[go: up one dir, main page]

RS65591B1 - Kompozicije koje sadrže prolekove metilfenidata, postupci za pripremu i upotrebe istih - Google Patents

Kompozicije koje sadrže prolekove metilfenidata, postupci za pripremu i upotrebe istih

Info

Publication number
RS65591B1
RS65591B1 RS20240637A RSP20240637A RS65591B1 RS 65591 B1 RS65591 B1 RS 65591B1 RS 20240637 A RS20240637 A RS 20240637A RS P20240637 A RSP20240637 A RS P20240637A RS 65591 B1 RS65591 B1 RS 65591B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methylphenidate
composition
active
unconjugated
threo
Prior art date
Application number
RS20240637A
Other languages
English (en)
Inventor
Travis Mickle
Sven M Guenther
Guochen Chi
Original Assignee
Zevra Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zevra Therapeutics Inc filed Critical Zevra Therapeutics Inc
Publication of RS65591B1 publication Critical patent/RS65591B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
OSNOV PRONALASKA
[0001] Metilfenidat je psihostimulans koji je lančano supstituisani derivat amfetamina. Slično amfetaminu i kokainu, metilfenidat cilja centralni nervni sistem, specifično transporter dopamina (dopamine transporter, DAT) i transporter norepinefrina (norepinephrine transporter, NET). Misli se da metilfenidat deluje tako što povećava koncentracije dopamina i norepinefrina u sinaptičkoj pukotini, jer metilfenidat ima sposobnost da se vezuje i za transporter dopamina (DAT) i za transporter norepinefrina (NET). Iako je derivat amfetamina, farmakološke osobine metilfenidata i amfetamina se razlikuju jer je amfetamin supstrat za transport dopamina, dok metilfenidat deluje kao blokator transporta dopamina. Kao inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina i dopamina, metilfenidat blokira ponovno preuzimanje dopamina i norepinefrina (noradrenalina) u presinaptičke neurone (i, moguće, pri visokim dozama stimuliše oslobađanje dopamina iz dopaminskih nervnih završetaka), povišavajući time nivoe dopamina i norepinefrina u sinapsi. U nekim in vitro studijama, pokazano je da je metilfenidat snažniji kao inhibitor preuzimanja/ponovnog preuzimanja norepinefrina nego dopamina. Međutim, neke in vivo studije ukazale su na to da je metilfenidat snažniji u potenciranju vanćelijskih koncentracija dopamina nego koncentracija norepinefrina. Za razliku od amfetamina, u zajednici koja se bavi naučnim i/ili kliničkim ispitivanjima sugerisano je da metilfenidat pri terapijskim dozama izgleda ne dovodi do značajnog olakšavanja oslobađanja ova dva monoaminska neurotransmitera.
[0002] Poznato je da postoje četiri izomera metilfenidata: d-eritro-metilfenidat, l-eritrometilfenidat, d-treo-metilfenidat, i l-treo-metilfenidat. Originalno, metilfenidat je bio na tržištu kao smeša dva racemata, d/l-eritro-metilfenidata i d/l-treo-metilfenidata. Istraživanja koja su usledila pokazala su da je najveći deo željene farmakološke aktivnosti smeše udružen sa treoizomerom, što je rezultovalo iznošenjem na tržište izolovanog treo-metilfenidatskog racemata. Kasnije, naučna zajednica je utvrdila da je d-treo-izomer najodgovorniji za aktivnost stimulansa. Posledično, razvijeni su novi proizvodi koji sadrže samo d-treo-metilfenidat (poznat i kao "d-treo-MPH").
[0003] Veruje se da stimulansi, uključujući metilfenidat (methylphenidate, "MPH"), pojačavaju aktivnost simpatičkog nervnog sistema i/ili centralnog nervnog sistema (central nervous system, CNS). Stimulansi kao MPH i njegove različite forme i derivati koriste se za lečenje niza stanja i poremećaja koji pretežno obuhvataju, na primer, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), poremećaj pažnje (attention deficit disorder, ADD), gojaznost, narkolepsiju, supresiju apetita, depresiju, anksioznost i/ili budnost.
[0004] Metilfenidat je trenutno odobren od strane Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (United States Food and Drug Administration, "FDA") za lečenje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću i narkolepsije. Metilfenidat je pokazao efikasnost i za neke indikacije za koje nema odobrenje, koje uključuju depresiju, gojaznost i letargiju. U nekim primerima izvođenja, prolekovi predmetne tehnologije mogu se primeniti za lečenje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću i narkolepsije, ili bilo kojeg stanja koje zahteva blokiranje transportera norepinefrina i/ili dopamina.
[0005] Poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) kod dece godinama se lečio stimulansima. Međutim, u novije vreme, porast broja recepata za lečenje ADHD u populaciji odraslih ponekad je nadmašivao rast pedijatrijskog tržišta. Iako postoje različiti lekovi koji se trenutno koriste za lečenje ADHD, uključujući neke stimulantne i neke nestimulantne lekove, uobičajeno se prepisuje metilfenidat (komercijalno dostupan od, na primer, od Novartis International AG (sa sedištem u Bazelu, Švajcarska) pod zaštitnim znakom Ritalin<®>). Štaviše, toekom ispitivanja u učionici, pokazalo se da su nestimulansi manje efikasni u poboljšavanju ponašanja i pažnje kod dece sa ADHD nego derivati amfetamina.
[0006] Kod značajnog dela dece sa ADHD zapaženo je pogoršanje ponašanja (efekat naglog prestanka dejstva leka ili "pad") sa prestajanjem dejstva leka, obično popodne ili predveče. Simptomi naglog prestanka dejstva leka uključuju, na primer, razdražljivost, mrzovoljnost, hiperaktivnost goru nego u stanju bez leka, tugu, plač i, u retkim slučajevima, psihotične epizode. Simptomi se mogu brzo povući ili trajati nekoliko sati. Neki pacijenti mogu doživeti tako jak efekat naglog prestanka dejstva leka/pada da se lečenje mora prekinuti. Efekti naglog prestanka dejstva leka/pada mogu dovesti i do zavisničkog ponašanja koje navodi pacijente da primenjuju dodatne doze stimulansa sa namerom da spreče očekivane negativne ishode naglog prestanka dejstva leka/pada i sporedne efekte.
[0007] U konvencionalnoj struci je pokazano da stimulansi kao što su metilfenidat i amfetamin ispoljavaju noradrenergičke i dopaminergičke efekte koji dovode do kardiovaskularnih događaja uključujući, na primer, povišen puls, hipertenziju, palpitaciju, tahikardiju i, u izolovanim slučajevima, kardiomiopatiju, moždani udar, infarkt miokarda i/ili iznenadnu smrt. Posledično, trenutno dostupni stimulansi izlažu pacijente sa već postojećim strukturnim srčanim abnormalnostima ili drugim ozbiljnim srčanim indikacijama još većim zdravstvenim rizicima i često se u ovoj populaciji pacijenata ne koriste ili se koriste sa oprezom.
[0008] Metilfenidat, kao i drugi stimulansi i derivati amfetamina, može izazvati zavisnost i podložan je zloupotrebi supstanci. Saopštena je zloupotreba oralnim putem, a euforija se može postići intranazalnom i intravenskom primenom.
[0009] Zavisnost od stimulanasa kao što je kokain može se razviti čak i posle veoma kratkog perioda upotrebe, zbog njihovih snažnih euforičnih efekata. Na primer, rani znaci zavisnosti od kokaina uključuju teškoće u suzdržavanju od upotrebe kokaina kada je prisutan ili dostupan. Mnogi stimulansi, uključujući kokain, imaju kratko poluvreme eliminacije tako da zahtevaju često doziranje da bi se održao "podižući" efekat. Hronična upotreba supraterapijskih doza takvih stimulanasa može rezultovati brojnim mentalnim i/ili fizičkim problemima. Efekti na raspoloženje mogu uključivati anksioznost, nemir, osećaj nadmoćnosti, euforiju, paniku, razdraženost i strah. Ponašajni simptomi uključuju, ali se ne ograničavaju na izuzetnu pričljivost, stanje povišene energije, krađu ili pozajmljivanje novca, nestalno ili čudno ponašanje, nasilje, neučestvovanje u aktivnostima koje su nekada bile prijatne, i nepromišljena i rizična ponašanja. Primeri fizičkih simptoma zavisnosti od stimulanasa mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: smanjena potreba za snom, glavobolja, krvarenje iz nosa, promuklost, ubrzan rad srca, trzanje mišića, pothranjenost, povećanje telesne temperature, perforacija nosa, abnormalni srčani ritmovi, hronična sekrecija iz nosa, suženje krvnih sudova, ubrzan rad srca, povišen krvni pritisak, seksualna disfunkcija, smanjen apetit, proširene zenice, rizik od zaraze virusom humane imunodeficijencije (human immunodeficiency virus, HIV), hepatitisom C i drugim bolestima koje se prenose krvlju, gangrena creva, žudnja i drhtavica. Primeri psiholoških simptoma zavisnosti od stimulanasa mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: ozbiljna paranoja, naleti nasilnog raspoloženja, udaljavanje od realnosti, nedostatak motivacije, psihoza, halucinacije, nesposobnost pravilnog rasuđivanja i racionalizacija korišćenja leka. Postoji niz faktora koji mogu pokrenuti ili imati ulogu u poremećaju upotrebe stimulansa ili zavisnosti od stimulansa. Uopšteno, ovi faktori se mogu svrstati u tri kategorije: genetički, biološki, i sredinski. Istraživanje je pokazalo da je verovatnije da osobe koje imaju rođake sa problemima zavisnosti razviju zavisnost, uključujući zavisnost od kokaina. Verovatnoća da će neko postati zavisnik od stimulansa veća je ako je taj rođak roditelj. Promene u funkciji mozga mogu predstavljati biološki faktor koji je u korelaciji sa problemima zavisnosti. Na primer, niski nivoi dopamina u mozgu mogu rezultovati time da osoba pribegne zloupotrebi supstanci u cilju postizanja osećaja prijatnosti. Sredinski faktori uključuju, ali se ne ograničavaju na nepredviđene situacije u porodičnom životu osobe; stresore kao što su zlostavljanje u detinjstvu, gubitak voljene osobe, ili drugi traumatični događaji. U struci postoji potreba za formama metilfenidata sa sporim postepenim porastom koncentracija metilfenidata u krvi/mozgu do dostizanja maksimalnih koncentracija, ili sporim postepenim snižavanjem koncentracija metilfenidata u krvi/mozgu posle dostizanja maksimalnih koncentracija, ili oba. Bez želje za vezivanjem za neku posebnu teoriju, moguće je da sporo dostizanje efikasnih koncentracija stimulansa može smanjiti kardiovaskularne sporedne efekte, a da spora eliminacija može smanjiti efekte naglog prestanka dejstva leka. Sugerisano je i da veći porast sinaptičkog dopamina u jedinici vremena (tj. viša stopa porasta dopamina) rezultuje snažnijim i intenzivnijim euforičnim efektom. Sporo povišenje koncentracije metilfenidata u mozgu proizvodi nisku stopu povišenja sinaptičkog dopamina i stoga može rezultovati manjim efektima nagrađivanja i potkrepljivanja. Bez želje za vezivanjem za neku posebnu teoriju, sugerisano je i to da visoka zauzetost transporterskih receptora za dopamin može smanjiti nagrađujuće i potkrepljujuće efekte dodatnih doza stimulanasa kao što je kokain. Ovo se može postići, na primer, ponavljanom primenom velikih doza forme metilfenidata sa sporim početkom delovanja, koja ne dovodi do euforije.
[0010] Isto tako, u struci postoji potreba za formama metilfenidata koje mogu obezbediti brže dostizanje efikasnih koncentracija metilfenidata u krvi/mozgu. Bez želje za vezivanjem za neku teoriju, određene indikacije mogu zahtevati veliki i brzi početni porast koncentracije metilfenidata u krvi/mozgu da bi se subjektu obezbedila dovoljna efikasnost, dok druge indikacije mogu zahtevati niže koncentracije metilfenidata u krvi/mozgu, ali mala terapijska količina forme metilfenidata sa brzim početkom delovanja i dalje može biti od koristi u obezbeđivanju brze efikasnosti kada je to potrebno.
[0011] U struci postoji dodatna potreba za formama metilfenidata koje mogu obezbediti fleksibilnost režima doziranja. Na primer, jedna dnevna doza forme metilfenidata u kompoziciji koja može obezbediti PK profile i trenutnog i produženog oslobađanja, bila bi visoko poželjna.
[0012] U struci postoji dodatna potreba za formama metilfenidata koje mogu održati farmakološku korist kada se primene naročito oralnim putem, ali koje poželjno nemaju farmakološku aktivnost ili je ona bitno snižena kada se primene injekcionim ili intranazalnim putem primene.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0013] Pronalazak je određen priloženim setom patentnih zahteva.
[0014] Predmetna tehnologija obezbeđuje određeni konjugat d-treo-metilfenidata ("d-MPH", "d-metilfenidat", "deksmetilfenidat"), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, za obezbeđivanje, na primer, najmanje jedne pojedinačne dnevne dozne forme konjugata d-metilfenidata u kompoziciji sa nekonjugovanim metilfenidatom koja može obezbediti PK profile i trenutnog i produženog oslobađanja u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. Profil oslobađanja u nekim slučajevima omogućava da se prolek ili kompozicija primene uz korišćenje režima doziranja koji nije lako koristiti za nekonjugovani d-metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, nekonjugovani metilfenidat u kompoziciji može biti d-metilfenidat, l-metilfenidat, ili njihova smeša, i/ili terapijski ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0015] U drugom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju proleka koja sadrži najmanje jedan konjugat d-metilfenidata koji ima strukturu Formule I:
i nekonjugovani metilfenidat, pri čemu nekonjugovani metilfenidat uključuje d-metilfenidat.
[0016] U drugom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje najmanje jednu kompoziciju proleka koja sadrži najmanje jedan konjugat, pri čemu je najmanje jedan konjugat dmetilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser (Formula I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i nekonjugovani metilfenidat.
[0017] U još jednom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju koja sadrži nekonjugovani metilfenidat i najmanje jedan konjugat, pri čemu najmanje jedan konjugat ima najmanje dva ili više hiralnih centara i kompozicija je optički aktivna.
[0018] U još jednom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje postupak za hemijsko sintetisanje d-metilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser konjugata predmetne tehnologije izvođenjem odgovarajućih koraka za konjugovanje d-metilfenidata sa -CO2CH2-nikotinoil-L-Ser ligandom.
[0019] U drugim aspektima, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, koje uključuju (a) konjugat Formule I i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so(-li) i (b) nekonjugovani metilfenidat (koji sadrži d-metilfenidat) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, neočekivano pokazuju povišene koncentracije u plazmi d-metilfenidata posle Tmax(ili kasnije) što rezultuje profilom kontrolisanog ili produženog oslobađanja u poređenju sa ekvimolarnom dozom nemodifikovanog d-metilfenidata.
[0020] U sledećem aspektu, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, koje uključuju (a) konjugat Formule I i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so(-li) i (b) nekonjugovani metilfenidat (koji sadrži d-metilfenidat) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pokazuju povišene koncentracije u plazmi d-metilfenidata od oko 0 do oko 4 sata posle oralne primene u poređenju sa oralno primenjenom ekvimolarnom dozom nekonjugovanog dmetilfenidata oslobođenog iz Concerta<®>.
[0021] U još jednom aspektu, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, koje uključuju (a) konjugat Formule I i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so(-li) i (b) nekonjugovani metilfenidat (koji sadrži d-metilfenidat) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pokazuju povišene koncentracije u plazmi d-metilfenidata tokom do oko 4 sata posle oralne primene u poređenju sa oralno primenjenom ekvimolarnom dozom nekonjugovanog dmetilfenidata oslobođenog iz Concerta<®>.
[0022] U još jednom aspektu, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, koje uključuju (a) konjugat Formule I i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so(-li) i (b) nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznenađujuće pokazuju manju varijabilnost među pacijentima u oralnom farmakokinetičkom (pharmacokinetic, PK) profilu u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
[0023] U još jednom aspektu, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije obezbeđeni su u količini dovoljnoj da se obezbedi povećana AUC u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0024] U drugim aspektima, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije obezbeđeni su u količini dovoljnoj da se obezbedi iznenađujuće niža Cmaxi niža AUC, ali značajno povećane parcijalne AUC tokom perioda vremena posle Tmax(ili kasnije) za oslobođeni d-metilfenidat u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0025] U drugim aspektima, neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije obezbeđeni su u količini dovoljnoj da se obezbedi niža Cmaxi slična AUC, ali značajno povećane parcijalne AUC tokom perioda vremena posle Tmax(ili kasnije) za oslobođeni d-metilfenidat u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0026] U još jednom alternativnom aspektu, veruje se da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije obezbeđuju smanjene sporedne efekte u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene u ekvimolarnim dozama, i takođe se predviđa da u nekim alternativnim aspektima obezbeđuju smanjeni potencijal zluopotrebe, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
[0027] Pored toga, veruje se takođe da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije neočekivano obezbeđuju količinu dovoljnu da obezbedi produženo Tmaxu poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene u ekvimolarnim dozama, i/ili obezbeđuju ekvivalentno Tmaxu poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0028] Pored toga, veruje se i da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije neočekivano obezbeđuju količinu dovoljnu da se obezbedi kraće Tmaxu poređenju sa oralno primenjenom ekvimolarnom dozom nekonjugovanog d-metilfenidata oslobođenog iz Concerta<®>.
