RS66325B1 - Tečne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju inhibitore sglt 2 - Google Patents
Tečne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju inhibitore sglt 2Info
- Publication number
- RS66325B1 RS66325B1 RS20241418A RSP20241418A RS66325B1 RS 66325 B1 RS66325 B1 RS 66325B1 RS 20241418 A RS20241418 A RS 20241418A RS P20241418 A RSP20241418 A RS P20241418A RS 66325 B1 RS66325 B1 RS 66325B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- metabolic disorder
- inflammation
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na oblast medicine, naročito veterinarske medicine. Konkretno, pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje obuhvataju 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-([3-D-glukopiranoz-1-il)-benzen kao inhibitor SGLT-2.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Lečenje dijabetesa i drugih metaboličkih poremećaja uključuje inhibiciju renalnog natrijum glukoznog kotransportera SGLT-2. SGLT-2 u bubrezima reguliše nivoe glukoze posredovanjem reapsorpcije glukoze u plazmu nakon filtracije krvi. Inhibicija SGLT-2, dakle, indukuje glukozuriju i može da smanji nivoe glukoze u krvi.
[0003] Poznati su brojni inhibitori SGLT-2. Farmaceutska formulacija inhibitora SGLT-2 je ključna radi primene takvih jedinjenja na pacijentu na odgovarajući način.
[0004] Inhibitori SGLT-2 su, na primer, opisani u patentu WO 2007/028814, koji je usmeren na kristalne oblike 1-hlor-4-([beta]-D-glukopiranoz-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzena, postupak za njihovu pripremu, kao i na njihovu upotrebu za pripremu lekova. On otkriva rastvore 1-hlor-4-([beta]-D-glukopiranoz-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzena u rastvaraču ili smeši rastvarača i dalje navodi reprezentativne pogodne organske rastvarače kao što je etanol ili smeša etanol/voda.
[0005] WO 2007/080170 opisuje kristalne oblike 1'-(1-metiletil)-4'-[(2-fluor-4-metoksifenil) metil]-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-[beta]-D-glukopiranozida, postupak za njihovu pripremu, kao i njihovu upotrebu za pripremu lekova. On otkriva rastvore 1'-(1-metiletil)-4'-[(2-fluor-4-metoksifenil) metil]-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-[beta]-D-glukopiranozida u rastvaraču ili smeši rastvarača i dalje navodi reprezentativne pogodne organske rastvarače kao što je etanol ili smeša etanol/voda.
[0006] Pored toga, patent WO 2007/093610 opisuje derivate benzonitrila supstituisane glukopiranozilom, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takva jedinjenja, njihovu primenu u medicini kao i procese za njihovu proizvodnju. Ovaj patent navodi da derivati benzonitrila supstituisani glukopiranozilom između ostalog mogu biti formulisani sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača, kao što su voda/etanol, voda/glicerol, propilen glikol i slično. Ovaj patent pored mnogih drugih jedinjenja dalje takođe otkriva 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzen.
[0007] Dodatni inhibitori SGLT-2 su opisani u WO 2007/128749 koji se odnosi na derivate benzonitrila supstituisane glukopiranozilom, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, njihovu primenu u medicini kao i procese za njihovu proizvodnju. Ovaj patent navodi da derivati benzonitrila supstituisani glukopiranozilom između ostalog mogu biti formulisani sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača, kao što su voda/etanol, voda/glicerol, propilen glikol i slično. Ovaj patent pored mnogih drugih jedinjenja dalje takođe otkriva 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzen.
[0008] WO 2008/144316 opisuje kristalne strukture specifičnog derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom koji je oblik H-1, oblik H-2 ili oblik (S)-propilen glikola. On otkriva rastvore takvog specifičnog derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom u organskim rastvaračima koji mogu da se mešaju sa vodom.
[0009] WO 2013/079501, još jedan dokument iz prethodnog stanja struke, usmeren je na kristalni dapagliflozin hidrat i na postupak za njegovu pripremu. On otkriva rastvore dapagliflozina u rastvaraču ili smeši rastvarača i dalje navodi reprezentativne pogodne rastvarače kao što su voda i C1-C4 alkoholi ili njihove smeše.
[0010] WO 2014/016381 (US 2014/031540) opisuje kristalne komplekse 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena sa prirodnim aminokiselinama, postupke za njihovu pripremu, kao i njihovu upotrebu za pripremu lekova. On otkriva rastvore 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena u rastvaraču ili smeši rastvarača i dalje navodi reprezentativne pogodne organske rastvarače kao što su C1-C4 alkanoli, etanol i njihove smeše, naročito sa vodom.
[0011] Nadalje, WO 2014/195966 opisuje amorfne oblike kanagliflozina i procese za njegovu proizvodnju, kao i odgovarajuće farmaceutske kompozicije i njihove primene u medicini. On otkriva rastvore kanagliflozina u jednom ili više organskih rastvarača i dalje navodi reprezentativne pogodne organske rastvarače, kao što je etanol.
[0012] Dalji izazovi koji su poznati u prethodnom stanju struke su ograničena rastvorljivost inhibitora SGLT-2 u vodi usled pozitivnih vrednosti log10P, što obično utiče na bioraspoloživost u organizmu pacijenta ili otežava pronalaženje adekvatnih rastvarača za rastvaranje supstance u tečnoj formulaciji pre njene primene na pacijentov organizam.
[0013] Dodatni prethodni stručni rad je:
Xu G et al. (Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251), usmeren na konstruisanje, sintezu i
biološku procenu deuterisanih C-aril glikozida kao potentnih renalnih SGLT-2 inhibitora sa dugotrajnim dejstvom za lečenje dijabetesa tip 2.
[0014] WO 2015/110402 se odnosi na inhibitore SGLT-2 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod pasa.
[0015] Postoji hitna potreba za farmaceutskim kompozicijama za direktnu primenu koje sadrže najmanje jedan inhibitor SGLT-2, koje prevazilaze probleme iz prethodnog stanja struke koji su prethodno opisani.
SAŽETAK PRONALASKA
[0016] Predmet ovog pronalaska je tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan inhibitor SGLT-2 i jedan ili više polarnih organskih rastvarača, pri čemu, najmanje jedan inhibitor SGLT-2 je 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzen prema formuli (I):
pri čemu, 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen je jedini inhibitor SGLT-2 sadržan u takvoj tečnoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0017] Bilo koja upućivanja u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) organizma putem terapije (ili za dijagnozu).
