[go: up one dir, main page]

RS65734B1 - Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek - Google Patents

Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek

Info

Publication number
RS65734B1
RS65734B1 RS20240797A RSP20240797A RS65734B1 RS 65734 B1 RS65734 B1 RS 65734B1 RS 20240797 A RS20240797 A RS 20240797A RS P20240797 A RSP20240797 A RS P20240797A RS 65734 B1 RS65734 B1 RS 65734B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
solution
mmol
added
mixture
Prior art date
Application number
RS20240797A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Kawai
Kenji Tomita
Toshiyuki Akiyama
Azusa Okano
Masayoshi Miyagawa
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57199167&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65734(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of RS65734B1 publication Critical patent/RS65734B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[OBLAST TEHNIKE]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane policiklične derivate piridona koji imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu, njihove prolekove i farmaceutske sastave koji ih uključuju.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] Grip je akutna respiratorna zarazna bolest uzrokovana infekcijom virusom gripa. U Japanu se svake zime prijavljuju milioni pacijenata sa simptomima nalik gripu, a grip je praćen visokim morbiditetom i mortalitetom. Grip je posebno važna bolest u populaciji visokog rizika kao što su bebe i starije osobe, stopa komplikacija sa pneumonijom je visoka kod starijih, a zastupljena je i smrt od gripa.
[0003] Kao lekovi protiv gripa poznati su Simetrel (trgovački naziv: Amantadine) i Flumadin (trgovački naziv: Rimantadine) koji inhibiraju proces denukleacije virusa, i Oseltamivir (trgovački naziv: Tamiflu) i Zanamivir (trgovački naziv: Relenza), koji su inhibitori neuraminidaze koji suzbijaju pupljenje virusa i oslobađanje iz ćelije. Međutim, pošto se strahuje od problema pojavljivanja rezistentnih sojeva i neželjenih efekata, i svetske epidemije novog tipa virusa gripa visoke patogenosti i mortaliteta, poželjan je razvoj leka protiv gripa sa novim mehanizmom.
[0004] Pošto je kapa-zavisna endonukleaza, enzim izveden iz virusa gripa, neophodna za proliferaciju virusa i ima enzimsku aktivnost specifičnu za virus koju domaćin ne poseduje, veruje se da je endonukleaza pogodna kao cilj leka protiv gripa. Kapa-zavisna endonukleaza virusa gripa ima domaćinov mRNK prekursor kao supstrat, i ima endonukleaznu aktivnost proizvodnje fragmenta od 9 do 13 baza uključujući kapa strukturu (ne uključujući broj baza kapa strukture). Ovaj fragment funkcioniše kao prajmer virusne RNK polimeraze i koristi se za sintezu mRNK koja kodira virusni protein. To jest, veruje se da supstanca koja inhibira kapa-zavisnu endonukleazu inhibira sintezu virusnog proteina inhibiranjem sinteze mRNK virusa i, kao rezultat, inhibira proliferaciju virusa.
[0005] Kao supstanca koja inhibira kapa-zavisnu endonukleazu, prijavljeni su flutimid (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokumenti 1 i 2), 4-supstituisana 2,4-dioksobuterna kiselina (Patentni dokument 2 i Nepatentni dokumenti 3 i 4), jedinjenja opisana u Patentnim dokumentima 3 do 12 i slično, ali oni nisu još doveli do kliničke upotrebe kao lekovi protiv gripa. Patentni dokumenti 9 i 12 opisuju jedinjenja koja imaju sličnu strukturu kao jedinjenja koja su ovde opisana. Takođe, Patentni dokumenti 13 do 15 opisuju jedinjenja koja imaju sličnu strukturu jedinjenjima koja su ovde opisana kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na integrazu, međutim, dokumenti ne opisuju kapa-zavisnu endonukleazu. Pored toga, Patentni dokumenti 16 i 17 opisuju pronalazak koji se odnosi na jedinjenja koja imaju sličnu strukturu jedinjenjima koja su ovde opisana kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu.
[DOKUMENTI STANJA TEHNIKE]
[PATENTNI DOKUMENTI]
[0006]
Patentni dokument 1: GB2280435
Patentni dokument 2: US5475109
Patentni dokument 3: US20130090300
Patentni dokument 4: WO2013/057251
Patentni dokument 5: WO2013/174930
Patentni dokument 6: WO2014/023691
Patentni dokument 7: WO2014/043252
Patentni dokument 8: WO2014/074926
Patentni dokument 9: WO2014/108406
Patentni dokument 10: WO2014/108407
Patentni dokument 11: WO2014/108408
Patentni dokument 12: WO2015/038655
Patentni dokument 13: WO2005/016927
Patentni dokument 14: WO2006/066414
Patentni dokument 15: WO2007/049675
Patentni dokument 16: WO2010/147068
Patentni dokument 17: WO2012/039414
[Ne-patentni dokumenti]
[0007]
Ne-patentni dokument 1: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2005
Ne-patentni dokument 2: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2009
Ne-patentni dokument 3: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994, p.2827-2837 Ne-patentni dokument 4: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307
[SAŽETAK PRONALASKA]
[PROBLEMI KOJE PRONALAZAK REŠAVA]
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa. Polje pronalaska je definisano patentnim zahtevima. Sva pozivanja u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[NAČINI ZA REŠAVANJE PROBLEMA]
[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje sledeće:
(1) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa.
(2) Jedinjenje za upotrebu prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom:
(3) Jedinjenje za upotrebu prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom:
(4) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema (1), pri čemu je upotreba u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa kod ljudi.
(5) Jedinjenje za upotrebu prema (2) ili (3), pri čemu je upotreba u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa kod ljudi.
[0010] Ovde je opisan postupak za lečenje ili prevenciju infektivne bolesti gripa korišćenjem proleka Jedinjenja II-6 i matičnog Jedinjenja III-2 koje pokazuje aktivnost protiv gripa. Osnovno jedinjenje III-2 je efikasno kao sredstvo protiv gripa ili intermedijer proleka Jedinjenja II-6.
[EFEKAT PRONALASKA]
[0011] Jedinjenja kako su ovde opisana imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu.
Poželjnije jedinjenje je prolek Jedinjenje II-6, a prolek Jedinjenje II-6 postaje matično Jedinjenje III-2, a prolek postaje matično jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu in vivo nakon primene, tako da je efikasan kao terapeutski agens i/ili preventivni agens za infektivnu bolest gripa.
[KRATAK OPIS SLIKA]
[0012]
[Slika 1] Slika 1 je rezultat merenja koncentracije Jedinjenja III-2 u plazmi, posle oralne primene proleka Jedinjenja II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovima u uslovima bez gladovanja.
[Slika 2] Slika 2 je rezultat merenja koncentracije Jedinjenja II-6 u plazmi, posle oralne primene proleka Jedinjenja II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovima u uslovima bez gladovanja.
[NAJBOLJI REŽIM ZA IZVOĐENJE PRONALASKA]
[0013] Značenje svakog izraza korišćenog u predmetnom opisu objašnjeno je u nastavku. Svaki izraz se koristi u jedinstvenom smislu i koristi se u istom smislu kada se koristi sam ili kada se koristi u kombinaciji sa drugim izrazom.
[0014] Izraz „sastoji se od“ znači da su navedene sve komponente.
[0015] Izraz „sadrži“ znači da nije ograničeno komponentama i ne isključuje nenavedene faktore.
[0016] Ovde opisano jedinjenje izolovano optičkom rezolucijom tricikličnih jedinjenja supstituisanih drugom tricikličnom grupom poboljšava inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisnu od kapa.
[0017] Ovde opisano jedinjenje se efikasno apsorbuje u telo nakon primene (na primer, oralne primene), i pokazuje visoku efikasnost uvođenjem grupe koja formira prolek Jedinjenje II-6.
[0018] Jedan ili više atoma vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma u jedinjenjima predmetnog pronalaska i ovde opisanim mogu biti zamenjeni izotopima vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma respektivno. Primeri izotopa uključuju vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, sumpor, fluor, jod i hlor, kao npr.<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<123>I i<36>Cl respektivno. Ovde opisana jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa uključuju jedinjenja zamenjena ovim izotopima. Jedinjenja zamenjena izotopima iznad su korisna kao lekovi i uključuju sva radio-obeležena jedinjenja ovde opisanog jedinjenja. „Radio-obeležena jedinjenja“ su korisna za studije o farmakokinetici metabolisanog leka, studije o testu vezivanja i/ili dijagnostičkim alatima.
[0019] Radio-obeleženo jedinjenje ovde opisanog jedinjenja ovde može se pripremiti korišćenjem dobro poznatih postupaka u ovoj oblasti pronalaska. Na primer, tricijumom obeleženo jedinjenje ovde opisanog jedinjenja može pripremiti uvođenjem tricijuma u određeno ovde opisanog jedinjenja, kroz reakciju katalitičke dehalogenacije korišćenjem tricijuma. Ovaj postupak obuhvata reakciju sa odgovarajuće halogenovanim prekursorom ovde opisanog jedinjenja sa gasom tricijuma u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je Pd/C, i u prisustvu ili odsustvu baze. Drugi odgovarajući postupak za pripremu jedinjenja obeleženog tricijumom može se pronaći u nazvati „Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)“.<14>C-obeleženo jedinjenje se može pripremiti korišćenjem sirovog materijala koji ima<14>C.
[0020] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska i ovde opisanog uključuju, na primer, soli sa alkalnim metalima (npr. litijum, natrijum, kalijum ili slično), zemnoalkalnim metalima (npr. kalcijum, barijum ili slično), magnezijum, prelazni metal (npr. cink, gvožđe ili slično), amonijak, organske baze (npr. trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, meglumin, etilendiamin, piridin, pikolin, hinolin ili slično) ili aminokiseline, ili soli sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina ili slično) ili organskim kiselinama (npr. mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, bademova kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzoeva kiselina, ftalna kiselina, askorbinska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metan sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina ili slično). Posebno su uključene soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom i slično. Ove soli se mogu formirati uobičajenim postupcima.
