RS61103B1

RS61103B1 - Agens protiv tuberkuloze

Info

Publication number: RS61103B1
Application number: RS20201409A
Authority: RS
Inventors: Pages Lluis Ballell; Aguirre David Barros; Robert H Bates; Pichel Julia Castro; Provencio Jorge Esquivias; Kevin Pethe
Original assignee: Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date: 2016-03-22
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2020-12-31
Also published as: RU2018136747A; WO2017162591A1; HUE051349T2; BR112018069487A2; PT3432887T; CN108883114B; KR102479358B1; RU2756208C2; SI3432887T1; JP6961608B2; AU2017237380A1; HRP20201861T1; SMT202000636T1; TW201808295A; CA3018611A1; AU2017237380B2; LT3432887T; JP2019512524A; US20190091224A1; PL3432887T3

Description

POSTUPCI ZA PRODUKCIJU SUPSTITUISANIH 2-(2-PIRIDILMETIL)SULFINIL-1 H-BENZIMIDAZOLA

REFERENCA KOJA SE ODNOSI NA PRIJAVU

Ovaj pronalazak traži prioritet nad 35 U.S.C. §1.119(e) privremenom prijavom serijski br.' 60/266,162, podnetom 2. februara 2001.

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak odnosi se na nove postupke za pripremanje supstituisanih 2-(2-piri-dilmetil)sulfinil-T-H-benzimidazola. -

STANJE. TEHNIKE

Nekoliko supstituisanih 2-(2-piridilmetil)sulfinil-/-/-/-benzimidazola su poznati kao inhibitori želudačne protonske pumpe. Oni uključuju omeprazol (5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piri-dil)metil]sulfinil]- /AV-benzimidazol), lansoprazol (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil] me-tilJsulfinilj-^Z-Z-benzimidazol), pantoprazol (5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]-metil] sulfinil]- 7-/-/-benzimidazol i rabeprazol2-[[[4-(3-metoksi-propoksi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfi-nil]- 1-H-benzimidazol. Na primer, omeprazol je inhibitor protonske pumpe koji je komercijalno dostupan za tretman čireva želudca. Jedinjenje je otkriveno u Evropskom patentu br. 5318.

Izneta sinteza ovih supstituisanih 2-(2-piridilmetil)sulfinil- 7-/-/-benzimidazola principijelno uključuje opšti proces oksidacije tioetarske grupe da se formira tioestarska grupa jedinjenja formule A:

Poznati su različiti postupci koji uključuju različite oksidante da se obavi ova oksidacija.

Na primer, Kanadski patent br. 1,263,119 opisuje upotrebu vodonik peroksida preko vandanijum katalizatora (kao što su vandanijum pentoksid, natrijum vandat i vanadijum acetilacetonat). Kanadski patent br. 1,127,158 slično opisuje upotrebu perkiselina, perestara, ozona itd. Evropska patentna prijava, publikacija br. 533,264 opisuje upotrebu magnezijum monoperoks/ftalata kao oksidacionog agensa. PCT publikacija br. VV091/8895 opisuje upotrebu m-hlorperoksi benzoične kiseline kao oksidacionog agensa. GB pat. br. 2,069,492 generalno opisuje ovu kiselinu i druge peroksi kiseline u oksidaciji supstituisanih (feniltiometil) piridina.

Upotreba tert-butil hidroperoksida (TBHP) kao oksidanta je već sugerisana za obavljanje različitih organskih oksidacija. Sharpless i sac, Aldrichimica Acta 12:63 (1979) sumarizuju upotrebu THBP kao oksidanta i porede ga sa vodonik peroksidom i drugim perkiselinama. Sharpless i sar., opisuju upotrebu TBHP u epoksidaciji olefinskih alkohola u prisustvu VO(acac)., ili Mo(CO)5katalizatora. Međutim, oksidacija sulfida nije opisana.

U pokušaju da se razvije postupak za selektivnu oksidaciju sulfida do sulfoksida. Chou-dray i sar., J. Mol. Catalyst, 75:L7-L12 (1992) opisuju upotrebu TBHP u prisustvu vanadijum glinene kolone. Rezultati su pokazali selektivnost za oksidaciju u sulfokside poželjnije u sulfone a još superiornije od onih poznatih za TBHP/vanadijum katalizatore. Upotreba VO(acac)2ili V205rezultirala je pre sulfonima nego sulfoksidima koji su bili dominantni u konačnom produktu.

Postoji potreba koja se dugo oseća za efikasnim i sigurnim postupcima za selektivnu oksidaciju tioetarske grupe formule B u tioestarsku grupu formule A. Predmetni pronalazak obezbeđuje efikasne i sigurne postupke za pripremanje različitih supstituisanih 2-(2-piridilmetil)-sulfinil- 7-H-benzimidazola.

SADRŽAJ PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje .postupak za., pripremanje tioestarskog ..jedinjenja formule A: gde su R,, R2i R4svaki odabran od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstitusanog nižeg alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog nižeg alkoksi; i R3je odabrano od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstitusanog nižeg alkila koji sadrži reagovanje tioetar jedinjenja formule B

gde su R, do R4kao u formuli A, sa agensom za oksidaciju da se produkuje selektivna oksidacija tioetarskog jedinjenja formule B da se formira tioestarsko jedinjenje formule A.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremanje tioestarskog jedinjenja od jedinjenja formule A, koji sadrži reagovanje tioetarskog jedinjenja formule B sa Oxone®

(okson monopersulfat).

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremanje tioestarskog jedinjenja

od jedinjenja formule A, koji sadrži reagovanje tioetra jedinjenja formule B sa fert-butil hidroperoksidom (TBHP) u prisustvu katalizatora odabranog iz grupe koja se sastoji od vanadil (IV) acetilacetonata, natrijum metavandata i vanadijum pentoksida.

Supstituisani 2-(2-piridilmetil)sulfinil-?-/-/-benzimidazoli pripremljeni u skladu sa predmetnim pronalaskom dali su željene produkte u relativno visokom prinosu sa samo malim količinama odgovarajućeg sulfona kao sporednog produkta.

Objekt predmetnog pronalska je da obezbedi poboljšani postupak selektivne oksidacije 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]tio]-7-/-/-benzimidazola (MPB), koji koristi bezopa-

sni oksidant i rezultira selektivnom produkcijom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]tio]-7-H-benzimidazola (omeprazol), tj., odgovarajućeg sulfoksida, sa samo neznatnim količi-nama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfonil]benzimidazola.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak selektivne oksidacije 2-[[[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]tio]- /-/-/-benzimidazola koji koristi oksidante koji nisu štetni i rezultira selektivnom produkcijom 2-[[[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]sulfinii]-7-/-/-benzimidazola. (Iansoprazola),„tj.^.odgovarajućeg sulfoksida, sa^.samo _??__ neznatnim količinama 2-[[[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]sulfonil]-/-/-/-benzimida-

zola.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak selektivne oksidacije 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]tio]-?-/-/-benzimidazola koji koristi oksidante koji nisu štetni i rezultira selektivnom produkcijom 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]sulfinil]-/-/-/-benzimidazola (pantoprazola), tj., odgovarajućeg sulfoksida, sa samo neznatnim količinama 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]sulfonil]- 7-/-/-benzimida-

zola.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak selektivne oksidacije 2-[[[4-(3-metoksi-propoksi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]- 1 -H-benzimidazola koji koristi oksidante koji nisu štetni i rezultira selektivnom produkcijom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfunil]-7-H-benzimidazola (rabeprazola), tj., odgovarajućeg sulfoksida, sa samo neznatnim količinama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfonil]-7-H-benzimidazola.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak pripremanja omeprazola dok je količina5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfonil]- 1- H-benzimidazola (SOMP) kao sporednog produkta, kada se reakcija produžuje do kompletiranja, obično u rasponu od oko 1 do oko 4.5% težinski od mešavine sirovog produkta.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak pripremanja iansoprazola dok je količina 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]sulfonil]-7-/-/-benzimidazola kao sporednog produkta, kada se reakcija produžuje do kompletiranja, obično u rasponu od oko 1 do oko 4.5% težinski od mešavine sirovog produkta.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak pripremanja pantoprazola dok je količina5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]sulfonil]- 1- H-benzimidazola (SOMP) kao sporednog produkta, kada se reakcija produžuje do kompletiranja, obično u rasponu od oko 1 do oko 4.5% težinski od mešavine sirovog produkta.

Drugi objekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi poboljšani postupak pripremanja rabeprazola dok je količina 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfonil]-7-/-y-benzimidazola kao. sporednog produkta, kada se reakcija produžuje do kompletiranja, obično u rasponu od oko 1 do oko 4.5% težinski od mešavine sirovog produkta.

DETALJNI. OPIS PRONALASKA

Definicije: ovde se koriste sledeće skraćenice: "VO(acac)2" je vanadijum bis acetilacetonat; "TBHP" je fert-butil hidroperoksid; "NaV03" je natrijum meta-vanadat; "V205" je vanadijum pentoksid; "MBP" je5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]- 1- H-benzimidazol; "OMP" je omeprazol; "SOMP" je 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfonil]- 7-H-benzimidazol; "Oxone@" odnosi se na zaštićeno ime oksidacionog agensa od Du Pont-a za kiselu, belu granuliranu, slobodno-tekuću čvrstu materiju koja sadrži aktivni sastojak kalijum peroksimonosulfat; "TBAB" je ferf-butil amonijum bromid koji je kvatenerna so amonijaka koja je jedan od najčešćih katalizatora transfera faze; "gotovo potpuno bez" odnosi se na sulfonske sporedne produkte sa manje od oko 1 do oko 4.5% težinski mešavine sirovog produkta.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja tioestra formule A: gde su R,, R2i R4svaki odabran od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstitusanog nižeg alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog nižeg alkoksi; i R3je odabrano od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstitusanog nižeg alkila i koji sadrži reagovanje tioetar jedinjenja formule B gde su R, do R4kao u formuli A, sa agensom za oksidaciju da se produkuje selektivna oksidacija tioetarskog jedinjenja formule B da se formira tioestarsko jedinjenje formule A.

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje pripremanje supstituisanih 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-?-/-/-benzimidazola formule A, gde je R, metil; R2je metoksi; R3je metil i R4je metoksi. Jedinjenje je omeprazol.

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje pripremanje supstituisanih 2-(2-piridilmetil)-sulfinil- 7-H-benzimidazola formule A, gde je R, metil; R2je 2-trifluoroetoksi; R3je vodonik i R4je vodonik. Jedinjenje je lansoprazol.

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje pripremanje supstituisanih 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-7-H-benzimidazola formule A, gde je R, metoksi; R2je metoksi; R3je vodonik i R4je difluorometoksi. Jedinjenje je pantoprazol.

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje pripremanje supstituisanih 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-7-H-benzimidazola formule A, gde je R, metil; R2je MeOCH2CH2CH20; R3je vodonik i R4

je vodonik. Jedinjenje je rabeprazol.

Prema jednom obliku oksidacija je izvedena sa ferf-butil hidroperoksidom (TBHP) u prisustvu katalizatora odabranog iz grupe koja se sastoji od vanadil bis-acetilacetonata, natrijum meta-vanadata i vanadijum pentoksida. Poželjno je katalizator vanadil bis-acetilacetonat.

Prema drugom obliku molarni odnos ferf-butil hidroperoksida (TBPH) prema jedinjenju formule B je u rasponu od oko 1.15 do oko 4.5. Poželjno jedinjenje formule A uključuje 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-/-/-/-benzimidazol, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-eto-ksi)-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazol, 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]tio]— - 7-H-benzimidazol i 2-[[[4-(metoksi-propoksi)3-metil-2-piridinil]metil]tio]- 7-H-benzimidazol.

Prema drugom obliku molarni odnos vanadil bis-acetilacetonata prema jedinjenju formule

B je od oko 0.01 do oko 0.6.

Prema drugom obliku oksidacija saferf-butilhidroperoksidom (TBHP) u prisustvu katalizatora je izvedena u organskom rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od toluena,

nižih alkanola i etil acetata.

Drugi poželjni oblik predmetnog pronalaska je da se oksidacija izvodi u organskom rastvaraču kao što je toluen, niži alkanol, poželjno izopropanol ili etil acetat. Najpoželjniji rastvarač je je toluen ili izopropanol.

Oksidacija supstituisanog 2-(2-piridilmetil)sulfinil- 7-H-benzimidazola formule A poželjno je izvedena na temperaturi koja je u rasponu od oko -10°C do oko 30°C.

Oksidacija supstituisanog 2-(2-piridilmetil)sulfinil-7-H-benzimidazola formule A poželjno je izvođena tokom perioda od oko 2 do oko 10 časova.

Prema drugom drugom obliku oksidacija je izvedena u prisustvu Oxone® (okson monopersulfat).

Prema drugom obliku molarni odnos između Oxone® (okson monopersulfata) i jedinjenja formule B je od oko 1.25 do oko 1.6:1, najpoželjnije od oko 1.4 do oko 1.6:1.

Prema drugom obliku oksidacija putem Oxone® (okson monopersulfata) je izvedena u prisustvu vodenog organskog rastvarača. Poželjno, organski rastvarač je aceton, metanol ili dvo-

fazni sistem (CH2CL7H20), (etil acetat/H20) u prisustvu katalizatora transfera faze (npr., TBAB).

Još poželjnije oksidacija je izvedena u oko 5% vodenom metanolu.

Poželjno, oksidacija supstituisanog 2-(2-piridilmetil)sulfinil-7-H-benzimidazola formule A je izvedena u dvo-faznom sistemu odabranom od CH2CI2/H20) i (etil acetat/H20).

Poželjno, oksidacija supstituisanog 2-(2-piridilmetil)sulfinil- 7-H-benzimidazola formule A je izvedena u prisustvu ferf-butil amonijum bromida (TBAB).

Prema drugom obliku oksidacija sa Oxone® (okson monopersulfatom) je izvedena na temperaturi koja je bila u rasponu od oko -10°C do oko 30°C tokom perioda vremena od oko 2 do oko 10 časova.

Uslovi oksidacije predmetnog pronalaska rezultiraju produkcijom jedinjenja formule A gde je količina derivata sulfona manja od oko 0.5% (wt/wt) konačnog produkta, poželjno manje od 0.2% (wt/wt).

Poželjno, čisti produkti pripremljeni u skladu sa otkrivenim postupkom uključuju pentoprazol, lansoprazol, omeprazol i rabeprazol.

Pronalazak će sada biti prikazan primerima koji slede i koji nisu ograničavajući.

PRIMER I

Primer 1

S_elekti.ma_oJtsid^ benzim i.d_azoJa_ d..a_s.e_ JjojroJm L] m etj I ] _s u IJ i n i I]- 1 -

H-benzimi.daz.Qj ..(.ojTLepraz.oJ)

1.5 mg (0.6 molarni) VO (acac)2) je rastvoren u 12 ml etanola na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan i 3 dodato je grama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-/-/-benzimidazola (MPB). 1.5 ml vodenog terf-butil hidroperoksida (TBHP) (70%) je dodavano tokom prioda od 5 minuta na 16-17 °C i rastvor je zatim mešan tokom 3 časa. Nakon kompletiranja reakcije, mešavina produkta je ohlađena do oko 15 °C i tretirana sa vodenim natrijum metabisulfatom. Nastala čvrsta masa je izfiltrirana, isprana sa hladnim etil acetatom da se dobije krajnji produkt kao gotovo bela čvrsta masa (2.5 grama, prinos 79%).

Primer 2

Selektivna oksidacija 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola da seformira. 5-m.etoksi-2-[.[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfinil]- 1-H-be.nzim i.dazo I(.omeprazol) 15 mg (0.6 molarni) VO(acac)2) u 5 ml toluena su dodati suspenziji od 3 grama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola (MPB) u 30 ml toluena na temperaturi od oko 5 °C. 3.5 ml tert-butil hidroperoksida (TBHP) u toluenu (3M, 115%) je dodavano kap po kap dok je temperatura održavana između 5 i 7°C. Nakon kompletiranja adicije TBPH temperatura je podignuta do 22 °C. Rekcija je ostavljena da se odigrava do kompletiranja (oko 3 časa), nakon čega je hladna mešavina produkta tretirana sa vodenim natrijum metabisulfatom. Čvrsta masa je filtrirana, isprana sa hladnim etil acetatom i osušena u rerni (prinos 80.7%).

Primer 3

Selektivna oksidacija 2-[[.[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola da se formira 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]

sulfinil]-7-H-benzimidazol (lansoprazol)

1.5 mg (0.6 molarni) VO (acac)2) je rastvoren u 12 ml etanola na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan i 3 dodato je grama 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola. 1.5 ml vodenog fert-butil hidroperoksida (TBHP) (70%) je dodavano tokom prioda od 5 minuta na 16-17 °C i rastvor je zatim mešan tokom 3 časa. Nakon kompletiranja reakcije, mešavina produkta je ohlađena do oko 15°C i tretirana sa vodenim natrijum metabisulfatom. Nastala čvrsta masa je izfiltrirana, isprana sa hladnim etil acetatom da se dobije krajnji produkt kao gotovo bela čvrsta masa (2.5 grama, prinos 79%).

Primer 4

SMeMLvjia_oJ^Maejj^

b.e.nzimLdazola_d.a_^^^ m.eJtil]sjulfjoilJ^rW-b.enzimid.azĐja..(pantop.razo.l)

1.5 mg (0.6 molarni) VO (acac)2) je rastvoren u 12 ml etanola na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan i 3 dodato je grama 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]tio]-7-/-/-benzimidazola (MPB). 1.5 ml vodenog ferf-butil hidroperoksida (TBHP) (70%) je dodavano tokom prioda od 5 minuta na 16-17 °C i rastvor je zatim mešan tokom 3 časa. Nakon kompletiranja reakcije, mešavina produkta je ohlađena do oko 15 °C i tretirana sa vodenim natrijum metabisulfatom. Nastala čvrsta masa je izfiltrirana, isprana sa hladnim etil acetatom da se dobije krajnji produkt kao gotovo bela čvrsta masa (2.5 grama, prinos 79%).

Primer 5

Selektivna oksidacija 2^-[[[4;(me_to.ksj-prQpoksi)3-m.etil-2-piridinil]met da se formira 2-[.[.[4-(m_eto.ksi-propoksi)3-metil-2-piridinil].metil]sulfinil]-7-H-benzimidazola

(rabeprazola)

1.5" mg (0.6 molarni) VO (acac)2) je rastvoren u 12 ml etanola na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan i 3 dodato je grama2-[[[4-(metoksi-propoksi)3-metil-2-piridinil]metil]tio]- 1- H-benzimidazola. 1.5 ml vodenog ferf-butil hidroperoksida (TBHP) (70%) je dodavano tokom prioda od 5 minuta na 16-17°C i rastvor je zatim mešan tokom 3 časa. Nakon kompletiranja reakcije, mešavina produkta je ohlađena do oko 15 °C i tretirana sa vodenim natrijum metabisulfatom. Nastala čvrsta masa je izfiltrirana, isprana sa hladnim etil acetatom da se dobije krajnji produkt kao gotovo bela čvrsta masa (2.5 grama, prinos 79%).

Primer 6

Prjam.ene eksperim.e.ntalnih uslova i prinosa

Gore opisani postupci primera 1 i primera 2 su ponavljani koristeći istovremeno uslove date u tabeli I dole što je dalo sledeće rezultate:

Primer 7

Poređenje sa postupkom obelodanjenim u Kanadskom patentu1,263,119

4 mg (0.06 molarni) VO (acac)2) je dodato suspenziji 9 grama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola (MPB) u 66 ml etanola na sobnoj temperaturi. 35 ml 35% vodenog vodonik peroksida (150% mol) je dodano na sobnoj temperaturi bez vidljive egzotermije i mešavina je zatim mešana. Nakon 12 časova reakciona mešavina je još uvek sadržala 65% netretiranog MPB i samo 32% omeprazola. Produžetak vremena reakcije nije doveo do dalje produkcije omeprazola.

Primer 8

Selektivna oksidacija sa Oxone® 5-metoksi-2-[[.(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola da se formira 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dirnetil-2-piridinil]metil]sulfinil]-7-H-benzimidazol (omeprazol)

Mešavina 3 grama 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimida-

zola (MPB), 3 grama NaHC03i 20 ml vodenog metanola je ohlađena do -2 °C i dodato je 3.5

ml (5.9 mmola) Oxone®. Mešavina je mešana tokom 4 č na 0 °C i dodan je dodatni 1 gram (mmol) Oxone® je dodat i mešanje je produženo tokom 1.5 časovar Rastvor 0.8 grama'natrijum metabisulfita u 20 ml vode je dodavan kap po kap tokom 5-10 minuta. Nakon dodatnog mešanja nastali talog je filtriran, ispran uzastopno sa vodom i 50% vodenim metanolom i osušen.

Prinos 2.7 grama (čistoća 98.1%), SOMP 0.15%.

Primer .9

Promene eksperimentalnih uslova i prinosa

Gore opisana reakcija iz primera 7 je ponovljena koristeći uslove date u tabeli II dole,

da se dobiju sledeći rezultati:

Primer 10

Selektivna oksidacija sa Oxone® 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridinil]metiI]tio]-7-H-benzimidazoIa da se formira 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-2-piridiniljmetilj.s.ulfinil]- 7-H-benzimidazola (lansoprazol)

Mešavina 3 grama 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-irifluoro-etoksi)-2-piridinil]meiil]tio]-7-H-benzimidazola, 3 grama NaHC03i 20 ml vodenog metanola je ohlađena do -2 °C i dodato je 3.5 ml (5.69 mmola) Oxone®. Mešavina je mešana tokom 4 časa na 0°C i dodan je dodatni 1 gram (mmol) Oxone® je dodat i mešanje je produženo tokom 1.5 časova. Rastvor 0.8 grama natrijum metabisulfita u 20 ml vode je dodavan kap po kap tokom 5-10 minuta. Nakon dodatnog mešanja nastali talog je filtriran, ispran uzastopno sa vodom i 50% vodenim metanolom i osušen. Čistoća je 98.1%.

Primer 11

Selektivna oksidacija sa Oxone® 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil] metil]tio]-7-H-benzimidazola da se formira 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-p i ri d i n i I ] m ett I ] t i q] - 7-H-benzimidazola (pentoprazol)

Mešavina 3 grama 5-(difluorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil]metil]tib]- 7:/7-benzimida-~~ zola, 3 grama NaHC03i 20 ml vodenog metanola je ohlađena do -2°C i dodato je 3.5 ml (5.69 mmola) Oxone®. Mešavina je mešana tokom 4 časa na 0°C i dodan je dodatni 1 gram (mmol) Oxone® je dodat i mešanje je produženo tokom 1.5 časova. Rastvor 0.8 grama natrijum metabisulfita u 20 ml vode je dodavan kap po kap tokom 5-10 minuta. Nakon dodatnog mešanja nastali talog je filtriran, ispran uzastopno sa vodom i 50% vodenim metanolom i osušen. Čistoća je 98.1%.

Primer 12

Selektivna oksidacija sa Oxone® 2-[[[4-(metoksi-propoksi)3-metil-2-piridinil].metjl] tio]-7-H-benzimidazola da se formira 52-[[[4-(metoksi-propoksi)3-metil-2-piridinil]metil]tio]-7-H-benzimidazola (rabeprazol)

Mešavina 3 grama 2-[[[4-(metoksi-propoksi)3-metil-2-piridinil]metil]tio]-7-/-/-benzimidazola, 3 grama NaHC03i 20 ml vodenog metanola je ohlađena do -2 °C i dodato je 3.5 ml (5.69 mmola) Oxone®. Mešavina je mešana tokom 4 časa na 0°C i dodan je dodatni 1 gram (mmol) Oxone® je dodat i mešanje je produženo tokom 1.5 časova. Rastvor 0.8 grama natrijum metabisulfita u 20 ml vode je dodavan kap po kap tokom 5-10 minuta. Nakon dodatnog mešanja nastali talog je filtriran, ispran uzastopno sa vodom i 50% vodenim metanolom i osušen. Čistoća je 98.1%.

Opisan je jedan broj oblika pronalaska. Predmenti pronalazak nije ograničen u obimu specifičnim oblicima koji su opisani ovde. Mora se shvatiti da se različite modifikacije mogu napraviti bez odstupanja od duha i obima pronalaska. Različite publikacije su citirane ovde čija otkrića su inkorporirana ovde referencom u svojoj celini.

Claims

1. Postupak za pripremanje tioestra jedinjenja formule A, naznačen time što su R,, R2i R4svaki odabran od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili" nesupstitusanog nižeg alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog 'nižeg alkoksi; i R3je odabrano od grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstitusanog nižeg alkila, koji sadrži reagovanje tioetar jedinjenja formule B gde su R, do R4kao u formuli A, sa agensom za oksidaciju da se produkuje selektivna oksidacija tioetarskog jedinjenja formule B da se formira tioestarsko jedinjenje formule A.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je oksidacija izvedena na temperaturi od oko -10°C do oko 30 °C.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je oksidacija izvedena za oko 2 časa do oko 10 časova.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je R, metil; R2je metoksi; R3je metil i R4je metoksi.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je R, metil; R2je 2-trifluoroetoksi; R3je vodonik i R4je vodonik.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je R, metoksi; R2je metoksi; R3je vodonik i R4je difluorometoksi.

7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je R, metil; R2je MeOCH2CH2CH20; R3je vodonik i R4je vodonik.

8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je_ oksidacioni agens /ert-butil hidroperoksid u prisustvu katalizatora.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što je katalizator odabran iz grupe koja se sastoji od vanadil bis-acetilacetonata, natrijum meta-vanadata i vanadijum pentoksida.

10. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što je molarni odnosrerf-butilhidroperoksida prema jedinjenju formule B u rasponu od oko 1.15 do oko 4.5.

11. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što je katalizator vanadil bis-acetilacetonat.

12. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što su vanadil bis-acetilacetonat i jedinjenje formule B u molarnom odnosu od oko 0.01 do oko 0.6.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-12, naznačen time što je oksidacija izvedena u organskom rastvaraču.

14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što je organski rastvarač odabran od grupe koja se sastoji od toluena, nižih alkanola i etil acetata.

15. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što je oksidacija izvedena u organskom rastvaraču u prisustvu vode.

16. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je oksidacioni agens Oxone®.

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je molarni odnos između Oxone® i jedinjenja formule B od oko 1.25-1.6 do oko 1.

18. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je molarni odnos između Oxone® i jedinjenja formule B od oko 1.4-1.6 do oko 1.

19. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u vodenom organskom rastvaraču.

20. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u prisustvu jednog ili više od acetona i metanola.

21. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u oko 5% vodenom etanolu.

22. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u dvo-faznom sistemu odabranom od (CHjCL/HjO) i (etil acetat/H20).

23. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u prisustvu katalizatora transfera faze.

24. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je oksidacija izvedena u prisustvutert-butil amonijum bromida.

25. Omeprazol, naznačen time što je gotovo u potpunosti bez sulfonskog sporednog produkta, pripremljen prema bilo kom od zahteva 1, 4, 8 ili 16.

26. Lansofrazol, naznačen time što je gotovo u potpunosti bez sulfonskog sporednog "produkta, pripremljen prema bilo kom od zahteva 1, 4, 8 ili 16. _

27. Pentoprazol, naznačen time što je gotovo .u potpunosti bez sulfonskog sporednog produkta, pripremljen prema bilo kom od zahteva 1, 4, 8 ili 16.

28. Rabeprazol, naznačen time što je gotovo u potpunosti bez sulfonskog sporednog produkta, pripremljen prema bilo kom od zahteva 1, 4, 8 ili 16.