[0018] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili prevenciju jedne ili više medicinskih indikacija kod ispitanika kome su takvo lečenje i/ili prevencija potrebni, poželjno životinje, poželjnije sisara, naročito konja, mačke ili psa, izabranih od sledećih medicinskih indikacija:
(i) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno insulinska rezistencija, hiperinsulinemija i/ili kliničko stanje povezano sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom; pri čemu je pomenuto kliničko stanje poželjno jedno ili više stanja izabranih od umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima;
(ii) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti i/ili metaboličkog sindroma konja, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno kliničko stanje/znak povezan sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom, pri čemu je pomenuto kliničko stanje/znak poželjno jedno ili više stanja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti konja i/ili metaboličkog sindroma konja;
(iii) metaboličkog poremećaja mačaka, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, dijabetesa melitusa tip 1 ili tip 2, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, ateroskleroze, inflamacije pankreasa, neuropatije i/ili sindroma X (metabolički sindrom) i/ili gubitka funkcije beta ćelija pankreasa i/ili pri čemu je remisija metaboličkog poremećaja, poželjno remisija dijabetesa, postignuta i/ili održana;
(iv) metaboličkog poremećaja pasa, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, insulin zavisnog dijabetesa melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, nastanka katarakte izazvanog hiperglikemijom, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, inflamacije pankreasa, posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaja mišićno-koštanog sistema, i/ili sindroma X (metaboličkog sindroma), poželjno predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, pri čemu je poželjno sprečen nastanak katarakte izazvan hiperglikemijom ili je postignuta remisija i/ili pri čemu je nastanak posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaji mišićno-koštanog sistema, sprečen ili je usporena progresija ili je postignuta remisija.
[0019] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na proces za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, koji obuhvata sledeće korake:
(i) mešanje jednog ili više polarnih organskih rastvarača;
(ii) opciono, dodavanje vode u smešu dobijenu u koraku (i);
(iii) rastvaranje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzena u smeši dobijenoj u koraku (i) ili, opciono, u koraku (ii);
(iv) opciono, rastvaranje dodatnih ekscipijenasa, kao što su modifikatori pH, arome, zaslađivači, solubilizatori, agensi za povećanje viskoziteta i slično, u smeši dobijenoj u koraku (iii);
(v) opciono, filtraciju smeše dobijene u koraku (iii) ili, opciono, u koraku (iv);
pri čemu, opciono, nezavisno i nakon bilo kog pojedinačnog koraka procesa, bilo da je on obavezan ili opcioni, vrši se dodatni korak mešanja.
[0020] U okviru predmetnog pronalaska, takvi koraci procesa (i) do (v) ne moraju da se izvode datim redosledom, već mogu da se izvode i bilo kojim drugim smislenim redosledom, npr. (ii)+(i)+(iv)+(iii)+(v). Stručnjak za ovu oblast će umeti da menja redosled koraka procesa kako bi se dobio željeni rezultat procesa, tj. tečnu farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku. Na primer, ako se doda jedan ili više agensa za povećanje viskoziteta, poželjno je da se smeša zagreje radi potpunog rastvaranja jednog ili više agensa koji povećavaju viskozitet. Usled toga, tako dobijena smeša mora da se ohladi pre dodavanja API 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (u obliku njegovog kokristala L-prolin-voda), kako bi se izbegla nepotrebna i neželjena razgradnja supstance putem takvih koraka zagrevanja.
[0021] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na komplet sa delovima koji sadrži:
(a) tečnu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima; i
(b) uložak u pakovanju koji obuhvata informaciju da je tečna farmaceutska kompozicija namenjena za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju jedne ili više medicinskih indikacija kod ispitanika kome su potrebni takva prevencija i/ili lečenje, koje su izabrane od sledećih medicinskih indikacija:
(i) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno insulinska rezistencija, hiperinsulinemija i/ili kliničko stanje povezano sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom; pri čemu je pomenuto kliničko stanje poželjno jedno ili više stanja izabranih od umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima;
(ii) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti i/ili metaboličkog sindroma konja, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno kliničko stanje/znak povezan sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom, pri čemu je pomenuto kliničko stanje/znak poželjno jedno ili više stanja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti konja i/ili metaboličkog sindroma konja;
(iii) metaboličkog poremećaja mačaka, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, dijabetesa melitusa tip 1 ili tip 2, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, ateroskleroze, inflamacije pankreasa, neuropatije i/ili sindroma X (metabolički sindrom) i/ili gubitka funkcije beta ćelija pankreasa i/ili pri čemu je remisija metaboličkog poremećaja, poželjno remisija dijabetesa, postignuta i/ili održana;
(iv) metaboličkog poremećaja pasa, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, hiperglikemijom izazvanog nastanka katarakte, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, inflamacije pankreasa, posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaja mišićno-koštanog sistema, i/ili sindroma X (metaboličkog sindroma), poželjno predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, pri čemu je poželjno sprečen nastanak katarakte izazvan hiperglikemijom ili je postignuta remisija i/ili pri čemu je nastanak posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaji mišićno-koštanog sistema, sprečen ili je usporena progresija ili je postignuta remisija.
[0022] Prednosti tečnih farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku su sledeće:
● Pogodne su za neposrednu primenu na ispitaniku bez daljih koraka neophodne obrade i/ili prečišćavanja. Stoga su poželjno sterilne i u skladu sa proizvodnim uslovima GMP, kao i kliničkim protokolima prema GCP.
● Stabilne su protiv neželjene kontaminacije putem mikroorganizama/njihovog rasta.
● Etanol nije nužno neophodan kao polarni organski rastvarač ili se može značajno smanjiti na nivo za koji se očekuje da je prihvatljiv za životinje.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0023] Pre nego što otelotvorenja predmetnog pronalaska budu detaljnije opisana, treba napomenuti da, kao što se koriste ovde i u priloženim zahtevima, oblici za jedninu uključuju reference na množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0024] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku za oblast kojoj pripada pronalazak. Svi dati rasponi i vrednosti mogu da se razlikuju za 1 do 5% osim ako nije naznačeno drugačije ili je poznato drugačije stručnjaku za oblast te je termin „oko“ stoga obično izostavljen iz opisa i zahteva.
[0025] U okviru predmetnog pronalaska 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-benzen ovde se takođe naziva „supstanca“ i treba razumeti da takođe obuhvata kokristal 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen - L-prolin kao i kokristal monohidrat 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen - L-prolin - voda (kao što je otkriveno u WO 2014/016381). Uopšteno, u slučaju masenih koncentracija (% m/m) i količina (g, mg) koje su otkrivene u ovom tekstu i u zahtevima, masena koncentracija i količina se uvek odnosi na „slobodnu bazu“ 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen - L-prolin, tj. isključujući L-prolin i kristalnu vodu, osim ako nije izričito navedeno drugačije, iako je u praksi (i u odeljku sa primerima) kokristal 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen - L-prolin - voda zapravo dodat/korišćen.
[0026] U okviru predmetnog pronalaska, termin „pogodna za neposrednu primenu na ispitaniku“ u vezi sa terminom „tečna farmaceutska kompozicija“ znači da takva tečna farmaceutska kompozicija može neposredno da se primeni na ispitaniku bez daljih koraka neophodne obrade i/ili prečišćavanja i izričito isključuje organske rastvarače (njihove smeše) isključivo pomenute u kontekstu proizvodnje kristalnih kompleksa inhibitora SGLT2. Poželjno, takva „tečna farmaceutska kompozicija“ koja je „pogodna za neposrednu primenu na ispitaniku“ stoga je sterilna i u skladu sa proizvodnim uslovima GMP, kao i sa kliničkim protokolima prema GCP.
[0027] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu je tečna farmaceutska kompozicija pogodna za neposrednu primenu na ispitaniku, poželjno na životinji, poželjnije na sisaru, naročito na konju, mački ili psu; pri čemu je tečna farmaceutska kompozicija poželjno sterilna.
1
[0028] U još jednom pronalasku, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu se tečna farmaceutska kompozicija nalazi u rastvoru, emulziji ili suspenziji, poželjno rastvoru, emulziji ili suspenziji sa vrednošću NTU koja je 10,0 ili manje, poželjnije 7,0 ili manje, još poželjnije 3,0 ili manje, a najpoželjnije rastvoru, naročito rastvoru koji ima vrednost NTU 3,0 ili manje.
[0029] U okviru predmetnog pronalaska, termin „NTU“ se odnosi na nefelometrijske jedinice zamućenja i na opalescentnu vrednost kao što je definisano i opisano u 8. izdanju Evropske farmakopeje (Ph. Eur.8, poglavlje 2.2.1. „Bistrina i stepen opalescencije tečnosti“).
[0030] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu, jedan ili više polarnih rastvarača nezavisno jedan od drugog okarakterisani su negativnom vrednošću log10P, poželjno negativnim dekadnim logaritamskim particionim koeficijentom (P) u sistemu n-oktanol/voda prema formuli (II):
[0031] Predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu, takva tečna farmaceutska kompozicija u celini je okarakterisana negativnim parametrom LogP, poželjno negativnim parametrom LogP od -2,0 ili manje (tj. -2,0 ≤ LogP parametar < 0). Kako ne bi bilo sumnje, LogP parametar je definisan kao u jedn.4 iz primera 1 i nije identičan (negativnoj) log10P vrednosti koja je data za jedan ili više polarnih organskih rastvarača, i ne treba ga mešati sa njom.
[0032] Predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu je jedan ili više polarnih organskih rastvarača izabrano od etanola (log10P: -0,16), propan-1,2-diola (propilen glikol; log10P: -0.79), propan-1,2,3-triola (glicerol; log10P: -1,84). Vrednosti log10P su preuzete sa http://www.chemicalize.org/.
[0033] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija sadrži najmanje dva različita polarna organska rastvarača, poželjno dva ili tri različita polarna organska rastvarača, poželjnije propan-1,2-diol (propilen glikol) i propan-1,2,3-triol (glicerol) ili etanol i propan-1,2-diol (propilen glikol) ili etanol i propan-1,2-diol (propilen glikol) i propan-1,2,3-triol (glicerol). Poželjno, ako je etanol prisutan u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, prisutan je sa najviše 20 g/100 ml (20% m/m), poželjno je prisutan sa najviše 15 g/100 ml (15% m/m), poželjnije je prisutan sa najviše 10 g/100 ml (15 m/m), najpoželjnije je prisutan sa 8 g/100 ml (8% m/m).
[0034] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži etanol kao jedan ili više polarnih organskih rastvarača.
[0035] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži samo propan-1,2-diol (propilen glikol) kao jedini polarni organski rastvarač.
[0036] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži vodu, poželjno vodeni pufer, kao što je citratni pufer (poželjno pH 6,0) ili fosfatni pufer (poželjno pH 6,8).
[0037] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ima izmerenu pH vrednost od 3 do 9, poželjno od 4 do 9, poželjnije od 5,0 do 8,5, još poželjnije od 6,0 do 8,5, a najpoželjnije od 6,0 do 7,5. Kako ne bi bilo sumnje, termin „izmerena pH vrednost“ odnosi se na pH vrednost koja je stvarno izmerena za celu tečnu farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku, iako tradicionalno samo pH vrednosti čistih vodenih sistema mogu da se izmere putem standardnih postupaka za određivanje pH.
[0038] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više solubilizatora, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „surfaktanata, anjonskih surfaktanata, nejonskih surfaktanata, hidrogenovanih ricinusovih ulja, blok kopolimera polioksietilen-polioksipropilen, polietilen glikola, derivata propilenglikola“, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od: „natrijum dodecil sulfata (SDS), Cremophor RH 40 (PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje, Macrogol glicerol hidroksistearat 40), polisorbata 20, Lutrol F 68 (poloksamer 188), PEG 300, propilenglikol monolaurata“ i/ili dodatno sadrži jedan ili više agensa za povećanje viskoziteta, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „neorganskih agensa za formiranje gela, organskih agensa za formiranje gela, derivata celuloze“, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od: „hidroksil etil celuloze, hidroksil propil metil celuloze, silicijum dioksida“ i/ili dodatno sadrži jedni ili više aroma i/ili zaslađivača, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „arome meda, arome limete/žalfije, arome jasmina, arome lavande, arome nane, arome maline, arome limuna, biljne arome, saharina, aspartama“.
[0039] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži nijedan apolarni organski rastvarač, koji je poželjno i nezavisno okarakterisan vrednošću log10P koja je jednaka ili veća od 0.
[0040] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, pri čemu je takva tečna farmaceutska kompozicija namenjena za oralnu i/ili parenteralnu primenu, poželjno za oralnu primenu.
[0041] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, koja sadrži
(i) 0,5 - 5,0 g/100 ml (% m/m), poželjno 1,0 -1,5 g/100 ml (% m/m) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena;
(ii) 10 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjno 35 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjnije 50 - 60 g/100 ml (% m/m) propilen glikola;
(iii) 0 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 52 g/100 ml (% m/m) glicerola;
1
(iv) 0-20 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 15 g/100 ml (% m/m), poželjnije 0-10 g/100 ml (% m/m), najpoželjnije 0 - 8 g/100 ml (% m/m) etanola;
(v) 0 - 1 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 0,15 g/100 ml (% m/m) arome i/ili zaslađivača, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od „arome meda, arome limete/žalfije, arome jasmina, arome lavande, arome nane, arome maline, arome limuna, biljne arome, saharina i/ili aspartama“;
(vi) 0 - 52 g/100 ml (% m/m), poželjno 0-40 g/100 ml (% m/m) vodenog pufera, poželjno citratnog pufera pH 6,0 ili fosfatnog pufera pH 6,8;
(vii) 0-10 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 8 g/100 ml (% m/m) solubilizatora, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od: „surfaktanata, anjonskih surfaktanata, nejonskih surfaktanata, hidrogenovanih ricinusovih ulja, blok kopolimera polioksietilenpolioksipropilen, polietilen glikola i/ili derivata propilenglikola“, poželjnije izabranog iz grupe koja se sastoji od: „natrijum dodecil sulfata (SDS), Cremophor RH 40 (PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje, Macrogol glicerol hidroksistearat 40), polisorbata 20, Lutrol F 68 (poloksamer 188), PEG 300 i/ili propilenglikol monolaurata“;
(viii) 0-5 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 0,5 g/100 ml (% m/m) agensa za povećanje viskoziteta, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od „neorganskih agensa za formiranje gela, organskih agensa za formiranje gela i/ili derivata celuloze“, poželjnije izabranog iz grupe koja se sastoji od „hidroksil etil celuloze, hidroksil propil metil celuloze i/ili silicijum dioksida“.