[0029] Pored toga, veruje se i da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije neočekivano obezbeđuju količinu dovoljnu da se obezbedi duži poluživot (T1/2) u poređenju sa oralno primenjenom ekvimolarnom dozom nekonjugovanog d-metilfenidata oslobođenog iz Concerta<®>.
[0030] Pored toga, veruje se i da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije neočekivano obezbeđuju količinu dovoljnu da se obezbedi duže T1/2u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0031] Pored toga, predmetna tehnologija obezbeđuje najmanje jedan postupak lečenja jednog ili više subjekata (čovek ili životinja) ili pacijenata (čovek ili životinja) koji imaju najmanje jedno oboljenje, poremećaj ili stanje posredovano kontrolom, prevencijom, ograničavanjem, ili inhibiranjem preuzimanja/ponovnog preuzimanja neurotransmitera ili preuzimanja/ponovnog preuzimanja hormona, koji uključuje oralnu primenu kod jednog ili više subjekata ili pacijenata farmaceutski i/ili terapijski efikasne količine kompozicije predmetne tehnologije, koja sadrži nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i konjugat Formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0032] U još jednom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u najmanje jednom postupku lečenje subjekta (čovek ili životinja) koji ima najmanje jedan poremećaj ili stanje koji zahtevaju stimulisanje centralnog nervnog sistema subjekta, koji uključuje oralnu primenu farmaceutski efikasne količine kompozicije predmetne tehnologije, koja sadrži nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i konjugat Formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu primena leči najmanje jedan poremećaj ili stanje koji zahtevaju stimulisanje centralnog nervnog sistema subjekta.
[0033] U još jednom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u najmanje jednom postupku lečenje subjekta (čovek ili životinja) koji ima najmanje jedan poremećaj ili stanje koji zahtevaju stimulisanje centralnog nervnog sistema subjekta, koji uključuje oralnu primenu terapijski efikasne količine kompozicije predmetne tehnologije, koja sadrži nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i konjugat Formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu primena leči najmanje jedan poremećaj ili stanje koji zahtevaju stimulisanje centralnog nervnog sistema subjekta.
[0034] U još jednom aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje jedan ili više postupaka primene, kod subjekta, kompozicije koja sadrži najmanje jedan konjugat d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat, pri čemu primena smanjuje broj i/ili količinu proizvedenih metabolita, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U drugim aspektima, veruje se da jedan ili više postupaka primene kompozicije predmetne tehnologije smanjuju izlaganje subjekta ritalinskoj kiselini u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. Poželjno je da se na najmanju meru smanji izlaganje metabolitima kao što je ritalinska kiselina, koji ne doprinose značajno željenom terapijskom efektu zbog potencijalnih sporednih efekata ili toksičnosti koji ipak mogu nastati kao rezultat potencijalnih sekundarnih farmakoloških efekata metabolita. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije mogu smanjiti ukupno izlaganje ritalinskoj kiselini za oko 25% do oko 75%.
[0035] U još jednom primeru izvođenja, veruje se da kompozicije predmetne tehnologije obezbeđuju povećanu rastvorljivost u vodi konjugata ili proleka na bazi d-metilfenidata, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U sledećem primeru izvođenja, veruje se da povećana rastvorljivost u vodi omogućava da se kompozicije uobliče u određene dozne forme u višim koncentracijama, doznim jačinama, ili višim kapacitetima udarne doze nego nekonjugovani d-metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, takve dozne forme uključuju, na primer, oralne tanke filmove ili trake.
[0036] U još jednom primeru izvođenja, veruje se da primena kod pacijenta (čovek ili životinja) kompozicija na bazi d-metilfenidata koje sadrže konjugate d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat obezbeđuje sniženu varijabilnost koncentracija d-metilfenidata u plazmi među pacijentima, i veruje se da imaju poboljšan profil bezbednosti u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
[0037] U još jednom alternativnom primeru izvođenja, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u najmanje jednom postupku lečenja poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, koji uključuje primenu kod subjekta ili pacijenta farmaceutski i/ili terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedan konjugat d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat, pri čemu primena leči poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću kod subjekta.
[0038] U još jednom alternativnom primeru izvođenja, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u najmanje jednom postupku lečenja poremećaja ishrane, poremećaja prejedanja, gojaznosti, narkolepsije, hroničnog umora, poremećaja sna, prekomerne dnevne pospanosti (excessive daytime sleepiness, EDS), kokainske zavisnosti, ili zavisnosti od stimulansa kod subjekta ili pacijenta, koji uključuje primenu kod subjekta ili pacijenta farmaceutski i/ili terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedan konjugat d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat, pri čemu primena leči poremećaj ishrane, poremećaj prejedanja, gojaznost, narkolepsiju, hroničnu umor, poremećaj sna, prekomernu dnevnu pospanosti (EDS), kokainsku zavisnost, ili zavisnost od stimulansa kod subjekta ili pacijenta.
[0039] U još jednom primeru izvođenja, predmetna tehnologija obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u lečenju najmanje jednog subjekta ili pacijenta sa poremećajem ili stanjem koji zahtevaju stimulaciju centralnog nervnog sistema subjekta, pri čemu kompozicija sadrži nekonjugovani metilfenidat i konjugat d-metilfenidata, i pri čemu kompozicija ima smanjen potencijal zloupotrebe kada se primeni u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
[0040] U još jednom primeru izvođenja, predviđeno je da kompozicije predmetne tehnologije imaju smanjenu ili preveniranu farmakološku aktivnost kada se primene parenteralnim putevima, ili je koncentracija u plazmi ili krvi oslobođenog d-metilfenidata snižena posle intranazalne, intravenske, intramuskularne, supkutane ili rektalne primene u poređenju sa slobodnim nekonjugovanim d-metilfenidatom, kada se primene u ekvimolarnim količinama.
[0041] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije imaju profil produženog ili kontrolisanog oslobađanja, kako je izmereno koncentracijama u plazmi oslobođenog d-metilfenidata, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama. U nekim primerima izvođenja, koncentracija u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata kompozicije rasla bi sporije i tokom dužeg vremenskog perioda posle oralne primene, rezultujući odlaganjem maksimuma koncentracije u plazmi oslobođenog d-metilfenidata i dužim trajanjem dejstva u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U drugim primerima izvođenja, profil kontrolisanog oslobađanja dmetilfenidata kompozicije imao bi Tmaxkoje je približno jednako kao za nekonjugovani dmetilfenidat, ali obezbeđuje koncentracije u plazmi d-metilfenidata koje se održavaju tokom dužeg vremenskog perioda u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
[0042] U drugim primerima izvođenja, kompozicija ima nižu AUC i nižu Cmax, ali ekvivalentno Tmaxi više koncentracije d-metilfenidata u plazmi u drugoj polovini dana kada se primeni oralno jednom dnevno u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom primenjenim oralno jednom dnevno.
[0043] U sledećem aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje farmaceutski kit koji sadrži specifikovanu količinu pojedinačnih doza u pakovanju, svaka doza sadrži farmaceutski i/ili terapijski efikasnu količinu kompozicije koja sadrži najmanje jedan konjugat d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat. Farmaceutski kit sadrži i uputstvo za upotrebu.
[0044] U sledećem aspektu, predmetna tehnologija obezbeđuje oralnu formulaciju. Oralna formulacija može sadržati terapijsku dozu (a) d-treo-metilfenidat (S)-serin konjugata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (b) nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0045] U određenim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije koje sadrže nekonjugovani metilfenidat i najmanje jedan konjugat d-metilfenidata mogu se upotrebiti kod neonatalnih, pedijatrijskih, adolescentnih, adultnih i/ili gerijatrijskih subjekata sa ADHD. Na primer, u nekim primerima izvođenja, predmetne kompozicije mogu se upotrebiti za doziranje jednom dnevno sa potencijalno poboljšanim početkom i dugim trajanjem delovanja, što su osobine od kojih mogu imati koristi neonatalni, pedijatrijski i/ili adolescentni subjekti sa ADHD.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0046]
Slika 1. Oralne PK krivulje koje upoređuju bioraspoloživost d-MPH i l-MPH sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova.
Slika 2. Oralne PK krivulje koje upoređuju d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr konjugat sa l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr kod pacova.
Slika 3. Oralne PK krivulje koje upoređuju d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser konjugat sa l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser kod pacova.
Slika 4. Oralne PK krivulje koje upoređuju d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser sa nekonjugovanim d-metilfenidatom kod pacova.
Slika 5. Intranazalne PK krivulje koje upoređuju d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser sa nekonjugovanim d-metilfenidatom kod pacova.
Slika 6. Intravenske PK krivulje koje upoređuju d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser sa nekonjugovanim d-metilfenidatom kod pacova.
Slika 7. Oralne PK krivulje profila srednje (N=24) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-treo-metilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze od 32 mg kompozicije koja sadrži d-treo-metilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser.
Slika 8. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg (ravnotežno stanje), primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 9. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg (ravnotežno stanje), primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 10. Oralne PK krivulje profila srednje (N=10) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 (ravnotežno stanje) primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate bez subjekata sa ekstremnim vrednostima (N=2).
Slika 11. Oralne PK krivulje koje pokazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg kod adultnih humanih subjekata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 12. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 13. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg (ravnotežno stanje) primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 14. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 15. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 16. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 17. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 18. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg kod adultnih humanih subjekata izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 19. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 20. Oralne PK krivulje profila srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 21. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 22. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 23. Oralne PK krivulje profila srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 24. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne oralne doze dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, kod adultnih humanih subjekata.
Slika 25. Oralne PK krivulje koje prikazuju profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 26. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, i Concerta<®>, 54 mg, kod adultnih humanih subjekata.
Slika 27. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, i Concerta<®>, 54 mg, primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 28. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, i Concerta<®>, 54 mg, uzimanih jednom na svaka 24 sata tokom 7 dana kod adultnih humanih subjekata.
Slika 29. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i Concerta<®>, 54 mg, kod adultnih humanih subjekata.
Slika 30. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i Concerta<®>, 54 mg, primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 31. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i Concerta<®>, 54 mg, uzimanih jednom na svaka 24 sata tokom 7 dana kod adultnih humanih subjekata.
Slika 32. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, izračunate sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima.
Slika 33. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, i Concerta<®>, 54 mg, kod adultnih humanih subjekata.
Slika 34. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, i Concerta<®>, 54 mg, primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
Slika 35. Oralne PK krivulje koje prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, i Concerta<®>, 54 mg, uzimanih jednom na svaka 24 sata tokom 7 dana, kod adultnih humanih subjekata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0047] Predmetna tehnologija obezbeđuje jednu ili više kompozicija koje sadrže (a) nekonjugovani metilfenidat i (b) d-metilfenidat konjugovan sa nikotinoil-L-serinskom komponentom da bi se formirao prolek. Kompozicija ima iznenađujuće korisna svojstva kako će dalje biti opisano u nastavku ovog teksta.
[0048] Upotreba izraza "metilfenidat" u ovom tekstu uključuje bilo koju od stereoizomernih formi metilfenidata, uključujući četiri stereoizomera: d-eritro-metilfenidat, l-eritrometilfenidat, d-treo-metilfenidat i l-treo-metilfenidat i njihove soli i derivate. Metilfenidat se može zameniti sa metil fenil(piperidin-2-il)acetat. Izraz "metilfenidat" uključuje sve forme soli. Metilfenidat je poznat i pod svojim imenom na tržištu Concerta<®>(komercijalno se može nabaviti od Janssen Pharmaceuticals, Inc., Berse, Belgija), Ritalin<®>, Ritalin<®>SR, Methylin<®>, Methylin<®>ER (svi se komercijalno mogu nabaviti od Novartis International AG, Bazel, Švajcarska). Metilfenidat upotrebljen u predmetnoj tehnologiji može biti bilo koji stereoizomer metilfenidata, uključujući, ali ne ograničavajući se na d-eritro-metilfenidat, l-eritrometilfenidat, d-treo-metilfenidat i l-treo-metilfenidat. U poželjnom primeru izvođenja, konjugati sadrže jedan izomer d-treo-metilfenidata. U drugom primeru izvođenja, konjugati proleka su optički aktivni pojedinačni izomeri istog.
[0049] Upotreba izraza "nekonjugovani metilfenidat" označava metil 2-fenil-2-(piperidin-2-il)acetat i njegove soli.
[0050] Stereoizomeri, korišćeno kasnije u ovom tekstu, znači da se dva molekula opisuju kao uzajamni stereoizomeri ako su sačinjeni od istih atoma, povezanih istim redom, ali su ti atomi različito prostorno pozicionirani. Razlika između dva stereoizomera može se videti samo kada se uzme u obzir trodimenzionalni aranžman molekula.
[0051] Bioraspoloživost, korišćeno kasnije u ovom tekstu, označava proporciju leka ili druge supstance koja, kada se uvede u telo, tokom vremena ulazi u cirkulaciju i tako može imati aktivan efekat.
[0052] Cmax, korišćeno kasnije u ovom tekstu, izraz je koji se upotrebljava u farmakokinetici i odnosi se na maksimum (ili pik) koncentracije u plazmi, koji lek dostiže u specifikovanom odeljku ili testnom području tela posle primene leka i pre primene druge doze.
[0053] Tmax, korišćeno kasnije u ovom tekstu, izraz je koji se upotrebljava u farmakokinetici za opisivanje vremena kada se zapaža Cmax. Posle intravenske primene, Cmaxi Tmaxblisko zavise od eksperimentalnog protokola, jer su koncentracije uvek opadajuće posle doziranja.
[0054] Kao što je poznato stručnjacima u oblasti, izraz "ravnotežno stanje" označava stanje u kojem je ukupan unos leka približno u dinamičkoj ravnoteži sa njegovom eliminacijom. U ravnotežnom stanju, ukupno izlaganje leku ne menja se značajno između uzastopnih perioda doziranja. Ravnotežno stanje se tipično dostiže posle vremenskog perioda koji iznosi oko 4-5 dužina vremena poluživota leka od otpočinjanja regularnog doziranja.
[0055] Upotrebom izraza "doza" označava se ukupna količinu leka ili aktivne komponente koju pojedinačni subjekt uzima svaki put.
[0056] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "subjekt" označava čoveka ili životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na humanog ili animalnog pacijenta.
[0057] Izraz "pacijent" označava humanog ili animalnog subjekta kojem je potrebno lečenje.
[0058] Upotreba izraza "varijabilnost među pacijentima" označava procenu nivoa farmakokinetičke varijabilnosti između različitih pojedinaca koji primaju istu dozu istog leka. Procena se može vršiti, na primer, izračunavanjem koeficijenta varijacije (coefficient of variation, CV) određenih farmakokinetičkih parametara uključujući, na primer, Cmax, AUClast, AUCinfi Tmax. Kada se upoređuje varijabilnost među pacijentima za različite lekove ili za isti lek(-ove) u različitim formulacijama, niži CV ukazuje na smanjenu varijabilnost među pacijentima, a viši CV ukazuje na povećanu varijabilnost među pacijentima.
[0059] "Koeficijent varijacije" (CV) je izraz koji se koristi u statistici i izračunava se na osnovu sledeće formule: CV = standardna devijacija/srednja vrednost*100.
[0060] AUClastje izraz koji se koristi u farmakokinetici za opisivanje površine ispod krivulje na dijagramu koncentracije leka u krvi, serumu ili plazmi u odnosu na vreme, od vremena=0 (ili pre doze) do vremena poslednje merljive koncentracije leka
[0061] AUCinfje izraz koji se koristi u farmakokinetici za opisivanje površine ispod krivulje na dijagramu koncentracije leka u krvi, serumu ili plazmi u odnosu na vreme, od vremena=0 (ili pre doze) do beskonačnosti.
[0062] Molarni ekvivalent, kako se koristi u nastavku ovog teksta, označava broj molova supstance jednak broju molova u određenoj masi (težini) ili volumenu, npr. doza dmetilfenidata koja je molarni ekvivalent dozi od oko 0.1 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan obezbedila bi isti broj molova d-metilfenidata kao što je onaj u 0.1 mg d-metilfenidat hidrohlorida.
[0063] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi kao što su "smanjen", "ssnižen", "umanjen" ili "spušten" uključuju najmanje oko 10% promene farmakološke aktivnosti, područja ispod krivulje (AUC) i/ili pika koncentracije u plazmi (Cmax) pri čemu su promene većeg procenta poželjne za snižavanje potencijala zloupotrebe i potencijala predoziranja konjugata predmetne tehnologije u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. Na primer, promena može iznositi i više od oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 35%, oko 45%, oko 55%, oko 65%, oko 75%, oko 85%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, ili njihovih inkremenata.
[0064] "Farmaceutski efikasna količina", kako se koristi u ovom tekstu, označava količinu koja ima farmakološki efekat. "Farmaceutski prihvatljiva so", kako se koristi u ovom tekstu, je so konjugata d-metilfenidata ili nekonjugovanog metilfenidata ili oba koja, kada se koristi u farmaceutski efikasnoj količini, ima najmanje jedan farmakološki efekat.
[0065] "Terapijski efikasna količina", kako se koristi u ovom tekstu, označava količinu efikasnu za lečenje bolesti ili stanja. "Terapijski prihvatljiva so", kako se koristi u ovom tekstu, je farmaceutski prihvatljiva so konjugata d-metilfenidata ili nekonjugovanog metilfenidata ili oba u kompoziciji predmetne tehnologije, koja je, kada se koristi u terapijski efikasnoj količini, efikasna za lečenje bolesti, stanja, ili sindroma.
[0066] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću" (ADHD) obuhvata različite podtipove ADHD uključujući, na primer, subjekte koji ne pokazuju ili pokazuju samo slabe simptome hiperaktivnosti ili impulsivnosti, ili na primer, subjekte kod kojih preovlađuje poremećaj pažnje (ranije poremećaj pažnje (attention deficit disorder, ADD)).
[0067] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "prolek" se odnosi na supstancu koja je neaktivna ili ima sniženu farmakološku aktivnost, ali se hemijskom ili biološkom reakcijom u telu konvertuje u aktivni lek. U predmetnoj tehnologiji, prolek je konjugat najmanje jednog leka, dmetilfenidata, linkera i nikotinoil-L-serinske komponente. Prema tome, konjugati predmetne tehnologije su prolekovi, i prolekovi predmetne tehnologije su konjugati.
[0068] Prolekovi su često korisni jer, u nekim primerima izvođenja, mogu lakše da se primenjuju ili obrađuju nego matični lek. Oni mogu, na primer, biti bioraspoloživiji posle oralne primene, dok matični lek to nije. Prolek takođe može imati bolju rastvorljivost u vodi i/ili drugim rastvaračima nego matični lek. Primer izvođenja proleka bio bi konjugat d-metilfenidata koji se metaboliše u aktivnu komponentu. U određenim primerima izvođenja, posle primene in vivo, prolek se hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivniju formu jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, prolek se enzimski metaboliše jednim ili više koraka ili procesa u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivnu formu jedinjenja. Da bi se proizveo prolek, farmaceutski aktivno jedinjenje se modifikuje tako da se aktivno jedinjenje regeneriše posle primene in vivo. Prolek je dizajniran tako da menja metabolizam ili transportne karakteristike leka - promene tipično variraju u zavisnosti od puta primene - u određenim primerima izvođenja, da bi se maskirali sporedni efekti ili toksičnost, poboljšala bioraspoloživost i/ili rastvorljivost u vodi, poboljšao ukus leka ili promenile druge karakteristike ili osobine leka u drugim zasebnim primerima izvođenja.
[0069] Prolek d-metilfenidata može se pripremiti tako da ima više različitih hemijskih formi uključujući hemijske derivate ili soli. Takvi prolekovi d-metilfenidata mogu se pripremiti i tako da imaju različite fizičke forme. Na primer, prolek d-metilfenidata može biti amorfan, može imati različite kristalne polimorfe, ili može postojati u različitim solvatacionim ili hidratacionim stanjima, kao što su semihidrati, monohidrati, hidrati (nH2O, gde je n 0.5, 1, 2..). Takvi polimorfi mogu se proizvesti npr., korišćenjem uslova kristalizacije da bi se izolovale slobodnobazne i slane forme i/ili mlevenjem takvih formi u mlinu sa kuglicama.
[0070] Variranjem formi proleka d-metilfenidata, moguće je menjati njegove fizičke osobine. Na primer, kristalni polimorfi tipično imaju međusobno različite rastvorljivosti, tako da je termodinamički stabilniji polimorf manje rastvorljiv od termodinamički manje stabilnog polimorfa. Farmaceutski polimorfi mogu se razlikovati i po osobinama kao što su rok trajanja, bioraspoloživost, morfologija, pritisak pare, gustina, boja i kompresibilnost. Prema tome, varijacija kristalnog stanja proleka d-metilfenidata jedan je od mnogih načina na koji se mogu modulisati njegove fizičke osobine.
[0071] Kokristal je višekomponentni kristal koji sadrži dva ili više neidentičnih molekula, u kojem su sve komponente u čvrstom stanju u ambijentalnim uslovima (tj.22°C, pritisak od 1 atmosfere) kada su u svojoj čistoj formi. Komponente se sastoje od ciljnog molekula (tj. proleka d-metilfenidata) i molekulskog kokristalnog formera koji koegzistira u kokristalu na molekulskom nivou unutar jednog kristala.
[0072] Kokristali koji sadrže dva ili više molekula (kokristalni formeri) Jmarsson et al., 2004) koji su u čvrstom stanju u ambijentalnim uslovima predstavljaju dugo poznatu klasu jedinjenja (vidi Wohler, 1844). Međutim, kokristali su i dalje relativno neistraženi. Pretraživanje Kembridžove baze podataka o strukturi (Cambridge Structural Database, CSD) (Allen et al., 1993) otkrilo je da kokristali predstavljaju manje od 0.5% objavljenih struktura kristala. Bez obzira na to, njihov potencijalni uticaj na farmaceutsko (npr., nutraceutsko) formulisanje (Vishweshwar et al., 2006; Li et al., 2006; Remenar et al., 2003; i Childs et al., 2004) i zelenu hemiju (Anastas et al., 1998) od vodećeg je i rastućeg interesa. Posebno, činjenica da su pod ambijentalnim uslovima sve kokristalne komponente u čvrstom stanju važna je u praktičnom smislu jer sinteza kokristala može da se postigne tehnikama čvrstog stanja (mehanohemija) (Shan et al., 2002), i hemičari mogu vršiti određeni nivo kontrole nad kompozicijom kokristala imajući u vidu da se mogu pozvati na molekulsko prepoznavanje, posebno vodoničnu vezu, tokom biranja formacije kokristala. Po tim osobinama kokristali se razlikuju od solvata koji predstavljaju drugu široku i dobro poznatu grupu višekomponentnih jedinjenja. Solvati su mnogo šire okarakterisani od kokristala (npr., saopštena su 1652 kokristala u CSD u odnosu na 10575 solvata; verzija 5.27 (maj 2006) 3D koordinate, RO.075, bez jona, samo organske supstance).
[0073] Bilo bi povoljno imati nove forme prolekova d-metilfenidata sa poboljšanim osobinama. Konkretno, poželjno je identifikovati poboljšane forme prolekova d-metilfenidata koje pokazuju značajno poboljšana svojstva uključujući povećanu rastvorljivost u vodi i/ili rastvaraču i stabilnost. Pored toga, poželjno je poboljšati obradivost ili pripremanje farmaceutskih formulacija. Na primer, igličaste kristalne forme ili habitusi proleka dmetilfenidata mogu izazvati agregaciju čak i u kompozicijama u kojima je prolek dmetilfenidata pomešan sa drugim supstancama, tako da se dobije neujednačena smeša. Poželjno je takođe povećati ili smanjiti stopu rastvaranja farmaceutskih kompozicija koje sadrže prolek d-metilfenidata u vodi ili drugim rastvaračima, povećati ili smanjiti bioraspoloživost kompozicija koje se primenjuju oralno, i obezbediti brže ili odloženije otpočinjanje terapijskog efekta. Poželjno je takođe imati formu proleka d-metilfenidata koja, kada se primenjuje kod subjekta, dostiže maksimalni nivo u plazmi brže ili sporije, ima dugotrajniju terapijsku koncentraciju u plazmi i višu ili nižu ukupnu izloženost u poređenju sa ekvivalentnim količinama proleka d-metilfenidata u njegovoj trenutno poznatoj formi. Gore razmotrene poboljšane osobine mogu se izmeniti na način koji je najkorisniji za specifični prolek dmetilfenidata, za specifičan terapijski efekat.
[0074] Prolek ili konjugat d-metilfenidata predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat mogu biti ili pozitivno naelektrisan (katjonski) molekul, ili farmaceutski prihvatljiva anjonska ili katjonska slana forma ili smeša soli sa bilo kojim odnosom pozitivnih i negativnih komponenti. Ove anjonske slane forme mogu uključiti, ali se ne ograničavaju, na primer, na acetat, l-aspartat, besilat, bikarbonat, karbonat, d-kamsilat, l-kamsilat, citrat, edisilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidrohlorid/hlorid, d-laktat, l-laktat, d,l-laktat, d,lmalat, l-malat, mezilat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, bisulfat, d-tartarat, l-tartarat, d,l-tartarat, mezotartarat, benzoat, gluceptat, d-glukuronat, hibenzat, izetionat, malonat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tozilat, tiocijanat, acefilinat, aceturat, aminosalicilat, askorbat, borat, butirat, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, heksanoat, holat, cipionat, dihloroacetat, edentat, etil sulfat, furat, fusidat, galaktarat, galakturonat, galat, gentisat, glutamat, glutarat, glicerofosfat, heptanoat, hidroksibenzoat, hipurat, fenilpropionat, jodid, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, metansulfonat, miristat, napadisilat, oleat, oksalat, palmitat, pikrat, pivalat, propionat, pirofosfat, salicilat, salicilsulfat, sulfosalicilat, tanat, tereftalat, tiosalicilat, tribrofenat, valerat, valproat, adipat, 4-acetamidobenzoat, kamsilat, oktanoat, estolat, esilat, glikolat, tiocijanat, ili undecilenat. U poželjnim primerima izvođenja, anjonska slana forma odabrana je iz grupe koja se sastoji od hlorida, hidrogen karbonata (bikarbonata), jodida, bromida, citrata, acetata, formata, salicilata, hidrogen sulfata (bisulfata), hidroksida, nitrata, hidrogen sulfita (bisulfita), propionata, benzen sulfonata, hipofosfita, fosfata, bromata, jodata, hlorata, fluorida, nitrita.
[0075] U nekim primerima izvođenja, konjugat u formi soli odabran je iz grupe koja se sastoji od hlorida, hidrogen karbonata (bikarbonata), jodida, bromida, citrata, acetata, formata, salicilata, hidrogen sulfata (bisulfata), hidroksida, nitrata, hidrogen sulfita (bisulfita), propionata, benzen sulfonata, hipofosfita, fosfata, bromata, jodata, hlorata, fluorida, i nitrita. U nekim primerima izvođenja, nekonjugovani metilfenidat u formi soli odabran je iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, formata, mezilata, tartarata, salicilata, sulfata, citrata, nitrata, hidrogen sulfita, propionata, benzen sulfonata, i acetata.
[0076] Katjonske slane forme mogu uključiti, ali se ne ograničavaju, na primer, na natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, litijum, holinat, lizinijum, ili amonijum.
[0077] Bez želje za ograničavanjem na teoriju koja sledi, veruje se da prolekovi/konjugati predmetne tehnologije podležu in vivo enzimskoj hidrolizi kontrolisanoj krajnjim proizvodom, što posledično dovodi do kaskadne reakcije koja za rezultat ima brzo formiranje d-metilfenidata i respektivnih liganada, njihovih metabolita i/ili njihovih derivata. Konjugati prolekova predmetne tehnologije su netoksični ili imaju veoma nisku toksičnost pri datim doznim nivoima i poželjno su poznati lekovi, prirodni proizvodi, metaboliti, ili GRAS (Generally Recognized As Safe, uopšteno poznati kao bezbedni) jedinjenja (npr., prezervansi, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, itd.) ili netoksični mimetici ili derivati istog.
Opšte strukture i definicije
[0078] Skraćenice za komponente kompozicija predmetne tehnologije uključuju: MPH označava metilfenidat; MPH·HCl označava metilfenidat hidrohlorid; Ser označava serin; Thr označava treonin; tBu označava tert-butil; Et označava etil.
[0079] U nekim primerima izvođenja, opšta struktura prolekova d-metilfenidata predmetne tehnologije može biti predstavljena Formulom I:
[0080] U nekim primerima izvođenja, konjugat ima najmanje dva ili više hiralnih centara. U nekim primerima izvođenja konjugat ima tri hiralna centra, kao što su tri hiralna centra prikazana u Formuli I.
[0081] U jednom primeru izvođenja, konjugat može biti jonska so, kao što je hlorid, poželjno d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorid, koji ima sledeću Formulu II:
[0082] U poželjnim primerima izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, aktivni dmetilfenidat poreklom je iz dva izvora, proleka ili konjugata d-metilfenidata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i nekonjugovanog metilfenidata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim alternativnim primerima izvođenja, dodatni izvori mogu doprinositi aktivnom d-metilfenidatu, uključujući, ali ne ograničavajući se na druge konjugate, nekonjugovani metilfenidat, stimulanse slične metilfenidatu, amfetamine, i stimulanse slične amfetaminu. Količina aktivnog d-metilfenidata kojom svaki izvor doprinosi može varirati od oko 5% do oko 95% po težini, bazirano na ukupnoj težini aktivnog d-metilfenidata, uključujući, ali ne ograničavajući se na količine od oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, ili bilo koje količine između, u inkrementima od oko 0.5%, oko 1%, oko 2.5%, ili oko 5%. U nekim primerima izvođenja, konjugat d-metilfenidata doprinosi količini aktivnog d-metilfenidata sa oko 60% po težini, alternativno oko 70%, alternativno oko 75%, alternativno oko 80%, alternativno oko 85%, alternativno oko 90%, alternativno oko 95% po težini, od ukupnog aktivnog d-metilfenidata, ili bilo kojim količinama između, u inkrementima oko 0.5%, oko 1%, oko 2%, oko 2.5%, ili 5%; i nekonjugovani metilfenidat doprinosi sa oko 40% po težini, alternativno oko 30%, alternativno oko 25%, alternativno oko 20%, alternativno oko 15%, alternativno oko 10%, alternativno oko 5% po težini od ukupnog aktivnog d-metilfenidata, ili bilo kojim količinama između, u inkrementima od oko 0.5%, oko 1%, oko 2%, oko 2.5%, ili 5%.
[0083] Treba imati u vidu da su gore navedeni težinski procenti za konjugat d-metilfenidata izraženi u odnosu na ukupnu težinu aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, a ne na ukupnu težinu konjugata d-metilfenidata. U nekim primerima izvođenja, kombinacija nekonjugovanog metilfenidata i konjugata d-metilfenidata u kompoziciji može se izraziti u sledećem formatu: "težina nekonjugovanog aktivnog d-metilfenidata/težina konjugata d-metilfenidata". U nekim specifičnim primerima izvođenja opisanim u ovom tekstu, kombinacija nekonjugovanog aktivnog d-metilfenidata i konjugata d-metilfenidata izražava se kao 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg, pri čemu se prvi broj (8, 12, 16) odnosi na težinu nekonjugovanog aktivnog d-metilfenidat hidrohlorida u mg, a drugi broj (64, 56, 48) se odnosi na težinu hloridne soli konjugata dmetilfenidata, d-MPH-CO2-CH2-nikotinoil-L-Ser hlorid, u mg. (Vidi Tabelu 11). Količina konjugata u ovim primerima izvođenja je molarni ekvivalent za 32 mg, 28 mg i 24 mg dmetilfenidat hidrohlorida, respektivno, što čini da odnosi molarnih težina nekonjugovanog dmetilfenidata i konjugata d-metilfenidata budu 20%/80%, 30%/70%, i 40%/60%, respektivno, bazirano na ukupnoj molarnoj ekvivalentnoj količini d-metilfenidat hidrohlorida od 40 mg.
Primena, formulacija i prednosti
[0084] Kompozicije predmetne tehnologije, koje sadrže prolekove ili konjugate d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat, mogu se primeniti, na primer, oralno ili rektalno, i, posle primene, oslobađati aktivni d-metilfenidat, njegove derivate ili njihove kombinacije, pošto se hidrolizuju u telu. Bez želje za vezivanjem za bilo koju određenu teoriju, nikotinoil-L-serinski ligand koji je konjugovan sa d-metilfenidatom predmetne tehnologije uključuje nijacin i serin, prirodne metabolite, farmaceutski aktivna jedinjenja ili mimetike istog ili derivate istog. Veruje se da fiziološki sistemi mogu lako da prepoznaju prolekove ili konjugate predmetne tehnologije što rezultuje hidrolizom i oslobađanjem d-metilfenidata.
[0085] Veruje se da sami po sebi prolekovi predmetne tehnologije nemaju farmakološku aktivnost ili je ona ograničena i posledično mogu pratiti metabolički put različit od matičnog leka (tj. metilfenidata).
[0086] Iznenađujuće je nađeno da u nekim primerima izvođenja predmetne tehnologije, kompozicije koje sadrže prolekove ili konjugate d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat obezbeđuju profil kontrolisanog oslobađanja ili produženog oslobađanja u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, prolekovi ili konjugati predmetne tehnologije iznenađujuće obezbeđuju povećanu rastvorljivost u vodi u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, prolekovi ili konjugati predmetne tehnologije imaju najmanje oko 1.2 puta ili najmanje oko 1.5 puta veću rastvorljivost u vodi nego nekonjugovani d-metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, prolekovi ili kompozicije predmetne tehnologije imaju najmanje oko 1.7, najmanje oko 2.0, najmanje oko 2.2, najmanje oko 2.5, najmanje oko 3.0, najmanje oko 4.0 ili najmanje oko 5 puta veću rastvorljivost u vodi nego nekonjugovani d-metilfenidat, i uključuju sve umnoške između ili iznad sa većom rastvorljivošću u vodi od nekonjugovanog d-metilfenidata. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, porast rastvorljivosti u vodi može omogućiti da se konjugat oblikuje u određene dozne forme sa višim koncentracijama, doznim jačinama ili višim kapacitetima udarne doze nego nekonjugovani d-metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, ove dozne forme uključuju, ali se ne ograničavaju na forme koje zahtevaju rastvorljivost u vodi, uključujući, ali ne ograničavajući se na tečnosti i/ili oralne tanke filmove ili trake.
[0087] U nekim primerima izvođenja, veruje se takođe da kompozicija predmetne tehnologije, koja uključuje (a) prolek ili konjugat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (b) nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, neočekivano pokazuje PK profile i trenutnog oslobađanja (tokom vremenskog perioda pre Tmax) i produženog oslobađanja (tokom vremenskog perioda posle Tmax) kao pojedinačna dnevna dozna forma u poređenju sa nemodifikovanim d-metilfenidatom. Pored toga, veruje se da je konjugat sposoban da se enzimski ili hidrolitički aktivira ili konvertuje u aktivnu formu. Pored toga, veruje se da kompozicija opisana u ovom tekstu oslobađa d-metilfenidat, njegove aktivne metabolite i/ili derivate i njihovu kombinaciju, što rezultuje poboljšanim ishodnim PK profilom i/ili izlaganjem d-metilfenidatu, njegovim aktivnim metabolitima i/ili derivatima u poređenju sa slobodnim ili nekonjugovanim d-metilfenidatom pri ekvimolarnim dozama. U nekim primerima izvođenja, kompozicija predmetne tehnologije, koja sadrži prolek i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obezbeđuje koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz kompozicije koje su povećane od oko 0 do oko 1 sata posle oralne primene kod humanog subjekta u poređenju sa nekonjugovanim dmetilfenidatom oslobođenim iz Concerta<®>. U drugim primerima izvođenja, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz kompozicije povećane su od oko 0 do oko 2 sata, 0 do oko 3 sata, 0 do oko 4 sata, ili 0 do oko 0.5 sati, posle oralne primene kod humanog subjekta. Vreme od 0 sati, kako se koristi u ovom tekstu, označava vreme primene.
[0088] Bez vezivanja za neku posebnu teoriju, veruje se da ovo može omogućiti primenu niže doze sa jednakim ili poboljšanim terapijskim efektom, ali sa manje i/ili manje ozbiljnim sporednim efektima u poređenju sa nemodifikovanim d-metilfenidatom, poboljšavajući time profil bezbednosti leka, uz postizanje terapijske efikasnosti kod pacijenta. Uobičajeni sporedni efekti d-metilfenidata su nervoza, agitacija, anksioznost i nesanica ili pospanost. Drugi uobičajeni sporedni efekti su bolovi u stomaku, gubitak težine, preosetljivost, mučnina, vrtoglavica, palpitacija, glavobolja, diskinezija, krvni pritisak, promene pulsa, tahikardija, angina i srčana aritmija.
[0089] U jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže najmanje jedan prolek ili konjugat predmetne tehnologije izmenile bi metabolički profil d-metilfenidata, njegovih derivata ili njihovih kombinacija, na primer, menjajući količinu i/ili odnos d-metilfenidata i njegovih metabolita kao što je neaktivna ritalinska kiselina, u telu. Prolek ili konjugat predmetne tehnologije, na primer, smanjio bi broj i/ili količinu metabolita, uključujući aktivne, neaktivne, toksične ili netoksične metabolite, koje proizvodi nekonjugovani d-metilfenidat. Bez želje za vezivanjem za neku posebnu teoriju, veruje se da ova promena u metabolizmu može potencijalno ublažiti određene sporedne efekte bilo kojeg(-ih) metabolita, kao i potencijalno poboljšati profil bezbednosti d-metilfenidata. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije mogu smanjiti ukupnu izloženost ritalinskoj kiselini za oko 25% do oko 75% u poređenju sa količinom ritalinske kiseline koju proizvodi ekvimolarna količina nekonjugovanog d-metilfenidata. U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost ritalinskoj kiselini može se smanjiti za oko 30%, alternativno oko 35%, alternativno oko 40%, alternativno oko 45%, alternativno oko 50%, alternativno oko 55%, alternativno oko 60%, alternativno oko 65%, alternativno oko 70% u poređenju sa ekvimolarnom količinom nekonjugovanog dmetilfenidata.
[0090] U drugom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže prolekove ili konjugate predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat neočekivano bi proizvele smanjenu varijabilnost među pacijentima koncentracija d-metilfenidata u plazmi. Bez vezivanja za neku posebnu teoriju, može se pretpostaviti da do smanjenja varijabilnosti među pacijentima koncentracije d-metilfenidata u plazmi može doći usled povećane bioraspoloživosti ili modifikovanog metaboličkog puta ili njihove kombinacije. U drugom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže prolek predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat promenile bi metabolički put oslobođenog d-metilfenidata u poređenju sa nemodifikovanim dmetilfenidatom. Veruje se da u takvom primeru izvođenja metabolizam proleka može smanjiti varijabilnost među pacijentima i/ili smanjiti sporedne efekte udružene sa nekonjugovanim dmetilfenidatom ili nekim od njegovih metabolita.
[0091] U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedan prolek ili konjugat predmetne tehnologije može sadržati racemski d- i l-metilfenidat koji se poželjno u telu hidrolizuje u dmetilfenidat i tako dostavlja više terapijski aktivnog d-izomera. Bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, ovo može smanjiti potencijalne sporedne efekte izazvane lmetilfenidatom i/ili njegovim metabolitima.
[0092] U nekim primerima izvođenja, veruje se da kompozicije predmetne tehnologije pokazuju poboljšani PK profil trenutnog oslobađanja i/ili produženog oslobađanja, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom kada se primenjuju oralno u ekvimolarnim dozama. U nekim primerima izvođenja, veruje se da kompozicije predmetne tehnologije iznenađujuće generišu i Cmaxi AUC vrednost oslobođenog d-metilfenidata koja pokazuje poboljšani PK profil trenutnog oslobađanja ili produženog oslobađanja, u vidu pojedinačne dnevne dozne forme, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom Concerta<®>kada se primene oralno u ekvimolarnim dozama.
[0093] U nekim primerima izvođenja, veruje se da kompozicije predmetne tehnologije neočekivano generišu vrednost Tmaxoslobođenog d-metilfenidata koja je duža od vrednosti Tmaxkoju proizvodi nekonjugovani d-metilfenidat kada se primenjuju oralno u ekvimolarnim dozama.
[0094] U nekim primerima izvođenja, AUC iznosi oko 50% (ili manje) od AUC nekonjugovanog d-metilfenidata, kada se primene intranazalno ili intravenski u ekvimolarnim dozama, na primer oko 50% do oko 0.1%, alternativno od oko 25% do oko 0.1%, alternativno od oko 50% do oko 1%, uključujući, ali ne ograničavajući se na oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 10%, oko 1% ili bilo koje količine između, u inkrementima od oko 0.5%, oko 1%, oko 2%, oko 2.5%, oko 5% ili oko 10%.
[0095] D-metilfenidat ima nagrađujuća svojstva i podložan je zloupotrebi supstanci zbog svoje farmakološke sličnosti sa kokainom i amfetaminom. Saopšteno je da oralna zloupotreba dovodi do halucinacija, paranoje, euforije i deluzionog poremećaja. Oralna zloupotreba može posledično eskalirati do intravenske i intranazalne zloupotrebe. Euforija je saopštena posle intravenske primene d-metilfenidata. Kada se primenjuje intranazalno, efekat je sličan intranazalnoj upotrebi amfetamina.
[0096] Veruje se da jedinjenja, prolekovi, kompozicije i/ili postupci predmetne tehnologije obezbeđuju smanjeni potencijal za predoziranje, smanjeni potencijal za zloupotrebu i/ili poboljšavaju karakteristike d-metilfenidata, njegovih derivata ili njihovih kombinacija u pogledu toksičnosti ili profila suboptimalnog oslobađanja. Poželjno je da prolekovi predmetne tehnologije nemaju nikakvu farmakološku aktivnost ili imaju bitno smanjenu farmakološku aktivnost kada se primenjuju injekcionim ili intranazalnim putem. Međutim, i dalje su oralno bioraspoloživi. Bez želje za ograničavanjem teorijom u nastavku, veruje se da do zaštite od predoziranja može doći zbog toga što konjugati bivaju izloženi različitim enzimima i/ili metaboličkim putevima posle oralne primene pri čemu se konjugat predmetne tehnologije izlaže crevu i metabolizmu prvog prolaska za razliku od izlaganja enzimima u cirkulaciji ili mukozi nosa, čime se ograničava mogućnost da se d-metilfenidat, njegovi derivati ili njihove kombinacije, oslobode iz konjugata. Prema tome, otpornost na zloupotrebu se obezbeđuje ograničavanjem efikasnosti alternativnih načina primene. Opet, bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, bioraspoloživost specifična za put može biti rezultat diferencijalne hidrolize hemijske veze (tj. kovalentne veze) posle oralne, intranazalne ili intravenske primene. Predviđeno je da se prolekovi predmetne tehnologije neoralnim putevima ne hidrolizuju ili da se hidrolizuju smanjenom brzinom ili u ograničenoj meri. Kao rezultat toga, veruje se da pri injektiranju ili ušmrkivanju ne stvaraju visoke koncentracije oslobođenog d-metilfenidata u plazmi ili krvi u poređenju sa slobodnim d-metilfenidatom primenjenim tim putevima.
[0097] Predviđa se da prolekovi predmetne tehnologije budu otporni na zloupotrebu parenteralnim načinima primene, kao što je intravensko "ubadanje" ili intranazalno "šmrkanje", koji se često koriste tokom nedozvoljene upotrebe. Na primer, oslobađanje d-metilfenidata, njegovih derivata ili njihovih kombinacija, smanjeno je kada se kompozicija predmetne tehnologije isporučuje parenteralnim putevima. Pored toga, konjugati predmetne tehnologije, budući da se veruje da uključuju kovalentno vezani d-metilfenidat, njegove derivate ili njihove kombinacije, ne mogu se fizički manipulisati da bi se postupcima, na primer, mlevenja ili drobljenja čvrstih formi iz konjugovanog d-metilfenidata, njegovih derivata ili njihovih kombinacija oslobodili d-metilfenidat, njegovi derivati ili njihove kombinacije. Predviđa se takođe da konjugati predmetne tehnologije pokazuju otpornost na hemijsku hidrolizu pod uslovima koje potencijalni zavisnik od leka može primeniti za "ekstrahovanje" aktivnog dela molekula, na primer, kuvanjem ili tretiranjem konjugata kiselim ili baznim rastvorom. Neke kompozicije koje sadrže prolekove ili konjugate predmetne tehnologije poželjno nemaju ili imaju bitno smanjenu farmakološku aktivnost kada se primenjuju injekcionim ili intranazalnim putem. Međutim, ostaju oralno bioraspoloživi.
[0098] Na primer, predviđa se da prolek ili konjugat predmetne tehnologije iznenađujuće zadržava svoju efikasnost i otpornost na zloupotrebu posle lomljenja tablete, kapsule ili druge oralne dozne forme koja se koristi za dostavu terapijske komponente (tj., aktivnog sastojka/leka) što je kako se veruje posledica inherentnog profila oslobađanja koji je osobina kompozicije, a ne formulacije. Naprotiv, konvencionalne formulacije sa produženim oslobađanjem koje se koriste za kontrolu oslobađanja d-metilfenidata podležu oslobađanju čak i čitavog sadržaja d-metilfenidata odmah posle lomljenja. Kada se sadržaj izlomljene tablete injektira ili ušmrkne, velika doza d-metilfenidata proizvodi "rush" efekat (nalet zadovoljstva) koji zavisnici traže. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije potencijalno smanjuju naklonost ka leku. Bez vezivanja za teoriju, pošto je deo d-metilfenidata kovalentno vezan u konjugatu, postoji usporeno oslobađanje d-metilfenidata u poređenju sa ekvimolarnom dozom nekonjugovanog d-metilfenidata, što može dovesti do smanjenja ishoda naklonosti prema leku.
[0099] Predmetna tehnologija obezbeđuje modalitet lečenja na bazi stimulansa i doznu formu za određene poremećaje koji zahtevaju stimulaciju CNS kao što su poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), poremećaj pažnje (ADD) (tehnički ADHD tip sa preovlađujućim poremećajem pažnje), poremećaj autističnog spektra, autizam, Aspergerov poremećaj, pervazivni razvojni poremećaj, poremećaj spavanja, gojaznost, depresija, bipolarni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj prejedanja, sindrom hroničnog umora, shizofrenija, veliki depresivni poremećaj, narkolepsija, prekomerna dnevna pospanost (EDS), zavisnost od kokaina, zavisnost od stimulanasa ili poremećaj autističnog spektra. U poželjnom primeru izvođenja, najmanje jedan prolek ili kompozicija predmetne tehnologije koristi se za lečenje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).
[0100] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije koje sadrže najmanje jedan prolek ili konjugat d-metilfenidata i nekonjugovani metilfenidat mogu se koristiti u jednom ili više postupaka lečenja subjekta ili pacijenta (čovek ili životinja, poželjno sisar) koji ima najmanje jednu bolest, poremećaj ili stanje koje zahteva stimulaciju centralnog nervnog sistema jednog ili više subjekata, koji se sastoje od oralne primene farmaceutski i/ili terapijski efikasne količine najmanje jedne kompozicije.
[0101] U nekim primerima izvođenja, kompozicija predmetne tehnologije može se koristiti u jednom ili više postupaka lečenja jednog ili više subjekata ili pacijenata (čovek ili životinja, poželjno sisar) koji imaju najmanje jedno oboljenje, poremećaj ili stanje posredovano kontrolisanjem, prevencijom, ograničavanjem ili inhibicijom preuzimanja/ponovnog preuzimanja neurotransmitera ili preuzimanja/ponovnog preuzimanja hormona, koji uključuju primenu, kod najmanje jednog subjekta, farmaceutski i/ili terapijski efikasne količine kompozicije. U nekim primerima izvođenja, neurotransmiter je serotonin, dopamin ili norepinefrin. U nekim primerima izvođenja, hormon je kateholamin.
[0102] Bar neke kompozicije predmetne tehnologije, koje sadrže (a) prolekove metilfenidata, i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i (b) nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti i za lečenje zloupotrebe i zavisnosti od stimulansa (kokain, metamfetamin, između ostalih), za poboljšanje budnosti na bojnom polju, i/ili za borbu protiv umora.
[0103] Kompozicije predmetne tehnologije mogu se formulisati u dozne forme koje uključuju, ali se ne ograničavaju na sublingvalnu tabletu, gumenu tabletu, tabletu za žvakanje, brzorastvarajuću tabletu, tabletu, kapsulu, kaplet, troheju, lozengu, prašak, suspenziju, sirup, rastvor, oralni tanki film (oral thin film, OTF), oralnu traku, rektalni film ili supozitoriju. U nekim primerima izvođenja, dozne forme se primenjuju oralno. Poželjni oblici oralne primene su kapsula, tableta, rastvor i OTF. Pogodni prenosnici za doziranje predmetne tehnologije uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, fosfatom puferisani slani rastvor (phosphate buffered saline, PBS), 10% Tween u vodi i 50% PEG-400 u vodi.
[0104] Čvrste dozne forme opciono mogu uključivati jedan ili više od sledećih tipova ekscipijenata: antiadherentna sredstva, povezivače, sredstva za oblaganje, dezintegrišuća sredstva, sredstva za formiranje gela, potporne supstance, sredstva za poboljšanje ukusa i boje, glidanse, lubrikanse, prezervanse, sorbente i zaslađivače.
