RS66784B1 - Režim doziranјa agonista s1p receptora - Google Patents

Description

Opis

Predmetni pronalazak se odnosi na režim doziranja modulatora ili agonista S1P receptora, koji signalizira kao agonist na jednom ili više S1P receptora i koji je selektivan za S1P receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu. Tačnije, predmetni pronalazak se odnosi na režim doziranja za lečenje pacijenata koji pate od autoimunih bolesti izabranih od multiple skleroze, polimiozitisa, lupusnog nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva i psorijaze sa takvim modulatorom ili agonistom S1P receptora.

Modulatori ili agonisti S1P receptora su jedinjenja koja signaliziraju kao agonisti na jednom ili više sfingozin-1 fosfatnih receptora, na primer, S1P1 do S1P8. Vezivanje agonista za S1P receptor može, na primer, dovesti do disocijacije intracelularnih heterotrimernih G-proteina u Gá-GTP i Gâã-GTP, i/ili povećane fosforilacije receptora okupiranog agonistima, i/ili aktivacije nizvodnih signalnih puteva/kinaza.

Modulatori ili agonisti S1P receptora su korisna terapijska jedinjenja za lečenje različitih stanja kod sisara, posebno kod ljudi. Na primer, efikasnost modulatora ili agonista S1P receptora u prevenciji odbacivanja transplanta je dokazana na modelima pacova (koža, srce, jetra, tanko crevo), psa (bubreg) i majmuna (bubreg). Pored toga, zbog svoje imunomodulirajuće moći, modulatori ili agonisti S1P receptora su, takođe, korisni za lečenje inflamatornih i autoimunih bolesti. Posebno, efikasnost agonista S1P receptora FTY720 u lečenju multiple skleroze je dokazana kod ljudi (kao što je opisano u, na primer, „FTY720 therapy exerts differential effects on Tcell subsets in multiple sclerosis“. Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology.2008 Oct 14;71(16):1261‑7; i „Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis“. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O’Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med.2006 Sep 14;355(11):1124‑40).

Multipla skleroza je glavni uzrok neurološkog invaliditeta kod mladih odraslih i najčešći demijelinizujući poremećaj centralnog nervnog sistema. Trenutno dostupne terapije, kao što su interferon-â i glatiramer acetat, imaju samo skromnu efikasnost i stoga pokazuju samo marginalne efekte na progresiju bolesti. Štaviše, ova biološka sredstva se primenjuju parenteralno i povezana su sa nekim neželjenim efektima kao što su, na primer, lokalizovane reakcije na mestu injekcije i simptomi groznice. Zbog toga postoji jaka medicinska potreba za efikasnim oralnim tretmanom multiple skleroze.

Modulatori ili agonisti receptora S1P mogu da proizvedu negativan hronotropni efekat, tj. mogu smanjiti srčani ritam, kao što je opisano npr. u „FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects“, Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol.

2006; 46; 895. Primena 1,25 mg FTY720 može da izazove smanjenje otkucaja srca od približno 8 otkucaja/min (BPM).

Kao posledica ovog neželjenog efekta, terapija modulatorom ili agonistom S1P će možda morati da se započne pod strogim medicinskim nadzorom kako bi se proverilo da li se srčani ritam održava na prihvatljivom nivou. To može uključivati hospitalizaciju pacijenata, što lečenje čini skupljim i komplikovanijim.

Prema tome, postoji potreba da se smanji negativni hronotropni sporedni efekat koji može biti generisan primenom modulatora ili agonista receptora S1P, uz održavanje sposobnosti da se primeni adekvatna doza u cilju lečenja ili prevencije bolesti za koje se jedinjenje primenjuje. Pored toga, postoji potreba da se poboljša saglasnost pacijenata.

Schmouder et al., Multiple Sclerosis 2008, vol.14, strana S177, stavlja na uvid javnosti rezultate studije za procenu srčane funkcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali niže doze oralnog fingolimoda (0,5 ili 1,25 mg).

Graler et al., FASEB Journal, [Online], vol. 18, br.3, od 8. januara 2004. stavlja na uvid javnosti da imunosupresiv FTY720 snižava sfingozin 1-fosfat G protein spregnute receptore.

Boon et al: „Davidson’s Principles & Practice of Medicine”, 2006, strane 24-25, generalno opisuje kako se može izabrati režim doziranja.

WO2009/115954 stavlja na uvid javnosti režim doziranja za selektivni agonist receptora S1Pi, pri čemu se selektivni agonist receptora S1Pi daje subjektu na takav način da se tokom inicijalne faze tretmana selektivni agonist receptora S1Pi primenjuje u dozi koja indukuje desenzibilizaciju srca pri čemu je navedena doza ispod ciljne doze, i na frekvenciji doziranja koja održava desenzibilizaciju srca, sve dok ne dođe do daljeg akutnog smanjenja srčane frekvencije, praćeno povećanjem doze do ciljne doze selektivnog agonista receptora S1Pi.

WO2009/151529 stavlja na uvid javnosti jedinjenja koja aktiviraju receptor sfingozin-1-fosfata podtipa 1. Određena jedinjenja, na primer jedinjenje 265, selektivno aktiviraju podtip 1 receptora u odnosu na podtip 3 receptora sfingozin-1-fosfata.

WO2009/155475 stavlja na uvid javnosti farmaceutske kompozicije koje sadrže 2-amino-2-[2-(4-C2-20-alkilfenil)etil]propan-1,3-diolno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i njihovu upotrebu za lečenje, sprečavanje ili odlaganje napredovanja multiple skleroze kod pedijatrijskog pacijenta ili pacijenta koji boluje od specifičnog stanja.

Kratak opis pronalaska

Iznenađujuće je otkriveno da je primenom modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor S1P1 i koji indukuje negativan hronotropni efekat na srčanu frekvenciju prema specifičnom režimu doziranja, moguće smanjiti neželjene efekte koji mogu biti povezani sa primenom takvog jedinjenja. Na primer, davanje takvog agonista ili modulatora receptora S1P prema specifičnom režimu doziranja predmetnog pronalaska može značajno, smanjiti ili čak potpuno eliminisati negativan hronotropni sporedni efekat. Naročito se može izbeći nagli pad otkucaja srca.

