[go: up one dir, main page]

RS65214B1 - Modulatori integrisanog puta stresa - Google Patents

Modulatori integrisanog puta stresa

Info

Publication number
RS65214B1
RS65214B1 RS20240199A RSP20240199A RS65214B1 RS 65214 B1 RS65214 B1 RS 65214B1 RS 20240199 A RS20240199 A RS 20240199A RS P20240199 A RSP20240199 A RS P20240199A RS 65214 B1 RS65214 B1 RS 65214B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
carcinoma
cancer
agent
Prior art date
Application number
RS20240199A
Other languages
English (en)
Inventor
Carmela Sidrauski
Marina Pliushchev
Jennifer M Frost
Lawrence A Black
Xiangdong Xu
Ramzi Farath Sweis
Lei Shi
Qingwei Zhang
Yunsong Tong
Charles W Hutchins
Seungwon Chung
Michael J Dart
Original Assignee
Calico Life Sciences Llc
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calico Life Sciences Llc, Abbvie Inc filed Critical Calico Life Sciences Llc
Publication of RS65214B1 publication Critical patent/RS65214B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/90—Ring systems containing bridged rings containing more than four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Kod metazoa, različiti signali stresa konvergiraju u jednom događaju fosforilacije na serinu 51 zajedničkog efektora, faktora inicijacije translacije eIF2α. Ovaj korak sprovode četiri eIF2α kinaze u ćelijama sisara: PERK, koji reaguje na akumulaciju nesavijenih proteina u endoplazmatičnom retikulumu (ER), GCN2 na aminokiselinsko gladovanje i UV svetlost, PKR na virusnu infekciju i metabolički stres i HRI na nedostatka hema. Ova kolekcija signalnih puteva nazvana je „integrisani odgovor na stres“ (ISR), jer konvergiraju na isti molekularni događaj. Fosforilacija eIF2α dovodi do slabljenja translacije sa posledicama koje omogućavaju ćelijama da se nose sa različitim stresovima (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
[0002] eIF2 (koji se sastoji od tri podjedinice, α, β i γ) vezuje GTP i inicijator Met-tRNK da bi formirao trostruki kompleks (eIF2-GTP-Met-tRNAi), koji se, zauzvrat, povezuje sa 40S ribozomalnom podjedinicom koja skenira 5'UTR iRNK da bi izabrala početni AUG kodon. Nakon fosforilacije svoje α-podjedinice, eIF2 postaje kompetitivni inhibitor svog GTP-razmenskog faktora (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. and Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). Čvrsto i neproduktivno vezivanje fosforilisanog eIF2 za eIF2B sprečava punjenje eIF2 kompleksa sa GTP, čime se blokira formiranje trostrukog kompleksa i smanjuje pokretanje translacije (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Pošto je eIF2B manje zastupljen od eIF2, fosforilacija samo malog dela ukupnog eIF2 ima dramatičan uticaj na aktivnost eIF2B u ćelijama.
[0003] eIF2B je složena molekularna mašina, sastavljena od pet različitih podjedinica, od eIF2B1 do eIF2B5. eIF2B5 katalizuje reakciju razmene GDP/GTP i, zajedno sa delimično homolognom podjedinicom eIF2B3, čini „katalitičko jezgro“ (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). Tri preostale podjedinice (eIF2B1, eIF2B2 i eIF2B4) su takođe veoma homologne jedna drugoj i formiraju „regulatorni podkompleks“ koji obezbeđuje mesta vezivanja za supstrat eIF2B eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). Razmenu GDP sa GTP u eIF2 katalizuje njegov namenski faktor razmene guanin nukleotida (GEF) eIF2B. eIF2B postoji kao dekamer (B12B22B32B42B52) ili dimer dva pentamera u ćelijama (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). Molekuli kao što je ISRIB stupaju u interakciju sa i stabilizuju konformaciju eIF2B dimera, čime se povećava intrinzična aktivnost GEF i ćelije prave manje osetljivim na ćelijske efekte fosforilacije eIF2α (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). US 2016/096800 opisuje jedinjenja i postupke korisne za modulaciju translacionih efekata fosforilacije eIF2α, integrisanog odgovora na stres (ISR) i odgovora nesavijenog proteina (UPR); za lečenje bolesti; za povećanje proizvodnje proteina i za poboljšanje dugoročne memorije.
[0004] Terapeutici malih molekula koji mogu modulirati aktivnost eIF2B mogu imati potencijal da oslabe PERK granu UPR i ukupni ISR, i stoga se mogu koristiti u prevenciji i/ili lečenju različitih bolesti, kao što su neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, kancer, inflamatorna bolest, mišićno-skeletna bolest ili metabolička bolest.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak navodi jedinjenja, kompozicije i jedinjenja za upotrebu u modulaciji eIF2B (npr. aktivacija eIF2B) i slabljenju ISR signalnog puta. U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak navodi modulator eIF2B (npr. aktivator eIF2B) koji sadrži jedinjenja koja su ovde opisana ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer. U drugim primerima izvođenja, ovaj pronalazak karakteriše ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja, npr. neurodegenerativne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u ISR putu (npr., eIF2 put).
[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, pri čemu jedinjenje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je
[0008] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so
[0009] Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se formulisati kao farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0010] Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde može biti za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, kancera, inflamatorne bolesti, bolesti mišićnoskeletnog sistema, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanih sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u ISR putu (npr., eIF2 putu) kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera, ili njegove kompozicije, na subjekta.
[0011] Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde može biti za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja koji se odnosi na modulaciju (npr. smanjenje) aktivnosti ili nivoa eIF2B, modulaciju (npr. smanjenje) aktivnosti ili nivoa eIF2α, modulaciju (npr., povećanje) u fosforilaciji eIF2α, modulaciju (npr. povećanje) aktivnosti fosforilisanog eIF2α puta ili modulaciju (npr. povećanje) aktivnosti ISR kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata njegovog hidrata, tautomera ili stereoizomera, ili njegove kompozicije, na subjekta. Bolest može biti uzrokovana mutacijom gena ili proteinske sekvence povezane sa članom eIF2 puta (npr. eIF2α signalnog puta ili ISR puta).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak karakteriše jedinjenja koja su ovde opisana. Kompozicija ili jedinjenje opisano ovde ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu biti za upotrebu, npr., u modulaciji (npr. aktivaciji) eIF2B i slabljenju ISR signalnog puta.
Definicije
Hemijske definicije
[0013] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su detaljnije opisane u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, verzija Handbook of Chemistry and Physics, 75<th>Ed., unutrašnja korica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kako je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni delovi i reaktivnost, opisani su u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0014] Skraćenice koje se ovde koriste imaju svoje konvencionalno značenje u oblasti hemijske i biološke tehnike. Hemijske strukture i formule ovde izložene su konstruisane u skladu sa standardnim pravilima hemijske valence poznatim u oblasti hemije.
[0015] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, i stoga mogu postojati u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili dijastereomeri. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, dijastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene jednim ili više stereoizomera. Izomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri se mogu dobiti asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri u suštini bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0016] Kako se ovde koristi, čisto enantiomerno jedinjenje je suštinski slobodno od drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj. u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je suštinski slobodan od "R" oblika jedinjenja i stoga je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čisti enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75% po težini, više od 80% po težini, više od 85% po težini, više od 90% po težini, više od 91% po težini , više od 92% po težini, više od 93% po težini, više od 94% po težini, više od 95% po težini, više od 96% po težini, više od 97% po težini, više od 98% po težini, više od 99% po težini, više od 99,5% po težini ili više od 99,9% po težini enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.
[0017] U kompozicijama datim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% težinskih R-jedinjenja i najviše oko 5% težinskih S-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% težinskih S-jedinjenja i najviše oko 5% težinskih R-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0018] Ovde opisano jedinjenje takođe može da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0019] Članovi "a" i "an" se ovde mogu koristiti za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer, "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0020] Kada je naveden opseg vrednosti, predviđeno je da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer, „C1-C6alkil" je namenjen da obuhvati, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, i C5-C6alkil.
[0021] Sledeći termini imaju za cilj da imaju značenja predstavljena u nastavku i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima ovog pronalaska.
[0022] "Protivjon" ili "anjonski protivjon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom da bi se održala elektronska neutralnost. Primeri protivjona uključuju halogenidne jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonatni joni (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično) i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartarat, glikolat i slično).
[0023] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" podrazumeva soli aktivnih jedinjenja koja su pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, u zavisnosti od konkretnih supstituenata koji se nalaze u jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, amonijum, organsku amino, ili magnezijumovu so, ili sličnu so. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljenična, monohidrogenugljena, fosforna, monohidrogenfosforna, dihidrogenfosforna, sumporna, monohidrogensumporna, jodovodonična ili fosforna kiselina i slično, kao i soli poreklom od relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobutirna, maleinska, malonska, benzojeva, ćilibarna, suberična, fumarna, mlečna, bademova, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina poput glukuronske ili galaktunorske kiseline i slično (videti, npr. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Određena specifična jedinjenja ovog pronalaska sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja konvertuju u bazne ili kisele adicione soli. Drugi farmaceutski prihvatljivi nosači poznati stručnjacima su pogodni za ovaj pronalazak. Soli imaju tendenciju da budu rastvorljivije u vodenim ili drugim protonskim rastvaračima koji su odgovarajući oblici slobodnih baza. U drugim slučajevima, preparat može biti liofilizovani prah u prvom puferu, na primer, u 1 mM-50 mM histidina, 0.1%-2% saharoze, 2%-7% manitola u pH opsegu od 4.5 do 5.5, koji se kombinuje sa drugim puferom pre upotrebe.
[0024] Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao soli, kao što su farmaceutski prihvatljive kiseline. Ovaj pronalazak uključuje takve soli. Primeri takvih soli uključuju hidrohlorid, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate (npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove smeše uključujući racemske smeše), sukcinate, benzoate i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina. Ove soli se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
[0025] Neutralni oblici jedinjenja se poželjno regenerišu dovođenjem soli u kontakt sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na uobičajeni način. Osnovni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima.
[0026] Pored oblika soli, ovaj opis daje jedinjenja koja su u obliku proleka. Prolekovi ovde opisanih jedinjenja su ona jedinjenja koja lako prolaze kroz hemijske promene u fiziološkim uslovima da bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska. Dodatno, prolekovi se mogu konvertovati u jedinjenja iz ovog pronalaska hemijskim ili biohemijskim postupcima u ex vivo okruženju. Na primer, prolekovi se mogu polako konvertovati u jedinjenja ovog pronalaska kada se stave u transdermalni rezervoar flastera sa odgovarajućim enzimom ili hemijskim reagensom.
[0027] Određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatovanim oblicima, kao i u rastvorenim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Uopšteno, rastvoreni oblici su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene ovim pronalaskom i namera je da budu u okviru ovog pronalaska.
[0028] Kako se ovde koristi, izraz "so" se odnosi na kisele ili bazne soli jedinjenja koja se koriste u postupcima opisanim ovde. Ilustrativni primeri prihvatljivih soli su mineralne kiseline (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično), soli organske kiseline (sirćetna kiselina, propionska kiselina, glutaminska kiselina, limunska kiselina i slično), soli kvaternarnog amonijuma (metil jodid, etil jodid i slično).
[0029] Određena jedinjenja ovog pronalaska poseduju asimetrične atome ugljenika (optičke ili hiralne centre) ili dvostruke veze; enantiomeri, racemati, dijastereomeri, tautomeri, geometrijski izomeri, stereoizometrijski oblici koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)-ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline i pojedinačni izomeri su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska ne uključuju ona za koja je u tehnici poznato da su previše nestabilna da bi se sintetisala i/ili izolovala. Predviđeno je da ovaj pronalazak uključi jedinjenja u racemskim i optički čistim oblicima. Optički aktivni (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere.
[0030] Kako se ovde koristi, termin "izomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, a samim tim i istu molekulsku težinu, ali se razlikuju u pogledu strukturnog rasporeda ili konfiguracije atoma.
[0031] Termin "tautomer", kako se ovde koristi, odnosi se na jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i koji se lako konvertuju iz jednog izomernog oblika u drugi.
[0032] Stručnjaku će biti očigledno da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u tautomernim oblicima, pri čemu su svi takvi tautomerni oblici jedinjenja u okviru pronalaska.
[0033] Termini "lečenje" ili "tretman" odnose se na bilo koji pokazatelj uspeha u lečenju ili poboljšanju povrede, bolesti, patologije ili stanja, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što je smanjenje; remisija; smanjenje simptoma ili povećanje podnošljivosti povrede, patologije ili stanja za pacijenta; usporavanje stope degeneracije ili opadanja; čineći krajnju tačku degeneracije manje iscrpljujućom; poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja pacijenta. Lečenje ili ublažavanje simptoma može biti zasnovano na objektivnim ili subjektivnim parametrima; uključujući rezultate fizičkog pregleda, neuropsihijatrijskih pregleda i/ili psihijatrijskog pregleda. Na primer, određeni postupci ovde leče kancer (npr. kancer pankreasa, kancer dojke, multipli mijelom, karcinom sekretornih ćelija), neurodegenerativne bolesti (npr. Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, frontotemporalnu demenciju), leukodistrofije (npr. bolesti nestajanja bele materije, pedijatrijske ataksije sa hipomijelinizacijom CNS-a), posthiruršku kognitivnu disfunkciju, traumatsku povredu mozga, sindrome intelektualne ometenosti, inflamatorne bolesti, bolesti mišićno-skeletnog sistema, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaje povezane sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u transdukciji signala ili signalnom putu uključujući ISR i smanjenu aktivnost eIF2 puta). Na primer, određeni postupci ovde leče kancer smanjenjem ili redukcijom ili sprečavanjem pojave, rasta, metastaza ili progresije kancera ili smanjenjem simptoma kancera; leče neurodegeneraciju poboljšanjem mentalnog zdravlja, povećanjem mentalne funkcije, usporavanjem pada mentalne funkcije, smanjenjem demencije, odlaganjem početka demencije, poboljšanjem kognitivnih veština, smanjenjem gubitka kognitivnih veština, poboljšanjem pamćenja, smanjenjem degradacije pamćenja, smanjenjem simptoma neurodegeneracije ili produženog preživljavanja; leče bolest nestajanje bele materije smanjenjem simptoma bolesti nestajanja bele materije ili redukcijom gubitka bele materije ili redukcijom gubitka mijelina ili povećanjem količine mijelina ili povećanjem količine bele materije; leče pedijatrijsku ataksiju sa hipo-mijelinizacijom CNS-a smanjenjem simptoma pedijatrijske ataksije sa hipomijelinizacijom CNS-a ili povećanjem nivoa mijelina ili smanjenjem gubitka mijelina; leče sindrom intelektualne ometenosti smanjenjem simptoma sindroma intelektualne ometenosti, leče inflamatornu bolest lečenjem simptoma inflamatorne bolesti; leče mišićno-skeletnu bolest lečenjem simptoma mišićno-skeletne bolesti; ili leče metaboličku bolest lečenjem simptoma metaboličke bolesti. Simptomi bolesti, poremećaja ili stanja koji su ovde opisani (npr. kancer neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, mišićno-skeletna bolest, metabolička bolest ili stanje ili bolest povezana sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u ptu prenosa signala uključujući put eIF2, fosforilaciju eIF2α ili put ISR) bi bio poznat ili ga može odrediti osoba sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti. Termin "lečenje" i njegove konjugacije obuhvataju prevenciju povrede, patologije, stanja ili bolesti (npr. sprečavanje razvoja jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja opisanih ovde).
[0034] „Efikasna količina“ je količina dovoljna za postizanje navedene svrhe (npr. postizanje efekta zbog kojeg se primenjuje, lečenje bolesti, smanjenje aktivnosti enzima, povećanje aktivnosti enzima ili smanjenje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja). Primer "efikasne količine" je količina dovoljna da doprinese lečenju, prevenciji ili smanjenju simptoma ili simptoma bolesti, koja se takođe može nazvati "terapeutski efikasna količina". „Profilaktički efikasna količina“ leka je količina leka koja će, kada se daje subjektu, imati predviđeni profilaktički efekat, na primer, sprečavanje ili odlaganje početka (ili ponovnog pojavljivanja) povrede, bolesti, patologije ili stanja ili smanjenje verovatnoće pojave (ili ponovnog pojavljivanja) povrede, bolesti, patologije ili stanja, ili njihovih simptoma. Potpuni profilaktički efekat se ne javlja nužno primenom jedne doze, i može se javiti tek nakon primene serije doza. Prema tome, profilaktički efikasna količina se može primeniti u jednoj ili više primena. Tačne količine će zavisiti od svrhe tretmana, a stručnjak će ih moći utvrditi koristeći poznate tehnike (videti, npr. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0035] „Redukcija“ jednog ili više simptoma (i gramatičkih ekvivalenata ovog izraza) znači smanjenje težine ili učestalosti simptoma ili eliminaciju simptoma.
[0036] Termin "povezan" ili "povezan sa" u kontekstu supstance ili aktivnosti ili funkcije supstance povezane sa bolešću (npr. bolest ili poremećaj opisan ovde, npr. kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, mišićno-skeletna bolest, metabolička bolest ili bolest ili poremećaj povezan sa oštećenom funkcijom eIF2B ili komponenti u putu prenosa signala uključujući put eIF2, fosforilaciju eIF2α ili put ISR) znači da je bolest uzrokovana (u celini ili delimično), ili je simptom bolesti uzrokovan (u celini ili delimično) supstancom ili aktivnošću ili funkcijom supstance. Na primer, simptom bolesti ili
1
stanja povezanog sa poremećenom funkcijom eIF2B može biti simptom koji je rezultat (u potpunosti ili delimično) smanjenja aktivnosti eIF2B (npr. smanjenje aktivnosti ili nivoa eIF2B, povećanje fosforilacije ili aktivnosti eIF2α fosforilisanog eIF2α ili smanjene aktivnosti eIF2 ili povećanja aktivnosti prenosa signala fosforilisanog eIF2α ili signalngo puta ISR). Kako se ovde koristi, ono što je opisano kao povezano sa bolešću, ako je uzročnik, može biti ciljno mesto za lečenje bolesti. Na primer, bolest povezana sa smanjenom aktivnošću eIF2 ili aktivnošću puta eIF2, može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za povećanje nivoa ili aktivnosti eIF2 ili eIF2 puta ili smanjenje aktivnosti fosforilisanog eIF2α ili ISR puta. Na primer, bolest povezana sa fosforilisanim eIF2α može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za smanjenje nivoa aktivnosti fosforilisanog eIF2α ili nishodne komponente ili efektora fosforilisanog eIF2α. Na primer, bolest povezana sa eIF2α, može se lečiti sredstvom (npr., jedinjenjem kako je ovde opisano) efikasnim za povećanje nivoa aktivnosti eIF2 ili nishodne komponente ili efektora eIF2.
[0037] „Kontrola“ ili „kontrolni eksperiment“ se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na eksperiment u kojem se subjekti ili reagensi eksperimenta tretiraju kao u paralelnom eksperimentu osim izostavljanja postupka, reagensa ili promenljive eksperimenta. U nekim slučajevima, kontrola se koristi kao standard poređenja u proceni eksperimentalnih efekata.
[0038] „Dovođenje u kontakt“ se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na postupak omogućavanja da najmanje dve različite vrste (npr. hemijska jedinjenja uključujući biomolekule ili ćelije) postanu dovoljno proksimalne da reaguju, interaguju ili se fizički dodiruju. Treba, međutim, imati na umu da se rezultujući proizvod reakcije može proizvesti direktno iz reakcije između dodatih reagenasa ili iz intermedijera iz jednog ili više dodatih reagensa koji se mogu proizvesti u reakcionoj smeši. Termin "dovođenje u kontakt" može uključivati omogućavanje dvema vrstama da reaguju, interaguju ili se fizički dodiruju, pri čemu dve vrste mogu biti jedinjenje kao što je ovde opisano i protein ili enzim (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta). U nekim primerima izvođenja dovođenje u kontakt uključuje omogućavanje jedinjenja koje je ovde opisano da interaguje sa proteinom ili enzimom koji je uključen u signalni put (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta).
[0039] Kao što je ovde definisan, termin "inhibicija", "inhibirati", "inhibiranje" i slično u odnosu na interakciju protein-inhibitor (npr. antagonist) znači negativan uticaj (npr. smanjenje) na aktivnost ili funkciju proteina u odnosu na aktivnost ili funkciju proteina u odsustvu inhibitora. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje bolesti ili simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje aktivnosti puta prenosa signala ili signalnog puta. Prema tome, inhibicija uključuje, najmanje delimično, delimično ili potpuno blokiranje stimulacije, smanjenje, sprečavanje ili odlaganje aktivacije, ili inaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina. U nekim primerima izvođenja, inhibicija se odnosi na smanjenje aktivnosti puta prenosa signala ili signalnog puta (npr., eIF2B, eIF2α, ili komponenta puta eIF2, put aktiviran fosforilacijom eIF2α, ili ISR put). Dakle, inhibicija može uključiti, najmanje delimično, delimično ili potpuno smanjenje stimulacije, smanjenje ili redukciju aktivacije, ili inaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili povećane količine proteina u bolesti (npr. eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta, pri čemu je svaki povezan sa kancerom, neurodegenerativnom bolešću, leukodistrofijom, inflamatornom bolešću, bolešću mišićnoskeletnog sistema ili metaboličkom bolešću). Inhibicija može uključiti, barem delimično, delimično ili potpuno smanjenje stimulacije, smanjenje ili redukciju aktivacije, ili deaktivaciju, desenzibilizaciju ili smanjenje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina (npr. eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta) koji može modulirati nivo drugog proteina ili povećati preživljavanje ćelije (npr. smanjenje aktivnosti fosforilisanog eIF2α puta može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati povećanje aktivnosti fosforilisanog eIF2α puta u odnosu na kontrolu bez bolesti ili smanjenje aktivnosti eIF2α puta može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati povećanje aktivnosti eIF2α puta u odnosu na kontrolu bez bolesti).
[0040] Kako je ovde definisano, termin "aktivacija", "aktivirati", "aktivirajući" i slično u odnosu na interakciju protein-aktivator (npr. agonist) znači pozitivno delovanje (npr. povećanje) na aktivnost ili funkciju proteina (npr. eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta) u odnosu na aktivnost ili funkciju proteina u odsustvu aktivatora (npr. jedinjenje opisano ovde). U nekim primerima izvođenja, aktivacija se odnosi na povećanje aktivnosti puta prenosa signala ili signalnog puta (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta). Prema tome, aktivacija može uključivati, barem delimično, delimično ili potpuno povećanje stimulacije, povećanje ili omogućavanje aktivacije, ili aktiviranje, senzibilizaciju ili pojačanu regulaciju prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina smanjene u bolesti (npr. eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta povezanog sa kancerom, neurodegenerativnom bolešću, leukodistrofijom, inflamatornom bolešću, bolešću mišićnoskeletnog sistema ili metaboličkom bolešću). Aktivacija može uključiti, najmanje delimično, delimično ili potpuno povećanje stimulacije, povećanje ili omogućavanje aktivacije, ili aktiviranje, senzibilizaciju ili povećanje prenosa signala ili enzimske aktivnosti ili količine proteina (npr. eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta) koji može modulirati nivo drugog proteina ili povećati preživljavanje ćelije (npr. povećanje aktivnosti eIF2α može povećati preživljavanje ćelija u ćelijama koje mogu ili ne moraju imati smanjenje aktivnosti eIF2α u odnosu na nekontrolisanu bolest).
[0041] Termin "modulacija" se odnosi na povećanje ili smanjenje nivoa ciljnog molekula ili funkcije ciljnog molekula. U nekim primerima izvođenja, modulacija eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta može dovesti do smanjenja težine jednog ili više simptoma bolesti povezanih sa eIF2B, eIF2α ili komponentom eIF2 puta ili ISR puta (npr. kancer, neurodegenerativna bolest, leukodistrofija, inflamatorna bolest, mišićno-skeletna bolest ili metabolička bolest) ili bolest koja nije uzrokovana eIF2B, eIF2α ili komponentom eIF2 puta ili ISR puta, ali može imaju koristi od modulacije eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta (npr. smanjenje nivoa ili nivoa aktivnosti eIF2B, eIF2α ili komponente puta eIF2).
[0042] Termin "modulator" kako se ovde koristi odnosi se na modulaciju (npr. povećanje ili smanjenje) nivoa ciljnog molekula ili funkcije ciljnog molekula. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo protiv kancera. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je neuroprotektant. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo za poboljšanje memorije. U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α, ili komponenta puta eIF2 ili ISR puta je sredstvo za poboljšanje memorije (npr. sredstvo za poboljšanje dugoročne memorije). U primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je antiinflamatorno sredstvo. U nekim primerima izvođenja, modulator eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta je sredstvo za ublažavanje bolova.
[0043] "Pacijent" ili "subjekt kome je to potrebno" odnosi se na živi organizam koji pati ili je sklon bolesti ili stanju koje se može lečiti primenom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije, kako je ovde dato. Neograničavajući primeri uključuju ljude, druge sisare, goveda, pacove, miševe, pse, majmune, koze, ovce, krave, jelene i druge životinje koje nisu sisari. U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pripitomljena životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pas. U nekim primerima izvođenja, pacijent je papagaj. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stoka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je mačka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je konj. U nekim primerima izvođenja, pacijent je govedo. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pas. U nekim primerima izvođenja, pacijent je mačka. U nekim primerima izvođenja, pacijent je majmun.
1
[0044] U nekim primerima izvođenja, pacijent je majmun. U nekim primerima izvođenja, pacijent je miš. U nekim primerima izvođenja, pacijent je eksperimentalna životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pacov. U nekim primerima izvođenja, pacijent je hrčak. U nekim primerima izvođenja, pacijent je životinja za testiranje. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođena životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođenče. U nekim primerima izvođenja, pacijent je novorođeni sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je starija životinja. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stariji čovek. U nekim primerima izvođenja, pacijent je stariji sisar. U nekim primerima izvođenja, pacijent je gerijatrijski pacijent.
[0045] "Bolest", "poremećaj" ili "stanje" se odnosi na stanje ili zdravstveni status pacijenta ili subjekta koji može da se leči jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom datim ovde. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja i postupci opisani ovde sadrže smanjenje ili eliminaciju jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja, npr., primenom jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0046] Termin "signalni put" kako se ovde koristi odnosi se na niz interakcija između ćelijskih i izborno vanćelijskih komponenti (npr. proteina, nukleinskih kiselina, malih molekula, jona, lipida) koje prenose promenu jedne komponente do jedne ili više drugih komponenti, što zauzvrat može da prenese promenu na dodatne komponente, koja se izborno širi na druge komponente signalnog puta.
[0047] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" i "farmaceutski prihvatljiv nosač" odnose se na supstancu koja pomaže primenu aktivnog sredstva i apsorpciju od strane subjekta i može biti uključena u kompozicije ovog pronalaska bez izazivanja značajnog štetnog toksikološkog efekta na pacijenta. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju vodu, NaCl, normalne fiziološke rastvore, Ringerov laktat, normalnu saharozu, normalnu glukozu, vezujuća sredstva, punioce, sredstva za raspadanje, lubrikante, omotače, zaslađivače, arome, rastvore soli (kao što je Ringerov rastvor), alkohole, ulja, želatine, ugljene hidrate kao što su laktoza, amiloza ili skrob, estre masnih kiselina, hidroksimetilceluloza, polivinil pirolidin i boje i slično. Takvi preparati se mogu sterilisati i, po želji, mešati sa pomoćnim sredstvima kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori, soli za uticaj na osmotski pritisak, puferi, boje i/ili aromatične supstance i slično koje ne reaguju štetno sa jedinjenjima pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da su drugi farmaceutski ekscipijensi korisni u ovom pronalasku.
[0048] Termin "preparat" podrazumeva formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je stoga u vezi sa njom. Slično tome, kapsule i pastile su uključene. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, skrobne kapsule i pastile mogu se koristiti kao čvrsti dozni oblici pogodni za oralnu primenu.
[0049] Kako se ovde koristi, termin "primena" označava oralnu primenu, primenu kao supozitoriju, topikalni kontakt, intravensku, parenteralnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intralezionalnu, intratekalnu, intrakranijalnu, intranazalnu ili subkutanu primenu, ili implantaciju uređaja sa sporim oslobađanjem, na primer, mini-osmotske pumpe, na subjekta. Primena je na bilo koji način, uključujući parenteralni i transmukozni (npr. bukalni, sublingvalni, palatalni, gingivalni, nazalni, vaginalni, rektalni ili transdermalni). Parenteralna primena uključuje, npr., intravensku, intramuskularnu, intra-arterijsku, intradermalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intraventrikularnu i intrakranijalnu. Drugi načini isporuke obuhvataju, ali nisu ograničeni na, upotrebu lipozomalnih formulacija, intravensku infuziju, transdermalne flastere, itd. Pod "ko-primenom" se podrazumeva da se kompozicija koja je ovde opisana primenjuje u isto vreme, neposredno pre, ili neposredno nakon primene jedne ili više dodatnih terapija (npr. sredstvo protiv kancer, hemoterapeutik ili lečenje neurodegenerativne bolesti). Jedinjenje pronalaska se može primeniti samostalno ili se može ko-primenjivati na pacijenta. Istovremena primena podrazumeva istovremenu ili uzastopnu primenu jedinjenja pojedinačno ili u kombinaciji (više od jednog jedinjenja ili sredstva). Dakle, preparati se takođe mogu kombinovati, po želji, sa drugim aktivnim supstancama (npr. za smanjenje metaboličkog razlaganja).
[0050] Termin "eIF2B" kako se ovde koristi odnosi se na heteropentamerni eukariotski faktor inicijacije translacije 2B. eIF2B se sastoji od pet podjedinica: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 i eIF2B5. eIF2B1 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 i/ili RefSeq (protein) NP_001405. eIF2B2 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 i/ili RefSeq (protein) NP_055054. eIF2B3 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 i/ili RefSeq (protein) NP_065098. eIF2B4 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 i/ili RefSeq (proteinom) NP_751945. eIF2B5 se odnosi na protein povezan sa Entrez genom 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 i/ili RefSeq (protein) NP_003898.
[0051] Termini "eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" su zamenljivi i odnose se na protein "eukariotskog faktora inicijacije translacije 2 alfa podjedinice eIF2S1". U primerima izvođenja, "eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" se odnose na humani protein. Uključeni u termine eIF2alfa", "eIF2a" ili "eIF2α" su divlji tip i mutantni oblici proteina. U primerima izvođenja, "eIF2alfa",
1
"eIF2a" ili "eIF2α" se odnose na protein povezan sa Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 i/ili RefSeq (protein) NP_004085 U primerima izvođenja, referentni brojevi neposredno iznad se odnose na protein i povezane nukleinske kiseline poznate na datum podnošenja ove prijave.
Jedinjenja
[0052] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja u Tabeli 1 ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenja označena zvezdicom (*) su data za referencu.
Tabela 1: Primeri jedinjenja pronalaska
Farmaceutske kompozicije
[0053] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer. Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer, stereoizomer mogu biti obezbeđeni u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. Efikasna količina može biti terapeutski efikasna količina. Efikasna količina može biti profilaktički efikasna količina.
[0054] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u farmakologiji. Generalno, takvi postupci pripreme uključuju korake dovođenja
1
jedinjenja opisanog ovde („aktivni sastojak“) u vezu sa nosačem i/ili jednim ili više drugih pomoćnih sastojaka, a zatim, ako je potrebno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željenu jedinicu sa jednom ili više doza. Farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti, upakovati i/ili prodati na veliko, kao pojedinačna jedinična doza, i/ili kao više pojedinačnih doza. Kako se ovde koristi, "jedinična doza" je diskretna količina farmaceutske kompozicije koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka je generalno jednaka dozi aktivnog sastojka koja bi se primenila na subjekta i/ili pogodnom delu takve doze kao što je, na primer, polovina ili jedna trećina takve doze .
