[go: up one dir, main page]

RS67295B1 - Postupci za tretman hiperfenilalaninemje - Google Patents

Postupci za tretman hiperfenilalaninemje

Info

Publication number
RS67295B1
RS67295B1 RS20250917A RSP20250917A RS67295B1 RS 67295 B1 RS67295 B1 RS 67295B1 RS 20250917 A RS20250917 A RS 20250917A RS P20250917 A RSP20250917 A RS P20250917A RS 67295 B1 RS67295 B1 RS 67295B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
day
sepiapterin
patient
pharmaceutically acceptable
per liter
Prior art date
Application number
RS20250917A
Other languages
English (en)
Inventor
Niel Smith
Original Assignee
Ptc Therapeutics Mp Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ptc Therapeutics Mp Inc filed Critical Ptc Therapeutics Mp Inc
Publication of RS67295B1 publication Critical patent/RS67295B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0002] Oblast tehnike
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu sepiapterina u terapiji, a posebno na sepiapterin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku tretmana fenilketonurije kod pacijenta koji ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 120 mikromola po litru, opciono gde pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 600 mikromola po litru; gde: pacijent nije reagovao na tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gde je koncentracija fenilalanina u krvnoj plazmi pacijenta smanjena za manje od 20% nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i gde postupak obuhvata primenu pacijentu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0004] Stanje tehnike
[0005] Fenilketonurija (PKU) je urođena greška metabolizma uzrokovana pretežno mutacijama u genu fenilalanin hidroksilaze (PAH). Genske mutacije PAH dovode do smanjene katalitičke aktivnosti što dovodi do hiperfenilalaninemije (HPA). Postoji mnogo različitih mutacija u genu PAH (>400), što dovodi do fenotipskih varijacija u količini proizvedenog enzima i/ili aktivnosti enzima. Osobe sa teškim oblicima PKU imaju potpuno odsustvo ili dubok nedostatak aktivnosti enzima PAH i obično imaju veoma visoke nivoe fenilalanina (Phe) u krvi (>1200 mikromola po litru). Delimični nedostatak aktivnosti PAH dovodi do nižeg stepena povišenja fenilalanina u krvi, npr. oko 360 do 1200 mikromola po litru. Visoki nivoi fenilalanina su toksični za mozak. Ako se ne tretiraju, može doći do teške i nepovratne intelektualne ometenosti. Sa skoro univerzalnim usvajanjem skrininga novorođenčadi, PKU se dijagnostikuje na rođenju. Opisana je u svim etničkim grupama i procenjuje se da se javlja kod približno 1 na svakih 10,000 rođenja.
[0006] Trenutno ne postoji lek za PKU. Početni tretman se sastoji od brzog uvođenja ograničenja fenilalanina u ishrani, dopunjenih posebno dizajniranom medicinskom hranom. Pridržavanje restriktivne dijete može biti teško za stariju decu, adolescente i odrasle. Suplementacija tetrahidrobiopterinom (BH4) pokazala je klinički značajno smanjenje koncentracije fenilalanina u plazmi kod približno 30% pacijenata sa PKU. BH4 je esencijalni kofaktor za PAH u konverziji Phe u tirozin (Tyr). Pokazalo seje da povećanje intracelularnog BH4 kao rezultat suplementacije BH4 poboljšava funkciju PAH, što dovodi do smanjenja fenilalanina u plazmi. Kuvan<®>(sapropterin dihidrohlorid), sintetička formulacija BH4, je odobreni lek u nekoliko zemalja koji se koristi za tretman hiperfenilalaninemije (HPA) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PKU koji reaguju na tetrahidrobiopterin. Međutim, kontrola ograničenjem fenilalanina u ishrani i/ili suplementacijom BH4 je suboptimalna, gde većina pacijenata održava povišene koncentracije fenilalanina u plazmi. Drugi postupak tretmana PKU, pegvaliaza-pqpz, koji je odobren samo za odrasle pacijente, uključuje primenu enzima koji metabolizuje fenilalanin putem dnevne injekcije; međutim, ovaj postupak pati od mogućih komplikacija usled anafilaksije i drugih neželjenih efekata, i mnogi pacijenti održavaju povišene nivoe fenilalanina uprkos tretmanu. Shodno tome, postoji potreba za daljim postupcima tretmana PKU.
[0007] Curtius et al., Clin. Chim. Acta, 1979, Vol.93, No.2, pp.252-262, opisuje identifikaciju atipične fenilketonske bolesti (PKU) usled nedostatka tetrahidrobiopterina (BH4) i tretman ovih BH4 nedostataka sa BH4, BH2 i sepiapterinom.
[0008] WO 2019/046849 A1 (Censa Pharmaceuticals; 7. mart 2019) opisuje sastave sepiapterina koje su korisne u tretmanu poremećaja povezanih sa tetrahidrobiopterinom (BH4).
[0009] Smith et al., Mol. Gen. Metab., 10 February 2019, Vol.126, No.4, pp.406-412, opisuje Fazu 1 ispitivanja o upotrebi sepiapterina kod zdravih pacijenata.
[0010] Sažetak pronalaska
[0011] Pronalazak je sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tretmana fenilketonurije kod pacijenta koji ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 120 mikromola po litru, opciono gde pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 600 mikromola po litru;
[0012] gde:
[0013] pacijent nije reagovao na tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gde je koncentracija fenilalanina u krvnoj plazmi pacijenta smanjena za manje od 20% nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
[0014] postupak obuhvata primenu pacijentu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] U jednom otelotvorenju:
[0016] pacijent je na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina.
[0017] U jednom otelotvorenju:
[0018] pacijent nije reagovao na tretman sa pegvaliaza-pqpz;
[0019] opciono gde je pacijent prekinuo tretman sa pegvaliaza-pqpz zbog neželjene reakcije i/ili lošeg podnošenja.
[0020] U jednom otelotvorenju:
[0021] (a) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru; (b) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 35% u poređenju sa koncentracijom fenilalanina u krvi pre primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (c) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1500 mg/dan; i/ili
[0022] (d) primena proizvodi koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/ml u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0023] U jednom otelotvorenju:
[0024] efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg po dozi;
[0025] opciono gde:
[0026] (a) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 20 mg/kg po dozi;
[0027] (b) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 40 mg/kg po dozi; ili
[0028] (c) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 60 mg/kg po dozi.
[0029] U jednom otelotvorenju:
[0030] rizik od neželjenih događaja je smanjen u poređenju sa pacijentom kom je primenjeno najmanje 10 mg/kg sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0031] U jednom otelotvorenju:
[0032] Efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se jednom dnevno.
[0033] U jednom otelotvorenju:
[0034] efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se dva puta dnevno;
[0035] poželjno gde se efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje u dve jednake doze.
[0036] U jednom otelotvorenju:
[0037] efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se sa hranom; opciono gde:
[0038] (a) primena leka kod pacijenta se vrši manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane;
[0039] poželjno gde se primena kod pacijenta vrši uglavnom u isto vreme kada se konzumira hrana; (b) hrana je bogata proteinima i/ili mastima; i/ili
[0040] (c) hrana je visokokalorična hrana.
[0041] U jednom otelotvorenju:
[0042] Primena dovodi do povećanja neurokognitivne funkcije pacijenta.
[0043] U jednom otelotvorenju:
[0044] pacijent je dete;
[0045] opciono, gde je dete mlađe od sedam godina.
[0046] U jednom otelotvorenju:
[0047] pacijent je stariji od sedam godina.
[0048] U jednom otelotvorenju:
[0049] pacijentu je dijagnostikovana fenilketonurija koja reaguje na sepiapterin.
[0050] U jednom otelotvorenju:
[0051] sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su formulisani kao oralni prah za suspenziju; opciono gde se sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju kao suspenzija u aromatizovanom suspendujućem nosaču;
[0052] opciono gde se sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju u farmaceutskom sastavu bez antioksidansa.
[0053] U jednom otelotvorenju:
[0054] pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 1200 mikromola po litru.
[0055] Kratak opis
[0056] Reference na postupke tretmana terapijom ovde treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove za upotrebu u tim postupcima.
[0057] Ovde su opisani postupci za smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi kod pacijenata kojima je to potrebno, primenom sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazači su otkrili da je sepiapterin efikasan u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi. Konkretno, pronalazači su otkrili da je sepiapterin efikasan u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi na nivoe slične onima kod zdravih pacijenata i/ili u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodni tretman sapropterin dihidrohloridom i/ili sa pegvaliaza-pqpz.
[0058] Ovde je takođe opisan postupak za smanjenje nivoa fenilalanina (npr. koncentracije fenilalanina u krvi) kod pacijenta (npr. pacijenta sa hiperfenilalaninemijom, pacijenta sa hiperfenilalaninemijom izazvanom fenilketonurijom, pacijenta sa fenilketonurijom, pacijenta sa fenilketonurijom koja reaguje na tetrahidrobiopterin ili pacijenta sa fenilketonurijom koja reaguje na sepiapterin). Ovaj postupak uključuje primenu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0059] Ovde je takođe opisan postupak tretmana hiperfenilalaninemije (npr. hiperfenilalaninemije izazvane fenilketonurijom kao što je tetrahidrobiopterin-reaktivna fenilketonurija, ili pacijent sa sepiapterinreaktivnom fenilketonurijom) kod pacijenta koji ima potrebu za tim. Ovaj postupak uključuje primenu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0060] Ovde je takođe opisan postupak tretmana fenilketonurije (npr. fenilketonurije koja reaguje na tetrahidrobiopterin, ili pacijenta sa fenilketonurijom koja reaguje na sepiapterin, klasične fenilketonurije i/ili neklasične fenilketonurije) kod pacijenta koji ima potrebu za tim. Ovaj postupak uključuje primenu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] [0027] U ovde opisanim postupcima, pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi (npr. nekontrolisanu koncentraciju fenilalanina u krvi) veću od 120 mikromola po litru (npr. veću od 200 mikromola po litru, veću od 300 mikromola po litru, veću od 360 mikromola po litru, veću od 400 mikromola po litru, veću od 450 mikromola po litru, veću od 500 mikromola po litru, veću od 550 mikromola po litru, veću od 600 mikromola po litru, veću od 650 mikromola po litru, veću od 700 mikromola po litru, veću od 800 mikromola po litru, veću od 900 mikromola po litru, veću od 1000 mikromola po litru, veću od 1100 mikromola po litru ili veću od 1200 mikromola po litru). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi (npr. nekontrolisanu koncentraciju fenilalanina u krvi) između 120 i 360 mikromola po litru, između 360 i 600 mikromola po litru, između 600 i 1200 mikromola po litru ili veću od 1200 mikromola po litru.
[0063] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi (npr. nekontrolisanu koncentraciju fenilalanina u krvi) veću od 400 mikromola po litru (npr. veću od 450 mikromola po litru, veću od 500 mikromola po litru, veću od 550 mikromola po litru, veću od 600 mikromola po litru, veću od 650 mikromola po litru, veću od 700 mikromola po litru, veću od 800 mikromola po litru, veću od 900 mikromola po litru, veću od 1000 mikromola po litru, veću od 1100 mikromola po litru ili veću od 1200 mikromola po litru) na postojećem tretmanu kao što je ishrana sa ograničenim sadržajem fenilalanina i/ili tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). U nekim otelotvorenjima, tretman sapropterinom uključuje primenu 5 do 20 mg/kg sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0065] U ovde opisanim postupcima, pacijent nije reagovao na tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). Koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 20% nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 15% nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 20% nakon primene najmanje oko 10 mg/kg (npr. najmanje oko 15 mg/kg, najmanje oko 20 mg/kg) sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorida) tokom najmanje osam dana (npr. najmanje četrnaest dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana). U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene najmanje oko 10 mg/kg (npr. najmanje oko 15 mg/kg, najmanje oko 20 mg/kg) sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid) tokom najmanje osam dana (npr. najmanje četrnaest dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana).
[0067] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent nije reagovao na tretman sa pegvaliaza-pqpz. U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta se smanjila za manje od 20% nakon primene pegvaliaza-pqpz. Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta se smanjila za manje od 30% ili za manje od 20% nakon primene najmanje oko 20 mg jednom dnevno (npr. najmanje oko 30 mg jednom dnevno, najmanje oko 40 mg jednom dnevno) pegvaliaza-pqpz tokom najmanje šesnaest nedelja (npr. najmanje osamnaest nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 22 nedelje, najmanje 24 nedelje). U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene pegvaliaza-pqpz. Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene najmanje oko 20 mg (npr. najmanje oko 30 mg, najmanje oko 40 mg) pegvaliaza-pqpz najmanje šesnaest nedelja (npr. najmanje osamnaest nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 22 nedelje, najmanje 24 nedelje).
[0069] [0031] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent je prekinuo tretman sa pegvaliaza-pqpz zbog neželjene reakcije (npr. anafilaksa, reakcija na mestu injekcije, artralgija, reakcija preosetljivosti, glavobolja, generalizovana kožna reakcija koja traje najmanje 14 dana, svrab, mučnina, bol u stomaku, orofaringealni bol, povraćanje, kašalj, dijareja i/ili umor) i/ili lošeg podnošenja.
[0071] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta između 120 i 360 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru.
[0073] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta između 120 i 360 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru.
[0075] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 10% (npr. najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili od oko 10% do oko 30%, od oko 20% do oko 40%, od oko 30% do oko 50%, od oko 40% do oko 60%, od oko 50% do oko 70%, od oko 60% do oko 80%, ili od oko 70% do oko 90%). Smanjenje se može utvrditi nakon primene tokom najmanje 1 nedelje (npr., nakon 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja).
[0077] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 10% (npr. najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, ili od oko 10% do oko 30%, od oko 20% do oko 40%, od oko 30% do oko 50%, od oko 40% do oko 60%, od oko 50% do oko 70%, od oko 60% do oko 80%, ili oko 70% do oko 90%).
[0079] [0036] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 120 i 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan).
[0081] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. više od 20 g/dan, više od 30 g/dan, više od 40 g/dan, više od 50 g/dan, više od 60 g/dan, više od 70 g/dan, više od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od gore navedenih postupaka, primena sepiapterina ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. više od 20 g/dan, više od 30 g/dan, više od 40 g/dan, više od 50 g/dan, više od 60 g/dan, više od 70 g/dan, više od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. više od 20 g/dan, više od 30 g/dan, više od 40 g/dan, više od 50 g/dan, više od 60 g/dan, više od 70 g/dan, više od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 120 i 360 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. više od 20 g/dan, više od 30 g/dan, više od 40 g/dan, više od 50 g/dan, više od 60 g/dan, više od 70 g/dan, više od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. više od 20 g/dan, više od 30 g/dan, više od 40 g/dan, više od 50 g/dan, više od 60 g/dan, više od 70 g/dan, više od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan).
[0083] [0038] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dovodi do smanjenja koncentracije fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 20% (npr. najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95%) u odnosu na koncentraciju fenilalanina u krvi pre primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0085] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli proizvodi koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/ml (npr. najmanje 60 ng/ml, najmanje 100 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, najmanje 400 ng/ml, najmanje 600 ng/ml, najmanje 1000 ng/ml, ili najmanje 2000 ng/ml ili od 50 ng/ml do 100 ng/ml, od 60 ng/ml do 400 ng/ml, od 200 ng/ml do 600 ng/ml, od 400 ng/ml do 1000 ng/ml, ili od 600 ng/ml do 1500 ng/ml) u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene.
[0087] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 120 i 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1000 mg/dan (npr. najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan, ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan).
[0089] [0041] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 120 i 360 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na između 360 i 600 mikromola po litru sa prirodnim unosom proteina većim od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan).
[0091] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina je količina dovoljna da smanji koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 20% (npr. najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95%) od koncentracije fenilalanina u krvi pre primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0093] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina je količina (npr., 2,5 mg/kg do 100 mg/kg po dozi) dovoljna da proizvede koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/ml (npr., najmanje 60 ng/ml, najmanje 100 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, najmanje 400 ng/ml, najmanje 600 ng/ml, najmanje 1000 ng/ml, ili najmanje 2000 ng/ml, ili od 50 ng/ml do 100 ng/ml, od 60 ng/ml do 400 ng/ml, od 200 ng/ml do 600 ng/ml, od 400 ng/ml do 1000 ng/ml, ili od 600 ng/ml do 1500 ng/ml) u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je oko 2,5 mg/kg do 100 mg/kg po dozi (npr. oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg, ili oko 20 mg/kg, oko 30 mg/kg, oko 40 mg/kg, oko 50 mg/kg, oko 60 mg/kg).
[0097] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se sa hranom. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina je količina (npr., 2,5 mg/kg do 100 mg/kg po dozi) dovoljna da proizvede koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/ml (npr., najmanje 60 ng/ml, najmanje 100 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, najmanje 400 ng/ml, najmanje 600 ng/ml, najmanje 1000 ng/ml, ili najmanje 2000 ng/ml, ili od 50 ng/ml do 100 ng/ml, od 60 ng/ml do 400 ng/ml, od 200 ng/ml do 600 ng/ml, od 400 ng/ml do 1000 ng/ml, ili od 600 ng/ml do 1500 ng/ml) u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene sa hranom. U nekim otelotvorenjima, efikasna količina uključuje dozu koja je najmanje 5% (najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 50%, najmanje 70%, najmanje 90%, najmanje 100%, najmanje 110%, najmanje 120%, najmanje 130%, najmanje 140% ili najmanje 150%) niža od doze dovoljne da proizvede maksimalnu koncentraciju BH4 u plazmi (Cmax) od najmanje 50 ng/ml (npr. najmanje 60 ng/ml, najmanje 100 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, najmanje 400 ng/ml, najmanje 600 ng/ml, najmanje 1000 ng/ml ili najmanje 2000 ng/ml ili od 50 ng/ml do 100 ng/ml, od 60 ng/ml do 400 ng/ml, od 200 ng/ml do 600 ng/ml, od 400 ng/ml do 1000 ng/ml ili od 600 ng/ml do 1500 ng/ml) u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez hrane.
[0099] [0046] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena kod pacijenta se vrši manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane ili do 1 sat nakon konzumiranja. U nekim otelotvorenjima, primena kod pacijenta se vrši uglavnom istovremeno sa hranom. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem proteina. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem masti (npr. najmanje 25, 30, 40 ili 50% kalorija je iz masti). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem proteina i masti. U nekim otelotvorenjima, hrana je visokokalorična hrana (npr. hrana sadrži najmanje 100 kalorija, npr. najmanje 200 kalorija, najmanje 300 kalorija, najmanje 400 kalorija, najmanje 500 kalorija, npr.500-1500 ili 800-1000 kalorija). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je obrok, npr. doručak, ručak ili večera.
[0101] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sa hranom (npr. manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane do 1 sat nakon konzumiranja) dovodi do povećanja (npr. najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 100%, najmanje 110%, najmanje 120%, najmanje 130%, najmanje 140% ili najmanje 150%) Cmax od BH4 u poređenju sa primenom bez hrane (npr. više od 2 sata nakon konzumiranja hrane do 30 minuta pre konzumiranja dalje hrane).
[0103] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena sa hranom (npr. manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane do 1 sat nakon konzumiranja) dovodi do povećanja (npr. najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 100%, najmanje 110%, najmanje 120%, najmanje 130%, najmanje 140% ili najmanje 150%) u obimu proizvodnje i rezultujuće izloženosti plazmi (AUC<0-last>) BH4 u poređenju sa primenom bez hrane (npr. manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane do 1 sat nakon konzumiranja).
[0105] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuju se u odvojenom sastavu od konzumirane hrane (npr. sepiapterin nije uključen u prehrambeni proizvod). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, konzumiranje hrane se odvija pre primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr., konzumiranje hrane se odvija između 1 sata i neposredno pre primene sepiapterina). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, konzumiranje hrane se odvija nakon primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr., konzumiranje hrane se odvija između neposredno nakon primene i 30 minuta nakon primene).
[0107] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve jednake doze (npr. dve doze u različito doba dana). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve doze od 60 mg/kg (npr. jedna doza od 60 mg/kg ujutru i jedna doza od 60 mg/kg uveče). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve doze od 40 mg/kg (npr. jedna doza od 40 mg/kg ujutru i jedna doza od 40 mg/kg uveče). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve doze od 30 mg/kg (npr., jedna doza od 30 mg/kg ujutru i jedna doza od 30 mg/kg uveče). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve doze od 20 mg/kg (npr., jedna doza od 20 mg/kg ujutru i jedna doza od 20 mg/kg uveče). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje se u dve doze od 10 mg/kg (npr., jedna doza od 10 mg/kg ujutru i jedna doza od 10 mg/kg uveče).
[0109] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, rizik od neželjenih događaja (npr. glavobolja, rinoreja, faringolaringealni bol, dijareja, povraćanje, kašalj i/ili začepljenje nosa) je smanjen u poređenju sa pacijentom kome je primenjeno najmanje 10 mg/kg (npr. najmanje 15 mg/kg, najmanje 20 mg/kg) sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, rizik od neželjenih događaja (npr. glavobolja, rinoreja, faringolaringealni bol, dijareja, povraćanje, kašalj i/ili začepljenje nosa) je smanjen u poređenju sa pacijentom kome je primenjeno najmanje 20 mg/kg sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid).
[0111] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent je dete (npr. pacijent je mlađi
[0114] 1
[0115] od 18 godina, mlađi od 17 godina, mlađi od 16 godina, mlađi od 15 godina, mlađi od 14 godina, mlađi od 13 godina, mlađi od 12 godina, mlađi od 11 godina, mlađi od 10 godina, mlađi od 9 godina, mlađi od 8 godina, mlađi od 7 godina, mlađi od 6 godina, mlađi od 5 godina, mlađi od 4 godine, mlađi od 3 godine, mlađi od 2 godine, mlađi od 1 godine). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent je odrasla osoba (npr. pacijent je stariji od 18 godina).
[0117] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijentu je dijagnostikovana fenilketonurija koja reaguje na tetrahidrobiopterin. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijentu je dijagnostikovana hiperfenilalaninemija usled sepiapterin-reaktivne PKU.
[0119] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent je na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina (npr. pacijent je na ishrani koja uključuje zamenu za mleko ili formulu kao što je Phenyl-Free 2 i izmerene količine voća, povrća, hleba, testenina i žitarica). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima srednji unos fenilalanina manji od 3000 mg/dan (npr. manje od 2500 mg/dan, manje od 2000 mg/dan, manje od 1500 mg/dan, manje od 1000 mg/dan, manje od 500 mg/dan).
[0121] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent nije na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina (npr., pacijent ima srednji unos fenilalanina veći od 1000 mg/dan (npr., više od 1500 mg/dan, više od 2000 mg/dan, više od 2500 mg/dan, više od 3000 mg/dan).
[0123] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, manje od 25% (npr. manje od 20%, manje od 15%, manje od 10% ili manje od 5%) proteina u ishrani pacijenta je prirodni protein. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, više od 25% (npr. više od 30%, više od 40%, više od 50%, više od 60%, više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 99%) proteina u ishrani pacijenta je prirodni protein. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima prirodni unos proteina manji od 10 g/dan (npr. manje od 5 g/dan ili od oko 5 g/dan do oko 10 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima prirodni unos proteina veći od 10 g/dan (npr. veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan, ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan).
[0125] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su formulisani kao oralni prah za suspenziju. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju kao suspenzija u aromatizovanom suspendujućem nosaču (npr. MEDISCA<®>Oral Mix).
[0127] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena dovodi do povećanja neurokognitivne funkcije pacijenta (npr. povećanje izvršne funkcije, smanjenje anksioznosti, smanjenje simptoma poremećaja pažnje/hiperaktivnosti i/ili smanjenje slučajeva moždane magle). U nekim otelotvorenjima, primena dovodi do povećanja izvršne funkcije, npr., kako je utvrđeno procenama kao što su Procena ponašanja disegzekutivnog sindroma (BADS), Inventar ocenjivanja ponašanja izvršnih funkcija (BRIEF ili Mini-BRIEF), Barklijeve skale deficita u izvršnim funkcijama (BDEFS), Skala bihevijoralne diskontrole (BDS), ASEBA lista za proveru ponašanja deteta (CBLC), Sveobuhvatni inventar izvršnih funkcija (CEFI), CogScreen, Zadatak kontinuiranog izvođenja (CPT), Test kontrolisane usmene asocijacije reči (COWAT), d2 test pažnje, Delis-Kaplanov sistem izvršnih funkcija (D-KEFS), Test budnosti digitala, Test figuralne tečnosti, Halstedov test kategorija, Hejling i Brikston testovi, Ajova zadatak kockanja, Kaplanova Bejkrestova neurokognitivna procena (KBNA), Kaufmanova kratka neuropsihološka procena, Skala mentalnog nereda, Test tempovanog auditivnog serijskog sabiranja (PASAT), fenilketonurija - kvalitet života (PKU-QOL), Rej-Osterit kompleksna figura, Raf Test figuralne tečnosti, Strupov zadatak, Zadaci izvršne kontrole, Test varijabli pažnje (T.O.V.A.), Test Londonske kule, Test pravljenja staza (TMT) ili Staze A i B, Viskonsin test sortiranja karata (WCST) ili Test modaliteta simbola i cifara. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena dovodi do povećanja izvršne funkcije, npr., kako je određeno procenom Kembridž neuropsihološke automatizovane baterije testova (CANTAB), npr. merenjem vremena reakcije, prostornog raspona, prostorne radne memorije, brze digitalne obrade informacija, održive pažnje i/ili zadatka signala zaustavljanja. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena dovodi do poboljšanja pažnje i/ili raspoloženja, npr., kako je mereno skalom ADHD-RS 5 (ili njenom procenom nepažnje) i/ili skalom profila raspoloženja (POMS).
[0129] [0059] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina je količina dovoljna da izazove povećanje neurokognitivne funkcije pacijenta (npr. povećanje izvršne funkcije, smanjenje anksioznosti, smanjenje simptoma poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću i/ili smanjenje slučajeva moždane magle). U nekim otelotvorenjima, efektivna količina je količina dovoljna da izazove povećanje izvršne funkcije, npr., kako je utvrđeno procenama kao što su Procena ponašanja disegzekutivnog sindroma (BADS), Inventar ocenjivanja ponašanja izvršnih funkcija (BRIEF ili Mini-BRIEF), Barklijeve skale deficita u izvršnim funkcijama (BDEFS), Skala bihevijoralne diskontrole (BDS), ASEBA lista za proveru ponašanja deteta (CBLC), Sveobuhvatni inventar izvršnih funkcija (CEFI), CogScreen, Zadatak kontinuiranog izvođenja (CPT), Test kontrolisane usmene asocijacije reči (COWAT), d2 test pažnje, Delis-Kaplanov sistem izvršnih funkcija (D-KEFS), Test budnosti digitala, Test figuralne tečnosti, Halstedov test kategorija, Hejling i Brikston testovi, Ajova zadatak kockanja, Kaplanova Bejkrestova neurokognitivna procena (KBNA), Kaufmanova kratka neuropsihološka procena, Skala mentalnog nereda, Test tempovanog auditivnog serijskog sabiranja (PASAT), fenilketonurija - kvalitet života (PKU-QOL), Rej-Osterit kompleksna figura, Raf Test figuralne tečnosti, Strupov zadatak, Zadaci izvršne kontrole, Test varijabli pažnje (T.O.V.A.), Test Londonske kule, Test pravljenja staza (TMT) ili Staze A i B, Viskonsin test sortiranja karata (WCST) ili Test modaliteta simbola i cifara. U nekim otelotvorenjima, efektivna količina je količina dovoljna da izazove povećanje izvršne funkcije, npr., kako je određeno procenom Kembridž neuropsihološke automatizovane baterije testova (CANTAB), npr. merenjem vremena reakcije, prostornog raspona, prostorne radne memorije, brze digitalne obrade informacija, održive pažnje i/ili zadatka signala zaustavljanja. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efektivna količlina je količina dovolja da dovede do poboljšanja pažnje i/ili raspoloženja, npr., kako je mereno skalom ADHD-RS 5 (ili njenom procenom nepažnje) i/ili skalom profila raspoloženja (POMS).
[0131] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, primena dovodi do povećanja kvaliteta sna i/ili smanjenja simptoma povezanih sa nedostatkom sna. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, efikasna količina je količina dovoljna da izazove povećanje kvaliteta sna i/ili smanjenje simptoma povezanih sa nedostatkom sna.
[0133] Definicije
[0135] U ovoj prijavi, osim ako nije drugačije jasno iz konteksta, (i) oblik jednine može se shvatiti kao „najmanje jedan“; (ii) izraz „ili“ može se shvatiti kao „i/ili“; (iii) izrazi „koji obuhvata“ i „uključujući“ mogu se shvatiti kao da obuhvataju detaljno navedene komponente ili korake, bilo da su predstavljeni sami po sebi ili zajedno sa jednom ili više dodatnih komponenti ili koraka; i (iv) izraz „približno“ može se shvatiti kao da dozvoljava standardnu varijaciju, kako bi to razumeli stručnjaci; i (v) tamo gde su dati rasponi, uključene su i krajnje tačke.
[0137] Treba razumeti da opis jedinjenja, sastava, formulacija i postupaka tretmana opisanih ovde uključuje „sadrži“, „sastoji se od“ i „u suštini se sastoji od“ otelotvorenja. U nekim otelotvorenjima, za sve sastave opisane ovde i sve postupke koji koriste ovde opisan sastav, sastavi mogu ili da sadrže navedene komponente ili korake, ili mogu „u suštini da se sastoje od“ navedenih komponenti ili koraka. Kada je sastav opisan kao „u suštini se sastoji od“ navedenih komponenti, sastav sadrži navedene komponente i može da sadrži druge komponente koje ne utiču značajno na stanje koje se tretira, ali ne sadrži nikakve druge komponente koje značajno utiču na stanje koje se tretira osim onih komponenti koje su izričito navedene; ili, ako sastav sadrži dodatne komponente osim onih navedenih koje značajno utiču na stanje koje se tretira, sastav ne sadrži dovoljnu koncentraciju ili količinu dodatnih komponenti da bi značajno uticala na stanje koje se tretira. Kada je postupak opisan kao „koji se u suštini sastoji od“ navedenih koraka, postupak sadrži navedene korake i može sadržati druge korake koji ne utiču značajno na stanje koje se tretira, ali postupak ne sadrži nikakve druge korake koji značajno utiču na stanje koje se tretira osim onih koraka koji su izričito navedeni. Kao neograničavajući specifičan primer, kada je sastav opisan kao „koji se u suštini sastoji od“ jedne komponente, sastav može dodatno sadržati bilo koju količinu farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i drugih takvih komponenti koje ne utiču značajno na stanje koje se tretira.
[0139] Osim ako iz konteksta nije drugačije jasno, sve reference na sepiapterin sadržane ovde odnose se na sepiapterin ili farmaceutski prihvatljivu so sepiapterina.
[0141] [0064] Kako se ovde koristi, izraz „oko“ predstavlja vrednost koja je u rasponu od ±10% od vrednosti koja sledi izraz „oko“. Pozivanje na „oko“ vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) varijacije koje su usmerene na tu vrednost ili parametar kao takav. Na primer, opis koji se odnosi na „oko X“ uključuje opis „X“. Kako se ovde koristi, izraz „primena“ se odnosi na primenu sastava (npr. jedinjenja ili preparata koji sadrži jedinjenje kako je ovde opisano) pacijentu ili sistemu. Primena životinjskom pacijentu (npr. čoveku) može se izvršiti bilo kojim odgovarajućim putem. Na primer, u nekim otelotvorenjima, primena može biti bronhijalna (uključujući bronhijalnu instilaciju), bukalna, enteralna, interdermalna, intraarterijalna, intradermalna, intragastrična, intramedularna, intramuskularna, intranazalna, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, mukozalna, nazalna, oralna, rektalna, potkožna, sublingvalna, topička, trahealna (uključujući intratrahealnu instilaciju), transdermalna, vaginalna i vitrealna.
[0143] Pod „određivanjem nivoa fenilalanina“ podrazumeva se detektovanje fenilalanina, postupcima poznatim u struci, direktno ili indirektno. „Direktno određivanje“ znači izvođenje procesa (npr. izvođenje analize ili testa na uzorku ili „analiziranje uzorka“ kako je taj izraz ovde definisan) radi dobijanja fizičkog entiteta ili vrednosti. „Indirektno određivanje“ se odnosi na primanje fizičkog entiteta ili vrednosti od druge strane ili izvora (npr., nezavisna laboratorija koja je direktno stekla fizički entitet ili vrednost). Postupci za merenje nivoa fenilalanina generalno uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorescentne testove u kojima nusproizvod reakcije fenilalanina reaguje sa fluorescentnom sondom.
[0145] „Efikasna količina“ jedinjenja može da varira u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca, kao i sposobnost jedinjenja da izazove željeni odgovor. Terapeutski efikasna količina obuhvata količinu u kojoj su svi toksični ili štetni efekti jedinjenja nadmašeni terapeutski korisnim efektima. Efikasna količina takođe obuhvata količinu dovoljnu da pruži korist, npr. kliničku korist.
[0147] Kako se ovde koristi, izraz „nije reagovao na prethodnu terapiju“ odnosi se na pacijenta čije je stanje ostalo stabilno, pogoršalo se ili poboljšalo manje od prihvaćenog standarda za određenu terapiju, npr. kako je opisano na etiketi terapije koju je odobrila FDA, uprkos tretmanu terapijom.
[0149] Izraz „hrana“, kako se ovde koristi, odnosi se na čvrstu hranu sa dovoljnim sadržajem masnoće da se ne rastvara i ne apsorbuje brzo u želucu. Na primer, obrok, kao što je doručak, ručak ili večera. Izraz „sa hranom“, kako se ovde koristi, odnosi se na primenu sastava između oko 30 minuta pre i oko dva sata posle jela, npr. obroka. Izrazi „bez hrane“, „na gladno“ ili „prazan stomak“ odnose se na stanje kada čvrsta hrana nije konzumirana najmanje oko 2 sata do oko 30 minuta pre konzumiranja dalje čvrste hrane.
[0151] Kako se ovde koristi, izraz „hiperfenilalaninemija“ odnosi se na medicinsko stanje u kom pacijent ima povišen nivo fenilalanina u krvi u poređenju sa zdravim pacijentom. Na primer, u nekim otelotvorenjima, smatra se da pacijent ima hiperfenilalaninemiju ako je koncentracija fenilalanina u njegovoj krvi veća od 60 mikromola po litru. U nekim otelotvorenjima, smatra se da pacijent ima hiperfenilalaninemiju ako je koncentracija fenilalanina u njegovoj krvi veća od 120 mikromola po litru (npr. od 120 mikromola po litru do 2400 mikromola po litru).
[0153] Pod „nivoom“ se podrazumeva nivo fenilalanina, u poređenju sa referentnom vrednosti. Referentna vrednost može biti bilo koja korisna referentna vrednost, kako je ovde definisano, npr. nivo kod pacijenta pre primene, tj. osnovni nivo. Pod „smanjenim nivoom“ ili „povećanim nivoom“ fenilalanina podrazumeva se smanjenje ili povećanje nivoa fenilalanina u poređenju sa referentnom vrednosti (npr. smanjenje ili povećanje za oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 100%, oko 150%, oko 200%, oko 300%, oko 400%, oko 500% ili više; smanjenje ili povećanje za više od oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 50%, oko 75%, oko 100% ili oko 200% u poređenju sa referentnom vrednosti; smanjenje ili povećanje za manje od oko 0,01 puta, oko 0,02 puta, oko 0,1 puta, oko 0,3 puta, oko 0,5 puta, oko 0,8 puta ili manje; ili povećanje za više od oko 1,2 puta, oko 1,4 puta, oko 1,5 puta, oko 1,8 puta, oko 2,0 puta, oko 3,0 puta, oko 3,5 puta, oko 4,5 puta, oko 5,0 puta, oko 10 puta, oko 15 puta, oko 20 puta, oko 30 puta, oko 40 puta, oko 50 puta, oko 100 puta, oko 1000 puta ili više). Nivo fenilalanina može se izraziti kao težina/zapremina (npr. g/dl, mg/ml, µg/ml, ng/ml), koncentracija/zapremina (npr. nanomol po litru, mikromol po litru, mikromol po mililitru) ili procentu u odnosu na ukupne aminokiseline u uzorku.
[0155] Pod „prirodnim proteinom“ se podrazumeva protein iz prirodnog izvora (npr. životinje, biljke ili gljivice) koji uključuje Phe.
[0157] Izraz „farmaceutski sastav“, kako se ovde koristi, predstavlja sastav koji sadrži jedinjenje opisano ovde formulisano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Farmaceutski sastavi mogu biti formulisani, na primer, za oralnu primenu u obliku jedinične doze (npr. tableta, kapsula, kapleta, gel kapsula, suspenzija, rastvor ili sirup); za lokalnu primenu (npr. kao krema, gel, losion ili mast); za intravenoznu primenu (npr. kao sterilni rastvor bez čestičnih embolija i u sistemu rastvarača pogodnom za intravenoznu upotrebu); ili u bilo kojoj drugoj farmaceutski prihvatljivoj formulaciji.
[0159] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ označava bilo koju so koja je, u okviru
[0162] 1
[0163] zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i koja je srazmerna razumnom odnosu koristi i rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primer, farmaceutski prihvatljive soli su opisane kod: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 i kod Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Soli se mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja opisanih ovde ili odvojeno reakcijom slobodne bazne grupe sa odgovarajućom organskom kiselinom.
[0164] Često se jedinjenja pripremaju ili koriste kao farmaceutski prihvatljive soli pripremljene kao adicioni proizvodi farmaceutski prihvatljivih kiselina. Pogodne farmaceutski prihvatljive kiseline i postupci za pripremu odgovarajućih soli su dobro poznate u struci. Soli se mogu pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline.
[0165] Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, besilat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, gentizam, glukoheptonat, glicerofosfat, glikolat, hemisulfat, heptonat, heksanoat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfatne, tartartatne, tiocijanatne, toluensulfonatne, undekanoatne i valeratne soli.
[0166] Pod „smanjenjem koncentracije fenilalanina u krvi“ podrazumeva se smanjenje nivoa fenilalanina u krvi i/ili plazmi pacijenta. Nivo fenilalanina može se meriti korišćenjem bilo kog postupka poznatog u struci, npr. koncentracija fenilalanina u krvi pacijenta može se meriti analizom suve kapi krvi ili plazme.
[0167] Pod „fenilketonurijom koja reaguje na sepiapterin“ podrazumeva se fenilketonurija kod koje pacijent pokazuje smanjenje fenilalanina u krvi u odnosu na početnu vrednost nakon tretmana sepiapterinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u trajanju do jednog meseca.
[0168] Kako se ovde koristi, izraz „suštinski bez“ odnosi se na kvalitativno stanje pokazivanja potpunog ili skoro potpunog obima ili stepena odsustva jedinjenja ili vrste jedinjenja od interesa. Stručnjak u oblasti bioloških nauka će razumeti da se biološki i hemijski fenomeni retko, ako ikada, mogu utvrditi kao nula bez sumnje, npr. zbog inherentne greške u bilo kom merenju. Izraz „suštinski bez“ se stoga ovde koristi kako bi se obuhvatio potencijalni nedostatak potpunosti svojstven mnogim biološkim i hemijskim merenjima.
[0169] Kako se ovde koristi, izraz „pacijent“ odnosi se na bilo koji organizam kom se može primeniti jedinjenje ili sastav u skladu sa predmetnim obelodanjenjem, npr. u eksperimentalne, dijagnostičke, profilaktičke i/ili terapeutske svrhe. Tipični pacijenti uključuju bilo koju životinju (npr. sisare kao što su miševi, pacovi, zečevi, primati koji nisu ljudi i ljudi). Pacijent može tražiti ili biti u potrebi za tretmanom, primati tretman, primati tretman u budućnosti ili biti čovek ili životinja koja je pod negom stručnjaka za određenu bolest ili stanje.
[0170] Kako se ovde koriste, izrazi „tretirati“, „tretiran“ ili „tretman“ označavaju i terapeutski tretman i profilaktičke ili preventivne mere čiji je cilj sprečavanje ili usporavanje (smanjenje) neželjenog fiziološkog stanja, poremećaja ili bolesti, ili postizanje korisnih ili željenih kliničkih rezultata. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje simptoma; smanjenje obima stanja, poremećaja ili bolesti; stabilizovanje (tj. bez pogoršanja) stanja, poremećaja ili bolesti; odlaganje početka ili usporavanje progresije stanja, poremećaja ili bolesti; poboljšanje stanja, poremećaja ili bolesti ili remisija (delimična ili potpuna), bez obzira da li je detektovana ili nedetektovana; poboljšanje najmanje jednog merljivog fizičkog parametra, koji pacijent ne mora nužno da uoči; ili poboljšanje ili unapređenje stanja, poremećaja ili bolesti. Tretman uključuje izazivanje klinički značajnog odgovora bez prekomernog nivoa neželjenih efekata.
[0171] Tretman takođe uključuje produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne prima tretman.
[0172] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih obično razume stručnjak u oblasti kojoj predmetni pronalazak pripada. Postupci i materijali su ovde opisani za upotrebu u predmetnom obelodanjenju; mogu se koristiti i drugi, pogodni postupci i materijali poznati u struci. Materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0173] [0082] Detalji jednog ili više otelotvorenja pronalaska navedeni su u detaljnom opisu u nastavku. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalaska biće očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva.
[0174] Kratak opis crteža
[0175]
[0176] Slika 1 je grafikon koji ilustruje srednje apsolutno smanjenje koncentracije fenilalanina u plazmi nakon tretmana sa PTC923 i niskom dozom PTC923.
[0177] Slika 2 je grafikon koji ilustruje šest sekvenci tretmana na koje su pacijenti nasumično raspoređeni.
[0178] Slika 3 je grafikon koji ilustruje srednju apsolutnu promenu koncentracije fenilalanina u krvi u odnosu na početnu vrednost nakon tretmana sapropterinom, PTC923 i niskom dozom PTC923.
[0179] Slika 4 je grafikon koji ilustruje srednju apsolutnu promenu koncentracije fenilalanina u krvi u odnosu na početnu vrednost 3 dana nakon tretmana sapropterinom, PTC923 i niskom dozom PTC923.
[0180] Slika 5 je grafikon koji ilustruje apsolutnu promenu koncentracije fenilalanina u krvi za svakog pacijenta nakon tretmana sapropterinom i PTC923.
[0181] Slika 6 je grafikon koji ilustruje srednju apsolutnu promenu koncentracije fenilalanina u krvi kod osoba sa klasičnom fenilketonskom kiselinom (PKU) nakon tretmana sapropterinom i PTC923.
[0182] Slika 7 je grafikon koji ilustruje srednju apsolutnu promenu koncentracije fenilalanina u krvi u populaciji za analizu osetljivosti nakon tretmana sapropterinom, PTC923 i niskom dozom PTC923.
[0183] Slika 8 je grafikon koji ilustruje procentualno povećanje broja pacijenata koji reaguju na tretman sa PTC923 u poređenju sa tretmanom sapropterinom.
[0184] Detaljan opis
[0185] Ponovo, reference na postupke tretmana terapijom ovde treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove za upotrebu u tim postupcima.
[0186] Predmetni pronalazači su otkrili da je sepiapterin iznenađujuće efikasan u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi. Konkretno, pronalazači su otkrili da je sepiapterin efikasan u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi na nivoe slične onima kod zdravih pacijenata i/ili je efikasan kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodni tretman sapropterin dihidrohloridom i/ili sa pegvaliaza-pqpz. Shodno tome, ovde su opisani postupci za smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi kod pacijenata primenom sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0187] Sepiapterin
[0188] Sepiapterin prolazi u ćeliju i pretvara se u 7,8-dihidrobiopterin pomoću sepiapterin reduktaze.7,8-dihidrobiopterin se zatim pretvara u BH4 putem redukcije pomoću dihidrofolat reduktaze.
[0189] Sepiapterin ima strukturu:
[0192]
[0194] Sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se formulisati u farmaceutski sastav. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan farmaceutski sastav sadrži 20-30% sepiapterina, ili njegove soli, po ukupnoj težini, npr. oko 20%, 22%, 25%, 27% ili 30%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi sadrže više od 20% sepiapterina po ukupnoj težini, npr. više od 25%, više od 30%, više od 40%, više od 50%, više od 60%, više od 70%, više od 80% ili više od 90%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži manje od 20% sepiapterina po ukupnoj težini, npr. manje od 20%, manje od 15%, manje od 10% ili manje od 5%.
[0195] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može da sadrži sepiapterin ili njegovu so i manje od 10% ukupne težine antioksidansa, npr. oko 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0,5%, 0,25%, 0,1% ili bez antioksidansa. Antioksidans može biti askorbinska kiselina. U nekim otelotvorenjima, odnos sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i antioksidansa je 1:1 ili veći od 1:1, npr.2:1, 5:1, 7:1 ili 10:1 po težini.
[0198] 1
[0199] Farmaceutski sastav može da sadrži 20-30% sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po ukupnoj težini, npr. oko 20%, 22%, 25%, 27% ili 30%. Farmaceutski sastav može dalje da sadrži raspršivač, npr. natrijum kroskarmeloza. Farmaceutski sastav može da sadrži 0,1-1,5% raspršivača po ukupnoj težini, npr.0,1%, 0,5%, 1% ili 1,5%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži najmanje jedan agens protiv zgrudnjavanja, npr. koloidni silicijum dioksid ili mikrokristalnu celulozu. Farmaceutski sastav može da sadrži 65-75% agensa protiv zgrudnjavanja po ukupnoj težini, npr. oko 65%, 67%, 70%, 73% ili 75%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži i koloidni silicijum dioksid i mikrokristalnu celulozu. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži 60-65% mikrokristalne celuloze po ukupnoj težini i 5-7% koloidnog silicijum dioksida po ukupnoj težini. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina je formulisan kao čestice veličine manje od 140 µm, npr. oko 120 µm, 110 µm, 100 µm, 90 µm, 80 µm, 70 µm, 60 µm, 50 µm, 40 µm, 30 µm, 20 µm, 10 µm ili 5 µm. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži manje od 1% nečistoće po ukupnoj težini, kao što je laktoilpterin, npr. sastav sadrži manje od 0,9%, manje od 0,8%, manje od 0,7%, manje od 0,6%, manje od 0,5%, manje od 0,4%, manje od 0,3% ili manje od 0,2%.
[0201] U nekim otelotvorenjima, sepiapterin je so sepiapterina, npr. sa sumpornom kiselinom, p-toluen sulfonskom kiselinom, metan sulfonskom kiselinom, benzen sulfonskom kiselinom, malonskom kiselinom, vinskom kiselinom (npr. L-vinskom kiselinom), fosfornom kiselinom, gentizinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, glikolnom kiselinom, sirćetnom kiselinom ili nikotinskom kiselinom.
[0203] U nekim otelotvorenjima, sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su u kristalnom obliku. Kristalna slobodna baza sepiapterina ili kristalni oblik soli sepiapterina mogu se javiti kao anhidrat (npr. bez vezane vode ili rastvarača ili hidratacije ili solvatacije) ili kao hidrat, delimični hidrat (npr. hemihidrat, seskvihidrat i slično), kao dihidrat, trihidrat ili slično, gde kristalni oblik vezuje vodu hidratacije ili molekul rastvarača povezan sa kristalnim oblikom sepiapterina ili njegove soli. U jednom otelotvorenju, kristalni sepiapterin se javlja kao monohidrat ili kao hemihidrat.
[0205] U nekim otelotvorenjima, sepiapterin je prisutan u kristalnom obliku, npr., kao što je opisano u WO 2018/102314 i WO 2018/102315.
