[go: up one dir, main page]

RS64654B1 - Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom - Google Patents

Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom

Info

Publication number
RS64654B1
RS64654B1 RS20230834A RSP20230834A RS64654B1 RS 64654 B1 RS64654 B1 RS 64654B1 RS 20230834 A RS20230834 A RS 20230834A RS P20230834 A RSP20230834 A RS P20230834A RS 64654 B1 RS64654 B1 RS 64654B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
methoxy
pyrimidin
reaction
formula
Prior art date
Application number
RS20230834A
Other languages
English (en)
Inventor
Sang-Ho Oh
Ja-Heouk Khoo
Jong-Chul Lim
Seong-Ran Lee
Hyun Ju
Woo-Seob Shin
Dae-Gyu Park
su-min Park
Yoon-Ah Hwang
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65040211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64654(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS64654B1 publication Critical patent/RS64654B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za dobijanje derivata aminopirimidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na nove intermedijere korisne za navedeni proces i postupke za njihovu pripremu.
Stanje tehnike
[0002] WO 2016/060443 je opisao derivat aminopirimidina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji ima selektivnu inhibitornu aktivnost protiv protein kinaza, posebno protiv protein kinaza za mutantne receptore epidermalnog faktora rasta. Navedeni derivat aminopirimidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu obezbediti efikasnu i bezbednu terapiju protiv karcinoma pluć a velikih ć elija. WO 2016/060443 je opisao, kao derivat aminopirimidina, na primer N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid sledeć e Formule 1 i postupak za njegovu pripremu.
[0003] WO 2016/060443 je takođe opisao postupak za dobijanje derivata aminopirimidina formule (I), na primer, postupak prema sledeć oj reakcionoj šemi. U slede ć oj reakcionoj šemi, R1može biti metoksi, R2može biti vodonik, R3može biti morfolinil, R4može biti vodonik, R5može biti fenil, R6može biti vodonik i R7može biti dimetilamino.
<Reakciona šema>
[0004] Konkretno, proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema gornjoj reakcionoj šemi obuhvata reakciju jedinjenja formule (a) sa jedinjenjem formule (b) upotrebom natrijum hidrida da se dobije jedinjenje formule (c); reagovanje jedinjenja formule (c) sa jedinjenjem formule (d) upotrebom natrijum hidrida da bi se dobilo jedinjenje formule (e); izvođenje reduktivne aminacije jedinjenja formule (e) da bi se dobilo jedinjenje formule (f); redukovanje jedinjenja formule (f) upotrebom gvožđa i amonijum hlorida da bi se dobilo jedinjenje formule (g); i reagovanje jedinjenja formule (g) sa akriloil hloridom da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0005] Navedeni proces obuhvata reakcije korišć enjem natrijum hidrida, da bi se dobilo jedinjenje formule (c) i jedinjenje formule (e). Međutim, pošto natrijum hidrid ima veliku moguć nost zapaljenja i eksplozije, postoji problem da ga je teško koristiti u industrijskoj masovnoj proizvodnji.
[0006] Takođe, navedeni proces uključuje upotrebu gvožđa u koraku za redukciju nitro grupe jedinjenja formule (f) u njegovu amino grupu. Međutim, upotreba gvožđa može izazvati koroziju i kontaminaciju u reaktoru, što otežava primenu u masovnoj proizvodnji. Dalje, tokom redukcije korišć enjem gvožđa i amonijum hlorida za dobijanje jedinjenja formule (g), nastaju nepoznati katrani i proizvodi razgradnje; a proizvod (tj. jedinjenje formule (g) se dobija u crnoj boji. Stoga, da bi se dobio konačni proizvod, jedinjenje formule (I), odgovarajuć e čisto ć e, potrebno je izvršiti proces prečišć avanja hromatografijom na koloni, što je teško primeniti u masovnoj proizvodnji. Pored toga, prinos u koraku za dobijanje jedinjenja formule (g) je samo oko 60 %.
[0007] Pored toga, pošto akriloil hlorid koji se koristi u poslednjem koraku za dobijanje jedinjenja formule (I) ima nisku stabilnost, teško je njime rukovati na mestu proizvodnje. Takođe, pošto se razni proizvodi razgradnje proizvode tokom reakcije jedinjenja formule (g) sa akriloil hloridom, teško je pripremiti jedinjenje formule (I) odgovarajuć e čistoć e.
[0008] US 2010029610 A1 se odnosi na jedinjenja za koja se kaže da su korisni kao inhibitori kao što su protein kinaze, farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja, i metode za korišć enje kompozicija u lečenju različitih poremeć aja.
[0009] CN 104788427 A se odnosi na jedinjenje 3-(2-pirimidin amino) fenil akril amida u strukturi formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer ili molekul proleka.
[0010] WO 2011060295 A1 se odnosi na grupu prijavljenih inhibitora protein kinaze, derivate piropirimidina i pirazolopirimidina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, i njihovu upotrebu u lečenju proliferativnih bolesti ć elija, autoimunih bolesti, kao što su kancer, autoimune bolesti kardiovaskularne bolesti i neurodegenerativne bolesti i poremeć aji.
[0011] WO 2013014448 A1 se odnosi na određena 2-(2,4,5-supstituisana-anilino) jedinjenja pirimidina i njihove farmaceutski prihvatljive soli za koje se kaže da su korisne u lečenju ili prevenciji bolesti ili zdravstvenog stanja posredovanih određenim mutiranim oblicima receptora epidermalnog faktora rasta.
Suština pronalaska
Tehnički problem
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšani proces koji je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju i koji može da proizvede N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so visoke čistoć e i prinosa.
[0013] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje nove intermedijere korisne za navedeni proces i procese za njihovu pripremu.
Rešenje problema
[0014] U skladu sa aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proces koji obuhvata (a) reagovanje N1-(4-(4) -((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (jedinjenje formule 3 ) sa jedinjenjem formule 4 da bi se dobilo jedinjenje Formule 2; i (b) reagovanje jedinjenja Formule 2 sa bazom da bi se dobio N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid:
pri čemu je X halogen.
[0015] U jednom aspektu, N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen -1,3-diamin (jedinjenje formule 3) korišć eno u koraku (a) može se dobiti postupkom koji obuhvata (i) reakciju 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolin-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje formule 6) sa kalaj hloridom u prisustvu hlorovodonične kiseline da bi se dobio kompleks formule 5 i (ii) reagovanje kompleksa formule 5 sa bazom da bi se dobio N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il )-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin:
[0016] U drugom aspektu, 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfo-lin o-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje formule 6) korišć eno u koraku (i) može se dobiti reakcijom 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il )-3-fenil-1H-pi razol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7) sa dimetilaminom ili njegovom soli.
[0017] U još jednom izvođenju, 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7) se može dobiti reakcijom 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (jedinjenje formule 9) sa 3-fenil-1H-pirazolom -4-karbaldehid (jedinjenje formule 10). 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje formule 9) se može dobiti reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje Formule 11) sa 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidinom (jedinjenje Formule 12). Takođe, N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje formule 11) se može dobiti izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina (jedinjenje Formula 13).4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidin (jedinjenje formule 12) se može dobiti izvođenjem oksidacije 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (jedinjenje formule 18). 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin (jedinjenje formule 13) se može dobiti reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (jedinjenje formule 14) sa morfolinom (jedinjenje formule 15 ).
[0018] U još jednom izvođenju, 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid ( jedinjenje formule 7) se može dobiti reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (jedinjenje formule 11) sa 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3 -fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 16).
1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 16) se može dobiti reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidina -4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 17) sa oksidacionim agensom. 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 17) se može dobiti reakcijom 4-hloro-2-(metil-tio) pirimidin (jedinjenje Formule 18) sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom (jedinjenje formule 10).
[0019] Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule 2 ili njegova so:
pri čemu je X halogen.
Pogodni efekti pronalaska
[0020] Proces ovog pronalaska izbegava upotrebu akriloil hlorida u koraku za pretvaranje N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin(jedinjenje
formule 3, tj. koje odgovara jedinjenju formule (g) u WO 2016/060443) do N-(5-( (4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 1, tj. odgovara jedinjenju formule (I) u WO 2016/060443). Drugim rečima, proces ovog pronalaska uključuje reagovanje jedinjenja formule 3 sa 3-halogenpropionil hloridom da bi se dobilo jedinjenje formule 2 (koje je novi intermedijer) i reakciju jedinjenja formule 2 sa bazom da bi se dobilo jedinjenje formule 2. Formula 1, čiji proces minimizira proizvodnju proizvoda razgradnje, čime se može pripremiti jedinjenje formule 1 visoke čistoć e i prinosa. Takođe, poboljšani proces ovog pronalaska može da izbegne upotrebu gvožđa i amonijum hlorida u koraku za pretvaranje 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin(jedinjenje
formule 6, tj. koje odgovara jedinjenju formule (f) u WO 2016/060443) do N1-(4 -(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (jedinjenje formule 3 što odgovara jedinjenju formule (g) u WO 2016/060443). Drugim rečima, proces ovog pronalaska uključuje reakciju jedinjenja formule 6 sa kalaj hloridom u prisustvu kiseline da bi se dobio kompleks jedinjenja formule 6 i kalaj hlorida; i reagovanje kompleksa sa bazom da se dobije jedinjenje formule 3, čiji proces omoguć ava da se dobije jedinjenje formule 3 sa visokim prinosom (npr. 75 % ili više) i visoke čistoć e. Takođe, navedeni proces je u stanju da reši probleme korozije i kontaminacije u reaktoru koje je uzrokovano upotrebom gvožđa. Pored toga, navedeni proces može izbeć i proizvodnju nepoznatih katrana i proizvoda razgradnje; i stoga treba izbegavati izvođenje procesa prečišć avanja kolonskom hromatografijom koja nije pogodna za industrijsku masovnu proizvodnju.
[0021] Pored toga, poboljšani proces ovog pronalaska je u stanju da isključi upotrebu natrijum hidrida koji ima veliku moguć nost od zapaljenja i eksplozije u koracima za pripremu ključnih intermedijera, tj., 4-hloro-N-(2-). metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje Formule 9, tj. koje odgovara jedinjenju Formule (c) u WO 2016/060443) i 1-(2-((2)-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7, tj. koje odgovara jedinjenju formule (e) u WO 2016/060443). Prema tome, postupak iz ovog pronalaska je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju.
Najbolji način za sprovođenje pronalaska
[0022] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšani proces za dobijanje N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il? )amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ukupne reakcione šeme procesa iz ovog pronalaska su predstavljene kao sledeć a reakciona šema 1 ili 2.
<Reakciona šema 1>
<Reakciona šema 2>
[0023] U daljem tekstu, proces ovog pronalaska ć e biti detaljno opisan sa referencom na odgovaraju ć e korake reakcionih šema 1 i 2.
[0024] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje formule 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proces koji obuhvata (a) reagovanje N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)- 3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (jedinjenje formule 3) sa jedinjenjem formule 4 da bi se dobilo jedinjenje formule 2; i (b) reagovanje jedinjenja formule 2 sa bazom da bi se dobio N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- il)amino)-4-metoksi-2-mor-folinofenil)akrilamid:
pri čemu je X halogen.
[0025] U postupku ovog pronalaska, X je poželjno hlor ili brom.
[0026] U postupku ovog pronalaska, reakcija koraka (a) može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujuć i kalijum fosfat dibazijum dibazijum kalijum monofosfat, kalijum fosfat trobazni), natrijum fosfat (uključujuć i monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2-diazabi22. 2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti natrijum bikarbonat. Baza se može koristiti u količini koja se kreć e od 1,0 do 5,0 ekvivalenata, poželjno od 1,0 do 3,0 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja formule 3. Reakcija koraka (a) može se izvesti u prisustvu odabranog rastvarača iz grupe koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, toluen, etil acetat, dietil acetat ili njihova mešavina. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihova smeša. Poželjnije, rastvarač može biti mešani rastvarač acetonitrila i vode, mešani rastvarač metil etil ketona i vode ili mešani rastvarač tetrahidrofurana i vode. Reakcija jedinjenja formule 3 sa jedinjenjem formule 4 može se izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 30°C. Jedinjenje formule 2 može se izolovati prema konvencionalnim metodama, kao što su koncentracija (npr. koncentracija pod sniženim pritiskom itd.), filtracija, sušenje i tako dalje.