[0055] Relativne količine jedinjenja opisanog ovde, farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i/ili bilo kojih dodatnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji pronalaska će varirati u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja subjekta koji se leči i dalje u zavisnosti od puta kojim se kompozicija treba primeniti. Kao primer, kompozicija može da sadrži između 0.1% i 100% (tež./tež.) jedinjenja opisanog ovde.
[0056] Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na netoksični nosač, pomoćno sredstvo, razblaživač ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisano. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija pronalaska su bilo koji od onih koji su dobro poznati u struci farmaceutskih formulacija i uključuju inertne razblaživače, sredstva za dispergovanje i/ili granulaciju, površinski aktivna sredstva i/ili emulgatore, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, konzervanse, puferska sredstva, lubrikante i/ili ulja. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korisni u proizvodnji farmaceutskih kompozicija pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je albumin humanog seruma, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i vunena mast.
[0057] Kompozicije ovog pronalaska mogu se primenjivati oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenski i intradermalno), inhalacionim sprejom, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena jedinjenja ili kompozicije se mogu primenjivati intravenski i/ili oralno.
[0058] Termin "parenteralni" kako se ovde koristi uključuje tehnike subkutane, intravenske, intramuskularne, intraokularne, intravitrealne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne,
1
intratekalne, intrahepatične, intraperitonealne, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, subkutano, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injekcioni oblici kompozicija ovog pronalaska mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati prema tehnikama poznatim u tehnici korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije može takođe biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje.
[0059] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se oralno primenjivati u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa sredstvima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, arome ili boje. U nekim primerima izvođenja, obezbeđena oralna formulacija je formulisana za trenutno oslobađanje ili produženo/odloženo oslobađanje. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je pogodna za bukalnu ili sublingvalnu primenu, uključujući tablete, lozenge i pastile. Ovde opisano jedinjenje takođe može biti u mikro-kapsuliranom obliku.
[0060] Kompozicije sadašnjeg pronalaska mogu se isporučivati transdermalno, lokalnim putem, formulisane kao aplikatorski štapići, rastvori, suspenzije, emulzije, gelovi, kreme, masti, paste, žele, boje, praškovi i aerosoli. Oralni preparati obuhvataju tablete, pilule, prašak, dražeje, kapsule, tečnosti, pastile, kapsule, gelove, sirupe, kaše, suspenzije, itd., pogodne za gutanje od strane pacijenta. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, skrobne kapsule, supozitorije i disperzibilne granule. Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodu ili rastvore vode/propilen glikola. Kompozicije ovog pronalaska mogu dodatno da sadrže komponente koje obezbeđuju produženo oslobađanje i/ili udobnost. Takve komponente uključuju visoku molekulsku težinu, anjonske mukomimetičke polimere, gelirajuće polisaharide i fino podeljene supstrate nosača leka. Ove komponente su detaljnije razmotrene u SAD patentima br. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; i 4,861,760. Kompozicije ovog pronalaska se takođe mogu isporučiti kao mikrosfere za sporo oslobađanje
1
u telu. Na primer, mikrosfere se mogu primenjivati intradermalnom injekcijom mikrosfera koje sadrže lek, koje se polako oslobađaju potkožno (videti Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed.7:623-645, 1995; kao biorazgradive i injekcijske gel formulacije (videti, npr. Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); ili, kao mikrosfere za oralnu primenu (videti, npr. Eyles, J. Pharm. Pharmacol.
49:669-674, 1997). U sledećem primeru izvođenja, formulacije kompozicija iz ovog pronalaska mogu da se isporuče upotrebom lipozoma koji se spajaju sa ćelijskom membranom ili su endocitozirani, tj. upotrebom receptorskih liganda vezanih za lipozom, koji se vezuju za receptore proteina površinske membrane ćelije koja dovodi do endocitoze. Korišćenjem lipozoma, posebno kada površina lipozoma nosi receptorske ligande specifične za ciljne ćelije, ili su na drugi način prvenstveno usmereni na određeni organ, može se fokusirati isporuka kompozicija iz ovog pronalaska u ciljne ćelije in vivo. (Videti, npr. Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Kompozicije ovog pronalaska se takođe mogu isporučiti kao nanočestice.
[0061] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se primenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se takođe mogu primenjivati lokalno, posebno kada cilj lečenja uključuje oblasti ili organe koji su lako dostupni lokalnom primenom, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg crevnog trakta. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0062] U nekim primerima izvođenja, da bi se produžio efekat leka, često je poželjno da se uspori apsorpcija leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0063] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija dati ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljudima, stručnjak će razumeti da su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude da bi se kompozicije učinile pogodnim za primenu na različite životinje je dobro shvaćena i veterinarski farmakolog sa uobičajenim zanjem iz date oblasti tehnike može da dizajnira i/ili izvrši takvu modifikaciju uz uobičajeno eksperimentisanje.
1
[0064] Jedinjenja koja su ovde opisana, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer se tipično formulišu u obliku jedinične doze, npr., doznog oblika sa jednom jedinicom, radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Podrazumeva se, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu kompozicija iz ovog pronalaska odlučiti nadležni lekar u okviru zdrave medicinske procene. Specifični terapeutski efikasni nivo doze za bilo kog određenog subjekta ili organizam zavisiće od niza faktora uključujući bolest koja se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta; vreme primene, način primene i brzinu izlučivanja specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; trajanje lečenja; lekove koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim aktivnim sastojkom koji se koristi; i slične faktore dobro poznate u stanju tehnike medicine.
[0065] Tačna količina jedinjenja potrebna da bi se postigla efikasna količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti, na primer, od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti neželjenih efekata ili poremećaja, identiteta određenog ili određenih jedinjenja, načina primene i slično. Željena doza se može isporučiti tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje. U određenim primerima izvođenja, željena doza se može isporučiti korišćenjem višestrukih primena (npr., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest ili više primena).
[0066] Efikasna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera za primenu jednom ili više puta dnevno može da sadrži oko 0.0001 mg do oko 5000 mg, npr. od oko 0.0001 mg do oko 4000 mg, oko 0.0001 mg do oko 2000 mg, oko 0.0001 mg do oko 1000 mg, oko 0.001 mg do oko 1000 mg, oko 0.01 mg do oko 1000 mg, oko 0.1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg jedinjenja po jediničnom doznom obliku.
[0067] Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu biti u nivoima doziranja dovoljnim da isporuče od oko 0.001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, npr., oko 0.001 mg/kg do oko 500 mg/kg, oko 0.01 mg/kg do oko 250 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 50 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 40 mg/ kg, oko 0.1 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, ili oko 1 mg/kg do oko 50 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jedan ili više puta dnevno, da bi se postigao željeni terapeutski efekat.
2
[0068] Biće jasno da rasponi doza kao što su ovde opisani daju smernice za primenu datih farmaceutskih kompozicija odrasloj osobi. Količina koja se primenjuje, na primer, detetu ili adolescentu može da odredi lekar ili osoba koja je verzirana u stanju tehnike i može biti manja ili ista kao ona koja se primenjuje na odraslu osobu.
[0069] Takođe će biti jasno da se ovde opisano jedinjenje ili kompozicija, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer kao što su ovde opisani, može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava. Jedinjenja ili kompozicije se mogu primenjivati u kombinaciji sa dodatnim farmaceutskim sredstvima koja poboljšavaju njihovu bioraspoloživost, smanjuju i/ili modifikuju njihov metabolizam, inhibiraju njihovo izlučivanje i/ili modifikuju njihovu raspodelu u telu. Takođe će biti jasno da primenjena terapija može postići željeni efekat za isti poremećaj, i/ili može postići različite efekte.
[0070] Jedinjenje ili kompozicija se može primenjivati istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava, koja mogu biti korisna kao, npr., kombinovane terapije. Farmaceutska sredstva uključuju terapeutski aktivna sredstva. Farmaceutska sredstva takođe uključuju profilaktički aktivna sredstva. Svako dodatno farmaceutsko sredstvo se može primeniti u dozi i/ili prema vremenskom rasporedu određenom za to farmaceutsko sredstvo. Dodatna farmaceutska sredstva se takođe mogu primenjivati zajedno jedan sa drugim i/ili sa jedinjenjem ili kompozicijom opisanim ovde u jednoj dozi ili odvojeno u različitim dozama. Posebna kombinacija koja se koristi u režimu će uzeti u obzir kompatibilnost inventivnog jedinjenja sa dodatnim farmaceutskim sredstvima i/ili željeni terapeutski i/ili profilaktički efekat koji treba da se postigne. Generalno, očekuje se da se dodatna farmaceutska sredstva koja se koriste u kombinaciji budu iskorišćena na nivoima koji ne prelaze nivoe na kojima se koriste pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, nivoi koji se koriste u kombinaciji biće niži od onih koji se koriste pojedinačno.
[0071] Primeri dodatnih farmaceutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, antiproliferativna sredstva, sredstva protiv kancera, sredstva protiv dijabetesa, antiinflamatorna sredstva, imunosupresivna sredstva i sredstva za ublažavanje bolova. Farmaceutska sredstva uključuju male organske molekule kao što su jedinjenja lekova (npr. jedinjenja odobrena od strane američke Uprave za hranu i lekove kako je predviđeno Kodeksom federalnih propisa (CFR)), peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, nukleoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli povezani sa proteinima, glikoproteini, steroidi, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotidi, nukleozidi, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, vitamini, hormoni i ćelije.
[0072] Farmaceutske kompozicije obezbeđene ovim pronalaskom obuhvataju kompozicije u kojima je aktivni sastojak (npr. ovde opisana jedinjenja, uključujući primere izvođenja ili primere) sadržan u terapeutski efikasnoj količini, tj. stvarna količina efikasna za određenu primenu zavisiće, između ostalog, od stanja koje se leči. Kada se primenjuju u postupcima za lečenje bolesti, takve kompozicije će sadržati količinu aktivnog sastojka efikasnu za postizanje željenog rezultata, npr. modulaciju aktivnosti ciljnog molekula (npr. eIF2B, eIF2 ili komponentu puta za prenos signala eIF2α ili komponentu fosforilisanog eIF2α puta ili ISR puta), i/ili smanjenje, eliminisanje ili usporavanje progresije simptoma bolesti (npr. simptoma kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta). Određivanje terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska je u granicama mogućnosti onih koji su verzirani za ovu oblast, posebno u svetlu detaljnog otkrića ovde.
[0073] Doziranje i učestalost (jednokratne ili višestruke doze) primenjene na sisara mogu da variraju u zavisnosti od niza faktora, na primer, da li sisar pati od druge bolesti, i njegovog načina primene; veličine, starosti, pola, zdravlja, telesne težine, indeksa telesne mase i ishrane primaoca; prirode i obima simptoma bolesti koja se leči (npr. simptoma kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanog sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2 α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta), vrste istovremenog lečenja, komplikacije bolesti koja se leči ili drugih zdravstvenih problema. Drugi terapeutski režimi ili sredstva se mogu koristiti zajedno sa postupcima i jedinjenjima pronalaska podnosioca prijave. Podešavanje i manipulacija ustanovljenih doza (npr. učestalost i trajanje) su u okviru sposobnosti stručnjaka.
[0074] Za bilo koje jedinjenje opisano ovde, terapeutski efikasna količina može se inicijalno odrediti iz testova ćelijske kulture. Ciljne koncentracije će biti one koncentracije aktivnog(ih) jedinjenja koje postupci koji su opisani mogu da postignu, mereno korišćenjem postupaka opisanih ovde ili poznatih u tehnici.
[0075] Kao što je dobro poznato u tehnici, terapeutski efikasne količine za upotrebu kod ljudi takođe se mogu odrediti iz životinjskih modela. Na primer, doza za ljude može biti formulisana tako da se postigne koncentracija za koju je utvrđeno da je efikasna kod životinja. Doziranje kod ljudi može se podesiti praćenjem efikasnosti jedinjenja i podešavanjem doze naviše ili naniže, kao što je gore opisano. Podešavanje doze da bi se postigla maksimalna efikasnost kod ljudi na osnovu postupaka opisanih iznad i drugih postupaka je u okviru mogućnosti običnog stručnjaka.
[0076] Doze mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta i jedinjenja koje se koristi. Doza koja se primenjuje na pacijenta, u kontekstu ovog pronalaska, treba da bude dovoljna da utiče na blagotvoran terapijski odgovor kod pacijenta tokom vremena. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom i obimom bilo kakvih neželjenih nuspojava. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je u okviru veštine praktičara. Generalno, tretman se započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se povećava u malim koracima sve dok se ne postigne optimalni efekat pod okolnostima. Količine doziranja i intervali mogu da se podese pojedinačno kako bi se obezbedili nivoi primenjenog jedinjenja koji su efikasni za određenu kliničku indikaciju koja se leči. Ovo će obezbediti terapijski režim koji je srazmeran ozbiljnosti bolesnog stanja pojedinca.
[0077] Koristeći ovde date podatke, može se planirati efikasan profilaktički ili terapeutski režim lečenja koji ne izaziva značajnu toksičnost, a ipak je efikasan u lečenju kliničkih simptoma koje pokazuje određeni pacijent. Ovo planiranje treba da uključi pažljiv izbor aktivnog jedinjenja uzimajući u obzir faktore kao što su potentnost jedinjenja, relativna bioraspoloživost, telesna težina pacijenta, prisustvo i ozbiljnost štetnih sporednih efekata, poželjni način primene i profil toksičnosti izabranog sredstva.
[0078] Pronalaskom su takođe obuhvaćeni kompleti (npr., farmaceutska pakovanja). Inventivni kompleti mogu biti korisni za prevenciju i/ili lečenje bolesti (npr. kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, bolesti mišićno-skeletnog sistema, metaboličke bolesti ili druge bolesti ili stanja opisanog ovde).
[0079] Obezbeđeni kompleti mogu da sadrže inventivnu farmaceutsku kompoziciju ili jedinjenje i kontejner (npr., bočicu, ampulu, bočicu, špric i/ili pakovanje za doziranje, ili drugi odgovarajući kontejner). U nekim primerima izvođenja, obezbeđeni kompleti mogu izborno da obuhvataju drugi kontejner koji sadrži farmaceutski ekscipijens za razblaživanje ili suspenziju inventivne farmaceutske kompozicije ili jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, inventivna farmaceutska kompozicija ili jedinjenje obezbeđeno u kontejneru i drugom kontejneru su kombinovani da formiraju jedan jedinični dozni oblik.
[0080] Na taj način, u jednom aspektu, obezbeđeni su kompleti koji uključuju prvi kontejner koji sadrži jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U određenim primerima izvođenja, kompleti su korisni u prevenciji i/ili lečenju proliferativne bolesti kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, kompleti dalje uključuju uputstva za primenu jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili
2
stereoizomera, ili njegove farmaceutske kompozicije, na subjekta za prevenciju i/ili lečenje bolesti opisane ovde.
Postupci lečenja
[0081] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu da se koriste u prevenciji ili lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Primeri bolesti, poremećaja ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na neurodegenerativnu bolest, leukodistrofiju, kancer, inflamatornu bolest, mišićno-skeletnu bolest ili metaboličku bolest.
[0082] Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani sa (npr. uzrokovani) modulacijom (npr. smanjenjem) aktivnosti ili nivoa eIF2B, aktivnosti ili nivoa eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta. Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani sa modulacijom signalnog puta povezanog sa komponentom eIF2 puta ili ISR puta (npr. fosforilacija komponente eIF2 puta ili ISR puta). Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani (npr. uzrokovani) neurodegeneracijom. Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani (npr. uzrokovani) smrću ili disfunkcijom nervnih ćelija. Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani (npr. uzrokovani) smrću ili disfunkcijom glijalnih ćelija. Bolest, poremećaj ili stanje mogu biti povezani sa (npr. uzrokovani) povećanjem nivoa ili aktivnosti eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta. U nekim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje su povezani sa (npr. uzrokovani) smanjenjem nivoa ili aktivnosti eIF2B, eIF2α, ili komponente eIF2 puta ili ISR puta.
[0083] Bolest može biti uzrokovana mutacijom gena ili proteinske sekvence povezane sa članom puta eIF2 (npr. eIF2B, eIF2α ili druge komponente). Primeri mutacija uključuju mutaciju aminokiseline u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Mutacija aminokiselina (npr. aminokiselinska supstitucija, adicija ili delecija) u određenom proteinu može dovesti do strukturne promene, na primer, konformacione ili sterične promene, koja utiče na funkciju proteina. Na primer, aminokiseline u i oko aktivnog mesta ili blizu mesta vezivanja (npr. mesto fosforilacije, mesto vezivanja malih molekula ili mesto vezivanja za protein) mogu biti mutirane tako da se utiče na aktivnost proteina. U nekim slučajevima, mutacija aminokiselina (npr. supstitucija aminokiselina, adicija ili delecija) može biti konzervativna i možda neće bitno uticati na strukturu ili funkciju proteina. Na primer, u određenim slučajevima, zamena serinskog ostatka ostatkom treonina možda neće značajno uticati na funkciju proteina. U drugim slučajevima, mutacija aminokiselina može biti dramatičnija, kao što je zamena naelektrisane aminokiseline (npr. asparaginska kiselina ili lizin) velikom, nepolarnom aminokiselinom (npr. fenilalanin ili triptofan) i stoga može imati značajan uticaj na funkciju proteina. Priroda mutacija koje utiču na strukturu funkcije gena ili proteina može se lako identifikovati korišćenjem standardnih tehnika sekvenciranja, npr. tehnika dubokog sekvenciranja koje su dobro poznate u tehnici. U nekim primerima izvođenja, mutacija u članu eIF2 puta može uticati na vezivanje ili aktivnost jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera i na taj način modulirati tretman određene bolesti, poremećaja ili stanja ili njegovog simptoma.
[0084] Protein eIF2 može da sadrži mutaciju aminokiseline (npr. aminokiselinsku supstituciju, adiciju ili deleciju) na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. Protein eIF2 može da sadrži aminokiselinsku supstituciju na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. Protein eIF2 može da sadrži aminokiselinsku adiciju na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina. Protein eIF2 može da sadrži deleciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina.
[0085] Protein eIF2 može sadržati mutaciju aminokiseline (npr. aminokiselinsku supstituciju, adiciju ili deleciju) na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Protein eIF2 može da sadrži aminokiselinsku supstituciju na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Protein eIF2 može da sadrži aminokiselinsku adiciju na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Protein eIF2 može sadržati deleciju aminokiseline na ostatku alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina,
2
metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina ili valina u podjedinicama eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Primeri mutacija uključuju V183F (eIF2B1 podjedinica), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) i R195H (eIF2B5).
[0086] Mutacija aminokiseline (npr., aminokiselinska supstitucija, adicija ili delecija) u članu puta eIF2 (npr., eIF2B proteinska podjedinica) može uticati na vezivanje ili aktivnost jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera i na taj način moduliraju tretman određene bolesti, poremećaja ili stanja, ili njihovog simptoma.
Neurodegenerativna bolest
[0087] Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu se koristiti za lečenje neurodegenerativne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "neurodegenerativna bolest" se odnosi na bolest ili stanje u kome funkcija nervnog sistema subjekta postaje oštećena. Primeri neurodegenerativnih bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom opisanim ovde uključuju Aleksandrovu bolest, Alperovu bolest, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, ataksiju teleangiektaziju, Batenovu bolest (takođe poznatu kao Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten-ova bolest), goveđu spongiformnu encefalopatiju (BSE), Kanavanovu bolest, Kokejnov sindrom, kortikobazalnu degeneraciju, Krojcfeld-Jakobovu bolest, frontotemporalnu demenciju, Gerstman-Strausler-Šajnkerov sindrom, Hantingtonovu bolest, demenciju povezanu sa HIV-om, Krabovu bolest, Kuru, demenciju Levijevog tela, Mačado-Jozefovu bolest (Spinocerebelarna ataksija tip 3), multiplu sistemsku atrofiju, narkolepsiju, neuroboreliozu, Parkinsonovu bolest, Pelizeus-Merzbaherovu bolest, Pikovu bolest, primarnu lateralnu sklerozu, Prionovu bolest, Refsumovu bolest, Sandhofovu bolest, Šilderovu bolest, subakutnu kombinovanu degeneraciju kičmene moždine sekundarnu u odnosu na pernicioznu anemiju, šizofreniju, spinocerebelarnu ataksiju (više tipova sa različitim karakteristikama), spinalnu mišićnu atrofiju, Stil-Ričardson-Olszevski bolest ili Tabes dorsalis.
[0088] Neurodegenerativna bolest može da sadrži nestajanje bolesti bele materije, ataksiju u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a, leukodistrofiju, leukoencefalopatiju, hipomijelinizirajuću ili demijelinizirajuću bolest, sindrom intelektualne nesposobnosti, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Krojcfeld-Jakobovu bolest, frontotemporalnu demenciju, Gerstman-Strausler-Šajnkerovu bolest, Hantingtonovu bolest,
2
demenciju (npr. demencija povezana sa HIV-om ili demencija Levijevog tela), Kuru, multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest ili prionsku bolest.
[0089] Neurodegenerativna bolest može uključivati bolest bele materije koja nestaje, ataksiju u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a, leukodistrofiju, leukoencefalopatiju, hipomijelinizirajuću ili demijelinizirajuću bolest ili sindrom intelektualne nesposobnosti.
[0090] Neurodegenerativna bolest može uključivati psihijatrijsku bolest kao što je agorafobija, Alchajmerova bolest, anoreksija nervoza, amnezija, poremećaj anksioznosti, poremećaj pažnje, bipolarni poremećaj, poremećaj telesne dismorfije, bulimija nervoza, klaustrofobija, depresija, zablude, Diogenov sindrom, adiogeni sindrom, Minhauzenov sindrom, narkolepsija, narcisoidni poremećaj ličnosti, opsesivno-kompulsivni poremećaj, psihoza, fobični poremećaj, šizofrenija, sezonski afektivni poremećaj, šizoidni poremećaj ličnosti, hodanje u snu, socijalna fobija, zloupotreba supstanci, tardivna diskinezija, Turetov sindrom ili trihotilomanija.
[0091] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju bolesti bele materije koja nestaje. Primeri postupaka lečenja bolesti bele materije koja nestaje uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma bolesti bele materije, smanjenje gubitka bele materije, smanjenje gubitka mijelina, povećanje količine mijelina ili povećanje količine bele materije u subjektu.
[0092] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju ataksije kod dece sa hipomijelinizacijom CNS-a. Primeri postupaka lečenja ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS, povećanje nivoa mijelina ili smanjenje gubitka mijelina kod subjekta.
[0093] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju sindroma intelektualne nesposobnosti. Primeri postupaka lečenja sindroma intelektualne ometenosti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma sindroma intelektualne nesposobnosti.
[0094] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju neurodegeneracije. Primeri postupaka lečenja neurodegeneracije uključuju, ali nisu ograničeni na, poboljšanje mentalnog blagostanja, povećanje mentalne funkcije, usporavanje pada mentalne funkcije, smanjenje demencije, odlaganje početka demencije, poboljšanje kognitivnih veština, smanjenje gubitka kognitivnih veština, poboljšanje pamćenja, smanjenje degradacije pamćenja ili produženje preživljavanja.
2
[0095] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti. Primeri leukoencefalopatija uključuju, ali nisu ograničeni na, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, toksičnu leukoencefalopatiju, leukoencefalopatiju sa nestajanjem bele materije, leukoencefalopatiju sa neuroaksonalnim sferoidima, sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, hipertenzionu leukoencefalopatiju, megalencefaličnu leukoencefalopatiju sa subkortikalnim cistama, Šarko-Mari-Tutov poremećaj i Devicova bolest. Leukoencefalopatija može uključivati demijelinizirajuću bolest, koja može biti nasledna ili stečena. Stečena demijelinizirajuća bolest može biti inflamatorna demijelinizirajuća bolest (npr. infektivna inflamatorna demijelinizirajuća bolest ili neinfektivna inflamatorna demijelinizirajuća bolest), toksična demijelinizirajuća bolest, metabolička demijelinizirajuća bolest, hipoksična demijelinizirajuća bolest, traumatična demijelinizirajuća bolest, ili ishemijska demijelinizirajuća bolest (npr. Binsvangerova bolest). Primeri postupaka lečenja leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili eliminisanje simptoma leukoencefalopatije ili demijelinizirajuće bolesti, smanjenje gubitka mijelina, povećanje količine mijelina, smanjenje gubitka bele materije kod subjekta, ili povećanje količine bele materije kod subjekta.
[0096] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju traumatske povrede ili toksinom izazvane povrede nervnog sistema (npr., mozga). Primeri traumatskih povreda mozga uključuju, ali nisu ograničeni na, apsces mozga, potres mozga, ishemiju, krvarenje u mozgu, frakturu lobanje, difuznu povredu aksona, sindrom zaključavanja ili povrede povezane sa traumatskom silom ili udarcem u nervni sistem ili mozak koji uzrokuje oštećenje organa ili tkiva. Primeri povreda mozga izazvanih toksinom uključuju, ali se ne ograničavaju na, toksičnu encefalopatiju, meningitis (npr. bakterijski meningitis ili virusni meningitis), meningoencefalitis, encefalitis (npr., Japanski encephalitis, Istočni konjski encefalitis, encefalitis Zapadnog Nila), Gilen-Bareov sindrom, Sidenhamova horeja, besnilo, lepra, neurosifilis, prionska bolest ili izlaganje hemikalijama (npr. arsenik, olovo, toluen, etanol, mangan, fluor, dihlorodifeniltrihloretan (DDT), dihlorodifenildihloretilen, dihlorodifenil dihloretilen, dihloroetil etilen, dihloroetil etanol pesticid, inhibitor natrijumovih kanala, inhibitor kalijumovih kanala, inhibitor hloridnih kanala, inhibitor kalcijumovih kanala ili inhibitor krvno-moždane barijere).
[0097] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u postupku za poboljšanje pamćenja kod subjekta. Pokazalo se da je indukcija pamćenja olakšana smanjenom i oštećenom povećanom
2
fosforilacijom eIF2α. Regulatori translacije, kao što su jedinjenja koja su ovde otkrivena, mogu poslužiti kao terapeutski agensi koji poboljšavaju pamćenje kod ljudskih poremećaja povezanih sa gubitkom pamćenja kao što je Alchajmerova bolest i kod drugih neuroloških poremećaja koji aktiviraju UPR ili ISR u neuronima i tako mogu imati negativne efekte na na konsolidaciju pamćenja kao što su Parkinsonova bolest, šizofrenija, amiotrofična lateralna skleroza i prionske bolesti. Pored toga, mutacija u eIF2γ koja narušava kompleksni integritet povezana je sa intelektualnom nesposobnošću (sindrom intelektualne nesposobnosti ili ID) sa poremećenim pokretanjem translacije kod ljudi. Dakle, dve bolesti sa oštećenom funkcijom eIF2, ID i VVM, pokazuju različite fenotipove, ali obe utiču uglavnom na mozak i ometaju učenje. Bolest ili stanje može biti nezadovoljavajuće pamćenje (npr. radna memorija, dugoročna memorija, kratkoročna memorija ili konsolidacija pamćenja)
[0098] Ovde je takođe opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u postupku za poboljšanje pamćenja kod subjekta (npr. radna memorija, dugoročna memorija, kratkoročna memorija ili konsolidacija memorije) . Subjekt može biti čovek. Subjekt može biti sisar koji nije čovek. Subjekt može biti pripitomljena životinja. Subjekt može biti pas. Subjekt može biti ptica. Subjekt može biti konj. Pacijent može biti govedo. Subjekt može biti primat.
Rak
[0099] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju raka. Kako se ovde koristi, "rak" se odnosi na humane kancere i karcinome, sarkome, adenokarcinome, limfome, leukemije, melanome, itd., uključujući čvrste i limfoidne kancere, bubrega, dojke, pluća, bešike, debelog creva, jajnika, prostate, pankreasa, želuca, mozga, glave i vrata, kože, materice, testisa, glioma, jednjaka, kancer jetre, uključujući hepatokarcinom, limfom, uključujući B-akutni limfoblastični limfom, ne-Hodgkinove limfome (npr. Hodgkinov limfom, leukemija (uključujući AML, ALL i CML) i/ili multipli mijelom. U nekim daljim slučajevima, "rak" se odnosi na rak pluća, rak dojke, rak jajnika, leukemiju, limfom, melanom, rak pankreasa, sarkom, rak mokraćne bešike, rak kostiju, rak mozga, rak grlića materice, rak debelog creva, rak jednjaka, rak želuca , rak jetre, rak glave i vrata, rak bubrega, mijelom, rak štitne žlezde, rak prostate, metastatski rak ili karcinom.
[0100] Kako se ovde koristi, termin "rak" se odnosi na sve vrste raka, neoplazme ili malignih tumora koji se nalaze kod sisara, uključujući leukemiju, limfom, karcinome i sarkome. Primeri kancera koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji su
2
ovde opisani uključuju limfom, sarkom, rak mokraćne bešike, rak kostiju, tumor mozga, rak grlića materice, rak debelog creva, rak jednjaka, rak želuca, rak glave i vrata, rak bubrega , mijelom, rak štitne žlezde, leukemiju, rak prostate, rak dojke (npr. ER pozitivan, ER negativan, otporan na hemoterapiju, otporan na herceptin, HER2 pozitivan, rezistentan na doksorubicin, otporan na tamoksifen, duktalni karcinom, lobularni karcinom, primarni, metastatski), rak jajnika, rak pankreasa, kancer jetre (npr. hepatocelularni karcinom), rak pluća (npr. nesitnoćelijski karcinom pluća, skvamozni karcinom pluća, adenokarcinom, krupnoćelijski karcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, karcinoid, sarkom) multiformni glioblastom, gliom, ili melanom. Dodatni primeri uključuju rak štitne žlezde, endokrinog sistema, mozga, dojke, grlića materice, debelog creva, glave i vrata, jetre, bubrega, pluća, nesitnoćelijski pluća, melanom, mezoteliom, jajnika, sarkom, želuca, materice ili meduloblastom, Hodgkinova bolest, ne-Hočkinov limfom, multipli mijelom, neuroblastom, gliom, multiformni glioblastom, rak jajnika, rabdomiosarkom, primarna trombocitoza, primarna makroglobulinemija, primarni tumori mozga, kancer, maligni pankreasni insulinom, maligni karcinoid, kancer mokraćne bešike, premaligne lezije kože, kancer testisa, limfomi, karcinom štitne žlezde, neuroblastom, kancer jednjaka, kancer urogenitalnog trakta, maligna hiperkalcemija, kancer endometrijuma, kancer kore nadbubrežne žlezde, neoplazme endokrinog ili egzokrinog pankreasa, medularni kancer štitaste žlezde, medularni karcinom štitaste žlezde, melanom, kolorektalnui kancer, papilarni kancer štitne žlezde, hepatocelularni karcinom, Pagetova bolest bradavice, filodes tumori, lobularni karcinom, duktalni karcinom, kancer zvezdastih ćelija pankreasa, kancer zvezdastih ćelija jetre ili rak prostate.
[0101] Termin "leukemija" se u širem smislu odnosi na progresivna, maligna oboljenja organa za formiranje krvi i generalno se karakteriše poremećenom proliferacijom i razvojem leukocita i njihovih prekursora u krvi i koštanoj srži. Leukemija se generalno klinički klasifikuje na osnovu (1) trajanja i karaktera bolesti - akutna ili hronična; (2) tip ćelije; mijeloidni (mijelogeni), limfoidni (limfogeni) ili monocitni; i (3) povećanje ili odsustvo poveećanja broja abnormalnih ćelija u krvnoj leukemiji ili aleukemiji (subleukemiji). Primeri leukemije koje se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskim preparatom ili postupkom koji je ovde dat uključuju, na primer, akutnu nelimfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu granulocitnu leukemiju, hroničnu granulocitnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, leukemiju adultnih T-ćelija, aleukemijsku leukemiju, leukocitemijsku leukemiju, bazofilnu leukemiju, leukemiju blastnih ćelija, leukemiju goveda, hroničnu mijelocitnu leukemiju, leukemiju kože, embrionalna leukemija, eozinofilna leukemija, Grosova leukemija, leukemiju vlasatih ćelija, hemoblastnu leukemiju, hemocitoblastnu leukemiju, histiocitnu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, akutnu monocitnu leukemiju, leukopenisjku leukemiju, limfnu leukemija, limfoblastnu leukemiju, limfocitnu leukemiju, limfogenu leukemiju, limfoidnu leukemiju, leukemiju ćelija limfosarkoma, leukemiju mast ćelija, leukemiju megakariocita, mikromijeloblastnu leukemiju, monocitnu leukemiju, mijeloblastnu leukemiju, mijelocitnu leukemiju, mijeloidnu granulocitnu leukemiju, mijelomonocitnu leukemiju, Naegeli leukemiju, leukemiju plazma ćelija, multipli mijelom, plazmacitnu leukemiju, promijelocitnu leukemiju, leukemija Riderovih ćelija, Šilingovu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, subleukemijsku leukemiju ili leukemiju sa nediferenciranim ćelijama.
[0102] Termin "sarkom" se generalno odnosi na tumor koji se sastoji od supstance poput embrionalnog vezivnog tkiva i generalno se sastoji od blisko zbijenih ćelija ugrađenih u fibrilarnu ili homogenu supstancu. Sarkomi koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskim preparatom ili postupkom koji je ovde dat uključuju hondrosarkom, fibrosarkom, limfosarkom, melanosarkom, miksosarkom, osteosarkom, Abemetijev sarkom, adipozni sarkom, liposarkom, sarkom mekog alveolarnog dela, ameloblastom, botrioidni sarkom, hlorom sarkom, horio karcinom, embrionalni sarkomalkosarkom, alkosarkom, alkosarkom hlorom sarkom, horio karcinom, embrionalni sarkom, sarkom Vilmsovog tumora, sarkom endometrijuma, stromalni sarkom, Juingov sarkom, fascijalni sarkom, fibroblastični sarkom, sarkom gigantskih ćelija, granulocitni sarkom, Hočkinov sarkom, idiopatski multipli pigmentni hemoragični sarkom, imunoblastni sarkom B ćelija, limfom, imunoblastni sarkom T-ćelija, Jensenov sarkom, Kapošijev sarkom, sarkom Kupferovih ćelija, angiosarkom, leukosarkom, maligni mezenhimom sarkom, parostealni sarkom, retikulocitni sarkom, Rouz sarkom, serocitični sarkom, sinovijalni sarkom ili telengiektazijski sarkom.
[0103] Pod pojmom "melanom" se podrazumeva tumor koji nastaje iz melanocitnog sistema kože i drugih organa. Melanomi koji se mogu lečiti ovde navedenim jedinjenjem, farmaceutskim preparatom ili postupkom uključuju, na primer, akralno-lentiginozni melanom, amelanotični melanom, benigni juvenilni melanom, Klaudmanov melanom, S91 melanom, Harding-Pasi melanom, juvenilni melanom, lentigo maligna melanom, maligni melanom, nodularni melanom, subungalni melanom ili melanom koji se površinski širi.
[0104] Izraz "karcinom" se odnosi na maligni novi rast koji se sastoji od epitelnih ćelija koje imaju tendenciju da se infiltriraju u okolna tkiva i daju metastaze. Primeri karcinoma koji se mogu lečiti jedinjenjem, farmaceutskom kompozicijom ili postupkom koji je ovde dat uključuju, na primer, medularni karcinom štitaste žlezde, porodični medularni karcinom štitaste žlezde, acinarni karcinom, acinozni karcinom, adenocistični karcinom, adenoidni cistični karcinom, adenomatozni karcinom, karcinom kore nadbubrega, alveolarni karcinom, karcinom
1
alveolarnih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, bazocelularni karcinom, bazaloidni karcinom, karcinom bazoskvamoznih ćelija, bronhioalveolarni karcinom, bronhiolarni karcinom, bronhogeni karcinom, cerebriformni karcinom, holangiocelularni karcinom, horionski karcinom, koloidni karcinom, komedo karcinom, karcinom korpusa, kribriformni karcinom, karcinom en cuirasse, karcinom kože, cilindrični karcinom, karcinom cilindričnih ćelija, karcinom kanala, duktalni karcinom, durum karcinom, embrionalni karcinom, encefaloidni karcinom, epidermoidni karcinom, adenoidni epidermalni karcinom, egzofitni karcinom, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, želatinoformni karcinom, želatinozni karcinom, karcinom gigantskih ćelija, karcinom gigantocelulare, karcinom žlezde, karcinom granuloza ćelija, karcinom dlake- matriksa, hematoidni karcinom, hepatocelularni karcinom, karcinom Hurtle ćelija, hijalinski karcinom, hipernefroidni karcinom, infantilni embrionalni karcinom, karcinom in situ, intraepidermalni karcinom, intraepitelni karcinom, Krompeherov karcinom, karcinom Kulčicki ćelija, karcinom velikih ćelija, lentikularni karcinom, carcinoma lenticulare, lipomatozni karcinom, lobularni karcinom, limfoepitelijalni karcinom, carcinoma medullare, medularni karcinom, melanotički karcinom, carcinoma molle, mucinozni karcinom, carcinoma muciparum, mukocelularni karcinom, mukoepidermoidni karcinom, carcinoma mucosum, karcinom sluzokože, karcinom miksomatoda, karcinom nazofarinksa, sitnoćelijski karcinom, carcinoma ossificans, osteoidni karcinom, papilarni karcinom, periportalni karcinom, preinvazivni karcinom, karcinom bodljikavih ćelija, pultaceozni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija bubrega, karcinom rezervnih ćelija, carcinoma sarcomatodes, Šnajderov karcinom, scirozni karcinom, karcinom skrotuma, karcinom ćelija pečatnog prstena, karcinom simpleks, karcinom malih ćelija, solanoidni karcinom, karcinom sferoidnih ćelija, karcinom vretenastih ćelija, karcinom sunđerastih ćelija, skvamozni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, string karcinom, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, karcinom prelaznih ćelija, carcinoma tuberosum, tubularni karcinom, tuberozni karcinom, verukozni karcinom ili carcinoma villosum.
[0105] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju raka pankreasa, raka dojke, multiplog mijeloma, karcinoma sekretornih ćelija. Na primer, određeni postupci ovde leče rak smanjenjem ili redukovanjem ili sprečavanjem pojave, rasta, metastaza ili napredovanja raka. Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste u postupcima za lečenje raka smanjenjem ili eliminisanjem simptoma raka. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje opisano ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu se koristiti kao pojedinačni agens
2
u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom u kompoziciji za lečenje raka opisanog ovde (npr. , rak pankreasa, rak dojke, multipli mijelom, karcinom sekretornih ćelija).
Inflamatorna bolest
[0106] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "inflamatorna bolest" se odnosi na bolest ili stanje koje karakteriše aberantna inflamacija (npr. povećan nivo upale u poređenju sa kontrolom kao što je zdrava osoba koja ne pati od bolesti). Primeri inflamatornih bolesti uključuju postoperativnu kognitivnu disfunkciju, artritis (npr. reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni idiopatski artritis), sistemski eritemski lupus (SLE), mijasteniju gravis, juvenilni dijabetes, dijabetes tipa B1, Gilen-Bareov sindrom, Hašimotov encefalitis, Hašimotov tireoiditis, ankilozantni spondilitis, psorijaza, Sjogrenov sindrom, vaskulitis, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behcetovu bolest, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, bulozn pemfigoid, sarkoidozu, ihtiozu, Grejvsovu oftalmopatiju, inflamatornu bolest creva, Adisonovu bolest, vitiligo, astmu (npr. alergijsku astmu), acne vulgaris, celijakiju, hronični prostatitis, inflamatornu bolest creva, inflamatornu bolest karlice, reperfuzionu povredu, sarkoidozu, odbacivanje transplantata, intersticijski cistitis, aterosklerozu i atopijski dermatitis. Proteini povezani sa upalom i inflamatornim bolestima (npr. aberantna ekspresija je simptom ili uzrok ili marker bolesti) uključuju interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-18 (IL-18), TNF-α (faktor nekroze tumora-alfa) i C-reaktivni protein (CRP).
[0107] Inflamatorna bolest može uključivati postoperativnu kognitivnu disfunkciju, artritis (npr. reumatoidni artritis, psoriatični artritis ili juvenilni idiopatski artritis), sistemski eritemski lupus (SLE), mijasteniju gravis, dijabetes (npr. juvenilni dijabetes, dijabetres melitus tip 1) Gilan-Bareov sindrom, Hašimotov encefalitis, Hašimotov tiroiditis, ankilozantni spondilitis, psorijazu, Sjogrenov sindrom, vaskulitis, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behcetovu bolest, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, bulozni pemfigoid, sarkoidozu, ihtiozu, Grejvsovu oftalmopatija, inflamatornu bolest creva, Adisonovu bolest, vitiligo, astma (npr. alergijsku astmu), acne vulgaris, celijakiju, hronični prostatitis, inflamatornu bolest karlice, reperfuzionu povredu, sarkoidozu, odbacivanje transplantata, intersticijalni cistitis, aterosklerozu ili atopijski dermatitis.
[0108] Inflamatorna bolest može da obuhvata postoperativnu kognitivnu disfunkciju, koja se odnosi na pad kognitivne funkcije (npr. memorije ili izvršne funkcije (npr. radna memorija, rezonovanje, fleksibilnost zadatka, brzina obrade ili rešavanje problema)) nakon operacije.
[0109] Ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja pri čemu je postupak lečenja postupak prevencije. Na primer, postupak lečenja posthirurške kognitivne disfunkcije može uključivati prevenciju posthirurške kognitivne disfunkcije ili simptoma posthirurške kognitivne disfunkcije ili smanjenje težine simptoma posthirurške kognitivne disfunkcije davanjem jedinjenja opisanog ovde pre operacije.
[0110] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti (npr., inflamatorne bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu se koristiti kao pojedinačni agens u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom u kompoziciji za lečenje inflamatorne bolesti (npr., inflamatorne bolesti opisane ovde ).
Muskuloskeletne bolesti
[0111] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju mišićno-skeletne bolesti. Kako se ovde koristi, termin "muskuloskeletna bolest" se odnosi na bolest ili stanje u kome funkcija mišićnoskeletnog sistema subjekta (npr. mišića, ligamenata, tetiva, hrskavice ili kostiju) postaje oštećena. Primeri muskuloskeletnih bolesti koje se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, tautomerom ili stereoizomerom uključuju mišićnu distrofiju (npr. Dišenova mišićna distrofija, Bekerova mišićna distrofija, distalna mišićna distrofija, kongenitalna mišićna distrofija,Emeri-Drajfusova mišićna distrofija, facioskapulohumeralna mišićna distrofija ili miotonična mišićna distrofija), multipla skleroza, amiotropna lateralna skleroza, primarna lateralna skleroza, progresivna mišićna atrofija, progresivna bulbarna paraliza, pseudobulbarna paraliza, muskularna atrofija kičme, progresivna spinobulbarna mišićna atrofija, spastičnost kičmenog stuba, atrofija mišića kičme, mijastenija gravis, neuralgija, fibromialgija, Mačado-Džozefova bolest, sindrom fascikulacije grčeva, Fridrihova ataksija, poremećaj gubitka mišića (npr. atrofija mišića, sarkopenija, kaheksija), miopatija inkluzionog tela, bolest motornih neurona, ili paraliza.
[0112] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju mišićno-skeletne bolesti (npr., mišićno-skeletne bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. Ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja koji obuhvata lečenje bolova u mišićima ili ukočenosti mišića povezanih sa muskuloskeletnom bolešću. Ovde opisano jedinjenje ili
4
njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu se koristiti kao pojedinačni agens u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom u kompoziciji za lečenje mišićno-skeletne bolesti (npr., ovde opisane mišićno-skeletne bolesti).
Metaboličke bolesti
[0113] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer ili upotreba u lečenju metaboličke bolesti. Kako se ovde koristi, termin "metabolička bolest" se odnosi na bolest ili stanje koje utiče na metabolički proces kod subjekta. Primeri metaboličkih bolesti koje se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, tautomerom ili stereoizomerom uključuju nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), fibrozu jetre, gojaznost, bolesti srca, aterosklerozu, artritis, cistinozu, dijabetes (npr. dijabetes tipa I, dijabetes tipa II ili gestacijski dijabetes), fenilketonuriju, proliferativnu retinopatiju ili Kerns-Seirovu bolest.
[0114] Ovde je opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer za upotrebu u lečenju metaboličke bolesti (npr., metaboličke bolesti opisane ovde) smanjenjem ili eliminacijom simptoma bolesti. Postupak lečenja može da obuhvata smanjenje ili eliminisanje simptoma koji obuhvataju povišen krvni pritisak, povišen nivo šećera u krvi, povećanje telesne težine, umor, zamagljen vid, bol u stomaku, nadimanje, zatvor, dijareju, žuticu i slično. Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu se koristiti kao pojedinačni agens u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom u kompoziciji za lečenje metaboličke bolesti (npr., opisane mišićno-skeletne bolesti ovde).
Postupci povećanja proizvodnje proteina
[0115] Ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer mogu biti korisni u primenama gde je poželjno povećanje proizvodnje proteina, kao što su in vitro sistemi bez ćelija za proizvodnju proteina.
[0116] Ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku povećanja ekspresije proteina u ćeliji ili in vitro ekspresionom sistemu, pri čemu postupak uključuje primenu efikasne količine jedinjenja na ćeliju ili sistem ekspresije, pri čemu je jedinjenje ovde opisano jedinjenje ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer. U nekim primerima izvođenja, postupak je postupak povećanja ekspresije proteina u ćeliji i uključuje primenu efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera) na ćeliju. U drugim primerima izvođenja, postupak je postupak povećanja ekspresije proteina pomoću in vitro sistema ekspresije proteina i uključuje primenu efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, tautomera ili stereoizomera) na in vitro (npr. bez ćelija) sistem ekspresije proteina.
[0117] Ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku povećanja ekspresije proteina u bolesti, poremećaju ili stanju koje karakteriše aberantni ili sniženi nivoi proizvodnje proteina (npr. leukodistrofija, leukoencefalopatija, hipomijelinizirajuća ili demijelinizirajuća bolest, bolest gubitka mišića ili sarkopenija).
[0118] Jedinjenja koja su ovde navedena su obezbeđena kao farmaceutske kompozicije uključujući ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U primerima izvođenja postupka, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer se istovremeno primenjuju sa drugim agensom (npr. terapeutskim agensom). U drugim primerima izvođenja postupka, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer se istovremeno primenjuju sa drugim agensom (npr. terapeutskim agensom), koji se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za poboljšanje pamćenja.
Kombinovana terapija
[0119] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer, kao i drugo sredstvo (npr. drugo terapeutsko sredstvo). Farmaceutska kompozicija može uključiti drugo sredstvo (npr. drugo terapeutsko sredstvo) u terapeutski efikasnoj količini. Drugi agens može biti sredstvo za lečenje kancera, neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanih sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α ili komponente eIF2 puta ili ISR puta.
[0120] Ovde opisano jedinjenje može da se koristi u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima za koje se zna da su korisni u lečenju raka, neurodegenerativne bolesti, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti, metaboličke bolesti ili bolesti ili poremećaja povezanih sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta ili sa pomoćnim agensima koji možda nisu efikasni sami, ali mogu doprineti efikasnosti aktivnog agensa.
[0121] Zajednička primena može uključivati primenu jednog aktivnog sredstva u roku od 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ili 24 sata od drugog aktivnog sredstva. Zajednička primena uključuje davanje dva aktivna agensa istovremeno, približno istovremeno (npr. u razmaku od oko 1, 5, 10, 15, 20 ili 30 minuta) ili uzastopno bilo kojim redosledom. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena se može postići ko-formulacijom, tj. pripremanjem jedne farmaceutske kompozicije koja uključuje oba aktivna agensa. U drugim primerima izvođenja, aktivni agensi se mogu formulisati odvojeno. U drugom izvođenju, aktivni i/ili pomoćni agensi mogu biti povezani ili konjugovani jedno sa drugim. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja mogu da se kombinuju sa tretmanima za kancer, neurodegenerativno oboljenje, leukodistrofiju, inflamatornu bolest, bolest mišićno-skeletnog sistema, metaboličku bolest ili bolest ili poremećaj povezan sa oštećenom funkcijom eIF2B, eIF2α, ili komponenta eIF2 puta ili ISR puta.
[0122] Drugi agens može biti sredstvo protiv raka. U primerima izvođenja, drugi agens je hemoterapeutik. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za poboljšanje pamćenja. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje neurodegenerativne bolesti. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje leukodistrofije. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje bolesti bele materije koja nestaje. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje ataksije u detinjstvu sa hipomijelinizacijom CNS-a. U primerima izvođenja, drugi agens je sredstvo za lečenje sindroma intelektualne nesposobnosti. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje raka pankreasa. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje raka dojke. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje višestrukog mijeloma. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje mijeloma. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje kancera sekretorne ćelije. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za smanjenje fosforilacije eIF2α. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za inhibiciju puta koji se aktivira fosforilacijom eIF2α. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za inhibiciju puta koji se aktivira pomoću eIF2α. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za inhibiciju integrisanog odgovora na stres. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je antiinflamatorno sredstvo. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje posthirurške kognitivne disfunkcije. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje traumatske povrede mozga. U primerima izvođenja, drugo sredstvo je sredstvo za lečenje mišićno-skeletne bolesti. U primerima izvođenja, drugi agens je agens za lečenje metaboličke bolesti. U primerima izvođenja, drugi agens je antidijabetički agens.
Sredstva protiv raka
[0123] "Sredstvo protiv raka" se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na kompoziciju (npr. jedinjenje, lek, antagonist, inhibitor, modulator) koja ima antineoplastična svojstva ili sposobnost da inhibira rast ili proliferaciju ćelija. U nekim primerima izvođenja, sredstvo protiv raka je hemoterapeutik. U nekim primerima izvođenja, agens protiv raka je agens koji je ovde identifikovan i koji se koristi u postupcima lečenja raka. U nekim primerima izvođenja, sredstvo protiv raka je sredstvo koje je odobrila FDA ili slična regulatorna agencija zemlje koja nije SAD, za lečenje raka. Primeri agenasa protiv karcinoma uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore MEK (npr. MEK1, MEK2 ili MEK1 i MEK2) (npr. XL518, CI- 1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), alkilujuće agense (npr., ciklofosfamid, ifosfamid, hlorambucil, busulfan, melfalan, mehloretamin, uramustin, tiotepa, nitrozouree, azotni iperiti (npr., mehloroetamin, ciklofosfamid, hlorambucil, meifalan), etilenimin i metilmelamine (npr., heksametlimelamin, tiotepa), alkil sulfonate (npr., busulfan), nitrozouree (npr., karmustin, lomusitn, semustin, streptozocin), triazene (dekarbazin), anti-metabolite (npr., 5-azatioprin, leukovorin, kapecitabin, fludarabin, gemcitabin, pemetreksed, raltitreksed, analog folne kiseline (npr., metotreksat), ili pirimidine analoge pirimidina (npr., fluorouracil, floksouridin, Citarabin), analoge purina (npr., merkaptopurin, tioguanin, pentostatin), itd.), alkaloide biljaka (npr., vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindezin, podofillotoksin, paklitaksel, docetaksel, itd.), inhibitore topoizomeraze (npr., irinotekan, topotekan, amsakrin, etoposid (VP 16), etoposid fosfat, teniposid, itd.), antitumorske antibiotike (npr., doksorubicin, adriamicin, daunorubicin, epirubicin, aktinomicin, bleomicin, mitomicin, mitoksantron, plikamicin, itd.), jedinjenja na bazi platine (npr. cisplatin, oksaloplatin, karboplatin), antracendion (npr., mitoksantron), supstituisane uree (npr., hidroksiurea), metil hidrazin derivate (npr., prokarbazin), adrenokortikalne supresore (npr., mitotan, aminoglutetimid), epipodofillotoksini (npr., etoposid), antibiotike (npr., daunorubicin, doksorubicin, bleomicin), enzime (npr., L-asparaginaza), inhibitore signalizacije protein kinaze aktivirane mitogenom (npr. U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin, ili LY294002, Syk inhibitori, mTOR inhibitori, antitela (npr., rituksan), gosifol, genasens, polifenol E, hlorofuzin, all trans-retinoinska kiselina (ATRA), briostatin, ligand koji indukuje apoptozu povezan sa faktorom nekroze tumora (TRAIL), 5-aza-2'-deoksicitidin, all trans retinoinska kiselina, doksorubicin, vinkristin, etoposid, gemcitabin, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicin, 17-N-Allilamino-17-Demetoksigeldanamicin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-l, 25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulonsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena apoptoze; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivati bacatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorin; benzoilstaurosporin; beta laktam derivate; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; IL-2 virusa boginja kanarinca; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor izveden iz hrskavice; karzelesin; inhibitori kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cisporfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; kombretastatin analog; konagenin; krambescidin 816; kriznatol; kriptoficin 8; derivati kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; 9-dioksamicin; difenil spiromustin; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflomitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustin analog; estrogen agoniste; estrogen antagoniste; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinium teksafirin; galijum nitrate; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imidazoakridone; imikvimod; imunostimulatorne peptide; insulin-sličan faktor rasta-1 receptor inhibitor; interferon agoniste; interferone; interleukine; iobenguan; iododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotide; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibiranja leukemije; leukocit alfa interferon; leuprolide+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; analog linearnog poliamina; lipofilni disaharid peptid; lipofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofillin; litički peptidi; majtanzine; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; matrilizin inhibitore; matriks metaloproteinaza inhibitore; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; pogrešno spojenu dvolančanu RNK; mitoguazon; mitolaktol; mitomicin analogs; mitonafid; mitotoksin fibroblast faktor rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; monklonsko antitelo, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+myobacterium ćelijski zid sk; mopidamol; inhibitor gena za višestruku rezistenciju na lekove; terapija zasnovana na višestrukom tumor supresoru 1; iperitni antikancer agens; mikaperoksid B; ekstrakt mikobaterijskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; neutralnu endopeptidazu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot monoksida; aminoksil antioksidant; nitrulin; 06-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokin induktor; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpine hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor plazminogen aktivatora; kompleks platine; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; protein A-zasnovani imunomodulator; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovani hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; ras inhibitore; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilovani; reniujm Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rogletimid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon Bl; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; senescence derived
4
inhibitor 1 izveden iz senescencije; sens oligonukleotide; inhibitore prenosa signala; modulatore prenosa signala; jednolančani antigen-vezujući protein; sizofuran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosinsku kiselinu; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; inhibitor matičnih ćelija; inhibitore deobe matičnih ćelija; stipiamid; inhibitore stromelisina; sulfinosin; superaktivni vazoaktivni intestinalni peptid antagonist; suradista; suramin; svainsonin; sintetičke glikozaminoglikane; talimustin; tamoksifen metjodide; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilium; inhibitore telomeraze; temoporfin; temozolomid; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; trombopoietin mimetik; timalfasin; timopoietin receptor agonist; timotrinan; hormon koji stimuliše tiroideu; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; totipotentni faktor matične ćelije; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeks; urogenitalni sinus-izvedeni faktor inhibitor rasta; urokinaza receptor antagoniste; vapreotid; variolin B; vektorski sistem, eritrocit genska terapija; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; zinostatin stimalamer, Adriamicin, Dactinomicin, Bleomicin, Vinblastin, Cisplatin, akivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; aminoglutetimid; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; hlorambucil; cirolemicin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; eyorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; fluorocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; iimofosin; interleukin II (uključujući rekombinantni interleukin II, ili rlL.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gamma-lb; iprop latin; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazoie; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; rogletimid; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanium hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozole hidrohlorid; uramustin; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hidrohlorid, agensi koji zaustavljaju ćelije u G2-M fazama i/ili moduliraju formiranje ili stabilnost mikrotubula, (npr. Taksol (tj. paklitaksel), Taksotere, jedinjenja koja sadrže taksan skelet, Erbulozol (tj. R-55104), Dolastatin 10 (tj. DLS-10 i NSC-376128), Mivobulin izetionat (tj. kao CI-980), Vincristine, NSC-639829, Discodermolide (tj. kao NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, tj. E-7010), Altorhirtins (npr. Altorhirtin A i Altorhirtin C), Spongistatins (npr. Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, i Spongistatin 9), Cemadotin hidrochloride (tj. LU-103793 i SC-D-669356), Epotilones (npr. Epotilone A, Epotilone B, Epotilone C (tj. dezoksiepotilon A ili dEpoA), Epotilone D (tj. KOS-862, dEpoB, i dezoksiepotilon B), Epotilone E, Epotilone F, Epotilone B N-okside, Epotilone A N-okside, 16-aza-epotilone B, 21 -aminoepotilone B (tj. BMS-310705), 21-hidroksiepotilone D (tj. Desoksiepotilone F i dEpoF), 26-fluoroepotilone, Auristatin PE (tj. NSC-654663), Soblidotin (tj. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, tj. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, tj. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), Vincristine sulfate, DZ-3358 (Daiihi), FR-182877 (Fujisawa, tj. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academi of Sciences), BSF-223651 (BASF, tj. ILX-651 i LU-223651), SAH-49960 (Lilli/Novartis), SDZ-268970 (Lilli/Novartis), AM-97 (Armad/Kiowa Hakko), AM-132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kiowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficin 52 (tj. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, tj. AVE8063A i CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, tj. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, and RPR-258062A), Vitilevuamide, Tubulisin A, Canadensol, Centaureidin (tj. NSC-106969), T-138067 (Tularik, tj. T-67, TL-138067 i TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, tj. DDE-261 i WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A 1 (tj. BTO-956 and DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, tj. SPIKET-P), 3-IAABU (Citoskeleton/Mt. Sinai Shool of Medicine, tj. MF-569), Narcosine (takođe poznat kao NSC-5366), Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Citoskeleton/Mt. Sinai Shool of Medicine, tj. MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadocene acetilacetonate, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocine (tj. NSC-698666), 3-IAABE (Citoskeleton/Mt. Sinai Shool of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, tj. T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobins (kao što je Desmetileleuterobin, Desaetileleuterobin, lsoeleuterobin A, and Z-Eleuterobin), Caribaeoside, Caribaeolin, Halihondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamide A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Phenilahistin (tj. NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverin B, D-43411 (Zentaris, tj. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (tj. SPA-110, trifluoroacetate salt) (Wiet), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Resverastatin phosphate sodium, BPR-OY-007 (National Health Researh Institutes), i SSR-250411 (Sanofi), steroidi (npr., deksametazon), finasterid, inhibitore aromataze, agoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) kao što je goserelin ili leuprolid, adrenokortikosteroide (npr., prednizon), progestine (npr., hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), estrogene (npr., dietlistilbestrol, etinil estradiol), antiestrogen (npr., tamoksifen), androgene (npr., testosteron propionat, fluoksimesteron), antiandrogen (npr., flutamid), imunostimulatore (npr., Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleukin-2, alfa-interferon, itd.), monoklonska antitela (npr., anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR, i anti-VEGF monoklonska antitela), imunotoksine (npr., anti-CD33 monoklonsko antitelo-kaliheamicin konjugat, anti-CD22 monoklonsko antitelo-pseudomonas egzotoksin konjugat, itd.), radioimunoterapija (npr., anti-CD20 monoklonsko antitelo konjugovano sa<U 1>ln,<90>Y, ili<131>I, itd.), triptolid, homoharingtonin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, topotekan, itrakonazol, vindezin, cerivastatin, vinkristin, dezoksiadenozin, sertralin, pitavastatin, irinotekan, klofazimin, 5-noniloksitriptamin, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, EGFR inhibitore, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)-ciljana terapija ili terapeutik (npr. gefitinib (Iressa<™>),
4
erlotinib (Tarceva<™>), cetuksimab (Erbituks<™>), lapatinib (Tikerb<™>), panitumumab (Vectibix<™>), vandetanib (Caprelsa<™>), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib, ili slično.
[0124] "Hemoterapeutik" ili "hemoterapeutski agens" se koristi u skladu sa svojim jednostavnim uobičajenim značenjem i odnosi se na hemijski sastav ili jedinjenje koje ima antineoplastična svojstva ili sposobnost da inhibira rast ili proliferaciju ćelija.
[0125] Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu se davati zajedno sa konvencionalnim imunoterapijskim agensima uključujući, ali ne ograničavajući se na, imunostimulante (npr. Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleukin-2, alfa-interferon, itd.), monoklonska antitela (npr. anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR i anti-VEGF monoklonska antitela), imunotoksini (npr., anti-CD33 monoklonsko antitelo-kaliheamicin konjugat, anti-CD22 monoklonsko antitelo-pseudomonas egzotoksin konjugat, itd.), i radioimunoterapija (npr. anti-CD20 monoklonsko antitelo konjugovano sa<m>In,<90>Y, ili<131>I, itd.).
[0126] U daljem izvođenju, ovde opisana jedinjenja mogu se davati zajedno sa konvencionalnim radioterapijskim agensima uključujući, ali ne ograničavajući se na, radionuklide kao što su<47>Sc,<64>Cu,<67>Cu,<89>Sr,<86>Y,<87>Y,<90>Y,<105>Rh,<m>Ag,<m>In,<117m>Sn,<149>Pm,<153>Sm,<166>Ho,<177>Lu,<186>Re,<188>Re,<211>Na, i<212>Bi, opciono konjugovan za antitela usmerena protiv tumorskih antigena.
Dodatni agensi
[0127] Drugo sredstvo za upotrebu u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom kompozicijom koja je ovde opisana može biti sredstvo za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti ili metaboličke bolesti. Drugo sredstvo za upotrebu u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom kompozicijom koja je ovde opisana može biti sredstvo koje je odobrila FDA ili slična regulatorna agencija zemlje koja nije SAD, za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja opisanih ovde.
[0128] Drugi agens za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, leukodistrofije, inflamatorne bolesti, muskuloskeletne bolesti ili metaboličke bolesti može uključivati, ali nije ograničen na, antipsihotički lek, antidepresiv, lek protiv anksioznosti, analgetik, stimulans, sedativ, sredstvo protiv bolova, antiinflamatorno sredstvo, benzodiazepin, inhibitor holinesteraze, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), kortikosteroid, MAO inhibitor, betablokator, blokator kalcijumskih kanala, antacid ili drugi agens. Primeri drugih agenasa mogu uključivati donepezil, galantamin, rivastigmin, memantin, levodopu, dopamin, pramipeksol, ropinirol, rotigotin, doksapram, oksazepam, kvetiapin, selegilin, razagilin, entakapon, benztropin, triheksifenidil, riluzol, diazepam, hlorodiazepoksid, lorayepam, alprazolam, buspiron, gepiron, ispapiron, hidroksizin, propranolol, hidroksizin, midazolam, trifluoperazin, metilfenidat, atomoksetin, metilfenidat, pemolin, perfenazin, divalproeks, valproinska kiselina, sertralin, fluoksetin, citalopram, escitalopram, paroksetine, fluvoksamine, trazodon, desvenlafaksin, duloksetin, venlafaksin, amitriptilin, amoksapin, klomipramin, dezipramin, imipramin, nortriptilin, protriptilin, trimipramin, maprotilin, bupropion, nefazodon, vortioksetin, litijum, klozapin, flufenazin, haloperidol, paliperidon, loksapine, tiotiksen, pimozid, tioridazin, risperidon, aspirin, ibuprofen, naproksen, acetaminofen, azatioprin, metotreksat, mikofenolna kiselina, leflunomid, dibenzoilmetan, kilostazon, pentoksifilin, duloksetin, kanabinoid (npr., nabilon), imetikon, magaldrat, soli aluminijuma, soli kalcijuma, soli natrijuma, soli magneyijuma, alginska kiselina, akrboza, albiglutid, alogliptin, metformin, insulin, lizinopril, atenolol, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, simvastatin, rosuvastatin i slično.
[0129] Prirodno dobijeni agensi ili suplementi se takođe mogu koristiti zajedno sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom kompozicijom za lečenje neurodegenerativne bolesti, inflamatorne bolesti, mišićno-skeletne bolesti ili metaboličke bolesti. Primeri prirodno dobijenih agenasa ili suplemenata uključuju omega-3 masne kiseline, karnitin, citikolin, kurkumin, gingko, vitamin E, vitamin B (npr. vitamin B5, vitamin B6 ili vitamin B12), huperzin A, fosfatidilserin, ruzmarin, kofein, melatonin, kamilica, kantarion, triptofan i sl.
PRIMERI
[0130] Da bi se pronalazak opisan ovde mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni da ilustruju jedinjenja, farmaceutske kompozicije i postupke date ovde i ne treba ih tumačiti ni na koji način kao ograničavajući njihov obim.
4
Sintetički protokoli
[0131] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala korišćenjem modifikacija dole navedenih specifičnih protokola sinteze koji bi bili dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj. temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu se koristiti i drugi uslovi postupka osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove mogu odrediti oni koji su verzirani u ovu oblast tehnike rutinskim postupcima optimizacije.
[0132] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe prođu kroz neželjene reakcije. Izbor odgovarajuće zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite su dobro poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
Skraćenice
[0133] APCI za hemijsku jonizaciju atmosferskog pritiska; DCI za desorpcionu hemijsku jonizaciju; DMSO za dimetil sulfoksid; ESI za elektrosprej jonizaciju; HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi; LC/MS za tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju; MS za maseni spektar; NMR za nuklearnu magnetnu rezonancu; psi za funte po kvadratnom inču; i TLC za tankoslojnu hromatografiju.
Primer 4: N,N'-(pentaciklo[4.2.0.0<2,5>.0<3,11>.0<4,7>]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hlorofenoksi)-acetamid] (Jedinjenje 103) (dato za referencu)
Primer 4A: kuban-1,4-diamin dihidrohlorid
[0134] Posuda sa okruglim dnom od 50 mL, opremljena magnetnom šipkom za mešanje, napunjena je kuban-1,4-dikarboksilnom kiselinom (Aldrich, CAS # 32846-66-5, 800 mg, 4.16 mmol), trietilaminom (1.16 mL, 8.32 mmol), difenilfosforil azidom (1.8 mL, 8.35 mmol) i tbutanolom (12.8 mL). Balon je opremljen refluks kondenzatorom opremljenim cevčicom za sušenje kalcijum sulfatom i reakciona smeša je mešana na refluksu 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum
4
bikarbonata (50 mL). Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u vrućoj smeši dihlorometana, tetrahidrofurana, etil acetata i etanola. Ovaj topli rastvor je osušen (MgSO4) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje koja je tretirana etrom i sakupljena filtracijom. Sirovi, bis-(terc-butoksikarbonil)-zaštićeni intermedijer je suspendovan u metanolu (30 mL) i tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (30 mL, 120 mmol, 47.4 ekvivalenata). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobila bledo braon čvrsta supstanca koja je isprana dietil etrom, a zatim etil acetatom. Čvrsta supstanca je rastvorena u vrelom metanolu i tretirana acetonom da bi se izazvalo taloženje. Naslovna intermedijerna čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom (125 mg, 14.5% prinos).<1>H NMR (methanol-d4) δ ppm 4.23 (s, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 135 (M+H)<+>, m/z 152 (M+NH4)<+>, m/z 169 (M+NH4+NH3)<+>.
Primer 4B: N,N'-(pentaciklo[4.2.0.0<2,5>.0<3,8>.0<4,7>]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hlorofenoksi)acetamid]
[0135] Posuda sa okruglim dnom od 50 mL, opremljena sa magnetnom šipkom za mešanje, napunjena je kuban-1,4-diamin dihidrohloridom (Primer 4A, 77 mg, 0.372 mmol). Sadržaj posude je stavljen u atmosferu suvog azota, zatim rastvor 2-(4-hlorofenoksi)acetil hlorida (Aldrich, CAS # 4122-68-3160 mg, 0.781 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je uveden preko šprica. Ova mešana suspenzija je tretirana trietilaminom (0.4 mL, 2.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi suvog azota tokom 17 sati. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, a čvrsti ostatak je podeljen između terc-butil metil etra i ledene vode. Za materijal koji je bio nerastvorljiv ni u jednom sloju se sumnjalo da je proizvod i sakupljen je filtracijom. Ova sirova, bež čvrsta supstanca je rastvorena u toploj mešavini tetrahidrofurana i etanola. Dodat je silika gel (1.2 g) i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ova smeša adsorbovana na silika gel je stavljena na vrh Practichem 4 g silika gela uloška koji je uklonio gornjih 1.6 g silika gela. Kertridž je ponovo sastavljen i povezan sa vrhom Isco RediSep<®>24 g silika gel kertridža i sklop je eluiran sa 100:0 do 90:10 dihlorometanom/acetonom na Analogix<®>IntelliFlash<™>-310 (praćena talasna dužina: 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25.6 mg, 14.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 4.49 (s, 4H), 3.96 (s, 6H). MS (+ESI) m/z 471 (M+H)<+>. MS (-ESI) m/z 469 (M-H)-.
4
Primer 13: N,N'-(biciklo[1.1.1]pentan-1,3-diil)bis[2-(4-hlorofenoksi)acetamid]
(Jedinjenje 112) (dato za referencu)
[0136] Biciklo[1.1.1]pentan-1,3-diamin dihidrohlorid (Pharmablock, 2.588 g, 15.13 mmol) u tetrahidrofuran/vodi (1/1, 60 mL) je tretiran kalijum karbonatom (10.45 g, 76 mmol), ohlađen do 0°C i zatim tretiran sa 2-(4-hlorofenoksi)acetil hloridom (4.72 mL, 30.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran vodom i heksanom i osušen na vazduhu da bi se dobilo 5.635 g (86%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.00 - 6.87 (m, 4H), 4.39 (s, 4H), 2.23 (s, 6H). MS (APCI) m/z 436 (M+H)<+>.
Primer 198: N,N'-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid] (Jedinjenje 297)
Primer 198A: etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[0137] Smeša etil 4-oksocikloheksankarboksilata (11.70 mL, 73.4 mmol), etan-1,2-diola (12.29 mL, 220 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (1.397 g, 7.34 mmol) u toluenu (200 mL) je mešana na 120°C sa Dean-Stark trap aparatom tokom 180 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-30% etil acetata u heptanu) da bi se dobilo 12.77 g jedinjenja iz naslova kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 1988: etil 8-acetil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[0138] U rastvor diizopropilamina (5.19 mL, 36.4 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) na 0°C dodat je n-butil litijum polako ispod 5°C. Posle mešanja u trajanju od 30 minuta, rastvor je ohlađen do -78°C pod azotom, pa je polako dodat rastvor Primera 198A (6.0 g, 28.0 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i dobijena smeša je mešana 30 minuta na istoj temperaturi. Zatim je polako dodat acetil hlorid (2.59 mL, 36.4 mmol) da bi se održala temperatura ispod -60°C, i smeša je mešana na -70°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, a
4
vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silika gelu (0-70% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo 6.78 g jedinjenja iz naslova kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
Primer 198C: etil 1-acetil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat
[0139] Smeša Primera 198B (6.5 g, 25.4 mmol) i HCl (21.13 mL, 127 mmol) u acetonu (60 mL) je mešana na temperaturi sredine preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između vode i dihlorometana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 5.46 g jedinjenja iz naslova u vidu bistrog ulja, korišćenog bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.352.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 198D: etil 4-(benzilamino)-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[0140] Smeša Primera 198C (9.7 g, 45.7 mmol), benzilamina (14.98 mL, 137 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (0.087 g, 0.457 mmol) u toluenu (100 mL) je mešana na 130°C sa Dean-Stark trap aparatom preko noći. Smeša je koncentrovana, a ostatak je mešan sa smešom etil acetata (50 mL) i 3 N HCl (100 mL) tokom 30 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, ispran smešom etil acetata/heptana, osušen na vazduhu da bi se dobilo 11.3 g naslovnog jedinjenja kao HCl so. Filtrat je neutralizovan sa 6 N NaOH i ekstrahovan etil acetatom (100 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i filtriran. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-70% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo još 0.77 g jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI<+>) m/z 302.1 (M+H)<+>.
4
Primer 198E: etil 4-amino-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat, hlorovodonična kiselina
[0141] U smešu Primera 198D (11.2 g, 33.2 mmol) u tetrahidrofuranu (110 mL) u boci pod pritiskom od 50 mL dodato je 20% Pd(OH)2/C, vlažna (2.2 g, 1.598 mmol), i reakcija je mućkana na 50 °C pod 50 psi vodonika tokom 22 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, čvrste materije su uklonjene filtracijom i isprane metanolom (1 L). Filtrat i ispiranje su koncentrovani da bi se dobilo 7.9 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 198F: etil 4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[0142] U suspenziju Primera 198E (7.8 g, 31.5 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (22.00 mL, 126 mmol) i 2-(4-hloro-3-fluorofenoksi) sirćetne kiseline (7.41 g, 36.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL), dodat je 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfat(V) (14.97 g, 39.4 mmol) i dobijeni braon rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodata je voda i smeša je mešana 15 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu da bi se dobilo 12.1 g jedinjenja iz naslova u obliku prljavo-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI<+>) m/z 398.0 (M+H)<+>.
Primer 198G: 4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamido]-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina
[0143] Suspenzija Primera 198F (11.37 g, 28.6 mmol) i natrijum hidroksida (7.15 mL, 57.2 mmol, 8 M rastvor) u metanolu (100 mL) je mešana na temperaturi okoline 16 sati. Isparljive supstance su uklonjene, a ostatak je zakiseljen sa 1 N HCl. Talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuum pećnici da bi se dobilo 9.9 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 -1.81 (m, 7H); MS (ESI-) m/z 368.1 (M-H)-.
Primer 198H: N-(4-amino-3-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid
[0144] Smeša Primera 198G (3.24 g, 8.76 mmol), difenilfosforil azida (2.84 mL, 13.14 mmol) i trietilamina (3.66 mL, 26.3 mmol) u toluenu (100 mL) je zagrevana na 110°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i izliven u 150 mL 3N rastvora HCl. Smeša je mešana 16 sati da bi se dobila suspenzija. Talog je filtriran, ispran etil acetatom i osušen na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.63 g) kao HCl so u vidu bele čvrste supstance. Filtrat je zatim bazifikovan čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na silika gelu (0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.6 g) kao slobodna baza.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H).
Primer 198I: N-(4-amino-3-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid hidrohlorid
[0145] Smeša Primera 198H (2.5 g, 6.63 mmol) i natrijum borhidrida (1.254 g, 33.1 mmol) u 1:1 smeši metanola/dihlorometana (50 mL) je mešana 24 sata. Isparljive supstance su uklonjene, a ostatak je podeljen između vode i dihlorometana. Organska frakcija je odvojena, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Ostatak je zatim tretiran sa 4 N HCl u dioksanu. Suspenzija je ultrazvučno obrađena i koncentrovana. Ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo 2.82 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.51 (m, 9H); MS (ESI<+>) m/z 343.0 (M+H)<+>.
Primer 198J: N,N'-(2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0146] Smeša Primera 198H (0.5 g, 1.325 mmol), 2-(4-hloro-3-fluorofenoksi) sirćetne kiseline (0.339 g, 1.657 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (1.157 mL, 6.63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je tretirana 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-
1
tetrametilizuronijum heksafluorofosfatom(V) (0.756 g, 1.988 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta da bi se videla potpuna konverzija. Dodata je voda i dobijena smeša je mešana 15 minuta. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen u vakuum peći na 50°C tokom 2 sata da bi se dobilo 0.64 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (ddd, J = 15.0, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (dddd, J = 10.3, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.81 (td, J = 11.6, 6.3 Hz, 2H); MS (ESI<+>) m/z 527.0 (M+H)<+>.
Primer 198K: N,N'-(2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil)bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0147] U rastvor Primera 198J (0.63 g, 1.195 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i metanolu (10 mL), dodat je natrijum borohidrid (0.226 g, 5.97 mmol) u porcijama, i smeša je mešana na temperaturi sredine 4 sata. Isparljive supstance su uklonjene, a ostatak je triturisan sa dihlorometanom/metanolom da bi se dobilo 0.32 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silika gelu (10-100% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo 0.21 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (tdd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 6H); MS (ESI<+>) m/z 529.1 (M+H)<+>.
Primer 198L: N,N'-[(2S)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diil]bis[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)acetamid]
[0148] Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom preparativnom SFC (superkritična fluidna hromatografija) Primera 198K kao drugi pik eluiran sa kolone. Preparativna SFC je izvedena na THAR/Waters SFC 80 sistemu koji radi pod SuperChrom<™>softverskom kontrolom. Preparativni SFC sistem je bio opremljen sa 8-smernim preparativnim prekidačem kolone, CO2pumpom, pumpom za modifikaciju, automatizovanim regulatorom povratnog pritiska (ABPR), UV detektorom i kolektorom frakcija sa 6 pozicija. Mobilna faza se sastojala od superkritičnog CO2dopremljenog preko Dewar suvog nesertifikovanog CO2pod pritiskom do 350 psi sa modifikatorom metanola pri brzini protoka od 70 g/min. Kolona je bila na sobnoj temperaturi,
2
a regulator kontrapritiska je podešen da održava 100 bara. Uzorak je rastvoren u smeši metanola/dihlorometana (1:1) u koncentraciji od 10 mg/mL. Uzorak je stavljen u struju modifikatora u injekcijama od 1 mL (10 mg). Mobilna faza je držana izokratski na 30% metanola:CO2. Sakupljanje frakcija je pokrenuto vremenski. Instrument je bio opremljen Chiralpak<®>AD-H kolonom dimenzija 21 mm i.d. × 250 mm dužine sa česticama od 5 µm.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (ddd, J= 12.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J= 9.0, 8.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.41 (d, J= 13.5 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.3, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.6, 6.7, 2.4 Hz, 5H); MS (ESI<+>) m/z 529.1 (M+H)<+>.
Primer 452: Aktivnost primera jedinjenja u in vitro modelu bolesti nestajanja ćelija bele materije (VWMD)
[0149] Da bi se testirala jedinjenja iz primera koja su ovde opisana u ćelijskom kontekstu, prvo je konstruisana stabilna ćelijska linija VWMD. ATF4 reporter je pripremljen spajanjem humanog ATF4 5'-UTR pune dužine (NCBI pristupni broj BC022088.2) ispred kodirajuće sekvence luciferaze svica (FLuc) kojoj nedostaje inicijator metionin kao što je opisano u Sidrauski et al (eLife 2013). Konstrukt je korišćen za proizvodnju rekombinantnih retrovirusa korišćenjem standardnih postupaka, a rezultujući virusni supernatant je korišćen za prenos ćelija HEK293T, koje su zatim selekcionisane sa puromicinom da bi se stvorila stabilna ćelijska linija.
[0150] HEK293T ćelije koje nose ATF4 luciferazni reporter su postavljene na ploče sa 384 bunarčića obložene polilizinom (Greiner Bio-one) sa 30 000 ćelija po bunarčiću. Ćelije su tretirane sledećeg dana sa 1 µg/mL tunikamicina i 200 nM jedinjenja kako je ovde opisano tokom 7 sati. Luminescencija je merena korišćenjem One Glo (Promega) kako je naveo proizvođač. Ćelije su održavane u DMEM sa L-glutaminom dopunjenim sa 10% toplotno inaktiviranim FBS (Gibco) i rastvorom antibiotika-antimikotika (Gibco).
[0151] Tabela 2 u nastavku rezimira podatke EC50dobijene korišćenjem ATF4-Luc testa za primere jedinjenja pronalaska. U ovoj tabeli, "A" predstavlja EC50manje od 10 nM; "B" predstavlja EC50od između 10 nM i 50 nM; "C" predstavlja EC50od između 50 nM i 250 nM; "D" predstavlja EC50između 250 nM i 500 µM; "E" i EC50između 500 nM i 2 µM; "F" predstavlja EC50veće od 2 µM; a "G" označava da podaci nisu dostupni.
Tabela 2: EC50vrednosti jedinjenja opisanih ovde u ATF4-Luc testu.
[0152] VWMD mutacije su uvedene u genom stabilnih ćelijskih linija HEK293T ATF4-Fluc korišćenjem Gene Art CRISPR nukleaznog vektora sa OFP Reporter kompletom (ThermoFisher; videti tabelu 3 u nastavku). Vodeće RNK su dizajnirane pomoću alata za dizajn CRISPR (http://crispr.mit.edu) i vezane u CRISPR OFP nukleazni vektor. Da bi se dobila popravka usmerena na homologiju (HDR) koja uključuje VWMD tačkaste mutacije u genomu, 150 bp ssDNK ultramer oligo su sintetisani pomoću Integrated DNK Technologies koji sadrže specifične mutacije od interesa. Pored VWMD mutacija, ssDNK HDR šabloni su sadržali tihu mutaciju na PAM mestu CRISPR gRNK sekvence (da bi se izbeglo dalje sečenje Cas9) i 75 bp homologije na svakoj strani mutacije.
[0153] HEK293T ATF4-Fluc ćelije su transfektovane sa 500 ng CRISPR OFP nukleaznog vektora i 1 uL 10 µM ssDNK HDR šablona korišćenjem lipofektamina 3000 (ThermoFisher) ili SF ćelijske linije 4D-nukleofektora X kompleta (Lonza) prema uputstvima proizvođača. Posle 2-3 dana oporavka, pojedinačne ćelije su sortirane za pozitivnu ekspresiju OFP na FACS Aria II (BD Biosciences) u bunarčiće ploče sa 96 bunarčića i ostavljene da se rekuperuju 1-2 nedelje.
[0154] Dobijeni klonovi su ispitani za CRISPR uređivanje i HDR prikupljanjem genomske DNK sa PureLink Genomic DNK kompletom (ThermoFisher), amplifikacijom -500bp lokusa u blizini mesta za uređivanje i sekvenciranjem amplikona. Klonovi koji su pokazali dvosmislen signal hromatograma u blizini očekivanog mesta za uređivanje CRISPR dalje su ispitani TA kloniranjem (Invitrogen) i sekvenciranjem amplikona, dajući sekvencu svakog alela u klonu. Tipični dobijeni klonovi su bili hemizigotni za tačkastu mutaciju VWMD, sa jednim ili dva alela koji sadrže željenu mutaciju, a preostali aleli su isključeni (uređeni da proizvedu prevremeni stop kodon).
[0155] Tabela 3 u nastavku rezimira EC50podatke dobijene korišćenjem ATF4-Luc testa za VWMD eIF2B mutant sa ovde opisanim primerima jedinjenja. U ovoj tabeli, "A" predstavlja EC50manje od 10 nM; "B" predstavlja EC50od između 10 nM i 50 nM; "C" predstavlja EC50od između 50 nM i 250 nM; "D" predstavlja EC50između 250 nM i 500 µM; "E" predstavlja EC50od između 500 nM i 2 µM; i "F" predstavlja EC50veće od 2 µM.
4
Tabela 3: Primeri eIF2B mutanata i odgovarajući ATF4-Luc EC50 podaci.
EKVIVALENTI I OBIM
[0156] Članovi u patentnim zahtevima kao što su "a", "an" i "the" mogu značiti jedan ili više od jednog osim ako nije naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji uključuju „ili“ između jednog ili više članova grupe smatraju se ispunjenim ako je jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak, osim ako nije naznačeno naprotiv ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan, upotrebljen u, ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima je više od jednog, ili svi članovi grupe prisutni u, upotrebljeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0157] Dalje, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima se jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i opisnih termina iz jednog ili više navedenih patentnih zahteva uvodi u drugi zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji zavisi od drugog zahteva može se modifikovati tako da uključuje jedno ili više ograničenja koja se nalaze u bilo kom drugom zahtevu koji zavisi od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao liste, na primer, u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, a bilo koji element(i) se može ukloniti iz grupe. Trebalo bi da se razume da, uopšteno govoreći, kada se pronalazak ili aspekti pronalaska pominju kao da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja pronalaska ili aspekata pronalaska se sastoje, ili se u suštini sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Radi jednostavnosti, ti primeri izvođenja nisu posebno izloženi in haec verba ovde. Takođe se napominje da su termini „sadrži“ i „koji sadrži“ namenjeni da budu otvoreni i da dozvoljavaju uključivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su i krajnje tačke. Pored toga, osim ako nije drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da poprime bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim primerima izvođenja pronalaska, do deseti deo jedinice donje granice opsega, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0158] Ova prijava se odnosi na različite izdate patente, objavljene patentne prijave, članke iz časopisa i druge publikacije. Ako postoji sukob između bilo koje od referenci i trenutne specifikacije, specifikacija će biti odlučujuća. Pored toga, bilo koji poseban primer izvođenja ovog pronalaska koji spada u prethodno stanje tehnike može biti eksplicitno isključen iz bilo kog ili više zahteva. Pošto se smatra da su takvi primeri izvođenja poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti, oni mogu biti isključeni čak i ako isključenje nije eksplicitno izloženo ovde. Bilo koji poseban primer izvođenja pronalaska može biti isključen iz bilo kog zahteva, iz bilo kog razloga, bez obzira da li je u vezi sa postojanjem prethodnog stanja tehnike.
[0159] Stručnjaci će prepoznati ili moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente specifičnim primerima izvođenja koji su ovde opisani. Nije bila namera da obim predmetnih primera izvođenja opisanih bude ograničen na prethodni opis, već je kao što je navedeno u priloženim zahtevima. Stručnjaci će razumeti da različite promene i modifikacije ovog opisa mogu biti napravljene bez odstupanja od obima ovog pronalaska, kao što je definisano u sledećim zahtevima.

Claims (3)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time što jedinjenje je
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so od
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240199A 2016-05-05 2017-05-05 Modulatori integrisanog puta stresa RS65214B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662332278P 2016-05-05 2016-05-05
EP17723899.5A EP3452448B1 (en) 2016-05-05 2017-05-05 Modulators of the integrated stress pathway
PCT/US2017/031360 WO2017193034A1 (en) 2016-05-05 2017-05-05 Modulators of the integrated stress pathway

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65214B1 true RS65214B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=58709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240199A RS65214B1 (sr) 2016-05-05 2017-05-05 Modulatori integrisanog puta stresa

Country Status (38)

Country Link
US (3) US20190144440A1 (sr)
EP (2) EP3452448B1 (sr)
JP (4) JP6997766B2 (sr)
KR (3) KR102781404B1 (sr)
CN (2) CN109641844B (sr)
AR (1) AR110599A1 (sr)
AU (3) AU2017260367B2 (sr)
BR (1) BR112018072663A2 (sr)
CA (1) CA3023162A1 (sr)
CL (1) CL2018003142A1 (sr)
CO (1) CO2018012946A2 (sr)
CR (2) CR20210372A (sr)
DK (1) DK3452448T3 (sr)
DO (1) DOP2018000242A (sr)
EC (1) ECSP18089579A (sr)
ES (1) ES2973442T3 (sr)
FI (1) FI3452448T3 (sr)
HR (1) HRP20240218T1 (sr)
HU (1) HUE065713T2 (sr)
IL (3) IL262722B (sr)
LT (1) LT3452448T (sr)
MA (1) MA44861B1 (sr)
MD (1) MD3452448T2 (sr)
MX (2) MX2021007146A (sr)
MY (1) MY200943A (sr)
PE (2) PE20231935A1 (sr)
PH (1) PH12018502329B1 (sr)
PL (1) PL3452448T3 (sr)
PT (1) PT3452448T (sr)
RS (1) RS65214B1 (sr)
RU (2) RU2769327C2 (sr)
SG (1) SG11201809695TA (sr)
SI (1) SI3452448T1 (sr)
SM (1) SMT202400098T1 (sr)
TW (3) TWI844006B (sr)
UA (1) UA125513C2 (sr)
UY (1) UY37228A (sr)
WO (1) WO2017193034A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3634952A1 (en) * 2017-06-07 2020-04-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
BR112020000122A2 (pt) * 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
MX2020001352A (es) * 2017-08-09 2020-03-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
CN111201245B (zh) 2017-09-01 2024-04-05 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
UY37956A (es) * 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
UY37958A (es) * 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
MX2020006115A (es) * 2017-12-13 2020-11-09 Praxis Biotech LLC Inhibidores de la vía de respuesta al estrés integrada.
WO2019183589A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
MX2020013269A (es) 2018-06-05 2021-02-18 Praxis Biotech LLC Inhibidores de la vía de respuesta al estrés integrada.
JP2021529814A (ja) * 2018-07-09 2021-11-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
TWI771621B (zh) * 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
CA3129609A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Eukaryotic initiation factor 2b modulators
US12091392B2 (en) 2019-02-13 2024-09-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SG11202107871UA (en) * 2019-02-25 2021-08-30 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
CA3137212A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
CA3137213A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
BR112021021754A2 (pt) * 2019-04-30 2022-02-08 Abbvie Inc Cicloalquilas substituídas como moduladoras da via de estresse integrada
PH12021552759A1 (en) * 2019-04-30 2022-07-04 Abbvie Inc Substituted cycloalkyls as modulators of the integrated stress pathway
CN114466654A (zh) 2019-06-12 2022-05-10 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应通路调节剂
BR112022010924A2 (pt) * 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
BR112022012643A2 (pt) 2020-01-28 2022-09-06 Evotec Int Gmbh Moduladores da via de resposta ao estresse integrada
US12441720B2 (en) 2020-03-11 2025-10-14 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CA3195290A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Holly Victoria Atton Modulators of the integrated stress response pathway
WO2022084447A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
AU2021366303A1 (en) 2020-10-22 2023-06-22 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
WO2022125774A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-16 Adgero Biopharmaceuticals Holdings, Inc. Methods for treating cutaneous metastatic cancers
KR20250122004A (ko) * 2024-02-05 2025-08-13 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 eIF2B 작용제 및 이를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US162A (en) 1837-04-17 Island
US5212A (en) 1847-07-31 Richard m
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US20070185079A1 (en) * 2004-01-07 2007-08-09 Astrazeneca Ab Therapeutic agents I
GB0400196D0 (en) * 2004-01-07 2004-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN101087756B (zh) 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
GB0516314D0 (en) * 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Compound
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
WO2007017752A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
ES2488966T3 (es) * 2007-09-25 2014-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de cinasa de tipo Polo
CN102892754A (zh) * 2010-03-17 2013-01-23 埃克希金医药品有限公司 芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
EA023931B1 (ru) 2010-08-10 2016-07-29 Астеллас Фарма Инк. Гетероциклическое соединение
AR084457A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
AU2014233520B2 (en) * 2013-03-15 2019-02-21 The Regents Of The University Of California Modulators of the eIF2alpha pathway
WO2015038778A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. SUBSTITUTED UREA EIF2α KINASE ACTIVATORS
KR20170003553A (ko) * 2014-04-04 2017-01-09 사이로스 파마수티컬스, 인크. 사이클린-의존성 키나제 7(cdk7)의 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022200946B2 (en) 2024-07-25
KR20190031203A (ko) 2019-03-25
KR102512049B1 (ko) 2023-03-21
AR110599A1 (es) 2019-04-17
PH12018502329A1 (en) 2019-03-25
IL262722A (en) 2018-12-31
EP3452448A1 (en) 2019-03-13
MA44861B1 (fr) 2024-02-29
AU2017260367B2 (en) 2021-12-02
MX383652B (es) 2025-03-14
FI3452448T3 (fi) 2024-03-19
PE20231935A1 (es) 2023-12-05
US20190144440A1 (en) 2019-05-16
NZ787908A (en) 2025-05-30
KR20230042146A (ko) 2023-03-27
PL3452448T3 (pl) 2024-07-08
TWI844006B (zh) 2024-06-01
KR20250042188A (ko) 2025-03-26
US20220363678A1 (en) 2022-11-17
SI3452448T1 (sl) 2024-04-30
MA44861A (fr) 2019-03-13
TW201808887A (zh) 2018-03-16
IL286693B1 (en) 2025-11-01
US20250122188A1 (en) 2025-04-17
CN109641844A (zh) 2019-04-16
RU2018142740A3 (sr) 2020-08-24
CN115947681B (zh) 2025-10-14
HRP20240218T1 (hr) 2024-04-26
UA125513C2 (uk) 2022-04-13
NZ747842A (en) 2025-05-30
ECSP18089579A (es) 2019-02-28
AU2017260367A1 (en) 2018-11-22
PT3452448T (pt) 2024-03-19
MX2021007146A (es) 2022-11-29
CR20180574A (es) 2019-05-15
MY200943A (en) 2024-01-24
MX2018013495A (es) 2019-07-04
IL323840A (en) 2025-12-01
EP3452448B1 (en) 2023-12-20
CR20210372A (es) 2022-06-07
TWI763668B (zh) 2022-05-11
JP7389786B2 (ja) 2023-11-30
DOP2018000242A (es) 2019-04-15
DK3452448T3 (da) 2024-02-12
CL2018003142A1 (es) 2019-05-24
RU2022106770A (ru) 2022-04-05
TW202304851A (zh) 2023-02-01
ES2973442T3 (es) 2024-06-20
SMT202400098T1 (it) 2024-05-14
WO2017193034A1 (en) 2017-11-09
IL286693A (en) 2021-10-31
RU2018142740A (ru) 2020-06-05
CN109641844B (zh) 2022-11-01
KR102781404B1 (ko) 2025-03-18
BR112018072663A2 (pt) 2019-02-19
TW202506629A (zh) 2025-02-16
EP4356971A3 (en) 2024-07-24
SG11201809695TA (en) 2018-11-29
EP4356971A2 (en) 2024-04-24
JP2024023324A (ja) 2024-02-21
CO2018012946A2 (es) 2019-08-20
PE20190348A1 (es) 2019-03-07
JP2022046578A (ja) 2022-03-23
UY37228A (es) 2017-11-30
IL262722B (en) 2021-10-31
JP2019515043A (ja) 2019-06-06
CN115947681A (zh) 2023-04-11
CA3023162A1 (en) 2017-11-09
PH12018502329B1 (en) 2023-08-11
JP2026009986A (ja) 2026-01-21
RU2769327C2 (ru) 2022-03-30
MD3452448T2 (ro) 2024-04-30
LT3452448T (lt) 2024-03-12
AU2024227527A1 (en) 2024-11-14
HUE065713T2 (hu) 2024-06-28
JP6997766B2 (ja) 2022-01-20
JP7755632B2 (ja) 2025-10-16
AU2022200946A1 (en) 2022-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3452448B1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US11939320B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
EP3864003B1 (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
US10864196B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US10836725B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
EP3704098B1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20240000792A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20230192712A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20210363136A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20210393599A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20210205277A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
HK40012051A (en) Modulators of the integrated stress pathway
HK40012051B (en) Modulators of the integrated stress pathway
HK40060429A (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
HK40060429B (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway