RS62691B1 - Stabilni kristalni oblik tipiracil hidrohlorida i postupak kristalizacije istog - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na stabilni kristalni oblik tipiracil hidrohlorida koji ima odlično očuvanje stabilnosti i koji je koristan kao aktivni sastojak lekova, i postupak kristalizacije istog.

Stanje tehnike

[0002] Generalno, kada se jedinjenje koristi kao aktivni sastojak za lekove, potrebno je da jedinjenje ima hemijsku i fizičku stabilnost za očuvanje stabilnog kvaliteta i/ili lako skladištenje i upravljanje. Iz tog razloga, takvo jedinjenje se poželjno proizvodi u stabilnom kristalnom obliku. Takođe, kada se jedinjenje koristi kao aktivni farmaceutski sastojak u leku, odabran je najstabilniji kristalni oblik jedinjenja. Takođe, Smernica za rezidualne rastvarače u ICH (Međunarodna konferencija o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu) smernicama daje preporuke koje od različitih rastvarača treba izbegavati/ograničavati/koristiti i koje su prihvatljive količine istih. Neki rastvarači korišćeni u proizvodnji lekova su toksični, i stoga, u pogledu bezbednosti, poželjno je da količina takvog rastvarača koja ostane nakon procesa proizvodnje bude što je moguće manja. Takođe, lekovi mogu postati naelektrisani statičkim elektricitetom u procesu proizvodnje. Naelektrisani lekovi mogu da prijanjaju za mašinu za proizvodnju, mašinu za raspodelu i pakovanje, i slično i mogu da se jave problemi pogoršanja prinosa i nejednakog pakovanja. Da bi se izbegli takvi problemi, poželjni su lekovi koji imaju nisku mogućnost naelektrisanja.

[0003] Patentna literatura 1 stavlja na uvid javnosti da jedan od derivata uracila, tipiracil hidrohlorid (hemijsko ime: 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorid, u daljem tekstu se nekad naziva "TPI" (5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion ponekad se pominje kao "tipiracil")) predstavljen sledećom Formulom (1)

ima inhibitorno dejstvo na humanu timidin fosforilazu i pojačavajuće dejstvo na antitumorski efekat trifluridina (u daljem tekstu se ponekad naziva "FTD"). Patentna Literatura 2 stavlja na uvid javnosti tipiracil hidrohlorid koristan za lečenje kancera. Antitumorski agens "TAS-102" sastavljen od smeše FTD i TPI sa molarnim odnosom 1 do 0.5, koji je trenutno i dalje u razvoju kao oralni preparat, već je odobren, u Japanu, kao terapijski agens za uznapredovali ili rekurentni kolorektalni kancer (Nepatentna literatura 1 i 2).

[0004] Primeri prethodno opisanih postupaka za proizvodnju tipiracil hidrohlorida uključuju postupak u kome se tipiracil monohidrohlorid 1/10 hidrat dobija kao što sledi: 5-hloro-6-hlorometiluracil, 2-iminopirolidin, i rastvor natrijum etoksida u N, N-dimetilformamidu su mešani na sobnoj temperaturi tokom 14 sati; kristalizovani materijal odvojen je filtracijom i suspendovan u vodi; suspenzija je neutralizovana sirćetnom kiselinom; nerastvorljiva materija je odvojena filtracijom i rastvorena u 1 N hlorovodoničnoj kiselini; tome je dodat aktivni ugalj; smeša je filtrirana; filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom; i ostatak je ispran etanolom i odvojen filtracijom (Patentna literatura 1). U drugom prijavljenom postupku, tipiracil hidrohlorid je proizveden kao što sledi: 2-iminopirolidin hidrohloridu, 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-enu (DBU), i 5-hloro-6-(hlorometil) pirimidin-2,4-(1H,3H)-dionu je dozvoljeno da reaguju u metanolu; dobijeni talog je rastvoren u 2 N hlorovodoničnoj kiselini na temperaturi od 90°C uz zagrevanje; etanol je dodat u reakcionu tečnost; i tečnost je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi da se dobiju beli kristali (Nepatentna Literatura 3). Takođe, kasnije se ispostavilo da su beli kristali dobijeni ovim postupcima mešani kristali koji sadrže Kristal III opisan u nastavku.

[0005] Trenutno, ne postoji poznati postupak kojim se može dobiti stabilan kristalni oblik anhidrovanog tipiracil hidrohlorida visoke čistoće sa visokom reproduktivnošću.

Lista referenci

Patentna literatura

[0006]

PTL 1: WO 96/30346

PTL 2: EP 0763 529

Nepatentna literatura

[0007]

NPL 1: International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004

NPL 2: Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008

NPL 3: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 3443-3450

Rezime pronalaska

Tehnički problem

[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi stabilan kristalni oblik tipiracil hidrohlorida koji je koristan kao aktivni sastojak lekova.

Rešenje problema

[0009] Predmetni pronalazači su potpuno sproveli istraživanja, i otkrili sledeće: tipiracil hidrohlorid ima tri kristalna oblika (Kristal I, Kristal II, i Kristal III); Kristal I i Kristal III su superiorniji od Kristala II u očuvanju stabilnosti; i Kristal I je, u Kristal II u očuvanju stabilnosti; i Kristal I je, u poređenju sa Kristalom III, bezbedniji kao lek zbog manjeg sadržaja rezidualnog rastvarača i jednostavniji za rukovanje zbog manje količine naelektrisanja. Takođe, pronalazači su izveli eksperimente pod izuzetno velikim brojem kombinacija uslova kao što su vrsta rastvarača, temperatura, koncentracija, vreme mirovanja i hlađenja, vreme mešanja, i brzina mešanja, i kroz ispitivanje i greške, pronašli su postupak proizvodnje za povoljno dobijanje Kristala I visoke čistoće pod specifičnim uslovima. Kao rezultat daljih istraživanja, kompletirali su predmetni pronalazak.

[0010] To jest, predmetni pronalazak se odnosi na sledeće (1) do (14).

(1) Kristal 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorida koji prikazuje pikove pod dva ili više ugla odabrana iz grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu.

(2) Kristal prema navedenom (1), koji prikazuje pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu.

(3) Kristal prema navedenom (1) ili (2), koji prikazuje endotermni pik utvrđen termogravimetrijskom-diferencijalnom termičkom analizom na temperaturi od oko 262°C.

(4) Kristal prema bilo kom od prethodno navedenih (1) do (3), koji prikazuje, u analizi monokristala, sledeće podatke o kristalu: Kristalni sistem: monoklinski sistem

Prostorna grupa: P21/n (br.14)

Konstanta rešetke:

a = 11.6006 (9) Å

b = 10.3106 (11) Å

c = 10.3036 (10) Å

α = 90°

β = 101.951 (7)°

γ = 90°

Jedinična zapremina rešetke: 1205.7 (2) Å<3>.

(5) Kristal prema bilo kom od gore navedenih (1) do (4), u anhidrovanom obliku.

(6) Kristal prema bilo kom od gore navedenih (1) do (5), koji ima čistoću od 90 % po masi ili više.

(7) Kristal prema bilo kom od gore navedenih (1) do (6), koji prikazuju pikove pod dva ili više ugla izabrana iz grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.2°) u rendgenskoj difrakciji na prahu nakon 6 meseci čuvanja na 40°C u ispitivanju stabilnosti.

(8) Postupak proizvodnje kristala prema bilo kom od gore navedenih (1) do (7), koji obuhvata,

rastvaranje 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorida u mešanom rastvaraču voda-etanol uz zagrevanje, i

podvrgavanje rastvora kristalizaciji na temperaturi od 40°C ili više, nakon čega sledi hlađenje.

(9) Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristal prema bilo kom od gore navedenih (1) do (7) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prednosti pronalaska

[0011] Kristal I kao tipiracil hidrohlorid prema predmetnom pronalasku ima odlično očuvanje stabilnosti. Stoga, ovaj kristalni oblik je bolji u poređenju sa drugim kistalnim oblicima u pogledu, na primer, čistoće, mogućnosti rukovanja (niža higroskopnost), fluidnosti, sposobnosti mlevenja, i/ili kontrole kvaliteta, i korisni su kao kristali pogodni za farmaceutske formulacije.

[0012] Kristal I predmetnog pronalaska koji ima gore opisanu jedinstvenu karakteristiku očuvanja stabilnosti predmetnog pronalaska zadržava odličnu stabilnost čak i u kontaktu sa toplotom, svetlom, kiseonikom, vlagom, ili sa drugim molekulima (npr. FTD). Osim toga, Kristal I predmetnog pronalaska je odličan u učinku filtracije, karakteristikama sušenja, i fluidnosti, i može se proizvoditi na industrijski povoljan način.

[0013] Takođe, Kristal I predmetnog pronalaska, u kom je količina rezidualnog rastvarača ispod referentne vrednosti opisane u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH (Međunarodna konferencija o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu) smernicama, je bezbedan kao lek. Štaviše, Kristal I, koji ima manju količinu naelektrisanja, lakši je za rukovanje u proizvodnji i pakovanju lekova, u poređenju sa Kristalom III.

Kratak opis slika nacrta

[0014]

Sl. 1 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala I.

Sl. 2 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala II.

Sl. 3 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala III.

Opis tehničkih rešenja

[0015] Kristal I predmetnog pronalaska u anhidrovanom obliku može biti proizveden sa visokom čistoćom postupkom u kome tipiracil hidrohlorid (u daljem tekstu se ponekad naziva "jedinjenje (1)") je rastvoren u mešavini voda-etanol uz zagrevanje, i rastvor je podvrgnut kristalizaciji na temperaturi od 40°C ili više i zatim je ohlađen.

[0016] Jedinjenje (1) koje se koristi u postupku kristalizacije predmetnog pronalaska može biti, na primer, proizvedeno dodavanjem hlorovodonične kiseline slobodnoj bazi jedinjenja (1) u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346. Jedinjenje (1) koje se koristi može biti u nekristalizovanom stanju nakon njegove sinteze ili izdvojeno kao kristali (sirovi kristali). Međutim, radi dalje povećane čistoće kristala, poželjno je da se jedinjenje (1) izdvoji kao kristali. Kristali mogu biti u obliku Kristala I.

Kratak opis nacrta

[0017] Sl.1 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala I.

[0018] Sl.2 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala II.

[0019] Sl.3 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu Kristala III.

Opis tehničkih rešenja

[0020] Kristal I predmetnog pronalaska u anhidrovanom obliku može biti proizveden sa visokom čistoćom pomoću postupka u kojem se tipiracil hidrohlorid (u daljem tekstu se nekad naziva i "jedinjenje (1)") rastvara u mešanom rastvaraču voda-etanol uz zagrevanje, i rastvor se podvrgava kristalizaciji na temperaturi od 40°C ili više i zatim se hladi.

[0021] Jedinjenje (1) koje se koristi u postupku kristalizacije predmetnog pronalaska može biti, na primer, proizvedeno dodavanjem hlorovodonične kiseline u slobodnu bazu jedinjenja (1) u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346. Jedinjenje (1) koje se koristi može biti u nekristalizovanom stanju nakon njegove sinteze ili izdvojeno kao kristali (sirovi kristali). Međutim, radi dalje povećane čistoće kristala, poželjno je jedinjenje (1) izdvojeno kao kristali. Kristali mogu biti u bilo kom obliku Kristala I, Kristala II, i Kristala III.

[0022] Odnos mešanja voda-etanol mešanog rastvarača može se odgovarajuće odabrati, i odnos (v/v) vode i etanola je poželjno 1:1 do 1:10, poželjnije 1:2 do 1:6, i posebno poželjno 1:4. U vreme upotrebe mešanog rastvarača voda-etanol, poželjno, rastvor dobijen rastvaranjem jedinjenja (1) u vodi uz zagrevanje je dodat etanolu u količini koja je određena tako da se postigne gornji odnos. Koncentracija jedinjenja (1) nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 15% (w/v) u rastvoru jedinjenja (1) u smeši voda-etanol.

[0023] Da bi se proizveo Kristal I visoke čistoće, kontrola temperature rastvora jedinjenja (1) u vodi-etanolu tokom procesa kristalizacije je izuzetno važna. Temperatura rastvora za kristalizaciju je 40°C i više, i poželjno 44 do 63°C. Trajanje kristalizacije može se podesiti prema potrebi. Kada je temperatura niska, vreme se može podesiti na dugo, i kada je temperatura visoka, vreme se može podesiti na kratko. Na primer, vreme se može podesiti na 1.5 sati ili više kada je temperatura u opsegu od 44 do 50°C, i može se podesiti na 0.5 sati ili više kada je temperatura u opsegu od 50 do 63°C. U pogledu efikasnosti proizvodnje, rastvor se poželjno održava na temperaturi od 44 do 55°C tokom 1.5 do 7 sati (poželjnije tokom 1.5 do 3 sata), ili na temeperaturi od 50 do 63°C tokom 0.5 do 7 sati (još poželjnije tokom 0.5 do 3 sata). Kada je temperatura 40°C ili niža, taloži se Kristal II, koji je loš po stabilnosti pri dugotrajnom skladištenju. Kada je temperatura 63°C ili viša, količina proizvoda razgradnje jedinjenja (1) je velika, i shodno tome, temperatura niža od 63°C je poželjna za efikasnu proizvodnju Kristala I koji sadrži manje nečistoća.

[0024] Odgovarajuća količina Kristala I jedinjenja (1) ili mešanih kristala koji sadrže Kristal I može biti dodata kao seme kristala za ubrzanje kristalizacije. Količina semena kristala koje se dodaje je 0.01 do 5% (w/v) u odnosu na količinu rastvarača, i poželjno 0.03 do 1% (w/v). Mešani kristali koji sadrže Kristal I označavaju smešu koja sadrži 25% ili više Kristala I. Takođe, za smanjenje vremena kristalizacije i kontrolu prečnika čestica, može se dozvoliti da se kristalizacija nastavi uz mešanje.

[0025] Predmetni pronalazači su sproveli istraživanja o kombinacijama velikog broja faktora, kao što su pH, koncentracija, temperatura, i vreme mešanja, što može uticati na stvaranje Kristala I jedinjenja (1) u njihovoj proizvodnji. Kao rezultat ispitivanja i greške, pronalazači su otkrili da je sledeći postupak posebno poželjan sa industrijskog stanovištva, to jest, sa stanovišta kontrole procesa, potrebnog vremena, čistoće kristala, ponovljivosti, itd. Upotreba semena kristala, naravno, nije neophodna. Poželjni postupak za proizvodnju Kristala I je opisan detaljno ispod. Kristal I može biti proizveden pomoću postupka u kojem su kristali jedinjenja (1) rastvoreni u vodi uz zagrevanje, rastvor se dodaje etanolu tako da je odnos (v/v) vode i etanola 1:1 do 1:10, i smeša je mešana na temperaturi od 44 do 63°C i zatim je ohlađena. Poželjnije, Kristal I može biti proizveden pomoću postupka u kojem su kristali jedinjenja (1) rastvoreni u vodi uz zagrevanje, rastvor je dodat etanolu tako da odnos (v/v) vode i etanola je 1:2 do 1:6, smeša je mešana na temperaturi od 44 do 50°C tokom 1.5 do 7 sati ili na temperaturi od 50 do 63°C tokom 0.5 do 7 sati i zatim je ohlađena tokom 0.5 sata ili više, i dobijeni Kristal I je sakupljen. Postupkom kristalizacije može se efikasno proizvesti anhidrovani Kristal I jedinjenja (1) visoke čistoće bez uticaja faktora slučajnosti. Pored toga, opšte znanje iz oblasti hemije je da, čak i uz mnogo napora, se dobijanje novog odličnog kristala ne može postići bez oslanjanja na šanse.

[0026] Takođe, Kristal III jedinjenja (1) visoke čistoće može se proizvesti u skladu sa primerom 2. "Visoka čistoća" korišćena u predmetnom pronalasku znači da najmanje 90% po masi, poželjno 95% po masi, i poželjnije 99% po masi kristala jedinjenja (1) su kristali predmetnog pronalaska.

[0027] "Hlađenje" korišćeno u predmetnom pronalasku znači da je temperatura rastvora održavana na 40°C ili niže, i poželjno na 15°C ili niže. Vreme hlađenja je poželjno 0.5 sati ili više, i poželjnije 1 sat ili više.

[0028] Nataloženi kristali mogu biti izolovani i prečišćeni iz gore opisanog rastvora, gde su kristali rastvoreni u rastvaraču ili mešanom rastvaraču, pomoću poznatog postupka za izolovanje i prečišćavanje, kao što su filtracija, ispiranje organskim rastvaračem, i sušenje pod sniženim pritiskom. Primeri organskog rastvarača korišćenog za ispiranje uključuju niže alkohole, aceton, i acetonitril.

[0029] Kao što je prikazano na sl.1, uzorak rendgenske difrakcije na prahu od tako dobijenog kristala predmetnog pronalaska (Kristal I) prikazuje karakteristične pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°). Stoga, kristal predmetnog pronalaska (Kristal I) je kristal tipiracil hidrohlorida koji prikazuje pikove pod dva ili više ugla izabrana iz grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu. Kristal je poželjno kristal tipiracil hidrohlorida koji prikazuje pikove pod tri ili više ugla odabrana oizd grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), i posebno poželjno kristal tipiracil hidrohlorida prikazuje pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu. Takođe, rezultati termogravimetrijsko-diferencijalne termalne analize (TG/DTA) pokazuju endotermni pik na temperaturi od oko 262°C.

[0030] Nasuprot tome, kao što je prikazano na sl. 2, uzorak rendgenske difrakcije na prahu Kristala II prikazuje karakteristične pikove pod uglovima od 6.5°, 20.6°, 25.5°, 26.1°, 27.0°, i 30.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°). Takođe, rezultati TG/DTA ne pokazuju definitivni endotermni pik.

[0031] Kao što je prikazano na sl. 3, uzorak rendgenske difrakcije na prahu Kristala III prikazuje karakteristične pikove pod uglovima od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.2°, i 31.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu. Stoga, Kristal III je kristal tipiracil hidrohlorida koji prikazuje pikove pod dva ili više ugla odabrana od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.2°, i 31.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu. Kristal je poželjno kristal tipiracil hidrohlorida koji prikazuje pikove pod tri ili više ugla odabrana iz grupe koja se sastoji od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.2°, i 31.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), i posebno poželjno kristal tipiracil hidrohlorida prikazuje pikove pod uglovima od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.2°, i 31.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu. Takođe, rezultati TG/DTA prikazuju endotermni pik na temperaturi od oko 245°C.

[0032] Svaka vrednost pika u spektru difrakcije rendgenskih zraka može imati statističku grešku koja se može pripisati opremi za merenje ili uslovima merenja kao što su uslovi merenja pika. Ovde, svaka vrednost pika može imati grešku merenja u opsegu od oko ± 0.2°.

[0033] Temperatura endotermnog pika (maksimalna vrednost pika) izmerena u TG/DTA može varirati u zavisnosti od povećanja temperature po minutu, čistoće uzorka, ili slično. Termin "oko" koji se ovde koristi znači ± 5.0°C.

[0034] Kristal predmetnog pronalaska ima izuzetno visoku stabilnost pri skladištenju, prednost u kontroli kvaliteta, i takođe odlično rukovanje. Posebno, kao što je prikazano u primerima opisanim ispod, čak i posle dugotrajnog skladištenja pod uslovima visoke tempertaure i visoke vlažnosti, kristal I jedva sadrži analogne supstance i ne pokazuje nikakve promene u svojim kristalnim oblicima. Nasuprot tome, Kristal II ima lošu stabilnost pri dugotrajnom skladištenju, što postaje problem u njegovoj upotrebi kao medikamenta, pa je stoga nepoželjan. Kristal I predmetnog pronalaska je superiorniji od Kristala III zbog svog manjeg sadržaja rezidualnog rastvarača i manje količine električnog naelektrisanja. Kao što je prikazano u primerima opisanim u nastavku, Kristal III sadrži rastvarač koji se koristi za proizvodnju u količini iznad referentne vrednosti opisane u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH smernicima, i stoga je nepoželjan kao lek. Nasuprot tome, Kristal I sadrži zaostali rastvarač u količini ispod referentne vrednosti i ima visoku bezbednost, i stoga je poželjan kao lek. Štaviše, kao što je prikazano u primerima ispod, Kristal I, koji ima manju količinu električnog naboja u poređenju sa Kristalom III, teško prijanja uz mašine za proizvodnju ili pakovanja u proizvodnji, pakovanju, i upotrebi lekova, što dovodi do lake proizvodnje i rukovanja.

[0035] Kristal predmetnog pronalaska može biti proizveden, direktno ili posle mlevenja, u farmaceutske kompozicije u različitim oblicima kao što su oralni preparati uključujući tabletu, kapsulu, granulu, finu granulu, prašak, i suvi sirup, preparate za spoljnu upotrebu uključujući supozitoriju, sredstvo za inhalaciju, kapi za nos, mast, gips, i aerosolni agens, i injekciju. Kristal se poželjno koristi za oralne preparate. Ove farmaceutske kompozicije mogu biti proizvedene korišćenjem farmaceutski prihvatljivog nosača pomoću postupka pripreme poznatog stručnjacima iz stanja tehnike. Kada se priprema oralni čvrsti preparat, ekscipijens i, ako je

1

potrebno, vezivno sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikans, agens za bojenje, agens za ukus, agens za maskiranje mirisa, i slično dodati su aktivnom sastojku i zatim tableta, obložena tableta, granula, prašak, suvi sirup, kapsula, i slično može biti proizveden konvencionalnim postupkom. Kada se oralni tečni preparat priprema, agens za ukus, pufer, stabilizator, agens za maskiranje mirisa, i slično dodaju se u aktivni sastojak i zatim oralni tečni lek, sirup, i slično mogu biti proizvedeni konvencionalnim postupkom. Kada se injekcija priprema, sredstvo za podešavanje pH, pufer, stabilizator, agens toničnosti, lokalni anestetik, i slično dodati su aktivnom sastojku a zatim hipodermična injekcija, intramuskularna injekcija, i intravenska injekcija mogu biti proizvedene konvencionalnim postupkom. Kada se pripremi rektalna supozitorija, ekscipijens i, ako je potrebno, surfaktant i slično dodati su aktivnom sastojku a zatim supozitorija može biti proizvedena konvencionalnim postupkom. Kada se priprema mast ili preparat u obliku, na primer, paste, kreme, ili gela, baza, stabilizator, agens za vlaženje, konzervans, i slično koji se generalno koriste dodaju se po potrebi, i, konvencionalnim postupkom su, mešani i pripremljeni. Kao baza, mogu se koristiti na primer, beli vazelin, parafin, glicerin, derivati celuloze, polietilen glikol, silikoni, bentonit, i slično. Kao konzervans mogu se koristiti, metil parahidroksibenzoat, etil parahidroksibenzoat, propil parahidroksibenzoat, i slično. Kada se napravi lepljivi flaster za kožu, gorenavedena mast, krema, gel, pasta, ili slično nanosi se na normalan noseći medijum konvencionalnim postupkom. Kao noseći medijum, pogodni su tkani materijali i netkani materijali koji sadrže pamuk, rezano vlakno, i hemijsko vlakno, i folije i listovi od pene koji sadrže fleksibilni polivinil hlorid, polietilen, i poliuretan.

[0036] Ove farmaceutske kompozicije su korisne kao agens za poboljšanje antitumorskih efekata trifluorotimidina (FTD), agens za smanjenje posledica izazvanih hemoterapijom, anti-HIV agens, agens za lečenje inflamatorne bolesti creva, i agens za poboljšavanje efekata terapije zračenjem (WO 96/30346, WO 00/56337, WO 01/34162, WO 07/122812, i WO 2008/001502).

[0037] Količina Kristala I koja se kombinuje u farmaceutskoj kompoziciji iznad varira u zavisnosti od simptoma pacijenta kom treba da se administrira, oblika preparata, ili slično. Iz tog razloga, količina Kristala I koja treba da se kombinuje nije fiksna, ali generalno, oko 5 do 1000 mg Kristala I je poželjno sadržano u oralnom preparatu, oko 0.1 do 500 mg je poželjno sadržano u injekciji, i oko 5 do 1000 mg je poželjno sadržano u supozitoriji ili preparatu za spoljnu upotrebu, po jediničnoj dozi. Slično tome, dnevna doza Kristala I u farmaceutskoj kompoziciji takođe varira u skladu sa simptomima, putem administracije, starošću pacijenta, i slično. Stoga, doza ne može biti određena na fiksan način i određuje se prema lekarskom receptu. Generalno poželjna doza je oko 0.1 do 5000 mg.

Primeri

[0038] Postupak proizvodnje predmetnog pronalaska je specifično opisan pozivajući se na Primere, Referentne Primere, i Test primere u nastavku.

[0039] Podaci o difrakciji rendgenskih zraka na prahu izmereni su u skladu sa sledećim uslovima ispitivanja nakon što je odgovarajuća količina ispitivane supstance neznatno usitnjena u avanu sa tučkom, po potrebi.

Cilj: Cu

Struja rendgenske cevi: 40 mA

Napon rendgenske cevi: 45 kV

Opseg skeniranja: 2θ = 3.0 do 40.0°

korak: 2θ = 0.01671

Prosečno vreme/korak: 10.160 s

Promenljivi divergentni prorez: dužina zračenja = 15 mm

[0040] Studija termogravimetrijske-diferencijalne termalne analize (TG/DTA) je sprovedena na oko 10 mg ispitivane supstance u skladu sa sledećim uslovima ispitivanja.

Posuda za uzorak: aluminijumska posuda

Brzina porasta temperature: posle 5 min na 25°C, 10°C/min od 25 do 300°C.

Atmosferski gas: azot (100 mL/min)

Kontrolna supstanca: a-alumina

[0041] Takođe, infracrveni apsorpcioni spektar (IR) meren je u skladu sa sledećim uslovima ispitivanja.

Broj koraka integracije: 20 koraka

Rezolucija: 2cm<-1>

Opseg transparentnosti: 0 do 100%

Postupak merenja: postupak KBr peleta

Primer 1

Proizvodnja Kristala I tipiracil hidrohlorida

[0042]

(1) Prvo, 100 mL od 6 N hlorovodonične kiseline i 220 mL vode je pomešano, i 95.1 g tipiracila dobijenog u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346 je rastvoreno u tome uz zagrevanje. Rastvor je topao filtriran na temperaturi od oko 60°C i zatim 1280 mL etanola je tome dodato. Smeša je čuvana na temperaturi od oko 60°C tokom 2 sata zagrevanjem i ohlađena je ledom. Dobijeni kristali su odvojeni filtracijom, i tako je 89.3g anhidrovanog Kristala I tipiracil hidrohlorida dobijeno (stopa oporavka: 82%). Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala prikazivao je karakteristične pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), koa što je slučaj sa uzorkom na Sl.1. Takođe,<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, tetrametilsilan (TMS)) dobijenog kristala prikazuje da je količina rezidualnog etanola sadržanog u Kristalima bila ispod referentne vrednosti (5000 ppm) opisane u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH smernicama.

(2) Tipiracil hidrohlorid dobijen u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346 je rastvoren u vodi uz zagrevanje. Rastvor je toplo filtriran na temperaturi od oko 60°C i zatim su etanol i seme kristala (Kristal I) dobijeni u gornjem (1) dodati tome. Smeša je održavana na temperaturi od oko 60°C tokom 2 sata zagrevanjem. Dobijeni kristali su razdvojeni filtracijom, i tako je dobijen anhidrovani Kristal I tipiracil hidrohlorida. Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala prikazao je karakteristične pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), kao što je prikazano na Sl. 1. Takođe, rezultati TG/DTA prikazuju endotermni pik na temperaturi od 262.2°C.

Primer 2

Proizvodnja Kristala III tipiracil hidrohlorida

[0043]

(1) U 20 mL 6 N hlorovodonične kiseline i 230 mL vode, rastvoreno je 22.0 g tipiracila dobijenog u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346. Rastvor je filtiran i zatim koncentrovan, i 100 mL etanola je tome dodato na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristali su razdvojeni filtracijom, i tako je dobijeno 19.7g Kristala III tipiracil hidrohlorida (stopa oporavka: 78%). Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala prikazao je karakteristične pikove pod uglovima od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.2°, i 31.2°

1

kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), kao što je slučaj sa uzorkom na Sl. 3. Takođe,<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS) dobijenog kristala pokazao je da je količina etanola sadržana u Kristalima bila 16000 ppm. Ova vrednost prelazi referentnu vrednost (5000 ppm) za etanol opisanu u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH smernicama.

(2) Tipiracil dobijen u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346 je rastvoren u etanolu i koncentrovana hlorovodonična kiselina je tome dodata. Smeša je mešana na temperaturi od 64°C tokom 1 sata i ohlađena je na temperaturu od 30°C. Dobijeni kristali su razdvojeni filtracijom i isprani metanolom, i tako je dobijen Kristal III tipiracil hidrohlorida. Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala pokazao je karakteristične pikove pod uglovima od 10.5°, 19.6°, 23.7°, 26.3°, i 31.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), kao što je prikazano na sl. 3. Takođe, rezultati TG/DTA pokazuju endotermni pik na temperaturi od 245.1°C. Osim toga, rezultati analize gasne hromatografije („headspace“ metoda) dobijenog kristala prikazuju da je količina metanola sadržanog u Kristalima bila 49862 ppm. Ova vrednost prelazi graničnu vrednost koncentracije (3000 ppm) za etanol opisanu u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH smernicama.

Referentni primer 1

Proizvodnja Kristala II tipiracil hidrohlorida

[0044]

(1) Prvo, 50 mL 6 N hlorovodonične kiseline i 500 mL vode je pomešano, i 61.5 g tipiracila dobijenog u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346 je u tome rastvoreno. Rastvor je tretiran aktivnim ugljenikom, filtriran, i zatim koncentrovan, i 200 mL etanola je dodato tome na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristali su razdvojeni filtracijom, i tako je 57.9 g vodenog Kristala II tipiracil hidrohlorida dobijeno (stopa oporavka: 77%). Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala prikazuje karakteristične pikove pod uglovima od 6.5°, 20.6°, 25.5°, 26.1°, 27.0°, i 30.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), kao što je slučaj sa uzorkom na sl.

2. Takođe,<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS) dobijenog kristala prikazuje da je količina preostalog etanola sadržanog u Kristalima ispod referentne vrednosti (5000 ppm) opisane u Smernici za rezidualne rastvarače u ICH smernicama.

(2) Tipiracil hidrohlorid dobijen u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/30346 je dodat vodi i rastvoren je na temperaturi od 60°C. Rastvor je filtriran i zatim je dodat etanolu koji je ohlađen ledom. Dobijeni kristali su razdvojeni filtracijom, i tako je dobijen Kristal II tipiracil hidrohlorida. Uzorak rendgenske difrakcije na prahu dobijenog kristala prikazao je karakteristične pikove pod uglovima od 6.5°, 20.6°, 25.7°, 26.2°, 27.0°, i 30.2° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°), kao što je prikazano na sl. 2. Takođe, rezultati TG/DTA da nema definitivnog endotermnog pika.

Primer 3

Test stabilnosti

[0045] Kristal I, Kristal III, i Kristal II tipiracil hidrohlorida dobijeni u skladu sa Primerom 1, Primerom 2, i Referentnim Primerom 1 redom testirani su radi stabilnosti pri skladištenju nakon čuvanja na temperaturi od 40°C tokom šest meseci.

[0046] Rezultati su otkrili da su Kristal I i Kristal III izuzetno stabilni jer nije pronađena promena u uzorcima difrakcije rendgenskih zraka Kristala. Takođe, količina analognih supstanci u Kristalu I i Kristalu III bile su male i nisu se povećavale ni posle 6 meseci.

[0047] Nasuprot tome, uzorak rendgenske difrakcije na prahu Kristala II nije bio isti, što otkriva da je Kristal II nestabilan.

Primer 4

Ispitivanje uslova kristalizacije

[0048] Ispitan je uticaj temperature kristalizacije i vremena kristalizacije na kristalni oblik tipiracil hidrohlorida u koraku kristalnog prečišćavanja. U 240 mL vode, 60g kristala tipiracil hidrohlorida koji je dobijen u skladu sa primerom 1, primerom 2, ili referentnim primerom 1 rastvoreno je uz zagrevanje. Rastvor je podeljen na tri dela i 320 mL etanola je tome dodato. Pripremljeni uzorci su podvrgnuti kristalizaciji pod različitim uslovima temperature (32 do 63°C) i vremena (0.5 do 3 sata). Kristalni oblici dobijenih kristala određeni su IR spektroskopijom i DSC (diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom). Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

[0049] Rezultati pokazuju da je Kristal II, koji ima slabu stabilnost pri skladištenju, dobijen kada je temperatura kristalizacije bila ispod 35°C. Kada se temperatura kristalizacije održava

1

na 44°C ili više, Kristal I, koji ima visoku stabilnost pri skladištenju, efikasno je dobijen uz visoku čistoću.

Tabela 1

Primer 5

Analiza monokristala Kristala I

[0050] Tipiracil hidrohloridu, 1 mL destilovane vode je dodat da bi se rastvorio tipiracil hidrohlorid. Etanol je polako umešan u to difuzijom pare na sobnoj temperaturi. Dve nedelje kasnije, potvrđeno je taloženje Kristala I.

Veličina kristala: 0.10 × 0.20 × 0.25 mm

Boja kristala: bez boje

Kristalni oblik: pločast

[0051] Merenja su obavljena pod sledećim uslovima merenja i podaci su obrađeni korišćenjem teXsan (Ver.2.0), softvera za analizu strukture koji proizvodi Rigaku Corporation.

Izvor rendgenskog zračenja: CuK α zračenje

Uz upotrebu kristalnog monohromatora (grafita)

Izlaz 50 kV, 150 mA

Prečnik kolimatora: 0.5 mm

Detektor: scintilacioni brojač

Atenuator: Ni folija (faktor = 9.15)

Prorez za prijem svetlosti: horizontalni prorez

Metoda skeniranja: ω-2θ skeniranje

Brzina skeniranja: 16.0°/min (u omega)

Maksimilan broj ponovljenih koraka skeniranja: 3 puta (I < 15.0σ (I))

Širina skeniranja: (1.58 0.30tanθ)°

1

2θmaks: 149.9°

Broj izmerenih refleksija: 4697

Broj jedinstvenih refleksija: 2474 (Rint = 0.020)

Korekcija podataka: Lorentz-ov faktor, faktor polarizacije

Korekcija apsorpcije: korekcija sa ψscan (koeficijent korekcije: 0.64 do 1.00)

Temperatura merenja: 18 do 19°C

Učestalost merenja standardne refleksije: svakih 150 refleksija

[0052] Podaci o kristalu su prikazani ispod.

Kristalni sistem: monoklinski sistem

Prostorna grupa: P21/n (No.14)

Konstanta rešetke:

a = 11.6006 (9) Å

b = 10.3106 (11) Å

c = 10.3036 (10) Å

α = 90°

β = 101.951 (7)°

γ = 90°

Jedinična zapremine rešetke: 1205.7 (2) Å<3>

Primer 6

Analiza monokristala Kristala III

[0053] U preciznom termostatskom kupatilu od aluminijumskog bloka (CHILL HEAT CHT-100 koji proizveden IWAKI) postavljenom na temperaturu od 70°C, 300 µL vodenog rastvora metanola (MeOH/H2O = 1/1 (v/v)) je dodato u 19.6 µg tipiracil hidrohlorida da se rastvori tipiracil hidrohlorid. Rastvor je polako hlađen do sobne temperature i ostavljen je da stoji na temperaturi od 20°C u programskom inkubatoru niske konstantne temperature (Program Incubator IN61 proizveden od strane Yamato). Osam dana kasnije, dobijen je rombični pločasti kristal.

Veličina Kristala: 0.45 × 0.4 × 0.15 mm

Kristalni oblik: poput rombičnih ploča

[0054] Dobijeni monokristal je fiksiran na iglu za montiranje i izmeren je intenzitet difrakcije rendgenskih zraka. Merenja za analizu kristalne strukture izvedena su korišćenjem

1

dvodimenzionalnog difraktometra rendgenskih zraka koga proizvodi Bruker, SMART1000 (MoK α, 50 kV; 40 mA) i 0.5 mm kolimatora, na sobnoj temperaturi, sa omega skeniranjem, sa širinom skeniranja od 0.3°, i sa vremenom izloženosti od 10 sekundi. Kristalna struktura je određena direktnom metodom korišćenjem programa SHELXL-97 a struktura je rafinisana metodom najmanjih kvadrata pune matrice korišćenjem programa SHELXL-97.

[0055] Podaci o kristalu su prikazani ispod.

Kristalni sistem: monoklinski sistem

Prostorna grupa: P21

Konstanta rešetke:

a = 10.3221 (14) Å

b = 9.8634 (13) Å

c = 11.6643 (16) Å

α = 90°

β = 100.317°

γ = 90°

Jedinična zapremine rešetke: 1169.5 (3) Å<3>

Primer 7

Test za merenje količine elektičnog naelektirsanja

[0056] Količine električnog naelektrisanja Kristala I i Kristala III dobijene u skladu sa primerom 1 i primerom 2 redom izmerene su vazdušnim transferom. Kristal I ili Kristal III je stavljen u deo za dovod praha električne cevi (napravljene od SUS, 24.6 × 500 mm), i ostavljen je 10 minuta. Uzorak je prenet vazduhom pri protočnojj brzini od 130 L/min i količina električnog naelektrisanja izračunata je iz vrednosti struje u to vreme dobijene iz električne cevi.

Q: Količina električnog naelektrisanja [C]

I: Struja generisana tokom merenja [A]

t: Vreme merenja [t]

1

[0057] Merenje je izvršeno 5 puta, od čega su prihvaćena 3 puta koja su dala stabilne rezultate. Prosek vrednosti 3 puta smatran je izmerenom vrednošću. Rezultati su prikazani ispod.

Tabela 2

Tabela 3

[0058] Kao što je prikazano u tabeli 2 i tabeli 3, Kristal III je imao tri puta više naelektrisanja od Kristala I, što razotkriva da će Kristal III verovatno biti naelektisan.

1

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kristal 5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorida koji prikazuje pikove pod dva ili više ugla odabrana iz grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu.

2. Kristal prema patentnom zahtevu 1, koji prikazuje pikove pod uglovima od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu.

3. Kristal prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koji prikazuje endotermni pik određen termogravimetrijskom-diferencijalnom termičkom analizom na temperaturi od oko 262°C.

4. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji prikazuje, u analizi monokristala, sledeće podatke o kristalu:

Kristalni sistem: monoklinski sistem

Prostorna grupa: P21/n (br.14)

Konstanta rešetke:

a = 11.6006 (9) Å

b = 10.3106 (11) Å

c = 10.3036 (10) Å

α = 90°

β = 101.951 (7)°

γ = 90°

Jedinična zapremine rešetke: 1205.7 (2) Å<3>.

5. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, u anhidrovanom obliku.

6. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, koji ima čistoću od 90 % po masi ili više.

7. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, koji prikazuje pikove pod dva ili više ugla odabrana iz grupe koja se sastoji od 11.6°, 17.2°, 17.8°, 23.3°, 27.1°, i 29.3° kao uglom difrakcije (2θ ± 0.1°) u rendgenskoj difrakciji na prahu nakon 6 meseci čuvanja na 40°C u ispitivanju stabilnosti.

2

8. Postupak proizvodnje kristala prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, koji obuhvata,<rastvaranje>5-hloro-6-(2-iminopirolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion hidrohlorida u mešanom rastvaraču voda-etanol uz zagrevanje, i

podvrgavanje rastvora kristalizaciji na temperaturi od 40°C ili višoj, nakon čega sledi hlađenje.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristal prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač.