RS66607B1 - Kombinacija trazodona i gabapentina za lečenje bola - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju trazodona i gabapentina, pomenuta kombinacija ima sinergijski efekat u lečenju bola, naročito hroničnog bola.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Fiziološki bol je važan zaštitni mehanizam napravljen da upozori na opasnost od potencijalno štetnog stimulansa iz spoljene sredine.

[0003] Intenzitet akutnog bola i hroničnog bola može uključivati iste puteve koji su pokrenuti patofiziološkim procesima i kao takvi ne uspevaju da obezbede zaštitni mehanizam, i umesto toga doprinose iscrpljujućim simptomima povezanim sa širokim opsegom bolesnih stanja. Bol je karakteristika mnogih trauma i bolesnih stanja. Kada se dogodi značajna povreda telesnog tkiva bolešću ili traumom, karakteristike aktivacije nociceptora se menjaju.

[0004] Postoje brojni uobičajeni podtipovi bola: 1) spontani bol koji može biti tup, peckanje ili probadanje; 2) preterana bolna reakcija na štetne stimulanse (hiperalgezija); 3) bol prouzrokuju normalni bezazleni stimulansi (alodinija).

[0005] Prema tome, bol može biti podeljen u brojne različite oblasti usled različite patofiziologije, pa to uključuje nociceptivni bol, inflamatorni bol, hronični bol, neuropatski bol i tako dalje.

[0006] Nociceptivan bol je izazvan povredom tkiva ili intenzivnim stimulansom sa potencijalom da izazove oštećenje.

[0007] Neuropatski bol je definisan kao bol koji je iniciran ili izazvan sa primarnom lezijom ili disfunkcijom nervnog sistema.

[0008] Inflamatorni proces je kompleks serija biohemijskih i ćelijskih događaja aktiviranih kao odgovor na povredu tkiva ili prisustvo stranih supstanci, koje dovode do bubrenja i bola. Artritični bol čini većinu populacije inflamatornog bola. Reumatoidna bolest je jedna od najuobičajenih hroničnih inflamatronih stanja u razvijenim zemljama i reumatoidni artritis je uobičajeni uzrok invaliditeta. Drugi tipovi inflamatornog bola uključuju ali bez ograničenja samo na inflamatorne bolesti creva (IBD).

[0009] Hronični bol predstavlja seriju patologija od koje pati u proseku oko 10-20% odrasle populacije. Hronični bol je generalno povezan sa kliničkim stanjima karakterisanim sa hroničnim i/ili degenerativnim lezijama.

[0010] Hroničan bol se razlikuje od akutnog bola uglavnom po trajanju. Akutni bol ima trajanje nekoliko dana ili nedelja, i u vezi je sa oporavkom od događaja koji je izazvao bol (traume, opekotine, intenzivnih napora, hiruške ili stomatološke intervencije, i slično). S druge strane, hronični bol opstaje mesecima i čak godinama, izazivajući napetost mišića, ograničenu pokretljivost, umor, gubitak apetita i apatiju.

[0011] Tipični primeri patologija karakterisanih hroničnim bolom su reumatoidni artritis, osteoartritis, fibromijalgija, neuropatija itd. [Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].

[0012] Hronični bol, i naročito neuropatski bol, je često iscrpljujuć i izaziva gubitak radne sposobnosti i loš kvalitet života. Prema tome sledi i ekonomska i socijalana šteta.

[0013] Analgetski lekovi kojji se trenutno koriste u lečenju neuropatskog bola uključuju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), antidepresive, opijatne analgetike, i antikonvulzive [Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].

[0014] Međutim, hronični bol, i posebno neuropatski bol, je izuzetno teško lečiti sa trenutno dostupnim lekovima. Kao posledica, razvoj novih lekova je jedan od glavih ciljeva farmaceutske industrije.

[0015] EP1663398B1 opisuje kombinaciju alfa-2-delta liganda kao što je gabapentin i pregabalin sa selektivnim inhibitorom preuzimanja noradrenalina kao što je (S,S)-reboksetin za lečenje neuropatskog bola.

[0016] WO2013/002584 opisuje kompoziciju za suzbijanje bola koja se sastoji iz dve ili više komponenti izabranih između (a) antagonista 5-HT2 receptora, (b) antagonista P2X receptora, i (c) bilo kog od agonista receptora glicina, antagonista transportera glicina, agonista receptora gamaaminobuterne kiseline (GABA) i antagonista GABA transportera 1 (GABA1).

[0017] Pregled upotrebe gabapentina u lečenju neuropatskog bola je objavljen od strane Kukkar A. et al, "Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain", Arch. Pharm. Res. (2013) 36:237-251. Superiorni efekat je primećen kod kombinacije gabapentina i venlafaksina na modelu neuropatskog bola kod pacova izazvanog presecanjem dve ili tri distalne grane nerva išijadikusa (engl. spared nerve injury (SNI)) i zajedničkim davanjem gabapentina sa donepezilom i/ili duloksetinom protiv neuropatskog bola izazvanog ligacijom spinalnog nerva i na modelu pacova presecanjem dve ili tri distalne grane nerva išijadikusa.

[0018] Trazodon i kombinacija trazodona i pregabalina je proučavana pri lečenju fibromijalgije tokom 12-i 24-nedelja kao što je opisano u Morillas-Arques et al., "Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study", BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 and Calandre et al., "Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a twophase, 24-week, open-label uncontrolled study", BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95.

[0019] Kombinacija trazodona sa fentanilom i paracetamolom je ispitivana na mišjem modelu visceralnog bola, pri čemu je pokazan jak sinergijski antitnociceptivni efekat, kako je opisano kod Fernández-Dueñas et al., "Fentanyl-trazodonparacetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain", Pharmacology, Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336.

[0020] WO2009021058 opisuje kompoziciju koja sadrži kombinaciju tri aktivna sastojka: tramadola ili njegovih analoga, NMDA antagonist i gabapentin, za koje je rečeno da su aktivni kod neuropatskog hroničnog bola. US2012/0083508 opisuje kompozciju za lečenje hroničnog bola sa gabapentinom i agonistom alfa -2B adrenergičnog receptora.

[0021] Wilson R.C. et al. J. Am. Podiatric Med Ass., 1999, beleži upotrebu trazodona, u niskim dozama, u lečenju dijabetičke neuropatije.

[0022] Okuda K. et al. Eur. J. Anaest., 2003, je zabeležio da je trazodon u stanju da ublaži termalnu hiperalgeziju na modelu neuropatskog bola kod pacova.

[0023] US2008/0096872 opisuje kompoziciju koja sadrži N-acetilcistein i antiinflamatorno sredstvo sa primarnim metabolizmom koji uključuje citohrom P450, za lečenje bola. Trazodon je pomenut među lekovima sa metabolizmom modifikovanim citohromom P450.

[0024] Uprkos brojnih napora pri istraživanju naspram identifikacije pogodnog analgentskog jedinjenja, postoji značajan broj pacijenata za čija bolna stanja nedostaje pogodno lečenje [Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci.2002; 5: 1062-76] i postoji kontinualana potreba da se nađu novi tretmani koji su u stanju da poboljšaju stanja pacijenata.

SUŠTINA PRONALASKA

[0025] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sinergijsku kombinaciju trazodona ili njegove soli, i gabapentina ili njegove soli ili proleka i bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, kako je definisano u patentnom zahtevu

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0026]

Slika 1 vizuelno prikazuje rezultate iz primera 1. ED50vrednosti svakog leka (trazodona i gabapentina) su grafički prikazane na X i Y osi. Linija koja povezuje obe tačke je teorijska zbirna linija. Eksperimentalna ED50vrednost kombinacije trazodona i gabapentina (ED50mix) je nađeno da je značajno niža od teorijske zbirne ED50vrednosti (ED50zbir).

Slika 2 vizuelno prikazuje rezultate primera 2. Broj grčenja koji je izbrojan u toku 10 minuta posle davanja sirćetne kiseline je zabeležen na Y osi za svaku grupu miševa kojoj je dat nosač ili neefikasna količina trazodona i gabapentina pojedinačno ili u kombinaciji kako je zabeleženo na X osi.

Slika 3 vizuelno prikazuje rezultate iz primera 3. Na slici 3a, procenat inhibicije, izražen uz odnosu na rezultat dobijen sa nosačem, zabeležen je na Y osi za svaku grupu miševa kojoj je davan trazodon i gabapentin pojedinačno ili u kombinaciji u masenom odnosu kako je zabeleženo na X osi. Slika 3b samo beleži na Y osi procenat inhibicije kombinacije trazodon/gabapentin u masenom odnosu zabeleženom na X osi.

Slika 4 vizuelno prikazuje rezultate primera 4. Procenat preokreta, izražen u odnosu na rezultat dobijen sa nosačem, zabeležen je na Y osi za svaku grupu pacova kojima je davan trazodon i gabapentin pojedinačno ili u kombinaciji kako je zabeleženo na X osi.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0027] U prikazanom pronalasku, izraz "sinergijski efekat" označava da kombinacija trazodona sa gabapentinom inhibira bolni odgovor kod miševa ili pacova pri koncentraciji nižoj od zbira koncentracija trazodona i gabapentina korišćenih pojedinačno za isti test bola da bi se dobila ista inhibicija. Drugim rečima, sinergijski efekat označava da je kombinacija trazodona sa gabapentinom efikasna u proizvodnji više od zbirnog efekta svake komponete u istom testu na bol.

[0028] Farmaceutska kompozicija prema prokazanom pronalasku sadrži trazodon ili njegovu so u količini koja bi bila neefikasna doza da se uzme sama, kako je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0029] Prema tome, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može da sadrži trazodon ili njegovu so u doznom opsegu od 0.01 mg/kg do 1 mg/kg, poželjno u opsegu od 0.05 mg/kg do 0.5 mg/kg, poželjnije od 0.1 mg/kg do 0.2 mg/kg, kao što je, na primer, 0.02, 0.04, 0.07, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.6, 0.7, 0.8, i 0.9 mg/kg, i slično.

[0030] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sastoji se od gabapentina ili njegove soli ili proleka, pri čemu je prolek gabapentin enakarbil, u količini koja obezbeđuje neefikasnu dozu ako se uzima sama.

[0031] Prema tome, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može da sadrži gabapentin ili njegovu so ili prolek u u dozi u opseg od 0.1 mg/kg to 15 mg/kg, poželjno u opsegu od 0.5 mg/kg do 5 mg/kg, poželjnije od 1 mg/kg do 2 mg/kg, kao što je, na primer, 0.2, 0.4, 0.7, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, i 9.0 mg/kg, i slično.

[0032] Povoljno, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži količinu trazodona ili njegovu so i količinu gabapentina ili njegovu so ili prolek da obezbedi maseni odnos trazodona prema gabapentinu u opsegu od 1:20 do 1:5.

[0033] Bilo koja vrednost između gore pomenutog masenog odnosa trazodona prema gabapentinu može biti korišćena, kao takva, na primer 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5. Drugi odnosi su mogući, i ako nisu obuhvaćeni prikazanim pronalaskom, kao što su 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 i 9:1.

[0034] Povoljno, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži količinu trazodona ili njegove soli i količinu gabapentina ili njegove soli ili proleka takve da obezbedi maseni odnos trazodona prema gabapentinu od oko 1:10.

[0035] Prolek gabapentina je jedinjenje (1-{[({(1RS)-1-[izobutiriloksi]etoksi} karbonil)amino]metil} cikloheksil) sirćetna kiselina, poznatija kao gabapentin enakarbil.

[0036] Soli trazodona i gabapentina su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. So može biti obrazovana sa fiziološki prihvatljivim organskim i neorganskim jedinjenjaima koja imaju kisele ili bazne funkcionalne grupe.

[0037] Tipični primeri pogodnih fizioloških neorganskih soli su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina.

[0038] Tipični primeri pogodnih fiziološki prihvaltjivih organskih kiselina su sirćetna kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kisleina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, paratoluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ćilibarna kiselina, taninska kiselina i vinska kiselina.

[0039] Tipični primeri pogodnih fiziološki prihvatljivh neorganskih baza su hidroksidi, karbonati i hidrogenkarbonati amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma, na primer amonijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i kalijum hidrogenkarbonat.

[0040] Tipični primeri pogodnih fiziološki prihvatljivih organskih baza su: arginin, betain, kafein, holin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, N-metilglukamin, glukamin, glukozamin, histidin, N-(2-hidroksietil)piperidin, N-(2-hidroksietil)pirolidin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin.

[0041] Poželjno, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je za sistemsku upotrebu.

[0042] Poželjnije farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je formulisana za oralno ili parenteralno davanje.

[0043] Poželjno, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je pripremljena u pogodnim doznim oblicima.

[0044] Primeri pogodnih doznih oblika su tablete, kapsule, obložene tablete, granule i rastvori i sirupi za oralno davanje; kremovi, masti transdermalni flasteri i antiseptički flasteri za lokalno davanje; supozitorije za rektalno davanje i sterilni rastvori za davanje injekcijom, ili aerosolom ili davanjem preko oka.

[0045] Dozni oblici farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti pripremljeni prema tehnikama koje su dobro poznate farmaceutskim hemičarima, uključujući mešanje, granulaciju, tabletiranje, rastvaranje, sterilizaciju i slično.

[0046] Pogodno, ovi dozni oblici su formulisani tako da osiguraju kontrolisano oslobađanje tokom vremena jedinjenja gore pomenute opšte formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Specifično, u zavisnosti od tipa terapije, potrebno vreme oslobađanja može biti veoma kratko, normalno ili dugo.

[0047] Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može btii izabran iz grupe koju čine sredstva za zgušnjavanje, glidanti, vezivna sredstva, dezintegranti, punioci, razblaživači, sredstva za održavanje, stabilizatori, površinski aktivna sredstva, puferi, fluidizatori, lubrikanti, humekanti, absorbenti, soli za regulisanje osmotskog pritiska, sredstva za davanje arome, boje, zaslađivači i slično.

[0048] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je efikasna za lečenje bola.

[0049] Prijavilac je ustanovio da kombinacija trazodona sa gabapentinom ima sinergijski efekat u smanjenju bola na dva eksperimentalna modela na životinjama prikazana kao (i) inflamatorni bol kod miševa izazvan injekcijom sirćetne kiseline, i (ii) hronični bol izazvan kod pacova podvezivanjem šijatičkog nerva.

[0050] Prema tome, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti korišćena za efikasno lečenje i sa visokom sigurnošću svih vrsta hroničnog bola, ili inflamatornog ili neuropatskog porekla.

[0051] Poželjni primeri hroničnog bola lečenog prema prikazanom pronalasku su sledeći:

• inflamatorni bol izazvan edemom, eritemom, artikularnom inflamacijom, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom i artrozom; i

• neuropatski bol izazvan dijabetisom, kanceom, imunodeficijencijom, traumom, ishemijom, multiple sklerozom, išijasom, trigeminalnom neuralgijom, fibromijalgijom i postherpesnim sindromom.

[0052] Primeri koji slede su namenjeni za dalju ilustraciju prikazanog pronalasku, bez da ga ograničavaju.

PRIMERI

Opis postupaka testiranja

Test grčenja kod miševa

[0053] Testirana jedinjenja su procenjivana na modelu grčenja izazvanog davanjem sirćetne kiseline kod miševa (Stock J.L. et al., J. Clin. Inv.2001, 107: 325331).

[0054] Test grčenja je hemijski postupak korišćen da izazove bol periferalnog porekla injekcijom sirćetne kiseline mišu. Analgetska aktivnost je procenjivana na osnovu pada frekvence grčenja.

[0055] Ovaj test dozvoljava procenjivanje antinocicieptivne aktivnosti jedinjenja prema pronalasku na modelu inflamacionog bola.

[0056] Grčenje je definisano kao češanje, napetost sa jedne strane, ekstenzija zadnjih nogu, kontrakcija abdomena tako da abdomen miša dodiruje pod, okretanje tela (uvrtanje).

[0057] Muški CD-1 miševi koji su težili 20-25 g su korišćeni za test.

[0058] Miševi su oralno tretriani sa trazodonom i gabapentinom pojedinačno i u kombinaciji, ili nosačem kao što je destilovana.

[0059] Jedan sat posle tretmana, data je intraperitonealna injekcija sirećetne kiseline (0.7% v/v u fiziološkom rastvoru soli, 16 μl/g telesne mase) miševima da se izazove inflamatorni odgovor i provere efekti testiranog jedinjenja na nociceptivni odgovor.

[0060] Pet minuta posle davanja sirćetne kiseline i za sledećih 10 minuta meren je broj grčenja, koji predstavlja parametar za procenu nociceptivnog odgovora. Analgetska aktivnost je procenjivana kao % inhibicije.

Ligatura šijatičkog nerva kod pacova

[0061] Korišćeni su muški CD pacovi koji su pri dolasku težili 200-250 g.

[0062] Alodinija je izazvana ligaturom pod analgezijom šijatičkog nerva leve zadnje noge [Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107].

[0063] Dve nedelje posle ligature šijatičkog nerva, odabrani su pacovi koji su pokazali smanjenje od bar 50% u odnosu na ranije zabeleženi prag pre intervencije. Prag bola je meren sa von Frejevom mašinom, koja to čini mogućim, primenom postepeno rastućeg pritiska na šapu leve zadnje noge pacova, da bi se zabeležio nociceptivan odgovor, izražen u gramima, koji odgovara momentu u kome životinja povuče šapu.

[0064] Neposredno posle merenja pre tretmana, pacovi su tretirani sa trazodonom i gabapentin pojedinalno i u kombinaciji, ili nosačem kao što je destilovana voda. Merenje posle tretmana je napravljeno jedan sat posle davanja. Analgetska aktivnost je procenjivana kao % preokreta.

Rezultati

Primer 1

[0065] Vrednosti ED50 trazodona, gabapentina i kombinacije trazodon/gabapentin sa masenim odnosom jednakim 1/10 je određen pomoću testa grčenja kod miša.

[0066] Rezultati su ukratko prikazani u sledećoj tabeli 1.

TABELA 1

[0067] Kao što je prikazano na slici 1, teorijski zbiran ED50 kombinacije trazodon/gabapentin trebao bi da bude 14.5 mg/kg, što dovodi do indeksa interakcije od oko 0.17, dajući jaku indikaciju sinergijske interakcije.

Primer 2

[0068] Test grčenja kod miševa je ponavljan davanjem u miševima četiri grupe neefikasnih rastućih količina trazodona i gabapentina pojedinačno, ili u kombinaciji sa masenim odnosom trazodon/gabapentin jednakim 1/10, prema sledećoj tabeli 2, i samog nosača.

[0069] Rezultati svakog testa, izraženi kao procenat smanjenja broja grčenja u odnosu na nosač, su ukratko prikazani u Tabeli 2 i prikazani na slikama 2a, 2b i 2c.

TABELA 2

[0070] Rezultati iznenađujuće pokazuju da je sinergijski efekat kombinacije trazodon gabapentin bio očigledan samo na najnižoj dozi trazodona i ganapentina korišćenoj u testu 1.

Primer 3

[0071] Test grčenja kod miševa je ponovljen davanjem miševima u četiri grupe različitih neefiksanih količina trazodona i gabapentina pojedinačno, ili u kombinaciji sa različitim masenim odnosom trazodon/gabapentin, prema sledećoj tabeli 3, i samog nosača.

[0072] Rezultati svakog testa, izraženi kao procenat smanjenje broja grčenja u odnosu na nosač, su ukratko prikazani na slici 3a i 3b.

TABELA 3

[0073] Rezultati iznenađujuće pokazuju da kombinacija trazodona i gabapentina koja ima maseni odnos trazodon/gabapentin jednak 1:10 pokazuje najjaču sinergijsku analgetičku aktivnost.

Primer 4

[0074] Test ligature šijatičkog nerva je korišćen da portvrdi sinergijski efekat kombinacije trazodona i gabapentina pri lečenju hroničnog neuropatskog bola.

[0075] Test je obavljen davanjem pacovima u pet grupa neefiksane količine trazodona i gabapentina pojedinačno, ili u kombinaciji sa masnim odnosim trazodon/gabapentin jednakim 1:10, i efikasnom količinom gabapentina prema sledećoj tabeli 4 i samo nosača.

[0076] Rezultati testa, izraženi kao reverzni procenat u poređenju sa nosačem, su ukratko prikazani u Tabli 4 i ilustrovani na slici 4.

TABELA 4

[0077] Rezultati su potvrdili sinergijsko dejstvo kombinacije trazodona i gabapentina u lečenju hroničnog neuropatskog bola, što je dovelo do aktivnosti čak veće od aktivnosti dobijene sa konvencionalno efikasnim dozama samog gabapentina.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži sinergijsku kombinaciju trazodona ili njegove soli u količini od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg, i gabapentina ili njegove soli ili proleka u količini od 0,1 mg/kg do15 mg/kg, gde maseni odnos između trazodona prema gabapentinu je u opsegu od 1:20 do 1:5 i gde je pomenuti prolek gabapentina gabapentin enakarbil.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 gde trazodon ili njegova so je u količini izabranoj iz grupe koju čine: 0,02 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,11 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,13 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,19 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, i 0,9 mg/kg, i gabapentin ili njegova so ili prolek u količini izabranoj iz grupe koju čine: 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,.6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 6,0 mg/kg, 7,0 mg/kg, 8,0 mg/kg, i 9,0 mg/kg zajedno sa bra jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, naznačena time, što količine pomenutog trazodona i pomenutog gabapentina su u masenom odnosu trazodona prema gabapentinu koji je u opsegu od 1:15 do 1:5 i gde je pomenut prolek gabapentina gabapentin enakarbil.

3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-2, naznačena time, što je maseni odnos trazodona prema gabapentinu izabran između sledećih masnih odnosa: 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7 i 1:6.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 3, što pomenuta kompozicija sadrži količinu trazodone ili njegove soli i količinu gabapentina ili njegove soli ili proleka u masenom odnosu trazodona prema gabapentinu od oko 1:10.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 4, za upotrebu u lečenju bola.

6. Farmaceutska kompozcije za upotrebu prema zahtevu 5, što je pomenuti bol hroničan.

7. Fatmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuti hronični bol inflamatornog ili neuropaskog porekla.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 5 do 7, u lečenju inflamatornog bola izazvanog edemom, eritemom, inflamacijom zgloba, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom i artrozom.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom od prethodnih zahteva 5 do 7, u lečenju neuropatskog bola izazvanog dijabetesom, kancerom, imunodeficijencijom, traumom, ishemijom, multiplesklerozom, išijasom, trigeminalnom neuralgijom, fibromijalgijom i postherpesnim sindromom.