RS6104A - Novi derivati imidazolidina, njihova izrada i upotreba kao vla-4 antagonista - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate imidazolidina formule (I) u kojima B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e i h imaju značenja koja su data u patentnim zahtevima. Jedinjenja formule (I) su korisna farmaceutski aktivna jedinjenja koja su pogodna, na primer, za lečenje inflamatorne bolesti, na primer, reumatoidnog artritisa ili alergijskih oboljenja. Jedinjenja formule (I) su inhibitori athezije i migracije leukocita i/ili antagonisti athezije VLA-4 receptora koji pripada integrin grupi. Generalno su pogodna za lečenje oboljenja koja su izazvana ili su u vezi sa neželjenim stepenom athezije leukocita i/ili migracije leukocita ili u kojima imaju ulogu interakcije ćelija-ćelija ili ćelija-matriks, koje se zasnivaju na interakcijama VLA-4 receptora sa njihovim ligandima. Pronalazak se dalje odnosi na procese za izradu jedinjenja formule (I), na njihovu upotrbu i na farmaceutske preparate koji uključuju jedinjenja formule (I).

Description

NOVI DERIVATI IMIDAZOLIDINA, NJIHOVA IZRADA I UPOTREBA KAO

VLA-4 ANTAGONISTA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate imidazolidina formule I,

u kojoj B, E, W, Y,R, R 2 , R 3 , R 30, e i h imaju značenja koja su mže data. Jedinjenja formule I su vredna farmaceutski aktivna jedinjenja koja su pogodna, na primer, za lečenje imflamatornih bolesti, na primer, reumatoidnog artritisa ili alergijskih oboljenja. Jedinjenja formule I su inhibitori athezije i migracije leukocita i/ili antagonisti athezije VLA-4 receptora koji pripada integrin grupi. Generalno su pogodni za lečenje bolesti koje su izazvane, ili koje su u vezi sa, neželjenim stepenom athezije leukocita i/ili migracije leukocita ili u kojima imaju ulogu interakcija ćelija-ćelija ili ćelija-matriks koje se zasnivaju na interakcijama VLA-4 receptora sa svojim ligandima. Pronalazak se dalje odnosi na postupke za izradu jedinjenja formule I, na upotrebu jedinjenja i farmaceutske preparate koji uključuju jedinjenja formule I.

Integrira su grupa athezivnih receptora koji imaju osnovnu ulogu u procesima vezivanja ćelija-ćelija i ćelija-ekstracelularni matriks. Imaju a(3-heterodimeričku strukturu, imaju rasprostranjenu celularnu distribuciju i pokazuju visok stepen evolutivnog održanja. Integrini obuhvataju, na primer, fibrinogen receptor na krvnim pločicama, pri čemu je taj receptor u interakciji, posebno sa RGD delom fibrinogena i vitronektin receptor osteoklasta koji je u interakciji, posebno sa RGD delom vitronektina ili osteopontina. Integrini se dele na tri glavne grupe, to jest P2 podgrupu koja sadrži predstavnike LFA-1, Mac-1 i p!50/95 koji su odgovorni, posebno za interakcije ćelija-ćelija u imunom sistemu i podgrupe pi i 03 čiji su predstavnici glavni posrednici u atheziji ćelija za komponente ekstracelularnog matriksa (Rouslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988., 57, 375). Integrini pripadaju pi podgrupi, koja se takođe naziva VLA (vrlo kasni (aktiviranje) antigen) proteini, uključujući najmanje šest receptora koji su u interakciji posebno sa fibronektinom, kolagenom i/ili lamininom, kao ligandima. U okviru VLA grupe, integrin VLA-4 (a4pi) je atipičan tako stoje ograničen uglavnom na limfoidne i mijeloidne ćelije i u ovim ćelijama je odgovoran za interakcije ćelija-ćelija sa velikim brojem drugih ćelija. Na primer, VLA-4 je posrednik u interakciji T limfocita i B limfocita sa heparin II-vezanim fragmentom fibronektina (FN) u ljudskoj plazmi. Vezivanje VLA-4 za heparin II-vezan fragment fibronektina plazme se zasniva, posebno, na interkciji sa LDVP delom. Za razliku od fibrinogen receptora ili vitronektin receptora, VLA-4 nije tipičan RGD-vezani integrin (Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995., 73, 347).

Po pravilu, leukociti koji cirkulišu u krvi pokazuju nizak stepen afiniteta za vaskularne endotelijalne ćelije koje se nalaze u krvnim sudovima. Citokini koji se oslobađaju iz upaljenog tkiva aktiviraju endotelijalne ćelije i na taj način se pojavljuje veliki broj antigena na površini ćelija. Ovi antigeni obuhvataju, na primer, athezivne molekule ELAM-1 (endotelijalna ćelija athezivne molekule 1; takođe se nazivaju E selektin), koje vezuju neutrofile, između ostalih, ICAM-1 (intracelularna athezivna molekula 1), koji su u interakciji sa LFA-1 (leukocit - funkcionalno povezan sa antigenom 1) na leukocitima i VCAM-1 (athezivna molekula 1 vaskularne ćelije) koji vezuje različite leukocite, između ostalog, limfocite (Osborn i saradnici, Cell 1989., 59, 1203). Kao i ICAM-1 i VCAM-1 je član imunoglobulinske genske supergrupe. VCAM-1 (prvo poznat kao INCAM-110) je identifikovan kao athezivna molekula koja je indukovana na endotelijalnim ćelijama imflamatornim citokina, kao što su TNF i IL-1 i lipopolisaharida (LPS). Elices i saradnici (Cell. 1990., 60, 577) su pokazali da VLA-4 i VCAM-1 grade par receptor-ligand koji posreduje u atheziji limfocita za aktivirani endotelijum. Vezivanje VCAM-1 za VLA-4 se ovde ne dešava u smislu interakcije VLA-4 sa RGD delom pošto VCAM-1 ne sadrži takav deo (Bergelson i saradnici., Current Biologu 1995., 5, 615). Međutim, izgleda da VLA-4 na drugim leukocitima i amerentnim leukocitima koji nisu limfociti takođe posreduje istim mehanizmom athezije kao i VCAM-1 /VLA-4. Prema tome, VLA-4 predstavlja usamljeni primer pi integrin receptora koji, preko liganda VCAM-1 i fibronektina, igra osnovnu ulogu i u interakcijama ćelija-ćelija i u interakcijama ćelija-ekstracelularni matriks.

Athezivne molekule indukovane citokinom igraju važnu ulogu u regrutovanju leukocita u regionima ekstravaskularnog tkiva. Leukociti su regrutovani u regionima inflamatornog tkiva od strane ćelije athezivnih molekula koje se pojavljuju na površini endotelijalnih ćelija i služe kao ligandi za proteine ili komplekse proteina (receptore) površine ćelije leukocita (nazivi ligand i receptor mogu takođe da se koriste "vice verse"). Leukociti iz krvi moraju prvo da se vežu za endotelijalne ćelije da bi mogle da migriraju u sinoviujm. Pošto se VCAM-1 veže za ćelije koje nose integrin VLA-4 (a4<p>i), kao što su eozinofili, T limfociti, B limfociti, monociti i neutrofili, on i VCAM-Al/VLA-4 mehanizam su odgovorni za funkcionisanje regrutacije takvih ćelija iz sistema krvi u inficirani region i središte inflamacije (Elices i saradnici, Cell 1990., 60, 577; Osborn, Cell 1990., 62, 3; Issekutz i saradnici, J. Exp. Med., 1996., 183, 2175).

Mehanizam adhezije VCAM-4/VLA-4 je povezan sa brojnim fiziološkim i patološkim procesima. Pored endotelijuma indukovanog citokinom, VCAM-1 takođe, između ostalog, stvaraju sledeće ćelije: mioblasti, limfoidne dendrične ćelije i makrofagi tkiva, reumatoidni sinovijum, neutralne ćelije stimulisane citokinom, parijetalne epitelijalne ćelije Bovmanove kapsule, renalni tubularni epitel, ćelije upaljenog tkiva u vezi sa odbacivanjem transplantiranog srca i bubrega i ćelije intestinalnog tkiva u vezi sa oboljenjem koje je nastalo kao posledica ugradnje grafta. Takođe je otkriveno da se VCAM-1 pojavljuje u onim delovima arterijskog endotelijalnog tkiva koje je u vezi sa ranom pojavom aterosklerotičnih plakova na modelu zeca. Dodatno, VCAM-1 se pojavljuje na folikularnim dendričnim ćelijama u limfnim čvorićima kod ljudi i prisutan je u osnovnim ćelijama koštane srži, na primer, kod miša. Kasnija otkrića sugerišu da VCAM-1 ima ulogu u razvoju B ćelije. Osim što je pronađen u ćelijama homatopoetičkog porekla, VLA-4 je takođe pronađen, na primer, na rastezima ćelije melanoma, a mehanizam athezije VCAM-l/VAL-4 je povezan sa metastazama ovih tumora (Rice i saradnici, Science, 1989., 246, 1303).

Glavni oblik u kome se VCAM-1 pokazujein vivona endotelijalnim ćelijama i koji je dominantan oblikin vivo,je označen kao VCAM-7D i zauzima sedam imunoglobulinskih područja. Delovi amino kiseline područja 4, 5 i 6 liče na područja 1, 2 i 3. Četvrto područje se ukloni, alternativnim spajanjem, u drugi oblik koji je sastavljen od šest područja i koji je ovde označen kao VC AM-6D. VC AM-6D takođe može da veže VLA-4 ćelije koje su se pojavile.

Dalja informacija u vezi sa VLA-4, VCAM-1, integrinima i athezivnim proteinima, može da se nađe, na primer, u člancima Kilgera i Holzmann-a, J. Mol. Meth., 1995., 73, 347; Elices-a, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995., strana 79 i Kuijpers-a, Springer Semin, Immunopathol. 1995., 16, 379.

Zbog uloge VCAM-1 /VLA-4 mehanizma u procesima ćelijske adhezije, koji su važni, na primer, u infekcijama, inflamacijama i aterosklerozi, činjeni su pokušaji da se ova oboljenja kontolišu, posebno, na primer, inflamacije (Osborn i saradnici, Cell, 1989., 59, 1203) intervencijom u ovim procesima athezije. Metod kojim se ovo činije upotreba monoklonalnih antitela koja su usmerena na VLA-4. Poznata je ova vrsta monoklonalnih antitela (Mabs), koja kao antagonisti VLA-4 blokiraju interakciju između VCAM-1 i VLA-4. Prema tome, anti-VLA-4 Mabs HP2/1 i HP1/3, na primer, inhibiraju atheziju nastalih VLA-4 Ramos ćelija (ćelije slične B ćeliji) za endotelijalne ćelije pupčane vrpce kod ljudi i za VCAM-1-transfektovane COS ćelije. Na isti način anti-VCAM-1 Mab 4B9 inhibira atheziju Ramos ćelija, Jurkat ćelija (ćelije slične T ćeliji) i HL60 ćelija (ćelije slične granulocitu) za COS ćelije koje su transfektovane sa genetičkim konstrukcijama koje dovode do pojave VCAM-6D i VCAM-7D. Vrednostiin vitro,dobijene upotrebom antitela koja su usmerena na a4 subjedinicu VLA-4, pokazuju daje blokirana athezija limfocita za endotelijalne ćelije sinovijuma, pri čemu ova athezija igra ulogu u reumatoidnom artritisu (van Dinther-Janssen i saradnici, J. Immunol. 1991., 147, 4207).

Eksperimentiin vivopokazuju da anti-a4 Mab može da inhibira eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis. Monoklonalna antitela usmerena na a4 lanac VLA-4 isto tako blokiraju migraciju leukocita u žarište inflamacije. Sposobnost antitela da ispolje delovanje na mehanizam athezije koji zavisi od VLA-4 je takođe ispitivan na modelu astme u cilju istraživanja uloge VLA-4 u regrutaciji leukocita u inflamirano plućno tkivo (WO-A-93/13798). Primena anti-VLA-4 antitela inhibira kasniju fazu reakcije i hiperreakciju disajnih puteva kod alergične ovce. Značaj VLA-4 kao cilja za lečenje astme je detaljno razmotren u Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995., 16, 467.

Mehanizam athezije ćelije zavistan od VLA-4 je takođe istraživan na modelu inflamatornog oboljenja creva (IBD) kod primata. U ovom modelu, koji odgovara ulcerativnom kolitisu kod ljudi, primena anti-a4 antitela dovodi do značajne redukcije akutne inflamacije.

Kao dodatak ovome, pokazano je da athezija ćelije koja zavisi od VLA-4 igra ulogu u sledećim kliničkim stanjima, uključujući naredne hronične inflamatorne procese: reumatoidni artritis (Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993., 36, 147; Elices i saradnici, J. Clin. Invest. 1994., 93, 405), diabetes melitus (Yang i saradnici, Proc. Natl. Acad., Sci. USA 1993., 90, 10494), sistemski eritematozni lupus (Takeuchi i saradnici, J.Clin. Invest, 1993., 92, 3008), alergija koja se kasnije javlja (alergija tip IV) (Elices i saradnici., Clin. Exp. Rheumatol. 1993., 11, S77), multipla skleroza (Yednock i saradnici, Nature 1992., 356, 63), malarija (Ockenhouse i saradnici, J. Exp. Med. 1992., 176, 1183), ateroskleroza (O'Brien i saradnici, J. Clin. Invest. 1993., 92, 945; Shih i saradnici, Circ. Res. 1999., 84, 345), transplantacija (Isobe i saradnici, Transplantation Proceedings 1994., 26, 867), različiti maligniteti, na primer, melanom (Renkonen i saradnici, Am.J.Pathol. 1992., 140, 763), limfom (Freedman i saradnici, Blood 1992., 79, 206) i ostali (Albelda i saradnici, J. Cell Biol. 1991., 114, 1059).

Interakcija VLA-4 sa VCAM-1 i fibronektinom je povezana sa nekim patofiziološkim procesima kod kardiovaskularnih bolesti. U sistemu ćelijein vitro,ubačeni neutrofili inhibiraju skraćivanje (negativna inotropija) kardiomiocita za 35%. Moguće je inhibirati ovaj negativni inotropni efekat neutrofila sa anti-a4 antitelom, ali ne sa anti-CD18 antitelom (Poon i saradnici, Circ. Res. 1999., 84, 1245). Značaj VLA-4 u patogenezi ateroskleroze je pokazan na modelu ateroskleroze miša. Prema tome, CS-1 peptid, koji deluje na mesto vezivanja VLA-4 za fibronektin, inhibira regrutovanje leukocita i akumulaciju masti u aorti i samim tim formiranje aterosklerotičnih plakova u aterogenikalnom LDL receptom hranjenog onesvešćenog miša (Shih i saradnici, Circ. Res. 1999., 84, 345). Koristeći isti CS-1 peptid, dalje je moguće da se na heterotopičnom modelu transplantiranog srca zeca pokaže da formiranje transplantivne vaskulopatije može značajno da se redukuje blokadom interakcije VLA-4 i fibronektina (Molossi i saradnici, J. Clin. Inves., 1995., 2601). U patentu broj WO-A-00/02903 je opisan peptidomimetički CS-1 koji sadrži deo aspartanske kiseline ili njen derivat u molekuli i koji inhibira vezivanje VLA-4 za CS-1 deo matriksa proteina fibronektina.

U skladu sa tim, blokada VLA-4 sa pogodnim antagonistima nudi mogućnost postizanja efikasnog tratmana, posebno, na primer, lečenja različitih mflamatornih stanja, uključujući astmu i IBD. Poseban značaj antagonista VLA-4 u tretmanu reumatoidnog artritisa, kako je već ranije rečeno, dolazi od činjenice da se leukociti iz krvi prvo vežu za endotelijalne ćelije, a nakon toga mogu da migriraju u sinovijum, a zbog činjenice da VLA-4 receptor igra ulogu u ovoj atheziji. Prethodno je već pomenuto da inflamatorna sredstva indukuju pojavu VCAM-1 na endotelijalnim ćelijama (Osborn, Cell 1990., 62, 3; Stoolman, Cell 1989., 56, 907) i da su različiti leukociti regrutovani u predeo infekcije i žarište inflamacije. U vezi sa ovim, T ćelije se vezuju za aktivirani endotelijum uglavnom preko LFA-l/ICAM-1 i VLA-4/VCAM-1 mehanizama athezije (Springer, Cell 1994., 76, 301). U slučaju reumatoidnog artritisa, kapacitet vezivanja VLA-4 za VCAM-1 je povećan u većini T ćelija sinovijuma (Postigo i saradnici, J. Clin. Invest, 1992., 89, 1445). Dodatno, uočeno je povećanje athezije T ćelija sinovijuma za fibronektin (Laffon i saradnici, J. Clin. Invest. 1991., 88, 546; Morales-Ducret i saradnici, J. Immunol. 1992., 149, 1424). Prema tome, VLA-4 je dvostruko regulisan, i u vezi sa svojim pojavljivanjem i u vezi sa svojom funkcijom na T limfocitima reumatoidne sinovijalne membrane. Blokiranjem vezivanja VLA-4 za njegove fiziološke ligande VCAM-1 i fibronektin, artikularni inflamatorni procesi mogu efikasno da se spreče ili ublaže. Ovo je takođe potvrđeno eksperimentima, korišćenjem HP2/1 antitela, koji su izvedeni na Lewis pacovima, koji boluju od adjuvantnog artritisa i kod kojih je uočena efikasna prevencija bolesti (Barbadillo i saradnici, Springer Semin. Immunopathol. 1995., 16, 427). Prema tome, VLA-4 je molekula koja je važan terapeutski cilj.

Prethodno spomenuta VLA-4 antitela, i upotreba antitela kao antagonista VLA-4 su opisani u patentnim prijavama WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 i WO-A-95/19790. Patentne prijave WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 i WO-A-96/20216 opisuju jedinjenja peptida koja su antagonisti VLA-4. Međutim, upotreba antitela i jedinjenja peptida kao lekova ima nedostatke, na primer, smanjenu raspoloživost za oralnu upotrebu, laku razgradnju ili imunogenično delovanje kod dugotrajne primene i prema tome postoji potreba za VLA-4 antagonistima koji poseduju pogodan profil osobina za upotrebu u terapiji i profilaksi različitih bolesnih stanja.

Patentne prijave WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5 658 935, US-A-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293 i US-A-5 554 594 opisuju supstituisani 5-člani heterociklični prsten koji ima amino, amidino ili gvanidino funkcionalne grupe na N-terminalnom kraju molekule i koji pokazuje efekte inhibicije agregacije plateleta. Patentna prijava EP-A-796855 opisuje druge heterocikluse koji su inhibitori resorpcije kostiju. Patentne prijave EP-A-842 943, EP-A-842 945 i EP-A-842 944 opisuju jedinjenja iz ove serije i druga jedinjenja koja takođe inhibiraju atheziju leukocita i koji su antagonisti VLA-4.

Patentne prijave EP-A-903 353, EP-A-905 139, EP-A-918 059, WO-99/23063, WO-A-99/24398, WO-A-99/54321, WO-A-99/60015 i WO-A-00/69831 opisuju druga jedinjenja koja inhibiraju atheziju leukocita i koja su antagonisti VLA-4. Dalja istraživanja su pokazala da su jedinjenja iz ovog pronalaska takođe jaki inhibitori athezije leukocita i antagonisti VLA-4.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,

u kojoj je

W dvovalentni ostatak iz serija R'-A-C(R<13>), R'-A-CCR<13>)^:,

u kojoj sistemi prstenova

mogu u prstenu da sadrže jedan ili dva identična ili različita heteroatoma iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor, mogu da budu zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni i mogu da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R<13>i/ili sa jednim ili dva oksosupstituenta i/ili tiooksosupstituenta, a u kojima je L C(R 13) ili N, i u kojoj su ml i m2, nezavisno jedan od drugog, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6 ali zbir ml + m2 je jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Y je karbonima grupa, tiokarbonilna grupa ili metilen grupa;

A je direktna veza, jedan dvovalentni ostatak (Ci-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(Ci-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, ili je dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog, zasićenog ili nezasićenog heterociklusa koji može da sadrži jedan ili dva atoma azota u prstenu i može da bude monosupstituisan ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima iz grupe koja obuhvata (Ci-C6)-alkil, okso i tiookso grupu, gde je u fenilenalkil i fenilenalkenil ostacima, R1 ostatak vezan za fenilen grupu;

Bje dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (CrC6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(Ci-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilenfenil i (C1-C3)-alkilen-fenil-(Ci-C3)-alkil, gde su (Ci-C6)-alkilen ostatak i (C2-C6)-alkenilen ostatak nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serije koju čine (Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkilen, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci0)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril, (C6-C14)-aril-(Ci-C6)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril i heteroaril-(Ci-C6)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku;

E je tetrazolil, (R<8>0)2P(0), R<10>OS(O)2, R^HS^, R<6>CO, R<7>CO, R<10>CO,HCO, R<s>O-CH2, R<8>CO-0-CH2, R<8a>CO-0-CH2<i>li (R<8>0)2P(0)-0-CH2;

Rje vodonik, (CrC8)-alkil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstitusana (C6-Ci4)-aril, C6-Ci4)-aril-(Cj-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti;

R<1>je vodonik, (Ci-Cio)-alkil grupa koja može da bude opciono monosupstituisana ili polisupstituisana sa fluorom, (C3-Ci2)-cikloalkil grupa, (C3-Ci2)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, R<21->((C6-Ci4)-aril) grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku (R<21->((C6-Ci4)-aril))-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, Het ostatku ili Het-(CrC8)-alkil ostatku ili je jedan od ostataka X-NH-C(=NH)-R<20->, X<1-NH->R<20->, r<21>0-R<20->,R21N(R21)-R<20->,R<21>C(0)-,R<21>0-C(0)-,R22N(R21)-C(0)-,R<22>C(0)-N(R<21>)-, R 210-N=, okso i tiookso;

X je vodonik, (d-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C10)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-oksikarbonil, opciono supstituisana (C6-Ci4)-arilkarbonil grupa, opciono supstituisana (C6-Ci4)-ariloksikarbonil, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarbonil grupa, koja takođe može da bude supstituisana na aril ostatku, cijano, hidroksil, (Ci-C6)-alkoksi, (C(,-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksi grupa opciono supstituisana na aril ostatku ili amino grupa;

X<I>ima jedno od značenja za X ili je R'-NH-C(=N-R"), pri čemu R' i R", nezavisno jedan od drugog, imaju jedno od značenja za X;

R 2 j*e vodomk, (Ci-C8)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril grupa, (C6-C]4)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil grupa;

R je vodonik, (Ci-Cio)-alkil grupa koja može opciono da bude monosupstituisana ili polisupstituisana sa fluorom, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C,2)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, R<n>NH, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, COOR<21>, COOR<15>, CON(CH3)R<15>ili CONHR<15>;

R4 je vodonik ili (C1-Cio)-alkil grupa koja je nesupstituisana ili monosupstituisana ili polisupstituisana sa identičnim ili različitim ostacima iz serije koja sadrži hidroksil, (Ci-C8)-alkoksi, R<5>, opciono supstituisanu (C3-C8)-cikloalkil grupu, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((Ci-Ci0)-alkil)aminokarbonil, (C6-Ci4)-airl-(Ci-C8)-alkoksikarbonil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, (Ci-C8)-alkoksikarbonil, R -CO, R -CO, tetrazolil i trifluorometil grupa;

R5 je opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril grupa, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku ili ostatak nekog opciono supstituisanog monocikličnog ili bicikličnog 5-članog do 12-članog heterocikličnog prstena koji može da bude aromatičan, delimično zasićen ili potpuno zasićen i koji u prstenu može da sadrži 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor.

R6 je ostatak prirodne ili sintetske amino kiseline, ostatak imino kiseline, ostatak neke opciono N-(Ci-C8)-alkilovane ili N-((C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkilovane) azaamino kiseline, gde aril ostatak može opciono da bude supstituisan, ili je ostatak dipeptida, tripeptida ili tetrapeptida, ili je njegov estar ili amid, gde funkcionalne grupe mogu da budu zaštićene zaštitnim grupama i gde atomi azota u amidnim grupama u R<6->CO grupi mogu da imaju R ostatak kao supstituent;

R7 je ostatak 5-članog do 10-članog zasićenog monocikličnog ili policikličnog heterociklusa koji je vezan preko atoma azota u prstenu, koji može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita dodatna heteroatoma u prstenu izabranih iz serije koja sadrži kiseonik, azot i sumpor i koji može opciono da bude supstituisan na atomima ugljenika i na dodatnim atomima azota u prstenu i gde dodatni atomi azota u prstenu mogu da imaju, kao supstituente, identične ili različite ostatke izabrane iz serije koja sadrži vodonik, Rh, HCO, R<h>CO,R<h>O-CO, HO-CO-(CrC4)-alkil i R<h>O-CO-(CrC4)-alkil, a Rh je (CrC8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(CrC8)-alkii, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku;

R gje vodonik, (Ci-Cio)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-C14)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, gde su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti;

R 83. i* ma, nezavi■ sno od R 8 , jedno od značenja za R 8 sa izuzetkom vodonika;

R9 je vodonik, aminokarbonil, (Ci-Cio)-alkilaminokarboml, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-arilanrinokarboml, (Ci-Cio)-alkil opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil ostatak;

R10 je hidroksil, (C[-Cio)-alkoksi, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan (C6-C14)-ariloksi, (Ci-C8)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci4)-airlkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-Cg)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci4)-ariloksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-C10)-alkil)amino ili R<8>R<8>N-CO-(Ci-C6)-alkoksi ostatak u kome su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti;

R<11>je vododnik,R12a, R<12a->CO, H-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO, R12b-CS, R<12a->S(0)2ili R<12b->S(0)2;

RI2a je (Ci-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci2)-ciWoalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(C]-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(CrC8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku ili R<15>ostatak;

R12b je amino, di-((Ci-C,0)-allđl)amino ostatak iliR12a-NH;

R<13>je vodonik, (CrC8)-alkil ostatak koji može da bude opciono monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, opciono supstituisan (C6-C]4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil ostatak;

R15 je R<16->(C,-C8)-alkil ostatak ili je R<16>;

R16 je 6- člani do 24-člani biciklični ili triciklični ostatak koji je zasićen ili delimično nezasićen i koji takođe može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita heteroatoma u prstenu koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora i koji takođe može da bude supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz grupe koja sadrži (Ci-C4)-alkil i okso ostatak;

R<20>je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak;

R21 je vodonik, (C,-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (Cć-Cnj-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, Het ostatak ili Het-(Ci-C8)-alkil ostatak u kome alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom i kada ima više od jednog R<21>ostatka oni su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti;

R22 je R<21->, R<21>0-, R<2>1N(R2<i>)-, R<2i>C(0)-, R<21>0-C(0)-, R<2>)N(R<21>)-C(0)-, R<2I>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- ili R<21>C(0)-N(R<21>)-;

R30 je jedan od ostataka R<32>(R)N-CO-N(R)-R31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R<3>1,R32(R)N-S(On)-N(R)-R<31>, R<32->CO-N(R)-R<31>, R<32->CS-N(<R>)-R<31>, R<32->S(0)n-N(R)-R<31>,R32(R)N-CO-R<31>, R32(R)N-CS-<R31,>R<32>(R)N-S(0)n-R<31>, R<32->CO-R<31>,R32-CS-R<3>1,R32-S(0)n-<R31>iliR<12a->0-CO-N(<R>)-R<31>;

R31 je dvovalentni ostatak -R<33->R<34->R<35->R<36->, gde je R<36>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu formule I;

R32 je vododnik, (Ci-C8)-alkil ostatak koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil ostatak, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril ili heteroaril-(CrC8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku;

R 33je direktna veza ili dvovalentni (CrC6)-alkilen ostatak;

R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (CrC8)-alkilen, (C3-Ci2)-cikloalkilen, (C6-C]2)-bicikloalkilen, (C6-Ci2)-tricikloalkilen, opciono supstituisan (C6-Ci4)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen;

R 35je direktna veza ili dvovalentni (CVC8)-alkilen ostatak;

R36 je direktna veza, -CO- grupa ili -S(0)n- grupa;

Het je ostatak monocikličnog ili policikličnog, 4- članog do 14- članog, aromatičnog ili alifatičnog prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani iz serije koja sadrži azot, kiseonik i sumpor i može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata;

e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1;

nje 1 ili 2, gde, kada ih ima više od jednog, brojevi n su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihove mešavine u svim odnosima i njihove fiziološki prihvatljive soli;

Kada se ostaci ili supstituenti nalaze više odjedanput ujedinjenjima formule I, svi obično mogu, nezavisno jedan od drugog, da imaju data značenja i da budu identični ili različiti. U koliko ostatak čine dve ili više komponenti, kao što su, na primer, arilalkil ostaci, slobodna veza preko koje je ostatak vezan se nalazi na komponenti koja je navedena na desnom kraju imena, što je u slučaju arilalkil ostatka na alkil grupi preko koje se aril grupa zatim vezuje kao supstituent.

Alkil ostaci mogu da imaju ravan ili račvast lanac. Ovo se takođe odnosi na slučaj kada imaju supstituente ili kada su oni supstituenti na drugim ostacima, na primer, na alkoksi ostacima, alkoksikarbonil ostacima ili arilalkil ostacima. Primeri pogodnih alkil ostataka su metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-heptadecil, n-oktadecil, izopropil, izobutil, izopentil, izoheksil, 3-metilpentil, neopentil, neoheksil, 2,3,5-trimetilheksil, sek-butil, terc-butil i terc-pentil. Preferirani alkil ostaci su metil, etil, n-propil, izopropil (^1-metiletil), n-butil, izobutil (=2-metilpropil), sek-butil, terc-butil (=l,l-dimetiletil), n-pentil, izopentil, n-heksil i izoheksil. U koliko su alkil ostaci supstituisani sa atomima fluora, onda oni mogu, u koliko nije drugačije naznačeno, da sadrže, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma fluora. Na primer, metil grupa u fluoro-supstituisanom alkil ostatku može da bude prisutna kao trifluorometil grupa. Primeri fluoro-supstituisanih alkil ostataka su trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i heptafluoroizopropil.

Alkilen ostaci (= alkanedil ostaci), to jest dvovalentni ostataci koji su derivati alkana, mogu isto tako da imaju ravan ili račvast lanac. Mogu da se vežu preko bilo kog željenog položaja. Primeri alkilen ostataka su dvovalentni ostaci koji odgovaraju prethodno pomenutim mono valentnim ostacima, na primer, metilen, etilen (= 1,2-etilen ili 1,1-etilen), trimetilen (= 1,3-propilen), tetrametilen (= 1,4-butilen), pentametilen, heksametilen ili metilen ili etilen koji je supstituisan sa alkil ostacima. Primeri supstituisanog metilen ostatka su metilen grupe koje kao supstituente imaju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izopropil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu, terc-butil grupu, n-pentil grupu, izopentil grupu, n-heksil grupu ili dve metil grupe. Supstituisani etilen može da bude supstituisan najednom ili na drugom atomu ugljenika ili na oba atoma ugljenika.

Alkenil ostaci i alkenilen ostaci (= alkenedil ostaci) i alkirril ostaci takođe mogu da imaju ravan ili račvast lanac. Primeri alkenil ostataka su vinil, 1-propenil, alil, butenil, 2-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil i 3-metil-2-butenil. Primeri alkenilen ostataka su vinilen, propenilen i butenilen. Primeri alkinil ostataka su etinil, 1-propimT i propargil.

Primeri cikloalkil ostataka su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklododecil, koji takođe mogu da budu supstituisani sa, na primer, jednim ili više, na primer, sa jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita (Ci-C4)-alkil ostatka. Primeri supstimisanih cikloalkil ostataka su 4-metilcikloheksil i 2,3-dimetilciklopentil. Ova objašnjenja u vezi sa monovalentnim cikloalkil ostacima se primenjuju, na odgovarajući način, na cikloalkilen ostatke (= cikloalkanedil ostatke), to jest dvovalentne ostatke koji su derivati cikloalkana. Cikloalkilen ostaci mogu da budu vezani preko bilo kog željenog položaja.

Bicikloalkil ostaci i tricikloalkil ostaci i 6-člani do 24-člani biciklični i triciklični ostaci koji predstavljaju R<16>, se obično dobijaju izdvajanjem atoma vodonika iz bicikličnog i tricikličnog prstena, tim redom. Navedeni biciklični i triciklični prstenovi mogu da sadrže atome ugljenika samo kao članove prstena, to jest, mogu da budu bicikloalkani ili tricikloalkani, ili mogu, u slučaju ostataka koji predstavljaju R<16>, takođe da sadrže jedan do četiri identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani iz serije koja sadrži azot, kiseonik i sumpor, to jest, mogu da budu aza-, oksa- i tia- bicikloalkani i -tricikloalkani. Kada su u prstenu prisutni heteroatomi, preferirano jedan ili dva heteroatoma u prstenu, obično su prisutni atomi azota ili atomi kiseonika. Heteroatomi prstena mogu da se nalaze na bilo kom željenom položaju u bicikličnom ili tricikličnom sistemu; mogu da budu prisutni u mostovima ili, u slučaju atoma azota, na vezi između mosta i ostalog dela molekule. I bicikloalkani i tricikloalkani, a takođe i njihovi heteroanalozi, mogu da budu potpuno zasićeni ili mogu da sadrže jednu ili više dvostrukih veza. Preferirano, potpuno su zasićeni ili sadrže jednu ili dve dvostruke veze; posebno je poželjno da su potpuno zasićeni. I bicikloalkani i tricikloalkani i takođe njihovi heteroanalozi, a takođe i njihovi zasićeni i nezasićeni predstavnici, mogu da budu nesupstituisani ili mogu da budu supstituisni na bilo kom željenom i pogodnom položaju, sa jednom ili više okso grupa i/ili jednom ili više, na primer, jednom, dve, tri ili četiri identične ili različite (C]-C4)-alkil grupe, na primer, metil grupe i/ili izopropil grupe, preferirano metil grupe. Slobodna veza bicikličnog ili tricikličnog ostatka može da se nalazi na bilo kom proizvoljnom položaju u molekuli; stoga ostatak može da bude vezan preko atoma koji spaja most sa ostalim delom molekule ili preko atoma u mostu. Slobodna veza može da se nalazi u bilo kom stereohemijskom položaju, na primer, u ekso položaju ili u endo položaju.

Primeri osnovnih sistema bicikličnog prstena od kojih može da se izdvoji biciklični ostatak su norbornan (= biciklo[2.2.1]heptan), biciklo[2.2.2]oktan i biciklo[3.2. l]oktan; primeri nezasićenih sistema ili supstituisanih sistema ili sistema koji sadrže heteroatome su 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]okt-5-en i kamfor (= l,7,7-trimetil-2-oksobiciklo[2.2. l]heptan).

Primeri sistema tricikličnog prstena, od kojih može da se izdvoji triciklični derivat, su tvistan (= triciklo[4.4.0.038]dekan), adamantan (= triciklo[3.3.1.13'7]dekan), noradamantan (= triciklo[3.3.1.0<3,7>]nonan), triciklo[2.2.1.0<2>'<6>]heptan, triciklo[5.3.2.04'9]dodekan, triciklo[5.4.0.0<2,9>]undekan i triciklo]5.5.1.0<311>]tridekan.

Biciklični ili triciklični ostaci su preferirano dobijeni od premoštenih biciklusa i triciklusa, tim redom, to jest, od sistema u kojima prstenovi imaju dva ili više od dva zajednička atoma. U koliko nije drugačije naznačeno, prednost je dalje data bicikličnim ili tricikličnim ostacima koji imaju prsten sa 6 do 18 članova, a posebna prednost je data ostacima koji u prstenu imaju 6 do 14 članova, a najveća prednost je data ostacima koji u prstenu imaju od 7 do 12 članova. Posebno preferirani biciklični ili triciklični ostaci koji mogu, na primer, da predstavljaju bicikloalkil grupu ili tricikloalkil grupu, su 2-norbornil ostataci, pri čemu oba imaju slobodnu vezu na ekso položaju i imaju slobodnu vezu na endo položaju, 2-biciklo[3.2.1]oktil ostatak, adamantil ostatak, i 1-adamantil ostatak i 2-adamantil ostatak, homoadamantil ostatak i noradamantil ostatak, na primer, 3-noradamantil ostatak. Još veću prednost imaju 1-adamantil ostatak i 2-adamantil ostatak.

Gore data klasifikacija u vezi sa mono valentnim bicikloalkil ostacima i tricikloalkil ostacima se primenjuje, na odgovarajući način, na dvovalentne bicikloalkilen ostatke i tricikloalkilen ostatke (= bicikloalkanedil ostatke i tricikloalkanedil ostatke).

Primeri (C6-Ci4)-aril grupa su fenil, naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil, bifenilil, uključujući 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril i fluorenil; primeri (C6-Cio)-aril grupa su 1-naftil, 2-naftil i fenil. Bifenilil ostaci, naftilil ostaci i posebno fenil ostaci su preferirani aril ostaci. Aril ostaci, posebno fenil ostaci, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više odjedanput, na primer, jedanput, dva puta, tri puta ili četiri puta, sa identičnim ili različitim ostacima. Supstituisani aril ostaci, posebno fenil ostaci, se preferirano supstituišu sa supstituentima izabranim iz grupe koja uključuje (Ci-C8)-alkil ostatak, posebno (CrC4)-alkil, kao što je metil ostatak; (CrC8)-alkoksi, posebno (CrC4)-alkoksi ostatak kao što je metoksi; (CrC8)-alkoksi, posebno (Ci-C4)-alkoksi koji je supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, na primer, 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, kao što je trifluorometoksi; halogen; nitro; amino; trifluorometil; hidroksil; hidroksi-(Ci-C4)-alkil, kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; metilendioksi; dimetilmetilendioksi; etilendioksi; formil; acetil; cijano; hidroksikarbonil; aminokarbonil; (Ci-C4)-alkoksikarbonil; fenil; fenoksi; benzil; benziloksi i tetrazolil.

U monosupstituisanim fenil ostacima, supstituent može da se nalazi na položaju 2, na položaju 3 ili na položaju 4. Fenil koji je dvostruko supstituisan može da sadrži supstituente na položajima 2,3, na položajima 2,4, na položajima 2,5, na položajima 2,6, na položajima 3,4 ili na položajima 3,5. U fenil ostacima koji su trostruko supstituisani, supstituenti mogu da se nalaze na položajima 2,3,4, na položajima 2,3,5, na položajima 2,4,5, na položajima 2,4,6, na položajima 2,3,6 ili na položajima 3,4,5.

Primeri supstituisanih fenil ostataka su 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4,5-trimetilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 3,4,5-trimetilfenil, 2-(n-butil)fenil, 3-(n-butil)fenil, 4-(n-butil)fenil, 2-izobutilfenil, 3-izobutilfenil, 4-izobutilfenil, 3-terc-butilfenil, 4-terc-butilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifeml, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,4,6-trimetoksifenil, 3,4,5-lrimetoksifenil, 2-(n-butoksi)fenil, 3-(n-butoksi)fenil, 4-(n-butoksi)fenil, 2-izobutoksifenil, 3-izobutoksifenil, 4-izobutoksifenil, 2-terc-butoksifenil, 3-terc-butoksifenil, 4-terc-butoksifenil, 2,3-metilendioksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2,3-etilendioksifenil, 3,4-etilendioksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 2,3,5,6-tetrafluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 3-jodofenil, 4-jodofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfeml, 4-trifluorometilfeml, 3,4-bis(trifluorometil)fenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil itd. Međutim, u supstimisanim fenil ostacima mogu da budu prisutni baš različiti supstituenti, u bilo kojoj željenoj i pogodnoj kombinaciji, kao što su, na primer, u ostacima, 3-metoksi-4-metilfenil, 4-fluoro-3-metoksifenil, 3-fluoro-4-metoksifenil, 3,5-difluoro-4-metoksifenil, 3-fluoro-4,5-metilendioksifenil, 3-fluoro-4,5-etilendioksifenil, 2-hloro-3-metilfenil, 3-hloro-4-merilfenil, 3-hloro-4-fluorofenil itd.

Gore pomenuta objašnjenja se primenjuju na odgovarajući način i na supstituisane aril ostatke u grupama, kao što su, na primer, arilalkil, arilkarbonil itd. Primeri arilalkil ostataka su 1- i 2-naftilmetil, 2-, 3- i 4-bifenilmetil i 9-fluorenilmetil i posebno, benzil, pri čemu svi ovi ostaci takođe mogu da se supstituišu. Primeri supstituisanih aralkil ostataka su benzil ostaci i naftilmetil ostaci, koji su supstituisani na aril polovini sa jednim ili više (C)-C8)-alkil ostatkom, posebno (Ci-C4)-alkil ostatkom, na primer, 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutilbenzil, 4-terc-butilbenzil, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, pentametilbenzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metilnaft-l-ilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metilnaft-2-ilmetil ostatak; benzil ostaci i naftilmetil ostaci, koji su supstituisani na aril polovini sa jednim ili više (Ci-C8)-alkoksi ostatkom, posebno (Ci-C4)-alkoksi ostatkom, na primer, 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-dimetoksibenzil, 2,3,4-trimetoksibenzil ostatkom; 3,4-metilendioksibenzil; trifluorometoksibenzil ostatkom; nitrobenzil ostacima, na primer, 2-, 3- i 4-nitrobenzil ostatkom; halobenzil ostacima, na primer, 2-, 3- i 4-hloro- i 2-, 3- i 4-fluorobenzil, 3,4-dihlorobenzil i pentafluorobenzil ostatkom; trifluorometilbenzil ostaci, na primer, 3- i 4-trifluorometilbenzil i 3,5-bistrifluorometilbenzil ostatkom. Međutim, supstituisani arilalkil ostaci mogu takođe da sadrže supstituente koji su međusobno različiti. Generalno, prednost imaju jedinjenja formule I koja ne sadrže više od dve nitro grupe u molekulu.

Prethodna objašnjenja u vezi sa monovalentnim aril ostacima se primenjuju, na odgovarajući način, na dvovalentne arilen ostatke, to jest, na dvovalentne ostatke koji se izdvajaju od aromatičnih jedinjenja. Arilen ostaci mogu da budu vezani preko bilo kog željenog položaja. Primeri arilen ostataka su fenilen ostaci koji obuhvataju 1,4-fenilen, 1,3-fenilen i 1,2-fenilen ostatak.

Fenilenalkil je, na primer, fenilenmetil (-C6H4-CH2-) ili fenilenetil (na primer, - C6H4-CH2-CH2-). Alkilenfenil je, na primer, metilenfenil (-CH2-C6H4-). Fenilenalkenil je, na primer, fenilenetenil ili fenilenpropenil.

Heteroaril predstavlja ostatak monocikličnog ili policikličnog aromatičnog sistema koji ima od 5 do 14 članova u prstenu i koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma kao članove prstena. Primeri heteroatoma u prstenu su azot, kiseonik i sumpor. Kada je prisutno više heteroatoma, oni mogu da budu isti ili različiti. Heteroaril ostaci mogu da budu nesupstituisani, monosupstituisani ili polisupstituisani, na primer, supstituisani jedanput, dvaput ili tri puta, sa identičnim ili različitim supstituentima iz grupe (Cr CgValkil ostatka, posebno (Ci-C4)-alkil ostatka; (CrCg)-alkoksi, posebno (Q-C4)-alkoksi ostatka; (Ci-Cg)-alkoksi, posebno (Ci-C4)-alkoksi ostatka koji je supstituisan sa jednim ili više, na primer, sa 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora; halogena; nitro grupa; amino grupa; trifluorometil grupa; ludroksilnih grupa; hidroksi-(Ci-C4)-alkil grupa, kao što su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil grupa; metilendioksi; dimetilendioksi; etilendioksi; formil; acetil; cijano; hidroksikarbonil; aminokarbonil; (Ci-C4)-alkoksikarbonil; fenil; fenoksi; benzil; benziloksi i tetrazolil grupa. Heteroaril prvenstveno predstavlja monociklični ili biciklični aromatični ostatak koji sadrži 1, 2, 3 ili 4, posebno 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu, izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i koji može da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4, posebno sa 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta izabranih iz grupe koju čine (Cp C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, fluor, hlor, nitro, amino, trifluorometil, hidroksil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil grupa. Posebnu prednost ima heteroaril koji predstavlja monociklični ili biciklični aromatični ostatak koji ima 5 do 10 članova u prstenu i posebno predstavlja 5-člani do 6-člani monociklični aromatični ostatak koji sadrži u prstenu 1, 2 ili 3, posebno 1 ili 2 identična ili različita heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i koji može da bude supstituisan sa 1 ili 2 identična ili različita supstituenta iz grupe koju čine (Cj-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil grupa.

Heterociklus koji predstavlja monociklični ili biciklični 5-člani do 12-člani heterocikličnični prsten, može da bude aromatičan ili delimično zasićen ili potpuno zasićen. Može da bude nesupstituisan ili supstituisan najednom ili više atoma ugljenika ili najednom ili više atoma azota, sa identičnim ili različitim supstituentima, kako je prethono specificirano za heteroaril ostatak. Posebno, heterociklični prsten može da bude monosupstituisan ili polisupsittuisan, na primer, jedanput, dvaput, tri puta ili četiri puta supstituisan na atomima ugljenika sa identičnim ili različitim ostacima iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, na primer, (C]-C4)-alkil, (Ci-C8)-alkoksi, na primer, (Ci-C4)-alkoksi ostatak, kao što je metoksi, fenil-(Ci-C4)-alkoksi ostatak, na primer, benziloksi, hidroksil, okso, halogen, nitro, amino i trifluorometil grupa i/ili atomi azota u heterocikličnim prstenovima, kao u heteroaril ostacima, mogu da budu supstituisani sa (Ci-Cg)-alkil ostatkom, na primer, (Ci-C4)-alkil ostatkom, kao što su, na primer, metil ili etil ostatak, ili sa opciono supstituisanim fenil ili fenil-(Ci-C4)-alkil ostatkom, kao što je, na primer, benzil ostatak.

S jedne strane, Het grupa obuhvata aromatične heterocikluse i shodno tome, takođe grupe koje predstavljaju heteroaril u meri koliko te grupe spadaju u okvir definicije Het u vezi sa brojem članova u prstenu i brojem heteroatoma u prstenu. Sa druge strane, Het dodatno takođe obuhvata alifatične heterocikluse koji su kompletno zasićeni ili koji sadrže jednu ili više dvostrukih veza u sistemu prstena. Het može da bude supstituisan na atomima azota i/ili atomima ugljenika, sa jednim ili više, na primer, 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita supstituenta, na primer, sa (Ci-C8)-alkil, posebno (Ci-C4)-alkil, (C3-Ci2)-ciHoalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, opciono supstituisanim (C6-Ci4)-aril, (C6-C]4)-aril-(Ci-C8)-alkil supstituentom koji je opciono supstituisan na aril ostatku, heteroaril, heteroaril-(CrC8)-alkil, (Ci-C8)-alkoksi, posebno (CrC4)-alkoksi, opciono supstituisanim fenoksi, benziloksi, halogenom, nitro, amino, (Ci-C8)-alMlamino, di-((CrC8)-alkil)amino, trifluorometil, hidroksil, metilendioksi, dimetilmetilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil i opštim estarskim grupama, acil grupama, okso (=dvostruko vezan atom vodonika) i tiookso (=dvostruko vezan atom sumpora), gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom.

Primeri osnovnih jedinjenja heterociklusa, od kojih heteroaril ostatak, het ostatak, ostatak monocikličnog ili bicikličnog 5-članog do 12-članog heterocikličnog prstena, dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog heterociklusa, heterociklični ostatak koji predstavlja R ili heterociklično ostatak koji predstavlja R mogu da se izdvoje, tako da u posebnom slučaju spadaju u okvir odgovarajuće definicije za pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kvinolin, izokvinolin, kvinoksalin, kvinazolin, cinolin i P-karbolin i benzo-spojeni, ciklopenta-, cikloheksa-ili ciklohepta-spojene derivate ovih heteociklusa. U principu, azot u heterociklusu takođe može da bude prisutan u obliku N-oksida ili kao kvatererne soli.

Primeri heterocikličnih ostataka koji mogu, na primer, da budu predstavljeni heteroarilom ili ostatkom monocikličnog ili bicikličnog 5-članog do 12-članog heterocikličnog prstena, tako da u posebnom slučaju potpadaju u okvir odgovarajuće definicije, su 2- ili 3-pirol, fenilpirohl, na primer, 4- ili 5-fenil-2-pirolil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 4-imidazolil, metilimidazolil, na primer, l-metil-2-, -4- ili -5-imidazolil, l,3-tiazol-2-il, piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-, 3- ili 4-piridil-N-oksid, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, indolil, 2-, 3- ili 5-indolil, supstituisani 2-indolil, na primer, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-hloro- ili 4,5-dimetil-2-indolil, l-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-inidolil, ciklohepta[b](5-pirolil), 2-, 3- ili 4-kvinolil, 1-, 3- ili 4-izokvinolil, l-okso-l,2-dihidroizokvinol-3-il, 2-kvinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzitienil, 2-benzoksazolil i 2-benzotioazolil. Primeri ostataka delimično zasićenih ili potpuno zasićenih heterocikličnih prstenova su difodropiridinil, pirolidinil, na primer, 2- ili 3-[N-metilpirolidinil], piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil i benzodioksolanil.

Objašnjenja u vezi sa monovalentnim heterocikličnim ostacima obuhvataju heteroaril ostatke primenjene na odgovarajući način na dvovalentne heterociklične ostatke, na primer, heteroarilen ostatke (=dvovalentni ostaci koji su izdvojeni iz heteroaromatičnih jedinjenja).

Heterociklični ostaci koji predstavljaju R ostatak mogu da budu nesupstituisani, monosupstituisani ili polisupstituisani, na primer, supstituisani jedanput, dvaput, tri puta, četiri puta ili pet puta, na atomima ugljenika i/ili na atomima azota dodatnog prstena, sa identičnim ili različitim supstituentima. Atomi ugljenika mogu da budu supstituisani sa, na primer, (Ci-C8)-alkil, posebno (Ci-C4)-alkil, (Q-Cg)-alkoksi, posebno (Ci-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluorometil, hidroksil, okso, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazolil supstituentom, posebno sa (CrC4)-alkil, na primer, metil, etil ili terc-butil supstituentom, (CrC4)-alkoksi, na primer, metoksi, hidroksil, okso, fenil, fenoksi, benzil ili benziloksi supstituentom. Atomi sumpora mogu da budu oksidisani u sulfoksid ili u sulfon. Primeri takvih R<7>ostataka, koji su vezani preko atoma azota u prstenu, su 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-supstituisani 1-piperazinil, 4-morfolinil, 4-tiomorfolinil, l-okso-4-tiomorfolinil, l,l-diokso-4-tiomorfolinil, perhidroazepin-l-il, 2,6-dimetil- 1-piperidinil, 3,3-dimetil-4-morfolinil, 4-izopropil-2,2,6,6-tetrametil-l-piperazinil, 4-acetil-l-piperazinil i 4-etoksikarbonil-l-piperazinil.

Halogen predstavlja fluor, hlor, brom ili jod, posebno fluor ili hlor.

U jednom aspektu pronalaska, supstituent na supstituisanom alkilen ostatku ili alkenilen ostatku koji je označen sa B sadrži cikličnu polovinu kao u slučaju kada je supstituent izabran iz grupe koju čine (C3-Ci0)-cikloalkil, (C3-Cio)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil opciono supstituisani (C6-C]4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril i heteroaril-(Ci-C6) koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku. U narednom aspektu ovog pronalaska, supstituent na supstituisanom alkilen ostatku ili alkenilen ostatku koji je predstavljen sa B je acikličan, kao u slučaju kada je supstituent izabran iz grupe koju čine (Ci-Cg)-alkil, (C2-C8)-alkenil i (C2-C8)-alkinil. Aciklični supstituenti mogu da sadrže 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika i, u slučaju zasićenog alkil supstituenta, jedan atom ugljenika. U slučaju alkenil supstituenata i alkinil supstituenata, dvostruka ili trostruka veza može da se nalazi na bilo kom željenom položaju, a u slučaju dvostruke veze, ima cis konfiguraciju ili trans konfiguraciju. Kako je prethodno opisano, ovi alkil ostaci, alkenil ostaci i alkinil ostaci mogu da imaju ravan ili račvast lanac.

Primeri supstituenata koji mogu da se nalaze na (Ci-C6)-alkilen ostatku ili (C2-C6)-aIkenilen ostatku, predstavljeni kao B, su posebno metil, etil, n-propil, n-butil, n-u rastvaraču ili razblaživaču, ili kao i od drugih soli postupkom zamene anjona ili zamene katjona. Ovaj pronalazak takođe obuhvata soli jedinjenja formule I koje nisu direktno pogodne za upotrebu kao lekovi zbog niske fiziološke tolerancije, ali koje mogu da se koriste, na primer, kao međuproizvodi za hemijske reakcije ili za izradu fiziološki prihatljivih soli.

Jedinjenja formule I mogu da se nalaze u stereoizomernim oblicima. Kada jedinjenja formule I sadrže jedan ili više asimetričnih centara, na svakom asimetričnom centru mogu da se nalaze S konfiguracija ili R konfiguracija ili mešavina RS konfiguracija, nezavisno jedna od druge. Pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere jedinjenja formule I, na primer, enantiomere i diastereomere i mešavine dva ili više stereoizomerna oblika, na primer, mešavine enantiomera i/ili diastereomera, u svim odnosima. Prema tome, pronalazak se odnosi na enantiomere u čistom enantiomernom obliku ili potpuno čistom enantiomernom obliku, na levorotirajući antipod, kao i na desnorotirajući antipod, i na enantiomere u obliku racemata i u obliku mešavina dva enantiomera u bilo kom odnosu. Isto tako, pronalazak se odnosi na diastereomere u čistom diastereomernom obliku, ili potpuno čistom diastereomernom obliku i u obliku mešavine u bilo kom odnosu. Kada je prisutan cis/trans izomerizam, pronalazak se odnosi i na cis oblik i na trans oblik i na mešavine ovih oblika u svim odnosima. U koliko je poželjno, pojedinačni stereoizomeri mogu da se izrade korišćenjem stereohemijski homogenih početnih supstanci u sintezi pomoću stereoselektivnih sinteza ili razdvajanjem mešavine korišćenjem uobičajenih postupaka, na primer, pomoću hromatografije ili kristalizacije, uključujući hromatografiju na kolonama u slučaju razdvajanja enantiomera. Tamo gde je to pogodno, pre razdvajanja stereoizomera se koristi izdvajanje. Stereoizomerna mešavina može da se razdvoji na nivou jedinjenja formule I ili na nivou početnih supstanci ili nekog međuproizvoda u toku procesa sinteza.

Jedinjenja formule I u skladu sa pronalaskom mogu da sadrže mobilne atome vodomka, to jest, da se nalaze u različitim tautomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve tautomerne oblike jedinjenja formule I. Ovaj pronalazak isto tako obuhvata derivate jedinjenja formule I, na primer, solvate, kao što su hidrati ili jedinjenja sa dodatnim alkoholom, estre, prolekove i druge fiziološki prihvatljive derivate jedinjenja formule I, i takođe, aktivne metabolite jedinjenja formule I. Pronalazak se posebno odnosi na prolekove jedinjenja formule I koji ne moraju da budu farmakološki aktivniin vitro,ali koji sein vivo,pod fiziološkim uslovima konvertuju u aktivna jedinjenja formule I. Stručnjaci sa iskustvom u praksi su upoznati sa pogodnim prolekovima za jedinjenja formule I, koji su hemijski modifikovani derivati jedinjenja formule I i imaju osobine koje su poboljšane na željeni način. Dalji detalji u vezi sa prolekovima mogu da se nađu, na primer, u Fleisher i saradnici, Advanced Drug Deliverv Reviews 19 (1996.) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985., ili H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991.) 443. Prolekovi koji su posebno pogodni za jedinjenja formule I su estri prolekova karboksilnih kiselih grupa, prolekovi amida karboksilnih kiselih grupa i prolekovi alkohola karboksilnih kiselih grupa, kao i acil prolekovi i t prolekovi karbamat grupa koje sadrže azot i koje mogu da se aciluju, kao što su amino grupe, amidino grupe i gvanidino grupe. U acil prolekovima ili karbamat prolekovima, atom vodonika koji se nalazi na atomu azota je zamenjen sa acil grupom ili karbamatnom grupom. Pogodne acil grupe i karbamatne grupe za acilo prolekove i karbamat prolekove su, na primer, R<p->CO i R^O-CO grupe u kojima je R<p>vodonik, (Ci-C,8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(CrC8)-alkil, heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-aIkil, a R<pa>ima značenja koja su navedena za R<p>uz izuzetak vodonika. Prema tome, na primer, jedinjenja formule I u kojima je E grupa hidroksimetil, alkoksimetil ili formil, a koja pokazuju VLA-4 antagonizamin vivo,su prolekovi jedinjenja formule I u kojima je E grupa hidroksikarbonil. Primeri estarskih prolekova i amidnih prolekova koji mogu da se pomenu su, (Ci-C4)-alkil estri, kao što su metil estri, etil estri, n-propil estri, izopropil estri, n-butil estri i izobutil estri, supstituisani alkil estri kao što su hidroksialkil estri, aciloksialkil estri, aminoalkil estri, acilaminoalkil estri i diaMlaminoalkil estri, nesupstituisani amidi i N-(Ci-C6)-alkilamidi kao što su metilamidi ili etilamidi.

Pojedinačni strukturni elementi ujedinjenjima formule I u skladu sa pronalaskom preferirano imaju naredna značenja koja svi mogu da imaju nezavisno jedan od drugog. Ostaci koji se javljaju više odjedanput mogu da imaju značenja nezavisno jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti.

W je preferirano dvovalentni ostatak iz grupe R -A-C(R ) i

u kojoj sistemi prstenova

mogu da sadrže jedan ili dva identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani od azota i kiseonika, mogu da budu zasićeni ili monozasićeni i

mogu da budu supstituisani sa 1 ili 2 identična ili različita supstituenta R<13>i/ili mogu da sadrže jedan ili dva okso supstituenta, a u kome je L C(R 11) ili N i u kome su ml i m2, nezavisno jedan od drugog, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3 i 4, ali je zbir ml + m2 jedan od brojeva 1, 2, 3 i 4, posebno jedan od brojeva 1, 3 i 4. Posebna prednost je kada je W dvovalentni ostatak R<1->A-C(R13)ukome R<13>ima prethodno navedena značenja. Izrazita posebna prednost je kada je W dvovalentni ostatak R'-A-C(R<13>) u

kome R<13>ima gore pomenuta značenja ali nije vodonik. Primeri specifičnih W grupa ovog tipa su dvovalentni ostaci di-((Ci-C4)-alkil)metilen (to jest ((Ci-C4)-alkil)2C<) kao što su dimetilmetilen ili bis(trifluorometil)metilen (to jest, (CH3)2C< ili (CF3)2C<), ili (metil)(fenil)metilen (to jest (CH3)(C6H5)C<<>).

Podgrupa jedinjenja u kojima W predstavlja ostatak

se formira od jedinjenja u kojima W predstavlja karboksilne grupe formule (CH2)m3C< koje su opciono supstituisane kako je naznačeno i u kojima je broj m3, to jest, broj metilen grupa u polimetilenskom lancu koji je vezan za spiro atom ugljenika C< preko njegovih terminalnih grupa, 2, 3, 4, 5 ili 6. Primeri specifičnih W grupa ovog tipa su dvovalentni ostaci 1,1-cikiopropiliden (=dimetilenmetilen), 1,1-ciklopentiliden (=tetrametilenmetilen) i 1,1-cikioheksiliden (=pentametilenmetilen), to jest ostaci

u kojima su slobodne veze označene linijama koje imaju tačku na kraju, sa ostacima koji su dobijem od 5-članog prstena i od 6-članog prstena, koji mogu da imaju kao supstituent atom kiseonika vezan dvostrukom vezom. Ukupno, jedinjenja formule I u kojima W ima značenje drugačije od CH2formiraju grupu preferiranih jedinjenja.

Y je preferirano karbonima grupa ili tiokarbonilna grupa, posebno je preferirana karbonilna grupa.

A je preferirano direktna veza, jedan od dvovalentnih ostataka (Ci-C6)-alkilena, posebno (Ci-C4)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(CrC4)-alkil, posebno fenilen-(Ci-C2)-alkil, ili je dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterociklusa koji može da sadrži 1 ili 2 atoma azota i koji može da bude jedanput ili dvaput supstituisan sa (Ci-C6)-alkilom i/ili okso i/ili tiookso grupom. Posebna prednost je kada je A direktna veza ili jedan od dvovalentnih ostataka (Cr C4)-alkilen, fenilen i fenilen-(CrC2)-alkil. Kada je W R<1-A->C(R<13>) ostatak, tada se grupa preferiranih ostataka R<[->A- formira od ostataka (CpC4)-alkil, opciono supstituisanog fenil i fenil-(Ci-C2)-alkil ostatka koji je opciono supstituisan na fenil ostatku, posebno od (C]-C4)-alkil ostatka i opciono supstituisanog fenil ostatka, uz mogućnost da (Ci-C4)-alkil ostatak bude supstituisan sa jednim ili više atoma fluora i da bude, na primer, metil ostatak ili trifluorometil ostatak.

Bje preferirano dvovalentni metilen ostatak (CH2) ili 1,2-etilen ostatak (CH2-CH2), gde su metilen ostatak i etilen ostatak neupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, posebno (Ci-Cć)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci0)-cikloalkil, posebno (C3-C6)-cikloalkil, (C3-Cio)-cikloalkil-(CrC6)-alkil, posebno (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, posebno (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril i heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku. Posebna prednost je kada je B metilen ostatak ili etilen ostatak koji je supstituisan kako je prethodno opisano, posebno metilen ostatak koji je supstituisan kako je prethodno opisano. U koliko B predstavlja alkilen ostatak ili alekenilen ostatak koji su monosupstituisani ili polisupstituisani, prednost imaju oni koji su supstituisani jedanput, dvaput ili tri puta, posebno oni koji su supstituisani jedanput ili dvaput, a najveću prednost imaju oni koji su supstituisani jedanput. U koliko su metilen ostatak ili etilen ostatak, koji predstavljaju B supstituisani ostatak, poželjno je da su supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta, posebno sa jednim supstituentom iz grupe (Ci-C8)-alkil ostatka, koji predstavlja alkil ravnog ili račvastog lanca i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika, posebno (Ci-C6)-alkil i (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkil, posebno (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C2)-alkil.

E je preferirano tetrazolil, R<6>CO, R<7>CO, R<10>CO, HCO, R<s>O-CH2, R<8>CO-0-CH2ili (R<8>0)2P(0)-0-CH2, posebno preferirano tetrazolil, R<10>CO, R<8>0-CH2, R<8>CO-0-CH2ili (R<8>0)2P(0)-0-CH2, najpoželjnije R<10>CO, R<8>CO-0-CH2ili R<8>CO-0-CH2. Ostatak R<8>0-CH2, koji predstavlja E grupu je preferirano hidroksimetil ostatak HO-CH2. Posebnu prednost ima kada je E R<lS>CO, HO-CH2ili R<8>CO-0-CH2, posebno R<10>CO.

R ostaci su preferirano, nezavisno jedan od drugog, vodonik ili (Ci-C8)-alkil, posebno vodonik, metil ili etil ostatak.

R je preferirano vodonik ili (C]-C8)-alkil, posebno vodonik ili (Ci-C6)-alkil, posebno je poželjno vodonik, metil ili etil grupa.

R 3 j*e preferirano vodonik, (Ci-Cg)-alkil koji opciono može da bude supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Ci2)-aril, (C6-Ci2)-airl-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C,-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(CrC6)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-CI2)-tricikloalkil-(CrC6)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R<n>NH. Posebna prednost je kada je R<3>vodonik, (CrC8)-alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od jedan do osam atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Ci2)-aril, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C,-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C,2)-bicikloalkil-(C,-C6)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R<n>NH. Najveća prednost je kada je R<3>vodonik, (Cr C8)-alkil koji opciono može da bude supstituisan sa od jedan do šest atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(CrC4)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-Ci2)-bicikloalkil-(C,-C4)-alkil ili RnNH. Još poželjnije, R3 je vodonik, (Ci-C8)-alkil koji opciono može da bude supstituisan sa od jedan do šest atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril,( C^-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(CrC4)-alkil. Najpoželjnije, R<3>je, na primer, (Ci-C8)-alkil, posebno (CrC4)-alkil, na primer metil, koji može opciono da bude supstituisan sa od jedan do šest atoma fluora ili je (C6-Cio)-aril, posebno fenil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan.

R4 je preferirano (Ci-C8)-alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kako je naznačeno u prethodnoj definiciji za R<4>. Posebno preferirano, R4 je (Ci-C8)-alkil, posebno (Ci-C^-alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz grupe koju čine hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, R<5>, opciono supstituisani (C3-C8)-cikloalkil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, ( C(,- C\ o)-aril-(Ci-C4)-alkoksikarbonil opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolil i trifluorometil grupa. Posebno je poželjno kada je jedan od supstituenata na alkil grupi koji predstavlja R<4>vezan na položaju 1 alkil grupe, to jest, za onaj atom ugljenika alkil grupe za koji je vezan atom azota u CONHR<4>grupi ili u CON(CH3)R<4>grupi i kada je navedeni supstituent na položaju 1 jedan od ostataka hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C6-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkoksikarbonil opciono supstituisan na aril ostatku, R<6->CO, R<7->CO, (Ci-Cć)-alkoksikarbonil ili tetrazolil ostatak. U ovom posebno preferiranom slučaju, -NHR<4>ostatak ili -N(CH3)R<4>ostatak zatim predstavljaju ostatak na a-amino kiselim ili na N-metil-a-amino kiselini, tim redom, ili njihovim derivatima, sa ostatkom amino kiseline koji se obično dobija odstranjivanjem atoma vodonika iz amino grupe amino kiseline (u koliko je supstituent na položaju 1 R<6->CO grupa, -NHR<4>ostatak ili -N(CH3)R<4>ostatak, onda na odgovarajući način predstavlja ostatak dipeptida, tripeptida, tetrapeptida ili pentapeptida). Posebno je poželjno kada su ove a-amino kiseline takve da imaju lipofilni bočni lanac, na primer, fenilglicin, fenilalanin, valin, leucin, izoleucin i njihovi homolozi, uključujući derivate ovih amino kiselina kao što su estri, amidi ili derivati u kojima je kisela karboksilna grupa konvertovana u R<6->CO ili R<7->CO ostatak.

R<3>je preferirano opciono suptituisani (C6-Ci2)-aril, posebno opciono supstituisani (C6-Ci0)-aril, izuzetno opciono supstituisani fenil ostatak.

R je preferirano vodonik, (CrC8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci2)-aril ili (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, posebno preferirano vodonik, (CrC8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril ili (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, veoma posebno preferirano vodonik, (Ci-C6)-alkil ili fenil-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku. R<8a>preferirano ima jedno od preferirnih značenja za R<8>, uz izuzeće vodonika.

R10 je preferirano hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci2)-airl-(Ci-C8)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisana (C6-Ci2)-ariloksi, (C i -C8)-alkilkarboniloksi-(C i -C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C i -C6)-arilkarboniloksi-(C i - C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-C8)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(CrC6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-C8)-alMl)amino, aminokarbonil-(Ci-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((Ci-C8)-alkil)amino)karbonil-(Ci-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alkil))amino)karbonil-(Ci-C6)-alkoksi ili

(N-((C! -C8)-alkil)-N-((C6-C, 2)-aril-(C i -C6)-alkil)arnino)karbonil-(C i -C6)-alkoksi,pri

čemu su oba opciono supstituisana na aril ostatku. Posebno preferirano, R10 je

hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisana na aril ostatku, (CrC8)-alkoksi, (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana (C6-Cio)-ariloksi, (Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, amino, mono- ili di-((Ci-C6)-alkil)amino, aniinokarbonil-(Ci-C6)-alkoksi ili (mono- ili di-((Ci-C6)-alkil)-amino)karbonil-(Ci-C6)-alkoksi grupa. Jako preferirano, R10 je hidroksilna grupa, (Q-C8)-alkoksi, (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana (C6-Cio)-ariloksi, (Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi ili (Ci-C6)-aikoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi grupa. Posebno preferirano, R10 je hidroksilna ili (Ci-C8)-alkoksi grupa, na primer, hidroksilna ili (C)-C6)-alkoksi grupa.

R<11>je prefenrano vodonik,R12<a>, R<12a->CO,<R12a->0-CO, R<12b->CO, R12b-CSili R<12a->S(0)2, posebno preferirano vodonik, R<12a>, R<1>2a-CO, R<12a>-0-CO, R<12b->CO ili R<12a->S(0)2, još poželjnije R<12a>, RI2a-CO, R<12a->0-CO ili R<I2a->S(0)2.

R12aje preferirano (CrCI0)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-C!0)-cikloalkil, (C5-Ci0)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci2)-aril, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkil koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku ili R<15>ostatak, posebno preferirano (Ci-Cio)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-Ci0)-cikloalkil, (C5-Cio)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci2)-aril, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkil koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku.

R 13j*e preferirano vodonik ili (Ci-C6)-alkil koji opciono može da bude supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, gde su preferirani alkil ostaci predstavljeni sa R<13>, metil ostatak i trifluorometil ostatak. Posebno preferirano, R13 je (Ci-C6)-alkil, još poželjnije (Ci-C4)-alkil, pri čemu oba mogu opciono da budu supstituisana sa jednim ili više atoma fluora, na primer, metil ili trifluorometil ostatak.

R15 je preferirano R<l6->(Ci-C3)-alkil ili R<6>, posebno R<16->C,-alkil ili R<16>.

R20 je preferirano direktna veza ili je dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak, posebno preferirano direktna veza ili dvovalentni (Ci-C2)-alkilen ostatak, posebno direktna veza ili metilen ostatak ili 1,2-etilen ostatak, a veoma preferirano direktna veza ili metilen ostatak.

R<21>je preferirano vodonik, (Ci-C8)-alkil, (C3-Ci0)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, Het ostatak ili Het-(Ci-C6)-alkil ostatak, gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom i, kada ih je prisutno više od jednog, R<21>ostaci su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti. R<21>je posebno preferirano vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci0)-aril ili (C6-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstitui* sani sa flurom. R 21 j*e veoma posebno preferirano vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil-(Cr C2)-alkil, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril ili (C6-Cio)-aril-(Ci-C2)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa flurom i gde, kada ih je prisutno više od jednog, R<21>ostaci, nezavisno jedan od drugog mogu da budu identični ili različiti.

R30 je preferirano jedan od ostataka R<32>(R)N-CO-N(R)-R31,R3<2>(R)N-CS-N(R)-R31,R<32>(R)N-S(0)n-N(R)-R<31>,<R32>-CO-N(R)-R<31>, R<32->CS-N(R)-R<31>, R<32->S(0)n-N(R)-R<31>, R<32>(R)N-CO-R<31>, R<32>(R)N-CS-R<31>, R<32>(R)N-S(0)n-R<31>, R<32->CO-R<31>, R<32->S(0)n-R<31>i<R12a->0-CO-N(R)-R<31>u kojima je n 1 ili 2. Posebno preferirani R<30>ostatak je jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R^ i R32(R)N-CS-R31. Još poželjnije, R30 je jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(RVR31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R<3>1,R32-CO-N(R)-R<31>i R32(R)N-CO-R<31.>Još poželjnije, R<3d>je R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>ili R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>, naj<p>oželjnije, R30 je R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>, posebno R<32>NH-CO-NH-R<31>.

R 32je preferirano vodonik, (Ci-Cg)-alkil koji može da bude opciono supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci0)-cikloalkil, (C3-C,o)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C,2)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisan (C6-Ci2)-aril, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku. Posebno preferirano, R32 je vodonik, (Ci-C6)-alkil koji može da bude opciono supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cMoalkil-(Ci-C6)-alkil, opciono supstituisan (C6-Ci0)-aril, (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril ili heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku. Još poželjnije, R32 je vodonik, (Ci-C6)-alkil koji može da bude opciono supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkil, opciono supstituisan (C6-Ci0)-aril, (C6-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril ili heteroaril-(Cr C4)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku. Posebno preferirani ostatak koji predstavlja R32 je opciono supstituisani (C6-Ci0)-aril, posebno nesupstituisani fenil ostatak ili fenil koji je supstituisan sa jednim ili više, na primer, sa jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta koji su izabrani od prethodno navedenih supstituenata koji mogu da se nalaze na aril grupama, na primer, sa alkil supstituentima kao što je metil. U koliko je R<32>ostatak vezan za atom sumpora, onda preferirano nije vodonik.

R<33>je preferirano direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak, posebno preferirano direktna veza ili dvovalentni (Ci-C2)-alkilen ostatak, specijalno preferirano direktna veza.

R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkilen, (C5-C10)-cikloalkilen, (C6-Ci2)-bicikloalkilen, opciono supstituisani (C6-Ci4)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen, posebno preferirano dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkilen, (C5-C5)-cikloalkilen, opciono supstituisani (C6-Ci0)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen. Još poželjniji, R<34>je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (CrC6)-alkilen, opciono supstituisani (C6-Ci0)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen. Posebno preferirano, R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Q-C4)-alkilen i opciono supstituisani (C6-Cio)-arilen, posebno opciono supstituisani (C6-Cio)-arilen, na primer, nesupstituisani fenilen ili fenilen koji je supstituisan sa jednim ili više, na primer, sa jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta koji su izabrani od prethodno pomenutih supstituenata koji mogu da se nalaze na aril grupama, na primer, sa alkoksi supstituentima kao što je metoksi ili trifluorometoksi grupa. Preferirano, u fenilen ostatku koji predstavlja R<34>, ostaci R<33>i R35suna<p>oložaju 1,3 ili na položaju 1,4 u odnosu jedan na drugog, posebno na položaju 1,4.

R 35je preferirano direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak, posebno preferirano direktna veza ili dvovalentni (Ci-C2)-alkilen ostatak, specijalno preferirano (Ci-C2)-alkilen, posebno metilen ili 1,2-etilen.

R<36>je preferirano direktna veza.

R<31>je preferirano dvovalentni ostatak -R33-R3<4->R35-R<3Ć->, u kome jedan ili više R 33 , R 34 , R 35 i • R 36 ostataka ima preferirana značenja. Posebno preferiran*" o, R 31 je dvovalentni ostatak izabran iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen, (C5-C6)-cikloalkilen-(Ci-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Cio)-arilen, (Cć-Cio)-arilen-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na arilen ostatku, opciono supstituisani heteroarilen, heteroarilen-(C]-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroarilen ostatku, (Ci-C8)-alkilen-CO, opciono supstituisani (C6-CI0)-arilen-CO, (C6-Ci0)-arilen-(Ci-C6)-alkil-CO koji je opciono supstituisan na arilen ostatku, opciono supstituisani heteroarilen-CO, heteroarilen-(CrC6)-alkil-CO koji je opciono supstituisan na heteroarilen ostatku, opciono supstituisani (C6-Cio)-arilen-S(0)n, (C6-Ci0)-arilen- (Ci-C6)-alkil-S(0)nkoji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroarilen-S(0)ni heteroarilen-(Ci-C6)-alkil-S(0)nkoji je opciono supstituisan na heteroarilen ostatku, u kome je n 1 ili 2, i u kojima su CO grupa i S(0)ngrupa vezane za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli 1, a u slučaju cikloalkilenalkil, arilenalkil i heteroarilenalkil ostataka, alkil grupa je vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I. Još poželjnije, R<31>je dvovalentni ostatak izabran iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkilen, opciono supstituisani (C6-Cio)-arilen i (C6-Cio)-arilen-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, u kome je, u slučaju arilenalkil ostatka, alkil grupa vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I. Posebno preferirano, R<31>je dvovalentni ostatak izabran iz grupe koju čine (CrC6)-alkilen i (C6-Cio)-arilen-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, posebno (C6-Cio)-arilen-(CrC2)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, u kome je, u slučaju arilenalkil ostatka, alkil grupa vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I. Još bolje, R je dvovalentni fenilenmetil (-C6H4-CH2-) ostatak, posebno -(l,4-fenilen)-metil- ostatak u kome je metil grupa vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I i u kome je fenilen ostatak nesupstituisan ili monosupstituisan ili polisupstituisan kako je prethodno opisano, na primer, sa alkoksi grupom kao što su metoksi ili trifluorometoksi grupa.

U koliko je R<3>vodonik ili jedan od (Ci-Cio)-alkil ostataka koji može da bude opciono supstituisan sa fluorom, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C9)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C12)-tircikloalkil, (C6-CI2)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, COOR<21>, C0N(CH3)R<4>, CONHR<4>, COOR<15>, CON(CH3)R<15>ili CONHR<15>, prednost ima kada je e 0, a h je 1. U koliko je R<3>RnNH, prednost ima kada je e 1, a h je 0. U jednom aspektu pronalaska, e je 0, a h je 1. U ovom aspektu, -NR-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E grupa u formuli I je preferirano -NH-CH(R<3>)-CH2-E.

Predmet ovog pronalaska su preferirana jedinjenja formule I, i to ona jedinjenja u kojima jedan ili više ostataka ima preferirana značenja ili jedno ili više specifičnih značenja iz njihovih definicija, uz sve kombinacije preferiranih značenja i/ili specifičnih značenja.

Posebnu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima je W dvovalentni ostatak iz grupe koj<u><č>ine R'-A-C(R<13>) i

gde sistemi prstenova

mogu da sadrže jedan ili dva identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, mogu da budu zasićeni ili

mononezasićeni ili polinezasićeni, i mogu da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R<13>i/ili sa jednim ili dva okso supstituenta i/ili tiosupstituenta, i u kojima je L C(R<13>) ili N, i u kojima su ml i m2, nezavisno jedan od drugog, jedan od brojeva 0,1,2,3,4,5 i 6, ali je zbir ml+m2 jedan od brojeva 1,2,3,4,5 ili 6;

Y je karbonil grupa ili tiokarbonil grupa;

A je direktna veza ili jedan od dvovalentnih ostataka i to (Ci-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(Ci-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil gde je u fenilenalkil i fenilenalkenil ostacima R<1>ostatak vezan za fenilen grupu;

Bje dvovalentni ostatak iz grupe (Ci-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(Ci-C3)-alkil, (Ci-C3)-alkilenfenil i (Ci-C3)-alkilen-fenil-(Ci-C3)-alkil, gde su (Ci-C6)-alkilen ostatak i (C2-C6)-alkenilen ostatak nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-Ci0)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril i heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku;

E jeR8OCH2, R<8>CO-OCH2ili R<10>CO;

R je vodonik, (C,-C8)-alkil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti;

R1 je vodonik, (Ci-Cio)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, R<21->((C6-Ci4)-aril) koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (R<21->((C6-Ci4)-aril))-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku, okso ili tiookso grupa;

R je vodonik, (Ci-Cg)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil;

R3 je vodonik, (CrC8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-anl-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku,

(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(Cj-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R<n>NH;

R8 je vodonik, (Ci-Cio)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-C]4)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, gde su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog;

R<10>je hidroksilna grupa, (CrC8)-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Ci2)-ariloksi, (Ci-C8)-alkilkarboniloksi-(C i -C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C i -C6)-alkilkarboniloksi-(C i -C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-C8)-alkoksikarboniloksi-(Cr C6)-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-Cio)-alkil)amino ili R<8>R<8>N-CO-(Ci-C6)-alkoksi u kome su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti;

R<11>je vodonik,R12a, R<12a->CO, H-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO, R12b-CS, R<12a->S(0)2iliR12<b->S(0)2;

R12a je (C,-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C,2)-cikloalkil, (C3-C]2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-C]4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku;

R12b je amino, di-((Ci-C10)-alkil)amino ili R<12a->NH;

R 13j*e vodonik, (C]-C6)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-ciklo-(CrOO-alkil;

R<21>je vodonik, (C,-C8)-alkil, (C3-C,2)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom: R30 je iedan od ostataka R<32>(R)N-CO-N(R)-R31,R3<2>(R)N-CS-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R<3f>, R<32->CS-N(R)-R<31>, R32(R)N-CO-R<31>i R<32>(R)N-CS-R<31>;

R31 je dvovalentni ostatak -R33-R34-R<3>5-R36-, gde je R<36>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I;

R 32je vodonik, (C]-C8)-alkil koji je opciono supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C,2)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-Ci2)-tncikloalkil,

(C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-Cg)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril ili heteroaril-(Ci-Cg)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku;

R<33>je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak;

R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-Cg)-alkilen, (C3-Ci2)-cikloalkilen, (C6-Ci2)-bicikloalkilen, (C6-Ci2)-tricikloalkilen, opciono suptituisani (C6-Ci4)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen;

R35 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-Cg)-alkilen ostatak;

R<36>je direktna veza;

e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i mešavinama u svim odnosima i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Posebna prednost je data jedinjenjima formule I u kojima je

W dvovalentni R'-A-C(R<13>) ostatak;

Y je karbonil grupa;

A je direktna veza ili jedan od dvovalentnih (Ci-C6)-alkilen ostataka, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(Ci-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, gde je u fenilenalkil i fenilenalkenil ostacima R<1>ostatak vezan za fenilen grupu;

Bje dvovalentni metilen ostatak gde je metilen ostatak nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita ostatka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C1o)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril i (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku;

E je R<8>OCH2,R<8>CO-OCH2ili R<10>CO;

R je vodonik ili (CrC8)-alkil, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti;

R<1>je vodonik ili (CrCio)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom;

R2 je vodonik ili (C,-C8)-alkil;

R3 je vodonik, (Ci-C8)-alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, opciono supstituisan (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-Ci2)-bicikloalkil-(CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R<n>NH;

R8 je vodonik, (Ci-C6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci0)-aril ili (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku;

R10 je hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Ci2)-ariloksi, (Ci-C8)-alkilkarboniloksi-(C i -C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C i -C6)-alkilkarboniloksi-(C i -C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-C8)-alkoksikarbomloksi-(Ci-Cćj-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-C8)-alkil)aniino, aminokarbonil-(Ci-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((Ci-C8)-alkil)-amino)karbonjil-(Ci-C6)-alkoksi ili (mono- ili di-((C6-C,2)-aril-(C1-C6)-alkil))amino)-karbonil-(Ci-C6)-alkoksi ili (N-((Cr C8)-alkil)-N-((C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alldl)anrino)-karbonil-(Ci-C6)-alkoksi, pri čemu su oba opciono supstituisana na aril ostatku;

R<11>je vodonik, R12\ R<12a->CO, R12a-0-CO, R<12b->CO, R<12b->CS ili R<12a->S(0)2;

RI2a je (CrC10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-C,0)-cikloalkil, (C5-Ci20)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku;

R<12b>je amino, di-((C,-Ci0)-aMl)amino ili R<I2a->NH;

R 13 j*e vodonik ili (Ci-C6)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom;

R30 je jedan od R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31 ostataka;

R31 je dvovalentni ostatak -R33-R34-R<3>5-R36-, gde je R<36>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I;

R 32 j•e vodonik, (Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C,2)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-Ci2)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(Ci-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil,

(C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku;

R 33je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak;

R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-Cg)-alkilen, (C5-C10)-cikloalkilen, (C6-Ci2)-bicikloalkilen i opciono suptituisani (Ce-Cnj-arilen;

R35 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C8)-alkilen ostatak;

R<36>je direktna veza;

e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim mešavinama u svim odnosima i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Posebnu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima je

W dvovalentni R'-A-C(R<13>) ostatak;

Y je karbonil grupa;

A je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak;

Bje dvovalentni metilen ostatak, gde je metilen ostatak nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita ostatka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil i (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku;

E je R<8>CO-OCH2, R<10>CO ili HO-CH2;

Rje vodonik ili (Ci-C8)-alkil, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti;

R<1>je vodonik ili (Ci-Cio)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom;

R<2>je vodonik;

R je vodonik, (Ci-C8)-alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisan (C6-Ci0)-aril, (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(d-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil;

R je vodonik, (Ci-C6)-alkil ili fenil-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na fenil ostatku;

R10je hidroksilna grupa, (CrC8)-alkoksi, (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Ci0)-ariloksi, (C]-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi ili (Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi;

R<13>je vodonik ili (Ci-C6)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom;

R30 je jedan od R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>i R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>ostataka;

R<31>je dvovalentni ostatak -R33-R34-R<3>5-R36-, gde je R<36>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I;

R32 je vodonik, (Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Ci0)-aril ili (C5-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku;

R33 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak;

R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen i opciono suptituisani (C6-Cio)-arilen;

R35 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak;

R 36je direktna veza;

e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim mesa vin ama u svim odnosima i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Veoma posebnu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima je

W dvovalentni R'-A-CtR<13>) ostatak;

Y je karbonil grupa;

A je direktna veza;

Bje dvovalentni metilen ostatak koji je supstituisan sa izobutil ili ciklopropilmetil grupom;

Eje R10CO ili HO-CH2;

R je vodonik;

R<1>je metil ili trifluorometil grupa;

R<2>je vodonik;

R3 je vodonik, (Ci-Cg^alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisan (C6-Ci0)-aril, (C6-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(CrC4)-alkil;

R10 je hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Cio)-ariloksi, (Ci-Ce)-alkilkarboniloksi-(C 1 -C6)-alkoksi ili (C1 -C6)-alkoksikarboniloksi-(C 1 -C6)-alkoksi;

R<13>je metil ili trifluorometil grupa;

R30 je jedan od R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>i R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>ostataka;

R je dvovalentni fenilmetil ostatak koji je opciono supstituisan na fenil ostatku, gde je metil grupa fenilmetil ostatka vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I;

eje 0, ahje 1;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim mešavinama u svim odnosima i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Generalno, prednost imaju jedinjenja formule I koja imaju istu konfiguraciju ili koja imaju u osnovi istu konfiguraciju najednom ili više asimetričnih centara, na primer, na atomu ugljenika na kome se nalaze R 2 i R 3 ostaci i/ili na W centru u imidazolidinskom prstenu u formuli I, pod usovom da su supstituisani na odgovarajući način tako da postaju asimetrični. To jest, prednost imaju jedinjenja koja imaju istu ili u osnovi istu R konfiguraciju ili S konfiguraciju najednom ili više asimetričnih centara, ali nisu prisutna u obliku RS mešavine. Međutim, pojedinačni asimetrični centri u ovim jedinjenjima formule I mogu da pokazuju R konfiguraciju ili S konfiguraciju nezavisno jedan od drugog i mogu da imaju istu ili različite konfiguracije.

Jedinjenja formule I mogu, na primer, da se izrade reduktivnom aminacijom jedinjenja formule II

sa jedinjenjem formule III,

toga može da se konvertuje u željenu cijano grupu korišćenjem, na primer, izocijanata formule R<32->N=C=0 da se dobije derivat uree u kome R<30>predstavlja R<32>NH-CO-NH-R<31>ili druga korišćenjem drugih jedinjenja. Ovaj pristup može da se koristi za sintezu velikog broja drugih jedinjenja formule I sa reakcijama koje se uvek izvode po standardnim postupcima koji su bliski stručnjacima sa iskustvom u praksi.

Generalno, pojedinačne faze koje se izvode pri izradi jedinjenja formule I mogu da se izvode korišćenjem postupaka koji su poznati sami po sebi, koji su bliski stručnjacima sa iskustvom u praksi ili postupcima koji su analogni ovima. Kako je već objašnjeno, u zavisnosti od svakog pojedinačnog slučaja, zgodno je da se u svim fazama sinteze jedinjenja formule I privremeno blokiraju funkcionalne grupe koje bi mogle da dovedu do sporednih reakcija ili neželjenih reakcija, koristeći strategiju zaštitnih grupa koja je prilagođena načinu sinteze, kao što je poznato stručnjacima sa iskustvom u praksi. Prethodno opisani pristup ne uvodi funkcionalne grupe direktno u molekulu u njihovom finalnom obliku, već, nasuprot tome, početno uvodi prekursore u molekul, a nakon toga sintetišući finalnu funkcionalnu grupu u fazi međuproizvoda može, kako je već napomenuto, takođe daje uključi u skladu sa drugim delovima molekule formule I, na primer, za R<1>grupu ili R<3>grupu.

Jedinjenja formule IV u kojima je W

a Y je karbonil grupa, mogu da se izrade, na primer, reakcijom jedinjenja formule IX u kojoj su R<1>, A, L, ml i m2 definisani kako je prethodno navedeno, u Bucherer reakciji, kako je prethodno opisno za izradu jedinjenja formule VI, da se dobiju jedinjenja formule X i konverzijom ovih jedinjenja, korišćenjem reagensa koji uvodi -B-G' ostatak u molekulu, kako je prethodno opisano za izradu jedinjenja formule VIII, ujedinjenja formule XI

gde, ujedinjenjima formula X i XI, R<1>, A, B i L grupe i ml i m2 imaju prethodno pomenuta značenja, a G'je definisan kao u formuli IV. Jedinjenja formule XI mogu nakon toga da reaguju, u skladu sa prethodno opisnim reakcijama za jedinjenja formule VII, na primer, sa reagensom formule R<30->LG ili reagensom formule PG-N(R)-R<31->LG.

U koliko je W R'-A-C(R<13>)=C ostatak ili

ostatak, ovaj strukturalni element može, na primer, da bude uključen kondenzacijom odgovarajućeg aldehida ili odgovarajućeg ketona, analogijom sa poznatim postupcima, sa diokso- ili tiookso-okso-imidazolidinom koji sadrži nesupstituisanu metilen grupu na položaju koji odgovara W grupi u formuli I ili R<1->A-C(R<3>) grupi u formuli VI.

Jedinjenja formule I u kojima je W R'-A-C(R<13>) mogu takođe da se dobiju reakcijom jedinjenja formule XII

u kome su A, R<1>, R<13>i R<30>definisani kako je prethodno navedeno, a G" je na primer, neka estarska grupa, kao što je, na primer, (Ci-C6)-alkoksikarbonil grupa, sa nekim izocijanatom ili izotiocijanatom formule XIII u kome je B definisno kako je prethodno navedeno za formulu I, a U je izocijanat ili izotiocijanat, a Q je alkoksi grupa, na primer, (Ci-C4)-alkoksi grupa, kao što su metoksi, etoksi ili terc-butoksi, (Cć-Cuj-ariloksi grupa, kao što je fenoksi, ili (C6-C14)-aril-(Ci-C4)-alkoksi grupa, kao što je benziloksi. Ova reakcija ima za rezultat jedinjenje formule XIV u kome je Z kiseonik ili sumpor, a A, B, G", Q, R<1>, R13iR<30>su definisani kako je naznačeno za formule XII i XIII, pri čemu se ovo jedinjenje nakon toga cikhzuje pod uticajem neke kiseline ili baze, da se dobije jedinjenje formule XV, u kome je W R'-A-C(R<13>), a Z, B, Q i R<30>su definisani kako je prethodno navedeno. Uz bazu kao katalizator, dolazi do ciklizacije, na primer, tretmanom sa natrijum hidridom u nekom inertnom nepolarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid. Jedinjenje formule I, u kome je W R<1->A-C(R<13>), može nakon toga da se dobije od jedinjenja formule XV, na primer, hidrolizom grupe CO-Q, da se dobije karboksilna kiselina COOH, konvertovanjem ove kiseline u Weinreb amid, redukcijom Weinreb amida u odgovarajući aldehid, a nakon toga se vrši reduktivna aminacija upotrebom jedinjenja formule III, kako je prethodno opisno za reduktivnu aminaciju jedinjenja formule II. I u ovom postupku sinteze, za funkcionalne grupe može da bude celishodno da se nalaze u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora. Jedinjenja formule I u kojima je Y karbonil grupa, mogu takođe da se izrade prvo spajanjem jedinjenja formule XVI u komeA,R1i R<13>i<m>aju prethodno pomenuta značenja, a PG je neka amino zaštitna grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, korišćenjem standardnog postupka za formiranje amidne veze, sa jedinjenjem formule XVII, u kome B ima prethodno pomenuta značenja, a COQ' grupa je zaštićena kisela karboksilna grupa, na primer, neka alkoksikarbonil grupa kao što je terc-butoksikrabonil, da se dobije jedinjenje formule XVIII u kome R<1>, R<13>, A, B, PG i COQ' imaju prethodno pomenuta značenja. Zaštitna PG grupa ujedinjenju formule XVIII može nakon toga da se selektivno eliminiše sa zaštitne grupe, na primer, postupkom hidrogenacije u slučaju benziloksikarbonil grupe i može da se sprovede zatvaranje prstena uvođenjem karbonilne grupe, pri čemu se dobija jedinjenje formule XIX u kome R 1, R 13, A, B i COQ' imaju<p>rethodno navedena značenja. Za, na primer, uvođenje karbonilne grupe, mogu da se koriste fozgen ili ekvivalent fozgena, kao što su difozgen ili trifozgen. Kao međufaza u konverziji jedinjenja formule XVIII u jedinjenje formule XIX, na primer, može da se pojavi ili može ciljano da se dobije neki izocijanat. Konverzija jedinjenja formule XVIII ujedinjenje formule XIX može da se izvede u jednoj ili više faza. Na primer, ciklizacija do koje dolazi nakon uvođenja karbonilne grupe može da se vrši, kao u prethodno opisanim ciklizacijama, izdvojeno u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid. Jedinjenja formule XVIII, u kojima je PG neka alkoksikarbonil grupa, neka arilalkoksikarbonil grupa ili neka ariloksikarbonil grupa, može takođe da se direktno konvertuje ujedinjenja formule XIX, bez sinteze strukturnog bloka, kao što je fozgen, što se koristi za uključivanje karbonilne grupe. U koliko se, na primer, jedinjenja formule XVIII, u kojima je PG benziloksikarbonil grupa, tretiraju sa bazom kao što su natrijum hidrid ili natrijum karbonat, moguće je da se direktno dobiju jedinjenja formule VII. Prednost je kada se jedinjenja formule IV, u kojima je G' hidroksikarbonil grupa COOH, dobijaju od jedinjenja formule XX

u kojima je G'" hidroksikarbonil grupa, a W i Y u definisani kako je prethodno navedeno, reakcijom jedinjenja formule XX u prisustvu viška baze, na primer, u prisustvu viška n-butillitijuma, sa nekim alkilujućim reagensom, na primer, sa nekim alkilujućim sredstvom formuleR<30->LG u kome su R<30>1LG definisani kako je prethodno navedeno, a nakon toga se zakiseli. Kada se izvodi ova reakcija alkilacije, takođe može da bude celishodno da se funkcionalne grupe nalaze u zaštićenom obliku

ili u obliku prekursora. U zavisnosti od značenja R<30>ostatka i drugih ostataka, u slučaju ovih reakcija takođe može da bude prednost sinteza R<30>ostatka na imidazolidinskom prstenu, kako je prethodno opisano.

Jedinjenja formule I mogu isto tako da se izrade redukcijom amido grupe C(=0)-NR ujedinjenjima formule XXI

u kojima B, E, W, Y, R, R<2>, R<3>, R<30>, e i h imaju značenja koja su data za jedinjenja formula II i III, u amino grupu CH2-NR pod uslovima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, na primer, upotrebom bor-dimetil sulfid kompleksa. Jedinjenja formule XXI mogu da se izrade, korišćenjem standardnih postupaka za formiranje anudnih veza, od jedinjenja formule III, ili analognih jedinjenja koja sadrže RNH grupu na mestu terminalne H2N grupe u formuli III, i jedinjenja formule IV.

Naredni reagensi, na primer, mogu da se koriste za dobijanje guanidino grupe koja se nalazi u R1 ostatku od amino grupe, pri čemu ta amino grupa može da se dobije, na primer, od nitro grupe ili cijano grupe redukcijom: a) O-metilizouree (S. Weiss and H,. Krommer, Chemiker-Zeltung 98 (1974.) 617-618. b) S-metilizotiouree (R.F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters., J. Med. Chem, 20

(1977.), 771-776)

c) Nitro-S-metilizotiouree (L.S.Hafher and R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959.), 57) d) Formamidinosulfonatne kiseline (K.Kim, Y.-T.Lin and H.S.Mosher, Tetrah. Lett. 29(1988.), 3183-3186) e) 3,5-Dimetil-l-pirazolilformamidin nitrata (F.L.Scott, D.G.O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054) f) N,N'-di-terc-butiloksikarbonil-S-metilizotiouree (R.J.Bergeron and J.S.McMnis, J. Org. Chem. 52 (1987.), 1700-1703) g) N-alkoksikarbonil-, N,N'-dialkoksikarbonil-, N-alkilkarbonil- i N,N'-dialkilkarbonil-S-metilizotiouree (H. Wollweber, H. Kolling, E.Niemers, A.Widdig,

P.Andrews, H.-P.Schulz and H. Thomas, Arzneim, Forsch./Drug Res. 34 (1984.), 531-542).

Amidini mogu da se izrade od odgovarajućih cijano jedinjenja dodavanjem alkohola, na primer, metanola ili etanola, u sredinu anhidrovanih kiselina, na primer, dioksana, metanola ili etanola, a zatim aminolizom, na primer, tretmanom sa amonijakom u alkoholima kao što su izopropanol, metanol ili etanol, (G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe Pharmazie 29 (1974.), 12-55). Naredni postupak za izradu amidina je dodavanje vodonik sulfida u cijano grupu, a nakon toga metilacijom nastalog tioamida i zatim reakcijom sa amonijakom (DDR patent broj 235,866). Isto tako, hidroksilamin može da se doda u cijano grupu, pri čemu se dobija N-hidroksiamidin koji, u koliko se želi, može da se konvertuje u amidine, na primer, postupkom hidrogenacije.

Jedinjenja formule I, u kojima je W (CF3)2C mogu da se izrade, na primer,

konverzijom jedinjenja formule VII, u kome je R<1>trifluorometil, A je direktna veza, a R13 je trifluorometil, kako je prethodno opisano za jedinjenja formule VII ujedinjenje formule IV u kome je G' (Ci-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksikarbonil od koga može da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule II, u kome je G CHO, kako je prethodno opisano. Jedinjenja formule VII u kome su R<]->A- i R<13>ostaci trifluorometil, a G<1>je estarska grupa kao stoje (Ci-C6)-alkoksikarbonil, to jest, ima značenje G", mogu prvenstveno da se izrade reakcijom nekog izonitrila formule XXII sa 2-terc-butoksi-4,4-bis(trifluorometil)-l,3-oksazabuta-l,3-dienom formule XXIII, pri čemu se dobija jedinjenje formule XXIV

gde B i G" imaju prethodno pomenuta značenja, to jest, G" grupa je (Ci-C6)-alkoksikarboml, na primer, (Ci-C4)-alkoksikarbonil, kao što su metoksi, etoksi ili terc-butoksi. Reakcija jedinjenja formula XXII i XXIII, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule XXIV, se prvenstveno izvodi zagrevanjem u ugljovodoniku ili etru kao rastvaraču, na primer, u benzenu ili toluenu. Izocijanidi (izonitrili) formule XXII mogu da se dobiju korišćenjem standardnih postupaka koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi, od odgovarajućih estara amino kiselina formule H2N-B-G", u kojima B i G" imaju prethodno pomenuta značenja. Prvenstveno, estri amino kiselina formule H2N-B-G" se prvo konvertuju, reakcijom sa reaktivnim estrom formatne kiseline, na primer, sa cijanometil formatom, u estar N-foimilamino kiseline formule HC(=0)-NH-B-G", koji se nakon toga konvertuje, na primer, reakcijom sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena, kao što su difozgen ili trifozgen, u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin, u izocijanid formule XXII. 2-terc-butoksi-4,4-bis(trifluorometil)-l,3-oksazabuta-l,3-dien formule XXIII može da se dobije korišćenjem postupka koji su opisali Steglich i saradnici, Chemische Berichte 107 (1974.), 1488 od terc-butil karbamata (terc-butoksikarbonilamida) i anhidrovanog heksafluoroacetona, a nakon toga tretiranjem sa 2-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-l,l,l,3,3,3-heksafluoropropanom koji se u osnovi dobija, sa anhidridom trifluoroacetatne kiseline u prisustvu baze kao što je kvinolin.

Za konvertovanje jedinjenja formule I, u kojima E, na primer, hidroksikarbonil ili hidroksimetil, ujedinjenja formule I u kojima E ima druga značenja, ili u druge prolekove ili derivate jedinjenja formule I, mogu da se koriste standardni postupci. Prema tome, da bi se izradili estri, na primer, jedinjenja formule I u kojima je E hidroksikarbonil, mogu da se esterifikuju sa alkoholima, na primer, u prisustvu kondenzujućeg reagensa, kao što je karbonildiimidazol ili karbodiimid, kao što je DCC (dicikloheksilkarbodiimid), ili jedinjenja formule I u kojima je E hidroksikarbonil, mogu da se alkiluju sa alkil halidima, kao što su alkil hloridi ili alkil bromidi, na primer, upotrebom amida hloroalkonatne kiseline, da se dobiju jedinjenja formule I u kojima je E R<8>R<8>N-CO-alkoksi-CO-, ili upotrebom aciloksialkil halida da se dobiju jedinjenja formule I u kojima je E aciloksialkoksi-CO-. Jedinjenja formule 1 u kojima je E hidroksikarbonil mogu da se konvertuju u amide upotrebom amonijaka ili organskih arnina u prisustvu kondenzujućeg reagensa. Jedinjenja formule I u kojima je E CO-NH2takođe prvenstveno mogu da se dobiju u čvrstoj fazi spajanjem jedinjenja u kome je E COOH, u prisustvu kondenzujućeg reagensa kao stoje TOTU (O-((cijano(etoksikarboml)metilen)ammo)-N,N,N^N'-tetrametilurorujum tetrafluoroborat) za smolu Rink amida, a nakon toga njegovim ponovnim razdvajanjem od smole upotrebom trifluoroacetatne kiseline. Jedinjenja formule I, u kojima je E hidroksimetil grupa CH2OH, mogu da se eterifikuju ili esterifikuju u hidroksimetil grupu upotrebom standardnih postupaka. Standardni postupci za selektivnu oksidaciju alkohola u aldehide, na primer, upotrebom natrijum hipohlorita, u prisustvu 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi (4-acetamidio-TEMPO) mogu da se koriste za konvertovanje jedinjenja formule I u kojima je E CH2OH ujedinjenja formule I u kojima je E aldehidna grupa-CHO.

Isto tako, u vezi sa izradom jedinjenja formule I, kompletni sadržaji WO-A-95/14008, EP-A-796855 i njima odgovarajućih prijava, EP-A-918059 i njima odgovarajućih prijava i WO-A-96/33976 su ovde inkorporirane u referencama. Posebno, pozivamo se na otkriće u WO-A-96/33976 u vezi sa izradom jedinjenja formula VI i VII, koje je integralni deo ovog otkrića.

Jedinjenja formule I su korisna farmaceutski aktivna jedinjenja koja su pogodna, na primer, za lečenje iruTamatornih oboljenja, alergijskih oboljenja ili astme. U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli i derivati mogu da se primenjuju kao lekovi na životinjama, preferirano na sisarima, a posebno na ljidima, za tretman bolesnih stanja. Jasno je da tretman podrazumeva, opšte posmatrano, obe terapije uključujući ublažavanje i lečenje simptoma bolesti i profilaksu i prevenciju simptoma bolesti, kao što je na primer prevencija pojave simptoma alergijske ili asmatične bolesti ili prevencija infarkta miokarda ili reinfarkta miokarda kod određenih pacijenata. Simptomi bolesti mogu da budu akutni ili hronični. Jedinjenja formule I i njihove soli i derivati mogu da se primenjuju samostalno, u međusobnim mešavinama ili u obliku farmaceutskih preparata koji dozvoljavaju enteralnu ili parenteralnu upotrebu i koji uključuju, kao aktivni sastojak, efektivnu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki prihatljivih soli i/ili derivate i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i derivate za upotrebu kao lekova, na upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata za izradu lekova za lečenje prethodno navedenih i onih bolesti koje će tek biti pomenute, na primer, za lečenje inflamatornih bolesti i takođe na upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata u tretmanu ovih bolesti. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate (ili farmaceutske kompozicije) koji uključuju efektivnu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili derivata i farmaceutski prihvatljiv nosač koji čini jedan ili više farmaceutski prihvatljivih vehikuluma i/ili aditive ili pomoćna sredstva.

Lekovi mogu da se primenjuju sistemski ili lokalno. Oralno mogu da se primenjuju, na primer, u obliku pilula, tableta, film tableta, dražeja, granula, čvrstih i mekih želatinskih kapsula, pudera, rastvora, sirupa, emulzija ili suspenzija ili u drugim galenskim oblicima. Međutim, primena može takođe da bude vaginama ili rektalna, na primer, u obliku supozitorija, ili parenteralna, ili preko inplanta, na primer, u obliku injekcionih rastvora ili infuzionih rastvora, mikrokapsula ili štapića, ili topično, ili perkutano, na primer, u obliku krema, masti, praškova, rastvora, emulzija ili tinktura, ili na neki drugi način, na primer, u obliku nazalnih sprejova ili aerosol mešavina. Parenteralna primena rastvora može da se izvodi, na primer, intravenski, intramuskularno, subkutano, mtraartikularno ili intrasinovijalno, ili na neki drugi način.

Farmaceutski preparati u skladu sa pronalaskom se izrađuju na način koji je poznat kao takav, sa jedinjenjem ili jedinjenjima formule I i/ili njihovim fiziološki prihvatljivim solima i/ili derivatima izmešanim sa farmaceutski inertnim neorganskim i/ili organskim vehikulumima i/ili aditivima i pripreme u odgovarajućem doziranom obliku i obliku za primenu. Na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearatna kiselina ili njene soli, polietilen glikoli itd., mogu da se koriste za izradu pilula, tableta, dražeja i čvrstih želatinskih kapsula, dok masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, polietilen glikoli, neutralna ili čvrsta ulja itd., mogu, na primer, da se koriste za izradu mekih želatinskih kapsula i supozitorija. Primeri pogodnih vehikuluma za izradu rastvora, na primer, injekcionih rastvora ili emulzija ili sirupa, su voda, alkoholi, glicerol, dioli, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja itd. Primeri pogodnih supstanci koje se koriste kao nosači za mikrokapsule, inplante ili štapiće su kopolimeri glikolne kiseline i laktatne kiseline. Farmaceutski preparati uobičajeno uključuju od približno 0.5 do približno 90% težine jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata. Količina aktivnog jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata u farmaceutskim preparatima je obično od približno 0.2 do približno 1000 mg, preferirano od približno 1 do približno 500 mg. Međutim, u zavisnosti od prirode farmaceutskog preparata, količina aktivnog jedinjenja može takođe da bude i veća.

Osim aktivnih jedinjenja i vehikuluma, farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže pomoćne supstance ili aditive, na primer, punioce, dezintegratore, vezivna sredstva, sredstva za klizanje, vlažeća sredstva, stabilizatore, emulzifikatore, konzervanse, zaslađivače, boje, sredstva za korekciju ukusa, aromatična sredstva, učvršćivače, razblaživače, puferujuće supstance, rastvarače, solubilizatore, sredstva za postizanje depo efekta, soli za izmenu osmotskog pritiska, sredstva za oblaganje ili antioksidante. Mogu takođe da uključe dva ili više jedinjenja formule 1 ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili derivata. Isto tako, osim najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata, farmaceutski preparati mogu takođe da uključe jedno ih više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja, na primer, jedinjenja koja imaju antiinflamatorno dejstvo.

Kada se jedinjenja formule I ili farmaceutski preparati koji ih sadrže primenjuju kao aerosoli, na primer, nazalni aerosoli ili inhalacijom, ovo se vrši, na primer, upotrebom spreja, nekog atomizera, pumpe atomizera, uređaja za inhalaciju, doziranog inhalera ili inhalera suvog praška. Farmaceutski oblici za primenu jedinjenja formule I kao aerosola mogu da se izrade korišćenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi. Za njihovu izradu mogu da se koriste, na primer, rastvori ili disperzije jedinjenja formule I u vodi, mešavini voda-alkohol ili pogodnim rastvorima natrijum hlorida, korišćenjem raspoloživih aditiva, na primer, benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervama, sredstva za poboljšanje apsorpcije zbog povećanja bioraspoloživosti, solubilizatora, disperzionih sredstva i drugih, tamo gde je to pogodno, raspoloživih propelanta, na primer, fluorohlorohidrokarbonata i/ili fluorohidrokarbonata.

Druga farmaceutski aktivna jedinjenja, koja zajedno sa jedinjenjima formule I mogu da se nalaze u farmaceutskim preparatima u skladu sa pronalaskom, ali sa kojima jedinjenja formule I mogu takođe da se kombinuju na drugi način u kontekstu kombinovanog tretmana, su posebno ona aktivna jedinjenja koja su pogodna za tretman, bilo za terapiju ili profilaksu, bolesti koje su prethodno pomenute ili koje će biti pomenute u daljem tekstu i za čiji tretman su pogodna jedinjenja formule I. Primeri grupa aktivnih jedinjenja ovog tipa koja mogu da se pomenu su steroidi, nesteroidne antiinflamatorne supstance, nesteroidni antiinfiamatorni derivati acetatne kiseline, nesteroidni antiinfiamatorni derivati propionatne kiseline, nesteroidni antiasmatici, derivati salicilne kiseline, pirazoloni, oksikami, antagonisti leukotriena, inhibitori biosinteze leukotriena, inhibitori ciklooksigenaze, inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori), antitostaminici, antagonisti Hl-histamina, nesedativni antihistaminici, jedinjenja zlata, p2-agonisti, antiholinergici, antagonisti muskarina, sredstva za sniženje lipida, sredstva za sniženje holesterola, inhibitori HMG-CoA reduktaze, starini, derivati nikotinske kiseline, imunosupresanti, ciklosporini, P-interferoni, sredstva za terapiju tumora, citostatička sredstva, inhibitori metastaza, antimetaboliti, derivati 5-aminosalicilne kiseline, antidijabetička sredstva, insulini, sulfonil ureati, bigvanidini, glitazoni, inhibitori a-glukozidaze i druga. Primeri pogodnih aktivnih jedinjenja koja mogu da se pomenu su acetilsalicilna kiselina, benorilat, sulfasalazin, fenilbutazon, oksifenbutazon, metamizol, mofebutazon, feprazon, celekoksib, rofekoksib, diklofenak, fentiazak, sulindak, zomepirak, tolmetin, indometacin, acemetacin, ibuprofen, naproksen, karprofen, fenbufen, indoprofen, ketoprofen, pirprofen, tiaprofenatna kiselina, diflunizial, flufenamatna kiselina, meklofenamatna kiselina, mefenamatna kiselina, nifiumatna kiselina, tolfenamatna kiselina, piroksikam, izoksikam, tenoksikam, nikotinska kiselina, prednizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, betametazon, beklometazon, butesonid, montelukast, pranlukast, zafirlukast, zileuton, ciklosporin, ciklosporin A, rapamicin, takrolimus, metotreksat, 6-merkaptopurin, azatioprin, interferon-beta la, interferon-beta lb, 5-aniinosalicilna kiselina, lefunomid, D-penicilanrin, hlorokin, glibenklamid, glimepirid, troglitazon, metformin, akarboza, atrovastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin, travastatin, kolestipol, kolestiramin, probukol, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, ipatropin bromid, klembuterol, fenoterol, metaproterenol, pirbuterol, tulobuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, ketotifen, efedrin, oksitropin bromid, atropin, hlromoglikatna kiselina, teofilin, feksofenadin, terfenadin, cetrizin, dimetinden, difenhidraniin, difenilpiralin, fenkamin, bromfeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, alimemezain, antazolin, astemizol, azatadin, klemastin, ciproheptadin, hidroksizin, loratidin, mepiramin, prometazin, tripelenamin, triprolidin i druga.

Kada se jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki prihvatljive sob: i/ili derivati koriste zajedno sa jednim ili više drugih aktivnih jedinjenja u kombinovanom tretmanu, ovakav tretman može da se sprovodi, kako je pomenuto, tako da se sva aktivna jedinjenja primenjuju zajedno u pojedinačnom farmaceutskom preparatu, na primer, u tableti ili kapsuli. Isto tako, ovaj pronalazak se izričito odnosi na takve farmaceutske preparate na koje se odnose sva gore pomnuta objašnjenja. Generalno, količina aktivnih jedinjenja u ovim farmaceutskim preparatima je izabrana tako daje prisutna efektivna količina svakog aktivnog jedinjenja. Međutim, kombinovani tretman može takođe da se sprovodi tako da se aktivna jedinjenja nalaze u dva ili više posebna farmaceutska preparata, koja mogu da se nalaze u istom pakovanju ili u dva ili više različitih pakovanja. Jedinjenja formule I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli ili derivati i druga aktivna jedinjenja mogu da se primene ili zajedno ili razdvojeno i mogu da se primene istovremeno ili jedno za drugim. Primena takođe može da se vrši na različite načine; na primer, jedno aktivno jedinjenje može da se primeni oralno a drugo da se primeni putem injekcije, inhalacijom ili topičkom aplikacijom.

Jedinjenja formule I imaju, na primer, sposobnost da inhibiraju procese interakcije ćelija-ćelija i procese interakcije ćelija-matriks, u kojima ulogu igraju interakcije između VLA-4 i njegovih liganda. Delovanje jedinjenja formule I može da se pokaže, na primer, ispitivanjem kojim se meri vezivanje ćelija koje imaju VLA-4 receptor, na primer, leukocita, za ligande ovih receptora, na primer, za VCAM-1, koji se na pogodan način takođe mogu pripremiti rekombinacijom u ovu svrhu. Detalji ovakvih ispitivanja su opisani u daljem tekstu. Posebno, jedinjenja formule I mogu da inhibiraju atheziju i migraciju leukocita, na primer, atheziju leukocita za endotelijalne ćelije, a ova athezija se, kako je prethodno objašnjeno, kontroliše preko mehanizma VCAM-l/VLA-4 athezije. Osim upotrebe kao antiinflamatornih sredstava, jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli i derivati su takođe pogodni, generalno uzevši, za tretman, to jest, za terapiju i profilaksu, bolesti u čijoj osnovi je interakcija između VLA-4 receptora i njegovih liganda ili na koje može da se utiče inhibicijom ove interakcije, a posebno su pogodna za lečenje bolesti koje su bar delimično izazvane ili su u vezi sa neželjenim stepenom athezije leukocita i/ili migracije leukocita i za čiju je prevenciju, ublažavanje ili lečenje potrebno smanjenje athezije i/ili migracije leukocita.

Isto tako, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli i derivate za inhibiciju athezije i/ili migracije leukocita ili za inhibiciju VLA-4 receptora i za upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata za izradu lekova za ovu namenu, to jest, lekova za lečenje bolesti u kojima je nepoželjan stepen athezije leukocita i/ili migracije leukocita ili za lečenje bolesti u kojima ulogu igra proces athezije u vezi sa VLA-4 i na upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i derivata u lečenju ovih bolesti.

Jedinjenja formule I mogu da se koriste kao antiinflamatorna sredstva u slučaju porasta inflamatornih simptoma kod velikog broja različitih uzroka u vezi sa prevencijom, smanjenjem ili sprečavanjem neželjenog ili štetnog produžetka inflamacije. Jedinjenja formule I se koriste, na primer, za tretman, to jest, za terapiju ili profilaksu, artritisa, reumatoidnog artritisa, poliartritisa, inflamatornog oboljenja creva (ulcerativni kolitis, Kronova bolest), sistemskog eritematoznog lupusa, inflamatornog oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što je multipla skleroza, ili astma ili alergije, kao što je odloženi tip alergija (alergija tip IV). Isto tako, jedinjenja su pogodna za kardiozaštitu, za zaštitu od šloga i za sekundarnu profilaksu od sloga i za tretman, to jest, za terapiju i profilaksu, kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda, reinfarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, šloga, restenoze, sepse, septičkog šoka, dijabetesa, oštećenja transplantiranih organa, imunih bolesti, autoimunih bolesti, rasta tumora ili metastaza tumora u slučaju različitih maligniteta, malarije i drugih bolesti u kojima izgleda daje korisno blokiranje integrina VLA-4 i/ili delovanja zapaljenih leukocita za postizanje prevencije, poboljšanja ili za lečenje. Prednost se daje upotrebi za prevenciju infarkta miokarda ili reinfarkta miokarda ili za tretman, to jest, za terapiju i prevenciju ateroskleroze, astme ili multipla skleroze.

Kada se upotrebljavaju jedinjenja formule I, doza može da varira u okviru velikog raspona i prilagođena je svakom pojedinačnom slučaju za individualnu upotrebu, kako je uobičajeno i kako je poznato lekaru. Doza zavisi, na primer, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se leči, od stanja pacijenta i od upotrebljenog jedinjenja, u zavisnosti od toga da lije u pitanju akutno ili hronično stanje bolesti ili da li se vrši profilaksa ili da li se zajedno sa jedinjenjima formule I primenjuju i druga aktivna jedinjenja. Generalno, kada se primenjuje oralna doza, dnevna doza od približno 0.01 do približno 100 mg/kg, preferirano od približno 0.1 do približno 10 mg/kg (u svakom slučaju mg po kg telesne težine) je odgovarajuća za postizanje efikasnih rezultata kada je u pitanju odrasla osoba čija je težina približno 75 kg. Kada se primenjuje intravenski, dnevna doza je generalno od približno 0.01 do 50 mg/kg, preferirano od 0.01 do 10 mg/kg telesne težine. Posebno, kada se primenjuju relativno velike količine, dnevna doza može da se podeli na više, na primer, 2, 3 ili 4 dela. Kada je to moguće, u zavisnosti od pojedinačne reakcije pacijenta, može da bude potrebno da se odstupi od najviše ili najniže propisane dnevne doze.

Pored toga što se koriste kao farmaceutski aktivna jedinjenja u humanoj medicini i veterinarskoj medicini, jedinjenja formule I i njihove soli i derivati koji su pogodni za željenu upotrebu, mogu dodatno da se koriste za dijagnostičke svrhe, na primer, uin vitrodijagnostici uzoraka ćelije ili uzoraka tkiva i kao pomoćna sredstva ili kao naučno sredstvo kada se želi biohemijsko istraživanje blokiranja VLA-4 ili uticaja interakcija ćelija-ćelija ili interakcija ćelija-matriks. Jedinjenja formule I i njihove soli mogu takođe da se koriste kao međuproizvodi za izradu drugih jedinjenja, posebno drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja, koja mogu da se dobiju od jedinjenja formule I, na primer, modifikovanjem ili uvođenjem ostataka ili funkcionalnih grupa, na primer, esterifikacijom, redukcijom, oksidacijom ili drugim transformacijama funkcionalnih grupa.

Primeri

Primer 1

Hidrohlorid (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -cildopropilpropilammo)butiratne kiseline

la) 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil alkohol

15 g (81.8 mmol) 3-metoksi-4-nitrobenzil alkohola se hidrogenizuje u 500 ml metil terc-butil etra preko 1.3 g paladijum/drveni ugalj (10%; 50% voda) uz hlađenje sa ledom. Nakon završene reakcije, prekine se uvođenje vodonika, katalizator se ukloni filtriranjem, a u filtrat se u toku 30 minuta uz mešanje dodaje 10.14 ml (81.8 mmol) 2-metilfenil izocijanata. Reaktivna mešavina se ostavi da stoji u toku noći, nakon čega se čvrsti precipitat ukloni filtriranjem sukcijom i ispere sa metil terc-butil etrom. Prinos: 20.5 g (88%).

lb) 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil hlorid

7.65 ml (104.8 mmol) ti omi hlorida se uz hlađenje sa ledom u kapima dodaje u suspenziju 15 g (52.4 mmol) jedinjenja iz primera la) u 300 ml dihlormetana. Reaktivna mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi, ostavi da stoji u toku noći, a nakon toga sipa u 1000 ml heptana. Heptan se dekantuje iz ulja koje se izdvojilo; ostatak se ponovo prevede u žitku masu sa heptanom i heptan se ponovo dekantuje. Ovaj postupak se dalje ponovi još dva puta. Nakon toga se ostatak rastvori u dihlormetanu i ovaj rastvor se sipa u 800 ml ledeno hladnog diizopropil etra. Ova mešavina se uz hlađenje sa ledom meša 2h, nastali proizvod se ukloni filtriranjem

sukcijom i ispere sa diizopropil etrom. Nakon sušenja preko fosfor pentoksida dobija se 12 g (75%) naslovljenog jedinjenja.

lc) Benzil (S)-2-amino-3-ciklopropilpropionat

U suspenziju 10 g (77.5 mmol) (S)-2-amino-3-ciklopropilpropionatne kiseline u 160 ml dioksana se na 0°C dodaje IN rastvor natrijum hidroksida, sve dok se ne postigne pH 8 do 9. Nakon toga se doda 16.9 g (77.5 mmol) di-terc-butil dikarbonata, ledeno kupatilo se ukloni, a pH se održava na 8 do 9 daljim dodavanjem IN rastvora natrijum hidroksida. Mešavina se ostavi da stoji u toku noći, dioksan se ukloni vakuumom, u vodenu fazu se doda etil acetat i faze se razdvoje. pH vodene faze se podesi na 4.5 dodavanjem IN rastvora hidrohloridne kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijena etil acetatna faza se suši preko natrijum sulfata, sredstvo za sušenje se izdvoji filtriranjem, a filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 1000 ml dihlormetana, nakon čega se doda 53.4 ml benzil alkohola, 8.37 g 4-dimetilamionopiridina i 18.8 g DCC. Mešavina se meša 6h nakon čega se ostavi da stoji u toku noći, filtrira se, filtrat se koncentruje, a u ostatak se doda 300 ml 90% trifluoroacetatne kiseline. Dobijena mešavina se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se trifluoroacetatna kiselina ukloni pod vakuumom, a ostatak se dva puta prečisti hlromatografijom na silika gelu, uz eluant dihlormetan/metanol (95/5). Prinos: 11.48 g (68%).

ld) (S)-2-(4,4-dimetil-2,5-dioksoinudazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropionatna kiselina

U rastvor 3.82 g (23.7 mmol) 2-metoksikarbonilamino-2-metil-propionatne kiseline (dobijena od 2-amino-2-metilpropionatne kiseline i metil hloroformata) i 5.2 g (23.7 mmol) jedinjenja iz primera lc) u 100 ml THF (tetrahidrouran) se doda 321 ml HOBT (N-hidroksibenzotriazol) i 4.75 g (23.7 mmol) DCC i mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi. Mešavina se ostavi da stoji u toku noći, nakon toga se filtrira, THF se ukloni pod vakuumom, ostatak se prenese u metil terc-butil etar i rastvor se dva puta ispere sa zasićenim rastvorm NaHC03i vodenim rastvorom KHSO4/K2SO4. Organska faza se suši preko natrijum sulfata, a nakon filtracije se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u etil acetatu i hidrogenizuje u prisustvu paladijuma/drveni ugalj (10%; 50% voda). Katalizator se ukloni filtriranjem a u organsku fazu se doda 500 ml vode i 10.1 g natrijum karbonata. Nakon ekstrakcije i razdvajanja faza, vodena faza se meša 24 sata na 100 °C, a nakon toga se ostavi da stoji u toku noći. Doda se 500 ml 6N hidrohloridne kiseline i vodena faza se 3 puta ekstrahuje sa metil terc-butil etrom. Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata i nakon filtriranja koncentruju pod vakuumom. Ostatak se kristališe pomoću diizopropil etra, a nastali proizvod se izdvoji filtriranjem. Prinos: 2.88 g (51%).

le) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropionatna kiselina

U rastvor 2.85 g (11.8 mmol) jedinjenja iz primera ld) u 60 ml apsolutnog THF se na

-40 °C, u atmosferi argona, doda 9.44 ml n-butillitijum rastvora (2.5M u heksanu). Reaktivna mešavina se meša 30 mimnuta na -40 °C, nakon čega se ostavi da se zagreje do 0°C i doda se rastvor 3.6 g (11.8 mmol) jedinjenja iz primera lb) u 20 ml N-metil-2-pirolidina. Reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje na 0 °C i ostavi da se meša 2h na 0°C. Nakon toga se doda 15 ml IN hidrohloridne kiseline, a THF se ukloni pod

vakuumom. Ostatak se prenese u 300 ml metil terc-butil etra. Faze se razdvoje i organska faza se ispere sa vodom. Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata i nakon filtriranja se koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC. Nakon koncentracije frakcija proizvoda i sušenja zamrzavanjem, dobija se 1.33 g (22%) naslovljenog jedinjenja.

li) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropionamid U rastvor 2 g (3.93 mmol) jedinjenja iz primera le) i 384 mg (3.93 mmol) N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u 30 ml apsolutnog DMF (dimetilformamid) se uz hlađenje sa ledom doda 1.29 g (3.93 mmol) TOTU i 1.26 ml (7.74 mmol) diizopropiletilamina i reaktivna mešavna se meša 2h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, ostatak se prenese u etil acetat i rastvor dva puta ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Faze se razdvoje, a organska faza se suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant etil acetat/heptan (7/3). Koncentrovanjem dobijenih frakcija dobija se 1.84 g (85%) naslovljenog jedinjenja.

lg) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropanal

U rastvor 1.8 g (3.26 mmol) jedinjenja iz primera lf) u 90 ml apsolutnog THF se na -72°C doda 160 mg (3.77 mmol) litijum aluminijum hidrida i reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 0°C. Dodavanjem 0.5M rastvora KHS04pH vrednost se podesi na 4, doda se dihlormetan i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se dva puta isperu sa 5% rastvorom citratne kiseline i suše preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača pod vakuumom, dobijeno sirovo naslovljeno jedinjenje se direktno koristi u narednoj reakciji.

Ih) Terc-butil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciMopropilpropilamino)butirat U rastvor 586 mg (1.18 mmol) jedinjenja iz primera lg) i 378 mg (2.37 mmol) terc-butil (R)-3-aminobutarata u 20 ml THF/metanol (9/1) i 0.2 ml acetatne kiseline se doda 222 mg (3.54 mmol) natrijum cijanobor hidrida. Reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, a nakon toga sipa u rastvor amomjum hlorida; nakon toga se mešavina dva puta ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i suše preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluant etil acetat/heptan (2/1). Koncentrovanjem nastalih frakcija dobija se 263 mg (35%) naslovljenog jedinjenja.

li) Hidrohlorid (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-3-ciWopropilpropilammo)butirarne kiseline

259 mg (0.408 mmol) jedinjenja iz primera lh) se rastvori u 20 ml trifluoroacetatne kiseline i rastvor se ostavi da stoji 3h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, ostatak se dva puta tretira sa dihlormetanom i svaki put koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant dihlormetan/metanol/acetatna kiselina/voda (95/5/0.5/0.5).

Dobijene frakcije se kombinuju, rastvarač se ukloni pod vakuumom, ostatak se suši zamrzavanjem, tretira sa 1.5 ekvivalenata IM hidrohloridne kiseline i ponovo suši zamrzavanjem. Dobija se 200 mg (85%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 580.6 (3-(2-(4,4-dimeitl-3-(4-(3-(2-meitlfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilarruno)butiratna kiselina + H)<+>.

Primer 2

Etil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-3-ciWopropilpropilammo)butirat hidrohlorid

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem iz primera lh) od 520 mg (1.06 mmol) jedinjenja iz primera lg) i 304 mg (2.32 mmol) etil (R)-3-ammobutirata. Nakon konverzije u hidrohlorid, dobija se 164 mg (25%) naslovljenog jedinjenja. ES(+)-MS: 608.6 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-metil-propionat + H)<+>.

Primer 3

Izopropil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin- l-il)-3-cildo<p>ro<p>il<p>ro<p>ilammo)butirat hidrohlorid

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno jedinjenju iz primera lh) od 2.62 g jedinjenja iz primera lg) i 1.44 g (9.91 mmol) izopropil (R)-3-aminobutirata. Nakon hromatografije sirovog proizvoda uz eluant etil acetat/heptan (2/1), prečišćavanja hromatografijom pomoću preparativne HPLC i konverzije u hidrohlorid, dobija se 855 mg (26%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 622.7 (izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoirrudazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)bu^ + H)+.

Primer 4

Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimeitl-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-3-ciUo<p>ro<p>il<p>ro<p>ilammo)butirat hidrohlorid

U rastvor 1.86 g (3.77 mmol) jedinjenja iz primera lg) u 50 ml metanola/acetatna kiselina (99/1) se doda rastvor 780 mg (3.77 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-fenilpropionata i 226 mg acetatne kiseline u 20 ml metanola/acetatna kiselina (99/1). Nakon toga se doda 710 mg (11.31 mmol) natrijum cijanoborhidrida. Mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, a nakon toga se doda nova količina od 237 mg (3.77 mmol) natrijum cijanoborhidrida, nakon daljih lh se doda 390 mg (1.885 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-femlpropionata, 113 mg acetatne kiseline i 237 mg (3.77 mmol) natrijum cijanoborhidrida. Mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, a nakon toga se doda novih 237 mg (3.77 mmol) natrijum cijanoborhidrida i reaktivna mešavina se meša još lh na sobnoj temperaturi. pH reaktivne mešavine se podesi na 4 sa IN rastvorom hidrohloridne kiseline, metanol se ukloni pod vakuumom, a ostatak se dva puta ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se suše preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, koncentrovanja, prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu uz eluant etil acetat/heptan (1/1), ponovnim prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC i konverzijom u hidrohlorid, dobija se 980 mg (36%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 684.4 (izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionat + H)<+>.

Primer 5

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -fenilpropionat hidrohlorid

5a) (S)-2-(4,4-dimenl-3-(4-(3-(2-m^ dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropionamid

250 mg (0.49 mmol) jedinjenja iz primera ld) se rastvori zajedno sa 167 ul (1.08 mmol) diizopropilkarbodiimida i 146 mg (1.08 mmol) HOBT u 4 ml dihlormetana i 2 ml acetonitrila. Nakon što se rastvor ohladi na 0°C, doda se rastvor 120 mg (1.23

mmol) N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u 1 ml acetonitrila i 710 ul (1.23 mmol) diizopropiletilamina. Nakon 12h, reaktivna mešavina se tretira sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se ispere sa vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Nakon razdvajanja hromatografijom na silika gelu uz eluant etil acetat/heptan (1/1), dobija se 250 mg (92%) naslovljenog jedinjenja.

5b) Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionat hidrohlorid

335 mg (0.6 mmol) jedinjenja iz primera 5a) u 2 ml apsolutnog THF se na -78 °C u kapima dodaje u suspenziju od 23 mg (0.6 mmol) litijum alumimjum hidrida u 2 ml apsolutnog THF. Nakon lh na 0°C, reaktivna mešavina se tretira sa vodenim rastvorom KHSO4i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i rastvorom NaHC03, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak i 234 mg (1.22 mmol) etil (S)-3-amino-3-fenilpropionata se mućka 8h u 20 ml etanola u prisustvu 20 mg paladijuma/drveni ugalj (10%), u atmosferi vodonika. Reaktivna mešavina se filtrira i koncentruje pod vakuumom. Nakon prečišćavanja hromatografijom pomoću preparativne HPLC, reakcijom sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i sušenja zamrzavanjem, dobija se 50 mg (12%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 670.4 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-femlpropionat + H)<+.>

Primer 6

Hidrohlorid (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoinndazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionatne kiseline

360 ul (0.36 mmol) IM vodenog rastvora litijum hidrida se doda u 60 mg (0.09 mmol) jedinjenja iz primera 5 u 3 ml metanola. Nakon 12h, reaktivni rastvor se neutrališe sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Nakon prečišćavanja hromatografijom pomoću preparativne HPLC, ponovne reakcije sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i sušenja zamrzavanjem, dobija se 21 mg (34%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 642.2 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin- l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionatna kiselina +

H)<+>-

Primer 7

(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -cildopropilpropilarnino)butanol hidrohlorid

7a) Terc-butil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)butirat

U rastvor 974 mg (1.91 mmol) jedinjenja iz primera le) i 305 mg (1.91 mmol) terc-butil (R)-3-aminobutirata u 10 ml apsolutnog DMF se uz hlađenje sa ledom, jedno za drugim, doda 626 mg (1.91 mmol) TOTU i 308 ul (1.81 mmol) diizopropiletilamina. Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi, a nakon toga se rastvarač ukloni pod vakuumom, ostatak se rastvori u etil acetatu, a etil acetatni rastvor se ispere po redu sa vodenim rastvorom KHSO4/K2SO4, zasićenim rastvorom NaHC03i vodom, sa svakim po dva puta. Organska faza se suši preko natrijum sulfata i filtrira, rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant etil acetat/heptan (1/1). Prinos: 880 mg (71%).

7b) (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5 -dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)butanol hidrohlorid 48 ul (0.38 mmol) bor trifluoro eterata se doda u 250 mg (0.38 mmol) jedinjenja iz primera 7a) u 4 ml apsolutnog THF. Reaktivni rastvor se zagreje na 80 °C i doda se 760 ul (0.76 mmol) IM rastvora bor-dimetilsulfida u dihlormetanu. Nakon 4h, reaktivna mešavina se tretira sa vodom i ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata. Nakon filtriranja, uklanjanja rastvarača pod vakuumom, prečišćavanja hromatografijom pomoću preparativne HPLC, ponovnom reakcijom sa vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i sušenja zamrzavanjem, dobija se 120 mg (56%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 566.3 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoinndazolidm-l-il)-3-ciklopropilpropilarnino)butanol + H)<+>.

Primer 8

(S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ineido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropanol hidrohlorid

Jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem iz primera 7. Dobija se 35 mg (40%) naslovljenog jedinjenja u 2 ml apsolutnog THF od 100 mg (0.14 mmol) prethodno dobijenog terc-butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-3-cildo<p>ro<p>il<p>ro<p>ilarnino)-3-fenilpropionata, 18 ul (0.14 mmol) bor trifluoro eterata i 280u1 (0.28 mmol) IM rastvora bor-dimetil sulfida u dihlormetanu.

ES(+)-MS: 628.3 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5 -dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilarnino)fenilpropanol + H)<+>.

Primer 9

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin- l-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionat hidrohlorid

9a) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin- l-il)-4-metilpentanoatna kiselina

U rastvor 5 g (20.66 mmol) (S)-(4,4-crnnetil-2,5-dioksoimidazolidin-l-ii)-4-metilpentanoatne kiseline (izrađena analogno sa primerima lc) i ld) upotrebom L-leucina umesto (S)-2-amino-3-ciklopropilpropionatne kiseline) u 125 ml apsolutnog THF se na -40°C, u atmosferi argona doda 16.5 ml rastvora n-butillitijuma (2.5M u heksanu). Reaktivna mešavina se zagreje na 0°C i doda se rastvor 6.28 g (20.66 mmol) jedinjenja iz primera lb) u 40 ml N-metil-2-pirolidona i 20 ml l,3-dimetil-2-imidazolidona. Reaktivna mešavina se meša lh na 0°C. Nakon toga se doda 30 ml IN rastvora hidrohloridne kiseline, a THF se ukloni pod vakuumom. Ostatak se sipa u 300 ml vode. Precipitat se izdvoji filtriranjem sukcijom, ispere sa vodom i prenese u dihlormetan. Nakon toga se rastvor u kapima doda u 600 ml metil terc-butil etra. Precipitat se izdvoji filtriranjem, a organska faza se suši preko magnezijum sulfata. Osušeni precipitat se profiltrira, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću preparativne HPLC. Nakon koncentrovanja dobijenih frakcija i nakon sušenja zamrzavanjem, dobija se 2.84 g (27%) naslovljenog jedinjenja.

9b) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-4,N-dimetil-N-metoksipentanamid

1.89 ml (12.25 mmol) diizopropilkarbodiimida i 1.65 g (12.25 mmol) HOBT se doda u rastvor 2.84 g (5.56 mmol) jedinjenja iz primera 9a) u 32 ml apsolutnog dihlormetana i 12 ml acetonitrila. Nakon toga se na 0°C u kapima dodaje rastvor 1.35 g (13.9 mmol) N,0-dimetilmdroksilamin hidrohlorida i 2.36 ml (13.9 mmol) diizopropiletilamina i reaktivna mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Mešavina se ostavi da stoji u toku noći, a nakon toga se sipa preko 300 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida. Faze se razdvoje, a vodena faza se dva puta ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se dva puta isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i suše preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom/heptan (7/3). Nakon koncentrovanja dobijenih frakcija pod vakuumom, dobija se 2.62 g (88%) naslovljenog jedinjenja.

9c) (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-4-metilpentanal

Preparat se dobija postupkom koji je opisan u primera 5b). Sirovo naslovljeno jedinjenje se direktno koristi u narednoj reakciji.

9d) Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksiberizil)-2,5-dioksoirmdazolidm-l-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionat hidrohlorid

Mešavina 2.48 g (5.01 mmol) jedinjenja iz primera 9c) i 1.93 g (10.03 mmol) etil (S)-3-amino-3-fenilpropionata se hidrogemzuje u apsolutnom etanolu preko 200 mg paladijuma/drveni ugalj (10%). Nakon što je reakcija završena, katalizator se ukloni filtriranjem, rastvarač se takođe ukloni, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluant heptan/etil acetat (1/2). Frakcije proizvoda se kombinuju, suše zamrzavanjem i prečiste pomoću preparativne HPLC. Frakcije proizvoda se kombinuju, suše zamrzavanjem i prenesu u dihlormetan. Dihlormetanski rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak se rastvori u mešavini acetonitril/voda; doda se 2 ekvivalenta IN rastvora hidrohloridne kiseline i mešavina se osuši zamrzavanjem. Prinos: 850 mg (25%).

ES(+)-MS: 672.5 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-4-metil<p>enrilamino)-3-fenil<p>ro<p>ionat +

H)<+>.

Primer 10

Hidrohlorid (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionatne kiseline

Rastvor 100 mg (0.149 mmol) jedinjenja iz primera 9 u 6N rastvoru hidrohloridne kiseline i THF se zagreva 4h na 60°C. THF se ukloni pod vakuumom, a ostatak se osuši zamrzavanjam. Nakon prečišćavanja pomoću preparativne HPLC, hromatografije na silika gelu uz korišćenje eluanta dihlormetan/metanol/acetatna kiselina/voda (9.5/0.5/0.05/0.05), koncentrovanja frakcija proizvoda i sušenja zamrzavanjem u prisustvu 2N rastvora hidrohloridne kiseline, dobija se 20 mg (21%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 644.5 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionatna kiselina + H)<+>.

Primer 11

Etil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfe^ dioksoimidazolidin-1 -il)-4-metilpentilamino)butirat hidrohlorid

Jedinjenje se izrađuje analognim postupkom koji je opisan za primer 9. Od 2.2 g (4.44 mmol) jedinjenja iz primera 9c) i 1.16 g (8.89 mmol) etil (R)-3-aminobutirata, nakon prečišćavanja sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant etil acetat/heptan (2/1), koncentrovanja dobijenih frakcija, sušenja zamrzavanjem, konvertovanja u hidrohlorid i ponovnog prečišćavanja hromatografijom na silika gelu, dobija se 140 mg (5%) naslovljenog jedinjenja.

ES(+)-MS: 610.4 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoirmdazolidm-l-il)-4-metilpentilammo)butirat + H)<+>.

Primer 12

Hidrohlorid (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-4-metilpentilammo)butiratne kiseline

Jedinjenje se izrađuje na isti način kao i jedinjenje u primera 10. Od 100 mg (0.164 mmol) jedinjenja iz primera 11 se dobija 17.5 mg (18%) naslovljenog jedinjenja. ES(+)-MS: 582.5 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-4-metilpentilammo)butiratna kiselina + H)<+>.

Primer 13

Terc-butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoirrrida2;olidm-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifeml)propionat

Rastvor 285 mg (1.013 mmol) terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionata (izrađen analogno kao kod S.G. Davies i saradnici, Tetrahedron; Asymmetry 2, 183 (1991.) i J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994.)) i 61 mg acetatne kiseline u 5 ml metanola/acetatna kiselina (99/1) se doda u rastvor 449 mg (1.913 mmol) jedinjenja iz primera lg) u 20 ml metanola/acetatna kiselina (99/1). Nakon toga se doda 191 mg

(3.039 mmol) rastvora cijanoborhidrida i mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon atoga se doda novih 64 mg (1.013 mmol) natrijum cijanoborhidrida i reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 42 mg (0.507 mmol) terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionata, 30 mg (0.507 mmol) acetatne kiseline i 64 mg (1.013 mmol) natrijum cijanoborhidrida i mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon što se doda novih 64 mg (1.013 mmol) natrijum cijanoborhidrida, reaktivna mešavina se meša narednih lh na sobnoj temperaturi, a zatim se pH mešavine podesi na 4 dodavanjem IN rastvora hidrohloridne kiseline. Metanol se ukloni pod vakuumom, a ostatak se dva puta ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluant acetat/heptan, a nakon toga prečišćčavanjem pomoću preparativne HPLC. Nakon koncentrovanja dobijenih frakcija i sušenja zamrzavanjem, dobija se 214 mg naslovljenog jedinjenja.

TOF ES(+)-MS: 758.44 (M+H)<+>

Primer 14

Hidrohlorid (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5 -dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-dimetoksifenil)propionatne kiseline

Rastvor 214 mg (0.282 mmol) jedinjenja iz primeraa 13 u 10 ml 90% trifluoroacetatne kiseline se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Trifluoroacetatna kiselina se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prenese u mešavinu voda/acetonitril i osuši zamrzavanjem. Nakon konverzije u hidrohlorid, dobija se 210 mg (99%) naslovljenog jedinjenja. TOF ES(+)-MS: 702.41 (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoinndazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetok sifeml)propionatna ki selina+H)+ Primer 15 Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidm-l-il)-3-cildopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifeml)propionat hidrohlorid

Jedinjenje se izrađuje analogno jedinjenju iz primera 13. Od 499 mg (1.013 mmol) jedinjenja iz primera lg) i 270 mg (1.013 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionata (izrađen od (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionatne kiseline koja se dobija razdvajanjem odgovarajućeg terc-butil estra), nakon prečišćavanja sirovog proizvoda hromatografijom koristeći kao eluant etil acetat/heptan (2/1), prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC i konvertovanjem u hidrohlorid, dobija se 227 mg (29%) naslovljenog jedinjenja.

TOF ES(+)-MS: 744.48 (Izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3<4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-dimetoksifenil)propionat+H)<+>

Primer 16

Terc-butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-metilendioksifenil)propionat

Jedinjenje se izrađuje na isti način kao i jedinjenje iz primera 13. Od 499 mg jedinjenja iz primera lg) i 269 mg (1.013 mmol) terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionata (izrađen analogno kao kod S.G. Davies i saradnici, Tetrahedron; Asymmetry 2, 183 (1991.) i J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994.)), nakon prečišćavanja hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom/heptan (1/1), prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC, koncentrovanajem dobijenih frakcija i sušenja zamrzavanjem, dobija se 233 mg (31%) naslovljenog jedinjenja.

TOF ES(+)-MS: 742.59 (M+H)<+>

Primer 17

Hidrohlorid (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5 -dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-metilendioksifenil)propionatne kiseline

Rastvor 229 mg (0.309 mmol) jedinjenja iz primera 16 u 10 ml 90% trifluoroacetatne kiseline se ostavi da stoji 3h na sobnoj temperaturi. Trifluoroacetatna kiselina se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prenese u mešavinu voda/acetonitril i osuši zamrzavanjem. Nakon konvertovanja u hidrohlorid, dobija se 181 mg (81%) naslovljenog jedinjenja.

TOF ES(+)-MS: 686.51 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeml)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoinndazolidm-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metildioksifenil)propionatna kiselina + H)<+>.

Primer 18

Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimeitl-3-(4-(3-(2-menlfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-metilendioksifenil)propionat hidrohlorid

Jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje u primeru 13. Od 499 mg jedinjenja iz primera lg) i 257 mg (1.013 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionata (izrađen od (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionatne kiseline koja je dobijena razdvajanjem odgovarajućeg terc-butil estra), nakon prečišćavanja sirovog proizvoda hromatografijom uz upotrebu etil acetata/heptan (1/1) kao eluanta, a zatim prečišćvanjem preparativnom HPLC i konvertovanjem u hidrohlorid, dobija se 185 mg (24%) naslovljenog jedinjenja. TOF ES(+)-MS: 728.58 (iziopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -il)-3 -ciklopropilpropilamino)-3 -(3,4-metilendioksifenil)propionat + H)<+>.

Primer 19

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfemT)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifeml)propionat hidrohlorid

Rastvor 500 mg (0.64 mmol) jedinjenja iz primera 15 u 40 ml etanola i 0.5 ml koncentrovane hidrohloridne kiseline se zagreva 50 h pod refluksom. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, ostatak se prenese u dihlormetan, a rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Nakon prečišćavanja sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant etil acetat/heptan (1/1), prečišćavanjem dva puta pomoću preparativne HPLC i konvertovanjem u hidrohlorid, dobija se 200 mg (41%) naslovljenog jedinjenja.

TOF ES(+)-MS: 730.58 (etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifeniljpropionat + H)<+>.

Ispitivanje biološke aktivnosti

A) Test athezije U937/VCAM-1 ćelije

Niže opisano ispitivanje, koje je specifično za interakciju između VCAM-1 i VLA-4, se koristi kao postupak za ispitivanje delovanja jedinjenja formule I na ovu interakciju. Partneri celularnog vezivanja, to jest, VLA-4 integrini, su nabavljeni u svom prirodnom obliku kao površinske molekule ljudskih U937 ćelija (ATCC CRL 1593) koje pripadaju grupi leukocita. Specifični upotrebljeni partneri za vezivanje su izrađeni rekombinovanjem rastvorenih vezanih proteina koji uključuju ekstracitoplazmatično polje ljudskih VCAM-1 i uključuju region ljudskih imunoglobulinskih IgGl subgrupa.

Analiza merenja athezije U937 ćelija (ATCC CRL 1593) za hVCAM-1 (1-3)-IgG

1. Izrada humanih VCAM-1 (l-3)-IgG i humanih CD4-IgG

Upotrebljena je sinteza gena za pojavu ekstracelularne oblasti humanog VCAM-1 vezanog za deo gena sa gustim lancem humanog imunoglobulina IgGl (veza, CH2 i CH3 regioni) (od Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; cf. Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Rastvoreni spojeni protein hVCAM-1 (l-3)-IgG sadrži 3 amino terminalne ekstracelularne oblasti slične imunoglobulinu humanog VCAM-1 (Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl i saradnici DNA and Cell Biologv, 1990., 9, 347) se koristi kao spojeni protein za negativne kontrole. Rekombinovani proteini se javljaju kao rastvorljivi proteini nakon transfekcije DNA u COS ćelije (ATCC CRL 1651) posredstvom DEAE/dekstran po standar<jjiim procesima (Ausubel i saradnici, Current protocols in molecular biologv, John Wiley & Sons, Inc. 1994.,)

2. Analizia merenja athezije U937 ćelija za hVCAM-1 (l-3)-IgG

2.1 Mikrorotirajuća test ploča sa 96 otvora (Nunc. Maxisorb) koja sadrži 100 ul/otvoru rastvora kozjeg anti-humanog IgG antitela (10 ug/ml u 50 mM Tris, pH 9.5) se inkubira 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon što se rastvor antitela ukloni, ploče se jedanput isperu sa PBS.

2.2 150 ul/otvor blokirajućeg pufera (1% BSA u PBS) se inkubira na pločama 0.5 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što se ukloni blokirajući pufer, ploče se jedanput isperu sa PBS.

2.3 100 ul/otvor ćelijske kulture supernatanta od transfektovanih COS ćelija se inkubiraju na pločama 1.5 sati na sobnoj temperaturi. COS ćelije se transfektuju sa plazmidom koji enkodira tri N-terminalne oblasti slične imunoglobulinu VCAM-1 spojenih za Fc polovinu humanog IgGi(hVCAM-1 (l-3)-IgG). Sadržaj hVCAM-1 (1-3)-IgG je aproksimativno 0.5-1 ug/ml. Nakon što se kultura supernatanta ukloni, ploče se jedanput isperu sa PBS.

2.4 Ploče se inkubiraju sa 100 ul/otvor Fc receptora blokirajućeg pufera (1 mg/ml y-globulina, 100 mM NaCl, 100 uM MgCl2, 100 uM MnCl2, 100 uM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES, pH 7.5) 20 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se blokirajući pufer Fc receptora ukloni, ploče se jedanput isperu sa PBS.

2.5 20 ul vezujućeg pufera (100 mM NaCl, 100 uM MgCl2, uM MnCl2, 100 uM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES, pH 7.5) se uvede, supstance za ispitivanje se dodaju u 10 ul vezujućeg pufera i ploče se inkubiraju 20 minuta. Kao kontrole se koriste antitela direktno za VCAM-1 (BBT, No. BBA6) i za VLA-4 (Immunotech, No. 0764).

2.6 U937 ćelije se inkubiraju 20 minuta u blokirajućem puferu Fc receptora, a nakon toga se pipetiraju u koncentraciji od 1 x 10<6>/ml i u količini od 100 ul/otvoru (konačna zapremina: 125 ul/otvor).

2.7 Ploče se polako zarone, pod uglom od 45 ° u pufer za zaustavljanje reakcije (100 mM NaCl, 100 uM MgCl2, 100 uM MnCl2, 100 uM CaCl2u 25 mM Tris, pH 7.5), a višak tečnosti se nakon toga ukloni lupkanjem. Postupak se ponovi.

2.8 50 ul/otvor obojenog rastvora (16.7<p>g/ml Hekstove boje 33258, 4% formaldehida, 0.5% Triton-X-100 u PBSVotvor se nakon toga inkubira na pločama 15 minuta.

2.9 Višak tečnosti se lupkanjem ukloni iz ploča, a nakon toga se ploče polako urone, pod uglom od 45 ° u pufer za zaustavljanje reakcije (100 mM NaCl, 100 uM MgCl2, 100 uM MnCl2, 100 uM CaCl2u 25 mM Tris, pH 7.5). Postupak se ponovi. Nakon toga se ploče mere uz prisustvo tečnosti (pufer za zaustavljanje reakcije) na citofluorimetru (Millipore) (osetljivost: 5, filter: talasna dužina ekscitacije: 360 nM, talasna dužina emisije: 460 nM).

Intenzitet emitovane svetlosti od strane obojenih U937 ćelija je mera broja U937 ćelija koje su se vezale za hVCAM-1 (l-3)-IgG i prema tome su ostale na ploči, i to je mera sposobnosti dodatne test supstance da inhibira ovu atheziju. IC5okoncentracija, koja predstavlja rezultate u kojima je athezija inhibirana za 50%, se izračunava od inhibicije athezije dobijene za različite koncentracije test supstance.

3. Rezultati

Naredni rezultati su dobijeni u ispitivanju athezije U937/VCAM-1 ćelije (IC50vrednosti u nM (nanomol/litar)).

Farmakološke osobine jedinjenja formule I mogu takođe da se ispitaju na sledećim modelima.

B) Athezija leukocita kod pacova

Na modelu athezije leukocita kod pacova, sposobnost jedinjenja formule I da utiče na atheziju leukocita je ispitivana na venulama pacova. Athezija leukocita za endotelijum post-kapilarnih venula se tretira kao važna faza u inflamatornim reakcijama (J. M. Harlan, Blood 1985., 65, 513). Dobro koordinisana dinamika redosleda događaja, u kojima hemotaktični citokini i molekule celularne athezije igraju aktivnu ulogu, se dešavaju kada su leukociti uzeti iz krvi u inflamatornim regionima. Otkriveno je da interakcije VCAM-1 /VLA-4 igraju važnu ulogu u atheziji i migraciji leukocita i u povećanju permeabilnosti krvnih sudova za makromolekule koje su izazvane različitim posrednim supstancama i citokinima (D.Seiffge, Int. J. Microcirc, 1995., 15, 301). U datom modelu, koristi se lokalna ili sistemska injekcija endotoksina, na primer, zimosana, bakterijskih toksina, kao što su lipolisaharidi (LPS) ili Freund's dodaci, za izazivanje opšte inflamacije ili reumatoidnog artritisa, što dovodi do atherencije i migracije leukocita u regione zahvaćenih organa. Određuje se povećanje athezije koje je izazvano endotoksinom za endotelijum venula.

Za određivanje athezije leukocita se koristi kamera invertnog mikroskopa (od Zeiss-a) koja je opremljena sa video sistemom. Zimosan ili bakterijski endotoksin se injekciraju u mužjake Sprague-Dawley pacova (telesne težine približno 250 g) kojima je dat halotan kao premedikacija. Kontrolnim životinjama je data ista zapremina 0.9% rastvora natrijum hlorida. Nakon toga se životinjama daju subkutano ili oralno test supstance kao pojedinačna doza ili u obliku višestrukih doza. Za izvođenje merenja, pacovi se anesteziraju intramuskularnom injekcijom od 1.25 g uretana/kg. Ostave se da spontano dišu kroz trahealni tubus. Za održavanje telesne temperature na 37°C se koristi ćebe za zagrevanje. Mezenterijum se pažljivo oslobodi kroz otvor na abdomenu na termostatnom (37 °C) prozoru na tabli mikroskopa i obloži tečnim parafinom na 37 °C. Ileocekalni region mezenterijuma se zadržava u određenom položaju pomoću tri tupe igle i najlona. Nakon 30-minumog vremena ravnoteže, u toku koga se tkivo ostavi da se stabilizuje, određuje se athezija leukocita u post-kapilarnim venulama promera 20-30 um i dužine aproksimativno 100 um, brojanjem u 2-3 segmenta venula, u intervalima od 10 minuta, u periodu od 1 sat. Smatra se daje leukocit vezan za endotelijum kada se zadrži duže od 30 sekundi. Nakon eksperimenta, određuje se ukupan broj leukocita i sadržaj fibrinogena u krvi. Inhibicija athezije leukocita izazvana test supstancom dovodi do smanjenja (u procentima) u broju amerentnih leukocita kod tretiranih životinja u poređenju sa brojem kod kontrolnih životinja.

C) Odloženi tip hipersenzitivnosti kod miša

Odloženi tip hipersenzitivnosti (DTH) model se koristi za ispitivanje antialergijskog ili antiinflamatornog delovanja jedinjenja formule I. DTH je inflamatorna reakcija kože koja je indukovana osetljivošću na antigenske supstance. Da bi sein vivoodredila odgovarajuća inflamatorna reakcija i okupljanje leukocita u inflamatorni region, ispitivane su supstance na sledećem DTH modelu miša (videti takođe T.B.Issekutz, J. Immunol. 1991., 147, 4178).

Grupe ženki Balb/c miša (telesne težine aproksimativno 20 g) se epikutano senzibilišu na obrijanom delu kože, sa 150 ul 3% rastvora oksazolona koji izaziva jaku inflamatornu DTH reakciju. Nakon 6 dana, reakcija se izaziva primenom 20 ul 1% rastvora oksazolona u desno uvo životinje. U svakom slučaju se test supstance primenjuju, subkutano ili oralno, 44 sata pre izazivanja reakcije, 20 sati pre izazivanja reakcije i 4 sata nakon izazivanja reakcije. Neposredno pre izazivanja reakcije i 24 sata nakon izazivanja, koristi se Mitutoyo Engineering mikrometar za merenje promene u debljini desnog uva zbog inflamatornog otoka uva. Razlika između ova dva merenja se određuje za svaku životinju u grupi. Upoređuju se srednje vrednosti razlika kod životinja u grupi koja je tretirana sa test supstancom, sjedne strane, i netretirane kontrolne grupe s druge strane. Procenat inhibicije otoka uva se uzima kao mera delovanja supstance.

D) Antiasmatično delovanje kod zamorca

Sposobnost jedinjenja formule I da utiče na funkciju pluća i njihovo antiasmatično delovanje, može da se odredi na modelu zamorca koji se zasniva na postupku opisanom od strane G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975., 34, 1. Tehničke pripreme za ovo ispitivanje se izvode u skladu sa detaljinim opisom koji je dao Moacevic. Koriste se mužjaci belih zamoraca koji imaju telesnu težinu od 300-500 g. Životinje se stave u pletismograf (od FMI) i zabeleže se 3 početne vrednosti kao parametri respiratorne frekvencije i respiratorne amplitude. U ovom modelu, asmatična respiracija se karakteriše smanjenjem respiratorne amplitude (=smanjenje respiratorne zaprernine zbog bronhokonstrikcije) i povećanjem respiratorne frekvencije (=refleksna reakcija). Kod pacijenata sa astmom, ovo stanje je poznato kao dispnea. 22 dana pre početka ispitivanja, beli zamorci se senzibilišu sa 0.1% rastvorom ovalbumina, pri čemu se po 1 ml ovog rastvora primenjuje na svaku životinju 2 uzastopna dana. Eksperimentalni napad astme se indukuje inhaliranjem 0.3% rastvora ovalbumina u toku 1 minut. Nakon faze oporavka koja traje 40-60 minuta, životinje inhaliraju test supstancu u obliku vodenog rastvora. Neposredno nakon toga, 1 minut im se daje 0.3% rastvor ovalbumina. U narednoj fazi oporavka koja traje 30 minuta, životinje udišu normalan vazduh. Ovaj postupak se ponavlja 2 puta. U koliko napadi astme postaju opasni po život, životinjama se daje kiseonik.

Antiasmatično delovanje kod ovaca može da se odredi kako je opisano, na primer, od strane Abraham i saradnika, J. Clin. Invest. 1994., 93, 776.

E) Antiaterosklerotično delovanje može da se ispita na sledećim modelima životinja E 1) Obloženi model formiranja neointime

Divlji tip miša roda C57BL/6J je nabavljen od odgajivača Charlies River Wiga GmbH (Sulzfeld), dok su homozigotni KO miševi roda C57BL/6J-ApoE rmlUnc (ApoE KO) nabavljeni od The Jackson Laboratorv (Maine, USA). Svi miševi su stari između 10 i 12 nedelja na početku eksperimenta i čuvaju se u potpuno klimatizovanim sobama na temperaturi od 22 °C. U svakom slučaju su faze dan/noć kontroli sane pomoću svetla i podešene na periode od 12 sati. Miševi se prvo anesteziraju sa 60 mg natrijum pentobarbitala/kg telesne težine, koji se daje i.p. Nakon toga se svakoj životinji dodatno da 0.01 mg ksilazina/10 g telesne težine, koji se daje i.m.

Miševi se fiksiraju u ležeći položaj i unutrašnje površine svake od dve zadnje noge se obrijaju i dezinfikuju. Koža na unutrašnjoj strani leve zadnje noge se otvori pomoću longitudinalne incisije dužine približno 1 cm i izoluje se femoralna arterija od okolnog tkiva i od femoralne vene i sciatičnog nerva. Deo polietilenskog tubusa dužine približno 2 mm (unutrašnji promer 0.58 mm, spoljašnji promer 0.965 mm, Becton Dickinson, Sparks, MD, USA) se zatim uzdužno raseče i stavi oko femoralne arterije i fiksira pomoću Prolene konca (7/0, 0.5 metrični od Ethicon, Norderstedt). Koža se nakon toga ponovo zatvori zašivanjem. Desna zadnja noga se operiše na analogan način ali bez omotača koji se stavi oko femoralne arterije. Zatim se životinje vrate u svoje kaveze. Posle operacije, životinje se svakog dana tretiraju sa test supstancom.

Na kraju eksperimenta, miševi se ponovo anesteziraju sa 60 mg natrijum pentobarbitala/kg telesne težine, datog i.p., i 0.01 mg ksilazina/10 g telesne težine datog i.m. Da bi se fiksirali krvni sudovi, svakom mišu se daje injekcija 4% rastvora formalina u abdominalnu aortu. Nakon toga se uklone desna i leva femoralna arterija. Deo arterije koji obuhvata deo od približno 1 mm proksimalno do omotača, deo koji obuhvata i sam omotač i vaskularni deo 1 mm distalno od omotača se ukloni na levoj strani. Na desnoj strani, ovaj deo odgovara regionu koji je samo izolovan ali nije obavijen omotačem u toku operacije.

Delovi leve i desne femoralne arterije, koji su fiksirani u 4% rastvoru formalina, se sada stave u parafin. Nekoliko delova, koji se zatim oboje sa hematoksilinom i eozinom za morfološku analizu pomoću softvera (LeicaQWin od Leica Imaging Svstems, Cambridge, GB) se izrađuju od dela leve arterije koja je obložena omotačem i od odgovarajućeg dela desne kontrolne arterije.

Za svakog miša se ocenjuju tri dela tkiva od regiona koji je obložen omotačem leve femoralne arterije i tri dela od odgovarajućeg regiona desne kontrolne arterije. Nakon označavanja eksterne elastične lamine, interne elastične lamine i granice između lumena i endotelijuma, analitičkim programom se izračunavaju sledeći delovi: lumen, neointima i medija. Veličine ovih delova su date u jedinici um<2>. Delovanje jedinjenja je naznačeno redukcijom u odnosu neointima/medija i poređenjem sa kontrolnom grupom.

E2) Transplantacija srca

U alogenom modelu transplantacije srca, transplantacije se izvode između dve genetički inkopatibilne vrste pacova. Za ovo se koriste Wistar-Furth pacovi kao životinje davaoci, a Lewis pacovi se koriste kao životinje primaoci. Životinje su dobijene od odgajivača Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Germanv). Mužjaci Levvis pacova težine 270-330 g i starosti od 2.5 do 3 meseca i mužjaci Wistar-Furth pacova težine 200-250 g i starosti od 1.5 do 2 meseca se čuvaju pod konstantnim, kontrolisanim uslovima (temperatura 19-22°C; relativna vlažnost atmosfere 50-55%; smene dan/noć kontrolisane svetlosti su podešene na periode od 12 sati svaki).

Za operaciju, pacovima se daje kombinacija 3.3 mg ksilazina/kg telesne težine i 115 mg ketamina/kg telesne težine. Nakon delovanja anestetika, abdomen primaoca se otvori srednjim rezom. Abdominalna aorta i donje vena kava se razdvoje jedna od druge između renalne arterije i vene i ileolumbarnih krvnih sudova. Zaim se aorta kranijalno zatvori upotrebom klipseva krvnih sudova. Na kaudalnom delu se stavi svileni konac oko dva krvna suda i čvrsto zategne. Drugi svileni konac se labavo obmota oko kramjalnog dela donje vene kave. Nakon otvaranja abdominalne šupljine, životinja davalac se žrtvuje presecanjem velikih abdominamih krvnih sudova. Ovaj trenutak označava početak perioda u toku kog je organ davaoca ishemičan. Nakon toga se dijafragma otvori i srce oslobodi. Gornja i donja vena kava se podvežu i preseku na distalnom delu srca. Nakon toga se upotrebi svileni konac da bi se izvršilo podvezivanje mase na pulmonarnim venama. Pulmonarna aorta i arterija se zatim podignu pomoću forcepsa i preseku. Transplant je sada oslobođen od ostatka krvi u vaskularnom sistemu. Nakon toga se srce podigne, oslobodi od pluća, zajedno sa podvezanom masom i ostavi da stoji jedan do dva minuta u hladnom fiziološkom rastvoru. Nakon toga se izvrši "end-to-side" anastomoza aorte i pulmonarne arterije donor organa za abdominalnu arteriju i donju venu kavu, tim redom, na životinji primaocu. Nakon završenih anastomoza krvnih sudova, otvori se venska cirkulacija a zatim arterijska cirkulacija. Konačno, abdominalna šupljina se ponovo zatvori pomoću šava peritoneum/mišić i šava na koži. Nakon uspostavljanja cirkulacije krvi i kratke faze oporavka, transplantirano srce udara sa sinusnom frekvencijom od aproksimativno 100 do 120 udara/minut. Kao imunosupresiv se daje ciklosporin A (CSA) i to ili subkutano (s.c.) ili oralno preko vode za piće. Nakon savlađivanja akutnog perioda odbacivanja organa, doza od 25 mg/kg telesne težine može da se smanji, od 15-tog dana nakon operacije, na 5 mg/kg telesne težine. Injekcije se daju jedanput dnevno ujutru, u potiljačni deo vrata životinje.

Promena sa subkutane primene CSA na oralnu primenu CSA se izvrši od 22-og dana nakon operacije, kako bi bili sigurni daje prevaziđen akutni period odbacivanja organa. Supstance koje se ispituju se primenjuju u toku perioda od 100 dana, od dana izvršene operacije, pa nadalje. Nakon završenog perioda opservacije (100 dana), životinje se anesteziraju i otvori im se abdominalna šupljina. Nakon toga se srce odstrani od abdominalnih krvnih sudova dok se delovi krvnog suda sačuvaju, a zatim se srce iseče na tanke režnjeve i čuva u 4% rastvoru formalina. Nakon što su srčani režnjevi fiksirani, oblože se parafinom i oboje na elastičnost upotrebom van Gieson-ove standardne histološke tehnike. Proliferacija novog unutrašnjeg sloja i sužavanje lumena krvnog suda koji je povezan sa njim, je klasifikovana na način koji su dali Adams i saradnici (Transplantation 1993., 56, 794). Povećanja stvaranja tkiva između internalne elastične lamine i endotelijuma se klasifikuju. Procena je omogućena Van Gieson-ovim specijalnim bojenjem, koje selektivno ističe elastična vlakna. Delovanje jedinjenja je indikovano redukcijom proliferacije u novom unutrašnjem sloju, a samim tim ateroskleroze u transplantu, što se vide upoređivanjem sa kontrolnom grupom.

E3) Model ateroskleroze kod ApoE knock-out(KO) miša

Homozigotni KO miševi vrste C57BL/6J-ApoE tmlUnc (ApoE KO) su dobijem od The Jackson Laboratorv (Maine, USA). Na početku eksperimenta, svi miševi su stari između 10 i 12 nedelja i drže se u standardnim leglima za laboratorijske životinje (Altromin, Lage) u potpuno klimatiziranim sobama na temperaturi od 22°C. Dan/noć faze kontrolisanog programa svetla se podese na period od 12 sati za svaki. Životinje se 4 meseca tretiraju sa test supstancom.

Na kraju eksperimenta, miševi se anesteziraju sa 60 mg natrijum pentobarbitala/kg telesne težine, koji se daje i.p. i sa 0.01 mg ksilazina/10 g telesne težine, koji se daje i.m. Srce i luk aorte, a takođe i silazna torakalna aorta se nakon toga uklone i fiksiraju u 4% rastvoru formalina. Silazna aorta se tretira sa Oil Red O za bojenje masnih lezija. Morfološko ispitivanje masnih lezija se izvodi pomoću mikroskopa (Leitz DM RBE tip, Leica, Bensheim), kamere koja je povezana sa njim i koja ima kontrolnu jedinicu (CF 15 MMC tip, Kappa Messtechnik, Gleichen) i kompjutera (Leica, Bensheim). Merenje se izvodi upotrebom kompjuterskog programa za analizu slike (LeicaQWin, Leica Imaging Svstems, Cambridge, GB). Srce i aortni luk se iseku longitudinalno i oboje sa hematoksilinom i eozinom za morfometrička ispitivanja. U svakom slučaju se procenjuje 15-20 delova. Ostali delovi se ispituju imunohistohemijski na makrofage i T limfocite. Delovanje jedinjenja je indikovano redukcijom formiranja plakova u aorti kada se uporedi sa kontrolnom grupom. F) Kardioprotektivno delovanje može da se istraži, na primer, na sledećem modelu životinja.

Jačina infarkta miokarda kod pacova

Mužjaci Wistar pacova starosti od 2.5 do 3 meseca i telesne težine od 270-330 g su dobijeni od odgajivaČa Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Germanv). Životinje se čuvaju pod konstantnim, kontrolisanim uslovima (temperatura 19-22°C; relativna vlažnost vazduha 50-55%; dan/noć faze kontrolisanog svetlosnog programa su podešene na periode od 12 sati za svaki). Za operaciju, pacovima se daje kombinacija 3.3 mg ksilazina/kg telesne težine i 115 mg ketamina/kg telesne težine. Životinje se zatim intubiraju i ventiliraju sa 30% kiseonikom. Toraks se obrije, dezirrfikuje i otvori levom-lateralnom traheotomijom. Leva koronarna arterija se ili trajno veže, za 48 sati ili za 4 nedelje, 2-3 mm ispod levog aorikularnog apendiksa, ili se veže za 30 minuta i reperfusira za 47.5 sati ili za 4 nedelje.

Nakon operacije, toraks se ponovo zatvori i životinjama se ukloni tubus kada počne spontana respiracija. Test supstanca se daje 30 minuta nakon vezivanja ili neposredno pre reperfusije. Nakon toga se životinje tretiraju svakog dana sa test supstancom. Na kraju eksperimenta, životinje se ponovo anesteziraju sa kombinacijom 3.3 mg ksilazina/kg telesne težine i 115 mg ketamina/kg telesne težine. Za ispitivanje pomeranja zida, životinje čija su srca reperfusirana se ispituju pomoću nuklearne magnetne rezonance. U slučaju životinje čija srca nisu reperfusirana, koristi se vrh katetera za merenje ventrikularnog pritiska i kontrakcija preko karotidne arterije u levoj ventrikuli. Nakon toga, srca svih životinja se uklone i perfusiraju u Langendorff aparaturi, na retrogradni način, preko aorte, sa 1% rastvorom Evans Blue na 37°C, da bi se odredilo anatomsko polje rizika i neishemično polje. Zatim se srca iseku na 5-6 tankih režnjeva i inkubiraju 15 minuta u rastvoru 2,3,5-trifeniltetrazolijum hlorida kako bi se odredilo vitalno tkivo srca i izumrlo tkivo srca. Planimetrijsko ispitivanje polja rizika i regiona zahvaćenog infarktom se vrši kamerom (Leica, Bensheim) i priključenim kompjuterom sa analitičkim programom (Leitz, Bnesheim). Rizični deo se izražava u procentima na osnovu pozitivnog septuma leve ventrikule, a region zahvaćen infarktom u procentima na osnovu polja rizika. Delovanje jedinjenja je indikovano redukcijom regiona zahvaćenog infarktom na osnovu polja rizika u poređenju sa kontrolnom grupom.

Claims (12)

1. Jedinjenje formule 1, u kojoj je W dvovalentni ostatak iz ser<i>ja R'-A-C(R<13>), R^A-C^VC u kojoj sistemi prstenova mogu u prstenu da sadrže jedan ili dva identična ili različita heteroatoma iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor, mogu da budu zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni i mogu da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R<13>i/ili sa jednim ili dva okso supstituenta i/ili tiooksosupstituenta, a u kojima je L C(R ) ili N, i u kojoj su ml i m2, nezavisno jedan od drugog, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6 ali zbir ml + m2 je jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; Y je karbonima grupa, tiokarbonilna grupa ili metilen grupa; A je direktna veza, jedan dvovalentni ostatak (Ci-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(Ci-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, ili je dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog, zasićenog ili nezasićenog heterociklusa koji može da sadrži jedan ili dva atoma azota u prstenu i može da bude monosupstituisan ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima iz grupe koja obuhvata (Ci-Cć)-alkil, okso i tiookso grupu, gde je u fenilenalkil i fenilenalkenil ostacima, R1 ostatak vezan za fenilen grupu; Bje dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(Ci-C3)-alkil, (CrC3)-alkilenfenil i (C,-C3)-alkilen-fenil-(Ci-C3)-alkil, gde su (Ci-C6)-alkilen ostatak i (C2-C6)-alkenilen ostatak nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serije koju čine (Q-C8)-alkil, (C2-C8)-alkilen, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril i heteroaril-(Ci-C6)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku; E je tetrazolil, (R<8>0)2P(0), R<10>OS(O)2,R9NHS(0)2, R<6>CO, R<7>CO, R<10>CO, HCO, R<8>0-CH2, R<8>CO-0-CH2, R^CO-O-CHsili (R<8>0)2P(0)-0-CH2; R je vodonik, (CrC8)-alkil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (^-C^-cikloalkiHCrC^-alkil, opciono supstitusana (C6-Ci4)-aril, C6-C]4)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti; R<1>je vodonik, (Ci-Cio)-alkil grupa koja može da bude opciono monosupsittuisana ili polisupstituisana sa fluorom, (C3-Ci2)-cikloalkil grupa, (C3-C]2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, R 21-((C6-Ci4)-aril) grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku (R<21->((C6-Ci4)-aril))-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, Het ostatku ili Het-(Ci-C8)-alkil ostatku ili je jedan od ostataka X-NH-C(=NH)-R<20->, X'-NH-R<20->, R<21>0-R<20->, R<2I>N(R<21>)-R20-,R21C(0)-, R<21>0-C(0)-, R<22>N(R<21>)-C(0)-, R<22>C(0)-N(R<21>)-, R<21>0-N=, okso i tiookso; X je vodonik, (C]-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Cr Cio)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-oksikarbonil, opciono supstituisana (C6-C]4)-arilkarbonil grupa, opciono supstituisana (C6-Ci4)-ariloksikarbonil, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarbonil grupa, koja takođe može da bude supstituisana na aril ostatku, cijano, hidroksil, (Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksi grupa opciono supstituisana na aril ostatku ili amino grupa; X<I>ima jedno od značenja za X ili je R'-NH-C(=N-R"), pri čemu R' i R", nezavisno jedan od drugog, imaju jedno od značenja za X; R je vodonik, (CrC8)-alkil, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril grupa, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil grupa; R je vodonik, (Ci-Cio)-alkil grupa koja može opciono da bude monosupstituisana ili polisupstituisana sa fluorom, opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(CrC8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, opciono supstituisana heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci2)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C]2)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricMoalkiHCrCgj-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, R<H>NH, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, COOR<21>, COOR<15>, CON(CH3)R<15>ili CONHR<15>; R4 je vodonik ili (Ci-Cio)-alkil grupa koja je nesupstituisana ili monosupstituisana ili polisupstituisana sa identičnim ili različitim ostacima iz serije koja sadrži hidroksil, (Ci-C8)-alkoksi, R<5>, opciono supstituisanu (C3-C8)-cikloalkil grupu, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((Ci-Cio)-alkil)aminokarbonil, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkoksikarbonil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku, (CrC8)-alkoksikarbonil, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolil i trifluorometil grupa; R5 je opciono supstituisana (C6-Ci4)-aril grupa, (C6-C14)-aril-(Ci-C8)-alkil grupa koja je opciono supstituisana na aril ostatku ili ostatak nekog opciono supstituisanog monocikličnog ili bicikličnog 5-članog do 12-članog heterocikličnog prstena koji može da bude aromatičan, delimično zasićen ili potpuno zasićen i koji u prstenu može da sadrži 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. R6 je ostatak prirodne ili sintetske amino kiseline, ostatak imino kiseline, ostatak neke opciono N-(Ci-C8)-alkilovane ili N-((C6-Ci4)-aril-(C1-C8)-alkilovane) azaamino kiseline, gde aril ostatak može opciono da bude supstituisan, ili je ostatak dipeptida, tripeptida ili tetrapeptida, ili je njegov estar ili amid, gde funkcionalne grupe mogu da budu zaštićene zaštitnim grupama i gde atomi azota u amidnim grupama u R6-CO grupi mogu da imaju R ostatak kao supstituent; R7 je ostatak 5-članog do 10-članog zasićenog monocikličnog ili policikličnog heterociklusa koji je vezan preko atoma azota u prstenu, koji može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita dodatna heteroatoma u prstenu izabranih iz serije koja sadrži kiseonik, azot i sumpor i koji može opciono da bude supstituisan na atomima ugljenika i na dodatnim atomima azota u prstenu i gde dodatni atomi azota u prstenu mogu da imaju, kao supstituente, identične ili različite ostatke izabrane iz serije koja sadrži vodonik, R<h>, HCO, R<h>CO, R<h>O-CO, HO-CO-(CrC4)-alkil i R<h>O-CO-(d-C4)-alkil, aR<h>je (C,-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku; R je vodonik, (Ci-Cio)-alkil, opciono supstituisani (C6-C]4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, gde su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti; R<8a>ima, nezavisno od R<8>, jedno od značenja za R<8>sa izuzetkom vodonika; R9 je vodonik, aminokarbonil, (Ci-Cio)-alkilaminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-arilarninokarbonil, (Ci-Cio)-alkil opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil ostatak; R10 je hidroksil, (Ci-Cio)-alkoksi, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan (C6-Ci4)-ariloksi, (Ci-C8)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci4)-arilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (Ci-C8)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci4)-ariloksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-Ci0)-alkil)amino ili R8R8N-CO-(CrC6)-alkoksi ostatak u kome su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti; R11 je vododnik, R,<2a>, R<12a->CO, H-CO, R<12a->0-CO, R<1>2b-CO, R<1>2b-CS, R<12a->S(0)2ili R<12b->S(0)2; R12a je (Ci-Co)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku ili R<15>ostatak; R12b je amino, di-((CrCi0)-alkil)amino ostatak ili R<12a->NH; R 13je vodonik, (Ci-C8)-alkil ostatak koji može da bude opciono monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, opciono supstituisan (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(CrC8)-alkil ostatak; R15 je R<16->(Ci-C8)-alkil ostatak ili je R<16>; R16 je 6- člani do 24-člani biciklični ili triciklični ostatak koji je zasićen ili delimično nezasićen i koji takođe može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita heteroatoma u prstenu koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora i koji takođe može da bude supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata iz grupe koja sadrži (Ci-C4)-alkil i okso ostatak; R20 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak; R21 je vodonik, (CrC8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, Het ostatak ili Het-(Ci-C8)-alkil ostatak u kome alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom i kada ima više od jednog R<21>ostatka oni su nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti; R22 je R<21->,R210-,R<21>N(R<21>)-, R<21>C(0)-, R<21>0-C(0)-, R<21>N(R<2l>)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- ili R<2I>C(0)-N(R<21>)-; R30 je jedan od ostataka R<32>(R)N-CO-N(R)-R31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>, R32(R)N-S(On)-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, Ri2(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-CO-R31, R-CS-R31, R32-S(0)n-R<31>ili R12a-0-CO-N(R)-R31; R<31>je dvovalentni ostatak -R<33->R<34->R<3>5-R36-, gde je R<36>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu formule I; R32 je vododnik, (Ci-Cg)-alkil ostatak koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkmil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-CI2)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil ostatak, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil ostatak koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku; R 33 je direktna veza i*li dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak; R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkilen, (C3-Ci2)-cikloalkilen, (C6-Ci2)-bicikloalkilen, (C6-Ci2)-tricikloalkilen, opciono supstituisan( Ce-Ci4)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen; R 35je direktna veza ili dvovalentni (C]-C8)-alkilen ostatak; R36 je direktna veza, -CO- grupa ili -S(0)n- grupa; Het je ostatak monocikličnog ili policikličnog, 4- članog do 14- članog, aromatičnog ili alifatičnog prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani iz serije koja sadrži azot, kiseonik i sumpor i može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata; e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1; nje 1 ili 2, gde su brojevi n, kada ih ima više od jednog, nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegove mešavine u svim odnosima i njegove fiziološki prihvatljive soli;;2. Jedinjenje formule I, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je W dvovalentni ostatak iz grupe koju čine R<*->A-C(R<13>) i gde sistemi prstenova mogu da sadrže jedan ili dva identična ili različita heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, mogu da budu zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni, i mogu da budu supstituisani sa 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R<13>i/ili sa jednim ili dva okso supstituenta i/ili tiosupstituenta, i u kojima je L C(R<13>) ili N, i u kojima su ml i m2, nezavisno jedan od drugog, jedan od brojeva 0,1,2,3,4,5 i 6, ali je zbir ml+m2 jedan od brojeva 1,2,3,4,5 ili 6; Y je karbonil grupa ili tiokarbonil grupa; A je direktna veza ili jedan od dvovalentnih ostataka i to (Ci-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(Ci-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil gde je u fenilenalkil i fenilenalkenil ostacima R1 ostatak vezan za fenilen grupu; Bje dvovalentni ostatak iz grupe (CrC6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, femlen-(Ci-C3)-alkil, (CrC3)-aikilenfenil i (CrC3)-alkilen-fenil-(Ci-C3)-alkil, gde su (Cj-CćJ-alkilen ostatak i (C2-C6)-alkenilen ostatak nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-CI0)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(CrC6)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril i heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku; E je R<8>OCH

2, R<8>CO-OCH2ili R<10>CO; R je vodonik, (C,-C8)-alkil, (C3-Ci2)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti; R<1>je vodonik, (Ci-Cio)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, (C3-C]2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, R<21->((C6-Ci4)-aril) koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (R<21->((C6-Ci4)-aril))-(Ci-Cg)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku, okso ili tiookso grupa; R2 je vodonik, (Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (Ce-Cnj-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R3 je vodonik, (Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil, (Ce-C^^tricikloalkil-CCrC^-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R<n>NH; R je vodonik, (Ci-C10)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-C14)-aril-(Ci-C8)-alkil opciono supstituisan na aril ostatku, gde su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog; R10 je hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C8)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Ci2)-ariloksi, (Ci-C8)-alkilkarboniloksi-(C 1 -C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C 1 -C6)-alkilkarboniloksi-(C 1 -C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C]-C8)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi, (C6-Ci2)-aril-(Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi koji je opciono supstituisan na aril ostatku, amino, mono- ili di-((Ci-Cio)-alkil)amino ili R<8>R<8>N-CO-(Ci-C6)-alkoksi u kome su R<8>ostaci nezavisni jedan od drugog i mogu da budu identični ili različiti; R<11>je vodonik,R12a, R<l2a->CO, H-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO, R12b-CS, R<12a->S(0)2ili R<12b->S(0)2; R12a je (Ci-Cio)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C,2)-cikloalkil, (C3-Ci2)-cikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opsiono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisan heteroaril ili heteroaril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku; R12b je amino, di-((CrC10)-alkil)amino ili R<12a->NH; R 13 je vodonik, (d-C6)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, (C3-Cg)-cikloalkil ili (C3-C8)-ciklo-(CrC6)-alkil; R<21>je vodonik, (C,-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C,-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril ili (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, gde alkil ostaci mogu da budu monosupstituisani ili polisupstituisani sa fluorom: R<30>jeiedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31,R3<2>(R)N-CS-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R3 , R<32->CS-N(R)-R<31>, R32(R)N-CO-R<3>' i R<32>(R)N-CS-R<31>; R<31>je dvovalentni ostatak -R33-R34-R<3>5-R36-, gde je R<35>vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I; R32 je vodonik, (CrC8)-alkil koji je opciono supstituisan sa od 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(CrC8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C,-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-Ci2)-tricikloalkil-(Ci-C8)-alkil, opciono supstituisani (C6-Ci4)-aril, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C8)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril ili heteroaril-(CrC8)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku; R 33je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak; R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkilen, (C3-Ci2)-cikloalkilen, (Cć-Ci2)-bicikloalkilen, (C6-C]2)-tricikloalkilen, opciono suptituisani (C6-Ci4)-arilen i opciono supstituisani heteroarilen; R 35 je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C8)-alkilen ostatak; R36 je direktna veza; e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i mešavinama u svim odnosima i njegove fiziološki prihvatljive soli.

3. Jedinjenje formule I u skladu sa zahtevima 1 i/ili 2, naznačeno time što je W dvovalentni R'-A-C(R<13>) ostatak; Y je karbonil grupa; A je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C6)-alkilen ostatak; B je dvovalentni metilen ostatak, gde je metilen ostatak nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita ostatka iz grupe koju čine (Ci-C8)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil i (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku; E je R'°CO, HO-CH2, R<8>CO-OCH2; Rje vodonik ili (Ci-Cg)-alkil, gde su svi R ostaci nezavisni jedan od drugog i R ostaci mogu da budu identični ili različiti; R<1>je vodonik ili (Ci-Cio)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom; R<2>je vodonik; R3 je vodonik, (Ci-C8)-alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisan (C6-Ci0)-aril, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(Ci-C6)-alkil; R8 je vodonik, (Ci-C6)-alkil ili fenil-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na fenil ostatku; R10 je hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C6)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Cio)-ariloksi, (Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi ili (Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi; R 13j.e vodonik ili (Ci-C6)-alkil koji opciono može da bude monosupstituisan ili polisupstituisan sa fluorom; R30 je jedan odR32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31 ostataka; R 31 je dvovalentni ostatak-R 33 -R 34 -R 35 -R 36 -, gde je R 36 vezan za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I; R<32>je vodonik, (Ci-C6)-alkil koji može da bude opciono supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisani (C6-Cio)-aril ili (C6-Cio)-aril-(Ci-C6)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku; R 33 j•e direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak; R34 je dvovalentni ostatak iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen i opciono suptituisani (C6-Cio)-arilen; R 35je direktna veza ili dvovalentni (Ci-C4)-alkilen ostatak; R36 je direktna veza; e i h su, nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim mešavinama u svim odnosima i njegove fiziološki prihvatljive soli.

4. Jedinjenje formule I, u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je W dvovalentni R'-A-CtR<13>) ostatak; Y je karbonil grupa; A je direktna veza; B je dvovalentni metilen ostatak koji je supstituisan sa izobutil ili ciklopropilmetil grupom; Eje R10CO ili HO-CH2; R je vodonik; R<1>je metil ili trifluorometil grupa; R je vodonik; R<3>je vodonik, (Ci-Cg)-alkil koji može opciono da bude supstituisan sa od 1 do 6 atoma fluora, opciono supstituisan (C6-Cio)-aril, (C6-Cio)-aril-(Ci-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani heteroaril, heteroaril-(C]-C4)-alkil koji je opciono supstituisan na heteroaril ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(CrC4)-alJdl; R10 je hidroksilna grupa, (Ci-C8)-alkoksi, (C6-Ci0)-aril-(C1-C6)-alkoksi opciono supstituisan na aril ostatku, opciono supstituisani (C6-Cio)-ariloksi, (Ci-C6)-alkilkarboniloksi-(Ci -C6)-alkoksi ili (Ci-C6)-alkoksikarboniloksi-(Ci-C6)-alkoksi; R<13>je metil ili trifluorometil grupa; R30 je jedan od R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>ostataka; R<31>je dvovalentni fenilenmetil ostatak koji je opciono supstituisan na fenil ostatku, gde je metil grupa fenilenmetil ostatka vezana za atom azota u imidazolidinskom prstenu u formuli I; eje 0, a hje 1; u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim mešavinama u svim odnosima i njegove fiziološki prmvatljive soli.

5. Postupak za izradu jedinjenja formule I, u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1-4, naznačen time što uključuje reakciju jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III u reduktivnoj aminaciji, gde su u formulama I i III B, E, W, Y, R, R<2>, R<3>i R<30>grupe i e i h definisane kao u patentnim zahtevima 1 do 4, ili druge funkcionalne grupe mogu da se nalaze u ovim grupama u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora, a G grupa je aldehidna grupa CHO.

6. Jedinjenje formule I, u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli za upotrebu kao medikamenata.

7. Farmaceutski preparat koji uključuje jedno ili više jedinjenja formule I, u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4 i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Jedinjenje formule I u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi kao antiinflamatorno sredstvo.

9. Jedinjenje formule I u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi u tretmanu artritisa, reumatoidnog artritisa, poliartritisa, inflamatornog oboljenja creva, sistemskog eritematoznog lupusa, multipla skleroze ili inflamatornih oboljenja centralnog nervnog sistema.

10. Jedinjenje formule I u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi u tretmanu astme ili alergija.

11. Jedinjenje formule I u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi u tretmanu kardiovaskularmh bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda, reinfarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, šloga, restenoza, sepsi, septičnog šoka, dijabetesa, oštećenja transplantiranih organa, imunih bolesti, autoimunih bolesti, rasta tumora ili metastaza tumora, ili malarije, ili što se koristi za kardioprotekciju ili sekundarnu profilaksu šloga.

12. Jedinjenje formule I u skladu sa jednim ili više patentnih zahteva 1 do 4, i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so, naznačeno time što se koristi kao inhibitor athezije i/ili migracije leukocita, ili za inhibiciju VLA-4 receptora.