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JP7554739B2 - ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents

ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用 Download PDF

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JP7554739B2 JP2021513407A JP2021513407A JP7554739B2 JP 7554739 B2 JP7554739 B2 JP 7554739B2 JP 2021513407 A JP2021513407 A JP 2021513407A JP 2021513407 A JP2021513407 A JP 2021513407A JP 7554739 B2 JP7554739 B2 JP 7554739B2
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ディー． スミス，ニコラス
ピー． ゴベク，スティーブン
エル． ダグラス，カレンサ
ジー． ライ，アンディリー
Original Assignee
オルガノボ，インク．
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Description

相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００４号と、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００６号と、２０１９年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，５６０号の利益を主張するものであり、これらはすべて全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載される。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現される核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝障害、肝臓の疾患または疾病、炎症性の疾病、胃腸疾患、あるいは細胞増殖疾患のための処置様式である。
１つの態様において、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、あるいはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立してＣＲ７またはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣＲ７であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、１つまたは２つのオキソ基で随意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣＨである。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、１つまたは２つのオキソ基で随意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環ｎは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環
は、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１３はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
式中、環Ａは、
であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員または５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はそれぞれＨである。
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
別の態様では、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝臓疾患である。
いくつかの実施形態では、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼投与によって哺乳動物に投与される。
１つの態様では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が本明細書に記載されている。
１つの態様では、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
１つの態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
１つの態様では、哺乳動物における肝線維症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
１つの態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
１つの態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
１つの態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる、哺乳動物における疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法はさらに、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回、投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を減少または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における代謝率を増大させる。いくつかの実施形態では、代謝率の増大は、被験体において酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体においてグルコースおよび／または脂質の恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、結果的に被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における食欲の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を防ぐか、炎症を減少させるか、熱産生を増強するか、肝臓におけるインスリン感受性を増強するか、肝臓脂肪症を減少させるか、ＢＡＴの活性化を促進するか、血糖を低下させるか、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせをもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する。いくつかの実施形態では、上記方法は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化する工程、および被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床症状に関連付けられている。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の抗生物質治療薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで上記方法は、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙまたはｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＨＳＬリン酸化およびβ３－アドレナリン受容体発現を増大させる。いくつかの実施形態では、被験体における化合物の血清中濃度は、化合物の投与後にそのＥＣ５０を下回ったままである。
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質を減少させ、腺癌の進行を遅らせ、被験体の生存率を上昇させ、またはこれらの組み合わせを引き起こす。いくつかの実施形態では、上記方法は、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
パッケージング材と、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、および上記化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製品が提供される。
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
核ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓などの胆汁酸の代謝に関与する組織で高度に発現される。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、場合によっては、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７－α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。シトクロムＰ４５０酵素ステロール１２－α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸、コール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝小ヘテロ二量体パートナー（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ）（ＳＨＰ）（核受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベル、および、マウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによって、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ－１）および肝細胞核因子４アルファ（ＨＮＦａ４）、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を調節する転写因子を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１抑制は、種特異的であり得、ＦＸＲ活性化は、場合によっては、ヒトでＣＹＰ８Ｂ１発現を増大させることがある（Ｓａｎｙａｌ ｅｔ ａｌ ＰＮＡＳ、２００７、１０４、１５６６５）。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
いくつかの実施形態では、高いレベルの胆汁酸は、インスリン抵抗性に関連している。例えば、インスリン抵抗性は、しばしば血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ－１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ－１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ－１－（７－３７）およびＧＬＰ－１－（７－３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３－３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（－ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するほかに、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １９ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５：２５９４－２６０３（２００４）を参照）。
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の減少にも関与することが示されてきた（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ４：２３８４，２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことを、試験は示した（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０３：３９２０－３９２５，２００６）。
場合によっては、ＦＸＲは腸における障壁機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、腸の炎症の改善と胃腸管への細菌移行の予防につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１１ Ａｐｒ；６０（４）：４６３－７２）。
場合によっては、胆汁酸の過剰産生、または胆汁酸の不適切な輸送および再循環は、下痢を引き起こすことがあり得る。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、下痢の改善をもたらすこともある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｇｕｔ Ｌｉｖｅｒ．２０１５ Ｍａｙ；９（３）：３３２ー３３９）
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ－ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
本明細書には、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書で開示される。
さらなる実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、腸における炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。
またさらなる実施形態において、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ－１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連付けられたタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが本明細書で開示される。
代謝障害
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法も記載される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、胃腸（ＧＩ）管に吸収される。さらなる例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の開示された化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は全身曝露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸内に局所曝露を有するが、肝臓または全身での曝露は限定される。いくつかの実施形態では、腸内の開示された化合物の局所曝露は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証され得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴ α／βを含み得る。いくつかの実施形態では、開示された化合物の曝露は、腸内における約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、開示された化合物の曝露は、体循環における約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以下である。いくつかの実施形態では、腸管腔内のＦＸＲアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を低下させ、それによって、治療の安全性プロフィールが改善される。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物は、例えば、肝臓内のＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子の発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などの、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子の発現をさらに調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路において遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を低減または阻害する。いくつかの例では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における増強は、約１％、５％ １０％ １５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における低減は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ以下である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。
いくつかの実施形態では、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはその組み合わせの正常な代謝の変化を伴う障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、代謝経路の不足または過剰のいずれかに関係し、これは、結果として、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を与える因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ－１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、または神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ－１）を含む。典型的な代謝障害は、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓疾患、炎症関連の腸疾患、細胞増殖性障害などを含む。
真性糖尿病および糖尿病関連の疾病または障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５～２９、３０～３４、または３５～４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩを特徴とする。
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少または予防する。いくつかの例では、体重増加は、食事性の体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性／遺伝性の肥満症または薬物に起因する肥満症など、食事に関連しないものである。いくつかの例では、そのような方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減または予防する。いくつかの例では、体重増加は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％低減または予防される。場合によっては、体重増加の低減または予防は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された体重増加の低減または予防に関連している。
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを低下させる。いくつかの例では、そのような方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、被験体のＢＭＩを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる。いくつかの例では、被験体は、体重過多であるが肥満ではない。他の例では、被験体は、体重過多でも肥満でもない。
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された血清脂質の量に関連している。
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたトリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルに関連している。
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓におけるインスリンに対するインスリン感受性の増大をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増大は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された感受性に関連している。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清インスリンは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％減少される。場合によっては、血清インスリンレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清グルコースは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％減少される。場合によっては、血清グルコースレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の白色脂肪組織の褐色化を増加させる。いくつかの例では、被験体の白色脂肪組織の褐色化の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の食物摂取量および／または脂肪消費量の有意な変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、例えば、１５％未満、１０％未満、または５％未満減少される。いくつかの実施形態では、被験体の食欲の有意な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告された食欲の低下は最小である。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体において代謝率を増加させる。場合によっては、被験体における代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、代謝率は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された代謝率に関連している。
いくつかの実施形態では、代謝の増加は、被験体における酸化的リン酸化の増強によって生じ、これは（ＢＡＴなどの）組織におけるエネルギー消費の増大につながる。そのような事例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増大させる助けとなる。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約７０％、または約１０％～約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたＢＡＴの活性に関連している。
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置するおよび／または予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置に使用される。
胆汁うっ滞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁うっ滞は胆汁の流れの障害または休止であり、、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、多くの肝臓疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝臓疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における胆汁うっ滞のレベルに関連している。
原発性胆汁性肝硬変および肝硬変
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置に使用される。ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝臓疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＰＢＣのレベルに関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝硬変は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝硬変のレベルに関連している。
非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関係し、場合によっては、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義されるＮＡＳＨへと進行する。いくつかの例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝臓疾患に進行する
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。場合によっては、脂肪滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、および炎症促進性の分子のアップレギュレーションにつながる。
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＳＨのレベルに関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＦＬＤのレベルに関連している。
脂肪症
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
バルーン障害
細胞の損傷を表す特徴である肝細胞バルーン障害はＮＡＳＨの特徴である。バルーン障害は進行性のＮＡＦＬ（３型および４型）を意味する特徴である。この用語は肥大した肝細胞（腫れたように見える肝細胞）に当てはまり、罹患した細胞は、脂肪過多症の領域、および古典的脂肪性肝炎、細静脈周囲領域でしばしば混ざりあっている。肝細胞性のバルーン障害は、Ｈ＆Ｅで検知できる類洞周囲線維症の領域で最も一般的に見られる。バルーン障害の肝細胞は、（典型的な、あるいは、形成不良の）ＭＨを含むときに、最も容易に分かる。肝細胞バルーン障害は微小管の破壊と重度の細胞障害の構造的な徴候である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、ＦＸＲアゴニストでは処置されなかった被験体における肝臓バルーン障害のレベルに関連している。
アルコール性肝炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
原発性硬化性胆管炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に使用される。ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
さらなるアルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝臓トリグリセリドのレベルに関連している。
炎症性腸疾患
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含む。いくつかの実施形態では、炎症性の疾病はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。いくつかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患を抱える被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を有する被験体に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腸の炎症は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腸の炎症のレベルに関連している。＜胃腸疾患＞
本明細書では、特定の実施形態において、被験体の胃腸疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
過敏性大腸症候群
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。ＩＢＳの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸－脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢を伴い、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｄ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは便秘を伴い、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳーＣ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳには４つの異なる変形：ＩＢＳ－Ｄ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳＭ、およびＩＢＳ－Ｕがある。
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの症状は異なる疾病によって模倣される。いくつかの実施形態において、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸細菌の過剰成長、顕微鏡的大腸炎、または胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）が、ＩＢＳ－Ｄを模倣する。いくつかの実施形態では、アニスムス、骨盤底協調障害または恥骨直腸筋痙攣、または下行性会陰症候群はＩＢＳ－Ｃを模倣する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳあるいはその変形のいずれかの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニスト治療剤は、哺乳動物におけるＩＢＳ障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
胆汁酸吸収不良
胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性下痢または胆汁分泌性の腸疾患、あるいは胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。ＢＡＭはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、ＢＡＭはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ－１９）によって負に調節され、低レベルのＦＧＦ－１９は胆汁酸の増大を引き起こす。ＦＸＲ活性化はＦＧＦ－１９の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のＢＡＭの処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸合成を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤はＢＡＤを防ぐ。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、組織不適合性のドナー（つまり、遺伝学的または免疫学的に異なるドナー）からの組織または細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。提供された組織または細胞（移植片）中の免疫細胞は、レシピエント（宿主）を異物として認識し、惹起し、攻撃する。ＧｖＨＤを生じさせる移植組織または細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、あるいは、進行するかに基づいて、様々なタイプのＧｖＨＤ：皮膚ＧｖＨＤ、肝臓ＧｖＨＤ、眼ＧｖＨＤ、神経筋ＧｖＨＤ、尿生殖器ＧｖＨＤ、および胃腸（ＧＩ）管ＧｖＨＤがある。ＧＩ管ＧｖＨＤの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および／または腹部痙攣を含む。ＧＩ管ＧｖＨＤは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＸＲ、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）などの核受容体によって制御されやすい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧｖＨＤまたはＧｖＨＤの合併症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされた腸の炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少させる。
