[go: up one dir, main page]

RS61381B1 - Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek - Google Patents

Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek

Info

Publication number
RS61381B1
RS61381B1 RS20210119A RSP20210119A RS61381B1 RS 61381 B1 RS61381 B1 RS 61381B1 RS 20210119 A RS20210119 A RS 20210119A RS P20210119 A RSP20210119 A RS P20210119A RS 61381 B1 RS61381 B1 RS 61381B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
present
added
mmol
solution
Prior art date
Application number
RS20210119A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Kawai
Kenji Tomita
Toshiyuki Akiyama
Azusa Okano
Masayoshi Miyagawa
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57199167&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61381(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of RS61381B1 publication Critical patent/RS61381B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[OBLAST TEHNIKE]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane policiklične derivate piridona koji imaju inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisne od kape, njihove prolekove i njihove farmaceutske sastave.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] Grip je akutna respiratorna zarazna bolest izazvana infekcijom virusom gripa. U Japanu se svake zime prijavljuju milioni pacijenata sa simptomima sličnim gripu, a grip prati visok morbiditet i mortalitet. Grip je posebno važna bolest u populaciji visokog rizika kao što su bebe i starije osobe, stopa komplikacija kod upale pluća velika je kod starijih osoba, a smrt od gripa je u mnogim slučajevima kod starijih osoba.
[0003] Kao lekovi protiv gripa, Simmetrel (trgovačko ime: Amantadin) i Flumadin (trgovačko ime: Rimantadin) koji inhibiraju proces denukleacije virusa i Oseltamivir (trgovačko ime: Tamiflu) i Zanamivir (trgovačko ime: Relenza) koji su inhibitori neuraminidaze koji suzbijaju početak virusa i oslobađanje iz ćelije. Međutim, budući da se plaše problema pojave rezistentnih sojeva i neželjenih efekata, kao i svetske epidemije virusa gripa novog tipa sa visokom patogenošću i smrtnošću, poželjan je razvoj leka protiv gripa koji ima novi mehanizam.
[0004] S obzirom da je kapa zavisna endonukleaza gde je enzim izveden iz virusa gripa esencijalna za proliferaciju virusa i ima enzimatsku aktivnost specifičnu za virus koju domaćin nema, veruje se da je endonukleaza pogodna za metu anti-virus-luk protiv gripa. Endonukleaza virusa gripa zavisna od kapice ima kao supstrat prekursora domaćina mRNK i ima endonukleaznu aktivnost u stvaranju fragmenta od 9 do 13 baza, uključujući kapa strukturu (ne uključujući broj baza kapa strukture). Ovaj fragment funkcioniše kao prajmer virusne RNK polimeraze i koristi se u sintezi mRNK koja kodira virusni protein. Odnosno, veruje se da supstanca koja inhibira kapa zavisnu endonukleazu inhibira sintezu virusnog proteina inhibirajući sintezu virusne mRNK i, kao rezultat, inhibira proliferaciju virusa.
[0005] Kao supstanca koja inhibira kapa zavisnu endonukleazu, flutamid (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokumenti 1 i 2), 4-supstituisana 2,4-dioksobutanska kiselina (Patentni dokument 2 i Ne-patentni dokumenti 3 i 4), prijavljena su jedinjenja opisana u Patentnim dokumentima 3 do 12 i slično, ali još uvek nisu dovela do kliničke upotrebe kao lekovi protiv gripa. Patentni dokumenti 9 i 12 opisuju jedinjenja koja imaju strukturu sličnu strukturi predmetnog pronalaska, ali ne opisuju jedinjenja koja se odnose na predmetni pronalazak. Takođe, Patentni dokumenti 13 do 15 opisuju jedinjenja koja imaju strukturu sličnu strukturi predmetnog pronalaska kao jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost integraze, međutim, dokumenti ne opisuju kapa zavisnu endonukleazu. Pored toga, Patentni dokument 16 i 17 opisuje pronalazak koji se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu sličnu strukturi predmetnog pronalaska kao jedinjenje koje ima inhibirajuću aktivnost zavisnosti kapa zavisne endonukleaze, a koje su podneli podnosioci zahteva, ali ne opisuje jedinjenja koja se odnose na predmetni pronalazak.
[PRETHODNO STANJE TEHNIKE]
[PATENTNI DOKUMENTI]
[0006]
Patentni dokument 1: GB2280435
Patentni dokument 2: US5475109
Patentni dokument 3: US20130090300
Patentni dokument 4: WO2013/057251
Patentni dokument 5: WO2013/174930
Patentni dokument 6: WO2014/023691
Patentni dokument 7: WO2014/043252
Patentni dokument 8: WO2014/074926
Patentni dokument 9: WO2014/108406
Patentni dokument 10: WO2014/108407
Patentni dokument 11: WO2014/108408
Patentni dokument 12: WO2015/038655
Patentni dokument 13: WO2005/016927
Patentni dokument 14: WO2006/066414
Patentni dokument 15: WO2007/049675
Patentni dokument 16: WO2010/147068
Patentni dokument 17: WO2012/039414
[NE-PATENTNI DOKUMENTI]
[0007]
Ne-patentni dokument 1: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2005
Ne-patentni dokument 2: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2009
Ne-patentni dokument 3: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.19 94, p,2827-2837
Ne-patentni dokument 4: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p,1304-1307
[SUŠTINA PRONALASKA]
[PROBLEMI KOJI ĆE BITI REŠENI PRONALASKOM]
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja imaju antivirusne aktivnosti, posebno inhibirajući aktivnost rasta virusa gripa. Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi prolek pripremljen od jedinjenja koja se koriste za in vivo davanje (na primer, oralno davanje), koja se efikasno apsorbuju u telo nakon davanja i pokazuju visok farmakološki efekat.
[SREDSTVA ZA REŠAVANJE PROBLEMA]
[0009] Predmetni pronalazak pruža pronalaske prikazane u nastavku.
(1) Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(2) Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje iz (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
(3) Farmaceutski sastav prema (2), za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa.
(4) Jedinjenje prema (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti izazvane virusom koji ima kapa zavisnu endonukleazu.
[EFEKAT PRONALASKA]
[0010] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima inhibitornu aktivnost na kapa zavisnu endonukleazu. Poželjnije jedinjenje je prolek, a prolek postaje matično jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na kapa zavisnu endonukleazu in vivo nakon davanja, pa je prema tome efikasno kao terapeutsko sredstvo i/ili preventivno sredstvo za zaraznu bolest gripa.
[KRATAK OPIS SLIKA]
[0011]
[Slika 1] Slika 1 je rezultat merenja koncentracije jedinjenja III-2 u plazmi, nakon oralnog davanja proleka Jedinjenja II-6, od kojih je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovu pod uslovima koji nisu gladovali.
[Slika 2] Slika 2 je rezultat merenja koncentracije jedinjenja II-6 u plazmi, nakon oralnog davanja proleka Jedinjenja II-6, od kojih je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovu pod uslovima koji nisu gladovali.
[NAJBOLJI NAČIN SPROVOĐENJA PRONALASKA]
[0012] Značenje svakog pojma koji se koristi u ovom opisu objašnjeno je u nastavku. Svaki termin se koristi u jedinstvenom smislu i koristi se u istom smislu kada se koristi sam ili kada se koristi u kombinaciji sa drugim terminom.
[0013] Termin "sadrži" znači ne ograničavati komponente i ne isključiti neopisane faktore.
[0014] "Prolek" se generalno odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (II) u sledećoj reakcionoj formuli:
gde je P<R>prolek grupa;
A<1>je CR<1A>R<1B>, S ili O;
A<2>je CR<2A>R<2B>, S ili O;
A<3>je CR<3A>R<3B>, S ili O;
A<4>je svako nezavisno CR<4A>R<4B>, S ili O;
broj hetero atoma među atomima koji čine prsten koji se sastoji od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>atoma azota uz A<1>i atoma ugljenika pored A<4>, je 1 ili 2; R<1A>i R<1B>su nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil;
R<2A>i R<2B>su nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil;
R<3A>i R<3B>su nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil;
R<4A>i R<4B>su nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil;
R<3A>i R<3B>se mogu uzeti zajedno sa susednim atomom ugljenika da bi se formirao nearomatični karbocikl ili nearomatični heterocikl;
X je CH2, S ili O;
R<1>je svaki nezavisno halogen, hidroksi, alkil, haloalkil ili alkiloksi;
m je bilo koji ceo broj od 0 do 2; i
n je bilo koji ceo broj od 1 do 2,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i označava jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost zavisne endonukleaze (CEN) i/ili CPE inhibitorni efekat pretvaranjem u jedinjenje predstavljeno formulom (III) reakcijom razlaganja izazvanoj enzimima koji metabolišu lek, hidrolaze, želudačne kiseline, enterobakterije itd. pod fiziološkim uslovima in vivo.
[0015] Prolek poželjnije znači jedinjenje u kome je bioraspoloživost i/ili AUC (površina ispod krive koncentracije u krvi) u primeni in vivo poboljšana više od one jedinjenja predstavljenog formulom (III).
[0016] Prema tome, prolek se efikasno apsorbuje u telo u želucu i/ili crevima nakon in vivo primene (na primer, oralno davanje), a zatim se pretvara u jedinjenje predstavljeno formulom (III). Prema tome, prolek poželjno pokazuje efekat lečenja i/ili sprečavanja gripa veći od jedinjenja predstavljenog formulom (III).
[0017] Predmetni pronalazak je karakterističan po tome što jedinjenje izolovano optičkom rezolucijom tricikličnih jedinjenja supstituisanih drugom tricikličnom grupom poboljšava inhibitornu aktivnost kapa zavisne endonukleaze.
[0018] Predmetni pronalazak je takođe karakterističan po tome što se predstavljeno jedinjenje efikasno apsorbuje u telo nakon davanja (na primer, oralno davanje) i pokazuje visoku efikasnost uvođenjem grupe koja formira prolek.
[0019] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, na primer, soli sa alkalnim metalima (npr., litijum, natrijum, kalijum ili slično), zemnoalkalnim metalima (npr., kalcijum, barijum ili slično), magnezijum, tranzicija metal (npr., cink, gvožđe ili slično), amonijak, organske baze (npr., trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, meglumin, etilendiamin, piridin, pikolin, kinolin ili slično) ili aminokiseline ili soli sa neorganskim kiselinama (npr., hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina ili slično) ili organskim kiselinama (npr., mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mandelinska kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, ftalna kiselina, askorbinska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina ili slično). Naročito su uključene soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom i slično. Ove soli se mogu formirati uobičajenim postupcima.
[0020] Jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da formiraju solvate (npr., hidrate ili slično) i/ili kristalne polimorfe. Predmetni pronalazak obuhvata one razne solvate i kristalne polimorfe. "Solvati" mogu biti oni u kojima je bilo koji broj molekula rastvarača (npr., molekuli vode ili slično) koordinisan sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Kada se jedinjenjima iz predmetnog pronalaska ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima dozvoli da stoje u atmosferi, jedinjenja mogu da apsorbuju vodu, što rezultira vezivanjem adsorbovane vode ili stvaranjem hidrata. Rekristalizacija jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli može proizvesti kristalne polimorfe.
(Postupak za dobijanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska)
[0021] Opšti postupak za proizvodnju jedinjenja iz predmetnog pronalaska biće prikazan u nastavku. Što se tiče ekstrakcije i prečišćavanja, može se sprovesti tretman koji se izvodi u normalnom eksperimentu organske hemije.
[0022] Sinteza jedinjenja iz predmetnog pronalaska može se izvršiti pozivajući se na postupke poznate u tehnici.
[0023] Kao jedinjenje sirovine mogu se koristiti komercijalno dostupna jedinjenja, jedinjenja opisana u ovom opisu, jedinjenja opisana u referencama navedenim u ovom opisu i druga poznata jedinjenja.
[0024] Kada se želi dobiti sol jedinjenja iz predmetnog pronalaska, u slučaju kada se jedinjenje iz predmetnog pronalaska dobija u obliku soli, ono se može prečistiti takvo kakvo jeste i, u slučaju kada jedinjenje iz Predmetni pronalazak se dobija u slobodnom obliku, so se može dobiti normalnim postupkom rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u pogodnom organskom rastvaraču i dodavanjem kiseline ili baze.
[0025] Pored toga, jedinjenje predmetnog pronalaska i njegova farmaceutski prihvatljiva so u nekim slučajevima su prisutni u obliku adukata sa vodom ili raznim rastvaračima (hidratom ili solvatom), a ti adukti su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0026] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima inhibitornu aktivnost kapa zavisne endonukleaze i korisno je kao terapeutsko ili preventivno sredstvo za gripu.
[0027] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska je korisno za simptome i/ili bolesti koje indukuje virus gripa. Na primer, korisni su za lečenje i/ili sprečavanje ili poboljšanje simptoma prehladnih simptoma koji prate vrućicu, algoritam, glavobolju, bolove u mišićima, opštu slabost itd., simptome upale disajnih puteva kao što su faringalgija, nazalna sekrecija, nazalna kongestija, kašalj, sputum itd., gastrointestinalni simptomi kao što su bolovi u stomaku, povraćanje, dijareja itd. i, dalje, komplikacije koje prate sekundarnu infekciju kao što su akutna encefalopatija i upala pluća.
[0028] Jedinjenje predmetnog pronalaska ne samo da ima inhibitornu kapa zavisnu aktivnost, već je korisno i kao lek i ima bilo koje ili sve sledeće odlične karakteristike:
a) Jedinjenje je slab inhibitor enzima CYP (npr., CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i slično).
b) Jedinjenje pokazuje dobru farmakokinetiku, poput visoke bioraspoloživosti, umerenog klirensa i slično.
c) Jedinjenje ima visoku metaboličku stabilnost.
d) Jedinjenje nema nepovratno inhibitorno dejstvo na enzime CYP (npr., CYP3A4) kada je koncentracija unutar opsega opisanog u ovom opisu kao uslovi merenja.
e) Jedinjenje nema mutagenost.
f) Jedinjenje je povezano sa malim kardiovaskularnim rizikom.
g) Jedinjenje ima visoku rastvorljivost.
h) Jedinjenje nema fototoksičnost.
[0029] U svrhu lečenja iznad pomenutih bolesti kod ljudi, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati oralno u obliku praha, granula, tableta, kapsula, pilula, tečnosti i slično ili parenteralno kao injekcije, supozitorije, perkutani lek, inhalator i slično. Efektivne doze ovih jedinjenja mogu se mešati sa pomoćnim sastojcima pogodnim za oblik doziranja, kao što su punila, vezivna sredstva, ovlaživači, dezintegratori i maziva, prema potrebi, za formiranje farmaceutskih preparata. Za pripremu injekcije vrši se sterilizacija odgovarajućim nosačem.
[0030] Farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. Za oralno davanje, uobičajeni oblici doziranja, kao što su tablete, granule, prah i kapsule, mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima. Za parenteralno davanje može se pogodno koristiti bilo koji uobičajeni oblik doziranja, kao što je injekcija. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se pogodno koristiti kao oralni preparati zbog njihove visoke oralne apsorbibilnosti.
[0031] Efektivne doze jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se mešati sa različitim farmaceutskim ekscipijensima pogodnim za oblik doziranja, kao što su punila, veziva, dezintegratori i maziva, prema potrebi, za formiranje farmaceutskih sastava.
[0032] Doza zavisi od stanja bolesti, načina davanja ili starosti ili težine pacijenta.
Uobičajena oralna doza za odrasle je 0,1 do 100 mg/kg dnevno, poželjno 1 do 20 mg/kg dnevno.
[0033] Doza farmaceutskog sastava predmetnog pronalaska poželjno se određuje na osnovu starosti i težine pacijenta, vrste i težine bolesti, načina davanja i slično. Uobičajena oralna doza za odrasle je u rasponu od 0,05 do 100 mg/kg dnevno, poželjno 0,1 do 10 mg/kg dnevno. Parenteralna doza za odrasle značajno varira u zavisnosti od načina davanja, ali je obično u opsegu od 0,005 do 10 mg/kg dnevno, poželjno 0,01 do 1 mg/kg dnevno. Doza se može davati jednom dnevno ili se može podeliti u više dnevnih doza.
[0034] Jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima ili slično (u daljem tekstu kombinovani lekovi) za povećanje aktivnosti jedinjenja, smanjenje doze jedinjenja ili slično. U slučaju lečenja gripa, jedinjenje se može koristiti u kombinaciji sa ili u pridruženoj formulaciji sa inhibitorom neuraminidaze (npr., Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir, Inabiru i slično); Inhibitor RNK polimeraze zavisan od RNK (npr., Favipiravir); M2 proteinski inhibitor (npr., Amantadin); PB2 kapa vezujući inhibitor (npr., VX-787); anti-HA antitelo (npr., MHAA4549A); Takođe su mogući imuni agonisti (npr., Nitazoksanid). U ovom slučaju, vreme davanja jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka nije ograničeno. Mogu se davati ispitanicima koji se leče, istovremeno ili u različito vreme. Dalje, jedinjenje predmetnog pronalaska i kombinovani lek mogu se primenjivati u dve ili više formulacija koje nezavisno sadrže svaki aktivni sastojak ili pojedinačnu formulaciju koja sadrži svaki aktivni sastojak.
[0035] Doza za kombinovane lekove može se na odgovarajući način odabrati u odnosu na kliničku dozu. Odnos jedinjenja iz predmetnog pronalaska i lekova koji se daju zajedno mogu se na odgovarajući način odabrati u zavisnosti od ispitanika koji se leči, puta davanja, bolesti koja se leči, simptoma, kombinacije lekova i slično. Za davanje ljudima, na primer, 1 maseni deo jedinjenja predmetnog pronalaska može se koristiti u kombinaciji sa 0,01 do 100 masenih delova lekova koji se daju zajedno.
[0036] Predmetni pronalazak će biti detaljnije objašnjen u nastavku putem primera, kao i test primera predmetnog pronalaska, ali predmetni pronalazak nije ograničen njima.
[0037] Analiza NMR dobijena u primeru izvedena je na 300 MHz i merena je korišćenjem DMSO-d6, CDCl3.
[0038] U primerima, značenje skraćenica je kao što sledi.
Boc:
terc-butoksikarbonil
DBU:
1
diazabicikloundekan
DMA:
N,N-Dimetilacetamid
DMF:
N,N-Dimetilformamid
OBn:
benziloksi
THF:
tetrahidrofuran
T3P:
propil fosfonični anhidrid
[0039] Gore i dole „klin“ i „klin isprekidane linije“ označavaju apsolutnu konfiguraciju. Primer 1-1:
[0040]
Prvi korak
[0041] Rastvoru jedinjenja 1 (5,0 g, 49,5 mmol) u THF (100 mL u kapima se dodaje 1,62 mol/L n-butillitijuma u heksanu (30,5 ml, 49,5 mmol) na -78°C u atmosferi azota i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. U kapima je dodat rastvor hloroformata alila (5,96 g, 49,5 mmol) u THF (20 mL i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog magnezijuma sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo Jedinjenje 2 (5,66 g, 62%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3,83 (t, J = 8,0Hz, 2H), 3,92 (t, J = 8,0Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,78 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,30 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,44 (d, J = 16,0Hz, 1H), 5,93-6,03 (m, 1H), Drugi korak
[0042] Rastvoru jedinjenja 2 (6,6 g, 35,6 mmol) u THF (66 ml) u kapima se dodaje 1,03 mol/L DIBAL-H u heksanu (45,0 ml, 46,3 mmol) i smeša se meša na -78°C tokom 1 sat. Smeša je ugašena acetonom, u nju je dodat vodeni rastvor soli Rochelle. Smeša je mešana i ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog magnezijuma sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo Jedinjenje 3 (6,21 g, 93%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3,44 (br, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,71 (br, 1H), 3,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,24 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,40 (d, J = 16,0Hz, 1H), 5,47 (d, J = 4Hz, 1H), 5,87-6,00 (m, 1H)
Treći korak
[0043] Rastvoru jedinjenja 3 (6,2 g, 33,1 mmol) u metanolu (65 mL) dodat je ptoluensulfonska kiselina monohidrat (0,63 g, 3,31 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, koncentrovana i ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog magnezijuma sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo Jedinjenje 4 (5,77 g, 87%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3,34 (s, 3H), 3,55 (br, 2H), 3,73-3,99 (m, 3H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,33 (d, J = 16Hz, 1H), 5,88-6,05 (m, 1H) Četvrti korak
[0044] Rastvoru jedinjenja 5 (20,0 g, 81 mmol) u DMF (100 mL) dodaju se etil jodid (22,8 g, 146 mmol) i diazabicikloundekan (18,4 mL, 122 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je sipana u 10% vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo Jedinjenje 6 (22,3 g, 100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,23 (t, J = 8,0Hz, 3H), 4,28 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,57 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 5H), 8,21 (d, J = 4,0Hz, 1H).
Peti korak
[0045] Rastvoru jedinjenja 6 (500 mg, 1,82 mmol) u DMA (5,0 mL) dodaju se piridinijum ptoluensulfonat (1,37 g, 5,47 mmol) i Boc-hidrazin (361 mg, 2,74 mmol) i smeša se meša na 60°C tokom 14 sati. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanog rastvora, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform-metanol) da bi se dobilo Jedinjenje 7 (519 mg, 73%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,24 (t, J = 8,0Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 4,26 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,40 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 2H).
Šesti korak
[0046] Jedinjenje 7 (500 mg, 1,29 mmol) je rastvoreno u 4mol/L vodonik-hlorida u etilacetatu (5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo Jedinjenje 8 (369 mg, 99%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1,26 (t, J = 8,0Hz, 3H), 4,31 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,0, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H).
Sedmi korak
[0047] Rastvoru jedinjenja 8 (365 mg, 1,27 mmol) i jedinjenja 4 (306 mg, 1,52 mmol) u acetonitrilu (8 mL) dodat je u vidu kapi kalaj hlorid (0,223 ml, 1,90 mmol) na -25°C u atmosferi azota., i smeša je mešana na -25°C tokom 45 minuta. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i u nju je dodat dihlorometan. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz celit, a filtrat je ekstrahovan dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 9.
Dobijeno jedinjenje 9 je rastvoreno u THF (8 mL), dodani su morfolin (1,10 mL, 12,7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (146 mg, 0,127 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeši je dodat dietil etar (16 mL), a prethodno ispitivana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje 10 (418 mg, 100%).1H-NMR(CDCl3)δ:2,90-2,99 (m, 1H), 3,13 (t, J = 12,0Hz, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8,0Hz, 1H ), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,56
1
(d, J = 8,0Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0Hz, 1H) Osmi korak
[0048] Suspenziji (R) -2-tetrahidrofurioske kiseline (855 mg, 7,36 mmol) i Jedinjenju 10 (2,00 g, 6,11 mmol) u etil acetatu (9 mL) dodaju se piridin (4,00 mL, 49,6 mmol) i T3P (50 % u etil acetatu, 11,0 mL, 18,5 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom noći. Prethodno utopljena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom (4 mL) i etanolom (4 mL). Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etanolu (6 ml) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 6,5 sati. Suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etanolom (2 ml) dvostruko, da bi se dobilo Jedinjenje 11 (1,18 g, 45,4%).
<1>H-NMR (DMSO)δ: 1,80-1,94(m, 2H), 1,95-2,14(m, 2H), 3,21-3,35-(m, 2H), 3,50-3,60(m, 1H), 3,70-3,82(m, 3H), 4,00-4,05(m, 1H), 4,32-4,38(m, 1H), 5,14(dd, J=10,8Hz , 21,6Hz, 2H), 5,76-5,81(m, 1H), 6,29(d; J=4,8Hz, 1H), 7,28-7,39(m, 3H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,64-7,75(m, 1H)
Deveti korak
[0049] Suspenziji Jedinjenja 11 (500 mg, 1,18 mmol) u etanolu (3,5 ml) dodat je DBU (0,0035 ml, 0,023 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 30 minuta. Dobijenoj suspenziji je dodat diizopropileter (6,5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Prethodno ispitivana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etil acetatom (1,5 ml) dvostruko da bi se dobilo Jedinjenje 11 (346 mg, 89,9%).
<1>H-NMR (DMSO)δ: 2,80-3,00(m, 1H), 3,10-3,18(m, 1H), 3,38-3,50(m, 1H), 3,98-4,08(m, 2H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,76-4,84(m, 1H), 5,04-5,14(m, 2H), 6,22(m, J=7,6Hz, 1H), 7,27-7,40(m, 4H), 7,56-7,60(m, 2H), 7,70(d, J=7,6Hz, 1H)
Primer 1-2:
[0050]
Prvi korak
[0051] Jedinjenje i1 (1100 g, 3360 mmol) i 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzotipin-11-ol (977 g, 3697 mmol) suspendovani su u 50 % po masi T3P u etil acetatu (3208 g, 5041 mmol) i etil acetatu (1,1 L). Smeši je dodata metansulfonska kiselina (436 ml, 6721 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 70°C tokom 5,5 sati. Smeši je dodata voda pod ledenom kupkom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Tome je dodat THF i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (5,5 L) i u njega je dodat kalijum karbonat (790 g, 5713 mmol). Smeša je zagrevana do 50°C, u nju je u vidu kapi dodat benzil bromid (240 ml, 2016 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 8,5 sati. Smeši se u kapima doda 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline pod ledenom kupkom i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta i ekstrahuje etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata. Tome je dodat aktivni ugljenik (Norit SX-2, 240 g), smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Do dobijenog ostatka su dodati etil acetat i heksan, a prethodno utopljena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje 25 (1019 g, 1776 mmol, 53%).
<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,88 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,28-3,39 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,67 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,19-5,26 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6 ,68 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Drugi korak
[0052] Rastvoru jedinjenja 25 (1200 g, 2092 mmol) u DMA (3,6 L) dodat je litijum hlorid (443 g, 10,5 mol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Smeši su dodati aceton (1,2 L), 0,5 mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (6,0 L) i vode (2,4 L) pod ledenom kupkom i smeša je mešana 1 sat. Prethodno isušena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u hloroformu, dodat joj je izopropil etar, a prethodno nataložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje III-2 (950 g, 1965 mmol, 94%).<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,99 (1H, dt, J = 17,5, 6,8 Hz), 3,47 (1H, td, J = 11,9, 2,5 H z), 3,60 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,9, 3,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 11,0, 2,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,0, 2,9 Hz), 4,67 (1 H, dd, J = 13,5, 1,9 Hz), 5,26-5,30 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,07-7,15 (3H, m).
Primer 2
[0053]
1
[0054] Suspenziji Jedinjenja III-2 (1,00 g, 2,07 mmol) u DMA (5 ml) dodaju se hlorometil metil karbonat (0,483 g, 3,10 mmol), kalijum karbonat (0,572 g, 4,14 mmol) i kalijum jodid (0,343 g, 2,07 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 6 sati. Smeši je dodat DMA (1 ml) i smeša je mešana 6 sati. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, dodaje joj se DMA (6 ml) i smeša se meša na 50°C tokom 5 minuta. Smeša je filtrirana. Dobijenom filtratu su dodati 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 ml) i vode (4 ml) i smeša je mešana 1 sat. Prethodno iscrpljena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod redukovanim pritiskom na 60°C tokom 3 sata da bi se dobilo Jedinjenje II-6 (1,10 g, 1,93 mmol, 93%).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,72-5,75 (3 H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 H z), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7,44 (2H, m).
[0055] S obzirom da je jedinjenje II-6 predmetnog pronalaska prolek i stoga ima prednosti u tome što je oralna apsorpbilnost velika, pokazuje se dobra bioraspoloživost, pokazuje se dobar klirens i plućna tranzitivnost je velika, može biti odličan lek. Pošto matično jedinjenje III-2 predmetnog pronalaska ima efekte kao što su visoka inhibitorna aktivnost na endonukleazu koja zavisi od strukture kapice i visoka selektivnost zbog enzima specifičnog za virus, to može biti lek sa smanjenim neželjenim efektima.