[0021] Ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da formiraju solvate (npr. hidrate ili slično) i/ili kristalne polimorfe. „Solvati“ mogu biti oni u kojima je bilo koji broj molekula rastvarača (npr. molekula vode ili slično) koordinisan sa ovde opisanim jedinjenjima. Kada se ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ostave da stoje u atmosferi, jedinjenja mogu da apsorbuju vodu, što dovodi do vezivanja adsorbovane vode ili formiranja hidrata. Rekristalizacija jedinjenja predmetnog pronalaska ili ovde opisanih ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može da proizvede kristalne polimorfe.
(Postupak proizvodnje jedinjenja predmetnog pronalaska)
[0022] Postupak proizvodnje ovde opisanog jedinjenja biće ilustrovan u nastavku. Što se tiče ekstrakcije i prečišćavanja, može se sprovesti tretman koji se izvodi u normalnom eksperimentu organske hemije.
[0023] Sinteza ovde opisanog jedinjenja se može izvesti u skladu sa postupcima poznatim u struci.
[0024] Kao sirovi materijal mogu se koristiti komercijalno dostupna jedinjenja, jedinjenja opisana u predmetnom opisu, jedinjenja opisana u referencama navedenim u predmetnom opisu i druga poznata jedinjenja.
[0025] Kada neko želi da dobije so ovde opisanog jedinjenja, u slučaju kada je jedinjenje dobijeno u obliku soli, ono se može prečistiti takvo kakvo jeste, a u slučaju kada da se ovde opisano jedinjenje dobija u slobodnom obliku, so se može formirati normalnim postupkom rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u odgovarajućem organskom rastvaraču i dodavanjem kiseline ili baze.
[0026] Pored toga, ovde opisana jedinjenja i njihova farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u obliku adukata sa vodom ili različitim rastvaračima (hidratima ili solvatima) u nekim slučajevima, i ovi adukti su uključeni u predmetni pronalazak.
[0027] U opštem postupku sinteze, kao i Referentnim primerima, Primerima i Primerima međukoraka, značenje svake skraćenice je kako sledi.
Boc: terc-butoksikarbonil
DBU: diazabicikloundeken
DMA: N,N-dimetilacetamid
DMF: N,N-dimetilformamid
OBn: benziloksi
THF: tetrahidrofuran
T3P: propil fosfonski anhidrid
[0028] Gore i dole od „klina“ i „klina izlomljene linije“ označavaju apsolutnu konfiguraciju.
[0029] Ovde opisano jedinjenje ima inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisnu od kapice i korisno je kao terapeutsko ili preventivno sredstvo za grip.
[0030] Ovde opisano jedinjenje ne samo da ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu, već je takođe korisno kao lek i ima bilo koju ili sve od narednih odličnih karakteristika:
a) Jedinjenje je slab inhibitor enzima CYP (npr. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i slično).
b) Jedinjenje pokazuje dobru farmakokinetiku, kao što su visoka bioraspoloživost, umeren klirens i slično.
c) Jedinjenje ima visoku metaboličku stabilnost.
d) Jedinjenje nema nepovratno inhibitorno dejstvo protiv CYP enzima (npr. CYP3A4) kada je koncentracija unutar raspona opisanog u predmetnom opisu kao uslovi merenja.
e) Jedinjenje nema mutagenost.
f) Jedinjenje je povezano sa niskim kardiovaskularnim rizikom.
g) Jedinjenje ima visoku rastvorljivost.
h) Jedinjenje nema fototoksičnost.
[0031] U svrhu tretmana gore navedenih bolesti kod ljudi, ovde opisana jedinjenja mogu se primenjivati oralno kao prah, granule, tablete, kapsule, pilule, tečnost i slično ili parenteralno kao injekcija, supozitorijumi, perkutani lek, inhalator i slično. Efikasne doze ovih jedinjenja mogu se mešati sa ekscipijensima pogodnim za dozni oblik, kao što su punioci, veznici, humektanti, dezintegratori i lubrikanti, prema potrebi, kako bi se formirali farmaceutski preparati. Za pripremu injekcije, sterilizacija se vrši odgovarajućim nosačem.
[0032] Farmaceutski sastavi u skladu sa predmetnim pronalaskom ili jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. Za oralnu primenu, uobičajeno korišćeni dozni oblici, kao što su tablete, granule, prah i kapsule, mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima. Za parenteralnu primenu, bilo koji uobičajeno korišćeni dozni oblik, kao što je injekcija, može se prikladno koristiti. Ovde opisana jedinjenja mogu se prikladno koristiti kao oralni preparati zbog svoje visoke oralne apsorpcije.
[0033] Efikasne doze ovde opisanog jedinjenja mogu se mešati sa različitim farmaceutskim ekscipijensima pogodnim za dozni oblik, kao što su punioci, veznici, dezintegratori i lubrikanti, prema potrebi, kako bi se formirali farmaceutski sastavi.
[0034] Doza zavisi od stanja bolesti, načina primene ili starosti ili težine pacijenta. Uobičajena oralna doza za odrasle je od 0,1 do 100 mg/kg dnevno, poželjno od 1 do 20 mg/kg dnevno.
[0035] Poželjno je da se doza ovde opisanog farmaceutskog sastava određuje na osnovu starosti i težine pacijenta, tipa i težine bolesti, načina primene i slično. Uobičajena oralna doza za odrasle je u rasponu od 0,05 do 100 mg/kg dnevno, poželjno od 0,1 do 10 mg/kg dnevno. Parenteralna doza za odrasle značajno varira u zavisnosti od načina primene, ali je obično u rasponu od 0,005 do 10 mg/kg dnevno, poželjno od 0,01 do 1 mg/kg dnevno. Doza se može primenjivati jednom dnevno ili se može podeliti na više dnevnih doza.
[0036] Jedinjenje kako je ovde opisano može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima ili slično (u daljem tekstu kombinovani lekovi) kako bi se povećala aktivnost jedinjenja, smanjila doza jedinjenja ili slično. U slučaju tretmana gripa, jedinjenje se može koristiti u kombinaciji sa ili u spregnutoj formulaciji sa inhibitorom neuraminidaze (npr., oseltamivir, zanamivir, peramivir, inabiru i slično); RNK-zavisni inhibitor RNK polimeraze (npr. Favipiravir); inhibitor M2 proteina (npr. amantadin); PB2 Cap inhibitor vezivanja (npr. VX-787); anti-HA antitelo (npr. MHAA4549A); Imuni agonisti (npr. Nitazoksanid) takođe su mogući. U ovom slučaju, vreme primene jedinjenja kako je ovde opisano i kombinovanog leka nije ograničeno. Mogu se primenjivati pacijentima koji se tretiraju, u isto vreme ili u različito vreme. Dalje, jedinjenje predmetnog pronalaska ili kao što je ovde opisano i kombinovani lek mogu se primenjivati kao dve ili više formulacija koje nezavisno sadrže svaki aktivni sastojak ili jedna formulacija koja sadrži svaki aktivni sastojak.
[0037] Doza za kombinovane lekove može biti odabrana na odgovarajući način u odnosu na kliničku dozu. Odnos mešanja jedinjenja kako je ovde opisano i zajedno primenjenih lekova može biti na odgovarajući način odabran u zavisnosti od pacijenta koji se tretira, načina primene, bolesti koja se tretira, simptoma, kombinacije lekova i slično. Za primenu kod ljudi, na primer, 1 težinski udeo jedinjenja kako je ovde opisano može da se koristi u kombinaciji sa od 0,01 do 100 težinskih udela istovremeno primenjenih lekova.
[0038] Predmetni pronalazak detaljnije će biti objašnjen u nastavku kroz Primere, Referentne primere, Test primerima.
[0039] NMR analiza dobijena u svakom referentnom primeru i primeru sprovedena je na 300 MHz, a merena je korišćenjem DMSO-d6, CDCl3.
[0040] Izraz RT predstavlja vreme zadržavanja na LC/MS: tečna hromatografija/masena spektrometrija, i mereno je pod narednim uslovima.
(Uslovi merenja)
[0041]
(1) Kolona: ACQUITY UPLC (registrovana robna marka) BEH C18 (1,7µm i.d,2,1x50mm) (Waters) Stopa protoka: 0,8 mL/min
Talasna dužina UV detektovanja: 254nm
Mobilna faza: [A]: 0,1% vodeni rastvor koji sadrži mravlju kiselinu, [B]: 0,1% rastvor acetonitrila koji sadrži mravlju kiselinu
Gradijent: linearni gradijent od 5% do 100% rastvarača [B] je sproveden tokom 3,5 minuta, i 100% rastvarača [B] je držano tokom 0,5 minuta.
(2) Kolona: Shim-pack XR-ODS (2,2µm, i.d,50×3,0mm) (Shimadzu)
Stopa protoka: 1,6 mL/min
Talasna dužina UV detektovanja: 254nm
Mobilna faza: [A]: 0,1% vodeni rastvor koji sadrži mravlju kiselinu, [B]: 0,1% rastvor acetonitrila koji sadrži mravlju kiselinu
Gradijent: linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] je sproveden tokom 3 minuta, i 100% rastvarača [B] je držano tokom 0,5 minuta.
Referentni primer 1
[0042]
Prvi korak
[0043] Rastvoru Jedinjenja 1 (5,0 g, 49,5 mmol) u THF (100 mL) kapanjem je dodat 1,62mol/L nbutillitijum u heksanu (30,5 mL, 49,5 mmol) na - 78°C pod atmosferom azota, i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Rastvor hloroformat alila (5,96 g, 49,5 mmol) u THF (20 mL) kapanjem je dodat tome, i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zagrejana do sobne temperature, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 2 (5,66 g, 62%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.83 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H),
Drugi korak
[0044] Rastvoru Jedinjenja 2 (6,6 g, 35,6 mmol) u THF (66 mL) kapanjem je dodat 1,03mol/L DIBAL-H u heksanu (45,0 mL, 46,3 mmol), i smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Smeša je ugašena acetonom, tome je dodat vodeni rastvor Rochelle soli. Smeša je mešana, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 3 (6,21 g, 93%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H) Treći korak
[0045] Rastvoru Jedinjenja 3 (6,2 g, 33,1 mmol) u metanolu (65 mL) dodat je p-Toluensulfonska kiselina monohidrat (0,63 g, 3,31 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, koncentrovana, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 4 (5,77 g, 87%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3,34 (s, 3H), 3,55 (br, 2H), 3,73-3,99 (m, 3H), 4,64 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,33 (d, J = 16Hz, 1 H), 5,88-6,05 (m, 1H)
Četvrti korak
[0046] Rastvoru Jedinjenja 5 (20,0 g, 81 mmol) u DMF (100 mL) su dodati etil jodid (22,8 g, 146 mmol) i diazabicikloundeken (18,4 mL, 122 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u 10% vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 6 (22,3 g, 100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,23 (t, J = 8,0Hz, 3H), 4,28 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,16 (s, 2 H), 6,57 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 5H), 8,21 (d, J = 4,0Hz, 1H).
Peti korak
[0047] Rastvoru Jedinjenja 6 (500 mg, 1,82 mmol) u DMA (5,0 mL) su dodati piridinijum p-toluensulfonat (1,37 g, 5,47 mmol) i Boc-hidrazin (361 mg, 2,74 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 14 sati. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i rasola, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje 7 (519 mg, 73%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,24 (t, J = 8,0Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 4,26 (q, J = 8,0Hz, 2 H), 5,28 (s, 2H), 6,40 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 2 H).
Šesti korak
[0048] Jedinjenje 7 (500 mg, 1,29 mmol) je rastvoreno u 4mol/L vodonik hlorida u etil acetatu (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijenom talogu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum vodonik karbonata, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 8 (369 mg, 99%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,26 (t, J = 3H), 4,31 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,24 (s, 2 H), 6,47 (d, J = 8,0, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H).
Sedmi korak
[0049] Rastvoru Jedinjenja 8 (365 mg, 1,27 mmol) i Jedinjenja 4 (306 mg, 1,52 mmol) u acetonitrilu (8 mL) kapanjem je dodat kalaj hlorid (0,223 mL, 1,90 mmol) na -25°C pod atmosferom azota, i smeša je mešana na -25°C tokom 45 minuta. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, i tome je dodat dihlorometan. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz Celite, i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo Jedinjenje 9. Dobijeno Jedinjenje 9 je rastvoreno u THF (8 mL), morfolin (1,10 mL, 12,7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (146 mg, 0,127 mmol) su dodati tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeši je dodato dietil etar (16 mL), i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo Jedinjenje 10 (418 mg, 100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2,90-2,99 (m, 1H), 3,13 (t, J = 12,0Hz, 1H), 3,40-3,46 (m, 1 H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2H), 7,71 (d, J = 1H )
Osmi korak
[0050] Suspenziji (R)-2-Tetrahidrofuroinske kiseline (855 mg, 7,36 mmol) i Jedinjenja 10 (2,00 g, 6,11 mmol) u etil acetatu (9 ml) su dodati piridin (4,00 ml, 49,6 mmol) i T3P (50% u etil acetatu, 11,0 ml, 18,5 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa etil acetatom (4 ml) i etanolom (4 ml). Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etanolu (6 ml) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6,5 sati. Suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je oprana sa etanolom (2 ml) dvaput kako bi se dobilo Jedinjenje 11 (1,18 g, 45,4%).
<1>H-NMR (DMSO)δ: 1,80-1,94(m, 2H), 1,95-2,14(m, 2H), 3,21-3,35-(m, 2H), 3,50-3,60(m, 1H), 3,70-3,82(m, 3H), 4,00-4,05(m, 1H), 4,32-4,38(m, 1H), 5,14(dd, J=10,8Hz, 21,6Hz, 2H), 5,76-5,81(m, 1H), 6,29(d; J=4,8Hz, 1H), 7,28-7,39(m, 3H), 7,48-7,54(m, 2H), 7,64-7,75(m, 1H)
Deveti korak
[0051] Suspenziji Jedinjenja 11 (500 mg, 1,18 mmol) u etanolu (3,5 ml) dodat je DBU (0,0035 ml, 0,023 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dobijenoj suspenziji dodat je diizopropiletar (6,5ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa etil acetatom (1,5 ml) dvaput kako bi se dobilo Jedinjenje i1 (346 mg, 89,9%).
<1>H-NMR (DMSO)δ: 2,80-3,00(m, 1H), 3,10-3,18(m, 1H), 3,38-3,50(m, 1H), 3,98 -4,08(m, 2H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,76-4,84(m, 1H), 5,04-5,14(m, 2H), 6,22(m, J =7,6Hz, 1H), 7,27-7,40(m, 4H), 7,56-7,60(m, 2H), 7,70(d, J=7,6Hz, 1H)
Primer 1
[0052]
Prvi korak
[0053] Jedinjenje i1 (1100 g, 3360 mmol) i 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzotiepin-11-ol (977 g, 3697 mmol) je suspendovano u 50% težine T3P u etil acetatu (3208 g, 5041 mmol) i etil acetat (1,1 L). Smeši je dodato metanesulfonska kiselina (436 ml, 6721 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 70°C tokom 5,5 sati. Smeši je dodata voda pod ledenom kadom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. THF dodat je tome i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je rastvoren u THF (5,5 L) i kalijum karbonat (790 g, 5713 mmol) je dodat tome. Smeša je zagrejana do 50°C, benzil bromid (240 ml, 2016 mmol) je tome dodat kapanjem, i smeša je mešana na 60°C tokom 8,5 sati. Smeši je kapanjem dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline pod ledenom kadom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata i osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata. Tome je dodat aktivni ugalj (Norit SX-2, 240 g), smeša je filtrirana kroz Celite, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijenom talogu su dodati etil acetat i heksan i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo Jedinjenje 25 (1019 g, 1776 mmol, 53%).
<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,88 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,28-3,39 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,67 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,19-5,26 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6 ,68 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Drugi korak
[0054] Rastvoru Jedinjenja 25 (1200 g, 2092 mmol) u DMA (3,6 L) dodat je litijum hlorid (443g, 10,5 mol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Smeši su dodati aceton (1,2L), 0,5mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (6,0 L) i voda (2,4 L) pod ledenom kodom, i smeša je mešana tokom 1 sata. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u hloroformu, tome je dodat izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo Jedinjenje III-2 (950 g, 1965 mmol, 94%).
<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,99 (1H, dt, J = 17,5, 6,8 Hz), 3,47 (1H, td, J = 11,9, 2,5 H z), 3,60 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,9, 3,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 11,0, 2,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,0, 2,9 Hz), 4,67 (1 H, dd, J = 13,5, 1,9 Hz), 5,26-5,30 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,07-7,15 (3H, m).
Primer 4
[0055]
[0056] Suspenziji Jedinjenja III-2 (1,00 g, 2,07 mmol) u DMA (5 ml) dodati su hlorometil metil karbonat (0,483 g, 3,10 mmol), kalijum karbonat (0,572 g, 4,14 mmol) i kalijum jodid (0,343 g, 2,07 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 6 sati. Smeši je dodato DMA (1 ml) i smeša je mešana tokom 6 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, tome je dodat DMA (6 ml), i smeša je mešana na 50°C tokom 5 minuta. Smeša je filtrirana. Dobijenom filtratu dodati su 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 ml) i voda (4 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom na 60°C tokom 3 sata kako bi se dobilo Jedinjenje II-6 (1,10g, 1,93 mmol, 93%).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1 H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5,72-5,75 (3H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 ( 1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7 ,44 (2H, m).
[0057] Prolek Jedinjenje II-6 i/ili matično jedinjenje III-2 su korisna za simptome i/ili bolesti koje izaziva virus gripa. Na primer, korisni su za tretman i/ili prevenciju ili poboljšanje simptoma simptoma sličnih prehladi koji prate groznicu, osećaj hladnoće, glavobolju, bol u mišićima, opštu slabost itd., simptome upale disajnih puteva kao što su faringalgija, nazalna sekrecija, začepljenost nosa, kašalj, sputum itd.,
1
gastrointestinalni simptomi kao što su bol u stomaku, povraćanje, dijareja itd. i, dalje, komplikacije koje prate sekundarnu infekciju kao što su akutna encefalopatija i pneumonija.
[0058] Pošto prolek Jedinjenje II-6 kako je ovde opisano ima prednosti da je oralna apsorpcija visoka, biodostupnost dobra, klirens dobar i plućna prolaznost visoka, oni mogu biti odlični lekovi.
[0059] Pošto prolek Jedinjenje III-2 ima efekte kao što su visoka inhibitorna aktivnost na endonukleazu zavisnu od strukture kape i visoka selektivnost zbog enzima specifičnog za virus, oni mogu biti lekovi sa smanjenim neželjenim efektima.