[0207] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina karakteriše praškasti rendgenski difraktogram dobijen zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima koji imaju vrhove izražene kao 2θ najmanje na 9,7°±0,5, npr.9,7°±0,2, 10,2°±0,5, npr.10,2°±0,2 i 11,3°±0,5, npr.11,3°±0,2. U drugim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina karakteriše praškasti rendgenski difraktogram dobijen zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima koji imaju vrhove izražene kao 2θ najmanje na 9,7°±0,5, npr.9,7°±0,2, 10,2°±0,5, npr.10,2°±0,2, 11,3°±0,5, npr.11,3°±0,2, 14,0°±0,5, npr.14,0°±0,2, 14,6°±0,5, npr.14,6°±0,2, 19,9°±0,5, npr.19,9°±0,2, 22,2°±0,5, npr.22,2°±0,2, 25,3°±0,5, npr.25,3°±0,2 i 32,4°±0,5, npr.32,4°±0,2. U suštinski čistom obliku ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu primetiti pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 1. Alternativno ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje dva endoterma na 71,6°C i 233,4°C.
[0209] Tabela 1
[0212]
[0215] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva ili tri
[0218] 1
[0219] vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 8,4°±0,5, npr., 8,4°±0,2, 16,9°±0,5, npr., 16,9 °±0,2, ili 25,4°±0,5, npr., 25,4°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri ili pet vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 8,4°±0,5, npr., 8,4°±0,2, 14,9°±0,5, npr., 14,9°±0,2, 16,9°±0,5 ,npr., 16,9°±0,2, 25,4°±0,5, npr., 25,4°±0,2, i 34,1°±0,5, npr., 34,1°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom materijalu ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 2. Alternativno, ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje događaj topljenja na 195,2° C.
[0221] Tabela 2
[0224]
[0227] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva ili tri vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 5,7°±0,5, npr., 5,7°±0,2, 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, ili 25,4°±0,5, npr., 25,4°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, ili devet vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 5,7°±0,5, npr., 5,7°±0,2, 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, 9,1°±0,5, npr., 9,1°±0,2, 11,5°±0,5, npr., 11,5°±0,2, 15,3°±0,5, npr., 15,3°±0,2, 16,0°±0,5, npr., 16,0°±0,2, 20,1°±0,5, npr., 20,1°±0,2, 25,4°±0,5, npr., 25,4°±0,2, i 26,6°±0,5, npr., 26,6°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom materijalu ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 3. Alternativno, ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje pet endotermalnih vrhova at 58,3° C, 101,8° C, 129,8° C, 156,5° C, i 168,3° C.
[0229] Tabela 3
[0232]
[0236] 1
[0237] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva ili tri vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 8,9°±0,5, npr., 8,9°±0,2, 10,3°±0,5, npr., 10,3°±0,2, ili 26,0°±0,5, npr.,26,0°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, ili nine vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 8,9°±0,5, npr., 8,9°±0,2, 10,3°±0,5, npr., 10,3°±0,2, 10,9°±0,5, npr., 10,9 °±0,2, 17,8°±0,5, npr., 17,8°±0,2, 24,9°±0,5, npr., 24,9°±0,2, 26,0°±0,5, npr., 26,0°±0,2, 26,7°±0,5, npr., 26,7°±0,2, 26,8°±0,5, npr., 26,8°±0,2, i 28,3°±0,5, npr., 28,3°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom materijalu ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 4. Alternativno, ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterma na 42,7° C, 66,3° C, i 232,9° C.
[0239] Tabela 4
[0242]
[0245] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva ili tri vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 4,7°±0,5, npr., 4,7°±0,2, 7,4°±0,5, npr., 7,4°±0,2, ili 26,2°±0,5, npr., 26,2°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, ili osam vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 4,7°±0,5, npr., 4,7°±0,2, 7,4°±0,5, npr., 7,4°±0,2, 9,5°±0,5, npr., 9,5°±0,2, 11,3°±0,5, npr., 11,3°±0,2, 15,6°±0,5, npr., 15,6°±0,2, 16,4°±0,5, npr., 16,4°±0,2, 26,2°±0,5, npr., 26,2°±0,2, ili 27,2°±0,5, npr., 27,2°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom materijalu ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod
[0248] 1
[0249] uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 5. Alternativno, ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje endotermalne vrhove at 82,8° C i 179,8° C.
[0251] Tabela 5
[0254]
[0257] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, ili šest vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 6,0°±0,5, 6,0 °±0,210,6°±0,5, 10,6 °±0,2, 12,1°±0,5, npr., 12,1°±0,2, 15,9°±0,5, npr., 15,9°±0,2, 20,9°±0,5, npr., 20,9°±0,2, ili 24,6°±0,5, npr., 24,6°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, nine, ten, jedanaest, dvanaest, ili trinaest vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 6,0°±0,5, npr., 6,0°±0,2, 10,6°±0,5, npr., 10,6°±0,2, 12,1°±0,5, npr., 12,1°±0,2, 15,9°±0,5, npr., 15,9°±0,2, 18,1°±0,5, npr., 18,1°±0,2, 20,9°±0,5, npr., 20,9°±0,2, 22,1°±0,5, npr., 22,1°±0,2, 24,6°±0,5, npr., 24,6°±0,2, 26,1°±0,5, npr., 26,1°±0,2, 28,1°±0,5, npr., 28,1°±0,2, 28,9°±0,5, npr., 28,9°±0,2, 32,1°±0,5, npr., 32,1°±0,2, ili 37,0°±0,5, npr., 37,0°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom obliku ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 6. Alternativno, ili pored toga, ovaj kristalni oblik karakteriše DSC kriva koja pokazuje dva endotermalne vrhove at 112,9° C i 195,8° C.
[0259] Tabela 6
[0262]
[0265] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva ili tri
[0268] 1
[0269] vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 10,0°±0,5, npr., 10,0°±0,2, 10,6°±0,5, npr., 10,6°±0,2, ili 25,7°±0,5, npr., 25,7°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr. jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, nine, ili ten vrhova) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 10,0°±0,5, npr., 10,0°±0,2, 10,6°±0,5, npr., 10,6°±0,2, 11,2°±0,5, npr., 11,2°±0,2, 15,3°±0,5, npr., 15,3°±0,2, 15,9°±0,5, npr., 15,9°±0,2, 22,8°±0,5, npr., 22,8°±0,2, 24,4°±0,5, npr., 24,4°±0,2, 25,0°±0,5, npr., 25,0°±0,2, 25,7°±0,5, npr., 25,7°±0,2, ili 26,6°±0,5, npr., 26,6°±0,2 mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U suštinski čistom materijalu ovog kristalnog oblika, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 7.
[0271] Tabela 7
[0274]
[0277] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik hidrohloridne soli sepiapterina ima najmanje jedan vrh (npr., jedan, dva ili tri vrha) pod uglom difrakcije 2θ (°) od 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, 12,9°±0,5, npr., 12,9°±0,2, ili 26,2°±0,5, npr., 26,2°±0,2, mereno rendgenskom difraktometrijom zračenjem sa Cu Kα rendgenskim zracima ili izračunato iz rendgenske difraktometrije. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije od kristalnog oblika hidrohloridne soli sepiapterina primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2. U suštinski čistom materijalu ove kristalne hidrohloridne soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 8.
[0278] Alternativno, ili pored toga, kristalnu hidrohloridnu so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje endotermu na 225,9°C.
[0280] Tabela 8
[0283]
[0287] 2
[0288]
[0291] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik 1 metansulfonat soli sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, 23,5°±0,5, npr., 23,5°±0,2, i 29,0°±0,5, npr., 29,0°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 23,5°±0,5, npr., 23,5°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalnog Oblika 1 metansulfonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 9. Alternativno, ili pored toga, kristalni oblik 1 metansulfonat soli sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 186,0° C i 229,1° C
[0292] Tabela 9
[0295]
[0298] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik 2 metansulfonat soli sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,9°±0,5, npr., 7,9°±0,2, 23,4°±0,5, npr., 23,4°±0,2, i 28,9°±0,5, npr., 28,9°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 23,5°±0,5, npr., 23,5°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalnog Oblika 2 metansulfonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 10. Alternativno, ili pored toga, kristalni oblik 2 metansulfonat soli sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterme na 75,5° C, 182,6° C, i 234,9° C.
[0299] Tabela 10
[0302]
[0305] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik 3 metansulfonat soli sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 21,7°±0,5, npr., 21,7°±0,2, 26,0°±0,5, npr., 26,0°±0,2, i 28,9°±0,5, npr., 28,9°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 26,0°±0,5, npr., 26,0°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalnog Oblika 3 metansulfonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 11. Alternativno, ili pored toga, kristalni oblik 3 metansulfonat soli sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 195,1° C i 240,1° C.
[0307] Tabela 11
[0310]
[0311] U nekim otelotvorenjima, kristalnu nikotinat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 9,5°±0,5, npr., 9,5°±0,2, 9,9°±0,5, npr., 9,9°±0,2, i 24,5°±0,5, npr., 24,5°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 24,5°±0,5, npr., 24,5°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne nikotinat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 12. Alternativno, ili pored toga, kristalnu nikotinat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje endotermu at 221,9° C.
[0312] Tabela 12
[0315]
[0318] U nekim otelotvorenjima, kristalnu p-toluensulfonat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 6,5°±0,5, npr., 6,5°±0,2, 15,1°±0,5, npr., 15,1°±0,2, i 23,4°±0,5, npr., 23,4°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 6,5°±0,5, npr., 6,5°±0,2. U suštinski čistom materijalu p-toluensulfonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 13. Alternativno, ili pored toga, kristalnu p-toluensulfonat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterme na 77,2° C, 202,4° C i 260,2° C.
[0319] Tabela 13
[0322]
[0326] 2
[0327]
[0330] U nekim otelotvorenjima, kristalnu benzensulfonat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 6,5°±0,5, npr., 6,5°±0,2, 14,8°±0,5, npr., 14,8°±0,2, i 19,6°±0,5, npr., 19,6°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 6,5°±0,5, npr., 6,5°±0,2. U suštinski čistom materijalu benzensulfonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 14. Alternativno, ili pored toga, kristalnu benzensulfonat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 202,3° C i 265,5° C.
[0332] Tabela 14
[0335]
[0338] U nekim otelotvorenjima, kristalnu fosfat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 16,6°±0,5, npr., 16,6°±0,2, 22,2°±0,5, npr., 22,2°±0,2, i 25,6°±0,5, npr., 25,6°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 25,6°±0,5, npr., 25,6°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne fosfat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 15. Alternativno, ili pored toga, kristalnu fosfat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterme na 125,9° C, 152,1° C, i 157,6° C.
[0340] Tabela 15
[0343]
[0344] U nekim otelotvorenjima, kristalnu malonat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 6,9°±0,5, npr., 6,9°±0,2, 22,7°±0,5, npr., 22,7°±0,2 i 23,8°±0,5, npr., 23,8°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 6,9°±0,5, npr., 6,9°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne malonat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 16. Alternativno, ili pored toga, kristalnu malonat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje događaj topljenja na 115,8° C.
[0346] Tabela 16
[0349]
[0352] U nekim otelotvorenjima, kristalnu L-tartrat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,3°±0,5, npr., 7,3°±0,2, 14,2°±0,5, npr., 14,2°±0,2, i 21,8°±0,5, npr., 21,8°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 6,9°±0,5, npr., 6,9°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne L-tartrat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 17. Alternativno, ili pored toga, kristalnu L-tartrat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 97,2° C i 160,6° C.
[0354] Tabela 17
[0357]
[0361] 2
[0362] U nekim otelotvorenjima, kristalnu gentisat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,1°±0,5, npr., 7,1°±0,2, 8,7°±0,5, npr., 8,7°±0,2, i 26,7°±0,5, npr., 26,7°±0,2. U nekim otelotvorenjima najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 7,1°±0,5, npr., 7,1°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne gentisat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 18. Alternativno, ili pored toga, kristalnu gentisat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterme na 70,5° C, 128,2° C, i 184,7° C.
[0364] Tabela 18
[0367]
[0370] U nekim otelotvorenjima, kristalnu fumarat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 11,3°±0,5, npr., 11,3°±0,2, 24,0°±0,5, npr., 24,0°±0,2, i 28,2°±0,5, npr., 28,2°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 24,0°±0,5, npr., 24,0°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne fumarat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 19. Alternativno, ili pored toga, kristalnu fumarat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 114,3° C i 229,7° C.
[0372] Tabela 19
[0375]
[0379] 2
[0380]
[0383] U nekim otelotvorenjima, kristalnu glikolat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,6°±0,5, npr., 7,6°±0,2, 10,7°±0,5, npr., 10,7°±0,2, i 24,0°±0,5, npr., 24,0°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 7,6°±0,5, npr., 7,6°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne glikolat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 20. Alternativno, ili pored toga, kristalnu glikolat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 133,9° C i 147,7° C.
[0385] Tabela 20
[0388]
[0391] U nekim otelotvorenjima, kristalnu acetat so sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 6,2°±0,5, npr., 6,2°±0,2, 12,0°±0,5, npr., 12,0°±0,2, i 18,1°±0,5, npr., 18,1°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 6,2°±0,5, npr., 6,2°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalne acetat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 21. Alternativno, ili pored toga, kristalnu acetat so sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje dve endoterme na 146,1° C i 175,4° C.
[0393] Tabela 21
[0396]
[0400] 2
[0401]
[0404] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik 1 sulfat soli sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 5,1°±0,5, npr., 5,1°±0,2, 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, i 23,0°±0,5, npr., 23,0°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 5,1°±0,5, npr., 5,1°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalnog Oblika 1 sulfat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 22. Alternativno, ili pored toga, kristalni oblik 1 sulfat soli sepiapterina karakteriše DSC kriva koja pokazuje tri endoterme na 94,5° C, 158,3° C, i 209,9° C.
[0406] Tabela 22
[0409]
[0412] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik 2 sulfat soli sepiapterina karakterišu vrhovi na dijagramu rendgenske difrakcije primećeni pod uglom prelamanja 2θ od najmanje 7,8°±0,5, npr., 7,8°±0,2, 8,8°±0,5, npr., 8,8°±0,2, i 24,1°±0,5, npr., 24,1°±0,2. U nekim otelotvorenjima, najintenzivniji vrh na dijagramu rendgenske difrakcije primećen je pod uglom prelamanja 2θ od 8,8°±0,5, npr., 8,8°±0,2. U suštinski čistom materijalu kristalnog Oblika 2 sulfat soli sepiapterina, vrhovi se mogu posmatrati pod uglovima prelamanja 2θ kao što je navedeno u Tabeli 23.
[0414] Tabela 23
[0417]
[0421] 2
[0422]
[0425] Ovde opisani postupci mogu koristiti farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i efikasnu količinu sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri farmaceutskih sastava sepiapterina i njegovih soli mogu se naći u WO 2019/046849 i WO 2019/232120.
[0426] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijens može biti bilo koji od onih koji se konvencionalno koriste i ograničen je samo hemijsko-fizičkim razmatranjima, kao što su rastvorljivost i način primene. Stručnjaku će biti jasno da se, pored narednih opisanih farmaceutskih sastava, sepiapterin može formulisati u onliku inkluzionih kompleksa, kao što su inkluzioni kompleksi ciklodekstrina ili lipozomi.
[0427] Ovde opisani farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, na primer, nosači, adjuvansi, ekscipijensi ili razblaživači, dobro su poznati stručnjacima i dostupni su javnosti. Poželjno je da farmaceutski prihvatljiv ekscipijens bude onaj koji je hemijski inertan prema sepiapterinu i onaj koji nema štetne neželjene efekte ili toksičnost pod uslovima upotrebe.
[0428] Formulacije koje povećavaju vreme zadržavanja u želucu i/ili prednjem crevu
[0429] Gastroretentivna primena lekova je pristup kod kog je formulacija leka dizajnirana da duže ostane u želucu, npr. dok se oslobađanje leka ne završi.
[0430] Bioadhezivni dozni oblici koriste polimere koji su sposobni da se prilepe za površine i dovode do kontrolisanog oslobađanja leka. Bioadhezivni polimeri mogu biti anjonski (npr. karboksimetilceluloza, alginska kiselina, poliakrilna kiselina, pektin, karagenan, polikarbofil ili karbomer); katjonski (npr. hitozan, polilizin ili polibren); ili nejonski (npr. polietilen glikol, polivinilpirolidon, dekstran ili hidroksipropilmetilceluloza).
[0431] Dozni oblici visoke gustine su dizajnirani da se nalaze u želucu na nižem nivou od piloričnog sfinktera i time izbegavaju pražnjenje. Ekscipijensi pogodni za dozne oblike visoke gustine uključuju gvožđe u prahu, barijum sulfat, cink oksid i titan oksid.
[0432] Ekspanzivni dozni oblici su dizajnirani da se šire u želucu i budu veći od pilorskog sfinktera, i time izbegavaju pražnjenje. Na primer, dozni oblici koji uključuju jezgro leka, bubreći hidrokoloid i spoljašnji polupropusni polimer su pogodni za ekspanzivne dozne oblike.
[0433] Superporozni hidrogelni dozni oblici su dizajnirani, slično ekspandibilnim doznim oblicima, da se šire u želucu i budu veći od piloričnog sfinktera. Superporozni hidrogelni dozni oblici mogu da sadrže polimere kao što je natrijum kroskarmeloza.
[0434] Plutajući dozni oblici su dizajnirani da imaju manju gustinu od želudačne tečnosti. Plutajući dozni oblici mogu da uključuju sastave koje uključuju jonoizmenjivačku smolu, raft sistem, naduvnu komoru, šumeću smešu, bubreći hidrokoloid ili sistem sa više čestica.
[0435] Antioksidansi
[0436] Sepiapterin je sklon brzoj oksidaciji kada je izložen vazduhu. Shodno tome, ovde opisani farmaceutski sastavi mogu da sadrže antioksidanse. Antioksidans može da minimizira oksidativnu razgradnju sepiapterina. Primeri antioksidanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, askorbinsku kiselinu, tokoferol, retinol, askorbil palmitat, N-acetil cistein, glutation, etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, tioureu, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol i vitamin E. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi uključuju askorbinsku kiselinu, tokoferol, retinol, askorbil palmitat, N-acetil cistein, glutation, butilovani hidroksitoluen i/ili butilovani hidroksianizol kao antioksidans.
[0437] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži manje od 10% težine antioksidansa, npr. manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2%, manje od 1% ili je u suštini bez antioksidansa. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži 2-9% ukupne težine antioksidansa, npr.2-4%, 3-5%, 4-6%, 5-7%, 6-8% ili 7-9%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži 5-100% maksimalne dnevne doze antioksidansa prema USP, npr. u nekim
[0440] 2
[0441] otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži oko 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% maksimalne dnevne doze antioksidansa prema USP. U nekim otelotvorenjima, odnos sepiapterina i antioksidansa iznosi najmanje 1:1, npr.2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ili 10:1 po težini.
[0443] Raspršivači
[0445] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi uključuju najmanje jedan raspršivač. Raspršivač može prouzrokovati razdvajanje čestica u formulaciji, npr. oslobađanje njihovih lekovitih supstanci pri kontaktu sa vlagom. Primeri raspršivača uključuju, ali nisu ograničeni na, umreženi polivinilpirolidon, karboksimetilcelulozu (npr. kroskarmeloznu so, npr. natrijum kroskarmeloza), skrob (npr. natrijum skrob glikolat) ili alginsku kiselinu. U nekim otelotvorenjima, raspršivač u farmaceutskom sastavu je karboksimetilceluloza kao što je farmaceutski prihvatljiva so kroskarmeloze. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može da sadrži 0,1-1,5% raspršivača po ukupnoj težini, npr. oko 0,1%, 0,5%, 1% ili 1,5%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži manje od 1,5% raspršivača, npr. manje od 1%, manje od 0,5% ili manje od 0,1% po ukupnoj težini.
[0447] Agensi protiv zgrudnjavanja
[0449] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi sadrže najmanje jedan agens protiv zgrudnjavanja. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi sadrže najmanje dva agensa protiv zgrudnjavanja. Primeri agenasa protiv zgrudnjavanja uključuju koloidni silicijum dioksid, mikrokristalnu celulozu, trikalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, magnezijum stearat, natrijum bikarbonat, natrijum ferocijanid, kalijum ferocijanid, kalcijum ferocijanid, kalcijum fosfat, natrijum silikat, koloidni silicijum dioksid, kalcijum silikat, magnezijum trisilikat, talk u prahu, natrijum aluminusilikat, kalijum aluminijum silikat, kalcijum aluminusilikat, bentonit, aluminijum silikat, stearinsku kiselinu i polidimetilsiloksan. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan agens protiv zgrudnjavanja je koloidni silicijum dioksid ili mikrokristalna celuloza. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može da sadrži 65-75% agensa protiv zgrudnjavanja po ukupnoj težini, npr. oko 65%, 67%, 70%, 73% ili 75%. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži i koloidni silicijum dioksid i mikrokristalnu celulozu. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži 60-65% mikrokristalne celuloze po ukupnoj težini i 5-7% koloidnog silicijum dioksida po ukupnoj težini.
[0451] Nosač doze
[0453] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi se kombinuju sa doznim nosačem pre primene, npr. doznim nosačem sa viskozitetom od približno 50-1750 centipoaza (cP). Jedna vrsta agensa za suspendovanje koje se može koristiti je kombinacija glicerina i saharoze u vodi (npr. MEDISCA<®>oralna mešavina sa 2,5% glicerina i 27% saharoze u vodi). Odgovarajuća količina sastava može se dodati u smešu dozirajućeg nosača i promućkati kako bi se sastav suspendovao neposredno pre primene.
[0455] Drugi agensi za suspendovanje mogu se takođe koristiti kao dozni nosač. Primeri agensa za suspendovanje uključuju agar-agar, alginsku kiselinu, natrijum karboksimetil celulozu, karagenan, dekstrin, želatin, guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hipromelozu, metil celulozu, polietilen glikol, povidon, tragakant, ksantan gumu ili druge agense za suspendovanje poznate u struci.
[0457] Doziranje
[0459] Sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se koristiti u bilo kojoj odgovarajućoj dozi. Odgovarajuće doze i režimi doziranja mogu se odrediti konvencionalnim tehnikama pronalaženja raspona. Generalno, tretman se započinje manjim dozama, koje su manje od optimalne doze. Nakon toga, doza se povećava malim koracima dok se ne postigne optimalan efekat u datim okolnostima. Radi lakšeg snalaženja, ukupna dnevna doza se može podeliti i primenjivati u porcijama tokom dana, ako je potrebno. U odgovarajućim dozama i uz odgovarajuću primenu, pružen je širok spektar odgovora. Tipično, doze se kreću od oko 2,5 do oko 150 mg/kg telesne težine pacijenta koji se tretira/dan, npr.60 mg/kg/dan. Na primer, u otelotvorenjima, sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se primenjivati od oko 20 mg/kg do oko 150 mg/kg, od oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg, od oko 40 mg/kg do oko 100 mg/kg, od oko 100 mg/kg do oko 150 mg/kg, od oko 60 mg/kg do oko 120 mg/kg, od oko 80 mg/kg do oko 100 mg/kg, od oko 40 mg/kg do oko 60 mg/kg, od oko 2,5 mg/kg do oko 20 mg/kg, od oko 2,5 mg/kg do oko 10 mg/kg, ili od oko 2,5 mg/kg do oko 5 mg/kg telesne težine pacijenta dnevno, jednom ili više puta dnevno, kako bi se postigao željeni terapeutski efekat.
[0461] [0132] U nekim otelotvorenjima, sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se formulisati u jedinične čvrste oralne dozne oblike kao što su čestice. U ovim otelotvorenjima, svaki jedinični čvrsti oralni dozni oblik, npr. kesica, može da sadrži bilo koju odgovarajuću količinu sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, svaki čvrsti oralni dozni oblik može da sadrži oko 2,5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 750 mg, oko 1 g, oko 1,25 g ili oko 1,5 g.
[0463] Sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se koristiti u pripremi tečnih formulacija, kao što su rastvori, suspenzije ili emulzije. Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničene na, (a) kapsule, kesice, tablete, pastile i tablete za ubrizgavanje, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, kao čvrste materije ili granule; (b) praškove; (c) tečne rastvore, kao što je efikasna količina jedinjenja rastvorena u razblaživačima, kao što su voda, fiziološki rastvor ili sok od pomorandže; (d) suspenzije u odgovarajućoj tečnosti; i (e) pogodne emulzije. Poželjni su čvrsti oralni dozni oblici kao što su kapsule, tablete i praškovi. Kapsule mogu biti uobičajenog tipa želatina sa tvrdom ili mekom ljuskom, koje sadrže, na primer, surfaktante, lubrikante i inertna punila, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob. Tabletni oblici mogu da sadrže jedno ili više od laktoze, saharoze, manitola, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, alginske kiseline, mikrokristalne celuloze, akacije, želatina, guar gume, koloidnog silicijum dioksida, natrijum kroskarmeloze, talka, magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, stearinske kiseline i drugih ekscipijenasa, boja, razblaživača, pufera, agenasa za dezintegraciju, ovlaživača, konzervansa, agenasa za poboljšanje ukusa i farmakološki kompatibilnih ekscipijenasa. Oblici pastila mogu da sadrže aktivni sastojak u aromi, obično saharozu i akaciju ili tragakant, kao i pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično, koje sadrže, pored aktivnog sastojka, ekscipijense poznate u struci.
[0465] Formulacije pogodne za oralnu i/ili parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene, izotonične sterilne rastvore za injekcije, koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatske supstance i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže agense za suspendovanje, agense za rastvaranje, agense za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Jedinjenje se može primenjivati u fiziološki prihvatljivom razblaživaču u farmaceutskom ekscipijensu, kao što je sterilna tečnost ili smeša tečnosti, uključujući vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodne rastvore šećera, alkohol, kao što je etanol, benzil alkohol ili heksadecil alkohol, glikole, kao što su propilen glikol ili polietilen glikol i drugi polietilen alkoholi, glicerol ketali, kao što je 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metanol, etre, kao što su poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, estar ili glicerid masne kiseline, ili acetilovani glicerid masne kiseline sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, kao što su sapun ili deterdžent, suspendujućeg agensa, kao što su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza, ili emulgatora i drugih farmaceutskih adjuvanasa.
[0467] Ovde su takođe opisani farmaceutski sastavi u oralno podnošljivoj formuli koja sadrži terapeutski efikasnu količinu sepiapterina i manje od 10% antioksidansa. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav je granulirana formulacija koja je dispergovana u farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu, na primer, sastav se može pomešati sa vodom i pacijent je može progutati (npr. tokom 5 do 10 minuta). Pogodne formulacije se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010. Osim ako je neki konvencionalni ekscipijens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u farmaceutskim sastavma. Štaviše, za primenu kod životinja (npr. ljudi), podrazumeva se da preparati treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirogenosti, opšte bezbednosti i čistoće kako je propisano od strane FDA Office of Biological Standards.
[0469] Čvrsti dozni oblik za oralnu primenu
[0471] Formulacije za oralnu upotrebu uključuju čestice koje sadrže aktivne sastojke u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, i takve formulacije su poznate stručnjaku (npr. SAD patenti br.: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640, 5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218).
[0472] Ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači ili punila (npr. saharoza, sorbitol, šećer, manitol, mikrokristalna celuloza, skrobovi uključujući skrob od krompira, kalcijum karbonat, natrijum hlorid, laktozu, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat ili natrijum fosfat); agensi za granulaciju i dezintegraciju (npr. derivati celuloze uključujući mikrokristalnu celulozu, skrobovi uključujući skrob od krompira, kroskarmelozu natrijum, alginati ili alginsku kiselinu); vezujući agensi (npr. saharoza, glukoza, sorbitol, akacija, alginska kiselina, natrijum alginat, želatin, skrob, preželatinizovani skrob, mikrokristalna celuloza, magnezijum
[0475] 1
[0476] aluminijum silikat, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, polivinilpirolidon ili polietilen glikol); i lubrikatni, glidanti, antiadhezivi (npr. magnezijum stearat, cink stearat, stearinska kiselina, silicijum dioksidi, hidrogenizovana biljna ulja ili talk) i agensi protiv zgrudnjavanja (npr. koloidni silicijum dioksid, mikrokristalna celuloza, trikalcijum fosfat, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, natrijum bikarbonat, natrijum ferocijanid, kalijum ferocijanid, kalcijum ferocijanid, kalcijum fosfat, natrijum silikat, koloidni silicijum dioksid, kalcijum silikat, magnezijum trisilikat, talk u prahu, natrijum aluminusilikat, kalijum aluminijum silikat, kalcijum aluminusilikat, bentonit, aluminijum silikat, stearinska kiselina, polidimetilsiloksan). Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti boje, arome, plastifikatori, humektanti i puferi. U nekim otelotvorenjima, ekscipijensi (npr. arome) se pakuju sa sastavom. U nekim otelotvorenjima, ekscipijensi (npr. arome) se pakuju odvojeno od sastave (npr. kombinovani su sa sastavom pre primene).
[0478] Ovde opisani čvrsti sastavi mogu da sadrže premaz prilagođen da zaštiti sastav od neželjenih hemijskih promena (npr. hemijske razgradnje pre oslobađanja aktivnih supstanci). Premaz se može naneti na čvrsti dozni oblik na sličan način kao što je opisano u Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.
[0480] Praškovi i granulati mogu se pripremiti korišćenjem gore navedenih sastojaka na konvencionalan način, npr. mešalicom, aparatom sa fluidizovanim slojem, aparatom za rastopljeno zamrzavanje, rotornim granulatorom, ekstruzijom/sferonizatorom ili opremom za sušenje raspršivanjem.
[0482] Postupci tretmana
[0484] Sepiapterin može poslužiti kao koristan terapeutski lek za bolesti povezane sa povećanom koncentracijom fenilalanina u krvi, kao što su hiperfenilalaninemija ili fenilketonurija. Kao što je ovde opisano, mogu se tretirati različiti oblici ovih bolesti, npr. hiperfenilalaninemija izazvana fenilketonurijom, tetrahidrobiopterin-reaktivna fenilketonurija, sepiapterin-reaktivna fenilketonurija, klasična fenilketonurija ili neklasična fenilketonurija. Stoga, različiti oblici sepiapterina ili njegove soli, kao što je ovde opisano, mogu se primenjivati kod pacijenta u efikasnoj količini kako bi se dobio tretman ili ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja.
[0486] Pacijenti tretirani ovde opisanim postupcima imaju koncentraciju fenilalanina u krvi (npr. nekontrolisanu koncentraciju fenilalanina u krvi) veću od 120 mikromola po litru (npr. veću od 200 mikromola po litru, veću od 300 mikromola po litru, veću od 360 mikromola po litru, veću od 400 mikromola po litru, veću od 450 mikromola po litru, veću od 500 mikromola po litru, veću od 550 mikromola po litru, veću od 600 mikromola po litru, veću od 650 mikromola po litru, veću od 700 mikromola po litru, veću od 800 mikromola po litru, veću od 900 mikromola po litru, veću od 1000 mikromola po litru, veću od 1100 mikromola po litru ili veću od 1200 mikromola po litru). Pacijenti se takođe mogu stratifikovati prema koncentraciji fenilalanina u krvi (npr. nekontrolisanoj koncentraciji fenilalanina u krvi) između 120 i 360 mikromola po litru, između 360 i 600 mikromola po litru, između 600 i 1200 mikromola po litru ili većoj od 1200 mikromola po litru.
[0488] Pacijenti koji nemaju dovoljno smanjenje fenilalanina u krvi tokom postojeće terapije (kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima) takođe mogu biti tretirani ovde opisanim postupcima. Na primer, pacijent tretiran terapijom koja nije sepiapterin može imati koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 120 mikromola po litru (npr. veću od 200 mikromola po litru, veću od 300 mikromola po litru, veću od 360 mikromola po litru, veću od 400 mikromola po litru, veću od 450 mikromola po litru, veću od 500 mikromola po litru, veću od 550 mikromola po litru, veću od 600 mikromola po litru, veću od 650 mikromola po litru, veću od 700 mikromola po litru, veću od 800 mikromola po litru, veću od 900 mikromola po litru, veću od 1000 mikromola po litru, veću od 1100 mikromola po litru ili veću od 1200 mikromola po litru) na postojećem tretmanu.
[0490] Primena sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može smanjiti koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 600 mikromola po litru, npr. manje od 360 mikromola po litru ili manje od 120 mikromola po litru, kao što je između 120 i 360 mikromola po litru ili između 360 i 600 mikromola po litru. Alternativno ili pored toga, primena sepiapterina može smanjiti koncentraciju fenilalanina u krvi, npr. pre primene sepiapterina, kod pacijenta za najmanje 10% (npr. najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili od oko 10% do oko 30%, od oko 20% do oko 40%, od oko 30% do oko 50%, od oko 40% do oko 60%, od oko 50% do oko 70%, od oko 60% do oko 80%, ili oko 70% do oko 90%). Smanjenje se može utvrditi nakon primene tokom najmanje 1 nedelje (npr., nakon 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, najmanje oko dve nedelje, najmanje oko tri nedelje, najmanje oko četiri nedelje, najmanje oko 5 nedelja, najmanje oko
[0493] 2
[0494] 6 nedelja). Primena sepiapterina takođe može da proizvede koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/mL (npr., najmanje 60 ng/mL, najmanje 100 ng/mL, najmanje 200 ng/mL, najmanje 400 ng/mL, najmanje 600 ng/mL, najmanje 1000 ng/mL, ili najmanje 2000 ng/mL ili od 50 ng/mL do 100 ng/mL od 60 ng/mL do 400 ng/mL, od 200 ng/mL do 600 ng/mL, od 400 ng/mL do 1000 ng/mL, ili od 600 ng/mL do 1500 ng/mL) u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene.
[0496] U ovde opisanim postupcima, pacijent nije reagovao na tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). Pacijent je možda dodatno reagovao na tretman sa pegvaliaza-pqpz. Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta mogla se smanjiti za manje od 20% nakon primene pegvaliaza-pqpz. Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 20% nakon primene najmanje oko 20 mg pegvaliaza-pqpz jednom dnevno tokom najmanje osam dana (npr. najmanje četrnaest dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana). U ovde opisanim postupcima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 20% nakon primene, npr. najmanje oko 10 mg/kg (npr. najmanje oko 15 mg/kg, najmanje oko 20 mg/kg), sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta smanjila se za manje od 15% nakon primene, npr. najmanje oko 10 mg/kg (npr. najmanje oko 15 mg/kg, najmanje oko 20 mg/kg), sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid). U nekim otelotvorenjima, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorida) tokom najmanje osam dana (npr. najmanje četrnaest dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana) ili najmanje oko 20 mg pegvaliaza-pqpz jednom dnevno tokom najmanje šesnaest nedelja (npr. najmanje osamnaest nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 22 nedelje, najmanje 24 nedelje). Na primer, koncentracija u krvnoj plazmi pacijenta bila je veća od 120 mikromola po litru (npr. veća od 200 mikromola po litru, veća od 300 mikromola po litru, veća od 360 mikromola po litru, veća od 400 mikromola po litru, veća od 450 mikromola po litru, veća od 500 mikromola po litru, veća od 550 mikromola po litru, veća od 600 mikromola po litru, veća od 650 mikromola po litru, veća od 700 mikromola po litru, veća od 800 mikromola po litru, veća od 900 mikromola po litru, veća od 1000 mikromola po litru, veća od 1100 mikromola po litru ili veća od 1200 mikromola po litru) nakon primene najmanje oko 10 mg/kg (npr. najmanje oko 15 mg/kg, najmanje oko 20 mg/kg) sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorida) tokom najmanje osam dana (npr. najmanje četrnaest dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana) ili najmanje oko 20 mg pegvaliaza-pqpz jednom dnevno tokom najmanje šesnaest nedelja (npr. najmanje osamnaest nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 22 nedelje, najmanje 24 nedelje).
[0498] Pacijentu se takođe može primeniti sepiapterin nakon prekida tretmana sa pegvaliaza-pqpz zbog neželjene reakcije (npr. anafilaksa, reakcija na mestu injekcije, artralgija, reakcija preosetljivosti, glavobolja, generalizovana kožna reakcija koja traje najmanje 14 dana, svrab, mučnina, bol u stomaku, orofaringealni bol, povraćanje, kašalj, dijareja i/ili umor). Rizik od neželjenih događaja (npr. glavobolja, rinoreja, faringolaringealni bol, dijareja, povraćanje, kašalj i/ili začepljenost nosa) može biti smanjen u poređenju sa pacijentom kome je primenjeno najmanje 10 mg/kg (npr. najmanje 15 mg/kg, najmanje 20 mg/kg) sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr. sapropterin dihidrohlorid) i/ili podnošljivost.
[0500] [0145] U nekim otelotvorenjima, pacijent je na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina (npr., pacijent je na ishrani koja uključuje zamenu za mleko ili formulu kao što je Phenyl-Free 2 i izmerene količine voća, povrća, hleba, testenina i žitarica). U nekim otelotvorenjima, pacijent nije na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina (npr., pacijent nije na ishrani koja uključuje zamenu za mleko ili formulu kao što je Phenyl-Free 2 i izmerene količine voća, povrća, hleba, testenina i žitarica). U nekim otelotvorenjima, pacijent ima srednji unos fenilalanina manji od 3000 mg/dan (npr. manje od 2500 mg/dan, manje od 2000 mg/dan, manje od 1500 mg/dan, manje od 1000 mg/dan, manje od 500 mg/dan). Tretman sepiapterinom može omogućiti smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi (npr. ispod 600, 360 ili 120 mikromola/litar) u kombinaciji sa konzumiranjem fenilalanina ili konzumiranjem prirodnih proteina. Na primer, pacijent može konzumirati fenilalanin u količini od najmanje oko 1000 mg/dan (npr., najmanje oko 1100 mg/dan, najmanje oko 1200 mg/dan, najmanje oko 1300 mg/dan, najmanje oko 1400 mg/dan, najmanje oko 1500 mg/dan, najmanje oko 1600 mg/dan, najmanje oko 1700 mg/dan, najmanje oko 1800 mg/dan, najmanje oko 1900 mg/dan, ili najmanje oko 2000 mg/dan ili od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, od 1200 mg/dan do 1600 mg/dan, od 1300 mg/dan do 1700 mg/dan, od 1600 mg/dan do 2000 mg/dan, od 1800 mg/dan do 2400 mg/dan, od 2000 mg/dan do 3000 mg/dan, od 3000 mg/dan do 4000 mg/dan, od 4000 do 5000 mg/dan). U nekim otelotvorenjima, manje od 25% (npr. manje od 20%, manje od 15%, manje od 10% ili manje od 5%) proteina u ishrani pacijenta je prirodni protein ili više od 25% (npr. više od 30%, više od 40%, više od 50%, više od 60%, više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 99%) proteina u ishrani pacijenta je prirodni protein. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima prirodni unos proteina veći od 10 g/dan (npr., veći od 20 g/dan, veći od 30 g/dan, veći od 40 g/dan, veći od 50 g/dan, veći od 60 g/dan, veći od 70 g/dan, veći od 80 g/dan ili od oko 10 g/dan do oko 30 g/dan, oko 20 g/dan do oko 40 g/dan, oko 30 g/dan do oko 50 g/dan, oko 40 g/dan do oko 60 g/dan, oko 50 g/dan do oko 70 g/dan, oko 60 g/dan do oko 80 g/dan). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, pacijent ima prirodni unos proteina manji od 10 g/dan (npr., manje od 5 g/dan ili od oko 5 g/dan do oko 10 g/dan).
[0502] U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PKU definisanu kao bilo koje prethodno merenje Phe u krvi >360 µmol/L plus najmanje jedno merenje >450 µmol/L, ili prosek 3 najnovija merenja Phe u krvi >450 µmol/L. U nekim otelotvorenjima, pacijent nema PKU definisanu kao bilo koje prethodno merenje Phe u krvi >360 µmol/L plus najmanje jedno merenje >450 µmol/L, ili prosek 3 najnovija merenja Phe u krvi >450 µmol/L. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima klasičnu PKU definisanu kao bilo koje dokumentovano istorijsko merenje Phe u krvi od najmanje 1,200 µmol/L. U nekim otelotvorenjima, pacijent nema klasičnu PKU, gde je klasična PKU definisana kao bilo koje dokumentovano istorijsko merenje Phe u krvi od najmanje 1,200 µmol/L.
[0504] U nekim otelotvorenjima, pacijent je dete (npr., pacijent je mlađi od 18 godina, mlađi od 17 godina, mlađi od 16 godina, mlađi od 15 godina, mlađi od 14 godina, mlađi od 13 godina, mlađi od 12 godina, mlađi od 11 godina, mlađi od 10 godina, mlađi od 9 godina, mlađi od 8 godina, mlađi od 7 godina, mlađi od 6 godina, mlađi od 5 godina, mlađi od 4 godine, mlađi od 3 godine, mlađi od 2 godine, mlađi od 1 godine). U nekim otelotvorenjima, pacijent je odrasla osoba (npr., pacijent je stariji od 18 godina).
[0506] U nekim otelotvorenjima, tretman može povećati neurokognitivnu funkciju pacijenta (npr. povećanje izvršne funkcije, smanjenje anksioznosti, smanjenje simptoma poremećaja pažnje/hiperaktivnosti i/ili smanjenje slučajeva moždane magle). Promene u izvršnoj funkciji mogu se utvrditi procenama kao što su Procena ponašanja disegzekutivnog sindroma (BADS), Inventar ocenjivanja ponašanja izvršnih funkcija (BRIEF ili Mini-BRIEF), Barklijeve skale deficita u izvršnim funkcijama (BDEFS), Skala bihevijoralne diskontrole (BDS), ASEBA lista za proveru ponašanja deteta (CBLC), Sveobuhvatni inventar izvršnih funkcija (CEFI), CogScreen, Zadatak kontinuiranog izvođenja (CPT), Test kontrolisane usmene asocijacije reči (COWAT), d2 test pažnje, Delis-Kaplanov sistem izvršnih funkcija (D-KEFS), Test budnosti digitala, Test figuralne tečnosti, Halstedov test kategorija, Hejling i Brikston testovi, Ajova zadatak kockanja, Kaplanova Bejkrestova neurokognitivna procena (KBNA), Kaufmanova kratka neuropsihološka procena, Skala mentalnog nereda, Test tempovanog auditivnog serijskog sabiranja (PASAT), fenilketonurija - kvalitet života (PKU-QOL), Rej-Osterit kompleksna figura, Raf Test figuralne tečnosti, Strupov zadatak, Zadaci izvršne kontrole, Test varijabli pažnje (T.O.V.A.), Test Londonske kule, Test pravljenja staza (TMT) ili Staze A i B, Viskonsin test sortiranja karata (WCST) ili Test modaliteta simbola i cifara ili procenom Kembridž neuropsihološke automatizovane baterije testova (CANTAB), npr. merenjem vremena reakcije, prostornog raspona, prostorne radne memorije, brze digitalne obrade informacija, održive pažnje i/ili zadatka signala zaustavljanja. Tretman može dovesti do poboljšanja pažnje i/ili raspoloženja, npr., kako je mereno skalom ADHD-RS 5 (ili njenom procenom nepažnje) i/ili skalom profila raspoloženja (POMS). Tretman može dovesti do povećanja kvaliteta sna i/ili smanjenja simptoma povezanih sa nedostatkom sna.
[0508] Sepiapterin se može, ali i ne mora primenjivati sa hranom. Bez vezivanja za teoriju, primena sepiapterina sa hranom dovodi do povećanja izloženosti BH4 u plazmi, npr. smanjenjem brzine apsorpcije sepiapterina. Ako se primenjeni sepiapterin brzo apsorbuje, npr. primenom na prazan stomak, sepiapterin reduktaza i/ili dihidrofolat reduktaza u ćelijama mogu postati zasićene iznad V<max>što dovodi do toga da barem deo primenjenog sepiapterina napusti ćeliju bez redukcije do 7,8-dihidrobiopterina, a potom i do BH4. Ovaj višak sepiapterina može se zatim izlučiti bez ikakve konverzije u BH4, što dovodi do nižih nivoa BH4 u plazmi u poređenju sa primenom sepiapterina sa hranom, što smanjuje brzinu ili produžava apsorpciju sepiapterina i dovodi do brzina reakcije ispod, na ili malo iznad V<max>za zasićenje supstrata enzimom sepiapterin reduktaze i/ili dihidrofolat reduktaze. Primena sepiapterina sa hranom neočekivano dovodi do povećanja maksimalne koncentracije BH4 u plazmi (Cmax) i stepena izloženosti merenog površinom ispod krive koncentracije i vremena od nule do poslednje koncentracije (AUC<0-last>) za BH4 u poređenju sa primenom bez hrane. Na primer, efektivna količina sepiapterina je količina (npr.2,5 mg/kg do 100 mg/kg po
[0511] 4
[0512] dozi) dovoljna da proizvede koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/mL (npr. najmanje 60 ng/mL, najmanje 100 ng/mL, najmanje 200 ng/mL, najmanje 200 ng/mL0, najmanje ng/mL0 ng/mL, najmanje 1000 ng/mL, ili najmanje 2000 ng/mL, ili od 50 ng/mL do 100 ng/mL, od 60 ng/mL do 400 ng/mL, od 200 ng/mL do 600 ng/mL do 600 ng/mL do 40 ng/mL, od ng/m0 od 600 ng/mL do 1500 ng/mL) u plazmi pacijenta unutar 10 sati primene sa hranom. Efikasna količina može da uključuje dozu koja je najmanje 5% (najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 50%, najmanje 70%, najmanje 90%, najmanje 100%, najmanje 110%, najmanje 120%, najmanje 130%, najmanje 140% ili najmanje 150%) niža od doze dovoljne da proizvede maksimalnu koncentraciju BH4 u plazmi (Cmax) od najmanje 50 ng/ml (npr. najmanje 60 ng/ml, najmanje 100 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, najmanje 400 ng/ml, najmanje 600 ng/ml, najmanje 1000 ng/ml ili najmanje 2000 ng/ml, ili od 50 ng/ml do 100 ng/ml, od 60 ng/ml do 400 ng/ml, od 200 ng/ml do 600 ng/ml, od 400 ng/ml do 1000 ng/ml ili od 600 ng/ml do 1500 ng/ml) u plazmi pacijenata u roku od 10 sati od primene sepiapterina bez hrane.
[0514] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem proteina. U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem masti (npr. najmanje 25, 30, 40 ili 50% kalorija je iz masti). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je hrana sa visokim sadržajem proteina i masti. U nekim otelotvorenjima, hrana je hrana sa visokim sadržajem kalorija (npr. hrana sadrži najmanje 100 kalorija, npr. najmanje 200 kalorija, najmanje 300 kalorija, najmanje 400 kalorija, najmanje 500 kalorija, npr.500-1500 ili 800-1000 kalorija). U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, hrana je obrok, npr. doručak, ručak ili večera. Sepiapterin može biti pružen u odvojenom sastavu od konzumirane hrane (npr. sepiapterin nije uključen u prehrambeni proizvod).
[0516] Primena leka kod pacijenta može se obaviti manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane do 1 sat nakon konzumiranja, kao što je uglavnom istovremeno sa hranom. Primena sa hranom (npr. manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane, npr. neposredno pre konzumiranja hrane do 1 sat nakon konzumiranja) može dovesti do povećanja (npr. najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 100%, najmanje 110%, najmanje 120%, najmanje 130%, najmanje 140% ili najmanje 150%) Cmax za BH4 ili u obimu proizvodnje i rezultujuće izloženosti plazmi (AUC<0-last>) za BH4 u poređenju sa primenom bez hrane (npr., što se dešava više od 2 sata nakon konzumiranja hrane do 30 minuta pre konzumiranja dalje hrane).
[0518] Stvarna doza ovde opisanog sastava koja se primenjuje na pacijenta može se odrediti fizičkim i fiziološkim faktorima kao što su telesna težina, težina stanja, vrsta bolesti koja se tretira, prethodne ili istovremene terapijske intervencije, idiopatija pacijenta i način primene. U zavisnosti od doze i načina primene, broj primena poželjne doze i/ili efikasne količine može varirati u skladu sa odgovorom pacijenta. Lekar odgovoran za primenu će, u svakom slučaju, odrediti koncentraciju aktivnog sastojka u sastavu i odgovarajuću dozu za pojedinačnog pacijenta.