[0056] Dalje, jedinjenja II-6 i III-2 predmetnog pronalaska takođe imaju prednosti u tome što je stabilnost metabolizma visoka, rastvorljivost je velika, oralna apsorpbilnost velika, pokazana je dobra bioraspoloživost, izložen je dobar klirens, plućna tranzitivnost je velika, polovina život je dug, stopa ne-proteinskog vezivanja visoka, inhibicija hERG kanala niska,
1
inhibicija CIP niska, prepoznaje se inhibitorni efekat CPE (CytoPathic Effect) i/ili negativnost se pokazuje u testu fototoksičnnosti, Amesovom testu i test genske toksičnosti ili toksičnost poput oštećenja jetre nije izazvana. Prema tome, jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu biti odlični lekovi.
Test primer 1: Merenje inhibitorne aktivnosti zavisne endonukleaze (CEN)
1) Pripremanje podloge
[0057] 30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUAAGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': proizveden od strane Japan Bio Services Co., LTD.) u kome je G na 5' kraju modifikovan difosfatom, hidroksi grupa na položaju 2' je modifikovana metoksilacijom, U šesti od 5' kraja označen je sa Cy3, a kupljen je BHK2 sa oznakom kraja 3' i dodata je struktura poklopca pomoću sistema ScriptCap proizvedenog u EPICENTER (proizvod je m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Ovo je odvojeno i prečišćeno denaturisanom elektroforezom u poliakrilamidnom gelu i upotrebljeno kao podloga.
2) Pripremanje enzima
[0058] RNP je pripremljen od čestica virusa standardnim postupkom (Referentni dokument: VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Konkretno, virus A/WSN/33 (1 x 10<3>PFU/mL, 200 µL) inokuliran je u 10 dana staro embrionalno pileće jaje. Nakon inkubacije na 37°C tokom 2 dana, alantoična tečnost pilećeg jajeta je obnovljena. Čestica virusa je prečišćena ultracentrifugiranjem koristeći 20% saharoze, rastvorena korišćenjem TritonX-100 i lizolecitina, a RNP frakcija (50-70% glicerolna frakcija) je sakupljena ultracentrifugiranjem koristeći gradijent gustine 30-70% glicerola i korišćena je kao rastvor enzima (koji sadrži približno 1 nM PB1-PB2-PA kompleksa).
3) Enzimatska reakcija
[0059] Rastvor enzimatske reakcije (2,5 µL) (sastav: 53 mM Tris-hidrohlorida (pH 7,8), 1 mM MgCl2, 1,25 mM ditiotreitola, 80 mM NaCl, 12,5% glicerola, rastvora enzima 0,15 µL) je dodato u ploču od 384 udubljenja napravljenu od polipropilena. Zatim je na ploču dodato 0,5 µL rastvora ispitnog jedinjenja koji je serijski razblažen dimetil sulfoksidom (DMSO). Kao pozitivna kontrola (PC) ili negativna kontrola (NC), na pločicu je dodato 0,5 uL DMSO. Svaka ploča je dobro pomešana. Zatim je dodato 2 µL rastvora supstrata (1,4 nM RN supstrata, 0,05% Tween20) da bi se pokrenula reakcija. Posle inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta, sakupi se 1 µL reakcionog rastvora i doda se 10 µL rastvora Hi-Di formamida (koji sadrži GeneScan 120 Liz Size Standard kao marker za
1
dimenzionisanje: proizvela kompanija Applied Biosystems (ABI) kako bi zaustavila reakciju. Za NC, reakcija je zaustavljena unapred dodavanjem EDTA (4,5 mM) pre početka reakcije (sve iznad opisane koncentracije su konačne koncentracije).
3) Merenje odnosa inhibicije (vrednost IC50)
[0060] Rastvor za koji je reakcija zaustavljena zagreva se na 85°C tokom 5 minuta, brzo se hladi na ledu tokom 2 minuta i analizira sa genetskim analizatorom ABI PRIZM 3730. Vrh produkta kapa zavisne endonukleaze je kvantifikovan pomoću softvera za analizu ABI Genemapper, dobijen je odnos inhibicije CEN reakcije (%) ispitivanog jedinjenja postavljanjem fluorescentnih intenziteta PC i NC na 0%, odnosno 100% inhibicije , dobijena je vrednost IC50korišćenjem softvera za ugradnju krivih (XLfit2,0: Model 205 (proizveden od strane IDBS) itd.).
Test primer 2: Test koji potvrđuje CPE inhibitorni efekat
<Materijal>
[0061]
• 2% FCS E-MEM (pripremljeno dodavanjem kanamicina i FCS u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• 0,5% BSA E-MEM (pripremljeno dodavanjem kanamicina i BSA u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• HBSS (Hanksov uravnoteženi rastvor soli)
• MDBK ćelija
• Ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (3 x 10<5>/mL) sa 2% FCS E-MEM. • MDCK ćelija
• Posle dva puta ispiranja sa HBSS, ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (5 x 10<5>/mL) sa 0,5% BSA E-MEM.
• Rastvor tripsina
• Tripsin iz svinjske gušterače (SIGMA) rastvoren je u PBS (-) i filtriran sa filterom od 0,45 µm.
• EnVision (PerkinElmer)
• WST-8 Kit (Kishida Chemical Co., Ltd.)
• 10% SDS rastvor
<Operativni postupak>
1
• Razređivanje i doziranje test uzorka
[0062] Kao medijum za kulturu, korišćen je 2% FCS E-MEM pri upotrebi ćelija MDBK, a 0,5% BSA E-MEM pri upotrebi ćelija MDCK. U daljem tekstu, za razblaživanje virusa, ćelija i test uzorka, korišćen je isti medijum za kulturu.
[0063] Ispitni uzorak je unapred razblažen sa medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a zatim je pripremljeno 2 do 5 puta serijsko razblaženje na ploči sa 96 udubljenja (50 µL/udubljenju). Pripremljene su dve ploče, jedna za merenje aktivnosti protiv gripa, a druga za merenje citotoksičnosti. Svaki test je izveden trostruko za svaki lek.
[0064] Korišćenjem MDCK ćelija, tripsin je dodat ćelijama da bi bio konačna koncentracija od 3 µg/mL samo za merenje anti-grip aktivnosti.
• Razblaživanje i izdavanje virusa gripa
[0065] Virus gripa je unapred razblažen medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a svaka 50 µL/udubljenju je dodato na ploču sa 96 udubljenja koja je sadržala test supstancu. Svakih 50 µL/udubljenju medijuma za kulturu je dodato na ploču koja sadrži test supstancu za merenje citotoksičnosti.
• Razređivanje i davanje ćelije
[0066] Svakih 100 µL/udubljenju ćelija koje su podešene na odgovarajući broj ćelija je dodato na ploču sa 96 udubljenja koja sadrži test uzorak.
[0067] Ovo je pomešano sa pločastim mikserom i inkubirano u CO2 inkubatoru 3 dana za merenje anti-grip aktivnosti i merenje citotoksičnosti.
• Davanje VST-8
[0068] Ćelije u ploči sa 96 udubljenja koje su inkubirane 3 dana posmatrane su vizuelno pod mikroskopom i proveren je izgled ćelija, prisustvo ili odsustvo kristala test supstance.
Supernatant je uklonjen tako da ćelije nisu apsorbovane sa ploče.
[0069] WST-8 komplet je razblažen 10 puta sa medijumom za kulturu, i svakih 100 µL je dodato u svako udubljenje. Posle mešanja sa pločastim mikserom, ćelije su inkubirane u CO2 inkubatoru 1 do 3 sata.
[0070] Posle inkubacije, u odnosu na ploču za merenje aktivnosti protiv gripa, dodato je po 10 µL/udubljenju 10% rastvora SDS da bi se inaktivirao virus.
1
• Merenje apsorbancije
[0071] Nakon mešanja ploče sa 96 udubljenja, merena je apsorbancija EnVision na dve talasne dužine od 450 nm/620 nm.
<Proračun svake vrednosti merne jedinice>
[0072] Vrednost je izračunata pomoću programa Microsoft Excel ili programa koji ima ekvivalentnu sposobnost izračunavanja i obrade, na osnovu sledeće jednačine izračunavanja.
• Proračun efikasne koncentracije inhibicije za postizanje 50% ćelijske smrti zaražene gripom (EC50)
[0073] EC50 = 10<Z>
Z = (50% - Visoki %)/(Visoki % - Niski %) x {log(Visoka konc.) - log(Niska konc.)} log(Visoka konc.)
Jedinjenje III-2: CEN IC50 = 1,93nM, CPE EC50 = 1,13 nM
[0074] Na osnovu iznad navedenih rezultata, matično jedinjenje III-2 pokazuje inhibitornu aktivnost zavisnosti endonukleaze (CEN) i/ili visok CPE inhibitorni efekat i stoga može biti korisno sredstvo za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
[0075] Primeri bioloških ispitivanja za jedinjenja iz predmetnog pronalaska su opisani u nastavku.