[0060] Dalje, pošto jedinjenja kako su ovde opisana takođe imaju prednosti u tome što je stabilnost metabolizma visoka, rastvorljivost visoka, oralna apsorpcija visoka, bioraspoloživost je dobra, klirens je dobar, plućna tranzitivnost je visoka, poluživot je dug, brzina vezivanja bez proteina je visoka, inhibicija hERG kanala je niska, CYP inhibicija je niska, prepoznat je CPE (CytoPathic Effect) inhibicioni efekat i/ili se ispoljava negativnost u testu fototoksičnosti, Ames testu i testu toksičnosti gena, ili toksičnost kao što je oštećenje jetre nije izazvana. Prema tome, jedinjenja kako su ovde opisana mogu biti odlični lekovi.
[0061] Jedinjenja kako su ovde opisana mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. U slučaju oralne primene, ova jedinjenja se takođe mogu koristiti kao normalni preparati, na primer, kao bilo koji dozni oblik čvrstih preparata kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule itd.; rastvori; uljane suspenzije; ili tečni preparati kao što su sirupi ili eliksiri itd. U slučaju parenteralne primene, jedinjenja kako su ovde opisana mogu se koristiti kao vodene ili uljne suspenzije za injekcije, ili kapi za nos. Prilikom njihove pripreme, mogu se proizvoljno koristiti konvencionalni ekscipijensi, veznici, lubrikanti, vodeni rastvarači, uljani rastvarači, emulgatori, agensi za suspendovanje, konzervansi, stabilizatori itd. Farmaceutski sastav kako je ovde opisan može se proizvesti kombinovanjem (na primer, mešanjem) terapeutski efikasne količine ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[0062] Doza jedinjenja kako su ovde opisana je različita u zavisnosti od postupka primene, starosti, težine i stanja pacijenta i vrste bolesti i, obično, u slučaju oralne primene, može se primeniti oko 0,05 mg do 3000 mg, poželjno oko 0,1 mg do 1000 mg za odrasle dnevno, ako je potrebno, podelom. Pored toga, u slučaju parenteralne primene, primenjuje se oko 0,01 mg do 1000 mg, poželjno oko 0,05 mg do 500 mg za odrasle dnevno.
Test primer 1: Merenje inhibitorne aktivnosti kapa-zavisne endonukleaze (CEN).
1) Priprema supstrata
[0063] 30merRNK(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUAAGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': proizvođača Japan Bio Services Co., LTD.) u kojoj G na 5' kraju jeste difosfat-modifikovan, hidroksi grupa na 2' položaju je modifikovana metoksilacijom, U šesti od 5' kraja je označen sa Cy3, a 3' kraj označen sa BHK2 je kupljen, a struktura kapice je dodata pomoću ScriptCap sistem proizvođača EPICENTER (proizvod je bio m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUAAGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Ovo je odvojeno i prečišćeno elektroforezom denaturisanog poliakrilamidnog gela i korišćeno kao supstrat.
2) Priprema enzima
[0064] RNP je pripremljen od virusne čestice koristeći standardni postupak (Referentni dokument:
VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Konkretno, A/WSN/33 virus (1 × 10<3>PFU/mL, 200 µL) je inokulisan u 10 dana staro embrionisano kokošje jaje. Posle inkubacije na 37°C tokom 2 dana, alantoična tečnost kokošijeg jajeta je izvučena. Virusna čestica je prečišćena ultracentrifugiranjem korišćenjem 20% saharoze, rastvorena korišćenjem TritonX-100 i lizolecitina, a RNP fragment (50-70% fragment glicerola) je sakupljen ultracentrifugiranjem korišćenjem 30-70% gustine glicerola kao gradijenta i korišćen je rastvor enzima (koji sadrži približno 1 nM kompleksa PB1-PB2-PA).
3) Enzimska reakcija
[0065] Enzimski reakcioni rastvor (2,5 µL) (sastav: 53 mM Tris-hidrohlorid (pH 7,8), 1 mM MgCl2, 1,25 mM ditiotreitola, 80 mM NaCl, 12,5% glicerola, rastvor enzima 0,15 µL) je raspoređen u ploču sa 384 komorica napravljenu od polipropilena. Zatim je na ploču dodato 0,5 uL rastvora test jedinjenja koji je serijski razblažen dimetil sulfoksidom (DMSO). Kao pozitivna kontrola (PC) ili negativna kontrola (NC), 0,5 µL DMSO je dodato na ploču. Svaka ploča je dobro izmešana. Zatim je dodato 2 µL rastvora supstrata (1,4 nM RNK supstrata, 0,05% Tween20) kako bi se pokrenula reakcija. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta, 1 µL reakcionog rastvora je sakupljeno i dodato u 10 µL rastvora Hi-Di formamida (koji sadrži GeneScan 120 Liz Standard Size Standard kao marker za određivanje veličine: proizvođača Applied Biosystems (ABI)) kako bi se zaustavila reakcija. Za NC, reakcija je unapred zaustavljena dodavanjem EDTA (4,5 mM) pre početka reakcije (sve gore opisane koncentracije su krajnje koncentracije).
3) Merenje odnosa inhibicije (IC50vrednost)
[0066] Rastvor za koji je reakcija zaustavljena je zagrevan na 85°C tokom 5 minuta, brzo hlađen na ledu tokom 2 minuta i analiziran pomoću ABI PRIZM 3730 genetskog analizatora. Vrh proizvoda kapa-zavisne endonukleaze je kvantifikovan pomoću softvera za analizu ABI Genemapper, odnos inhibicije CEN reakcije (%) test jedinjenja je dobijen podešavanjem fluorescentnih intenziteta PC i NC na 0% inhibicije i 100% inhibicije, respektivno, IC50vrednost je dobijena korišćenjem softvera za podešavanje krive (XLfit2.0: Model 205 (proizvođač IDBS) itd.). IC50vrednosti test supstanci koje su matično jedinjenje, prikazane su u Tabeli 1.
Test primer 2: Test koji potvrđuje CPE inhibitorno dejstvo
<Materijal>
[0067]
• 2% FCS E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i FCS u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• 0,5% BSA E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i BSA u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• HBSS (Hanksov balansirani rastvor soli)
• MDBK ćelija
[0068] Ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (3 × 10<5>/mL) sa 2% FCS E-MEM.
• MDCK ćelija
[0069] Nakon dva puta ispiranja sa HBSS, ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (5 × 10<5>/mL) sa 0,5% BSA E-MEM.
• Rastvor tripsina
[0070] Tripsin iz svinjskog pankreasa (SIGMA) je rastvoren u PBS(-) i filtriran sa 0,45 µm filterom.
• EnVision (PerkinElmer)
• WST-8 Kit (Kishida Chemical Co., Ltd.)
• 10% SDS rastvor
<Operaciona procedura>
• Razblaživanje i doziranje uzorka za ispitivanje
[0071] Kao medijum za kulturu korišćen je 2% FCS E-MEM pri upotrebi MDBK ćelija, i 0,5% BSA E-MEM pri upotrebi MDCK ćelija. U daljem tekstu, za razblaživanje virusa, ćelija i test uzorka, korišćen je isti medijum za kulturu.
[0072] Test uzorak je unapred razblažen medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a zatim je pripremljeno 2 do 5 puta serijsko razblaživanje na ploči sa 96 komorica (50 µL/komorica). Pripremljene su dve ploče, jedna za merenje aktivnosti protiv gripa i druga za merenje citotoksičnosti. Svaki test je izveden tri puta za svaki lek.
[0073] Prilikom upotrebe MDCK ćelija, tripsin je dodat ćelijama kako bi bila konačna koncentracija od 3 µg/mL samo za merenje aktivnosti protiv gripa.
• Razblaživanje i dispenzacija virusa gripa
[0074] Virus gripa je unapred razblažen medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a svakih 50 µL/komorica je raspoređeno na ploču sa 96 komorica koja sadrži ispitivanu supstancu. Svakih 50 µL/komorica medijuma za kulturu je raspoređeno na ploču koja sadrži test supstancu za merenje citotoksičnosti.
• Razblaživanje i dispenzacija ćelije
[0075] Sve 100 µL/komorica ćelije koje su bile podešene na odgovarajući broj ćelija raspoređene su na ploču sa 96 komorica koja je sadržala test uzorak.
[0076] Ovo je pomešano sa mikserom ploče i inkubirano u CO2inkubatoru tokom 3 dana za merenje aktivnosti protiv gripa i merenje citotoksičnosti.
• Otpust WST-8
[0077] Ćelije u ploči sa 96 komorica koje su inkubirane 3 dana posmatrane su vizuelno pod mikroskopom i proveravan je izgled ćelija, prisustvo ili odsustvo kristala test supstance. Supernatant je uklonjen tako da ćelije nisu apsorbovane sa ploče.
[0078] WST-8 komplet je razblažen 10 puta sa medijumom za kulturu, i svakih 100 µL je raspoređeno u svaku komoricu. Posle mešanja sa mikserom za ploče, ćelije su inkubirane u CO2inkubatoru od 1 do 3 sata.
[0079] Nakon inkubacije, u pogledu ploče za merenje aktivnosti protiv gripa, svakih 10 µL/komorica 10% rastvora SDS je dozirano kako bi se inaktivirao virus.
• Merenje apsorpcije
[0080] Nakon što je ploča sa 96 komorica izmešana, merena je apsorpcija pomoću EnVision na dve talasne dužine od 450 nm/620 nm.
<Izračunavanje vrednosti svake merne stavke>
[0081] Vrednost je izračunata korišćenjem Microsoft Excel ili programa koji ima ekvivalentnu sposobnost izračunavanja i obrade, na osnovu naredne jednačine izračunavanja.
• Izračunavanje efektivne koncentracije inhibicije za postizanje 50% smrti ćelija inficiranih gripom (EC50)
EC50 ) 10<Z>
Z = (50% - Visoki %) / (Visoki % - Niski %) x {log(Visoki konc.) - log(Niski konc.)} log(Visoki konc.)
[0082] Za jedinjenje III-2, rezultati merenja Primera 1 i Test Primera 2 prikazani su u Tabeli 1..
[Tabela 1]
[0083] Na osnovu rezultata iznad, matična jedinjenja pokazuju visoku inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu (CEN) i/ili visoko CPE inhibitorno dejstvo i stoga mogu biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom sa virusa gripa.
[0084] Primeri bioloških testova za ovde opisana jedinjenja opisani su nastavku.
Test primer 3: Test inhibicije CYP
[0085] Korišćenjem komercijalno dostupnog udruženog ljudskog hepatičnog mikrozoma i upotrebom, kao markera, 7-etoksiresorufin O-deetilacije (CYP1A2), tolbutamid metil-hidroksilacije (CYP2C9), mefenitoin 4'-hidroksilacije (CYP2C19), dekstrometitorfana O-demetilacije (CYP2D6) i terfenadin hidroksilacije (CYP3A4) kao tipične reakcije metabolizma supstrata ljudskih pet glavnih formi CYP enzima (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), procenjen je inhibitorni stepen svake količine proizvodnje metabolita pomoću jedinjenja kako je ovde opisano.
[0086] Reakcioni uslovi su bili kako sledi: supstrat, 0,5 µmol/L etoksiresorufina (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamida (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoinmefenitoina (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfana (CYP2D6), 1 µmol/L terfenedina (CYP3A4); vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 37°C; enzim, zbirni ljudski mikrozom jetre 0,2 mg proteina/mL; koncentracija jedinjenja kako je ovde opisano, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
1
[0087] Svakih pet vrsta supstrata, ljudskog hepatičnog mikrozoma ili jedinjenja kako je ovde opisano u 50 mmol/L Hepes pufera kao reakcionog rastvora dodato je u ploču sa 96 komorica u sastavu kao što je opisano iznad, NADPH, kao kofaktor kako bi se pokrenule reakcije metabolizma kao markeri i, nakon inkubacije na 37°C tokom 15 minuta, dodat je metanol/acetonitril = 1/1 (zap./zap.) rastvor kako bi se reakcija zaustavila. Nakon centrifugiranja na 3000 rpm u trajanju od 15 minuta, resorufin (CYP1A2 metabolit) u supernatantu je kvantifikovan pomoću fluorescentnog brojača sa više oznaka i toltributamid hidroksid (CYP2C9P metabolit), mefenitoin 4' hidroksid (CYP2C19 metabolit), dekstromethorfan (CYP2D6 metabolit), i terfenadin alkohol (CYP3A4 metabolit) su kvantifikovani pomoću LC/MS/MS.
[0088] Dodavanje samo DMSO kao rastvarača koji rastvara jedinjenje kako je ovde opisano u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata za svaku koncentraciju jedinjenja kako je ovde opisano dodatog kao rastvor i IC50je izračunat na osnovu obrnute pretpostavke pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i stopu inhibicije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: pet vrsta >20 µmol/L
Test primer 4: BA test
Materijali i postupci za eksperimente za procenu oralne apsorpcije
[0089]
(1) Eksperimentalne životinje: korišćeni su miševi ili SD pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: miševima ili SD pacovima je dozvoljen slobodan pristup čvrstoj hrani i sterilisanoj vodi iz slavine.
(3) Podešavanje doze i grupisanje: Oralna primena i intravenska primena su obavljeni sa unapred određenom dozom. Grupisanje je postavljeno na naredni način. (Doziranje je promenjeno po jedinjenju)
Oralna primena 1 do 30 mg/kg (n= 2 do 3)
Intravenska primena 0,5 do 10 mg/kg (n= 2 do 3)
(4) Priprema rastvora za primenu: Oralna primena je vršena kao rastvor ili suspenzija. Intravenska primena je izvršena nakon solubilizacije.
(5) Načini primene: Oralna primena je obavljena obavezno u stomak oralnom sondom. Intravenska primena je vršena iz kaudalne vene špricem sa iglom.
(6) Stavke za procenu: Krv je sakupljena serijski i koncentracija ovde opisanog jedinjenja u plazmi je merena pomoću LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: O prelasku koncentracije ovde opisanog jedinjenja u plazmu, površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme (AUC) je izračunata nelinearnim postupkom najmanjih kvadrata, WinNonlin (registrovana robna marka) i biodostupnost (BA) ovde opisanog jedinjenja je izračunata iz AUC od grupe za oralnu primenu i grupe za intravensku primenu.
(Rezultat)
Jedinjenje II-6: 14,9%
Jedinjenje III-2: 4,2%
[0090] Na osnovu rezultata iznad, prolek Jedinjenja II-6 je imao poboljšanu bioraspoloživost osim matičnog Jedinjenja III-2.
[0091] Prema tome, ovde opisano jedinjenje ima odličnu oralnu apsorpciju i može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Test primer 5: Test stabilnosti metabolizma
[0092] Koristeći komercijalno dostupne objedinjene ljudske hepatičke mikrozome, ovde opisano jedinjenje je reagovalo tokom konstantnog vremena, a preostala brzina je izračunata poređenjem reagovanog uzorka i neizreagovanog uzorka, čime je procenjen stepen metabolizma u jetri.
[0093] Reakcija je izvedena (oksidativna reakcija) na 37 °C tokom 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0,2 mL pufera (50 mmol/L Tris-HCl pH 7,4, 150 mmol/L kalijum hlorida, 10 mmol/L magnezijum hlorida) koji sadrži 0,5 mg proteina/mL mikrozoma ljudske jetre. Posle reakcije, 50 µL reakcionog rastvora je dodato u 100 µL metanol/acetonitril = 1/1 (zap./zap.), pomešano i centrifugirano na 3000 rpm tokom 15 minuta. Ovde opisano jedinjenje u supernatantu je kvantifikovano pomoću LC/MS/MS ili ekstrakcije čvrste faze (SPE)/MS, a preostala količina ovde opisanog jedinjenje nakon reakcije je izračunata, ostavljajući količinu jedinjenja na 0 minuta reakcije da bude 100%. Reakcija hidrolize je izvedena u odsustvu NADPH, a reakcija glukuronidacije je bila u prisustvu 5 mM UDP-glukuronske kiseline umesto NADPH, nakon čega su usledile slične operacije.
(Rezultat) % inhibicije je prikazan pri 2 µmol/L test jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 90,1%
Test primer 6: CYP3A4 fluorescentni MBI test
[0094] CYP3A4 fluorescentni MBI test je test ispitivanja poboljšanja inhibicije CYP3A4 ovde opisanog jedinjenja reakcijom metabolizma, a test je izveden korišćenjem, kao enzima CYP3A4 eksprimiranog u Escherichia coli, i korišćenjem, kao indeksa, reakcije u koji je 7- benziloksitrifluorometilkumarin (7-BFC) debenziliran enzimom CYP3A4 kako bi se proizveo metabolit, 7-hidroksitrifluorometilkumarin (HFC) koji emituje fluorescentno svetlo.
[0095] Uslovi reakcije su bili kako sledi: supstrat, 5,6 µmol/L 7-BFC; vreme pre reakcije, 0 ili 30 minuta; vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 25°C (sobna temperatura); Sadržaj CYP3A4 (eksprimiran u Escherichia coli), pre reakcije 62,5 pmol/mL, pri reakciji 6,25 pmol/mL (u 10-strukom razblaživanju); koncentracija test leka ovde opisanog jedinjenja, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 µmol/L (šest poena).
[0096] Enzim u K-Pi puferu (pH 7,4) i rastvor ovde opisanog jedinjenja kao predreakcioni rastvor dodati su na ploču sa 96 komorica u gornjem sastavu pre reakcije, deo toga je prebačen na drugu ploču sa 96 komorica tako da je 1/10 razblažen supstratom i K-Pi puferom, NADPH kao kofaktor je dodat kako bi se inicirala reakcija kao indeks (bez predinkubacije) i, nakon unapred određenog vremena reakcije, acetonitril/0,5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4/1 (zap./zap.) je dodat kako bi se reakcija zaustavila. Pored toga, NADPH je dodat preostalom rastvoru za predinkubaciju kako bi započela predinkubacija (sa predinkubacijom) i, nakon unapred određenog vremena predinkubacije, deo je prebačen na drugu ploču tako da je 1/10 razblaženo sa supstratom i K-Pi puferom za pokretanje reakcije kao indeks. Posle prethodno određenog vremena reakcije, dodat je acetonitril/0,5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4/1 (zap./zap.) kako bi se reakcija zaustavila. Za ploču na kojoj je izvedena svaka indeksna reakcija, fluorescentna vrednost 7-HFC, koji je metabolit, izmerena je čitačem fluorescentnih ploča. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
[0097] Dodavanje samo DMSO koji je rastvarač koji rastvara ovde opisano jedinjenje u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata za svaku koncentraciju ovde opisanog jedinjenje dodatog kao rastvor, a ICso je izračunat pomoću obrnute pretpostavke pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i stopu inhibicije. Kada razlika između ICso vrednosti iznosi 5 µmol/L ili više, ovo je definisano kao (+), a kada razlika iznosi 3 µmol/L ili manje, ovo je definisano kao (-).
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 7: Amesov test fluktuacije
[0098] Procenjena je mutagenost ovde opisanog jedinjenje.
[0099] 20 µL zamrznutog bacila tifusa kod pacova (Salmonella tiphimurium TA98 soj, TA100 soj) je inokulisano na 10 mL tečnog hranljivog medijuma (2,5% hranljiva juha za oksoid br.2) i kultivisan je pre mućkanja na 37°C tokom 10 sati.9 mL bakterijskog rastvora TA98 soja je centrifugirano (2000 × g, 10 minuta) kako bi se uklonio rastvor za kultivaciju. Bakterije su suspendovane u 9 mL Micro F pufera (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, trinatrijum citrat dehidrat: 0,25 g/L, MgSO4• 7H2O: 0,1 g/L), suspenzija je dodata u 110 mL medijuma za izlaganje (Micro F pufer koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukozu: 8 mg/mL). TA100 soj je dodat u 120 mL medijuma za izlaganje u odnosu na 3,16 mL bakterijskog rastvora kako bi se pripremio test bakterijski rastvor. Svakih 12 µL DMSO rastvora ovde opisanog jedinjenja (razblaživanje u nekoliko faza od maksimalne doze 50 mg/mL u odnosu 2 do 3 puta), DMSO kao negativna kontrola i 50 µg/mL 4-nitrohinolin-1- oksid DMSO rastvora za TA98 soj, 0,25 µg/mL 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)akrilamid DMSO rastvora za TA100 soj u uslovima neaktivacije
1
metabolizma, 40 µg/ mL 2-aminoantracen DMSO rastvora za TA98 soj, 20 µg/mL 2-aminoantracen DMSO rastvora za TA100 soj pod uslovom aktiviranja metabolizma kao pozitivna kontrola i 588 µL test bakterijskog rastvora (mešani rastvor 498 µl test bakterijskog rastvora i 90 µL S9 mešavine pod uslovom za aktiviranje metabolizma) su pomešani, i ovo je mućkano-kultivisano na 37°C tokom 90 minuta.460 µL bakterijskog rastvora izloženog jedinjenju kako je ovde opisano je pomešano sa 2300 µL Indicator medijuma (Micro F pufer koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukozu: 8 mg/mL, Bromo Cresol Purple: 37,5 µg/mL), svakih 50 µL je raspoređeno u mikroploču sa 48 komorica/doza, i ovo je podvrgnuto stacionarnom kultivisanju na 37°C tokom 3 dana. Pošto se komorica koji sadrži bakteriju koja je stekla sposobnost proliferacije mutacijom gena enzima koji sintetiše aminokiseline (histidin) pretvara iz ljubičaste u žutu usled promene pH vrednosti, komorice za proliferaciju bakterije koje su postale žute u 48 komorica po dozi su prebrojane, i procenjene poređenjem sa negativnom kontrolnom grupom. (-) znači da je mutagenost negativna, a (+) pozitivna.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 8: hERG test
[0100] U svrhu procene rizika od produženja QT intervala na elektrokardiogramu ovde opisanog jedinjenja, efekti ovde opisanog jedinjenja na odloženu K+ struju ispravljača (IKr), koji igra važnu ulogu u procesu ventrikularne repolarizacije, proučavan je korišćenjem HEK293 ćelija koje eksprimiraju kanal ljudskog etera-go-go povezanog gena (hERG).
[0101] Nakon što je ćelija zadržana na membranskom potencijalu od -80 mV postupkom spajanja cele ćelije korišćenjem automatizovanog sistema spajanja (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), IKrindukovana stimulacijom depolarizacionog impulsa na 40 mV u trajanju od 2 sekunde i, dalje, zabeležena je stimulacija pulsa repolarizacije na -50 mV u trajanju od 2 sekunde. Nakon što je stvorena struja stabilizovana, ekstracelularni rastvor (NaCl: 135 mmol/L, KCl: 5,4 mmol/L, NaH2PO4: 0,3 mmol/L, CaCl2• 2H2O: 1,8 mmol/L, MgCl2• 6H2O: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH=7,4), u kom je ovde opisano jedinjenje bilo rastvoreno u objektivnoj koncentraciji, primenjen je na ćeliju na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Sa snimka IKr, apsolutna vrednost struje krajnjeg vrha je izmerena na osnovu trenutne vrednosti na potencijalu membrane u mirovanju korišćenjem softvera za analizu (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Dalje, izračunat je % inhibicije u odnosu na struju krajnjeg vrha pre primene ovde opisanog jedinjenja i upoređen sa grupom koja je primenjena kao nosač (0,1% rastvor dimetil sulfoksida) kako bi se procenio uticaj jedinjenja predmetnog pronalaska na IKr.
(Rezultat) % inhibicije je prikazano na 0,3 do 10 µM test jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 7,9%
Test primer 9: Test rastvorljivosti
[0102] Rastvorljivost ovde opisanog jedinjenja je određena pod uslovima dodavanja 1% DMSO.10 mmol/L rastvor jedinjenja je pripremljen sa DMSO, i 2 µL rastvora ovde opisanog jedinjenja je dodato, respektivno, u 198 µL JP-1 rastvora (voda je dodata u 2,0 g natrijum hlorida i 7,0 mL hlorovodonične kiseline do 1000 mL) i JP-2 rastvora (1 zapremina vode je dodata u 1 zapreminu rastvora koji je 3,40 g kalijum dihidrogen fosfata i 3,55 g anhidrovanog dinatrijum hidrogen fosfata kako bi se postiglo 1000 mL). Smeša je mućkana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i smeša je filtrirana. Filtrat je desetostruko razblažen sa metanol/vodom = 1/1(zap./zap.), i koncentracija jedinjenja u filtratu je merena pomoću LC/MS ili SPE/MS postupkom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: 42,2 µmol/L
Test primer 10: Test rastvorljivosti praha
[0103] Odgovarajuće količine ovde opisanog jedinjenja su stavljene u bočice i 200 µL JP-1st Fluid (voda je dodata u 2,0 g natrijum hlorida u 7,0 mL hlorovodonične kiseline kako bi se postiglo 1000 mL), JP-2nd Fluid (voda je dodata u 500 mL rastvora fosfatnog pufera sa pH od 6,8) i dodato je 20 mmol/L natrijum tauroholata (TCA) / JP-2nd tečnosti (JP-2nd Fluid je dodat u 1,08g TCA u JP-2nd Fluid do 100mL) je dodato svakoj bočici. Kada je jedinjenje potpuno rastvoreno, dodata je odgovarajuća količina jedinjenja. Posle
1
mućkanja tokom 1 sata na 37°C, smeša je filtrirana i 100 uL metanola je dodato u 100 uL svakog filtrata (dvostruko razblaživanje). Uvećanje razblaživanja je promenjeno ako je potrebno. Nakon što je potvrđeno da li u bočicama ima mehurića vazduha i taloga, bočice su mućkane sa čvrstim čepom. Koncentracija jedinjenja je određena pomoću HPLC postupkom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: rastvor JP-1; 7,1 µg/mL, rastvor JP-2; 4,4 µg/mL, 20 mmol/L rastvor TCA/JP-2; 16,1 µg/mL
Test primer 11: Amesov test
[104] Amesov test je izveden korišćenjem Salmonella (Salmonella tiphimurium) TA 98, TA100, TA1535 i TA1537 i Escherichia coli VP2uvrA kao test sojeva sa ili bez metaboličke aktivacije u postupku predinkubacije kako bi se proverilo prisustvo ili odsustvo mutagenosti gena u ovde opisanom jedinjenju. (Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 12: Test lake hemolize
[105] Ovde opisano jedinjenje je rastvoreno u ciljnim koncentracijama i pomešano sa 2,5 zap./zap.% suspenzije crvenih krvnih zrnaca pripremljenih od defibrinisane krvi ovaca na mikroploči u koncentracijama od 0,0008 do 0,1 mas./zap.%. Smeše su bile izložene 10 J/cm<2>UV zračenja u rasponu talasnih dužina od 290 do 400 nm, UVA i UVB korišćenjem ultraljubičastih fluorescentnih lampi, GL20SE i FL20S-BLB lampe proizvođača Sankyo Denki Co., Ltd. i Panasonic Corporation, respektivno. Po završetku zračenja, smeše su centrifugirane, a supernatant smeše je sakupljen i smešten na mikroploči. Fototoksičnost je procenjena merenjem apsorbancije na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm u supernatantu. Podaci o apsorpciji na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm korišćeni su kao indikatori oštećenja biomembrane (fotohemoliza %) i hiperoksidacije lipidnih membrana (formiranje methemoglobina), respektivno. Kriterijumi fototoksičnosti su bili naredni; Procenjeno je da nije fototoksično (-) kada su primećeni fotohemoliza % < 10 i maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (ΔOD) < 0,05. Procenjeno je da nije fototoksično (+) kada je fotohemoliza bila veća od 10% i kada je maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (ΔOD) bila veća od 0,05.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
[0106] Slike 1 i 2 prikazuju rezultat merenja koncentracije Jedinjenja III-2 i Jedinjenja II-6 u plazmi nakon oralne primene pacovima u uslovima bez gladovanja proleka Jedinjenja II-6, matičnog jedinjenja čije je Jedinjenje III-2.
[0107] Pored toga, koncentracija Jedinjenja II-6 u svim uzorcima plazme bila je granica određivanja ili niža. Prema tome, pronađeno je da se prolek Jedinjenje II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, odmah promenio u Jedinjenje III-2 in vivo nakon primene (pogledati Sliku 2).
[0108] Na osnovu rezultata testa iznad, otkriveno je da se jedinjenje pretvoreno u prolek apsorbuje u telo posle oralne primene i brzo se pretvara u matično jedinjenje u krvi. Prema tome, ovde opisano jedinjenje može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Test primer 13: Test intravenske primene
[109] Ispitivani eksperimentalni materijali i postupak testa intravenske primene
(1) Korišćene životinje: korišćeni su SD pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: Pelete i sterilisana voda iz slavine su hranjene SD pacovima ad libitum.
(3) Doziranje i grupisanje: Unapred određena doza je primenjena intravenozno. Grupe su postavljene na naredni način. (Doziranje varira za svako jedinjenje) Intravenska primena 0,5-1 mg/kg (n = 2-3) (4) Priprema rastvora za primenu: Intravenska primena je izvršena nakon solubilizacije.
(5) Način primene: Intravenska primena je izvršena iglom opremljenim špricem na kaudalnu venu. (6) Krajnja tačka: Krv je sakupljena tokom vremena, a koncentracija ovde opisanog jedinjenja u plazmi je merena korišćenjem LC/MS/MS.
1
(7) Statistička analiza: Što se tiče prelaza koncentracije u plazmi ovde opisanog jedinjenja, ukupni klirens iz tela (CLtot) i poluživot eliminacije (t1/2, z) izračunati su korišćenjem nelinearnog programa najmanjih kvadrata WinNonlin (R).
(Rezultati)
Jedinjenje br. III-2:
[0110]
CLtot: 16,4 mL/min/kg
t1/2, z: 3,4 sata
[0111] Iz rezultata iznad, otkriveno je da je Jedinjenje III-2 jedinjenje koje ima nizak ukupni klirens iz tela i dugačak polu-život.
[0112] Prema tome, ovde opisano jedinjenje ima odličnu postojanost i može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Primer formulacije
[0113] Naredni primeri formulacije su samo primeri i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.
Primer formulacije 1: Tablete
[0114] Ovde opisana jedinjenja, laktoza i kalcijum stearat su pomešani. Smeša je usitnjena, granulisana i osušena kako bi se dobila odgovarajuća veličina granula. Zatim se u granule dodaje kalcijum stearat, a smeša se kompresuje i oblikuje kako bi se dobile tablete.
Primer formulacije 2: Kapsule
[0115] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se uniformno mešaju kako bi se dobili lekovi u prahu u obliku praha ili finih granula. Lekovi u prahu se pune u posude za kapsule kako bi se dobile kapsule.
Primer formulacije 3: Granule
[0116] Ovde opisana jedinjenja, laktoza i kalcijum stearat se uniformno mešaju i smeša se kompresuje i oblikuje. Zatim se drobi, granulira i prosejava kako bi se dobile granule odgovarajuće veličine.
Primer formulacije 4: Oralno rastvarajuće tablete
[0117] Ovde opisana jedinjenja i kristalna celuloza se mešaju, granuliraju i tablete se prave kako bi se dobile oralno rastvarajuće tablete.
Primer formulacije 5: Suvi sirupi
[0118] Ovde opisana jedinjenja i laktoza se mešaju, drobe, granuliraju i prosejavaju kako bi se dobile pogodne veličine suvih sirupa.
Primer formulacije 6: Injekcije
[0119] Ovde opisana jedinjenja i fosfatni pufer su pomešani kako bi se dobila injekcija.
Primer formulacije 7: Infuzije
[0120] Ovde opisana jedinjenja i fosfatni pufer su pomešani kako bi se dobila injekcija.
Primer formulacije 8: Inhalacije
[0121] Ovde opisana jedinjenja i laktoza su pomešani i fino usitnjeni kako bi se dobile inhalacije.
Primer formulacije 9: Masti
[0122] Ovde opisana jedinjenja i vazelin se mešaju kako bi se dobile masti.
Primer formulacije 10: Flasteri
[0123] Ovde opisana jedinjenja i baza kao što je lepljivi sloj ili slično se mešaju kako bi se dobili flastere.
[Industrijska primenljivost]
1
[0124] Ovde opisana jedinjenja imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu (CEN) nakon apsorpcije u telo. Ovde opisana jedinjenja mogu biti korisni agensi za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
1

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno formulom:
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno formulom:
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa koristi kod ljudi.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde se u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa koristi kod ljudi. 2
RS20240797A 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek RS65734B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015090909 2015-04-28
JP2015236844 2015-12-03
EP23150186.7A EP4219508B1 (en) 2015-04-28 2016-04-27 Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65734B1 true RS65734B1 (sr) 2024-08-30

Family

ID=57199167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240797A RS65734B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek
RS20210119A RS61381B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210119A RS61381B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10392406B2 (sr)
EP (4) EP3428170B1 (sr)
JP (2) JP6697209B2 (sr)
KR (2) KR101981912B1 (sr)
CN (3) CN112876473A (sr)
AU (1) AU2016256125B9 (sr)
BR (1) BR112017022550B1 (sr)
CA (1) CA2984130C (sr)
CL (1) CL2017002711A1 (sr)
CO (1) CO2017010384A2 (sr)
CR (1) CR20170530A (sr)
CY (1) CY2021006I1 (sr)
DK (2) DK4219508T3 (sr)
ES (2) ES2986814T3 (sr)
FI (3) FI4219508T3 (sr)
HK (1) HK1248673A1 (sr)
HR (2) HRP20241039T1 (sr)
HU (3) HUE067891T2 (sr)
IL (1) IL255295B (sr)
LT (2) LT4219508T (sr)
LU (1) LUC00198I2 (sr)
MD (1) MD3428170T2 (sr)
MX (1) MX385402B (sr)
NZ (1) NZ736259A (sr)
PE (1) PE20180194A1 (sr)
PL (2) PL3428170T3 (sr)
PT (3) PT4219508T (sr)
RS (2) RS65734B1 (sr)
RU (1) RU2712275C9 (sr)
SG (1) SG11201708721XA (sr)
SI (2) SI4219508T1 (sr)
SM (1) SMT202100102T1 (sr)
TW (3) TWI671298B (sr)
UA (1) UA123725C2 (sr)
WO (1) WO2016175224A1 (sr)
ZA (1) ZA201707111B (sr)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3290424T1 (sl) * 2015-04-28 2023-03-31 Shionogi & Co., Ltd. Substituirani policiklični piridonski derivati in njihovo predzdravilo
PE20181516A1 (es) * 2015-12-15 2018-09-21 Shionogi & Co Medicamento para tratar la gripe caracterizado por combinar un inhibidor de endonucleasa dependiente de cap y un farmaco antigripal
AR108812A1 (es) 2016-06-20 2018-09-26 Shionogi & Co Proceso para preparar un derivado de piridona policíclica sustituida y cristal del mismo
MX390287B (es) * 2016-08-10 2025-03-20 Shionogi & Co Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de piridona policíclicos sustituidos y profármacos de los mismos.
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
AU2018344739B2 (en) * 2017-10-06 2023-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
JP6819795B2 (ja) * 2017-10-11 2021-01-27 ダイキン工業株式会社 不飽和基を有する環状カーボネートの製造方法及び新規環状カーボネート
TWI795462B (zh) * 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
AU2019210414B2 (en) 2018-01-17 2021-04-01 Jiangxi Caishi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pyridone derivative, composition thereof and application thereof as anti-influenza drug
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) * 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
CN108440564B (zh) * 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
JP6590436B1 (ja) * 2018-04-24 2019-10-16 塩野義製薬株式会社 安定性に優れた固形製剤
AU2019259686B2 (en) * 2018-04-24 2023-05-25 Shionogi & Co., Ltd. Solid formulation having excellent stability
CN109956956B (zh) * 2018-05-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
WO2020020267A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
CN110872247A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海复星星泰医药科技有限公司 Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
CN113286793B (zh) * 2018-09-10 2024-04-05 共结晶制药公司 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
MX2021003724A (es) * 2018-09-29 2021-05-14 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Profarmaco de nitroxolina y su uso.
CN111057074B (zh) * 2018-10-17 2022-04-29 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2020132341A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Aimmune Therapeutics, Inc. Peanut oral immunotherapy dosing schedule for missed doses
CN109516998B (zh) * 2018-12-25 2021-06-25 深圳市华先医药科技有限公司 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN111484508B (zh) * 2019-01-29 2022-11-25 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
EP3934758A1 (en) 2019-03-05 2022-01-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of baloxavir marboxil
AU2019433734B2 (en) 2019-03-12 2025-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
WO2020194024A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
CN109912624B (zh) * 2019-04-11 2021-05-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CN111825699B (zh) * 2019-04-15 2023-02-21 上海复星星泰医药科技有限公司 含硫杂环化合物及其制备方法
RU2720305C1 (ru) 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN110105372B (zh) * 2019-06-05 2022-05-10 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法
CN113226327B (zh) * 2019-07-11 2022-05-17 南京征祥医药有限公司 可用于治疗流感病毒感染的化合物
AU2019461218B2 (en) 2019-08-13 2025-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
US20210069204A1 (en) * 2019-08-13 2021-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
WO2021057834A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种酯化合物的晶型及其制备方法
CN111057070A (zh) * 2019-10-30 2020-04-24 浙江工业大学 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112779304B (zh) * 2019-11-06 2023-11-03 广东东阳光药业股份有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
CN115175913B (zh) * 2019-11-13 2023-11-28 南京知和医药科技有限公司 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
WO2021129602A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
CN113045589B (zh) * 2019-12-27 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN112898346B (zh) * 2020-01-23 2023-11-10 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
BR112022014278A2 (pt) * 2020-01-24 2022-09-20 Regeneron Pharma Conjugados de composto proteico-antiviral
CN112940009A (zh) * 2020-02-03 2021-06-11 南京知和医药科技有限公司 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途
CN112876510A (zh) * 2020-02-10 2021-06-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途
CN111233891B (zh) * 2020-03-04 2021-05-04 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN113527296B (zh) * 2020-03-13 2025-03-07 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
WO2021180147A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
EP4155312A4 (en) 2020-05-21 2024-06-19 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. CONDENSED RING DERIVATIVES AND THEIR USE IN PHARMACY
CN111875619B (zh) * 2020-07-30 2021-06-25 深圳市新阳唯康科技有限公司 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法
CN113683613B (zh) * 2020-09-08 2023-06-09 知和(山东)大药厂有限公司 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN112079848A (zh) * 2020-09-24 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112409379B (zh) * 2020-09-28 2023-07-28 长沙晶易医药科技股份有限公司 氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN114478575A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种巴洛沙韦酯晶型d及其制备方法
JP7685522B2 (ja) 2020-11-17 2025-05-29 塩野義製薬株式会社 新規アクリジニウム塩およびその製造方法
CN114539285B (zh) * 2020-11-25 2025-10-17 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种玛巴洛沙韦的制备方法
WO2022128934A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Synthon B.V. Solid forms of baloxavir, salts of baloxavir and cocrystals of baloxavir
CN114671889A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法
JP2024054430A (ja) * 2020-12-28 2024-04-17 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
CN112724156B (zh) * 2020-12-30 2022-05-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
JP7644823B2 (ja) * 2021-01-08 2025-03-12 フェーノ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用
TW202308646A (zh) * 2021-05-10 2023-03-01 大陸商南京征祥醫藥有限公司 治療流感化合物的晶型及應用
WO2023286078A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of an intermediate of baloxavir morboxil
US20250230161A1 (en) * 2021-08-11 2025-07-17 Merck Sharp & Dohme Llc Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza
CN113960192B (zh) * 2021-10-08 2023-06-30 江苏正济药业股份有限公司 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
WO2023088370A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法
CN114014874B (zh) * 2021-12-20 2023-04-28 中国科学院上海药物研究所 一种玛巴洛沙韦中间体的制备方法
CN115947737B (zh) * 2022-01-26 2023-11-28 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种含硒化合物及其用途
CN117343079B (zh) * 2022-07-05 2024-08-20 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型抗流感病毒化合物及其药物组合物和用途
WO2024074080A1 (zh) * 2022-10-08 2024-04-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种抗流感病毒衍生物及其用途
WO2024109707A1 (zh) * 2022-11-21 2024-05-30 合肥医工医药股份有限公司 稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN116284046B (zh) * 2023-02-22 2025-11-11 山东新华制药股份有限公司 巴洛沙韦衍生物及其制备方法和应用
AU2024252268A1 (en) * 2023-04-14 2025-09-25 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Acyl ethyl ester polycyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2025073819A2 (en) 2023-10-05 2025-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing baloxavir marboxil
WO2025152855A1 (zh) * 2024-01-16 2025-07-24 上海翊石医药科技有限公司 用于治疗流感的化合物及其制备方法
WO2025195347A1 (zh) * 2024-03-18 2025-09-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多环吡啶酮衍生物及其用途
CN118561867B (zh) * 2024-05-27 2025-04-18 安徽贝克制药股份有限公司 一种帽状依赖性核酸内切酶抑制剂及其制备方法和其应用
CN119841849B (zh) * 2024-09-26 2025-08-15 浙江大学 一种吡啶酮类化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
JP3843454B2 (ja) * 2002-02-19 2006-11-08 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
BRPI0610030B8 (pt) * 2005-04-28 2022-01-11 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2007049675A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
PT2444400T (pt) 2009-06-15 2018-06-06 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico substituído
US9216995B2 (en) 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
KR101773226B1 (ko) * 2010-09-24 2017-09-12 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 카르바모일 피리돈 유도체의 프로드러그
US8278541B2 (en) * 2011-01-12 2012-10-02 Trick Percussion Products, Inc. Drum pedal with optical sensor
US8859290B2 (en) 2011-07-22 2014-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of influenza endonuclease activity and tools for their discovery
US9200009B2 (en) * 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20130102600A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Heteroaryl hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20130102601A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
BR112014029016A8 (pt) 2012-05-23 2018-01-09 European Molecular Biology Laboratory derivados de ácido 7-oxo-tiazolopiridina carbônico e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de uma doença viral
RU2014146778A (ru) 2012-05-23 2016-07-10 Савира Фармасьютикалз Гмбх Производные 7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидина, которые пригодны для лечения, уменьшения интенсивности или предупреждения вирусного заболевания
WO2014023691A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Savira Pharmaceuticals Gmbh Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2014043252A2 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxypyridinones, hydroxypyrimidinones and hydroxypyridazinones
WO2014074926A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
PE20151499A1 (es) * 2012-12-21 2015-10-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico
KR20150103034A (ko) 2013-01-08 2015-09-09 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 피리돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
CA2894642A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
MX2015008292A (es) 2013-01-08 2016-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de naftiridinona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral.
EP3030566B1 (en) 2013-09-12 2020-07-08 Janssen BioPharma, Inc. 7,8-dihydro-3h-pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5(6h)-dione compounds and uses thereof
DK3030549T3 (da) 2013-09-12 2019-05-13 Janssen Biopharma Inc Pyridazinonforbindelser og anvendelser deraf
CN104016983B (zh) * 2013-10-08 2018-11-02 上海创诺制药有限公司 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
CA2953867A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107074880A (zh) 2014-07-07 2017-08-18 萨维拉制药有限公司 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
SI3290424T1 (sl) * 2015-04-28 2023-03-31 Shionogi & Co., Ltd. Substituirani policiklični piridonski derivati in njihovo predzdravilo
US20170081331A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US9988390B2 (en) 2015-10-30 2018-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
PE20181516A1 (es) * 2015-12-15 2018-09-21 Shionogi & Co Medicamento para tratar la gripe caracterizado por combinar un inhibidor de endonucleasa dependiente de cap y un farmaco antigripal
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
US10858366B2 (en) 2016-03-08 2020-12-08 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza

Also Published As

Publication number Publication date
PE20180194A1 (es) 2018-01-26
CN112940010A (zh) 2021-06-11
US20190112315A1 (en) 2019-04-18
EP3290424B1 (en) 2023-01-04
JP2020125331A (ja) 2020-08-20
DK4219508T3 (da) 2024-08-05
BR112017022550A2 (pt) 2018-07-17
IL255295B (en) 2019-08-29
DK3428170T3 (da) 2021-03-01
US10633397B2 (en) 2020-04-28
HUE067891T2 (hu) 2024-11-28
TWI671298B (zh) 2019-09-11
RU2712275C2 (ru) 2020-01-28
EP4219508B1 (en) 2024-06-05
SI4219508T1 (sl) 2024-09-30
ZA201707111B (en) 2019-01-30
PT4219508T (pt) 2024-08-05
AU2016256125A1 (en) 2017-11-02
US20180118760A1 (en) 2018-05-03
HK1248673A1 (zh) 2018-10-19
US10392406B2 (en) 2019-08-27
EP3428170B1 (en) 2021-01-06
LT3428170T (lt) 2021-02-10
PL3428170T3 (pl) 2021-05-31
TW201702245A (zh) 2017-01-16
RU2017137518A (ru) 2019-05-28
PL4219508T3 (pl) 2024-10-28
HK1259624A1 (en) 2019-12-06
EP4424314A3 (en) 2025-02-19
FI3290424T3 (fi) 2024-02-26
TW201825492A (zh) 2018-07-16
KR101981912B1 (ko) 2019-05-23
WO2016175224A1 (ja) 2016-11-03
CY2021006I2 (el) 2021-06-25
IL255295A0 (en) 2017-12-31
LUC00198I2 (sr) 2024-10-04
NZ757062A (en) 2021-05-28
HRP20241039T1 (hr) 2024-11-08
MX385402B (es) 2025-03-18
PT3428170T (pt) 2021-03-02
FI4219508T3 (fi) 2024-08-02
MD3428170T2 (ro) 2021-06-30
AU2016256125B9 (en) 2020-02-20
CO2017010384A2 (es) 2017-12-15
CN107709321A (zh) 2018-02-16
HRP20210241T1 (hr) 2021-04-02
CY2021006I1 (el) 2021-06-25
CN112876473A (zh) 2021-06-01
EP3290424A4 (en) 2018-03-07
CL2017002711A1 (es) 2018-04-27
NZ736259A (en) 2019-09-27
RU2712275C9 (ru) 2020-03-19
JP6697209B2 (ja) 2020-05-20
LT4219508T (lt) 2024-08-26
KR20170131651A (ko) 2017-11-29
AU2016256125B2 (en) 2020-01-30
EP3290424A1 (en) 2018-03-07
UA123725C2 (uk) 2021-05-26
EP4424314A2 (en) 2024-09-04
MX2017013809A (es) 2018-03-15
SMT202100102T1 (it) 2021-03-15
CA2984130C (en) 2021-07-20
BR112017022550B1 (pt) 2021-02-23
CA2984130A1 (en) 2016-11-03
US20200283455A1 (en) 2020-09-10
PT3290424T (pt) 2023-02-22
SI3428170T1 (sl) 2021-03-31
SG11201708721XA (en) 2017-11-29
RU2017137518A3 (sr) 2019-07-17
HUE052739T2 (hu) 2021-05-28
HUE061440T2 (hu) 2023-06-28
KR101981880B1 (ko) 2019-05-23
ES2857906T3 (es) 2021-09-29
TW201811789A (zh) 2018-04-01
JP2017105750A (ja) 2017-06-15
TWI625330B (zh) 2018-06-01
RS61381B1 (sr) 2021-02-26
CR20170530A (es) 2018-01-25
CN112940010B (zh) 2021-11-02
ES2986814T3 (es) 2024-11-12
KR20190002742A (ko) 2019-01-08
EP3428170A1 (en) 2019-01-16
EP4219508A1 (en) 2023-08-02
FIC20240038I1 (fi) 2024-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65734B1 (sr) Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek
EP3498281B1 (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
RS64012B1 (sr) Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek
JP2021046425A (ja) 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
AU2017405244C1 (en) Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof
US20250263404A1 (en) Aminopyridines as activators of pi3 kinase
JP2019059697A (ja) 置換された多環性ピリダジン誘導体およびそのプロドラッグ
HK1259624B (en) Anti-influenza polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
RU2798107C2 (ru) Производные 2,6-диметил-n-((пиридин-4-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина и 2,5-диметил-n-[(пиридин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина для лечения вирусных инфекций
HK40003033B (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
NZ757062B2 (en) Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof