RU2188196C2 - N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты - Google Patents
N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188196C2 RU2188196C2 RU2000127071A RU2000127071A RU2188196C2 RU 2188196 C2 RU2188196 C2 RU 2188196C2 RU 2000127071 A RU2000127071 A RU 2000127071A RU 2000127071 A RU2000127071 A RU 2000127071A RU 2188196 C2 RU2188196 C2 RU 2188196C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substance according
- substances
- substance
- synthesis
- activity
- Prior art date
Links
- JMUJZTASUDOAGC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimino-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical class ON=C1C(=O)NC(=O)NC1=O JMUJZTASUDOAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 135
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 6
- -1 1-cyclohexenylethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001358 anti-chlamydial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 22
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 16
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- HRRVLSKRYVIEPR-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-nitroso-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C(N=O)C(O)=N1 HRRVLSKRYVIEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960000459 cridanimod Drugs 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(9-oxoacridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2N(CC(=O)[O-])C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000007190 Chlamydia Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N [(z)-(1-methyl-2-oxoindol-3-ylidene)amino]thiourea Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)\C(=N/NC(N)=S)C2=C1 DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000028512 chlamydia infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, точнее к фармакологии, конкретно к синтетическим биологически активным соединениям гетероциклического ряда. Задача изобретения - получение новых химических соединений, обладающих противовирусной, иммуностимулирующей, антихламидийной и противотуберкулезной активностью, а также противомикробной, антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксидантной активностями. Другими словами, задача изобретения - синтез биологически активного вещества, превосходящего прототип по биологической активности и по широте биологического действия. Поставленная задача решается путем синтеза группы новых химических соединений - N-замещенных производных 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты общей формулы (1), где значения радикалов X, R1 и R2 указаны в тексте описания. Приведены примеры синтеза веществ, данные выходов продуктов, данные элементного анализа и результаты экспериментов по определению их биологических свойств. 45 з.п.ф-лы, 19 табл.
Description
Область техники.
Изобретение относится к медицине, точнее к фармакологии, конкретно к синтетическим биологически активным соединениям гетероциклического ряда, обладающим противовирусной, иммуностимулирующсй (интерферониндуцирующей), антихламидийной, противотуберкулезной, антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксидантной активностями: производным 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты.
Указанные производные имеют высокую противовирусную активность по отношению к вирусам простого герпеса, высокую активность как индукторы интерферона, высокую антихламидийную активность, а также антимикробную активность по отношению к микобактериям туберкулеза, антиаггрегационную, аитисклеротическую, психостимулирующую, психодепрессивную, анальгезирующую, гипогликемическую, противоязвенную, гепатопротекторную и антиоксидантную активности. Соединения предназначены, в основном, для использования в медицинской практике для лечения вирусных инфекций; инфекций, вызванных хламидиями; заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом: злокачественных новообразований; туберкулеза; микобактериозов; инфаркта миокарда; заболеваний почек, печени, нервной системы и ряда других; для использования в качестве противоболевых средств.
Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для тех же целей в ветеринарии и косметологии.
Уровень техники.
Как известно, одну из наиболее серьезных проблем современной медицины представляют вирусные заболевания. Как правило, вирусные инфекции, например, вызываемые вирусами группы герпеса, крайне плохо поддаются лечению. Это связано как с недостаточной эффективностью существующих препаратов, так и с быстрой изменчивостью вирусов, мутации которых приводят к появлению более устойчивых форм (Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987; Saltzmann R., Jurewicz R., Boon B, Safety of famciclovir in patients with herpes zoster and genital gerpes, Antimicrobial agents and Chemotheraphy, 1994, V.38, No. 10). Часто вирусные заболевания протекают на фоне снижения активности иммунной системы организма) и сопровождаются вторичными инфекциями, это же относится и к онкологическим заболеваниям. Поэтому проблема разработки эффективных противовирусных и противоопухолевых препаратов тесно связана с поиском средств для лечения иммунодефицитных состояний различного происхождения. Как известно, стимуляторы иммунной системы используются при лечении ряда онкологических заболеваний.
Известные противовирусные препараты можно условно разделить на 2 группы по типам механизмов их действия. Действие препаратов первой группы связано с подавлением репродукции вирусов в организме (Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987). К таким препаратам относятся производные адамантана -ремантадин (Машковский М. Д. Лекарственные средства. Часть II. - М.: Медицина, 1993); тиосемикарбазоны (метисазон, там же), наиболее активными являются производные и аналоги нуклеозидов - ацикловир, ганцикловир, ретровир ( Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987) и другие. Противовирусные препараты второй группы оказывают эффект не столько за счет воздействия на сами вирусы, сколько за счет стимуляции иммунной защиты организма и усиления выработки эндогенных интерферонов (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Часть II. - М.: Медицина, 1993). Препаратами такого типа являются арбидол (там же), неовир (заявка РФ PCT/RU 95/00079 - WO 96/07423, опубл. 14.03.96, Иммуномодулирующее лекарственное средство) и другие.
Несмотря на интенсивность поисков противовирусных и иммуностимулирующих средств среди самых различных классов химических соединений, потребность в новых препаратов такого типа только возрастает, что связано как с недостаточной эффективностью имеющихся лекарств (особенно в случае иммунодефицитных состояний), так и с появлением новых форм вирусов, устойчивых к воздействию известных химиотерапевтических агентов.
Анализ литературы показывает, что наибольшее количество эффективных противовирусных препаратов обнаружено среди производных пиримидина (Negwer М., Organic-chemical drugs and their synonims. Academic-Verlag, Berlin, 1987). В ряду пиримидина важное место занимают производные барбитуровой кислоты, обладающие разнообразной биологической активностью (Bojarski J.T., Mockrosz J. L. , Barton H.J., Paluchowska M.H. Advances in Het. Chem., Ed. by A.R.Katritzky, 1985, V. 38). Так, среди барбитуровых кислот было обнаружено немало активных противовирусных (Спасов А.В., Райков З.Д., авт. свид. Болгарии No. 17122, Мкл. С 07 D 51/22, заявл. 05.06.71; Ueda Т., Kato S., патент Японии 11832 ('62), Aug. 23, заявлен 10.05.1958; Misra V.S., Khan M.A., Srivastava N. , Verma H.N., Current Science, V.55, No. 23) и противоопухолевых агентов (Krepelka J. , Kotva R. , Pijman V. , Semonsky M., патенты Чехословакии NN215554; 215593; 215580, Мкл. C 07 D 239/54 от 15.04.1984; Ukita C., патент Японии 1445 ('64), Feb. 14). Соединения этого класса обладают бактериостатическим (Biswas С. Dissert. Abstracts 1964, V.24, No. 9, P.3501; Langley B. W. , патент Великобритании No. 845378 от 24.08.60), противовоспалительным (Eiden F., Kucklaender U. Ger. Offen 1944419(CI C07 D, A61k),11 mar 1991), и иммуномодулирующим (Blythin D.J., Coldwell N.J., US patent No 4272535, publ. 09.07.1981) действиями.
Среди производных пиримидина существует довольно обширная группа 5-оксииминобарбитуровых (виолуровых) кислот. В отличие от других групп пиримидинов и барбитуровых кислот виолуровая кислота и ее производные крайне мало исследованы с позиции биологической активности. Виолуровая кислота и некоторые ее производные были известны давно (Hantzsch A., Isherwood P.C., Chem. Berichte, 1909, В.42),однако использовались только как аналитические реагенты и полупродукты в органическом синтезе (Ziegler M., Glemser О., Microchim. Acta, 1956, No 10; Ligten J.W., Velthuyzen H., Microchim. Acta, 1964, No 5; R.GHOSH & B.R.SINGH, "Protor Donor-Acceptor Equilibria in Solution...", Indian Jomal of Chemisrty, V.21A, January 1982; GARCIA-ESPANA, MARIA-JESUS BALESTER et al., J.CHEM.SOC.,DALTON TRANS.,1988; SANDRO GHISLA and STEPHEN G. MAYHEW, Eur.J.Biochem.63, 1976). Лишь в 1988 г. виолуровая кислота была предложена в качестве антидотного средства при отравлениях нитросоединениями (Бурбелло А. Т. Автореф. дисс. на соиск. уч. степени д.м.н., 1992). Другое производное - натриевая соль 2-метилтиовиолуровой кислоты - было использовано как противоотечный препарат при токсическом отеке легкого (Бурбелло Ф.Т, Денисенко П. П., Слесарев В.И., Сафонова А.Ф., Краснов К.А., Баскович Г.А., Авт. свидетельство СССР N 4774701, приоритет 15.01.1989). В работе (Шугалей И. В. , Целинский И.В., Краснов К.А., Седельникова Н.А., Журн. Общей Химии, 1993, Т. 63, Вып. 7) показано, что виолуровая кислота обладает свойством стабилизировать гемоглобин, препятствуя его окислению в метгемоглобин на моделях in vitro.
Виолуровую кислоту получают из барбитуровой кислоты с помощью реакции нитрозирования (Hantzsch A. , Isherwood P.C., Chem. Berichte, 1909, В.42). Реакция имеет общий характер, то есть другие (N-замещенные) производные виолуровой кислоты могут быть получены таким же путем из соответствующих производных барбитуровой кислоты. Необходимые для синтеза производные барбитуровой кислоты получают из соответствующих замещенных мочевин. При этом для получения барбитуровых кислот, имеющих заместитель при только одном атоме азота используют, как правило, метод Фишера (Fischer E., Diltey A., Lieb. Annalen, 1904, В.335), то есть конденсацию монозамещенной мочевины с малоновым эфиром в присутствии этилата натрия. Для получения барбитуровых кислот, имеющих два заместителя, при атомах азота N1 и N3, используют конденсацию соответствующей N, N'-дизамещенной мочевины с малоновой кислотой в присутствии PCl5 или РОС13 (Senda S., Fujimura H., Izumi M., патент Японии 29856('64), Dec. 22). Наконец, необходимые для синтеза производные мочевины и тиомочевины получают общедоступными методами, рассмотренными в работе (Вишнякова Т.И., Голубева И.А., Глебова Е.В., Усп. Химии, 1985, T.LIV).
В качестве прототипа выбрана 5-оксииминобарбтуровая (виолуровая) кислота (Hantzsch A., Isherwood Р.С., Chem. Berichte, 1909, В.42). Выбор обусловлен тем обстоятельством, что виолуровая кислота, обладающая биологической активностью, является среди известных соединений наиболее близким по химической структуре к заявляемому веществу.
Задача изобретения
Задачей изобретения является получение новых химических соединений, обладающих противовирусной активностью (по отношению к вирусам простого герпеса), иммуностимулирующей активностью (за счет индукции выработки эндогенных интерферонов в организме), антихламидийной и противотуберкулезной активностью, а также антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксндантной активностями. Другими словами, задача изобретения сводится к химическому синтезу биологически активного вещества, превосходящего прототип по биологической активности и по широте биологического действия.
Задачей изобретения является получение новых химических соединений, обладающих противовирусной активностью (по отношению к вирусам простого герпеса), иммуностимулирующей активностью (за счет индукции выработки эндогенных интерферонов в организме), антихламидийной и противотуберкулезной активностью, а также антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксндантной активностями. Другими словами, задача изобретения сводится к химическому синтезу биологически активного вещества, превосходящего прототип по биологической активности и по широте биологического действия.
Сущность изобретения
Поставленная задача решается путем синтеза группы новых химических соединений - N-замещенных производных 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты общей формулы (1)
где X - атом кислорода или серы;
R1 выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10 (за исключением н-гексила); ненасыщенный алкан с числом атомов водорода 2-10; циклоалкан: арилалкан (за исключением бензила) и арил, которые могут иметь 1-3 заместителя;
R2 - атом водорода или выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 1-10 или ненасыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10; циклоалкан; арилалкан; арил (за исключением фенила).
Поставленная задача решается путем синтеза группы новых химических соединений - N-замещенных производных 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты общей формулы (1)
где X - атом кислорода или серы;
R1 выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10 (за исключением н-гексила); ненасыщенный алкан с числом атомов водорода 2-10; циклоалкан: арилалкан (за исключением бензила) и арил, которые могут иметь 1-3 заместителя;
R2 - атом водорода или выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 1-10 или ненасыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10; циклоалкан; арилалкан; арил (за исключением фенила).
На момент подачи заявки наилучшее решение поставленной задачи получено заявителем при сочетаниях, приведенных в конце текста после таблиц.
Заявляемые вещества является новыми, поскольку они неизвестны из доступных источников информации.
Следует отметить, что использование остальных представителей групп, указанных в формуле (1) (из которых производится выбор), не имеет принципиального значения для решения задачи настоящего изобретения, поскольку факт наличия заявляемой биологической активности обнаруживается в той или иной степени у всех представителей данной группы при Х, R1, R2, перечисленных в общей формуле. Способ синтеза заявляемых веществ является также общим для всех членов группы. Таким образом, принципиальное значение имеет не конкретная структура радикалов R1 и R2, которая влияет лишь на количественный уровень биологической активности, а принадлежность этих радикалов к химическим группам, перечисленным в общей формуле (1).
Заявляемое решение является неочевидным. Никаких данных о противовирусной, иммунотропной, антихламидийной, антибактериальной, антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксидантной активности 5-оксииминобарбитуровой кислоты и ее производных ранее не было известно. Таким образом, получение группы новых производных 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты и обнаружение у них противовирусной, иммуностимулирующей (интерферониндуцирующей), антихламидийной, противотуберкулезной, антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксидантной активностей никак не вытекает очевидным образом из современного уровня техники.
Раскрытие изобретения.
Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами синтеза промежуточных веществ и общим примером синтеза заявляемых веществ, данными выходов промежуточных и целевых продуктов, данными элементного анализа целевых продуктов и результатами 14 серий экспериментов по определению их биологических свойств.
Примеры 1 и 2 - варианты синтеза промежуточных веществ (LI-IC) (получение производных барбитуровой кислоты, перечисленных в Таблицах 1 и 2). Это первый этап синтеза заявляемых веществ.
Пример 3 - вариант синтеза заявляемых веществ (получение целевых продуктов (II-L), т.е. производных 5-оксииминобарбитуровой кислоты, перечисленных в Таблице 3 ). Это второй этап синтеза заявляемых веществ.
Таблица 1 - исходные продукты для синтеза промежуточных веществ, температуры плавления и выход промежуточных веществ (LI-XCII), т.е. N-монозамещенных производных барбитуровой кислоты.
Таблица 2 - исходные продукты для синтеза промежуточных веществ, температуры плавления и выход промежуточных веществ (XCIII-IC), т.е. N,N'-дизамещенных производных барбитуровой кислоты.
Таблица 3 - выход и температуры плавления целевых продуктов (II-L), т.е. N-замещенных производных 5-оксииминобарбитуровой кислоты.
Таблица 4 - данные элементного анализа целевых продуктов (II-XXXV).
Таблица 5 - данные элементного анализа целевых продуктов (XXXVI-L).
Данные четырнадцати серий экспериментов по определению биологической активности заявляемых соединений содержат:
Эксперимент 1 - Определение антимикробного (М. smegmatis, M. tuberculosis) действия заявленных веществ (с Таблицей 6)
Эксперимент 2 - Определение максимально переносимой дозы заявленных веществ ( с Таблицей 7).
Эксперимент 1 - Определение антимикробного (М. smegmatis, M. tuberculosis) действия заявленных веществ (с Таблицей 6)
Эксперимент 2 - Определение максимально переносимой дозы заявленных веществ ( с Таблицей 7).
Эксперимент 3 - Определение действия заявленных веществ на вирус герпеса (с Таблицей 8).
Эксперимент 4 - Определение интерферониндуцирующей активности заявленных веществ (с Таблицей 9).
Эксперимент 5 - Определение действия заявленных веществ на Chlamydia trachomatis (с Таблицей 10).
Эксперимент 6 - Определение антиаггрегационных свойств заявленных веществ (с Таблицей 11).
Эксперимент 7 - Определение антиатеросклеротических свойств заявленных веществ (с Таблицей 12).
Эксперимент 8 - Определение психостимулирующей активности заявленных веществ (с Таблицей 13).
Эксперимент 9 - Определение психодепрессивной активности заявленных веществ (с Таблицей 14).
Эксперимент 10 - Оценка анальгезирующей активности заявленных веществ (с Таблицей 15).
Эксперимент 11 - Оценка гипогликемического действия заявленных веществ (с Таблицей 16).
Эксперимент 12 - Определение противоязвенного действия заявленных веществ (с Таблицей 17).
Эксперимент 13 - Определение гепатопротекторной активности
заявленных веществ (с Таблицей 18).
заявленных веществ (с Таблицей 18).
Эксперимент 14 - Определение антиоксидантного действия заявленных веществ (с Таблицей 19).
Примеры синтеза заявленных веществ.
Лучший известный авторам способ синтеза заявленных веществ состоит из двух основных этапов:
1) синтезируют соответствующее производное барбитуровой кислоты (LI-IC) из соответствующих производных мочевины (C-CXLVIII, смотри Таблицы 1 и 2) и малоновой кислоты (CIL, CL);
2) получают целевые соединения (II-L) из синтезированных на первом этапе промежуточных веществ (LI-IC) путем их обработки NaNO2 и кислотой.
1) синтезируют соответствующее производное барбитуровой кислоты (LI-IC) из соответствующих производных мочевины (C-CXLVIII, смотри Таблицы 1 и 2) и малоновой кислоты (CIL, CL);
2) получают целевые соединения (II-L) из синтезированных на первом этапе промежуточных веществ (LI-IC) путем их обработки NaNO2 и кислотой.
Способ является общим для всех заявляемых соединений
Пример 1. Вариант синтеза промежуточных веществ (LI-XCII), т.е. N-монозамещенных производных барбитуровой кислоты, - вариант первого этапа синтеза заявленных веществ.
Пример 1. Вариант синтеза промежуточных веществ (LI-XCII), т.е. N-монозамещенных производных барбитуровой кислоты, - вариант первого этапа синтеза заявленных веществ.
4,6 г (0,2 моль) металлического натрия растворяют в 100 мл абсолютного этанола. К полученному раствору прибавляют 16 г (0,1 моль) малонового эфира и перемешивают 5 минут. Затем прибавляют 0,1 моль производного мочевины (C-CXLIII) и перемешивают 6 часов при кипячении смеси с обратным холодильником Затем охлаждают смесь до 25oС и прибавляют 30 мл воды. Раствор фильтруют от осадка, после чего подкисляют НС1 до рН 1, охлаждают до 5oС и выдерживают при этой температуре 3 часа. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из спирта. Выходы и температуры плавления приведены в Таблице 1.
Пример 2. Вариант синтеза промежуточных веществ (XCIII-IC), т.е. N,N'-дизамещенных производных барбитуровой кислоты - вариант выполнения первого этапа синтеза заявленных веществ.
Прибавляют к 10,4 г (0,1 моль) малоновой кислоты (CL) 25 мл хлороформа и перемешивают. К полученной смеси прибавляют 31,4 г (0,15 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают при 40oС до полного растворения продуктов. Затем прибавляют 0,1 моль производного мочевины (CXLII CXLVIII) и перемешивают 12 часов при кипячении смеси с обратным холодильником. Затем охлаждают смесь до 25oС, прибавляют 50 мл воды, перемешивают и отделяют водный слой. Повторно экстрагируют органический слой 50 мл воды. Затем прибавляют к органическому слою 30 мл 25%-ного раствора аммиака и 50 мл воды, смесь тщательно взбалтывают и отделяют водно-аммиачный слой. Водно-аммиачный раствор выдерживают 3 часа при 25oС, после чего фильтруют от осадка и фильтрат подкисляют НС1 до рН 1. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из спирта. Выходы и температуры плавления приведены в Таблице 2.
Пример 3. Вариант синтеза заявляемых веществ (получение целевых продуктов (II-L), т.е. производных 5-оксииминобарбитуровой кислоты) - вариант выполнения второго этапа синтеза заявленных веществ.
Растворяют 0,1 моль производного барбитуровой кислоты (LI-IC) в 60 мл воды, содержащей 6,0 г (0,15 моль) NaOH. К полученному прозрачному раствору прибавляют 10 мл спирта, затем приливают раствор 7,6 г (0,11 моль) нитрита натрия в 30 мл воды и затем перемешивают. Охлаждают смесь до 10oС, затем при перемешивании прибавляют 18 г (0,3 моль) уксусной кислоты и выдерживают смесь при 25oС 1 час. К полученной смеси прибавляют 25 мл 30%-ной соляной кислоты и перемешивают 10 минут. Выпавший осадок фильтруют, промывают 50%-ным спиртом, затем водой. Продукт перекристаллизовывают из водного спирта и сушат в вакууме в присутствии P2O5. Выходы и температуры плавления приведены в Таблице 3, данные элементного анализа - в Таблицах 4 и 5.
Экспериментальная проверка биологической активности заявляемых соединений.
Эксперимент 1. Определение антимикробного (М. smegmatis, M. tuberculosis) действия заявляемых веществ.
Для определения антимикробной активности были использованы стандартные штаммы Mycobacteium smegmatis ATCC607 и Mycobacterium tuberculosis H37Rv, чувствительные ко всем антимикробным веществам. Оценку антимикобактериального действия проводили методом серийных разведений [1] . М. smegmatis ATCC607 для засева выращивали на жидкой синтетической среде N-1. Вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и титровали в среде N-1 так, что данный препарат содержался в отдельных пробирках со средой в концентрациях от 200 до 0,025 мг/л. Концентрация вещества в среде соседних пробирок отличалась в два раза. В контроле использовали ДМСО, который титровали так же, как и препарат. Тест-штамм бактерий добавляли в количестве 1-2•106 мл. Результат учитывали после 72-часового культивирования пробирок при 37oС.
Для М. tuberculosis H37Rv условия постановки опыта были идентичными за исключением того, что бактерии выращивали на среде Сотона, содержащей 10% лошадиной сыворотки, и плотность микробной суспензии при засеве составляла 50•106. В качестве контроля в обоих случаях были использованы известные туберкулостатические вещества. Результаты, полученные для использованного штамма, приведены в таблице 6.
Приведенные в таблице 6 данные показывают, что вещество XL обладает антимикробной активностью по отношению к использованным штаммам микобактерий в концентрациях от 3,0 до 12,5 мг/л.
Другие заявленные вещества обладают меньшей антимикробной активностью.
Эксперимент 2. Определение максимально переносимой дозы.
Испытуемое вещество вводили перорально с помощью желудочного зонда (300 мг/кг) или внутрибрюшинно (100 мг/кг) белым нелинейным мышам массой 18-20 г (по 3 самца и 3 самки в каждой из испытуемых групп), после чего наблюдали за их состоянием на протяжении 72 часов. Отсутствие симптоматики, свойственной токсическим эффектам, и отсутствие гибели животных в течение указанного времени позволяет сделать вывод о низкой токсичности изучаемого соединения. При наличии острых токсических эффектов доза уменьшается до выявления максимальной переносимой дозы [25].
Полученные результаты свидетельствуют, что при приеме через рот заявляемые вещества в концентрации 300 мг/кг не обладают острой токсичностью для мышей.
Эксперимент 3. Определение действия заявляемых веществ на вирус герпеса.
Антивирусная активность изучалась по отношению к вирусу герпеса I типа (ВПГ-I /Ленинград/248/88) по общепринятому методу [26].
Вирусы выращивали на перевиваемой культуре клеток Vero, полученной из банка клеточных культур Института цитологии РАН.
Схема постановки опыта.
К клеткам, выращенным на среде RPMI-1640 с 10% телячьей сыворотки и помещенным в лунки 96-луночного плато, добавляли вирус в конечной концентрации 10 частиц/мл и заявленные вещества, растворенные в ДМСО, в конечной концентрации 100, 10 и 1 мг/л. Для каждой испытанной концентрации вещества использовали 5 независимых лунок. Плато инкубировали в течение 60 мин при 38oС в СО2-инкубаторе. После инкубации вирус удаляли и снова вносили свежую среду, содержащую заявленные вещества в использованных концентрациях.
Результаты оценивали по наличию цитопатогенного действия вируса на клетки через 36 часов инкубации при 38oС в СО2-инкубаторе.
В опыте были использованы следующие контроли.
1. Контроль культуры клеток (способность к нормальному росту).
2. Контроль вируса (оценка способности к репродукции).
3. Контроль антивирусной активности противовирусного препарата ацикловира.
4. Контроль соединений (токсичность соединений).
5. Контроль растворителя (ДМСО) на токсичность.
Для оценки цитопатического действия вируса подсчитывали число неизмененных клеток в 100 полях, образованных специальной сеткой окуляра инвертированного микроскопа. Полученные результаты представлены в Таблице 8.
Полученные результаты указывают, что приведенные в Таблице 9 заявленные вещества обладают антегерпетической активностью, сравнимой с таковой у стандартного препарата ацикловира. Остальные заявленные вещества имели менее выраженную активность в процессе подавления репродукции вируса герпеса в выбранных условиях эксперимента.
Эксперимент 4. Определение интерферониндуцирующей активности заявленных веществ.
Индукцию синтеза интерферонов заявленными веществами проводили на первичной культуре человеческих лимфоцитов (именно данные клетки в организме человека являются основными продуцентами интерферонов). Для получения культуры лимфоцитов использовали свежую (12 часов после забора) кровь здоровых доноров (не второй группы) Для выделения лимфоцитов гепаринизированная кровь, полученная от здорового донора, подвергалась центрифугированию в градиенте плотности фиколл-верографин 1,71 г/см3 для выделения фракции иммунокомпетентных клеток. Указанная фракция отбиралась и разводилась питательной средой RPMI-1640, содержащей 5% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 0,3 мг/мл L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина. Концентрацию лимфоцитов учитывали после окрашивания метиленовым синим и подсчета количества клеток в камере Горяева. Исходные растворы заявляемых веществ разводили питательной средой RPMI-1640 так, чтобы конечные концентрации веществ составляли ряд: 100, 10 и 1 мг/л после внесения суспензии лимфоцитов. Конечная концентрация лимфоцитов в индукционной смеси составила 3•106 клеток/мл.
Параллельно с опытными пробами проставлялись следующие контроли:
1) контроль спонтанной продукции интерферонов (ИФН) лимфоцитами,
2) контроль протекания процесса при воздействии стандартизированного индуктора ИФН - N-метил-N-(а,D-глюкопиранозил)аммоний-10-метиленкарбоксилат акридона (циклоферон),
3) контроль протекания процесса при воздействии стандартизированного индуктора ИФН - Неовира (натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридон) с соответствующим содержанием DMCO в опытных пробах,
4) контроль спонтанной продукции интерферонов в присутствии DMCO в количестве, соответствующем испытуемым образцам.
1) контроль спонтанной продукции интерферонов (ИФН) лимфоцитами,
2) контроль протекания процесса при воздействии стандартизированного индуктора ИФН - N-метил-N-(а,D-глюкопиранозил)аммоний-10-метиленкарбоксилат акридона (циклоферон),
3) контроль протекания процесса при воздействии стандартизированного индуктора ИФН - Неовира (натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридон) с соответствующим содержанием DMCO в опытных пробах,
4) контроль спонтанной продукции интерферонов в присутствии DMCO в количестве, соответствующем испытуемым образцам.
Контрольные и опытные образцы инкубировали 24 часа при 37oС. После инкубации пробы центрифугировались при 2000 g для осаждения клеточных элементов и из проб отбирался ИФН-содержащий супернатант, который анализировали на количественное содержание ИФН. Осадок клеток ресуспендировали в прежнем объеме питательной среды, окрашивали витальным красителем - трипановым синим - и подсчитывали число клеток в камере Горяева (как описано выше) для определения цитотоксического действия препаратов. Количественное определение содержания ИФН в контрольных и опытных образцах производили с использованием иммуноферментной тест-системы ProCon IF2 plus на ИФН-а производства ТОО "Протеиновый контур". Для определения количества интерферона в пробе использовали твердофазный иммуноферметный метод с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Активность связанной пероксидазы измеряли с использованием автоматического фотометра для микропланшетов с микропроцессором при длине волны 450 нм.
Для подсчета результатов параллельно определяли активность ИФН у станартных растворов ИФН, содержащих известное количество препарата. На основании полученных результатов строилась калибровочная кривая, позволяющая при использовании микропроцессора автоматического фотометра получать данные, выраженные в Международных Единицах активности (ME). Результаты анализа выражаются в ME активности ИФН на 1 мл в данной индукционной системе, содержащей 3•104 лимфоцитов/мл. Каждая опытная и контрольная точка исследовалась в 4 параллелях.
Контроли иммуноферментной реакции.
1. Контроль DMCO с питательной средой.
2. Контроль компонентов системы (согласно инструкции). Все результаты учитывались только при соответствии контролей паспортным данным системы. Полученные результаты подвергались статистическому анализу по t-критерию с расчетом доверительного интервала при р=0,05. Произведен анализ сходимости результатов в параллельных опытах.
В результате проведенных исследований установлено, что среди заявленных веществ имеются пробы, обладающие способностью индуцировать синтез ИФН (Таблица 9).
Эксперимент 5. Определение действия заявленных веществ на Chlamydia trachomatis.
Антимикробную активность заявленных веществ изучали по отношению к С. trachomatis D323 - стандартному штамму из коллекции кафедры микробиологии С. Петербургского государственного университета им. акад. И.П.Павлова. Данный штамм был выделен от больного с хламидийным уретритом, имеет морфологию и физиологическую активность, характерную для представителей данного вида, чувствителен к действию веществ, используемых для лечения хламидийной инфекции. В работе использованы клеточные культуры МсСоу и L929, полученные из института Цитологии РАН.
Схема постановки опыта.
Клетки выращивали во флаконах из нейтрального стекла в среде RPMI-1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Опыт ставили в стеклянных (лишенных токсичности) плоскодонных флаконах с покровными стеклами. Клетки вносили в среду в конечной концентрации 1•10 кл/мл. После получения монослоя в пробирки вносили стандартные заражающие дозы хламидий, хранящиеся в замороженном состоянии при -70oС. Одновременно к клеткам добавляли испытуемое вещество в конечной концентрации 100 мг/л. Пробу центрифугировали при 2400 g в течение 60 минут при комнатной температуре и инкубировали при 37oС в течение 2 часов. После этого меняли питательную среду на новую, содержащую 5% эмбриональной телячей сыворотки и циклогексимид (2 мкг/мл) с повторным внесением заявляенных веществ в той же концентрации. Параллельно дублировали пробы, используя среду без циклогексемида, чтобы исключить его влияние на изучаемые субстанции. Пробы инкубировали в течение 48 часов в СO2 - инкубаторе.
Контроли включали: контроль культур клеток, контроль действия растворителей, контроль действия хламидий в отсутствие каких бы то ни было препаратов, контроль чувствительности хламидий к стандартному антимикробному препарату - ципрофлоксацину [15], контроль испытуемых веществ на токсичность по отношению к культурам клеток. Оценку результатов проводили путем выявления хламидийных цитоплазматических включение с помощью метода иммунофлюоресценции (MicroTrac Chlamydia trachomatis Direct Specimen Test) и хламидийных антигенов с помощью CylaMonoScreen (Russian-British Joint Venture 66 Regent's Pare Road London NW1 7SX) [27, 28]. Эффект действия вещества определяли, анализируя состояние монослоя и число клеток с ЦПВ по сравнению с контролем (культура клеток, зараженная С. trachomatis D323), при этом учитывали число неизмененных клеток в 100 полях зрения, полученных при использовании специальной сетки окуляра микроскопа.
Результаты контрольных проб, удовлетворяющие требованиям эксперимента: контроль культуры клеток - морфология клеток и состояние монослоя - соответствуют данному типу клеток, контроль роста хламидий в культуре клеток - наличие ЦПВ в монослое, контроль действия стандартного антимикробного вещества - уменьшение числа ЦПВ в монослое по сравнению с предыдущим контролем, контроль токсичности заявленных веществ - токсичность отсутствует, контроль действия растворителей - токсическое действие на клетки отсутствует. Результаты проведенных испытаний представлены в Таблице 10.
Полученные данные свидетельствуют, что заявленные вещества, приведенные в Таблице 10, обладают выраженной активностью против хламидий, превосходящей таковую у стандартного препарата - ципрофлоксацина. Остальные заявленные вещества обладают менее выраженной активностью по защите клеток от хламидий в выбранных условиях эксперимента.
Кроме вышеперечисленых, у заявляемых веществ были выявлены и другие биологические активности, в частности антиагрегационная, антиатеросклеротическая, психостимулиующая, психодепрессивная, противосудорожная, анальгизирующая, гипогликемическая, противоязвенная, гепопротекторная и антиоксидантная. Приведенные ниже результаты экспериментов подтверждают это утверждение.
Эксперимент 6. Определение антиагрегационных свойств заявленных веществ.
Агрегацию тромбоцитов человека исследовали в обогащенной тромбоцитами плазме здоровых доноров 50±3 лет с помощью агрегометра ФРМ-1. Исследуемую субстанцию добавляли к образцам плазмы крови (100 мкг/мл) перед индуцированном агрегации с помощью аденозиндифосфата (2,5 мкмоль/л). Амплитуду максимальной необратимой агрегации тромбоцитов в контрольных пробах (растворитель) принимали за 100%, а в опытных - рассчитывали в процентах от контроля. Ингибирование агрегации более, чем на 50% при данной концентрации оценивали как значимую. В качестве препаратов сравнения использовали аденозин (5 мкг/мл) и аспирин (9 мкг/мл), ингибирующих агрегацию при этих концентрациях на 100%.
Эксперимент 7. Определение антиатеросклеротических свойств заявленных веществ.
Исследовали влияние субстанции (400 нг/мл) на синтез холестерина фибробластами человека. К культуре фибробластов добавляли испытуемое соединение, после часовой инкубации в среду вносили 2-14-С-ацетат и инкубировали 4 часа. После промывки монослоя из клеток экстрагировали липиды смесью гексан - изопропанол (3:2). Экстракты высушивали в токе азота и разделяли с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе петролейный эфир - диэтиловый эфир - ледяная уксусная кислота (90:10:1). Пятно, соответствующее холестерину, удаляли с пластины в пиалу, заливали сцинтилляционной жидкостью и определяли радиоактивность в имп/мин•мг белка. В качестве препарата сравнения использовали ловастатин в той же концентрации, что и испытуемый препарат.
Эксперимент 8. Определение психостимулирующей активности заявленных веществ.
В опытах на мышах оценивали 10 симптомов, указывающих на возможность психостимуляции. Отсутствие симптома обозначали как "0". Максимальный эффект оценивали в 30 баллов (1 x 10 x 3 мыши). Значимым признавали результат более 12 баллов. Испытуемые соединения вводили перорально в дозе 300 мг/кг. Активность животных оценивали до и через 1 час после введения соединения. В качестве препарата сравнения выбран апомоофин.
Эксперимент 9. Определение психодепрессивной активности заявленных веществ.
В опытах на мышах оценивали 10 параметров, указывающих на возможное развитие депрессии поведения. Каждый параметр оценивали в 2 балла для каждой мыши с неизмененным поведением. Общая сумма баллов составляла 60 (2 x 10 x 3 мыши). Уменьшение количества баллов ниже 40 через 1 час после перорального введения препарата (300 мг/кг) указывало на значимую депрессию поведения. В качестве препарата сравнения использовали галоперидол.
Эксперимент 10. Оценка анальгезирующей активности заявленных веществ.
В группе из 3 мышей оценивали время, необходимое для отдергивания хвоста, помещенного под направленный источник теплового излучения. Удлинение времени реакции более чем на 50% после внутрибрюшинного введения препарата (30 мг/кг) указывало на наличие анальгезирующей активности. В качестве препарата сравнения использовали морфина сульфат (2 мг/кг).
Эксперимент 11. Оценка гипогликемического действия заявленных веществ.
Мышам, взятым натощак, перорально вводили испытуемое соединение (100 мг/кг) и сразу после этого подкожно вводили раствор глюкозы (1000 мг/кг). Через 1 час определяли уровень глюкозы в крови орто-толуидиновым методом. Уменьшение уровня глюкозы более чем на 20% по сравнению с группой контроля свидетельствовало о наличии гипогликемических свойств. В качестве препарата сравнения использовали глибенкламид (1 мг/кг). Результаты эксперимента - в Таблице 16.
Эксперимент 12. Определение противоязвенного действия заявленных веществ.
Противоязвенную активность препаратов испытывали на модели водно-иммерсионного иммобилизационного стресса. Исследуемые вещества вводили перорально 3 крысам, взятым натощак, в дозе 20 мг/кг за 30 минут до иммобилизации и погружения их в резервуар с водой (24oС) до уровня мечевидного отростка на 4 часа. После этого исследовали слизистую оболочку желудка, подсчитывали количество, размер язв, определяли индекс изъязвления (среднюю сумму длины язв, приходящуюся на одно животное в группе). В качестве препарата сравнения использовали хлорпромазин в дозе 20 мг/кг. Значимым признавалось уменьшение индекса изъязвления более 50% при отсутствии гиперемии слизистой оболочки желудка. Результаты эксперимента - в Таблице 17.
Эксперимент 13. Определение гепатопротекторной активности заявленных веществ.
Крысам подкожно вводили 50%-ный раствор СС14 на оливковом масле (1 мл/кг). Исследуемые вещества применяли перорально в дозе 20 мг/кг за 30 минут до и через 7 часов после введения CCl4. Через сутки в крови животных определяли активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) - маркерного фермента повреждения печеночной паренхимы. Уменьшение ферментемии более 30% по сравнению с группой контроля расценивали как наличие гепатопротекторных свойств препарата. В качестве препарата сравнения использовали силумарин в дозе 100 мг/кг. Результаты эксперимента - в Таблице 18.
Эксперимент 14. Определение антиоксидантного действия заявленных веществ.
Для оценки общей антиоксидантной активности использовали метод хемилюминисценции рибофлавина. Испытуемое соединение вносили в систему, состоящую из фосфатного буфера (рН 9,1), раствора рибофлавина и раствора двухвалентного сернокислого железа. Хемилюминисценцию инициировали 0,1%-ным раствором перекиси водорода и регистрировали ее с помощью люминометра. Определяли концентрацию препаратов, подавляющую хемилюминисценцию на 50%. В качестве препарата сравнения использовали аскорбиновую кислоту. Результаты опытов - в Таблице 19.
Промышленная применимость.
Примеры 1-3 и результаты практического синтеза и анализа заявленных веществ, приведенные в таблицах 1-5, подтверждают возможность лабораторного и промышленного синтеза всех сорока девяти заявленных веществ средствами, освоенными современной фармацевтической промышленностью, а также их четкую идентификацию общепринятыми методами контроля. Серия экспериментов по определению биологической активности, приведенная в отчетах о четырнадцати комплексных экспериментах (Таблицы 6-19), показывает что заявленные вещества обладают биологической активностью по отношению к различным микроорганизмам, включая микобактерии, хламидии, вирус простого герпеса, а также интерферониндуцирующей, антиагрегационной, антиатеросклеротической, психостимулирующей, психодепрессивной, анальгезирующей, гипогликемической, противоязвенной, гепатопротекторной и антиоксидантной активностями. Последнее указывает на возможность их использования в лечении различных вирусных инфекций и некоторых раковых заболеваний. Кроме того, ряд экспериментов показал, что заявленные вещества обладают и другими видами биологической активности, указывающими на их возможное использование при диабете, болевом синдроме, инфаркте миокарда и других заболеваниях.
Приведенные факты доказывают достижение задач, поставленных изобретением: синтезирована группа новых химических веществ - производных 5-оксииминобарбитуровой кислоты, обладающих высокой и широкой биологической активностью, в частности антибактериальной (возбудители туберкулеза и микобактериозов), иммуностимулирующей, противохламидийной, противовирусной, противотуберкулезной, антиагрегационной, психостимулирующей, психодепрессивной, антиоксидантной, анальгезирующей, гипогликемической, антиатеросклеротической, противоязвенной и гепатопротекторной.
Таким образом, по нашему мнению, заявленные вещества удовлетворяют всем требованиям, предъявляемым к изобретению: они новы, неочевидны и промышленно применимы.
Источники информации
1. Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511 p.
1. Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511 p.
2. Saltzmann R., Jurewicz R., Boon B, Safety of famciclovir in patients with herpes zoster and genital gerpes, Antimicrobial agents and Chemotheraphy, 1994, vol.38, N. 10, p.2454-2457.
3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Часть II - М.: Медицина, 1993. - 688 с.
4. Заявка РФ РСТ/RU 95/00079 (WO 96/07423, опубл.14.03.96).
Иммуномодулирующее лекарственное средство, авторы-заявители О.Травкин и Д.Генкин.
5. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonims, Academic-Verlag, Berlin, 1987.
6. Bojarski J.T., Mockrosz J.L., Barton H.J., Paluchowska M.H. Advances in Het. Chem., Ed. by A.R.Katritzky, 1985, v.38, p. 229-297.
7. Спасов А. В., Райков З.Д. Авт.свид.Болгарии N. 17122, м. кл. C 07 D 51/22, заял.05.06.71.
8. Ueda T. , Kato S. , патент Японии 11832 (1962), Aug. 23, заяв. 10.05.1958.
9. Misra V.S., Khan M.A., Srivastava N., Verma H.N. Current Science. v. 55, N, 23, p.1167-1171.
10. Krepelka j., Kotva R., Pijman V., Semonsky M. Патенты Чехословакии N 215554; 215593; 215580, м.кл. C 07 D 239/54 от 15.04.1984.
11. Ukita C. Патент Японии 1445 (1964) Feb. 14, заяв.11.02.1960.
12. Biswas C. Dissert. Abstracts 1964, vol.24, N.9, p.3501.
13. Langley B.W. Патент Великобритании N. 845378 от 24.08.60.
14. Eiden F., Kucklaender U. Ger. Offen 1.944.419 (C1 C07 D, A61k), 11 mar 1991, Appl. 02 Sep. 1969.
15. Blythin D.J., Coldwell N.J. Patent US No 4272535, publ. 09.07.1981 (appl. 27.07.79).
16. Hantzsch A. , Isherwood P.C., Chem. Berichte, 1909, B.42, S. 986-1000.
17. Ziegler M., Glemser O. Microchim. Acta, 1956, 10, s.1515-1517.
18. Ligten J.W., Velthuyzen H., Microchim. Acta, 1964, 5, s.759-763.
19. Бурбелло А.Т. Автореф.дисс. на соиск. уч. степени д.м.н. 1992, 40 с.
20. Бурбелло Ф.Т., Денисенко П.П., Слесарев В.И., Сафонова А.Ф., Краснов К.А., Баскович Г.А., Авт. свид.СССР N 4774701, приоритет 15.01.1989.
21. Шугалей И.В., Целинский И.В., Краснов К.А., Седельникова Н.А., журн. Общая химия, 1993, Т.63, Вып.7, С.1649-1650.
22. Fischer E., Diltey A., Lieb. Annalen, 1904, B.335, S.334-368.
23. Senda S., Fujimura H., Izumi M. Патент Японии 29.856('64), Dec. 22, заявл. Oct.05.1961 (4 pp).
24. Вишнякова Т.И., Голубева И.А., Глебова Е.В. Усп. Химии, 1986, T.LIV, C.429-449.
25. Irwin S., Psychopharmacology, 1968, 13, 222-257.
26. Gentry G.A., Lawrency N., Lushbaugh N. Isolation and differentiation of Herpes simplex virus and Trichomoonas vaginalis in cell culturre, J. of Clinical Microbiology 1985, vol.22, 2, p.199-204.
27. Wang S-P. , Grayston J.T. Serotypiong of Clamydia trachomatis by inderect fluoresceent-antibody staining of inclusions in cell culture with monoclonal antibodies. J. of Clinical Microbiology, 1991, vol.29, 7, p. 1295-1298.
28. Judson B. A., Lambert P.P. Improved Syva Micro Trac Clamydia trachomatis direct test method, Journal of Clinical Microbiology, 1988, vol.26, 12, p.2657-2658.
29. R.Chosh & B.r.Singh Protor Donor-Acceptor Equilibria in Solution..., Indian Jornal of Chemisrty, vol.21A, January 1982, p.20-22
30. GARCIA-ESPANA, MARIA-JESUS BALESTER et al., J.CHEM.SOC., DALTON TRANS., 1988, p.101-103.
30. GARCIA-ESPANA, MARIA-JESUS BALESTER et al., J.CHEM.SOC., DALTON TRANS., 1988, p.101-103.
31. SANDRO GHISLA and STEPHEN G.MAYHEW, Eur.J.Biochem.63, 1976, p.373-390.
32. Авторское свидетельство СССр N 1380611 от 07.03.1988 (автор - Сапос С.А.)1
Claims (46)
1. N-Замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой (виолуровой) кислоты общей формулы (1)
где Х - атом кислорода или серы;
R1- выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10 (за исключением н-гексила); ненасыщенный алкан с числом атомов водорода 2-10; циклоалкан; арилалкан (за исключением бензила) и арил, которые могут иметь 1-3 заместителя;
R2 - атом водорода или выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 1-10 или ненасыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10; циклоалкан; арилалкан; арил (за исключением фенила),
обладающие антимикобактериальной (возбудители туберкулеза и микобактериозов), иммуностимулирующей, противохламидийной, противовирусной, противотуберкулезной, антиагрегационной, психостимулирующей, психодепрессивной, антиоксидантной, анальгезирующей, гипогликемической, антиатеросклеротической, противоязвенной и гепатопротекторной активностями.
где Х - атом кислорода или серы;
R1- выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10 (за исключением н-гексила); ненасыщенный алкан с числом атомов водорода 2-10; циклоалкан; арилалкан (за исключением бензила) и арил, которые могут иметь 1-3 заместителя;
R2 - атом водорода или выбран из группы: насыщенный алкан с числом атомов углерода 1-10 или ненасыщенный алкан с числом атомов углерода 2-10; циклоалкан; арилалкан; арил (за исключением фенила),
обладающие антимикобактериальной (возбудители туберкулеза и микобактериозов), иммуностимулирующей, противохламидийной, противовирусной, противотуберкулезной, антиагрегационной, психостимулирующей, психодепрессивной, антиоксидантной, анальгезирующей, гипогликемической, антиатеросклеротической, противоязвенной и гепатопротекторной активностями.
2. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=O, Rl=n-Bu, R2=H (II).
X=O, Rl=n-Bu, R2=H (II).
3. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=O, R1=t-Bu, R2=H (III).
X=O, R1=t-Bu, R2=H (III).
4. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=i-C6H13, R2=Н (V).
Х=О, R1=i-C6H13, R2=Н (V).
5. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=n-С7Н15, R2=Н (VI).
Х=О, R1=n-С7Н15, R2=Н (VI).
6. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=n-С10-Н21, R2=H (VII).
Х=О, R1=n-С10-Н21, R2=H (VII).
7. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=cyclohexyl, R2=Н (VIII).
Х=О, R1=cyclohexyl, R2=Н (VIII).
8. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=allyl, R2=H (IX).
Х=O, R1=allyl, R2=H (IX).
9. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=2-(1-cyclohexenylethyl), R2=Н (X).
Х=О, R1=2-(1-cyclohexenylethyl), R2=Н (X).
10. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=p-FC6H4CH2, R2=Н (XII).
Х=О, R1=p-FC6H4CH2, R2=Н (XII).
11. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=р-(СН3О)С6Н4СН2, R2=Н (XIII).
Х=О, R1=р-(СН3О)С6Н4СН2, R2=Н (XIII).
12. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=PhCH2CH2, R2=Н (XIV).
Х=О, R1=PhCH2CH2, R2=Н (XIV).
13. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=р-FС6Н4СН2СН2, R2=Н (XV).
Х=О, R1=р-FС6Н4СН2СН2, R2=Н (XV).
14. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=Ph(СН3)СН, R2=Н (XVI).
Х=О, R1=Ph(СН3)СН, R2=Н (XVI).
15. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=РhСН2(СН3)СН, R2=Н (XVII).
Х=О, R1=РhСН2(СН3)СН, R2=Н (XVII).
16. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=R2=cyclohexyl (XVIII).
Х=О, R1=R2=cyclohexyl (XVIII).
17. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=Ph, R2=H (XIX).
Х=O, R1=Ph, R2=H (XIX).
18. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=о-СН3С6Н4, R2=Н (XX).
Х=О, R1=о-СН3С6Н4, R2=Н (XX).
19. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=m-СН3С6Н4, R2=Н (XXI).
Х=О, R1=m-СН3С6Н4, R2=Н (XXI).
20. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=р-СН3С6H4, R2=Н (XXII).
Х=О, R1=р-СН3С6H4, R2=Н (XXII).
21. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=р-ЕtС6Н4, R2=H (XXIII).
Х=О, R1=р-ЕtС6Н4, R2=H (XXIII).
22. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=2,4,6-(СН3)3C6Н2, R2=H (XXIV).
Х=О, R1=2,4,6-(СН3)3C6Н2, R2=H (XXIV).
23. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=o-FC6H4, R2=H (XXV).
Х=О, R1=o-FC6H4, R2=H (XXV).
24. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=m-FC6H4, R2=Н (XXVI).
Х=О, R1=m-FC6H4, R2=Н (XXVI).
25. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=р-FС6Н4, R2=H (XXVII).
Х=O, R1=р-FС6Н4, R2=H (XXVII).
26. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=р-СlС6Н4, R2=H (XXVIII).
Х=O, R1=р-СlС6Н4, R2=H (XXVIII).
27. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=р-ВrС6Н4, R2=Н (XXIX).
Х=О, R1=р-ВrС6Н4, R2=Н (XXIX).
28. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=p-(EtO)C6H4, R2=H (XXX).
Х=O, R1=p-(EtO)C6H4, R2=H (XXX).
29. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=2,5-(СН3О)2С6Н3, R2=Н (XXXI).
Х=O, R1=2,5-(СН3О)2С6Н3, R2=Н (XXXI).
30. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=m-(СF3)С6Н4, R2=H (XXXII).
Х=О, R1=m-(СF3)С6Н4, R2=H (XXXII).
31. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=O, R1=р-(ЕtOОС)С6Н4, R2=H (XXXIII).
Х=O, R1=р-(ЕtOОС)С6Н4, R2=H (XXXIII).
32. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1 = α-naphthyl, R2=Н (XXXIV).
Х=О, R1 = α-naphthyl, R2=Н (XXXIV).
33. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=О, R1=p-EtC6H4, R2=СН3 (XXXV).
Х=О, R1=p-EtC6H4, R2=СН3 (XXXV).
34. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=Et, R2=H (XXXVI).
X=S, R1=Et, R2=H (XXXVI).
35. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=S, R1=i-С6Н13, R2=Н (XXXVII).
Х=S, R1=i-С6Н13, R2=Н (XXXVII).
36. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=cyclohexylR, R2=Н (XXXVIII).
X=S, R1=cyclohexylR, R2=Н (XXXVIII).
37. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=allyl, R2=H (XXXIX).
X=S, R1=allyl, R2=H (XXXIX).
38. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=S, R1=R2=Et (XLI).
Х=S, R1=R2=Et (XLI).
39. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=о-СН3С6Н4, R2=H (XLII).
X=S, R1=о-СН3С6Н4, R2=H (XLII).
40. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=р-СН3C6H4, R2=H (XLIII).
X=S, R1=р-СН3C6H4, R2=H (XLIII).
41. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
Х=S, R1=o-FC6H4, R2=Н (XLIV).
Х=S, R1=o-FC6H4, R2=Н (XLIV).
42. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R=p-FC6H4, R2=H (XLV).
X=S, R=p-FC6H4, R2=H (XLV).
43. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=p-ClC6H4, R2=H (XLVI).
X=S, R1=p-ClC6H4, R2=H (XLVI).
44. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=р-(СН3О)С6Н4, R2=H (XLVII).
X=S, R1=р-(СН3О)С6Н4, R2=H (XLVII).
45. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=Ph, R2=р-(СН3О)С6Н4 (XL VIII).
X=S, R1=Ph, R2=р-(СН3О)С6Н4 (XL VIII).
46. Вещество по п.1, отличающееся тем, что
X=S, R1=R2=р-(СН3О)С6Н4 (L).
X=S, R1=R2=р-(СН3О)С6Н4 (L).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000127071A RU2188196C2 (ru) | 1998-05-26 | 1998-05-26 | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000127071A RU2188196C2 (ru) | 1998-05-26 | 1998-05-26 | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2188196C2 true RU2188196C2 (ru) | 2002-08-27 |
| RU2000127071A RU2000127071A (ru) | 2002-10-20 |
Family
ID=20241498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000127071A RU2188196C2 (ru) | 1998-05-26 | 1998-05-26 | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2188196C2 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2638900A4 (en) * | 2010-11-08 | 2014-04-02 | Tets Viktor Veniaminovich | Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents |
| RU2581467C1 (ru) * | 2015-04-06 | 2016-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Антидот окиси углерода |
| RU2595868C1 (ru) * | 2015-03-27 | 2016-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью |
| US10052327B2 (en) | 2009-07-07 | 2018-08-21 | Viktor Veniaminovich Tets | Method for treating liver diseases of various origins |
| RU2756208C2 (ru) * | 2016-03-22 | 2021-09-28 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Противотуберкулезное средство |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1380611A3 (ru) * | 1983-04-12 | 1988-03-07 | Сапос С.А., (Фирма) | Способ получени производных пиримидинтриона |
| WO1997023465A1 (en) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |
-
1998
- 1998-05-26 RU RU2000127071A patent/RU2188196C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1380611A3 (ru) * | 1983-04-12 | 1988-03-07 | Сапос С.А., (Фирма) | Способ получени производных пиримидинтриона |
| WO1997023465A1 (en) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Eur. J. Biochem. 63, 1976, 373-390. Indian Journal of Chemistry, vol. 21 A, 01.1982, 20-22. * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10052327B2 (en) | 2009-07-07 | 2018-08-21 | Viktor Veniaminovich Tets | Method for treating liver diseases of various origins |
| EP2638900A4 (en) * | 2010-11-08 | 2014-04-02 | Tets Viktor Veniaminovich | Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents |
| US8999959B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-07 | Viktor Veniaminovich Tets | Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents |
| RU2595868C1 (ru) * | 2015-03-27 | 2016-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью |
| WO2016159833A1 (ru) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Виктор Вениаминович ТЕЦ | Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью |
| US10307424B2 (en) | 2015-03-27 | 2019-06-04 | Georgy Viktorovich Tets | Drug with hepatoprotective activity |
| RU2581467C1 (ru) * | 2015-04-06 | 2016-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Антидот окиси углерода |
| RU2756208C2 (ru) * | 2016-03-22 | 2021-09-28 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Противотуберкулезное средство |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gürsoy et al. | Design and synthesis of novel Imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives as potent antiviral and antimycobacterial agents | |
| JP2002516315A (ja) | ５−オキシミノバルビツール酸のｎ−置換誘導体 | |
| DE10239042A1 (de) | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2188196C2 (ru) | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты | |
| DE10129028A1 (de) | Lösliche Cdk-inhibitorische Indirubinderivate | |
| EP0877022B1 (en) | Sulfonylpyrimidine derivatives with anticancer activity | |
| WO2016159836A1 (ru) | Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) | |
| RU2198166C2 (ru) | 2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидины | |
| Fahim et al. | Theoretical investigation of some antimalarial sulfonamides as COVID-19 drug utilizing computational calculations and molecular docking study | |
| PL170592B1 (en) | Method of determining cytokin inducing activity of immunologically active substances and composition therefor | |
| US6001871A (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as antiviral agents | |
| JP5050157B2 (ja) | 縮合環部分へ連結したｎ−ヘテロアリール部分を含有する、ｎａｄ（ｐ）ｈオキシダーゼ及び血小板活性化の阻害のための化合物 | |
| RU2199526C2 (ru) | Арил- и гетериламиды карбоалкоксисульфаниловых кислот | |
| US20150158825A1 (en) | Method for treating liver diseases of various origins | |
| Kano et al. | Synthesis of Potential Anticancer Agents. I. 5-Substituted 7-Methyl-s-triazolo [4, 3-α]-and-tetrazolo [1, 5-α]-pyrimidines. | |
| US6071905A (en) | Biologically active substance on the basis of tetracyclic nitrogen heterocycles of pyrimidine row | |
| RU2188195C2 (ru) | Соли 5,5'-арилиденбисбарбитуровых и 5,5'-арилиденбис(2-тиобарбитуровых) кислот и 5,5'-арилиденбис(2-тиобарбитуровые) кислоты, обладающие противомикробным, противовирусным, иммуномодулирующим и противоопухолевым действием | |
| RU2169732C1 (ru) | Производные 5-оксо-5н-[1]-бензопирано-[5,6-b]4-оксо-4н-[1,2]-пиримидо-1,4,5,6-тетрагид ро-1,3-тиазина | |
| Tatar et al. | Synthesis, anti-tuberculosis and antiviral activity of novel 2-isonicotinoylhydrazono-5-arylidene-4-thiazolidinones | |
| Hirschberg | Thiaxanthenones: Miracil D and hycanthone | |
| RU2188201C2 (ru) | Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием | |
| RU2207337C2 (ru) | 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил | |
| US20100311768A1 (en) | Use of purine derivatives for the manufacture of a medicament | |
| AU6125898A (en) | Salts of 5,5'-arylidenebisbarbituric and 5,5'-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids and 5,5'-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids having an antibacterial, anti-chlamydial, antiviral and immuno-modulating activity | |
| RU2836299C1 (ru) | Амид 2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-(4-хлорфенил)этилиден)-1-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий противораковой активностью в отношении меланомы |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | License on use of patent |
Effective date: 20100525 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20100525 Effective date: 20110311 |