Primena takvog agonista ili modulatora receptora S1P u skladu sa specifičnim režimom doziranja predmetnog pronalaska može, takođe, značajno da smanji ili čak potpuno eliminiše rizike da pacijenti koji uzimaju agonist ili modulator receptora S1P pate od atrioventrikularnih (AV) blokova ili srčane pauze.

Štaviše, specifični režim doziranja predmetnog pronalaska omogućava primenu takvog agonista ili modulatora receptora S1P kod kategorija pacijenata za koje bi odnos rizik/korist inače mogao biti manje povoljan. Takvi pacijenti su, na primer, pacijenti koji su podložni ili pate od srčane insuficijencije ili aritmije, pacijenti sa atrioventrikularnim blokom visokog stepena ili sindromom bolesnog sinusnog čvora, pacijenti sa anamnezom sinkopalnih epizoda, ili pacijenti koji su pod beta blokatorima ili antiaritmičkim tretmanom, kao što su pacijenti pod antiaritmičkim lekovima; ili pacijenti koji su bili podvrgnuti prekidu ili pauzi u lečenju u režimu doziranja održavanja, npr. pauzi dužoj od 4 dana, dužoj od 6, 8, 10, 12 ili 14 dana.

Režim doziranja predmetnog pronalaska je režim za iniciranje terapije modulatora ili agonista receptora S1P, koji omogućava postizanje standardnog dnevnog terapijskog raspona doziranja receptora S1P uz minimalne negativne hronotropne efekte i/ili efekte AV bloka koji su možda povezani sa terapijom modulatorima receptora S1P.

Modulatori ili agonisti S1P receptora

Poželjni agonisti ili modulatori S1P receptora su, na primer, jedinjenja koja, pored svojih svojstava vezivanja za S1P, takođe imaju svojstva ubrzavanja pokretanja limfocita. Na primer, jedinjenja mogu izazvati limfopeniju koja je rezultat redistribucije limfocita iz cirkulacije u sekundarno limfno tkivo, što je poželjno reverzibilno, bez izazivanja generalizovane imunosupresije. Pogodno, naivne ćelije se sekvestriraju i CD4 i CD8 T-ćelije i B-ćelije iz krvi se stimulišu da migriraju u limfne čvorove (LN) i Peyer-ove ploče (PP).

Modulatori ili agonisti S1P receptora su obično analozi sfingozina, kao što su derivati 2-supstituisani 2-amino-propan-1,3-diola ili 2-amino-propanola.

U jednoj realizaciji pronalaska, modulator ili agonist receptora S1P je jedinjenje koje sadrži grupu formule X

gde Z je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, fenil supstituisan sa OH, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C3-8cikloalkil, fenil i fenil supstituisan sa OH ili CH2-R4zpri čemu R4zje OH, aciloksi ili ostatak formule (a)

pri čemu Z1je direktna veza ili O, poželjno O;

svaki od R5zi R6zje, nezavisno, H ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 atoma halogena;

R1zje OH, aciloksi ili ostatak formule (a); i svaki od R2zi R3zje, nezavisno, H, C1-4alkil ili acil.

Grupa formule X je funkcionalna grupa koja je vezana kao terminalna grupa za deo koji može biti hidrofilan ili lipofilan i sadrži jedan ili više alifatičnih, alicikličnih, aromatičnih i/ili heterocikličnih ostataka. Dobijeni molekul funkcioniše kao modulator/agonist na jednom od više receptora sfingozin-1-fosfata.

Pogodno, barem jedan od Z i R1zje ili sadrži ostatak formule (a).

Primeri odgovarajućih agonista ili modulatora receptora S1P uključuju:

(i) Jedinjenja kako je stavljeno na uvid javnosti u EP627406A1, npr. jedinjenje formule I

pri čemu je R1je ravan ili razgranat (C12-22)lanac

o koji može da ima u lancu vezu ili heteroatom izabran iz dvostruke veze, trostruke veze, O, S, NR6, pri čemu R6je H, C1-4alkil, aril-C1-4alkil, acil ili (C1-

4alkoksi)karbonil, i karbonil, i/ili

o koji može da ima kao supstituent C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, C2-4alkiniloksi, arilC1-4alkil-oksi, acil, C1-4alkilamino, C1-4alkiltio, acilamino, (C1-

4alkoksi)karbonil, (C1-4alkoksi)-karbonilamino, aciloksi, (C1-4alkil)karbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksiimino, hidroksi ili karboksi; ili

R1je

o fenilalkil pri čemu je alkil ravan ili razgranat (C6-20)ugljenični lanac; ili

o fenilalkil pri čemu je alkil ravan ili razgranat (C1-30)ugljenični lanac u kome je navedeni fenilalkil supstituisan sa

§ ravnim ili razgranatim (C6-20)ugljeničnim lancem opciono supstituisanim halogenom,

§ ravnim ili razgranatim (C6-20)alkoksi lancem opciono supstituisanim halogenom,

§ ravnim ili razgranatim (C6-20)alkeniloksijem,

§ fenil-C1-14alkoksijem, halofenil-C1-4alkoksijem, fenil-C1-14alkoksi-C1-

14alkilom, fenoksi-C1-4alkoksijem ili fenoksi-C1-4alkilom,

§ cikloalkilalkilom supstituisanim sa C6-20alkilom,

§ heteroarilalkilom supstituisanim sa C6-20alkilom,

§ heterocikličnim C6-20alkilom ili

§ heterocikličnim alkilom supstituisanim sa C2-20alkilom,

i pri čemu alkilni deo može da ima:

o u ugljeničnom lancu, vezu ili heteroatom izabran iz dvostruke veze, trostruke veze, O, S, sulfinila, sulfonila ili NR6, pri čemu je R6kao što je gore definisano, i

o kao supstituent C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, C2-4alkiniloksi, arilC1-4alkiloksi, acil, C1- 4alkil-amino, C1-4alkiltio, acilamino, (C1-4alkoksi)karbonil, (C1-

4alkoksi)karbonilamino, aciloksi, (C1-4alkil)karbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksi ili karboksi; i

svaki od R2, R3, R4i R5je, nezavisno, H, C1-4alkil ili acil

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat.