[0105] Oralne formulacije predmetne tehnologije takođe se mogu uključiti u rastvor, suspenziju ili gustu suspenziju u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti. Formulacija može biti emulzija, na primer tečna emulzija ulja u vodi ili tečna emulzija vode u ulju. Ulja se mogu primeniti dodavanjem prečišćenih i sterilisanih tečnosti u pripremljenu enteričnu formulu, koja se zatim stavlja u cevčicu za hranjenje subjekta koji ne može da guta.
[0106] Meki gel ili meke želatinske kapsule mogu se pripremiti, na primer, dispergovanjem formulacije u odgovarajućem prenosniku (obično se koriste biljna ulja) da se formira smeša visoke viskoznosti. Ova smeša se zatim inkapsulira filmom na bazi želatina uz korišćenje tehnologije i aparata poznatih onima u industriji mekih gelova. Tako oblikovane zasebne jedinice zatim se suše do konstantne težine.
[0107] Tablete za žvakanje, na primer, mogu se pripremiti mešanjem formulacija sa ekscipijentima koji su dizajnirani tako da formiraju relativno meke, aromatizovane dozne forme u vidu tablete namenjene žvakanju, a ne gutanju. Mogu se koristiti konvencionalni aparati i postupci tabletiranja, na primer, direktna kompresija i granulacija, tj. ili kompakcija, pre kompresije. Osobe koje su uključene u proizvodnju farmaceutskih čvrstih doznih formi upoznate su sa postupcima i aparatima koji se koriste, imajući u vidu da je dozna forma za žvakanje vrlo česta dozna forma u farmaceutskoj industriji.
[0108] Tablete obložene filmom, na primer mogu se pripremiti tehnikama oblaganja kao što su postupak rotirajućeg tanjirića ili postupak vazdušne suspenzije, da bi se na tableti nataložio kontinuirani sloj u vidu filma.
[0109] Kompresovane tablete, na primer mogu se pripremiti mešanjem formulacije sa jednim ili više ekscipijenata čija je namena da osobinama dezintegracije dodaju osobine vezivanja. Smeša se ili direktno kompresuje ili granuliše i zatim kompresuje korišćenjem postupaka i aparata poznatih onima u industriji. Rezultirajuće dozne jedinice u vidu kompresovanih tableta se zatim pakuju prema potrebi tržišta, na primer, u jedinične doze, rolne, boce za veću količinu, blister pakovanja, itd.
[0110] Predmetna tehnologija predviđa da se kompozicije predmetne tehnologije mogu formulisati u formulacije ili koformulacije koje mogu sadržati još i jednu ili više dodatnih komponenti. Na primer, takve formulacije mogu uključivati biološki prihvatljive nosače koji se mogu pripremiti korišćenjem širokog raspona materijala. Bez ograničenja, takvi materijali uključuju razblaživače, povezivače i adhezive, lubrikanse, sredstva za stvaranje gela, plastifikatore, sredstva za dezintegraciju, sredstva za bojenje, supstance za povećanje zapremine, surfaktante, sredstva za poboljšanje ukusa, zaslađivače i razne materijale kao što su puferi i adsorbenti u cilju pripremanja određene medicinske formulacije ili koformulacije. U jednom primeru izvođenja, kompozicija predmetne tehnologije sadrži od oko 10% do oko 60% po težini konjugata d-metilfenidata ili njegove soli, od oko 2% do oko 15% po težini nekonjugovanog d-metilfenidata ili njegove soli i jednu ili više dodatnih komponenti do ukupno 100% po težini, na bazi ukupne težine formulacije. Jedna ili više dodatnih komponenti mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na razblaživače, lubrikanse, dezintegrišuća sredstva, potporne supstance i glidanse.
[0111] Sredstva za povezivanje mogu se odabrati iz širokog raspona materijala kao što su hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza ili drugi pogodni derivati celuloze, povidon, kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, farmaceutska glazura, gume, mlečni derivati, kao što je surutka, skrobovi i derivati, kao i druga konvencionalna sredstva za povezivanje poznata osobama koje rade u struci. Neograničavajući primeri rastvarača su voda, etanol, izopropil alkohol, metilen hlorid ili njihove smeše i kombinacije. Neograničavajući primeri supstanci za povećanje zapremine uključuju šećer, laktozu, želatin, skrob i silicijum dioksid.
[0112] Treba razumeti da pored posebno gore pomenutih sastojaka formulacije predmetne tehnologije mogu sadržati i druga pogodna sredstva, kao što su sredstva za poboljšanje ukusa, konzervansi i antioksidansi, između ostalih. Takvi antioksidansi bi bili prihvatljivi u ishrani i mogli bi uključivati, na primer, vitamin E, karoten, BHT ili druge antioksidanse. Pogodna sredstva za poboljšanje ukusa i konzervansi poznati su stručnjaku u oblasti.
[0113] Druga jedinjenja koja se mogu uključiti kao primese su, na primer, medicinski inertni sastojci, npr. čvrsti i tečni razblaživači kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, celuloza, skrob ili kalcijum fosfat za tablete ili kapsule, maslinovo ulje ili etil oleat za meke kapsule i voda ili biljno ulje za suspenzije ili emulzije; sredstva za lubrikaciju kao što su silicijum, talk, stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat, hidrogenisana ulja, natrijum stearil fumarat i/ili polietilen glikoli; želatinizirajuća sredstva kao što su koloidne gline, polietilen oksid, hidroksipropil metil celuloza ili karbomeri; sredstva za zgušnjavanje kao što su tragantova guma ili natrijum alginat, sredstva za povezivanje kao što su skrobovi, gumiarabika, želatin, metilceluloza, karboksimetilceluloza ili polivinilpirolidon (povidon); sredstva za dezintegraciju kao što su skrob, alginska kiselina, alginati, krospovidon ili natrijum skrob glikolat; efervescentne smeše; sredstvo za bojenje; zaslađivači; sredstva za vlaženje kao što su lecitin, polisorbati, poloksamer, sorbitan monoesteri, gliceril monooleati, ili laurilsulfati; i drugi terapijski prihvatljivi pomoćni sastojci, kao što su sredstva za zadržavanje vlage, konzervansi, puferi i antioksidansi, koji su poznati aditivi za takve formulacije.
[0114] Za oralnu primenu, fini praškovi ili granule koji sadrže sredstva za razblaživanje, dispergujuća i/ili površinski aktivna sredstva mogu biti prisutna u napitku, u vodi ili sirupu, u kapsulama ili saketima u suvom stanju, u nevodenoj suspenziji gde mogu biti uključena suspendujuća sredstva ili u suspenziji u vodi ili sirupu. Po želji, mogu se uključiti sredstva za poboljšanje ukusa, konzervisanje, suspendovanje, zgušnjavanje ili emulgovanje.
[0115] Tečne disperzije za oralnu primenu mogu biti sirupi, emulzije ili suspenzije. Sirupi kao nosač mogu sadržati, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerolom i/ili manitolom i/ili sorbitolom. Posebno, sirup za subjekte sa dijabetesom može kao nosače sadržati samo proizvode, na primer sorbitol, koji se ne metabolišu u glukozu ili koji se metabolišu samo u vrlo maloj meri u glukozu. Suspenzije i emulzije mogu sadržati nosač, na primer prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil alkohol.
[0116] Pominjanjem u ovom tekstu sastojci nisu iscrpljeni, i stručnjak u ovoj oblasti moći će da formuliše pogodne kompozicije koristeći sastojke koji su poznati ili će biti poznati.
[0117] Metilfenidat je u prodaji u brojnim doznim formama i u različitim doznim jačinama bilo kao racemska smeša d- i l-treo-metilfenidata ili kao pojedinačni d-treo-izomer (Tabela 1). Preporučene dnevne doze zavise od dozne forme, aktivnog sastojka (jedan izomer ili racemska smeša) i individualnog prilagođavanja doze ispitaniku ili pacijentu.
Tabela 1: Primeri doznih formi i doznih jačina metilfenidata na tržištu.
[0118] U nekim primerima izvođenja, doze kompozicija predmetne tehnologije, koje sadrže prolek i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti više ili niže od doza nekonjugovanog metilfenidata, u zavisnosti od njihove molekulske težine, odgovarajućeg težinskog procenta metilfenidata kao dela celokupnog konjugata ili soli konjugata, i njihove bioraspoloživosti (u odnosu na oslobođeni metilfenidat). Prema tome, doze mogu biti više ili niže nego doze slobodnog metilfenidata. Doze se mogu izračunati na osnovu jačine doza metilfenidat hidrohlorida koje su u rasponu, na primer, ali bez ograničavanja, između oko 0.5 mg i oko 200 mg po dozi. Dozna konverzija iz metilfenidat hidrohlorida u prolek metilfenidata može se izvesti upotrebom sledeće formule:
MPH = metilfenidat
MW = molekulska težina
fBA= korektivni faktor koji uzima u obzir razlike u bioraspoloživosti nemodifikovanog metilfenidata i prolekova predmetne tehnologije. Ovaj korektivni faktor je specifičan za svaki prolek.
[0119] U još nekim primerima izvođenja, težinske količine ili doze nekonjugovanog ili konjugovanog d-metilfenidata, i bilo koje od njihovih slanih formi mogu se izraziti kao molarna ekvivalentna težinska količina ili doza bilo kojeg drugog jedinjenja ili njegove soli. Na primer, doza d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida može se alternativno izraziti kao ekvimolarna doza d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, d-metilfenidata ili d-metilfenidat hidrohlorida. Drugi primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na dozu d-metilfenidat hidrohlorida koja se alternativno može izraziti kao ekvimolarna doza d-metilfenidata, d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser ili d-MPH-CO2CH2-nikotinoila -L-Ser hlorida. Opšta formula za izračunavanje molarne ekvivalentne doze Jedinjenja 2 iz doze Jedinjenja 1 je sledeća:
Doza(Jedinjenje 1) = doza Jedinjenja 1 (u jedinicama mase)
Doza(Jedinjenje 1) = doza Jedinjenja 1 (u jedinicama mase)
MW(Jedinjenje 1) = molekulska težina Jedinjenja 1
MW(Jedinjenje 2) = molekulska težina Jedinjenja 2
U tabeli koja sledi navedene su molekulske težine nekonjugovanog d-metilfenidata i njegovih slanih formi, i primer konjugovanog d-metilfenidata i njegove slane forme.
[0120] U nekim primerima izvođenja, pogodne doze kompozicija predmetne tehnologije uključuju, ali se ne ograničavaju na formulacije koje uključuju količinu konjugovanog dmetilfenidata i nekonjugovanog metilfenidata ekvimolarnu količini nekonjugovanog dmetilfenidata od oko 0.1 mg ili više, alternativno oko 0.5 mg ili više, alternativno od oko 1.0 mg ili više, alternativno od oko 2.5 mg ili više, alternativno od oko 5.0 mg ili više, alternativno od oko 7.5 mg ili više, alternativno od oko 10 mg ili više, alternativno od oko 20 mg ili više, alternativno od oko 30 mg ili više, alternativno od oko 40 mg ili više, alternativno od oko 50 mg ili više, alternativno od oko 60 mg ili više, alternativno od oko 70 mg ili više, alternativno od oko 80 mg ili više, alternativno od oko 90 mg ili više, alternativno od oko 100 mg ili više, alternativno 120 mg ili više, alternativno 200 mg ili više, alternativno 300 mg ili više, i uključuju bilo koje dodatne inkremente istog, na primer, oko 0.1, oko 0.2, oko 0.25, oko 0.3, oko 0.4, oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.75, oko 0.8, oko 0.9 ili oko 1.0 mg i njihove umnožavajuće faktore, (npr., oko ×1, oko ×2, oko ×2.5, oko ×5, oko ×10, oko ×100, itd). Količina konjugovanog d-metilfenidata i nekonjugovanog metilfenidata u kompozicijama predmetne tehnologije može varirati od oko 5% do oko 95% po težini, bazirano na ukupnoj težini aktivnog d-metilfenidata, uključujući, ali ne ograničavajući se na količine od oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, ili bilo koje količine između, u inkrementima od oko 0.5%, oko 1%, oko 2.5%, ili oko 5%. U poželjnim primerima izvođenja, količina d-metilfenidata kojom doprinosi konjugovani d-metilfenidat u rasponu je od oko 60% do oko 95% po težini, bazirano na ukupnoj težini aktivnog dmetilfenidata, i količina nekonjugovanog metilfenidata u rasponu je od oko 5% do oko 40% po težini, bazirano na ukupnoj težini aktivnog d-metilfenidata.
[0121] Predviđeno je da dnevni režimi doziranja za neke primere izvođenja kompozicija predmetne tehnologije uključuju, ali se ne ograničavaju na količinu d-metilfenidata koja je molarni ekvivalent doze d-metilfenidat hidrohlorida od oko 0.1 mg do oko 300 mg na dan, oko 0.5 mg do oko 300 mg na dan, alternativno oko 1 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 5 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 10 mg do 200 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 120 mg na dan, alternativno oko 30 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 40 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 50 mg do oko 70 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 60 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 50 mg na dan, alternativno oko 20 mg na dan, alternativno oko 40 mg, alternativno oko 60 mg na dan, alternativno 80 mg na dan, alternativno 100 mg na dan, alternativno 120 mg na dan.
[0122] Predviđeno je takođe da neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije imaju dozni režim jednom dnevno, alternativno dva puta dnevno ili manje, alternativno četiri puta dnevno ili manje. Predviđa se da neke od formulacija predmetne tehnologije budu obezbeđene u jediničnoj doznoj formi. "Jedinična dozna forma" u ovom tekstu označava jedan entitet čvrste terapijske dozne forme (npr., 1 kapsula, 1 tableta) ili jednu zapreminu dispendovanu iz dozne forme koja nije u čvrstom stanju (npr., 5 mL tečnosti ili sirupa). Takva jedinična dozna forma može iznositi od oko 0.5 mg do oko 400 mg na dan, alternativno od oko 0.1 mg do oko 300 mg na dan, oko 0.5 mg do oko 300 mg na dan, alternativno oko 1 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 5 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 10 mg do 200 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 120 mg na dan, alternativno oko 30 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 40 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 50 mg do oko 70 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 60 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 50 mg na dan, alternativno oko 20 mg na dan, alternativno oko 40 mg na dan, alternativno oko 60 mg na dan, alternativno 80 mg na dan, alternativno 100 mg na dan, alternativno 120 mg na dan. Predmetna tehnologija uključuje i dozne formulacije koje uključuju trenutno odobrene formulacije d-metilfenidata (vidi Tabelu 1), pri čemu se doza može izračunati korišćenjem gore pomenute formule određene količinom d-metilfenidat hidrohlorida. Predmetna tehnologija obezbeđuje dozne forme formulisane u vidu pojedinačne terapije ili u vidu kombinovane terapije.
[0123] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije mogu dodatno uključivati ili se kombinovati sa jednim ili više aktivnih sastojaka, uključujući, ali ne ograničavajući se na aripiprazol, atomoksetin, baklofen, klonidin, desipramin, dihidrotetrabenazin, guanfacin, haloperidol, levetiracetam, mekamilamin, etoklopramid, olanzapin, ondansetron, pergolid, pimozid, pramipeksol, risperidon, selegilin, sulpirid, tetrabenazin, topiramat, ciprasidon, i ciprasidon.
[0124] U nekim primerima izvođenja, pogodne doze kompozicija predmetne tehnologije, koje uključuju konjugovani d-metilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hloridne prolekove i nekonjugovani metilfenidat i/ili farmaceutski prihvatljive soli istog, uključuju, ali se ne ograničavaju na formulacije koje uključuju količinu konjugovanog d-metilfenidata i nekonjugovanog d-metilfenidata ekvimolarnu količini nekonjugovanog d-metilfenidata od oko 0.5 mg ili više, alternativno od oko 1.0 mg ili više, alternativno od oko 2.5 mg ili više, alternativno od oko 5.0 mg ili više, alternativno od oko 7.5 mg ili više, alternativno od oko 10 mg ili više, alternativno od oko 20 mg ili više, alternativno od oko 30 mg ili više, alternativno od oko 40 mg ili više, alternativno od oko 50 mg ili više, alternativno od oko 60 mg ili više, alternativno od oko 70 mg ili više, alternativno od oko 80 mg ili više, alternativno od oko 90 mg ili više, alternativno od oko 100 mg ili više, alternativno 120 mg ili više, alternativno 200 mg ili više, alternativno 300 mg ili više, i uključuju bilo koje njihove dodatne inkremente, na primer, oko 0.1, oko 0.2, oko 0.25, oko 0.3, oko 0.4, oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.75, oko 0.8, oko 0.9 ili oko 1.0 mg i umnožavajuće faktore istog, (npr., oko ×1, oko ×2, oko ×2.5, oko ×5, oko ×10, oko ×100, itd). Predviđa se da dnevni režimi doziranja za neke primere izvođenja kompozicija koje sadrže konjugovani d-metilfenidat predmetne tehnologije i nekonjugovani d-metilfenidat uključuju, ali se ne ograničavaju na količinu d-metilfenidata koja je molarni ekvivalent dozi d-metilfenidat hidrohlorida od oko 0.5 mg do oko 300 mg na dan, alternativno oko 1 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 5 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 10 mg do 200 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 120 mg na dan, alternativno oko 30 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 40 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 50 mg do oko 70 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 60 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 50 mg na dan, alternativno oko 20 mg na dan, alternativno oko 40 mg na dan, alternativno oko 60 mg na dan, alternativno oko 80 mg na dan, alternativno oko 100 mg na dan, alternativno oko 120 mg na dan.