腎疾患
本明細書では、特定の実施形態では、被験体の腎疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎疾患は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は線維性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は代謝性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、または任意の組み合わせである。
糖尿病腎症
糖尿病腎症は腎臓の糸球体への損傷を特徴とする腎疾患である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、ネフローゼ症候群と糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）はますます破損し、結果的に、血液中のタンパク質は障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。
腎線維症
腎線維症は、慢性腎疾患の特徴である、線維芽細胞の活性化および腎臓中の細胞外マトリックスまたは結合組織の過度の沈着を特徴とする。ＦＸＲは腎線維症を防ぐ際に重要な役割を果たす。ＦＸＲの活性化は腎線維症を抑え、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の腎線維症の処置に使用される。
１つの態様では、哺乳動物における腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、代謝疾患に関連する腎疾患、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、急性腎疾患、またはこれらの任意の組み合わせである。
細胞増殖性疾患
本明細書には、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、腺癌は、細胞配置の優性パターンに従って乳頭状腺癌、肺胞腺癌として、または、細胞の特定の生成物に従って粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸癌、例えば、結腸（大腸の最長部分）の組織で形成される癌、あるいは空腸および／または回腸などの、腸の別の部分の癌などの腸の癌の予防または処置に使用される。いくつかの例では、結腸癌はまた「大腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は、結腸腺癌である。
場合によっては、癌進行は身体中の癌のステージまたは範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節における癌の存在、および原発性癌の部位以外の部位における癌の存在に基づく。結腸癌のステージは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、およびステージＩＶを含む。いくつかの実施形態では、結腸腺癌はあらゆるステージから生じる。他の実施形態では、結腸腺癌は、ステージＩの癌、ステージＩＩの癌、またはステージＩＩＩの癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌を有する被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの結腸腺癌を有する被験体に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍量は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腫瘍量のレベルに関連している。
いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量を減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍サイズは、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍サイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の腫瘍サイズに関連している。
追加の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体における腫瘍による悪液質の効果を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の悪液質（結腸腫瘍などが原因）の効果を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、悪液質の効果は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％減少する。いくつかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の悪液質の効果に関連している。
他の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍（結腸癌など）を有する被験体の生存率を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上増加させる。いくつかの例では、生存率は、約５％～約５０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１０％～約３０％増加する。いくつかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の生存率に関連している。
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立してＣＲ７またはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣＲ７であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、１つまたは２つのオキソ基で随意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ５はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ６はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ７はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１－Ｃ８ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－である架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＦであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＦであり、および、１つのＸ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、１つまたは２つのオキソ基で随意に置換された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１－Ｃ８ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－である架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣ（Ｆ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、各Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され：
式中、
環Ａは、
であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７であり；
Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－である架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、およびＲ２は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ７はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８は、Ｃ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、テトラゾリル、イミダゾール、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、または－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２であり；
あるいは、Ｒ１０は－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｒ１３であり；
Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｌ３は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５－、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５－、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５－、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）Ｏ－、または－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１または２であり；
Ｌ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキレンまたはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ１３はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＲ１５、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＲ１５、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１５）２、－ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルである６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルである６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはフェニルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
は、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４－Ｃ８ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、－ＣＨ２－である架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された５員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
様々な変数について上述された基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
一態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態に加え、非溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものとみなされる。
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、その材料は、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される。
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態を指し、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中で急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管のある部分または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタール酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と反応する。こうした状況下で、本明細書で記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、ならびに、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機基（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機基において適切な置換基を取り込むと、この代謝経路が低減され、最小化され、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減するか、または排除するための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、または、限定されないが、発色団もしくは蛍光性部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、その化合物は、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書で提示される様々な式と構造中に詳述される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と取り替えられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を保有し、各立体中心はＲ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（トランス）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。
個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、または、ジアステレオマー塩を形成して、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいはそれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中での溶解度が向上している。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解され活性な実体を与える、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝され、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態になる。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９－３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３－１９１； ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １－３８を参照のこと。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ここで、上記ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）がもたらされ、その後、これをインビボで代謝することでカルボン酸基がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のプロドラッグは、胃腸管の特定の領域への化合物の標的送達を可能にする。薬物の結腸代謝による薬理学的に活性な代謝物の形成は、結腸に特異的な薬物送達系のために一般に用いられる「プロドラッグ」アプローチである。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与の際に、胃と小腸で無傷で無傷のままであるように、薬物と担体との間の共有結合の形成によって形成される。このアプローチはプロドラッグの形成に関与し、そのプロドラックは、活性な薬剤を放出するために生物学的環境において自発的または酵素的な形質転換を必要とする親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体である。プロドラッグを形成すると、親薬物分子よりも送達特性が向上する。上部消化管の悪環境に由来する薬物の安定性の問題は、結腸に達すると親薬物分子に変換されるプロドラッグ形成によって排除することが可能である。部位特異的なプロドラッグ活性化による部位特異的な薬物送達は、プロドラッグ－薬物変換のための非標的組織に対する特定の酵素の改変されたｐＨあるいは高活性などの、標的部位における複数の特異的な特性を利用することによって達成され得る。
いくつかの実施形態では、薬物と担体との共有結合により、抱合体が形成される。こうした抱合体としては、限定されないが、アゾ結合抱合体、グリコシド抱合体、グルクロニド抱合体、シクロデキストリン抱合体、デキストラン抱合体、あるいはアミノ酸抱合体が挙げられる。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与の際に新陳代謝されて代謝産物を生成し、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に対して特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主に化合物を投与し、その宿主からの組織サンプルを解析することによって、または、インビトロで、肝細胞で化合物をインキュベートし、その結果生じる化合物を解析することによって、同定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に急速に代謝されて、ＦＸＲアゴニスト活性を有意に減少させる代謝産物になる。
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は血漿中で急速に代謝される。
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は腸により急速に代謝される。
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は肝臓により急速に代謝される。
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて使用して合成される。
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されるような、標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬、ならびに他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられてもよい。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または調製について記載された記事を参照する適切な参考文献および論文としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述するか、または、調製について記載される記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、以下のスキーム１～１１に記載される一般的な合成経路によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１に概説されるように調製される。
スキーム１では、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－であり、５員環の一部である。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール（Ｉ－１）を適切なＳＮ１条件下で反応させることで、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ－２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮ１条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｉ－１をｔＢｕＯＨおよび適切な酸と反応させることが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸は強酸である。いくつかの実施形態では、強酸は、硫酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、強酸は硫酸である。いくつかの実施形態では、強酸は濃硫酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間とは、約１時間から約１２～１８時間であり、ここで、約１２－１８時間の時間範囲は、本明細書において「一晩」として交換可能に言及される。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約６０℃～約１１０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約８０℃～約９０℃である。
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ホウ素試薬（Ｉ－３）をヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ－２）と反応させることでＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬は置換ピリジルボロン酸である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物はピラゾリルブロミド（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は３－ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は４－ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１－４－アルコール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間から約１２～１８時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃～約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約８０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分～約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃～約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１５０℃～約１６０℃である。
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化アリール（Ｉ－５）をホウ素試薬（Ｉ－６）と反応させることでＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは臭化アリールである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換されたハロゲン化ピリジルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換された臭化ピリジルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換された４－ブロモピリジンである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールピナコリルボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールホウ素試薬はピラゾリルホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１－４－アルコール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は２－ＭｅＴＨＦである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はＤＭＥである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間～一晩、および約９０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分～約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃～約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１５０℃～約１６０℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム２に概説されるように調製される。
スキーム２では、ＸはＣ－ＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＩＩ－２の５員の複素環は、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＮＨＢｏｃ、ヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフレート、－ＯＴｆ、ＣＦ３ＳＯ３－）である。いくつかの実施形態では、ＲはＮＨＢｏｃである。いくつかの実施形態では、Ｒは臭化物または塩化物である。いくつかの実施形態では、Ｒは塩化物である。
いくつかの実施形態では、フッ化アリール（ＩＩ－１）を、適切なＳＮＡｒ反応条件下でヘテロアリール（ＩＩ－２）と反応させることで、ＩＩ－３が得られる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール（ＩＩ－２）をフッ化アリール（ＩＩ－１）と反応させ、ここで、Ｒはクロロである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール（ＩＩ－２）をフッ化アリール（ＩＩ－１）と反応させ、ここで、ＲはＮＨＢｏｃである。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水と、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはその組み合わせとの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約１００℃である。
いくつかの実施形態では、ＩＩ－３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下にさらすことで、ＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、ＲがハロであるＩＩ－３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、ＲがブロモまたはクロロであるＩＩ－３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、ＲがクロロであるＩＩ－３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間～一晩、および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約６０℃である。
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルで保護されたアニリン（ＩＩ－３）を脱保護して、ＩＩ－４を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルで保護されたアニリン（ＩＩ－３）（ここで、ＲはＮＨＢｏｃである）を脱保護して、ＩＩ－４を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な酸はＥｔＯＡｃ中のＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および５０℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム３に概説されるように調製される。
スキーム３では、Ｘ１およびＲ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－であり、５員環の一部である。
いくつかの実施形態では、チオアミド（ＩＩＩ－１）を、適切な縮合反応条件下で、その後、適切な臭素化反応条件で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２ブロモ－１，１ジメトキシエタン）と反応させることで、２－置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ－２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件は、適切な臭素化反応条件下での臭素化後に２－置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ－２）をもたらす中間体の２－置換チアゾールをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸触媒および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化反応条件は、中間体の２－置換チアゾールを臭素化し（ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）、ＩＩＩ－２をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な臭素化剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化剤はＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１時間および室温である。
いくつかの実施形態では、ホウ素試薬（ＩＩＩ－３）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、エノールトリフレート（ＩＩＩ－２）と反応させることで、ＩＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、２－置換ブロモチアゾールは、５－ブロモ－２－置換チアゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１－４－アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約８０℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム４に概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、ピリジンカルボン酸（ＩＶ－１）は、メチルケトン（ＩＶ－２）に変換される。いくつかの実施形態では、ＩＶ－１は、代替的にワインレブケトン合成と呼ばれる一連の反応を使用して、ＩＶ－２に変換される。いくつかの実施形態では、ＩＶ－１を一連の適切な反応条件下で反応させることで、ＩＶ－２が得られる。いくつかの実施形態では、上記一連の適切な反応条件には、適切なカルボン酸活性化反応条件、適切なワインレブアミド形成反応条件、および適切なアルキル化反応条件が含まれ、その順序で適用される。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なカルボン酸活性化剤および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化剤はカルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＥまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、１５分～６０分および室温である。いくつかの実施形態では、ワインレブアミド形成反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンの酸性塩および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）の酸性塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、溶媒は、カルボン酸活性化反応条件に含まれる溶媒と同じ物である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および室温である。いくつかの実施形態では、アルキル化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なアルキル有機金属試薬および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬は、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＣＨ３ＭｇＩ、（ＣＨ３）２Ｍｇ、またはＣＨ３Ｌｉである。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬はＣＨ３ＭｇＢｒである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および０℃～室温である。いくつかの実施形態では、初期温度が第１の時間にわたって維持され、その後、温度は第２の時間にわたって第２の温度に温められる。いくつかの実施形態では、初期温度は約０℃であり、第１の時間は１５分～６０分であり、第２の温度は室温であり、第２の時間は一晩である。
いくつかの実施形態では、α－ブロモケトン（ＩＶ－３）は、ケトン（ＩＶ－２）を適切な臭素化条件にさらすことにより得られる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、臭素、ＨＢｒ、および酢酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度はおよそ室温である。
いくつかの実施形態では、α－ハロケトン（ＩＶ－３）を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒においてアミド（ＩＶ－４）および適切な銀塩で処理することで、ＩＶ－５が得られる。いくつかの実施形態では、銀塩は、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、またはＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＯＴｆである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、またはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、時間は一晩である。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１００℃である。いくつかの実施形態では、温度は約７０℃または約１００℃である。
いくつかの実施形態では、ＩＶ－５を適切なアンモニア源の存在下で、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＶ－６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間～一晩、および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約６０℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム５に概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、Ｒ’’はアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （２０１４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ９７８－１－１１８－０５７４８－３に記載されるような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、置換ベンジル基、またはシリル基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基はシリル基である。いくつかの実施形態では、シリル基は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
いくつかの実施形態では、Ｖ－１を適切なアルコール保護反応条件にさらすことでビス－シリル中間体が形成され、その後、適切な加水分解反応条件にさらすことでＶ－２が形成され、ここで、Ｒ’’がシリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、アルコール保護反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルハロゲン化物および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルハロゲン化物は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物である。いくつかの実施形態では、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、上記時間は約２時間であり、上記温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、ビス－シリル中間体（シリルエステル）を適切な加水分解反応条件にさらすことで、Ｖ－２が形成される。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって適切な溶媒において塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、エタノール、およびＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール水溶液、ＴＨＦ水溶液またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記時間は約３時間であり、上記温度はおよそ室温である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’’はメチル、置換メチル基、置換エチル基、または置換ベンジル基であり、Ｖ－１を適切なアルコール保護反応条件にさらすことで、ビス－アルキル中間体が形成され（カルボン酸とアルコールＯＨの両方をアルキル化することで、エステルとエーテルがそれぞれ形成され、ならびに、スキーム５、およびスキーム５を参照するスキーム、またはスキーム５で開示された中間体あるいは生成物を参照するスキームにおいて、ビス－アルキル中間体上のアルキル基は、メチル、置換メチル基、置換エチル基、または置換ベンジル基である）、その後、適切な加水分解反応条件にさらすことで式Ｖ－２が形成される。
いくつかの実施形態では、保護されたアルコール（Ｖ－２）は、適切な塩素化反応条件下で、酸塩化物（Ｖ－３）に変換される。いくつかの実施形態では、塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、（クロロメチレン）ジメチルイミニウム塩化物および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は無水Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、上記時間は約０．５時間～約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム６に概説されるように調製される。
スキーム６では、Ｘ２およびＲ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＯ２Ｒ’または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ－１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ－２）と反応させることで、三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ－１を約－７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ－２）の添加前に、ＶＩ－１を約－７８℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ－２）の添加後に、ＶＩ－１を約２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ－１およびケトン（ＶＩ－２）を反応させるための適切な温度は、約－７８℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、三級アルコールを反応させることで、ＶＩ－３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３－ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約－７８℃である。いくつかの実施形態では、反応物を、一晩およそ室温までさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたる適切な温度は、一晩にわたり約０℃である。
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ－１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ－４）と反応させることで、三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ－１を約－６０℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ＶＩ－４は、約－６０℃で約４５分かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ－４）を完全に添加した後に、ＶＩ－１を－６０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ－１およびケトン（ＶＩ－４）を反応させるための適切な温度は、約－６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、五級アルコールを反応させることで、ＶＩ－３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３－ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約－６５℃である。
いくつかの実施形態では、ＶＩ－５を、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、１，３－ジオキサラン（ｄｉｏｘａｌａｎｅ）脱保護条件下で反応させ、その後、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、結果として生じるケトン中間体の還元的シアノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｃｙａｎａｔｉｏｎ）を行うことで、ＶＩ－６が得られる。いくつかの実施形態では、１，３－ジオキサラン脱保護条件には、適切な酸の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はギ酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたる適切な温度は、一晩にわたり約４０℃～約６５である。いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な還元的シアノ化条件下で、結果として生じるケトンを反応させることで、ＶＩ－６が形成される。いくつかの実施形態では、適切な還元的シアノ化条件には、適切なシアノ化試薬および適切な塩基の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なシアノ化試薬は適切なイソシアン化物である。いくつかの実施形態では、適切なイソシアン化物はトルエンスルホニルメチルイソシアン化物（Ｔｏ－ＭＩＣ）である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、強力な非求核塩基である。いくつかの実施形態では、強力な非求核塩基はｔ－ＢｕＯＫである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＥである。いくつかの実施形態では、ケトン中間体および適切なシアノ化試薬は、適切な塩基の添加前に、約０～５℃に冷却される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約０～５℃で約１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約１時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約２時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応のための適切な温度は約－２５℃である。
いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって適切な温度で、および適切な溶媒において、適切な酸化的開裂条件下で、ＶＩ－３またはＶＩ－６を反応させることで、ＶＩ－７が得られる。いくつかの実施形態では、酸化的開裂条件には、中間体のジオールを形成するためのオスミウム、試薬とＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドの使用が含まれる。いくつかの実施形態では、オスミウム試薬はＯｓＯ４またはＫ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＡＣＮ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアセトン／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、一晩にわたって約０℃～およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたって約０℃～およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたっておよそ室温である。いくつかの実施形態では、ジオールを、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な酸化的開裂条件下で切断することで、ＶＩ－７が形成される。いくつかの実施形態では、適切な酸化的開裂条件にはＮａＩＯ４の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４は、約０～５℃で約０．５時間かけて、ジオール中間体に添加される。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたって約０℃～およそ室温である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたっておよそ室温である。
いくつかの実施形態では、ＶＩ－７を適切な還元条件下で一級アルコールに還元し、その後、適切なハロゲン化条件下でハロゲン化することで、ＶＩ－８が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には水素化ホウ素試薬の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、還元条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、ＮａＢＨ４の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約－０℃である。いくつかの実施形態では、反応物を３時間にわたりおよそ室温に温める。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件下で、一級アルコールを反応させることで、ハロゲン化アルキルが得られる。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件は、適切な当初温度で、適切な溶媒においてＣＢｒ４を使用すること、その後に、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でＰＰｈ３を使用することを含む、臭素化条件である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭなどのハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃であり、ＰＰｈ３は１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３を完全に添加した後の適切な温度および適切な時間は、約１．５時間にわたり約２５℃である。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加のための適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、反応物をおよそ室温で一晩さらに温める。
いくつかの実施形態では、ＶＩ－８を分子内アルキル化条件にさらすことで、ＶＩ－９が形成される。いくつかの実施形態では、分子内アルキル化条条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、および適切な溶媒において適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＨＭＰＡとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約－６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切な塩基を完全に添加した後の適切な時間にわたる適切な温度は、約３時間にわたり約－６５℃Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒが－ＣＮである場合、ＶＩ－９は、適切な還元条件によってアルデヒド（ＶＩ－１０）に還元される。いくつかの実施形態では、Ｒが－ＣＯ２Ｅｔである場合、ＶＩ－９は、適切な還元条件によって還元され、その後、適切な酸化条件によって、アルデヒド（ＶＩ－１０）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたる適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、適切な温度で、適切な時間にわたって添加される。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、約６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切なＤＩＢＡＬＨを完全に添加した後の適切な時間にわたる適切な温度は、約１時間にわたり約－６５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたりおよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩ－１０）は、適切な条件下で亜硫酸水素付加物（ＶＩ－１１）に変換される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において試薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、適切な試薬はメタ重亜硫酸カリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約３．５時間にわたり約４５℃である。いくつかの実施形態では、反応物は、一晩にわたりおよそ室温にさらに温められる。
いくつかの実施形態では、亜硫酸水素塩付加物（ＶＩ－１１）は、適切な条件によってアルデヒド（ＶＩ－１０）に変換し戻される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、適切な塩基を使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸ナトリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約１時間にわたり約－２５℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム７に概説されるように調製される。
スキーム７では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２またはＸ３の一方はＮであり、他方はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＣＲ２である。
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩＩ－１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶剤を用いて適切な金属－ハロゲン交換条件下で反応させることで、アリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩（ＶＩＩ－２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属－ハロゲン交換条件には金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、金属試薬はマグネシウムである。いくつかの実施形態では、適切な金属－ハロゲン交換条件には塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩は塩化リチウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属－ハロゲン交換条件にはマグネシウム活性化試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なマグネシウム活性化試薬はＤＩＢＡＬ－Ｈを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒は、１０℃または室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、１０℃で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬ－Ｈは、１０℃または室温で適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒の混合物に添加され、反応物は約１５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、温度を下げるか、または維持する。いくつかの実施形態では、温度を０℃に下げる。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ中のＶＩＩ－１の溶液を反応物に添加する。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ－１の添加後に、ＶＩＩ－１を約１時間～２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ－１を約１０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ－１を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な亜鉛置換条件下でアリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩（ＶＩＩ－２）を反応させることで、亜鉛アリールまたはヘテロアリール二量体（ＶＩＩ－３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件にはハロゲン化亜鉛塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件には塩化亜鉛が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ－２を約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ－２を約２５℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ－２を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件下で、１，４－エンドエチレンシクロヘキシルカルボン酸をＮ－ヒドロキシフタルイミドと反応させることで、ＶＩＩ－４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件には、適切な時間わたって、および適切な温度で、適切なカップリング剤、適切な塩基、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミドである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および室温である。
いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ－２およびＶＩＩ－４を反応させることで、アリール－アルキル（ＶＩＩ－５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ－３およびＶＩＩ－４を反応させることで、アリール－アルキル（ＶＩＩ－５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ－４を反応させることで、アリール－アルキル（ＶＩＩ－５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＭｅであるか、または、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＨである場合、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＭｅである場合、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＨである場合、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切なＮｉ源、適切なアリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ）またはヘテロアリール亜鉛（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｚｉｎｃ）試薬、適切な補助リガンド（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｌｉｇａｎｄ）、および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物は、Ｎｉ（ＩＩ）塩化物またはＮｉ（ＩＩ）臭化物である。いくつかの実施形態では、アリール亜鉛試薬は、置換フェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、置換フェニル亜鉛試薬はメトキシフェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシフェニル亜鉛試薬は、ビス（４－メトキシ－３－メチルフェニル）亜鉛またはビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール亜鉛は、置換ピリジニル亜鉛（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、置換ピリジニル亜鉛試薬は、メトキシピリジニル亜鉛（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシピリジニル亜鉛試薬は、ビス（６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、２，２’ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＭｅである場合、補助リガンドは２，２’－ビピリジンである。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、アルキル置換２，２’－ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’－ビピリジンは、６，６’－ジメチル－２，２’－ビピリジンまたは４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－２，２’－ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’－ビピリジンは、６，６’－ジメチル－２、２’－ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３が－ＣＨである場合、アルキル置換２，２’－ビピリジンは、６，６’－ジメチル－２，２’－ビピリジンである。いくつかの実施形態では、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には、鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつ－３がＮである場合、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が－ＣＭｅであり、かつＸ３がＮである場合、適切なアリール－アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれ、および、ＶＩＩ－２はＶＩＩ－４と反応する。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および２５℃である。
いくつかの実施形態では、アリール－アルキル（ＶＩＩ－５）は、適切な還元条件によってアルコールに還元され、その後、適切な酸化条件によってアルデヒド（ＶＩＩ－６）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたる適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約－７８℃である。いくつかの実施形態では、アルコールを得るために、反応物を約２時間にわたっておよそ室温にさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたりおよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム８に概説されるように調製される。
スキーム８では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ－Ｒ２であり、Ｘ３はＣ－Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ－２）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物（ＶＩＩＩ－１）と反応させることでＶＩＩＩ－３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物での有機溶媒は、Ｃ１－４－アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃～約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ－３を適切な水素化条件下にさらし、その後、適切な酸性条件下で処理することで、シクロヘキサノン（ＶＩＩＩ－４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な水素化条件にはパラジウム触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒による水素化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶剤において、水素ガスを含む大気下での１０％のＰｄ／Ｃが含まれる。いくつかの実施形態では、水素ガスは、約１気圧の分圧で大気中に存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４．５時間～一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、水とトルエンの混合物中のギ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４時間であり、適切な温度は約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩であり、適切な温度は溶媒の沸点である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたる、アセトンと水の混合物中のＰＰＴＳが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１０時間であり、適切な温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、３ＭのＨＣｌおよびＴＨＦが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間～一晩であり、適切な温度は約６０℃である。
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ－４を、適切な一炭素増炭反応条件下で反応させることで、エノールエーテル（ＶＩＩＩ－５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な一炭素増炭条件には、適切な第１の温度で適切な第１の時間にわたって、適切な溶剤において適切な塩基を用いてホスホニウム塩を脱プロトン化してから、第２の温度で第２の時間にわたってシクロヘキサノン（ＶＩＩＩ－４）を添加することが含まれる。いくつかの実施形態では、ホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウム塩である。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウム塩化物である。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウム塩化物は、（メトキシメチル）トリフェニル－ホスホニウム塩化物［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３ Ｃｌ－］である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、または、ＫＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な第１の時間は、約０．５時間～約２時間であり、適切な第１の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は約０．５時間～約３時間であり、適切な第２の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は一晩であり、適切な第２の温度は０℃で始まり、第２の時間にわたっておよそ室温まで上昇する。
いくつかの実施形態では、トランス－アルデヒドがＶＩＩＩ－６である場合、エノールエーテル（ＶＩＩＩ－５）は、シス－アルデヒドとトランス－アルデヒドの混合物をもたらす、適切な酸性条件下で加水分解される。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒は水とトルエンの混合物であり、時間は約２時間～一晩であり、温度は約１２０℃～約１３０℃である。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌであり、溶媒はＴＨＦであり、時間は約１時間～約６時間であり、温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件下でシス－アルデヒドとトランス－アルデヒドの混合物を処理すると、トランス－アルデヒド（ＶＩＩＩ－６）がさらに富化された混合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ、トルエン、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせを含む、水溶媒混合物である。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はトルエンを含む。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間は約５時間～一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｃ１－４アルコール、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間は４時間～一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、シス－アルデヒドとトランス－アルデヒドの混合物のさらなる精製により、トランス－アルデヒド（ＶＩＩＩ－６）が得られる。いくつかの実施形態では、さらなる精製は、結晶化、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせの技術を含む。いくつかの実施形態では、さらなる精製は結晶化を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム９に概説されるように調製される。
スキーム９では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ－Ｒ２であり、Ｘ３はＣ－Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
いくつかの実施形態では、ＩＸ－１を適切な温度に冷却し、適切な第１の時間にわたって、および適切な第１の温度で、適切な溶媒において、適切な金属－ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な第２の時間にわたって、および適切な第２の温度で、適切なケトン（ＩＸ－２）と反応させることで、ＩＸ－３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、アルキルリチウム試薬はｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＩＸ－１を約－７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、第１の時間は約１時間～約２時間であり、第１の温度は約－７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は約３時間であり、第２の温度は約－７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は一晩であり、第２の温度は、最初は約－７８℃で、上記第２の時間にわたって室温まで温められる。
いくつかの実施形態では、アルコール（ＩＸ－３）を、適切な還元条件下で反応させることで、ＩＸ－３に由来する飽和または不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒における適切な還元剤および適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤はシリル水素化物であり、酸はトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）である。いくつかの実施形態では、シリル水素化物はトリエチルシランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃～およそ室温である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、ＩＸ－３に由来する飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を、適切な加水分解反応条件下で反応させることで、飽和ケトン（ＶＩＩＩ－４）を含む、飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケトンの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はトルエン／水の混合物であり、上記温度は約１３０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はＴＨＦ／水の混合物であり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、飽和ケトン（ＶＩＩＩ－４）を含む、飽和置換および不飽和置換のシクロヘキシルケトンの混合物を、適切な還元反応条件下で還元することで、不飽和成分をＶＩＩＩ－４に変換する。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は水素である。いくつかの実施形態では、水素は、約１５ｐｓｉ～約３０ｐｓｉの圧力で送達される。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、触媒はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、パラジウムを含む触媒は、１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルおよび濃縮されたＨＣｌである。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約３０分～およそ一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
いくつかの実施形態では、スキーム８に記載されるように、ケトン（ＶＩＩＩ－４）は、ケトン（ＶＩＩＩ－４）をトランス－アルデヒド（ＶＩＩＩ－６）に変換するのにも適した反応条件下で、トランス－アルデヒド（ＶＩＩＩ－６）に変換される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１０に概説されるように調製される。
スキーム１０では、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７、ならびに、置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン化物または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、ヨード、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （２０１４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ９７８－１－１１８－０５７４８－３に記載されるような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、置換ベンジル基、またはシリル基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基はシリル基である。いくつかの実施形態では、シリル基は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩＩ－６）（例えば、スキーム８にように、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨである）を、適切な還元的アミノ化反応条件下でアニリン（Ｘ－１）と反応させることで、Ｘ－２ａが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は、ピコリンボラン、水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間は約３０分～一晩であり、上記温度は、最初は約０℃で、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇させる。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩ－１０）（例えば、スキーム６のように、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨである）を、適切な還元的アミノ化反応条件下でアニリン（Ｘ－１）と反応させることで、Ｘ－２ｂが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたり、適切な温度で、適切な縮合触媒、適切な還元剤、および適切な溶媒が随意に含まれる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、第１の時間にわたって第１の温度で、適切な溶媒において、ＶＩ－１０、Ｘ－１、および縮合触媒を保持し、続いて、還元剤を添加し、第１の時間にわたって第２の温度で、結果として生じる混合物を保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、縮合触媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、第１の温度はおよそ室温～約６０℃であり、第１の時間は約３時間～約６８時間である。いくつかの実施形態では、第１の温度はおよそ室温であり、第１の時間は一晩である。いくつかの実施形態では、第１の温度は約６０℃であり、第１の時間は約４時間である。いくつかの実施形態では、還元剤はピコリン－ＢＨ３である。いくつかの実施形態では、第２の温度は室温である。いくつかの実施形態では、第２の温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は、一晩～約４日である。
いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、ＶＩ－１０、Ｘ－１、および適切な溶媒の混合物に適切な還元剤を添加し、適切な時間にわたって適切な温度で、結果として生じる混合物を保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、還元剤前に１当量のＡｃＯＨを添加する。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、上記温度は約４５℃である。
いくつかの実施形態では、アミン（Ｘ－２ａ）または（Ｘ－２ｂ）（スキーム１０に関連する本明細書の開示において、集合的におよび代替的に「Ｘ－２」と呼ばれる）を、適切なアシル化反応条件下で、その後、適切な加水分解反応条件下で、シクロヘキサン（Ｘ－３）（例えば、スキーム１０のような）と反応させることで、Ｘ－４がそれぞれ得られる。いくつかの実施形態では、シクロヘキサン（Ｘ－３）は、酸塩化物またはカルボン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘ－３が酸塩化物である場合、適切なアシル化反応条件は、適切な加水分解反応条件下での脱保護の後にＸ－４をもたらす、中間体の保護シクロヘキシルアルコールをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮまたはＣＨであり、アシル化反応条件は、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な塩基、適切な溶媒、および任意にＤＭＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、ピリジン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、上記温度は８０℃であり、上記時間は約１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温であり、上記時間は１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、初期温度は０℃であり、反応物は室温に温められ、上記時間は約１５分～約５時間である。いくつかの実施形態では、反応条件にはＤＭＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、反応条件はＤＭＡＰを含み、塩基はＴＥＡであり、溶媒はトルエンであり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は約１時間～約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、反応条件はＤＭＡＰを含み、塩基はピリジンであり、溶媒はトルエンであり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は約１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、塩基はＴＥＡであり、溶媒はトルエンであり、上記温度はおよそ室温であり、上記時間は約１時間～約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、塩基はピリジンであり、溶媒はトルエンであり、上記温度はおよそ室温であり、上記時間は約１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、Ｘ－３がカルボン酸である場合、カップリング試薬が使用される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐ、ＨＢＴＵ、ＢＣＴＵ、またはｐｙＢＯＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ－３はカルボン酸であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＤＣＭであり、カップリング試薬は、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｔ３Ｐであり、および随意にＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、ピリジン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記温度は４０℃であり、上記時間は約２時間～約６３時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温であり、上記時間は１時間～一晩である。いくつかの実施形態では、初期温度は２５℃であり、上記反応は４０℃に温められ、上記時間は約２時間～約６３時間である。いくつかの実施形態では、反応条件にはＤＭＡＰが含まれる。
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、中間体の保護シクロヘキシルアルコールを脱保護し、Ｘ－４をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度の、適切な酸、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ水溶液の濃度は、約１Ｍである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃～およそ室温であり、上記時間は約１時間～約４時間である。いくつかの実施形態では、Ｒ’’は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、酸は１ＭのＨＣｌであり、溶媒はＴＨＦとメタノールの組み合わせであり、上記温度は約０℃～およそ室温であり、上記時間は約１時間～約１９時間である。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル以外のものであり、例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に開示される対応する方法に従って、保護基Ｒ’’を除去することで、Ｘ－４が得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１１に概説されるように調製される。
スキーム１１では、環Ａおよび置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、または水素であり、もしくは、両方のＲは一体となって、環中に１～３のＮの原子および０～２のＯまたはＳの原子を有する、置換または非置換の縮合４員、５員、あるいは６員の環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＸＩ－２は、ＸＩ－１およびアミン、ＮＨＲ２から調製される。いくつかの実施形態では、ＸＩ－１を、ＡＣＮなどの適切な溶媒において、室温～約８０℃などの適切な温度で、適切な時間にわたって、カルボニルジイミダゾールにさらすことで、中間体のカルバミルイミダゾールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間～約６時間またはおよそ一晩である。いくつかの実施形態では、中間体のカルバモイルイミダゾールは、適切な溶媒中のＮＨＲ２で処理され、適切な温度で適切な時間にわたって反応を進行させる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＭｅＯＨ、ＴＨＦ、あるいはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、ＮＨＲ２が、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、あるいはＤＣＭ中の溶液として添加される。いくつかの実施形態では、ＮＨＲ２が適切に添加される。いくつかの実施形態では、室温での適切な時間とは、およそ室温で約１５分～およそ一晩である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１日から約７日である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、およそ室温～約５０℃、または、およそ室温～約１００℃まである。いくつかの実施形態では、アミン、ＮＨＲ２は塩として送達される。いくつかの実施形態では、塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、アミン、ＮＨＲ２が塩酸塩として送達される場合、ｉＰｒ２ＮＥｔなどのの適切な塩基は、塩酸塩の添加前に、中間体のカルボニルイミダゾールと組み合わせられる。
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載される通りに調製される。
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。本明細書で用いられているように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定される基は、その部分に１から４の炭素原子があること、すなわち、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される）。
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキルを有する。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す；例えば、「１～１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子からなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１－Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
「アルキレン」基とは、二価アルキル基を指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１－Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１～４の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１～３の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１～２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２～４の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などを含む。
「重水素化アルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と置き換えられているアルキル基を指す。
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、ここで、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は式－Ｃ≡ＣＲを有し、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ－基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
「アルキルアミン」との用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、炭素または窒素の原子の隣接する対を共有する環）基を含んでいる。
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族基を指し、ここで、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどから選択される。
「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、あるいはそれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で残りの分子に付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
「ヘテロアルキレン」との用語は、二価ヘテロアルキル基を指す。
「複素環」または「複素環式」との用語は、環中に１～４のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで、環中の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３～１０の原子を有し、ただし、いずれの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないことを条件とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３～１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５～１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（または、Ｃ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルまたはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イルまたはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン－２－オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４のＮ原子、０～１のＯ原子、および０～１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４のＮ原子、０～１のＯ原子、および０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１－Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６－Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物のすべての環状形態も含んでいる。一態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０～２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２のＮ原子、０～２のＯ原子、および０～１のＳ原子を含む。
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれているか、または付加された化学物質と認識されることが多い。
「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照基が１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２アルキル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択される。「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照された基がＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択された１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、置換基は一つの保護基で置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性を変更するころには、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。
本明細書で使用されるようように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、または順次に、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
「キット」および「製品」との用語は同義語として使用される。
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。
経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ・コーティング（Ｄｒａｇｅｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられ得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは、無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で、保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液と；懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植（例えば皮下あるいは筋肉内）、または筋肉内注射により投与されてもよい。ゆえに、例えばこの化合物は、適切なポリマー材料あるいは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤されてもよい。
頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態を呈してもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
医薬組成物は、局所に、すなわち非全身的に投与されてもよい。この方法として、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与、ならびにそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下が挙げられ、それにより、化合物は血流に著しく進入することはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
局所投与に適した医薬組成物として、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤などの、皮膚を通って炎症の部位へ浸透するのに適した液体または半液体の調剤、および目、耳、あるいは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１重量％～１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１重量％～２重量％を含んでもよい。
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の都合の良い手段から好都合に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットは、バルブを設けて計量済の量を送達することにより決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を呈してもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への送達が達成されるように製剤される。 例えば、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への化合物の送達を達成するために、生体接着性ポリマー、ｐＨ感受性コーティング、時間依存性の生分解性ポリマー、ミクロフローラ活性化システムなどによる経口送達のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、化合物の制御放出をもたらすように製剤化される。制御放出とは、本明細書に記載される化合物が長期間にわたって所望のプロファイルにしたがって組みこまれる剤形からの本明細書に記載される化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、あらかじめ定められた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑える。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