(ii) Jedinjenja kako je stavljeno na uvid javnosti u WO02/18395, npr. jedinjenje formule IIa ili IIb

pri čemu Xaje O, S, NR1sili grupa -(CH2)na-, a ta grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 4 halogena; naje 1 ili 2, R1sje H ili (C1-4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; R1aje H, OH, (C1-4)alkil ili O(C1-

4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 halogena; R1bje H, OH ili (C1-4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; svaki R2aje nezavisno izabran iz H ili (C1-4)alkila, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; R3aje H, OH, halogen ili O(C1-4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; i R3bje H, OH, halogen, (C1-4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa hidroksi, ili O(C1-4)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; Yaje -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ili S i R4aje (C4-14)alkil ili (C4-14)alkenil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat.

Kada jedinjenja formule I ili IIa ili Ilb imaju jedan ili više asimetričnih centara u molekulu, predmetni pronalazak treba shvatiti kao obuhvata različite optičke izomere, kao i raceme, dijastereoizomere i njihove smeše. Jedinjenja formule Ila ili Ilb, kada je atom ugljenika koji nosi amino grupu asimetričan, poželjno imaju R-konfiguraciju na ovom atomu ugljenika.

Jedinjenja formula I, IIa ili IIb mogu da postoje u slobodnom obliku ili obliku soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formula I, IIa ili IIb uključuju soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohlorid, hidrobromid i sulfat, soli sa organskim kiselinama, kao što su acetat, fumarat, maleat, benzoat, citrat, malat, metansulfonat i benzensulfonat, ili, kada je prikladno, soli sa metalima kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i aluminijum, soli sa aminima, kao što je trietilamin i soli sa dvobaznim amino-kiselinama, kao što je lizin. Jedinjenja i soli kombinacije predmetnog pronalaska obuhvataju hidratne i solvatne oblike.

U gornjim definicijama:

• acil može biti ostatak Ry-CO- pri čemu je Ryje C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili fenil-C1-

4alkil

• osim ako nije drugačije navedeno, alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil mogu biti ravni ili razgranati;

• aril može biti fenil ili naftil, poželjno fenil;

• „heterociklična grupa” predstavlja 5- do 7-članu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 3 heteroatoma izabrana iz S, O i N. Primeri takvih heterocikličnih grupa uključuju heteroarilne grupe naznačene gore, i heterociklična jedinjenja koja odgovaraju delimično ili potpuno hidrogenizovanim heteroarilnim grupama, npr. furil, tienil, pirolil, azepinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil ili rizazolidinil. Poželjne heterociklične grupe su 5- ili 6-člane heteroarilne grupe, a najpoželjnija heteociklična grupa je morfolinilna, tiomorfolinilna ili piperidinilna grupa.

Kada je ugljenični lanac kao R1supstituisan u jedinjenjima formule I, poželjno je supstituisan sa halogenom, nitro, amino, hidroksijem ili karboksijem. Kada je ugljenični lanac prekinut opciono supstituisanim fenilenom, ugljenični lanac je poželjno nesupstituisan. Kada je fenilenski deo supstituisan, poželjno je supstituisan sa halogenom, nitro, amino, metoksijem, hidroksijem ili karboksijem.

Poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima R1je C13-20alkil, opciono supstituisan sa nitro, halogenom, amino, hidroksijem ili karboksijem, i poželjnije ona u kojima je R1fenilalkil supstituisan sa C6-14-alkilnim lancem opciono supstituisan se halogenom i alkilni deo je C1-6alkil opciono supstituisan sa hidroksijem. Poželjnije, R1je fenil-C1-6alkil supstituisan na fenilu ravnim ili razgranatim, poželjno ravnim, C6-14alkilnim lancem. C6-14alkilni lanac može biti u orto, meta ili para, poželjno u para.

Poželjno svaki od R2do R5je H.

Poželjno jedinjenje formule I je 2-amino-2-tetradecil-1,3-propandiol.

Posebno poželjan agonist receptora S1P formule I je FTY720, tj.2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli (u daljem tekstu jedinjenje A), ili njegov prolek.

U jednoj realizaciji pronalaska, agonist formule I je FTY720 hidrohlorid, kao što je prikazano u daljem tekstu:

Poželjno jedinjenje formule IIa je FTY720-fosfat (Jedinjenje B) (R2aje H, R3aje OH, Xaje O, R1ai R1bsu OH).

Poželjno jedinjenje formule IIb je jedinjenje C-fosfat (R2aje H, R3bje OH, Xaje O, R1ai R1bsu OH, Yaje O i R4aje heptil).

Agonist ili modulator receptora S1P za upotrebu u režimu doziranja pronalaska je selektivan za receptor S1P1. Na primer, jedinjenje koje poseduje selektivnost za receptor S1P1 preko receptora S1P3od najmanje 20 puta, npr.100, 500, 1000 ili 2000 puta, mereno odnosom EC50za receptor S1P1a za EC50za receptor S1P3mereno pomoću<35>S-GTPγS testa vezivanja, i pri čemu dato jedinjenje ima EC50za vezivanje za receptor S1P1 od 100 nM ili manje kako je procenjeno<35>S-GTPγS testom vezivanja.