[0042] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana i obuhvaćena zahtevima, koja je izabrana od:
1 KRATAK OPIS SLIKA
[0043]
Slika 1
pokazuje korelaciju između zamućenja i LogP parametra (prema primeru 1, jedn. 4) smeša rastvarača prikazanih u tabeli 2 koje se koriste za pripremu 1% (m/m) ili 1,5% (m/m) rastvora 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (supstanca).
PRIMERI
Primer 1
[0044] Korišćeni kriterijumi za testiranje su kriterijumi za procenu bistrine tečnosti (formulacije) koja sadrži 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen prema Pharm. Eur. 8. U pogledu Ph. Eur. 8, poglavlje 2.2.1. „Bistrina i stepen opalescencije tečnosti“, smatra se da je tečnost bistra ako njena opalescencija nije izraženija od opalescencije referentne suspenzije I koja ima opalescentnu vrednost 3 NTU (tabela 1).
Tabela 1: Merenje referentnih suspenzija I-IV prema Pharm. Eur.8, poglavlje 2.2.1
[0045] U sledećoj tabeli 2 detaljno su prikazane reprezentativne farmaceutske kompozicije rastvarača koji su pomešani sa 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzenom (supstanca) prema predmetnom pronalasku (Gly: glicerol; PG: propilen glikol, EtOH: etanol). Zamućenje je izmereno koristeći aparat Hach Lange 2100 N IS.
1
[0046] Sledeća procedura je korišćena za pripremu uzoraka:
1. Odmerite celokupnu količinu rastvarača u posudu
2. Odmerite celokupnu količinu pufera u posudu, zatvorite posudu i mešajte.
3. Odmerite celokupnu količinu 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena u posudu, zatvorite posudu i mešajte tokom oko 2 minuta.
4. Ubacite posudu u ultrazvučno kupatilo sve dok rastvor ne bude bez čestica i bez mehurića vazduha.
5. Izmerite zamućenje i pH vrednost
Tabela 2:
1
1
[0047] Smeše rastvarača koje su primenjene za eksperimente V8 do V12 i V14 su pokazale znakove nestabilnosti kao što je vidljiv talog u rastvoru ili na dnu posude u roku od 3 nedelje kratkotrajnog skladištenja na sobnoj temperaturi. Kako bi se kvantifikovale karakteristike rastvarača ovih smeša u pogledu njihove pogodnosti za nastanak fizički stabilnog rastvora sa supstancom, uveden je LogP parametar (jedn. 4). LogP parametar opisuje hidrofilnu/hidrofobnu prirodu smeše rastvarača koja sadrži organske i vodene rastvarače i izračunava se na sledeći način:
moi[mol/g]:
molekulska količina organskog rastvarača u organskoj fazi smeše rastvarača
1
Moi[-]:
molekulska frakcija moiorganskog rastvarača u organskoj fazi smeše rastvarača
LogPi[-]:
log10Pn-oktanol/voda= koncentracija objedinjenog jedinjenja u n-oktanolu / koncentracija objedinjenog jedinjenja u vodi organskog rastvarača
LogPo [-]:
pomoćni parametar organske faze smeše rastvarača
aw[g]:
masa vode ili vodenog pufera u smeši rastvarača
asol[g]:
masa smeše rastvarača
Xo[-]:
maseni udeo organske faze u smeši rastvarača
Primer kalkulacije
[0048] Za glicerol, vrednost log10P (= LogPi) data je kao -1,84, a molekulska masa kao 92,09 g/mol. 1 g smeše rastvarača iz V1 sadrži 10% glicerola, što je isto što i 0,1 g glicerola ili 0,001086 mol (=moglicerol). Drugi organski rastvarač je propilen glikol (PG) koji ima vrednost log10P (= LogPi) -0,79 i molekulsku masu 76,09 g/mol. 1 g smeše rastvarača iz V1 sadrži 49,9% PG, što je isto što i 0,499 g PG ili 0,006558 mol (=moPG). Što se tiče jedn.1 Moglicerolje 0,142, a MoPGje 0,858. LogPo je izračunat kao -0,94 (jedn.2). 1 g smeše rastvarača iz V1 sadrži 40% vodenog pufera što daje maseni udeo organske faze Xo= 0,6 (jedn. 3). Prema
2
jedn. 4 LogP parametar -1,6 je izračunat za smešu rastvarača iz eksperimenta V1. Za smeše koje sadrže etanol, korišćena je vrednost log10P (= LogPi) za etanol od -0,16 i molekulska masa 46,07 g/mol.
[0049] Eksponencijalna funkcija je uočena na osnovu korelacije izmerenog zamućenja i vrednosti LogP parametra od -3,0 do -0,5 (slika 1). Nadalje je otkriveno da su smeše rastvarača pripremljene sa fosfatnim puferom pH 6,8 ili citratnim puferom pH 6,0 koje imaju LogP parametar ≥2,1 fizički nestabilne nakon pripreme rastvora sa supstancom.
Primer 2
[0050] U sledećoj tabeli 3, detaljno su prikazane reprezentativne farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku (API: aktivni farmaceutski sastojak).
Tabela 3: Reprezentativne farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku
[0051] Procedura za proizvodnju reprezentativne farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za dobijanje jedne male serije (100 ml) u obliku generalnog uputstva je sledeća:
Pripremite puferski rastvor
Odmerite vodeni puferski rastvor u posudu.
Odmerite propilen glikol i uz mešanje ga dodajte u puferski rastvor.
Odmerite glicerol i uz mešanje ga dodajte u rastvor.
Odmerite etanol i uz mešanje ga dodajte u rastvor.
Odmerite aromu i uz mešanje je dodajte u rastvor.
Odmerite 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen i u porcijama ga dodajte u rastvor.
Mešajte do potpunog rastvaranja.
Filtracija rastvora.
Primer 3
[0052] Uzorci formulacije su proizvedeni sa kompozicijama koje su navedene u sledećoj tabeli 4.
Tabela 4:
[0053] Sledeća procedura je korišćena za pripremu uzoraka:
1. Odmerite celokupnu količinu vode u posudu
2
2. Odmerite celokupnu količinu 1 N NaOH i limunske kiseline monohidrata ili dinatrijum hidrogen fosfata dodekahidrata i kalijum hidrogen fosfata u menzuru i uz mešanje dodajte u vodu. Mešajte do potpunog rastvaranja.
3. Odmerite celokupnu količinu propilen glikola u menzuru i polako uz mešanje dodajte u rastvor.
4. Odmerite celokupnu količinu 85% glicerola u menzuru i uz mešanje dodajte u rastvor.
Mešajte dok se potpuno ne pomešaju.
5. Odmerite celokupnu količinu etanola, aps. u menzuru i uz mešanje dodajte u rastvor.
Mešajte dok se potpuno ne pomešaju.
6. Odmerite celokupnu količinu arome u menzuru i uz mešanje dodajte u rastvor. Mešajte do potpunog rastvaranja.
7. Odmerite celokupnu količinu 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena u menzuru i u porcijama uz mešanje dodajte u rastvor. Mešajte do potpunog rastvaranja.
8. Koristite filter od 8 µm za filtraciju rastvora
[0054] Otkriveno je da rastvori imaju sledeću gustinu i izgled (tabela 5).
Tabela 5:
Primer 4
[0055] Kriterijumi testiranja koji su korišćeni su kriterijumi za procenu antimikrobne aktivnosti za oralne preparate prema Pharm. Eur. 7 (testovi nakon 14 dana i 28 dana). Kriterijumi za prihvatanje iz Ph. Eur.7, postupak 5.1.3 „Efikasnost antimikrobnog čuvanja“, i USP 34, postupak <51> „Testiranje antimikrobne delotvornosti“ navedeni su u sledećoj tabeli 6.
Tabela 6:
2
[0056] Formulacije koje su testirane u ispitivanju prikazane su u sledećoj tabeli 7.
Tabela 7
[0057] Nakon pripreme uzoraka, rastvori su filtrirani pomoću filtera od 0,22 µm.
[0058] Testirani su sledeći mikroorganizmi: Pseudomonas aeruginosa, Straphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus brasiliensis, Zygosaccharomyces rouxi.
[0059] U testovima koji su obavljeni, otkriveno je da su kriterijumi iz USP 34 postupka <51> navedeni u tabeli 6 zadovoljeni za sve mikroorganizme. Takođe je otkriveno da dodatni konzervans, kao što je propil-hidroksi-benzoat, nije neophodan za antimikrobnu delotvornost.
2
Primer 5
[0060] Uzorci formulacije su proizvedeni na sledeći način:
1) Priprema baznog rastvora ekscipijenasa koji se sastoji od vodenog rastvora fosfatnog pufera pH 6 (21,05 mg/ml KH2PO4i 8,82 mg/ml Na2HPO4*12H2O) i 20% (m/V) propilen glikola
2) 1,34% (m/V) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen *L-prolin*H2O (ekvivalent 1,0% 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-((3-D-glukopiranoz-1-il)-benzena) rastvoreni su u baznom rastvoru ekscipijenasa (veličina šarže: 2000 ml)
3) Solubilizator je odmeren u balon od 300 ml i napunjen do oznake rastvorom
[0061] Korišćeni su sledeći solubilizatori:
[0062] Za eksperimente 1, 2, 3 i 4, putem HPLC analize nije izmerena dodatna značajna razgradnja (tabela 8).
Tabela 8
2
Primer 6
[0063] Uzorci formulacije su proizvedeni na sledeći način:
1) 1380 g propilen glikola i 619 g H2O pomešano je u menzuri od 3000 ml.
2) 7,1 g hidroksil etil celuloze, kao agensa za povećanje viskoziteta, polako je dodato uz intenzivno mešanje pomoću propelerske mešalice.
3) Smeša je ostavljena tokom 30 minuta da nabubri.
4) Smeša je zagrevana do 70 °C tokom mešanja i dodatno mešana još 10 minuta na 70 °C.
5) Grejač je isključen radi hlađenja smeše na sobnu temperaturu tokom mešanja.
6) 124,4 g 1 N NaOH, 9,4 g limunske kiseline monihidrata i 184 g apsolutnog etanola dodato je uz mešanje na sobnoj temperaturi do pojave bistrog rastvora.
7) 46,1 g 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen*L-prolin*H2O dodato je i mešano do pojave bistrog rastvora.
8) Smeša (koja se naziva osnovni rastvor) filtrirana je pod pritiskom preko filtera od 8 µm.
[0064] Ispitivanja sa različitim aromama:
199,7 g osnovnog rastvora je sipano u zasebnu menzuru i dodato je 0,3 g arome (vidite tabelu 9, eksperimente 2 do 7, eksperiment 1 je osnovni rastvor).
[0065] Ispitivanja sa različitim zaslađivačima:
199,98 g osnovnog rastvora je sipano u zasebnu menzuru i dodato je 0,02 g zaslađivača (vidite tabelu 9, eksperimente 8 i 9).
2
Tabela 9.
[0066] Za sve prikazane eksperimente procenjeno je da su rastvori bistri (vrednost opalescencije <3 NTU, vidite tabelu 1).
2
REFERENCE
[0067]
(1) Evropska farmakopeja 7. izdanje, metoda 5.1.3
(2) Evropska farmakopeja 8. izdanje, poglavlje 2.2.1
(3) farmakopeja SAD (USP) 34, metoda <51>
(4) US 2014/031540
(5) WO 2007/028814
(6) WO 2007/080170
(7) WO 2007/093610
(8) WO 2007/128749
(9) WO 2008/144316
10. (10) WO 2013/079501
(11) WO 2014/016381
(12) WO 2014/195966
(13) WO 2015/110402
(14) Xu G et al., Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251
Claims (15)
- Patentni zahtevi 1. Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan inhibitor SGLT-2 i jedan ili više polarnih organskih rastvarača, pri čemu, najmanje jedan inhibitor SGLT-2 je 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen prema formuli (I):pri čemu je jedan ili više polarnih organskih rastvarača izabran iz grupe koja se sastoji od: etanola, propan-1,2-diola (propilen glikol) i/ili propan-1,2,3-triola (glicerol), pri čemu, 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzen je jedini inhibitor SGLT-2 sadržan u takvoj tečnoj farmaceutskoj kompoziciji, i pri čemu, takva tečna farmaceutska kompozicija u celini okarakterisana je negativnim LogP parametrom koje je jednak ili veći od -2,0 (tj.-2,0 ≤ LogP parametar ≤ 0), pri čemu je LogP parametar definisan na sledeći način:moi[mol/g]: molekulska količina organskog rastvarača u organskoj fazi smeše rastvarača Moi[-]: molekulska frakcija organskog rastvarača moiu organskoj fazi smeše rastvarača LogP; [-]: log10Pn-oktanol/voda= koncentracija objedinjenog jedinjenja u n-oktanolu / koncentracija objedinjenog jedinjenja u vodi organskog rastvarača LogPo [-]: pomoćni parametar organske faze smeše rastvarača aw[g]: masa vode ili vodenog pufera u smeši rastvarača asol[g]: masa smeše rastvarača Xo[-]: maseni udeo organske faze u smeši rastvarača.
- 2. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je tečna farmaceutska kompozicija pogodna za neposrednu primenu na ispitaniku, poželjno na životinji, poželjnije na sisaru, naročito na konju, mački ili psu; pri čemu je tečna farmaceutska kompozicija poželjno sterilna.
- 3. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu se tečna farmaceutska kompozicija nalazi u rastvoru, emulziji ili suspenziji, poželjno rastvoru, emulziji ili suspenziji sa vrednošću NTU koja je 10,0 ili manje, poželjnije 7,0 ili manje, još poželjnije 3,0 ili manje, a najpoželjnije u rastvoru, naročito rastvoru koji ima vrednost NTU 3,0 ili manje.
- 4. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija sadrži najmanje dva različita polarna organska rastvarača, poželjno dva ili tri različita polarna organska rastvarača, poželjnije propan-1,2-diol (propilen glikol) i propan-1,2,3-triol (glicerol) ili etanol i propan-1,2-diol (propilen glikol) ili etanol i propan-1,2-diol (propilen glikol) i propan-1,2,3-triol (glicerol).
- 5. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži etanol kao jedan ili više polarnih organskih rastvarača i/ili pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži samo propan-1,2-diol (propilen glikol) kao jedini polarni organski rastvarač.
- 6. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži vodu, poželjno vodeni pufer, kao što je citratni pufer ili fosfatni pufer.
- 7. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ima izmerenu pH vrednost od 3 do 9, poželjno od 4 do 9, poželjnije od 5,0 do 8,5, još poželjnije od 6,0 do 8,5, a najpoželjnije od 6,0 do 7,5.
- 8. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više solubilizatora, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „surfaktanata, anjonskih surfaktanata, nejonskih surfaktanata, hidrogenovanih ricinusovih ulja, blok kopolimera polioksietilen-polioksipropilen, polietilen glikola, derivata propilenglikola“, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od: „natrijum dodecil sulfata (SDS), Cremophor RH 40 (PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje, Macrogol glicerol hidroksistearat 40), polisorbata 20, Lutrol F 68 (poloksamer 188), PEG 300, propilenglikol monolaurata“ i/ili dodatno sadrži jedan ili više agensa za povećanje viskoziteta, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „neorganskih agensa za formiranje gela, organskih agensa za formiranje gela, derivata celuloze“, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od: „hidroksil etil celuloze, hidroksil propil metil celuloze, silicijum dioksida“ i/ili dodatno sadrži jedni ili više aroma i/ili zaslađivača, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od: „arome meda, arome limete/žalfije, arome jasmina, arome lavande, arome nane, arome maline, arome limuna, biljne arome, saharina, aspartama“.
- 9. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu takva tečna farmaceutska kompozicija ne sadrži nijedan apolarni organski rastvarač, koji je poželjno i nezavisno okarakterisan vrednošću log10P koja je jednaka ili veća od 0.
- 10. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu je takva tečna farmaceutska kompozicija namenjena za oralnu i/ili parenteralnu primenu, poželjno oralnu primenu.
- 11. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koja sadrži (i) 0,5 - 5,0 g/100 ml (% m/m), poželjno 1,0 -1,5 g/100 ml (% m/m) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena; (ii) 10 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjno 35 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjnije 50 - 60 g/100 ml (% m/m) propilen glikola; (iii) 0 - 60 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 52 g/100 ml (% m/m) glicerola; (iv) 0-20 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 15 g/100 ml (% m/m), poželjnije 0-10 g/100 ml (% m/m), najpoželjnije 0 - 8 g/100 ml (% m/m) etanola; (v) 0 - 1 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 0,15 g/100 ml (% m/m) arome i/ili zaslađivača, poželjnije izabranih iz grupe koja se sastoji od „arome meda, arome limete/žalfije, arome jasmina, arome lavande, arome nane, arome maline, arome limuna, biljne arome, saharina i/ili aspartama“; (vi) 0 - 52 g/100 ml (% m/m), poželjno 0-40 g/100 ml (% m/m) vodenog pufera, poželjno citratnog pufera pH 6,0 ili fosfatnog pufera pH 6,8; (vii) 0-10 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 8 g/100 ml (% m/m) solubilizatora, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od: „surfaktanata, anjonskih surfaktanata, nejonskih surfaktanata, hidrogenovanih ricinusovih ulja, blok kopolimera polioksietilenpolioksipropilen, polietilen glikola i/ili derivata propilenglikola“, poželjnije izabranog iz grupe koja se sastoji od: „natrijum dodecil sulfata (SDS), Cremophor RH 40 (PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje, Macrogol glicerol hidroksistearat 40), polisorbata 20, Lutrol F 68 (poloksamer 188), PEG 300 i/ili propilenglikol monolaurata“; (viii) 0 - 5 g/100 ml (% m/m), poželjno 0 - 0,5 g/100 ml (% m/m) agensa za povećanje viskoziteta, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od „neorganskih agensa za formiranje gela, organskih agensa za formiranje gela i/ili derivata celuloze“, poželjnije izabranog iz grupe koja se sastoji od „hidroksil etil celuloze, hidroksil propil metil celuloze i/ili silicijum dioksida“.
- 12. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih kompozicija 1 do 7:
- 13. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u postupku za lečenje i/ili prevenciju jedne ili više medicinskih indikacija kod ispitanika kome su takvo lečenje i/ili prevencija potrebni, poželjno kod životinje, poželjnije sisara, naročito konja, mačke ili psa, izabranih od sledećih medicinskih indikacija: (i) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno insulinska rezistencija, hiperinsulinemija i/ili kliničko stanje povezano sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom; pri čemu je pomenuto kliničko stanje poželjno jedno ili više stanja izabranih od umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima; (ii) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti i/ili metaboličkog sindroma konja, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno kliničko stanje/znak povezan sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom, pri čemu je pomenuto kliničko stanje/znak poželjno jedno ili više stanja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti konja i/ili metaboličkog sindroma konja; (iii) metaboličkog poremećaja mačaka, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, dijabetesa melitusa tip 1 ili tip 2, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, ateroskleroze, inflamacije pankreasa, neuropatije i/ili sindroma X (metabolički sindrom) i/ili gubitka funkcije beta ćelija pankreasa i/ili pri čemu je remisija metaboličkog poremećaja, poželjno remisija dijabetesa, postignuta i/ili održana; (iv) metaboličkog poremećaja pasa, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, hiperglikemijom izazvanog nastanka katarakte, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, inflamacije pankreasa, posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaja mišićno-koštanog sistema, i/ili sindroma X (metaboličkog sindroma), poželjno predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, pri čemu je poželjno sprečen nastanak katarakte izazvan hiperglikemijom ili je postignuta remisija i/ili pri čemu je nastanak posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaji mišićno-koštanog sistema, sprečen ili je usporena progresija ili je postignuta remisija.
- 14. Proces za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 12, koji obuhvata sledeće korake (bilo kojim smislenim redosledom) (i) mešanje jednog ili više polarnih organskih rastvarača; (ii) opciono, dodavanje vode u smešu dobijenu u koraku (i); (iii) rastvaranje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-benzena u smeši dobijenoj u koraku (i) ili opciono u koraku (ii); (iv) opciono, rastvaranje dodatnih ekscipijenasa, kao što su modifikatori pH, arome, zaslađivači, agensi za povećanje rastvorljivosti, agensi za povećanje viskoziteta i slično, u smeši dobijenoj u koraku (iii); (v) opciono, filtraciju smeše dobijene u koraku (iii) ili, opciono, u koraku (iv); pri čemu, opciono, nezavisno i nakon bilo kog pojedinačnog koraka procesa, bilo da je on obavezan ili opcioni, vrši se dodatni korak mešanja.
- 15. Komplet sa delovima koji sadrži: (a) tečnu farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1 do 12; i (b) uložak u pakovanju koji obuhvata informaciju da je tečna farmaceutska kompozicija namenjena za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju jedne ili više medicinskih indikacija kod ispitanika kome su potrebni takva prevencija i/ili lečenje, koje su izabrane od sledećih medicinskih indikacija: (i) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno insulinska rezistencija, hiperinsulinemija i/ili kliničko stanje povezano sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom; pri čemu je pomenuto kliničko stanje poželjno jedno ili više stanja izabranih od umanjene tolerancije na glukozu, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, gojaznosti i/ili taloženja masti u određenim oblastima; (ii) metaboličkog poremećaja konja, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više poremećaja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti i/ili metaboličkog sindroma konja, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno kliničko stanje/znak povezan sa insulinskom rezistencijom i/ili hiperinsulinemijom, pri čemu je pomenuto kliničko stanje/znak poželjno jedno ili više stanja izabranih od laminitisa, vaskularne disfunkcije, hipertenzije, hepatične lipidoze, ateroskleroze, hiperadrenokorticizma, Kušingove bolesti konja i/ili metaboličkog sindroma konja; (iii) metaboličkog poremećaja mačaka, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, dijabetesa melitusa tip 1 ili tip 2, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, ateroskleroze, inflamacije pankreasa, neuropatije i/ili sindroma X (metabolički sindrom) i/ili gubitka funkcije beta ćelija pankreasa i/ili pri čemu je remisija metaboličkog poremećaja, poželjno remisija dijabetesa, postignuta i/ili održana; (iv) metaboličkog poremećaja pasa, pri čemu je metabolički poremećaj poželjno jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od: ketoacidoze, predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, hiperglikemijom izazvanog nastanka katarakte, umanjene tolerancije na glukozu, hiperinsulinemije, dislipidemije, disadipokinemije, subkliničke inflamacije, sistemske inflamacije, sistemske inflamacije niskog stepena, hepatične lipidoze, inflamacije pankreasa, posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaja mišićno-koštanog sistema, i/ili sindroma X (metaboličkog sindroma), poželjno predijabetesa, insulin zavisnog dijabetes melitusa, insulin rezistentnog dijabetesa, insulinske rezistencije, pri čemu je poželjno sprečen nastanak katarakte izazvan hiperglikemijom ili je postignuta remisija i/ili pri čemu je nastanak posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, renalna disfunkcija i/ili poremećaji mišićno-koštanog sistema, sprečen ili je usporena progresija ili je postignuta remisija.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15182715 | 2015-08-27 | ||
| EP16756699.1A EP3341024B1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-24 | Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| PCT/EP2016/069977 WO2017032799A1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-24 | Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS66325B1 true RS66325B1 (sr) | 2025-01-31 |
Family
ID=54010974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20241418A RS66325B1 (sr) | 2015-08-27 | 2016-08-24 | Tečne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju inhibitore sglt 2 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10220017B2 (sr) |
| EP (2) | EP3341024B1 (sr) |
| JP (2) | JP6682621B2 (sr) |
| KR (1) | KR102659761B1 (sr) |
| CN (1) | CN107995862B8 (sr) |
| AR (1) | AR105844A1 (sr) |
| AU (1) | AU2016310535B2 (sr) |
| BR (1) | BR112018003749B1 (sr) |
| CA (1) | CA2996458C (sr) |
| DK (1) | DK3341024T3 (sr) |
| EA (1) | EA201890592A1 (sr) |
| ES (1) | ES2999279T3 (sr) |
| FI (1) | FI3341024T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20241694T1 (sr) |
| HU (1) | HUE069575T2 (sr) |
| LT (1) | LT3341024T (sr) |
| MX (1) | MX389367B (sr) |
| NZ (1) | NZ739429A (sr) |
| PL (1) | PL3341024T3 (sr) |
| PT (1) | PT3341024T (sr) |
| RS (1) | RS66325B1 (sr) |
| SI (1) | SI3341024T1 (sr) |
| TW (1) | TWI784929B (sr) |
| WO (1) | WO2017032799A1 (sr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2981269T (pt) | 2013-04-04 | 2023-10-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
| CN111494357A (zh) | 2013-12-17 | 2020-08-07 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 猫科动物中代谢紊乱的治疗 |
| ES2712860T3 (es) | 2014-01-23 | 2019-05-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos |
| FI3721882T3 (fi) | 2014-04-01 | 2024-09-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimissä |
| EP3197429B1 (en) | 2014-09-25 | 2024-05-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| BR112018003749B1 (pt) * | 2015-08-27 | 2023-10-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida |
| AU2020394498A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| KR20220143732A (ko) | 2020-02-17 | 2022-10-25 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이과에서 심장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 sglt-2 억제제의 사용 |
| US20240245641A1 (en) * | 2021-05-21 | 2024-07-25 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of family canidae, comprising enavogliflozin |
| AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| JP2024525981A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| KR20230112426A (ko) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | 주식회사 대웅제약 | 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| WO2024116198A1 (en) * | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Syri Research Private Limited | Oral liquid formulation of empagliflozin or its pharmaceutically acceptable salt thereof |
| TW202500160A (zh) | 2023-03-06 | 2025-01-01 | 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 | 用於遞送特別是包含一或多種ｓｇｌｔ—２抑制劑之液體醫藥組合物之系統及方法 |
| WO2024240632A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
| TW202508455A (zh) | 2023-05-24 | 2025-03-01 | 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 | 包含一或多種sglt-2抑制劑及替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物之腎臟疾病及/或高血壓之組合治療及/或預防 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| WO2001026608A2 (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-19 | Ledbetter Jeffrey A | Dna vaccines encoding antigen linked to a domain that binds cd40 |
| DE60209343T2 (de) | 2001-04-11 | 2006-10-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
| BR0317929A (pt) | 2003-01-03 | 2006-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila |
| DE10312809A1 (de) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| JP4181605B2 (ja) | 2004-03-16 | 2008-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
| US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| EP1773800A1 (de) | 2004-07-27 | 2007-04-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2008524162A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法 |
| ATE445608T1 (de) | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| AR054871A1 (es) | 2005-07-27 | 2007-07-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion |
| JP5175191B2 (ja) | 2005-08-30 | 2013-04-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
| TW200745075A (en) | 2005-09-08 | 2007-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| WO2007077457A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | The Royal Veterinary College | Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TWI370818B (en) | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
| GB0608647D0 (en) | 2006-05-02 | 2006-06-14 | Haritou Susan J A | Methods of diagnosis and treatment |
| PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
| JP5372759B2 (ja) | 2006-09-21 | 2013-12-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法 |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| EP2086991A1 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| US7879806B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| WO2008101939A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| WO2008144316A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Blood biomarkers for psychosis |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| ES2526930T3 (es) * | 2008-05-22 | 2015-01-16 | Astrazeneca Ab | Método para el tratamiento de la hiperuricemia empleando un inhibidor de SGLT2 y composición que contiene el mismo |
| DK2324002T3 (en) | 2008-08-22 | 2016-12-19 | Theracos Sub Llc | Methods of making of sglt2 inhibitors |
| EP2334687B9 (en) | 2008-08-28 | 2012-08-08 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
| US20100167988A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| US20100167989A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| CN102316875A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂 |
| PT2395983T (pt) | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
| BRPI0904365A2 (pt) * | 2009-11-05 | 2011-11-16 | Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A | associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais |
| EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| US9616097B2 (en) * | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| CN103906514A (zh) | 2011-09-13 | 2014-07-02 | 拜奥迈德瓦利探索有限公司 | 用于治疗代谢障碍的组合物和方法 |
| EP2597090A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-05-29 | Sandoz AG | Crystalline dapagliflozin hydrate |
| US9145434B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| EP2727587A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-07 | Pharnext | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level |
| PT2981269T (pt) | 2013-04-04 | 2023-10-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
| US20160083374A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof |
| CN111494357A (zh) | 2013-12-17 | 2020-08-07 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 猫科动物中代谢紊乱的治疗 |
| ES2712860T3 (es) | 2014-01-23 | 2019-05-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos |
| FI3721882T3 (fi) | 2014-04-01 | 2024-09-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimissä |
| EP3197429B1 (en) | 2014-09-25 | 2024-05-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| BR112018003749B1 (pt) * | 2015-08-27 | 2023-10-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida |
-
2016
- 2016-08-24 BR BR112018003749-4A patent/BR112018003749B1/pt active IP Right Grant
- 2016-08-24 WO PCT/EP2016/069977 patent/WO2017032799A1/en not_active Ceased
- 2016-08-24 CN CN201680047192.9A patent/CN107995862B8/zh active Active
- 2016-08-24 PL PL16756699.1T patent/PL3341024T3/pl unknown
- 2016-08-24 HU HUE16756699A patent/HUE069575T2/hu unknown
- 2016-08-24 DK DK16756699.1T patent/DK3341024T3/da active
- 2016-08-24 PT PT167566991T patent/PT3341024T/pt unknown
- 2016-08-24 JP JP2018510891A patent/JP6682621B2/ja active Active
- 2016-08-24 FI FIEP16756699.1T patent/FI3341024T3/fi active
- 2016-08-24 LT LTEPPCT/EP2016/069977T patent/LT3341024T/lt unknown
- 2016-08-24 EP EP16756699.1A patent/EP3341024B1/en active Active
- 2016-08-24 EP EP24204085.5A patent/EP4464379A3/en active Pending
- 2016-08-24 SI SI201631878T patent/SI3341024T1/sl unknown
- 2016-08-24 MX MX2018002383A patent/MX389367B/es unknown
- 2016-08-24 CA CA2996458A patent/CA2996458C/en active Active
- 2016-08-24 EA EA201890592A patent/EA201890592A1/ru unknown
- 2016-08-24 US US15/245,448 patent/US10220017B2/en active Active
- 2016-08-24 HR HRP20241694TT patent/HRP20241694T1/hr unknown
- 2016-08-24 AU AU2016310535A patent/AU2016310535B2/en active Active
- 2016-08-24 KR KR1020187008737A patent/KR102659761B1/ko active Active
- 2016-08-24 ES ES16756699T patent/ES2999279T3/es active Active
- 2016-08-24 RS RS20241418A patent/RS66325B1/sr unknown
- 2016-08-24 NZ NZ739429A patent/NZ739429A/en unknown
- 2016-08-26 TW TW105127513A patent/TWI784929B/zh active
- 2016-08-26 AR ARP160102624A patent/AR105844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-01-02 US US16/238,346 patent/US10709683B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-25 JP JP2020054407A patent/JP6936893B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS66325B1 (sr) | Tečne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju inhibitore sglt 2 | |
| CN103002875B (zh) | Jak抑制剂的局部用制剂 | |
| JP2025516857A (ja) | Ｓｇｌｔ－２阻害薬を含む水性医薬組成物 | |
| JPWO2012157721A1 (ja) | ピロロキノリンキノンと糖を含むリポソーム | |
| US20130203858A1 (en) | Fast-Dissolving Solid Pharmaceutical Form for Treating Bacterial Infections | |
| US20180256746A1 (en) | Immediate release clindamycin delivery composition and formulation | |
| HK40114006A (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors | |
| Gundu et al. | Development and pharmacokinetic evaluation of osmotically controlled drug delivery system of Valganciclovir HCl for potential application in the treatment of CMV retinitis | |
| EA050121B1 (ru) | Жидкие ветеринарные композиции, содержащие ингибиторы sglt-2 для лечения и/или предотвращения метаболического расстройства | |
| EA041929B1 (ru) | Жидкие ветеринарные композиции, содержащие ингибиторы sglt-2 для лечения и/или предотвращения метаболического расстройства | |
| BE1025934B1 (fr) | Suspension pharmaceutique de méthylprednisolone | |
| RU2536425C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления | |
| CN112334151A (zh) | 包含恩利卡生的制剂 | |
| JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| CN119185180A (zh) | 石榴皮多酚纳米乳温敏凝胶及制备方法和用途 | |
| JP2007077059A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| JP2007091674A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| JP2007077060A (ja) | 注射用の医薬組成物 |