[go: up one dir, main page]

RS61865B1 - Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Info

Publication number
RS61865B1
RS61865B1 RS20210608A RSP20210608A RS61865B1 RS 61865 B1 RS61865 B1 RS 61865B1 RS 20210608 A RS20210608 A RS 20210608A RS P20210608 A RSP20210608 A RS P20210608A RS 61865 B1 RS61865 B1 RS 61865B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyrazol
ylamino
acrylamide
Prior art date
Application number
RS20210608A
Other languages
English (en)
Inventor
Byung-Chul Suh
Paresh Devidas Salgaonkar
Jaekyoo Lee
Jong Sung Koh
Ho-Juhn Song
In Yong Lee
Jaesang Lee
Dong Sik Jung
Jung-Ho Kim
Se-Won Kim
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55654993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61865(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS61865B1 publication Critical patent/RS61865B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quick-Acting Or Multi-Walled Pipe Joints (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nova hemijska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije koje pokazuju inhibitornu aktivnost naspram izvesnih mutiraniih oblika EGFR.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Proteinske kinaze katalizuju transfer krajnjeg fosfata sa ATP ili GTP na hidroksilnu grupu tirozinskih, serinskih i/ili treoninskih ostataka proteina. Proteinske kinaze su kategorizovane u familije na osnovu supstrata koje fosforiluju, na primer proteinske tirozin kinaze (PTK), i proteinske serin/treonin kinaze. Fosforilacija pomoću proteinske(ih) kinaze(a) dovodi do funkcionalne promene (supstrata) menjanjem enzimske aktivnosti, ćelijskog mesta ili udruživanja sa ostalim proteinima. Proteinske kinaze igraju vitalnu ulogu u različitim ćelijskim postupcima; ćelijskoj proliferaciji, opstanku ćelije, metabolizmu, korišćenju ugljenihidrata, sintezi proteina, angiogenezi, rastu ćelija i imunom odgovoru.
[0003] Pogrešna regulacija proteinskih kinaza ukazuje na brojne bolesti i poremećaje kao što su poremećaji centralnog nervnog sistema (npr., Alchajmerova bolest), zapaljenski i autoimuni poremećaji (npr., astma, rheumatoidni artritis, Kronova bolest, i inflamatorni sindrom creva i psorijaza), bolesti kostiju (npr., osteoporoza), metabolički poremećaji (npr., dijabetes), proliferativni poremećaji krvnih sudova, očne bolesti, kardiovaskularne bolesti, kancer, restenoze, bolne senzacije, odbacivanje transplanta i infektivne bolesti .
[0004] Među njima, prekomerna ekspresija i pogrešna regulacija EGFR se uobičajeno nalaze u tumorima grudi, pluća, pankreasa, glave i vrata, kao i bešike. EGFR je transmembranski protein tirozin kinaze član familije erbB receptora . Posle vezivanja liganda faktora rasta kao što je epidermalni faktor rasta (EGF), receptor može da dimerizuje sa EGFR ili sa drugim članom familije kao što je erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) i erbB4 (HER4). Dimerizacija erbB receptora vodi do fosforilacije ključnih tirozinskih ostataka u intracelularnom domenu i posledično do stimulacije brojnih intracelularnih puteva prenošenja signala uključenih u ćelijsku proliferaciju i opstanak. Pogrešna regulacija signalizacije erbB familije pospešuje proliferaciju, invaziju, metastazu, angiogenezu i opstanak tumora što je opisano kod mnogo humanih kancera kao što su pluća i grudi .
[0005] Prema tome, erbB familija je racionalna meta za razvijanje leka protiv kancera i brojna jedinjenja koja ciljaju EGFR ili erbB2 koja su sada klinički dostupna, uključujući gefitinib (IRESSA™) i erlotinib (TARCEVA™), inhibitor prve generacije. Zabeležno je da većina uobičajenih mutacija koje aktivira EGFR, L858R i del E746-A750 su bile osetljive na lečenje gefitinibom ili erlotinibom, ali na kraju stečena otpornost na terapiju gefitinibom ili erlotinibom potiče pretežno od mutacije ostatka vratara (engl.’gatekeeper’) T790M, koja je detektovana u prilbižno polovini klinički rezistentnih pacijenata, dovodeći do dvostrukih mutanata , L858R/T790M i del E746-A750/T790M.
[0006] Biološka i klinička važnost EGFR mutanata je prepoznata u ovoj oblasti i nekoliko lekova druge generacije kao što su BIBW2992 (Afatinib), HKI-272 i PF0299804 se razvijaju i efikasni su naspram T790M mutacije rezistencije, ali pokazuju konkurentno jaku inhibiciju divljeg tipa (WT) EGFR, koja izaziva ozbiljna sporedna dejstva . Prema tome, postoji jaka potreba za jedinjenjima koja potencijalno inhibiraju pojedinačne i duple mutane EGFR kao i da su selektivni u odnosi na WT EGFR da bi se obezbdila efikasna i sigurna klinička terapija za bolesti u vezi sa ili posredovane EGFR mutantima.
[0007] Još jedan primer pogrešne regulacije proteinskih kinaza koji je uključen u brojne bolesti i poremećaje je Janus kinaza (JAK) 3. Nasuprot relativno sveprisustnoj ekspresiji člana Janus familije, JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 je pretežno eksprimovan u hematopoietskoj liniji kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije i intestinalne epitelijelne ćelije . Ciljanje JAK3 može da bude korsna strategija za stvaranje nove klase imunosupresivnih lekova .Usled primarne ekspresije u hematopoietskim ćelijama, tako visoko selektivni inhibitor JAK3 treba da ima precizne efekte na imune ćelije i minimalne plejotropne defekte. Selektvnost JAK3 inhibitora bi takođe imala prednosti u odnosu na trenutno široko primenjivane imunosupresivne lekove, koji imaju mnoštvo meta i neželjenih sporednih dejstava. Inhibitor JAK3 treba da je koristan za ciljanje autoimunih bolesti i leukemija prosredovanih JAK3 i limfoma.
[0008] Na primer, somatske mutacije JAK3 su takođe bile identifikovane u manjem broju pacijenata sa akutnom megakarioblastnom leukemijom (AMKL) kod dece sa Daunovim sindromom i kod odraslih bez Daunovog sindroma, i kod pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom. Pored toga, JAK3 aktivacija je identifikovana u nekoliko limfoproliferativnih poremećaja, uključujući limfom mantle ćelija, Burkitov limfom, leukemiju/limfom humanih T-ćelija , limfom/leukemiju odraslih T-ćelija izazvan virusom 1 i anaplastični krupnoćelijski limfom. Pokazano je da konstitutivna aktivacija puta JAK3/STAT ima glavnu ulogu u leukemiji i rastu i opstanku ćelija limfoma i u invazivnom fenotipu. Prema tome, konstitutivna aktivacija JAK3, koja može poticati od mutacija aktiviranih sa JAK3, jer česta karakteristika nekoliko leukemija i limfoma tako da selektivna inhibicija JAK3 može biti terapeutska meta.
[0009] Prema tome, postoji velika porteba za jedinjenjima koja selektivno i jako inhibiraju divlji tip JAK3 i mutante jer su selektivni u odnosu na druge članove JAK familije da bi se obezbedila efikasna i sigurna klinička terapija za bolesti u vezi sa ili posredovane sa JAK3.
[0010] Postoji takođe potreba za postupcima davanja takvih jedinjenja, farmaceutskim formulacijama i lekovima za pacijente ili subjekte kojima je to potrebno.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Prikazani pronalazak se odnosi na nova hemijska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije koje prikazuju inhibitornu aktivnost naspram izvesnih mutiranih oblika EGFR.
[0012] Pronalazak obezbeđuje pirimidinske derivate prikazane formulom (I) i njihovu upotrebu za lečenje ili prevenciju brojnih različitih kancera u vezi sa jednom ili više EGFR mutacija.
[0013] Takva jedinjenja imaju opštu Formulu (I) kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, diastereoizomere, enantiomere, racemate, hidrate ili solvate ,
gde:
X je CH ili N;
R<1>je H, R<8>ili -OR<8>;
R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, gde aril ili heteroaril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heteroaril ima jedan ili više azotovih atoma opciono je i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana između N, O i S, i opciono supstitusianih sa okso, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatome izabrane između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabrana između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan azotov atom je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovima tomom za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju ,
i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva ili tri ugljenikova atoma) sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimičnu zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuti 5-8 člana zasićena ili parcijalno zasićena monociklična grupa ima 1 ili 2 atoma azota je opciono supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota (npr., na jednom, dva, ili tri atoma ugljenika ili azota) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>, ili C2-4alkenil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014] Prikazani pronalazak takođe se odnosi na kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke za dobijanje ovih jedinjenja, postupke za inhibiranje enzimske aktivnosti, naročito jednog ili više mutanata EGFR i aktivnosti JAK3 kinaze, kroz upotrebu ovih jedinjenja i postupka za lečenje bolesti ili simptoma bolesti kod sisara, naročito gde inhibicija aktivnosti kinaze može uticati na ishod bolesti.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0015] Slika 1 prikazuje vizuelizaciju ’Western’ blota koji prikazuje rezultate inhibicije nivoa fosforilacije mutantnog EGFR u poređenju sa EGFR divljeg tipa .
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Prikazani pronalazak obezbeđuje grupu aminopirimidinskih derivata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su korisne u inhibiranju jedne ili više proteinskih kinaza, na primer, proliferativne ćelijske bolesti i poremećaja kao što je kancer, autoimune bolesti, infekcija, kardiovaskularna bolest i neurodegenerativna bolest i poremećaj . Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupke za sintezu i davanje aminopirimidinskih derivata. Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže bar jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Pronalazak takođe obezbeđuje korisne intermedijere koji se dobijaju u toku sinteze aminopirimidinskih derivata jedinjenja .
[0017] Prikazani pronalazak obezbeđuje kompozicije i postupke za modulaciju aktivnosti mutanata receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) i/ili Janus kinaze 3 (JAK3). U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja deluju kao inhibitori mutanata EGFR ili JAK3.
[0018] U prvom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), pojedinačni stereoizomer, ili smeše izomera.
gde:
X je CH ili N;
R<1>je H, R<8>ili -OR<8>;
R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, gde aril ili heteroaril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogen ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil ima jedan atom azota je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenikovih atoma (npr., na jednom , dva ili tri ugljenikovih atoma, sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili
ii) 5-8 člana zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili silfoksida, gde pomenuti 5-8 člani zasićena ili parcijalno zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota je opciono supstituisana na jednom ili više ugljenikovih ili azotovih atoma (npr., na jednom, dva ili tri azotova atoma ) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>, ili C2-4alkenil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (II) ili njegova framceutski prihvatljiva so;
gde:
R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisanam na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva, ili tri ugljenikova atoma) sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma , pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuti 5-8 člana zastićena ili parcijalno zasićena mono-ciklična grupa ima 1 ili 2 atoma azota je opcino supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ili azota) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>, ili C2-4alkenil.
[0020] U trećem izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde,
R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogen ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovima tomom za koji su vezani obrazuju nezavisno u svakom javljanju,
i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenikovih atoma (npr., na jednom, dva ili tri ugljenikova atoma) sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>;
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimičnu zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored atoma azota za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuti 5-8 člani zasićena ili parcijalno zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 azotova atoma je opciono supstituisana na jednom ili više ugljenikovim ili azotovih atoma (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ili azota ) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>, ili C2-4alkenila.
[0021] U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (I), (II), ili (III), R<1>je -OCH3; R<4>je H, -CH3, F, ili Cl; R<5>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, piridinil, tiofenil, furanil, N-metil pirolidinil, N-metil pirazolil, ili fenil; R<8>je metil; i n je 1.
[0022] U izvesnim drugim izvođenjima, R<2>je H; R<6>je H; R<3>je morfolino, N-metil piperazinil, piperidinil, azetidinil, pirodinil, 4-acetilpiperidinil, N,N-dimetilamino, 1,4-oksazepan-4-il, ili 4-metil-1,4,-diazepan-1-il; i R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili -(CH2)NR<11>R<12>.
[0023] U drugim izvođenjima, R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil, morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
[0024] U izvesnim drugim izvođenjima, R<5>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, 2-tiofenil, 2-furanil, 3-furanil, 3-piridil, 4-piridil ili fenil.
[0025] U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (I), (II), ili (III), R<7>je - (CH2)NR<9>R<10>ili -(CH2)NR<11>R<12>.
[0026] U izvesnim drugim izvođenjima, R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
[0027] U četvrtom izvođenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (IV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so :
gde:
X je CH ili N;
R<1>je H, R<8>ili -OR<8>;
R<2>je vodonik; C1-6alkil; 6-10 člani monociklični ili biciklični aril; ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih između N, O, i S, gde aril ili heteroaril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>, i gde heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan azotom atom je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovima tomom za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ) sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored atoma azota za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuta 5-8 člana zasićena ili parcijalno zasićena mono-ciklična grupa koja ima 1 ili 2 azotova atoma je opciono supstituisana sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>, ili C2-4alkenila.
1
[0028] U izvesnim izvođenjima jedinjenje formule (IV), R<1>je H; R<2>je furanil, tiofenil, N-metil pirazolil, ili fenil; R<4>je H, -CH3, F, ili Cl ; R<5>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, piridinil, tiofenil, furanil, N-metil pirolil, N-metil pirazolil, ili fenil; i n je 1.
[0029] U izvesnim drugim izvođenjima, R<5>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, 2-tiofenil, 2-furanil, 3-furanil, 3-piridil, 4-piridil ili fenil.
[0030] U izvesnim drugim izvođenjima, R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili -(CH2)NR<11>R<12>.
[0031] U drugim izvođenjima, R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
[0032] U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (IV), R<5>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, 2-tiofenil, 2-furanil, 3-furanil, 3-piridil, 4-piridil ili fenil.
[0033] U petom izvođenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), formule (II), ili formule (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>je -OCH3; i n je 1.
[0034] U šestom izvođenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (IV), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je H; i n je 1.
[0035] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje je ovde opisano jedinjenja ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti u kojoj posreduje proteinska kinaza kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvataju davanje pomenutom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku (kao što je jedinjenje formule (I)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelije i imune bolesti .
[0037] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupk selektinog inhibiranja jednog mutanta EGFR u poređenju sa divljim tipom EGFR, u biološkom uzorku ili kod pacijenta, koji obuhvata dovođenje u kontakt biološkog uzorka sa ili davanje pacijentu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove kompozicije (npr., farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača). U izvesnim izvođenjima, bar jedan mutant je Del E746-A750, L858R ili T790M. U izvesnim izvođenjima, bar jedan mutant je dvostruki mutant izabran između Del E746-A750/T790M ili L858R/T790M.
[0038] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupk selektivne inhibicije Janus kinaze 3 (JAK3u poređenju sa ostalim kinazama, u biološkom uzorku ili kod pacijenta, koji obuhvata dovođenje u kontakt biološkog uzorka sa ili davanje pacijentu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove kompozicije, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija uključujući leukemiju i limfom (B-ćelija & T-ćelija) i imune bolesti uključujući artritis, remumatoidni artritis i autoimune bolesti.
[0039] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku (kao što je jedinjenje formule (I)) ili njegve farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje bolesti u kojoj posreduje protein kinaza. Dalje, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za inhibiranje bar jednog mutanta EGFR selektivno u poređenju sa EGFR divljeg tipa.
[0040] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompozciju za lečenje bolesti koja je posredovana proteinskim kinazama, koja obuhvata jedinjenje prema pronalasku (kao što je jedinjenje formule (I)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao aktivna sredstva. Dalje, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za selektivnu inhibiciju bar jednog mutanta EGFR u poređenju sa divljim tipom EGFR, koja obuhvata jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivna sredstva .
[0041] Izraz "alkil," korišćen sam ili kao deo većeg dela kao što je "arilalkil" ili "cikloalkil" odnosi se na pravi ili razgranati ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 15 ugljenikovih atoma ili od 1-8 ugljenikovih atoma (osim ako nije drugačije navedeno) i uključuje, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil i slično. Alkil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više pogodnih supstituenata .
[0042] Izraz "cikloalkil" odnosi se na monocikličnu ili policikličnu ugljovodoničnu prstenastu grupu i obuhvata, na primer, ciklopropil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklobutil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, cikloheksil, ciklopentil, i slično. Cikloalkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0043] Izraz "hetero" odnosi se na zamenu bar jednog ugljenikovog atoma kao člana sistema prstena sa bar jednim heteroatomom kao što je azot, sumpor i kiseonik .
[0044] Izraz "heterocikloalkil" označava nearomatični monociklični ili policiklični prsten koji sadrži atome ugljenika i vodonika i bar jedan heteroatom, poželjno, 1 do 4 heteroatoma izabranih između azota, sumpora, kiseonika, sulfona, ili sulfoksida. Heterocikloalkil grupa može imati jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza ili ugljenik- heteroatom dvostrukih veza u prstenastoj grupi sve dok prstenasta grupa nije aromatična usled njihovog prisustva.
[0045] Primeri heterocikloalkil groupa uključuju azetidinil, aziridinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, tetrahidropiranil, piranil, i slično. Heterocikloalkil grupa može biti nesupstitusiana ili supstituisana sa jednim ili više pogodnih supstituenata .
[0046] Kako je ovde korišćeno, izraz "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0047] Kako je ovde korišćeno, izraz "alkoksi" odnosi se na gornje alkil grupe vezane preko kiseonika, primeri čiji uključuju metoksi, etoksi, izo-propoksi, terc-butoksi, i slično. Dodatno, alkoksi takođe se odnosi na polietre kao što su -O-(CH2)2- O-CH3, i slično. Alkoksi može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jedim ili više pogodnih supstituenata .
[0048] Kako je ovde korišćeno, izraz "aril" odnosi se na nesupstituisane ili supstituisane aromatične monociklične ili policiklične grupe i uključuje, na primer, fenil i naftil. Izraz "aril" takođe uključuje fenil prsten spojen sa nearomatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Izraz "aril" može biti zamenjivo korišćen sa "aril prsten," aromatična grupa," i "aromatični prsten. " Heteroaril grupe imaju 4 do 14 atoma, 1 do 9 koji su nezavisno izabrani između grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot. Heteroarilne grupe imaju 1-3 heteroatoma u 5-8 članoj aromatičnoj grupi . Aril ili heteroaril mogu biti mono-ili biciklične aromatične grupe. Tipično aril i heteroaril grupe uključuju, na primer, fenil, hinolinil, indazoil, indolil, dihidrobenzodioksinil, 3-hlorofenil, 2,6-dibromofenil, piridil, pirimidinil, 3-metilpiridil, benzotienil, 2,4,6-tribromofenil, 4-etilbenzotienil, furanil, 3,4-dietilfuranil, naftil, 4,7-dihloronaftil, pirol, pirazol, imidazol, tiazol, i slično. Aril ili heteroaril mogu biti nesupstitusiani ili supstituisani sa jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0049] Kako je ovde korišćeno, izraz "haloalkil" odnosi se na bilo koji alkil radikal koji ima jedan ili više vodonikovih atoma zamenjenih sa atomom halogena. Primeri haloalkil uključuju -CF3, -CHF2, -CH2F, i slično.
[0050] Kako je ovde korišćeno, izraz "hidroksil" ili "hidroksi" odnosi se na -OH.
[0051] Kako je ovde korišćeno, izraz "amino" odnosi se na -NH2.
[0052] Kako je ovde korišćeno, izraz "hidroksialkil" odnosi se na bilo koji hidroksil derivat alkil radikala. Izraz "hidroksialkil" uključuje bilo koji alkil radikal koji ima jedan ili više vodonikovih aoma zamenjenih sa hidroksi grupom.
[0053] "Supstituent" kako je ovde korišćeno, odnosi se na molekulski deo koji je kovalentno vezan za atom u okviru molekula od interesa. Na primer, supstituent na prstenu može biti deo kao što je halogen, alkil grupa, haloalkil grupa ili druga grupa koja je kovalentno vezana za atom (poželjno atom uljenika ili azota) koji je član prstena. Supstituenti aromatičnih grupa su generalno kovalento vezani za atom ugljenika prstena. Izraz "supstitucija" odnosi se na zamenu atoma vodonika u molekulskoj strukturi sa supstituentom, takvim da valenca na označenom atomu nije premašena, i takva da hemijski stabilno jedinjenje (tj., jedinjenje koje može biti izolovano, karakterisano i testirano na biološku aktivnost) je rezultat takve supstitucije.
[0054] Kako je gore pisano, izvesne grupe mogu biti nesupstituisane ili supstitusiane sa jednim ili više pogodnih supstituenata koji su drugačiji od vodonika u jednom ili više dostupnih položaja , tipično 1, 2, 3, 4 ili 5 položaja, sa jednom ili više pogodnih grupa (koje mogu biti ist ili različite). Izvesne grupe, kada su supstituisane, su supstitusiane sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana supstituenta. Pogodni supstituenti uključuju vodonik, alkil, haloalkil, aril, hidroksi, alkoksi, hidroksialkil, amino, i slično.
[0055] U izvesnim aspektima, pronalazak takođe obezbeđuje (i) postupak dobijanja jedinjenja formula (c) reagovanjem jedinjenja formule (a) sa jedinjenjem formule (b) u prisustvu prve baze u prvom organskom rastvaraču (videti šemu 1); (ii) postupak dobijanja jedinjenja formule (e) reagovanjem jedinjenja formule (c) sa heteroaril intermedijerima (d) u prisustvu duge baze, u drugom organskom rastvaraču (videti šemu 1); (iii) postupak dobijanja jedinjenja formule (f) reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (e) i aminskih derivata pomoću sredstva za redukciju u trećem rastvaraču (videti šemu 1); (iv) postupak dobijanja jedinjenja formule (I) redukcijom jedinjenja formule (f) korišćenjem redukcionog sredstva u četvrtom rastvaraču i praćeno obrazovanjem amida u prisustvu akriloil hlorida,
1
treće baze u petom rastvaraču (videti šemu 1). Pronalazak takođe obezbeđuje postupak dobijanjanja jedinjenja formule (I) prema šemi 1.
Šema 1
[0056] U izvesnim aspektima, pronalazak takođe obezbeđuje podstupak dobijanja jedinjenja formule (e) reakcijom jedinjenja formule (h) sa anilinskim intermedijerima (g) u prisustvu četvrte baze u prvom rastvaraču, liganda, paladijumskog katalizatora u prvom organskom rastvaraču (videti šemu 2). Pronalazak takođe obezbeđuje postupak dobijanja jedinjenja formule (I) može biti pripremljeno prema šemi 2.
Šema 2
[0057] U izvesnim aspektima, pronalazak takođe obezbeđuje (i) postupak dobijanja jedinjenja formule (j) iz jedinjenja formule (i) sa anilinskim intermedijerima (g) postupkom opisanim u WO2013/109882 A1; (ii) postupakom dobijanja jedinjenja formule (j) iz jedinjenja formule (j) oksidacijom sa mCPBA ili Oxone®-om kao što je opisano u WO2013/109882 A1; (iii) postupkom dobijanja jedinjenja formule (e) iz jedinjenja formule (k) reakcijom sa jedinjenjem formule (d) u prisustvu druge baze u drugom organskom rastvaraču (videti šemu 3). Pronalazak takođe obezbeđuje postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema šemi 3.
Šema 3
[0058] U vezi sa šemama1-3, dok odgovarajući reakcioni rastvarači mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz ove oblasti, prvi organski rastvarač je generalno izabran iz relativno polarnih, aprotičnih rastvarača kao što je aceton, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dihlorometan, dihloroetan, ili acetonitril; drugi organski rastvarač je generalno izabran između aprotičnih rastvaraća kao što su toluen, dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilmorfolin; treći organski rastvarač je generalno izabran iz relativno polarnih, rastvarača kao što su tetrahidrofuran, metanol, etanol, dihlorometan, dihloroetan, N,N-dimetilacetamid ili N,N-dimetilformamid; četvrti rastvarač je generalno izabran iz relativno polarnih, protičnih rastvarača kao što su metanol, etanol, terc-butanol ili voda, i peti rastvarač je generalno izabran između rastvarača kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, ili voda.
[0059] U vezi sa šemama 1-3, dok baze i drugi reaktanti mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz ove oblasti, prve i druge baze su generalno izabrane od baza kao što su K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, terc-BuOK, ter-BuONa, trietilamin, ili diizopropiletilamin; treća baza je generalno izabrana između baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, NaH, NaHCO3, terc-BuOK, terc-BuONa, Cs2CO3, ili K2CO3; četvrta baza je izabrana generalno između baza kao što su NaH, n-BuLi, Cs2CO3, trietilamin, ili diizopropiletilamin; paladijumski katalizator je generalno izabran između Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, ili Pd(dppf)Cl2; ligand je generalno izabran između BINAP, Xantphos, ili S-Phos; sredstvo za oksidovanje je izabrano između sredstava za oksidaciju kao što su m-hloroperbenzojeva kiselina (mCPBA) ili Oxone®; i sredstvo za redukciju je generalno izabrano između NaBH(OAc)3, NaBH4, ili NaBH(CN)3.
[0060] Predstavnici jedinjenja formule (I) su dole dati:
N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
1
N-(3 -(4-(4-((3 -hidroksiazetidin-1 -il)metil)-3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(3 -(4-(4-((3 -hidroksiazetidin-1 -il)metil)-3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid, N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-3-(4-(3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid,
N-(3 -(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1 -il)-5 -metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3 ,4-dihidroksipirolidin-1 -il)metil)-3 -metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
1
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(S)-N-(5 -(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(4-(4-((3-metoksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
1
N-(5-(4-(3-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid,
N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metoksibifenil-2-il)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2’,5-dimetoksibifenil-2-il)akrilamid,
1
N-(5-(4-(4-(H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
1
N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-ill)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
2
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5 -metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(etil(2-metoksietil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4metoksifenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0061] Kako je ovde korišćeno, izraz "kancer" odnosi se na abnormalan rast ćelija koje nastoje da se ra proliferiraju na nekontrolisani način i, u nekim slučajevima da metastaziraju. Tipovi kancera uključuju, ali bez ograničenja čvrste tumore, kao što su oni bešike, creva, mozga, grudi endometrijuma, srca, bubrega, pluča, limfoidno tkivo (limfom), jajnike, pankreas ili drugi endokrini organ (tiroidea), prostata, koža (melanom) ili hematološki tumori (kao što je leukemija).
[0062] Kako je ovde korišćeno, izraz "EGFR mutacija" se odnosi na mutaciju T790M (rezistentu ili onkogenu), L858R (aktivirajući), del E746-A750 (aktivirajući) ili njihova kombinacija.
[0063] U izvesnim izvođenjima, pronalazak selektivno inhibira jednu aktivirajuću mutaciju i jednu tačkastu mutaciju . U izvesnim izvođenjima, bar jedna aktivirajuća mutacija je mutacija delecije, del E746-A750.U nekim izvođenjima, bar jedna aktivirajuća mutacija je tačkasta mutacija L858R. U izvesnim izvođenjima, bar jedna mutacija za rezistenciju je tačkasta mutacija. U izvesnim izvođenjima, bar jedna mutacija za rezistenciju je tačkasta mutacija T790M. U izvesnim izvođenjima, bar jedna mutacija EGFR je L858R i/ili T790M.
[0064] Kako je ovde korišćeno, izraz "mutantna selektivna inhibicija", je korišćen u poređenju sa inhibicijom divljeg (WT) EGFR, odnosi se na stanje da pronalazak inhibira bar jednu mutaciju EGFR (tj. bar jednu mutaciju delecije, bar jednu aktivirajuću mutaciju, bar jednu mutaciju za rezistenciju ili kombinaciju bar jedne mutacije delecije i bar jedne tačkaste mutacije u bar jednom testu koji je ovde opisan (npr., biohemijskom ili ćelijskom).
[0065] Kako je ovde korišćeno, izraz "selektivno inhibira", je korišćen u poređenju sa inhibicijom drugih kinaza, odnosi se na taj pronalazak koji slabo inhibira bar jedan panel kinaza .
[0066] Kako je ovde korišćeno, izraz "selektivnost divljeg EGFR " odnosi se na to da selektivni inibitor bar jedne mutacije EGFR, kako je deifinisan i gore i ovde opisan, inhibira EGFR na gornjoj granci detekcije bar jednog testa kako je ovde opisano (npr. ćelijski kako je opisano do detalja u tabeli 1 i tabeli 2). U nekim izvođenjima, izraz "selektivnost divljeg EGFR " označava da pronalazak inhibira WT EGFR sa IC50bar 200-1000nM ili > 1000nM.
[0067] Kako je ovde korišćeno, izraz "inhibitor" odnosi se na jedinjenje koje inhibira jednu ili više ovde opisanih kinaza. Na primer, izraz "inhibitor mutanta EGFR " odnosi se na jedinjenje koje inhibira mutantni receptor EGFR ili smanjuje efekat signalizacije .
[0068] Kako je ovde korišćeno, izraz "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na materijal, kao šo je nosač ili razblaživač, koji ne ukida biološku aktivnost ili osobine ovde opisanih jedinjenja . Takvi materijali su davano pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili interakcija na štetan način sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj se nalazi .
[0069] Kako je ovde korišćeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na formulaciju jedinjenja koje ne izaziva značajne iritacije na organizam kome se daje i ne ukida biološku aktivnost i osobine ovde opsiahi jedinjenja.
[0070] Kako je ovde korišćeno, izraz "farmaceutska kombinacija" označava proizvod koji se dobija mešanjem ili kombinovanjem jednog ili više od jednog aktivnog sastojka.
[0071] Kako je ovde korišćeno, izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi se na smešu ovde opisanog jedinjenja sa ostalim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, sredstva za dispergovanje, sredstva za zgušnjavanje i/ili ekscipijenti.
[0072] Kako je ovde korišćeno, izraz "prolek" odnosi se na sredstvo koje se pretvara u osnovno jedinjenje in vivo. Prolekovi su uglavnom korisni zbog, u nekim slučajevima, mogu se lakše davati nego osnovno jedinjenje. Prolekovi su biodostupni za oralno davanje dok osnovna jedinjenja nisu. Prolekovi poboljšavaju rastvorljivost u farmaceutskim kompozicija, u odnosu na osnovni lek. Neograničavajući primer proleka ovde opisanih jedinjenja daje se kao estar koji se zatim metabolički hidrolizuje do karboksilne kiseline, aktivnog entiteta, onda kada je u ćeliji. Drugi primeri proleka su kratki peptidi vezani za kiselu grupu gde jepeptid metaboliziran da otkrije aktivan deo.
[0073] Kako je ovde korišćeno, izraz "bolest u kojoj posreduju proteinske kinaze" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovano neodgovarajućom aktivnošću proteinskih kinaze" odnosi se bilo koju bolesno stanje koje je posredovano ili modulisano ovde opisanim proteinskim kinazama. Takva bolesna stanja uključuju, ali nisu ograničena na kancer pluća nemalih ćelija (NSCLC).
[0074] Kako je ovde korišćeno, izraz "bolest posredovana mutantom EGFR " ili "poremećaj ili stanje posredovano neodgovarajućom aktivnošću EGFR " odnosi se bilo koje stanje posredovano ili modulirano sa mehanizmina mutanta EGFR kinaze . Takva bolesna stanju uključuju , ali bez ograničenja NSCLC, metastatički kancer mozga i ostale solidne kancere .
[0075] Kako je ovde korišćeno, izraz "JAK3-posredovana bolest" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovana sa neodgovarajućom aktivnošću JAK3 " odnosi se bilo koje bolesno stanja posredovano
2
ili modulisano mehanizmom JAK3 kinaze. Takva bolesna stanja uključuju, ali nisu ograničena na reumatoidni artritis, psorijazu i odbacivanje transplatiranog organa i neke solidne kancere .
[0076] Kako je ovde korišćeno, izraz "lečiti," "tretirati" ili "tretmen" odnosi se na postupke olakšavanja, smanjivanja ili poboljšavanja simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili prevencija metaboličkih uzorka u osnovi simptoma, inhibiranje bolesi ili stanja, zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanja bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, oslobađanje od stanja izazvanog bolesti ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapeutski.
[0077] Kako je ovde korišćeno, izraz "solvat" odnosi se na kompleks promenjive stehiometrije obrazovan od rastvorne supstance (u ovom pronalasku, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i rastvarača. Takvi rastvarači za svrhe ovog pronalaska ne moraju da utiču na biološku aktivnost rastvorne supstance. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju vodu, aceton, metanol, etanol i sirćetnu kiselinu. Poželjno korišćeni rastvarač je farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača uključuju vodu, etanol i sirćetnu kiselinu.
[0078] Kako je ovde korišćeno, izraz "subjekat" ili "pacijent" obuhvataju sisare i nesisare. Primeri sisara uključuju, ali bez ograničenja, ljude, šimpazne, čovekolike majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje; zečeve, pse, mačke, pacove, miševe, zamorce, i slično. Primeri vrsta koje nisu sisari uključuju, ali bez ograničenja, ptice, ribe i slično .
[0079] Kako je ovde korišćeno, izraz "davanje" ili "administriranje" predmetnog jedinjenja odnosi se na obezbeđivanje jedinjenja prema pronalasku i/ili njegovog proleka subjektu kome je to potrebno to lečenje.
[0080] Kako je ovde korišćeno, izraz "nosač" odnosi se na hemijska jedinjenja ili sredstva koja olakšavaju ugradnju ovde opisanog jedinjenja u ćelije ili tkiva .
[0081] Kako je ovde korišćeno, izraz "zajedničko davanje" ili "kombinovano davanje" ili slično kako je ovde korišćeno se smatra da obuhvata davanje izabranih terapeutskih sredstava jednom pacijentu, i namera je da se uključe režimi lečenja u kojima sredstva nisu nužno data isti putem davanja ili u isto .
[0082] Kako je ovde korišćeno, izraz "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako je ovde korišćeno, označava da nema trajne štetne posledice na opšte zdravnje subjekta koji se leči.
[0083] Kako je ovde korišćeno, izraz "razblaživači" odnosi se na hemijska jedinjenja koja su korišćena za razblaživanje ovde opisanog jedinjenja pre davanja. Razblaživčai mogu takođe biti korišćena za stabilizaciju ovde opisanih jedinjenja.
[0084] Kako je ovde korišćeno, izraz "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja koje se daje koje će smanjiti u nekoj meri jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leče. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzorka bolesti, ili bilo koje željene promene biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje potrebno da obezbedi klinički značajan pad u simptomima bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može biti određenja korišćenjem tehnika, kao što su ispitivanja naglog povećavanja doze. Samo kao primer, terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može biti u opsegu od npr. oko 0.01 mg/kg/danu do oko 100 mg/kg/danu, ili od oko 0.1 mg/kg/danu do oko 10 mg/kg/danu.
Humana proteinska kinaza
[0085] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su odabirana u odnosu na panel kinaza (divlji tip i/ili njegove mutacije ) i inhibiranje aktivnosti bar jedne kinaze na panelu kinaza. Primeri kinaza uključuju, ali bez ograničenja kinaze EGFR i JAK3 (JH1domen-katalitičke), i njihove mutantne oblike. Kao takva, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su korisna za lečenje bolesti ili stanja u kojima kinaze doprinose patologiji i/ili simptomatologiji bolesti ili poremećaja u vezi sa ili posredovanog takvom kinazom.
[0086] Mnogo bolesti je u vezi sa abnoramalnim ćelijskim odgovorom izazvanim sa događajima posredovanim proteinskim kinazama. Ove bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja, auitoimuno bolesti, proinflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličkih bolesti, neuroloških i neurodegenerativnih bolesti, kancera, kardiovaskularnih bolesti, respiratornih bolesti, alergija i astme, Alchajmerove bolesti i bolesti u vezi sa hormonima.
[0087] Fosforilacija reguliše različite ćelijske postupke kao što je proliferacija, rast, diferencijacija, metabolizam, apoptoza, pokretljivost, transkripcija, translacija i ostali postupci signaliziranja. Nenormalna ili preterana PTK aktivnost je primećena u mnogo bolesnih stanja kao što su benigni i maligni proliferativni poremećaji, bolesti koje su posledica neodgovarajuće aktivacije imunog sistema i bolesti koje su posledice neodgovarajuće aktivacije nervnog sistema. Specifične bolesti ili stanja uključuju, ali bez ograničenja, odbacivanje alografta, bolest graft naspram domaćina, dijabetičku retinopatiju, horoidalna neovaskularizacija usled staračke makularne degeneracije, psorijaza, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, sinovijalna invazija panusa kod artritisa, multipla skleroza, mijastenijagravis, šećerna bolesti, dijabetička angiopatija, retionopatija prevremeno rođenih, dečji hemangiomi, kancer pluća nemalih ćelija, kancer bešike i glave, kancer prostate, kancer grudi, kancer jajnika, kancer želudca i pankreasa, psorijaza, fibroza, ateroskleroza, restenoza, alergija, respiratorne bolesti, astma, odbacijanje transplanta, inflamacije, tromboza, priliferacija krvnih sudova retine, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, bolesti kostiju, odbaciivanja transplanta ili ili transplantacije koštane srži, lupus, hronični pankreatitis, kaheksija, septički šok, fibroproliferativne i diferencijalne kožne bolesti i poremećaji, bolesti centralnog nervnog sistema, neurodegenerativne bolesti, Alchajmerova bolest , Parkinsonova bolest, .poremećaji ili stanja u vezi sa nervnim oštećenjem i degeneracija aksona posle povredne mozga i kičmene moždine, akutnog ili ghroničnog kancera, očnih bolesti, virusnih infekcija, srčanih bolesti, bolesti pluća i pulmonranih bolesti ili bubrežnih ili renalnih bolesti i bronhitisa .
Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)
[0088] Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR; ErbB-1; HER1 kod čoveka) je receptor na ćelijskoj površini za članove familije epidermalnog faktora rasta (EGF-familje) ekstracelularnih proteinskih liganada. Receptor epidermalnog faktora rasta je član ErbB familije receptora, subfamilije četiri
2
povezana receptora tirozin kinaza : EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) i Her 4 (ErbB-4). Mutacije koje utiču na EGFR ekspresiju ili aktivnost mogu dovesti do kancera.
[0089] EGFR postoji na ćelijskoj površini i aktiviran je vezivanjem njihovih specifičnih liganada, uključujući epidermalni faktor rasta i transformisanje faktora rasta α (TGFα). Posle aktivacije sa njegovim ligandima faktora rasta, EGFR podleže tranzicionom obliku inaktivnog monomernog oblika do aktivnog homodimera. Pored obrazovanja homodimera posle vezivanja liganda, EGFR se može spariti sa drugim članom familije receptora ErbB , kao što su ErbB2/Her2/neu, da bi se dobio aktivirani heterodimer. ErbB2 nema poznatog direktnog aktivirajućeg liganda, i može biti u aktiviranom stanju konstitutivno ili postaje aktivan posle hetero-dimerizacije sa dručim članovima familije kao što je EGFR.
[0090] Dimerizacija EGFR stimuliše njenu unutrašnju intracelularnu aktivnost protein-tirozin kinaza. Kao rezultat, autofosforilacije nekoliko ostataka tirozina (Y) na C-terminalnom domenu EGFR zauzima mesto. Ovo obuhvata Y992, Y1045, Y1068, Y1148 i Y1173 na citoplazmatičnom domenu. Ova autofosforilacija izaziva nishodnu aktivaciju i signalizaciju nekoliko drugih proteina koji su u vezi sa fosforilovanim tirozinima kroz njihov sopstveni fosfotirozinske vezujuće SH2 domene. Ova nishodni signalizirajući proteini iniciraju nekoliko kaskada signalne transdukcije, principijelno MAPK, Akt i JNK puteva, vodeći do DNK sinteze i ćelijeke proliferacije . Takvi proteini moduliraju fenotipove kao što je ćelijska migracija, adhezija i proliferacije. Aktivacija receptora je važna za urođeni imuni odgovor na humanoj koži. Kinazni domen EGFR može takođe unakrno fosforilirati tirozinske ostatke drugih receptora sa kojima je u asocijaciji i može sam biti aktiviran na ovaj način .
[0091] Mutacije koje vode do prekomerne ekspresije EGFR (poznate kao nadregulacija) ili prekomerna aktivnost su u vezi sa brojnim kancerima, uključujući kancer pluća i višestruke oblike kancera i glioblastoma. Ove somatske mutacije koje uključuju EGFR vode do njene konstante aktivacije, koja dovodi do nekontrolisanog deljenja ćelija. Kod glioblastoma manje ili više specifičnih mutacija EGFR, nazvanih EGFRvIII je često primećano. Mutacije, amplifikacije ili pogrešne regulacije EGFR ili članova familije su uključene u oko 30% svih epitelijalnih kancera.
[0092] Najuobičajeniji oblik kancera pluća kancer pluća nemalih ćelija (NSCLC) i kod podgrupe ovih pacijenata rast tumora pluća je izazvan aktivirajućom mutacijom u receptoru epidermalnog faktora rasta (EGFR). Najuobičajenije aktivirajuće mutacije, čine 85-90% svih EGFR mutacija, su delecije u okviru u egzona 19 (DelE746-A750) i L858R tačkasta mutacija u egzonu 21. EGFR mutacije se javljaju kod 10-15% NSCLC pacijenata kavkazskog porekla i 30-35% NSCLC pacijenata istočnoazijskog porekla. Kliničke karakteristike je verovatno da su u vezi sa EGFR mutacijama su nepušači i istočnoazijske etničke pripadnosti.
[0093] Dobro je poznato da većina uobičajenih EGFR aktivirajućih mutacija, L858R i del E746-A750 su osetljive na lečenje gefitiniba ili erlotiniba, koji su u vezi sa toksičnostima koje ograničavaju dozu kao što su diareja i osip/akne kao odgovor na inhibiciju divljeg EGFR u crevima ili koži, respektivno. Konačno stečene otpornost na terapiju sa gefitinibom ili erlotinib javlja se pretežno mutacijom ostatka vratara (engl.’gatekeeper’) T790M, koji je detektovan u blizu polovine klinički rezistentnih pacijenata, dovodeći do dvostrukih mutacija , L858R/T790M ili del E746-A750/T790M.
[0094] Metastaze na mozgu su najuobičajenija intrakranijalna neoplazma, koja se javlja kod 8-10% pacijenata sa kancerom, i značajan su uzrok smrtnosti u vezi sa kancerom i smrtnosti širom sveta
2
Metastaze na mozgu razviju se u približno 30% pacijenata na kancerom pluća nemalih ćelija (NSCLC). Među različitim histologijama NSCLC, realtivna učestalost metastaza mozga kod pacijenata sa adenokarcinomom i karcionom velikih ćelija je mnogo viša od pacijenata sa skvamoznim karcinomom ćelija .
[0095] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori aktivnosti mutanta EGFR kinaze i imaju terapeutsku korist u lečenju poremećaja u vezi sa neodgovarajućom aktivnosti mutanta EGFR, naročito u lečenju i prevenciji bolesnih stanja posrednovnih sa mutantom EGFR mutant. Takva bolesna stanja uključuju NSCLC, kancer grudi, metastatički kancer mozga i ostale solidne kancere.
Pored toga, jedinjenja, kompozicije i postupci prema prikazanom pronalasku obezbeđuju postupke regulisanja, i posebno inhibiranja, kaskade prenošenja signala u kojima mutant(i) EGFR igra ulogu. Postupak generalno uključuju dovođenje u kontakt receptora koji su zavisni od mutanta EGFR ili ćelija koje eksprimuju receptore zavisne od mutanta EGFR sa količnom ovde opisanog jedinjenja, ili proleka ovde opisanog jedinjenja, ili njegove prihvatljive soli, hidrata, solvata, N-oksida i/ili kompozcje, efikasnog da reguliše ili inhibira kaskadu prenošenja signala. Korišćeni postupci su korišeni da regulišu, posebno inhibiraju, nishodne postupke ili ćelijske odgovore izazivanjem aktivacije posebne kaskade prenošenja signala zavisne od EGFR mutanta. Postupci se primenjuju da regulišu bilo koju kaskadu prenošenja signala gde mutant EGFR nije poznat ili kasnije je otkrivenda ima ulogu. Postupci su izvođenji u in vitro kontekstu ili u in vivo kontekstu kao terapeutski prilaz naspram lečenja ili prevencije bolesti karakterisanih sa, izazvanih sa ili zajedno sa aktivacijom kaskade prenošenja signala zavisne od EGFR mutanta.
Janus kinaze 3 (JAK3)
[0096] Janus kinaza 3 (JAK3) je tirozin kinaza koja pripada familiji Janus kinaza. Drugi članovi Janus familije uključujući JAK1, JAK2 i TYK2. Oni su citosolne tirozin kinaze koje su specifično vezane za receptore citokina . S obzirom da proteinima receptora citokina nedostaje enzimska aktivnost, oni su zavidno od JAKs da iniciraju signaliziranje posle vezivanja za njihove ligande (npr. citokine). Receptori citokina mogu biti podeljeni u pet glavnih podgrupa zasnovanih na njihovim različitim domenima i aktivacionim mofivima . JAK3 je potreban za signaliziranje receptora tipa I koji koristi uobičajeni gama lanac (yc).
[0097] Nasuprot relativno sveprisutnoj ekspresiji JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 je pretežno eksprimovan u hematopoietskoj liniji kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije i intestinalne epitelne ćelije. JAK3 funkcije u prenošenju signala i interakcijama sa mebranama STAT (prenošenja signala i aktivatora transkripcije) familije. JAK3 je uključen u prensošenje signala pomoću receptora koji koriste uobičajene gama lance (yc) tipa I receptora familije citokina (npr. IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, i IL-21R). Mutacije JAK3 dovode do ozbiljne kombinovane imunodeficijencije (SCID). Miševi koji ne eksprimuju JAK3 imaju T-ćelije i B-ćelije koje ne odgovaraju na mnoge citokine.
[0098] S obzirom da je JAK3 potreban za razvijanje imunih ćelija, ciljanje JAK3 treba da je korisna strategija u stvaranju nove klase imunosupredivnih lekova. Pored toga, nasuprot ostalim JAKs, JAK3 je primarno eksprimovan u hematopoietskim ćelijama, tako da visoko specifični inibitor JAK3 treba da ima precizne efekte na imune ćelije i minimalne pleiotropske defekte. Selektivnost JAK3 inhibitora bi takođe imala prednosti u odnos na trenutno široko korišćene imunosupsresivne lekove , koji imaju mnoštvo meta i neželjenih sporednih dejstava. JAK3 inhibitor može biti koristan za ciljane autoimunih
2
bolesti, naročito onih u kojima receptor određenog citokima ima direktnu ulogu na patogenezu bolesti. Na primer, signalizacija preko receptora IL-15 je poznato da je važna u razvoju reumatoidnog artritisa, i receptori za IL-4 i IL-9 igraju uloge u ravoju alergijskog odgovora .
[0099] Ekstranodalni limfom nazalnog tipa, prirodnih ćelija ubica (NK)/T-ćelija (NKCL) je agresivni malignitet sa slabom prognozom u kojoj, uglavnom, prenosilac signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3) je konstitutivno aktiviran i onkogen. Pokazano je da je aktivacija STAT3 uglavnom posledica fosforilacije konsisutivne Janus kinaze 3(JAK3) na tirozinu 980, kako je primećeno u tri od četiri tesirane NKCL ćelijske linije i u 20 uzoraka 23 NKCL tumora. U jednoj od ćelijskih linija i u 4 uzoraka 19 NKCL primarnih tumora, aktivacija konstitutivne JAK3 je u vezi sa stečenom mutacijom (A573V ili V722I) u JAK3 pseudokinaznom domenu. Pored toga, pokazano je da konstituitvna aktivacija puta JAK3/STAT3 ima glavnu ulogu u rastu NKCL ćelija i opstanku i u invazivnom fenotopu . Zaista, rast NKCL ćelija je usporen in vitro ciljanjem JAK3 sa hemijskim inhibitorima ili malim -porednim RNKs. Na modelu ksenografta miša humanog NKCL, rast tumora je značano odložen sa inibitorom JAK3. Prema tome, konstituitvna aktivacija JAK3, koja može biti rezultat mutacija aktiviranih JAK3, je česta karakteristika NKCL tako da treba da je terapeutska meta .
[0100] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori aktivnosti JAK3 kinaze i imaju terapeutsku korist u lečenju poremećaja u vezi sa neodgovarajućom aktivnosti JAK3, posebno u lečenju i prevenciji bolesnih stanja u posredovanih sa JAK3. Takva bolesna stanja uključuju reumatoidni artritis, psorijazu i odbacivanje organa posle transplantacije, limfoma i neke solidne kancere .
Farmaceutske kompozicije, formulacija i davanje
[0101] Za terapeutske upotrebe ovde obezbeđenih jedinjenja, uključujući jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, N-okside, prolekove ili izomere, takva jedinjenja su davana u terapeutski efikasnim količinama ili sama ili kao deo farmaceutske kompozicije. Prema tome, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije, koje sadrže bar jedno ovde obezbeđeno jedinjenje uključujući bar jedno jedinjenje formule (I), njegove faramceutski prihvatljive soli i/ili solvate i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, adjuvanata ili ekscipijenata. Pored toga, takva jedinjenja i kompozicije su davana pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstva. Postupci davanja takvih jedinjenja i kompozicija uključuju, ali bez ograničenja, intavensko davanje, inhalaciju, oralno davanje, rektalno davanje, parenteralno, intravensko davanje, subkutanozno davanje, intramuskularno davanje, intranazalno davanje, dermalno davanje, lokalno davanje, oftamološko davanje, bukalno davanje, trahealno davanje, bronhijalno davanje, sublingualno davanje ili optičko davanje. Ovde opisano jedinjenje je davano pomoću poznatih farmaceutskih formulacija, uključujući tablete, kapsule ili eliksire za oralno davanje, supozitorije za rektalno davanje, sterilne rastvore ili suspenzije za parenteralno davanje ili intramuskularno davanje, losione, gelove, masti ili kreme za lokalno davanje i slično.
[0102] Terapeutski efikasna količina će varirati od, između ostalog, navedene bolesti, stanja bolesti, godina i relativnog zdravlja subjekta, jačine davanog jedinjenja, načina davanja i potrebnog lečenja . Potreba doza će takođe varirati od načina davanja, posebno stanja koje se leči i željenog efekta.
[0103] Farmaceutski prihvatljivi oblici soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju acetat, benzensulfonat,
2
benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamzilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gliceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subaketat, sukcinat, sulfat, vodoniksulfat, tanat, tartrat, teoklat, tozilat, i trietiodidne soli. Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, dieatnolamin, N-metil-D-glukamin, L-lizin, L-arginin, amonijum, etanolamin, piperazin i trietanolaminske soli.
[0104] Farmaceutski prihvatljiva kisela so je obrazovana reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja formule (I) sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom obuhvataju, ali bez ograničenja, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, sumpornu, azotnu, fosfornu, ćilibarnu, maleinsku, mravlju, sirćetnu, propionsku, fumarinu, limunsku, tartarnu, mlečnu, benzojevu, salicilnu, glutaminsku, aspartansku, p-toluensulfonsku, benzensulfonsku, metansulfonsku, etansulfonsku, naftalensulfonsku kao što je 2-naftalensulfonska, ili heksanska kiselina. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so jedinjenja formule (I) može sadržati ili biti, na primer, hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, nitrat, fosfat, sukcinat, maleat, formijaz, acetat, propionat, fumarat, citrat, tartrat, lactat, benzoat, salicilat, glutamat, aspartat, p-toluensulfonat, benzenesulfonat, metanesulfonat, etanesulfonat, naftalensulfonat (npr., 2-naftalensulfonat) ili heksanoatna so.
[0105] Slobodni oblici kiselina i baza jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni iz odgovarajućih oblika baznih adicionih soli i kiselih adicionih soli, respektivno. Na primer jedinjenje prema pronalasku u obliku kisele adicione soli može biti pretvoreno u odgovarajući slobodni bazni oblik tretiranja sa pogodnom bazom (npr., rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksida, i slično). Jedinjenje prema pronalasku u obliku bazne asicione soli može biti pretvoreno u odgovarajuću slobodnu kiselunu tretiranjem sa pogodnom kiselinom (npr., hlorovodonična kiselina, itd.).
[0106] Derivati prolekova jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni poznatim postupcima stručnjacima iz ove oblasti (npr., za dodatne detalje videti Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; celokuni sadržaj je uključen ovde kao referenca).
[0107] Jedinjenja prema zaštitćenim derivatima prema pronalasku mogi biti poznati od stane osobe iz struke . Detaljni opis primenjenih tehnika za dobijanje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje može se naći u T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999. čiji kompeltan sadržaj je ovde obuhvaćen kao refenca. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena kao njihovi pojedinačni steroizomeri reakcijom sa racemskom smešom jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se obrazovao par diasteroizomernih jedinjanja, odvajanje diasteroizomera i regeneraciju optički aktivnih izomera. Razdvajanje enantiomera može biti izvedeno korišćenjem kovalentih diasteroizomernih derivata jedinjenja prema pronalasku, ili korišćenjem kompleksa koji disosuju (npr., kristalne diasteroizomerne soli). Diastereomeri imaju različite fizičke osobine (npr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i mogu biti lako odvojeni uzimanjem u obzir ovih različitosti. Diasteroizomeri mogu biti odvojeni hromatografski, ili tehnikama odvajanja/razdvajanja zasnovnih na razlikama u rastvorljivosti . Optički čisti enantimer je zatim regenerisan, zajedno sa sredstvom za razdvajanje, sa bilo kojim praktičnim sredstvom koje neće dovesti do racemizacije . Detaljni opis primenjenih tehnika za razdvajanje
2
steroizomera jedinjenja iz njihove racemske smeše može se naći kod Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981, čiji kompletan sadržaj je ovde obuhvaćen kao refenca
[0108] Pogodni farmaceutki prihvatljivi nosači, razblaživači, adjuvanti, ili eksciijensi za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku uključuju tablete (obložene tablete) napravljene prema primeru kolidona ili šelaka, guma Arabike, talka, titanijum dioksida ili šećera, kapsula (želatinskih), rastvora (rastvora vodenih ili vodeno etanolnih rastvora ), sirupa koji sadrže aktivne supstance, emulzije ili prahove za inhalaciju (različitih saharida kao što su laktoza ili glukoza, soli i smeše ovih ekscipijenata sa drugim ) i aerosoli (rastvori za inhalaciju koji sadrže propelant ili bez propelanta).
[0109] Ekscipijenti koji mogu biti korišćeni uključuju, na primer vodu, farmaceutski prihvatljve organske rastvarače, kao što su parafini (npr., frakacije petroleuma), biljna ulja (npr. ulje kikirikija ili susama ), mono-ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol), nosači kao prirodna mineralna ulja (npr., kaolin, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (npr., visoko dispergovani silicijumska kiselina i silkati ), šećeri (npr., šećer od šererne trske, laktoza i glukoza ), emulgatori (npr., lignin, , metilceluloze, skroba i polivinilpirolidon) i lubrikansi (npr., magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat ).
[0110] Jedinjenja formule (I) mogu biti napravljena prema različitim postupcima, od kojih su neka poznata u ovoj oblasti . Na primer, opisani postupci u PCT objavi WO2011/060295 (uključen ovde kao refenca) mogu biti korišćeni, sa pogodnim modifikacijama, za pripremanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Primeri postupaka za dobijanje jedinjenja prema pronalasku su ovde opisani, obuhvaćeni u primerima.
[0111] U izvesnim izvođenjima, jedinjenja formule (I) su napravljena: (a) opciono pretvaranjem jedinjenja prema pronalasku u farmaceutski prihvatljivu so ; (b) opciono pretvaranjem soli jedinjenja prema pronalasku u oblik koji nije so; (c) opciono pretvaranje neoksidovanog oblika jedinjenja prema pronalasku u farmaceutski prihvatljivi N-oksid; (d) opciono razdvajanje pojedinačnog izomera jedinjenja prema pronalasku iz smeše izomera; (e) opciono pretvaranje nederivatizovanog jedinjenja prema pronalasku u farmaceutski prihvatljive derivate proleka; i (f) opciono pretvaranje derivata proleka jedinjenja prema pronalasku u nederivatizovani oblik.
[0112] Sadržaji svih ovde citiranih patenata, objavljenjih prijava i referenci su obuhvaćeni pozivanjem na njih u potpunosti.
PRIMERI
[0113] Prikazani pronalazak se dalje prikazan kroz sledeće primere koji prikazuju dobijanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku. Primeri su samo za ilustrativne svrhe i nemaju nameru, niti su napravljeni da ograničavaju pronalazak na bilo koji način. Osobe iz struke će znati da varijacije i modifikacije mogu biti napravljene bez menjanja obima pronalaska.
[0113] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) i masene spektrometirje (MS) za opisana jedinjenja dole u primerima i onima ovde opisanim su bili konzistentni sa jedinjenjima ovih formula .
[0114] Postupak tečna hromatografija-masena spektrometrija (LC-MS) :
1. Uzorci su propušteni kroz Agilent Technologies 6120 MSD sistem sa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 µm) kolonom za reverznu fazu (4.6 x 50 mm) na sobnoj temperaturi sa protokom 1.5 mL/minutu.
2. Mobilna faza je rastvarač A (voda/0.1 % mravlja kiselina) i rastvarač B (acetonitril/0.1 % mravlja kiselina): 95 %/5 % do 0 %/100 % (A/B) u toku 5 minuta.
3. Maseni spektri (m/z) su zabeleženi korišćenjem jonizacije u elektrospreju (ESI).
4. Podaci jonizacije su zaokruženi na najbliži broj.
Protonski NMR Spektri:
[0116] Osim ako nije drugačije navedeno, svi<1>H NMR spektri su urađeni na Varianovim serijama Mercury 300 MHz ili Bruker 500MHz. Svi primećeni protoni su zabeleženi kao deo na milion (ppm) niz polje od tetrametilsilana pomoću konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih signala: npr., s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet) i br (širok).
Intermedijer 1: 1-(2-(2-Metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
Postupak A
[0117]
Intermedijer 1
Korak 1:
[0118] U rastvor N-(2-metoksi-5-nitrofenil)formamida (0.30 g, 1.53 mmol) u 4 mL smeše THF i DMF (1:1) dodato je 122.4 mg NaH (60%, 3.06 mmol) na 0 °C. Pripremljen je N-formamid iz 2-metoksi-5-nitroanilina sa mravljom kiselinom sa poznatim postupcima opisanim u PCT Int, Appl. 2006102642. Dobijena suspenzija je zagrejana na st i mešana u toku 30 min i ohlađena ponovno na 0 °C. U dobijenu smešu je dodat rastvor 4-hloro-2-(metil-sulfonil)pirimidina (0.35 g, 1.84 mmol) u 2 mL smešu THF i DMF (1:1). 2-(Metilsulfonil)pirimidin je sintetisan pomoću mCPBA ili Oxone® respektivno poznatim postupcima opisanim u PCT Int, Appl. 2007117465 i PCT Int, Appl. 2007023105. Smeša je mešana u toku 30 min na 0 °C. Dodata je hladna voda i 3mL IN vodenog NaOH da bi se obrazovala čvrsta supstanca. Smeša je mešana u toku 30 min na st. Dobijene čvrste supstance su sakupljene ceđenjem, oprane i zatim osušene na vakumu da bi se dobio 4-hloro-N-(2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin kao žuta čvrsta supstanca (0.40 g, 88%); MS (ESI) m/z 281 [M+H]<+>.
Korak 2:
1
[0119] U rastvor 3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida (59.0 mg, 0.53 mmol) u 2 mL DMF dodato je 28.6 mg NaH (60%, 0.72 mmol) na 0 °C. Dobijena suspenzija je mešana na st u toku 30 min i zatim ohlađena na 0 °C. U dobijenu smešu je dodat rastvor gornjeg intermedijera (0.10 g, 0.36 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku 30 min i ohlađena sa MeOH. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dodata je hladna voda i čvrsti talog je proceđen da bi se dobio željeni Intermedijer 1 kao žuta čvrsta supstanca (0.11 g, 87%); MS (ESI) m/z 355.2 [M+H]<+>.
Postupak B
[0120]
Intermedijer 1
[0121] 1-(2-Hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid (130 mg, 0.59 mmol) je dodat u smešu 2-metoksi-5-nitroanilina (88.6 mg, 0.53 mmol), Pd(OAc)2(6.5 mmol, 0.029 mmol), (6)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalena (BINAP, 36.5 mg, 0.059 mmol), K2CO3(161.8 mg, 1.17 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana (degasiranog u toku 20 min pre upotrebe). 1-(2-Hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid je dobijen poznatim postupkom kao što je opisano u WO 2013/109882 A1.
[0122] Dobijena smeša je mešana na 100 °C u toku 5 h i zatim je koncentrovana u vakuumu. Hladna voda je dodata i staložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem , isprana sa DCM (5 mL) i osušena da bi se dobio željeni Intermedijer 1 kao čvrsta žuta supstanca (0.13 g, 65%); MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]<+>.
Intermedijer 2: 3-metil-l-(2-(3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0123] Pomoću N-(3-nitrofenil)formamida, Intermedijer 2 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 3: 3-metil-1-(2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0124] Pomoću N-(3-metil-5-nitrofenil)formamida, Intermedijer 3 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 4: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0125] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 4 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 482. [M+H]<+>.
Intermedijer 5: 1-(2-(2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
2
[0126] Pomoću 2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida , Intermedijer 5 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 369.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 6: N-(2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amin
[0127] Pomoću 3-metil-1H-pirazola, Intermedijer 6 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 327.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 7: 3-metil-1-(5-metil-2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0128] Pomoću 3-metil-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 7 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: 1-(2-(2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0129] Pomoću 2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 8 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 9: 1-(2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0130] Pomoću 4-fluoro-3-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 9 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 343.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 10: 3-metil-1-(2-(4-morfolino-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0131] U rastvor Intermedijera 9 (200 mg, 0.59 mmol), DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) u DMAA (10 mL) dodat je morfolin (0.076 mL, 0.88 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na do 80 °C u toku 2h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i smeša je ekstrahovana sa DCM. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio željeni intermedijer kao crvena čvrsta supstanca (220.2 mg, 92%); MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 11: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0132] Pomoću 1-(piperazin-1-il)etanona, Intermedijer 11 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 451.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 12: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0133] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 12 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 13: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0134] Pomoću Intermedijera 12, Intermedijer 13 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 14: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0135] Pomoću Intermedijera 12, Intermedijer 14 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 15: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0136] Pomoću Intermedijera 12, Intermedijer 15 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 16: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0137] Pomoću Intermedijera 12, Intermedijer 16 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 438.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 17: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0138] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 17 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 18: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0139] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 18 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 19: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0140] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 19 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 20: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0141] Pomoću Intermedijera 19, Intermedijer 20 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 21: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0142] Pomoću Intermedijera 19, Intermedijer 21 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 22: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
4
[0143] Pomoću Intermedijera 19, Intermedijer 22 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 23: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0144] Pomoću Intermedijera 19, Intermedijer 23 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 24: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0145] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 24 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 25: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0146] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 25 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 359.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 26: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0147] Pomoću Intermedijera 25, Intermedijer 26 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 27: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0148] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 27 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 28: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0149] Pomoću Intermedijera 25, Intermedijer 28 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 384.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 29: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(1,4-oksazepan-4-il)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0150] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 29 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 30: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0151] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 30 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 31: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0152] Pomoću Intermedijera 17, Intermedijer 31 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 32: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0153] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida, Intermedijer 32 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 386.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 33: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0154] Pomoću Intermedijera 32, intermedijer 33 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 34: 1-(5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0155] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 34 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 35: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0156] Pomoću Intermedijera 34, Intermedijer 35 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 474.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 36: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0157]
Intermedijer 12Intermedijer 36
[0158] U rastvor Intermedijera 12 (350 mg, 0.94 mmol), pirazola (96.0 mg, 1.41 mmol) u DMAA (10 mL) dodat je cezijum karbonat (612.5 mg, 1.88 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 16h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i smeša je ekstrahovana sa DCM. Sirova smeša je pročišćena hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio Intermedijer 36 kao crvena čvrsta supstanca (315.9 mg, 80%); MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 37: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0159] Pomoću Intermedijera 34, Intermedijer 37 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijer 10; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 38: 3-ciklopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0160] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 38 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 39: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0161] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 39 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 40: N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamid
[0162]
Intermedijer 40
Korak 1:
[0163] U rastvor 5-bromo-1,3-dinitrobenzena (0.25 g, 1.01 mmol) u 10 mL dimetoksietana dodat je 1-metil-1H-pirazol-4-boronska kiselina (0.14 g, 1.11 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (41 mg, 0.05 mmol) i 1M Na2CO3(2.5 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 16h. Reakciona smeša je, razblažena sa etil acetatom, isprana sa zas. rastvorom NaHCO3, rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 0.16 g naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance ; MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]<+>.
Korak 2:
[0164] U smešu gornjeg dinitro jedinjenja (0.16 g, 0.65 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat amonijum sulfid (0.5 mL). Reakcija je zagrejana na 90 °C u toku 2h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i praćena dodavanjem vode. Staložena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa etanolom i vodom, zatim osušena da bi se dobilo 0.13 g amino jedinjenja; MS (ESI) m/z 219.1 [M+H]<+>.
Korak 3:
[0165] U rastvor amino jedinjenja (60 mg, 0.27 mmoli) u acetonitrilu (10 mL) dodata je mravlja kiselina (0.2 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen sa vodom . Staložena čvrsta supstanca (40 mg) je proceđena i korišćena direktno u sledećem koraku ; MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 41: 3-metil-1-(2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0166] Pomoću Intermedijera 40, Intermedijer 41 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 405.1 [M+H]+.
Intermedijer 42: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamid
[0167]
Intermedijer 42
Korak 1:
[0168] Gvanidin nitrat (1.22 g, 10.00 mmol) je dodat u porcijama u ohlađenu smešu 4-bromo-2-metoksianilina (2.02 g, 10.00 mmol) u 85% sumpornoj kiselini (15.68 mL, 250.00 mmol). Dobijena plava smeša je mešana u toku 45 min na 0 °C i polako je sipana preko dobro mešane smeše IN NaOH (40 mL) i leda (120 g). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat u heksanu) dobijeno je 1.20 g 4-bromo-2-metoksi-5-nitrobenzenamina; MS (ESI) m/z 247.0 [M+H]<+>.
Korak 2:
[0169] U rastvor 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina (0.25 g, 1.01 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana je dodat 1-metil-1H-pirazol-4-boronska kiselina (0.14 g, 1.11 mmol), [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (41 mg, 0.05 mmol) i 1M Na2CO3(2.5 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 16h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zas. rastvorom NaHCO3, rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u heksanu ) da bi se dobilo naslovno jedinjenje ; MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]<+>.
Korak 3:
[0170] U rastvor 4-pirazoloamino jedinjenja (0.16 g, 0.65 mmol) u acetonitrilu (16 mL) je dodata mravlja kiselina (0.7 mL). Reakciona smeša je zagrejana na na 80 °C u toku 16h. Rekciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je razblažena sa vodom . Staložena čvrsta supstanca (0.14 g) je proceđena i korišćena direktno u sledećem koraku ; MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 43: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0171] Pomoću Intermedijera 42, Intermedijer 43 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 44: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenil)formamid
[0172] Pomoću 1-(terc-butoksikkarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilboronske kiseline, Intermedijer 44 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 42; MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 45: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0173] Pomoću Intermedijera 44, Intermedijer 45 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 46: 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin
[0174]
Intermedijer 46
[0175] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 46 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 47: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0176] Pomoću 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida i Intermedijera 46, Intermedijer 47 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 457.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 48: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0177] Pomoću 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida i Intermedijera 46, Intermedijer 48 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 458.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 49: 1-(2-(4-fluoro-2-izopropoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0178] Pomoću 4-fluoro-2-izopropoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 49 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 401.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 50: 1-(2-(2-izopropoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metipyrimdin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0179] Pomoću Intermedijera 49, Intermedijer 50 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 51: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenilamino)5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0180] Pomoću Intermedijera 44, Intermedijer 51 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 52: 5-metoksi-2-nitrobifenil-4-amin
[0181] Pomoću benzen boronske kiseline i 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 52 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijeru 42; MS (ESI) m/z 245.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 53: 1-(2-(5-metoksi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0182] Pomoću Intermedijera 52, Intermedijer 53 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 431.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 54: (1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0183] Pomoću Intermedijera 46 i (1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanola, Intermedijer 54 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 55: 3-terc-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0184] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 3-terc-butil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 55 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 56: 2’,5-dimetoksi-2-nitrobifenil-4-amin
[0185] Pomoću 2-metoksifenilboronske kiseline i 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 56 je dobijen kao što je opisano za Intermedijer 42; MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 57: 1-(2-(2’,5-dimetoksi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0186] Pomoću Intermedijera 56, Intermedijer 57 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 461.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 58: 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoksi-5-nitroanilin
4
[0187] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 4,4-difluoropiperidina, Intermedijer 58 je dobijen kao što je opisano u Intermedijeru 10; MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 59: 1-(2-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0188] Pomoću Intermedijera 58, Intermedijer 59 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 60: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0189] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 60 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 61: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0190] Pomoću Intermedijera 60, Intermedijer 61 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijer 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 62: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0191] Pomoću Intermedijera 12, Intermedijer 62 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijer 10; MS (ESI) m/z 398.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 63: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0192] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 63 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 435.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 64: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0193] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 64 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 65: 1-(5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0194] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 65 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]<+>.
Intermedijer 66: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0195] Pomoću Intermedijera 65, Intermedijer 66 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 67: 1-(2-(4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0196] Pomoću Intermedijera 12 i 1-(2-fluoroetil)piperazin hidrohlorida, Intermedijer 67 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 485.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 68: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0197] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 68 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 69: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0198] Pomoću Intermedijera 68, Intermedijer 69 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 70: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0199] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 70 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 453.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 71: 3-(4-fluorofenil)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0200] Pomoću Intermedijera 70, Intermedijer 71 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 520.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 72: 3-terc-butil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0201] Pomoću Intermedijera 55, Intermedijer 72 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 73: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0202] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 73 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 460.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 74: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0203] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 74 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijer 10; MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 75: 2-hloro-4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin
[0204] Pomoću 2,4-dihloropirimidina i 43-fenil-1H-pirazola, Intermedijer 75 je pripremljen kao što je opisano u WO 2013/109882; MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 76: 2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilin
[0205] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 76 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 77: N-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amin
[0206] Pomoću Intermedijera 75 i Intermedijera 76, Intermedijer 77 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 78: 3-terc-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0207] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 3-terc-butil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 78 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 79: 3-terc-butil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0208] Pomoću Intermedijera 78, Intermedijer 79 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 80: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0209] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 80 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 508.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 81: 3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0210] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 81 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 82: 3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0211] Pomoću Intermedijera 81, Intermedijer 82 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 530.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 83: (1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0212] U rastvor Intermedijera 64 (0.2 g, 0.40 mmol) u THF (5 mL) dodato je 4.0 mL DIBAL (1M rastvora u toluenu) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C u toku 16 h. Dodata je ledena voda u reakciju.
4
Rastvarač je uklonjen i ostatak smeše je ekstrahovan sa DCM, osušen iznad NaSO4. Željeni intermedijer je prečišćen hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u DCM) da bi se dobilo 0.16 g kao čvrste žute supstance; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 84: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0213] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 84 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 85: 1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0214] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 85 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 504.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 86: 1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0215] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 86 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 87: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0216] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 87 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 88: 3-terc-butil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0217] Pomoću Intermedijera 78, Intermedijer 88 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 484.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 89: 3-terc-butil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0218] Pomoću Intermedijera 78, Intermedijer 89 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 90: 3-terc-butil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0219] Pomoću Intermedijera 78, Intermedijer 90 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 91: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0220] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 91 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 92: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0221] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 92 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 93: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0222] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 93 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 94: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0223] Pomoću N-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 94 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 95: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0224] Pomoću N-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 95 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 96: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0225] Pomoću N-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 96 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 97: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0226] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 97 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 98: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0227] Pomoću Intermedijera 97, Intermedijer 98 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 99: 3-ciklopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
4
[0228] Pomoću 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 99 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 413.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 100: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0229] Pomoću Intermedijera 99, Intermedijer 100 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 101: 3-terc-butil-1-(2-(4-(etil(2-metoksietil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0230] Pomoću Intermedijera 78, Intermedijer 101 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 498.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 102: 3-(furan-3-il)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0231] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(furan-3-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 102 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 103: 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0232] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karbaldehid, Intermedijer 103 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 104: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0233] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 104 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 507.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 105: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0234] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 4-(furan-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehida, Intermedijer 105 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 509.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 106: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0235] Pomoću Intermedijera 99, Intermedijer 106 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 107: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
4
[0236] Pomoću Intermedijera 63, Intermedijer 107 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 543.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 108: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0237] Pomoću N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 108 je dobijen kao što je opisano u postupku A; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 109: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0238] Pomoću Intermedijera 38, Intermedijer 109 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 110: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0239] Pomoću 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida id 4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrobenzenamina, Intermedijer 110 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 427.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 111: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0240] Pomoću 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida i 5-metoksi-N<1>,N<1>-dimetil-2-nitrobenzen-1,4-diamina, Intermedijer 111 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 112: 1-(5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0241] Pomoću 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehida i 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 112 je dobijen kao što je opisano u postupku B; MS (ESI) m/z 444.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 113: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0242] Pomoću Intermedijera 112, Intermedijer 113 je dobijen kao što je opisano u dobijanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 523.2 [M+H]<+>.
Primer 1
Jedinjenje 1: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0243]
4
Intermedijer 1Jedinjenje 1
Korak 1:
[0244] U rastvor Intermedijera 1 (35.0 mg, 0.10 mmol), diizopropiletilamina (DIPEA, 50 µL, 0.30 mmol) u dimetilacetamidu (DMAA, 2 mL) dodato je 18.5 mg azetidin hidrohlorida (0.20 mmol) na st. Posle mešanja u toku 20 min, dodato je 62.8 mg natrijum triacetoksiborohidrida (NaBH(OAc)3, 0.30 mmol) u smešu i dobijena smeša je mešana na st u toku 16 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i smeša je prečišćana hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM) da bi se dobilo 4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina kao crvene čvrste supstance (32.0 mg, 82%); MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]<+>.
Korak 2:
[0245] U rastvor gornjeg nitro jedinjenja (56.0 mg, 0.14 mmol) u 3 mL smeše etanola i vode (5:1) dodato je 78.2 mg gvožđa (1.42 mmol) i amonijum hlorida (38.0 mg, 0.71 mmol). Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 2h.2M rastvor amonijaka u MeOH (2mL) je dodat i dobijana smeša je proceđena kroz Celite. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je ekstrahovan sa DCM, ispran sa zas. rastvorom NaHCO3, rastvorom soli, osušen izannad anhidrovanog Na2SO4. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (0 do 20% MeOH u DCM sa 0.1% NH3) da bi se dobio N-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksibenzen-1,3-diamin kao beličasta čvrsta supstanca (38.0 mg, 69%); MS (ESI) m/z 366.2 [M+H]<+>.
Korak 3:
[0246] U rastvor gornjeg anilina (36.0 mg, 0.10 mmol) i DIPEA (18.8 µL, 0.11 mmol) u DCM (2 mL) je dodat rastvor akriloil hlorida (8.01 µL, 0.10 mmol) u DCM (0.2 mL) na -20 °C. Smeša je mešana u toku 1 h i rashlađena dodavanjem zas. rastvora NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa DCM i osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. (26.9 mg, 65%); MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]<+>.
Primer 2
Jedinjenje 2: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0247] Pomoću Intermedijera 1 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno u Primeru 1; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Primer 3
Jedinjenje 3: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
4
[0248] Pomoću Intermedijera 2 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 390.2 [M+H]<+>.
Primer 4
Jedinjenje 4: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0249] Pomoću Intermedijera 2 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]<+>.
Primer 5
Jedinjenje 5: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid
[0250] Pomoću Intermedijera 3 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]<+>.
Primer 6
Jedinjenje 6: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0251] Pomoću Intermedijera 71 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 573.3 [M+H]<+>.
Primer 7
Jedinjenje 7: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0252] Pomoću Intermedijera 72 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 8
Jedinjenje 8: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0253] Pomoću Intermedijera 5 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Primer 9 Jedinjenje 9: N-(4-metoksi-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid [0254] Pomoću Intermedijera 6, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 351.2 [M+H]<+>.
Primer 10
4
Jedinjenje 10: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid
[0255] Pomoću Intermedijera 7 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]<+>.
Primer 11
Jedinjenje 11: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0256] Pomoću Intermedijera 8 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Primer 12
Jedinjenje 12: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0257] Pomoću Intermedijera 10 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 475.3 [M+H]<+>.
Primer 13
Jedinjenje 13: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0258] Pomoću Intermedijera 11 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 516.3 [M+H]<+>.
Primer 14
Jedinjenje 14: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0259] Pomoću Intermedijera 13 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 15
Jedinjenje 15: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0260] Pomoću Intermedijera 13 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 16
Jedinjenje 16: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0261] Pomoću Intermedijera 14 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]<+>.
Primer 17
Jedinjenje 17: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0262] Pomoću Intermedijera 15 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]<+>.
Primer 18
Jedinjenje 18: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid
[0263] Pomoću Intermedijera 16 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]<+>.
Primer 19
Jedinjenje 19: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0264] Pomoću Intermedijera 18 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 20
Jedinjenje 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0265] Pomoću Intermedijera 18 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 21
Jedinjenje 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0266] Pomoću Intermedijera 18 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 22
Jedinjenje 22: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0267] Pomoću Intermedijera 18 i dimetil amina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]<+>.
1
Primer 23
Jedinjenje 23: N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0268] Pomoću Intermedijera 18 i N,1-dimetilazetidin-3-amin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 24
Jedinjenje 24: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0269] Pomoću Intermedijera 20 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 25
Jedinjenje 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0270] Pomoću Intermedijer 20 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 26
Jedinjenje 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0271] Pomoću Intermedijera 20 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 579.3 [M+H]<+>.
Primer 27
Jedinjenje 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0272] Pomoću Intermedijera 20 i (R)-pirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 28
Jedinjenje 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0273] Pomoću Intermedijera 20 i (S)-pirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 29
2
Jedinjenje 29: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0274] Pomoću Intermedijera 21 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 30
Jedinjenje 30: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid
[0275] Pomoću Intermedijera 22 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 31
Jedinjenje 31: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0276] Pomoću Intermedijera 23 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 550.3 [M+H]<+>.
Primer 32
Jedinjenje 32: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0277] Pomoću Intermedijera 18 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 33
Jedinjenje 33: N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0278] Pomoću Intermedijera 24 i morfolina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 34
Jedinjenje 34: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0279] Pomoću Intermedijera 26 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 491.2 [M+H]<+>.
Primer 35
Jedinjenje 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0280] Pomoću Intermedijera 26 i (S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 36
Jedinjenje 36: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0281] Pomoću Intermedijera 24 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]<+>.
Primer 37
Jedinjenje 37: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0282] Pomoću Intermedijera 27 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 546.3 [M+H]<+>.
Primer 38
Jedinjenje 38: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmethty)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0283] Pomoću Intermedijera 28 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]<+>.
Primer 39
Jedinjenje 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0284] Pomoću Intermedijera 26 i (R)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 40
Jedinjenje 40: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-il)fenil)akrilamid
[0285] Pomoću Intermedijera 29 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 41
Jedinjenje 41: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)akrilamid
[0286] Pomoću Intermedijera 30 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 532.3 [M+H]<+>.
4
Primer 42
Jedinjenje 42: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0287] Pomoću Intermedijera 31 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]<+>.
Primer 43
Jedinjenje 43: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0288] Pomoću Intermedijera 31 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 580.3 [M+H]<+>.
Primer 44
Jedinjenje 44: N-(4-metoksi-5-(4-(4-((3-metoksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0289] Pomoću Intermedijera 13 i 3-metoksiazetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 45
Jedinjenje 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0290] Pomoću Intermedijera 13 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 46
Jedinjenje 46: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0291] Pomoću Intermedijera 13 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.13 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.83∼2.86 ppm (4H, t), 3.80∼3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.34∼6.39 ppm (1H, d), 6.67∼6.76 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.17 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.45 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 47
Jedinjenje 47: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0292] Pomoću Intermedijera 15 i dimetil amina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 506.3 [M+H]<+>.
Primer 48
Jedinjenje 48: N-(5-(4-(3-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0293] Pomoću Intermedijera 33 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]<+>.
Primer 49
Jedinjenje 49: N-(5-(5-hloro-4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0294] Pomoću Intermedijera 35 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 555.2 [M+H]<+>.
Primer 50
Jedinjenje 50: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0295] Pomoću Intermedijer 35 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]<+>.
Primer 51
Jedinjenje 51: N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0296] Pomoću Intermedijera 35 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 599.2 [M+H]<+>.
Primer 52
Jedinjenje 52: N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0297] Pomoću Intermedijera 35 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]<+>.
Primer 53
Jedinjenje 53: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)akrilamid
[0298] Pomoću Intermedijera 36 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]<+>.
Primer 54
Jedinjenje 54: N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0299] Pomoću Intermedijera 37 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 598.3 [M+H]<+>.
Primer 55
Jedinjenje 55: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0300] Pomoću Intermedijera 39 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.90∼0.95 ppm (4H, m), 1.92∼2.03 ppm (3H, m), 2.84∼2.85 ppm (4H, m), 3.14 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.80∼3.82 ppm (4H, m), 3.89 ppm (3H, s), 5.82 ppm (1H, d), 6.39∼6.44 (1H, d), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.93 ppm (1H, s), 7.09 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.85 ppm (1H, s), 8.98 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
Primer 56
Jedinjenje 56: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0301] Pomoću Intermedijera 39 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 591.3 [M+H]<+>.
Primer 57
Jedinjenje 57: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid
[0302] Pomoću Intermedijera 41 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]<+>.
Primer 58
Jedinjenje 58: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid
[0303] Pomoću Intermedijera 43 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Primer 59
Jedinjenje 59: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid
[0304] Pomoću Intermedijera 45 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 60
Jedinjenje 60: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0305] Pomoću Intermedijera 47 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 522.3 [M+H]<+>.
Primer 61
Jedinjenje 61: N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0306] Pomoću Intermedijera 48 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Primer 62
Jedinjenje 62: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0307] Pomoću Intermedijera 48 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 63
Jedinjenje 63: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0308] Pomoću Intermedijera 50 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 64
Jedinjenje 64: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid
[0309] Pomoću Intermedijera 51 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 65
Jedinjenje 65: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metoksibifenil-2-il)akrilamid
[0310] Pomoću Intermedijera 53 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]<+>.
Primer 66
Jedinjenje 66: N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0311] Pomoću Intermedijera 54, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Primer 67
Jedinjenje 67: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0312] Pomoću Intermedijera 72 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 561.3 [M+H]<+>.
Primer 68
Jedinjenje 68: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil-3-metil-1H-pirazol-1-pirimidin-2-ilamino)-2’,5-dimetoksibi-fenil-2-il)akrilamid
[0313] Pomoću Intermedijera 57 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 526.3 [M+H]<+>.
Primer 69
Jedinjenje 69: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4,4-difluoropi-peridin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid
[0314] Pomoću Intermedijera 59 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]<+>.
Primer 70
Jedinjenje 70: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0315] Pomoću Intermedijera 61 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 71
Jedinjenje 71: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0316] Pomoću Intermedijera 62 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 451.3 [M+H]<+>.
Primer 72
Jedinjenje 72: N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0317] Pomoću Intermedijera 13 i 3-fluoroazetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 73
Jedinjenje 73: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0318] Pomoću Intermedijera 64 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.85∼2.86 ppm (4H, t), 3.46 ppm (2H, s), 3.81∼3.83 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82∼6.43 ppm (2H, dd), 6.72∼6.76 ppm (1H, dd), 6.96 ppm (1H, s), 7.34∼7.35 (1H, d), 7.41∼7.43 ppm (1H, t), 7.47∼7.50 ppm (2H, t), 8.04∼8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53∼8.54 ppm (1H, d), 9.07 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
Primer 74
Jedinjenje 74: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0319] Pomoću IntermedijerA 39 I dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-0.95 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.19 (br s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.82 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.80 (dd, J = 1.5 Hz, 10 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.0 Hz, 17 Hz, 1H), 6.45-6.68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)
Primer 75
Jedinjenje 75: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0320] Pomoću Intermedijera 20 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 507.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.12 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.82∼2.84 ppm (4H, t), 3.79∼3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.79 ppm (1H, d), 6.31∼6.36 ppm (1H, d), 6.66∼6.75 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.96 ppm (1H, d), 8.37 ppm (1H, s), 8.83 ppm (1H, d), 8.89 ppm (1H, s), 9.11 ppm (1H, s)
Primer 76
Jedinjenje 76: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0321] Pomoću Intermedijera 20 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 77
Jedinjenje 77: N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0322] Pomoću Intermedijera 66 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]<+>.
Primer 78
Jedinjenje 78: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0323] Pomoću Intermedijera 64 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-1.96 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.08 (b rs, 1H).
Primer 79
Jedinjenje 79: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid
[0324] Pomoću Intermedijera 67 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 538.3 [M+H]<+>.
Primer 80
Jedinjenje 80: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0325] Pomoću Intermedijera 69 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 81
Jedinjenje 81: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0326] Pomoću Intermedijera 71 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]<+>.
Primer 82
Jedinjenje 82: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
1
[0327] Pomoću Intermedijera 69 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.08∼1.23 ppm (4H, m), 1.96 ppm (2H, t), 2.37 ppm (4H, s), 2.85∼2.86 ppm (5H, m), 3.18 ppm (4H, t), 3.57 ppm (3H, s), 3.81∼3.83 ppm (5H, m), 3.91 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.45∼6.50 ppm (1H, d), 6.72∼6.81 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.28∼7.32 ppm (3H, m), 7.90 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 9.07 ppm (2H, d), 9.17 ppm (1H, s)
Primer 83
Jedinjenje 83: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0328] Pomoću Intermedijera 73 i dimetilamine, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 513.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.66 ppm (6H, s), 3.46 ppm (2H, s), 3.91 ppm (3H, s), 5.77∼5.81 ppm (1H, dd), 6.37∼6.43 ppm (1H, d), 6.75∼6.84 ppm (1H, q), 6.91 (1H, s), 7.33 ppm (1H, d), 7.40∼7.51 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.16 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 8.98 ppm (1H, br), 9.11 ppm (1H, s), 9.28 ppm (1H, s)
Primer 84
Jedinjenje 84: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0329] Pomoću Intermedijera 74 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 525.3 [M+H]<+>.
Primer 85
Jedinjenje 85: N-(4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0330] Pomoću Intermedijera 77, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 511.3 [M+H]<+>.
Primer 86
Jedinjenje 86: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0331] Pomoću Intermedijera 79 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.39 ppm (9H, s), 2.15 ppm (6H, s), 2.83∼2.85 ppm (4H, t), 3.40 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.35∼6.41 ppm (1H, d), 6.68∼6.77 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.18 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 87
2
Jedinjenje 87: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0332] Pomoću Intermedijera 74 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.05∼1.30 ppm (4H, m), 1.97 ppm (2H, t), 2.20∼2.27 ppm (3H, m), 3.15 ppm (4H, t), 3.57 ppm (2H, s), 3.83∼3.86 ppm (10H, m), 5.77 ppm (1H, d), 6.24 ppm (1H, s), 6.33∼6.38 (1H, d), 6.51∼6.60 ppm (1H, q), 7.22 ppm (1H, d), 7.42∼7.52 ppm (3H, m), 7.93∼8.00 ppm (3H, m), 8.18 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.73 ppm (1H, s), 9.32 ppm (1H, s)
Primer 88
Jedinjenje 88: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0333] Pomoću Intermedijera 80 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 561.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 2.84 ppm (4H, t), 3.51 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82∼5.86 ppm (1H, dd), 6.39∼6.45 ppm (1H, d), 6.70∼6.79 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.19 ppm (1H, t), 7.27 ppm (1H, d), 7.62 ppm (1H, d), 7.78 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
Primer 89
Jedinjenje 89: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0334] Pomoću Intermedijera 82 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Primer 90
Jedinjenje 90: N-(4-metoksi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0335] Pomoću Intermedijera 64 i pirolidina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.65∼1.75 ppm (4H, m), 2.85 ppm (4H, s), 3.66 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.79∼5.83 ppm (1H, d), 6.35∼6.40 ppm (1H, d), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.42∼7.52 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.04 ppm (1H, s), 9.12 ppm (2H, d)
Primer 91
Jedinjenje 91: N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0336] Pomoću Intermedijera 83, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 528.2 [M+H]<+>.
Primer 92
Jedinjenje 92: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0337] Pomoću Intermedijera 64 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.04 ppm (3H, t), 2.17 ppm (6H, s), 2.84∼2.86 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.81∼3.82 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.81 ppm (1H, d), 6.36∼6.42 ppm (1H, d), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.36∼7.51 ppm (3H, m), 8.07 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.14 ppm (2H, d)
Primer 93
Jedinjenje 93: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0338] Pomoću Intermedijera 84 i dietilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 94
Jedinjenje 94: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0339] Pomoću Intermedijera 85 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 557.3 [M+H]<+>.
Primer 95
Jedinjenje 95: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0340] Pomoću Intermedijera 85 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 96
Jedinjenje 96: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0341] Pomoću Intermedijera 86 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 3.47 ppm (2H, s), 3.87 ppm (3H, s), 4.42∼4.49 ppm (3H, m), 4.61∼4.65 ppm (2H, t), 5.83 ppm (1H, d), 6.40∼6.46 ppm (1H, dd), 6.73 ppm (1H, s), 6.78∼6.87 ppm
4
(1H, q), 7.35 ppm (1H, d), 7.40∼7.52 ppm (3H, m), 8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.12 ppm (2H, d), 9.30 ppm (1H, s)
Primer 97
Jedinjenje 97: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0342] Pomoću IntermedijerA 86 I azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]<+>.
Primer 98
Jedinjenje 98: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0343] Pomoću Intermedijera 87 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]<+>.
Primer 99
Jedinjenje 99: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0344] Pomoću Intermedijera 87 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 100
Jedinjenje 100: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0345] Pomoću Intermedijera 88 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]<+>.
Primer 101
Jedinjenje 101: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0346] Pomoću Intermedijera 88 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 102
Jedinjenje 102: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0347] Pomoću Intermedijer 89 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 103
Jedinjenje 103: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0348] Pomoću Intermedijera 89 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]<+>.
Primer 104
Jedinjenje 104: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0349] Pomoću Intermedijera 90 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 105
Jedinjenje 105: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0350] Pomoću Intermedijera 90 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
Primer 106
Jedinjenje 106: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0351] Pomoću Intermedijera 91 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 107
Jedinjenje 107: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0352] Pomoću Intermedijera 91 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 108
Jedinjenje 108: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0353] Pomoću Intermedijera 92 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 109
Jedinjenje 109: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0354] Pomoću Intermedijera 92 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
Primer 110
Jedinjenje 110: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0355] Pomoću Intermedijera 93 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]<+>.
Primer 111
Jedinjenje 111: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0356] Pomoću Intermedijera 93 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 112
Jedinjenje 112: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0357] Pomoću Intermedijera 94 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 113
Jedinjenje 113: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0358] Pomoću Intermedijera 94 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 114
Jedinjenje 114: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0359] Pomoću Intermedijera 95 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 115
Jedinjenje 115: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0360] Pomoću Intermedijera 95 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 116
Jedinjenje 116: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0361] Pomoću Intermedijera 96 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 117
Jedinjenje 117: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0362] Pomoću Intermedijera 96 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 517.3 [M+H]<+>.
Primer 118
Jedinjenje 118: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0363] Pomoću Intermedijera 80 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 573.2 [M+H]<+>.
Primer 119
Jedinjenje 119: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0364] Pomoću Intermedijera 84 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 120
Jedinjenje 120: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0365] Pomoću Intermedijera 98 idimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 121
Jedinjenje 121: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0366] Pomoću Intermedijera 98 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
Primer 122
Jedinjenje 122: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0367] Pomoću Intermedijera 100 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-0.96 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.85-2.87 (m, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.5, 17 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
Primer 123
Jedinjenje 123: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0368] Pomoću Intermedijera 100 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]<+>.
Primer 124
Jedinjenje 124: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0369] Pomoću Intermedijera 4 i dimetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 125
Jedinjenje 125: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0370] Pomoću Intermedijera 4 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]<+>.
Primer 126
Jedinjenje 126: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(etil(2-metoksietil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0371] Pomoću Intermedijera 101 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 127
Jedinjenje 127: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0372] Pomoću Intermedijera 102 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]<+>.
Primer 128
Jedinjenje 128: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0373] Pomoću Intermedijera 103 i dimetilamine hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]<+>.
Primer 129
Jedinjenje 129: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0374] Pomoću Intermedijera 104 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 560.3 [M+H]<+>.
Primer 130
Jedinjenje 130: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0375] Pomoću Intermedijera 105 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]<+>.
Primer 131
Jedinjenje 131: N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0376] Pomoću Intermedijera 105 i dimetilamine hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]<+>.
Primer 132
Jedinjenje 132: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0377] Pomoću Intermedijera 106 i dimetilamine hidrohlorid, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88∼0.93 ppm (5H, m), 2.05∼2.06 ppm (2H, m), 2.15 ppm (6H, s), 2.44 ppm (6H, s), 3.43 ppm (2H, s), 3.84 ppm (3H, t), 4.37∼4.46(3H, m), 4.59∼4.63(2H, m), 5.80 ppm (1H, d), 6.33∼6.39 ppm (1H, dd), 6.68 ppm (1H, s), 6.69∼6.83 ppm (1H, q), 7.94 ppm (1H, s), 8.34 ppm (1H, s), 8.79 ppm (1H, s), 8.94 ppm (1H, s), 9.25 ppm (1H, s)
Primer 134
Jedinjenje 134: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0378] Pomoću Intermedijera 107 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 608.3 [M+H]<+>.
Primer 135
Jedinjenje 135: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0379] Pomoću Intermedijera 107 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 596.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.06 ppm (3H, s), 2.22 ppm (6H, s), 2.81∼2.85 ppm (5H, m), 3.47 ppm (2H, s), 3.67 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.82∼5.85 ppm (1H, dd), 6.40∼6.45 ppm (1H, d), 6.72∼6.84 ppm (1H, q), 6.97 (1H, s), 7.35 ppm (1H, d), 7.42∼7.52 ppm (4H, m), 8.05 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.13∼9.18 ppm (3H, m)
Primer 136
Jedinjenje 136: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0380] Pomoću Intermedijera 108 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]<+>.
Primer 137
Jedinjenje 137: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0381] Pomoću Intermedijera 104 i N-metiletanamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91∼0.95 ppm (5H, m), 1.04 ppm (3H, t), 2.05 ppm (6H, s), 2.17 ppm (3H, s), 2.80∼2.84 ppm (5H, m), 3.55∼3.57 ppm (2H, m), 3.66 ppm (4H, t), 3.88 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.33∼6.39 ppm (1H, dd), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.44 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
Primer 138
Jedinjenje 138: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0382] Pomoću Intermedijera 106 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 572.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.81∼0.95 ppm (5H, m), 1.93 ppm (3H, t), 2.06 ppm (3H, s), 2.80∼2.84 ppm (5H, m), 3.11 ppm (4H, t), 3.51 ppm (3H, s), 3.61∼3.72 ppm (6H, m), 3.82∼3.92 ppm (5H, m), 5.84 ppm (1H,
1
d), 6.41∼6.46 ppm (1H, d), 6.72∼6.81 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.10 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.86 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.16 ppm (1H, s)
Primer 139
Jedinjenje 139: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0383] Pomoću Intermedijera 109 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 501.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88∼0.93 ppm (5H, m), 1.92∼1.99 ppm (3H, m), 2.21 ppm (3H, t), 3.11 ppm (4H, t), 3.48 ppm (2H, s), 3.80∼3.88 ppm (9H, m), 5.73 ppm (1H, d), 6.22 ppm (1H, s), 6.29∼6.34 ppm (1H, d), 6.49∼6.52 ppm (1H, q), 6.99 (1H, d), 7.90 ppm (1H, s), 8.06 ppm (1H, s), 8.36 ppm (1H, d), 8.48 ppm (1H, s), 9.29 ppm (1H, s)
Primer 140
Jedinjenje 140: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0384] Pomoću Intermedijera 39 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91∼0.94 ppm (4H, m), 1.03 ppm (3H, t), 2.07∼2.14 ppm (4H, m), 2.83∼2.85 ppm (4H, t), 3.50 ppm (2H, s), 3.79∼3.81 ppm (4H, t), 3.89 ppm (3H, s), 5.76∼5.82 ppm (1H, dd), 6.32∼6.38 ppm (1H, dd), 6.67∼6.76 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.08 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 8.99 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 141
Jedinjenje 141: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0385] Pomoću Intermedijera 110 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]<+>.
Primer 142
Jedinjenje 142: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0386] Pomoću Intermedijera 111 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 480.4 [M+H]<+>.
Primer 143
Jedinjenje 143: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
2
[0387] Pomoću Intermedijera 111 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Primer 144
Jedinjenje 144: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0388] Pomoću Intermedijera 113 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 578.3 [M+H]<+>.
Primer 145
Jedinjenje 145: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0389] Pomoću Intermedijera 13 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 1; MS (ESI) m/z 507.4 [M+H]<+>.
Uporedni primer 1
Jedinjenje 146: 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)pirimidin-2amin
[0390] Jedinjenje 146 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356.4 [M+H]<+>.
Uporedni primer 2
Jedinjenje 147: 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0391] Jedinjenje 147 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365.3 [M+H]<+>.
Uporedni primer 3
Jedinjenje 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirolidin-3-ol
[0392] Jedinjenje 148 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492.5 [M+H]<+>.
Uporedni primer 4
Jedinjenje 149: 1-((1-(2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0393] Jedinjenje 149 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425.4 [M+H]<+>.
Uporedni primer 5 Jedinjenje 150: 1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirol-3-il)metil)azetidin-3-ol
[0394] Jedinjenje 150 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426.3 [M+H]<+>.
Uporedni primer 6
Jedinjenje 151: 1-((3-ciklopropil-1-(2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0395] Jedinjenje 151 je dobijeno kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451.5 [M+H]<+>.
Uporedni primer 7
Jedinjenje 152: 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin
[0396] Pomoću Intermedijera 64, jedinjenje 152 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 531.2 [M+H]<+>.
Uporedni primer 8
Jedinjenje 153: N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin
[0397] Pomoću jedinjenja 152, jedinjenje 153 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 501.4 [M+H]<+>.
Uporedni primer 9
Jedinjenje 154: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)but-3-enamid
[0398] Pomoću jedinjenja 153, jedinjenje 154 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Uporedni primer 10
Jedinjenje 155: (E)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)pent-2-enamid
[0399] Pomoću jedinjenje 153, jedinjenje 155 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Uporedni primer 11
Jedinjenje 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)heks-3-enamid
[0400] Pomoću jedinjenja 153, jedinjenje 157 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]<+>.
Uporedni primer 12
Jedinjenje 157: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)propionamid
4
[0401] Pomoću jedinjenja 153, jedinjenje 157 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 557.7 [M+H]<+>.
Uporedni primer 13
Jedinjenje 158: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)propionamid
[0402] Pomoću jedinjenja 153, jedinjenje 158 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primeru 1; MS (ESI) m/z 569.7 [M+H]<+>.
Uporedni primer 14
Jedinjenje 159: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)-2-fluoroakrilamid
[0403] Pomoću jedinjenja 153, jedinjenje 159 je dobijeno kao što je opisano u dobijanju primer 1; MS (ESI) m/z 585.6 [M+H]<+>.
BIOLOŠKI TESTOVI
1. Testovi inhibicije kinaza
[0404] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su testirana merenjem njihovog kapaciteta za inhibiranje panela kinaza koji obuhvataju SYK, KDR, JAK3, i mutante EGFR .
Postupak: Inhibicija enzimske aktivnosti SYK, KDR, JAK3, i kinaza mutante EGFR .
[0405] Jedinjenja prema pronalasku su inicijalno razblažena sa do 10mM u 100 % DMSO radi čuvanja i napravljena su u puferisanom rastvoru kinaza da bi se dobile koncentracije jedinjenja u opsegu od 1uM i 10uM. Serijska razblaženja jedinjenja prema pronalasku su raspoređenja na ploče sa 96 bunarčića (Greiner Biosciences™) u količini 6 µL svaka. Prva generacija reverzibilnog inhibitora Erlotinba i ireverzibilnog inhibitora Afatiniba je korišćena kao referentna jedinjenja. Prečišćeni humani, pune dužine SYK, KDR, i skraćeni humani JAK3, EGFR mutanti kao što su del E746-A750, L858R, L858R/T790M i del E746A750/T790M (Carna Biosciences™), su razblaženi u kinaznom puferu i dodati u rastvor jedinjenja i prethnodno inkubirani u toku 30 minuta (EGFR mutanti u toku 2 sata) na sobnoj temperaturi. Zatim, dodati su ATP (Teknova™) približne koncentracije ATP (ImM za EGFR mutante) i rastvor supstrata (Ulight™-TK peptide for SYK, Ulight™-Jak1 za KDR i JAK3, i Ulight™-PoliGT za EGFR mutante (PerkinElmer™)) (12 µL svaki) u bunarčiće koji sadrže rastvor jedinjenja i enzima inkubiran u toku 1 sata. Posle inkubacije, dodati su rastvor za zaustavljanje je napravljen sa EDTA, vodom, i Lance detekcionim puferom PerkinElmer™) (12 µL svaki) u reakcionu smešu da bi se zaustavila fosforilacija. Posle dodavanja rastvora za zaustavljanje i mućkanje u toku 5 minuta, dodati su detekcioni rastvor koji sadrži antitelo obeleženo sa europijumom, vodu, i Lance detekcioni pufer (12 µl svaki) u rekacionu smešu i inkubirani ponovo u toku 50 minuta. Fosforilacija supstrata je bila funkcija emisje na 665 nm merena posle dodavanja detekcionog rastvora i 50 minuta inkubacije .
[0406] Jačina jedinjenja dodeljena kao < 20 nM za IC50, 21 do 200 nM za IC50, 201 do 1000nM za IC50i >1000nM za IC50. Vrednost IC50je određena sa GraphPad Prism 5.
Rezultat
[0407] Jedinjenje formule (I) pokazuju korisne farmaceutske osobne. Kako je ovde korišćeno, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibiciju date aktivnosti kinaze (npr., 0 % inhibiciju u kontroli tretiranoj bez inhibitora) sa jedinjenjima formule (I). Jedinjenja formule (I) pokazuju različite nivoe inhibicije date protein kinaze na panelu. Izvesna jedinjenja pokazuju jaku inhibiciju svih testiranih mutanata EGFR i dobru selektivnost u odnosu na druge kinaze, KDR i SYK kako je prikazano u tabelama 1 do 5.
[0408] Na primer, jedinjenje 73 formule (I), naime, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid, je pokazano da jako inhibira aktivnost kinaze JAK3 i sva četiri mutanta EGFR u koncentraciji od 1mM ATP (< 20nM za IC50), ali slabo inhibira SYK i KDR u približnoj koncentraciji Km ATP (videti Tabele 1 do 5).
[0409] Referento jedinjenje Erlotinib pokazuje umerenu inhibiciju naspram EGFR Del E746-A750 mutanta i EGFR L858R mutanta (20-200nM za IC50) ali bez ili sa malo inhibicije naspram drugih EGFR mutanata, SYK, KDR i JAK3(>1000nM in IC50). Ireverzibilni inhibitori Afatinib pokazuju jaku inhibiciju naspram svih mutanata EGFR i JAK3 (< 20nM za IC50), ali bez ili sa manje inhibicije naspram SYK i KDR (>1000nM za IC50). Prema tome, neka jedinjenja formule (I) pokazuju jaku aktivnost i kinaznu selektivnost sličnu jedinjenju 73 i oni su generalno slični ireverzibilnom inhibitoru Afatinibu u smislu jačine naspram svih testiranih EGFR mutanta. Međutim, suprotno tome što Afatinib inhibira oba i mutante i divlji tip EGFR, neke formule (I) uključujući jedinjenje 73 ne pokazuje ili pokazuje malu inhibiciju naspram divljeg tipa EGFR (videti tabelu 1, Tabelu 2 i sliku 1), sugerišući da su selektivni prema divljem tipu EGFR . Pored toga, jaka i selektivna inhibicija (<20nM) JAK3 nekih jedinjenja formule (I) ukazuje da da ona mogu biti terapeutski vredna za lečenje bolesti u kojima posreduje JAK3 kao što je reumatoidni artritis, imune boelsti, leukemija, limfom i metastatski kancer .
Tabela 1. Kinazna jačina EGFR mutanta (T790M) sa predstavnicima jedinjenja formule (I).
Tabela 2. Kinazna jačina EGFR mutanta sa predstavnicima jedinjenja formule (I).
1
Tabela 3. Kinazna potentnost JAK3 sa predstavnicima jedinjenja formule (I).
Tabela 4. Kinazna jačina SYK sa predstavnicima jedinjenja formule (I).
2
Tabela 5. Kinazna jačina KDR sa predstavnicima jedinjenja formule (I)
2. Test ćelijske vijabilnosti
[0410] Jedinjenja prema pronalasku su testirana na njihove efkete na ćelijske linije NSCLC da bi se ilustrovala efikasnost pronalaska na ćelijskom nivou. Pogrešna regulacija i, posebno, prekomerna regulacija mutanata EGFR je uključena u povećanu proliferaciju NSCLC . Među tim ćelijskim linijama, ćelijska vijabilnost NSCLC PC9 zavisi od aktivacije EGFR del E746-A750 mutanta koje H1975 ćelije čine na aktivaciju mutanta EGFR L858R/T790M . I ćelijska vijabilnost H2073 zavisi od EGFR divljeg tipa.
[0411] Prema tome, vijabilnost PC9 prema jedinjenjima formule (I) predstavlja ćelijsku potentnost testiranog jedinjenja naspram EGFR del E746-A750 mutanta i da H1975 čini naspram mutanta EGFR L858R/T790M . I ta H2073 predstavlja jačinu na divlji tip EGFR u liniji NSCLC .
Postupak
[0412] Jedinjenja prema pronalasku i referentna jedinjenja su testirana naspram H2073, PC9 i H1975 dobijenih od American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Ova ćelijska linija je održavana sa Roswell Park Memorial Institute (RPMI) medijumom (GIBCO™) koji sadrži 10 % fetusnog goveđeg seruma (FBS; GIBCO™) i 0.05 mM 2-merkaptoetanola. Ćelije su zasejane na 3x10<3>ćelije/100 µL/bunarčiću na ploče za kultivisanje od 96 bunarčića, i zatim je dodato serijski razblaženo jedinjenje. Reverzibilni inhibitor prve generacije Erlotinb i ireverzibilni inhibitor Afatinib su korišeni kao referentni inhibitori. Posle 72-sata perioda inkubacije na 37 °C, ćelije su podvrgnute ATPLite (Promega) testu da bi se odredili citotoksični efekti jedinjenja .
[0413] Jačina jedinjenja je dodeljena kao < 20 nM za IC50, 21 do 200 nM za IC50, 201 do 1000nM za IC50i >1000nM za IC50. Vrednost IC50je određena sa GraphPad Prism 5.
Rezultat
[0414] Kako je ovde korišćeno, polovina maskimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibiciju na datu ćelijski vijabilnost jedinjenja formule (I).
[0415] Tabela 6 pokazuje ćelijsku vijabilnost ćelija koje eksprimuju mutantne EGFR u poređenju sa ćelijama koje eksprimuju divlji EGFR i obezbeđuju odnos selektivnosti ćelija koje eksprimuju divlji EGFR prema ćeliji koja eksprimuje mutant za svako testirano jedinjenje. Jedinjenja formule (I) pokazuju
4
opseg potencije inhibicije (<20nM u IC50) u PC9 ćeliji i pored toga u H1975 ćelijama gde Erlotinib ne pokazuje bilo kakvu potentnu inhibiciju. Na primer, jedinjenje 73 formule (I), odnosno, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid, pokazuje jaku inhibiciju na obe PC9 i H1975 ćelije ali ne u H2073, gde Afatinib pokazuje jaku inhibiciju na H2073, PC9 i H1975. Nasuprot Afatinib, neki deo ovog pronalaska je pokazao veću slektivnost divljeg tipa EGFR na ćelijskom nivou (na primer, jedinjenje 73 sa > 200- puta selektivnošću u ćelijskoj jačini pokazanoj u tabeli 6).
Tabela 6. Antiproliferativna aktivnost protiv H2073, PC9 i H1975 sa selektivnim jedinjenjima formule (I)
3. ’Western’ analize
[0416] Jedinjenja prema pronalasku i referentna jedinjenja su testirana na njihovu efikasnost na ćelijskim linijama NSCLC da bi se izmerila njihova molekulska jačina naspram nivoa fosforilacije divljeg tipa i mutanta EGFR i prikazuje selektivnost u odnosu na p-divlji tip EGFR. Nivo inhibicije fosforilacije mutanta EGFR u NSCLC linijama PC9 i H1975 treba da je ilustovano da se razume da li je u korelaciji sa jačinom enzim kinaza i ćelijskom jačinom jedinjenja. Zasnovano na ovim rezultatima, na selektivnost jedinjenja naspram mutanta EGFR prema divljem tipu EGFR može uticati na fiziološki relevantom molekulskom nivou.
Postupak
[0417] NSCLC linije H1299, PC9, i H1975 su tretirane sa navedenom koncentracijom jedinjenja u toku 4 sata. Prva generacija reverzibilnog inhibitora Erlotiniba i ireverzibilnog inhibitora Afatiniba su korišćeni kao referentna jedinjenja. Za aktivacioni eksperimet divljeg EGFR , H1299 ćelijska linije je simultano tretirana uz dodavanje 3 nM EGF liganda. Ćelije su lizirane u RIPA puferu (25mM Tris•HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 1% NP-40, 1% natrijum deoksiholat, 0.1% SDS) koji sadrži proteazu i koktel inhibitora fosfataze (Thermo scientific). Ekvivalentne količine proteina su odvojene sa NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel sistemom (Invitrogen™), i zatim premeštene na poliviniliden difloridne membrane. Membrane su ispitivane sa anti-fosfo-Y1067 EGFR antitelom (Cell Signaling Technology™) i zatim razdeljene Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific™). Membrane su zatim ispitivane ponovo sa anti-EGFR ili anti-aktin antitelom (Cell Signaling Technology™) za procenivanje kontrole nanošenja . Membrane su vizuelizovane sa povećanom hemiluminiscencijom.
[0418] Da bi se izračunala inhibicija nivoa fosforilacija divljeg tipa p-EGFR , p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M, intenzitet svake tretirane trake je sa navedenom koncentracijom inhibitora je merana sa denzitometrom da se prevede u numeričku vrednost i numerička vrednost svakog intenziteta je poređena sa tom svake kontrole aktina pri navedenoj koncentraciji. IC50vrednost je određena sa GraphPad Prism 5.
Rezultati
[0419] Kako je ovde korišćeno, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibiciju datog fosforilacionog nivoa na Y1068 svakog EGFR proteina (npr., p-EGFR prirodni tip, p-EGFR delE746-A750 i p-EGFR L858R/T790M) sa jedinjenjima formule (I).
[0420] Tabela 7 pokazuje inhibiciju nivoa fosforilacije mutanta EGFR u poređenju sa prirodnim tipom EGFR i obezbeđuje selektivni odnos prirodnog tipa mutanta za svako testirano jedinjenje. Izabrana jedinjenja formule (I) kao što je jedinjenje 26 i 73 pokazuju jaku inhibiciju napsram p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M ali ne prirodnog tipa p-EGFR (prikazano na slici 1 i tabeli 7), sa Afatinibom koji pokazuje jaku inhibiciju naspram oba prirodnog tipa p-EGFR , p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M. Dok Afatinib otkriva 28.7 puta selektivnosti divljeg tipa p-EGFR del19/p-EGFR i 9.6 puta slektivnost u p-EGFR L858R, T790M/ p-EGFR prirodanom tipu, jedinjenje 26 pokazalo je 572.4 puta i 1440.3 puta selektivnost, respektivno. Prema tome, neka jedinjenja prema pronalasku pokazuju bolju selektivnost EGFR prirodnog tipa u nivou molekulske jačine od Afatiniba.
Tabela 7. Jačina u nivou fosforilacije divljeg tipa EGFR i mutanata reperezentativnim jedinjenjima formule (I)

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju raka nemalih ćelija pluća, a pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje formule (I):
    gde: X je CH ili N; R<1>je H, R<8>ili -OR<8>; R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>; R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 članim heteroarilom koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>; R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3; R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; R<6>je vodonik ili C1-6alkil; R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil; R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, i gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan aztov atom koji je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>,-C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>; R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde je svaki n nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzet zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno od svakog javljanja, i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovih atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenikovanih atoma sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili ii) 5-8 člana zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota je opciono supstituisana sa jednim ili više ugljenikovih ili azotovih atoma sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Farmaceutska kompozcija za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje prikazano formulom (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
    gde: R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji imaju jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>; R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3; R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; R<6>je vodonik ili C1-6alkil; R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil; R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogen ili -OR<8>, gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>,-C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>; R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzeto zajedno sa atomo azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 člana zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više atoma sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili ii) 5-8 člana zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 azotova atoma je opciono supstituisana sa jednim ili više ugljenikovih atoma sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenila.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
    gde: R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, i opciono supstituisanih sa okso, 5-6 člani heteroarilom koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, gde heteroaril ili fenil je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>; R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3; R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; R<6>je vodonik ili C1-6alkil; 1 R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil; R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan azotov atom je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>,-C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>; R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 člana zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenikovih atoma sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored aztotovog atom za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota je opciono supstituisana sa jednim ili više atoma ugljenika ili azota sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i R<13>je izabran između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje formule (IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
    gde: X je CH ili N; R<1>je H, R<8>ili -OR<8>; R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; i gde heteroaril koji ima jedan ili više azotovih atoma je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više azotovih atoma sa R<8>; 2 R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ii CF3; R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji sadržig 1-3 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, gde heteroaril ili aril je opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više ugljenikovih atoma sa R<13>; R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<8>je izabran između C1-6alkil ili C3-7cikloalkil; R<9>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde C1-6alkil ili C3-7cikloalkil je opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<8>, gde 4-7 člani heterociklil koji ima jedan azotov atom je opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>,-C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>; R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, gde svaki n je nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju, nezavisno u svakom javljanju, i) 3-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja nema drugih heteroatoma osim azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa je opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenikovih atoma sa halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>; ili ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored azotovog atoma za koji su vezani R<11>i R<12>, gde pomenuti heteroatomi su nezavisno izabrani između azota, kiseonika, sumpora, sulfona ili sulfoksida, gde pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota je opciono supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i R<13>je izabrana između halogena, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, gde R<1>je -OCH3; R<4>je H, -CH3, F, ili Cl; R<5>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, piridinil, tiofenil, furanil, N-metil pirolidinil, N-metil pirazolil, ili fenil; R<8>je metil; i n je 1.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, gde R<1>je H; R<2>je furanil, tiofenil, N-metil pirazolil, ili fenil; R<4>je H, -CH3, F,ili Cl; R<5>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, piridinil, tiofenil, furanil,N-metilpirolil,N-metilpirazolil, ili fenil; i n je 1.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5, gde R<2>je H; R<6>je H; R<3>je morfolino, N-metil piperazinil, piperidinil, azetidinil, pirodinil, 4-acetilpiperidinil, N,N-dimetilamino, 1,4-oksazepan-4-il, ili 4-metil-1,4,-diazepan-1-il; i R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili -(CH2)NR<11>R<12>.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili -(CH2)NR<11>R<12>.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7 ili zahtevu 8, gde R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil, morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5 ili 6, gde R<5>je vodonik, metil, izopropil, tbutil, ciklopropil, 2-tiofenil, 2-furanil, 3-furanil, 3-piridil, 4-piridil ili fenil.
  11. 11. Jedinjenje izabrano između: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11. gde je pomenuto jedinjenje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje prema zahtevu 11 ili zahtevu 12. 4
RS20210608A 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze RS61865B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063394P 2014-10-13 2014-10-13
EP19196713.2A EP3604294B1 (en) 2014-10-13 2015-10-13 Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61865B1 true RS61865B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=55654993

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20250168A RS66529B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20210608A RS61865B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20250168A RS66529B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9593098B2 (sr)
EP (4) EP3929190B1 (sr)
JP (3) JP6524221B2 (sr)
KR (5) KR102208775B1 (sr)
CN (2) CN106795144B (sr)
AU (1) AU2015331166B2 (sr)
BR (1) BR112017007769B1 (sr)
CA (1) CA2962914C (sr)
CY (2) CY1122737T1 (sr)
DK (3) DK3604294T3 (sr)
ES (3) ES2879474T3 (sr)
FI (3) FI3929190T3 (sr)
FR (1) FR25C1021I1 (sr)
HR (3) HRP20250213T1 (sr)
HU (4) HUE048006T2 (sr)
LT (4) LT3604294T (sr)
MX (3) MX385942B (sr)
NL (1) NL301329I2 (sr)
NO (1) NO2025025I1 (sr)
NZ (1) NZ730012A (sr)
PH (1) PH12017500488A1 (sr)
PL (3) PL3929190T3 (sr)
PT (4) PT4421069T (sr)
RS (3) RS59900B1 (sr)
RU (1) RU2727700C2 (sr)
SG (1) SG11201701960XA (sr)
SI (3) SI3207035T1 (sr)
SM (3) SMT202500069T1 (sr)
TW (2) TWI730331B (sr)
WO (1) WO2016060443A2 (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT4421069T (pt) 2014-10-13 2026-01-12 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do egfr mutante
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
JP2019501222A (ja) 2016-01-07 2019-01-17 シーエス ファーマテック リミテッド Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬
MX383920B (es) * 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
KR102030886B1 (ko) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR111469A1 (es) 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN108707139B (zh) * 2017-06-13 2021-04-06 北京鞍石生物科技有限责任公司 氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用
MY201038A (en) 2017-07-28 2024-01-31 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
LT3658552T (lt) * 2017-07-28 2023-11-27 Yuhan Corporation N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamido gamybos būdas, vykdant reakciją tarp atitinkamo amino ir 3-halogen-propionilo chlorido
RS63497B1 (sr) * 2017-07-28 2022-09-30 Yuhan Corp Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih
JP6985764B2 (ja) * 2017-08-30 2021-12-22 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
KR102871791B1 (ko) 2018-09-10 2025-10-15 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
EP3885346A4 (en) * 2018-12-21 2022-01-12 Shenzhen TargetRx, Inc. Aminopyrimidine compound used for inhibiting activity of protein kinase
PH12021552030A1 (en) 2019-02-26 2022-08-15 Janssen Biotech Inc Combination therapies and patient stratification with bispecific anti-egfr/c-met antibodies
SI3943491T1 (sl) * 2019-03-19 2025-08-29 Voronoi Inc. Heteroarilni derivat, postopek za njegovo proizvodnjo in farmacevtski sestavek, ki ga obsega kot učinkovito komponento
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
MX2021011810A (es) 2019-03-29 2021-10-26 Astrazeneca Ab Osimertinib para su uso en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas no peque?as.
US11879013B2 (en) 2019-05-14 2024-01-23 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
SG11202112412QA (en) * 2019-05-14 2021-12-30 Janssen Biotech Inc Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors
CN110128354A (zh) * 2019-06-20 2019-08-16 大连大学 一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法
KR20210032093A (ko) 2019-09-16 2021-03-24 제이투에이치바이오텍 (주) Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2023510426A (ja) 2020-01-20 2023-03-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤
JOP20220184A1 (ar) 2020-02-12 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاج مصابي السرطان ممن لديهم طفرات تخطي c-Met إكسون14
TW202207940A (zh) 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2023542296A (ja) 2020-09-14 2023-10-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｇｆｒ阻害剤の併用療法
TWI867047B (zh) * 2020-09-18 2024-12-21 南韓商沃若諾伊公司 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
WO2022131741A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20220152508A (ko) * 2021-05-07 2022-11-16 보로노이바이오 주식회사 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
IL298474A (en) 2021-05-17 2023-01-01 Voronoibio Inc Compounds of heteroaryl derivatives and uses thereof
US20240270733A1 (en) 2021-06-01 2024-08-15 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Hydrate form of lazertinib mesylate, preparation method thereof and use thereof
KR102685187B1 (ko) 2021-10-15 2024-07-16 제이투에이치바이오텍 (주) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
TW202342057A (zh) 2022-02-07 2023-11-01 美商健生生物科技公司 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法
KR20240168418A (ko) 2022-03-31 2024-11-29 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 akt 억제제와 조합된 표피 성장 인자 수용체(egfr) 티로신 키나아제 억제제
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
KR20250029133A (ko) 2022-06-27 2025-03-04 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제를 포함하는 조합물
TW202421146A (zh) 2022-07-08 2024-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑與ｈｇｆ受體抑制劑的組合
WO2024096624A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Voronoi Inc. Fumarate, tartrate, malate, and citrate salts of an egfr inhibitor
CN116655600B (zh) * 2023-05-23 2025-08-22 江南大学 一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
WO2025017409A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Janssen Biotech, Inc. Dosing regimen for therapies comprising bispecific antiegfr/c-met antibodies
WO2025052273A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer
WO2026009146A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Hetero Labs Limited Benzimidazole compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU725548B2 (en) 1997-03-11 2000-10-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN102250071A (zh) 2000-12-21 2011-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4428565B2 (ja) 2004-10-05 2010-03-10 東京エレクトロン株式会社 処理液塗布装置
RU2007114080A (ru) 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US20070072894A1 (en) 2005-03-24 2007-03-29 Kempf J V Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
JP5007029B2 (ja) 2005-07-13 2012-08-22 Ｎｔｎ株式会社 グリース組成物および該グリース封入転がり軸受
EP1919470A1 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS
JP2007117465A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Sharp Corp 集塵器およびそれを備えた電気掃除機
GB2450046B (en) 2006-03-29 2011-03-09 Kt Freetel Co Ltd Digital device and method for providing additional service by using the same
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
AU2007238897A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
EP2440559B1 (en) * 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
SG10201407453TA (en) * 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
ES2587304T3 (es) * 2011-02-25 2016-10-21 Yuhan Corporation Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos
JP5427321B2 (ja) 2011-07-27 2014-02-26 アストラゼネカ アクチボラグ ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
WO2013109882A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US10273224B2 (en) * 2013-08-22 2019-04-30 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2015094803A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN111875585B (zh) * 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
KR102628356B1 (ko) 2014-06-19 2024-01-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 키나제 저해를 위한 헤테로아릴 화합물
PT4421069T (pt) 2014-10-13 2026-01-12 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do egfr mutante
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DK3604294T3 (da) 2021-06-28
SG11201701960XA (en) 2017-04-27
KR20240074820A (ko) 2024-05-28
CN111686110B (zh) 2023-06-16
SI3207035T1 (sl) 2020-04-30
TW201938553A (zh) 2019-10-01
HRP20200201T1 (hr) 2020-05-15
TWI730331B (zh) 2021-06-11
HUS2500023I1 (hu) 2025-06-28
EP3207035A4 (en) 2018-03-14
JP2017530999A (ja) 2017-10-19
DK3929190T3 (da) 2025-02-24
SI3929190T1 (sl) 2025-04-30
PT3929190T (pt) 2025-02-19
FI3929190T3 (fi) 2025-02-28
USRE50528E1 (en) 2025-08-12
CN111686110A (zh) 2020-09-22
JP6754864B2 (ja) 2020-09-16
BR112017007769B1 (pt) 2023-10-10
EP3604294B1 (en) 2021-05-05
KR20170066650A (ko) 2017-06-14
PL3929190T3 (pl) 2025-06-09
JP6524221B2 (ja) 2019-06-05
WO2016060443A3 (en) 2016-06-23
NZ730012A (en) 2019-06-28
KR20230010836A (ko) 2023-01-19
FIC20250023I1 (fi) 2025-06-06
HUE048006T2 (hu) 2020-05-28
HUE054848T2 (hu) 2021-09-28
CN106795144B (zh) 2020-06-16
CA2962914C (en) 2018-10-23
NL301329I2 (nl) 2025-09-09
LT3207035T (lt) 2020-02-25
ES2879474T3 (es) 2021-11-22
WO2016060443A2 (en) 2016-04-21
PH12017500488A1 (en) 2017-07-31
EP4421069A1 (en) 2024-08-28
KR20200014944A (ko) 2020-02-11
KR102208775B1 (ko) 2021-01-28
PL3207035T3 (pl) 2020-06-01
JP2020196740A (ja) 2020-12-10
MX2020002168A (es) 2021-09-07
MX385942B (es) 2025-03-18
EP3929190B1 (en) 2024-12-25
SMT202500069T1 (it) 2025-03-12
LT3604294T (lt) 2021-07-26
JP2019163277A (ja) 2019-09-26
FI4421069T3 (fi) 2026-01-21
EP3929190A1 (en) 2021-12-29
FR25C1021I1 (fr) 2025-08-01
PL3604294T3 (pl) 2021-11-02
NO2025025I1 (no) 2025-06-05
ES3009926T3 (en) 2025-03-31
HUE070874T2 (hu) 2025-07-28
KR102662358B1 (ko) 2024-04-30
RS66529B1 (sr) 2025-03-31
ES2770058T3 (es) 2020-06-30
KR102487451B1 (ko) 2023-01-11
MX2017003181A (es) 2017-07-20
LT3929190T (lt) 2025-02-25
KR20210011068A (ko) 2021-01-29
RU2017116598A (ru) 2018-11-21
CN106795144A (zh) 2017-05-31
CY1124359T1 (el) 2022-07-22
RU2017116598A3 (sr) 2018-11-21
SI3604294T1 (sl) 2021-08-31
CY1122737T1 (el) 2021-03-12
US20160102076A1 (en) 2016-04-14
PT3604294T (pt) 2021-07-29
RS59900B1 (sr) 2020-03-31
EP3207035B1 (en) 2019-11-20
EP4421069B1 (en) 2025-12-10
TWI664173B (zh) 2019-07-01
HRP20210949T1 (hr) 2021-09-03
RU2727700C2 (ru) 2020-07-23
TW201619150A (zh) 2016-06-01
HRP20250213T1 (hr) 2025-04-25
EP3604294A1 (en) 2020-02-05
DK3207035T3 (da) 2020-01-27
KR102073854B1 (ko) 2020-02-05
EP3207035A2 (en) 2017-08-23
CA2962914A1 (en) 2016-04-21
AU2015331166A1 (en) 2017-03-30
SMT202100266T1 (it) 2021-07-12
MX2021010761A (es) 2022-06-09
AU2015331166B2 (en) 2018-04-26
PT3207035T (pt) 2020-02-19
US9593098B2 (en) 2017-03-14
LTPA2025522I1 (sr) 2025-06-25
PT4421069T (pt) 2026-01-12
RU2020123547A (ru) 2020-08-18
SMT202000059T1 (it) 2020-03-13
BR112017007769A2 (pt) 2018-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE50528E1 (en) Compounds and compositions for modulating EGFR mutant kinase activities
US8629132B2 (en) Kinase inhibitors
RU2838180C1 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
RU2822389C2 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
HK40109469A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK40037313B (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
BR122023014950B1 (pt) Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
HK40037313A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928A1 (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928B (zh) 用於调节egfr突变体激酶活性的化合物和组合物