RS63790B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži aprepitant i postupak za pripremu iste - Google Patents
Farmaceutska kompozicija koja sadrži aprepitant i postupak za pripremu isteInfo
- Publication number
- RS63790B1 RS63790B1 RS20221108A RSP20221108A RS63790B1 RS 63790 B1 RS63790 B1 RS 63790B1 RS 20221108 A RS20221108 A RS 20221108A RS P20221108 A RSP20221108 A RS P20221108A RS 63790 B1 RS63790 B1 RS 63790B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- aprepitant
- solid dispersion
- pharmaceutical composition
- diluent
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oralnu doznu kompoziciju za trenutno oslobađanje aprepitanta formulisane kao amorfna čvrsta disperzija i postupak za pripremu iste.
STANJE TEHNIKE
[0002] Supstanca P (SP) je peptid sastavljen od lanca ostataka 11 aminokiselina i člana iz porodice neuropeptida tahikinina. To je neuropeptid, koji deluje i kao neurotransmiteri i kao neuromodulator. Važan je element u percepciji bola budući da se veruje da je povezan sa prenošenjem informacija bola u centralni nervni sistem. Antagonisti SP receptora imaju važne terapijske primene u lečenju različitih bolesti povezanih sa stresom, pored njihovog potencijala kao analgetika.
[0003] Aprepitant je antiemetičko hemijsko jedinjenje koje pripada klasi lekova antagonista supstance P (SPA). Svoje dejstvo prenosi blokiranjem receptora neurokinina 1 (NK1). Bele je do prljavobele boje, nehigroskopni je kristalni prah praktično nerastvoran u vodi i umereno rastvoran u etanolu, izopropil acetatu, dok je neznatno rastvoran u acetonitrilu.
[0004] Vrlo niska rastvorljivost u vodi glavni je problem u postupku proizvodnje farmaceutski prihvatljive kompozicije tog aktivnog sastojka. Više postupaka za poboljšanje rastvorljivosti iznosi se u literaturi i primenjuje u farmaceutskoj industriji. Smanjenje veličine čestica, modifikacija pH vrednosti u slučaju rastvorljivosti koja zavisi od pH vrednosti, upotreba surfaktanata i/ili solubilizatora, kompleksiranje ciklodekstrinima i formulacijama na bazi lipida neki su od uobičajeno upotrebljavanih postupaka. Evropski patent 1455765 upotrebljava tehniku smanjenja veličine čestica gde se nanočestice prosečne veličine čestice manje od jednog mikrona formulišu u farmaceutsku kompoziciju.
[0005] WO 2007/112457 prikazuje kompozicije polimorfa aprepitanta sa ciklodekstrinom. EP 2813212 A1 prikazuje amorfnu čvrstu disperziju aprepitanta u polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanom kopolimeru.
[0006] EP 2 893 919 A1 prikazuje amorfnu formulaciju aprepitanta u čvrstom rastvoru sa polimerom soluplusom.
[0007] "Improved Aprepitant Formulations", RESEARCH DISCLOSURE, sveska 590, br.79, 01.06.2013, strana 1, ISSN: 0374-4353 i ALFRED E TIEFENBACHER (GMBH & CO KG) AND AET LABORATORIES PVT LTD: "Improved Aprepitant Formulations Containing Soluplus and NaCl", RESEARCH DISCLOSURE, sveska 608, br. 33, 01.12.2014, strana 1, ISSN: 0374-4353 prikazuju formulaciju aprepitanta u kapsulama.
[0008] Postupak ekstruzije toplim topljenjem upotrebljava se za pripremu formulacije aprepitanta za punjenje kapsula. Navodi se da je postupak ekstruzije toplim topljenjem posebno pogodan sa soluplusom, za poboljšanje rastvorljivosti aprepitanta. Chandrasekhara Rao ET AL: "Dissolution Enhancement of Poorly Soluble Drug Aprepitant by Hot Melt Extrusion Method Using Hydrophilic Polymer: A Solid Dispersion Technique", Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 01.01.2014, URL:http:// www.rjpbcs.com/pdf/2014_5(3)/ 153!.pdf opisuje studiju o upotrebi hidroksipropil celuloze (HPC) kao modela polimernog nosača za proizvodnju čvrstih disperzija aprepitanta upotrebom ekstruzije toplim topljenjem.
[0009] Ritesh A. Fule ET AL: "Artemether-Soluplus Hot-Melt Extrudate Solid Dispersion Systems for Solubility and Dissolution Rate Enhancement with Amorphous State Characteristics", Journal of Pharmaceutics, sveska 2013, 01.01.2013, strane 1–15, ISSN: 2090-9918, DOI: 10.1155/2013/151432 pokazuje da je soluplus bio poznat za poboljšanje rastvorljivosti teško rastvornih lekova putem obrazovanja amorfnih čvrstih disperzija upotrebom procesa mešanja rastopljene mase (melt mixing processes).
[0010] Nijedna kompozicija iz prethodnog stanja tehnike ne prikazuje kompoziciju aprepitanta kao što se trenutno iznosi u patentnim zahtevima predmetnog pronalaska.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak se odnosi na inovativne farmaceutske kompozicije aprepitanta. Takve kompozicije uspevaju da reše problem loše rastvorljivosti određenih aktivnih farmaceutskih sastojaka. Obezbeđuje se alternativna formulacija koja se lako proizvodi i ekonomična je.
[0012] Drugi ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska postaće očigledni stručnjacima u oblasti tehnike u svetlu sledećeg detaljnog opisa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata amorfnu čvrstu disperziju aprepitanta sa polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom, pri čemu maseni odnos aprepitanta prema nosaču polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanom kopolimeru iznosi od 1:1 do 1:4, koja farmaceutska kompozicija dalje obuhvata razblaživač, dezintegrant, glidant i lubrikans i pri čemu je razblaživač laktoza.
[0014] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremu farmaceutske kompozicije aprepitanta koja obuhvata korake: - mešanje granula amorfne čvrste disperzije kako je definisana u patentnom zahtevu 1 sa razblaživačem, dezintegrantom i glidantom, pri čemu je razblaživač laktoza, do postizanja potpune homogenosti; - dalje mešanje sa lubrikansom i punjenje čvrstih želatinskih kapsula dobijenim granulama.
[0015] Jedinjenje aprepitanta ima sledeću strukturu:
i predstavlja antagonist receptora tahikinina koristan za lečenje poremećaja koji se uglavnom odnose na centralni nervni sistem. Njegova molekularna formula je C23H21F7N4O3, a molekulska masa 534,43.
[0016] Glavni cilj predmetnog pronalaska bio je da se razvije snažan i stabilan oblik čvrste doze sa trenutnim oslobađanjem koji obuhvata aprepitant sa poboljšanom rastvorljivošću. Ovde obezbeđen rastvor je formacija amorfne čvrste disperzije. Takav postupak je odabran jer je uobičajen, jednostavan i reproducibilan.
[0017] Za svrhe predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja obuhvata aktivni sastojak smatra se „stabilnom“ ako se pomenuti sastojak razgrađuje manje ili sporije nego što bi sam od sebe i/ili u poznatim farmaceutskim kompozicijama.
[0018] Generalno, amorfni farmaceutski aktivni sastojci imaju višu energiju od onih kristalnih. To dovodi do bolje rastvorljivosti i potencijalno bolje biološke raspoloživosti. Za aprepitant se navodi da je termodinamički najstabilniji oblik kristalni oblik I, te bi stoga, čak i ako se inicijalno odabere amorfni oblik, on na duži rok izgubio svoje prednosti jer bi se neizbežno transformisao u stabilniji kristalni oblik.
[0019] Postupak amorfizacije kristalnog aprepitanta putem njegove raspodele u inertan nosač odabran je da bi se zadržalo poželjno stanje aktivnog sastojka. Za tu svrhu su se i sušenje raspršivanjem i ekstruzija topljenjem pokazali kao dokazano adekvatni postupci proizvodnje, pa čak i relativno jednostavni i ekonomični.
[0020] Prijavioci su neočekivano ustanovili da amorfna čvrsta disperzija aprepitanta sa polivinil kaprolakatam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom značajno poboljšava rastvorljivost i još obezbeđuje stabilnu farmaceutsku kompoziciju tokom dugotrajnog skladištenja, čime se izbegavaju neželjene nečistoće koje bi ugrozile efikasnost proizvoda ili zdravlje pacijenata.
[0021] Aprepitant u predmetnom pronalasku može imati veličinu od D90od 1 do 20 mikrona kako je izmereno pomoću Malvern Mastersizer, poželjnije od 1 do 10 mikrona i najpoželjnije od 1 do 5 mikrona.
[0022] Nosač upotrebljen u amorfnoj čvrstoj disperziji jeste polivinil kaprolaktam-polivinil acetatpolietilen glikol graftovani kopolimer.
[0023] Količina aktivnog farmaceutskog sastojka kao maseni odnos prema nosaču upotrebljenom u predmetnom pronalasku iznosi od 1:1 do 1:4, poželjnije 1:1,5.
[0024] Povrh toga, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može takođe sadržati jedan ili više dodatnih ekscipijenata formulacije kao što su razblaživači, dezintegranti, veziva, lubrikansi i glidanti, pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojkom kompozicije, tako da ga ne ometaju u kompoziciji i da poboljšaju stabilnost leka i rok trajanja farmaceutskog proizvoda.
[0025] Razblaživači mogu biti, na primer, dekstrati, dekstroza, fruktoza, manitol, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob, saharoza, ksilitol, maltoza, maltodekstrin, maltitol. Dezintegranti se mogu odabrati od alginske kiseline, ugljen-dioksida, kalcijum karboksimetilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, natrijum kroskarmeloze, guar gume, metilceluloze, kalijum polakrilina, poloksamera, natrijum alginata. Veziva mogu biti, na primer, alginska kiselina, karbomer, etil celuloza, želatin, tečna glukoza, guar guma, hidroksietil celuloza, povidon, metilceluloza, polidekstroza, polietilen oksid.
[0026] Takođe, barem je lubrikans uključen u formulaciju da bi se sprečilo lepljenje praha za prese za tablete tokom postupka kompresovanja. Lubrikansi mogu biti, na primer, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat.
[0027] Glidanti se upotrebljavaju za pospešivanje protoka praha smanjenjem međučestičnog trenja i kohezije. Oni se koriste u kombinaciji sa lubrikansima jer ne mogu da smanje trenje na zidu matrice. Glidanti mogu biti, na primer, koloidni silicijum dioksid, kalcijum silikat, trobazni kalcijum fosfat.
[0028] Ne postoje obezbeđeni postupci za pripremu amorfne čvrste disperzije aprepitanta predmetnog pronalaska.
[0029] Određenije, postupak proizvodnje obuhvata korake:
(a) rastvaranje API i nosača u etanolu uz zagrevanje
(b) sušenje rastvora raspršivanjem pri čemu rastvarač isparava
(c) sakupljanje čvrstog materijala
[0030] Drugi postupak za pripremu amorfne čvrste disperzije obuhvata korake:
(a) API i nosač se dodaju zajedno u bubanj pod visokom temperaturom i uz kontinuirano mešanje (b) kada se postigne homogena kaša, smeša se hladi na sobnu temperaturu, sprašuje i prosejava (c) sakupljanja čvrstog materijala
[0031] Predmetni pronalazak takođe se odnosi na postupak za pripremu farmaceutske formulacije aprepitanta kao što je detaljno prikazano gore.
[0032] Sledeći primeri ilustruju poželjna izvođenja u skladu sa predmetnim pronalaskom bez ograničavanja obima pronalaska.
PRIMERI
Primer 1
Sušenje raspršivanjem
[0033] Eksperimenti sa sušenjem raspršivanjem izvedeni su u sušilici raspršivanjem Buchi B-290 pri čemu su kao nosači upotrebljeni povidon, kopovidon ili polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovani kopolimer.
[0034] Odnosi aprepitanta prema svakom primenjenom nosaču bili su 1:4, 1:2,5, 1:1,5 i 1:1. Sve čvrste disperzije pripremljene su rastvaranjem API i polimera u etanolu uz zagrevanje na oko 40⁰ C i potom raspršivanjem rastvora u sušilici raspršivanjem u kojoj rastvarač isparava, a čvrst materijal se sakuplja u posudu.
[0035] Dobijene čvrste disperzije testirane su putem XRD analize kako bi se pratilo čvrsto stanje API u čvrstoj disperziji. Prema podacima XRD analize, čvrste disperzije aprepitanta sa bilo kojim od gore pomenutih polimera koje su pripremljene tehnikom sušenja raspršivanjem sadrže aktivni sastojak u amorfnom obliku budući da nijedan od signala kristalnog aprepitanta nije prisutna u difraktogramima čvrstih disperzija. Uz to, amorfizacija aprepitanta postiže se u svim odnosima sa polimerima od 1:4 do 1:1.
Studije rastvorljivosti i rastvaranja
[0036] Čvrste disperzije pripremljene sušenjem raspršivanjem testirane su na njihova svojstva rastvorljivosti i rastvaranja u poređenju sa kristalnim API.
[0037] Za studiju rastvorljivosti, količina čvrste disperzije ekvivalentna 10,0 mg aprepitanta rastvorena je u normalnom sudu od 100 ml sa medijumom za rastvaranje od simuliranog crevnog soka nakon uzimanja obroka (FeSSIF – fed state simulated intestinal fluid) do koncentracije od 0,1 mg/ml. Rastvor je magnetno mešan 30 min i pre ubrizgavanja u HPLC centrifugiran je na 4000 oum 5 min. Konačno, koncentracija leka izjednačena je sa rastvorljivošću leka.
Tabela 1: Rastvorljivost čvrste disperzije pripremljene prema primeru 1
[0038] Brzina i stepen rastvaranja leka proučavana je upotrebljavanjem aparature (lopatica) USP tipa II na 50 oum. Medijum za rastvaranje bio je FeSSIF sa pH 5,0. Brzine oslobađanja čvrstih disperzija porede se sa onima čistog aktivnog sastojka i predstavljaju se u tabeli 2 dole.
<T>ab<le a>2: R<e>zu<ltati ra>stva ar n<ja>amo<r>fnih<čvr>stihd<i>sp<erziaj za>različiteodnosAPIp<r>emapo<l>im<e>ruupo<r>eđen<i sa>rezu<lta>tim<a>samo<g>ap<r>ep<it>an <t>a.
[0039] Prema rezultatima predstavljenim gore, značajno poboljšanje u rastvaranju aprepitanta postignuto je pomoću amorfnih čvrstih disperzija koje obezbeđuju gotovo trenutno rastvaranje. Čvrsta disperzija aprepitanta prema polivinil kaprolakam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanom kopolimeru pokazala je adekvatnu brzinu oslobađanja u svim proučavanim odnosima od 1:1 do 1:4.
Gotov dozni oblik
[0040] Prah pripremljen sušenjem raspršivanjem dalje se formuliše sa drugim ekscpijentima i sipa u kapsule kako bi se poboljšala njegova fizička svojstva kao što je protočnost i njegova svojstva rastvaranja takođe su testirana. Bez ograničavanja testirana je čvrsta disperzija aprepitanta sa polivinil kaprolaktampolivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom u odnosu 1:1,5.
[0041] Prah osušen raspršivanjem pomešan je sa razblaživačem kao što je laktoza, manitol ili mikrokristalna celuloza, i dezintegrantom kao što je krospovidon. Takođe, koloidni silicijum dioksid upotrebljen je kao glidant, a magnezijum stearat kao lubrikans.
Tabela 3: Gotovi dozni oblici čvrste disperzije aprepitanta sa polivinil kaprolaktam-polivinil acetatpolietilen glikol graftovanim kopolimerom u odnosu 1:1,5
[0042] Postupak proizvodnje:
1. Čvrsta disperzija dobijena postupkom sušenja raspršivanjem prosejava se kroz mrežasto sito 40.
2. Prah se meša sa razblaživačem, krospovidonom i koloidnim silicijum dioksidom.
3. Konačno, mešavina se meša sa magnezijum stearatom i potom sipa u kapsule.
[0043] Kao što je prikazano u tabeli 4 dole, upotreba ekscipijenata za poboljšanje protoka poboljšava svojstva protoka praha osušenog raspršivanjem i može se prema tome lakše formulisati u finalni dozni oblik. Takođe, od testiranih razblaživača laktoza obezbeđuje najbolje rezultate.
Tabela 4: Svojstva protoka formulacija iz primera 1
[0044] Prema predstavljenim rezultatima, svojstva rastvorljivosti i rastvaranja (tabela 5) čvrste disperzije aprepitanta/polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanog kopolimera poboljšana su pokazujući da prisustvo drugih rastvornih ekscipijenata kao što su laktoza ili manitol pospešuju rastvaranje aprepitanta iz čvrste disperzije.
Tabela 5: Profili rastvaranja formulacija iz primera 1
Stabilnost
[0045] Kako bi se proučavala fizička i hemijska stabilnost čvrstih disperzija pripremljenih sušenjem raspršivanjem, uzorci su skladišteni pod normalnim i ubrzanim uslovima (25⁰ C/60% RH odnosno 40⁰ C/ 75% RH) u praškastom obliku kao i u finalnom doznom obliku.
[0046] Fizička stabilnost je proučavana pomoću XRD analize u smislu čvrstog stanja aktivnog sastojka. Prema rezultatima amorfno stanje aprepitanta u čvrstoj disperziji sa povidonom, polivinil kaprolaktampolivinil acetat-polietilen glikol graftovanog kopolimera i kopovidona održava se nakon 6 meseci skladištenja pod normalnim i ubrzanim uslovima.
[0047] Takođe je hemijska stabilnost proučavana u smislu nečistoća i rezultati su predstavljeni dole.
Tabela 6: Rezultati analize nečistoća nakor 6 meseci u noramlnim i ubrzanim uslovima
Primer 2
Mešanje rastopa
[0048] Drugi postupak primenjen za pripremu čvrstih disperzija aprepitanta bio je tehnika mešanja rastopa prema kojoj se aprepitant unosi u nosač/polimer koji se topi i po hlađenju se molekularno disperguje u polimeru obrazujući čvrstu disperziju.
[0049] Aprepitant ima tačku topljenja od 253°C. Takve visoke temperature potrebne su kako bi se mogao mešati sa polimerom/nosačem dok se topi. Povidom ima visoku temperaturu prelaska u staklo (Tg= 167⁰ C). Ta vrednost Tgukazuje da su povišene temperature potrebne za pripremu čvrstih disperzija ekstruzijom topljenjem. Prema tome, kako bi se smanjila vrednost TgPVP-a i tako snizila temperatura ekstruzije, mogu se upotrebiti plastifikatori, kao što je PEG niske molekularne mase. Polivinil kaprolaktam-polivinil acetatpolietilen glikol graftovani kopolimer ima nisku temperaturu prelaska u staklo (Tg≈ 70⁰ C), lako se može ekstrudirati i prema tome nema potrebe za dodavanjem plastifikatora u formulaciju. Takođe ima dobru termičku stabilnost, dobru protočnost i nisku toksičnost.
[0050] Mešanje rastopa aprepitanta sa polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom i povidonom u kombinaciji sa PEG kao plastifikatorom (u odnosima 80:20 i 70:30) izvedeno je u odnosima 1:4, 1:2,5 i 1:1,5 i na temperaturama od 160⁰ C do 200⁰ C. Nakon hlađenja smeša, one su sprašene i prosejane kroz mrežasto sito 100. U sledećoj tabeli se predstavljaju čvrste disperzije koje su pripremljene, uslovi, kao i čvrsto stanje aktivnog sastojka u čvrstoj disperziji.
Tabela 7: Čvrste disperzije pripremljene mešanjem rastopa
[0051] Prema rendgenskim difraktogramima, kombinacija pogodnog odnosa sa polimerom i temperature procesa iznad 180⁰ C daje amorfnu čvrstu disperziju aprepitanta, dok temperatura niža od 180⁰ C nije efikasna za konvertovanje API u amorfno usled njegove visoke tačke topljenja.
Rastvorljivost i rastvaranje
[0052] Čvrste disperzije su testirane na njihovu rastvorljivost i rezultati se predstavljaju u sledećoj tabeli.
Tabela 8: Rastvorljivost čvrstih disperzija pripremljenih mešanjem rastopa
(nastavak)
[0053] Rezultati rastvorljivosti potvrđuju poboljšanje kada je aprepitant u obliku čvrste disperzije sa određenim polimerom do Api odnosa & temperatura mešanja rastopa.
[0054] Brzina rastvaranja čvrstih disperzija koja predstavlja najbolju rastvorljivost proučavana je u aparaturi USP II, 50 oum, medijum FeSSIF.
Tabela 9: Brzina rastvaranja amorfnih čvrstih disperzija
[0055] Rezultati ukazuju da čvrste disperzije apretitanta sa polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom ili PVP/PEG pripremljene mešanjem rastopa pokazuju mnogo veću rastvorljivost nego čist aprepitant.
Gotov dozni oblik
[0056] Čvrsta disperzija aprepitanta sa polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom 1:1,5 pripremljena na 200⁰ C dalje je mešana sa drugim ekscipijentima i sipana u kapsule (proba 2) i analizirana na svoja svojstva rastvaranja.
Tabela 10: Gotov dozni oblik iz primera 2
[0057] Proces proizvodnje:
1. Čvrsta disperzija dobijena procesom mešanja rastopa prosejava se kroz mrežasto sito 100.
2. Prah se meša sa bezvodnom laktozom, krospovidonom i koloidnim silicijum dioksidom.
3. Konačno, mešavina se meša sa magnezijum stearatom i onda sipa u kapsule.
Tabela 11: Profil rastvaranja formulacije iz primera 2
Stabilnost
[0058] Fička i hemijska stabilnost čvrstih disperzija pripremljenih mešanjem rastopa u praškastom obliku i finalni dozni oblik takođe je proučavan sa uzorcima skladištenim pod normalnim i ubrzanim uslovima (25⁰ C/60% RH i 40⁰ C/75% RH).
Tabela 12: Rezultati analize nečistoća posle 6 mesecii u normalni i ubrzanim uslovima
[0059] Prema podacima o stabilnosti, proces mešanja rastopa dovodi do fizičke i hemijske stabilnosti aprepitanta u njegovoj amorfnoj čvrstoj disperziji nakon 6 meseci skladištenja pod normalnim i ubrzanim uslovima.
[0060] Dok je predmetni pronalazak opisan u pogledu posebnih izvođenja, stručnjacima u oblasti biće očigledno da se različite promene i modifikacije mogu napraviti u pronalasku ne udaljavajući se od njegovog obima, kako je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
Claims (2)
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfnu čvrstu disperziju aprepitanta sa polivinil kaprolaktampolivinil acetat-polietilen glikol graftovanim kopolimerom, pri čemu maseni odnos aprepitanta prema nosaču polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graftovanom kopolimeru iznosi od 1:1 do 1:4, koja farmaceutska kompozicija dalje obuhvata razblaživač, dezintegrant, glidant i lubrikans i pri čemu je razblaživač laktoza.
2. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije aprepitanta koji obuhvata korake:
- mešanje granula amorfne čvrste disperzije kako je definisana u patentnom zahtevu 1 sa razblaživačem, dezintegrantom i glidantom, pri čemu je razblaživač laktoza, do postizanja potpune homogenosti;
- dalje mešanje sa lubrikansom i punjenje čvrstih želatinskih kapsula dobijenim granulama.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100035A GR20150100035A (el) | 2015-01-30 | 2015-01-30 | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον απρεπιταντη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| GR20150100471A GR20150100471A (el) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον απρεπιταντη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| PCT/EP2016/000136 WO2016120013A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-01-27 | Pharmaceutical composition comprising aprepitant and method for the preparation thereof |
| EP16703060.0A EP3250188B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-01-27 | Pharmaceutical composition comprising aprepitant and method for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63790B1 true RS63790B1 (sr) | 2022-12-30 |
Family
ID=55304961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20221108A RS63790B1 (sr) | 2015-01-30 | 2016-01-27 | Farmaceutska kompozicija koja sadrži aprepitant i postupak za pripremu iste |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3250188B1 (sr) |
| DK (1) | DK3250188T3 (sr) |
| ES (1) | ES2932626T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20221465T1 (sr) |
| HU (1) | HUE060710T2 (sr) |
| LT (1) | LT3250188T (sr) |
| PL (1) | PL3250188T3 (sr) |
| PT (1) | PT3250188T (sr) |
| RS (1) | RS63790B1 (sr) |
| SI (1) | SI3250188T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202200483T1 (sr) |
| WO (1) | WO2016120013A1 (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017194681A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Composition containing aprepitant |
| GR1009209B (el) * | 2016-11-17 | 2018-02-05 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN113350290A (zh) * | 2020-03-05 | 2021-09-07 | 科贝园(北京)医药科技有限公司 | 一种阿瑞匹坦固体分散组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2034952A4 (en) * | 2006-06-16 | 2011-08-17 | Reddys Lab Ltd Dr | APREPITANT COMPOSITIONS |
| US20100151035A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs |
| EP1970535A1 (de) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | ABB Turbo Systems AG | Deckbandverbindung einer Turbinenschaufel |
| EP2813212A1 (en) * | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Drug formulation using API in nanofibers |
| EP2893919B1 (en) * | 2014-01-09 | 2017-07-12 | Sanofi | Formulation of aprepitant with enhanced solubility |
-
2016
- 2016-01-27 HU HUE16703060A patent/HUE060710T2/hu unknown
- 2016-01-27 DK DK16703060.0T patent/DK3250188T3/da active
- 2016-01-27 RS RS20221108A patent/RS63790B1/sr unknown
- 2016-01-27 ES ES16703060T patent/ES2932626T3/es active Active
- 2016-01-27 EP EP16703060.0A patent/EP3250188B1/en active Active
- 2016-01-27 SM SM20220483T patent/SMT202200483T1/it unknown
- 2016-01-27 PL PL16703060.0T patent/PL3250188T3/pl unknown
- 2016-01-27 SI SI201631643T patent/SI3250188T1/sl unknown
- 2016-01-27 HR HRP20221465TT patent/HRP20221465T1/hr unknown
- 2016-01-27 PT PT167030600T patent/PT3250188T/pt unknown
- 2016-01-27 WO PCT/EP2016/000136 patent/WO2016120013A1/en not_active Ceased
- 2016-01-27 LT LTEPPCT/EP2016/000136T patent/LT3250188T/lt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3250188A1 (en) | 2017-12-06 |
| LT3250188T (lt) | 2022-12-27 |
| HUE060710T2 (hu) | 2023-04-28 |
| SI3250188T1 (sl) | 2023-01-31 |
| ES2932626T3 (es) | 2023-01-23 |
| DK3250188T3 (da) | 2022-12-19 |
| PT3250188T (pt) | 2022-12-14 |
| EP3250188B1 (en) | 2022-09-14 |
| HRP20221465T1 (hr) | 2023-01-20 |
| WO2016120013A1 (en) | 2016-08-04 |
| SMT202200483T1 (it) | 2023-01-13 |
| PL3250188T3 (pl) | 2023-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108367005B (zh) | 包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物 | |
| KR100724016B1 (ko) | 델라비르딘 정제 제제 | |
| CA2578438A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid | |
| JP5801826B2 (ja) | ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物 | |
| KR20090042961A (ko) | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 | |
| JP2010509289A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与用薬学的剤形 | |
| HRP20020777A2 (en) | Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol | |
| JPWO2020071539A1 (ja) | 多孔性シリカ粒子組成物 | |
| US20130142877A1 (en) | Pharmaceutical dosage form comprising one or more antiretroviral active ingredients | |
| TW202446397A (zh) | 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 | |
| KR20130041144A (ko) | 데페라시록스의 경구투여용 제제 | |
| US20120231076A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban | |
| WO2015141662A1 (ja) | 固体分散体 | |
| WO2014170026A1 (en) | Stabilized amorphous ticagrelor | |
| JP2008531737A (ja) | アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物 | |
| US20140319720A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban | |
| WO2008062470A2 (en) | Stabilized controlled release dosage form of gliclazide | |
| RS62422B1 (sr) | Farmaceutske kompozicije koje sadrže derivat fenilaminopirimidina | |
| RS63790B1 (sr) | Farmaceutska kompozicija koja sadrži aprepitant i postupak za pripremu iste | |
| JP2018516942A (ja) | 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法 | |
| TWI871668B (zh) | 醫藥調配物 | |
| CN103200934B (zh) | 治疗hcv感染的药物组合物 | |
| KR101956586B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2024023173A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising a bcs class ii drug and a method for producing the same | |
| WO2018142356A1 (en) | Pharmaceutical composition of everolimus |