[go: up one dir, main page]

RS63402B1 - Topikalne farmaceutske kompozicije - Google Patents

Topikalne farmaceutske kompozicije

Info

Publication number
RS63402B1
RS63402B1 RS20220478A RSP20220478A RS63402B1 RS 63402 B1 RS63402 B1 RS 63402B1 RS 20220478 A RS20220478 A RS 20220478A RS P20220478 A RSP20220478 A RS P20220478A RS 63402 B1 RS63402 B1 RS 63402B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
composition
exemplary embodiment
amount
oil
Prior art date
Application number
RS20220478A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary BEDARD
Michael Quinn DOHERTY
Jon D Lenn
Leandro L Santos
Sujatha D Sonti
Joey Roger THOMAS
Justin E Whiteman
Piyush Jain
Original Assignee
Dermavant Sciences GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56081527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63402(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dermavant Sciences GmbH filed Critical Dermavant Sciences GmbH
Publication of RS63402B1 publication Critical patent/RS63402B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na topikalne farmaceutske emulzione kompozicije.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Izazov za hemičara formulacije je da pripremi fizički stabilnu topikalnu farmaceutsku kompoziciju u kojoj je takođe utvrđeno da je aktivni sastojak hemijski stabilan. Takve farmaceutske kompozicije bi trebalo da:
i. ne iritiraju kožu,
ii. budu posebno prilagođene za isporuku aktivnog sastojka na ili u kožu kako bi se lečilo određeno dermatološko stanje ili poremećaj,
iii. biti kozmetički elegantne kako bi se osiguralo da se pacijent pridržava propisanog režima lečenja,
iv. obezbeđuju prodor aktivnog sastojka u odgovarajuće slojeve kože i zahvataju željeno ciljno mesto, i
v. minimizirati sistemsko izlaganje uz postizanje lokalne dermalne/epidermalne isporuke.
[0003] Jedan aktivni sastojak od interesa za formulisanje u fizički i hemijski stabilnoj topikalnoj kompoziciji je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben koji ima sledeću formulu:
[0004] Ovo jedinjenje je takođe poznato kao 5-[(E)-2-feniletenil]-2-(propan-2-il)benzen-1,3-diol ili 2-(1-metiletil)-5-[(1E)- 2-feniletenil]-1,3-benzendiol.
[0005] Veruje se da je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben prvobitno otkriven od strane Paul et al., Journal of Chemical Ecology 1981 7(3): 589-597 kao antibiotik. Li et al, Applied and Environmental Microbiology 1995 61(12): 4329-4333 takođe su izolovali jedinjenje, ali iz drugog bakterijskog soja i dalje pokazali njegovu fungicidnu aktivnost. Fungicidna aktivnost jedinjenja je takođe opisana u WO 1995/003695 (Agro-Biotech Corporation). Jedinjenje je dalje opisano u WO 2001/042231 (Welichem Biotech Inc.) i u U.S. 7,868,047 i kao pogodan za lečenje različitih ključnih dermatoloških stanja uključujući psorijazu i inflamaciju. Primer 3 iz U.S. 7,868,047 patenta opisuje formulaciju kreme sa aktivnim sastojkom koji se priprema u Galax Base. Prijaviocu nisu bili u mogućnosti da utvrde bilo kakve kompendialne oznake ili dostupnost komercijalne baze kreme pod nazivom "Galax" i stoga njen sastav ostaje nepoznat.
[0006] 3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben je poznat kao osetljiv na oksidaciju i foto degradaciju (vidi npr. Gao et al., Journal of Polymer Research 2011 18: 1501-1508). Shodno tome, ostaje potreba u struci za topikalnom kompozicijom koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben koja je i hemijski i fizički stabilna, koja isporučuje aktivni sastojak na željeno mesto delovanja u epidermu i/ili dermisu, i koji ne iritira kožu tokom upotrebe.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0007]
Slika 1 ilustruje izgled neujednačene emulzije koja je bila karakteristična za formulacije 2-14. Slika 2 ilustruje izgled neujednačene emulzije koja je bila karakteristična za Formulacije 2-14 u poređenju sa fizički stabilnom formulacijom koju karakteriše Formulacija 15-40.
Slika 3 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenu u epidermis i dermis iz formulacija 1, 12, 17 i 21-24.
Slika 4 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenu u prijemnu tečnost tokom 15 sati iz Formulacija 1, 12, 17 i 21-24.
Slika 5 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenu u dermis 3, 6, 9, 12 i 15 sati od formulacija 12 i 21.
Slika 6 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenu u prijemnu tečnost tokom 72 sata od formulacija 12 i 21.
Slika 7 ilustruje procenat promene iRNK Cyp1A1 u ljudskoj ex vivo koži nakon Thl7 stimulacije iz formulacija 12, 17, 21 i 22.
Slika 8 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena unetu u kožu gotingenskih mini svinja nakon 7 dana ponovljene doze.
Slika 9 ilustruje količinu 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena u plazmi gotingenskih mini svinja nakon 7 dana ponovljene doze. Kao što je ovde navedeno, "Formulacija 12 (2,0%)" kako se koristi ovde, uključujući slike 8 i 9, odgovara formulaciji 14.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije koja sadrži: 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu u količini od oko 5% do oko 35% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije,
vodenu fazu, surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, i
antioksidans; pri čemu je kompozicija emulzije homogena, i gde je uljana faza u suštini bez vazelina.
[0009] Aktivni sastojak može biti rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Uljna faza može sadržati mineralno ulje i tada može biti prisutna druga komponenta uljane faze. Uljana faza je uglavnom bez vazelina. Ako uljana faza sadrži mineralno ulje, onda može biti prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0010] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije koji sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uljanu fazu u količini od oko 5% do oko 35% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, vodenu fazu, surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, i antioksidans, pri čemu je kompozicija emulzije homogena i gde je uljana faza u suštini bez vazelina, pri čemu je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0011] U jednom primeru izvođenja, aktivni sastojak može biti rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Kompozicija farmaceutske emulzije za lokalnu upotrebu prema pronalasku može imati prosečnu veličinu kapljica diskontinuirane faze manju od oko 35 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 25 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 15 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 10 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko ili manja od oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 1 mikron. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je od oko 0,1 do oko 0,75 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je oko 0,5 mikrona.
[0012] Kompozicija farmaceutske emulzije za lokalnu upotrebu može imati prosečnu veličinu čestica uljane faze manju od oko 10 mikrona, i/ili aktivna komponenta je rastvorena u uljanoj fazi kompozicije emulzije.
[0013] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije pronalaska za upotrebu u lečenju dermatološkog stanja ili poremećaja. Pacijent kome je to potrebno može biti subjekat koji se leči. Upotreba može da obuhvata primenu na pomenutog pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska. U jednom primeru izvođenja, aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0014] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije pronalaska za upotrebu u lečenju dermatološkog stanja ili poremećaja. Pacijent kome je to potrebno može biti subjekat koji se leči. Upotreba može uključivati primenu na navedenog pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska, gde 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca. U jednom primeru izvođenja, dermatološko stanje ili poremećaj je inflamatorno dermatološko stanje ili poremećaj. U sledećem primeru izvođenja, inflamatorno dermatološko stanje ili poremećaj je atopijski dermatitis i/ili psorijaza, i/ili akne.
[0015] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije za upotrebu u lečenju ili profilaksi dermatološkog stanja ili poremećaja kod humanog pacijenta.
[0016] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije pronalaska za upotrebu u terapiji. U jednom primeru izvođenja, 3,5dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljna faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0017] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku za upotrebu u lečenju ili profilaksi dermatološkog stanja ili poremećaja kod humanog pacijenta. U primeru izvođenja 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0018] Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku može biti za upotrebu u smanjenju iritacije kod pacijenta kome je to potrebno. Upotreba može da sadrži primenu na pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska, gde 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0019] U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije ovog pronalaska je upoređena sa kompozicijom Formulacije 1 ili 12 (sa uporedivim % tež./tež. aktivnog sastojka).
[0020] U sledećem primeru izvođenja, topikalna farmaceutska kompozicija emulzije može biti obezbeđena za upotrebu u poboljšanju vremena zadržavanja aktivnog sastojka 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u koži pacijenta kome je to potrebno. Upotreba može da sadrži primenu na pomenutog pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca. U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije ovog pronalaska je upoređena sa kompozicijom Formulacije 1 ili 12 (sa uporedivim % tež./tež. aktivnog sastojka). U jednom primeru izvođenja, emulzija je homogena i aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 5 mikrona ili manje. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 1 mikron ili manje.
[0021] U sledećem primeru izvođenja, topikalna kompozicija farmaceutske emulzije može biti obezbeđena za upotrebu u smanjenju neželjenih efekata kod pacijenta na koga se primenjuje kompozicija koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Upotreba može da obuhvata primenu na pacijenta topikalne farmaceutske emulzije pronalaska u kojoj je aktivna komponenta rastvorena u uljanoj fazi. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 5 mikrona ili manje. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 1 mikron ili manje.
[0022] U sledećem primeru izvođenja, topikalna farmaceutska kompozicija emulzije može da se obezbedi za upotrebu u smanjenju neželjenih efekata kod pacijenta na koga se primenjuje kompozicija koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Upotreba može sadržati primenu na pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska u kojoj je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pod uslovom da ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca. U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije ovog pronalaska se upoređuje sa kompozicijom Formulacije 1 ili 12, ili sličnom formulacijom sa prisutnim ekvivalentnim aktivnim sastojkom.
[0023] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije pronalaska gde 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pri čemu ako uljana faza sadrži mineralno ulje, onda je u kompoziciji prisutna druga komponenta uljane faze koja nije vazelin.
[0024] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije prema pronalasku, gde 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pri čemu ako uljana faza sadrži mineralno ulje, onda je u kompoziciji prisutna druga komponenta uljane faze koja nije vazelin. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza je suštinski bez mineralnog ulja i/ili vazelina.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0025] Pored stvaranja fizički i hemijski stabilne farmaceutske formulacije, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja ne iritira kožu nakon nanošenja i upotrebe, ili je ona koja je manje iritirajuća od bilo koje prethodne formulacije korišćene u razvoju aktivnog sastojka do danas. Sledeći aspekt pronalaska je formulacija koja ne samo da ima bolje prodiranje u kožu i ciljano zauzimanje odgovarajućih receptora, već takođe ima značajno nesistemsko izlaganje aktivnom sastojku pacijenta nakon primene i upotrebe.
[0026] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu u količini od oko 5% do oko 35% po težini na osnovu ukupne težine kompozicije, vodenu fazu, surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, i antioksidans; pri čemu je kompozicija emulzije homogena, i gde je uljana faza u suštini bez vazelina. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca. Druga komponenta uljane faze se koristi kao ko-rastvarač za aktivni sastojak u uljanoj fazi kompozicije emulzije. To jest, komponenta druge faze deluje kao ko-rastvarači koji se mešaju sa uljem.
[0027] U jednom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka rastvorenog u uljanoj fazi kompozicije emulzije je prisutna u količini od ≥ 50% tež./tež., ili ≥ 60% tež./tež., ili ≥70% tež./tež., ili ≥ 80% tež./tež., ili ≥ 90% tež./tež. ili ≥95% tež./tež. ili ≥ 98% tež./tež., na osnovu procenta težine aktivnog sastojka. U poželjnom šprimeru izvođenja ≥ 95 % ili ≥ 98 % tež./tež. aktivnog sastojka je rastvoreno u uljanoj fazi emulzije, stvarajući homogenu kompoziciju.
[0028] U alternativnom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u vodenoj fazi kompozicije emulzije. Pošto 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben nije rastvorljiv u vodi, organski rastvarač koji se meša sa vodom (tj. ko-rastvarač koji se meša sa vodom) može da se koristi za rastvaranje aktivnog sastojka u vodenoj fazi emulzije. Pogodno, aktivni sastojak rastvoren u vodenoj fazi kompozicije emulzije je prisutan u količini ≥10% tež./tež., ili ≥ 20% tež./tež., ili ≥30% tež./tež., ili ≥40% tež./tež., ili ≥ 50% tež./tež., ili ≥ 60% tež./tež., ili ≥ 70% tež./tež., ili ≥80% tež./tež., ili ≥ 90% tež./tež. ili ≥ 95% tež./tež., na osnovu težinskog procenta aktivnog sastojka.
[0029] Kada se ovde koristi, termin "D90" odnosi se na prečnik veličine kapljice ulja od kojih je 90% kapljica manje od određene veličine. Alternativno, termin "D90" je definisan kao veličina u mikronima ispod koje se nalazi 90 procenata kapljica ulja na osnovu zapremine. U jednom primeru izvođenja, D90 prosečne veličine kapljice diskontinuirane faze u kompoziciji je manji od 15 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljica diskontinuirane faze prema ovom pronalasku ima D90 manji od 5 mikrona.
[0030] Kada se ovde koristi, termin "D50" odnosi se na medijanu ili 50. percentil od kojih su kapljice manje od određene veličine. Alternativno, termin "D50" je definisan kao veličina u mikronima ispod koje se nalazi 50 procenata kapljica ulja na osnovu zapremine. U jednom primeru izvođenja, D50 prosečne veličine kapljice diskontinuirane faze u kompoziciji je manji od 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze prema ovom pronalasku ima D50 manji od 1 mikrona.
[0031] Postupci za merenje raspodele veličine kapljica ulja su dobro poznate u tehnici. U jednom primeru izvođenja, raspodela veličine prečnika kapljica ulja u kompoziciji prema ovom pronalasku može se meriti korišćenjem tehnika laserske difrakcije. Pogodni aparati za lasersku difrakciju uključuju, na primer, Sympatec HELOS/QUIXEL, ili Malvern laserski difraktonamer koji se može nabaviti od Malvern Instruments, Malvern, UK, kao i drugih.
[0032] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije kao što je ovde opisana, gde je prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze manja od oko 35 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 25 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 15 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 10 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinualne faze je manja od oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko ili manja od oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 35 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,1 do oko 0,75 mikrona.
[0033] U jednom primeru izvođenja, najmanje 90% kapljica u uljanoj fazi emulzije (npr. diskontinuirana faza) ima veličinu kapljice od oko ili manju od 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja najmanje 95, 97, 98 ili 99% kapljica su oko ili manje od 1 mikrona.
[0034] Alternativno, ili najmanje dodatno, najmanje oko 75%, ili najmanje oko 85%, ili najmanje oko 90%, veličine kapljica ulja diskontinuirane faze u emulziji ima veličinu manju od oko 10 mikrona, ili manje od oko 5 mikrona ili manje od oko 1 mikrona, ili manje od oko 0,75 mikrona. Bilo koja kombinacija gornjih procenata i veličina kapljica može se koristiti za definisanje kapljica ulja u kompoziciji ovog pronalaska.
[0035] U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije ovog pronalaska pogodno ima najmanje jednu od sledećih karakteristika: D50 srednjeg prečnika kapljica manjeg od 1 mikrona kada se meri na 2-8 stepeni C°; i/ili kada se meri na 25 stepeni C° i 60% RH, i/ili kada se meri na 30 stepeni C° u 6 meseci; ili oba D50 srednji prečnik kapljice manji od 1 mikrona kada se meri na 30 stepeni C° u 6 meseci.
[0036] U sledećem primeru izvođenja, topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku može imati prosečnu veličinu kapi uljane faze manju od oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi.
[0037] U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice uljane faze je manja od oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi.
[0038] Termini "emulzija" i "emulzija ulje-u-vodi" kako se ovde koriste, i osim ako nije drugačije navedeno ili shvaćeno iz konteksta koji se koristi, odnose se na sistem koloidne disperzije u kojem je tečno ulje dispergovano u obliku kapljica (diskretna faza, koja se takođe naziva kao "diskontinuirana nevodena faza" ili "diskontinuirana faza") u kontinuiranom vodenom mediju (kontinuirana faza, koja se takođe naziva "kontinuirana vodena faza" ili "kontinuirana faza"). U nekim primerima izvođenja, najmanje 50% aktivnog sastojka (tež./tež.) je rastvoreno i ostaje u emulziji. U nekim primerima izvođenja, najmanje 75% aktivnog sastojka (tež./tež.) je rastvoreno i ostaje u emulziji. U određenim primerima izvođenja, kao što je dalje opisano ovde, više od 85% aktivnog sastojka je prisutno u diskontinuiranoj fazi.
3.5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben
[0039] U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u kompoziciji emulzije u količini od oko 0,01% do oko 5% po težini, kao što je od oko 0,05% do oko 2% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 1,0% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od oko 0,25%, 0,30%, 0,40%, 0,50%, 0,75%, 1% ili 2% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od oko 0,25% do oko 0,50% po težini.
1
Uljana faza
[0040] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije sadrže uljanu fazu. Pogodno, uljana faza sadrži jedno ili više ulja i/ili masti.
[0041] Primeri ulja i masti uključuju masne kiseline, estre, estre glicerina, masne alkohole, voskove, sterole, nesapunibilne, siloksane, silane, lanolin, ugljovodonike, eterična ulja, biljna ulja, mineralna ulja, životinjska ulja i jestiva ulja i njihove smeše.
[0042] U jednom primeru izvođenja, ulje i/ili mast se biraju iz grupe koja se sastoji od estra i estra glicerina, i njihovih smeša. U sledećem primeru izvođenja, ulje i/ili mast su najmanje estar glicerina.
[0043] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži masnu kiselinu. Primeri masnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, izostearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linolensku kiselinu, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, ricinolnu kiselinu i arahidnu kiselinu i njihove smeše.
[0044] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži estar. Primeri estara uključuju, ali nisu ograničeni na, koko-kaprilat/kaprat, dietil sebacat, diizopropil adipat, diizopropil dilinoleat, etil oleat, etilheksil hidroksistearat, glikol distearat, glikol stearat, hidroksioktakosanil hidroksistearat, izopropil izostearat, izopropil miristat, izopropil palmitat, izopropil stearat, metil glukoza seskvistearat, metil laurat, metil salicilat, metil stearat, miristil laktat, oktil salicilat, oleil oleat, PPG-20 metil glukoza etar distearat, propilen glikol diacetat, propilen glikol dikaprilat, propilen glikol monolaurat, propilen glikol monopalmitostearat, propilen glikol ricinoleat, triacetin i saharoza distearat, i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, estar je dietil sebacat ili diizopropil adipat.
[0045] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži estar glicerina. Primeri estara glicerina uključuju, ali nisu ograničeni na, kaprilne/kaprične gliceride, kaprilne/kaprične trigliceride, kaprilne/kaprične/sukcinske trigliceride, kapril glukozid, cetearil glukozid, kokogliceride, decil glukozid, lauril gluikozid, gliceril citrat, gliceril izostearat, gliceril laurat, gliceril monostearat, gliceril oleat, gliceril palmitat, gliceril ricinoleat, gliceril stearat, mono i diglicerid, PEG-12 gliceril laurat, PEG-120 gliceril stearat, poligliceril-3 oleat, polioksil gliceril stearat, gliceridi loja i trigliceridi srednjeg lanca (MCT) i njihove smeše. U jednoj primeru izvođenja, uljana faza emulzije sadrži trigliceride srednjeg lanca. U jednom primeru izvođenja, dužina ugljenika srednjeg lanca triglicerida je od C6 do C12. U sledećem primeru izvođenja, dužina ugljenika srednjeg lanca triglicerida je od C6 do C8.
[0046] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži masni alkohol. Primeri masnih alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, kapril alkohol, decil alkohol, lauril alkohol, miristil alkohol, behenil alkohol, lanolin alkohol, arahidil alkohol, oleil alkohol, palmin alkohol, izocetil alkohol, cetil alkohol i stearil alkohol, njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, masni alkohol je smeša cetil alkohola i stearil alkohola. Pogodno, odnos cetil alkohola i stearil alkohola je oko 2:1 do oko 1:9.
[0047] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži vosak. Primeri voskova uključuju, ali nisu ograničeni na, pčelinji vosak, karnauba vosak, dimetikon PEG-1 pčelinji vosak, dimetikonol pčelinji vosak, lanolin vosak, mikrokristalni vosak, beli vosak, kandelila vosak, parafinski vosak, emulgujući vosak, PEG-8 pčelinji vosak, žuti vosak, vosak cetil estara, šelak vosak i sintetički pčelinji vosak, i njihove smeše.
[0048] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži sterol. Primeri sterola uključuju, ali nisu ograničeni na, sterole Brassica Campestris, C10-C30estre holesterola/lanosterola, sterole kanole, holesterol, lanolin holesterol, glicin soja sterole, PEG-20 fitosterol i fitosterole, i njihove smeše.
[0049] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži siloksan i/ili silan. Primeri siloksana i silana uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetikon, ciklometikon, simetikon, fenil dimetikon, ciklopentasiloksan, ciklotetrasiloksan, dimetil siloksan i dimetikon unakrsni polimer, i njihove smeše.
[0050] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži ugljovodonik. Primeri ugljovodonika uključuju, ali nisu ograničeni na, dodekan, petrolatum, skvalan, skvalen i parafin, i njihove smeše.
[0051] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži esencijalno ulje. Primeri esencijalnih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, ulje peršuna, ulje ruže, ulje eukaliptusa, ulje boražine, ulje bergamota, ulje kamilice, ulje citronele, ulje lavande, ulje nane, ulje bora, ulje borovih iglica, ulje nane, ulje čajnog drveta i ulje zimzelena i njihove smeše.
[0052] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži biljno ulje. Primeri biljnih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, bademovo ulje, ulje anisa, ulje kanole, ricinusovo ulje, kokosovo ulje, kukuruzno ulje, ulje avokada, ulje semena pamuka, maslinovo ulje, ulje palminih koštica, kikirikijevo ulje, suncokretovo ulje, šafranovo ulje i sojino ulje i njihove smeše.
[0053] U jednom primeru izvođenja, uljana faza može da sadrži mineralno ulje. Primeri mineralnih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje i lako mineralno ulje. Ako uljana faza sadrži mineralno ulje, u formulaciji je prisutna druga komponenta uljane faze. U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije sadrži uljanu fazu koja je suštinski bez mineralnog ulja. U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži jestivo ulje. Primeri jestivih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, ulje cimeta, ulje karanfilića, ulje limuna i ulje nane, i njihove smeše.
[0054] U jednom primeru izvođenja, uljana faza emulzije sadrži estar glicerina koji je triglicerid srednjeg lanca (MCT). Pogodno, MCT je prisutan u količini od oko 2% do oko 30% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, kao što je oko 2%, oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20% oko 25% ili oko 30% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza emulzije sadrži MCT u količini od oko 5% do oko 30% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza emulzije sadrži MCT u količini od oko 5% do oko 20% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, MCT je prisutan u količini od oko 10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0055] U jednom primeru izvođenja, uljana faza sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 45% po težini, kao što je od oko 5% do oko 35% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 25% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 15% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije
Vodena faza
[0056] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije sadrže vodenu ili vodenu fazu koja sadrži vodu. Pogodno, voda je prisutna u kompoziciji u količini od oko 25% do oko 85% težinskih, na osnovu ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, voda je prisutna u kompoziciji u količini od oko 30% do oko 80% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, voda je prisutna u količini od oko 55% do oko 75% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Surfaktant
[0057] Topikalne farmaceutske kompozicije emulzije sadrže surfaktant. U jednom primeru izvođenja, surfaktant je smeša dva ili više surfaktanata. Kako se ovde koristi, surfaktant je jedinjenje koje snižava površinski napon između dve tečnosti ili između tečnosti i čvrste supstance. Surfaktanti takođe mogu delovati kao deterdženti, sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za penušanje i disperzanti. Kako se dalje koristi ovde, emulgator je ekvivalentan surfaktantu.
[0058] Surfaktant je prisutan u kompoziciji u količini od oko 1% do oko 20% po težini. U jednom primeru izvođenja, surfaktant je prisutan u kompoziciji od oko 5% do oko 15% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
1
[0059] Hidrofilna/lipofilna ravnoteža surfaktanta (HLB) opisuje afinitet surfaktanta prema vodi ili ulju. HLB skala se kreće od 1 (potpuno lipofilno) do 20 (potpuno hidrofilno), pri čemu 10 predstavlja jednaku ravnotežu obe karakteristike. Lipofilni surfaktanti imaju tendenciju da formiraju emulzije voda-u-ulju (w/o), a hidrofilni surfaktanti imaju tendenciju da formiraju emulzije ulje-u-vodi (o/w). HLB mešavina dva surfaktanta jednaka je težinskom udelu surfaktanta A pomnoženom sa njegovom HLB vrednošću plus težinskom udelu surfaktanta B pomnoženom sa njegovom HLB vrednošću (ponderisani prosek).
[0060] U jednom primeru izvođenja, surfaktant sadrži jedan ili više nejonskih surfaktanata. U sledećem primeru izvođenja, surfaktant sadrži dva ili više nejonskih surfaktanata i ponderisani prosek HLB vrednosti dva ili više nejonskih surfaktanata je od oko 10 do oko 20. U sledećem primeru izvođenja, surfaktant sadrži dva ili više nejonskoh surfaktanata i ponderisani prosek vrednosti HLB dva ili više nejonskih surfaktanata je od oko 1 do oko 10.
[0061] Pogodni nejonski surfaktanti prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, etoksilovane etre masnog alkohola, PEG ricinusova ulja, PEG estre, propilen glikol estre, gliceril estre i derivate, polimerne etre, derivate sorbitana, masne alkohole, emulgujuće voskove i njihove smeše.
[0062] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je etoksilovani etar masnog alkohola. Primeri etoksilovanih etara masnog alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, stearet-2, stearet-10, stearet-20, stearet-21, stearet-40, stearet-100, behenet-10, cetearet-2, cetearet-3, cetearet-5, cetearet-6, cetearet-10, cetearet-12, cetearet-15, cetearet-20, cetearet-21, cetearet-22, cetearet-25, cetearet-30, cetearet-31, cetearet-32, cetearet-33 , cetet-2, cetet-10, cetet-20, cetet-23, holet-24, izocetet-20, lauret-2, lauret-3, lauret-4, lauret-5, lauret-9, lauret-10, lauret-12, lauret-15, lauret-20, lauret-21, lauret-22, lauret-23, nonoksinol-9, nonoksinol-15, oktoksinol-1, oktoksinol-9, olet-2, olet-5, olet-10, olet-20, C20-40 paret-24 i tridecet-10, i njihove smeše.
[0063] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je PEG ricinusovo ulje. Primeri PEG ricinusovog ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, PEG-7 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-25 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-30 ricinusovo ulje, PEG-33 ricinusovo ulje, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-36 ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-50 ricinusovo ulje, PEG-54 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje i PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, i njihove smeše.
[0064] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je PEG estar. Primeri PEG estara uključuju, ali nisu ograničeni na, PEG-4 dilaurat, PEG-150 distearat, PEG-12 gliceril laurat, PEG-120 gliceril stearat, PEG-6 izostearat, PEG-4 laurat, PEG-8 laurat, PEG-20 metil glukoza seskvistearat, PEG-5 oleat, PEG-6 oleat, PEG-10 oleat, PEG-25 propilen glikol stearat, PEG-2 stearat, PEG-6 stearat, PEG-6-32 stearat, PEG-8 stearat, PEG -9 stearat, PEG-20 stearat, PEG-40 stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat i PEG-100 stearat, i njihove smeše.
[0065] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je propilen glikol estar. Primeri propilen glikol estara uključuju, ali nisu ograničeni na, propilen glikol laurat, propilen glikol palmitostearat, propilen glikol ricinoleat i propilen glikol stearat, i njihove smeše.
[0066] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je gliceril estar ili derivat. Primeri gliceril estara i derivata uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceril behenat, gliceril dibehenat, gliceril dioleat, gliceril distearat, gliceril izostearat, gliceril laurat, gliceril linoleat, gliceril monostearat, gliceril oleat, gliceril palmitat, gliceril ricinoleat, gliceril stearat, PEG-23 gliceril kokoat, PEG-6 kapril/kaprinski gliceridi, PEG-7 gliceril kokoat, poligliceril-10 diizostearat, poligliceril-2 diizostearat, poligliceril-3 diizostearat i poligliceril-6 diizostearat, PEG-12 gliceril laurat, PEG-120 gliceril stearat i i njihove smeše.
[0067] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je polimerni etar. Primeri polimernih etara uključuju, ali nisu ograničeni na, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 184, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 331, poloksamer 338 i poloksamer 407, i njihove smeše.
[0068] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je derivat sorbitana. Primeri derivata sorbitana obuhvataju, ali nisu ograničeni na, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 65, polisorbat 80, sorbitan izostearat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan seskvioleat, sorbitan trioleat i sorbitan tristearat i njihove smeše.
[0069] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je masni alkohol. Primeri masnih alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, izostearil alkohol, kaprilil alkohol, decil alkohol, lauril alkohol, miristil alkohol, behenil alkohol, lanolin alkohol, arahidil alkohol, oleil alkohol, palmin alkohol, izocetil alkohol, cetil alkohol, stearil alkohol i cetearil alkohol i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, masni alkohol je smeša cetil alkohola i stearil alkohola, poznat kao cetearil alkohol (takođe poznat kao cetostearil alkohol).
[0070] U jednom primeru izvođenja, nejonski surfaktant je emulgujući vosak, npr. nejonski emulgujući vosak takođe poznat kao emulgujući vosak NF, ili emulgujući vosak BP. U jednom primeru izvođenja, emulgujući vosak je smeša cetearil alkohola i polisorbata 60. U sledećem primeru izvođenja, emulgujući vosak je vlasnička mešavina poznata kao "Polawax NF"<™>(Croda Inc, Edison, NJ, USA).
[0071] U jednom primeru izvođenja, surfaktant sadrži jedan ili više etoksilovanih etara masnog alkohola. U sledećem primeru izvođenja, etoksilovani etar masnog alkohola je smeša steareta-2 i steareta-20.
[0072] U jednom primeru izvođenja, surfaktant sadrži smešu etoksilovanog etra masnog
1
alkohola i derivata sorbitana. U sledećem primeru izvođenja, smeša etoksilovanog etra masnog alkohola i derivata sorbitana je smeša steareta-2, steareta-20 i polisorbata 80.
[0073] U jednom primeru izvođenja, kada su u formulaciji prisutna 2 surfaktanta, svaki surfaktant je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, kada su u formulaciji prisutna 3 surfaktanta, svaki surfaktant je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. Slično, ako su prisutna 4 ili više surfaktanata, svaki je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0074] U jednom primeru izvođenja, surfaktant sadrži smešu etoksilovanog etra masnog alkohola i emulgujućeg voska. U sledećem primeru iuzvođenja, surfaktant sadrži smešu etoksilovanog etra masnog alkohola, derivata sorbitana i emulzionog voska. Pogodno, smeša etoksilovanog etra masnog alkohola i emulgujućeg voska je smeša steareta-2, steareta-20 i Polawax<™>NF. Pogodno, smeša etoksilovanog etra masnog alkohola, derivata sorbitana i emulgujućeg voska je smeša steareta-2, steareta-20, polisorbata 80 i Polawax<™>NF. U alternativnom primeru izvođenja, surfaktant sadrži smešu etoksilovanog etra masnog alkohola i masnog alkohola. Pogodno, smeša etoksilovanog etra masnog alkohola i masnog alkohola je smeša steareta-2, steareta-20 i cetearil alkohola.
[0075] U sledećem primeru izvođenja, surfaktant sadrži smešu etoksilovanog etra masnog alkohola, derivata sorbitana i masnog alkohola. Pogodno, smeša etoksilovanog etra masnog alkohola, derivata sorbitana i masnog alkohola je smeša steareta-2, steareta-20, polisorbata 80 i cetearil alkohola.
Antioksidans
[0076] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije sadrže antioksidans. U jednom primeru izvođenja, antioksidans je smeša dva ili više antioksidanasa.
[0077] Primeri antioksidanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), tokoferol, propil galat, vitamin E TPGS i terc-butilhidrohinon (TBHQ), i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od butilovanog hidroksitoluena, propil galata i tokoferola, i njihovih smeša.
[0078] U jednom primeru izvođenja, antioksidans je butilovani hidroksitoluen. U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je propil galat. U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je smeša butilovanog hidroksitoluena i propil galata.
[0079] U jednom primeru izvođenja, antioksidans se koristi zajedno sa helatirajućim agensom za sprečavanje ili minimiziranje reakcija katalizovanih metalom, kao što su reakcije katalizovane
1
jonima gvožđa, nikla, bakra, magnezijuma, kalcijuma, cinka ili aluminijuma.
[0080] Pogodno, antioksidans je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, antioksidans je prisutan u količini od oko 0,01% do 1% po težini, kao što je oko 0,05% po težini ili oko 0,1% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Dermatološki prihvatljivi ekscipijensi
[0081] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže jedan ili više dodatnih dermatološki prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri dodatnih dermatološki prihvatljivih ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, agens za podešavanje pH vrednosti, helatirajući agens, konzervans, ko-rastvarač, pojačivač prodiranja, humektant, sredstvo za zgušnjavanje ili želiranje ili izgradnju viskoziteta, miris, boju i njihove smeše.
[0082] U jednom primeru izvođenja, dodatni dermatološki prihvatljiv ekscipijens je konzervans. U jednom primeru izvođenja, dodatni dermatološki prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedan korastvarač. U jednom primeru izvođenja, dodatni dermatološki prihvatljiv ekscipijens je izabran iz grupe koja se sastoji od agensa za podešavanje pH, helatirajućeg agensa, konzervansa i korastvarača, i njihovih smeša. U sledećem primeru izvođenja, dodatni dermatološki prihvatljiv ekscipijens sadrži smešu agensa za podešavanje pH, helatirajućeg agensa, konzervansa i korastvarača.
[0083] U jednom primeru izvođenja, emulzija je emulzija ulje-u-vodi. U sldećem primeru izvođenja, emulzija je emulzija voda-u-ulju.
[0084] Pogodno, emulzija se može formulisati kao krema. Krema može biti krema ulje-u-vodi ili krema voda-u-ulju. U jednom posebnom primeru izvođenja, krema je krema ulje-u-vodi.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, emulzija se može formulisati kao losion. Losion može biti losion ulje-u-vodi ili losion voda-u-ulju.
Agens za podešavanje pH vrednosti
[0086] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže agens za podešavanje pH.
[0087] U jednom primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje pH je kiselina, kisela so ili njihova smeša. Pogodno, kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od mlečne kiseline, sirćetne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, benzojeve kiseline, borne kiseline, sorbinske kiseline, vinske kiseline, edetske kiseline, fosforne kiseline, azotne kiseline,
1
sumporne kiseline i hlorovodonične kiseline i njihovih smeša.
[0088] U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje pH je pufer. Pogodno, pufer je izabran iz grupe koja se sastoji od citrata/limunske kiseline, acetata/sirćetne kiseline, fosfata/fosforne kiseline, propionata/propionske kiseline, laktata/mlečne kiseline, amonijuma/amonijaka i edetata/edetske kiseline. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje pH je pufer koji je citrat/limunska kiselina.
[0089] Pogodno, agens za podešavanje pH je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,01% do oko 10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, pH kompozicije se podešava pomoću agensa za podešavanje pH na pH od oko 4 do oko 7, kao što je od oko 4,5 do oko 6,5.
Helatirajući agensi
[0090] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže helatirajući agens. U jednom primeru izvođenja, helatirajući agens je smeša dva ili više helatirajućih agenasa. Kao što je ovde opisano, kompozicije pronalaska mogu da sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa, pri čemu oba ekscipijensa deluju na sprečavanje ili minimiziranju reakcija oksidativnog razlaganja u kompoziciji.
[0091] Primeri helatirajućih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, limunsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, natrijum heksametafosfat, cink heksametafosfat, etilen diamin tetrasirćetnu kiselinu (EDTA), fosfonate, njihove soli i njihove smeše. Etilen diamin tetrasirćetna kiselina je takođe poznata kao edetska kiselina.
[0092] U jednom primeru izvođenja, helatirajući agens je EDTA ili njegova so, kao što su kalijumove, natrijumove ili kalcijumove soli EDTA. U jednom primeru izvođenja, EDTA ili njegova so je dinatrijum EDTA. U sledećem primeru izvođenja, helatirajući agens je limunska kiselina. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa koji je smeša EDTA ili njegove soli i propil galata. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa koji je smeša EDTA ili njegove soli i BHT. U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa koji je smeša dinatrijum EDTA i BHT.
[0093] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa koji je smeša limunske kiseline i propil galata. U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže smešu helatirajućeg agensa i antioksidansa koji je smeša limunske kiseline i BHT.
[0094] Pogodno, helatirajući agens je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,01% do oko 1%
1
po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, helatirajući agens je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,1% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Konzervansi
[0095] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže konzervans. U jednom primeru izvođenja, konzervans je smeša dva ili više konzervanasa.
[0096] Primeri konzervansa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil alkohol, imidazolidinil ureu, diazolidinil ureu, dihlorobenzil alkohol, hloroksilenol, metil paraben, etil paraben, propil paraben, butil paraben, fenoksietanol, sorbinsku kiselinu, benzojevu kiselinu, njihove soli i njihove smeše.
[0097] U jednom primeru izvođenja, konzervans je izabran iz grupe koja se sastoji od benzil alkohola, fenoksietanola i benzojeve kiseline, i njihovih smeša.
[0098] U jednom primeru izvođenja, konzervans je benzil alkohol. U sledećem primeru izvođenja, konzervans je fenoksietanol. U sledećem primeru izvođenja, konzervans je benzojeva kiselina.
[0099] Pogodno, konzervans je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,01% do oko 2% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, konzervans je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,25% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Ko-rastvarač
[0100] Topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže ko-rastvarač. Funkcija ko-rastvarača je da pomogne u rastvaranju 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u uljanoj fazi i/ili vodenoj fazi kompozicije emulzije, po želji. Ko-rastvarač koji se meša sa uljem može da se koristi da pomogne u rastvaranju aktivnog sastojka u uljanoj fazi, a ko-rastvarač koji se meša sa vodom može da se koristi da pomogne u rastvaranju aktivnog sastojka u vodenoj fazi. U jednom primeru izvođenja, ko-rastvarač se koristi da pomogne rastvorljivosti u uljanoj fazi kompozicije.
[0101] U jednom primeru izvođenja, ko-rastvarač je smeša dva ili više ko-rastvarača.
[0102] Primeri ko-rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole kao što su etanol, izopropanol, t-butil alkohol, amil alkohol, benzil alkohol, cikloheksandimetanol, diaceton alkohol, heksil alkohol, tetrahidrofurfuril alkohol i dietilen glikol monoetil etar; karboksilne kiseline kao što je sirćetna kiselina ili multikarboksilna kiselina; dioli kao što su 1,2-heksandiol, butilen glikol, dietilen glikol, dipropilen glikol, etil heksandiol, etilen glikol, heksilen glikol,
1
pentilen glikol, propilen glikol, propilen glikol monolaurat, tetraetilen glikol, trietilen glikol, tripropilen glikol i polietilen glikol; poliole kao što su butantriol, glicerol i 1,2,6-heksantriol; estre kao što su butil stearat, C12-15 alkilbenzoat, C12-15 alkil laktat, kaprilni/kaprični triglicerid, cetearil etilheksanoat, cetearil izononanoat, cetil oktanoat, cetil palmitat, kokokaprilat/kaprat, kokagliceridi, decil oleat, dibutil adipat, dikaprilil karbonat, dietilheksil adipat, di-etilheksil sukcinat, diizopropil adipat, dioktil malat, di-PPG-2 miret-10 adipat, di-PPG-3 miristil etar adipat, etil oleat, etilheksil kokoat, etilheksil hidroksistearat, etilheksil palmitat, etilheksil pelargonat, etilheksil stearat, heksil laurate, hekildecil laurat, hekildecil stearat, izocetil stearat, izocetil stearoil stearat, izodecil oleat, izopropil miristat, izorpopil palmitat, izostearil neopentanoat, izotridecil izononanoat, lauril laktat, miristil laktat, miristil miristat, oktildodecil stearoil stearat, oleil erukat, oleil oleat, pentaeritritil tetrakaprilat/kaprat, pentaeritritil tetraizostearat, PPG-2 miristil etar propionat, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen glikol izostearat, propilheptil kaprilat i stearil oktanoatdimetil izosorbid i propilen karbonat.
[0103] U jednom primeru izvođenja, ko-rastvarač je propilen glikol. U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač je smeša propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0104] Pogodno, ko-rastvarač je prisutan u kompoziciji u količini od oko 1% do oko 30% po težini, kao što je od oko 5% do oko 20% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Pojačivač prodiranja
[0105] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije emulzije mogu dalje da sadrže pojačivač prodiranja. U jednom primeru izvođenja, pojačivač prodiranja je smeša dva ili više pojačivača prodiranja. Ko-rastvarač ili smeša dva ili više ko-rastvarača opisanih ovde može da funkcioniše kao pojačivač prodiranja.
[0106] Primeri pojačivača prodiranja uključuju, ali nisu ograničeni na, masne kiseline, estre masnih kiselina, masne alkohole, pirolidone, sulfokside, alkohole, diole i poliole, i njihove smeše.
[0107] Primeri masnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, oleinsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, heksansku kiselinu, laurinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linolensku kiselinu, propionsku kiselinu i vakcensku kiselinu, i njihove smeše.
[0108] Primeri estara masnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, glicerol monolaurat, glicerol monooleat, glicerol monolinoleat, izopropil izostearat, izopropil palmitat, izopropil miristat, dietilsebacat, sorbitan monopalmitat, sorbitan oleat, sorbitan dilaurat, sorbitan trioleat, propilen glikol monolaurat i saharoza monolaurat i njihove smeše.
[0109] Primeri masnih alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, cetil alkohol, stearil alkohol,
2
dekanol, tridekanol, lauril alkohol, linolenil alkohol i oleil alkohol, i njihove smeše.
[0110] Primeri pirolidona uključuju, ali nisu ograničeni na, N-metil pirolidon, 2-pirolidon i N-cikloheksil-2-pirolidon, i njihove smeše.
[0111] Primeri sulfoksida uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetil sulfoksid i decilmetil sulfoksid, i njihove smeše.
[0112] Primeri alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, niže (C1-C6) alkohole i dietilen glikol monoetil etar, i njihove smeše.
[0113] Primeri diola obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 1,2-heksandiol, butilen glikol, dietilen glikol, dipropilen glikol, etil heksandiol, etilen glikol, heksilen glikol, pentilen glikol, propilen glikol, propilen glikol monolaurat, tetraetilen glikol, trietilen glikol, tripropilen glikol, polietilen glikol i tekolilenetilen glikol, tekolileetil glikol tripropilen glikol, polietilen glikol i polipropilen glikol, i njihove smeše.
[0114] Primeri poliola uključuju, ali nisu ograničeni na, butantriol, glicerol i 1,2,6-heksanetriol, i njihove smeše.
[0115] Pogodno, pojačivač prodiranja je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,5% do oko 40% po težini, kao što je od oko 1% do oko 20% po težini ili od oko 5% do oko 15% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
Želirajući agens
[0116] Predmetne topikalne farmaceutske kompozicije mogu dalje da sadrže želirajući agens. U jednom primeru izvođenja, želirajući agens je smeša dva ili više želirajućih agenasa.
[0117] Primeri agenasa za želiranje uključuju, ali nisu ograničeni na, agar, alginat, arabinoksilan, karagenan, karboksimetilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, celulozu, kurdlan, želatin, gelan, β-glukan, tragantovu gumu, guar gumu, gumu arabiku, gumu rogača, pektin, skrob, karbomer, akrilatne kopolimere, silicijum dioksid, ksantan gumu, njihove soli, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
[0118] Pogodno, želirajući agens je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,1% do oko 2% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, želirajući agens je prisutan u kompoziciji u količini od oko 0,2% do oko 1% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0119] 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje na pacijente za dermatološko oboljenje ili poremećaj u dermatološki prihvatljivoj formulaciji. Ove formulacije obuhvataju bilo koji od različitih poznatih ekscipijenasa koji se mogu primeniti topikalno i koji će omogućiti ravnomerno širenje aktivnog sastojka po zahvaćenoj površini, brzo sušenje i/ili povećano prodiranje. Primeri pogodnih formulacija će uključivati rastvore, mleka, kreme, masti, gelove, losione, sprejeve, aerosolove, penu ili suspenzije.
Vodeni rastvor
[0120] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je vodeni rastvor. U ovom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži vodu u količini od oko 50% do oko 99,9% po težini, ili od oko 70% do oko 99,9% po težini. Pogodno, pH kompozicije je podešen na pH između oko 2 do oko 6, ali poželjno na oko 4 do oko 6, kao što je oko 4,5 do oko 5,5. Topikalni vodeni rastvor takođe može da sadrži jedan ili više ko-rastvarača, ovlaživača, helatirajućeg agensa, antioksidansa, konzervansa, mirisa, boje ili pojačivača prodiranja kao što su ovde opisani.
Vodeni gel
[0121] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je vodeni gel. U ovom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži vodu u količini od oko 50% do oko 99% po težini, kao što je od oko 70% do oko 99% po težini. Pogodno, pH kompozicije je podešen na pH između oko 2 do oko 6, ali preciznije na oko 4 do oko 6, ili oko 4,5 do oko 5,5. Dalje, u ovom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija će takođe sadržati pogodan želirajući agens. Kompozicija može dalje da sadrži ko-rastvarač, humektant, helatirajući agens, antioksidans, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
Hidroalkoholni gel
[0122] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je hidroalkoholni gel. Hidroalkoholni rastvor pronalaska se može zgušnjavati želirajućim agensom da bi se formirao hidroalkoholni gel.
[0123] U jednom primeru izvođenja, hidroalkoholni gel sadrži vodu, niži alkohol i pogodno želirajući agens. Kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više od ko-rastvarača, sredstva za podešavanje pH, ovlaživača, helatirajućeg agensa, antioksidansa, konzervansa, mirisa, boje ili pojačivača prodiranja.
Anhidrovani rastvor
[0124] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je anhidrovani rastvor, odnosno rastvor koji je suštinski slobodan ili bez vode. U jednom primeru izvođenja, anhidrovani rastvor je bez vode. U sledećem primeru izvođenja, anhidrovani rastvor je u suštini bez vode.
[0125] U jednom primeru izvođenja, anhidrovani rastvor sadrži anhidrovani vehikulum. U jednom primeru izvođenja, anhidrovani nosač sadrži jedan ili više rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg (C1-C6) alkohola, diola i poliola.
[0126] Pogodno, niži alkohol je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: etanol, propanol, izopropanol, n-butil alkohol i t-butil alkohol, i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, niži alkohol je etanol. U sledećem primeru izvođenja, niži alkohol je smeša etanola i jednog ili više drugih nižih alkohola.
[0127] Pogodno, diol je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 1,2-heksandiol, butilen glikol, dietilen glikol, dipropilen glikol, etil heksandiol, etilen glikol, heksilen glikol, pentilen glikol, propilen glikol, propilen glikol monolaurat, tetraetilen glikol, trietilen glikol, tripropilen glikol i polietilen glikol.
[0128] Pogodno, poliol je izabran iz grupe koja se sastoji od butantriola, glicerola i 1,2,6-heksanetriola.
[0129] U jednom primeru izvođenja, anhidrovani vehikulum sadrži smešu etanola i propilen glikola. U sledećem primeru izvođenja, anhidrovani nosač sadrži smešu etanola, propilen glikola i polietilen glikola. U sledećem primeru izvođenja, anhidrovani vehikulum je etanol.
[0130] Pogodno, anhidrovani vehikulum je prisutan u kompoziciji u količini od oko 50% do oko 99,5% po težini.
Anhidrovani gel
[0131] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je anhidrovani rastvor. Anhidrovani rastvor se može zgušnjavati želirajućim agensom da bi se formirao anhidrovani gel. U jednom primeru izvođenja, anhidrovani gel sadrži anhidrovani vehikulum i želirajući agens. Anhidrovani gel može dalje da sadrži ko-rastvarač, humektant, helatirajući agens, antioksidans, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
Uljani rastvor
2
[0132] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je formulisana kao uljani rastvori. Uljani rastvori sadrže ulje i/ili mast kao što je ovde opisano.
[0133] U jednom primeru izvođenja, ulje i/ili mast su prisutni u količini od oko 70% do oko 99,9% po težini. U sledećem primeru izvođenja, ulje i/ili mast su prisutni u količini od oko 80% do oko 99% po težini.
[0134] Uljani rastvor može dalje da sadrži ko-rastvarač, humektant, helatirajući agens, antioksidans, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
Uljani gel
[0135] U dodatnom primeru izvođenja, uljani rastvori se zgušnjavaju sa želirajućim agensom da bi se formirali uljani gelovi.
[0136] U jednom primeru izvođenja, uljani gel sadrži ulje i/ili mast i želirajući agens. Pogodno, ulje i/ili mast su prisutni u količini od oko 70% do oko 99,9% po težini, kao što je oko 80% do oko 99% po težini. Uljani gel može dalje da sadrži ko-rastvarač, humektant, helatirajući agens, antioksidans, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
Krema
[0137] U jednom primeru izvođenja, dermatološki prihvatljiva formulacija je krema. U jednom primeru izvođenja, krema je krema ulje-u-vodi. Pogodno, krema ulje-u-vodi sadrži uljanu fazu, vodenu fazu, surfaktant i antioksidans.
[0138] U jednom primeru izvođenja, pH kompozicije je podešen na pH između oko 2 do oko 6, kao što je oko 4 do oko 6. U sledećem primeru izvođenja, pH kompozicije je podešen na pH između oko 4,5 do oko 5.5.
[0139] Kompozicija može dalje da sadrži ko-rastvarač, humektant, helatirajući agens, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu.
[0140] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu famraceutsku kompoziciju emulzije kako je ovde opisana, a koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 45% po težini i suštinski je bez vazelina, vodenu fazu koja sadrži vodu u količini od oko 25% do oko 85% po težini, surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini i antioksidans u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, pri čemu je kompozicija emulzije homogena, i gde su svi procenti zasnovani na težinskom procentu finalne kompozicije, a svi iznosi jednaki su 100% težinskih.
[0141] U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze.
[0142] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije koji sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 35% po težini pri čemu je uljana faza suštinski bez vazelina, vodenu fazu koja sadrži vodu u količini od oko 25% do oko 85% po težini, surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini i antioksidant u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, pri čemu je kompozicija emulzije homogena i 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije, i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100 težinskih %.
[0143] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije koji sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 35% po težini pri čemu je uljana faza suštinski bez vazelina, vodenu fazu koja sadrži vodu u količini od oko 30% do oko 80% po težini, surfaktant u količini od oko 5% do oko 15% po težini i antioksidant u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, pri čemu je kompozicija emulzije homogena, i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi iznosi jednaki su 100% težinskih. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije.
[0144] U jednom primeru izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više korastvarača u kompoziciji prisutnih u količini od oko 1% do oko 30% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija može da sadrži konzervans prisutan u količini od oko 0,01% do oko 2% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži helatirajući agens prisutan u količini od oko 0,01% do oko 1% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži agens za podešavanje pH koji je prisutan u količini od oko 0,01% do oko 10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina koji je triglicerid srednjeg lanca (MCT) prisutan u količini od oko 2% do oko 30% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0145] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku
2
kompoziciju emulzije koji sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast u količini od oko 5% do oko 35% po težini pri čemu je uljana faza suštinski bez vazelina, vodenu fazu koja sadrži vodu u količini od oko 30% do oko 80% po težini, surfaktant u količini od oko 5% do oko 15% po težini, antioksidans u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, agens za podešavanje pH vrednosti u količinu od oko 0,01% do oko 10% po težini, pri čemu je kompozicija emulzije homogena, i gde su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi iznosi su jednaki 100% težinskih. U sledećem primeru izvođenja, voda je prisutna u količini od oko 55% do oko 75% težinskih, na osnovu ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, ulje i/ili mast su prisutni u količini od oko 5% do oko 25% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, ulje i/ili mast su prisutni u količini od oko 5% do oko 15% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U jednom primeru izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više ko-rastvarača u kompoziciji prisutnih u količini od oko 1% do oko 30% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0146] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski proizvod koji sadrži topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju stanja za koja je indikovana primena 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0147] U kontekstu ove specifikacije, termin "istovremeno" kada se odnosi na istovremenu primenu relevantnih lekova znači potpuno isto vreme, kao što bi bio slučaj, na primer u primerima izvođenja gde su lekovi kombinovani u jednom preparatu. U ostalim primerima izvođenja, "istovremeno" može značiti da se jedan lek primenjuje kratko za drugim, pri čemu "kratko trajanje" znači trajanje koje omogućava lekovima da imaju svoj predviđeni sinergistički efekat.
[0148] U svetlu prethodnog, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska sa drugim aktivnim lekom ili terapeutskim agensima za upotrebu u kombinovanoj terapiji, koja se može sastojati od istovremene ili zajedničke primene, ili serijsku primenu kombinacije jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska sa drugim aktivnim lekom ili terapijskim agensima, i gde je takva primena takođe određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0149] U takvoj gore pomenutoj kombinovanoj kompoziciji, doznom obliku ovog pronalaska, svaka od aktivnih komponenti leka je sadržana u efektivnim količinama doze.
2
[0150] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije pronalaska za upotrebu u kombinovanoj terapiji, gde se drugi terapeutski agens može primeniti pre, istovremeno sa ili posle primene kompozicije pronalaska, bilo da je u istoj formulaciji ili u posebnoj formulaciji i da li se drugi terapeutski agens primenjuje istim topikalnim putem, npr. može se davati oralno, intravenski, intramuskularno, oftalmološki, vaginalno, rektalno, itd.
[0151] Drugim rečima, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primenjivati zajedno, istovremeno ili uzastopno, po bilo kom redosledu na mesto primene, ili na željeno mesto delovanja. Redosled primene se ne smatra neophodnim, pod uslovom da su, ako se primenjuju topikalno, u nekom trenutku zajedno u kontaktu na mestu primene ili na željenom mestu delovanja. Ako su oba prisutna u istom nosaču, oni obezbeđuju lakoću primene na pacijenta, a možda i povećani komplajans, ali to nije potrebno za pronalazak ovde.
[0152] U sledećem primeru izvođenja, topikalne farmaceutske kompozicije emulzije imaju više od 90% prvobitne koncentracije 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja ostaje nakon skladištenja kompozicije tokom 3 meseca na 40°C.
[0153] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije kao što je ovde opisana. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je krema ulje-u-vodi.
[0154] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije prema pronalasku i konzervans, i gde je kompozicija emulzije homogena. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je krema ulje-u-vodi.
[0155] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije prema pronalasku i konzervans i ko-rastvarač, i gde je kompozicija emulzije homogena. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je krema ulje-u-vodi.
[0156] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju emulzije prema pronalasku i konzervans, ko-rastvarač i agens za podešavanje pH, i gde je emulzija homogena. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije
2
emulzije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je krema ulje-u-vodi.
[0157] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii. uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast;
iii. vodenu fazu, koja sadrži vodu;
iv. surfaktant;
v. antioksidans;
vi. sredstvo za podešavanje pH vrednosti;
vii. helatirajući agens;
viii. konzervans; i
ix. ko-rastvarač, i pri čemu je emulzija homogena.
[0158] Pogodno, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije, a pogodno je da je kompozicija krema uljeu-vodi.
[0159] U jednom primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina, kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0160] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast,
vodenu faza koja sadrži vodu,
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola; i pri čemu je emulzija homogena.
[0161] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast,
vodenu fazu koja sadrži vodu,
2
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
antioksidans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše; i pri čemu je emulzija homogena.
[0162] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast,
vodenu fazu koja sadrži vodu,
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
antioksidans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše,
helatirajući agens, i pri čemu je emulzija homogena.
[0163] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ii. uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast,
vodenu fazu koja sadrži vodu,
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
antioksidans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilirani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše,
helatirajući agens,
konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: benzil alkohol, fenoksietanol i benzojeva kiselina, i njihove smeše, i gde je emulzija homogena.
[0164] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije koja sadrži:
3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast,
2
vodenu fazu koja sadrži vodu,
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
antioksidans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilirani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše,
helatirajući agens,
konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: benzil alkohol, fenoksietanol i benzojeva kiselina, i njihove smeše,
ko-rastvarač, i
sredstvo za podešavanje pH, i pri čemu je emulzija homogena.
[0165] Pogodno, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Pogodno, komozicija je krema ulje-u-vodi. U jednom primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze koja je estar i/ili estar glicerina, pogodno estar glicerina kao što je triglicerid srednjeg lanca.
[0166] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije koja sadrži:
3,5-Dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu koja sadrži ulje i/ili mast koji su srednjelančani trigliceridi,
vodenu fazu koja sadrži vodu,
surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
antioksidans koji je butilovani hidroksitoluen,
helatirajući agens koji je EDTA ili njegova so,
konzervans koji je benzojeva kiselina,
ko-rastvarač koji sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra, i
sredstvo za podešavanje pH koje je pufer citrata/pufer limunske kiseline,
pri čemu je pH kompozicije podešen na pH od oko 4,5 do oko 6,5, i
pri čemu je emulzija homogena.
[0167] Pogodno, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Pogodno, kompozicija je krema ulje-u-vodi.
[0168] U svim ovde opisanim kompozicijama, količina 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja može biti prisutna u kompoziciji može biti u opsegu od oko 0,25% do oko 2% po težini kompozicije. U primeru izvođenja, količina može biti 0,25%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,25%, 1,5%, 1,75% ili 2,0% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, količina je oko 0,25% do oko 0,50% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, količina je oko 0,25% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, količina je oko 0,50% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, količina je oko 0,75% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, količina je oko 1,0% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0169] U još jednom primeru izvođenja pronalaska postoji topikalna farmaceutska kompozicija emulzije koja sadrži (a) uljanu fazu; (b) vodenu/vodenu fazu; (c) najmanje jedan korastvarač; (d) najmanje jedan surfaktant; (e) antioksidans, i (f) aktivni sastojak 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja uljana faza sadrži mineralno ulje. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 3% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 5% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 10% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 15% zapr./zapr. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 5% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 10% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 15% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 20% tež./tež. U sledećem primeru izvođenja, uljana faza sadrži mineralno ulje prisutno u količinama većim od 25% tež./tež.
[0170] Iako bez želje da se ograničimo na ovo objašnjenje, veruje se da kada uljana faza sadrži komponente u kojima aktivni sastojak nije rastvorljiv, kao što je mineralno ulje kao što je ovde prikazano formulacijama 1, 12 i 41-42, aktivni sastojak se rastvara u ko-rastvaračima, kao što su, ali bez ograničenja na propilen glikol i/ili dietilen glikol monoetil etar. Nakon toga, kada se vodena faza doda uljanoj fazi, aktivni sastojak može biti rastvorljiv i u vodenoj i/ili uljanoj fazi u zavisnosti od toga gde i koliko se ko-rastvarača deli u sistemu.
[0171] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii. uljanu fazu koja sadrži najmanje jedno ulje i/ili mast koje je mineralno ulje ili vazelin; iii. vodenu fazu koja sadrži vodu;
1
iv. najmanje jedan ko-rastvarač; i
v. surfaktant, i izborno, u ovom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija može takođe sadržati pogodan želirajući agens, humektant, agens za podešavanje pH, helatirajući agens, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu; i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100% po težini.
[0172] Pogodna kompozicija je krema ulje-u-vodi. U jednom primeru izvođenja surfaktant sadrži etoksilovani etar masnog alkohola. U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0173] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii. uljanu fazu koja sadrži najmanje jedno ulje i/ili mast koja je mineralno ulje ili petrolatum u količini od oko 5% do oko 45% po težini,
iii. vodenu fazu koja sadrži vodu u količini od oko 50% do oko 99,9% po težini, iv. najmanje jedan ko-rastvarač u količini od oko 1% do oko 30% po težini;
v. surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini;
vi. antioksidans u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, i izborno, želatirajući agens, humektant, agens za podešavanje pH, helatirajući agens, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu; i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi iznosi jednaki su 100% po težini
[0174] U jednom primeru izvođenja surfaktant sadrži etoksilovani etar masnog alkohola. U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0175] U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše.
[0176] U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0177] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
2
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii. uljanu fazu koja sadrži najmanje jedno ulje i/ili mast koje je mineralno ulje ili vazelin; iii. vodenu fazu koja sadrži vodu;
iv. najmanje jedan ko-rastvarač;
v. surfaktant;
vi. antioksidans; i
vii. helatirajući agens, i izborno, želirajući agens, humektant, agens za podešavanje pH, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu; i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100% težinskih.
[0178] U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0179] U jednom primeru izvođenja surfaktant sadrži etoksilovani etar masnog alkohola.
[0180] U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše.
[0181] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži helatirajući agens prisutan u količini od oko 0,01% do oko 1% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije. U jednom primeru izvođenja, helatirajući agens je smeša dva ili više helatirajućih agenasa.
[0182] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ii. uljanu fazu koja sadrži najmanje jedno ulje i/ili mast koje je mineralno ulje ili vazelin; iii. vodenu fazu koja sadrži vodu;
iv. najmanje jedan ko-rastvarač;
v. surfaktant;
vi. antioksidans,
vii. helatirajući agens, i
viii. konzervans, i izborno, želirajući agens, humektant, sredstvo za podešavanje pH, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu; i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100% težinskih.
[0183] U jednom primeru izvođenja surfaktant sadrži etoksilovani etar masnog alkohola. U sledećem primeru izvođenja, postoje 2 surfaktanta prisutna u formulaciji. Pogodno, kada su prisutna 2 surfaktanta, svaki surfaktant je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, u formulaciji su prisutna 3 surfaktanta. Pogodno, kada su prisutna 3 surfaktanta, svaki surfaktant je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije. Slično, ako su prisutna 4 ili više surfaktanata, svaki je prisutan u količini od oko 0,5% do oko 5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0184] U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše.
[0185] U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
[0186] U jednom primeru izvođenja helatirajući agens je EDTA ili njegova so.
[0187] U sledećem primeru izvođenja, konzervans je benzojeva kiselina.
[0188] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema pronalasku koja sadrži:
i. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
ii. uljanu fazu koja sadrži najmanje jedno ulje i/ili mast koja je mineralno ulje ili vazelin, iii. vodenu fazu koja sadrži vodu,
iv. surfaktant koji sadrži etoksilovani etar masnog alkohola,
v. antioksidans,
vi. helatirajući agens,
vii. konzervans,
viii. ko-rastvarač, i
ix. agens za podešavanje pH, i izborno, želirajući agens, humektant, konzervans, miris, boju ili pojačivač prodiranja, ili njihovu kombinaciju ili smešu; i pri čemu su svi procenti zasnovani na težinskim procentima finalne kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100% po težini.
[0189] U jednom primeru izvođenja surfaktant sadrži etoksilovani etar masnog alkohola.
[0190] U sledećem primeru izvođenja, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: butilovani hidroksitoluen, propil galat i tokoferol, i njihove smeše.
[0191] U sledećem primeru izvođenja, konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: benzil alkohol, fenoksietanol i benzojeva kiselina, i njihove smeše,
[0192] U sledećem primeru izvođenja, ko-rastvarač sadrži smešu propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
4
[0193] U jednom aspektu helatirajući agens je EDTA ili njegova so.
[0194] U sledećem primeru izvođenja konzervans je benzojeva kiselina,
[0195] U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje pH je pufer citrat/pufer limunska kiselina.
[0196] Alternativno, kada se raspravlja o biološkoj funkciji, može se koristiti termin primenjena doza. Kako se ovde koristi, primenjena doza je definisana kao količina primenjenog leka po površini tela, označena u mg/cm<2>jedinicama. Količina aktivnog sastojka koja se isporučuje u slojeve kože (epidermis ili dermis) može se označiti u nanogramima (ng) ili mikrogramima (µg) po delu kože ili po cm<2>. Alternativno, količina aktivnog sastojka koja se isporučuje u epidermis ili dermis može se označiti kao % primenjene doze. Količina aktivnog sastojka koji se isporučuje u prijemnu tečnost može se označiti kao kumulativna količina u ng ili ng/cm<2>.
[0197] U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kompoziciji koja ima mereno prodiranje u ljudsku kožu in vitro od najmanje 0,01-10% primenjene doze aktivnog sastojka u epidermu tokom perioda od oko 1 do oko 72 sata. U sledećem primeru izvođenja, vremenski period je od oko 2 do oko 24 sata. U sledećem primeru izvođenja, vremenski period je oko 1 do oko 15 sati. % primenjene doze aktivnog sastojka može biti od 0,01-10%, 0,01-5%, 0,01-3%, 0,4-2,3% tež./tež.
[0198] U jednom primeru izvođenja, kompozicija emulzije sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kompoziciji koja ima mereno prodiranje u ljudsku kožu in vitro od najmanje 0,01-10% primenjene doze aktivnog sastojka u dermis tokom perioda od oko 1 do oko 72 sata. U sledećem primeru izvođenja, vremenski period je od oko 2 do oko 24 sata. U sledećem primeru izvođenja, vremenski period je oko 6 do oko 15 sati. % primenjene doze aktivnog sastojka može biti od 0,01-7,5%, 0,01-5%, 0,01-3%, 0,3-1,7%. U alternativnom primeru izvođenja, primenjena doza se meri u količini od 1-2 µg/cm<2>, npr. 0,5% tež./zapr.
[0199] Kao što je ilustrovano na slici 3, formulacija 17 isporučuje veću relativnu količinu aktivnog sastojka u dermis u poređenju sa formulacijama 1 i 12. Suprotno tome, formulacija 17 je isporučila uporedivo manje u prijemnu tečnost, kao što je ilustrovano na slici 4. Formulacije 1 i 12 su bile veoma uporedive, sa manjim promenama u sastavu pufera i konzervansa (tabele 1 i 4, respektivno). In vitro fluks na ljudskoj koži i rezultati dermalnog taloženja potvrdili su takve sličnosti i omogućili ekstrapolaciju daljeg poređenja podataka bilo koje druge formulacije sa Formulacijom 12, a samim tim i sa Formulacijom 1.
[0200] Iako dve formulacije prikazane na slikama 5 i 6 imaju različite količine aktivnog sastojka (formulacija 12 je 0,5%, a formulacija 21 je 1%), isti zaključci se mogu dostići kada se primeni normalizacija, npr. Formulacija 21 takođe pokazuje veću relativnu količinu u dermisu u poređenju sa prijemnom tečnošću, koja se meri kao vrednosti fluksa kože i kumulativne količine, normalizovane za primenjenu dozu. Kumulativna količina predstavlja koliko aktivnog sastojka prodire kroz kožu (500 ±100 µm), dospevši do prijemne tečnosti, tokom određenog vremenskog perioda. Fluks kroz kožu predstavlja nagib krive kumulativne količine, okarakterisan kao linearna faza i takođe se naziva stabilno stanje (R<2>≥ 0,99), primećeno tokom eksperimenta.
[0201] Konvertovanjem količine dermisa iz svake vremenske tačke (Slika 5) iz % primenjene doze u ng aktivnog sastojka i deljenjem ove vrednosti sa odgovarajućom kumulativnom količinom u ng (Slika 6) u 3, 6, 9, 12 i 15 sati , pokazano je da Formulacija 21 stimuliše ciljanu isporuku do dermisa, što rezultira prodiranjem manje aktivnog sastojka u tečnost koja prima (nevezani aktivni sastojak penetrira dublje od 500 ±100 µm). Odnosi dermis/kumulativna količina u prijemnoj tečnosti (ng/ng) za formulaciju 21 kretali su se od 9038,0 i 12937 u 3 sata i 6 sati, respektivno, do 909,3 i 1044,0 u 12 i 15 sati, respektivno. Formulacija 12 je pokazala značajno drugačiji profil, sa svojim odnosima u rasponu od 7870,2 i 1428,7 na 3 sata i 6 sati, respektivno, do 215,7 i 233,93 na 12 i 15 sati, respektivno. Pošto je formulacija 21 pokazala dobru proporcionalnost doze pri različitim jačinama aktivnog sastojka u rasponu od 0,5% (formulacija 17) do 2,0% (formulacija 22), kao što je primećeno na slikama 3 i 4, odnos količine u dermisu/kumulativne količine objašnjen gore je validan da bi pokazao superiornost Formulacije 21 preko 12, uprkos njihovoj različitoj jačini (1,0% i 0,5%, respektivno).
[0202] Faza kašnjenja aktivnog sastojka u formulacijama se kretala od 8 do 12 sati nakon doziranja – nakon ovog vremenskog perioda aktivni sastojak je dostigao svoje stabilno stanje i pokazao konstantan protok kroz kožu. Odnos protoka kroz dermis (ng)/kožu (ng<*>centimetara<2>/h) je korišćen kao dodatni parametar za karakterizaciju ciljane isporuke do dermisa uočenog za Formulaciju 21 u poređenju sa Formulacijom 12. Iz podataka prikazanih na Slici 6 izveden je protok kroz kožu (nagib sa R<2>≥ 0,99) za formulacije 21 i 12 su, respektivno, 0,7251 ng<*>centimetara<2>/h i 0,9935 ng<*>centimetara<2>/h. Uzimajući u obzir različite jačine formulacija 21 i 12 (1,0% i 0,5%, respektivno), normalizovane vrednosti protoka kroz kožu (protok kroz kožu podeljen jačinom aktivnog sastojka) bile su 0,7251 ng<*>centimetara<2>/sat i 1.987 ng<*>centimetara<2>/sat, respektivno. Koristeći ove normalizovane vrednosti protoka kroz kožu i količine u dermisu pretvorene u ng (sa slike 6) koje pokrivaju oblast stabilnog stanja (nakon 8 sati), odnos protok kroz dermis (ng)/normalizovani protok kroz kožu (ng<*>centimetara<2>/h). Formulacija 21 je pokazala selektivnu isporuku aktivnog sastojka u dermis, sa odnosima od 1599,5, 1132,6 i 3200,7 u 9 sati, 12 sati i 15 sati, respektivno. Formulacija 12 je pokazala značajno drugačiji profil isporuke, sa odnosima od 213,25, 108,57 i 117,73 u 9 sati, 12 sati i 15 sati, respektivno.
[0203] U jednom primeru izvođenja, kompozicija farmaceutske emulzije za lokalnu upotrebu prema pronalasku kada se primenjuje u in vitro sistem rezultira odnosom količina u dermisu (ng) izmerenih u stabilnom stanju prema normalizovanom (aktivnom snagom) protoku kroz kožu (ng<*>centimetara<2>/hr) od 1000 do 5000, koristeći sveže isečenu kožu stomaka čoveka. U jednom primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije.
[0204] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, homogena topikalna farmaceutska kompozicija emulzije proizvodi površinu ispod krive (AUC) AUC(0-tau) manju od 30 ng<*>h/mL, ili manju od 23,5 ng<*>h/mL ili manju od 16 ng<*>h/mL kod ljudi nakon primene na kožu u količini koja ne prelazi 35% površine tela (BSA). U sledećem primeru izvođenja, količina ne prelazi 30% BSA.
[0205] U jednom primeru izvođenja, AUC je u stabilnom stanju. U sledećem primeru izvođenja, količina površine tela (BSA) na koju se lek primenjuje je manja od 50%, u sledećem primeru izvođenja količina je manja od 35%, u sledećem primeru izvođenja količina je manja od 30%. Jasno je da ako je BSA >10% onda se AUC može povećati u skladu sa tim.
[0206] Kako se ovde koristi, termin "AUC(0-poslednji)" označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od vremena 0 do poslednje merljive koncentracije izračunate metodom log-linearnog trapeza.
[0207] Kako se ovde koristi, termin "AUC(0-12)" označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od vremena 0 do 12-časovne vremenske tačke, kako je izračunato metodom log-linearnog trapeza.
[0208] Kako se ovde koristi, termin "AUC(0-tau)" označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od vremena 0 do kraja intervala doziranja, kako je izračunato metodom log-linearnog trapeza.
[0209] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, homogena topikalna farmaceutska kompozicija emulzije pronalaska proizvodi Cmax(maksimalni nivo leka u plazmi) u stabilnom stanju i količina površine tela (BSA) na koju se primenjuje aktivni sastojak (1% jačine) je 15-35% i proizvodi Cmax ispod 4ng/ml i AUC (0-8h) ne više od 16 ng.h/mL.
1% Samo podaci o kohorti BID
[0210] Atopijski dermatitis se procenjuje klinički i zasniva se na istorijskim karakteristikama, morfologiji, distribuciji kožnih lezija i povezanim kliničkim znacima. Mnogi formalni skupovi kriterijuma su razvijeni da pomognu u klasifikaciji. Za merenje težine bolesti postoji najmanje 28 različitih skala. Najčešće korišćeni uključuju SCORAD indeks, indeks područja i težine ekcema (EASI), Globalnu procenu istraživača (IGA) i ocenu ozbiljnosti šestoznakovnog atopijskog dermatitisa (SASSAD) za oblast šest znakova. Za potrebe ovde, biće referencirana IGA skala ili EASI skala.
[0211] IGA je statička morfološka procena ukupne težine bolesti u 5 tačaka, kako je odredio lekar, koristeći kliničke karakteristike eritema, infiltracije, papulacije, curenja i stvaranja kora kao smernica. IGA je napravljen bez pozivanja na prethodne IGA rezultate.
[0212] IGA omogućava istraživačima da procene ukupnu težinu bolesti u datoj vremenskoj tački, a sastoji se od skale težine od 6 tačaka od jasne do veoma teške bolesti (0=jasno, 1=skoro jasno, 2=blaga bolest, 3=umerena bolest, 4 = teška bolest; u nekim slučajevima može se koristiti skor 5 = veoma teška bolest, iako retko). IGA koristi kliničke karakteristike eritema, infiltracije, papulacije, curenja i stvaranja kore kao smernice za opštu procenu težine. Iako se čini da IGA nije validirana kao mera ishoda, IGA je korišćena za validaciju drugih skala ishoda kao jedan „zlatni standard“. Dok kombinovana upotreba IGA sa drugom validiranom skalom ne čini samu IGA samostalnim, validiranim instrumentom, čini se da IGA dobro korelira sa EASI i smatra se instrumentom sa razumnom validnošću lica.
[0213] EASI sistem bodovanja je klinički alat za procenu težine AD koji uzima u obzir ukupnu težinu eritema, infiltracije/papulacije, ekskorijacije i lihenifikacije, kao i stepen BSA pogođenog sa AD. Svaki od 4 klinička znaka se ocenjuje na skali od 4 poena (od 0 do 3) za svaki od 4 navedena regiona tela (glava i vrat, gornji ekstremiteti, donji ekstremiteti i trup). EASI je takođe statična procena bez pozivanja na prethodne rezultate.
[0214] U jednom primeru izvođenja pronalaska, upotreba može biti lečenje atopijskog dermatitisa (AD) kod pacijenta kome je to potrebno sve dok pacijent ne postigne IGA rezultat jasan (0) ili skoro jasan (1) ili dok pacijent ima poboljšanje u IGA rezultatu od 2 poena. U jednom primeru izvođenja, aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi kompozicije.
[0215] U jednom primeru izvođenja, pacijent postiže IGA rezultat jasan (0) ili skoro čist (1) u odnosu na početnu liniju. U sledećem primeru izvođenja, pacijent postiže poboljšanje od 2 poena u odnosu na početnu vrednost na IGA rezultatu. Kao stepen merenja težine bolesti, pacijent će početi sa IGA skorom od ≥ 3 na početku za potrebe ovde.
[0216] U jednom primeru izvođenja, vreme koje pacijent održava bez relapsa, npr. posle tretmana je 1 mesec ili više; ili 2 meseca ili više, ili 3 meseca ili više. U jednom primeru izvođenja, tok lečenja je 28 nedelja ili kraće u trajanju lečenja, ili je 21 nedelja ili manje u trajanju lečenja, ili je 16 nedelja ili kraće u trajanju lečenja, ili je 12 nedelja ili manje, ili je 8 nedelje ili manje. U jednom primeru izvođenja pronalaska na vreme do relapsa ne utiče trajanje lečenja.
[0217] U sledećem primeru izvođenja, upotreba je poboljšanje % telesne površine (BSA) osobe obolele od atopijskog dermatitisa (AD), pri čemu je % poboljšanja BSA primećeno kod pacijenta od oko ≥10-29%, ili je >≥ od 30-49% ili je ≥ 50-69% ili je ≥ 70-89%, ili je 90-100%.
[0218] Pruritus je najčešći simptom AD i potencijalno ima najveći uticaj na kvalitet života. U sledećem primeru izvođenja, upotreba je u smanjenju pruritusa kod osobe sa atopijskim dermatitisom (AD) i vreme do smanjenja svraba, i/ili % BSA pogođenog svrabom se smanjuje u odnosu na početno merenje. U jednom primeru izvođenja, formulacije ovog pronalaska se mogu uporediti sa formulacijom 1 ili 12.
[0219] Jedan primer izvođenja upotrebe je u dobijanju optimalne doze za lečenje atopijskog dermatitisa kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se doziranje nastavlja sve dok pacijent ne postigne IGA skor čist ili skoro čist ili se postigne smanjenje IGA rezultata za 2 poena. U jednom primeru izvođenja, pacijent postiže IGA rezultat jasan ili skoro jasan. U jednom primeru izvođenja, tok lečenja je 28 nedelja ili kraće u trajanju lečenja, ili je 21 nedelja ili manje, ili je 16 nedelja ili manje u trajanju lečenja, ili je 12 nedelja ili manje u trajanju lečenja. U jednom primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 3 meseca ili više. U sledećem primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 1 mesec ili duže. U sledećem primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 3 meseca ili duže. U sledećem primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 6 meseci ili više. U jednom primeru izvođenja pronalaska na vreme do relapsa ne utiče trajanje lečenja.
[0220] Sledeći primer izvođenja pronalaska je upotreba za smanjenje vremena do postizanja >50% poboljšanja IGA skorova, jasnih ili skoro čistih, ili smanjenja IGA skora za 2 tačke kod pacijenta sa atopijskim dermatitisom kome je to potrebno. Pogodna formulacija za poređenje bi bila formulacija 1/1a ili 12 (sličan % tež./tež. aktivnog sastojka). U jednom primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 12 nedelja. U sledećem primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 8 nedelja.
[0221] U jednom primeru izvođenja, količina 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primenjena dnevno je od 10 mg do 100 mg. U sledećem primeru izvođenja, dnevna količina se primenjuje je od 10 mg do 50 mg.
[0222] Na sličan način se može proceniti psorijaza. Od mnogih alata za procenu psorijaze koji su trenutno dostupni, najviše se koriste alati Indeks površine i težine psorijaze (PASI) i Globalna procena lekara (PGA). PASI skor se koristi za merenje težine i obima psorijaze.
[0223] PASI ispituje četiri regiona tela: i) glavu i vrat, ii) šake i ruke, iii) grudi, stomak i leđa (trup) i iv) zadnjicu, butine i noge. Svakom regionu se daje rezultat koji pokazuje koliko je regiona zahvaćeno psorijazom (površina) i rezultat koji beleži koliko je psorijaza teška (težina). Ocena područja može da se kreće od 0 (bez psorijaze) do 6 (zahvaćena je sva koža). Ocena težine za svaki region se postiže dodavanjem bodova za crvenilo, debljinu i ljuštenje, od kojih se svaki ocenjuje od 0 do 4, dajući najviše 12. PASI skor od >10 se generalno koristi da ukaže na pacijenta sa umerenom do teškom psorijazom plaka.
[0224] PGA skala u svojoj tipičnoj upotrebi je skala od 7 tačaka u rasponu od jasne do teške.
4
Teška Veoma izraženo podizanje plaka, ljuštenje,
i/ili eritem
Umerena do Izraženo podizanje plaka, ljuštenje i/ili
teška eritem
Umerena Umereno podizanje plaka, ljuštenje i/ili
eritem
Blaga do Srednja između umerene i blage
umerena
Blaga Neznatno podizanje plaka, ljuštenje i/ili
eritem
Skoro jasna Srednja između blage i jasne
Jasna Bez znaka psorijaze
[0225] Jedan primer izvođenja pronalaska je procenat pacijenata koji postižu smanjenje PASI skora od 50% ili 75% (PASI 50 ili PASI 75) postignuto upotrebom kompozicije za lokalnu emulziju kako je ovde opisano. Ovo može biti samostalna klinička krajnja tačka ili se može koristiti u kombinaciji sa pacijentom koji takođe dostigne PGA rezultat od 0 ili 1 (jasan ili skoro jasan) u definisanoj vremenskoj tački, kao što je 8, 12 nedelja, 16 nedelja, 20 ili 24 nedelja, ili duže od 24 nedelje lečenja. Kao stepen merenja težine bolesti, pacijent će najverovatnije početi sa PGA skorom od ≥ 4 na početku za svrhe ovde, npr. onaj sa umerenom do teškom plak psorijazom.
[0226] Jedan primer izvođenja pronalaska je upotreba za dobijanje optimalne doze za lečenje psorijaze kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se doziranje nastavlja sve dok pacijent ne postigne PGA skor čist ili skoro čist. U jednom primeru izvođenja, tok lečenja je 28 nedelja ili kraće u trajanju lečenja, ili je 21 nedelja ili manje, ili je 16 nedelja ili manje u trajanju lečenja, ili je 12 nedelja ili manje u trajanju lečenja. U jednom primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 3 meseca ili više. U sledećem primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 6 meseci ili više. U jednom primeru izvođenja pronalaska, na vreme do relapsa ne utiče trajanje lečenja.
[0227] Sledeći primer izvođenja pronalaska je upotreba za smanjenje vremena do postizanja > 50% poboljšanja PGA rezultata jasnog ili skoro jasnog ili smanjenja PGA skora od 2 tačke kod pacijenta sa psorijazom kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 12 nedelja. U sledećem primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 8 nedelja. U jednom primeru izvođenja, smanjenje vremena se može uporediti sa primenom pogodnog komparatora kao što je formulacija 1/1a ili 12 (uporedivog % tež./tež. aktivnog sastojka).
[0228] Alternativno, upotreba ako se postiže 50% ili 75% smanjenja PASI skora kod pacijenta sa psorijazom kome je to potrebno.
[0229] U jednom primeru izvođenja, tok lečenja je 28 nedelja ili kraće u trajanju lečenja, ili je 21 nedelja ili manje, ili je 16 nedelja ili manje u trajanju lečenja, ili je 12 nedelja ili manje u trajanju lečenja. U jednom primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 3 meseca ili više. U sledećem primeru izvođenja, vreme do relapsa nakon tretmana je 6 meseci ili više. U jednom primeru izvođenja pronalaska, na vreme do relapsa ne utiče trajanje lečenja. Komparativna formula bi bila formulacija 1/1a. U jednom primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 12 nedelja. U sledećem primeru izvođenja, vreme do postizanja smanjenja od 50% je 8 nedelja.
[0230] U sledećem primeru izvođenja, upotreba je za smanjenje vremena do postizanja > 50% poboljšanja PGA rezultata jasnih ili skoro čistih ili smanjenje PGA skora za 2 poena i smanjenje PASI 50 ili PASI 75 kod pacijenta sa psorijazom kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, PASI skor je PASI 75. U sledećem primeru izvođenja, pacijent postiže PGA rezultat čist ili skoro čist.
[0231] U sledećem primeru izvođenja, upotreba je za poboljšanje vremena do postizanja PASI 50 ili PASI 75 rezultata kod osobe obolele, kod osobe sa psorijazom. U jednom primeru izvođenja, vreme za dostizanje PASI 50 je sa 16 nedelja, ili 12 nedelja, ili 8 nedelja. U sledećem primeru izvođenja, vreme za dostizanje PASI 70 je sa 16 nedelja, 12 nedelja ili 8 nedelja. Pogodna formulacija za poređenje bi bila formulacija 1/la ili 12 (uporedivog % tež./tež. aktivnog sastojka).
[0232] U skladu sa jednim primerom izvođenja, upotreba je za lečenje dermatološkog stanja ili poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno. Upotreba može da sadrži primenu na pomenutog pacijenta topikalne farmaceutske kompozicije emulzije pronalaska. U sledećem primeru izvođenja, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so solubiliziraju se u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, ako uljana faza sadrži mineralno ulje, tada je prisutna druga komponenta uljane faze.
[0233] Kompozicije ovog pronalaska mogu se koristiti u veterinarskom okruženju ili u medicinskom okruženju, topikalno. Jasno je da pacijent ili subjekt može biti životinja, domaća životinja, kao što je sisar, uključujući konje, krave, svinje, ovce, živinu, ribe, mačke, pse i životinje u zoološkom vrtu. U jednom primeru izvođenja, pacijent je životinja. U sledećem primeru izvođenja, pacijent je sisar. U sledećem primeru izvođenja, sisar je čovek. U sledećem primeru izvođenja, čovek je odrasla osoba ili pedijatrijski pacijent. U jednom primeru izvođenja, pedijatrijski pacijent je dete. U sledećem primeru izvođenja, pedijatrijski pacijent je star od 3 meseca do 2 godine i stariji.
[0234] U jednom primeru izvođenja, dermatološko stanje ili poremećaj za koji se traži lečenje je inflamatorna bolest kože (npr. hronična inflamatorna bolest kože kao što je dermatitis (npr.
atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcematozni dermatitis ili seboreični dermatitis), akne, psorijaza, rozacea ili starenje kože.
[0235] U nekim aspektima, dermatološko stanje ili poremećaj je izabran iz grupe za lečenje kožne bolesti, pri čemu bolest kože sadrži poremećaj kože uporne upale, kinetike ćelija i diferencijacije (npr. psorijaza, psorijatični artritis, eksfolijativni dermatitis, pityriasis rosea, lichen planus, lichen nitidus ili porokeratoza); kožni poremećaj epidermalne kohezije, vezikularni i bulozni poremećaji (npr. pemfigus, bulozni pemfigoid, epidermamolizis buloza akvizita ili pustularne erupcije dlanova ili tabana); poremećaj kože epidermalnih nastavaka i srodni poremećaji (npr. poremećaji kose, noktiju, rozacea, perioralni dermatitis ili folikularni sindromi); poremećaj kože kao što su tumori epidermisa i nastavaka (npr. karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, keratoakantom, benigni epitelni tumori ili karcinom merkelovih ćelija); poremećaj melanocita (npr. pigmentni poremećaji, albinizam, hipomelanoze i hipermelanoze, melanocitni nevusi ili melanom); kožni poremećaj inflamatornih i neoplastičnih poremećaja dermisa (npr. eritema elavatum diutinum, eozinofili, granulom facilae, pioderma gangrenozum, maligna atrofična papuloza, fibrozne lezije dermisa i mekog tkiva ili Kapošijev sarkom); poremećaj potkožnog tkiva (na primer, panikulitis ili lipodistrofija); kožni poremećaj koji uključuje kožne promene izmenjene reaktivnosti (npr. urtikarija, angioedem, bolestr transplanta protiv domaćina, alergijski kontaktni dermatitis, autosenzibilizacioni dermatitis, atopijski dermatitis ili seboreični dermatitis); promena kože usled mehaničkih i fizičkih faktora (npr. toplotne povrede, radijacioni dermatitis, kurje oči ili žuljevi); fotooštećenje (npr. akutno i hronično UV zračenje ili fotosenzibilizacija); ili poremećaj kože zbog mikrobnih agenasa (npr. lepra, lajmska borelioza, onihomikoza, tinea pedra, rubeola, male boginje, herpes simpleks, EBV (Epstein-Barr virus), HPV (humani papiloma virus) (npr. HPV6 & 7), bradavice, ili prioni).
[0236] U jednom primeru izvođenja, inflamatorni poremećaj je izabran iz grupe koja se sastoji od psorijaze, atopijskog dermatitisa i akni. U jednom primeru izvođenja, dermatološko stanje ili poremećaj je psorijaza. U sledećem primeru izvođenja, dermatološko stanje ili poremećaj je atopijski dermatitis. U sledećem primeru izvođenja, dermatološko stanje ili poremećaj su akne.
Definicije
[0237] Izraz "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" se ovde koristi da se odnosi na količinu aktivnog sastojka dovoljnu da ima terapeutski efekat nakon primene, npr. ona količina koja će izazvati poboljšanje ili promenu stanja za koje se primenjuje kada se više puta primenjuje na zahvaćeno područje tokom određenog vremenskog perioda. Efikasne količine će varirati u zavisnosti od određenog stanja koje se leči, težine stanja, trajanja tretmana, stadijuma
4
napredovanja stanja, površine tela na koju utiče kliničko stanje i specifičnih komponenti kompozicije. Efikasna količina aktivnog sastojka za lečenje stanja ili poremećaja može se odrediti standardnim kliničkim tehnikama. Odgovarajuće količine u bilo kom datom slučaju biće očigledne onima koji su verzirani u ovoj oblasti ili sposobni da odrede rutinskim eksperimentisanjem. Kompozicije se generalno primenjuju lokalno na zahvaćeno područje, tj. lokalizovano nanošenje na region kože gde se manifestuje klinička abnormalnost.
[0238] Koncentracije, količine, rastvorljivosti i drugi numerički podaci mogu biti predstavljeni ovde u formatu opsega. Podrazumeva se da se takav format opsega koristi samo radi pogodnosti i sažetosti i da ga treba fleksibilno tumačiti tako da uključuje ne samo numeričke vrednosti koje su eksplicitno navedene kao granica opsega, već i da uključuje sve pojedinačne numeričke vrednosti ili podopsege obuhvaćeno u tom opsegu kao da je svaka numerička vrednost i podopseg eksplicitno navedena. Sve brojeve koji izražavaju količine, procente ili proporcije i druge numeričke vrednosti korišćene u specifikaciji, treba razumeti kao modifikovane u svim slučajevima terminom "oko".
[0239] Na primer, opseg koncentracije od 0,1 do 5 ng/ml treba tumačiti tako da uključuje ne samo eksplicitno navedene granice koncentracije od 0,1 ng/ml i 5 ng/ml, već i da uključuje pojedinačne koncentracije kao što su 0,2 ng/ml, 0,8 ng /ml, 1,0 ng/ml 2,2 ng/ml, 3,6 ng/mol i podopsege kao što su 0,3-2,5 ng/ml, 1,8-3,2 ng/ml, itd. Ovo tumačenje treba da se primenjuje bez obzira na širinu opsega ili karakteristika koja se opisuje.
[0240] Termini "primenjivati" i "primena" se ovde koriste da označavaju bilo koji postupak koji u dobroj medicinskoj praksi isporučuje farmaceutsku kompoziciju emulzije pacijentu na takav način da obezbedi željeni terapeutski efekat.
[0241] Kako se ovde koristi, "topikalna" primena farmaceutske kompozicije emulzije se odnosi na primenu i difuziju kroz stratum corneum, uključujući primenu na psorijatične lezije i oštećenu kožu.
[0242] Kako se ovde koristi, u in vitro studijama prodiranja u kožu termin "epidermis" uključuje stratum corneum i tkivo ili slojeve do bazalne membrane, kao što su izolovani tretmanom toplotnog odvajanja.
[0243] Kako se ovde koristi, u in vitro studijama prodiranja u kožu sa ex-vivo ljudskom abdominalnom kožom dermatomiranom na debljini od 500 mikrona (+/- 100 mikrona); termin "epidermis" je gornji/površinski sloj dobijen postupkom odvajanja toplote, a termin "dermis" je donji sloj (nakon postupka pranja/čišćenja trakom).
[0244] Termin "lečenje" ili "tretman" dermatološkog stanja ili poremećaja obuhvataju ublažavanje najmanje jednog njegovog simptoma, smanjenje njegove ozbiljnosti ili odlaganje, prevenciju ili inhibiciju njegovog napredovanja. Lečenje ne mora da znači da je stanje ili poremećaj potpuno izlečen. Korisna farmaceutska kompozicija emulzije ovde treba samo da smanji ozbiljnost stanja ili poremećaja, smanji ozbiljnost simptoma povezanih sa tim, obezbedi poboljšanje kvaliteta života pacijenta ili odloži, spreči ili inhibira početak stanja ili poremećaja. Tretman ne mora biti efikasan kod svakog člana populacije, npr. populacija pacijenata sa atopijskim dermatitisom, da imaju kliničku korist, kao što je priznato u oblasti medicine i farmacije.
[0245] Termin "njihova farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na soli koje su bezbedne i efikasne za lokalnu upotrebu kod pacijenata i poseduju željenu farmaceutsku aktivnost. Takve soli uključuju soli nastale kada se kiseli proton zameni jonom metala (npr. jon alkalnog metala, jon zemnoalkalnog metala ili jon aluminijuma).
[0246] Termini "farmaceutski prihvatljiv" i "dermatološki prihvatljiv" označavaju odobrenje od strane regulatorne agencije ili su navedeni u farmakopeji ili drugom opštepriznatom vodiču za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi.
[0247] Kako se ovde koristi, termin "prodiranje u kožu" odnosi se na difuziju 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kroz stratum corneum i u epidermis i/ili dermis kože.
[0248] Kako se ovde koristi, "pacijenti" uključuju ljudske pacijente, uključujući odrasle, tinejdžere i decu (npr. pedijatrijske pacijente). Pedijatrijski pacijent može uključivati tinejdžere mlađe od 18 godina. Dete u ovom smislu je mlađe od 12 godina.
[0249] Kako se ovde koristi, "solubilizovati" znači rastvoren u određenoj fazi u količini ≥ 50% tež./tež., ili ≥ 60% tež./tež., ili ≥ 70% tež./tež., ili ≥80% tež./tež., ili ≥ 90 % tež./tež. ili ≥ 95 % tež./tež., na osnovu procenta težine finalne pripremljene kompozicije.
[0250] Kako se ovde koristi, "homogen" označava ravnomernu disperziju jedne faze unutar druge. U slučaju ulje-u-vodi emulzije, to je ujednačena disperzija uljane faze unutar vodene faze.
[0251] Pod bilo kojim opsegom koncentracije, procentualnim opsegom ili opsegom odnosa koji su ovde navedeni, treba shvatiti da obuhvataju koncentracije, procente ili odnose bilo kog celog broja unutar tog opsega i njihove frakcije, kao što su jedna desetina i stoti deo celog broja, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0252] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi procenti su zasnovani na težinskim procentima finalne pripremljene kompozicije, a svi ukupni iznosi jednaki su 100% težinskih.
[0253] Trebalo bi razumeti da se izrazi "a" i "an", kako se ovde koriste, odnose na "jednu ili više" navedenih komponenti. Stručnjaku će biti jasno da upotreba jednine uključuje množinu osim ako nije drugačije navedeno.
[0254] U celoj prijavi, opisi različitih primera izvođenja koriste jezik koji „sadrži“, međutim, u nekim specifičnim slučajevima, realizacija se alternativno može opisati korišćenjem izraza „koji
4
se u suštini sastoji od“ ili „sastoji se od“.
[0255] "U suštini bez" određene komponente se odnosi na kompoziciju sa manje od oko 1% težinski navedene komponente. „Bez“ određene komponente se odnosi na kompoziciju u kojoj je navedena komponenta odsutna.
[0256] Kao biološki profil, ili pK/pD 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili farmaceutski prihvatljive soli, zavisi od odsustva proizvoda razgradnje i isporuke aktivnog sastojka u odgovarajuće slojeve kože u efikasnim količinama, kompozicije kao što su ovde opisane nude pacijentima novu opciju terapeutskog tretmana za različita inflamatorna stanja kože.
[0257] Ostali termini koji se ovde koriste treba da budu definisani njihovim dobro poznatim značenjima u tehnici. Primeri navedeni u nastavku su ilustrativni za ovaj pronalazak i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče obim ovog pronalaska. Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Ovi primeri nisu namenjeni da ograniče obim sadašnjeg pronalaska, već pre da obezbede smernice kvalifikovanom stručnjaku za pripremu i upotrebu jedinjenja, kompozicija i postupaka iz ovog pronalaska.
Primeri
Uporedni primer 1 - Priprema kreme koja sadrži 0,5 tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilbena
[0258] Pripremljen je sledeća kompozicija kreme:
Tabela 1:
4
[0259] Zbog hemijskog razlaganja aktivnog sastojka uočenog tokom ispitivanja stabilnosti ove formulacije, zatim su pripremljene alternativne formulacije u koje je dodat antioksidans i korišćeni su alternativni sistemi konzervansa i pufera. Takođe, alternativno Crodex<™>može se zameniti sa Polawax<™>. Videti primere 2-4 u nastavku.
Uporedni primer 2 - Priprema kompozicija kreme koje sadrže 0,5% tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena
[0260] Zatim su pripremljene sledeće kompozicije kreme:
Tabela 2:
4
Uporedni primer 3 - Dodatne kompozicije kreme koje sadrže 0,5% tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena
[0261]
Tabela 3:
4
Uporedni primer 4 – dodatne kompozicije kreme koje sadrže 0,5% tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena
[0262] Na osnovu nalaza iz Primera 2 i 3, formulacije 10-14 su odabrane za dalji razvoj.
4
Formulacije 10-14 su međusobno iste sa izuzetkom što su prisutni različiti nivoi aktivnog sastojka (u rasponu od 0% - 2% tež./tež.) i nivo vode se prilagođava u skladu sa tim.
Tabela 4:
Uporedni primer 5 - Način pripreme
[0263] Kompozicije kreme opisane u Primerima 1-4 su pripremljene korišćenjem sledećeg opšteg postupka:
Uljana faza:
[0264]
1. U posudu odgovarajuće veličine dodati sastojke uljane faze (npr. beli vazelin, mineralno ulje, stearet 2 i stearet 20), pokrenuti mešanje i zagrejati do 70-80°C.
2. Kada je uljana faza na 70-80°C, polako dodati Polawax<™>, Crodex ili cetearil alkohol (u zavisnosti od slučaja). Mešati dok se svi materijali ne rastope/rastvore i uljana faza ne bude ujednačena po izgledu.
Aktivna faza:
[0265]
3. U drugu posudu odgovarajuće veličine dodati sastojke aktivne faze (npr. propilen glikol i dietilen glikol monoetil etar). Zagrejati do 50-60°C tokom mešanja.
4. Kada se postigne temperatura, lagano dodati aktivni sastojak aktivnoj fazi uz mešanje. Održavati temperaturu na 50-60°C i mešati dok ne bude ujednačena i bez nerastvorenih čestica i dok aktivna faza ne bude ujednačena po izgledu.
Vodena faza:
[0266] 5. Dodati sastojke vodene faze u glavnu posudu za mešanje (npr. vodu i pufer). Započeti mešanje i zagrejati do 70-80°C. Mešati dok se svi materijali potpuno ne rastvore i dok vodena faza ne bude ujednačena.
Emulzifikacija:
[0267]
6. Kada se vodena i uljana faza oslobode nerastvorenih čestica, ujednačenog izgleda i na 70-80°C, polako vakuumski preneti uljanu fazu u glavni sud koji sadrži vodenu fazu. Sastrugati posudu za uljanu fazu i prebaciti u glavni sud.
7. Kada se prenos i struganje završe, održavati podešavanja miksera i mešati 5-10 minuta uz održavanje temperature proizvoda između 70-80°C. Proveriti da li je proizvod ujednačen po izgledu.
1
8. Pošto je postignuta ujednačenost, održavati mešanje i ohladiti do 50-60°C.
9. Kada su temperature proizvoda i aktivne faze na 50-60°C, pojačati mešanje i lagano u vakuumu preneti aktivnu fazu u glavni sud. Ostrugati i isprati posudu aktivne faze koristeći rezervisani propilen glikol i prebaciti u glavni sud.
10. Kada su prebacivanje i struganje završeni, povećati nivo vakuuma i održavati podešavanja miksera i mešati 5-10 minuta uz održavanje temperature proizvoda između 50-60°C. Proveriti da li je proizvod ujednačen po izgledu.
11. Kada se mešanje završi, održavati mešanje i ohladiti šaržu do 30°C (25-35°C).
12. Kada se postigne temperatura, smanjiti mešanje i ohladiti šaržu do <25°C.
13. Kada je temperatura proizvoda <25°C, mešati 15 minuta velikom brzinom. Održavati temperaturu proizvoda na <25°C.
14. Kada se mešanje završi, smanjiti brzinu mešanja i proveriti da li je proizvod ujednačen po izgledu. Ako je potrebno, ohladiti proizvod do <25°C pre početka pražnjenja proizvoda.
15. Kada je ujednačen i temperatura proizvoda je <25°C, isprazniti proizvod u odgovarajuće kontejnere za skladištenje uzimajući uzorke po potrebi.
[0268] Alternativni postupak gde se vodena faza dodaje uljanoj fazi (tj. suprotno od gore pomenutog postupka) rezultira proizvodom sa nezadovoljavajućim fizičkim izgledom i lošijom hemijskom stabilnošću.
Primer 6 - Hemijska i fizička stabilnost
[0269] Uzorci formulacija 2-5 su čuvani na 25, 30 i 40°C tokom 3 meseca i podvrgnuti su vizuelnoj analizi. Formulacije 2-4 nisu pokazale promene boje ili fizičko odvajanje tokom perioda od 3 meseca. Formulacija 5 je međutim imala znake nehomogenosti.
[0270] Uzorci su takođe podvrgnuti analizi hemijske stabilnosti pomoću HPLC uz korišćenje sledećih uslova:
Zorbax Bonus kolona reverzne faze: 150 x 4,6 mm, veličina čestica od 3,5 µm sa 4,0 mm zaštitnom fritom
Temperatura kolone: 25°C
Temperatura autosamplera: ambijentalna
Brzina protoka: 1,0 ml/min
Zapremina injekcije: 15 µl
2
Detekcija: 235 nm
Vreme trajanja: 50 minuta
Pokretna faza A: 0,1% TFA u vodi
Pokretna faza B: acetonitril
Tabela 5: HPLC eluacioni gradijent
[0271] Formulacije 2-5 su ispunile specifikacije hemijske stabilnosti kada se čuvaju u standardnim ICH uslovima do 3 meseca. Formulacije 6-9 su pokazale sličnu hemijsku i fizičku stabilnost. Na osnovu ovih nalaza, formulacije 10-14 su odabrane za dalji razvoj. Međutim, tokom postupka razvoja Formulacija 10-14, primećeno je mikroskopskom analizom da je struktura emulzije ovih formulacija neujednačena i da je prisutan materijal sličan vosku. Neujednačena emulzija je ilustrovana na slici 1 i utvrđeno je da zavisi od koncentracije aktivnog sastojka. Drugim rečima, nije bilo takvog zapažanja u Formulaciji 10 (placebo) i povećani nivoi heterogenosti su primećeni sa povećanjem nivoa aktivnog sastojka.
[0272] Da bi se identifikovalo koji je polučvrsti sastojak odgovoran za formiranje neujednačene emulzije, sprovedeni su eksperimenti gde je svaki polučvrsti sastojak sistematski zamenjen na sledeći način:
[0273] Primećeno je da formulacija koja nije sadržala vazelin ima ujednačenu emulziju. Dodatna karakterizacija je sprovedena korišćenjem optičke mikroskopije u vrućoj fazi, XRD, IR mikroskopije i fluorescentne mikroskopije. Ove tehnike su potvrdile da se materijal nalik vosku sastoji od vazelina i da je u funkciji koncentracije prisutnog aktivnog sastojka. Ova zapažanja sugerišu da vazelin nije bio adekvatno emulgovan i da aktivni sastojak nije rastvoren ni u vodenoj ni u uljanoj fazi emulzije.
Primer 7 - Razvoj konačne fizički i hemijski stabilne formulacije kreme koja sadrži 0,5% tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena za klinički razvoj
[0274] Određena je rastvorljivost aktivnog sastojka u različitim rastvaračima. Primećeno je da aktivni sastojak ima dobru rastvorljivost u trigliceridima srednjeg lanca (MCT), koji je izabran da zameni beli vazelin i mineralno ulje u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Sledeće formulacije su pripremljene sa 5%, 10%, 15% i 20% MCT (Formulacije 15-18). Dve formulacije (Formulacije 19 i 20) su takođe pripremljene gde je Polawax (vlasnička mešavina cetostearil alkohola i emulgatora) zamenjen cetostearil alkoholom i dodatnim emulgatorom.
Tabela 7:
4
[0275] Formulacije 15-20 su podvrgnute mikroskopskoj analizi. Utvrđeno je da su svih šest formulacija homogene, a dispergovana uljna faza je imala malu veličinu čestica i uočena je ujednačena emulzija. Razlika u izgledu formulacije sa 10% MCT kao uljane faze u odnosu na formulaciju sa većim količinama belog vazelina i mineralnog ulja kao uljane faze je ilustrovana na slici 2. Bez želje da budemo vezani teorijom, smatra se da pošto je aktivni sastojak amfifilan, on ima potencijal da destabilizuje emulziju, posebno kada se ne izvrši odgovarajući izbor rastvarača. Smatra se da se upotrebom odgovarajućeg rastvarača za aktivni sastojak u uljanoj fazi može dobiti stabilnija emulzija.
[0276] Formulacija 17 (0,5% aktivnog sastojka) je pripremljena, zajedno sa ekvivalentnim formulacijama koje sadrže 1% aktivnog sastojka, 2% aktivnog sastojka (Formulacije 21 i 22, respektivno) i 3% aktivnog sastojka (Formulacija 26). Takođe su pripremljene alternativne formulacije u kojima je 7,2% Polawax zamenjeno sa 5,90% cetostearil alkohola i povećani su nivoi surfaktanta (Formulacije 23 i 24). Varijanta Formulacije 17 ali sa 0,1% aktivnog sastojka je prikazana kao Formulacija 25. Formulacija 17 je ispunila sve specifikacije hemijske i fizičke stabilnosti kada se čuva u standardnim ICH uslovima do 6 meseci. Dakle, jedan primer izvođenja pronalaska je hemijski i fizički stabilna farmaceutska kompozicija emulzije kada se čuva u standardnim ICH uslovima do 6 meseci koja sadrži aktivni sastojak 3,5-dihidroksi-4-izopropiltrans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu, vodenu fazu, surfaktant i antioksidant, i pri čemu je aktivni sastojak rastvoren u uljanoj fazi kompozicije emulzije. Sledeći primer izvođenja pronalaska je hemijski i fizički stabilna farmaceutska kompozicija emulzije kada se čuva u standardnim ICH uslovima do 6 meseci koja sadrži aktivni sastojak 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu, vodenu fazu, surfaktant i antioksidans, i gde je emulzija homogena. U sledećem primeru izvođenja, aktivna komponenta je rastvorena u uljanoj fazi kompozicije emulzije. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je 1 mikron ili manje.
[0277] Dodatne formulacije su takođe napravljene sa promenama ko-rastvarača, npr. Formulacije 27 do 29. Ovi podaci sugerišu da propilen glikol ili Transcutol nisu potrebni za fizičku stabilnost formulacija, čime se pružaju mogućnosti za alternativne rastvarače za solubilizaciju aktivnih sastojaka koji će se koristiti.
[0278] Formulacije su prikazane u tabeli 8 ispod:
Primer 8 - Način pripreme konačnih formulacija
[0279] Kompozicije kreme opisane u Primeru 7 su pripremljene korišćenjem sledećeg opšteg postupka:
Uljana faza:
[0280]
1. U posudu odgovarajuće veličine dodati sastojke uljane faze (npr. MCT, Polawax<™>, benzojeva kiselina, BHT, propilen glikol, dietilen glikol monoetil etar, polisorbat 80, stearet 2, stearet 20 i aktivni sastojak), pokrenuti mešanje i zagrejati do 70-80°C, nastaviti mešanje dok se aktivni sastojak ne rastvori i faza ujednači po izgledu.
Vodena faza:
[0281] 2. Dodati sastojke vodene faze u glavnu posudu za mešanje (npr. vodu i natrijum citrat, limunsku kiselinu i dinatrijum edetat). Započeti mešanje i zagrejati do 70-80°C. Mešati dok se svi materijali potpuno ne rastvore i dok vodena faza ne bude ujednačena.
Emulzifikacija:
[0282]
3. Kada se vodena i uljana faza oslobode nerastvorenih čestica, uniformnog izgleda i na 70-80°C, polako vakuumski preneti uljanu fazu u glavni sud koji sadrži vodenu fazu. Sastrugati posudu za uljanu fazu i prebaciti u glavni sud.
4. Kada se prenos i struganje završe, održavati podešavanja miksera i mešati 5-10 minuta uz održavanje temperature proizvoda između 70-80°C. Proveriti da li je proizvod ujednačen po izgledu.
5. Prebaciti šaržu u posudu za održavanje. Hladan.
[0283] Dakle, sledeći primer izvođenja ovog pronalaska je postupak za pripremu kompozicije emulzije koja sadrži
i. mešanje i zagrevanje sastojaka uljane faze i aktivnog sastojka 3,5-dihidroksi-4-izopropil- trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dok se ne rastvori; ii. mešanje sastojaka vodene faze dok se potpuno ne rastvore;
dodavanje sastojka uljane faze iz koraka (i) i sastojaka vodene faze iz koraka (ii) i mešanje do ujednačenog izgleda. U sledećem primeru izvođenja aktivni sastojak je rastvoren u uljanoj fazi. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 35 mikrona ili manje. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 25 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 15 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 10 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je manja od oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko ili manja od oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je oko 0,5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 35 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 1 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,1 do oko 0,75 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze je od oko 0,05 do oko 35 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze (D50) je manja od 5 mikrona. U sledećem primeru izvođenja, prosečna veličina kapljice diskontinuirane faze (D50) je manja od 1 mikrona.
[0284] Opisan je postupak za pripremu kompozicije emulzije koja sadrži
i. mešanje i zagrevanje sastojaka uljane faze i aktivnog sastojka 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dok se ne rastvori; ii. mešanje sastojaka vodene faze dok se potpuno ne rastvore;
dodavanje sastojka uljane faze iz koraka (i) i sastojaka vodene faze iz koraka (ii) i mešanje dok se ne ujednači po izgledu, a emulzija je homogena i izborno ima prosečnu veličinu kapljica uljane faze/diskontinuirane faze (D50) od manje od 5 mikrona.
Uporedni primer 9 – dodatne kompozicije kreme koje sadrže 1,0% tež./tež. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena
[0285] Da bi se pomoglo u identifikaciji polučvrstih sastojaka odgovornih za formiranje neujednačene emulzije, sprovedeni su dodatni eksperimenti u kojima je vazelin zadržan u formulaciji, mineralno ulje je uklonjeno i zamenjeno trigliceridima srednjeg lanca (MCT) u uljanoj fazi kompozicije emulzije (videti tabelu 9). Generalno, promenljiva za formulacije 30-32 bila je % količine vazelina i naknadne koncentracije vode. Formulacije 33 i 37 pokazuju niži nivo vazelina (4% i 2%) sa 10% MCT. Formulacija 34 demonstrira MCT i mineralno ulje zajedno. Formulacije 35 i 36 pokazuju nizak nivo mineralnog ulja i vazelina zajedno sa MCT, a na kraju Formulacije 38 i 39 pokazuju nizak nivo mineralnog ulja i vazelina zajedno bez MCT. Neujednačene karakteristike emulzije su uočene u formulacijama 34-37 različite veličine. Formulacije koje sadrže niže nivoe vazelina i dalje dovode do neujednačenih karakteristika emulzije sa aktivnim sastojkom koji bi još uvek mogao biti stabilan, ali je u ovom trenutku nepoznat. Posebno, mineralno ulje se može dodati u kombinaciji sa MCT u formulacijama.
1
Tabela 9:
2 Uljana faza
[0286] Primećeno je da Primer 3 iz U.S. 7,868,047 sadrži aktivni sastojak u bazi za kremu "Galax" koja izgleda da nije poznata ni komercijalno dostupna baza. Tamo je dostupan komercijalni proizvod iz WellSpring Pharmaceuticals, Florida, SAD pod nazivom "Glaxal" baza kreme koja sadrži vodu, vazelin, cetearil alkohol, tečni parafin, cerearet-20, natrijum fosfat i phloro-m-krezol.
[0287] Koristeći Primer 3 kao vodič, napravljene su dve formulacije koristeći WellSpring Glaxal bazu. Aktivni sastojak 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben je rastvoren u etanolu i zatim dodat u Glaxal bazu uz mešanje. Mešanje je nastavljeno tokom 15 minuta dok formulacije nisu izgledale homogeno, a zatim analizirane mikroskopski.
[0288] Formulacija 41 sa 1% aktivnog sastojka i 42 sa 2% aktivnog sastojka napravljena je sa sledećim sastavima:
[0289] Kao što je dokazano mikroskopom, veličina kapljica/čestica se povećava čim se aktivni sastojak doda bazi i zavisi od količine dodate aktivne supstance. Ovo je slično zapažanjima koja se primećuju sa formulacijama sličnim Formulaciji 12 koja je takođe sadržala i mineralno ulje i vazelin.
Primer 10 - Efekti kompozicija kreme koje sadrže 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben na svojstva prodiranja kroz kožu
[0290] Cilj ove studije je bio da se utvrdi in vitro prodiranje 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstibena kroz kožu.
[0291] Naročito, formulacije 17 i 21-24 su testirane na njihovu sposobnost da isporuče aktivni sastojak u epidermis i dermis i upoređivane su sa formulacijama 1 i 12.
[0292] Ukratko, formulacije 1, 12, 17 i 21-24 koje sadrže 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben su procenjivane korišćenjem testa prodiranja kroz kožu. Ova studija je dizajnirana da bi se odredilo prodiranje leka u epidermis, dermis i prijemnu tečnost. Sveže isečena ljudska abdominalna koža je dermatomirana na debljinu od 500 ±100 µm i postavljena na protočne difuzijske ćelije korišćenjem donatorskih blokova da bi se obezbedilo zaptivanje otporno na
4
curenje, otkrivajući površinu od 1,0 cm<2>. Difuzione ćelije su povezane na višekanalne pumpe sa brzinom protoka od približno 0,6 mL/h sa PBS. Svaka ćelija je zatim ekvilibrisana u grejnom kolektoru da bi se obezbedila temperatura površine kože od 32°C (najmanje 30 minuta pre doziranja). Testirani artikli su primenjeni u dozi od 10 µl po delu kože (10 mg testiranog artikla/cm<2>). Testirani artikli su primenjeni na dva odvojena donatora da bi se obuhvatile varijacije među pojedincima i na najmanje sedam delova kože po donatoru da bi se obuhvatile varijacije unutar pojedinca. 15 sati nakon nanošenja, površina kože je obrisana pamučnim tamponima i tri puta očišćena trakom da bi se uklonio ostatak proizvoda za testiranje. Oprana koža je toplotno podeljena na epidermalnom i dermalnom spoju. Slojevi kože su stavljeni u odvojene bočice za homogenizaciju i lek je ekstrahovan. Ekstrakcija aktivnog sastojka iz odvojenih proizvoda za testiranje služila je za procenu efikasnosti rastvarača za ekstrakciju. Dobijene koncentracije leka su korišćene za izračunavanje prodiranja kože u epidermis i dermis kao procenat primenjenih doza. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben je detektovan korišćenjem tečne hromatografije/masene spektrometrije.
[0293] Količina 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučena u epidermis, dermis (15 sati nakon primene) iz formulacija 1, 12, 17 i 21-24 je prikazan na slici 3.
[0294] Trake grešaka predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti (SEM) od 8 do 14 ponavljanja po formulaciji (četiri donatora kože). Napomena: Pošto je površina za doziranje difuzione ćelije bila 1 cm<2>, količine 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ilustrovane na slici 3 predstavljaju µg/cm<2>.
[0295] Kada se uporedi 0,5% tež./tež. formulacija 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena, primećeno je da je količina 3,5-dihidroksi-4-izopropil- trans-stilbena isporučena u epidermu bila slična za formulaciju 17, formulaciju 1 i formulaciju 12. Međutim, formulacija 17 je isporučila približno 3 puta više 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena u dermis u poređenju sa Formulacijom 12 i Formulacijom 1. Pored toga, primećeno je iz podataka za Formulacije 17, 21 i 22 da je aktivni sastojak isporučen na način koji zavisi od doze. Slično, primećeno je iz podataka za formulacije 23 i 24 da je aktivni sastojak isporučen na način koji zavisi od doze.
[0296] Čini se da postoji obrnuta povezanost u količini 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenoj u prijemnu tečnost tokom petnaest sati, pri čemu je formulacija 17 pokazala 2-4 puta manju količinu u poređenju sa formulacijom 12 i formulacijom 1. Slično količinama koje se isporučuju u slojeve kože (epidermis i dermis), primećeno je iz podataka za Formulacije 17, 21 i 22 da je aktivni sastojak isporučen na način koji zavisi od doze u prijemnu tečnost. Slično, primećeno je iz podataka za formulacije 23 i 24 da je aktivni sastojak isporučen na način koji zavisi od doze u prijemnu tečnost.
Primer 11 - Efekti kompozicija kreme koje sadrže 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben na taloženje kože
[0297] Prethodne studije su pokazale da formula 17 daje veće količine 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena u dermisu sa manjim količinama koje se razdvajaju u prijemnoj tečnosti u poređenju sa Formulacijom 12. Da bi se dalje istražilo ovo zapažanje, sprovedena je ex vivo studija na ljudskoj koži da bi se izmerili dermalni nivoi svaka tri sata (0-15 sati) i na 24 sata u poređenju sa koncentracijama izmerenim u prijemnoj tečnosti.
[0298] Formulacije 12 i 21 koje sadrže 0,5% i 1,0% 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena su procenjene korišćenjem ex vivo testa prodiranja u ljudsku kožu. Ova studija je dizajnirana da odredi prodiranje leka u epidermis, dermis i prijemnu tečnost uz više dodatnih uzoraka za taloženje kože. Sveže isečena ljudska abdominalna koža je dermatomirana na debljinu od 500 ±100 µm i postavljena na protočne difuzijske ćelije korišćenjem donatorskih blokova da bi se obezbedilo zaptivanje otporno na curenje, otkrivajući površinu od 1,0 cm<2>. Difuzione ćelije su povezane na višekanalne pumpe sa brzinom protoka od približno 0,6 ml/h sa PBS. Da bi se održao integritet kože i sprečio rast bakterija, sedamdesetdvosatna studija koja je primala tečnost je sadržala 1% antibiotik-antimikotik. Svaka ćelija je zatim ekvilibrisana u grejnom kolektoru da bi se obezbedila temperatura površine kože od 32°C (najmanje 30 minuta pre doziranja). Testirani artikli su primenjeni u dozi od 10 µl po delu kože (10 mg testiranog artikla/cm<2>). Testirani artikli su primenjeni na dva odvojena donatora da bi se obuhvatile varijacije među pojedincima i na najmanje sedam delova kože po donatoru da bi se obuhvatile varijacije unutar pojedinca. Prijemna tečnost je sakupljana na sat tokom 72 sata kao merenje aktivnog sastojka koji prodire kroz kožu.3, 6, 9, 12 i 15 sati nakon nanošenja, površina kože je obrisana pamučnim štapićem i tri puta očišćena trakom da bi se uklonio bilo koji ostatak testnog proizvoda za koji se smatra da ne prodire u kožu. Oprana koža je toplotno podeljena na epidermalnom i dermalnom spoju. Slojevi kože su stavljeni u odvojene bočice za homogenizaciju i lek je ekstrahovan korišćenjem Omni kugličnog homogenizatora. Dobijene koncentracije leka su korišćene za izračunavanje prodiranja u kožu, u epidermis i dermis kao procenat primenjenih doza. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben je detektovan korišćenjem postupka tečne hromatografije/masene spektrometrije koja je prethodno opisana.
[0299] Formulacija 21 je pokazala isti trend koji je ranije primećen, gde su koncentracije 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučene u dermis bile su veće u poređenju sa formulacijama 12. Videti sliku 5. Trend povećanja dermalnog taloženja ili zadržavanja tkiva iz Formulacije 21 pojavio se već 3 sata nakon primene i nastavio se tokom 15 sati doziranja.
[0300] Kasnije vremenske tačke (tj. duže od 15 sati) nisu uzete u obzir za analizu tkiva (epidermis i dermis) pošto je koža počela da gubi svoj integritet, što bi potencijalno moglo da dovede do netačnih izmerenih nivoa aktivnog sastojka.
[0301] Primećena je ista obrnuta povezanost u količini 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenog u prijemnu tečnost, gde je formulacija 21 pokazala 1,4 puta manju količinu u poređenju sa formulacijom 12 (slika 6). Ovaj trend smanjene isporuke u prijemnu tečnost bio je konzistentan tokom čitava 72 sata doziranja, pošto su obe formulacije izgledale u stabilnom stanju posle 12 sati (faza kašnjenja). Uprkos tome što Formulacija 21 (1% tež./tež.) ima dvostruko veću koncentraciju aktivnog sastojka od Formulacije 12 (0,5 % tež./tež.), Formulacija 21 nije bila u stanju da isporuči ekvivalentne količine u prijemnu tečnost. Ovo sugeriše da je formulacija 21 u stanju da promeni zadržavanje tkiva sprečavajući da se aktivni sastojak odvoji od kože u prijemnoj tečnosti.
[0302] U jednom primeru izvođenja pronalaska je upotreba formulacije kao što je gore opisana koja može obezbediti nižu sistemsku izloženost aktivnom sastojku pacijenta tokom upotrebe. U sledećem primeru izvođenja, učestalost doziranja na zahvaćeno područje(a) sada se može dozirati ređe nego što je ranije bilo predviđeno. Primena kompozicije iz ovog pronalaska može se primeniti na pogođena područja dva puta dnevno, jednom dnevno, jednom svakog drugog dana; dva puta nedeljno; tri puta nedeljno, ili jednom nedeljno, sa dozom predstavljenom bilo kojom od varijanti ovde. U sledećem primeru izvođenja, tretman se može primeniti u dve faze, početna učestalost doziranja kao što je jednom ili dva puta dnevno, nakon čega sledi faza održavanja, kao što je svaki drugi dan; dva puta nedeljno; tri puta nedeljno, ili jednom nedeljno.
Primer 12 - Biološka aktivnost u ex vivo ljudskoj koži od kompozicija kreme koje sadrže 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben
[0303] Profilisanje ciljnog mesta otkrilo je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben kao aktivator AhR puta u intestinalnom humanom adenokarcinomu debelog creva. BioMAP<®>, sistem koji može da ponudi fiziološki relevantne uvide o jedinjenju pre dugih i skupih studija na životinjama ili kliničkih studija, potvrdio je da je Ahr verovatno primarno ciljno mesto 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena. Takođe je pokazano da 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben indukuje ekspresiju AhR ciljnog gena, Cyp1A1, u primarnim ljudskim keratinocitima, i ljudskim ili glodarskim leukocitima. Razvijen je model koji koristi sveže isečenu ljudsku kožu kako bi se istražila intrinzična efikasnost aktivnih sastojaka (tj. zauzimanje ciljnog mesta). Ovaj model omogućava primenu topikalnih formulacija za istraživanje farmakodinamičke aktivnosti na koži. Ova studija upoređuje biološku aktivnost 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena preko indukcije Cyp1A1 formulacijama 17, 21 i 22 u poređenju sa formulacijom 12.
[0304] Kultura tkiva upotrebom statičkih ćelija: Sveže isečena zdrava ljudska koža je dermatomirana do 750 um i očišćena rastvorom antibiotika/antimikotika napravljenog kao 1% GIBCO<™>Antibiotik-antimikotik (100X), 0,1% gentamicin u 1x Dulbecco-ovom fiziološkom puferu sa fosfatom. Biopsije prečnika dvanaest mm su isečene korišćenjem bušilica za biopsiju za jednokratnu upotrebu i isprane u rastvoru antibiotika/antimikotika 5-10 minuta. Biopsije kože su stavljene na autoklavirane 7 mm (0,38 cm<2>) statičke ćelije bez omotača sa zapreminom receptora od 2 ml i zaptivanjem otpornim na curenje održavane su metalnim stezaljkama i donorskom komorom. Receptorska komora je napunjena medijumom za rožnjače korišćenjem Pastuer pipete za doziranje u otvor za uzorkovanje. Statičke ćelije su zatim stavljene u vlažni inkubator na 37°C. Testirani artikli su primenjeni lokalno (na izloženi/suvi epidermis) 1. dana (Dan-1). Dvadeset četiri sata kasnije (dan 0), medijum u komori receptora je zamenjen aktivacionim koktelom dizajniranim da stimuliše imunokompetentne ćelije koje žive na koži. Dvadeset četiri sata kasnije (Dan 1) tkivo je uklonjeno, usitnjeno na komade manje od 1x1x1 mm i postavljeno u 10x zapreminu RNK kasnije sa 300 µl RNeasy pufera za lizu sa dodatkom 1% 2-Beta-Merkapto-etanola za izolaciju RNK.
[0305] Kornifikacioni medijum: Medijum se sastojao od 237 ml Dulbecco-ovog modifikovanog Eagle medijuma (DMEM), 237 ml Ham-ovog F-12K medijuma, 1 ml 90 mM adenina, 1 mL 0,94 M CaCl, 1 ml 10 nM trijodotironina, 1 ml E-insulin-transferin-selen-etanolamina (ITS-X) (100X), 5 ml antibiotika-antimikotika (100X), 10 ml fetusnog goveđeg seruma (FBS), 5 ml GlutaMAX<™>suplementa, 0,1 ml 50 mg/ml gentamicina.
[0306] Aktivacioni koktel: Ex vivo model zauzimanja ciljnog mesta ljudske kože prvobitno je razvijen da oponaša proinflamatorno stanje lezijske psorijazne kože. Model se može naći u Smith et al., PLOS ONE, DOI: 10.1371/journal.pone.0147979; 12. februar 2016 i ovde se pominje kao sRICA (aktivacija imunoloških ćelija rezidentnih na koži) test. Kao takve, aktivirane su imunokompetentne ćelije koje žive na koži in situ sa kombinacijom 1 ug/ml prečišćenog NA/LE mišjeg anti-humanog CD3, 2 ug/ml CD28, 1 ug/ml anti-humanog IFN-gama, 1 ug/ml anti-humanog IL-4 antitela i 10 ng/ ml rekombinantnog humanog (rh) IL-lb/IL-lF2, 10 ng/ml rh IL-6 (R&DSystems, 1 ng/ml rh TGF-bl i rh IL-21. Sve komponente su ugrađene u jednu smešu sa kornifikacionim medijumom (tj. aktivacioni koktel).
[0307] Izolacija RNK & Kvantifikacija: Približno 40 mg mlevenog tkiva je dodato u epruvete za homogenizaciju koje sadrže keramičke perle od 2,8 i 1,4 mm. Tkivo je prekinuto korišćenjem mašine za homogenizator za mlevenje perli visokog protoka na 6300 obrtaja u minuti tokom 30 sekundi i 10 ciklusa sa pauzom od 2 minuta. Homogenat je digestiran dodavanjem 490 µl vode koja sadrži 10 ul proteinaze K na 55°C tokom 15 minuta. Digestirano tkivo je centrifugirano tokom 3 minuta na 10,000x g da bi se istaložili ćeliski ostaci i supernantant je korišćen za izolaciju RNK korišćenjem Qiagen-ovog kompleta za izolaciju Mini RNK prema protokolu proizvođača. Ukupna RNK je kvantitativno određena korišćenjem Nanodrop 2000. Izolovana RNK (1,4 ug) iz kožnog tkiva je korišćena kao šablon u PCR zapremini od 20 ul korišćenjem kompleta Invitrogen Superscript VILO za sintezu cDNK da bi se stvorio cDNK šablon. cDNK je razblažena 1:25 za naredni qPCR sa specifičnom TaqMan probom za svaki gen koji treba kvantitativno odrediti. Life Technologies AVii7 PCR mašina je korišćena za qPCR 40 ciklusa amplifikacije. Nivoi RNK relativne ekspresije Cyp1A1 su izračunati korišćenjem Delta Delta CT formule i normalizovani do netretiranih delova kože.
[0308] Formulacije 17, 21 i 22 i Formulacija 12 pokazale su biološku aktivnost za 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben u ljudskoj koži kako je indirektno mereno preko iRNK Cyp1A1. Nije bilo razlika u biološkoj aktivnosti između ovih formulacija. Nedostatak odgovora na dozu formulacija 17, 21 i 22 sugeriše da je ova regulacija dostigla maksimum ili plato koji se verovatno postiže formulacijama koje sadrže 0,5% 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena ili manje. Ovi podaci potvrđuju da su koncentracije kvantitativno određene u in vitro studijama prodiranja u kožu biodostupne i sposobne da zauzmu ciljna mesta unutar ljudske kože. Ono što je pronađeno je da ovaj test ne daje statistički značajne razlike između formulacija i/ili koncentracija aktivnog sastojka u formulacijama.
Primer 13 - Sistemska izloženost i koncentracije u koži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilbena nakon 7 dana lokalne primene kod gotingenskih mini svinja
[0309] Da bi se procenile koncentracije u tkivima i sistemska izloženost, sprovedena je toksikokinetička studija kod gotingenskih mini svinja sa ponovljenom topikalnom primenom 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena tokom 7 dana. Da bi se uporedila sistemska izloženost topikalnim nivoima kožnog tkiva, biopsije tkiva su sakupljene, podeljene i analizirane na aktivni sastojak i upoređene sa koncentracijama u plazmi prvog i sedmog dana. Slična metodologija za biopsije kože kod mini svinja opisana je u literaturi, kao što je Mitra A, et al., Use of Minipig Skin Biopsy Model as an Innovative Tool to Design Topical Formulation to Achieve Desired Pharmacokinetics in Humans. JPharm Sci.2015, 17. feb.
[0310] Formulacija 22 (2% aktivnog sastojka) i Formulacija 12 (2,0%, npr. formulacija 14) su primenjene na neizgriženu kožu mini svinja (3 mužjaka/grupi) u dozi od 2% dnevno (u periodu od približno 23 sati) 7 dana. Mesta dermalne primene za ove grupe su bila 10% ukupne površine tela. Težina doze bila je 2 g/kg/dan, kako je utvrđeno ispitivanjem izvodljivosti formulacije koje je sprovedeno pre početka doziranja (odgovarajući vehikulum je primenjen na 10% ukupne telesne površine prve mini svinje u svakoj od gore navedenih doznih grupa oko 23 sata). Dlaka je uklonjena sa leđa i bokova svake životinje 1., 7. i 14. dana i po potrebi tokom studije. Mesta primene su bila poluzatvorena flasterima od gaze koji su pričvršćeni trakom i cevastim mrežama. Na kraju perioda izlaganja, mreža i flasteri su uklonjeni, a sva mesta su obrisana toplom vodom tretiranom reverznom osmozom i pamučnom gazom.
[0311] Procenjene su sledeće krajnje tačke/parametri: klinička zapažanja, dermalna iritacija (ocenjena primenom Draize metode, telesne težine i makroskopska i mikroskopska posmatranja (tretirana i netretirana koža). Toksikokinetička evaluacija je izvedena na uzorcima prikupljenim 1. i 7. dana za koncentracije u plazmi i koži.
[0312] 7. dana, mini svinje su eutanazirane i površina kože je očišćena kombinacijom nekoliko koraka pranja uključujući blaga sredstva za čišćenje, rastvarače, brijanje i čišćenje trakom kako bi se osiguralo da je zaostala formulacija uklonjena sa površine kože. Koža je zatim isečena i koža je postavljena epidermom nadole na čistu površinu. Biopsije kože (8 mm) su sakupljene iz oblasti za doziranje, stavljene u krioepruvete i odmah zamrznute do analize. Dok je još bio zamrznut, hipodermis se uklanjao žiletom, a gornji deo uzorka (epidermis i gornji dermis, presek od 0 do 500 µm) je zatim odsečen od dermisa. Prema tome, epidermis se odnosi na gornji deo uzorka kože koji se sastoji od stratum korneuma, epidermisa i gornjeg dermisa (približno 500 µm), a dermis predstavlja dublji dermis (otprilike 1.500 µm što znači presek srednjeg dermisa do potkožne masti). Sekcije epidermisa i dermisa su zatim izmerene i homogenizovane u 1 ml 75:25 rastvora vode: acetonitrila koji sadrži 0,1% mravlje kiseline. Homogenat je dalje obrađen precipitacijom proteina korišćenjem rastvora 100% acetonitrila sa 0,1% mravlje kiseline i internog standarda (5 ng/ml). Supernatant iz taloženja proteina je propušten kroz Ostro ploču sa 96 bunarčića da bi se uklonili fosfolipidi.
[0313] Formulacija 22 je rezultirala većim taloženjem 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena, u gornjim delovima od 500 µm i nižim od 1.500 µm, u poređenju sa Formulacijom 12 (sa 2% aktivnog sastojka, koji se ovde takođe pominje kao Formulacija 14). Povećanje koncentracije u koži primećeno je prvog dana i nastavilo se nakon 7 dana ponovljene doze. Ovi podaci sugerišu da Formulacija 22 ima sposobnost da promeni mikrookruženje kože nakon jedne primene, ali takođe može da održi ovaj efekat tokom dužih perioda doziranja.
[0314] Iznenađujuće, sistemska izloženost kao što je merena pomoću AUC 1. i 7. dana bila je niža za Formulaciju 22 u poređenju sa Formulacijom 12 (sa 2% aktivnog sastojka, npr. Formulacijom 14). Činilo se da su koncentracije u plazmi dodatno smanjene za Formulaciju 22 do 7. dana, gde su nivoi bili približno 2,5 puta niži za Formulaciju 22 u poređenju sa Formulacijom 12 (sa 2% aktivnog sastojka, npr. Formulacijom 14). Podaci koreliraju sa onim što je uočeno u in vitro studijama prodiranja u ljudsku kožu gde je formulacija 22 pokazala veće taloženje kože sa nižim koncentracijama 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena isporučenim u prijemnu tečnost. Kombinacija ovih podataka sugeriše da je formulacija 22 sposobna da isporuči veće količine u tkivi na ciljno mesto, dok minimizira sistemsku izloženost.
[0315] Na bazi in vitro protoka prodiranja kroz kožu i podataka o ljudima, predviđeni AUC kod ljudi se očekuju ispod 50 ng<*>h/mL, ili ispod 42,5 ng<*>h/mL i predviđeni Cmaxočekuje se da bude ispod 15 ng/ml ili 12,5 ng/mL.
[0316] Na bazi in vivo podataka mini svinja i podataka o ljudima, očekuje se da će predviđeni AUC kod ljudi biti ispod 30,0 ng<*>h/mL, ili ispod 23,5 ng<*>h/mL. Na bazi in vivo podataka mini svinja i podataka o ljudima, očekuje se da će predviđeni Cmax biti ispod 15 ng/ml ili ispod 11,3 ng/mL.
[0317] Na osnovu sada ograničenih podataka o ljudima, očekuje se da će AUC (0-8h) biti ispod 16,0 ng<*>h/mL, ili ispod 14 ng<*>h/mL, ili ispod 11 ng<*>h/mL. U sledećem primeru izvođenja, očekuje se da Cmax bude ispod 5 ng/ml, ili ispod 4 ng/ml, ili ispod 3 ng/ml.
1
Primer 14 - Sistemska izloženost i koncentracije u koži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilbena nakon 28 dana topikalne primene kod gotingenskih mini svinja
[0318] Topikalna primena od 7 dana 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena u formulaciji 22 pokazala je značajne koncentracije 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena u koži gotingenskih mini svinja. Sistemski nivoi iz ove studije su se smanjili od 1. do 7. dana, što sugeriše da je formulacija 22 sposobna da isporuči veće količine tkiva na ciljno mesto, dok minimizira sistemsku izloženost. Da bi se videlo da li će se ovaj trend nastaviti tokom dužeg perioda doziranja, ponovljeno doziranje topikalne primene 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena tokom 28 dana je sprovedeno da bi se procenile koncentracije u tkivu, dermalna toksičnost, dermalna iritacija i toksikokinetika Formulacije 22.
[0319] Formulacije su primenjivane kao topikalna primena dva puta dnevno (u razmaku od 10 ± 1 sat) na dorzalnu kožu (~10% ukupne površine tela) gotinsgenskih mini svinja (3/polu/grupi) tokom 28 dana i određivani su dermalna toksičnost, dermalna iritacija i 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena. Početne dnevne doze su bile 0 (vehikulum), 10, 20 ili 60 mg/kg/dan 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena (koncentracije na 0, 0,5, 1,0 i 3,0% tež./tež., respektivno) pri težini formulacije doze od 1 g/kg/dozi (2 g/kg/dan). Nakon primene doze svakog dana doziranja, mesta za doziranje su bila polu-okludirana približno 20 ± 1 sat od prve doze, a zatim nežno isprana pre primene sledeće doze.
2
Tabela 12: Srednja vrednost toksikokinetičkih parametara plazme i kože nakon dermalne primene 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena dva puta dnevno u Formulaciji 22 na mužjake i ženke gotingenskih mini svinja
[0320] 1. i 28. dana, 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben se nije mogao kvantitativno odrediti u plazmi pri dozama od 5 i 10 mg/kg/dozi (10 i 20 mg/kg/dan) osim za 2 vremenske tačke na dan 28 (3 i 24 sata nakon prve doze) koje su imale 1 vrednost koncentracije u svakoj vremenskoj tački za ženke pri 5 mg/kg/dozi (10 mg/kg/dan). Pri 30 mg/kg/dozi (60 mg/kg/dan), 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben se mogao kvantitativno odrediti u plazmi do 3 sata nakon doziranja (bilo prve ili druge doze) na dan 1 i 28.
[0321] Vrednosti Tmaxsu se kretale od 1 do 3 sata nakon doze (bilo prve ili druge doze) na dane 1 i 28 pri nivou doze od 60 mg/kg/dan. Vrednosti Cmax su se kretale od 0,306 do 1,81 ng/ml za mužjake i ženke. Generalno, AUCo.t se ne može izvesti zbog toga što je većina vrednosti koncentracija niža od granice kvantitativnog određivanja.
[0322] Koncentracije 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilbena su generalno bile veće u epidermisu/gornjem dermisu i kod mužjaka i kod ženki nego u donjem dermisu. Prosečne koncentracije u pojedinačnoj životinjskoj koži za pol prilikom obdukcije bile su najveće u grupi od 60 mg/kg/dan na 8265 ng/g u epidermisu/gornjem dermisu i 1830 ng/g u donjem dermisu.
Poređenje koncentracija u koži sa onima u plazmi nije moglo da se proceni pošto su 24-časovne koncentracije u plazmi na dan 28 bile ispod granice kvantitatvnog određivanja.
[0323] Sve životinje su preživele do zakazane obdukcije. Nije bilo iritacije kože u vezi sa ispitivanim artiklom na osnovu dermalne procene mesta doze. Nije bilo sistemske toksičnosti na osnovu kliničkih opservacija, kardiovaskularnih (EKG) i oftalmoskopskih procena, telesne težine, potrošnje hrane, kliničke patologije i postmortalnih procena (težine organa, makroskopska i mikroskopska patologija). Prema tome, jedan primer izvođenja pronalaska je farmaceutska kompozicija koja ne izaziva iritaciju ili smanjuje iritaciju koja sadrži 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u poređenju sa formulacijom koja ima kompoziciju od 1 ili 12 (sa uporedivim % tež./tež. aktivnog sastojka).
[0324] U zaključku, nakon topikalne primene dva puta dnevno 3,5-dihidroksi-4-izopropil-transstilben u dozama od 0 (vehikulum), 0,5, 1,0 i 3,0% tež./tež. (proučavanje na životinjama) u formulacijama ovog pronalaska opisanim u Primeru 7 (10, 20 mg/kg/dan) i Primeru 8 (60 mg/kg /dan, respektivno) na ~ 10% ukupne telesne površine mini svinja (n = 3/pol/grupa) tokom 28 dana, nije rezultiralo iritacijom kože ili sistemskom toksičnošću. Stoga je „nivo uočenih neželjenih efekata“ (NOAEL) za dermalnu iritaciju ili sistemsku toksičnost bio 3% (tež./tež.) ili 60 mg/kg/dan, najveća testirana doza. 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben je postigao maksimalnu prosečnu koncentraciju od 8265 ng/g u koži (epidermis/gornji dermis) u grupi od 60 mg/kg/dan, dok su sistemske izloženosti bile relativno mnogo niže ili često ispod granice kvantitativnog određivanja u svim grupama koje su tretirane.
4

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije koja sadrži:
3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, uljanu fazu u količini od oko 5% do oko 35% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije,
vodenu fazu,
surfaktant u količini od oko 1% do oko 20% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, i
antioksidans;
pri čemu je kompozicija emulzije homogena,
i pri čemu je uljana faza u suštini bez vazelina.
2. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 1, naznačena time što kompozicija izborno sadrži jedan ili više dodatnih dermatološki prihvatljivih ekscipijenasa izabranih od agensa za podešavanje pH, helatirajućeg agensa, konzervansa, ko-rastvarača, pojačivača prodiranja, humektanta, sredstva za zgušnjavanje ili želirajućeg agensa ili agensa za izgradnju viskoziteta, mirisa, boje i njihovih smeša.
3. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 2, naznačena time što je agens za podešavanje pH izabran iz grupe koja se sastoji od mlečne kiseline, sirćetne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, benzojeve kiseline, borne kiseline, sorbinske kiseline, vinske kiseline, edetske kiseline, fosforne kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i hlorovodonične kiseline i njihovih smeša.
4. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 2 ili 3, naznačena time što je helatirajući agens izabran iz grupe koja se sastoji od limunske kiseline, glukuronske kiseline, natrijum heksametafosfata, cink heksametafosfata, etilen diamin tetrasirćetne kiseline, fosfonata, njihovih soli i njihovih smeša.
5. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevima 2 do 4, naznačena time što je konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od benzil alkohola, imidazolidinil uree, diazolidinil uree, dihlorobenzil alkohola, hloroksilenola, metil parabena, etil parabena, propil parabena, butil parabena, fenoksi etanola, sorbinske kiseline, benzojeve kiseline, njihovih soli i njihovih smeša.
6. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevima 2 do 5, naznačena time što je ko-rastvarač smeša propilen glikola i dietilen glikol monoetil etra.
7. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u količini od oko 0,05% do oko 2% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
8. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 1, naznačena time što uljana faza sadrži trigliceride srednjeg lanca.
9. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što surfaktant sadrži jedan ili više nejonskih surfaktanata.
10. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 9, naznačena time što je jedan ili više nejonskih surfaktanata izabrano od etoksilovanih etara masnog alkohola, PEG ricinusovih ulja, PEG estara, propilen glikol estara, gliceril estara i derivata, polimernih etara, derivata sorbitana, masnih alkohola, emulgujućih voskova i njihovih smeša.
11. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je antioksidant u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini, oko 0,01% do 1% po težini, oko 0,05% po težini ili oko 0,1% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije.
12. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je antioksidant izabran iz grupe koja se sastoji od propil galata, butilovanog hidroksitoluena, tokoferola i njihovih smeša.
13. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je prosečna veličina kapljica uljane faze oko 0,05 mikrona do oko 35 mikrona, oko 0,05 mikrona do oko 5 mikrona, oko 0,05 do oko 1 mikrona, ili oko 0,1 mikrona do oko 0,75 mikrona.
14. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži:
3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0,5% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
uljanu fazu koja sadrži trigliceride srednjeg lanca u količini od oko 10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
prečišćenu vodenu fazu u količini od oko 65,18% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
surfaktant, pri čemu je surfaktant smeša od oko 7,20% najmanje jednog nejonskog emulgujućeg voska NF po težini, oko 1,80% po težini steareta-2, oko 1,10% po težini steareta-20 i 1,5% polisorbata 80 po težini, na bazi ukupne težine kompozicije; antioksidans u količini od oko 0,10%, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu je antioksidans butilovani hidroksitoluen;
agens za podešavanje pH u količini od oko 0,27% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, pri čemu agens za podešavanje pH je citratni pufer/pufer limunske kiseline; helatirajući agens u količini od oko 0,10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu je helatirajući agens dinatrijum etilen diamin tetrasirćetna kiselina; konzervans u količini od oko 0,25% po težini, na osnovu ukupne težine kompozicije, pri čemu je konzervans benzojeva kiselina; i
ko-rastvarač, gde je ko-rastvarač smeša od oko 10% po težini propilen glikola i oko 2% dietilen glikol monoetil etra, na bazi ukupne težine kompozicije;
pri čemu je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so rastvoren u uljanoj fazi;
pri čemu je uljana faza u suštini bez mineralnog ulja.
15. Topikalna farmaceutska kompozicija emulzije prema zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži:
3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 1,0% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
uljanu fazu koja sadrži trigliceride srednjeg lanca u količini od oko 10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
prečišćenu vodenu fazu u količini od oko 64,68% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
surfaktant, pri čemu je surfaktant smeša od oko 7,20% najmanje jednog nejonskog emulgujućeg voska NF po težini, oko 1,80% po težini steareta-2, oko 1,10% po težini steareta-20 i 1,5% polisorbata 80 po težini, na bazi ukupne težine kompozicije;
antioksidans u količini od oko 0,10%, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu je antioksidans butilovani hidroksitoluen;
agens za podešavanje pH u količini od oko 0,27% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu agens za podešavanje pH je citratni pufer/pufer limunske kiseline; helatirajući agens u količini od oko 0,10% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu je helatirajući agens dinatrijum etilen diamin tetrasirćetna kiselina; konzervans u količini od oko 0,25% po težini, na bazi ukupne težine kompozicije, pri čemu je konzervans benzojeva kiselina; i
ko-rastvarač, gde je ko-rastvarač smeša od oko 10% po težini propilen glikola i oko 2% dietilen glikol monoetil etra, na bazi ukupne težine kompozicije;
pri čemu je 3,5-dihidroksi-4-izopropil-trans-stilben ili njegova farmaceutski prihvatljiva so rastvoren u uljanoj fazi;
pri čemu je uljana faza u suštini bez mineralnog ulja.
16. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju dermatološkog stanja ili poremećaja.
17. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, naznačena time što je dermatološko stanje ili poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: psorijaza, psorijatični artritis, eksfolijativni dermatitis, pityriasis rosea, lichen planus, lichen nitidus, porokeratoza, pemfigus, bulozni pemfigoid, epidermamolysis bullosa acquisita, pustularne erupcije na dlanovima ili tabanima, poremećaji kose, noktiju, rozacea, perioralni dermatitis ili folikularni sindromi, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, keratoakantom, benigni tumori epitela, karcinom merkelovih ćelija, pigmentni poremećaji, albinizam, hipomelanoze, hipermelanoze, melanocitni nevusi, melanom, eritema elavatum diutinum, eozinofili, granulom facilae, pioderma gangrenozum, maligna atrofična papuloza, fibrozne lezije dermisa i mekog tkiva, Kapošijev sarkom, paninkulitis, lipodistrofija, engioedem, bolest transplanta protiv domaćina, alergijski kontaktni dermatitis, autosenzitizacioni dermatitis, atopijski dermatitis, seboreični dermatitis, termička povreda, radijacioni dermatitis, kurje oči, žuljevi, akutno i hronično UV zračenje, fotosenzitizacija, lepra, lajmska borelioza, onihomikoza, tinea pedra, rubeola, male boginje, herpes simpleks, EBV (Epstein-Barr virus), HPV (humani papiloma virus) i bradavice.
18. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-16 za upotrebu u terapiji.
RS20220478A 2015-05-21 2016-05-19 Topikalne farmaceutske kompozicije RS63402B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562165097P 2015-05-21 2015-05-21
US201662324450P 2016-04-19 2016-04-19
PCT/IB2016/052955 WO2016185428A1 (en) 2015-05-21 2016-05-19 Topical pharmaceutical compositions
EP16725243.6A EP3297605B1 (en) 2015-05-21 2016-05-19 Topical pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63402B1 true RS63402B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=56081527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220478A RS63402B1 (sr) 2015-05-21 2016-05-19 Topikalne farmaceutske kompozicije

Country Status (35)

Country Link
US (5) US10195160B2 (sr)
EP (2) EP3297605B1 (sr)
JP (4) JP6863904B2 (sr)
KR (2) KR20240090730A (sr)
CN (2) CN114042041B (sr)
AU (2) AU2016263161B2 (sr)
BR (1) BR112017024934A8 (sr)
CA (1) CA2986251A1 (sr)
CL (1) CL2017002939A1 (sr)
CO (1) CO2017011795A2 (sr)
CR (1) CR20170528A (sr)
CY (1) CY1125318T1 (sr)
DK (1) DK3297605T3 (sr)
DO (1) DOP2017000270A (sr)
EA (1) EA038624B1 (sr)
ES (1) ES2914112T3 (sr)
HR (1) HRP20220670T1 (sr)
HU (1) HUE059066T2 (sr)
IL (3) IL316851A (sr)
JO (1) JO3680B1 (sr)
LT (1) LT3297605T (sr)
MX (2) MX377629B (sr)
PE (1) PE20180038A1 (sr)
PH (1) PH12017502092A1 (sr)
PL (1) PL3297605T3 (sr)
PT (1) PT3297605T (sr)
RS (1) RS63402B1 (sr)
SG (1) SG11201708666RA (sr)
SI (1) SI3297605T1 (sr)
SM (1) SMT202200224T1 (sr)
TW (1) TWI705831B (sr)
UA (1) UA125500C2 (sr)
UY (1) UY36682A (sr)
WO (1) WO2016185428A1 (sr)
ZA (1) ZA202007965B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
PT3297605T (pt) 2015-05-21 2022-05-30 Dermavant Sciences GmbH Composições farmacêuticas tópicas
JP6912664B2 (ja) * 2017-11-10 2021-08-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー タピナロフを調製するためのプロセス
CN109085257B (zh) * 2018-07-05 2021-04-06 中央民族大学 一种同时定量检测小鼠血浆中黄芪甲苷-iv、环黄芪醇的方法
MX368750B (es) * 2018-08-31 2019-10-15 Cell Therapy And Tech S A De C V Composiciones farmaceuticas semisolidas de base oleosa conteniendo pirfenidona para su aplicacion en la reparacion tisular.
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
JP6898622B2 (ja) * 2019-01-30 2021-07-07 学校法人神奈川大学 皮膚又は粘膜の外用剤及びその製造方法、並びに皮膚又は粘膜の外用剤の基剤
CN114206312A (zh) 2019-04-17 2022-03-18 阿佐拉治疗股份有限公司 用于治疗炎性皮肤病的局部组合物和方法
SG11202110777XA (en) * 2019-05-15 2021-11-29 Leo Pharma As Treatment of cutaneous lupus erythematosus
US20200383887A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 L'oreal Oxygenate skin treatment system
CA3144947A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Locus Oil Ip Company, Llc Multi-functional compositions comprising concentrated acids for enhanced oil and gas recovery
KR20220041125A (ko) * 2019-07-24 2022-03-31 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 국부 타피나로프-egfr 억제제 조성물을 이용한 피부 장애의 치료
WO2021059283A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of cutaneous adverse effects caused by oncological therapy with topical tapinarof compositions
WO2021059281A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical combination compositions comprising tapinarof and an additional ahr activator
EP4054526A4 (en) * 2019-11-06 2023-05-24 Sol-Gel Technologies Ltd. METHOD FOR TREATMENT OF PALMOPLANTARIAL KERATODERMA
JP2023503132A (ja) * 2019-11-24 2023-01-26 ソル － ゲル テクノロジーズ リミテッド タピナロフおよびｐｄｅ４阻害剤を含む局所用組成物による皮膚障害の治療
GB202000167D0 (en) * 2020-01-07 2020-02-19 Cytovation As Composition for treatment of neoplastic lesions
US11154486B2 (en) 2020-02-14 2021-10-26 William M. Yarbrough Foundation Detergent compositions for washing urushiol and methods of treating urushiol induced contact dermatitis
US11191708B2 (en) * 2020-02-17 2021-12-07 William M. Yarbrough Foundation Sodium lauroyl sarcosinate containing detergent compositions
KR20230026497A (ko) * 2020-06-24 2023-02-24 더마반트 사이언시즈 게엠베하 국소 약제학적 조성물
CA3186628A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 Dermira, Inc. Ror.gamma.t inhibitors and topical uses thereof
US12440529B2 (en) 2020-09-22 2025-10-14 Alphyn Biologics, Inc. Topical Croton lechleri compositions and their use in the treatment of a bacterial colonization or primary or secondary bacterial infection of an underlying skin disorder
WO2022109626A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Dermavant Sciences GmbH Gel, ointment, and foam formulations of tapinarof and methods of use
US20220265572A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Dermavant Sciences GmbH Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis
CA3209718A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Gary Michael PEKOE Composition for treatment of topical dermatological bacterial skin conditions
CN113797159A (zh) * 2021-10-22 2021-12-17 冠昊生物科技股份有限公司 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途
JP2025529076A (ja) * 2022-08-30 2025-09-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー ＡｈＲ媒介疾患の治療に使用するタピナロおよびそのアナログ製剤
CN120475952A (zh) * 2022-12-08 2025-08-12 发道支付有限责任公司 用于治疗和预防脱发和头发花白的局部组合物
WO2025031935A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Sandoz Ag Crystalline forms of tapinarof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5111748A (en) 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
JPS58159410A (ja) 1982-03-18 1983-09-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗炎症剤
HU212924B (en) * 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US5008100A (en) 1989-08-11 1991-04-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Oil-in-water emulsions containing polyethylene
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
WO1995003695A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 Agro-Biotech Corporation Novel fungicidal properties of metabolites, culture broth, stilbene derivatives and indole derivatives produced by the bacteria xenorhabdus and photorhabdus spp.
US5961970A (en) * 1993-10-29 1999-10-05 Pharmos Corporation Submicron emulsions as vaccine adjuvants
JPH1072330A (ja) 1996-09-03 1998-03-17 Kansai Kouso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
JPH1143436A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Showa Denko Kk 末梢血流障害予防・治療剤
EP1987809A1 (en) 1998-02-10 2008-11-05 Shiseido Co., Ltd. Oil-in-water type emulsion composition enthaltend Retinoide
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
FR2777183B1 (fr) 1998-04-10 2001-03-02 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant
AU4084599A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Oklahoma Medical Research Foundation Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
DE19842730A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Beiersdorf Ag Emulgatorfreie feindisperse Systeme vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20020054895A1 (en) * 1999-07-23 2002-05-09 Alwyn Company, Inc. Allantoin-containing skin cream
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
JP4880847B2 (ja) * 1999-12-06 2012-02-22 ウェリケム，バイオテック インコーポレーテッド ヒドロキシルスチルベンならびに新規スチルベン誘導体および類似体による抗炎症治療および乾癬治療ならびにプロテインキナーゼ阻害
FR2811564B1 (fr) * 2000-07-13 2002-12-27 Oreal Nanoemulsion contenant des polymeres non ioniques, et ses utilisations notamment dans les domaines cosmetique, dermatologique, pharmaceutique et/ou ophtalmologique
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
WO2002057219A1 (en) 2001-01-18 2002-07-25 Welichem Biotech Inc. Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
MXPA04000695A (es) 2001-07-23 2005-08-26 Galileo Pharmaceuticals Inc Compuestos citoprotectores, formulaciones farmaceuticas y cosmeticas y metodos.
RU2212763C2 (ru) * 2001-08-16 2003-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Подсолнечник Технологии" Система открытой оптической связи
AU2003218121A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Playtex Products, Inc. Lotion compositions
US20040202634A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-14 L'oreal Composition useful for cosmetic or dermatological use containing a block copolymer
AP2006003784A0 (en) 2004-03-18 2006-10-31 Panacea Biotec Ltd Novel compositions for topical delivery
US20060018861A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Minghua Chen Skin care composition
DE602005008635D1 (de) * 2004-10-19 2008-09-11 Boots Co Ltd Kosmetische zusammensetzungen
US20060246098A1 (en) * 2005-03-16 2006-11-02 Srinivasa Rao Stable aqueous-based emulsion formulation comprising urea and salicylic acid and method of using same
KR20070057660A (ko) * 2005-12-01 2007-06-07 롬 앤드 하아스 컴패니 활성물을 안정시키기 위한 수성 폴리머 분산액
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
US20080206155A1 (en) * 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
EP1930499A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-11 Cognis IP Management GmbH Tissue paper comprising a softening lotion
EP1938801A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Biofrontera Bioscience GmbH Nanoemulsion
WO2009108762A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 The Penn State Research Foundation Methods and compositions for treatment of retinoid-responsive conditions
CA2722445A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Nanobio Corporation Nanoemulsions for treating fungal, yeast and mold infections
JP2009291133A (ja) * 2008-06-05 2009-12-17 Snow Brand Milk Prod Co Ltd チーズ食品
EA020844B1 (ru) * 2009-02-25 2015-02-27 Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. Пенообразующая композиция для местного применения
US8871184B2 (en) 2009-10-02 2014-10-28 Foamix Ltd. Topical tetracycline compositions
CN101822638A (zh) * 2009-12-01 2010-09-08 河北科技大学 二苯乙烯类化合物的纳米乳及其制备方法
US20130303495A1 (en) * 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
JP2013521251A (ja) * 2010-03-01 2013-06-10 フォトキュア エイエスエイ 美容組成物
PH12013500783A1 (en) * 2010-10-21 2022-03-30 Cadila Healthcare Ltd Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment of psoriasis
CA2819633C (en) 2010-12-03 2019-04-23 Allergan, Inc. Pharmaceutical cream compositions and methods of use
US20140235475A1 (en) 2011-06-27 2014-08-21 Isabelle Carlavan Th17 differentiation markers for acne and uses thereof
WO2013130535A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Newgen Biopharma Corporation Topical delivery of hormonal and non hormonal nano formulations, methods of making and using the same
CN102657610A (zh) 2012-05-11 2012-09-12 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂及其制备方法
CN102657602B (zh) 2012-05-22 2013-08-07 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
US9433680B2 (en) * 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103315958B (zh) 2013-07-19 2014-10-29 河北科技大学 苯烯莫德纳米乳及其制备方法
US9925153B2 (en) 2013-12-06 2018-03-27 Stc.Unm Therapeutic agents for skin diseases and conditions
CN103992212B (zh) * 2014-05-29 2015-07-01 河北科技大学 顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用
EP3229840B1 (en) 2014-12-12 2020-09-09 Dermavant Sciences GmbH 3,5-dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene for use in the topical treatment of acne
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
PT3297605T (pt) 2015-05-21 2022-05-30 Dermavant Sciences GmbH Composições farmacêuticas tópicas
JP6912664B2 (ja) 2017-11-10 2021-08-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー タピナロフを調製するためのプロセス

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017502092A1 (en) 2018-05-07
UY36682A (es) 2016-12-30
CY1125318T1 (el) 2024-12-13
DOP2017000270A (es) 2017-12-15
AU2016263161B2 (en) 2019-02-28
EA201792559A1 (ru) 2018-04-30
KR20240090730A (ko) 2024-06-21
PL3297605T3 (pl) 2022-07-11
PT3297605T (pt) 2022-05-30
JP2018515561A (ja) 2018-06-14
HRP20220670T1 (hr) 2022-08-19
JP2024153800A (ja) 2024-10-29
US11612573B2 (en) 2023-03-28
AU2016263161A1 (en) 2017-11-16
EP4094752A1 (en) 2022-11-30
WO2016185428A1 (en) 2016-11-24
CN114042041B (zh) 2023-08-22
IL282304B1 (en) 2024-12-01
IL255203B (en) 2021-05-31
JP7531658B2 (ja) 2024-08-09
US20190151255A1 (en) 2019-05-23
MX2020012595A (es) 2021-02-09
LT3297605T (lt) 2022-06-27
TWI705831B (zh) 2020-10-01
US11458108B2 (en) 2022-10-04
IL282304A (en) 2021-05-31
KR20180008490A (ko) 2018-01-24
AU2019203627A1 (en) 2019-06-13
ES2914112T3 (es) 2022-06-07
CL2017002939A1 (es) 2018-03-16
HUE059066T2 (hu) 2022-10-28
PE20180038A1 (es) 2018-01-09
CN107666902B (zh) 2021-09-21
CN114042041A (zh) 2022-02-15
JP2023113829A (ja) 2023-08-16
MX2017014804A (es) 2018-02-15
CN107666902A (zh) 2018-02-06
US10195160B2 (en) 2019-02-05
EP3297605A1 (en) 2018-03-28
BR112017024934A2 (pt) 2018-07-31
US20200101027A1 (en) 2020-04-02
EA038624B1 (ru) 2021-09-24
DK3297605T3 (da) 2022-06-07
IL316851A (en) 2025-01-01
SG11201708666RA (en) 2017-12-28
UA125500C2 (uk) 2022-04-13
TW201705940A (zh) 2017-02-16
US20190192445A1 (en) 2019-06-27
SMT202200224T1 (it) 2022-07-21
JP2021105027A (ja) 2021-07-26
AU2019203627B2 (en) 2020-12-24
US10426743B2 (en) 2019-10-01
IL255203A0 (en) 2017-12-31
HK1245074A1 (en) 2018-08-24
US20190192446A1 (en) 2019-06-27
ZA202007965B (en) 2022-12-21
US11622945B2 (en) 2023-04-11
CR20170528A (es) 2018-01-22
MX377629B (es) 2025-03-10
KR102669247B1 (ko) 2024-05-27
NZ736602A (en) 2024-10-25
US20160338973A1 (en) 2016-11-24
SI3297605T1 (sl) 2022-08-31
CA2986251A1 (en) 2016-11-24
JO3680B1 (ar) 2020-08-27
CO2017011795A2 (es) 2018-02-28
BR112017024934A8 (pt) 2021-03-30
EP3297605B1 (en) 2022-05-04
IL282304B2 (en) 2025-04-01
JP6863904B2 (ja) 2021-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7531658B2 (ja) 局所用医薬組成物
US20240285550A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
WO2021262917A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
HK40084201A (en) Topical pharmaceutical compositions
HK1245074B (en) Topical pharmaceutical compositions