[0027] Baza korišć ena u koraku (b) može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujuć i jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujuć i monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DA-BCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum hidroksid, trietilamin i diizopropilamin. Poželjnije, baza može biti trietilamin. Baza se može koristiti u količini koja se kreć e od 1,0 do 20,0 ekvivalenata, poželjno od 5,0 do 10,0 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja formule 2. Reakcija koraka (b) može se izvesti u prisustvu odabranog rastvarača iz grupe koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, toluen, etil acetat, izopropil acetat, dietil etar, voda i njihova smeša. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihova smeša. Poželjnije, rastvarač može biti mešani rastvarač acetonitrila i vode, mešani rastvarač metil etil ketona i vode ili mešani rastvarač tetrahidrofurana i vode. Reakcija jedinjenja formule 2 sa bazom može da se izvede na temperaturi u rasponu od 40 do 150°C, poželjno na temperaturi u rasponu od 60 do 100°C, poželjnije na temperaturi refluksa korišć enog rastvarača. Jedinjenje formule 1 dobijeno iz navedene reakcije može se izolovati u obliku slobodne baze ili u obliku organske ili neorganske soli (na primer, u obliku mezilatne soli) prema konvencionalnim metodama.
[0028] U jednoj realizaciji procesa iz ovog pronalaska, korak (a) i korak (b) se mogu izvesti u reakciji u jednoj posudi, bez izolovanja jedinjenja formule 2. Prema tome, proces ovog pronalaska pogodan je za industrijsku masovnu proizvodnju.
[0029] U procesu ovog pronalaska, N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6- metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (jedinjenje formule 3) korišć eno u koraku (a) može se dobiti postupkom koji obuhvata (i) reakciju 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolin-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (jedinjenje formule 6) sa kalaj hloridom u prisustvu hlorovodonične kiseline da se dobije kompleks formule 5 i (ii) reagovanje kompleksa formule 5 sa bazom da bi se dobio N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin -2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin:
[0030] U koraku (i), navedeni kalaj hlorid se može koristiti u obliku anhidrata ili hidrata (npr. dihidrata). Kalaj hlorid se može koristiti u količini u rasponu od 2,0 do 10,0 ekvivalenata, poželjno od 3,0 do 5,0 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja formule 6. Kiselina se može koristiti u količini u rasponu od 2,0 do 10,0 ekvivalenata po 1 ekvivalentu jedinjenja formule 6. Takođe, reakcija iz koraka (i) može da se izvede na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 40 do 85°C. Prema tome, reakcija se može izvesti u blagim uslovima; i stoga je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine voda, C1-C10alkohol (na primer, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i tako dalje), dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat. U jednom aspektu, rastvarač može biti etanol ili mešani rastvarač etanola i dihlorometana. Kompleks formule 5 proizveden iz koraka (i) može biti podvrgnut sledeć em koraku [tj. koraku (ii)], bez njegovog izolovanja. Takođe, kompleks formule 5 dobijen iz koraka (i) može biti izolovan iz reakcione smeše sam po sebi ili izolovan kristalizacijom sa antirastvaračem. Antirastvarač može biti jedan ili više odabranih iz grupe koju čine dihlorometan, etil acetat, C1-C5alkohol (na primer, metanol, etanol, izopropanol, butanol i tako dalje), aceton, acetonitril, metil etil keton, tetrahidrofuran, heksan etilfosforamid, dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, etil acetat, dimetoksietan i toluen. Poželjno, antirastvarač može biti dihlorometan. Iako količina antirastvarača koji se koristi nije posebno ograničena, antirastvarač se može koristiti u težinskom odnosu od 2 do 20 puta, poželjno od 3 do 10 puta, na osnovu kompleksa formule 5. Kristalizacija može takođe biti izvedena na temperaturi u rasponu od 0 do 40°C, poželjno od 0 do 25°C.
[0031] Korak (ii) obezbeđuje N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (jedinjenje formule 3) kroz reakciju kompleksa formule 5 sa bazom. Baza može biti jedna ili više izabranih iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujuć i kalijum fosfat jednobazni, kalijum fosfat dvobazni i kalijum fosfat trobazni), i natrijum fosfat trobazni uključujuć i monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat). Poželjno, baza može biti natrijum hidroksid.
[0032] U postupku ovog pronalaska, 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolin-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje formule 6) korišć eno u koraku (i) može se dobiti reakcijom 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidina-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7) sa dimetilaminom ili njegovom soli. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više redukcionih agenasa izabranih iz grupe koju čine natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i natrijum borohidrid, poželjno je prisustvo natrijum triacetoksiborohidrida. Redukcioni agens se može koristiti u količini u rasponu od 1,0 do 5,0 ekvivalenata, poželjno od 1,0 do 2,0 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja formule 7, iako njegova količina može da varira u zavisnosti od redukcionih agenasa. Reakcija se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine diizopropiletilamin i trietilamin. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1~C10alkohol (na primer, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i tako dalje), dimet ilacetamid, dimetilformamid, dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat. Reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 20 do 30°C. Prema tome, reakcija se može izvesti u blagim uslovima; i stoga je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju. Jedinjenje formule 6 dobijeno iz navedene reakcije može se izolovati iz reakcione smeše per se ili izolovati kristalizacijom sa antirastvaračem. Antirastvarač može biti C1-C5alkohol (na primer, metanol, etanol, izopropanol, butanol i tako dalje), voda ili njihova mešavina, poželjno voda. Iako količina antirastvarača koji se koristi nije posebno ograničena, antirastvarač se može koristiti u težinskom odnosu od 2 do 20 puta, poželjno od 3 do 10 puta, na osnovu kompleksa formule 7. Kristalizacija može takođe biti izvodi se na temperaturi u rasponu od 0 do 40°C, poželjno od 20 do 30°C.
[0033] U jednom aspektu, 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7) se može dobiti reakcijom 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (jedinjenje formule 9) sa 3-fenil-1H- pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 10) (videti reakcionu šemu 1). Reakcija jedinjenja formule 9 sa jedinjenjem formule 10 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujuć i monobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujuć i jednobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum fosfat, tribazni natrijum fosfat, tribazni natrijum fosfat) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat i kalijum fosfat. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, etil acetat, aceton, metil etil keton, acetonitril i toluen. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine dihlorometan, dimetilformamid i dimetilacetamid. Poželjnije, rastvarač može biti dimetilformamid. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 40 do 60°C.
[0034] U procesu ovog pronalaska, 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (jedinjenje formule 9) može se dobiti reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje formule 11) sa 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidinom (jedinjenje formule 12) (videti reakcionu šemu 1). Reakcija jedinjenja formule 11 sa jedinjenjem formule 12 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat , litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin. Poželjno, osnova može biti natrijum C1∼ C6alkoksid ili kalijum C1∼ C6alkoksid. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid , C1∼ C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofuran ili njihova smeša. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 10°C.
[0035] U procesu ovog pronalaska, N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje formule 11) može se dobiti izvođenjem formilacije 2-metoksi-4 -morfolino-5-nitroanilin (jedinjenje formule 13) (videti reakcionu šemu 1). Formilacija se može izvesti smešom sirć etne kiseline (npr. anhidrovane sir ć etne kiseline) i mravlje kiseline. Svaka količina sirć etne i mravlje kiseline koja se koristi može biti u rasponu od 2 do 5 mola, poželjno od 2,5 do 3,5 mola, po 1 molu jedinjenja formule 13. Takođe, formilacija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1-C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril aceton. Poželjno, rastvarač može biti dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofuran ili njihova smeša. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 70°C, poželjno od 20 do 50°C.
[0036] U procesu ovog pronalaska, 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidin (jedinjenje formule 12) se može dobiti izvođenjem oksidacije 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (jedinjenje formule 18). Oksidacija se može izvesti sa jednim ili više oksidacionih sredstava izabranih iz grupe koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hloroperbenzojeva kiselina. Poželjno, oksidaciono sredstvo može biti vodonik peroksid. Količina oksidacionog agensa koja se koristi može biti u rasponu od 1,8 do 10,0 mola, poželjno od 2,0 do 5,0 mola, po 1 molu jedinjenja formule 18. Takođe, brzina reakcije se može poveć ati izvođenjem oksidacije u prisustvu katalizatora kao što je amonijum molibdat tetrahidrat. Pored toga, reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1-C5alkohol, ugljen-tetrahlorid, hloroform, dihlorometan, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, cikloheksanon, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cikloheksan, petroleum etar, kerozin, toluen, ksilen, mezitilen i benzol. Poželjno, rastvarač može biti C1-C5alkohol.
[0037] U postupku ovog pronalaska, 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin (jedinjenje formule 13) može se dobiti reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (jedinjenje Formula 14) sa morfolinom (jedinjenje formule 15). Reakcija se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin, trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti trietilamin ili diizopropiletilamin. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1-C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine acetonitril, dimetilformamid i dimetilacetamid. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 70 do 80°C.
[0038] U drugom aspektu, 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 7) se može dobiti reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (jedinjenje formule 11) sa 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3 -fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 16) (videti reakcionu šemu 2). Reakcija jedinjenja formule 11 sa jedinjenjem formule 16 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin. Poželjno, baza može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i kalijum fosfat. Ako je jedinjenje formule 7 pripremljeno prema Reakcionoj šemi 2, moguć e je izbe ć i upotrebu natrijum hidrida. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1∼ C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofuran ili njihova smeša. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 10°C.
[0039] U procesu ovog pronalaska, 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 16) se može dobiti reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (jedinjenje formule 17) sa oksidacionim agensom (videti Reakciona šema 2). Oksidacija se može izvesti sa jednim ili više oksidacionih sredstava izabranih iz grupe koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hloroperbenzojeva kiselina. Poželjno, oksidaciono sredstvo može biti vodonik peroksid. Količina oksidacionog agensa koja se koristi može da se kreć e od 1,8 do 10,0 mola, poželjno od 2,0 do 5,0 mola, po 1 molu jedinjenja formule 17. Takođe, brzina reakcije se može poveć ati izvođenjem oksidacije u prisustvu katalizatora kao što je amonijum molibdat tetrahidrat. Pored toga, reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1-C5alkohol, ugljen-tetrahlorid, hloroform, dihlorometan, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, cikloheksanon, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cikloheksan, petroleum etar, kerozin, toluen, ksilen, mezitilen i benzol.
[0040] U procesu ovog pronalaska, 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 17) se može dobiti reakcijom 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (jedinjenje formule 18) sa 3-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehidom (jedinjenje formule 10). Reakcija jedinjenja formule 18 sa jedinjenjem formule 10 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujuć i jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i dvobazni kalijum fosfat i tribazni kalijum fosfat) jednobazni fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizo-propiletilamin. Poželjno, baza može biti izabrana iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat i kalijum fosfat. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, etil acetat, aceton, metil etil keton, acetonitril i toluen. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine dihlorometan, dimetilformamid i dimetilacetamid. Poželjnije, rastvarač može biti dimetilformamid. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 40 do 60°C.
[0041] Ovaj pronalazak uključuje, u okviru svog obima, nove intermedijere korisne za navedene poboljšane procese.
[0042] To jest, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 2 ili njegovu so:
pri čemu je X halogen.
[0043] Sledeć i primeri su dati samo u svrhu ilustracije.
Primer 1. Priprema 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina (Jedinjenje 13)
[0044] Smeša 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), acetonitrila (600,0 mL), diizopropiletilamina (83,3 g, 0,645 mol) i morfolina (84,2 g, 0,322 mol) bila je 0,967 mola i refluksovana je uz mešanje 4 sata. U reakcionu smešu je dodata prečišć ena voda (1,8 L). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 78,0 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 95,5%)
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 7,21(s, 1H), 6,76(s, 1H), 5,03(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,69(t, 4H), 2,92(t, 4H)
Primer 2. Priprema N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (Jedinjenje 11)
[0045] Smeša anhidrovane sirć etne kiseline (254,0 g, 2,487 mol) i mravlje kiseline (137,4 g, 2,984 mol) je mešana na 50°C tokom 30 minuta.2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin (210.0 g, 0.829 mol) i tetrahidrofuran (219.0 mL) su dodati u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na 20-25°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat metil terc-butil etar (2,1 L). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 211.0 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 90,5%)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,72-3,74 (t, 4H), 3,03-3,05 (t, 4H)
Primer 3. Priprema 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (Jedinjenje 12)
[0046] 35% rastvor vodonik peroksida (90,7 g, 0,933 mol) i amonijum molibdat tetrahidrat (11,5 g, 0,01 mol) su dodati u rastvor 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (50,0 g, 0,311 mol) u etanolu (250.0 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata i zatim ekstrahovana dihlorometanom (200.0 mL) i prečišć enom vodom (250.0 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa 10% rastvorom natrijum sulfita i prečišć enom vodom i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je kristalizovan dodavanjem izopropil alkohola. Dobijena čvrsta supstanca je bila filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 51,2 g naslovljenog jedinjenja (Prinos: 85,4%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,05 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 3,42 (s, 3H).
Primer 4. Priprema 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Jedinjenje 9)
[0047] Smeša N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (15,0 g, 0,05 mol), tetrahidrofurana (40,0 mL) i dimetilacetamida (60,0 mL) je ohlađena na 0-5°C . U smešu su dodati natrijum terc-butoksid (5,6 g, 0,06 mol) i 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidin (11,3 g, 0,06 mol), koja je zatim mešana na 0-10°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat 2N rastvor NaOH (75.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim je dodata prečišć ena voda (150.0 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 16,1 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 82,6%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 8,38-8,40 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73-3,75 (t, 4H), 3,06-3,08 (t, 4H)
Primer 5. Priprema 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 17)
[0048] Smeša 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (102,6 g, 0,639 mol), 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (100,0 g, 0,581 mol), kalijum karbonata (160,5 g, 1. mol), i dimetilformamida (700.0 mL) je mešana na 40-50°C tokom 2 sata. Prečišć ena voda (1.6 L) je polako dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 154,0 g naslovljenog jedinjenja.
(Prinos: 81,4%)
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, 3H), 2,65( s, 3H).
Primer 6. Priprema 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 16)
[0049] 35% rastvor vodonik peroksida (3,4 g, 30,3 mmol) i amonijum molibdat tetrahidrata (0,4 g, 0,3 mmol) su dodati u rastvor 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3- fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (3,0 g, 10,1 mmol) u etanolu (21,0 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (30.0 mL) i prečišć enom vodom (30.0 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa 10% rastvorom natrijum sulfita (21,0 mL) i prečišć enom vodom i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je kristalizovan dodavanjem izopropil alkohola. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 2,8 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 84,3%) 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,87-7,93 (m, 2H ), 7,48-7,54 (m, 3H), 3,44 (s, 3H).
Primer 7. Priprema 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 7)
[0050] Smeša 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (3,2 g, 0,009 mol), dimetilformamida (22,4 mL), kalijum karbonata (2,4). g, 0,017 mol), i 3-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehida (1,7 g, 0,010 mol) je mešana na 40-50°C tokom 12 sati. U reakcionu smešu je dodata prečišć ena voda (32.0 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 4,3 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 98,0%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 94 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73-3,75 (t, 4H), 3,06-3,09 (t, 4H)
Primer 8. Priprema 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 7)
[0051] Smeša N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (0,4 g, 1,4 mmol), tetrahidrofurana (2,6 mL), dimetilacetamida (1,8 mL) i natrijum terc-butoksida (0,2 g, 2,0 mmol) je mešana na 10°C tokom 2 sata. Nakon što je temperatura reakcione smeše podešena na sobnu temperaturu, dodat je 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (0,5 g, 1,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. 2N rastvor NaOH (2.1 mL) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana oko 1 sat. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 0,67 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 93,9%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 94 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73-3,75 (t, 4H), 3,06-3,09 (t, 4H).
Primer 9. Priprema 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin- 2-amin (Jedinjenje 6)
[0052] Dimetilamin hidrohlorid (39,0 g, 0,479 mol) i trietilamin (161,4 g, 1,595 mol) su dodati u rastvor 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (160,0 g, 0,319 mol) u dimetilformamidu (1,120 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (121,7 g, 0,574 mol) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Prečišć ena voda (2,240 mL) je dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana 1 sat. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena vakuumu da bi se dobilo 164,0 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 96,9%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,57-8,61 (k, 3H), 7,98 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,75-3,77 (t, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,07-3,10 (t, 4H), 2,24 (s, 6H)
Primer 10. Priprema N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3 - kompleks diamin kalaja (jedinjenje 5).
[0053] Smeša 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolin o-5-nitrofenil)pirimidin -2-amina (10 g, 0,019 mol), kalaj hlorid dihidrata (21,3 g, 0,094 mol), etanola (200,0 mL) i 35% rastvora hlorovodonične kiseline (13,1 mL, 0,151 mol) i refluksovani su uz mešanje 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C. Dihlorometan (100.0 mL) je polako dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 21,6 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10,07 (br, 1H), 10,01 (br, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,62-8,63 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73-7,74 (d, 2H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,39-7,40 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,81 (s, 4H), 2,91 (s, 4H), 2,70 (s, 6H).