胃腸管（例えば、結腸など）の特定の領域に無傷の治療用化合物を送達するためのアプローチは、以下のものを含む。
（ｉ）ポリマーによるコーティング：無傷の分子は、結腸でのみ分解する適切なポリマーを用いた薬物分子のコーティングにより、腸の上部部分で吸収されることなく、結腸に送達され得る。
（ｉｉ）ｐＨ感受性ポリマーによるコーティング：腸溶性の、および、結腸を標的とした送達系の大半は、従来の硬カプセル内に充填される錠剤またはペレット剤のコーティングに基づく。最も一般的に使用されるｐＨ依存性コーティンポリマーはメタクリル酸コポリマーであり、これは、一般的にはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして、より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＳ１００は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである
（ｉｉｉ）生分解性ポリマーによるコーティング
（ｉｖ）マトリックスへの埋め込み
（ｖ）生物分解性マトリックスおよびヒドロゲルへの埋め込み
（ｖｉ）ｐＨ感受性マトリックスへの埋め込み
（ｖｉｉ）時限放出系
（ｖｉｉｉ）Ｒｅｄｏｘ感受性ポリマー
（ｉｘ）生体接着系
（ｘ）微粒子によるコーティング
（ｘｉ）浸透圧制御された薬物送達。
結腸を標的とした薬物送達または制御放出系に対する別のアプローチは、薬物を捕捉して結腸中で放出するためにポリマーマトリクスに薬物を埋め込むことを含む。これらの細胞外マトリックスはｐＨ感受性であり得るか、生分解性であり得る。マルチマトリックス（ＭＭＸ）ベースの遅延放出錠剤などのマトリックスに基づく系は、結腸での薬物放出を確かなものにする。
胃腸管の特定の領域に対する治療薬の標的送達に対するさらなる薬学的アプローチが知られている。Ｃｈｏｕｒａｓｉａ ＭＫ，Ｊａｉｎ ＳＫ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｃｏｌｏｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２００３ Ｊａｎ－Ａｐｒ； ６（１）：３３－６６． Ｐａｔｅｌ Ｍ，Ｓｈａｈ Ｔ，Ａｍｉｎ Ａ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ． ２００７； ２４（２）：１４７－２０２． Ｋｕｍａｒ Ｐ，Ｍｉｓｈｒａ Ｂ． Ｃｏｌｏｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ－ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． ２００８ Ｊｕｌ； ５（３）：１８６－９８． Ｖａｎ ｄｅｎ Ｍｏｏｔｅｒ Ｇ． Ｃｏｌｏｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． ２００６ Ｊａｎ； ３（１）：１１１－２５． Ｓｅｔｈ Ａｍｉｄｏｎ，Ｊａｃｋ Ｅ． Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｖｉｖｅｋ Ｓ． Ｄａｖｅ，Ｃｏｌｏｎ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ： Ｄｅｓｉｇｎ Ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ． ２０１５ Ａｕｇ； １６（４）： ７３１－７４１。
特に上述した成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含んでもよいことを理解されたい。
投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途では、前記組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、前記疾患または疾病を既に患う患者に投与される。この使用に有効な量は、前記疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、用量漸増試験および／または用量範囲の臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって随意に決定される。
予防用途では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、あるいは疾病の影響を受け易いか、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量も患者の健康状態や体重などに左右される。患者に使用される際、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善する、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物は、慢性的に、つまり患者の生涯全体を含む長時間にわたって投与される。
患者の状態が改善するある特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は、一時的に減らされるか、あるいは一定の期間、一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、特定の実施形態では、投与の用量あるいは頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしある実施形態では、患者は、症状の再発時に長期間にわたり間欠的処置を必要とする。
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その症例を取り巻く特別な状況に応じて決定される。
しかし一般的に、ヒト成人の処置に使用される投与量は通常、１日当たり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、または同時にあるいは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日あたり２、３、４回あるいはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇあたり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
こうした治療レジメンの毒性と治療効果は、ＬＤ５０とＥＤ５０の判定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日量の範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の用量は、毒性が最小限であるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある実施形態では、１日量の範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
前述の態様のいずれかでは、有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注射により投与され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身または局所投与される、実施形態がある。
前述の態様のいずれかでは、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が１日にわたり哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態は、（ｉ）化合物が継続的または断続的に単回投与として投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記方法は休薬期間を含み、そこでは化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日～１年と様々である。
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント自体は治療利益が最小限であるが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。またはいくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を持つ別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによりいずれかの治療薬単独を投与した場合よりも大きな全体的な利益をもたらす。
どの場合にも、処置されている疾患、障害、または疾病に関係なく、患者が受ける全体的な利益は、２つの治療薬の相加によりもたらされるか、または患者は相乗的な利益を受ける場合がある。
ある実施形態では、本明細書に開示の化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書に開示の化合物が、治療上有効な薬物やアジュバントなどの１以上の追加の薬剤と併用して投与されるとき、医薬組成物の製剤および／または処置レジメンに利用されることになる。併用療法レジメンに使用される薬物と他の薬剤の治療上有効な量は随意に、有効成分自体について上述されるものと同様の手段により決定される。さらに、本明細書に記載の予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁かつ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用処置レジメンは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が本明細書に記載の第２の薬剤による処置の前、最中、または後に開始され、かつ第２の薬剤による処置の間または当該処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンはまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および併用して使用される第２の薬剤が、同時あるいは異なる時間に、および／または処置期間中の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始かつ停止される周期的な処置を含む。
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体の疾患、障害、または疾病、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて改変されることを理解されたい。ゆえにいくつかの例では、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書に明記される投薬レジメンとは異なるものであり、いくつかの実施形態では前記投薬レジメンから逸脱するものである。
本明細書に記載の併用療法では、共投与化合物の用量は、併用される薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などにより変動する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療薬と共投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続して投与される。
併用療法では、多数の治療薬（うち１つは本明細書に記載の化合物のうち１つである）は、任意の順で、または同時にも投与される。同時投与の場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統合形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、あるいは２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。ゆえに一実施形態では、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用されるとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続投与される。別の実施形態では、前記化合物と組成物は、症状の発症中、または発症後可能な限り早急に被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出されるか疑われた後で可能な限り早急に、かつ疾患の処置に必要な期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の特定のニーズに合わせて調整される。例えば特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月～約５年間にわたり投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患あるいは疾病の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。
いくつかの例では、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、あるいはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、あるいはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。場合により、前記スタチンはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス－レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、あるいはそれらのアナログなどビタミン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＡＤ＋産生を促すニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、すなわち多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲの標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４５８－６１，２００７を参照）。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病あるいは糖尿病関連の障害もしくは疾病の処置のために追加の治療薬と併用して投与され、該追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、あるいはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、あるいはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせなどである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病あるいは糖尿病関連の障害もしくは疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス－レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、あるいはそれらのアナログなどのビタミン、またはこれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
追加の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、食物摂取による体重増加および／または血糖値上昇を下げるなど、糖尿病と糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと併用して投与される。
いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は抗肥満薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、あるいはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－Ｉ）アナログ、インスリンあるいはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は脂質低下剤である。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストと同時に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、抗炎症薬、放射線療法、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または非アルコール性肝臓疾患の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性あるいは非アルコール性肝臓疾患の処置のために抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性あるいは非アルコール性肝臓疾患の処置のために抗酸化剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの例では、前記追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、および／あるいはフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、または追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬を含む。
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬などの追加の治療薬と併用して投与される。場合によりＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
上記で議論されるように、炎症は時に、偽膜性大腸炎に関連する。いくつかの例では、偽膜性大腸炎は、細菌の過剰増殖（クロストリジウム・ディフィシルの過剰増殖など）に関連する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌の過剰増殖に関連した炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と併用して投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法薬、生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブなど）、放射線治療薬（例えばＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５－ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、あるいはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬としてウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物剤、化学療法薬、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えばベバシズマブ、セツキシマブ、あるいはパニツムマブ）、化学療法薬、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５－ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
以下の実施例は説明目的のためだけに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
上記で使用されるように、かつ本発明の記載全体にわたり、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものであると理解される。
ａｃａｃ アセチルアセトン
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｃ アセチル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
ｉ－Ｂｕ ｉｓｏ－ブチル
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
ＣＤＩ １，１－カルボニルジイミダゾール
ＤＢＡまたはｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＥＤＱ ２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２－ヨードキシ安息香酸
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ 無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メシル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＢＳ Ｎブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチル－モルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－ピロリジン－２－オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホネート
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＰＴＳ ピリジウムｐ－トルエンスルホネート
ｉＰｒ／ｉ－Ｐｒ ｉｓｏ－プロピル
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴｓＯＨ／ｐ－ＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
中間体１
トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
工程１：８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン
１，４－ジオキサ－スピロ［４，５］デカ－７－エン－８－ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４－ヨード－２－メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エンをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。Ｎ２インレットをＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過し、次いで濃縮することで、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ、１３％のケトンを含有）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロデカンをトルエン（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。反応物を１２０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とトルエン（２００ｍＬ）へ注いだ。トルエン層を洗浄した（２００ｍＬのＨ２Ｏ、次いで２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３）。水層をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程にわたり８８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－メトキシ－４－（４－（メトキシメチレン）シクロヘキシル）－２－メチルベンゼン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物をＮ２下において、氷／ブライン槽中、－２．２℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して液滴により、ＴＨＦ水洗（５ｍＬ）を用いて１２分かけて（内部温度は０．６℃以下）添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分かけて（７．３℃まで発熱）少量ずつ添加した。残りのシクロヘキサノンをすすいで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と反応させた。反応物を０℃で２５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とトルエン（４００ｍＬ）へ注いだ。トルエン層を洗浄し（４００ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０～５％）により精製することで、１－メトキシ－４－（４－（メトキシメチレン）シクロヘキシル）－２－メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を薄金油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、次いで水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、１－メトキシ－４－（４－（メトキシメチレン）シクロヘキシル）－２－メチルベンゼンをトルエン（１３０ｍＬ）に溶かした溶液にＮ２下で添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、次いで３５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３５０ｍＬのＨ２Ｏへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を１：１の立体異性体の混合物として得た。
工程６：トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、工程５（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）の粗製混合物に室温で添加した。反応物を５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによりモニタリング）、次いで３５０ｍＬのＨ２Ｏと３５０ｍＬのＥｔＯＡｃへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０～５％）により精製することで、トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
工程１：エチル４－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を液滴により、４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼン（２７．７８ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃に１時間撹拌し、次いで液滴によりエチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２２．３４ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を洗浄し（水４００ｍＬ、次いでブライン４００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、エチル４－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９ｇ、４５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．１１－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１１－１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ－ＯＨ］＋。
工程２：エチル４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２４．８５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ）を、エチル４－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９０ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）、アリルトリメチルシラン（１１．８２ｇ、１０３．４２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いでブライン（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に添加した。有機質層を分離し、洗浄し（２×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブライン２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、エチル４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１５ｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．２６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，０．５Ｈ），４．０３（ｑ，１．５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，１．５Ｈ），１．９８（ｄ，０．５Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，２．５Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，０．５Ｈ），１．３３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，０．８Ｈ），１．１８（ｔ，２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：エチル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ－ブタノール中で０．１Ｍ、７．６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、エチル４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．８１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－オキシド（２．６７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、水（８０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、エチル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、９４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ），１．３２－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｔｄ，０．８Ｈ），１．１７（ｔ，２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４：エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
過ヨウ素酸ナトリウム（３．８３ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）を、エチル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、洗浄し（水８０ｍＬ、次いでブライン８０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、８２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２８－９．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，０．５Ｈ），４．０４（ｑ，１．５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．３１（ｔ，０．５Ｈ），１．１９（ｔ，２．５Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：エチル４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（７０４ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で稀釈した。有機溶媒を減圧下で取り除き、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製することで、エチル４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．１１ｇ、６７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．０３－４．１２（ｑ，０．４Ｈ），３．９７（ｑ，，１．６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．２４（ｔ，１Ｈ），１．１２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６：エチル４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン（４．６０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を液滴により、エチル４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．８１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（４．３６ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、エチル４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．６２ｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，０．３Ｈ），４．０３（ｑ，１．７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，１Ｈ），１．１８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７：エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２Ｍ、４．８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を液滴により、エチル４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（４．２３ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を洗浄し（１００ｍＬのＨ２Ｏ、次いでブライン１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製することで、エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１．１７ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．８７（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、エチル４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１．６４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌し、次いで冷たいＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に添加した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより調整し（ｐＨ＝６）、混合物を濾過した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を洗浄し（水１００ｍＬ、次いでブライン１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（１．２２ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
ピリジニウムクロロクロメート（１．０３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（６２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＳｉＯ２（１．９３ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、中性のアルミナプラグに通して濾過し、次いで濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（６０１ｍｇ、９３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８－９．５６（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２に記載される手順に従い、以下の中間体を５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンから合成した。
中間体３
４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
工程１：１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチル ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（１７．９８ｇ、１４２．５ｍｍｏｌ）を、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（２５ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１９．２２ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１～２／１）により精製することで、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチル ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート（２３ｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ａ：（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリド
マグネシウム（２．３７ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）と乾燥ＬｉＣｌ（４．１４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を計量し、炉乾燥され二重マニホルドに接続された２５０ｍＬ二首フラスコへ入れた。フラスコに封をし、真空状態にし、Ｎ２（３回）を入れ戻した。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中で１Ｍ、１．３０ｍＬ）を液滴により室温で添加した。反応物を１５分間撹拌し、０℃に冷却し、次いで５－ブロモ－２－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン（１４ｇ、６５．０９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を液滴により添加した。混合物を室温に暖め、２時間撹拌することで、ＴＨＦ（～１４０ｍＬ）に溶けた灰色の溶液として（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリドを得た。
工程２ｂ：ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）亜鉛
亜鉛（ＩＩ）クロリド（１Ｍ ＴＨＦ、３９ｍＬ）を液滴により、（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリドとＴＨＦの溶液（～１４０ｍＬ）に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌することで、ＴＨＦ（～１８０ｍＬ）に溶かした灰色の溶液としてビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）亜鉛を得た。
工程２ｃ：メチル４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）亜鉛とＴＨＦの溶液（～１８０ｍＬ）を、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチル ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジカルボキシレート（４．９ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（６－メチル－２－ピリジル）ピリジン（１．５２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ａｃａｃ）２（１．７６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮により有機溶媒を取り除き、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機質層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製することで、メチル４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（２．３ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中で１Ｍ、３４ｍＬ）を、メチル４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を室温に暖め、室温で一晩撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで室温で３時間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製することで、（４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（２．３ｇ７４％）を濃い茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム（３．６１ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）とＳｉＯ２（６．８０ｇ、１１３．１６ｍｍｏｌ）を、（４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（２．３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで中性アルミナプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、４－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（１．９ｇ、７４％の収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３に記載される手順に従い、以下の中間体を中間体３（工程１）と適切な出発物質から合成した。
中間体２
４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
工程１：８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
３つのバッチを並行して用意した。ｎ－ＢｕＬｉ（７６２ｍＬ、１．９０ｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中で２．５Ｍ）を液滴により１時間かけて、４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼン（３３３ｇ、１．６６ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において－６０℃で添加した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２８４．５３ｇ、１．８２ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）の溶液を液滴により４５分かけて添加した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでｎ－ヘキサン（１．２Ｌ）の中で一晩かけて室温で粉状にした。混合物を濾過し、この濾過ケークを冷たいｎヘキサン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１１００ｇ、８２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ）。
工程２：８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
４つのバッチを並行して用意した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３７６．９５ｇ、２．６５ｍｏｌ）を、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（２７５ｇ、０．９９ｍｏｌ）、アリルトリメチルシラン（１８０．６２ｇ、１．５８ｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＭ（３Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において－６５℃で添加した。反応混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで４つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０Ｌ）に慎重に注いだ。この混合物をＤＣＭ（５Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１３５０ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，３Ｈ）。
工程３：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン
３つのバッチを並行して用意した。水（４５０ｍＬ）、次いでギ酸（２８５．９５ｇ、５．９５ｍｏｌ）を、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（４５０ｇ）とＴＨＦ（１．８Ｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩還流させ、室温に冷ましてから、３つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥＡ（３Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）により精製することで、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（８００ｇ、２工程にわたり６９．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０５（ｍ，９Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
工程４：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ｔ－ＢｕＯＫ（２９９．６９ｇ、２．６７ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ（内部温度を５℃未満に維持）、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（２３０ｇ、８９０．２５ｍｍｏｌ）、Ｔｏｓ－ＭＩＣ（２６０．７２ｇ、１．３４ｍｏｌ）、およびＤＭＥ（２Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）により精製することで、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０８ｇ、７０．６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，１Ｈ）。
工程５：４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮＭＯ（２４２．６６ｇ、２．０７ｍｏｌ）、次いでＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（７．６３ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１８６ｇ、６９０．４７ｍｍｏｌ）、アセトン（２Ｌ）、およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。３つのバッチを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／２）により精製することで、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（６００ｇ、９５．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．３８（ｍ，６Ｈ）。
工程６：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮａＩＯ４（１６９．２０ｇ、７９１．０５ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ（内部温度を５℃未満に維持）、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２００ｇ、６５９．２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２Ｌ）、およびＨ２Ｏ（１Ｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを水（２Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（５１０ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程７：４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮａＢＨ４（３５．５５ｇ、９３９．７３ｍｍｏｌ）を、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｇ）とＴＨＦ（１．７Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを氷冷水（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４９５ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，０．５Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，０．５Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ）。
工程８：４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＰＰｈ３（３１６．６２ｇ、１．２１ｍｏｌ）とＤＣＭ（１Ｌ）の溶液を１時間かけて液滴により、４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１６５ｇ）、ＣＢｒ４（３００．２４ｇ、９０５．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１．５Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、他の２つのバッチと組み合わせて濃縮した。粗製生成物をＭＴＢＥ（５Ｌ）に入れ、室温で一晩かけて粉状にした。固形物を濾過により除去し、ケークをＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製することで、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５３０ｇ、８０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
工程９：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＬＤＡ（４２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を１時間かけて液滴により、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４３ｇ、４２５．２６ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（３８１．０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１４３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３Ｌ）で洗浄し、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＥＡ：ヘキサン（１：３０、７７５ｍＬ）に入れて室温で一晩かけて粉状にした。混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ：ヘキサン（１：３０、１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（２４０ｇ、７３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，６Ｈ）。
工程１０：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
３つのバッチを並行して用意した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ ＰｈＭｅ、８３０ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を、４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（１０６ｇ、４１５．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮａＫテトラート水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で３時間撹拌した。有機質層を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（３３６ｇ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５０－９．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，６Ｈ）。
工程１１：カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート
６つのバッチを並行して用意した。メタ重亜硫酸カリウム水溶液（２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて、４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（５６ｇ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に４５℃で添加した。混合物を４５℃で３．５時間撹拌し、室温に冷まし、次いで室温で一晩撹拌した。６つのバッチを濾過し、濾過ケークをＰＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（３８１ｇ、２工程にわたり８１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１２Ｈ）。
工程１２：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
６つのバッチを並行して用意した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（６３．５ｇ、１６７．７６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで６つのバッチをＤＣＭ（１５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）の混合物へ注いだ。有機質層を分離し、水相をＤＣＭ（１５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（２４０．３ｇ、９２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５２－９．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４ － ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸
酢酸カリウム（４７．９３ｇ、４８８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．３４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、４－ブロモピリジン－２－アミン（５０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１０．１ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０００ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、次いで水（１０００ｍＬ）へ注ぐことで水性懸濁液を得た。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。濾過ケークをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸（２５ｇ、６２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：１３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
４－（１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ヒドラジンヒドロクロリド（２７ｇ、１５１．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモマロンアルデヒド（２７．４ｇ、１８１．４３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（４００ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（～４００ｍＬ）によりｐＨ＝７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→２０／１）により精製することで、４－（１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（１８ｇ、４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン
工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール
２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４５．０６ｇ、２６６．６ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメチルプロパンチオアミド（２５．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、ｐＴｓＯＨ（４．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール（３０ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール
Ｎ－ブロモスクシンイミド（７５．６１ｇ、４２４．８ｍｍｏｌ）を、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール（３０ｇ、２１２．４ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／３→２／１）により精製することで、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール（３０ｇ、６４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール（１６ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．０５ｇ、２１８．０５ｍｍｏｌ）、中間体４（１５．０４ｇ、１０９．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。反応混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／３～１／１）により精製することで、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（８．１ｇ、４８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
工程１：２－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド
２－ブロモピリジン－４－カルボン酸（５０ｇ、２４７．５２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４２．１４ｇ、２５９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に入れた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミンヒドロクロリド（４８．２９ｇ、４９５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮することで、２－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（６０ｇ、粗製）を茶色の油として得た。
工程２：１－（２－ブロモピリジン－４－イル）エタノン
臭化メチルマグネシウム溶液（エーテル中で３Ｍ、２０４ｍＬ）を液滴により４０℃で、２－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（６０ｇ、粗製）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで粉状にすることで（ＰＥ、２００ｍＬ）、１－（２－ブロモ－４－ピリジル）エタノン（４０ｇ、２工程にわたり８１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
工程３：２－ブロモ－１－（２－ブロモピリジン－４－イル）エタノン
臭素（１２．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を液滴により、１－（２－ブロモピリジン－４－イル）エタノン（３０ｇ、１４９．９８ｍｍｏｌ）とＨＢｒ（４００ｍＬ、ＡｃＯＨ中で３０％）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）へ注ぎ、次いで濾過した。濾過ケークを水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで粉状にすることにより精製することで（ＭＴＢＥ、１５０ｍＬ）、２－ブロモ－１－（２－ブロモピリジン－４－イル）エタノン（３６ｇ、８６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール
トリフルオロメタンスルホン酸銀（２７．６３ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１－（２－ブロモピリジン－４－イル）エタノン（１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ピバルアミド（７．０７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応物を８０℃で２２時間加熱し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注いだ。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→２０／１）により精製することで、４－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール（１２．５ｇ、８５％）を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、５６．８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を液滴により、４－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール（１４．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）により精製することで不純材料を得て、これをＰＥ／ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）により粉状にし、濾過し、次いで乾燥させることで、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（７．１５ｇ、６３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、次いでＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、４－ブロモピリジン－２－アミン（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアルの中で添加した。反応物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２１時間加熱し、次いで室温に冷ました。層を分離し、有機質層を飽和ＮａＫテトラート水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で１時間かけて乾燥させた。粗製材料とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流させ、一晩かけて室温に冷まし、次いで濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（１．１５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
工程１：４－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール
濃硫酸（３．９ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）と２－メチルブタン－２－オール（７４ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を１００℃で４８時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→２００／１）により精製することで、４－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール（５．３ｇ、３５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール（８．６ｇ、３９．６１ｍｍｏｌ）、中間体４（６．５６ｇ、４７．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．９５ｇ、７９．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、８０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注いだ。沈殿物を濾過により取り除いた。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１００／１→３０／１）により精製することで、不純な赤色固形物２．７ｇを得た。ＣＨ３ＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）に入れたＨＣｌを添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、次いで一晩撹拌した。固形物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンヒドロクロリド（３．１ｇ）を得た。この材料をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、～８ｍＬ）をｐＨ＝９～１０になるまで徐々に添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×６）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（２．３５ｇ、９０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８３（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），０．６２（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９に記載される手順に従い、以下の中間体を適切なアルコールまたは適切な中間体から合成した。
中間体１０
トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート）
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、トランス－４－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した（３２℃までの発熱反応）。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機質層を洗浄し（２×３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、次いでブライン３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、透明な油としてトランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３１．５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程２：トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に入れた炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３１．５ｇの粗製、６９．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、ブライン（６００ｍＬ）で稀釈し、次いで２０％ＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）で酸性化してｐＨ２～３とした。水層をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出した。有機質層を洗浄し（ブライン８００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させる（シラノール副産物を取り除く）ことで、白色固形物としてトランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１７．３ｇ、２工程にわたり９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
中間体１１
トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
（クロロメチレン）ジメチルリチウムクロリド（３４．０２ｇ、２６５．７８ｍｍｏｌ）を計量して１０００ｍＬ丸底フラスコ（３首）に移し、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気した。トルエン（２４０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を氷槽の中で冷却した（１．３℃）。無水炭酸カリウム＊（６８．７１ｇ、４９７．１４ｍｍｏｌ）と中間体１０（３４．２９ｇ、１３２．６９ｍｍｏｌ）を連続して反応物に添加した。氷槽を取り除き、混合物を３５分間撹拌した。セライト（７ｇ）を反応物に添加し、次いで反応物をトルエンで洗浄しながら（３×１００ｍＬ）、セライト（７０ｇ、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓの４６５ｍＬのフリット漏斗）を通して濾過した。この溶液（４５１ｇ、酸塩化物８．５％、収率１００％、７２ｍｇ／ｍＬ）をアシル化反応の直後に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。～５分間にわたりヒートガンにより加熱し、次いで一晩冷ますことにより、＊炭酸カリウムを真空下で乾燥させた。
中間体１２
２，２－ジメチルアゼチジン－３－オール ヒドロクロリド
工程１：２－シクロプロピル－４－（３－ニトロフェニル）オキサゾール
１－ベンズヒドリル－２，２－ジメチルアゼチジン－３－オール（６．０３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（９０ｍＬ）に溶かした溶液を、２回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。塩酸水溶液（１．０Ｎ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２．４０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で１５時間、Ｈ２バルーン下で撹拌し、セライトに通して濾過し、濾過ケークをＣＨ３ＯＨ（５×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、凍結乾燥し、次いで真空下で乾燥させることで、２，２－ジメチルアゼチジン－３－オールヒドロクロリド（１．９９ｇ、６４％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９４（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）。
中間体１３
３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジンヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
メタンスルホニルクロリド（９．８ｇ、８５．５５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１０．８１ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。反応物を室温に暖め、２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１～３／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、収率８３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３６（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルチオ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ナトリウムチオメトキシド（３６．５ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ、純度２０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、水（３００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルチオ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９．８６ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
３－クロロ過安息香酸（１４．９０ｇ、７３．３８ｍｍｏｌ、純度８５％）を少しずつ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルチオ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８．８６ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０／４０）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、７１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４：３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中で４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮することで、３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジンヒドロクロリド（６５０ｍｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン
４－アミノ－６－ブロモピリミジン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８９８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、および１－１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を計量して、２０ｍＬマイクロウェーブバイアルに移した。１，４－ジオキサン（３．９２ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（２．２Ｍ、３．９２ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。反応混合物を電子レンジに入れ、１５０℃で１５分間加熱した。水層をピペットにより取り除き、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、続いてセライトとＮａ２ＳＯ４を有機質層に添加した。有機質層を濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中で０～１２％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、６－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（４８４ｍｇ、７７％）を紫色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４に記載される手順に従い、以下の中間体を、適切なアミノ／ハロ（ヘテロ）芳香族出発材料と１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから合成した。
中間体１５
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン
工程１：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール
１－ブロモ－３，３－ジメチル－ブタン－２－オン（１５ｇ、８３．７７ｍｍｏｌ）とホルムアミド（８４．７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）の混合物を１７０℃で５時間撹拌し、室温に冷まし、水（２００ｍＬ）へと注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮することで、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（８ｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：１２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－クロロピリジン
炭酸カリウム（１８．９２ｇ、１３６．８９ｍｍｏｌ）を、４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（８ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロ－ピリジン（１４．４１ｇ、１０９．５２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（８０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製することで、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－クロロピリジン（４ｇ、３１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、３１．２ｍＬ）を、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－クロロピリジン（３．５ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４３．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５６６．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／７０）により精製することで不純材料（２．１ｇ）を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ）により精製することで、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（１．３６ｇ、７１％）を茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５の工程２～３に記載される手順に従い、以下の中間体を２－クロロ－４－フルオロピリジンと３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾールから合成した。
化合物１
トランス－４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（（（トランス）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート
工程１：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－アミン
中間体１（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、中間体６（９１３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で添加した。氷／水槽を取り除いた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機質層を３．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。残存するＡｃＯＨに注目した。そのためこの生成物画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、３．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮することで、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－アミン（１．３４ｇ、７６％）をベージュ色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１１Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：トランス－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
中間体１１（１０．４ｍＬ、７０．６ｍｇ／ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４４μＬ、５．３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）の混合物を室温で添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。さらに中間体１１（１０．４ｍＬ、７０．６ｍｇ／ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（１５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（５６６ｍｇ、６１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：トランス－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
塩酸水溶液（１Ｎ、１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、トランス－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（５６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０６ｍｇ、８６％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：トランス－４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート
トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩加熱し、室温に冷ました。アミノテトラヒドロピラン（３４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ溶液の一部（０．４５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに４－アミノテトラヒドロピラン（３４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１日中撹拌した。さらに４－アミノテトラヒドロピラン（９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１日中撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２中で０～１００％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、トランス－４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（（（トランス－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５１ｍｇ、８６％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｔ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：７０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１に記載される手順に従い、以下の化合物を適切な中間体と適切なアミンから合成した。
化合物２
４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）（トランス－シクロヘキシル）（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート
工程１：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン
メタノール（４．０ｍＬ）と酢酸（３８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、中間体２（５２３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と中間体７（３９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアル中で添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷ました。２－メチルピリジンボラン複合体（１９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（６８５ｍｇ、８１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン（７．０ｍＬ）とトリエチルアミン（８３１μＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（６８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と中間体１０（４６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアルの中で添加した。１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＣＨ２Ｃｌ２中でＴ３Ｐ ５０＋％ｗ／ｗ溶液、１．９０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を計量して別のバイアルへ移し、反応物に添加した。ジクロロメタン（２ｍＬ）をＴ３Ｐバイアルに添加し、この溶液を反応物に添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（９９５ｍｇ、９５％）をオフホワイト発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．４２（２Ｈ），１．４１－１．１７（ｍ，１５Ｈ），１．０４－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：７００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
塩酸水溶液（１Ｎ、２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（９９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（５．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。氷／水槽を取り除いた。反応物を室温で１時間撹拌し、氷／水槽の中で冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～５０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中で０～５％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（７２７ｍｇ、８７％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１７Ｈ），０．９４－０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）（トランス－シクロヘキシル）（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート
トランス－Ｎ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷ました。３－アミノ－１－プロパノール（２６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ溶液の一部（０．５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～５．５％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、４－（（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）（トランス－シクロヘキシル）（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（５３ｍｇ、９１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，０．９０Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，０．１０Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，１５Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２に記載される手順に従い、以下の化合物を適切な中間体と適切なアミンから合成した。
ＮａＩＯ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、０～５０℃、３７時間を使用して、以下の化合物を化合物２．２９から合成した。
ｍ－ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～室温、４時間を使用して、以下の化合物を化合物２．２９から合成した。
化合物３
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル ３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート
工程１：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン
中間体２（１９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と中間体８（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させた。酢酸（１３．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃の油浴の中、４時間撹拌し、室温に冷ました。２－メチルピリジンボラン複合体（８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出した。有機質層をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（２５５ｍｇ、７２％）をオフホワイト発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
４－（１－（ｔｅｒｔブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）の中で組み合わせた。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、次いで中間体１１（４．４ｍＬ、７１ｍｇ／ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、５ｍＬの１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出した。有機質層をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０８ｍｇ、８１％）をオフホワイト発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１５Ｈ），１．５０－１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），－０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２の工程２の手順に従い、化合物３の工程２を合成できることに留意されたい。
工程３：トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
塩酸水溶液（１Ｎ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１．３ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、氷／水槽の中で０℃に冷まし、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出した。有機質層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～５％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１４ｍｇ、８５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１６Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル ３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート
トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷ました。３－ヒドロキシアゼチジンヒドロクロリド（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、この溶液の一部（０．５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン１０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０～５０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中で０～１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル ３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、８７％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１５Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ６８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３に記載した手順に従い、以下の化合物を適切な中間体から合成した。
化合物４
４－（（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル トランス－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
工程１：Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８９．１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、中間体２（４２０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、中間体９（４４９．３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、および１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝８０／１→５０／１）により精製することで、Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、７８％）を赤色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．６３（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１３Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中で純度５０％、１．４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体１０（４１５．５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）へ注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２００／１～１５０／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７００ｍｇ、７７％）を赤色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，１５Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．０４－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，９Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．０６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：７１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
塩酸水溶液（１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を液滴により、ｔｅｒｔ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０→３／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３７０ｍｇ、６３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．７１－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－４－（（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
１，１’－カルボニルジイミダゾール（６０．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７１．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、次いでアゼチジン－３－オール ヒドロクロリド（５４．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで分取－ＨＰＬＣ（水（０．０４％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ）により精製することで、ｔｅｒｔ－４－（（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）（４－（１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（８０．５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．７５－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．３７（ｍ，１ Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：６９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４に記載した手順に従い、以下の化合物を適切な中間体から合成した。
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物１～１０００ｍｇを滅菌水に溶解させ、次いで０．９％滅菌塩１０ｍＬと混合した。適切な緩衝液を随意に添加し、同様に随意に酸または塩基を添加することでｐＨを調整する。混合物を注入による投与に適した投与ユニットの形態に組み込む。
実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意に可溶化剤、緩衝液、および矯味賦形剤と共に）水に添加し、溶液２０ｍｇ／ｍＬを得る。
実施例Ａ－３：経口錠剤
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩２０～５０重量％、微結晶性セルロース２０～５０重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース１～１０重量％、およびステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤１～１０重量％を混合することにより、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇに維持する。
実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０～５００ｍｇを、デンプンなどの適切な粉末混合物と合わせる。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに混合物を組み込む。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０～５００ｍｇを、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
実施例Ａ－５：局所ゲル組成物
局所ゲル医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
実施例Ｂ－１：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ－１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５－０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ－ＥＣＲＥ－ｌｕｃ、ｐＣＭＸ－ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰ、Ｃａｔ＃０６ ３６６ ２３６ ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体をＴ１７５フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を５％ＣＯ２の中で１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
試験化合物
化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ－１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
本明細書に開示される典型的な化合物の代表的なデータを表２に提示する。
実施例Ｂ－２：インビトロＦＸＲアッセイ（ｈＳＨＰ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ－１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５－０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ｈＳＨＰ－ｌｕｃ、ｐＣＭＸ－ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰ、Ｃａｔ＃０６ ３６６ ２３６ ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体をＴ１７５フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を５％ＣＯ２の中で１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
試験化合物
化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ－１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
実施例Ｂ－３：ＮＡＳＨ活性試験（ＳＴＺモデル）
生後２日でＳＴＺ２００ｕｇの皮下注入一回、その後、生後４週で自由裁量により高脂肪食（ＨＦＤ）を与えることにより、オスのＣ５７ＢＬ／６にＮＡＳＨを誘導する。ＨＦＤを継続している間、化合物を４～８週間投薬し、ＮＡＳＨに対する効果を求めることができる。試験全体にわたる空腹時血糖を、手持ち式グルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器により測定することができる。トリグリセリドＥ－試験キット（Ｗａｋｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して肝臓組織中のＴＧ含有量を測定することができる。Ｔｉｓｓｕｅ－ＴＥＫ Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込んだ組織上で肝切片の組織学的分析を実施し、液体窒素中で急速凍結させ、－８０℃で保管することができる。切片を切断し（５ｕｍ）、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオシン染色では、肝切片をブアン液によりあらかじめ固定し、次いでヘマトキシリン・エオシン溶液で染色することができる。肝線維症の程度（ゾーン３）をシリウスレッド染色で評価することができる。
実施例Ｂ－４：ＮＡＳＨ活性試験（ＡＭＬＮモデル）
ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ－ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ，ＵＳＡ）（脂肪４０％（トランス脂肪１８％）、炭水化物４０％（フルクトース２０％）、およびコレステロール２％）による食事誘発によって、オスのＣ５７ＢＬ／６マウスにＮＡＳＨを誘導させる。２９週間かけて動物に食事を与え続ける。食事誘導の２６週間後、肝生検を実施して疾患進行（脂肪肝と線維症）に対するベースライン組織学的評価を行い、肝線維症の段階、脂肪症スコア、体重に応じて処置群へと階層化および無作為割り付けを行う。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、経口胃管栄養によりＦＸＲアゴニストを８週間毎日投与する。研究の終わりに肝生検を実施して、Ｈ＆Ｅとシリウスレッドでそれぞれ染色した組織切片を調べることで脂肪肝と繊維症を評価する。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、肝臓内の全コラーゲン含有量を測定する。製造業者の指示に従い、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ Ｃ－１１１を使用して、肝臓ホモジネート内のトリグリセリドと総コレステロールの含有量を一回の判定で測定する。
実施例Ｂ－５：ＣＣｌ４線維症モデル
腹腔内注入によりＣＣｌ４を隔週投与することで、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスに線維症を誘導させることができる。ＣＣｌ４は油と１：１の比で製剤され、１ｍＬ／ｋｇでＩＰ注入される。線維症を誘導して２～４週間後、ＣＣｌ４投与を継続させながら、２～６週間の処置にわたり経口胃管栄養により化合物を毎日投与することができる。試験の終わりに、肝臓をホルマリンで固定し、シリウスレッドにより染色することで、線維症の組織病理学評価を行うことができる。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、全コラーゲン含有量を測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を臨床化学分析器により測定することができる。
実施例Ｂ－６：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類に対する１７ａ－エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘導される実験用肝内胆汁うっ滞は、エストロゲンで誘導された胆汁うっ滞に関与するメカニズムを調べるために広く使用されているインビボモデルである。１７ａ－エチニルエストラジオール（Ｅ２）１０ｍｇ／ｋｇを５日間毎日皮下注入することで、オスの成体マウスに肝内胆汁うっ滞を誘導させることができる。胆汁うっ滞のＥ２誘導の間に化合物を投与することで、ＦＸＲリガンドの検査を実施することができる。肝臓／体重の比を評価して、血清中の総胆汁酸量を測定することより胆汁うっ滞性効果を定量化することができ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ Ｍｉｒａ ｐｌｕｓ ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用してアルカリフォスファターゼ値を測定することができる。組織学的測定と有糸分裂測定では、各マウスの肝臓試料を１０％中性緩衝ホルマリンの中に固定させることができる。標準プロトコルを使用してスライドをヘマトキシリン・エオシンにより染色し、構造変化を顕微鏡で調べる。Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色により肝細胞増殖を評価する。
実施例Ｂ－７：直接の標的遺伝子調節
マウスに化合物を急性的または慢性的に投与して、投与後の様々な時点で組織を採取することにより、ＦＸＲリガンドによる直接の標的遺伝子調節を評価することができる。回腸や肝臓などの組織からＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡへ逆転写することで、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、Ｃ３などのＦＸＲにより直接的または間接的に調節されることが文献中で知られている遺伝子の定量的ＰＣＲ分析を行うことができる。
実施例Ｂ－８：マウスＰＫ研究
マウス（ＣＤ－１マウス、Ｃ５７ＢＬマウス、食事により肥満を誘導させたマウス）への単回ボーラス静脈内投与と経口投与の後、被験物質として本明細書に開示される化合物のいずれか１つの血漿薬物動態を測定する。被験物質は、静脈内投与のためにＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液中で製剤化され、選択される投与量（例えば３ｍＬ／ｋｇの投与量）で投与される。経口投与製剤は適切な経口投与ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、Ｓｏｌｕｔｏｌ、クエン酸塩緩衝液、またはカルボキシメチルセルロース）中で調製され、選択された投与量において５～１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与される。静脈内投与または経口投与後に所定の間隔でチークパウチ方法により血液試料（約０．１５ｍＬ）を採取し、ＥＤＴＡを含有するチューブへ入れる。１０，０００ｇで５分間の血液遠心分離により血漿を単離させ、アリコートを９６ウェルのプレートに移し、分析を行うまで６０℃以下で保管する。
被験物質の較正標準を、一定の濃度域においてＤＭＳＯ保存溶液をＤＭＳＯで希釈することにより調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準のアリコートを未処置マウスの血漿と組み合わせ、そうすることで血漿中の較正標準の最終濃度はＤＭＳＯ中の較正標準より１０倍低くなるＰＫ血漿試料をブランクＤＭＳＯと組み合わせることで、マトリクスを一致させる。較正標準とＰＫサンプルを、分析的内部標準を含有する氷冷アセトニトリルと組み合わせ、４℃で３０分間、１８５０ｇで遠心分離する。上清画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメータ（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を用いた非コンパートメント解析により計算する。
実施例Ｂ－９：ラットＡＮＩＴモデル
ある範囲の投与量（例えば０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量）を超える胆汁うっ滞の慢性的処置モデルに対して、本明細書に記載される化合物を評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、一次または二次胆液酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症、減少性肝移植拒絶反応（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患、非経口栄養に関連する肝疾患など、胆汁うっ滞性肝障害の処置に対する、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
ある投与量の範囲（例えば０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量）で、本明細書に記載の化合物による処置前３日間にわたり食物にα－ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）（０．１％ｗ／ｗ）を含ませて、ラットを処置する。非胆汁うっ滞の対照群は、ＡＮＩＴを含んでいない標準の固形飼料を与えられ、非胆汁うっ滞の対照動物（「対照」）として扱われる。経口投与の１４日後、ラットの血清を分析物のレベルに対して分析する。ＬＬＱ 定量下限。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸を循環させるレベルの上昇など、肝胆道の損傷指標のレベルをラットの血清に対して測定する。ＡＮＩＴ曝露により、深刻な胆汁うっ滞と肝細胞損傷を誘発する。このような指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患または疾病の処置に役立つ。
肝臓中の胆汁酸蓄積の減少、胆管中の胆汁酸排出の増大、および胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一貫している。血清抱合型ビリルビン（肝機能に対する直接指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆する。
さらに分析を行い、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類中のＦＧＦ１５、ヒト中のＦＧＦ１９）の発現、すなわち、門脈血の中で分泌され、かつ肝臓へのシグナル伝達によりＳＨＰでＣｙｐ７ａ１発現を相乗的に抑えるホルモンに対する、本明細書に記載される化合物の効果を確認する。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性を伴うＦＧＦ１５／１９の直接的ＦＸＲ依存性誘発により、ＦＸＲアゴニストの標的結合を検出するのに好都合な血清バイオマーカーになる。
ＦＧＦ１５ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して血清ＦＧＦ１５値を定量化する。例えば、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体と検出抗体の両方として使用する。ＭＳＤ ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ ＮＨＳ－Ｅｓｔｅｒを使用してＦＧＦ１５抗体を標識する。ＭＳＤ標準９６ウェルプレートをＦＧＦ１５捕捉抗体で覆い、このプレートをＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（Ｒ９３ＡＡ－２）で遮断する。ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分注し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレータ希釈または試料（血清またはＥＤＴＡ血漿）を各ウェルに分注し、室温で振盪させながらインキュベートする。
洗浄後、検出抗体を加え、室温で１時間振盪させながらインキュベートする。洗浄し、ＭＳＤ Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ－２）を加えた後、ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００の上でプレートを読む。ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して標準曲線と未知の試料のプロットを算出する。
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願、および添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に包含される。
実施例Ｂ－１０：マウス慢性ＤＳＳ大腸炎モデル
慢性デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導マウスを使用して、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する化合物の治療可能性を試験することができる。ＤＳＳを含む飲料水をマウスに与えることで、慢性大腸炎を誘導することができる。例えば、２％ＤＳＳを含む飲料水を５日間与え、標準の飲料水を５日間与えるというサイクルを２回以上繰り返すことができ、ＤＳＳの濃度は計３回のサイクルにおいてそれぞれ２．５％および３％と高かった。大腸炎は１回目のＤＳＳ供給の後に進行し、この様子を体重減少、便の硬さ、直腸出血によりモニタリングすることができる。開始と同時に２％ＤＳＳを含む水をマウスに与えることでＦＸＲアゴニストを試験することができる。代替的に、１回目の２％ＤＳＳ水と通常の水の供給後に、ＦＸＲアゴニストの試験を実行することができる。マウスにＦＸＲアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
実施例Ｂ－１１：養子Ｔ細胞移入大腸炎マウスモデル
養子Ｔ細胞移入大腸炎モデルを、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する関連マウスモデルとして容認する。このモデルに大腸炎を誘導するために、ＣＤ４ Ｔリンパ球集団をドナーマウスの脾臓から単離し、続いてＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の部分集団を、フローサイトメトリーを用いる細胞選別により精製する。精製したＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞をレシピエントＳＣＩＤマウスの腹膜腔に注入する。Ｔ細胞移入後約３～６週間で大腸炎が進行する。この様子は、体重減少（体重減少は変動する場合がある）、便の硬さ、または出血性下痢によりモニタリングすることができる。ＦＸＲアゴニストの試験は、レシピエントＳＣＩＤマウスへの精製ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の注入と同時に開始することができる。代替的に、大腸炎がこのモデルで既に進行しているとき、Ｔ細胞移入の２または３週間後にＦＸＲアゴニストを投与することができる。マウスにＦＸＲアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸と回腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
実施例Ｂ－１２：Ｍｄｒ１ａ－／－マウスモデル
Ｍｄｒ１ａ－／－マウスモデルは、ヒトＩＢＤを対象とする新たな治療法の試験に使用される、自然発症大腸炎モデルである。このモデルにおいてＭｄｒ１ａ遺伝子が減少すると、腸の障壁機能が損なわれ、この結果、腸バクテリアの浸潤が増加し、さらには大腸炎が生じる。適切な収容条件下では、Ｍｄｒ１ａ－／－マウスは約８～１３週齢で大腸炎を進行させる場合がある。疾患の進行中、直腸脱、便の硬さ、および直腸出血に対する臨床観察スコアを合計して疾患活動性指数（ＤＡＩ）を求め、これを用いて疾患をモニタリングすることができる。疾患の初期段階でＦＸＲアゴニストの試験を開始することができ、この時のＤＡＩスコアは通常、１．０未満である。代替的に、大腸炎が進行したときにＦＸＲアゴニストの投与を開始することができ、この時のＤＡＩスコアは一般的に２．０以上である。ＤＡＩの測定によりＦＸＲアゴニストの治療効果をモニタリングすることができ、所望の疾患重症度が達成されたときに試験を終了させることができる。この時のＤＡＩスコアは一般的に５．０である。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願、および添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に包含される。

Claims (12)

  1. 式（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    式中、
    は、
    であり、
    Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨであり、
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｘ２はＣＲ２またはＮであり、
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０－３のＮ原子と０－２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで随意に置換され、
    Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｒ４とＲ５は一体となって、ＣＨ２ＣＨ２－である架橋を形成し、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または－ＣＨ３であり、
    Ｌは、存在しないか、－Ｙ２－Ｌ１－、－Ｌ１－Ｙ２－、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり、
    Ｙ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７－、－ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ１７－であり、
    Ｌ１は存在しないか、またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ ８はＣ４－Ｃ８アルキルまたはＣ４－Ｃ８ハロアルキルであり、
    Ｒ９はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり、
    Ｒ１０は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
    Ｒ１１はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり、
    Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ １５はＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＲ１７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、

    Ｒ １７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ｍは０、１、または２であり、および、
    ｎは０である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  2. 前記Ｒ８は－Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  3. 前記Ｒ１２と前記Ｒ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員または５員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  4. 前記Ｒ１０は、
    である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  5. 前記Ｘ４はＣＨであり、前記Ｘ３はＣＨであり、前記Ｘ２はＣＲ２であり、および、前記Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルコキシである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  7. 前記Ｌは存在せず、前記ｍは０であり、前記Ｒ９はＨであり、および、前記Ｒ１１はＨである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  8. 以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。


  9. 以下に示す化合物
    、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  10. 請求項１－９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. 哺乳動物の肝臓の疾患もしくは疾病、肝線維症、肝臓炎、または胃腸の疾患もしくは疾病を処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１－９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物の使用。
  12. 前記胃腸の疾患もしくは疾病は、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群であって、前記肝臓の疾患が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される、請求項１１に記載の使用。
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