Test primer 3: Test inhibicije CYP
[0076] Korišćenjem komercijalno dostupnog sakupljenog humanog jetrenog mikrozoma i upotrebom, kao markera, 7-etoksiresorufinske O-deetilacije (CYP1A2), tolbutamid metilhidroksilacije (CYP2C9), mefetitoin 4'-hidroksilacije (CYP2C19), dekstrometorfan O-demetilacija (CYP2D6) i terfenedin hidroksilacija (CYP3A4) kao tipične reakcije supstrata u metabolizmu glavnih pet ljudskih oblika enzima CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), procenjen je inhibitorni stepen svake količine metabolita u proizvodnji jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
[0077] Uslovi reakcije bili su sledeći: supstrat, 0,5 µmol/L etoksiresorufina (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamida (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoinmefenitoin (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfana (CYP2D6), 1 µmol/L terfenedin (CYP3A4); vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 37°C; enzim, udruženi humani jetreni mikrozom 0,2 mg proteina/mL; koncentracija jedinjenja iz predmetnog pronalaska, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
2
[0078] Svakih pet vrsta supstrata, humani jetreni mikrozom ili jedinjenje predmetnog pronalaska u 50 mmol/L Hepes puferu kao reakcioni rastvor dodato je u ploču sa 96 udubljenja u sastavu kao što je iznad opisano, NADPH, kao kofaktor da bi se pokrenule reakcije metabolizma kao markeri i, nakon inkubacije na 37°C tokom 15 minuta, dodat je rastvor metanol/acetonitril = 1/1 (v/v) da bi se zaustavila reakcija. Posle centrifugiranja na 3000 obrtaja u minuti tokom 15 minuta, resorufin (metabolit CYP1A2) u supernatantu je kvantifikovan fluorescentnim višeznačnim brojačem i toltributamid hidroksidom (metabolit CYP2C9P), mefetitoin 4' hidroksidom (CYP2C19 metabolit), dekstrometorfan (CYP2D6 metabolit) i terfenedin alkohol (metabolit CYP3A4) kvantifikovan je pomoću LC/MS/MS.
[0079] Dodavanje samo DMSO kao rastvarača koji rastvara jedinjenje iz predmetnog pronalaska u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata pri svakoj koncentraciji jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je dodata kao rastvor i IC50 je izračunat obrnutom pretpostavkom pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i brzinu inhibicije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: pet vrsta >20µmol/L
Test primer 4: BA test
Materijali i postupci za eksperimente za procenu oralne apsorpcije
[0080]
(1) Eksperimentalne životinje: korišćeni su miševi ili SD pacovi.
(2) Uslov uzgoja: miševima ili SD pacovima je bio dozvoljen slobodan pristup čvrstoj hrani i sterilisanoj vodi iz slavine.
(3) Podešavanje doziranja i grupisanje: Oralna i intravenska davanja su izvršena sa unapred određenom dozom. Grupisanje je postavljeno kao u nastavku. (Doziranje je promenjeno po jedinjenju)
Oralno davanje 1 do 30 mg/kg (n = 2 do 3)
Intravensko davanje 0,5 do 10 mg/kg (n = 2 do 3)
(4) Priprema rastvora davanja: Oralno davanje je izvedeno putem rastvora ili suspenzija. Intravensko davanje je izvršeno nakon rastvaranja.
(5) Načini davanja: Oralno davanje je obavezno u stomak oralnom sondom. Intravensko davanje je vršeno iz kaudalne vene pomoću špriceva sa iglom.
(6) Procene: Krv je sakupljana serijski i koncentracija jedinjenja predmetnog pronalaska u plazmi merena je LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: O prelazu koncentracije jedinjenja predmetnog pronalaska u plazmi, površina ispod krive koncentracije u plazmi i vremena (AUC) izračunata je pomoću nelinearnog programa postupka najmanjih kvadrata, WinNonlin (registrovani zaštitni znak) i bioraspoloživosti (BA) jedinjenja predmetnog pronalaska izračunato je iz AUC grupe za oralno davanje i grupe za intravensko davanje.
(Rezultat)
Jedinjenje II-6: 14,9%
Jedinjenje III-2: 4,2%
[0081] Na osnovu iznad navedenih rezultata, prolek je imao poboljšanu bioraspoloživost, osim matičnog jedinjenja.
[0082] Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odličnu sposobnost oralne apsorpcije i može biti korisno sredstvo za lečenje i/ili prevenciju simptoma d/ili bolesti izazvane infekcijom virusom gripa.
Test primer 5: Test stabilnosti metabolizma
[0083] Korišćenjem komercijalno dostupnih udruženih humanih jetrenih mikrozoma, jedinjenje predmetnog pronalaska je reagovalo konstantno, a preostala brzina je izračunata upoređivanjem reagovanog uzorka i nereagovanog uzorka, čime je procenjen stepen metabolizma u jetri.
[0084] Izvedena je reakcija (oksidativna reakcija) na 37°C tokom 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0,2 ml pufera (50 mmol/L Tris-HCl pH 7,4, 150 mmol/L kalijum hlorida , 10 mmol/L magnezijum hlorida) koji sadrži 0,5 mg proteina/ml mikrozoma humane jetre. Posle reakcije, 50 µL reakcionog rastvora je dodato u 100 uL metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v), pomešano i centrifugirano na 3000 obrtaja u minuti tokom 15 minuta. Jedinjenje predmetnog pronalaska u supernatantu je kvantifikovano LC/MS/MS ili ekstrakcijom čvrste faze (SPE)/MS, a preostala količina jedinjenja ovog pronalaska nakon reakcije je izračunata, ostavljajući količinu jedinjenja na 0 minutno vreme reakcije treba da bude 100%. Reakcija hidrolize je izvedena u odsustvu NADPH, a reakcija glukuronidacije je bila u prisustvu 5 mM UDP-glukuronske kiseline umesto NADPH, praćene sličnim operacijama.
(Rezultat)% inhibicije je prikazano na 2 mmol/L ispitivanog jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 90,1%
Test primer 6: CYP3A4 fluorescentni MBI test
[0085] CYP3A4 fluorescentni MBI test je test ispitivanja pojačanja inhibicije CYP3A4 jedinjenja predmetnog pronalaska reakcijom metabolizma, a test je izveden upotrebom enzima CYP3A4 ekspresovanog u Escherichia coli i primenom, kao indeksa, reakcije u koji 7-benziloksitrifluorometilkumarin (7-BFC) je enzim CYP3A4 debenzilovan da bi proizveo metabolit, 7-hidroksitrifluorometilkumarin (HFC) koji emituje fluorescentnu svetlost.
[0086] Uslovi reakcije bili su sledeći: podloga, 5,6 µmol/L 7-BFC; vreme pre reakcije, 0 ili 30 minuta; vreme reakcije, 15 minuta; reakciona temperatura, 25°C (sobna temperatura); Sadržaj CYP3A4 (izražen u Escherichia coli), pre reakcije 62,5 pmol/mL, u reakciji 6,25 pmol/mL (pri 10-strukom razblaženju); testirati koncentraciju leka jedinjenja iz predmetnog pronalaska, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 µmol/L (šest bodova).
[0087] Enzim u K-Pi puferu (pH 7,4) i rastvor jedinjenja predmetnog pronalaska kao rastvor za pred-reakciju dodati su na ploču sa 96 udubljenja pri gorenavedenom sastavu pre-reakcije, njegov deo je premešten na drugu ploču sa 96 udubljenja tako da je 1/10 razblažen supstratom i K-Pi puferom, dodat je NADPH kao kofaktor da bi se pokrenula reakcija kao indeks (bez preinkubacije) i, nakon unapred određenog vremena reakcija je dodat acetonitril/0,5 mol/L Tris (trihidroksiaminometan) = 4/1 (V/V) da bi se zaustavila reakcija. Pored toga, NADPH je dodat preostalom rastvoru za predinkubaciju da bi se započela preinkubacija (sa preinkubacijom) i, nakon unapred određenog vremena preinkubacije, deo je prenet na drugu ploču tako da je 1/10 razređen sa podlogom i K-Pi bafer za pokretanje reakcije kao indeksa. Posle unapred određenog vremena reakcije, dodat je acetonitril/0,5 mol/L Tris (trihidroksiaminometan) = 4/1 (V/V) da bi se reakcija zaustavila. Za ploču na kojoj je izvedena svaka indeksna reakcija, fluorescentna vrednost 7-HFC koji je metabolit izmerena je pomoću fluorescentnog čitača pločica. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
2
[0088] Dodavanje samo DMSO koji je rastvarač koji rastvara jedinjenje iz predmetnog pronalaska u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100 %), preostala aktivnost (%) je izračunata pri svakoj koncentraciji jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je dodata kao rastvor i IC50 je izračunat obrnutom pretpostavkom pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i brzinu inhibicije. Kada je razlika između vrednosti IC505 µmol/L ili više, to je definisano kao (+), a kada je razlika 3 µmol/L ili manje, ovo je definisano kao (-).
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 7: Fluktuacijski Amesov test
[0089] Procenjena je mutagenost jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0090] 20 µL smrznutog bacila tifusa pacova (soj Salmonella typhimurium TA98, soj TA100) inokulirano je na 10 mL tečnog hranljivog medija (2,5% oksidne hranljive čorbe br.
2) i uzgajano je pre mućkanja na 37°C tokom 10 sati. 9 ml bakterijskog rastvora soja TA98 je centrifugirano (2000 × g, 10 minuta) da bi se uklonio rastvor za kultivisanje. Bakterija je suspendovana u 9 ml Micro F pufera (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, trinatrijum citrat dihidrat: 0,25 g/L, MgSO4• 7H2O: 0,1 g/L), suspenzija je dodata u 110 ml medijuma za izlaganje (pufer Micro F koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukoza: 8 mg/mL). Soj TA100 je dodat u 120 mL medijuma za izlaganje u odnosu na 3,16 mL bakterijskog rastvora da bi se pripremio test bakterijski rastvor. Svakih 12 µL DMSO rastvora jedinjenja predmetnog pronalaska (nekoliko faza razblaživanja od maksimalne doze 50 mg/ml u odnosu 2 do 3 puta), DMSO kao negativna kontrola i 50 µg/ml 4-nitrohinolin-1-oksidni DMSO rastvor za soj TA98, 0,25 µg/ml rastvora DMSO 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)akrilamida za soj TA100 pod uslovima koji ne aktiviraju metabolizam, 40 µg/mL rastvora 2-aminoantracena DMSO za soj TA98, 20 µg/mL rastvora DMSO 2-aminoantracena za soj TA100 u uslovima aktiviranja metabolizma kao pozitivna kontrola i 588 µL testnog bakterijskog rastvora (mešani rastvor 498 pomenuta je ul testnog bakterijskog rastvora i 90 µL smeše S9 pod uslovima aktiviranja metabolizma, i to je uzgajano uz mešanje na 37°C tokom 90 minuta. 460 µL bakterijskog rastvora izloženog jedinjenju predmetnog pronalaska pomešano je sa 2300 µL indikatorskog medija (Micro F pufer koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukoza: 8 mg/mL, Bromo Cresol Purple: 37,5 µg/mL), svakih 50 µL je dodato u mikroploču sa 48 udubljenja/doza, i to je podvrgnuto stacionarnom kultivisanju na 37°C tokom 3 dana. Pošto se bunar koji sadrži bakteriju koja je stekla sposobnost proliferacije mutacijom aminokiselinskog gena koji sintetiše enzim pretvara iz ljubičaste u žutu zbog promene pH, bunar za proliferaciju bakterija koji je u 48 udubljenja po dozi postao žuti prebrojano, a procenjeno je upoređivanjem sa negativnom kontrolnom grupom. (-) znači da je mutagenost negativna, a (+) pozitivna.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 8: hERG Test
[0091] U svrhu procene rizika od produženja QT intervala elektrokardiograma jedinjenja predmetnog pronalaska, proučavani su efekti jedinjenja predmetnog pronalaska na odloženi ispravljač K+ struja (IKr), koji igra važnu ulogu u procesu repolarizacije komore. korišćenjem ćelija HEK293 koje eksprimiraju kanal humanog gena povezanog sa eterom (hERG).
[0092] Nakon što je ćelija zadržana na membranskom potencijalu od -80 mV postupkom pričvršćivanja za celu ćeliju korišćenjem automatizovanog sistema stezaljki za zakrpe (PatchXpress 7000A, Akon Instruments Inc.), IKrindukovan stimulacijom depolarizacionog pulsa na 40 mV tokom 2 sekunde i dalje je zabeležena stimulacija impulsa repolarizacije na -50 mV tokom 2 sekunde. Nakon stabilizacije stvorene struje, vanćelijski rastvor (NaCl: 135 mmol/L, KCl: 5,4 mmol/L, NaH2PO4: 0,3 mmol/L, CaCl2• 2H2O: 1,8 mmol/L, MgCl2• 6H2O: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH=7,4), u kome je jedinjenje predmetnog pronalaska rastvoreno u objektivnoj koncentraciji, naneto je na ćeliju na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Iz snimanja IKr, izmerena je apsolutna vrednost vršne struje na osnovu trenutne vrednosti potencijala membrane u mirovanju pomoću softvera za analizu (DataXpress ver,1, Molecular Devices Corporation). Dalje, izračunat je % inhibicije u odnosu na maksimalnu struju pre davanja jedinjenja iz predmetnog pronalaska i upoređen sa grupom koja se primenjuje u nosaču (0,1% rastvor dimetil sulfoksida) da bi se procenio uticaj jedinjenja iz predmetnog pronalaska na IKr.
(Rezultat) % inhibicije je prikazano na 0,3 do 10 µM ispitivanog jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 7,9%
Test primer 9: Test rastvorljivosti
2
[0093] Rastvorljivost jedinjenja iz predmetnog pronalaska je određena pod uslovima dodavanja 1% DMSO. Rastvor jedinjenja od 10 mmol/L pripremljen je sa DMSO, a 2 µL rastvora jedinjenja iz predmetnog pronalaska je dodato u 198 µL rastvora JP-1 (voda je dodata u 2,0 g natrijum hlorida i 7,0 mL hlorovodonične kiseline da bi se postiglo 1000 mL) i rastvor JP-2 (1 zapremina vode dodata je u 1 zapreminu rastvora, od čega 3,40 g kalijumdihidrogen-fosfata i 3,55 g anhidrovanog dinatrijum-hidrogen-fosfata za postizanje 1000 mL). Smeša je mućkana 1 sat na sobnoj temperaturi i smeša je filtrirana. Filtrat je deset puta razređen sa metanol/voda = 1/1 (v/v), a koncentracija jedinjenja u filtratu je merena LC/MS ili SPE/MS postupkom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: 42,2µmol/L
Test primer 10: Ispitivanje rastvorljivosti praha
[0094] Odgovarajuće količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska stavljene su u bočice i 200 µL JP-1 tečnosti (voda je dodata u 2,0g natrijum-hlorida u 7,0 mL hlorovodonične kiseline da bi se postiglo 1000 mL), JP-2 tečnosti (dodata je voda na 500 mL rastvora fosfatnog pufera sa pH od 6,8) i 20 mmol/L natrijum tauroholata (TCA)/JP-2. tečnost (JP-2 tečnost je dodata u 1,08 g TCA u JP-2 tečnosti da bi se postiglo 100 mL) u svaku bočicu. Kada se jedinjenje potpuno rastvori, dodaje se odgovarajuća količina jedinjenja. Nakon mućkanja tokom 1 sata na 37°C, smeša je filtrirana i 100 µL metanola je dodato u 100 uL svakog filtrata (dvostruko razređivanje). Po potrebi je promenjeno uvećanje razblaživanja. Nakon što je potvrđeno da li u bočicama ima mehurića vazduha i taloga, bočice su promućkane čvrstim čepom.
Koncentracija jedinjenja je određena HPLC metodom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: JP-1 rastvor; 7,1 µg/mL, JP-2 rastvor; 4,4 µg/mL, 20 mmol/L TCA/JP-2 rastvor; 16,1 µg/mL
Test primer 11: Ames test
[0095] Ames test je izveden upotrebom salmonela (Salmonella tiphimurium) TA 98, TA100, TA1535 i TA1537 i Escherichia coli WP2uvrA kao test sojeva sa ili bez metaboličke aktivacije u metodi pre-inkubacije da bi se proverilo prisustvo ili odsustvo genske mutagenosti jedinjenja sadašnji pronalazak.
2
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 12: Laki test hemolize
[0096] Jedinjenje predmetnog pronalaska je rastvoreno u ciljnim koncentracijama i pomešano je sa 2,5 v/v % suspenzijom crvenih krvnih zrnaca pripremljenim iz defibrinirane krvi ovaca na mikroploči u koncentracijama od 0,0008 do 0,1 w/v%. Smeše su bile izložene UV zračenju od 10 J/cm<2>u opsegu talasnih dužina 290 do 400 nm, UVA i UVB korišćenjem ultraljubičastih fluorescentnih sijalica, lampi GL20SE i FL20S-BLB proizvođača Sankyo Denki Co., Ltd. i Panasonic Corporation, respektivno. Nakon završetka zračenja, smeše su centrifugirane, a supernatant smeše je sakupljen i smešten na mikroploču. Fototoksičnost je procenjena merenjem apsorbancije na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm u supernatantu. Podaci o apsorbanciji na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm korišćeni su kao indikatori oštećenja biomembrane (% fotohemolize) i hiperoksidacije lipidne membrane (formiranje metemoglobina). Kriterijumi fototoksičnnosti bili su sledeći; Ocenjeno je da nije fototoksični (-) kada su primećene fotohemoliza % < 10 i maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (DOD) < 0,05. Ocenjeno je da nije fototoksičan (+) kada je fotohemoliza bila veća od 10%, a maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (DOD) bila je veća od 0,05.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
[0097] Slike 1 i 2 pokazuju rezultat merenja koncentracije jedinjenja III-2 i jedinjenja II-6 u plazmi nakon oralnog davanja proleka Jedinjenja II-6, matično jedinjenje koje je Jedinjenje III-2, pacovu pod uslovima koji nisu gladovali.
[0098] Pored toga, koncentracija Jedinjenja II-6 u svim uzorcima plazme bila je granica određivanja ili manja. Prema tome, utvrđeno je da se prolek Jedinjenje II-6, čiji je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, odmah promenilo u Jedinjenje III-2 in vivo nakon davanja (videti Sliku 2).
[0099] Na osnovu iznad navedenih rezultata ispitivanja, otkriveno je da se jedinjenje pretvoreno u prolek apsorbuje u telo nakon oralnog davanja i brzo pretvara u matično jedinjenje u krvi. Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti korisno sredstvo
2
za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvane infekcijom virusom gripa.
Test primer 13: Test za intravensko davanje
[0100] Ispitani eksperimentalni materijali i postupak testa za intravensko davanje
(1) Korišćene životinje: korišćeni su SD pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: Peleti i sterilisana voda iz slavine hranjeni su SD pacovima ad libitum. (3) Doziranje i grupisanje: Predodređena doza je primenjena intravenozno. Grupe su postavljene na sledeći način. (Doziranje je variralo za svako jedinjenje)
Intravenska primena 0,5-1 mg/kg (n = 2-3)
(4) Priprema davanja rastvora: Intravensko davanje je izvršeno nakon rastvaranja.
(5) Postupak davanja: Intravensko davanje je izvršena špricom opremljenom iglom na repnoj veni.
(6) Krajnja tačka: Krv je sakupljana tokom vremena i koncentracija jedinjenja iz predmetnog pronalaska u plazmi je merena korišćenjem LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: Što se tiče prelaska koncentracije jedinjenja iz predmetnog pronalaska u plazmi, ukupni telesni klirens (CLtot) i poluvreme eliminacije (t1/2, z) izračunati su korišćenjem nelinearnog programa najmanjih kvadrata WinNonlin (R).
(Rezultati)
Jedinjenje br. III-2:
CLtot: 16,4 mL/min/kg
t1/2, z: 3,4 sata
[0101] Iz gornjih rezultata, pronađeno je da je Jedinjenje III-2 jedinjenje sa malim ukupnim telesnim klirensom i dugim polu-raspadom.
[0102] Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odličnu postojanost i može biti korisno sredstvo za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvane infekcijom virusom gripa.
Primer formulacije
[0103] Sledeći primeri formulacije su samo primeri i nisu namenjeni ograničavanju obima pronalaska.
Primer formulacije 1: Tablete
2
[0104] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se mešaju. Smeša se drobi, granulira i suši da bi se dobila odgovarajuća veličina granula. Sledeće, kalcijum stearat se dodaje u granule, a smeša se kompresuje i oblikuje dajući tablete.
Primer formulacije 2: Kapsule
[0105] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se jednolično mešaju da bi se dobili praškasti lekovi u obliku praha ili finih granula. Lekovi u prahu se pune u ambalaže za kapsule kako bi se dobili kapsule.
Primer formulacije 3: Granule
[0106] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se ravnomerno mešaju i smeša se kompresuje i presuje. Zatim se usitni, granulira i proseje dajući odgovarajuće veličine granula.
Primer formulacije 4: Oralno rastvorene tablete
[0107] Jedinjenja predmetnog pronalaska i kristalna celuloza se mešaju, granuliraju i prave tablete koje daju oralno rastvorene tablete.
Primer formulacije 5: Suvi sirupi
[0108] Jedinjenja predmetnog pronalaska i laktoza se mešaju, drobe, granuliraju i prosejavaju dajući odgovarajuće veličine suvih sirupa.
Primer formulacije 6: Injekcije
[0109] Jedinjenja predmetnog pronalaska i fosfatni pufer se mešaju dajući injekciju.
Primer formulacije 7: Infuzije
[0110] Jedinjenja predmetnog pronalaska i fosfatni pufer se mešaju dajući injekciju.
Primer formulacije 8: Inhalacije
[0111] Jedinjenje predmetnog pronalaska i laktoza se mešaju i fino usitnjavaju dajući inhalacije.
Primer formulacije 9: Masti
[0112] Jedinjenja predmetnog pronalaska i petrolatum se mešaju dajući masti.
Primer formulacije 10: Flasteri
[0113] Jedinjenja predmetnog pronalaska i baza kao što je lepljivi gips ili slično se mešaju da bi se dobili flasteri.
[Industrijska primenljivost]
[0114] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima inhibitornu aktivnost zavisne endonukleaze (CEN) nakon apsorpcije u telo. Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti korisno sredstvo za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvane infekcijom virusom gripa.
2

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  3. 3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 2, za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije virusom gripa.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti izazvane virusom koji ima kapa zavisnu endonukleazu.
RS20210119A 2015-04-28 2016-04-27 Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek RS61381B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015090909 2015-04-28
JP2015236844 2015-12-03
EP18189193.8A EP3428170B1 (en) 2015-04-28 2016-04-27 Anti-influenza polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61381B1 true RS61381B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=57199167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210119A RS61381B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek
RS20240797A RS65734B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240797A RS65734B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10392406B2 (sr)
EP (4) EP3290424B1 (sr)
JP (2) JP6697209B2 (sr)
KR (2) KR101981912B1 (sr)
CN (3) CN112940010B (sr)
AU (1) AU2016256125B9 (sr)
BR (1) BR112017022550B1 (sr)
CA (1) CA2984130C (sr)
CL (1) CL2017002711A1 (sr)
CO (1) CO2017010384A2 (sr)
CR (1) CR20170530A (sr)
CY (1) CY2021006I1 (sr)
DK (2) DK3428170T3 (sr)
ES (2) ES2857906T3 (sr)
FI (3) FI4219508T3 (sr)
HK (1) HK1248673A1 (sr)
HR (2) HRP20241039T1 (sr)
HU (3) HUE061440T2 (sr)
IL (1) IL255295B (sr)
LT (2) LT4219508T (sr)
LU (1) LUC00198I2 (sr)
MD (1) MD3428170T2 (sr)
MX (1) MX385402B (sr)
NZ (1) NZ736259A (sr)
PE (1) PE20180194A1 (sr)
PL (2) PL4219508T3 (sr)
PT (3) PT4219508T (sr)
RS (2) RS61381B1 (sr)
RU (1) RU2712275C9 (sr)
SG (1) SG11201708721XA (sr)
SI (2) SI3428170T1 (sr)
SM (1) SMT202100102T1 (sr)
TW (3) TW201825492A (sr)
UA (1) UA123725C2 (sr)
WO (1) WO2016175224A1 (sr)
ZA (1) ZA201707111B (sr)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3290424T (lt) * 2015-04-28 2023-03-10 Shionogi & Co., Ltd Pakeisto policiklinio piridono dariniai ir jo provaistas
KR102084109B1 (ko) * 2015-12-15 2020-03-03 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해제 및 항인플루엔자 약을 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약
TWI750188B (zh) * 2016-06-20 2021-12-21 日商鹽野義製藥股份有限公司 用於製備經取代多環吡啶酮衍生物之方法及其結晶
CR20190123A (es) * 2016-08-10 2019-04-30 Shionogi & Co Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de piridona policíclicos sustituídos y profármacos de los mismos
AU2018331172B2 (en) * 2017-09-18 2022-12-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and use thereof
AR113748A1 (es) 2017-10-06 2020-06-10 Shionogi & Co Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos
EP3670502A4 (en) * 2017-10-11 2021-01-20 Daikin Industries, Ltd. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CYCLIC CARBONATE WITH AN UNSATURATED GROUP, AND NEW CYCLIC CARBONATE
TWI795462B (zh) 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
CN111848614B (zh) 2018-01-17 2021-11-23 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物及抗流感病毒药物组合物
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) * 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
CN108440564B (zh) 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
CN112236146B (zh) * 2018-04-24 2025-04-15 盐野义制药株式会社 稳定性优良的固体制剂
MX395463B (es) * 2018-04-24 2025-03-25 Shionogi & Co Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad
CN109956956B (zh) * 2018-05-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
JP7307412B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-12 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
WO2020020267A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
CN110872247A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海复星星泰医药科技有限公司 Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
WO2020055858A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Cocrystal Pharma, Inc. Pyridopyrazine and pyridotriazine inhibitors of influenza virus replication
EP3858814A4 (en) * 2018-09-29 2022-10-05 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. NITROXOLINE PRODRUG AND ITS USE
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
CA3123605A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Aimmune Therapeutics, Inc. Peanut oral immunotherapy dosing schedule for missed doses
CN109516998B (zh) * 2018-12-25 2021-06-25 深圳市华先医药科技有限公司 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN111484508B (zh) * 2019-01-29 2022-11-25 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
EP3934758A1 (en) 2019-03-05 2022-01-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of baloxavir marboxil
AU2019433734B2 (en) 2019-03-12 2025-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
WO2020194024A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
CN109912624B (zh) * 2019-04-11 2021-05-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CN111825699B (zh) * 2019-04-15 2023-02-21 上海复星星泰医药科技有限公司 含硫杂环化合物及其制备方法
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN110105372B (zh) * 2019-06-05 2022-05-10 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法
MY209319A (en) 2019-07-11 2025-07-02 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd Compounds useful to treat influenza virus infections
US20210069204A1 (en) * 2019-08-13 2021-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
CA3146423A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Stefan De Buck Improved dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
WO2021057834A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种酯化合物的晶型及其制备方法
CN111057070A (zh) * 2019-10-30 2020-04-24 浙江工业大学 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112779304B (zh) * 2019-11-06 2023-11-03 广东东阳光药业股份有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
CN115175913B (zh) * 2019-11-13 2023-11-28 南京知和医药科技有限公司 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
WO2021129602A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
WO2021129799A1 (zh) * 2019-12-27 2021-07-01 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN112898346B (zh) * 2020-01-23 2023-11-10 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
AU2021210987A1 (en) * 2020-01-24 2022-08-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Protein-antiviral compound conjugates
CN112940009A (zh) * 2020-02-03 2021-06-11 南京知和医药科技有限公司 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途
CN112876510A (zh) * 2020-02-10 2021-06-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途
CN111233891B (zh) * 2020-03-04 2021-05-04 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2021180147A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
CN113527296B (zh) * 2020-03-13 2025-03-07 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