[0125] Predviđa se takođe da bi neki primeri izvođenja kompozicija predmetne tehnologije, koje sadrže (a) konjugovani d-metilfenidat-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser i/ili njegove famraceutski prihvatljive soli, i (b) nekonjugovani metilfenidat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, imali režim doziranja od jednom na dan, alternativno dva puta na dan ili manje, alternativno četiri puta na dan ili manje. Predviđa se da bi neke od formulacija predmetne tehnologije bile obezbeđene u jediničnoj doznoj formi. Takva jedinična dozna forma može iznositi od oko 0.5 mg do oko 400 mg na dan, alternativno od oko 0.1 mg do oko 300 mg na dan, oko 0.5 mg do oko 300 mg na dan, alternativno oko 1 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 5 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 10 mg do 200 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 120 mg na dan, alternativno oko 30 mg do oko 100 mg na dan, alternativno oko 40 mg do oko 80 mg na dan, alternativno oko 50 mg do oko 70 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 40 mg na dan, alternativno oko 20 mg do oko 60 mg na dan, alternativno oko 10 mg do oko 50 mg na dan, alternativno oko 20 mg na dan, alternativno oko 40 mg na dan, alternativno oko 60 mg na dan, alternativno oko 80 mg na dan, alternativno oko 100 mg na dan, alternativno oko 120 mg na dan. Predmetna tehnologija takođe uključuje dozne formulacije koje uključuju trenutno odobrene formulacije d-metilfenidata (vidi Tabelu 1), pri čemu se doza može izračunati korišćenjem gore pomenute formule određene količinom d-metilfenidat hidrohlorida. Predmetna tehnologija obezbeđuje dozne forme u vidu pojedinačne terapije ili u vidu kombinovane terapije.
[0126] U nekim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže konjugate d-metilfenidata i nikotinoil-L-serina za formiranje prolekova imaju jednu ili više prednosti, uključujući, ali ne ograničavajući se na smanjen ili poboljšan profil sporednih efekata, formiranje manje potencijalno toksičnih metabolita, formiranje manje neaktivnih metabolita, poboljšanu rastvorljivost u vodi, smanjen potencijal zloupotrebe leka i/ili smanjenu varijabilnost među pacijentima koncentracija u plazmi u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom.
Šeme sinteze
[0127] Opšte sintetske šeme za pripremanje proleka d-metilfenidata objavljene su u U.S. patentu br.9,079,928. Jedna ili više protektujućih grupa mogu se vezati za bilo koju od dodatnih reaktivnih funkcionalnih grupa koje mogu interferirati sa vezivanjem za d-metilfenidat. Može se upotrebiti bilo koja pogodna protektujuća grupa u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe i uslova reakcije. Neke protektujuće grupe pogodne za upotrebu u predmetnoj tehnologiji uključuju, ali se ne ograničavaju na acetil (acetyl, Ac), tert-butil (tert-butyl, tBu), tertbutioksikarbonil (tert-butyoxycarbonyl, Boc), benziloksikarbonil (benzyloxycarbonyl, Cbz), pmetoksibenzilkarbonil (p-methoxybenzylcarbonyl, Moz), 9-fluorenilmetiloksikarbonil (9-fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc), benzil (benzyl, Bn), p-metoksibenzil (p-methoxybenzyl, PMB), 3,4 dimetoksibenzil (3,4 dimethoxybenzyl, DMPM), p-metozifenil (p-methozyphenyl, PMP), tozil (tosyl, Ts), ili amide (kao acetamidi, ftalimidi, i slično).
[0128] U drugim primerima izvođenja, u nekom koraku u sintetskoj šemi pripremanja proleka d-metilfenidata može biti potrebna baza. Pogodne baze uključuju, ali se ne ograničavaju na 4-metilmorfolin (4-methylmorpholine, NMM), 4-(dimetilamino)piridin (4-(dimethylamino)pyridine, DMAP), N,N-diizopropiletilamin (N,N-diisopropylethylamine, DIPEA), litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid (lithium diisopropylamide, LDA), tert.-butoksid bilo kojeg alkalnog metala (npr., kalijum tert.-butoksid), hidrid bilo kojeg alkalnog metala (npr., natrijum hidrid), alkoksid bilo kojeg alkalnog metala (npr., natrijum metoksid), trietilamin (triethylamine, Et3N ili TEA) ili bilo koji drugi tercijarni amin.
[0129] Pogodni rastvarači koji se mogu koristiti za bilo koju reakciju u bilo kojem koraku sintetske šeme za pripremanje proleka d-metilfenidata uključuju, ali se ne ograničavaju na aceton, acetonitril, butanol, hloroform, dihlorometan (dichloromethane, DCM), dimetilformamid (dimethylformamide, DMF), dimetilsulfoksid (dimethylsulfoxide, DMSO), dioksan, etanol, etil acetat, dietil etar, heptan, heksan, metanol, metil tert-butil etar (methyl tert.-butyl ether, MTBE), izopropanol (isopropanol, IPA), izopropil acetat (isopropyl acetate, IPAc), diizopropil etar, tetrahidrofuran, toluen, ksilen ili vodu.
[0130] U nekim primerima izvođenja, kiselina se može upotrebiti za uklanjanje određenih protektivnih grupa. Pogodne kiseline uključuju, ali se ne ograničavaju na hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i azotnu kiselinu. Za određene druge protektujuće grupe, može se koristiti katalitička hidrogenizacija, npr., paladijum na uglju u prisustvu gasovitog vodonika.
[0131] U nekim primerima izvođenja, anjonski izmenjivački medijum, anjonska izmenjivačka smola, jaki ili slabi anjonski izmenjivač uključujući, ali ne ograničavajući se na Dowex<®>1x8 hlorid (može se nabaviti od Dow Chemical Co, Midlend, Mičigen) mogu se koristiti umesto anjonskih kontrajona katjonskog konjugata sa specifičnim novim kontra-anjonom kao što je hloridni jon.
[0132] U nekim primerima izvođenja, prolek je hidrofilan i prema tome više rastvorljiv u vodi nego nekonjugovani d-metilfenidat.
[0133] Sintetska šema za pripremanje d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser je sledeća:
1). Nikotinoil-Ser(tBu)OtBu 1:
[0134] U tert-butil estar O-tert-butil-L-serina (O-tert-Butyl-L-Serine tert-butyl ester, H-Ser(tBu)OtBu, 5.305 g, 23.17 mmol) u DCM (250 mL) doda se Et3N (5.329 g, 53.29 mmol, 2.3 ekv.). Boca se ohladi u kupatilu voda-led (~5 °C). Nikotinoil hlorid hidrohlorid (4.331 g, 24.33 mmol, 1.05 ekv.) dodaje se u 7 porcija tokom 1 h. Posle dodavanja, ukloni se vodeno kupatilo i reakcija se meša još jedan sat. Doda se 60 mL 5% NH4Cl da se prekine reakcija. DCM sloj se dalje ispira zasićenim slanim rastvorom (60 mL) i suši preko Na2SO4. Proizvod se prečisti na koloni (heksani: etil acetat, 1: 1.3). Dobija se 6.977 g sirupa. Prinos je 93.4% i čistoća je 98%.
(2R, 2’R)-(+)-metilfenidat hidrohlorid 2 (d-treo izomer):
[0135] 2 se pravi rezolucijom d-treo-metilfenidat hidrohlorida 2 sa O, O’-dibenzoil-D-(+)-tartarnom kiselinom prema postupku koji je razvio Mahavir Prashad (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3111). Prinos je 40-42%.
(R)-hlorometil 2-((R)-2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat 3:
[0136] d-(+)-treo metilfenidat hidrohloridu (MPH·HCl) 2 (8.093 g, 30 mmol) u toluenu (150 mL) doda se DIPEA (12.4 mL, 75 mmol) u uslovima kupatila led-voda (~5 °C). Zatim se hlorometil hloroformat (5.029 g, 39 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje tokom 20 min na oko 5 °C. Posle dodavanja, reakcija se meša na oko 5-10 °C tokom 40 min. Doda se 5% NH4Cl (50 mL) da se prekine reakcija. Toluenski sloj se izdvoji, ispere zasićenim rastvorom soli (50 mL) i suši preko Na2SO4. Rastvarač ispari da se dobije sirovi 3, koji se prečišćava na hromatografskoj koloni od silika gela (heksani: etil acetat, 3:1) da se dobije 9.833 g sirupa (koji očvrsne kada se uskladišti u zamrzivaču) i prinos je kvantitativan.
4). 3-((S)-1-karboksi-2-hidroksietilkarbamoil)-1-(((R)-2-(2-(R)-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboniloksi)metil)piridijum hlorid d-treo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser:
[0137] Nikotinoil-Ser(tBu)OtBu 1 (0.322 g, 1 mmol) i karbamat 3 (0.355 g, 1.09 mmol, 1.09 ekv.) rastvore se u acetonu (10 mL). Zatim se doda NaI (0.161 g, 1.08 mmol, 1.08 ekv.). Reakcija se refluktuje 1.5 h. Pošto se ohladi na sobnu temperaturu, reakciona smeša se drži na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca (NaCl) se isfiltrira. Filtrat se koncentruje i suši u vakuumu 1 h da se dobije 0.778 g amorfne čvrste supstance. Čvrsta supstanca u 4 M HCl/dioksanu (5 mL) meša se na sobnoj temperaturi 2 h.
[0138] Rastvarač evaporiše i ostatak koevaporiše sa DCM (2 puta 6 mL), i zatim se vrši sušenje u vakuumu 1 h. da se dobije 0.667 g amorfne čvrste supstance. Ovo se rastvori u 10 mL etanola i tretira smolom dva puta (2 puta 1 g, Dowex 1x8, 200-400, Cl forma, prethodno isprano vodom i etanolom, vlažno). Filtrat posle tretmana smolom se koncentruje i suši u vakuumu da se dobije 0.617 g amorfne čvrste supstance. Čvrsta supstanca se rastvori u 10 mL IPA uz zagrevanje i zatim se doda 5 mL IPAc. Kristali se postepeno formiraju. Posle 3 h., sakupi se čvrsta supstanca i ispere pomoću IPA/IPAc (2: 1, 3 puta 1 mL), suši pod vakuumom. Dobija se 437 mg bele čvrste supstance (d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorid). Prinos je 81.5% i čistoća je 97.6%.
Pripremanje katjonskih vrsta d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser:
[0139] Hloridna so d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser rastvori se u vodi. Dobijeni rastvor sadrži slobodni d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser u katjonskoj formi.
[0140] Sintetska šema za pripremanje d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr je kako sledi:
Nikotinoil-Thr(tBu)OtBu 5:
[0141] Nikotinoil-Thr(tBu)OtBu priprema se po istom postupku kao nikotinoil-Ser(tBu)OtBu. Prinos je 90.4%.
3-(((1S,2R)-1-karboksi-2-hidroksipropil)karbamoil)-1-(((R)-2-(2-(R)-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboniloksi) metil)piridijum hlorid:
[0142] Nikotinoil-Thr(tBu)OtBu 5 (0.336 g, 1 mmol) i karbamat 3 (0.355 g, 1.09 mmol, 1.09 ekv.) rastvore se u acetonu (8 mL). Zatim se doda NaI (0.161 g, 1.08 mmol, 1.08 ekv.). Reakcija se refluktuje 1.5 h. Pošto se ohladi na sobnu temperaturu, reakciona smeša se drži na sobnoj temperaturi 1 h. Čvrsta supstanca (NaCl) se isfiltrira. Filtrat se koncentruje i suši pod vakuumom 1 h da se dobije 0.796 g amorfne čvrste supstance. Čvrsta supstanca u 4 M HCl/dioksanu (5 mL) meša se na sobnoj temperaturi 2 h.
[0143] Rastvarača evaporiše i ostatak koevaporiše sa DCM (dva puta 6 mL), i zatim se vrši sušenje u vakuumu 1 h. da se dobije 0.70 g amorfne čvrste supstance. To se rastvori u 10 ml etanola i tretira smolom dva puta (dva puta 1 g, Dowex 1x8, 200-400, Cl forma, prethodno isprano vodom i etanolom, vlažno). Filtrat posle tretmana smolom se koncentruje i suši u vakuumu da se dobije 0.638 g amorfne čvrste supstance. Čvrsta supstanca se rastvori u 4 ml EtOH i zatim se doda 6 mL TBME. Kristali se sporo formiraju. Posle 2 dana, čvrsta supstanca se sakupi i ispere pomoću EtOH/TBME (1: 1, tri puta 2 mL), suši u vakuumu. Dobija se 390 mg bele čvrste supstance (d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr hlorid). Prinos je 70.9% i čistoća je 99%.
[0144] Kada se d-metilfenidat preko karbamatne veze konjuguje sa metilen oksidnim linkerom koji je dalje povezan sa azotom piridinskog prstena nikotinoil-aminokiselinske komponente zapažaju se neočekivane razlike u rastvorljivosti i farmakokinetici između konjugata racemskog treo-metilfenidata (tj., d i l izomera u odnosu 1:1) i konjugata izomerski čistih dtreo-metilfenidata i l-treo-metilfenidata. Pored toga, ove razlike nisu ograničene na variranje hiraliteta metilfenidata sa istom terminalnom amino-kiselinom. Razlike su takođe zapažene kada je konjugat sadržao istu formu d-metilfenidata, ali različite amino-kiseline. Svaki od konjugata d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, i d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr ima tri hiralna centra.
[0145] U jednom primeru izvođenja, konjugat d/l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser se rekristališe iz smeše (1:1) izopropilalkohola (IPA) i izopropilacetata (IPAc) dajući približno 45.2% proizvoda (čistoća oko 98%, prema HPLC). Slična količina d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser rekristalisana iz IPA i IPAc (2:1) daje približno 81.5% proizvoda (čistoća oko 97.6%, prema HPLC). Ovaj rezultat nije očigledan jer je prinos izomerski čistog konjugata bio značajno viši čak i ako je korišćeno više IPA, za šta bi se očekivalo da poboljša rastvorljivost konjugata. Rezultati ukazuju da l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser ima značajno višu rastvorljivost u IPA/IPAc u poređenju sa d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser (Formula I).
[0146] U drugom primeru izvođenja, pacovi su dozirani oralno sledećim jedinjenjima u ekvimolarnim dozama: d-MPH.HCl, l-MPH·HCl, d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr, i l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr. Kako je prikazano na Slici 1 i Tabeli 3, kada se uporede d-MPH HCI i l-MPH.HCI, bioraspoloživost d-izomera je značajno viša u odnosu na l-izomer. Odnosi srednje vrednosti Cmaxi AUC d:l-izomera bili su oko 192%, odnosno 124%, kako je pokazano u Tabeli 3). Pored toga, Tmaxl-MPH bilo je duže (0.7 sati) u poređenju sa d-MPH (0.4 sata) (Tabela 2).
Tabela 2: PK parametri za d-metilfenidat i l-metilfenidat posle oralne primene d-MPH HCl i l-MPH·HCl kod pacova.
Tabela 3: Odnosi d:l-izomera za nekonjugovani d-metilfenidat posle oralne primene kod pacova
[0147] Kako je prikazano na Slici 2, relativna izloženost d-MPH i l-MPH oslobođenim iz d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr, odnosno l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr, bila je reverzna (odnosi srednje vrednosti Cmaxi AUC d:l konjugata bili su oko 58%, odnosno 53%, kako je prikazano u Tabeli 4) u poređenju sa nekonjugovanim d-MPH i l-MPH. Odnos između Tmaxza d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr i l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr (0.6 sati u odnosu na 1.1 sat, respektivno kako je prikazano u Tabeli 4) bio je sličan sa nekonjgovanim d-MPH i l-MPH.
Tabela 4: PK parametri za d-metilfenidati i l-metilfenidat posle oralne primene d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr i l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr kod pacova.
Tabela 5: Odnosi d:l-izomera za MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Thr posle oralne primene kod pacova.
[0148] Kako je prikazano na Slici 3, proizvedeni konjugati koji sadrže L-serin ponovo su bili različiti od L-treoninskih konjugata i od nekonjugovanog metilfenidata. Dok je maksimalo izlaganje (Cmax) d-MPH i l-MPH oslobođenim iz d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, odnosno l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser bilo slično, ukupna izloženost (AUC) bila je niža i Tmaxznačajno kraće za L-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser (odnosi srednjih Cmaxi AUC d:l konjugata bili su oko 94%, odnosno 73%, kako je prikazano u Tabeli 7; Tmaxbilo je 1.0 i 0.6 sati za d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, odnosno l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, kako je prikazano u Tabeli 6).
Tabela 6: PK parametri za d-metilfenidat i l-metilfenidat posle oralne primene d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser i l-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser kod pacova.
Tabela 7: Odnosi d:l-izomera za MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle oralne primene kod pacova.
[0149] Ukratko, serinski konjugati proizveli su produženo oslobađanje d-MPH, a treoninski konjugati proizveli su efikasnije i produženo oslobađanje l-MPH. Prema tome, promenom stereohemije metilfenidata, odgovarajući prolekovi pokazali su selektivnu apsorpciju i/ili klirens d-MPH u odnosu na l-MPH. Rezultati PK studije na ljudima potvrdili su bar za d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser, da se d-MPH efikasnije oslobađa produženim oslobađanjem i apsorbuje u sistemsku cirkulaciju posle oralne primene.
Farmaceutski kitovi
[0150] U nekim primerima izvođenja, predmetna tehnologija obezbeđuje farmaceutske kitove koji sadrže komopoziciju predmetne tehnologije sa povećanom rastvorljivošću u vodi u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski kit uključuje specifičnu količinu pojedinačnih doza u pakovanju, pri čemu svaka doza sadrži farmaceutski i/ili terapijski efikasnu količinu kompozicije koja sadrži prolek ili konjugat predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat. Farmaceutski kit može uključivati još i uputstvo za upotrebu. U nekim drugim primerima izvođenja, kit uključuje oralne tanke filmove ili trake, koji sadrže kompoziciju koja sadrži prolekove ili konjugate predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat. U nekim drugim primerima izvođenja, kit uključuje jedno ili više blister pakovanja koja sadrže kompoziciju koja sadrži prolek ili konjugat predmetne tehnologije i nekonjugovani metilfenidat. Stručnjak će razumeti da u nekim primerima izvođenja kit može uključivati pojedinačne doze koje imaju različite dozne količine.
[0151] Predmetna tehnologija obezbeđuje farmaceutske kitove za upotrebu u lečenju ili prevenciji bilo koje od gore navedenih indikacija, uključujući ADHD, poremećaj ishrane, poremećaj prejedanja, gojaznost, narkolepsiju, hronični umor, poremećaj spavanja, EDS, zavisnost od kokaina ili simptome odvikavanja od lekova, kod subjekta. Subjekt može biti humani ili animalni subjekt. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz animalni koristi se u veterinarskom smislu i ne uključuje ljude. Pogodni humani subjekti uključuju neonatalne subjekte, pedijatrijske subjekte, adolescente, odrasle subjekte, gerijatrijske subjekte, starije subjekte i normativne subjekte. Kit uključuje određenu količinu pojedinačnih doza u pakovanju, pri čemu svaka doza sadrži farmaceutski i/ili terapijski efikasnu količinu najmanje jednog konjugata d-metilfenidata predmetne tehnologije i nekonjugovanog metilfenidata. Kit može uključivati još i uputstvo za upotrebu kita, pri čemu uputstvo za upotrebu kita može sadržati i postupke za lečenje ili prevenciju bilo koje od indikacija odabranih iz grupe koja se sastoji od ADHD, poremećaja ishrane, poremećaja prejedanja, gojaznosti, narkolepsije, hroničnog umora, poremećaja spavanja, EDS, zavisnosti od kokaina ili simptoma odvikavanja od leka, kod subjekta. Specifikovana količina pojedinačnih doza može biti od oko 1 do oko 100 pojedinačnih doza, alternativno od oko 1 do oko 60 pojedinačnih doza, alternativno od oko 10 do oko 30 pojedinačnih doza, uključujući, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10 , oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 70, oko 80, oko 100, i uključuje bilo koja njihove inkremente, na primer, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10 i njihove umnožene faktore (npr. oko ×1, oko ×2, oko ×2.5, oko ×5, oko ×10, oko ×100, itd.). Stručnjak u oblasti će razumeti da neki primeri izvođenja kita predmetne tehnologije mogu uključivati postupne pojedinačne doze (tj. količine doza koje se povećavaju ili smanjuju tokom određenog vremenskog perioda) i/ili postupni režim doziranja i uputstvo za upotrebu .
[0152] U određenim primerima izvođenja, kompozicije predmetne tehnologije koje sadrže nekonjugovani metilfenidat i najmanje jedan konjugat d-metilfenidata mogu se koristiti kod neonatalnih, pedijatrijskih, adolescentnih, odraslih i/ili starijih subjekata sa ADHD. Na primer, u nekim primerima izvođenja, predmetne kompozicije se mogu koristiti za doziranje jednom dnevno sa potencijalno poboljšanim osobinama otpočinjanja i dugog trajanja delovanja, koje mogu koristiti neonatalnim, pedijatrijskim i/ili adolescentnim subjektima sa ADHD.
[0153] Ovde opisana tehnologija i njene prednosti bolje će se razumeti uz pomoć primera koji slede. Ovi primeri su dati da bi opisali specifične primere izvođenja predmetne tehnologije. Stručnjaci u ovoj oblasti razumeće da puni obim ovde opisane tehnologije obuhvata materiju definisanu zahtevima koji su priloženi uz ovu specifikaciju.
PRIMERI
Primer 1: d-treo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser i nekonjugovani metilfenidat.
[0154] Koncentracije d-metilfenidata u plazmi merene su pomoću LC-MS/MS tokom vremena. Oralne koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz d-treo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser upoređivane su sa nekonjugovanim d-metilfenidatom posle oralne primene kod pacova.
[0155] Slika 4 prikazuje PK krivulje dobijene korišćenjem d-treo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser u poređenju sa nekonjugovanim formama i podaci za sve specifične farmakokinetičke parametre prikazani su u Tabelama 8 - 9. Kako je prikazano u Tabeli 8, 4.75 mg konjugata (dtreo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser) upotrebljeno je u poređenju sa 2.39 mg nekonjugovanog d-metilfenidat hidrohlorida, međutim, oba su imala istu količinu d-MPH (mg/kg), koja je iznosila 2.06 mg/kg. Humana ekvivalentna doza za konjugat bila je 0.8 mg/kg u poređenju sa 0.4 mg/kg za nekonjugovani d-metilfenidat.
Tabela 8. Upoređivanje prolekova d-metilfenidata sa nekonjugovanim metilfenidatom doziranim oralno kod pacova.
[0156] Kako je prikazano u Tabeli 9, konjugat d-treo-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser ima srednju AUC0-4hd-metilfenidata od oko 86.1 h ×ng/mL ± 10.0 h ×ng/mL kada se primeni oralno kod pacova, u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom od oko 79.5 h ×ng/mL ± 10.0 h ×ng/mL. Konjugat ima srednju Cmaxd-metilfenidata od oko 51.3 ng/mL ± 10 ng/mL kada se primeni oralno kod pacova u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom od oko 96.6 ng/mL ± 10 ng/mL. Konjugat ima Tmaxd-metilfenidata od oko 1.2 sata ± 10 sati u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom od oko 0.4 sata ± 10 sati kada se primene oralno kod pacova.
Tabela 9. Upoređivanje PK prolekova d-metilfenidata sa nekonjugovanim d-metilfenidatom doziranim oralno kod pacova.
[0157] Kako je prikazano na Slici 4, posle oralnog davanja pacovima 4.75 mg konjugata, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata povećane su od 0 do oko 1.2 sata posle oralne primene kod pacova u poređenju sa nekonjugovanim d-metilfenidatom (2.39 mg) od oko 0.4 sata. Koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata polako se povećavaju od oko 1.2 do oko 4 sata posle oralne primene kod pacova.
[0158] Kao što je prikazano na Slici 5 i Tabeli 10, posle intranazalne primene 4.75 mg konjugata kod pacova, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata su uglavnom "ravne" od oko 0 do oko 1 sata posle intranazalne primene kod pacova. Međutim, posle intranazalne primene 2.39 mg nekonjugovanog d-metilfenidata kod pacova, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata dramatično su povećane od oko 0 do oko 0.1 sata posle intranazalne primene kod pacova. Konjugovani d-metilfenidat imao je oko 6% AUC i 5% Cmaxnekonjugovanog d-metilfenidata.
[0159] Slično Slici 5, Slika 6 i Tabela 10 prikazuju da su posle intavenskog injektiranja 4.75 mg konjugata kod pacova, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata suštinski "ravne" od oko 0 do oko 2 sata posle intravenske primene kod pacova. Međutim, posle intravenskog injektiranja 2.39 mg nekonjugovanog d-metilfenidata kod pacova, koncentracije u plazmi d-metilfenidata oslobođenog iz konjugata su dramatično porasle od oko 0 do oko 0.1 sata posle intravenske primene kod pacova. Konjugovani d-metilfenidat imao je oko 17% AUC i 12% Cmaxnekonjugovanog d-metilfenidata.
Tabela 10. Upoređivanje PK prolekova d-metilfenidata sa nekonjugovanim d-metilfenidatom doziranim intranazalno i intravenski kod pacova
Intravenski (N)
[0160] Izvedena je studija na ljudima da bi se procenila farmakokinetika (PK) 32 mg d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser (tečnost, rastvoreno u vodi) u poređenju sa 36 mg Concerta<®>(tableta) posle oralne primene u uslovima natašte (doza od 32 mg d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser sadrži oko 13.9 mg d-metilfenidata, što je oko 10.9% niže u poređenju sa oko 15.6 mg dmetilfenidata u 36 mg Concerta<®>). Dvadeset i četiri (24) zdrava dobrovoljca bila su uključena u ovu otvorenu, PK studiju jedne doze, dva tretmana, dva perioda.
[0161] Slika 7 prikazuje profile srednje (N=24) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser posle jedne doze od 32 mg primenjene u vidu oralne tečnosti. Koncentracije u plazmi intaktnog proleka bile su povećane od oko 0 do oko 2 sata posle oralne primene kod humanog subjekta i sporo su se smanjivale do oko 0 na 24 sata posle doziranja.
[0162] Studija je izvedena na ljudima da bi se procenila farmakokinetika (PK) tri različite doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida (tečnost, rastvorena u vodi) pri 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg, u poređenju sa 54 mg Concerta<®>(tableta) posle oralne primene u uslovima natašte. Četrdeset i osam (48) zdravih dobrovoljaca (12 po ogranku tretmana) bilo je uključeno u ovu otvorenu paralelnu PK studiju jedne i više doza, četiri tretmana, jedan period. Tabela 11 prikazuje upoređivanje četiri tretmana upotrebljena u ovoj studiji.
Tabela 11
Prihvatljivi subjekti uključivali su zdrave muške i ženske dobrovoljce stare od 18 do 55 godina sa indeksom telesne mase (body mass index, BMI) između 18 i 32 kg/m<2>i telesnom težinom između 60 i 100 kg u trenutku selekcije. Primarni cilj studije bio je proceniti farmakokinetiku pojedinačne i višestruke doze d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser i d-metilfenidata posle višestrukih doza različitih kombinacija d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjivanih oralno jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih dobrovoljaca u uslovima natašte, u poređenju sa istim režimom doziranja Concerta<®>tabletom. Posle 1. doze ispitivanog leka (1. dan), uzorci krvi za PK sakupljeni su pre doziranja (0 sat; unutar 1 sata pre doziranja), i 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4.5, 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 10, 12, 13 i 24 sata ±5 minuta posle doziranja. Uzorak krvi 24 sata posle doziranja uzet je pre primene 2. doze ispitivanog leka. Posle 2, 3, 4, 5. i 6. doze ispitivanog leka (Dani 2-6), uzorci krvi su sakupljeni pre doziranja (unutar 10 minuta pre doziranja), i 1.5 i 8 sati ±5 minuta posle doziranja. Uzorak pre doziranja na Dan 2 bio je isti kao i 24-satni uzorak posle uzimanja 1. doze. Posle poslednje doze (7. doza) ispitivanog leka (Dan 7), uzorci krvi za PK su prikupljeni pre doziranja (unutar 10 minuta pre doziranja), i na 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4.5, 6 , 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 10, 12, 13, 24, 36, 48, 60 i 72 sata ±5 minuta posle doziranja.
[0163] Slike 8-13 prikazuju profile koncentracija u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata za tri dozne smeše: 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg d-metilfenidat HCl/ d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, kod adultnih humanih subjekata. Slike 14-25 prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida za tri dozne smeše. Slike 26-35 prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme dmetilfenidata za svaku od tri dozne smeše: 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg d-metilfenidat HCl/ d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida u poređenju sa Concerta<®>54 mg. PK podaci dati su za svaku od doznih smeša i Concerta<®>u Tabelama 12-15, respektivno.
[0164] Slika 8 prikazuje profile srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme dmetilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 8/64 mg, i posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom svaka 24 sata (ravnotežno stanje).
[0165] Slika 9 prikazuje profile srednje(N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme dmetilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 12/56 mg, i posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata (ravnotežno stanje). U ovom 12/56 mg ogranku tretmana, dva subjekta imala su više koncentracije u plazmi d-metilfenidata u poređenju sa ostalih 10 subjekata. Kao rezultat, profili srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme prikazani na Slici 9 viši su nego profili srednje (N=10) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata izračunati bez ova dva subjekta sa ekstremnim vrednostima.
[0166] Profili koncentracija u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata izračunati bez dva subjekta sa ekstremnim vrednostima prikazani su na Slici 10. Slike 11, odnosno 12, prikazuju profile srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme d-metilfenidata sa i bez subjekata sa ekstremnim vrednostima posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, i posle 7. doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida. Podrazumeva se da u zavisnosti od rase, do oko 4-5% opšte populacije metaboliše ili razgrađuje metilfenidat sporije nego ostatak populacije ("spori metabolizatori"). Zbog sporijeg metabolizma "sporim metabolizatorima" treba više vremena da razgrade metilfenidat i kao rezultat, oni imaju više koncentracije u plazmi metilfenidata. Bez želje za ograničavanjem bilo kojom teorijom, misli se da su subjekti sa ekstremnim vrednostima bili "spori metabolizatori".
[0167] Slika 13 prikazuje profile srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme dmetilfenidata posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, 16/48 mg, i posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata (ravnotežno stanje).
[0168] Kao što je prikazano na Slikama 8-13, oralna primena svake od tri dozne smeše tretmana rezultovala je ranom apsorpcijom (trenutno oslobađanje) d-metilfenidata, što je praćeno sporijim produženim oslobađanjem d-metilfenidata. Slike takođe prikazuju da primetna koncentracija d-metilfenidata ostaje u krvotoku 24 sata posle primene. Upoređivanjem koncentracija u plazmi doze 1 i doze 7 na 24 sata, može se videti da postoji umerena akumulacija d-metilfenidata u krvotoku posle 7. doze.
[0169] Slika 14 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 8/64 mg, i posle 7. doze posle višestrukih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata. Slika 15 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 8/64 mg u zavisnosti od vremena posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
[0170] Slika 16 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg, i posle 7. doze posle višestrukih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata. Slika 17 je slična Slici 16, ali prikazuje profile srednje (N=10) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme izračunate bez dva subjekta sa ekstremnim vrednostima. Slike 18, odnosno 19, prikazuju profile srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida sa i bez dva subjekta sa ekstremnim vrednostima posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg, i posle 7. doze posle višestrukih doza dmetilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata. Kako je prikazano na Slikama 18 i 19, profili koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za intaktni d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorid suštinski su isti. Ovo ukazuje na to da dva subjekta sa ekstremnim vrednostima nisu metabolisala intaktni d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorid različito od drugih subjekata u ovom ogranku tretmana, što dodatno podržava verovanje da su dva subjekta sa ekstremnim vrednostima mogla da budu "spori metabolizatori" d-metilfenidata.
[0171] Slika 20 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata. Slika 21 je slična Slici 20, ali prikazuje profil srednje (N=10) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme izračunat bez dva subjekta sa ekstremnim vrednostima.
[0172] Slika 22 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hloridea16/48 mg, i posle 7. doze posle višestrukih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 16/48 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata. Slika 23 prikazuje profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 16/48 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
[0173] Slike 24, odnosno 25, prikazuju profil srednje (N=12) koncentracije u plazmi u odnosu na vreme intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida za svaku od tri dozne smeše posle jedne oralne doze d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida, i posle 7. doze posle višestrukih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata.
[0174] Kako je prikazano na svakoj od Slika 14-25, koncentracije u plazmi intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida bile su povećane od oko 0 do oko 2 sata posle oralne primene, i sporo se smanjivala do <1 ng/mL, pokazujući zanemarljivu akumulaciju intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida na 24 sata posle doziranja. Upoređivanjem koncentracija u plazmi doze 1 i doze 7 na 24 sata, može se videti da postoji zanemarljiva akumulacija intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida u krvotoku posle 7. doze. Značajne koncentracije u plazmi intaktnog d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida koje se postepeno smanjuju sugerišu da nivoi proleka u cirkulaciji doprinose profilu produženog oslobađanja kontinuiranim oslobađanjem d-metilfenidata tokom vremena.
[0175] Slike 26-35 prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za svaku od doznih smeša 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg, u poređenju sa Concerta<®>54 mg. Slike 26-28, respektivno, prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za dozu 8/64 mg i Concerta<®>, 54 mg posle jedne oralne doze, posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza, i za 7 oralnih doza, svaka primenjena jednom na svaka 24 sata.
[0176] Slike 29-31, respektivno, prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za dozu 12/56 mg i Concerta<®>, 54 mg posle jedne oralne doze, posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza, i za 7 oralnih doza, svaka primenjena jednom na svaka 24 sata. Slika 32 prikazuje profil koncentracije u odnosu na vreme posle 7 oralnih doza d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg primenjenih kod adultnih humanih subjekata jednom na svaka 24 sata, sa i bez dva subjekta sa ekstremnim vrednostima.
[0177] Slike 33-35, respektivno, prikazuju profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za dozu 16/48 mg i Concerta<®>, 54 mg posle jedne oralne doze, posle 7. oralne doze posle višestrukih oralnih doza, i za 7 oralnih doza, svaka primenjena jednom na svaka 24 sata. Kako je prikazano na Slikama 26-28, 29-31, i 33-35, koncentracija u plazmi d-metilfenidata je povećana od oko 0 do oko 4 sata posle primene za svaku od doznih smeša, 8/64 mg, 12/56 mg, i 16/48 mg, u poređenju sa Concerta<®>, 54 mg. Ove Slike pokazuju takođe postepenije smanjenje koncentracije u plazmi d-metilfenidata za tri dozne smeše u poređenju sa Concerta<®>, 54 mg. Sa ovih Slika se takođe može videti da je koncentracija u plazmi d-metilfenidata povećana na 24 sata za tri dozne smeše u poređenju sa Concerta<®>54 mg. Ravnotežno stanje izloženosti dmetilfenidatu dostiže se do dana 7 (ili ranije).
Tabela 12. PK parametri posle oralne primene d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 8/64 mg
Tabela 13. PK parametri posle oralne primene d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 12/56 mg.
Tabela 14. PK parametri posle oralne primene d-metilfenidat HCl/d-MPH-CO2CH2-nikotinoil-L-Ser hlorida 8/64 mg.
Tabela 15. PK parametri posle oralne primene Concerta<®>54 mg.
[0178] U predmetnoj specifikaciji, upotreba jednine uključuje i množinu, osim gde je specifično naznačeno.
[0179] Trenutno opisana tehnologija sada je opisana toliko potpunim, jasnim, sažetim i tačnim terminima da omogućava svakom stručnjaku u oblasti da je praktikuje.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Kompozicija koja sadrži nekonjugovani metilfenidat, naznačena time, što nekonjugovani metilfenidat uključuje d-treo-metilfenidat, najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili slane smeše istog, i jedinjenje, pri čemu je jedinjenje konjugat d-metilfenidata, koji ima sledeću hemijsku formulu:
    ili farmaceutsku so pomenutog jedinjenja.
  2. 2. Kompozicija iz patentnog zahteva 1, naznačena time, što je najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva so nekonjugovanog metilfenidata i/ili jedinjenja nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od acetata, l-aspartata, besilata, bikarbonata, karbonata, dkamsilata, l-kamsilata, citrata, edisilata, formata, fumarata, glukonata, hidrobromida/bromida, hidrohlorida/hlorida, d-laktata, l-laktata, d,l-laktata, d,l-malata, l-malata, mezilata, pamoata, fosfata, sukcinata, sulfata, bisulfata, d-tartarata, l-tartarata, d,l-tartarata, mezo-tartarata, benzoata, gluceptata, d-glukuronata, hibenzata, izetionata, malonata, metilsulfata, 2-napsilata, nikotinata, nitrata, orotata, stearata, tozilata, tiocijanata, acefilinata, aceturata, aminosalicilata, askorbata, borata, butirata, kamforata, kamfokarbonata, dekanoata, heksanoata, holata, cipionata, dihloroacetata, edentata, etil sulfata, furata, fusidata, galaktarata, galakturonata, galata, gentisata, glutamata, glutarata, glicerofosfata, heptanoata, hidroksibenzoata, hipurata, fenilpropionata, jodida, ksinafoata, laktobionata, laurata, maleata, mandelata, metansulfonata, miristata, napadisilata, oleata, oksalata, palmitata, pikrata, pivalata, propionata, pirofosfata, salicilata, salicilsulfata, sulfosalicilata, tanata, tereftalata, tiosalicilata, tribrofenata, valerata, valproata, adipata, 4-acetamidobenzoata, kamsilata, oktanoata, estolata, esilata, glikolata, tiocijanata, i undecilenata, poželjno hlorida, hidrogen karbonata (bikarbonata), jodida, bromida, citrata, acetata, formata, salicilata, hidrogen sulfata (bisulfata), hidroksid nitrat, hidrogen sulfita (bisulfita), propionata, benzen sulfonata, hipofosfita, fosfata, bromata, jodata, hlorata, fluorida, i nitrita.
  3. 3. Kompozicija iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljiva so nekonjugovanog metilfenidata d-treo-metilfenidat hidrohlorid i/ili jedinjenje ima sledeću strukturu:
  4. 4. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je kompozicija u doznoj formi odabranoj iz grupe koja se sastoji od sublingvalne tablete, gumene tablete, tablete za žvakanje, brzorastvarajuće tablete, tablete, kapsule, kapleta, troheje, lozenge, oralnog praška, rastvora, tanke trake, oralnog tankog filma (OTF), oralne trake, rektalnog filma, sirupa, suspenzije, i supozitorije.
  5. 5. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što kompozicija obezbeđuje doznu količinu koja je molarni ekvivalent doze od oko 0.5 mg do oko 200 mg d-metilfenidat hidrohlorida po dozi.
  6. 6. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što kompozicija ima režim doziranja koji je molarni ekvivalent dozi od oko 1 mg do oko 100 mg dmetilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 0.1 mg do oko 300 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 5 mg do oko 80 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 10 mg do oko 40 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 10 mg do oko 200 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 20 mg do oko 120 mg dmetilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 30 mg do oko 100 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 40 mg do oko 80 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 50 mg do oko 70 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 20 mg, oko 40 mg, ili oko 60 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 20 mg do oko 40 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 20 mg do oko 60 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 10 mg do oko 50 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan, ili od oko 80 mg, ili oko 100 mg, ili oko 120 mg d-metilfenidat hidrohlorida na dan.
  7. 7. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što je kompozicija obezbeđena u jediničnoj doznoj formi, blister pakovanju, rolni, ili boci za veliku količinu.
  8. 8. Kompozicija iz patentnog zahteva 7, naznačena time, što jedinična dozna forma obezbeđuje količinu d-metilfenidata koja je molarni ekvivalent od oko 0.5 mg do oko 400 mg d-metilfenidat hidrohlorida.
  9. 9. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time, što nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 5% do oko 95% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo metilfenidata u rasponu od oko 95% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u jedinjenju, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 15% do oko 85% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 85% do oko 15% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 20% do oko 80% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 80% do oko 20% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog dmetilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 25% do oko 75% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 75% do oko 25% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 30% do oko 70% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 70% do oko 30% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog dmetilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 40% do oko 60% po težini, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 60% do oko 40% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata sa oko 50% po težini i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata sa oko 50% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji.
  10. 10. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time, što nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 10% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 90% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, ili nekonjugovani metilfenidat doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 30% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji, i jedinjenje doprinosi količini aktivnog d-treo-metilfenidata u rasponu od oko 70% po težini, na bazi ukupne težine aktivnog d-metilfenidata u kompoziciji.
  11. 11. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time, što kompozicija sadrži još i jedan ili više ekscipijenata ili jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sastojaka, pri čemu su ekscipijenti odabrani iz grupe koja se sastoji od antiadherentnih sredstava, povezivača, sredstava za oblaganje, sredstava za dezintegraciju, sredstava za formiranje gela, potpornih supstanci, sredstava za poboljšanje ukusa i boje, glidanasa, lubrikanasa, prezervanasa, sorbenata, i zaslađivača.
  12. 12. Kompozicija iz patentnog zahteva 1, naznačena time, što kompozicija sadrži kombinovanu terapijski efikasnu dozu: a) farmaceutski prihvatljive soli nekonjugovanog metilfenidata, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so d-treo-metilfenidat hidrohlorid; i b) farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so ima sledeću strukturu:
  13. 13. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time, što se kompozicija primenjuje oralno kod humanog ili animalnog subjekta.
  14. 14. Kompozicija iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije najmanje jednog od sledećeg kod humanog ili animalnog subjekta uključujući poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) i poremećaj pažnje (ADD).
  15. 15. Farmaceutski kit, naznačen time, što sadrži kompoziciju iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 14.
RS20240637A 2016-12-11 2017-12-09 Kompozicije koje sadrže prolekove metilfenidata, postupci za pripremu i upotrebe istih RS65591B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662432675P 2016-12-11 2016-12-11
US201762519627P 2017-06-14 2017-06-14
US201762541695P 2017-08-05 2017-08-05
PCT/US2017/065482 WO2018107132A1 (en) 2016-12-11 2017-12-09 Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
EP17879353.5A EP3551619B1 (en) 2016-12-11 2017-12-09 Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65591B1 true RS65591B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=62491385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240637A RS65591B1 (sr) 2016-12-11 2017-12-09 Kompozicije koje sadrže prolekove metilfenidata, postupci za pripremu i upotrebe istih

Country Status (24)

Country Link
US (10) US10584113B2 (sr)
EP (2) EP3551619B1 (sr)
JP (1) JP6963614B2 (sr)
KR (1) KR102337138B1 (sr)
CN (1) CN110234636B (sr)
AU (2) AU2017371327B2 (sr)
BR (1) BR112019011640B1 (sr)
CA (1) CA3046486A1 (sr)
DK (1) DK3551619T3 (sr)
ES (1) ES2979262T3 (sr)
FI (1) FI3551619T3 (sr)
HR (1) HRP20240748T1 (sr)
HU (1) HUE067004T2 (sr)
IL (3) IL322584A (sr)
LT (1) LT3551619T (sr)
MX (1) MX390156B (sr)
NZ (1) NZ754751A (sr)
PL (1) PL3551619T3 (sr)
PT (1) PT3551619T (sr)
RS (1) RS65591B1 (sr)
SI (1) SI3551619T1 (sr)
SM (1) SMT202400217T1 (sr)
WO (1) WO2018107132A1 (sr)
ZA (1) ZA201903928B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9653940B2 (en) 2015-06-02 2017-05-16 Voyetra Turtle Beach, Inc. Headset wireless charging dock
HUE067004T2 (hu) 2016-12-11 2024-10-28 Zevra Therapeutics Inc Metilfenidát prodrogokat tartalmazó készítmények, eljárások azok elõállítására és felhasználására
WO2019241020A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Kempharm, Inc. Serdexmethylphenidate conjugates, compositions and methods of use thereof
US11136295B2 (en) 2018-10-29 2021-10-05 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same
BR112022017133A2 (pt) * 2020-02-29 2022-10-11 Kempharm Inc Composições compreendendo pró-drogas de metilfenidato, processos de fabricação e uso das mesmas
US11805352B2 (en) 2021-05-28 2023-10-31 Plantronics, Inc. Wireless charging dock
US20250375436A1 (en) 2024-03-25 2025-12-11 Zevra Therapeutics, Inc. Serdexmethylphenidate for treatment of idiopathic hypersomnia

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6622036B1 (en) 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
AU2114199A (en) 1998-01-13 1999-08-02 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Novel dopamine re-uptake inhibitors and methods of synthesizing and using the same
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20020132793A1 (en) 2000-08-28 2002-09-19 Mel Epstein Use of methylphenidate compounds to enhance memory
JP2004507503A (ja) 2000-08-28 2004-03-11 センション，インコーポレイテッド 記憶を増強するためのトレオ−メチルフェニデートの使用
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
IL151251A0 (en) 2002-08-14 2003-04-10 Elta Systems Ltd Parallel processing platform with synchronous system halt-resume
US7247730B2 (en) 2003-03-07 2007-07-24 Isp Investments Inc. Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride
CN1816346B (zh) * 2003-05-29 2013-04-17 希拉有限责任公司 耐滥用的苯异丙胺化合物
EP1812390A2 (en) 2004-10-22 2007-08-01 Mark Froimowitz Methylphenidate analogs and methods of use thereof
EP1928881A2 (en) 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
EP2053919B1 (en) * 2006-08-23 2013-12-25 The University Of Montana Method of reducing neuronal cell damage
US7772222B2 (en) 2007-02-08 2010-08-10 Mickle Travis C Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
CA2672138A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Kempharm, Inc. Non-standard amino acid conjugates of amphetamine and processes for making and using the same
CA2677241A1 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compounds that inhibit cholinesterase
US20100145057A1 (en) 2007-03-15 2010-06-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs
CN101679366B (zh) 2007-05-23 2013-08-07 默沙东公司 吡啶基哌啶食欲素受体拮抗剂
WO2009035473A2 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Sanfilippo Louis C Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders
CN107261148B (zh) * 2011-07-28 2021-07-13 凯姆制药公司 哌甲酯前药、其制备和使用方法
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9088326B2 (en) 2012-07-18 2015-07-21 Rf Micro Devices, Inc. Front end radio architecture having a split band arrangement with co-banding
WO2018107131A1 (en) 2016-12-11 2018-06-14 Kempharm, Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HUE067004T2 (hu) * 2016-12-11 2024-10-28 Zevra Therapeutics Inc Metilfenidát prodrogokat tartalmazó készítmények, eljárások azok elõállítására és felhasználására
WO2019241020A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Kempharm, Inc. Serdexmethylphenidate conjugates, compositions and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL297652A (en) 2022-12-01
FI3551619T3 (fi) 2024-05-30
US20200181113A1 (en) 2020-06-11
SMT202400217T1 (it) 2024-07-09
CA3046486A1 (en) 2018-06-14
IL297652B1 (en) 2025-09-01
WO2018107132A1 (en) 2018-06-14
PL3551619T3 (pl) 2024-07-22
EP3551619B1 (en) 2024-03-06
US10584113B2 (en) 2020-03-10
JP6963614B2 (ja) 2021-11-10
US10584112B2 (en) 2020-03-10
KR20190091461A (ko) 2019-08-06
US10954212B2 (en) 2021-03-23
HUE067004T2 (hu) 2024-10-28
BR112019011640A2 (pt) 2019-10-22
US20200016273A1 (en) 2020-01-16
US20200016272A1 (en) 2020-01-16
JP2020502091A (ja) 2020-01-23
NZ754751A (en) 2022-05-27
AU2020239746B2 (en) 2021-07-08
AU2017371327B2 (en) 2020-10-15
IL322584A (en) 2025-10-01
US11505537B2 (en) 2022-11-22
US20190284166A1 (en) 2019-09-19
ZA201903928B (en) 2023-03-29
MX390156B (es) 2025-03-20
PT3551619T (pt) 2024-06-14
LT3551619T (lt) 2024-06-25
US10759778B2 (en) 2020-09-01
SI3551619T1 (sl) 2024-08-30
US20200062731A1 (en) 2020-02-27
US20210130322A1 (en) 2021-05-06
US11021460B2 (en) 2021-06-01
ES2979262T3 (es) 2024-09-25
IL297652B2 (en) 2026-01-01
EP3551619A4 (en) 2020-07-22
EP4364802A3 (en) 2024-07-03
HRP20240748T1 (hr) 2024-09-13
US20200181114A1 (en) 2020-06-11
DK3551619T3 (da) 2024-06-10
BR112019011640B1 (pt) 2021-08-17
EP4364802A2 (en) 2024-05-08
US11021459B2 (en) 2021-06-01
US10954213B2 (en) 2021-03-23
US10858341B2 (en) 2020-12-08
US20190282559A1 (en) 2019-09-19
KR102337138B1 (ko) 2021-12-08
CN110234636A (zh) 2019-09-13
US20200061198A1 (en) 2020-02-27
AU2020239746A1 (en) 2020-10-22
EP3551619A1 (en) 2019-10-16
US20210253552A1 (en) 2021-08-19
MX2019006670A (es) 2019-12-16
IL267172A (en) 2019-08-29
CN110234636B (zh) 2022-09-20
AU2017371327A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10858341B2 (en) Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
WO2018107131A1 (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK40111405A (en) Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK40015269A (en) Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK40015269B (en) Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
US20230117289A1 (en) Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same