Primer 11. Priprema N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3 - kompleks diamin kalaja (Jedinjenje 5)
[0054] Smeša 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolin o-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (20 g, 0,038 mol), etanola (400,0 mL), dihlorometana (200,0 mL) i 35% rastvora hlorovodonične kiseline (26,2 mL, 0,302 mol) mešana je 30 minuta. Kalaj hlorid dihidrat (42,5 g, 0,189 mol) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim refluksovana uz mešanje 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim mešana 2 sata.
Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 40,6 g naslovnog jedinjenja. (Prinos sadržaja: 82,1%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10,07 (br, 1H), 10,01 (br, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,62-8,63 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73-7,74 (d, 2H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,39-7,40 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,81 (s, 4H), 2,91 (s, 4H), 2,70 (s, 6H).
Primer 12. Priprema N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3 -diamin (Jedinjenje 3)
[0055] Smeša N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzena -1,3-diamin kalajnog kompleksa (40,6 g), dihlorometana (200,0 mL) i 2N rastvora NaOH (200,0 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim filtrirani. Nakon što je dobijeni filtrat ostavljen da stoji, izdvojeni organski sloj je tretiran aktivnim ugljem i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Etanol (100.0 mL) je dodat u smešu, koja je zatim mešana. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 14,2 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 75,2%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,75-3,77 (t, 7H), 3,42 (s, 2H), 2,83 (t, 3H), 2,22 (s, 6H).
Primer 13. Priprema 3-hloro-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 4-metoksi-2-morfolinofenil)propanamid (Jedinjenje 2, X = Cl)
[0056] 3-hloropropionil hlorid (0,16 g, 1,30 mmol) je dodat u smešu N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamina (0,5 g, 0,99 mmol), natrijum bikarbonata (0,25 g, 2,99 mmol) i acetonitrila (5,0 mL). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 3 sata. Prečišć ena voda (5.0 mL) je dodata u reakcionu smešu, koja je mešana 1 sat i zatim filtrirana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena vakuumu da bi se dobilo 0,50 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 85,0%)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,50-8,51 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,45-7,48 (t, 2H), 7,39-7,42 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,98-3,99 (t, 2H), 3,88 (s, 3H) , 3,78-3,80 (t, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,85-2,86 (t, 4H), 2,21 (s, 6H).
Primer 14. Priprema 3-bromo-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 4-metoksi-2-morfolinofenil)propanamid (Jedinjenje 2, X = Br)
[0057] 3-bromopropionil hlorid (0,13 mL, 1,297 mmol) je polako dodat u smešu N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamina (0,5 g, 0,998 mmol), natrijum bikarbonata (0,25 g, 3,00 mmol) i acetonitrila (5,0 mL). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 3 sata. Prečišć ena voda (5.0 mL) je dodata u reakcionu smešu, koja je mešana 1 sat i zatim filtrirana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuumu da bi se dobilo 0,52 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 81,9%)<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,08 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,45-7,48 (t, 2H), 7,39-7,42 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83-3,85 (t, 2H), 3,79-3,81 (t, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,09-3,12 (t, 2H), 2,85-2,87 (t, 4H), 2,19 (s, 6H).
Primer 15. Priprema N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Jedinjenje 1)
[0058] Smeša 3-bromo-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)propanamida (10,0 g, 16,9 mmol), acetonitrila (200,0 mL) i trietilamina (17,1 g, 169,2 mmol) su refluksovani uz mešanje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (100,0 mL) i prečišć ena voda (100,0 mL), koja je zatim mešana. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat npropanol (200.0 mL), a zatim refluksovanje uz mešanje. Reakciona smeša je polako ohlađena na 20-30°C i zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 8.0 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 85,0%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,15 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,53-8,55 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47- 7,50 (m.
2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,78 (k, 1H), 6,43-6,44 (d, 1H), 5,84- 5,85 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46 (1s, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,21 (s, 6H).
Primer 16. Priprema N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoksi- 2-morfolinofenil)akrilamid (Jedinjenje 1)
[0059] 3-hloropropionil hlorid (0,3 g, 2,60 mmol) je dodat u smešu N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), acetonitrila (20,0 mL) i natrijum bikarbonata (0,5 g, 5,99 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat trietilamin (2,0 g, 19,9 mmol), koja je zatim refluksovana uz mešanje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (15,0 mL) i prečišć ena voda (10,0 mL), koja je zatim mešana. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat n-propanol (20.0 mL), nakon čega je usledilo refluksovanje uz mešanje. Reakciona smeša je polako ohlađena na 20-30°C i zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 0,83 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 75,0%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,15 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,53-8,55 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47- 7,50 (m.
2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,78 (k, 1H), 6,43-6,44 (d, 1H), 5,84- 5,85 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46 (1s, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,21 (s, 6H).
Primer 17. Priprema N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoksi- 2-morfolinofenil)akrilamid (Jedinjenje 1)
[0060] 3-Hloropropionil hlorid (0,3 g, 2,60 mmol) je dodat u smešu N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2 -il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), tetrahidrofurana (17,0 mL), prečišć ene vode (1,7 mL) i natrijum bikarbonata (1,1 g, 5,99 mmol) ). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat trietilamin (2,0 g, 19,9 mmol), koja je zatim refluksovana uz mešanje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (10.0 mL) i prečišć ena voda (10.0 mL), koja je zatim mešana. Izdvojen je organski sloj i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat n-propanol (20.0 mL), a zatim refluksovanje uz mešanje. Reakciona smeša je polako ohlađena na 20-30°C a zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 0,88 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 79,5%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,15 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,53-8,55 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47- 7,50 (m.
2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,78 (k, 1H), 6,43-6,44 (d, 1H), 5,84- 5,85 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46 (1s, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,21 (s, 6H).
Primer 18. Priprema N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoksi- 2-morfolinofenil)akrilamid (Jedinjenje 1)
[0061] 3-hloropropionil hlorid (6,6 g, 0,052 mol) je dodat u smešu N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2 -il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin (20,0 g, 0,039 mol), metil etil keton (160,0 mL) i natrijum bikarbonat (10,1 g, 0,120 mol). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (10.0 mL) i prečišć ena voda (10.0 mL), koja je zatim mešana. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim su mu dodati metil etil keton (300,0 mL) i trietilamin (40,4 g, 0,400 mol), nakon čega je usledilo refluksovanje uz mešanje tokom 10 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0-5°C i zatim mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 17,7 g naslovljenog jedinjenja. (Prinos: 79,9%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9,15 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,53-8,55 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47- 7,50 (m.
2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,78 (k, 1H), 6,43-6,44 (d, 1H), 5,84- 5,85 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46 (1s, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,21 (s, 6H).

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, postupak koji obuhvata (a) reagovanje N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamina:
    sa jedinjenjem formule 4 da bi se dobilo jedinjenje formule 2; i (b) reagovanje jedinjenja formule 2 sa bazom da bi se dobio N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) )amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid:
    pri čemu je X halogen.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1: (i) pri čemu se reakcija koraka (a) izvodi u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin; ili (ii) pri čemu se reakcija koraka (a) izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz grupe koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, toluen, etil acetat, izopropil acetat, dietil etar, voda i njihova smeša, opciono pri čemu je rastvarač izabran iz grupe koju čine acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihova mešavina; ili (iii) pri čemu je baza korišć ena u koraku (b) jedna ili više izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin, opciono gde je baza jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum hidroksid, trietilamin i diizopropilamin; ili (iv) pri čemu se reakcija koraka (b) izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz grupe koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, toluen, etil acetat, izopropil acetat, dietil etar, voda i njihova smeša, opciono pri čemu je rastvarač izabran iz grupe koju čine acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihova mešavina; ili (v) pri čemu se korak (a) i korak (b) izvode u reakciji u jednoj posudi.
  3. 3. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, pri čemu se N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)- 6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin u koraku (a) dobija postupkom koji obuhvata: (i) reagovanje 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina:
    sa kalaj hloridom u prisustvu hlorovodonične kiseline da bi se dobio kompleks formule 5 i (ii) reagovanje kompleksa formule 5 sa bazom da bi se dobio N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6- metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin:
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se reakcija iz koraka (i) izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine voda, C1-C10alkohol, dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je baza korišć ena u koraku (ii) jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat i natrijum fosfat.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5). -nitrofenil)pirimidin-2-amin dobija reakcijom 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitro-fenil)amino) pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida:
    sa dimetilaminom ili njegovom soli.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6: (i) pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više redukcionih agenasa izabranih iz grupe koju čine natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i natrijum borohidrid; ili (ii) pri čemu se 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina:
    sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom:
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7(ii), pri čemu se 4-hloro-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin dobija reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid:
    sa 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidinom:
    opciono: a. pri čemu se N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid dobija izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina:
    ili b. pri čemu se N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid dobija izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina, i pri čemu se formilacija vrši smešom sirć etne kiseline i mravlje kiseline; ili c. pri čemu se 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidin dobija izvođenjem oksidacije 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina:
    ili d. pri čemu se 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidin dobija izvođenjem oksidacije 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina, i pri čemu se oksidacija izvodi sa jednim ili više oksidacionih agenasa odabranih od grupa koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hlorperbenzojeva kiselina.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida sa 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom:
    opciono: a. pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i kalijum fosfat; ili b. pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametil-fosforamid, C1-C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril acetat, i aceton; ili c. pri čemu se 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3 -fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida:
    sa oksidacionim sredstvom.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida sa 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom, i pri čemu se 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid sa oksidacionim agensom: (i) pri čemu je oksidaciono sredstvo jedno ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hlorperbenzojeva kiselina; ili (ii) pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1-C5alkohol, ugljen-tetrahlorid, hloroform, dihlorometan, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, cikloheksanon, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cikloheksan, petroleum etar, kerozin, toluen, ksilen, mezitilen i benzol; ili (iii) pri čemu se 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina sa 3-fenil- 1H-pirazol-4-karbaldehidom.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10(iii): (i) pri čemu se reakcija vrši u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum tercbutoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropil-etilamin; ili (ii) pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, etil acetat, aceton , metil etil keton, acetonitril i toluen.
  12. 12. Jedinjenje formule 2 ili njegova so:
    pri čemu, X je halogen. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 18
RS20230834A 2017-07-28 2018-07-25 Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom RS64654B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170096212 2017-07-28
EP18837360.9A EP3658552B1 (en) 2017-07-28 2018-07-25 Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride
PCT/KR2018/008379 WO2019022485A1 (en) 2017-07-28 2018-07-25 IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64654B1 true RS64654B1 (sr) 2023-10-31

Family

ID=65040211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230834A RS64654B1 (sr) 2017-07-28 2018-07-25 Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10889578B2 (sr)
EP (1) EP3658552B1 (sr)
JP (2) JP7228562B2 (sr)
KR (1) KR102688084B1 (sr)
CN (2) CN111315742B (sr)
AU (2) AU2018308038B2 (sr)
BR (1) BR112020001278A2 (sr)
CA (1) CA3070069C (sr)
CO (1) CO2020000374A2 (sr)
DK (1) DK3658552T3 (sr)
EA (1) EA202090383A1 (sr)
ES (1) ES2962961T3 (sr)
FI (1) FI3658552T3 (sr)
HR (1) HRP20231191T1 (sr)
HU (1) HUE063533T2 (sr)
IL (2) IL271973B (sr)
LT (1) LT3658552T (sr)
MA (1) MA49700B1 (sr)
MD (1) MD3658552T2 (sr)
MX (2) MX2022008743A (sr)
MY (1) MY198379A (sr)
PH (1) PH12020500059A1 (sr)
PL (1) PL3658552T3 (sr)
PT (1) PT3658552T (sr)
RS (1) RS64654B1 (sr)
SA (2) SA520411112B1 (sr)
SG (1) SG11201913517UA (sr)
SI (1) SI3658552T1 (sr)
SM (1) SMT202300339T1 (sr)
UA (1) UA125317C2 (sr)
WO (1) WO2019022485A1 (sr)
ZA (1) ZA202001250B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3658552T (lt) 2017-07-28 2023-11-27 Yuhan Corporation N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamido gamybos būdas, vykdant reakciją tarp atitinkamo amino ir 3-halogen-propionilo chlorido
US11850248B2 (en) * 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
US11879013B2 (en) 2019-05-14 2024-01-23 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
JOP20220184A1 (ar) 2020-02-12 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاج مصابي السرطان ممن لديهم طفرات تخطي c-Met إكسون14
TW202207940A (zh) 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物
US11780824B2 (en) * 2020-12-16 2023-10-10 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing osimertinib or a salt thereof
CN116199701A (zh) * 2023-02-27 2023-06-02 安徽中医药大学 一种基于分子内自由基环加成制备吡唑并恶嗪草酮类化合物及其制备方法
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
WO2025052273A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
MXPA04004969A (es) 2001-11-27 2004-08-11 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico y her2 cinasas.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2007006204A (es) 2004-11-24 2007-06-20 Novartis Ag Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa.
US20060270600A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Eisuke Mekada Anti-cancer agents
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
WO2011046970A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
WO2011068667A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
US20130196990A1 (en) 2010-10-06 2013-08-01 Junya Qu Benzimidazole Derivatives As PI3 Kinase Inhibitors
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI527813B (zh) 2010-12-13 2016-04-01 亞雷生物製藥股份有限公司 作為III型受體酪胺酸激酶抑制劑之經取代Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑并 ［１，２－ａ］吡啶－３－甲醯胺化合物
JP5427321B2 (ja) 2011-07-27 2014-02-26 アストラゼネカ アクチボラグ ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
US20130165483A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
AR089489A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 27 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora por las quinasas de las proteinas
CN104860891B (zh) 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015175632A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN111875585B (zh) 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
PT4421069T (pt) 2014-10-13 2026-01-12 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do egfr mutante
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
AR102263A1 (es) 2015-10-14 2017-02-15 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para la modulación de las actividades quinasa del receptor de egf mutante
AR111469A1 (es) 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
DE102017212159A1 (de) 2017-07-14 2019-01-17 Krones Aktiengesellschaft Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung von Stückgütern, Artikeln und/oder Gebinden
MY201038A (en) 2017-07-28 2024-01-31 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
LT3658552T (lt) * 2017-07-28 2023-11-27 Yuhan Corporation N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamido gamybos būdas, vykdant reakciją tarp atitinkamo amino ir 3-halogen-propionilo chlorido
RS63497B1 (sr) 2017-07-28 2022-09-30 Yuhan Corp Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih
CN108826170A (zh) 2018-06-26 2018-11-16 深圳市远润欣电子有限公司 局部全般照明的模式、控制方法及台灯

Also Published As

Publication number Publication date
PT3658552T (pt) 2023-11-03
US12187714B2 (en) 2025-01-07
US10889578B2 (en) 2021-01-12
AU2022202936B2 (en) 2023-04-27
HUE063533T2 (hu) 2024-01-28
CO2020000374A2 (es) 2020-05-05
UA125317C2 (uk) 2022-02-16
US20220281861A1 (en) 2022-09-08
CN116987112A (zh) 2023-11-03
JP7228562B2 (ja) 2023-02-24
JP2023027091A (ja) 2023-03-01
EA202090383A1 (ru) 2020-06-15
HRP20231191T1 (hr) 2024-02-02
MX2022008743A (es) 2023-02-02
US20230312545A1 (en) 2023-10-05
MX393995B (es) 2025-03-24
US11708362B2 (en) 2023-07-25
WO2019022485A1 (en) 2019-01-31
SG11201913517UA (en) 2020-02-27
KR20190013553A (ko) 2019-02-11
CA3070069A1 (en) 2019-01-31
ZA202001250B (en) 2023-04-26
MA49700A (fr) 2021-03-17
NZ761156A (en) 2024-01-26
CA3070069C (en) 2024-02-20
MD3658552T2 (ro) 2024-02-29
MY198379A (en) 2023-08-28
PL3658552T3 (pl) 2024-02-19
US20200165236A1 (en) 2020-05-28
SA520411112B1 (ar) 2022-02-21
IL292429B2 (en) 2023-09-01
CN111315742B (zh) 2023-09-01
EP3658552A4 (en) 2021-06-23
IL271973B (en) 2022-08-01
AU2022202936A1 (en) 2022-05-26
CN116987112B (zh) 2025-12-19
MA49700B1 (fr) 2023-09-27
IL292429B1 (en) 2023-05-01
IL292429A (en) 2022-06-01
ES2962961T3 (es) 2024-03-22
EP3658552B1 (en) 2023-09-13
FI3658552T3 (fi) 2023-11-16
SI3658552T1 (sl) 2023-11-30
US11286253B2 (en) 2022-03-29
DK3658552T3 (da) 2023-11-20
EP3658552A1 (en) 2020-06-03
BR112020001278A2 (pt) 2020-07-21
KR102688084B1 (ko) 2024-07-24
JP7539451B2 (ja) 2024-08-23
JP2020528440A (ja) 2020-09-24
SMT202300339T1 (it) 2023-11-13
CN111315742A (zh) 2020-06-19
SA522431428B1 (ar) 2024-10-21
AU2018308038B2 (en) 2022-02-03
IL271973A (en) 2020-02-27
LT3658552T (lt) 2023-11-27
PH12020500059A1 (en) 2020-09-28
AU2018308038A1 (en) 2020-01-30
US20210269427A1 (en) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64654B1 (sr) Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom
EP3398952B1 (en) Synthesis process of ruxolitinib
US10858353B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
EA041485B1 (ru) Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина
HK40103024A (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
HK40032181A (en) Process for preparing aminopyrimidine derivatives
BR112020001396B1 (pt) Intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos
HK40032181B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法