RS65027B1 - Nazalna kompozicija tapentadola - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovde su otkrivene farmaceutske kompozicije za nazalno davanje koje sadrže tapentadol, njihov preparat i njihova upotreba u lečenju bola.

STANJE TEHNIKE

[0002] Tapentadol je 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol. Naročito poželjan oblik je hidrohloridna so, 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol monohidrohlorid. Tapentadol je visoko rastvorljiv lek i čija rastvorljivost zavisi od pH. Smatra se lekom BCS klase I. Tapentadol hidrohlorid može biti prikazan strukturno kao što sledi.

[0003] Tapentadol je centralno delujući analgetik koji ima obe aktivnosti antagonista μ-opijatnog receptora i inhibitora preuzimanja noradrenalina (norepinefrina) sa minimalnom inhibicijom preuzimanja serotonina. Ovaj dvojni mod dejstva čini tapentadol naročito korisnim u lečenju nociceptivnog bola i neuropatskog bola. Dokazi kliničkog ispitivanja kod akutnog i hroničnog bola koji nije od kancera, bola povezanog sa kancerom i neuropatskog bola podržavaju efekat korišćenja manje opijata koji utiče na smanjenje nekih tipičnih neželjenih dejstva u vezi sa opijatima. Određenije, smanjenje neželjenih dejstava u gastorintestinalnom traktu koja se javljaju pri lečenju tapentadolom u poređenju sa ekvi-analgetičkim čistim agonistom µ-opijatnog receptora dovodi do poboljšane tolerabilnosti i pridržavanja terapiji.

[0004] U.S. patent br. 6,248,737 opisuje tapentadol i njegovu hidrohloridnu so. Tapentadol je komercijalno dostupan pod trgovačkim nazivom NUCYNTA<®>kao oralna tableta od 50mg, 75mg i 100mg (ekvivalent slobodne baze), namenjena za oslobađanje od umerenog do ozbiljnog akutnog bola.

[0005] Oralno davanje tapentadola dovodi do niske biodostupnosti (32%) zbog obimnog metabolizma prvog prolaza gde je oko 97% datog tapentadola metabolizirano. Ni jedan od metabolita ne doprinosti analgetičkoj aktivnosti. Lipidna rastvorljivost tapentadola je približno 2.8, što je relativno nisko. Kao opijatni analgetik, tapentadol je koristan u lečenju ozbiljnog bola kao što je postoperativan bol, bol od kancera, itd. U takvim slučajevima muka i povraćanje su česti prateći problemi, pa prema tome, primećuje se slabo prihvatanje pacijenta primene oralnim putem. Povrh toga, za lečenje prodornog bola oralne formulacije su neadekvatne zbog toga što se apsorpcija javlja bar 45 minuta posle davanja, što nije pogodno u lečenju prodornog bola, jer ovo kašnjenje u apsorpciji je obično duže od epizode prodornog bola. Maksimalna koncentracija u serumu tapentadola je tipično primećena na oko 1.25 sati posle oralnog doziranja. Gorak ukus tapentadola nije pogodan za pacijenta, i doprinosti slabom prihvatanju pacijenta.

[0006] Generalno, poznato je da opijati pokazuju veću varjabilnost između subjekta (Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2007; 81; 429-444). Primećeno je da način davanja može imati uticaj na varjabilnost među subjektima. Primećeno je da varjacije apsorpcije posle intranazalnog puta mogu biti veće od intramuskularnog ili subkutanoznog puta (Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46; 759-770). Kao drugi opijati, tapentadol takođe ima visoku varjabilnost između subjekta, kada se daje oralno, kao što je dato u Tapentadol clinical study report synopsis R331333-PAI-30003 (KF 5503/32). Visok klirans tapentadola može biti jedan od razloga ove visoke varjabilnosti između subjekata.

[0007] Prema tome, postoji potreba za alternativnim doznim oblikom tapentadola koji prevazilazi gornje probleme kao što su gorak ukus, neželjene efekte, itd., i povrh svega obezbeđuju brzi početak dejstva sa smanjenjem varjabilnosti između subjekta i poboljšanim prihvatanjem pacijenta.

[0008] Međunarodna objava br. WO 2005/020906 opisuje intranazalnu opijatnu kompoziciju za kontrolisanje bola sa poboljšanim prihvatanjem pacijenta.

[0009] Objava U.S. patentne prijave br. 2006/0110333 opisuje kompoziciju za nazalnu apsorpciju opijata koja obuhvata kalcijum karbonat i/ili kalcijum fosfat koji imaju veličinu čestica do 500 μm, sa nižim rizikom od razvoja neželjenog dejstva u poređenju sa oralnim putem.

[0010] U.S. Patent br. 5,629,011 opisuje kompoziciju za nazalno davanje koja obuhvata polarni metabilit opijatnog analgetika koji sadrži glukoronide i etarske sulfate opijatnih analgetika.

[0011] Objava U.S. patentne priajve br. 2010/0227921 opisuje da je tapentadol u vezi sa visokom varjabilnošću između pacijenta i prema tome može nedostajati jednoobrazni odgovor pacijenata. Prema tome, da bi se prevazišli problemi, pripremljene su aminokiseline i karbamati peptidnih prolekova tapentadola.

[0012] WO2013011477 opisuje nazalnu kompoziciju koja sadrži tapentadol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bar jedan nazalni nosač.

[0013] Dobro je poznato stručnjacima iz ove oblasti da osim mnogo faktora, lipidna rastvorljivost igra ključnu ulogu u apsorpciji leka preko nazalne mukoze. Lekovi sa visokom lipofilnošću imaju veću tendenciju da budu apsorbovani preko nazalne mukoze u poređenju sa gotovo zanemarljivom apsorpcijom lekova sa niskom lipofilnošću. Testirano je da, intranazalne formulacije lekova niske lipofilnosti kao morfin daju manju biodostupnost u poređenju sa intravenskim davanjem, kada se daju u obliku rastvora. Prema tome, potrebno je da se daju sa sredstvom kao što je hitosan koji obezbeđuje duže vreme za transport leka kroz nazalnu membranu, pre oslobađanja formulacije pomoću mukocilijarnog mehanizma klirensa.

[0014] Ovde otkrivena informacija je zasnovana na zapažanjima da uporedivi farmakokinetični parametri tapentadola mogu se postići intranazalnim davanjem niže jedinične doze tapentadola čoveku u poređenju sa oralnim davanjem veće jedinične doze tapentadola doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem.

SUŠTINA PRONALASKA

[0015] Ovde je opisana intranazalna kompozicija za upotrebu kod čoveka koja obuhvata tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljvu so i bar jedan nazalni nosač; pri čemu jedinična doza pomenute kompozicije sadrži tapentadol ili farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola, gde je zapremina jedinične doze od oko 25 μL do oko 150 μL.

[0016] Takođe ovde je opisana intranazalna kompozicija koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihavatljivu so i bar jedan nazalni nosač; gde jedinična doza pomenute kompozicije sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola, gde je zapremina jedinične doze od oko 25 μL do oko 150 μL, za upotrebu u lečenju bola kod čoveka, gde je kompozicija davana intranazalno.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0017]

Sl. 1 prikazuju srednju koncentraciju u plazmi (ng/mL) za formulaciju Pr.3 na doznom nivou 3S (17.5 mg/70 μL), formulaciju Pr.2 na doznom nivou 2S (22.5 mg/100 μL), i Kompoziciju Pr.4 Oralno 50 mg (ekvivalent slobodne baze).

Sl.2 pokazuje srednju vrednost koncentracije u plazmi (ng/mL) za formulaciju Pr.3 na doznom nivou 3B (17.5 mg/70 μL)<∗>2 (dato u svaku nozdrvu), formulacijU Pr.2 na doznom nivou 2B (22.5 mg/100 μL)<∗>2 (dato u svaku nozdrvu)), i kompoziciju Pr.3 Oralno 100 mg (ekvivalent slobodne baze).

Definicije

[0018] Izraz "oko" kako je ovde korišćeno odnosi se na varijacije od 20%. Izraz "uglavnom oko" kako je ovde korišćeno odnosi se na varijacije od 10%. U nekim izvođenjima prikazanog pronalaska, izraz "oko" može poželjno biti definisan kao "uglavnom oko".

[0019] Navedena količina za sastojak kompozicije kome ne prethodi izraz "oko" ili "uglavnom oko" ne znači da ne postoji varijacija za navedeni izraz, jer prosečni stručak iz ove oblasti će razumeti da uvek postoji mogućnost stepena varjabilnosti koji je je generalno u vezi sa eksperimentalnom greškom.

[0020] Kako je ovde opisano, "jedinična doza" može biti napunjena u fiolu ili kontejner koji pomoću pogodnog nazalnog raspršivanja može biti davana čoveku. Moguće je da fiola može sadržati zapremu kompozicije koja ima višestruke "jedinične doze" i dostavlja jediničnu dozu u jednom ili višestrukom rapršivanju u obliku spreja.

[0021] Izraz "davanje" ili "dato" ili "primenjivano" kako je ovde korišćeno odnosi se na davanje jedinične doze ovde opisane kompozicije čoveku. Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da pomenuta jedinična doza može biti davana u pojedinačnim raspršivanjem u jednu nozdrvu. Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da pomenuta jedinična doza može biti davana jednim raspršivanjem u svaku nozdrvu, što je sinonim za davanje u obe nozdrve. Jedinična doza može biti davana u ponovljenim vremenskim intervalima, kada je potrebno.

[0022] Izraz "kompozicija za trenutno oslobađanje koja sadrži tapentadol" kako je ovde korišćeno odnosi se na Nucynta<®>za oralno davanje.

[0023] Jedinica koncentracije "% mas/v" je mera količine mase specifičnog sastojka izražena po ukupnoj zapremini kompozicije.

[0024] Farmaceutski prihvatljive soli tapentadola, kako je ovde opisano, su kisele adicione soli koje su izabrane između hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, embonske kiseline, (2S,3S)-dibenzoilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, sebacinske kiseline, 1-hidroksi-naftalinkarbonske kiseline, fosforne kiseline, L-(+)-vinske kiseline, lizinske kiseline, L-lizinske kiseline, D-(+)-jabučne kiseline, 4-metilbenzensulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, benzojeve kiseline, cimetne kiseline, L-(+)-mlečne kiseline, S-(+)-bademove kiseline, (+)-kamfor-10-sulfonske kiseline , glukuronske kiseline, L-(+)-askorbinske kiseline, askorbinske kiseline, palmitinske kiseline, naftalen-1,5-disulfonske kiseline, heksanske kiseline, oleinske kiseline, stearinske kiseline, gentizinske kiseline, oktanske kiseline, dekanske kiseline, azotne kiseline, orotske kiseline, sluzne kiseline, alginske kiseline i acesulfamske kiseline, nikotinske kiseline, bromovodonične, sumporne kiseline, sirćetne kiseline, propionske kiseline, oksalne kiseline, sukcinske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, hipurne kiseline, mlečne kiseline, bademove kiseline, malonske kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, metansulfonske kiseline, limunske kiseline, mlečne kiseline. Poželjno hidrohloridne adiciona kisela so tapentadola je korišćena za ovde opisane kompozicije.

[0025] Izraz "kompozicija" kako je ovde korišćen je definisan kao rastvor, suspenzija ili disperzija.

[0026] Izraz "inhibitor kristalnog rasta" kako je ovde korišćen je definisan kao sredstvo, koje olakšava obrazovanje homogene nazalne kompozicije tapentadola i sprečava obrazovanje kristala.

[0027] Upotreba izraza u jednini i slična pozivanja u kontekstu ovde navedenih izraza treba da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu, osim ako nije drugačije ovde navedeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom.

DETALJNI OPIS

[0028] Pronalazak je izložen u priloženom setu patentnih zahteva. Izvođenja i/ili primeri opisa koji sledi koji nisu obuhvaćeni priloženim zahtevima se ne smatraju da su deo prikazanog pronalaska.

[0029] Sledeći paragrafi detaljno opisuju različita izvođenja opisa.

Izvođenje A

[0030] A1. Jedinična doza koja ima zapreminu od oko 25 μL do oko 150 μL, koja sadrži: tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljvu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola; i bar jedan nazalni nosač; gde posle intranazalnog davanja čoveku srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta sa pomenutim jediničnom dozom je ekvivalenta ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davanjem čoveku kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalenta 50 mg slobodne baze tapentadola.

[0031] A2. Jedinična doza prema A1, gde intranazalno davanje jedinične doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost Cmax tapentadola od oko 40 ng/mL do oko 65 ng/mL.

[0032] A3. Jedinična doza prema A1, gde odnos srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja jedinične doze prema srednjoj vrednosti Cmax tapentadola postignutoj pomoću oralnog davanja je u opsegu od oko 1.0 do oko 2.0.

[0033] A4. Jedinična doza prema A1, gde intranazalno davanje jedinične doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost AUC0-6-tapentadola koja je u opsegu od oko 115 h*ng/mL do oko 182 h*ng/mL.

[0034] A5. Jedinična doza prema A1, gde odnos srednje vrednosti AUC0-6tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja jedinične doze prema srednjoj vrednosti AUC0-6tapentadola postignutoj pomoću oralnog davanja je u opsegu od oko 0.9 do oko 1.7.

[0035] A6. Jedinična doza prema A1, gde intranazalno davanje jedinične doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost Tmax oko 1 h ili manju.

[0036] A7. Jedinična doza prema A1, gde intranazalno davanje jedinične doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost Tmax oko 0.2 h do oko 0.8 h.

[0037] A8. Jedinična doza prema A1, gde kompozicija sa trenutnim oslobađenjem sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje B

[0038] B1. Jedinična doza koja ima zapreminu od oko 25 μL do oko 150 μL, koja sadrži: tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola; i bar jedan nazalni nosač; gde posle intranazalnog davanja u svaku nozdrvu čoveka srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću oralnog davanja čoveku kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 100 mg slobodne baze tapentadola.

[0039] B2. Jedinična doza prema B1, gde intranazalno davanje jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka obezbeđuje srednju vrednost Cmax tapentadola koja je u opsegu od oko 98 ng/mL do oko 155 ng/mL.

[0040] B3. Jedinična doza prema B1, gde odnos srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu prema srednjoj vrednosti Cmax tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opsegu od oko 1 do oko 2.

[0041] B4. Jedinična doza prema B1, gde intranazalno davanje jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka obezbeđuje srednju vrednost AUC0-6-tapentadola koja je u opsegu od oko 230 h*ng/mL do oko 365 h*ng/mL.

[0042] B5. Jedinična doza prema B1, gde odnos srednje vrednosti AUC0-6tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka prema srednjoj vrednosti AUC0-6tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opsegu od oko 0.9 do oko 2.0.

[0043] B6. Jedinična doza prema B1, gde intranazalno davanje jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka obezbeđuje vrednost Tmax oko 1 h ili manju.

[0044] B7. Jedinična doza prema B1, gde intranazalno davanje jedinične doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost Tmax oko 0.2 h do oko 0.6 h.

[0045] B8. Jedinična doza prema B1, gde kompozicija sa trenutnim oslobađanjem sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje C

[0046] C1. Jedinična doza koja ima zapreminu od oko 25 μL do oko 150 μL, koja sadrži: tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola; i bar jedan nazalni nosač, gde terapeutska efikasnost tapentadola postignuta intranazalnim davanjem u jednu nozdrvu ili obe nozdrve pomenute jedinične doze čoveku radi lečenja bola je ekvivalentna terapeutskoj efilasnosti koja se postiže oralnim davanjem čoveku kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 50 mg i oko 100 mg slobodne baze tapentadola, tim redom.

[0047] C2. Jedinična doza prema C1, gde kompozicija sa trenutnim oslobađenjem sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenja D

[0048] D1. Doza koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde količina tapentadola u pomenutoj dozi, koja ima zapreminu od oko 25 μL do oko 150 μL, je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola; i gde posle intranazalnog davanja doze, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću intranazalnog davanja je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davanjem čoveku kompozicije sa trenutnim oslobađenjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna 50 mg slobodne baze tapentadola, za upotrebu u lečenju bola kod čoveka, gde je doza davana intranazalno.

[0049] D2. Doza D1, gde intranazalno davanje doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost Cmax tapentadola koja je u opsegu je u opsegu od oko 40 ng/mL do oko 65 ng/mL D3. Doza D1, gde odnos srednje vrednosti Cmax tapentadola postignuta sa pomenutim intranazalim davanjem prema srednjoj vrednosti Cmax-tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opesgu od oko 1.0 do oko 2.0.

[0050] D4. Doza D1, gde intranazalno davanje doze u svaku nozdrvu čoveka obezbeđuje srednju vrednost Cmax tapentadola koja je u opesgu od oko 98 ng/mL do oko 155 ng/mL.

[0051] D5. Doza D4, gde odnos srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja prema srednjoj vrednosti Cmax tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanje je u opsegu od oko 2.5 do oko 5.0.

[0052] D6. Doza D1, gde intranazalno davanje doze čoveku obezbeđuje vrednost Tmax manju od oko 1 h.

[0053] D7. Doza D1, gde intranazalno davanje doze čoveku obezbeđuje vrednost Tmax koja je u opsegu od oko 0.2 h do oko 0.8 h.

[0054] D8. Doza D1, gde intranazalno davanje doze čoveku obezbeđuje srednju vrednost AUC0-6-tapentadola koja je u opsegu od oko 115 h*ng/mL do oko 182 h*ng/mL.

[0055] D9. Doza D1, gde odnos srednje vrednosti AUC0-6tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja prema srednjoj vrednosti AUC0-6tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanje je u opsegu od oko 0.9 do oko 1.7.

[0056] D10. Doza D1, gde intranazalno davanje doze u svaku nozdrvu čoveka obezbeđuje srednju vrednost AUC0-6tapentadola koja je u opsegu od oko 230 h<∗>ng/mL do oko 365 h<∗>ng/mL.

[0057] D11. Doza D1, gde odnos srednje vrednosti AUC0-6tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja prema srednjoj vrednosti AUC0-6tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opsegu od oko 1.5 do oko 3.5.

[0058] D12. Doza prema D1, gde kompozicija za trenutno oslobađanje sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje E

[0059] E1. Doza koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde količina tapentadola u dozi, koja ima zapreminu od oko 25 μL do oko 150 μL, je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola; i gde posle davanja doze u svaku nozdrvu srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenutog intranazalnog davanja je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davanjem čoveku kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna 100 mg slobodne baze tapentadola, za upotrebu u lečenju bola kod čoveka, gde doza je davana intranazalno u svaku nozdrvu čoveka .

[0060] E2. Doza E1, gde srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenutog intranazalnog davanja je u opsegu od oko 98 ng/mL do oko 155 ng/mL.

[0061] E3. Doza E1, gde odnos srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja prema srednjoj vrednosti Cmax tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opsegu od oko 1.0 do oko 2.0.

[0062] E4. Doza E1, gde vrednost Tmax postignuta pomoću pomenutog intranazalnog davanja je niža od oko 1 h.

[0063] E5. Doza E1, gde vrednost Tmax postignuta pomoću pomenutog intranazalnog davanja je u opsegu od oko 0.2 h do oko 0.6 h.

[0064] E6. Doza E1, gde srednja vrednost AUC0-6tapentadola postignuta pomoću pomenutog intranazalnog davanja je u opsegu od oko 230 h*ng/mL do oko 365 h*ng/mL.

[0065] E7. Doza E1, gde odnos srednje vrednosti AUC0-6tapentadola postignute pomoću pomenutog intranazalnog davanja prema srednjoj vrednosti AUC0-6tapentadola postignutoj pomoću pomenutog oralnog davanja je u opsegu od oko 0.9 do oko 2.0.

[0066] E8. Doza prema E1, gde kompozicija za trenutno oslobađanje sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje F (koje ne spada u uski obim pronalaska za koji se traži zaštita)

[0067] F1. Intranazalna kompozicija za upotrebu u lečenju bola kod čoveka koja omogućava smanjenje doze tapentadola u poređenju sa oralnom kompozicijom sa trenutim oslobađanjem koja sadrži terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, intranazalna kompozicija sadrži: terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nazalni nosač; gde odnos količine tapentadola, zasnovan na količini slobodne baze tapentadola, u intranazalnoj dozi prema količini tapentadola, na osnovu količine slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je izabran iz grupe koju čine oko 1: 1.5 ili manje, oko 1:2 ili manje, oko 1:2.5 ili manje, oko 1:3 ili manje, i oko 1:3.5 ili manje; i gde intranazalna doza i oralna doza, kada se daju čoveku, pokazuju suštinski ekvivalentnu biodostupnost.

[0068] F2. Kompozicija prema F1, gde intranazalna kompozicija je za upotrebu u lečenju bola kod čoveka stvaranjem suštinski ekvivalente bioraspoloživosti tapentadola kod čoveka kao oralna kompozicija.

[0069] F3. Kompozicija prema F1, gde količina tapentadola, zasnovana na količini slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je od oko 50 do oko 150 mg, ili od oko 50 do oko 100 mg, ili od oko 50 do oko 75 mg.

[0070] F4. Kompozicija prema F1, gde svaka intranazalna kompozicija i oralna kompozicija sadrži tapentadol hidrohlorid, i gde količina tapentadol hidrohlorida u oralnoj dozi je oko 58 do 117 mg i količina tapentadol hidrohlorida u intranazalnoj dozi je izabrana iz grupe koju čine oko 15 do oko 20 mg, oko 20 do oko 22.5 mg, oko 22.5 do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do 40 mg, oko 40 mg do 45 mg i oko 45 mg do 50 mg, i gde oralna kompozicija je kompozicija sa trenutnim oslobađanjem.

[0071] F5. Kompozicija prema F1, gde intranazalna kompozicija sadrži tapentadol hidrohlorid i nazalni nosač.

[0072] F6. Kompozicija prema F1, gde biodostupnost intranazalne doze i oralne doze su merene posle davanja jedne doze čoveku.

[0073] F7. Kompozicija prema F1, gde intranazalna kompozicija služi za ublažavanje umernenog do jakog bola, poželjno akutnog bola.

[0074] F8. Kompozicija prema F1, gde oralna kompozicija sa trenutnim oslobađanjem sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje G (koje ne spada u uski obim pronalaska za koji se traži zaštita)

[0075] G1. Intranazalna kompozicija za upotrebu u lečenju bola kod čoveka koja obezbeđuje suštinski ekvivalentnu terapeutsku efikasnost prema terapeutskoj efikasnosti obezbeđenoj oralnom kompozicijom sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intranazalna kompozicija koja sadrži: terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nazalni nosač; gde odnos količine tapentadola, zasnovan na količini slobodne baze tapentadola, u intranazalnoj dozi prema količini tapentadola, zasnovanoj na količini slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je izabran iz grupe koju čine oko 1:1.5 ili manje, oko 1:2 ili manje, oko 1:2.5 ili manje, oko 1:3 ili manje, i oko 1:3.5 ili manje; i gde intranazalna doza i oralna doza, kada su davane čoveku, pokazuju suštinski ekvivalentnu biodostupnost.

[0076] G2. Kompozicija prema G1, gde količina tapentadola, zasnovana na količini slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je od oko 50 do oko 150 mg, ili od oko 50 do oko 100 mg, ili od oko 50 do oko 75 mg.

[0077] G3. Kompozicija prema G1, gde svaka od intranazalne kompozicije i oralne kompozicije sadrži tapentadol hidrohlorid, i gde količina tapentadol hidrohlorida u oralnoj dozi je oko 58 do oko 117 mg i količina tapentadol hidrohlorida u intranazalnoj dozi je izabrana iz grupe koju čine oko 15 do oko 20 mg, oko 20 do oko 22.5 mg, oko 22.5 do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg to 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg i oko 45 mg do oko 50 mg, i gde je oralna kompozicija kompozicija sa trenutnim oslobađanjem.

[0078] G4. Kompozicija prema G1, gde intranazalna kompozicija sadrži tapentadol hidrohlorid i nazalni nosač.

[0079] G5. Kompozicija prema G1, gde biodostupnost intranazalne doze i oralne doze su merene posle davanja jedne doze čoveku.

[0080] G6. Kompozicija prema G1, gde intranazalna kompozicija je za obezbeđivanje oslobađanja od umerenog do jakog bola, poželjno akutnog bola.

[0081] G7. Kompozicija prema G1, gde oralna kompozicija sa trenutnim oslobađanjem sadrži tapentadol hidrohlorid.

Izvođenje H (koje ne spada u uski obim pronalaska za koji se traži zaštita)

[0082] H1. Kit za davanje tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku za upotrebu u lečenju bola dok se obezbeđuje smanjenje doze tapentadola u poređenju sa oralnom kompozicijom sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a pomenuti kit sadrži:

(i) kompoziciju za intranazalno davanje koja sadrži terapeutski efikasnu dozu tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nazalni nosač; i (ii) sud snabdeven sa pumpom za raspršivanje prilagođen za davanje kompozicije u jednu nozdrvu ili svaku nozdrvu čoveka, gde je sud konfigurisan tako da dostavlja terapeutski efikasnu dozu pri jednom raspršivanju ili u dva raspršivanja, i gde odnos količine tapentadola, zasnovan na količini slobodne baze tapentadola, u intranazalnoj dozi prema količini tapentadola, zasnovanoj na količini slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je izabran iz grupe koju čine oko 1:1.5 ili manje, oko 1:2 ili manje, oko 1:2.5 ili manje, oko 1:3 ili manje, i oko 1:3.5 ili manje, i gde intranazalna doza i oralna doza, kada se daju čoveku, pokazuju suštinski ekvivalentnu biodostupnost.

[0083] H2. Kit prema H1, gde pumpa za raspršivanje je pumpa za raspršivanje sa odmeravanjem više doza koja je prilagođena za dostavljanje terapeutski efikasne intranazalne doze u jednom raspršivanju.

[0084] H3. Kit prema H1, gde količina tapentadola, zasnovana na količini slobodne baze tapentadola, u oralnoj dozi je od oko 50 do oko 150 mg, ili od oko 50 do oko 100 mg, ili od oko 50 do oko 75 mg.

[0085] H4. Kit prema H1, gde svaka od intranazalne kompozicije i oralne kompozicije sadrži tapentadol hidrohlorid, gde količina tapentadol hidrohlorida u oralnoj dozi je oko 58 do oko 117 mg i količina tapentadol hidrohlorida u intranazalnoj dozi je izabrana iz grupe koju čine oko 15 do oko 20 mg, oko 20 do oko 22.5 mg, oko 22.5 do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg i oko 45 mg do oko 50 mg, i gde oralna kompozcija je kompozicija sa trenutnim oslobađanjem.

[0086] H5. Kit prema H1, gde intranazalna doza obezbeđuje oslobađanje od umerenog do jakog bola, poželjno akutnog bola.

[0087] H6. Kit prema H1, gde kompozicija sadrži vodeni rastvor tapentadola ili tapentadol hidrohlorida.

[0088] H7. Kit prema H1, gde biodostupnost intranazalne doze i oralne doze su merene posle davanja jedne doze čoveku.

[0089] H8. Kit prema H1, gde oralna kompozicija sa trenutnim oslobađanjem tapentadol hidrohlorid.

[0090] U opštem izvođenju, jedinična doza, doza ili terapeutski efikasna doza prema bilo kom od izvođenja ovde gore opisanih sadrži tapentadol hidrohlorid u količini koja je ekvivalentna do oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola u zapremi od oko 25 μL do oko 150 μL.

Kompozicije

[0091] Ovde opisane kompozicije sadrže tapentadol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini ekvivalentnoj oko 0.9 do oko 49.9% mas/v slobodne baze tapentadola, ili bilo kojih vrednosti između, uključujući, na primer, 1.0, 1.1, 1.2.,...do 15, 15.1, 15.2,...do 19.3, 19.4, 19.5,...do 21.5, 21.6, 21.7,...do 33.1, 33.2, 33.3,...do 49.9% mas/v. Kompozicije date ovde kao primer sadrže količinu slobodne baze tapentadola od 15% mas/v, 19.3% mas/v, 21.5% mas/v, i 33.1% mas/v. Najpoželjnije, kompozicija sadrži oko 19.3% mas/v slobodne baze tapentadola.

[0092] Kompozicije ili jedinična doza prema bilo kom od izvođenja se nalaze u nazalnom nosaču (ili farmaceutski prihvatljivom nazalnom nosaču) izabranom od mukoadhezivnog sredstva, sredstva za popešivanje rastvaranja, zaslađivača, sredstva za održavanje, sredstva za davanje ukusa, i nosača.

[0093] Primeri mukoadhezivnog sredstva uključuju, ali bez ograničenja samo na poliakrilne polimere kao karbopole, polikarbofil, karboksimetilcelulozu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mikrokristalnu celulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu (tj., hipromelozu), metilcelulozu, poloksameru, pektin, ksantan gume, alginatu, želatin sami ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. Poželjno mukoadhezivno sredstvo je izabrano od hidroksipropilmetil celuloze i karboksimetil celuloze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0094] Ovde opisane nazalne kompozicije mogu sadržati oko 0.05 do oko 5% mas/v mukoadhezivnog sredstva ili bilo koje vrednosti između, uključujući, na primer, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.30, 0.35, 0.4,...do 5% mas/v. Količina mukoadhezicnog sredstva data ovde kao primer je oko 0.1% mas/v hidroksipropil metil celuloze.

[0095] Primeri sredstava za pospešivanje rastvaranja (ili inhibitora rasta kristala) uključuju, ali nisu ograničeni na d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (Vitamin E TPGS), makrogol (15)-hidroksistearat (Solutol HS 15), polioksietilen-polioksipropilen kopolimer (Poloxamer, Pluronic, kao što je poloksamer 188), PEO-PLLA diblok kopolimer, PEG-PLGA-PEG triblok, kopolimer, ciklodekstrini, hidroksipropil betadeks, polioksietilenski derivati ricinusovog ulja, povidon,, sulfobutiletar-bciklodekstrin, trikaprilin, triolein, gliceril monostearat, sorbitanski esteri (sorbitanski estri masnih kiselina), polioksietilenski estri masnih kiselina, polisorbat 80, polisorbat 20 ili makrogol-15-hidroksisterat, sami ili u njihovim kombinacijama. Poželjno sredstvo za pospešivanje rastvaranja je polioksietilen-polioksipropilenski kopolimer, kao što je, poloksamer 188.

[0096] Primećeno je da porast u koncentraciji tapentadola u rastvoru vodi do obrazovanja kristala, kada se čuvaju duže vreme (više od 3 dana). Ovo čini formulaciju nehomogenom i prema tome nepogodnom za nazalno davanje. Ovaj rast kristala može dalje voditi do izmenjenog terapeutskog efekta leka. Sredstvo za pospešivanje rastvaranja može funkcionisati kao inhibitor rasta kristala, što dozvoljava proizvodnju kompozicije koja ima višu koncentraciju i koja dozvoljava dugoročno skladištenje.

[0097] Nazalne kompozicije ovde opisane mogu sadržati od oko 0.2 do oko 10.0% mas/v sredstva za pospešivanje rastvaranja ili bilo koje vrednosti između njih, uključujući, na primer, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9,...do 10.0% mas/v. Količina sredstva za pospešivanje rastvaranja data ovde kao primer je oko 0.6% mas/v.

[0098] Zaslađivač je izabran iz grupe koju čine aspartam, natrijum saharin, acesulfam kalijum, suvi invertovani šećer, dekstroza, glukoza, fruktoza, galaktoza, levuloza, maltoza, neotam, sukraloza, neotam i njihove smeše. Poželjni zaslađivač je sukraloza. Drugi poželjni rastvarač je neotam.

[0099] Ovde opisane nazalne kompozicije mogu sadržati od oko 0.1% do oko 1% zaslađivača ili bilo koje vrednosti između njih, uključujući, na primer, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6,...do 1.0% mas/v. Količina zaslađivača data ovde kao primer je oko 0.5% mas/v.

[0100] Pogodna sredstva za održavanje uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, benzalkonijum hlorid, natrijum benzoat, metil, etil, propil ili butil paraben, benzil alkohol, feniletil alkohol, benzetonijum hlorid, hlorobutanol, kalijum sorbat ili njihove kombinacije. Poželjno sredstvo za održavanje je benzalkonijum hlorid.

[0101] Ovde opisane nazalne kompozicije mogu sadržati od oko 0.01 do oko 1% mas/v sredstva za održavanje ili bilo koja vrednost između, uključujući, na primer, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05,...do 0.1, i 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, do 1% mas/v. Količina zaslađivača data ovde kao primer je oko 0.5% mas/v.

[0102] Primeri sredstava za davanje ukusa uključuju, ali bez ograničenja ukus anisa, ukus ananasa, ukus kajsije, uskus banane, ukus bitter mask, uskus buttermint, ukus limuna, ukus pomorandže, ukus mentol menta, ukus mente, ukus peperminta, ukus nane, same ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. Poželjni ukus je ukus nane.

[0103] Ovde opisane nazalne kompozicije mogu sadržati od oko 0.01% mas/v do oko 0.5% mas/v sredstva za davanje ukusa ili bilo koje vrednosti između njih, uključujući, na primer, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.6, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10,... do 0.5% mas/v. Količina sredstva za davanje ukusa datog ovde kao primer je oko 0.1% mas/v.

[0104] Primeri nosača uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, rastvor soli, vodu, dekstrozu ili njihovu kombinaciju. Poželjni nosač je prečišćena voda. Količina nosača zavisi od količine drugih sastojaka koji se nalaze u nazalnoj kompoziciji. Količina nosača je dovoljna količina (q.s.) koja je potrebna da se ustanovi specifična zapremina.

[0105] pH ovde opisanih kompozicija može biti oko 3.0 do oko 7.4 i sve vrednosti između, uključujući, na primer, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7,...do 7.4. Poželjna pH ovde opisanih kompozicija može biti oko 4.5. pH može biti podešen pomoću sredstva za podešavanje pH, uključujući, na primer, hlorovodoničnu kiselinu ili natrijum hidroksid. U izvesnim slučajevima, može biti korisno da se uključe sredstva za puferovanje u količini koja poželjno ne iritira nazalnu mukozu. Sredstva za puferovanje uključuju sredstvo koje se odupire promenama pH. Primeri sredstva za puferovanje, uključuju ali bez ograničenja samo na njih, soli citrate, acetate ili fosfate. Poželjnija sredstva za puferovanje su izabrana između natrijum citrata, natrijum acetata, natrijum fosfata, i/ili njihove kombinacije.

[0106] Prema tome, jedinična doza ili kompozicija prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini ekvivalentnoj oko 19.3 % mas/v slobodne baze tapentadola i nazalnog nosača, gde je nazalni nosač izabran od oko 0.05 do oko 5% mas/v mukoadhezivnog sredstva; od oko 0.2 do oko 10.0% mas/v sredstva za pospešivanje rastvaranja; od oko 0.1% do oko 1% zaslađivača; od oko 0.01 do oko 1% mas/v sredstva za održavanje, od oko 0.01% mas/v do oko 0.5% mas/v sredstva za davanje ukusa, i dovoljne količine vodenog nosača. Poželjno, jedinična doza ili kompozicija sadže mukoadhezivno sredstvo izabrano između sredstva za pospešivanje rastvaranja koje sadži poloksamer, zaslaživača izabranog između sukraloze i neotama, sredstva za održavanje koje sadrži benzalkonijum hlorid i sredstva za davanje ukusa koje sadrži ukus nane.

[0107] Najpoželjnije, jedinična doza ili kompozicija prema bilo kom od izvođenja sadrži nazalni nosač izabran od oko 0.1% mas/v hidroksipropilmetil celuloze, oko 0.6% mas/v poloksamera, oko 0.5% mas/v zaslađivača, oko 0.02% mas/v sredstva za održavanje, i dovoljne količine vodenog nosača.

[0108] Ovde opisane kompozicije obezbeđuju brzi početak dejstva u poređenju sa oralnom kompozicijom sa trenutnim oslobađanjem, u kojoj Cmax može biti postignuto u kraćem vremsnskom periodu u poređenju sa oralnim davanjem. Ovde opisana kompozicija ili jednični oblik obezbeđuje srednju vrednost Cmax koja je u opsegu od oko 40 ng/mL do oko 65 ng/mL ili oko 98 ng/mL do oko 155 ng/mL; srednju vrednost AUC0-6-koja je u opsegu od oko 115 h*ng/mL do oko 182 h*ng/mL ili oko 230 h*ng/mL do oko 365 h*ng/mL i vrednost Tmax oko 1 h ili manje.

[0109] Ovde opisane kompozicije obezbeđuju jediničnu dozu u zapremini od oko 25 μL do oko 150 μL, ili bilo koju vrednost između, uključujući, na primer, 30 μL, 35 μL, 40 μL,...do 70 μL, 75 μL, 80 μL,...do 100 μL, 105 μL, 110 μL,...do 150 μL. Primeri ovde opisanih izvođenja daju jediniču dozu ili oko 70 μL ili oko 100 μL ili oko 140 μL, u jednu ili obe nozdrve. Ovde opisane kompozicije ili jedinična doza, kada se daju intranazalno aspršene imaju odnos ovalnosti između oko 1 do oko 2, ili između oko 1 do oko 1.5 ili između oko 1 do oko 1.3 kada su merene na oko 2.5 cm, i gde raspršivanje proizvodi kapljice od kojih manje od oko 10%, poželjno manje od oko 5%, poželjnije manje od oko 2%, imaju prečnik manji od oko 10 mm.

[0110] Ovde opisane kompozicije ili jedinični oblik, kada se daju intranazalo raspršene tako da obuhvataju maglu kapljica od kojih manje od oko 10%, poželjno manje od oko 5%, poželjnije manje od oko 2%, ima prečnik manji od oko 10 µm, i gde kapljice su karakterisane pomoću (i) Dv(50) između oko 40 µm do oko 150 µm, poželjno između oko 50 µm do oko 120 µm; i/ili (ii) Dv(90) manjim od oko 350 µm. Raspored veličina čestica je meren pomoću postupka laserske difrakcije Spraytec<®>-om.

[0111] Ovde opisani kit može dalje sadržati instrukcije za upotrebu, na primer u obliku umetka ili etikete.

[0112] Ovde opisane kompozicije ili jedinične doze mogu biti korisne u lečenju bola, i naročito akutnog bola. Akutni bol je izabran ali bez ograničenja od prodornog bola usled kancera, bola zuba ili bola u vezi sa medicinskim stanjem koje uključuje operacije u dnevnoj nezi, uklanjanja slepog creva, holecistektomije, spajanja, oblaganja, fiksiranja polomljene kosti, previjanja opekotina, previjanja jejunostomije i previjanja rana.

[0113] Ovde su opisani postupci za pripremanje kompozicija. Kompozicije mogu biti u obliku suvog praha sa pogodnom veličinom čestica ili mogu biti u tečnom obliku. Poželjno, jedinična doza ili kompozicija u tečnom obliku, koja može biti suspenzija, rastvor ili disperzija. Postupak obuhvata korak mešanja tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa bar jednim nazalnim nosačem. Tapentadol ili njegove faarmaceutski prihvatljive soli i nazalni nosač mogu biti pomešane bilo kojim redom da bi se dobila krajna smeša, rastvor, suspenzija ili disperzija. U izvođenju, kompozicija ili jedinična doza je pripremljena mešanjem mukoadhezivnog sredstva i sredstva za pospešivanje rastvorljivosti da bi se dobio rastvor ili disperzija; dodavanje tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa pomenutim rastvorom ili disperzijom. Opciono sušenje rastvora ili disperzije sa pogodnom tehnikom sušenja uključujući sušenje smrzavanjem ili sušenje raspršivanjem.

[0114] Ovde opisane kompozicije ili jedinična doza može biti davana preko nazalnog raspršivanja ili bilo kog pogodnog nazalnog aplikatora. Nazalna kompozicija može biti višedozni sud ili sud sa jediničnom dozom, poželjno višedozni sud.

Primeri

[0115] Aspeki opisa su prikazani u sledećim primerima.

Primeri 1-4. Formulacije tapentadol hidrohlorida

[0116]

Primeri Pr.1 Pr.2 Pr.3 Pr.4

Sastojak %, mas/v %, mas/v %, mas/v %, mas/v

Tapentadol Hidrohlorid 17.5% 22.5% 25% 38.5%

Hipromeloza 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%

Poloksamer 188 0.6% 0.6% 0.6% 0.6%

Neotam 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%

Benzalkonijum hlorid

0.02% 0.02% 0.02% 0.02% rastvor

Ukus Novamint nana 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%

Q.s. do Q.s. do Q.s. do Q.s. do Prečišćena voda

100% 100% 100% 100%

pH 4.66 4.63 4.65<4.44>

Pakovanje 100 μL 100 μL 100 μL i 70 μL 100 μL i 140 μL

Dostavljena doza 17.5 mg/ 22.5 mg/ 25 mg/sprej i 17.5 mg/<38.5 mg/sprej i 50 mg/>

sprej sprej sprej<sprej>

<a>Napunjene u višedozni sud specifične zapremine sa nazalnom pumpom.

[0117] Odgovarajuće koncentracije tapentadol hidrohlorida u izvođenjima datim kao primer su: Pr.1 (175 mg/mL), Pr.2 (225 mg/mL), Pr. 3 (250 mg/mL), i Pr.4 (385 mg/mL). Pr. 2 je formulacija prema prikazanom pronalasku .

[0118] PR 1, 3 i 4 predstavljaju referentne formulacije. U izvesnim slučajevima, pogodno je odrediti koncentraciju tapentadola u odgovarajućim izvođenjima datim kao primer. Ovo se može postići množenjem koncentracije tapentadol hidrohlorida sa molekulskom masom slobodne baze tapentadola (221.34 mg/mmol), i zatim deljenjem sa molekulskom masom tapentadol hidrohlorida (257.80 mg/mmol). S obzirom na ovaj odnos, odgovarajuće koncentracije tapentadola (slobodne baze) u izvođenjima datim kao primer su: Pr.1 (150.3 mg/mL), Pr.2 (193.2 mg/mL), Pr.3 (214.6 mg/mL), i Pr.

4 (330.6 mg/mL).

[0119] Postupak: Tabelarno prikazana količina hipromeloze (hidroksipropil metilceluloze) je rastvorena u prečišćenoj vodi. Dodat je poloksamer 188 u dobijeni rastvor i mešan je da stvori homogeni rastvor. U dobijen rastvor, dodat je neotam. Tapentadol hidrohlorid je rastvoren u dobijenom rastvoru, a zatim je dodat benzalkonijum hlorid i ukus novamint nana. Zapremina rastvora je dopunjena sa prečišćenom vodom .

Uzorci raspršivanja

[0120]

Primer Pr.1<a>Pr.2<a>Pr.3<a>Pr.4<a>Pr.4<b>

D,cm D,cm D,cm D,cm D,cm Razmak

2.5 5 2.5 5 2.5 5 2.5 5 2.5 5

Odnos 1.03 1.08 1.03 1.02 1.00 1.04 1.07 1.09 1.13 1.06 ovalnosti

Dmax,cm 3.2 4.9 3.2 4.9 3.5 4.9 3.8 4.5 3.3 6.4 Dmaxcm 3.1 4.5 3.1 4.8 3.5 4.7 3.0 4.1 2.9 5.8

Raspored veličina čestica (Droplet size distribution -DSD) laserskom difrakcijom

[0122] Uticaj parametara uređaja: Primećeni uzorci raspršivanja za svaku kompoziciju pokazuju da je odnos ovalnosti oko 1, što označava da na različitim rastojanjima pri primeni uzorak raspršivanja ostaje isti, i što osigurava efikasan raspored kapljica u nozdrvi (nozdrvama) i prema tome smanjuje varjabilnost apsorpcije. Primćene vrednosti rasporeda veličina kapljica (DSD) za svaku kompoziciju pokazuju efikasno obrazovanje veličine kapljice. Generalno, manje kapljice teže da se talože na donjem spratu nosne sluzokože koja ima sporiji klirans od srednjeg i gornjeg sprata, za sistemsko davanje uvek je poželjno da maskimalan raspoređenost bude izvedena u srednjem spratu.

PK parametri pojedinačne doze oralne formulacije (Source Nucynta<®>FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review ("CPBR") za NDA 22-304)

[0123]

[0124] Doza 50 mg slobodne baze tapentadola je ekvivalentna dozi 58.24-mg tapentadol hidrohlorida, dok doza 100 mg slobodne baze tapentadola je ekvivalentno 116.48-mg tapentadol hidrohlorida.

Farmakokinetički podaci posle nazalnog davanja

[0125] Formulacije su testirane na čoveku zbog sledećih ciljava: (i) smanjenja doze intranazalnog puta u poređenju sa oralnim putem; (ii) uticaja davane zapremine; (iii) uticaja koncentracije; i (iv) uticaja površine.

[0126] U farmakokinetičkom (PK) ispitivanju, 4 grupe koje su imale po osam (6+2) zdravih odraslih pojedinaca, dobile su intranazalno nivo doze kao što je ukratko dole prikazanao.

Nivo doze Formulacija primer Zapremina doze Dodat HCl (mg) Dodata FB

(mg)

3S 3 (250 mg/mL) 70 μL u jednu nozdrvu 17.5 15

2S 2 (225 mg/mL) 100 μL u jednu nozdrvu 22.5 19.3

3B 3 (250 mg/mL) 70 μL u obe nozdrve 35 30

2B 2 (225 mg/mL) 100 μL u obe nozdrve 45 38.6

[0127] Uzorci su sakupljani pre davanja i do 16h posle doziranja. Uzorci su analizirani na sadržaj tapentadola pomoću LC-MS/MS. PK podaci iz ispitivanja su prikazani u sledećoj tabeli.

Farmakokinetički podaci primera 2 i 3 formulacija

[0128]

[0129] SL. 1 pokazuje srednje vrednosti koncentracije u plazmi (ng/mL) posle davanja (i) formulacije Pr. 3 na doznom nivou 3S, 17.5 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentno 15 mg slobodne baze tapentadola) dato u jednu (S) nozdrvu sa doznom zapreminom od 70 μL; (ii) formulacija Pr. 2 na doznom nivou 2S, 22.5 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentno 19.3 mg slobodne baze tapentadola) dato u jednu (S) nozdrvu sa doznom zapreminom od 100 μL; i (iii) Komp. Pr.4 (oralno data kompozicija sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži 50 mg slobodne baze tapentadola).

[0130] SL.2 prikazuje srednju vrednost koncentracije u plazmi (ng/mL) posle davanja (i) formulacije Pr.

3 na doznom nivou 3B, 17.5 mg tapentadol hidrohlorida dato u obe (B) nozdrve sa doznom zapreminom 70 μL u svaku nozdrvu (ukupna dozirana količina: 35 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentna 30 mg slobodne baze tapentadola); (ii) formulacija Pr.2 na doznom nivou 2B, 22.5 mg tapentadol hidrohlorida data u obe (B) nozdrve sa doznom zapreminom od 100 μL u svaku nozdrvu (ukupna dozna količina: 45 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentna 38.6 slobodne baze tapentadola); i (iii) Uporedni primer 3 (oralno data kompozicija sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži 100 mg slobodne baze tapentadola).

[0131] Na osnovu rezultata prikazanih na doznom nivou 2S u poređenju sa uporednim primerom, 1, može se videti da pojedinačna doza na doznom nivou S (tj., 19.3 mg slobodne baze tapentadola) dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi od 50.78 ± 41.0 ng/mL, dok ista količina oralno datog tapentadola dostiže Cmax od oko 15.3 ng/mL. Prema tome, srednja vrednost Cmax postignuta intranazalnim davanjem na doznom nivou 2S je bar oko dva puta veća od srednje vrednosti Cmax postignute oralnim davanjem čoveku u jednoj dozi kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola. Određenije, srednja vrednost Cmax postignuta intranazalnim davanjem nivoa doze 2S je oko tri puta veća od srednje vrednosti Cmax postignute oralnim davanjem čoveku jedne doze kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna do oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola.

[0132] Na osnovu rezultata prikazanih za nivoe doze 2S i 2B u poređenju sa uporednim primerima 4 i 3, tim redom, sledeći zaključci se mogu lako utvrditi. Rani početak dejstva je postignut intranazalnom formulacijom naspram oralne formulacije. Primećeni PK parametri za nivoe doze 2S (formulacija Pr.2 pri ukupnoj doznoj količini od 22.5 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentnoj 19.3 mg slobodne baze tapentadola)) bilo je uporedivo sa PK parameterima normalizovanim za uporedni Pr. 4 (oralna formulacija 50 mg slobodne baze tapentadola). Primećeni PK parameteri na doznom nivou 2B (formulacija Pr.2 u ukupnoj doznoj količini od 45 mg tapentadol hidrohlorida (ekvivalentnoj 38.6 mg slobodne baze tapentadola)) je bilo uporedivo sa PK parametrima primećenim za komparativni Pr.3 (oralna formulacija 100 mg slobodne baze tapentadola).

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Intranazalna kompozicija za upotrebu na čoveku koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan nazalni nosač; gde jedinična doza pomenute kompozicije sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola pri čemu je zapremina jedinične doze od oko 25 μL do oko 150 μL.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davanjem čoveku jedne doze kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna 50 mg slobodne baze tapentadola.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomenutim jediničnom dozom je u opsegu od oko 40 ng/mL do oko 65 ng/mL.

4. Kompozicija prema zahtevu 1, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednost AUCo-6-tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je u opsegu od oko 115 h*ng/mL do oko 182 h*ng/mL.

5. Kompozicija prema zahtevu 1, gde posle intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta sa pomenutom jediničnom dozom je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davanjem čoveku pojedinačne doze kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna do oko 100 mg slobodne baze tapentadola.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, gde posle intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je u opsegu od oko 98 ng/mL do oko 155 ng/mL.

7. Kompozicija prema zahtevu 5, gde posle intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka, srednja vrednost AUCo-6– tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je u opsegu od oko 230 h*ng/mL do oko 365 h*ng/mL.

8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednost Tmax postignuta pomoću pomenute jedinične doze je oko 1 h ili manje.

9. Kompozicija prema zahtevu 8, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednost Tmax postignuta pomoću pomenute jedinične doze je oko 0.2 h do oko 0.8 h.

10. Intranazalna kompozicija koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan nazalni nosač; gde jedinična doza pomenute kompozicije sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna do oko 19.3 mg slobodne baze tapentadola gde je zapremina jedinične doze od oko 25 μL do oko 150 μL, za upotrebu u lečenju bola kod čoveka, gde je kompozicija davana intranazalno .

11. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, gde posle intranazalnog davanja čoveku, srednja vrednsot Cmax tapentadola postignuta sa pomenutom jediničnom dozom je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute oralnim davajem čoveku pojedinačne doze kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna 50 mg slobodne baze tapentadola.

12. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, gde posle intranazalnog davanja jedinične doze u svaku nozdrvu čoveka, srednja vrednost Cmax tapentadola postignuta pomoću pomenute jedinične doze je ekvivalentna ili veća od srednje vrednosti Cmax tapentadola postignute pomoću oralnog davanja čoveku jedne doze kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je ekvivalentna 100 mg slobodne baze tapentadola.

13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je nazalni nosač izabran od oko 0.05 do oko 5 % mas/v mukoadhezivnog sredstva; od oko 0.2 do oko 10.0 % mas/v sredstva za pospešivanje rastvaranja; od oko 0.1 % do oko 1 % zaslađivača; od oko 0.01 do oko 1 % mas/v zaslađivača, od oko 0.01 % mas/v do oko 0.5 % mas/v sredstva za davanje ukusa i dovoljne količine vodenog nosača.

14. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, gde je mukoadhezivno sredstvo izabrano između hidroksipropilmetil celuloze i karboksimetil celuloze ili njene farmaceutski prihvatljive soli, sredstvo za pospešivanje rastvaranja obuhvata poloksamer, zaslađivač je izabran između sukraloze i neotama, sredstvo za održavanje obuhvata benzalkonijum hlorid i sredstvo za davanje ukusa obuhvata ukus nane.