<35>S-GTPγS test vezivanja je opisan u WO03/097028 i sledi sledeći protokol:

Eksperimenti vezivanja GTPγS se izvode kako je opisano od DS. Im et al., Mol. Pharmacol.2000; 57:753. Vezivanje GTP?S posredovano ligandom za G-proteine se meri u puferu za vezivanje GTP (u mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl2, pH 7.5) koriščenjem 25 µg membranskog preparata iz prolazno transfektovanih ćelija HEK293. Ligand se dodaje u membrane u prisustvu 10 µM GDP i 0,1 nM [<35>S]GTPγS (1200 Ci/mmol) i inkubiran je na 30 °C tokom 30 min. Vezani GTPγS se odvaja od nevezanog pomoću Brandelovog harvestera (Gaithersburg, MD) i broji tečnim scintilacionim brojačem.

Režim doziranja

Kao što je prethodno navedeno, predmetni pronalazak obezbeđuje novi režim doziranja koji je prilagođen da minimizira negativne hronotropne efekte i/ili efekte AV bloka koji su možda povezani sa terapijom modulatorima ili agonistima receptora S1P.

Srčani efekti uključuju AV blokove, koji uključuju AV blokove I stepena (npr. PR intervali veći od 0,2 sekunde) i AV blokove II stepena, npr. AV blokove I stepena. Srčani efekti uključuju srčane pauze, npr. srčane pauze duže od 2 sekunde.

U skladu sa pronalaskom, obezbeđena je upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor S1P1 i koji indukuje negativan hronostropski efekat na srčanu frekvenciju u proizvodnji leka za lečenje autoimune bolesti izabrane iz multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva i psorijaze, pri čemu se dati lek primenjuje na način da je u početnom periodu lečenja doza niža od standardne dnevne doze i doza se povećava postepeno, ili samo jednom, dok se ne postigne standardna dnevna doza. Nakon toga, lečenje se nastavlja sa standardnom dnevnom dozom navedenog modulatora ili agonista receptora S1P, pri čemu je početni period lečenja tokom kojeg se modulator ili agonist receptora S1P primenjuje u dozi nižoj od standardne dnevne doze 7 dana, tako da na dan kada je data standardna dnevna doza navedenog modulatora ili agonista receptora S1P, smanjenje srčane frekvencije je ograničeno na približno 2 otkucaja u minuti ili manje.

Poželjno tokom početnog perioda lečenja, lek se primenjuje u režimu doziranja tako da dnevno smanjenje srčane frekvencije (npr. prosečna ili minimalna dnevna srčana frekvencija) bude prihvatljivo ili klinički nije značajno, ili da je sinusni ritam pacijenta normalan. Na primer, dnevno smanjenje srčane frekvencije (npr. prosečna ili minimalna dnevna brzina otkucaja srca) može biti manje od oko 4 otkucaja u minuti, npr. manje od oko 3 otkucaja u minuti ili manje od oko 2 otkucaja u minuti.

Izraz „normalan sinusni ritam” odnosi se na sinusni ritam pacijenta kada se ne leči. Procena normalnog sinusnog ritma je u nadležnostima lekara. Normalan sinusni ritam obično dovodi do otkucaja srca u rasponu od 60-100 otkucaja u minuti.

Tokom početnog perioda lečenja doza je niža od standardne dnevne doze i doza se povećava postepeno, ili samo jednom, dok se ne postigne standardna dnevna doza. Nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom navedenog modulatora ili agonista receptora S1P.

Prema pronalasku, „početni period lečenja” se odnosi na period tokom kojeg se modulator ili agonist receptora S1P primenjuje u dozi nižoj od standardne dnevne doze. Poželjno, „početni period lečenja” počinje sa prvom primenom modulatora ili agonista receptora S1P.

Trajanje početnog perioda lečenja je nedelju dana.

Kao što je gore definisano, standardno doziranje po danu (takođe nazvano i standardna dnevna doza) odnosi se na potrebnu dnevnu dozu održavanja leka koja se daje pacijentima za lečenje ili prevenciju bolesti koju treba lečiti ili sprečiti. Pogodno, standardna dnevna doza odgovara terapijski efikasnoj dozi.

Terapijski efikasna doza (takođe nazvana i terapijska doza) se odnosi na dozu modulatora ili agonista receptora S1P koja je neophodna za efikasno lečenje nameravane bolesti ili stanja (tj. tako da subjekt pokazuje smanjene znake ili simptome povratka bolesti koju treba lečiti ili sprečiti, a poželjno je da uopšte nema znakova i simptoma).

Tokom početnog perioda lečenja, modulator ili agonist receptora S1P se može primeniti u dozama, npr. do 10 puta manjim, npr. do 8 puta manjim, npr. do 4 puta manjim od standardne dnevne doze održavanja, npr. od terapijske doze.

U poželjnoj realizaciji, obezbeđena je upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor S1P1 i koji indukuje negativan hronotropni efekat na srčanu frekvenciju u proizvodnji leka, pri čemu se navedeni lek primenjuje na takav način da se tokom početnog perioda lečenja (prva nedelja lečenja), doza navedenog modulatora ili agonista receptora S1P daje u dozi do 10 puta manjoj, npr. do 5 puta manjoj od standardne dnevne doze, npr. terapijske doze. Opciono, doza se zatim postepeno povećava do standardne dnevne doze, npr. terapijske doze, tokom početnog perioda lečenja kao što je gore definisano.

Lekovi prema pronalasku obuhvataju lekove za pacijente koji pate od autoimunih bolesti izabranih iz multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva ili psorijaze. U jednoj realizaciji pronalaska, lekovi su lekovi za pacijente koji pate od multiple skleroze, na primer, relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) ili primarno progresivne multiple skleroze (PPMS), npr. za pacijente koji boluju od RRMS-a.

Režim doziranja predmetnog pronalaska je posebno koristan za lečenje patenata sa rizikom od srčanih nuspojava, na primer, pacijenata sa rizikom od srčane insuficijencije, aritmija, pacijenata sa atrioventrikularnim blokom visokog stepena ili sindromom bolesnog sinusnog čvora, pacijenata sa anamnezom sinkopalnih epizoda, ili pacijenata koji zahtevaju ili su pod beta blokatorima, ili pacijenata koji zahtevaju terapiju ili su na antiaritmijskom lečenju, kao što su pacijenti koji se leče klasom la (npr. hinidin, prokainamid) ili antiaritmičkim lekovima klase III (npr. amiodaron, sotalol).

Za jedinjenje A (ili B), primer standardne dnevne doze može biti dnevna doza do 5 mg, na primer, doza može biti između 0,5 i 5 mg, npr. između 0,5 i 2 mg. U specifičnoj realizaciji, standardna dnevna doza je oko 1,25 mg. U drugoj realizaciji, standardna dnevna doza je oko 0,5 mg.

Poželjno je da se doza modulatora ili agonista receptora S1P tokom početnog perioda lečenja postepeno povećava u definisanim koracima do standardne dnevne doze modulatora ili agonista receptora S1P. Poželjno, doza datog modulatora ili agonista receptora S1P tokom početnog perioda lečenja kao što je gore definisano, tj. tokom prve nedelje lečenja se postepeno povećava od oko 1,5- do oko 3,5 puta, na primer, od 2 do 3 puta, na primer 2 puta, na primer oko 1,5 puta.

Na primer, tokom početnog perioda, doza može biti oko 10 puta manja, ili oko 8 puta manja, ili oko 5 puta manja, ili oko 3 puta manja, oko 2 puta manja ili oko 1,5 puta manja od standardne dnevne doze, npr. od terapijske doze. Pogodno je da je početna doza koja se primenjuje tokom početnog perioda lečenja oko 10 puta manja od standardne dnevne doze, npr. od terapijske doze, a zatim da se postepeno povećava do dnevne doze koja je oko 5 puta manja od standardne dnevne doze, a zatim oko 2,5 puta manja od standardne dnevne doze. Nakon toga, lečenje počinje standardnom dnevnom dozom.

U drugoj realizaciji pronalaska, početna doza primenjena tokom početnog perioda lečenja kao što je gore definisano je oko 4 puta manja od standardne dnevne doze, npr. od terapijske doze, a zatim se postepeno povećava do dnevne doze koja je oko 2 puta manja od standardne dnevne doze. Nakon toga, lečenje počinje standardnom dnevnom dozom.

Ista doza se može dati tokom prvih 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana lečenja pre nego što se doza poveća, poželjno tokom prva 2 do 4 dana lečenja. Pogodno, svako naredno povećanje doze se primenjuje tokom 1, 2, 3, 4 ili 5 dana. U posebnoj realizaciji, svako naredno povećanje doze se primenjuje tokom 2 ili 3 dana.

Tokom početnog perioda lečenja, tj. pre nego što se da standardna dnevna doza, ista početna doza se može dati tokom prvih 1 do 7 dana, npr. 2 do 5 dana, npr. prva 2 dana, pre nego što se doza dodatno poveća, npr. do standardne dnevne doze u jednom ili više koraka.

Jedno ili više povećanja doze, npr. do 10 povećanja doze, npr. do 6 povećanja doze, npr. do 5 povećanja doze, do 4 povećanja doze, do 3 povećanja doze, mogu se izvršiti dok se ne administrira standardna dnevna doza. Na primer, može se sprovesti 1 do 3 ili 3 do 6 povećanja doze.

U jednoj realizaciji, dnevna doza je regulisana Fibonačijevim nizom, tj. doza data na određeni dan je zbir doza prethodna dva dana. U jednom aspektu ove realizacije, određene varijacije u ovoj shemi su dozvoljene. Na primer, doza u datom danu može biti zbir doza prethodna dva dana ± 40%, na primer ± 30%, na primer ± 20% ili ± 10%.

Na primer, prvo povećanje doze može se desiti od 2. do 5. dana, npr. 2. dan do 4. dana, npr. 2. dana, 3. dana, 4. dana ili 5. dana, nakon prvog davanja. Drugo povećanje doze, ukoliko postoji, može se desiti npr. od 4. do 6. dana, npr. 5. dana, nakon prvog davanja. Treće povećanje doze, ukoliko postoji, može se desiti 6. ili 7. dana, nakon prvog davanja.

U jednoj realizaciji pronalaska, samo jedno ili dva povećanja doze se javljaju pre standardne dnevne doze, npr. terapijske doze.

U posebnoj realizaciji, agonist receptora S1P je jedinjenje A ili jedinjenje B, npr. FTY720, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, npr. hidrohloridna so FTY720.

Prema poželjnoj realizaciji pronalaska, najveća početna doza modulatora ili agonista receptora S1P (npr. jedinjenja A, jedinjenja B ili njihove soli) je između 0,01 mg i 0,30 mg, npr. između 0,125 i 0,25 mg, poželjno 0,125 mg ili 0,1 mg.

Posebno poželjan raspon doziranja modulatora ili agonista receptora S1P (npr. jedinjenja A, jedinjenja B ili njihove soli, npr. hidrohloridne soli FTY720) tokom početnog perioda lečenja kao što je gore definisano je npr.0,125-1,25 mg, ili 0,1-0,5 mg, ili 0,125-0,5 mg, ili 0,25-0,5 mg.

Na primer, to može biti režim od 0,125 mg/0,25 mg/0,5 mg, redom, tokom početnog perioda npr. do prvih 7 dana. Nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom, npr. dozom od 1,25 mg. Ovaj režim je posebno prilagođen za jedinjenje A.

Alternativno, to može biti režim koji obuhvata početnu dnevnu dozu od 0,125 mg koja se zatim povećava na dnevnu dozu od 0,25 mg tokom početnog perioda lečenja. Nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom, npr.0.5mg. Opet, ovaj režim je posebno prilagođen za jedinjenje A.

U nizu daljih specifičnih ili alternativnih realizacija, predmetni pronalazak, takođe, obezbeđuje:

1.1. Upotrebu modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor S1P1 i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek daje subjektu na takav način da dnevno smanjenje srčane frekvencije (npr. prosečna dnevna brzina otkucaja srca) bude približno 2 otkucaja/min ili manje.

1.2. Upotrebu modulatora ili agonista receptora S1P, koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor S1P1 i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način subjektu da na dan primene terapijske doze navedenog modulatora ili agonista receptora S1P smanjenje srčane frekvencije (npr. prosečna dnevna brzina otkucaja srca) bude približno 2 otkucaja/min ili manje.

1.3 Upotrebu modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje u nižoj dozi od standardne doze, npr. do 10 puta manjoj, npr. 4 puta manjoj od standardne dnevne doze tokom početnog perioda, odnosno tokom prve nedelje lečenja. Opciono, doza se zatim postepeno povećava do standardne dnevne doze, npr. terapijske doze, datog agonista receptora S1P.

Tokom početnog perioda lečenja, tj. prve nedelje lečenja, dnevna doza modulatora ili agonista receptora S1P je niža od standardne doze i povećava se postepeno do 6 puta, npr. tri puta, npr. dva puta, do standardne dnevne doze datog modulatora ili agonista receptora S1P i nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom datog modulatora ili agonista receptora S1P.

1.4. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja, tj. prve nedelje lečenja, da doza navedenog modulatora ili agonista receptora S1P bude 10; 5; i 2-3 puta manja od standardne dnevne doze, redom, a zatim se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista receptora S1P.

1.5. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja, tj. prve nedelje lečenja, doza datog modulatora ili agonista receptora S1P bude 4; i 2 puta manje od standardne dnevne doze, redom, i nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista receptora S1P.

1.6. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da se tokom početnog perioda lečenja, tj. prve nedelje lečenja, doza datog modulatora ili agonista receptora S1P povećava sa početne doze koja je 10 puta manja od standardne dnevne doze na dozu koja je 1,5-3 ili 2-3 puta manja od standardne dnevne doze, a zatim se tretman nastavlja sa standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista receptora S1P.

1.7. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da tokom početnih 2 do 4 dana lečenja doza navedenog modulatora ili agonista receptora S1P nije veća od 1/10, ili nije veća od 1/4 standardne dnevne doze modulatora ili agonista receptora S1P.

1.8. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da tokom početnih 2 do 4 dana lečenja doza datog modulatora ili agonista receptora S1P nije veća od 10% ili nije veća od 25% standardne doze modulatora ili agonista receptora S1P.

1.9 Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, B, ili njihove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da tokom prvih 7 dana lečenja doza navedenog modulatora ili agonista receptora S1P bude niža od standardne dnevne doze datog modulatora ili agonista receptora S1P, a zatim se doza povećava tako da se standardna dnevna doza daje nakon nekoliko povećanja, npr. do 6, npr. dva ili tri povećanja doze, a zatim se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom datog agonista receptora S1P.

1.10. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek daje subjektu na takav način da je mogući rizik od AV bloka ograničen ili smanjen na nivo koji klinički nije značajan. Poželjno je upotreba tada kako je definisana pod 1.1. do 1.9.

1.11. Upotreba modulatora ili agonista receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek daje subjektu na takav način da je sinusni ritam pacijenta normalan. Poželjno je upotreba tada kako je definisana pod 1.1. do 1.9.

1.12. Upotreba prema 1.1. do 1.11, pri čemu je početni period lečenja nedelju dana.

1.13. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu koji je u riziku od srčane insuficijencije.

1.14. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu koji je u riziku od AV bloka.

1.15. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu koji ima simptome uključujući vrtoglavicu, umor, palpitacije.

1.16. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu sa atrioventrikularnim blokovima visokog stepena ili sindromom bolesnog sinusnog čvora.

1.17. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu sa aritmijama, npr. koji zahteva ili je na terapiji lekovima klase la (npr. hinidin, prokainamid) ili antiaritmičkim lekovima klase III (npr. amiodaron, sotalol).

1.18. Upotreba prema 1.1. do 1.12, pri čemu se lek daje pacijentu kome su potrebni ili je pod terapijom beta-blokatorima.

1.19. Upotreba prema 1.1. do 1.18, pri čemu se lek daje pacijentu, npr. pacijentu koji boluje od multiple skleroze, pri čemu je davanje pomenutog modulatora ili agonista receptora S1P, npr. jedinjenja A, ili B, ili njihove soli ili proleka, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, prekinuto više od 10 dana, npr. više od 12 dana, npr. više od 14 dana.

1.20. Upotreba FTY720, njegove soli ili proleka u proizvodnji leka, pri čemu se dati lek primenjuje, nakon početnog režima kao što je gore definisano, u dnevnoj dozi od oko 1,25 mg, ili oko 0,5 mg ili manje kao što je gore definisano.

1.21. Upotreba kao što je definisano u 1.1. do 1.20, za lečenje autoimune bolesti kao što je definisano u patentnim zahtevima, npr. multiple skleroze, npr. RRMS.

1.22. Upotreba FTY720 (jedinjenja A), jedinjenja B, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu, pre početka primene FTY720, jedinjenja B, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u standardnoj dnevnoj dozi, FTY720, jedinjenja B, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne doze tokom početnog perioda lečenja kao što je gore definisano (7 dana).

1.23. Upotreba prema 1.22, pri čemu je standardna dnevna doza oko 0,5 mg do oko 1,25 mg.

1.24. Upotreba prema 1.23, pri čemu se primenjuje početna dnevna doza od 0,125 mg koja se zatim povećava na 0,25 mg, a zatim dalje povećava na 0,5 mg tokom početnog perioda lečenja, a zatim se lečenje nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr.1,25 mg.

1.25. Upotreba prema 1.23, pri čemu se primenjuje početna dnevna doza od 0,125 mg koja se zatim povećava na 0,25 mg tokom početnog perioda lečenja, a zatim se lečenje nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr.0,5 mg.

U još jednoj realizaciji pronalaska, obezbeđen je

3.0 Modulator ili agonist receptora S1P koji signalizira kao agonist na jednom ili više receptora S1P i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu za upotrebu u lečenju autoimune bolesti izabrane iz multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva i psorijaze, pri čemu je dati lek primenjen na takav način da je tokom početnog perioda lečenja doza niža od standardne dnevne doze i da se doza postepeno povećava, ili samo jednom, dok se ne dostigne standardna dnevna doza, a nakon toga se lečenje nastavlja sa standardnom dnevnom dozom datog modulatora ili agonista receptora S1P, pri čemu je početni period lečenja tokom kojeg se modulator ili agonist receptora S1P daje u dozi manjoj od standardne dnevne doze 7 dana, tako da je na dan primene standardne dnevne doze datog modulatora ili agonista receptora S1P smanjenje srčane frekvencije ograničeno na približno 2 otkucaja/min ili manje.

Režim davanja modulatora ili agonista receptora S1P subjektu prema pronalasku, može se dati bilo na početku terapije bolesti, npr. tokom prvih 7 dana, ili nakon prekida terapije modulatorom ili agonistom receptora S1P, na primer, prekida od više od 10 dana, više od 12 dana, npr. više od 14 dana.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na dnevnu dozu modulatora ili agonista receptora S1P, npr. jedinjenje A (ili B), ili, u svakom slučaju, na farmaceutski prihvatljivu so, npr. njihovu hidrohloridnu so, izabrani iz bilo čega od sledećeg: oko 1,25 mg ili manje, npr. iz oko 1,25 mg do oko.0,01 mg, npr.1,25 mg, npr. 1,20 mg, npr. 1,15 mg, npr. 1,10 mg, npr. 1,05 mg, npr.

1,00 mg, npr.0,95 mg, npr.0,90 mg, npr.0,85 mg, npr.0,80 mg, npr.0,75 mg, npr.0,70 mg, npr.

0,65 mg, npr.0,60 mg, npr.0,55 mg, npr.0,50 mg, npr.0,45 mg, npr.0,40 mg, npr.0,35 mg, npr.

0,30 mg, npr.0,25 mg, npr.0,20 mg, npr.0,15 mg, npr.0,125 mg, npr. 0,12 mg, npr. 0,115 mg, npr. 0,11 mg, npr.105 mg, npr.0,1 mg, npr.0,055 mg, npr.0,05 mg, npr.0,045 mg, npr.0,04 mg, npr. 0,035 mg, npr. 0,03 mg, npr.0,025 mg, npr.0,02 mg, npr.0,01 mg.

Poželjno, dnevna doza jedinjenja, npr. FTY720 ili FTY720 fosfata, je 0,5 mg.

Predmetni pronalazak stoga uključuje, u daljem aspektu, gore navedene dnevne doze FTY720, FTY720 fosfata ili, u svakom slučaju, farmaceutski prihvatljive soli, npr. njegove hidrohloridne soli. Konkretno, pronalazak se odnosi na gore navedene dnevne doze FTY720 fosfata ili hidrohloridne soli FTY720.

U specifičnoj realizaciji dnevna doza FTY720, FTY720 fosfata ili, u svakom slučaju, farmaceutski prihvatljive soli, npr. hidrohloridne soli, je oko 0,5 mg, ili oko 0,25 mg, ili oko 0,125 mg, ili oko 0,1 mg. U drugoj realizaciji, dnevna doza FTY720 fosfata ili hidrohloridne soli FTY720 je oko 0,5 mg, ili oko 0,25 mg, ili oko 0,125 mg, ili oko 0,1 mg.

Korisnost režima doziranja modulatora ili agonista receptora S1P u lečenju bolesti i stanja kao što je gore navedeno može se pokazati u standardnim testovima na životinjama ili kliničkim testovima, npr. u skladu sa postupcima opisanim u daljem tekstu.

Kratak opis slike:

Slika 1 prikazuje srednju (+/- standardnu grešku) prosečnu dnevnu brzinu otkucaja srca od 1. do 9. dana za grupe režima lečenja opisane u Primeru u daljem tekstu. X-osa prikazuje dane istraživanja, a Y-osa prikazuje srednji (+/-standardna greška) prosečan dnevni broj otkucaja srca (otkucaja u minuti (BPM)).

Primer:

Jednocentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, klinička studija sa titracijom doze, jednom dnevno, sa višestrukim oralnim dozama na zdravim subjektima je sprovedena da bi se procenio efekat režima doziranja FTY720 prema predmetnom pronalasku.

Ukupno 36 ispitanika je nasumično raspoređeno u jednu od tri grupe.

Svaki subjekat je učestvovao u periodu skrininga od maksimalno 21 dana, osnovnom periodu (Dan -1), 9-dnevnom periodu primene doze i proceni završetka kliničke studije 10. dana. Subjekti su raspoređeni u jednu od tri grupe (grupa sa režimom titracije doze, kontrolna grupa sa placebom ili aktivna kontrolna grupa) i primali su dozu jednom dnevno 1 na dvostruko slepi način (Tabela 1).

U grupi za titraciju doze, povećanje doze jedinjenja A (FTY720) jednom dnevno, počevši od 0,125 mg dnevno i završivši sa maksimalnom terapijskom dozom od 1,25 mg dnevno, davano je od 1.

do 9. dana studije prema rasporedu prikazanom u Tabeli 1 u daljem tekstu. Kontrolna grupa sa placebom je primala placebo tokom trajanja studije, a aktivna kontrolna grupa je primala dozu od 1,25 mg FTY720 jednom dnevno od 1. do 9. dana.

Tabela 1

Prvog dana (polazna osnova), subjekti će biti podvrgnuti osnovnim procenama uključujući 24-časovni holter monitoring i telemetriju.

Procene farmakodinamike i bezbednosti se vrše do 24 sata nakon poslednje doze. Puls se prati telemetrijom na dan -1 do 10. dana, 24 sata nakon poslednje doze. Srčani ritam se procenjuje preko 24-časovnog kontinuiranog holter monitoringa na dan -1, dan 1 i dan 9. Za svaku dozu za svakog subjekta, lek se primenjuje što je moguće bliže vremenu primenjenom na dan -1. Bezbednosne procene obuhvataju fizičke preglede, vitalne znake i merenja tela, EKG evaluacije sa 12 kanala, standardne kliničke laboratorijske procene hematologije, biohemije krvi, analize urina, neželjenog događaja i praćenje ozbiljnih neželjenih događaja. Sistolni i dijastolni krvni pritisak i puls se mere nakon što se subjekt mirno odmara u sedećem položaju najmanje 3 minuta. Krvni pritisak se meri na istoj ruci u svakoj prilici. Standardni EKG sa 12 kanala se snima na skriningu, polaznoj osnovi, 4 sata nakon doze prvog i osmog dana i na kraju studije. Promenljive koje se snimaju su: datum i vreme EKG-a, puls, PR interval, QT interval (nekorigovan), QTcB, QRS trajanje. Celokupna interpretacija se prikuplja sa Da/Ne izjavom da bi se potvrdilo da li su prisutne bilo kakve klinički relevantne abnormalnosti, koje treba dalje precizirati.

Subjekti ostaju na kontinuiranoj telemetriji, počevši pre doručka na dan -1 i nastavljajući tokom perioda primene do 10. dana (24 sata nakon poslednje doze). Tokom ovog desetodnevnog trajanja kontinuiranog prikupljanja otkucaja srca za svakog subjekta, dobija se jedna vrednost otkucaja srca svakog minuta („minutni jedinični puls”), što predstavlja prosečnu vrednost otkucaja srca tokom tog minuta. Baza podataka o pulsu za svakog subjekta sadrži približno 14.400 tačaka podataka (10 dana x 24 sata x 60 minuta).

24-časovni kontinuirani Holter-EKG podaci se snimaju preko digitalnog Holter monitora (12-kanala, na dane -1, 1, 6 i 8) i prenose se za interpretaciju i izveštavanje. Holter monitoring počinje otprilike u 7:00 i vreme primene doze se smatra vremenom „0 sati”. Holter „rezovi” se izvode iz skupa podataka u intervalima od 1 sata počevši od dana -1 i nastavljajući 24 sata ili do kraja prečišćenog skupa podataka za Holter monitoring.

Intervali srčane provodljivosti: praćenje aritmije uključuje učestalost i trajanje sinusnih pauza (>2s i >3s) i atrioventrikularnih blokova. Takođe se beleži učestalost i trajanje atrijalne i ventrikularne ektopije i sinusnog ritma.

Dnevni hronotropni efekat se definiše kao procentualno smanjenje HRmin(minimalni broj otkucaja srca) između dva uzastopna dana. Računa se od 1. do 9. dana.

Rezultati:

Rezultati su prikazani na Sl. 1. U placebo grupi, dnevni prosečan broj otkucaja srca varira za približno 5 BPM (otkucaja u minuti) tokom studije sa trendom povećanja otkucaja srca za približno 3-4 otkucaja u minuti od dana -1 do dana 2. Grupa sa FTY720 od 1,25 mg pokazuje značajno smanjenje otkucaja srca od približno 8 BMP od 1. dana i dodatno smanjenje otkucaja srca od približno 3 BMP od 1. do 2. dana. Grupa za titraciju FTY720 manifestuje postepeno smanjenje srčane frekvencije od približno 1-2 BPM dnevno tokom osmodnevnog kursa titracije doze. Početak uzimanja 1,25 mg FTY720 8. dana ne dovodi do pada srčane frekvencije u poređenju sa prethodnim danima.

Ovi rezultati ukazuju da upotreba režima titracije doze prema pronalasku umanjuje negativan hronotropni efekat uočen 1. dana početka lečenja FTY720.

Pored toga, sprovedene su višestruke analize kako bi se uporedili minimalni otkucaji srca između dve grupe koje su tretirane FTY720. Ove analize pokazuju da režim titracije doze FTY720 obezbeđuje poboljšane dnevne minimalne brzine otkucaja srca tokom studije.

Claims (2)

Patentni zahtevi

1. Upotreba modulatora ili agonista S1P receptora koji signalizira kao agonist na jednom ili više S1P receptora i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu u proizvodnji leka za lečenje autoimune bolesti izabrane od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva i psorijaze, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da je tokom početnog perioda lečenja doza niža od standardne dnevne doze i da se doza povećava postepeno, ili samo jednom, sve dok se ne dostigne standardna dnevna doza, a nakon toga se tretman nastavlja sa standardnom dnevnom dozom datog modulatora ili agonista S1P receptora, pri čemu je početni period lečenja tokom kojeg se modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dozi nižoj od standardne dnevne doze 7 dana, tako da je na dan primene standardne dnevne doze datog modulatora ili agonista S1P receptora smanjenje srčane frekvencije ograničeno na približno 2 otkucaja/min ili manje.

2. Modulator ili agonist S1P receptora koji signalizira kao agonist na jednom ili više S1P receptora i koji je selektivan za receptor i koji indukuje negativan hronotropni efekat u srčanom ritmu za upotrebu u lečenju autoimune bolesti izabrane od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva i psorijaze, pri čemu se dati lek primenjuje na takav način da je tokom početnog perioda lečenja doza niža od standardne dnevne doze i da se doza povećava postepeno, ili samo jednom, dok se ne dostigne standardna dnevna doza, a nakon toga se tretman nastavlja sa standardnom dnevnom dozom datog modulatora ili agonista S1P receptora, pri čemu je početni period lečenja tokom kojeg se modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dozi nižoj od standardne dnevne doze 7 dana, tako da je na dan primene standardne dnevne doze datog modulatora ili agonista S1P receptora smanjenje srčane frekvencije ograničeno na približno 2 otkucaja/min ili manje.