[0520] U nekim otelotvorenjima, pacijenti primaju oko 2,5 mg/kg do 120 mg/kg po dozi (npr. oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg, ili oko 20 mg/kg, oko 30 mg/kg, oko 40 mg/kg, oko 50 mg/kg, oko 60 mg/kg). Pacijenti mogu primati farmaceutski sastav koji sadrži sepiapterin jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno tokom tretmana. U nekim otelotvorenjima, pacijenti nastavljaju svoje druge trenutne tretmane za visoke koncentracije fenilalanina u krvi (npr. ishrana sa ograničenim sadržajem fenilalanina), osim suplementacije BH4 (ako uzimaju BH4). U nekim otelotvorenjima, pacijentima može biti zabranjeno da uzimaju bilo koje lekove za koje se zna da inhibiraju sintezu folata (npr. metotreksat, pemetreksed ili trimetreksat). Sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se primenjivati u dve jednake doze (npr. dve doze u različito doba dana), npr. dve doze od 60 mg/kg (npr. jedna doza od 60 mg/kg ujutru i jedna doza od 60 mg/kg uveče), dve doze od 40 mg/kg (npr. jedna doza od 40 mg/kg ujutru i jedna doza od 40 mg/kg uveče), dve doze od 30 mg/kg (npr. jedna doza od 30 mg/kg ujutru i jedna doza od 30 mg/kg uveče), dve doze od 20 mg/kg (npr. jedna doza od 20 mg/kg ujutru i jedna doza od 20 mg/kg uveče), ili dve doze od 10 mg/kg (npr. jedna doza od 10 mg/kg ujutru i jedna doza od 10 mg/kg uveče).
[0522] U nekim otelotvorenjima, pacijenti koji uzimaju BH4 prekidaju primenu BH4 (tj. ispiranje BH4, npr. pre ili istovremeno sa početkom tretmana sepiapterinom). Uzorci krvi za koncentracije Phe mogu se dobiti tokom perioda ispiranja BH4 na 7, 5, 3 i 1 dan pre tretmana ovde opisanim farmaceutskom sastavom ili dok nivoi Phe u krvi ne budu >360 µmol/L u bilo kom trenutku tokom ispiranja BH4. U nekim otelotvorenjima, uzorci krvi pre doziranja se testiraju na sepiapterin, Phe, BH4 i tirozin (Tyr).
[0523] PRIMERI
[0524] Primer 1. Procena uticaja hrane na primenu sepiapterina
[0525] Postupak: Pacijenti su primili 2 oralne doze sepiapterina (10 mg/kg) razdvojene u razmaku od 1 nedelje, na prazan i pun stomak. Pacijenti su dobijali standardni obrok sa visokim sadržajem masti (približno 50 procenata ukupnog kalorijskog sadržaja obroka) i visokim sadržajem kalorija (približno 800 do 1000 kalorija), počevši od 30 minuta pre primanja druge oralne doze sepiapterina na Dan 8.
[0526] Uzorkovanje za farmakokinetsku analizu obavljeno je pre doziranja na Dane 1 i 8 (u roku od 30 minuta pre doziranja) i 0,5 sati, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 8 sati, 12 sati i 24 sata nakon doziranja na dane 1 i 8. Koncentracije sepiapterina i BH4 u krvi analizirane su pomoću MNG Labs.
[0527] Cerebrospinalna tečnost (CST) odabranih pacijenata se sakuplja putem lumbalne punkcije prvog dana (pre doze) i sedmog dana (tj. nakon dnevne doze tokom 7 dana) približno 30 minuta od vremena maksimalne primećene koncentracije BH4 u plazmi (Tmax) određene analizom krvi.
[0528] Cerebrospinalna tečnost (CST) je analizirana od strane MNG Labs. Data je deskriptivna statistika kako bi se okarakterisale sve promene u metabolizmu neurotransmitera između rezultata uzorka između Dana 1 i 7.
[0529] Rezultati: Kao što je prikazano u Tabelama 24 i 25 u nastavku i na Slici 1, iznenađujuće, Cmax za BH4 u plazmi bio je mnogo veći kod pacijenata kada su dobili hranu pre primene u poređenju sa pacijentima koji nisu dobili hranu pre primene. Dalje, došlo je do smanjenja koncentracije sepiapterina u plazmi, ali povećanja koncentracije BH4, kada je sepiapterin primenjen u stanju punog stomaka u odnosu na stanje praznog stomaka (Slika 1). Geometrijski srednji odnosi (prazan/pun stomak, 90% CI) za sepiapterin u plazmi bili su 1,29 (0,84 do 2,00) za AUC<last>i 1,57 (1,21 do 2,0) za C<max>. Odgovarajući odnosi (90%CI) za BH4 u plazmi bili su 0,58 (0,47 do 0,71) za AUC<0-inf>i 0,55 (0,45 do 0,68) za C<max>. Ukupna izloženost BH4 merena AUC<0-inf>i AUC<last>povećala se 1,7 puta kada je sepiapterin primenjen na pun stomak u poređenju sa praznim stomakom
[0530] Tabela 24. Sažetak BH4 koncentracije u plazmi pacijenata koji nisu dobili hranu
[0532]
[0535] Tabela 25. Sažetak BH4 koncentracije u plazmi pacijenata koji su dobili hranu
[0537]
[0540] Dalje, kao što je prikazano u Tabelama 26 i 27 u nastavku, iznenađujuće, Cmax sepiapterina u plazmi je bio mnogo niži kod pacijenata kada su dobili hranu pre primene u poređenju sa pacijentima koji nisu dobili hranu pre primene.
[0541] Tabela 26. Sažetak Sepiapterin koncentracije u plazmi pacijenata koji nisu dobili hranu
[0543]
[0544]
[0547] Tabela 27. Sažetak Sepiapterin koncentracije u plazmi pacijenata koji su dobili hranu
[0549]
[0552] Primer 2. Poređenje neželjenih događaja kod pacijenata koji su primili lek na pun i prazan stomak [0161] Postupak: Dvanaest pacijenata je primilo jednu dozu (10 mg/kg) sepiapterina na prazan stomak, i zatim 7 dana kasnije na pun stomak. Korišćene su standardne definicije neželjenih događaja (NE). Neželjeni događaji svih uzroka bili su oni koji su se dogodili u bilo kom trenutku; neželjeni događaji koji su se pojavili tokom tretmana (NEE) bili su oni koji su se dogodili u vreme ili nakon vremena primene studije. NEE povezani sa lekom koji se ispituje zasnovani su na mišljenju istraživača. Ozbiljni NE su definisani kao opasni po život ili su doveli do smrti, hospitalizacije ili produženja postojeće hospitalizacije, ili su bili perzistentni ili značajan invaliditet/nesposobnost ili značajan poremećaj sposobnosti obavljanja normalnih životnih funkcija, ili kongenitalna anomalija/urođena mana.
[0553] Rezultati: Kao što je prikazano u Tabeli 28, iznenađujuće, došlo je do smanjenja učestalosti neželjenih događaja kada je sepiapterin primenjen kod pacijenata na pun stomak u poređenju sa pacijentima na prazan stomak.
[0554] Tabela 28. Poređenje neželjenih događaja nakon primene leka na prazan i pun stomak
[0556]
[0559] Primer 3. Farmakokinetička analiza primene višestrukih doza sepiapterina
[0560] Postupci: Tri kohorte od po osam pacijenata koji su primili lek na pun stomak bile su nasumično raspoređene da primaju sepiapterin jednom dnevno ili placebo tokom 7 dana u odnosu 6:2. Za primenu najveće doze sepiapterina korišćena je i strategija sentinel doze.
[0561] Rezultati: Koncentracije sepiapterina i BH4 u plazmi tokom vremena bile su slične nakon 1 i 7 dana tretmana sepiapterinom, bez akumulacije leka. Farmakokinetički podaci su prikazani u Tabeli 29 u nastavku.
[0562] Tabela 29. Sažetak farmakokinetičkih podataka za višestruku primenu sepiapterina
[0564]
[0565]
[0568] Primer 4. Smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi kod pacijenata sa PKU primenom sepiapterina
[0569] Nakon provere podobnosti, započet je sedmodnevni period pripreme. Pacijenti su zatim tokom 7 dana primali oralni tretman jednom dnevno sa PTC92320 mg/kg/dan („niska doza“), ili PTC92360 mg/kg/dan ili sapropterin dihidrohlorid, nasumičnim redosledom. PTC923 (ranije CNSA-001) je oralni sepiapterin. Svaki pacijent je nasumično raspoređen u jednu od šest sekvenci tretmana (Slika 2). Nasumično raspoređivanje u šest različitih sekvenci tretmana imala je za cilj da minimizuje efekat prenošenja, efekat perioda tretmana, umor pacijenta i prirodne fluktuacije nivoa Phe u krvi. Sedmodnevni period ispiranja razdvajao je svaki aktivni period tretmana. Od pacijenata je zatraženo da održavaju svoju uobičajenu ishranu pre ispitivanja, uključujući konzumiranje mešavina aminokiselina ako su propisane, i tokom cele studije ih je pratio metabolički dijetetičar.
[0571] Uzorci krvi za merenje Phe uzeti su 7, 5, 3 i 1 dan pre nasumičnog raspoređivanja. Tokom perioda tretmana, krv je uzimana pre doze za 1. dan i posle doze za 3., 5. i 7. dan. Tokom perioda ispiranja, krv za merenje Phe uzimana je na dane 1, 3, 5 i 7. Svi uzorci su uzeti na prazan stomak ili ne ranije od 3 sata nakon obroka i u isto doba dana. Phe u krvi je meren korišćenjem validirane LC-MS-MS tehnike uzorkovanja suve krvi putem volumetrijskog apsorpcionog mikrouzorkovanja (VAMS<®>) koristeći Mitra<®>4-sampler clamshells, u centralnoj bioanalitičkoj laboratoriji (Agilex Biolabs Pty Ltd).
[0573] 24 pacijenta su nasumično raspoređeni: svi su završili studiju i bili su uključeni i u populaciju za efikasnost i u populaciju za bezbednost. Prosečna starost pacijenata bila je 26 godina, a prosečna težina 69 kg (Tabela 30). Dve trećine pacijenata bile su žene (67%). Svi pacijenti su bili navini na tretman sapropterinom. Jedanaest od dvadeset četiri pacijenta (46%) imalo je klasičnu fenilketonuriju (PKU) definisanu kao bilo koje dokumentovano istorijsko merenje Phe u krvi od najmanje 1,200 µmol/L. Suplementi koji uključuju aminokiseline za tretman PKU navedeni su kao one koje je primalo 13 pacijenata (54%) pre studije i 14 pacijenata (58%) tokom studije.
[0575] Tabela 30. Demografija pacijenata
[0577] Srednji uzrast, godine (SD) 26,0 (6,7)
[0579] Muškarci/žene, % 33/67
[0581] Srednja telesna težina, kg (SD) 69,2 (15,9)
[0583] Etnička pripadnost, n (%)
[0585] Belci 24 (100)
[0587] Ne-hispano/latino 24 (100
[0589] Naivni na tretman sapropretinom, n (%) 24 (100)
[0591] Svi pacijenti su ušli u studiju na ishrani sa niskim sadržajem proteina i ograničenjem fenilalanina i dobili su instrukcije da ne menjaju svoj dnevni unos proteina tokom cele studije. Srednji [SD] dnevni unos fenilalanina hranom bio je sličan za tri grupe na početku (PTC92360 mg/kg 2,550 [1,371] mg; PTC92320 mg/kg 2,265 [946] mg; sapropterin dihidrohlorid 20 mg/kg 2,510 [1,395] mg). Srednje promene dnevnog unosa fenilalanina hranom do dana 7 povećale su se za sve grupe i iznosile su 19 [1,260] mg, 650 [1,262] mg i 523 [1,132] mg, respektivno.
[0593] [0169] Bezbednost PTC923 je praćena, i neželjeni događaji (AEs) su kodirani korišćenjem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA<®>) verzija 21.0. Neželjeni događaji koji su se pojavili tokom tretmana (TEAE) definisani su kao neželjeni događaj koji je počeo tokom ili nakon prve doze leka koji se ispituje. TEAE je bio povezan sa terapijom koja se trenutno prima ili poslednjom terapijom pre njenog početka. TEAE povezan sa tretmanom je, po proceni istraživača, bio možda, verovatno ili definitivno povezan sa tretmanom. Ozbiljan neželjeni događaj (SAE) je definisan kao događaj koji je dovodi do smrti, životno ugrožavajuće neželjene bolesti, hospitalizacije ili produženja postojeće hospitalizacije, perzistentnim ili značajnim invaliditetom/nesposobnošću ili značajnim poremećajem sposobnosti obavljanja normalnih životnih funkcija, ili kongenitalnom anomalijom/urođenom manom.
[0594] Rezultati: PTC923 je u bilo kojoj dozi značajno smanjio Phe u krvi u odnosu na početnu vrednost (Tabela 31). PTC92360 mg/kg je bio značajno efikasniji od sapropterin dihidrohlorida 20 mg/kg u smanjenju Phe u krvi (p=0,0098). Efekat PTC92320 mg/kg na Phe u krvi bio je numerički veći od efekta sapropterin dih0idrohlorida 20 mg/kg. Kao što je prikazano na Slici 1, niska doza PTC923 dovela je do srednjeg apsolutnog smanjenjem fenilalanina u plazmi od oko 100 mikromola po litru, i PTC923 je dovela do srednjeg apsolutnoog smanjenjem fenilalanina u plazmi od preko 200 mikromola po litru.
[0595] Tabela 31. Prosečne promene Phe u krvi
[0597]
[0600] Promene srednje vrednosti najmanjih kvadrata (LSM) (SE) u odnosu na početne nivoe Phe u krvi bile su: -206,4 (41,8) µmol/L za PTC92360 mg/kg (p<0,0001), -146,9 (41,8) µmol/L za PTC92320 mg/kg (p=0,0010) i -91,5 (41,7) µmol/L za sapropterin dihidrohlorid (p=0,0339) (Slika 3). Čini se da je efekat PTC923 zavisan od doze.
[0601] Udeo pacijenata koji su postigli Phe u krvi <360 µmol/L bio je 12/24 (50%) za pacijente nasumično raspoređene u grupu PTC92360 mg/kg, 11/24 (46%) za pacijente nasumično raspoređene u grupu PTC923 20 mg/kg i 10/24 (42%) za pacijente nasumično raspoređene u grupu sapropterin dihidrohlorida. Udeo pacijenata koji su postigli Phe u krvi <360 µmol/L pri bilo kojoj dozi PTC923 bio je 13/24 (54%).
[0602] Krvni Phe je brzo opao tokom studijskih tretmana. Promene srednjih kvadrata (SE; p vrednost) od početne vrednosti u krvi do prvog merenja Phe nakon početka tretmana (Dan 3) bile su: -206,6 (36,6; p<0,0001) µmol/L za PTC92360 mg/kg; -167,5 (36,6; p<0,0001) µmol/L za PTC92320 mg/kg; i -72,3 (36,6; p=0,0543) µmol/L za sapropterin dihidrohlorid. Srednja promena u smanjenju Phe u krvi bila je značajno veća za obe doze PTC923 u odnosu na sapropterin dihidrohlorid na Dan 3. (LSM razlika -131,3 [SE 33,8; p=0,0007] i -95,2 [SE 33,7; p=0,0135] za PTC92360 mg/kg i PTC92320 mg/kg, respektivno) (Slika 4).
[0603] Kao što je prikazano na Slici 5, PTC923 je doveo do superiornog smanjenja koncentracije fenilalanina u krvi u poređenju sa sapropterin dihidrohloridom u studiji.
[0604] Promene srednjih kvadrata (SE; p vrednost) u krvi Phe kod 11 pacijenata sa klasičnom fenilketonskom kičmom (PKU) bile su -150,8 (63,1; p=0,0287) µmol/L za PTC92360 mg/kg, -71,5 (61,8; p=0,2629) µmol/L za PTC92320 mg/kg i -2,8 (62,0; p=0,9640) µmol/L za sapropterin dihidrohlorid (Tabela 31). Poređenje između PTC92360 mg/kg i sapropterin dihidrohlorida približilo se statističkoj značajnosti (LSM razlika bila je -148,0 [SE 63,0; p=0,0566] µmol/L) (Slika 6).
[0605] Sprovedena je analiza osetljivosti koja je isključila periode tretmana za pacijente sa početnim Phe u krvi <300 µmol/L. Prosečne promene najmanjih kvadrata (SE; p vrednost) od početnih vrednosti Phe u krvi u populaciji obrađenoj analizom osetljivosti bile su -226,9 (44,2; p<0,0001) µmol/L za PTC92360 mg/kg, -167,8 (45,2; p=0,0007) µmol/L za PTC92320 mg/kg i -105,5 (43,7; p=0,0211) µmol/L za sapropterin dihidrohlorid 20 mg/kg. Prosečno smanjenje Phe u krvi bilo je značajno veće za PTC92360 mg/kg u odnosu na sapropterin dihidrohlorid (LSM razlika bila je -121,4 [SE 42,9] µmol/L, p=0,0146) (Slika 7).
[0606] Analiza kofaktora koji reaguju na terapiju je takođe sprovedena kod 19 pacijenata sa početnim Phe ≥300 µmol/L u svim periodima tretmana. Dvanaest pacijenata (u bilo kojoj grupi tretmana) od 19 (63%) pokazalo je smanjenje Phe u krvi od ≥20%. Prosečne promene najmanjih kvadrata (SE; p vrednost) za ovu grupu od 12 pacijenata u odnosu na početne vrednosti Phe u krvi bile su: -322,2 (60,0; p<0,0001) µmol/L za PTC92360 mg/kg; -234,8 (61,2; p=0,0011) µmol/L za PTC92320 mg/kg; i -139,70 (58,6; p=0,0277) µmol/L za sapropterin dihidrohlorid. Srednja promena smanjenja Phe u krvi bila je značajno veća za PTC923 60 mg/kg u odnosu na sapropterin dihidrohlorid (LSM razlika bila je -182,5 [SE 62,0] µmol/L, p=0,0158) (Slika 8). Broj pacijenata tretiranih sa PTC923 koji su pokazali smanjenje Phe u krvi od ≥20% bio je 50% veći od broja pacijenata tretiranih sapropterinom. Apsolutna srednja procentualna promena i apsolutno smanjenje Phe kod pacijenata koji su tretirani sa PTC92360 mg/kg i pokazali smanjenje Phe od najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost bila je -72,5% i -485,3 µmol/L, respektivno.
[0607] Sličan broj pacijenata (PTC92360 mg/kg/PTC92320 mg/kg/sapropterin dihidrohlorid) prijavio je bilo koji neželjeni događaj (ND; 29%/25%/21%), teški ND (0%/4%/0%) ili ND povezan sa tretmanom (13%/0%/0%). Glavobolja je bila najčešći ND iz svih uzroka (17%/4%/4%) i bila je prolazna u svim slučajevima.
[0608] Nijedan drugi pojedinačni neželjeni događaj nije se javio kod ≥1 pacijenta. Većina neželjenih događaja je bila blage težine (19/22, 86% svih neželjenih događaja). Dva pacijenta su prijavila neželjeni događaj umerene težine (konjunktivitis, dismenoreja), i jedan pacijent je prijavio težak neželjeni događaj (gastrointestinalna refluksna bolest); nijedan od ova tri umerena do teška neželjena događaja nije bio povezan sa tretmanom. Nije bilo strašnih neželjenih događaja i nijedan pacijent nije prekinuo tretman zbog neželjenog događaja. Promene vitalnih znakova i EKG parametara su generalno bile male i uporedive u svim grupama tretmana.
[0609] Glavni cilj studije bio je da se proceni efikasnost PTC923 merena kao srednja promena Phe u krvi u odnosu na početnu vrednost. Populacija za procenu efikasnosti sastojala se od svih pacijenata koji su nasumično raspoređeni i kojima je izmeren Phe u krvi pre tretmana i na dane 3, 5 i 7 tretmana od najmanje jednog perioda tretmana. Populacija za procenu bezbednosti sastojala se od svih pacijenata koji su nasumično raspoređeni i koji su primili bilo koju dozu ispitivanog tretmana. Proračun veličine uzorka zasnovan je na placebo kontrolisanoj regulatornoj studiji sapropterina sa svim učesnicima, sa primećenim srednjim smanjenjem Phe u krvi od 99 µmol/L i standardnom devijacijom od 220 µmol/L, i pretpostavljenim stvarnim srednjim smanjenjem Phe u krvi od 300 µmol/L sa 80% snage koristeći dvostrani α od 0,05.
[0610] Odgovor na PTC923 je procenjen merenjem srednje promene u odnosu na početnu vrednost Phe u krvi (izračunato kao srednja vrednost merenja na dane 3, 5 i 7 svakog perioda tretmana). Koncentracije Phe u krvi pre doze na dan 1 za svaki period tretmana služile su kao početna vrednost specifična za pojedinačnog pacijenta za taj period.
[0611] Promena u odnosu na početnu vrednost Phe u krvi za svaki period tretmana modelirana je korišćenjem linearnog mešovitog modela za ponovljena merenja (MMRM). Model efikasnosti je uključivao fiksne efekte za početnu vrednost za svaki period tretmana, grupu tretmana, sekvencu, period i efekat nasumičnog pacijenta unutar svake sekvence, sa autoregresivnom AR(1) kovarijansnom strukturom prvog reda. Nisu uključene neplanirane kovarijable.
[0612] Poređenja promena Phe u paru u odnosu na početne vrednosti su sprovedena između svakog tretmana PTC923 i tretmana sapropterinom izračunavanjem srednjih vrednosti najmanjih kvadrata pomoću Danetovog postupka prilagođavanja za višestruka poređenja. Procenjena promena nivoa Phe u krvi, njihove standardne greške (SE) i povezane p-vrednosti su izračunate za svako poređenje u paru. Danetov postupak prilagođavanja je korišćen kako bi se objasnila višestruka poređenja test grupa sa kontrolnom grupom. Ovo prilagođavanje je osiguralo da se održi ukupna stopa grešaka tipa I pod nultom hipotezom uprkos tome što su više test grupa upoređene sa jednom kontrolnom grupom.
[0613] Izračunate su ukupne srednje promene Phe u krvi za svaki tretman i određene su standardne devijacije (SD).
[0614] Unapred određena analiza osetljivosti isključila je periode tretmana gde je početni Phe bio < 300 µmol/L, i analiza pacijenata obuhvatila je pacijente sa početnim vrednostima ≥300 µmol/L koji su reagovali na sapropterin i/ili na tretman PTC923 sa smanjenjem od ≥20%.
[0615] Podaci su analizirani korišćenjem SAS verzije 9.4.
[0618] 4
[0619] Sažetak: Iznenađujuće, PTC923 je doveo do statistički značajne superiornosti u smanjenju koncentracije fenilalanina u krvi u odnosu na sapropterin dihidrohlorid, iako je studija obuhvatila samo 24 pacijenata. Dalje, oko 45% pacijenata sa klasičnom PKU je reagovalo na PTC923 sa smanjenjem nivoa fenilalanina od najmanje 20%. Ovo je iznenađujuće jer, istorijski gledano, samo oko 10% pacijenata sa klasičnom PKU reaguje na tretman sapropterin dihidrohloridom. PTC923 je takođe imao iznenađujuće visok ukupni nivo reagovaoca u poređenju sa sapropterin dihidrohloridom.60% više pacijenata je reagovalo na PTC923 nego na sapropterin dihidrohlorid i 3-4 puta veći broj pacijenata je normalizovan, tj. imao je koncentraciju fenilalanina u krvi manju od 120 mikromola po litru na dan 7, u poređenju sa tretmanom sapropterin dihidrohloridom. U stvari, ispitanici koji su primali PTC923 imali su 13,45 puta veću verovatnoću da dostignu normalizovane koncentracije fenilalanina u krvi, tj. manje od 120 mikromola po litru, u poređenju sa pacijentima koji su primali sapropterin dihidrohlorid. Konkretno, 46% pacijenata koji nisu primali klasičnu terapiju i tretirani su sa PTC923 je normalizovano u poređenju sa 15,4% kod sapropterin dihidrohlorida. Pacijenti tretirani sa PTC923 takođe su prijavili poboljšanje kvaliteta sna i bolju koncentraciju.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi
1. Sepiapterin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tretmana fenilketonurije kod pacijenta koji ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 120 mikromola po litru, opciono gde pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 600 mikromola po litru;
gde:
pacijent nije reagovao na tretman sapropterinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gde je koncentracija fenilalanina u krvnoj plazmi pacijenta smanjena za manje od 20% nakon primene sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
postupak obuhvata primenu pacijentu efikasne količine sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Sepiapterin ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:
pacijent je na ishrani sa ograničenim unosom fenilalanina.
3. Sepiapterin ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde:
pacijent nije reagovao na tretman sa pegvaliaza-pqpz;
opciono gde je pacijent prekinuo tretman sa pegvaliaza-pqpz zbog neželjene reakcije i/ili lošeg podnošenja.
4. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3, gde:
(a) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 120 mikromola po litru;
(b) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta za najmanje 35% u poređenju sa koncentracijom fenilalanina u krvi pre primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(c) primena smanjuje koncentraciju fenilalanina u krvi pacijenta na manje od 360 mikromola po litru sa potrošnjom fenilalanina od najmanje oko 1500 mg/dan; i/ili
(d) primena proizvodi koncentraciju BH4 od najmanje 50 ng/ml u plazmi pacijenta u roku od 10 sati od primene sepiapterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-4, gde:
efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi od oko 20 mg/kg do oko 60 mg/kg po dozi;
opciono gde:
(a) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 20 mg/kg po dozi;
(b) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 40 mg/kg po dozi; ili
(c) efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi oko 60 mg/kg po dozi.
6. Sepiapterin ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde:
rizik od neželjenih događaja je smanjen u poređenju sa pacijentom kome je primenjeno najmanje 10 mg/kg sapropterina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-6, gde:
Efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se jednom dnevno.
8. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-6, gde:
efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se dva puta dnevno;
poželjno gde se efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
primenjuje u dve jednake doze.
9. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde:
efikasna količina sepiapterina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se sa hranom; opciono gde:
(a) primena leka kod pacijenta se vrši manje od 30 minuta pre konzumiranja hrane ili nakon konzumiranja hrane;
poželjno gde se primena kod pacijenta vrši uglavnom u isto vreme kada se konzumira hrana;
(b) hrana je bogata proteinima i/ili mastima; i/ili
(c) hrana je visokokalorična hrana.
10. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-9, gde:
primena dovodi do povećanja neurokognitivne funkcije pacijenta.
11. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-10, gde:
pacijent je dete;
opciono, gde je dete mlađe od sedam godina.
12. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-11, gde:
pacijent je stariji od sedam godina.
13. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-12, gde:
pacijentu je dijagnostikovana fenilketonurija koja reaguje na sepiapterin.
14. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-13, gde:
sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su formulisani kao oralni prah za suspenziju; opciono gde se sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju kao suspenzija u aromatizovanom suspendujućem nosaču;
opciono gde se sepiapterin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju u farmaceutskom sastavu bez antioksidansa.
15. Sepiapterin ili so za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-14, gde:
pacijent ima koncentraciju fenilalanina u krvi veću od 1200 mikromola po litru.
4
RS20250917A 2019-09-25 2020-09-25 Postupci za tretman hiperfenilalaninemje RS67295B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962905720P 2019-09-25 2019-09-25
PCT/US2020/052871 WO2021062264A1 (en) 2019-09-25 2020-09-25 Methods for treating hyperphenylalaninemia
EP20789788.5A EP4034122B1 (en) 2019-09-25 2020-09-25 Methods for treating hyperphenylalaninemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67295B1 true RS67295B1 (sr) 2025-11-28

Family

ID=72827023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250917A RS67295B1 (sr) 2019-09-25 2020-09-25 Postupci za tretman hiperfenilalaninemje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20220362249A1 (sr)
EP (1) EP4034122B1 (sr)
JP (2) JP7661315B2 (sr)
KR (1) KR20220070477A (sr)
CN (1) CN114650825A (sr)
AU (1) AU2020353676A1 (sr)
BR (1) BR112022003719A2 (sr)
CA (1) CA3150003A1 (sr)
DK (1) DK4034122T3 (sr)
ES (1) ES3041002T3 (sr)
FI (1) FI4034122T3 (sr)
HR (1) HRP20251268T1 (sr)
HU (1) HUE073483T2 (sr)
IL (1) IL291565A (sr)
JO (1) JOP20220042A1 (sr)
LT (1) LT4034122T (sr)
MX (1) MX2022003585A (sr)
PL (1) PL4034122T3 (sr)
PT (1) PT4034122T (sr)
RS (1) RS67295B1 (sr)
SI (1) SI4034122T1 (sr)
SM (1) SMT202500493T1 (sr)
WO (1) WO2021062264A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102789662B1 (ko) 2016-11-29 2025-04-03 피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크. 세피아프테린의 다형체 및 그의 염
WO2018102314A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Censa Pharmaceuticals Inc. Polymorphic form of sepiapterin
BR112020003865A8 (pt) 2017-09-01 2022-08-16 Censa Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos
WO2019232130A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Censa Pharmaceuticals Inc. Methods for increasing sepiapterin plasma exposure
WO2019232126A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 Censa Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for increasing tetrahydrobiopterin plasma exposure

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5910304A (en) 1982-12-13 1999-06-08 Texas A&M University System Low-dose oral administration of interferons
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
US6036949A (en) 1998-03-05 2000-03-14 Amarillo Biosciences, Inc. Treatment of fibromyalgia with low doses of interferon
SI2926805T1 (sl) * 2014-03-31 2016-09-30 Vasopharm Gmbh Trdni farmacevtski sestavki, obsegajoči biopterinske derivate in uporabe takšnih sestavkov
KR102789662B1 (ko) 2016-11-29 2025-04-03 피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크. 세피아프테린의 다형체 및 그의 염
WO2018102314A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Censa Pharmaceuticals Inc. Polymorphic form of sepiapterin
BR112020003865A8 (pt) * 2017-09-01 2022-08-16 Censa Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos
WO2019232120A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Censa Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220070477A (ko) 2022-05-31
SI4034122T1 (sl) 2025-12-31
CN114650825A (zh) 2022-06-21
JP7661315B2 (ja) 2025-04-14
JP2022549834A (ja) 2022-11-29
JP2025111476A (ja) 2025-07-30
ES3041002T3 (en) 2025-11-06
FI4034122T3 (fi) 2025-10-08
HUE073483T2 (hu) 2026-01-28
BR112022003719A2 (pt) 2022-05-31
JOP20220042A1 (ar) 2023-01-30
PL4034122T3 (pl) 2026-01-26
EP4034122B1 (en) 2025-08-13
IL291565A (en) 2022-05-01
PT4034122T (pt) 2025-09-18
CA3150003A1 (en) 2021-04-01
EP4034122A1 (en) 2022-08-03
HRP20251268T1 (hr) 2025-12-05
MX2022003585A (es) 2022-04-19
AU2020353676A1 (en) 2022-04-14
US20220362249A1 (en) 2022-11-17
LT4034122T (lt) 2025-11-10
SMT202500493T1 (it) 2026-01-12
DK4034122T3 (da) 2025-09-15
WO2021062264A1 (en) 2021-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4034122B1 (en) Methods for treating hyperphenylalaninemia
JP2023116556A (ja) セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用
EP3801536B1 (en) Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure
US20230321021A1 (en) Methods of normalizing amino acid metabolism
BR112020024329A2 (pt) composições e métodos para aumentar exposição de plasma de tetra-hidrobiopterin
US10888571B2 (en) Method and composition for increasing muscle protein synthesis and/or functional strength in mammals
US20250248961A1 (en) Sleep-improving compositions and methods of use
US20230355618A1 (en) Raf inhibitor for treating low grade glioma
HK40081378B (en) Methods for treating hyperphenylalaninemia
HK40081378A (en) Methods for treating hyperphenylalaninemia
EA047419B1 (ru) Способы лечения гиперфенилаланинемии
CA3165636A1 (en) Methods for treating parkinson&#39;s disease with sepiapterin
JP7811085B2 (ja) セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用
CA3207811A1 (en) Methods for treating glioblastomas with sepiapterin
HK40051961B (en) Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure
HK40051961A (en) Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure
EP4291196A1 (en) Methods for treating covid-19 with sepiapterin