JP7407976B2 (ja) * 2020-05-21 2024-01-04 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 縮合環誘導体及びその薬学的用途
CN111875619B (zh) * 2020-07-30 2021-06-25 深圳市新阳唯康科技有限公司 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法
CN113683613B (zh) * 2020-09-08 2023-06-09 知和(山东)大药厂有限公司 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN112079848A (zh) * 2020-09-24 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112409379B (zh) * 2020-09-28 2023-07-28 长沙晶易医药科技股份有限公司 氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN114478575A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种巴洛沙韦酯晶型d及其制备方法
AR124071A1 (es) 2020-11-17 2023-02-08 Shionogi & Co Nueva sal de acridinio y método para producirla
CN114539285B (zh) * 2020-11-25 2025-10-17 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种玛巴洛沙韦的制备方法
EP4262983A1 (en) 2020-12-15 2023-10-25 Synthon B.V. Solid forms of baloxavir, salts of baloxavir and cocrystals of baloxavir
CN114671889A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法
JP2024054430A (ja) * 2020-12-28 2024-04-17 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
CN112724156B (zh) * 2020-12-30 2022-05-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
EP4276099A4 (en) * 2021-01-08 2024-11-20 Phaeno Therapeutics Co., Ltd. PYRIDONE DERIVATIVES WITH MULTIPLE RINGS AND THEIR USE
CN116829153A (zh) * 2021-05-10 2023-09-29 南京征祥医药有限公司 治疗流感化合物的晶型及应用
WO2023286078A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of an intermediate of baloxavir morboxil
EP4384178A4 (en) * 2021-08-11 2025-07-02 Merck Sharp & Dohme Llc POLYCYCLIC CAP-DEPENDENT ENDONUCLEASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF INFLUENZA
CN113960192B (zh) * 2021-10-08 2023-06-30 江苏正济药业股份有限公司 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
CN118317964A (zh) * 2021-11-17 2024-07-09 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法
CN114014874B (zh) * 2021-12-20 2023-04-28 中国科学院上海药物研究所 一种玛巴洛沙韦中间体的制备方法
CN115947737B (zh) * 2022-01-26 2023-11-28 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种含硒化合物及其用途
CN117343079B (zh) * 2022-07-05 2024-08-20 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型抗流感病毒化合物及其药物组合物和用途
EP4600248A1 (en) * 2022-10-08 2025-08-13 Shijiazhuang Discovery Medicine Technology Co., Ltd Anti-influenza virus derivative and use thereof
CN118056834A (zh) * 2022-11-21 2024-05-21 合肥医工医药股份有限公司 稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN116284046B (zh) * 2023-02-22 2025-11-11 山东新华制药股份有限公司 巴洛沙韦衍生物及其制备方法和应用
AU2024252268A1 (en) * 2023-04-14 2025-09-25 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Acyl ethyl ester polycyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2025073819A2 (en) 2023-10-05 2025-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing baloxavir marboxil
WO2025152855A1 (zh) * 2024-01-16 2025-07-24 上海翊石医药科技有限公司 用于治疗流感的化合物及其制备方法
WO2025195347A1 (zh) * 2024-03-18 2025-09-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多环吡啶酮衍生物及其用途
CN118561867B (zh) * 2024-05-27 2025-04-18 安徽贝克制药股份有限公司 一种帽状依赖性核酸内切酶抑制剂及其制备方法和其应用
CN119841849B (zh) * 2024-09-26 2025-08-15 浙江大学 一种吡啶酮类化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
NZ534712A (en) * 2002-02-19 2006-11-30 Ono Pharmaceutical Co Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
SI2465580T1 (sl) * 2005-04-28 2014-04-30 Viiv Healthcare Company Policiklični karbamoilpiridonski derivat z inhibitorno aktivnostjo za HIV integrazo
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
DK2444400T3 (en) * 2009-06-15 2018-06-18 Shionogi & Co SUBSTITUTED POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE
WO2011129095A1 (ja) * 2010-04-12 2011-10-20 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
PL2620436T3 (pl) 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej
US8278541B2 (en) * 2011-01-12 2012-10-02 Trick Percussion Products, Inc. Drum pedal with optical sensor
US8859290B2 (en) 2011-07-22 2014-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of influenza endonuclease activity and tools for their discovery
US9200009B2 (en) * 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20130102600A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Heteroaryl hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20130102601A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US9434745B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
RU2014146778A (ru) 2012-05-23 2016-07-10 Савира Фармасьютикалз Гмбх Производные 7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидина, которые пригодны для лечения, уменьшения интенсивности или предупреждения вирусного заболевания
MX2015001478A (es) 2012-08-06 2015-08-12 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de acido dihidroxipirimidina, carbonico y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral.
US9573938B2 (en) 2012-09-11 2017-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxypyridinones, hydroxypyrimidinones and hydroxypyridazinones
WO2014074926A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
ME02400B (me) * 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
BR112015016184A2 (pt) 2013-01-08 2017-07-11 European Molecular Biology Laboratory derivados de piridona e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de uma doença viral
CA2894821A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Savira Pharmaceuticals Gmbh Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP2016518305A (ja) 2013-01-08 2016-06-23 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ピリミドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用
HRP20190822T1 (hr) 2013-09-12 2019-08-23 Janssen Biopharma, Inc. Spojevi piridazinona i njihova uporaba
WO2015038655A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN104016983B (zh) * 2013-10-08 2018-11-02 上海创诺制药有限公司 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
CA2953867A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2016005330A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridopyrazine-1,8-diones and their use in the treatment, amelioration or prevention of viral diseases
LT3290424T (lt) * 2015-04-28 2023-03-10 Shionogi & Co., Ltd Pakeisto policiklinio piridono dariniai ir jo provaistas
US20170081331A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017072341A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
KR102084109B1 (ko) 2015-12-15 2020-03-03 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해제 및 항인플루엔자 약을 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
ES2881776T3 (es) 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017137518A (ru) 2019-05-28
IL255295B (en) 2019-08-29
EP3290424A4 (en) 2018-03-07
CY2021006I2 (el) 2021-06-25
SI4219508T1 (sl) 2024-09-30
ES2857906T3 (es) 2021-09-29
PL3428170T3 (pl) 2021-05-31
CY2021006I1 (el) 2021-06-25
US20180118760A1 (en) 2018-05-03
TWI671298B (zh) 2019-09-11
EP3428170B1 (en) 2021-01-06
AU2016256125B9 (en) 2020-02-20
KR20190002742A (ko) 2019-01-08
KR20170131651A (ko) 2017-11-29
PL4219508T3 (pl) 2024-10-28
PE20180194A1 (es) 2018-01-26
FI3290424T3 (fi) 2024-02-26
MX2017013809A (es) 2018-03-15
JP6697209B2 (ja) 2020-05-20
LT3428170T (lt) 2021-02-10
WO2016175224A1 (ja) 2016-11-03
TWI625330B (zh) 2018-06-01
UA123725C2 (uk) 2021-05-26
RU2712275C9 (ru) 2020-03-19
TW201702245A (zh) 2017-01-16
HRP20241039T1 (hr) 2024-11-08
SI3428170T1 (sl) 2021-03-31
RU2017137518A3 (sr) 2019-07-17
CL2017002711A1 (es) 2018-04-27
RU2712275C2 (ru) 2020-01-28
CA2984130C (en) 2021-07-20
NZ757062A (en) 2021-05-28
PT4219508T (pt) 2024-08-05
CN112940010B (zh) 2021-11-02
NZ736259A (en) 2019-09-27
BR112017022550A2 (pt) 2018-07-17
EP4424314A2 (en) 2024-09-04
EP3290424B1 (en) 2023-01-04
AU2016256125A1 (en) 2017-11-02
EP4424314A3 (en) 2025-02-19
JP2020125331A (ja) 2020-08-20
CN112940010A (zh) 2021-06-11
US20200283455A1 (en) 2020-09-10
HUE061440T2 (hu) 2023-06-28
DK3428170T3 (da) 2021-03-01
AU2016256125B2 (en) 2020-01-30
EP3290424A1 (en) 2018-03-07
SG11201708721XA (en) 2017-11-29
EP3428170A1 (en) 2019-01-16
HUE052739T2 (hu) 2021-05-28
KR101981912B1 (ko) 2019-05-23
FIC20240038I1 (fi) 2024-11-12
RS65734B1 (sr) 2024-08-30
CO2017010384A2 (es) 2017-12-15
PT3290424T (pt) 2023-02-22
FI4219508T3 (fi) 2024-08-02
EP4219508A1 (en) 2023-08-02
CN107709321A (zh) 2018-02-16
BR112017022550B1 (pt) 2021-02-23
LT4219508T (lt) 2024-08-26
PT3428170T (pt) 2021-03-02
CR20170530A (es) 2018-01-25
MX385402B (es) 2025-03-18
EP4219508B1 (en) 2024-06-05
ES2986814T3 (es) 2024-11-12
KR101981880B1 (ko) 2019-05-23
CN112876473A (zh) 2021-06-01
TW201811789A (zh) 2018-04-01
US10633397B2 (en) 2020-04-28
TW201825492A (zh) 2018-07-16
CA2984130A1 (en) 2016-11-03
IL255295A0 (en) 2017-12-31
HK1259624A1 (en) 2019-12-06
MD3428170T2 (ro) 2021-06-30
DK4219508T3 (da) 2024-08-05
JP2017105750A (ja) 2017-06-15
ZA201707111B (en) 2019-01-30
SMT202100102T1 (it) 2021-03-15
US10392406B2 (en) 2019-08-27
HRP20210241T1 (hr) 2021-04-02
HK1248673A1 (zh) 2018-10-19
LUC00198I2 (sr) 2024-10-04
HUE067891T2 (hu) 2024-11-28
US20190112315A1 (en) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61381B1 (sr) Derivat policikličnog piridona protiv gripa i njegov prolek
EP3498281B1 (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
JP6806413B2 (ja) 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN113004304B (zh) 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
CN107074880A (zh) 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
JP2019059697A (ja) 置換された多環性ピリダジン誘導体およびそのプロドラッグ
HK1259624B (en) Anti-influenza polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
HK40003033B (en) Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
NZ757062B2 (en) Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof