RS60347B1

RS60347B1 - Karbamoiloksimetil triazol cikloheksilne kiseline kao antagonisti lpa

Info

Publication number: RS60347B1
Application number: RS20200603A
Authority: RS
Inventors: Peter Tai Wah Cheng; Robert F Kaltenbach Iii; Jun Li; Jun Shi; Yan Shi; Shiwei Tao; Hao Zhang; Suresh Dhanusu; Kumaravel Selvakumar; Ramesh Babu Reddigunta; Steven J Walker; Lawrence J Kennedy; James R Corte; Tianan Fang; Sutjano Jusuf
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-06-21
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2020-07-31
Also published as: KR102377340B1; CO2019000471A2; CA3029202C; DK3666771T3; US20170360759A1; CA3029202A1; US20250057815A1; ME03804B; EP3472148B1; HRP20211708T1; TW201808919A; US20180333395A1; HUE049944T2; WO2017223016A1; JP2022106974A; EP3666771A1; IL263767B; US11007180B2; EA037585B1; HRP20200586T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana triazolna jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže, i na primenu, na primer, u lečenju ili profilaksi poremećaja u vezi sa jednim ili više receptora za lizofosfatidnu kiselinu (LPA).

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Lizofosfolipidi su bioaktivni lipidni medijatori dobijeni iz membrane, od kojih je jedan od medicinski najznačajnijih lizofosfatidna kiselina (LPA). LPA nije jednomolekularni entitet već kolekcija endogenih srukturalnih varijanti sa masnim kiselinama različitih dužina i stepena zasićenja (Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). Strukturna kičma od LPA je dobijena iz fosfolipida na bazi glicerola kao što je fosfatidilholin (phosphatidylcholine - PC) ili fosfatidinska kiselina (phosphatidic acid - PA).

[0003] LPA su bioaktivni lipidi (signalni lipidi) koji reglišu različite ćelijske signalne puteve vezivanjem na istu klasu G protein-spregnutih (GPCR) receptora sa 7-transmembranskih domena (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Trenutno poznati LPA receptori su označeni kao LPA1, LPA2, LPA3, LP4, LP5 i LP6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186).

[0004] LPA su dugo poznate kao prekursori fosfolipidne biosinteze i kod eukariotskih i kod prokariotskih ćelija, ali LPA su se odnedavno pojavile kao signalni molekuli koji se brzo proizvode i otpuštaju od strane aktiviranih ćelija, naročito trombocita, da utiču na ciljne ćelije delujući na specifične receptore na površini ćelije (videti, ., Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881, i van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Osim što se sintetišu i prerađuju u složenije fosfolipide u endoplazmatskom retikulumu, LPA mogu da se generišu hidrolizom prethodno postojećih fosfolipida nakon aktivacije ćelije; na primer, na poziciji sn-2 najčešće nedostaje ostatak masne kiseline usled deacilacije, ostavljajući samo sn-1 hidroksil esterifikovan do masne kiseline. Štaviše, ključni enzim u proizvodnji LPA, autotaksin (lizoPLD/NPP2), može da bude bude proizvod onkogena, jer mnoge vrste tumora povećano eksprimiraju autotaksin (Brindley, D., J. Cell Biochem.2004, 92, 900-12). Koncentracije LPA u humanoj plazmi & serumu kao i u humanoj bronhoalveolarnoj lavažnoj tečnosti (bronchoalveolar lavage fluid - BALF) su prijavljene, uključujući određivanja izvršena koristeći osetljive i specifične LC/MS & LC/MS/MS procedure (Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).

[0005] LPA utiče na širok spektar bioloških odgovora, u rasponu od indukcije ćelijske proliferacije, stimulacije ćelijske migracije i retrakcije neurita, zatvaranja pukotinaste veze, i čak hemotakse sluzave plesni (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). Korpus znanja o biologiji LPA nastavlja da raste kako sve više ćelijskih sistema biva testirano na LPA „responsivnost“. Na primer, sada je poznato da, pored stimulacije ćelijskog rasta i proliferacije, LPA promovišu ćelijsku tenziju i vezivanje fibronektina sa površine ćelije, što su bitni procesi u zarastanju rane i regeneraciji (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Nedavno, antiapoptotičke aktivnosti su takođe pripisane LPA, i nedavno je prijavljeno da je PPARγ receptor/meta za LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).

[0006] Fibroza je rezultat nekontrolisanog procesa zarastanja tkiva koji vodi do prekomerne akumulacije i nedovoljne resorpcije ekstracelularnog matriksa (ECM) što na kraju rezultira otkazivanjem krajnjeg organa (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Nedavno je prijavljeno da je LPA1 receptor bio prekomerno eksprimiran kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). LPA1 receptor nokaut miševi su takođe bili zaštićeni od bleomicinom izazvane fibroze pluća (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54).

[0007] Stoga, antagoniziranje LPA1 receptora može da bude korisno u lečenju fibroza kao što su plućna fibroza, fibroza jetre, renalna fibroza, aretrijska fibroza i sistemska skleroza, i stoga bolesti koje su posledica fibroze (fibroza pluća - idiopatska plućna fibroza [IPF], fibroza jetre nealkoholni steatohepatitis [NASH], renalna fibroza - dijabetička nefropatija, sistemska skleroza - sklerodermija, itd.)

REZIME PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova supstituisana jedinjenja triazola uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istog, koji su korisni kao antagonisti jednog ili više receptora lizofosfatidne kiseline (LPA), naročito LPA1 receptora.

[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke i intermedijere za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istog.

[0011] Jedinjenja pronalsaka mogu da budu korišćena u lečenju i/ili profilaksi stanja u kojima LPA igra ulogu.

[0012] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene u terapiji.

[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu stanja u kom je inhibicija fiziološke aktivnosti LPA korisna, kao što su bolesti u kojima učestvuje LPA receptor, umešana je u etiologiju ili patologiju bolesti ili je na drugi način povezana sa najmanje jednim simptomom bolesti.

[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren ka jedinjenju predmetnog pronalaska kao što je opisano iznad za upotrebu u lečenju fibroze organa (jetre, bubrega, pluća, srca i slično kao i kože), bolesti jetre (akutnog hepatitisa, hroničnog hepatitisa, fibroze jetre, ciroze jetre, portalne hipertenzije, regenerativnog neuspeha, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), hipofunkcije jetre, poremećaja protoka krvi jetre i slično), ćelijske proliferativne bolesti [kancera (solidnog tumora, metastaze solidnog tumora, vaskularnog fibroma, mijeloma, multiplog mijeloma, Kapoši sarkoma, leukemije, hronične limfocitne leukemije (CLL) i slično) i invazivnih metastaza ćelije kancera i slično], inflamatorne bolesti (psorijaze, nefropatije, pneumonije i slično), bolesti gastrointestinalnog trakta (sindroma iritabilnog kolona (IBS), inflamatorne bolesti creva (IBD), abnormalne sekrecije pankreasa i slično), renalne bolesti, bolesti povezane sa urinarnim traktom (benigne hiperplazije prostate ili simptoma povezanih sa neuroptskom bolešću bešike, tumora kičmene moždine, hernije međupršljenskog diska, stenoze kičmenog kanala, simptoma proisteklih od dijabetesa, bolesti donjeg urinarnog trakta (opstrukcije donjeg urinarnog trakta i slično), inflamatorne bolesti donjeg urinarnog trakta, dizurije, učestalog mokrenja i slično), bolesti pankreasa, bolesti u vezi sa abnormalnom angiogenezom (arterijske opstrukcije i slično), sklerodermije, bolesti u vezi sa mozgom (cerebralnog infarkta, cerebralnog krvarenja i slično), neuropatskog bola, periferne neuropatije i slično, bolesti oka (degeneracije makule povezane sa starošću (AMD), dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR), cikatricijalnog pemfigoida, ožiljavanje – „skarifikacija“ kod hirurške filtracije glaukoma i slično).

[0015] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje predmetnog pronalaska kao što je opisano iznad za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima aktivacija najmanje jednog LPA receptora od strane LPA doprinosi simptomatologiji ili napretku bolesti, poremećaja ili stanja. Ove bolesti, poremećaji ili stanja mogu proisteći iz jedne ili više od genetske, jatrogene, imunološke, infektivne, metaboličke, onkološke, toksične, hirurške i/ili traumatske etiologije.

[0016] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje predmetnog pronalaska kao što je opisano iznad za upotrebu u lečenju renalne fibroze, plućne fibroze, fibroze jere, arterijske fibroze i sistemske skleroze.

[0017] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje metode, jedinjenja, farmaceustke kompozicije i medikamente opisane ovde koji sadrže antagoniste LPA receptora, naročito antagoniste LPA1.

[0018] Jedinjenja pronalaska mogu da se primene samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do dva druga agensa.

[0019] Ove i druge karakteristike pronalaska će biti iznete u proširenom obliku kako se izlaganje nastavlja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

I. JEDINJENJA PRONALASKA

[0020] (I): U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja sa formulom:

ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, gde

R2je nezavisno odabran od H i C1-4alkila supstituisanog sa1-5 R9;

R13je nezavisno odabran od H, D, i C1-4alkila supstituisanog sa 1-3 R9;

R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9,-(CR7R7)r-C3-8cicloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-5-6 članog heterocikličnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-5-6 članog heteroarilnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, ili R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju 4-9 člani heterociklični prsten supstituisan sa 1-3 R8;

X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su nezavisno odabrani od CR5i N; pod uslovom da ne više od dva od X<1>, X<2>, X<3>, ili X<4>su N;

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, OR7, CN, N(R7)2, C1-4alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C1-

4alkoksi grupe supstituisane sa 1-5 R9, i C1-4heteroalkila supstituisanog sa 1-5 R9; R6je C3-

8cikloalkil koji je supstituisan sa R10i (-CH2)0-1R11;

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten;

R8je nezavisno odabran od H, D, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C2-6alkenila, C2-6alkinila, fenila, -(CH2)r-C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, COOH, i C1-4alkoksi grupe;

R9je nezavisno odabran od H, D, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C1-5heteroalkil C3-

6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan;

R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, F, Cl, Br, OR7, NHC(=O)OR7, i NHC(=O)OR7; R11je nezavisno odabran od H, CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, NHCH2CH2SO3H, i NHSO2C1-4alki;

r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4,

i n je odabran od 1, 2, 3, ili 4.

[0021] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (I), gde R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9,-(CR7R7)r-C3-

8cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-5-6 članog heterocikličnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-5-6 članog heteroarilnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, i R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju sledeće:

od kojih svaki može da bude supstituisan sa 1-3 R8, i n je jednako 1 ili 2.

[0022] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (I) gde, R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-C3-

8cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9,

od kojih svaki može da bude supstituisan sa 1-3 R8, i R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju 4-9 člani heterociklični prsten supstituisan sa 1-3 R8; i n je jednak 1 ili 2.

[0023] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (II):

R2je nezavisno odabran od H i C1-4alkila supstituisanog sa 1-5 R9;

R13je nezavisno odabran od H, D, i C1-4alkila supstituisanog sa 1-3 R9;

R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8;

4alkoksi grupe supstituisane sa 1-5 R9, i C1-4heteroalkila supstituisanog sa 1-5 R9;

R6je

R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -(CH2)r-C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i CO2H;

R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C1-5heteroalkil C3-

R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, F, Cl, Br, OR7, NHC(=O)OR7, i NHC(=O)R7; R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, NHCH2CH2SO3H, i NHSO2C1-4alki; i r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.

[0024] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (III):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R4je nezavisno odabran od C1-6alkila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8;

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN i C1-4alkila; pod uslovom da jedan od R5je H;

R6je

R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i COOH;

R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan;

R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, i F;

R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, i tetrazolila;

R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, i NHSO2C1-4alki; i

r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.

[0025] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (IV):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R4je nezavisno odabran od C1-6alkila,

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, i C1-4alkila; pod uslovom da jedan od R5je H;

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila;

R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, i F;

R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, i

i

R12je nezavisno odabran od OH, NH2i NHSO2C1-4alki.

[0026] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (III) ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, gde R4je nezavisno odabran od

i R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila; i druge varijable su kao što je definisano u formuli (IV).

[0027] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (V):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i CH3;

R3je nezavisno odabran od H i CH3;

R4je nezavisno odabran od

i

R5je nezavisno odabran od H, F, i C1-4alkila;

R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila;

R10je nezavisno odabran od H, D, i F; i

R11je nezavisno odabran od-C(=O)OH, i -C(=O)NHSO2Me.

[0028] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (VI):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i CH3;

R3je nezavisno odabran od H i CH3;

R4je nezavisno odabran od

R5je nezavisno odabran od H i CH3; i

R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.

[0029] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (VII):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R4je nezavisno odabran od C1-6alkila supstituisanog sa 1-3 R9, (CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8;

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN, i C1-4alkila;

R6je

R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1od alkila za koji je vezan;

R10je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i F;

R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

[0030] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (VI) ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, gde

R1je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R2je nezavisno odabran od H i CH3;

R3je nezavisno odabran od H i CH3;

R4je nezavisno odabran od C1-6alkila,

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, i C1-4alkila;

R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C1-6cikloalkila; i

R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.

[0031] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (VIII):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i CH3;

R3je nezavisno odabran od H i CH3;

R4je nezavisno odabran od

R5je nezavisno odabran od H, F, i CH3; i

R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.

[0032] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (IX):

R2je nezavisno odabran od CH3i CD3;

R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila;

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN, i C1-4alkila;

R6je nezavisno odabran od

R10je nezavisno odabran od H, i F,

R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

[0033] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) odabrano iz grupe od:

Ċ

i

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0034] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) odabrano iz grupe od:

[0035] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili

farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0036] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer,

ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0037] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer,

ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0038] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0039] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0040] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0041] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0042] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0043] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa formulom (I) ili (II) gde navedeno jedinjenje ima formulu:

[0044] Za bilo koje i sva tehnička rešenja, supstituenti su odabrani od podskupa nabrojanih alternativa. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, R12je -OH, -OC1-4alkil, ili -NHSO2C1-4alkil. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OH ili -OC1-4alkil. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OH. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OC1-4alkil. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OCH3ili -OCH2CH3. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -NHSO2C1-4alkil.

[0045] U nekim tehničkim rešenjima, R3je C1-4alkil; R5je H ili C1-4alkil. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NHSO2CH3ili -NHSO2CH2CH3; R3je-CH3, CD3ili -CH2CH3. U nekim tehničkim rešenjima, R12je -OH, -OCH3, -OCH2CH3,-NHSO2CH3ili -NHSO2CH2CH3; R3je -CH3, CD3, ili -CH2CH3; R5je H ili C1-4alkil.

[0046] U nekim tehničkim rešenjima, R4je

gde

je 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil, 4-etilfenil, 2-deuterometilfenil, 3-deuterometilfenil, 4-deuterometilfenil, 2-monofluorometilfenil, 3-monofluorometilfenil, 4-monofluorometilfenil, 2-difluorometilfenil, 3-difluorometilfenil, 4-difluorometilfenil, 2-ciklopropilfenil, 3-ciklopropilfenil, 4-ciklopropilfenil, 2-ciklobutilfenil, 3-ciklobutilfenil, 4-ciklobutilfenil, 2-ciklopentilfenil, 3-ciklopentilfenil, 4-ciklopentilfenil, 2-cikloheksilfenil, 3-cikloheksilfenil ili 4-cikloheksilfenil.

[0047] U nekim tehničkim rešenjima, R4je -(CHR7)r-C3-6cikloalkil i r je 0, 1, ili 2, i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, r je 0, R4je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, r je 1, R4je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, R7je H ili metil.

[0048] U nekim tehničkim rešenjima, R3je C1-4alkil, R4je -(CHR7)r-C3-6cikloalkil, i r je 0, 1, ili 2, i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, R3je -CH3, CD3, ili -CH2CH3, R4je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, r je 0 ili 1, i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, R3je -CH3, R4je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, r je 1, R7je H ili metil.

[0049] U nekim tehničkim rešenjima, R3je C1-4alkil, R4je C1-4alkil, i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, R3je -CH3, CD3, ili -CH2CH3, R4je -CH3, CD3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, ili -CH(CH3)3, i R7je H ili metil. U nekim tehničkim rešenjima, R3je -CH3, R4je -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, ili -CH(CH3)3, R7je H ili metil.

[0050] U nekim tehničkim rešenjima, R1je H ili C1-2alkil, R2je H ili C1-2alkil, R3je C1-2alkil, R4je -(CHR7)r-C3-6cikloalkil i r je 1, R5je H ili C1-2alkil, R6je ciklopentil ili cikloheksil, R7je H ili C1-2alkil, R8je H, R9je H, Rio je H, i R11je -C(=O)OH.

[0051] U nekim tehničkim rešenjima, R1je H ili metil, R2je H ili metil, R3je metil, R4je-CHR7-ciklopropil, -CHR7-ciklobutil, -CHR7-ciklopentil, ili -CHR7-cikloheksil, R5je H ili metil, R6je cikloheksil, R7je H ili metil, R8je H, R9je H, R10je H, i R11je-C(=O)OH.

[0052] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa formulama (I) -(IX) je natrijumova so.

[0053] Bilo koja kombinacija od grupa opisanih iznad za različite promenljive je ovde razmatrana. Kroz specifikaciju, grupe i njihovi suspstituenti su odabrani od strane stručnjaka iz oblasti da se obezbede stabilni segmenti i jedinjenja.

[0054] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od bilo koje podgrupne liste jedinjenja prikazanih u predmetnoj prijavi.

[0055] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (X):

ili enantiomer, dijastereomer, ili stereoizomer istih, gde

R20je nezavisno C1-6alkil ili H;

R21je nezavisno C1-6alkil ili H;

X<5>i X<6>su nezavisno CH ili N; i

X<7>je Br.

[0056] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (XI):

ili enantiomer, dijastereomer, ili stereoizomer istih.

[0057] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz liste ispod: (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (1)

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (2)

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (3)

trans-3-(4-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (4)

(1S,3S)-3-(4-(5-(((Ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina (5)

(1R,3R)-3-(4-(5-(((Ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina (6)

(1-Metil-4-(4-(((1S,3S)-3-((metilsulfonil)karbamoil)cikloheksil)oksi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat (7)

[0058] Nema naziva za (8) i (9)

(1S,3S)-3-(4-(1-Metil-5-(((metil(2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina (10)

3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (11)

(1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (12)

3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (13)

(4-(5-(((1S,3S)-3-karbamoilcikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat (14)

(4-(5-(((1S,3S)-3-cijanocikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil(ciklobutilmetil)(metil)karbamat (15)

(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)cikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat (16)

(1-metil-4-(6-metil-5-(((1S,3S)-3-((metilsulfonil)karbamoil)cikloheksil)oksi)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil(ciklobutilmetil)(metil)karbamat (17)

3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (18),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((R)-1-feniletil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (19),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-ciklobutiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (20),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil((R)-1-feniletil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (21),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (22),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (23),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(pentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (24),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (25),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (26),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (27),

(1S,3S)-3-(2-fluoro-4-(1-metil-5-(((metil(pentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (28),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (29),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (30),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(pentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (31),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (32),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (33),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (34),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-hlorobenzil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (35),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (36),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (37),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (38),

(1S,3S)-3-(2-metil-4-(1-metil-5-(((metil(pentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (39),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (40),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (41),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (42),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (43),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (44),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (45),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (46),

(1S,3S)-3-(2-fluoro-4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (47),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklobutiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (izomer 1) (48),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklobutiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (izomer 2) (49),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (50),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (51),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((((S)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (52),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((izobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (53),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklobutiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (54),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (55),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (56),

(1S,3S)-3-(4-(1-metil-5-(((metil(pentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (57),

(1S,3S)-3-(4-(1-metil-5-(((metil(pentil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (58),

(1S,3S)-3-(4-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (59),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (60),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (61),

(1R,3R)-3-(4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (62),

(1R,3R)-3-(4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilfenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (63),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (64),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (65),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (66),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((1-ciklobutiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (67),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((sek-butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (68),

(3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna-1-d kiselina (69),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (70),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (71),

(1-Metil-4-(4-(((1R,3R)-3-((metilsulfonil)karbamoil)cikloheksil)oksi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat (72),

(1S,3S)-3-(4-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (73),

(1S,3S)-3-(4-(5-((((Diciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina (74),

(1S,3S)-3-(4-(1-metil-5-(((metil(1-propilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (75),

(1S,3S)-3-(4-(1-metil-5-(((metil(pentan-3-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (76),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(pentan-3-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (77),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (78),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(1-metilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (79),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((Diciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (80),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(1-propilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (81, 82),

(1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-(((metil(pentan-3-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (83),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (84),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(1-metilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (85),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((Diciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (86),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(1-propilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (87),

(rac)-trans-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (88),

trans-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (89),

trans-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (90),

trans-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (91),

cis-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (92),

cis-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)ciklopentan-1-karboksilna kiselina (93),

(1S,3S)-3-(4-(5-(1-((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (94),

(Cis)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (Enantiomer A, 95),

(Cis)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (Enantiomer B, 96),

(1R,3R)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (97),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-fluorobenzil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (98),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-ciklobutilpropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (99),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(1-fenilciklopropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (100),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(3,3,3-trifluoropropil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (101),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((biciklo[1.1.1]pentan-1-il(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (102),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(fenetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (103),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (104),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((biciklo[1.1.1]pentan-1-ilkarbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (105),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-dimetilciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (Enantiomer A, 106) (1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-dimetilciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (Enantiomer B, 107), (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (108),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopentilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (109),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (110),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (111),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (112),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (113), (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil-d3)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (114),

(3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna-1-dkiselina (115),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((izobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (116),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (117),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(piridin-2-ilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (118),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((etil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (119),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(piridin-3-ilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (120),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(pirimidin-2-ilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (121),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(piridin-4-ilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (122),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(pirazin-2-ilmetil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (123),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (124), (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(morfolin-3-ilmetil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (125),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (126),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(etil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (127),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((etil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (128),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-izopropilciklopropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (129),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-izobutilciklopropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (130),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-etilciklopropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (131),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(1-propilciklobutil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (132),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-etilciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (133),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (134),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-azaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (135),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (136),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-dimetilpiperidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (137),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((izopropil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (138),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-difluorociklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (139),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-dimetilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (140),

(1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-difluoro-ciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; cis izomer iz epimerizacije u finalnoj hidrolizi estra (141),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopropil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (142),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-difluoro-pirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (143),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-azaspiro[2.4]heptan-5-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (144),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,3-difluoro-ciklobutil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (145), (1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(spiro[2.3]heksan-1-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (cis izomer iz epimerizacije u finalnoj hidrolizi estra) (146),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((3-metilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (147), (1S,3S)-3-((6-(5-(((-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (148), (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((oktahidrociklopenta[b]pirol-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (149), (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(ciklopropilmetil)pirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (150), (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-izobutilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (151), (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-etilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (152), (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-izobutilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (153), (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((2-(trifluorometil)pirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (154), (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-dimetilazetidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (155),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((3-metilazetidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (156),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((2-metilazetidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-l-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (157), (1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(spiro[3.3]heptan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (158),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-azaspiro[3.4]oktan-2-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (159),

(1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-dimetilciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (cis izomer iz epimerizacije u finalnom koraku hidrolize estra) (160),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((3-metilpiperidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (161), (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (162),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-izopropilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (163), (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-ciklopropilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (164), (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-etilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (165), (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((3-propilpirolidin-1-karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (166), (1S,3S)-3-((6-(5-(((-7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (167),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-dimetil-ciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (168),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((3-fenilpirolidin-1-karbonil) oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (169), (1S,3S)-3-((6-(5-(((terc-butil (metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (170),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-azaspiro[2.5]oktan-6-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (171),

(1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(3-metilbut-2-en-1-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (cis izomer iz epimerizacije tokom poslednjeg koraka hidroloize) (172),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (173),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (174),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((6-azaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (175),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (176),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(3-metilbut-2-en-1-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (177),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((1-fluoro-2-metilpropan-2-il)(metil) karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (178),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(spiro[2.3]heksan-5-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (179),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(spiro[3.3]heptan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (180),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-dimetilciklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (181),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluorociklobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (182), (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(spiro[2.3]heksan-5-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (183),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-dimetilciklopropil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (184),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-dimetilciklopropil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (185), (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-difluorociklopropil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (smeša dijastereomera) (186),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluoro-3-metilbutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (187),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluoro-3-metilbutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (188),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((((1-fluorociklobutil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (189),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluoropropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (190),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (191),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (192),

(1R,3R)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (193),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)

karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (194),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (195),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (196),

(1S,3S)-3-((2-etil-6-(5-(((izobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (197),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzilkarbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (198),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (199),

(1S,3S)-3-((2-etil-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (200),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (201),

(1S,3S)-3-((2-etil-6-(5-(((etil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (202),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (203),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-dimetilazetidin-1-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (204),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((biciklo[1.1.1]pentan-1-ilkarbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (205),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((biciklo[1.1.1]pentan-1-il(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (206),

(1S,3S)-3-((2-etil-6-(1-metil-5-(((metil(1-propilciklopropil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (207),

(1S,3S)-3-((2-etil-6-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (208),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (209),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (210),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-azaspiro[2.4]heptan-5-karbonil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (211),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (212),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (213),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (214),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (215),

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (216),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi) cikloheksan-1-karboksilna kiselina (219),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklopropil-metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metil-pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (220),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (221),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (222),

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(pentil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (223),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((izobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi) cikloheksan-1-karboksilna kiselina (224),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (225),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (226),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklopentilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (227),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (228),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (229),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((3-fluoropropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (230),

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(neopentil)karbamoil) oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (231),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-fluoro-2-metilpropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (232),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-fluoro-ciklobutil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (233),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-fluorociklopentil)metil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (234),

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(((1R,2R)-2-metilciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (235),

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(((1S,2S)-2-metil ciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (236),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (237),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (238),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (239),

(1S,3S)-3-((5-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (240),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((Ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (241),

(1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-(2-((metil(propil)karbamoil)oksi)-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, TFA so (242),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((Ciklopentil-(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (243),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((Benzil(metil)-karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (244),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((Izobutil-(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (245),

(1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-(2-((pirolidin-1-karbonil)oksi)-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, TFA so (246),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((Ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)ciklo-heksan-1-karboksilna kiselina, TFA so (247),

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((Ciklobutil-metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, TFA so (248),

(1S,3S)-3-((6-(5-(3-((Benzil(metil)karbamoil)oksi)propil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (249),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(2-propoksietil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (250),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil((-2-metilciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (251),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(((1S,2S)-2-metilciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (252),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-fluoro-2-metilpropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (253),

(1S,3S)-3-((5-(5-((((2-fluorobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; smeša dijastereomera (254), (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-fluorobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; smeša dijastereomera (255), (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluoropentil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (256),

(1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(((1R,2R)-2-metilciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (257),

(1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(((1S,2S)-2-metilciklopropil)metil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (258),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-difluoropropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (259),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluorobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (260),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-fluoropropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (261),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((2-metil ciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; smeša dijastereomera (262),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (263),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(neopentil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (264),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(hidroksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (265),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (266),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (267),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (268),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (269),

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (270),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (271), (1S,3S)-3-((2-Metoksi-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (272),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (273),

(1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il) oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (274),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (275),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (276),

(1S,3S)-3-((2-(difluorometil)-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (277),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (278),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (279),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (280),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (281),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (282),

(1S,3S)-3-((2-(metoksimetil)-6-(1-metil-5-(((metil(propil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (283),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (284),

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (285),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (286), (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (287),

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((((metil-d3)(propil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (288),

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (289),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((benzil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-cijanopiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (290),

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-cijanopiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (291),

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (292),

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(5-(((ciklobutil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (293),

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi) cikloheksan-1-karboksilna kiselina (294).

[0059] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju LPA1 IC50vrednosti ≤ 10 µM.

[0060] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju LPA1 IC50vrednosti ≤ 1 µM.

[0061] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju LPA1 IC50vrednosti ≤ 0.1 µM.

[0062] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju LPA1 IC50vrednosti ≤ 0.05 µM.

[0063] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju LPA1 IC50vrednosti ≤ 0.01 µM.

II. DRUGA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA

[0064] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist najmanje jednog LPA receptora. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I)- (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist LPA1. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist LPA2. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist LPA3.

[0065] U nekim tehničkim rešenjima, ovde predstavljena su jedinjenja odabrana od tautomera, farmaceustki prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja sa formulama (I) - (IX).

[0066] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog.

[0067] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmentog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog.

[0068] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0069] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0070] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens ili više njih.

[0071] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog za primenu u lečenju i/ili profilaksi stanja koje je u vezi sa LPA receptorom posredovanom firbozom . Kao što se ovde koristi, termin „pacijent“ obuhvata sve vrste sisara.

[0072] Kao što se ovde koristi, "lečiti" ili "lečenje" pokrivaju lečenje stanja-bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuju: (a) inhibiciju stanja-bolesti, tj. zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (b) ublažavanje stanja-bolesti, tj. uzrokovanje regresije stanja-bolesti.

[0073] Kao što se ovde koristi, „profilaksa“ je zaštitni tretman stanja bolesti da se smanji i/ili minimizira rizik i/ili redukcija rizika od recidiva stanja bolesti administriranjem pacijentu terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog. Pacijenti mogu da budu odabrani za profilaktičku terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik od obolevanja od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. Za profilaktičku terapiju, stanja kliničkog stanja bolesti mogu ili ne moraju biti još uvek ispoljena. “Profilaktički” tretman može da bude podeljen na (a) primarnu profilaksu i (b) sekundarnu profilaksu. Primarna profilaksa se definiše kao tretman da se smanji ili minimizira rizik od stanja bolesti kod pacijenta kod koga još uvek nije ispoljeno kliničko stanje bolesti, dok se sekundarna profilaksa definiše kao minimiziranje ili smanjivanje rizika od recidiva ili drugog pojavljivanja istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.

[0074] Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska zabeleženog ovde. Razume se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu da budu u konjunkciji sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da svaki individualni element tehničkih rešenja je sopstveno samostalno tehničko rešenje. Pored toga, bilo koji element tehničkog rešenja je namenjen da se kombinuje sa bilo kojim ili svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da se opiše dodatno tehničko rešenje.

III. HEMIJA

[0075] Kroz specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti sve stereo i otičke izomere i racemate istog gde takvi izomeri postoje. Ukoliko nije drugačije indikovano, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici su u okviru opsega pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, prstenastih sistema i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao izdvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu da se pripreme razdvajanjem (rezolucijom) racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Svi postupci korišćeni za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijera dobijenih u istom se smatraju delom predmetnog pronalaska. Kada su enantiomerni ili dijastereomerni proizvodi pripremljeni, oni mogu biti razdvojeni konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. U zavisnosti uslova postupka, krajnji proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni ili u slobodnom (neutralnom) ili obliku soli. Oba i slobodni oblik i soli ovih proizvoda su u okviru opsega pronalaska. Ukoliko je poželjno, jedan oblik jedinjenja može da bude kovertovan u drugi oblik. Slobodna kiselina ili baza mogu da budu konvertovane u so; so može da bude konvertovana u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može da bude razdvojena u zasebne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodni oblici i soli istih, mogu da postoje u više tautomernih oblika, u kojima su atomi vodonika transponovani u druge delove molekula i hemijske veze među atoma molekula su posledično preuređene. Treba razumeti da svi tautomerni oblici, u onoj meri u kojoj postoje, su uključeni unutar pronalaska.

[0076] Termin “stereoizomer” se odnosi na izomere identinčne konstitucije koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru. Enantiomeri i dijastereomeri su primeri stereoizomera. Termin “enantiomer” se odnosi na jednu od par molekularnih vrsta koje su kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se međusobno preklopiti. Termin “dijastereomer” se odnosi na stereoizomere koji nisu kao predmet i lik u ogledalu. Termin “racemat” ili “racemska smeša” se odnosi na kompoziciju sačinjenu od ekvimolarnih količina dve enantiomerne vrste, gde je kompozicija lišena optičke aktivnosti.

[0077] Simboli “R” i “S” predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnog (hiralnih) atoma ugljenika. Izomerni deskriptori “R” i “S” su korišćeni kako je ovde opisano za ukazivanje na konfiguraciju(konfiguracije) atoma u odnosu na jezgro molekula i predviđeni su za upotrebu kao što je definisano u literaturi (IUPAC Recommendations 1996, Pure i Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

[0078] Termin “hiralni” se odnosi na strukturnu karakteristiku molekula koja mu onemogućava da se preklopi sa svojim likom u ogledalu. Termin “homohiralni” se odnosi na stanje enantiomerne čistoće. Termin “optička aktivnost” se odnosi na stepen do kog homohiralni molekul ili neracemska smeša hiralnih molekula rotira ravan polarizovane svetlosti.

[0079] Kao što je korišćeno ovde, termin “alkil” ili “alkilen” je namenjen da uključi obe razgranate i pravog lanca zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C10alkil" ili "C1-10alkil" (ili alkilen), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom zamenjenim drugom hemijskom grupom. Alkil grupe kao primeri uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil).

[0080] “Alkenil” ili “alkenilen” je namenjen da uključi ugljovodonične lance bilo prave ili razgranate konfiguracije koji imaju određeni broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen) je namenjen da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.

[0081] "Alkinil" ili "alkinilen" je namenjen da uključi ugljovodonične lance bilo prave ili razgranate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostruke veze koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen) je namenjen da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.

[0082] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" se odnosi na -O-alkil grupu. "C1do C6alkoksi" ili "C1-

6alkoksi" (ili alkiloksi), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi grupe" predstavljaju alkil grupu kao što je definisano iznad sa određenim brojem atoma ugljenika vezanih preko sumpornog mosta; na primer, metil-S- i etil-S-.

[0083] "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br), i jodo (I). “Haloalkil” je namenjen da uključi obe razgranate i pravog lanca zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju “fluoroalkil” koji je namenjen da uključi obe razgranate i pravog lanca zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više atoma fluora.

[0084] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavljaju haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa određenim brojem atoma ugljenika vezanih preko kiseoničkog mosta. Na primer, "C1do C6haloalkoksi" ili "C1-6haloalkoksi" je namenjeno da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa određenim brojem atoma ugljenika vezanih preko sumpornog mosta; na primer, trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.

[0085] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili policiklične prstenaste sisteme. Na primer, "C3do C8cikloalkil" ili "C3-8cikloalkil" je namenjen da uključi C3, C4, C5, C6, C7, i C8cikloalkil grupe, uključujući monociklične, biciklične, i policiklične prstene. Cikloalkil grupe kao primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što su 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil i spiro i premošćene cikloalkil grupe su uključene u definiciju “cikloalkila”.

[0086] Kao što je ovde korišćeno, "karbociklus", "karbociklil" ili "karbociklični ostatak" je namenjen da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-člani monociklični ili bicklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-člani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih bilo koji može da bude zasićen, parcijano nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je pokazano iznad, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, osim ako nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, i indanil. Kada termin "karbociklil" je korišćen, on je namenjen da uključi "aril". Premošćeni prsten nastaje kada jedan ili više atoma ugljenika povezuje dva nesusedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Zabeleženo je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni na prstenu mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0087] Kao što je ovde korišćeno, termin "biciklični karbociklil" ili "biciklična karbociklična grupa" je namenjen da označi stabilan 9- ili 10-člani karbociklični prstenski sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan sa drugim prstenom; i drugi prsten je 5- ili 6-člani ugljenikov prsten koji je zasićen, parcijalno zasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može da bude vezana za svoju bočnu grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična karbociklična grupa opisana ovde može da bude supstituisana na bilo kom ugljeniku ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.

[0088] "Aril" grupe se odnose na monociklične ili policiklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil i fenantranil. Aril segmenti su dobro poznati i opisani, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., Njujork (1997). "C6ili C10aril" ili "C6-10aril" odnosi se na fenil i naftil. Osim ako nije drugačije naznačeno, "aril", "C6ili C10aril" ili "C6-10aril" ili "aromatični ostatak" može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.

[0089] Termin "benzil", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na metil grupu na kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen sa fenil grupom, gde navedena fenil grupa može opciono da bude supstituisana sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.

[0090] Kao što je ovde korišćeno, termin "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklični prsten" je namenjen da označi stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani monociklični ili bicklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-člani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, parcijalno nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se satoji od N, O i S; i uključujući bilo koju policikličnu grupu u kojoj bilo koji od iznad definisanih heterocikličnih prstenova je fuzionisan sa benzenovim prstenom. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidisani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent u okviru definicije supstitucije heterocikličnog prstena). Heterociklični prsten može da bude vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu da budu supstituisani na atomu ugljenika ili azota ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može po izboru da bude kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu premašuje 1, onda ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu ne bude više od 1. Kada se termin “heterociklil” koristi, namenjen je da uključi heteroaril.

[0091] Premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Premošćeni prsten nastaje kada jedan ili više atoma (tj., C, O, N, ili S) vežu dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premošćenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Zabeleženo je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni na prstenu mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0092] Primeri heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe su uključeni fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, heterocikluse iznad.

[0093] Primeri 5- do 10- članih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil.

[0094] Primeri 5- do 6-članih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe su uključeni fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, gornje heterocikluse.

[0095] Kao što je ovde korišćeno, termin "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" je namenjen da označi stabilni 9- ili 10-člani heterociklični prstenski sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-člani heteroarilni prsten, 6-člani heteroarilni prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan sa drugim prstenom. Drugi prsten je 5- ili 6-člani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen i sadrži 5-člani heterociklus, 6-člani heterociklus ili karbociklus (pod uslovom da prvi prsten niije benzo kada je drugi prsten karbociklus).

[0096] Biciklična heterociklična grupa može da bude vezana za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može da bude supstituisana na atomu ugljenika ili azota ukoliko je rezultujuće jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu premaši 1, onda ovi atomi nisu susdeni jedni drugima. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1.

[0097] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.

[0098] Kao što je ovde korišćeno, termin "aomatična heterociklična grupa," "heteroaril," ili "heteroarilni prsten" odnosi se na supstituisane i nesupstituisane 5- ili 6-člane monociklične grupe, 9- ili 10-člane biciklične grupe i 11- do 14-člane triciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najamnje jednom od prstenova, navedeni prsten koji sadrži heteroatom poželjno ima 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S i N. Svaki prsten heteroarilne grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jedan do četiri atoma azota pod uslovom da ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu je četiri ili manje i svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljenika. Heteroarilne grupe mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent u okviru definicije supstitucije heterocikličnog prstena). Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidisani ((tj., N→O i S(O)p) i atomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani.

[0099] Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju da uključe najmanje jedan potpuno aromatični prsten ali drugi fuzionisani prsten ili prstenovi mogu da budu aromatični ili nearomatični. Heteroaril grupa može da bude vezana na bilo kom dostupnom atomu azota ili ugljenika bilo kog prstena. Heteroarilni prsten može da sadrži nula, jedan, dva ili tri supstituenta. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan.

[0100] Termin “protivjon” je korišćen da označi negativno naelektrisane vrste kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat i sulfat.

[0101] Kada je tačkasti prsten korišćen u okviru strukture prstena, ovo naznačava da struktura prstena može da bude zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.

[0102] Kao što je ovde navedeno, termin “supstituisan” znači da je najmanje jedan atom vodonika zamenjen nevodoničnom grupom, pod uslovom da su normalne valence održane i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent keto (tj., =O), onda su dva atoma vodonika zamenjena. Keto jedinjenja nisu prisutna na aromatičnim segmentima. Kada se kaže da je sistem prstena (npr., karbocikličnog ili heterocikličnog) supstituisan karbonilnom grupom ili dvostrukom vezom, namenjeno je da karbonil gripa ili dvostruka veza budu deo (tj., unutar) prstena. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0103] U slučajevima u kojima su atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu da budu konvertovani u N-okside tretiranjem sa oksidujućim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksid) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Stoga, smatra se da prikazani i atomi azota za koje se traži zaštita pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0104] Kada se bilo koja od varijabli javi više od jednog puta u bilo kom sastavnom delu ili formuli jedinjenja, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Stoga, na primer, ako je prikazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R grupe, onda navedena grupa može opciono da bude supstituisana sa naviše tri R grupe, i u svakom pojavljivanju R je nezavisno odabrano iz definicije za R. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.

[0105] Kada se prikaže da veza sa supstituentom prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može da bude vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez indikovanja atoma na kom je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može da bude vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.

[0106] Izraz “farmaceutski prihvatljiv” je ovde upotrebljen da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru opsega razumne medicinske odluke, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskog bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugih problema i komplikacija, srazmerno razumnom korist/rizik odnosu.

[0107] Kao što je ovde korišćeno, “farmaceutski prihvatljive soli” se odnose na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih grupa kao što su amini; i alkalne i organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijum soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, ovakve konvencionalne netoksične soli uključuju one koje su dobijene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna; i soli pripremljenih od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, malinska, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna i izetionska.

[0108] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane od matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu da budu pripremljene reagovanjem slobodnim kiselim ili baznim oblikom ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, nevodeni medijumi poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila su poželjniji. Liste pogodnih soli su nađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Iston, PA (1990).

[0109] Dodatno, jedinjenja sa formulama (I)- (IX) mogu imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da se dobije bioaktivni agens (tj., jedinjenje sa formulom I) je prolek. Razni oblici prolekova su dobro poznati u stanju tehnike. Za primere takvih prolek derivata pogledati:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, str.113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); i

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

[0110] Jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu da formiraju fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi hidroliziranjem u telu da se dobiju per se jedinenja sa formulama (I)-(IX). Takvi prolekovi su poželjno administrirani oralno budući da se hidroliza u mnogim slučajevima odvija uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može da bude korišćena gde je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza odvija u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja sa formulama (I)- (IX)uključuju C1-6alkil, C1-

6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i druge dobro poznate fiziološki hidrolizabilne estre korišćene, na primer, u stanju tehnike penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu da budu dobijeni konvencionalnim tehnikama poznatim u stanju tehnike.

[0111] Priprema prolekova je dobro poznata u stanju tehnike i opisana u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA i Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Dijego, CA (1999).

[0112] Predmetni pronalazak je namenjen da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različit maseni broj. Kao opšti primer, i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Deuterijum ima jedan proton i jedan neutron u svom jezgru i time ima duplo veću masu od običnog vodonika. Deuterijum može da bude predstavljen simbolima kao što su “<2>H” ili “D”. Termin “deuterizovati” ovde, samostalno ili korišćen da modifikuje jedinjenje ili grupu, odnosi se na zamenu jednog ili više atoma vodonika, koji je vezan za ugljenik(e), atomom deuterijuma. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.

[0113] Izotopski označena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu generalno da se pripreme konvencionalnim tenikama poznatim onima koji su obučeni u oblasti ili postupcima analognim onima koji su opisani ovde, koristeći odgovarajući izotopski obeležen reagens umesto inače korišćenog neobeleženog reagensa. Takva jedinjenja imaju mnoštvo potencijalnih upotreba, npr., kao standardi i reagensi u određivanju potencijala farmaceutskog jedinjenja da se veže za ciljne proteine ili receptore, ili za snimanje (eng. imaging) jedinjenja ovog pronalaska vezanim za biološke receptore in vivo ili in vitro.

[0114] “Stabilno jedinjenje” i “stabilna struktura” su namenjeni da ukažu na jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapijski agens. Poželjno je da jedinjenja predmetnog pronalaska ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.

[0115] Termin “solvat” označava fizičku povezanost jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ova fizička povezanost uključuje vodonično vezivanje. U određenim instancama solvat može da bude sposoban za izolaciju, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporisani u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu da budu pristuni u uobičajenom rasporedu i/ili u neuređenom rasporedu. Solvati mogu da sadrže bilo stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. “Solvat” obuhvata obe i u fazi rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Solvati kao primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate i izopropanolate. Metode solvatacije su generalno poznate u stanju tehnike.

IV. BIOLOGIJA

[0116] Lizofosfolipiti su bioaktivni lipidni medijatori dobijeni iz membrane. Lizofosfolipidi uključuju, ali nisu ograničeni na, lizofosfatidnu kiselinu (1-acil-2-hidroksi-sn-glicero-3-fosfat; LPA), sfingozin 1-fosfat (S1P), lizofosfatidilholin (LPC), i sfingozilfosforilholin (SPC). Lizofosfolipidi deluju na osnovne ćelijske funkcije koje uključuju ćelijsku proliferaciju, diferencijaciju, preživljavanje, migraciju, adheziju, invaziju, i morfogenezu. Ove funkcije utiču na mnoge biološke procese koji uključuju neurogenezu, angiogenezu, zarastanje rane, imunitet i karcinogenezu.

[0117] LPA deluju preko skupa specifičnih G protein-spregnutih receptora (GPCR) na autokrini i parakrini način. LPA vezivanje za svoje srodne GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) aktivira intracelularni signalni put da se proizvedu razni biološki odgovori.

[0118] Lizofosfolipidi, kao što je LPA, su kvantitativno manje lipidne vrste u poređenju sa svojim velikim fosfolipidnim pandanima (npr., fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, i sfingomijelin). LPA ima ulogu biološki efektornog molekula, i ima raznolik opseg fizioloških aktivnosti kao što su, ali nisu ograničene na, efekte na krvni pritisak, aktivaciju trombocita i kontrakciju glatkih mišića, i razne ćelijske efekte, koji uključuju rast ćelije, zaokrugljavanje ćelija, retrakciju neurita, stvaranje aktinskog stres vlakna i ćelijsku migraciju. Efekti LPA su predominantno posredovani receptorom.

[0119] Aktivaciju LPA receptora (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) sa LPA, posreduje niz nishodnih signalnih kaskada. One uključuju, ali nisu ograničene na, aktivaciju mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK), inhibiciju/aktivaciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju/ Ca<2+>mobilizaciju fosfolipaze C (PLC), oslobađanje arahidonske kiseline, Akt/PKB aktivaciju, i aktivaciju malih GTPaza, Rho, ROCK, Rac, i Ras. Drugi putevi koji su pod uticajem aktivacije LPA receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklični adenozin monofosfat (cAMP), ciklusa deobe ćelije 42/GTP-vezujući protein (Cdc42), protoonkogenu serin/treonin protein kinazu Raf (c-RAF), protoonkogenu tirozin protein kinazu Src (c-src), ektracelularnu sigalno regulisanu kinazu (ERK), fokalno adhezionu kinazu (FAK), faktor razmene guanin nukleotida (GEF), kinazu glikogen sintaze 3b (GEF), c-jun aminoterinalnu kinazu (JNK), MEK, laki lanac II miozina (MLC II), nuklearni fakotor kB (NF-kB), aktivaciju receptora za N-metil-D-aspartat (NMDA), fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K), protein kinazu A (PKA), protein kinazu C (PKC), ras-povezani supstrat 1 za C3 botulinski toksin (RAC1). Stvarni put i ostvarena krajnja tačka zavise od opsega varijabli koje uključuju korišćenje receptora, tip ćelije, nivo eksresije receptora ili signalnog proteina i koncentraciju LPA. Skoro sve ćelije, tkiva i organi sisara koeksprimiraju nekoliko LPA-receptorskih podtipova, što ukazuje na to da LPA receptori signaliziraju na kooperativan način. LPA1, LPA2, i LPA3dele visoku sličnost aminokiselinskih sekvenci.

[0120] LPA je proizvedena od aktiviranih trombocita, aktiviranih adipocita, nervnih ćelija, i ostalih tipova ćelija. Serumska LPA je proizvedena od strane više enzimskih puteva koji uključuju monoacilglicerol kinazu, fosfolipazu A1, sekretornu fosfolipazu A2i lizofosfolipazu D (lizoPLD), uključujući autotaksin. Nekoliko enzima je uključeno u degradaciju LPA: lizofosfolipaza, lipid fosfatna fosfataza, i LPA acil transferaza kao što je endofilin. Koncentracije LPA u humanom serumu su procenjene da iznose 1-5 µM. Serumska LPA je vezana za albumin, lipoproteine male gustine, ili druge proteine, koji moguće štite LPA od brze degradacije. Vrste LPA molekula sa različitim dužinama acil lanaca i zasićenjem se prirodno pojavljuju, uključujući 1-palmitoil (16:0), 1-palmitoleoil (16:1), 1-stearoil (18:0), 1-oleoil (18:1), 1-linoleoil (18:2), i 1-arahidonil (20:4) LPA. Kvantitativno mala alkil LPA ima biološku aktivnost sličnu acil LPA, i različite vrste LPA aktiviraju podtipove LPA receptora sa različitim efikasnostima.

LPA RECEPTORI

[0121] LPA1(prethodno nazvan VZG-1/EDG-2/mrec1.3) uparuje se sa tri tipa G proteina Gi/o, Gq, i G12/13. Kroz aktivaciju ovih G proteina, LPA indukuje opseg ćelijskih odgovora preko LPA1uključujući ali ne ograničavajući se na: ćelijsku proliferaciju, aktivaciju elementa serumskog odgovora (SRE), aktivaciju mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK), inhibiciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju fosfolipaze C (PLC), mobilizaciju Ca<2+>, aktivaciju Akt i aktivaciju Rho.

[0122] Široko eksprimiranje LPA1je posmatrano kod odraslih miševa, sa jasnim prisustvom u testisima, mozgu, srcu, plućima, tankom crevu, želucu, slezini, timusu i skeletnom mišiću. Slično, humana tkiva takođe eksprimiraju LPA1; on je prisutan u mozgu, srcu, plućima, placenti, kolonu, tankom crevu, prostati, jajniku, pakreasu, slezini, bubregu, skeletnom mišiću i timusu.

[0123] LPA2(EDG-4) se takođe uparuje sa tri tipa G proteina, Gi/o, Gq, i G12/13, da posreduje LPA-indukovano ćelijsko signaliziranje. Eksprimiranje LPA2je posmatrano u testisu, bubregu, plućima, timusu, slezini i želucu odraslih miševa i u humanim testisima, pankreasu, prostati, timusu, slezini i perifernim krvnim leukocitima. Eksprimiranje LPA2je povećano (eng. upregulated) u različitim kancerskim ćelijskim linijama, i nekoliko humanih transkripcionih varijanti LPA2sa mutacijama na 3'-netranslantiranom regionu je posmatrano. Ciljana delecija LPA2kod miševa nije pokazala nikakve očigledne fenotipske abnormalnosti, ali je demonstrirala značajan gubitak normalnog LPA signaliziranja (npr., aktivacije PLC, mobilizacije Ca<2+>i formiranja stres vlakna) u primarnim kulturama embrionalnih fibroblasta miša (MEF). Stvaranje lpa1(-/-) lpa2 (-/-) dvostruko nultih miševa (eng. double-null mice) je otkrilo da mnogi LPA-indukovani odgovori, koji uključuju ćelijsku proliferaciju, inhibiciju AC, aktivaciju PLC, mobilizaciju Ca<2+>, aktivaciju Akt i JNK i formiranje stres vlakna, su odsutni ili značajno redukovani u dvostruko nultim MEF. Svi ovi odgovori, osim inhibicije AC (inhibicija AC je gotovo ukinuta kod LPA1(-/-) MEF), su samo delimično pogođeni bilo kod LPA1(-/-) ili LPA2(-/-) MEF. LPA2doprinosi normalnim LPA-posredovanim signalnim odgovorima u najmanje nekim ćelijskim tipovima (Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, str531-539).

[0124] LPA3(EDG-7) je različit od LPA1i LPA2u svojoj sposobnosti da se upari sa Gi/oi Gqali ne sa G12/13i mnogo manje je osetljiv na LPA vrste sa zasićenim acil lancima. LPA3može da posreduje pleiotropno LPA-indukovano signaliziranje koje uključuje aktivaciju PLC, mobilizaciju Ca<2+>, inhibiciju/aktivaciju AC, i aktivaciju MAPK. Prekomerno eksprimiranje LPA3kod ćelija neuroblastoma vodi ka elongaciji neurita, dok ista LPA1ili LPA2rezultuje neuritskom retrakcijom i zaokrugljavanjem ćelije kada je stimulisana sa LPA. Eksprimiranje LPA3je posmatrano kod odraslih miševa u testisima, bubregu, plućima, tankom crevu, srcu, timusu, i mozgu. Kod ljudi, pronađen je u srcu, pankresu, prostati, testisu, plućima, jajniku, i mozgu (frontalni korteks, hipokampus i amigdala)

[0125] LPA4(p2y9/GPR23) je od divergentnih sekvenci u poređenju sa LPA1, LPA2, i LPA3sa većom sličnošću sa receptorom za faktor aktivacije trombocita (PAF). LPA4posreduje LPA indukovanu mobilizaciju Ca<2+>i akumulaciju cAMP i funkcionalno uparivanje sa G proteinom Gs za aktivaciju AC, kao i za uparivanje sa drugim G proteinima. LPA4gen je ekprimiran u jajniku, pankreasu, timusu, bubregu i skeletnom mišiću.

[0126] LPA5(GPR92) je član purinske grupe GPCR-a i strukturno je najbliskije povezan sa LPA4. LPA5je eksprimiran u ljudskom srcu, placenti, slezini, mozgu, plućima i crevima. LPA5takođe pokazuje veoma visoko eksprimiranje u CD8+ limfocitnom odeljku gastrointestinalnog trakta.

[0127] LPA6(p2y5) je član purino grupe GPCR-a i strukturno je najbliskije povezan sa LPA4. LPA6je LPA receptor uparen sa G12/13-Rho signalizirajućim putevima i eksprimiran je na unutrašnjim omotačima korena folikula ljudske dlake.

Ilustrativna biološka aktivnost

Zarastanje rane

[0128] Normalno zarastanje rane se dešava visoko koordinisanim nizom događaja u kojem ćelijski, rastvorljivi fakori i komponente matriksa deluju usaglašeno da saniraju povredu. Odgovor zarastanja može da bude opisan kao odvijanje u četiri široke, preklapajuće faze - hemostaza, inflamacija, proliferacija i remodelacija. Mnogi faktori rasta i citokini su oslobođeni na mestu rane da se inicira i ustali procese zarastanja.

[0129] Kada su ozleđeni, oštećeni krvni sudovi aktiviraju trombocite. Aktivirani trombociti igraju ključne uloge u naknadnim procesima reparacije oslobađanjem bioaktivnih medijatora da se indukuje ćelijska proliferacija, ćelijska migracija, koagulacija krvi i angiogeneza. LPA je jedan takav medijator koji je oslobođen iz aktiviranih trombocita; ovo uključuje agregaciju trombocita zajedno sa mitogenim/migracijskim efektima na okolne ćelije, kao što su endotelne ćelije, ćelije glatkih mišića, fibroblasti i keratinociti.

[0130] Lokalna primena LPA na rane na koži kod miševa promoviše reparativne procese (zatvaranje rane i povećanu neoepitelnu debljinu) povećavajući ćelijsku proliferaciju/ migraciju bez uticaja na sekundarnu inflamaciju.

[0131] Aktivacija dermalnih fibroblasta faktorima rasta i citokinima vodi ka njihovoj postepenoj migraciji sa ivica rane ka privremenom matriksu formiranom od fibrinskog ugruška nakon čega fibroblasti proliferišu i počinju da obnavljaju dermis sekrecijom i organizacijom karakterističnog dermalnog ekstracelularnog matriksa (ECM). Povećavanje broja fibroblasta u rani i kontinuirano taloženje ECM uvećava rigidnost matriksa primenom malih vučnih sila na novonastalo granulaciono tkivo. Povećanje mehaničkog stresa, u kombinaciji sa transformišućim faktorom rasta β (TGFβ), indukuje eksprimiranje α-aktina glatkog mišića (α-SMA) i naknadnu transformaciju fibroblasta u miofibroblaste. Miofibroblasti olakšavaju remodelaciju ganulacionog tkiva putem kontrakcije miofibroblasta i kroz proizvodnju ECM komponenti.

[0132] LPA reguliše mnoge važne funkcije fibroblasta u zarastanju rane, uključujući proliferaciju, migraciju, diferencijaciju i kontrakciju. Proliferacija fibroblasta je potrebna u zarastanju rane da bi se popunila otvorena rana. U soprotnosti sa tim, fibroza se karakteriše intenzivnom proliferacijom i akumulacijom miofibroblasta koji aktivno sintetišu ECM i proinflamatorne citokine. LPA mogu ili da povećaju ili da suprimiraju proliferaciju tipova ćelija važnih u zarastanju rane, kao što su epitelne i endotelne ćelije (EC),makrofagi, keratinociti i fibroblasti. Uloga LPA1u LPA-indukovanoj proliferaciji je obezbeđena zapažanjem da je LPA-stimulisana proliferacija fibroblasta izolovanih iz LPA1receptor nultih miševa je oslabljena (Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). LPA indukuje citoskeletne promene koje su integralne za adheziju fibroblasta, migraciju, diferencijaciju i kontrakciju.

Fibroza

[0133] Povreda tkiva inicira složenu seriju odgovora domaćina usmerenih ka zarastanju rane; ukoliko je uspešno, ovi odgovori uspostavljaju normalnu strukturu i funkciju tkiva. Ukoliko nije, ovi odgovori mogu da vode ka fibrozi tkiva i gubitku funkcije.

[0134] Za većinu organa i tkiva, razvoj fibroze uključuje mnogobrojne događaje i faktore. Molekuli uključeni u razvoj fibroze uključuju proteine ili peptide (profibrotički citokini, hemokini, metaloproteinaze itd.) i fosfolipide. Fosfolipidi uključeni u razvoj fibroze uključuju faktor aktivacije trombocita (PAF), fosfatidil holin, sfingozin-1-fosfat (S1P) i lizofosfatidnu kiselinu (LPA).

[0135] Mnoge mišićne distrofije se karakterišu progresivnim slabljenjem i trošenjem muskulature, i obimnom fibrozom. Pokazano je da tretman LPA kultivisanih mioblasta indukuje značajnu ekspresiju faktora rasta vezivnog tkiva (connective tissue growth factor - CTGF). CTGF naknadno indukuje ekspresiju kolagena, fibronektina i integrina i indukuje dediferencijaciju ovih mioblasta. Lečenje raznih ćelijskih tipova sa LPA indukuje obnovljiv i visok nivo indukcije CTGF (J.P.

Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol.

18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008). CTGF je profibrotički citokin, koji signalizira nishodno i paralelno sa TGFβ.

[0136] Nađeno je da je eksprimiranje CTGF od strane epitelnih ćelija gingive, koje su uključene u razvoj gingivalne fibromatoze, pogoršano LPA lečenjem (A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66).

[0137] LPA je u vezi sa progresijom fibroze jetre. In vitro, LPA indukuje proliferaciju zvezdastih ćelija i hepatocita. Ove aktivirane ćelije su glavni ćelijski tip odgovoran za akumulaciju ECM u jetri. Nadalje, nivo LPA u plazmi raste tokom CCl4-indukovane fibroze jetre kod glodara, ili u fibrozi jetre indukovanoj hepatitis C virusom kod ljudi (N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol.

41 (2007) 616-623).

[0138] Prijavljeno je povećanje koncentracija fosfolipida u bronhoalveolarnoj lavažnoj tečnosti kod zečeva i glodara kojima je injektovan bleomicin (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102).

[0139] LPA je u vezi sa srčanim oboljenjem i remodelacijom miokardijuma. Nivo serumske LPA je povećan nakon infarkta miokarda kod pacijenata i LPA stimuliše proliferaciju srčanih fibroblasta kod pacova i produkciju kolagena (Chen et al. FEBS Lett.2006 Aug 21;580(19):4737-45).

Plućna fibroza

[0140] U plućima, abnormalni odgovori na traumu za zarastanje rane doprinose patogenezi fibroznih bolesti pluća. Fibrozne bolesti pluća, kao što su idiopatska plućna fibroza (IPF), su u vezi sa visokim morbiditetom i mortalitetom.

[0141] LPA je važan posrednik u regrutovanju fibroblasta kod plućne fibroze. LPA i LPA1igraju ključne patogene uloge u plućnoj fibrozi. Hemoatraktantna aktivnost fibroblasta igra važnu ulogu u plućima kod pacijenata sa plućnom fibrozom. Profibrotski efekti LPA1-receptorske stimulacije su objašnjeni LPA1-receptor-posredovanim vaskularnim isticanjem i pojačanim regrutovanjem fibroblasta, oba su profibrotički događaji. LPA-LPA1put ima ulogu u posredovanju migracije fibroblasta i vaskularnom isticanju u IPF. Krajnji rezultat je abnormalni proces zarastanja koji karakteriše ovo fibrotičko stanje.

[0142] LPA1receptor je LPA receptor koji je najviše eksprimiran na fibroblastima dobijenim od pacijenata sa IPF. Nadalje, BAL dobijen od pacijenata sa IPF indukovao je hemotaksu ljudskih foetalnih fibroblasta pluća koja je bila blokirana dualnim LPA1- LPA3receptorskim antagonistom Ki16425. U eksperimentalnom mišjem modelu bleomicin-indukovane povrede pluća, prikazano je da su LPA nivoi visoki u uzorcima bronhoalveolarnog lavata u poređenju sa neizloženim kontrolama. LPA1nokaut miševi su zaštićeni od fibroze nakon izazova bleomicinom sa smanjenom akumulacijom fibroblasta i vaskularnim isticanjem. Kod ljudskih subjekata sa IPF, visoki nivoi LPA su posmatrani u uzorcima bronhoalveolarnog lavata u poređenju sa zdravim kontrolama. Povećana hemotaktična aktivnost fibroblasta u ovim uzorcima je inhibisana od strane Ki16425 što indikuje da je migracija fibroblasta posredovana LPA-LPA receptorskim putem (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).

[0143] LPA-LPA1put je ključna u regrutovanju fibroblasta i vaskularnom isticanju kod plućne fibroze.

[0144] Aktivacija latentnog TGF-β od strane αvβ6 integrina igra bitnu ulogu u razvoju plućne povrede i fibroze (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). LPA indukuje αvβ6-posredovanu TGF-β aktivaciju na ljudskim epitelnim ćelijama (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). LPA-indukovana αvβ6-posredovana TGF-β aktivacija je posredovana od strane LPA2 receptora. Ekspresija LPA2 receptora je povećana u epitelnim ćelijama i mezenhimalnim ćelijama u oblastima plućne fibroze kod pacijenata sa IPF u poređenju sa normalnim ljudskim tkivom. LPA-LPA2 put doprinosi aktivaciji TGF-β puta u plućnoj fibrozi. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja inhibišu LPA2 pokazuju efikasnost u lečenju plućne fibroze. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja inhibišu oba i LPA1 i LPA2 pokazuju poboljšanu efikasnost u lečenju plućne fibroze u poređenju sa jedinjenjima koja inhibišu samo LPA1 ili LPA2.

Renalna fibroza

[0145] LPA i LPA1učestvuju u etiologiji fibroze bubrega. LPA ima efekte i na proliferaciju i na kontrakciju glomerulskih mezangijalnih ćelija i stoga sudeluje u proliferativnom glomerulonefritisu (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). U životinjskom modelu renalne fibroze [unilateralna ureteralna opstrukcija (UUO)], nađeno je da su LPA receptori eksprimirani pod bazalnim uslovima sa redom ekspresije LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4. Ovaj model oponaša na ubrzani način razvoj renalne fibroze uključujući renalnu inflamaciju, aktivaciju fibroblasta i akumulaciju ekstracelularnog matriksa u tubulointersticijumu. UUO značajno je indukovala eksprimiranje LPA1-receptora. Ovo se odvija paralelno sa renalnom proizvodnjom LPA (3.3 puta povećanje) u kondicioniranim medijumima od bubrežnih eksplantata. Kontralateralni bubrezi nisu pokazali bitne promene u oslobađanju LPA i eksprimiranju LPA receptora. Ovo pokazuje da je preduslov za akciju LPA u fibrozi postignut: proizvodnja liganda (LPA) i indukcija jednog od njegovih receptora (LPA1receptor) (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).

[0146] Kod miševa kod kojih je LPA1receptor nokautiran (LPA1(-/-), razvoj renalne fibroze je značajno oslabljen. UUO miševi tretirani sa LPA-receptorskim antagonistom Ki16425 veoma podsećaju na profil LPA1(-/-) miševa.

[0147] LPA može da učestvuje u intraperitonealnoj akumulaciji monocita-makrofaga i LPA može da indukuje ekspresiju profibrotičkog citokina CTFG u primarnim kulturama ljudskih fibroblasta (J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).

[0148] Tretiranje LPA epitelne renalne ćelijske linije miša, MCT, indukuje rapidno povećanje u ekspresiji profibrotičkog citokina CTGF. CTGF igra bitnu ulogu UUO-indukovanoj tubulointersticijalnoj fibrozi (TIF), i učestvuje u profibrotičkoj aktivnosti TGFβ. Ova indukcija je skoro u potpunosti suprimirana zajedničkim tretmanom LPA-receptorskim antagonistom Ki16425. U jednom aspektu, profibrotička aktivnost LPA u bubregu je rezultat direktnog dejstva LPA na ćelije bubrega uključujući indukciju CTGF.

Fibroza jetre

[0149] LPA učestvuje u bolesti jetre i fibrozi. Nivoi LPA u plazmi i seruskog autotaksina (enzim odgovoran za proizvodnju LPA) su povišeni kod pacijenata sa hepatitisom i životinjskih modela povrede jetre u korelaciji sa pojačanom fibrozom. LPA takođe reguliše funkciju ćelija jetre. LPA1i LPA2su eksprimirani od strane zvedastih ćelija jetre miša i LPA stimuliše migraciju miofibroblasta jetre.

Očna fibroza

[0150] LPA učestvuje u zarastanju rane u oku. LPA1i LPA3su primetni u epitelnim ćelijama rožnjače zeca, keratocitima i endotelnim ćelijma i LPA1i LPA3ekspresija je povećana u kornealnim ćelijama nakon povrede.

[0151] LPA i njeni homolozi su prisutni u očnoj vodici i tečnosti suzne žlezde oka zeca i ovi nivoi su povećani u modelu povrede rožnjače zeca.

[0152] LPA indukuje formiranje aktinskog stres vlakna u endotelnim i epitelnim ćelijama rožnjače zeca i promoviše kontrakciju fibroblasta rožnjače. LPA takođe stimuliše proliferaciju humanih pigmentnih epitelnih ćelija mrežnjače

Srčana fibroza

[0153] LPA učestvuje u infarktu miokarda i srčanoj fibrozi. Nivoi LPA u serumu su povećani kod pacijenata nakon infarkta miokarda (MI) i LPA stimuliše proliferaciju i proizvodnju kolagena (fibrozu) od strane srčanih fibroblasta pacova. Oba i LPA1 i LPA3 receptori su visoko eksprimirani u tkivu ljudskog srca.

Lečenje fibroze

[0154] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno da leči ili prevenira fibrozu kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I- (IX)), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno za lečenje fibroze organa ili tkiva sisara. U jednom aspektu je jedinjenje sa formulama (I- (IX)), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u prevenciji stanja fibroze kod sisara. U jednom aspektu, sisar je izložen jednom ili više uslova okoline za koje je poznato da povećavaju rizik od fibroze pluća, jetre ili bubrega. U jednom aspektu, sisar ima genetsku predispoziciju za razvoj fibroze organa ili tkiva. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano sisaru da spreči ili minimizira ožiljavanje nakon povrede. U jednom aspektu, povreda uključuje hirurgiju.

[0155] Termini "fibroza" ili "fibrozni poremećaj," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na uslove koji su u vezi sa abnormalnom akumulacijom ćelija i/ili fibronektina i/ili kolagena i/ili povećane regrutacije fibroblasta i uključuju ali nisu ograničeni na fibrozu individualnih organa ili tiva kao što su srce, bubreg, jetra, zglobovi, pluća, pleuralno tkivo, peritonealno tkivo, koža, rožnjača, mrežnjača, muskuloskeletni i digestivni trakt.

[0156] Primeri bolesti, poremećaja ili stanja koji obuhvataju fibrozu uključuju, ali nisu ograničeni na: Bolesti pluća u vezi sa fibrozom, npr., idiopatska plućna fibroza, plućna fibroza kao posledicu sistemske inflamatorne bolesti kao što je reumatoidni artritis, sklerodermija, lupus, kriptogeni fibrozirajući alveolitis, fibroza indukovana radijacijom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), sklerodermija, hronična astma, silikoza, plućna ili pleuralna fibroza indukovana azbestom, akutna povreda pluća i akutni respiratorni distres (uključujući indukovan bakterijskom pneumonijom, indukovan traumom, indukovan virusnom pneumonijom, indukovan respiratorom, indukovan ne-plućnom sepsom, i indukovan aspiracijom); Hronične nefropatije u vezi sa povredom/fibrozom (fibrozom bubrega), npr., glomerulonefritis kao posledica sistemskih inflamatornih oboljenja kao što su lupus i sklerodermija, dijabetes, glomerularni nefritis, fokalna segmentalna glomeruloskleroza, IgA nefropatija, hipertenzija, alograft i Alport-ov sindrom; Fibrozu creva, npr. sklerodermija, i fibroza creva indukovana radijacijom; Fibrozu jetre, npr., ciroza, alkoholom indukovana fibroza jetre, nealkoholni steatohepaitis (NASH), povreda žučnog kanala, primarna žučna ciroza, fibroza jetre indukovana virusom ili infekcijom (npr., hronična HCV infekcija), i autoimuni hepatitis; Fibrozu glave i vrata, npr., indukovana zračenjem; Ožiljavanje rožnjače, npr., LASIK (laser-assisted in situ keratomileusis - preoblikovanje rožnjače in situ pomoću lasera), kornealni transplantat, i trabekulektomija; Hipertofično ožiljavanje i keloide, npr., indukovani povredom ili hirurški; i druge fibrotičke bolesti, npr., sarkoidoza, sklerodermija, povreda kičmene moždine/fibroza, mijelofibroza, vaskularna restenoza, ateroskleroza, arterioskleroza, Vegnerova granulomatoza, bolest mešovitog vezivnog tkiva, i Pejronijeva bolest.

[0157] U jednom aspektu, sisar koji pati od jednog od narednih neograničavajućih primera bolesti, poremećaja ili stanja, imaće korist od terapije sa jedinjenjem sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljivom soli istog: ateroskleroza, tromboza, bolest srca, vaskulitis, formiranje ožiljnog tkiva, restenoza, flebitis, COPD (hronična opstruktivna bolest pluća), plućna hipertenzija, plućna fibroza, zapaljenje pluća, adhezije na crevima, fibroza bešike i cistitis, fibroza nazalnih prolaza, sinuzitis, zapaljenje posredovano neutrofilima, i fibroza posredovana fibroblastima.

[0158] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano sisaru sa fibrozom organa ili tkiva ili sa predispozicijom za razvoj fibroze organa ili tkiva sa jednim ili više drugih agenasa koji su korišćeni u lečenju fibroze. U jednom aspektu, jedan ili više agenasa uključuje kortikosteroide. U jednom aspektu, jedan ili više agenasa uključuje imunosupresive. U jednom aspektu, jedan ili više agenasa uključuje antagoniste B-ćelija. U jednom aspektu, jedan ili više agenasa uključuje uteroglobin.

[0159] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno za lečenje dermatoloških poremećaja kod sisara. Termin "dermatološki poremećaj," kao što je ovde korišćeno odnosi se na poremećaj kože. Takvi dermatološki poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, proliferativne ili inflamatorne poremećaje kože kao što su, atopični dermatitis, bulozni poremećaji, kolagenoze, psorijaza, sklerodermija, psorijatične lezije, dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, urtikarija, rozacea, zarastanje rane, ožiljavanje, hipertofično ožiljavanje, keloidi, Kavasakijeva bolest (Kawasaki Disease), rozacea, Sjogren-Larso sindrom (Sjogren-Larsso Syndrome), urtikarija. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) -(IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno za lečenje sistemske skleroze.

Bol

[0160] Nakon što je LPA otpušten nakon povrede tkiva, LPA1igra bitnu ulogu u inicijaciji neuropatskog bola. LPA1, za razliku od LPA2ili LPA3, eksprimiran je i u dorzalnim korenskim ganglionima (DRG) i u dorzalnim korenskim neuronima. Korišćenjem antisens oligodeoksinukleotida (AS-ODN) za LPA1i LPA1-nulte miševe, pronađeno je da su LPA-indukovana mehanička alodinija i hiperalgezija posredovane na LPA1-zavisni način. LPA1i nishodna Rho-ROCK aktivacija igraju ulogu u inicijaciji signaliziranja neuropatskog bola. Predtretman sa Clostridium botulinum C3 egzoenzimom (BoTXC3, Rho inhibitor) ili Y-27632 (ROCK inhibitor) u potpunosi je ukinuo alodiniju i hiepralgeziju kod miševa sa povredom nerva. LPA je takođe indukovala demijelinizaciju dorzalnog korena, što je sprečeno sa BoTXC3. Demijelinizacija dorzalnog korena usled povrede nije posmatrana kod LPA1-nultih miševa ili miševa divljeg tipa sa injektovanim AS-ODN. Izgleda da signaliziranje LPA indukuje bitne markere neuropatskog bola kao što su protein kinaza Cγ (PKCγ) i α2δ1 podjedinica voltažno zavisnog kalcijumovog kanala (Caα2δ1) na LPA1i Rho-zavisni način (M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med.10 (2004) 712-718).

[0161] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju bola kod sisara. U jednom aspektu, bol je akutni bol ili hronični bol. U drugom aspektu, bol je neuropatski bol.

[0162] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju fibromijalgije. U jednom aspektu, fibromijalgija potiče od formiranja fibroznog ožiljnog tkiva u kontraktilnim (voljnim) mišićima. Fibroza vezuje tkivo i inhibiše protok krvi, rezultujući bolom.

Kancer

[0163] Signaliziranje lizofosfolipidnim receptorom igra ulogu u etiologiji kancera. Lizofosfatidna kiselina (LPA) i njeni G protein-spregnuti receptori (GPCRs) LPA1, LPA2, i/ili LPA3igraju ulogu u razvoju nekoliko tipova kancera. Inicijacija, progresija i metastaza kancera uključuje nekoliko istovremenih i sekvencijalnih procesa uključujući ćelijsku proliferaciju i rast, preživljavanje i antiapoptozu, migraciju ćelija, penetraciju stranih ćelija u definisane ćelijske slojeve i/ili organe, i promociju angiogeneze. Kontrola svakog od ovih procesa LPA signaliziranjem u fiziološkim i patofiziološkim stanjima podvlači potencijalnu terapijsku korist modifikovanja LPA signalnih puteva za lečenje kancera, naročito na nivou LPA receptora ili ATX/lizoPLD. Autotaksin (ATX) je prometastatički enzim inicijalno izolovan iz kondicioniranog medijuma ljudskih melanoma ćelija koji stimuliše mnoštvo bioloških aktivnosti, uključujući agiogenezu i promociju ćelijskog rasta, migraciju, preživljavanje, i diferenijaciju kroz produkciju LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).

[0164] LPA signali preko svojih GRRC vodi ka aktivaciji više nihodnih efektorskih puteva. Takvi nishodni efektorski putevi igraju ulogu u kanceru. LPA i njeni GPRC su povezani sa kancerom preko glavnih onkogenih signalnih puteva.

[0165] LPA doprinosi genezi tumora povećanjem motiliteta i invazivnosti ćelija. LPA je umešana u inicijaciju ili progresiju kancera janika. LPA je prisutna u značajnim koncentracijama (2-80 µM) u tečnosti ascitesa kod pacijenata sa kancerom jajnika. Ćelije kancera jajnika konstitutivno proizvode povećane količine LPA u poređenju sa normalnim epitelnim ćelijama površine jajnika, prekursorom epitelnog kancera jajnika. Povišen nivo LPA je takođe detektovan u plazmi od pacijenata sa kancerom janika u ranom stadijumu u poređenju sa kontrolama. LPA receptori (LPA2 i LPA3) su takođe prekomerno eksprimirani u ćelijama kancera jajnika u poređenju sa normalnim epitelnim ćelijama površine jajnika. LPA stimuliše Cox-2 ekspresiju kroz transkripcionu aktivaciju i posttranskripciono povećanje Cox-2 mRNK u ćelijama kancera jajnika. Prostaglandini prizvedeni od strane Cox-2 su sadržani u velikom broju humanih kancera i farmakološka inhibicija Cox-2 aktivnosti umanjuje razvoj kancera kolona i snižava veličinu i broj adenoma kod pacijenata sa familijarnom adenomatoznom polipozom. LPA je takođe sadržana u inicijaciji ili progresiji kancera prostate, kancera dojke, melanoma, kancera glave i vrata, kancera creva (kolorektalni kancer), tiroidnog kancera i drugih kancera (Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, tom 12, br.2, str 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).

[0166] Ćelijski odgovori na LPA su posredovani preko receptora lizofosfatidne kiseline. Na primer, LPA receptori posreduju i migraciju i invaziju od strane ćelijskih linija kancera pankreasa: antagonisti LPA1i LPA3(Ki16425) i LPA1-specifična siRNK efikasno blokiraju in vitro migraciju kao odgovor na LPA i peritonealnu tečnost (ascites) kod pacijenata sa kancerom pankreasa; dodatno, Ki16425 blokira LPA-indukovanu i ascites-indukovanu invazionu aktivnost ćelijske linije visoko peritonealno metastatskog kancera pankreasa (Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004).

[0167] Ćelijske linije kolorektalnog karcinoma pokazuju značajnu ekspresiju LPA1mRNK i odgovaraju na LPA ćelijskom migracijom i produkcijom angiogenih faktora. Prekomerna ekspresija LPA receptora ima ulogu u patogenezi tiroidnog kancera. LPA3je prvobitno klonirana iz ćelija kancera prostate, u skladu sa mogućnošću LPA da indukuje auotkrinu proliferaciju ćelija kancera prostate.

[0168] LPA ima stimulativne uloge u progresiji kancera u mnogim tipovima kancera. LPA je proizvedena od strane i indukuje proliferaciju ćelijskih linija kancera prostate. LPA indukuje proliferaciju ćelija karcinoma DLD1 ljudskog kolona, migraciju, adheziju, i sekreciju angiogenih faktora kroz LPA1signaliziranje. U drugim ćelijskim linijama (HT29 i WiDR) karcinoma ljudskog kolona, LPA pojačava proliferaciju ćelija i sekreciju angiogenih faktora. U drugim ćelijskim linijama kancera kolona, aktivacija receptora LPA2 i LPA3 rezultuje proliferacijom ćelija. Genetska ili farmakološka manipulacija metabolizma LPA, specifična blokada receptorskog signaliziranja, i/ili inhibicija nishodnog signalnog transdukcionog puta, predstavljaju pristupe terapija kancera.

[0169] Prijavljeno je da LPA i drugi fosfolipidi stimulišu ekpresiju interleukina-8 (IL-8) u ćelijskim linijama kancera jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, visoke koncentracije IL-8 u kanceru jajnika u korelaciji su sa lošim inicijalnim odgovorom na hemioterapiju i lošom prognozom, redom. Kod modela životinja, ekspresija IL-8 i drugih faktora rasta kao što je vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) je udružen sa povećanom tumorigenošću, stvaranjem ascitesa, angiogenezom, i invazivnošću ćelija kancera jajnika. U nekim aspektima, IL-8 je važan modulator progresije kancera, otpornosti na lekove, i prognoze u kanceru jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX) inhibiše ili smanjuje IL-8 ekspresiju u ćelijskim lozama kancera jajnika.

[0170] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju kancera. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju malignog i benignog proliferativnog oboljenja. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno da spreči ili smanji proliferaciju tumorskih ćelija, invaziju i metastazu karcinoma, pleuralnog mezotelioma (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) ili peritonealnog mezotelioma, bola kod kancera, metastaze u kostima (Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). U jednom aspektu je jedinjenje sa formulama (I- (IX)), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i drugi terapijski agens za upotrebu u lečenju kancera kod sisara, gde je drugi terapijski agens anti-kancerogeni agens.

[0171] Termin "kancer," kao što je ovde korišćeno odnosi se na abnormalni rast ćelija koje pretenduju da proliferišu na nekontrolisan način i, u nekim slučajevima, da metastaziraju (šire se). Tipovi kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, solidne tumore (kao što su tumori bešike, creva, mozga, dojki, edometrijuma, srca, bubrega, pluća, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (tireoidea), prostate, kože (melanom ili kancer bazalnih ćelija) ili hematološke tumore (kao što su leukemije) u bilo kom stadijumu bolesti ili bez metastaza.

[0172] Dodatni neograničavajući primeri kancera uključuju akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer apendiksa, astrocitom, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnog kanala, kancer bešike, kancer kosti (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom moždanog stabla, moždane tumore, tumore mozga i kičmene moždine, kancer dojke, brohnijalne tumore, Burkitov limfom, kancer cerviksa, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, kancer kolona, kolorektalni kancer, kraniofaringeom, limfom T-ćelija kože, embrionalne tumore, kancere endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, ezofagealni kancer, familiju Juingovih sarkom tumora, kancer oka, retinoblastom, kancer žučne kese, želudačni (stomačni) kancer, gastrointestinalni karcionidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), gastrointestinalni tumor stromalnih ćelija, tumor germinativnih ćelija, gliom, leukemiju vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer (jetre), Hodžkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, tumore ćelija ostrvaca (endokrini pankreas), Kapoši sarkom, kancer bubrega, histiocitozu Langerhansovih ćelija, laringealni kancer, leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, leukemiiju vlasastih ćelija, kancer jetre, nemikrocelularni karcinom pluća, mikrocelularni karcinom pluća, Burkitov limfom, limfom T-ćelija kože, Hodžkinov limfom, non-Hodžkinov limfom, limfom, Waldenstromovu makroglobulinemiju, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, kancer usta, hroničnu mijeloidnu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, neuroblastom, non-Hodžkinov limfom, nemikrocelularni karcinom pluća, oralni kancer, orofaringealni kancer, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom kosti, kancer jajnika, kancer epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika niskog malignog potencijala, kancer pankreasa, papilomatozu, paratiroidni kancer, kancer penisa, faringealni kancer, pinealne parenhimatozne tumore srednje diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, pituitarne tumore, neoplazme plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonarni blastom, limfom primarnog centralnog nervnog sistema, kancer prostate, rektalni kancer, kancer renalnih ćelija (bubreg), retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, sarkom, familiju Juingovih sarkom tumora, sarkom, Kapoši, Sezari sindorm, kancer kože, mikrocelularni karcinom pluća, kancer tankog creva, sarkom mekih tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, želudačni (gastrični) kancer, supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, limfom T-ćelija, kancer testisa, kancer grla, timom i timični karcinom, tireoidni kancer, kancer uretre, kancre materice, sarkom materice, vaginalni kancer, kancer vulve, Waldenstromovu makroglobulinemiju, Wilmsov tumor.

[0173] Povećane koncentracije LPA i vezikule u ascitesu kod pacijenata sa kancerom jajnika i kancerom dojke ukazuju da bi to moglo da bude rani dijagnostički marker, indikator prognoze ili indikator odgovora na terapiju (Mills et al, Nat. Rev. Kancer., 3, 582-591, 2003; Sutphen et al., Kancer Epidemiol. Biomarkers Prev.13, 1185-1191, 2004). Koncentracije LPA su dosledno više u uzorcima ascitesa nego u podudarajućim uzorcima plazme.

Respiratorni i alergijski poremećaji

[0174] U jednom aspektu, LPA doprinosi patogenezi respiratornih bolesti. U jednom aspektu respiratorna bolest je astma. Proinflamatorni efekti LPA uključuju degranulaciju mastocita, kontrakciju ćelija glatkih mišića i oslobađanje citokina iz dendritskih ćelija. Ćelije glatkih mišića respiratornih puteva, eptelne ćelije i plućni fiborblasti svi pokazuju odgovor na LPA. LPA indukuje sekreciju IL-8 iz ljudskih bronhijanih epitelnih ćelija. IL-8 je pronađen u povećanim koncentracijama u BAL tečnostima kod pacijenata sa astmom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, plućnom sarkoidozom i akutnim respiratornim distres sindromom i pokazano je da Il-8 pogoršava inflamaciju disajnih puteva i remodelovanje disajnih puteva kod astmatičara. Pokazano je da svi receptori LPA1, LPA2 i LPA3 doprinose LPA-indukovanoj IL-8 proizvodnji. Studije kloniranja multiplih GPCR koji su aktivirani od strane LPA dozvolile su demonstraciju prisustva mRNK za LPA1, LPA2i LPA3u plućima (J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).

[0175] Otpuštanje LPA iz trombocita aktiviranih na mestu povrede i njena sposobnost da promoviše proliferaciju i kontrakciju fibroblasta su osobine LPA kao medijatora u zarastanju rane. U kontekstu bolesti disajnih puteva, astma je inflamatorna bolest gde neodgovarajući “reparatorni” procesi disajnih puteva vode ka strukturalnom “remodelovanju” disajnih puteva. Kod astme, ćelije disajnih puteva su podložne stalnoj povredi zbog raznih insulta, uključujući alrgene, zagađivače, druge udahnute agense iz okolne sredine, bakterije i viruse, što vodi ka hroničnoj inflamaciji koja karakteriše astmu.

[0176] U jednom aspektu, kod astmatične osobe, oslobađanje normalnih medijatora reparacije, uključujući LPA, je prekomerno ili su aktivnosti medijatora reparacije neodgovarajuće produžene vodeći ka neodgovarajućem remodelovanju disajnih puteva. Glavne strukturalne karakteristike remodelovanih disajnih puteva posmatranog u astmi uključuje zadebljanu laminu retikularis (strukture slične bazalnoj membrani tik ispod epitelnih ćelija disajnih puteva), povećan broj i aktivaciju miofibroblasta, zadebljanje sloja glatkog mišića, povećan broj mukoznih žlezda i mukusnih sekrecija, i promena u vezivnom tkivu i kapilarnoj mreži duž disajnih puteva. U jednom aspektu, LPA doprinosi ovim strukturalnim promenama u disajnim putevima. U jednom aspektu, LPA je u vezi sa akutnom hipersenzitivnošću kod astme. Lumen remodelovanog astmatičnog disajnog puta je sužen usled zadebljanja zida disajnog puta, time smanjujući protok vazduha. U jednom aspektu, LPA doprinosi dugotrajnom strukturalnom remodelovanju i akutnoj hipersenzitivnosti astmatičnih disajnih puteva. U jednom aspektu, LPA doprinosi hiperreaktivnosti koja je primarna karakteristika akutnih egzacerbacija astme.

[0177] Pored ćelijskih odgovora posredovanih sa LPA, nekoliko komponenti LPA signalnih puteva koje vode ka ovim odgovorima su bitne za astmu. Povećanje osetljivosti (eng. upregulation) EGF receptora je indukovano sa LPA i takođe je primećeno u astmatičnim putevima (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998). Hronično zapaljenje doprinosi astmi, i poznato je da je nekoliko transkripcionih faktora koji su aktivirani od strane LPA uključeno u zapaljenje (Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003).

[0178] U jednom aspektu, kontrakcija i proliferacija fibroblasta i sekrecija ekstracelularnog matriksa stimulisana od strane LPA doprinosi fibroproliferativnim karakteristikama drugih bolesti disajnih puteva, kao što je peribronhijalna fibroza prisutna u hroničnom bronhitisu, emfizemu, i intersticijalnoj bolesti pluća. Emfizem je takođe udružen sa blagom fibrozom alveolarnog zida, veruje se da ova karakteristika predstavlja pokušaj da se popravi oštećenje alveola. U drugom aspektu, LPA igra ulogu u fibrotičkim intersticijalnim bolestima pluća i obliterativnom bronhiolitisu, gde su oba i kolagen i miofibroblasti povećani. U drugom aspektu, LPA je u vezi sa nekoliko različitih sindroma koji čine hroničnu opstruktivnu bolest pluća.

[0179] Administriranje LPA in vivo indukuje hiperreaktivnost disajnih puteva, svrab i češanje, infiltraciju i aktivaciju eozinofila i neutrofila, vaskularno remodelovanje i nociceptivne fleksorne odgovore. LPA takođe indukuje oslobađanje histamina iz mastocita miša i pacova. U akutnoj alergijskoj reakciji, histamin indukuje razne odgovore, kao što je kontrakcija glatkog mišića, eksudacija plazme i proizvodnja mukusa. Eksudacija plazme je važna u disajnim putevima, zbog toga što isticanje i posledični edem zida disajnih puteva doprinose razvoju hiperreaktivnosti disajnih puteva. Eksudacija plazme progredira u otok konjuktive u okularnom alergijskom poremećaju i nazalnu blokadu u alergijskom rinitisu (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 -87, 2006). U jednom aspektu, eksudacija plazme indukovana od strane LPA je posredovana oslobađanjem histamina iz mastocita preko jednog ili više LPA receptora. U jednom aspektu, LPA receptor(i) uključuje LPA1i/ili LPA3. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju raznih alergisjkih poremećaja kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju respiratornih bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju astme kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno u lečenju hronične astme kod sisara.

[0180] Termin "respiratorna bolest," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na bolesti koje utiču na organe koji su u vezi sa disanjem, kao što je nos, grlo, larinks, eustahijeve tube, dušnik, bronhije, pluća, srodni mišići (npr., dijafragma i međurebarni), i nervi. Respiratorne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, astmu, respiratorni distres sindorm odraslih i alergijsku (ekstrinzičnu) astmu, nealergijsku (intrinzičnu) astmu, akutnu tešku astmu, hroničnu astmu, noćnu astmu, astmu izazvanu alergenima, aspirin senzitivnu astmu, astmu izazvanu vežbanjem, izokapničku hiperventilaciju, astmu dečjeg doba, kašalj-varijantu astme, profesionalnu astmu, astmu rezistentnu na steroide, sezonsku astmu, sezonski alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, uključujući hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu fibrozu pluća i/ili zapaljenje disajnih puteva i cističnu fibrozu, i hipoksiju.

[0181] Termin "astma" kao što je ovde korišćeno odnosi se na bilo koji poremećaj pluća koji je okarakterisan varijacijama u protoku gasova u plućima udruženo sa konstrikcijama disajnih puteva bilo kog uzroka (intrinzični, ekstrinzični, ili oba; alergijski ili nealergijski). Termin astma može da bude korišćen sa jednim ili više prideva da označe uzrok.

[0182] U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, u lečenju ili prevenciji hronične opstruktivne bolesti pluća kod sisara koja obuhvata administrriranje kod sisara najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Dodatno, hronična opstruktivna bolest pluća uključuje, ali nije ograničena na, hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu fibrozu pluća i/ili zapaljenje disajnih puteva, i cističnu fibrozu.

Nervni Sistem

[0183] Nervni sistem je glavni lokus za eksprimiranje LPA1; tu je prostorno i vremenski regulisan kroz razvoj mozga. Oligodendrociti, mijelinske ćelije u centralnom nervnom sistemu (CNS), eksprimiraju LPA1kod sisara. Dodatno, Švanove ćelije, mijelinske ćelije perifernog nervnog sistema, takođe eksprimiraju LPA1, koji je u vezi sa regulisanjem preživljavanja i morfologije Švanove ćelije. Ova zapažanja identifikuju važne funkcije za receptorski posredovanu LPA signalizaciju u neurogenezi, preživljavanju ćelija i mijelinaciji.

[0184] Izlaganje ćelijskih linija perfernog nervnog sistema na LPA, uzrokuje brzu retrakciju njhovih procesa rezultujući zaokrugljivanjem ćelije, koje je, delom, posredovano polimerizacijom aktinskog citoskeleta. U jednom aspektu, LPA uzrokuje neuronsku degeneraciju pod patološkim uslovima kada je oštećena krvno-moždana barijera i komponente seruma cure u mozak (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol.7:203-10, 1995). Ovekovečene ćelijske linije CNS neuroblasta iz cerebralnog korteksa takođe pokazuju retrakcione odgovore na izlaganje na LPA preko aktivacije Rho i aktomiozinskih interakcija. U jednom aspektu, LPA je udružen sa postishemičnim nervnim oštećenjem (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).

[0185] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja nervnog sistema kod sisara. Termin "poremećaj nervnog sistema," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na uslove koji menjaju strukturu ili funckiju mozga, kičmene moždine ili perifernog nervnog sistema, uključujući ali ne ograničavajući na Alchajmerovu bolest, cerebralni edem, cerebralnu ishemiju, moždani udar, multiplu sklerozu, neuropatije, Parkinsonovu bolest, one pronađene nakon tupe ili hirurške traume (uključujući post-hiruršku kognitivnu disfunkciju i povredu kičmene moždine ili moždanog stabla), kao i neurološke aspekte poremećaja kao što su degenerativna bolest diskusa i išijas.

[0186] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za upotrebu u lečenju ili prevenciji CNS pormećaja kod sisara. CNS poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, moždani udar, cerebralnu ishemiju, retinalnu ishemiju, post-hiruršku kognitivnu disfunkciju, migrenu, perifernu neuropatiju/neuropatski bol, povredu kičmene moždine, cerebralni edem i povredu glave.

Kardiovaskularni poremećaji

[0187] Kardiovaskularni fenotipovi posmatrani nakon ciljane delecije lizofosfolipidnih receptora otkrivaju važne uloge za fosfolipidno signalziranje u razvoju i sazrevanju krvnih sudova, formiranju aterosklerotskih plakova i održavanje srčanih otkucaja (Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004). Angiogeneza, formiranje novih mreža kapilara od prethodno postejeće vaskulature, je normalno pokrenuto u zarastanju rane, rastu tkiva i miokardijalnoj angiogenezi nakon ishemijske povrede. Peptidni faktori rasta (npr. vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF)) i lizofosfolipidi kontrolišu koordinisanu proliferaciju, migraciju, adheziju, diferencijaciju i spajanje vaskularnih endotelnih ćelija (VEC) i okolnih ćelija vaskularnih glatkih mišića (VMSC). U jednom aspektu, disregulacija procesa koji posreduju u angiogenezi vodi ka aterosklerozi, hipertenziji, rastu tumora, reumatoidnom artritisu i dijabetičkoj retinopatiji (Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).

[0188] Nishodno signalizirajući putevi izazvani lizofosfolipidnim receptorima uključuju Raczavisno formiranje lamelipodija (npr. LPA1) i Rho-zavisno formiranje stres-vlakana (npr. LPA1), koje je važno u ćelijskoj migraciji i adheziji. Disfunkcija vaskularnog endotelijuma može da pomeri ravnotežu sa vazodilatacije ka vazokonstrikciji i da vodi ka hipertenziji i vaskularnom remodelovanju, koji su faktori rizika za aterosklerozu (Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci.

26, 448-454, 2005).

[0189] LPA doprinosi i ranoj fazi (disfunkcija barijere i monocitna adhezija endotela) i kasnoj fazi (aktivacija trombocita i intra-arterijsko formiranje tromba) ateroskleroze, dodatno njenom ukupnom napretku. U ranoj fazi, LPA iz raznih izvora akumulira se u lezijama i aktivira svoje srodnike GPCR (LPA1i LPA3) eksprimirane na trombocitima (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). Ovo pokreće promenu oblika trombocita i agregaciju, vodeći ka formiranju intraarterijskog tromba i, potencijalno, infarktu miokarda i moždanog udara. U prilog njenom aterogenom dejstvu, LPA takođe može da bude mitogen i motogen za VSMC i aktivator endotelnih ćelija i makrofaga. U jednom aspektu, sisari sa kardiovaskularnom bolešću imaju korist od antagonista LPA receptora koji sprečavaju formiranje tromba i plaka neointime.

[0190] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno za lečenje ili prevenciju kardiovaskularne bolesti kod sisara.

[0191] Termin "kardiovaskularna bolest," kao što je ovde korišćeno odnosi se na bolesti koje pogađaju srce ili krvne sudove ili oba, uključujući ali ne ograničavajući na: aritmiju (atrijalna ili ventrikularna ili obe); aterosklerozu i njene posledice; anginu; poremećaje srčanog ritma; ishemiju miokarda; infarkt miokarda; srčanu ili vaskularnu aneurizmu; vaskulitis, moždani udar; perifernu opstruktivnu artropatiju ekstremiteta, organa, ili tkiva; reperfuzijsku povredu nakon ishemije mozga, srca ili drugog organa ili tkiva; endotoksični, hirurški ili traumatski šok; hipertenziju, valvularnu bolest srca, zatajenje srca, abnormalni krvni pritisak; šok; vazokonstrikciju (uključujući onu udruženu sa migrenama); vaskularnu abnormalnost, inflamaciju, insuficijenciju ograničenu na jedan organ ili tkivo..

[0192] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno najmanje jedno jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili farmaceutska kompozicija ili medikament koji uključuje jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljivu so istog za upotrebu u prevenciji ili lečenju vazokonstrikcije, ateroskleroze i njenih posledica ishemiju miokarda, infarkt miokarda, aneurizmu aorte, vaskulitis i moždani udar.

[0193] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno najmanje jedno jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u smanjenju oštećenja srčane reperfuzije nakon ishemije miokarda i/ili endotoksičnog šoka.

[0194] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno najmanje jedno jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u smanjenju konstrikcije krvnih sudova kod sisara.

[0195] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno najmanje jedno jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u smanjenju ili prevenciji povećanju krvnog pritiska kod sisara.

Inflamacija

[0196] Pokazano je da LPA reguliše imunološke odgovore modifikujući aktivnosti/funkcije imunih ćelija kao što su T-limfociti i makrofagi. U aktiviranim T ćelijama, LPA aktivira proizvodnju IL-2/ćelijsku proliferaciju preko LPA1(Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine tom12 br.2 Februar 2006). Eksprimiranje gena za inflamatorni odgovor izazvan sa LPA je posredovano od strane LPA1i LPA3(Biochem Biophys Res Commun. 363(4): 1001-8, 2007). Dodatno, LPA modulira hemotaksu inflamatornih ćelija (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497). Proliferacija i aktivnost sekrecije citokina u odgovoru na LPA imunih ćelija (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), aktivnost agregacije trombocita u odgovoru na LPA, ubrzanje migratorne aktivnosti kod monocita, aktivacija NF-κB kod fibroblasta, pojačavanje vezivanja fibronektina za površinu ćelije, i slično su poznati. Stoga, LPA je udružen sa raznim inflamatorni/imunim bolestima.

[0197] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno za lečenje ili prevenciju inflamacije kod sisara. U jednom aspektu, antagonisti LPA1i/ili LPA3nalaze korist u lečenju ili prevenciji inflamatornih/imunih poremećaja kod sisara. U jednom aspektu, antagonist LPA1je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

[0198] Primeri inflamatornih/imunih pormećaja uključuju psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermiju, ekcem, alogenu i ksenogenu transplantaciju (organa, koštane srži, matičnih ćelija i drugih ćelija i tkiva) odbacivanje grafta, kalem-protiv-domaćina bolest, sistemski eritemski lupus, inflamatorne bolesti, dijabetes tip I, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr., Hašimotov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični relapsirajući hepatitis, primarnu žučnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopični dermatitis.

Druge bolesti, poremećaji ili stanja

[0199] U skladu sa jednim aspektom, je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u lečenju, prevenciji, preokretanju, zaustavljanju ili usporavanju pregresije LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja kada jednom postane klinički očigledno, ili lečenje simptoma udruženih sa ili u vezi sa LPA-zavisnom ili LPA-posredovanom bolesti ili stanjem. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt već ima LPA-zavisnu ili LPA-posredovanu bolest ili stanje u vreme administriranja, ili se nalazi u riziku od razvijanja LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolest ili stanja.

[0200] U određenim aspektima, aktivnost LPA1kod sisara je direktno ili indirektno modulirana administriranjem (najmanje jednom) terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Takva modulacija uključuje, ali nije ograničena na, smanjenje i/ili inhibiciju aktivnosti LPA1. U dodatnim aspektima, aktivnost LPA kod sisara je direktno ili indirektno modulirana, uključujući smanjenje i/ili inhibiciju, administriranjem (najmanje jednom) terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Takva modulacija uključuje, ali nije ograničena na, smanjenje i/ili inhibiciju količine i/ili aktivnosti LPA receptora. U jednom aspektu, LPA receptor je LPA1.

[0201] U jednom aspektu, LPA ima kontrahujuću ulogu na ćeliju glatkog mišića bešike izolovanu iz bešike, i promoviše rast epitelnih ćelija dobijenih iz prostate (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). U drugom aspektu, LPA kontrahuje urinarni trakt i prostatu in vitro i povećava intrauretralni pritisak in vivo (WO 02/062389).

[0202] U određenim aspektima, je najmanje jedan put sisaru efikasna količina najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog za upotrebu u preveniranju ili lečenju regrutovanja eozinofila i/ili bazofila i/ili dentritskih ćelija i/ili neutrofila i/ili monocita i/ili T-ćelija.

[0203] U određenim aspektima, je najmanje jednom sisaru efikasna količina najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog za upotrebu u lečenju cistitisa, uključujući, npr., intersticijalni cistitis.

[0204] U skladu sa jednim aspektom, ovde je opisano jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u dijagnozi ili određivanju da li pacijent boluje od LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja ili ne, i određivanju da li pacijent reaguje na lečenje ili ne.

[0205] U jednom aspektu ovde su navedena jedinjenja sa fromulama (I) - (IX), farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi solvati istog, koji su antagonisti LPA1, i korišćeni su za lečenje pacijenata koji pate od jednog ili više LPA-zavisnog ili LPA-posredovanog stanja ili bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući na, plućnu fibrozu, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, ožiljavanje, astmu, rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu hipertenziju, intersticijalnu fibrozu pluća, artritis, alergiju, psorijazu, inflamatornu bolest creva, respiratorni distres sindrom odraslih, infarkt miokarda, aneurizmu, moždani udar, kancer, bol, proliferativne poremećaje i inflamatorna stanja. U nekim tehničkim rešenjima, LPA-zavisna stanja ili bolesti uključuju ona gde apsolutni ili relativni višak LPA je prisutan i/ili uočen.

[0206] U mnogim od prethodno spomenutih aspekata LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, fibrozu organa, astmu, alergijske poremećaje, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu hipertenziju, plućnu ili pleuralnu fibrozu, peritonealnu fibrozu, artritis, alergiju, kancer, kardiovaskularnu bolest, respiratorni distres sindrom odraslih, infarkt miokarda, aneurizmu, moždani udar, i kancer.

[0207] U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je korišćeno da poboljša smanjenje osetljivosti rožnjače uzrokovano operacijama rožnjače kao što je preoblikovanje rožnjače in situ pomoću lasera (LASIK) ili operacija karakte, smanjenje osetljivosti rožnjače uzrokovano degeneracijom rožnjače, i simptom suvog oka uzrokovan time.

[0208] U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulama (I)- (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u lečenju ili prevenciji okularne inflamacije i alergijskog konjunktivitisa, vernalnog keratokonjunktivitisa, i papilarnog konjunktivitisa kod sisara koja obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0209] U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u lečenju ili prevenciji Sjogrenove bolesti ili inflamatorne bolesti sa suvim očima kod sisara koja obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I)-(IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0210] U jednom aspektu, LPA i LPA receptori (npr. LPA1) su u vezi sa patogenezom osteoratritisa (Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u lečenju ili prevenciji osteoartritisa kod sisara koja obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0211] U jednom aspektu, LPA receptori (npr. LPA1, LPA3) doprinose patogenezi reumatoidnog artritisa (Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u lečenju ili prevenciji reumatoidnog artritisa kod sisara koja obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0212] U jednom aspektu, LPA receptori (npr. LPA1) doprinose adipogenezi. (Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, tom 280, br. 15, str.14656). U jednom aspektu, ovde je predstavljena upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u promociji formiranja adipoznog tkiva kod sisara koja obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

a. In Vitro eseji

[0213] Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao LPA1 inhibitora može biti određena u eseju LPA1 funkcionalnih antagonista kao što sledi:

jajne ćelije kineskog hrčka koje prekomerno eksprimiraju ljudski LPA1 su zasejane preko noći (15,000 ćelija/bunariću) u mikropločice sa 384-bunarića prekrivene poli-D-lizinom (Greiner bioone, Cat#781946) u DMEM/F12 medijumu (Gibco, Cat#11039). Nakon kultivisanja preko noći, ćelije su punjene indikatorskom bojom za kalcijum (AAT Bioquest Inc, Cat# 34601) tokom 30 minuta na 37 °C. Ćelije su zatim uravnotežene do sobne temperature tokom 30 minuta pre eseja. Jedinjenja testa rastvorena u DMSO su premeštena u pločice sa 384 bunarića sa nevezujućom površinom (Corning, Cat# 3575) koristeći Labcyte Echo akustični dispenzer i razblažena sa puferom eseja [1X HBBS sa kalcijumom/magnezijumom (Gibco Cat# 14025-092) 20 mM HEPES (Gibco Cat# 15630-080) i 0.1% BSA bez masnih kiselina (Sigma Cat# A9205)] do krajnje koncentracije od 0.5% DMSO. Razblažena jedinjenja su dodata ćelijama pomoću FDSS6000 (Hamamatsu) u posldnjim koncentracijama u rasponu od 0.08 nM do 5 µM. I zatim su inkubirana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi u tokom kog vremena je LPA (Avanti Polar Lipids Cat#857130C) dodavana do krajnje koncentracije od 10 nM da stimuliše ćelije. Jedinjenje IC50vrednosti je definisano kao koncentracija jedinjenja testa koja inhibiše 50% fluksa kalcijuma od strane LPA same. IC50vrednosti su određene postavljanjem podataka u logističnu jednačinu sa 4 parametra (GraphPad Prism, San Diego CA).

b. In Vivo eseji

LPA izazov sa procenom histamina u plazmi.

[0214] Jedinjenje je dozirano oralno p.o.2 sata CD-1 ženkama miševa pre LPA izazova. Miševima je zatim dozirano preko repne vene (IV) 0.15 mL LPA u 0.1%BSA/ PBS (2 µg/µL). Tačno 2 minuta nakon LPA izazova, miševi su eutanazirani dekapitacijom i krv iz trupa je sakupljena. Ovi uzorci su skupa centrifugirani i individualni uzorci od 75 µL su zaleđeni na -20°C do vremena za esej histamina.

[0215] Analiza histamina u plazmi je obavljena standardnim EIA (enzimski imunotest) metodama. Uzorci plazme su odmrznuti i razblaženi 1:30 u 0.1% BSA u PBS. EIA protokol za analizu histamina kako je naznačen od strane proizvođača je praćen (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31).

[0216] LPA korišćen u eseju je formulisan na sledeći način: LPA (1-oleoil-2-hidroksi-sn-glicero-3-fosfat (so natrijuma), 857130P, Avanti Polar Lipids) je pripremljena u 0.1%BSA/PBS za ukupnu koncentraciju od 2 µg/µL. 13 mg LPA je odmereno i 6.5 mL 0.1%BSA dodato, vorteksovano i sonikovano tokom ∼1 sata dok se ne postigne bistar rastvor.

V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE

[0217] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv neaktivni sastojak.

[0218] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog neaktivnog sastojka. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku injekciju, subkutanu injekciju, oralno administriranje, inhalaciju, nazalno administriranje, topikalno administriranje, oftalmičko administriranje ili otičko administriranje. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je tableta, pilula, kapsula, tečnost, inhalirajući agens, rastvor nazalnog spreja, supozitorija, rastvor, gel, koloid, disperzija, suspenzija, rastvor, emulzija, mast, losion, očne kapi ili ušne kapi.

[0219] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih sastojaka odabranih od: kortikosteroida (npr., deksametazon ili flutikazon), imunosupresiva (npr., takrolimus & pimekrolimus), analgetika, agensa protiv kancera, antiinflamatornih sredstava, antagonista hemokinskih receptora, bronhodilatatora, antagonista receptora leukotriena (npr., montelukast ili zafirlukast), inhibitora stvaranja leukotriena, inhibitora monoacilglicerol kinaze, inhibitora fosfolipaze A1, inhibitora fosfolipaze A2, i inhibitora lizofosfolipaze D (lizoPLD), inhibitora autotaksina, dekongestiva, antihistaminika (npr., loratidin), mukolitika, antiholinergika, antitusika, ekspektoranasa, antiinfektivnih sredstava (npr., fusidinska kiselina, naročito za lečenje atopičnog dermatitisa), antigljivičnih sredstava (npr., klotriazol, naročito za atopični dermatitis), anti-IgE antitelo terapija (npr., omalizumab), β-2 adrenergičkih agonista (npr., albuterol ili salmeterol), drugih PGD2 antagonista koji deluju na druge receptore kao što su DP antagonisti, PDE4 inhibitora (npr., cilomilast), lekova koji moduliraju produkciju citokina, npr., TACE inhibitori, lekova koji moduliraju aktivnost Th2 citokina IL-4 & IL-5 (npr., blokirajuća monoklonska antitela & rastvorljivi receptori), PPARγ agonista (npr., rosiglitazon i pioglitazon), inhibitora 5-lipoksigenaze (npr., zileuton).

[0220] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više dodatnih antifibrotičkih agenasa odabranih od pirfenidona, nintedaniba, talidomida, karlumaba, FG-3019, fresolimumaba, interferona alfa, lecitinom modifikovane superoksid dizmutaze, simtuzumaba, tanzisertiba, tralokinumaba, hu3G9, AM-152, IFN-gama-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoksifilin/N-acetil-cisteina, pentoksifilin/vitamina E, salbutamol sulfata, [Sar9,Met(O2)11]-Supstance P, pentoksifilina, merkaptamin bitartrata, obetiholne kiseline, aramhola, GFT-505, eikozapentil etil estra, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraza, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151. U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđeno je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu kod ljudi sa LPA-zavisnom ili LPA-posredovanom bolesti ili stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, čoveku je već administriran jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih sastojaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih sastojaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog su korišćeni .

[0221] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih sastojkaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su odabrani od: kortikosteroida (npr,. deksametazon ili flutikazon), imunosupresiva (npr., takrolimus & pimekrolimus), analgetika, anti-kancer agensa, antiinflamatorika, antagonista receptora hemokina, bronhodilatatora, antagonista receptora leukotrijena (npr., montelukast ili zafirlukast), inhibitora stvaranja leukotrijena, inhibitora monoacilglicerol kinaze, fosfolipaza A1inhibitora, fosfolipaza A2inhibitora, i lizofosfolipaza D (lizo PLD) inhibitora, inhibitora autotaksina, dekongestanata, antihistaminika (npr., loratidin), mukolitika, antiholinergika, antitusiva, ekspektoransa, antiinfektiva (npr., fuzidna kiselina, naročito za lečenje atopičnog dermatitisa, antifungalnih sredstava (npr., klotriazol, naročito za atopični dermatitis), anti-IgE antitelo terapija (npr., omalizumab), β-2 adrenergičkih agonista (npr., albuterol ili salmeterol), drugih PGD2 antagonista koji deluju na druge receptore kao što su DP antagonisti, PDE4 inhibitora (npr., cilomilast), lekova koji moduliraju produkciju citokina, npr. TACE inhibitora, lekova koji moduliraju aktivnost Th2 citokina IL-4 & IL-5 blokiranje mnoklonskih antitela & rastvorljivi receptori), PPARγ agonista (npr., roziglitazon i pioglitazon), 5-lipoksigenaza inhibitora (npr., zileuton).

[0222] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih sastojaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su drugi antifibrotički agensi odabrani od pirfenidona, nintedaniba, talidomida, carlumaba, FG-3019, fresolimumaba, interferona alfa, lecitinom modifikovane superoksid dismutaze, simtuzumaba, tanzisertiba, tralokinumaba, hu3G9, AM-152, IFN-gama-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoksifilin/N-acetil-cisteina, pentoksifilin/vitamina E, salbutamol sulfata, [Sar9,Met(O2)11]-Supstance P, pentoksifilina, merkaptamin bitartrata, obetiholne kiseline, aramhola, GFT-505, eikozapentil etil estra, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraza, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151.

[0223] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih sastojaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su odabrani od ACE inhibitora, ramiprila, AII antagonista, irbesartana, antiaritmika, dronedarona, PPARα aktivatora, PPARγ aktivatora, pioglitazona, rosiglitazona, prostanoida, antagonista endotelinskih receptora, inhibitora elastaze, kalcijum antagonista, beta blokatora, diuretika, antagonista aldosteronskih receptora, eplerenona, inhibitora renina, inhibitora rho kinaze, aktivatora rastvorljive guanilat ciklaze (sGC), sGC senzibilizatora, PDE inhibitora, PDE5 inhibitora, NO donora, digitalis lekova, ACE/NEP inhibitora, statina, inhibitora ponovnog preuzimanja žučne kiseline, PDGF antagonista, antagonista vazopresina, akvaretika, NHE1 inhibitora, antagonista faktora Xa, antagonista faktora XIIIa, antikoagulanasa, antitrombotika, inhibitora trombocita, profibroltika, inhibitora trombinskiaktivirane fibrinolize (TAFI), PAI-1 inhibitora, kumarina, heparina, antagonista tromboksana, antagonista serotonina, COX inhibitora, aspirina, terapijskih antitela, GPIIb/IIIa antagonista, ER antagonista, SERM, inhibitora tirozin kinaze, RAF kinaza inhibitora, p38 MAPK inhibitora, pirfenidona, inhibitora multikinaze, nintedaniba, sorafeniba.

[0224] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih sastojaka osim jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su odabrani od Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; rekombinantni humani Pentraksin-2); FGF21, TGFβ antagonista, αvβ6 & αvβ pan-antagonista; FAK inhibitora, TG2 inhibitora, LOXL2 inhibitora, NOX4 inhibitora, MGAT2 inhibitora, GPR120 agonista.

[0225] Farmaceutske formulacije opisane ovde su primenljive subjektu na različite načine višestrukim putevima administriranja, uključujući ali ne ograničavajući na, oralni, parenteralni (npr., intravenski, supkutani, intramuskularni), intranazalni, bukalni, topikalni ili transdermalni put administriranja. Farmaceutske formulacije opisane ovde uključuju, ali nisu ograničene na, vodene tečne disperzije, samoemulgirajuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomalne disperzije, aerosole, čvrste dozne oblike, praškove, formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzootapajuće formulacije, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestične formulacije, i pomešane formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.

[0226] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano oralno.

[0227] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano topikalno. U takvim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisano u raznovrsne topikalno primenljive kompozicije, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, šamponi, pilinzi, sredstva za trljanje, razmazi, medicinski stikovi, medicinski zavoji, balzami, kreme ili masti. Takva farmaceutska jedinjenja mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za povećanje toničnosti, pufere i konzervanse. U jednom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano topikalno na kožu.

[0228] U drugom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano inhalacijom. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je administrirano inhalacijom što direktno utiče na plućni sistem.

[0229] U drugom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisana za intranazalno administriranje. Takve formulacije uključuju nazalne sprejeve, nazalne pare, i slično.

[0230] U drugom aspektu, jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisano kao kapi za oči.

[0231] U drugom aspektu je upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u proizvodnji leka za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja u kom aktivnost najmanje jednog LPA receptora doprinosi patologiji i/ili simptomima bolesti ili stanja. U jednom tehničkom rešenju ovog aspekta, LPA je odabrana od LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5i LPA6. U jednom aspektu, LPA receptor je LPA1. U jednom aspektu, bolest ili stanje je bilo koja od bolesti ili stanja navedenih ovde.

[0232] U bilo kom od prethodno spomenutih aspekata su dodatna tehnička rešenja u kojima: (a) efikasna količina jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, je sistemski administrirana sisaru; i/ili (b) efikasna količina jedinjenja je administrirana oralno sisaru; i/ili (c) efikasna količina jedinjenja je intravenski administrirana sisaru; i/ili (d) efikasna količina jedinjenja je administrirana inhalacijom; i/ili (e) efikasna količina jedinjenja je administrirana nazalnim administriranjem; ili i/ili (f) efikasna količina jedinjenja je administrirana ubrizgavanjem sisaru; i/ili (g) efikasna količina jedinjenja je administrirana topikalno sisaru; i/ili (h) efikasna količina jedinjenja je administrirana oftalmičkim administriranjem; i/ili (i) efikasna količina jedinjenja je administrirana rektalno sisaru; i/ili (j) efikasna količina je administrirana nesistemski ili lokalno sisaru.

[0233] U bilo kom od prethodno spomenutih aspekata su dodatna tehnička rešenja koja obuhvataju jedno administriranje efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatna tehnička rešenja u kojima (i) je jedinjenje administrirano jednom; (ii) jedinjenje je administrirano sisaru više puta u toku jednog dana; (iii) kontinualno; ili (iv) neprekidno.

[0234] U bilo kom od prethodno spomenutih aspekata su dodatna tehnička rešenja koja obuhvataju više administriranja efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatna tehnička rešenja u kojma (i) jedinjenje je administrirano neprekidno ili povremeno: kao jedna doza; (ii) vreme između svakog administriranja je svakih 6 sati; (iii) jedinjenje je administrirano sisaru svakih 8 sati; (iv) jedinjenja je administrirano sisaru svakih 12 sati; (v) jedinjenje je administrirano sisaru svakih 24 sata. U dodatnim ili alternativnim tehničkim rešenjima, upotreba prema pronalasku sadrži pauzu od leka, gde je administriranje leka privremeno zaustavljeno ili je doza jedinjenja koje se administrira privremeno smanjena; na kraju pauze od leka, doziranje jedinjenja je nastavljeno. U jednom tehničkom rešenju, dužina pauze od leka varira od 2 dana do 1 godine.

[0235] Takođe obezbeđeno je jedinjenje sa formulama (I) - (IX) ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u inhibiciji fiziološke aktivnosti LPA kod sisara.

[0236] U jednom aspektu, obezbeđen je medikament za lečenje LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolest ili stanja kod sisara koji se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0237] U nekim slučajevima prikazana ovde je upotreba jedinjenja sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u proizvodnji medikamenta za lečenje LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja.

[0238] U nekim slučajevima prikazanim ovde je jedinjenje sa formulama (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju ili prevenciji LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja.

[0239] U jednom aspektu, LPA-zavisne ili LPA-posredovane bolesti ili stanja uključuju, ali nisu ograničene na, fibrozu organa ili tkiva, ožiljavanje, bolesti jetre, dermatološka stanja, kancer, kardiovaskularnu bolest, respiratorne bolesti ili stanja, inflamatornu bolest, bolest gastrointestinalnog trakta, renalnu bolest, bolest povezanu sa urinarnim traktom, inflamatornu bolest donjeg urinarnog trakta, dizuriju, učestalo uriniranje, bolest pankreasa, arterijsku opstrukciju, cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje, bol, perifernu neuropatiju, i fibromijalgiju.

[0240] U jednom aspektu, LPA-zavisna ili LPA-posredovana bolest ili stanje je respiratorna bolest ili stanje. U nekim tehničkim rešenjima, respiratorna bolest ili stanje je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), plućna fibroza, plućna arterijska hipertenzija ili akutni respiratorni distres sindrom.

[0241] U nekim tehničkim rešenjima, LPA-zavisna ili LPA-posredovana bolest ili stanje je odabrano od idiopatske plućne fibroze; drugih difuznih parenhimskih plućnih bolesti različitih etiologija uključujući jatrogenu fibrozu uzrokovanu lekom, profesionalno i/ili okruženjem uzrokovanu fibrozu, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolagenu vaskularnu bolest, alveolarnu proteinozu, granulomatozu Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatozu, nasleđene bolesti (Hermansky-Pudlak Sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, poremećaji metaboličkog skladištenja, familijarna intersticijalna plućna bolest) fibrozu indukovanu zračenjem; hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD); sklerodermije; bleomicinom uzrokovane plućne fibroze; hronične astme; silikoze; azbestom uzrokovane plućne fibroze; akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS); fibroze bubrega; tubulointersticijumske fibroze; glomerularnog nefritisa; fokalne segmentalne glomerularne skleroze; IgA nefropatije; hipertenzije; Alport-a; fibroze creva; fibroze jetre; ciroze; alkoholom indukovane fibroze creva; toksinom/lekom izazvane fibroze creva; hemohromatoze; nealkoholnog steatohepaitis (NASH); povrede žučnog kanala; primarne žučne ciroze; fibroze jetre uzorkovane infekcijom; virusno uzrokovane fibroze jetre; i autoimunog hepatitisa; ožiljavanja rožnjače; hipertofičnog ožiljavanja; Dipitrenove bolesti, keloida, kožne fibroze; kožne sklerodermije; povrede/fibroze kičmene moždine; mijelofibroze; vaskularne restenoze; ateroskleroze; arterioskleroze; Vegnerove granulomatoze; Pejronijeve bolesti, hronične limfocitne leukemije, metastaze tumora, odbacivanje transplantata organa, endometrioze, neonatalnog respiratornog distres sindroma i neuropatskog bola.

[0242] U jednom aspektu, LPA-zavisna ili LPA-posredovana bolest ili stanje je opisano ovde.

[0243] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje sa formulama (I) - (IX) ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u lečenju ili prevenciji fibroze organa kod sisara.

[0244] U jednom aspektu, fibroza organa obuhvata plućnu fibrozu, renalnu fibrozu, ili fibrozu jetre.

[0245] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u poboljšanju funkcije pluća kod sisara. U jednom aspektu, sisaru je dijagnostikovana plućna fibroza.

[0246] U jednom aspektu, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje idiopatske plućne fibroze (uobičajena intersticijalna pneumonija) kod sisara.

[0247] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje difuznih parenhimatoznih intersticijalnih bolesti pluća kod sisara: jatrogenih lekom uzrokovanih, profesionalnih/iz okruženja (farmerska pluća), granulomatoznih bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolagene vaskularne bolesti (sklerodermija i druge), alveolarne proteinoze, grtamulomatoze Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoze, Hermanski-Pudlak sindroma, tuberozne skleroze, neurofibromatoze, poremećaja metaboličkog skladištenja, familijarne intersticijalne plućne bolesti.

[0248] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje post-transplantne fibroze udružene sa hroničnim odbacivanjem kod sisara: obliterativni bronhiolitis za plućni transplantat.

[0249] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje kožne fibroze kod sisara: kožne sklerodermije, Dipitrenove bolesti, keloida.

[0250] U jednom aspektu, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje fibroze jetre sa ili bez ciroze kod sisara: toksinom/lekom uzrokovane (hemohromatoza), alkoholne bolesti jetre, virusnog hepatitisa (hepatitis B virus, hepatitis C virus, HCV), nealkoholne bolesti jetre (NAFLD, NASH), metaboličke i autoimune bolesti.

[0251] U jednom aspektu, jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti korišćena su za lečenje renalne fibroze kod sisara: tubulointersticijumske fibroze, glomerularne skleroze.

[0252] U bilo kom od prethodno spomenutih aspekata koji uključuju lečenje LPA zavisne bolesti ili stanja su dodatna tehnička rešenja koja obuhvataju administriranje najmanje jednog dodatnog agensa dodatno administriranju jedinjenja koje ima strukturu formula (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U raznim tehničkim rešenjima, svaki agens je administriran u bilo kom redosledu, uključujući istovremeni.

[0253] U bilo kom od tehničkih rešenja stavljenih ovde na uvid javnosti, sisar je čovek.

[0254] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja predstavljena ovde su administrirana čoveku.

[0255] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja predstavljena ovde su oralno administrirana.

[0256] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja predstavljena ovde su korišćena kao antagonisti najmanje jednog LPA receptora. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja predstavljena ovde su korišćena za inhibiciju aktivnosti najmanje jedanog LPA receptora ili za lečenje bolesti ili stanja koje bi imalo korist od inhibisanja aktivnosti najmanje jednog LPA receptora. U jednom aspektu, LPA receptor je LPA1.

[0257] U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja predstavljena ovde su korišćena za formulisanje medikamenta za inhibiciju LPA1aktivnosti.

[0258] Artikli za proizvodnju, koji uključuju materijal za pakovanje, jedinjenje sa formulama (I) -(IX), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, unutar materijala za pakovanje, i etiketu koja označava da je jedinjenje ili kompozicija, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, farmaceutski prihvatljiv N-oksid, farmaceutski aktivni metabolit, ili farmaceutski prihvatljiv solvat istog, korišćen za inhibiciju aktivnosti najmanje jednog LPA receptora, ili za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo korist od inhibicije aktivnosti najmanje jednog LPA receptora, su predstavljeni.

VI. OPŠTA SINTEZA UKLJUČUJUĆI ŠEME

[0259] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na više načina poznatih stručnjaku iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu sintetisana koristeći metode opisane ispod, zajedno sa metodama sinteze poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili njihovim varijacijama kak bi ocenili stručnjaci iz oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane ispod. Reakcije se izvode u rastvaraču ili smeši rastvarača koja odgovara reagensima i materijalima koji su korišćeni i koja je pogodna za transformacije koje se odvijaju. Stručnjaci iz oblasti organske sinteze će razumeti da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati odluku o modifikovanju redosleda koraka sinteze ili da se odabere jedna posebna šema postupka pre druge da se dobije željeno jedinjenje pronalaska.

[0260] Takođe će biti prepoznato da je još jedno veliko razmatranje u planiranju bilo kog načina sinteze u ovoj oblasti mudar izbor zaštitnih grupa korišćenih za zaštite reakcionih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima opisanim u ovom pronalasku. Merodavni izvor koji opisuje mnoge od alternativa obučenom praktičaru je Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley-Interscience (2006)).

[0261] Jedinjenja sa fromulama (I) - (IX) mogu da budu pripremljena uz pomoć tipičnih postupaka opisanih u narednim šemama i radnim primerima, kao i u procedurama u relevantnoj objavljenoj literaturi koje koristi stručnjak iz oblasti. Primeri reagenasa i procedura za ove reakcije se pojavljuju dalje u tekstu i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u procesima ispod može da se odvija pomoću procedura generalno poznatih u stanju tehnike (videti, na primer, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5. izdanje, Wiley (2014)). Opšte metode organske sinteze i transformacije funkcionalnih grupa su pronađene u: Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7. izdanje, Wiley, Njujork, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2. izdanje, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2. izdanje, Wiley-VCH, Njujork, NY (1999), i njihovim referencama.

[0262] Shema 1 opisuje sintezu karbamoiloksimetil triazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 14. Dihalo (poželjno dibromo) fenil ili azin (npr. piridin) derivat 1 je uparen sa na odgovarajući način zaštićenim (npr. kao tetrahidropiranil etar) propargil alkoholom 2 pod Sonogašira uslovima (npr. Alper, P. et al, WO 2008097428) da se dobije odgovarajući bromo-aril ili bromo-heteroaril zaštićen propargil alkohol 3. Termalna reakcija alkina 3 sa alkil azidom 4 (sa ili bez odgovarajućeg katalizatora; Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939 ili Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) obezbeđuje odgovarajuće regioizomerne zaštićene hidroksilmetil-triazole, iz kojih željeni triazol regioizomer 5 može biti izolovan. Reakcija bromoaril- ili bromoheteroaril-triazola 5 sa pinakol diboronatom u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora (Ishiyama, T. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) obezbeđuje odgovarajući pinakol boronat 6, koji je zatim oksidovan sa vodonik peroksidom da se dobije odgovarajući fenol ili hidroksiheteroaren 7 (Fukumoto, S. et al, WO 2012137982). Reakcija fenola/hidroksiheteroarena 7 sa 3-hidroksi cikloalkil estrom 8 pod uslovima Mitsunobu-ove reakcije (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) daje odgovarajući triazol cikloalkil etarski estar 9. Deprotekcija hidoksitriazola 9 obezbeđuje triazol alkohol 10, koji zatim reaguje sa 4-nitrofenil hloroformatom u prisustvu odgovarajuće baze da se dobije odgovarajući triazol 4-nitrofenil karbonat 11. Triazol 4-nitrofenil karbonat 11 zatim reaguje sa aminom 12 u prisustvu odgovarajuće baze da nagradi triazol karbamat 13, koji zatim podleže deprotekciji estra da nagradi željene karbamoiloksimetiltriazol-ariloksi cikloalkil kiseline 14.

[0263] Za specifične primere analoga 14, gde R2= CH3(Shema 1A), umesto korišćenja alkil azida za cikloadiciju na zaštićen hidroksialkil alkin 3, trimetilsilil azid je prikladni zamenski reagens (Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939) koji može biti korišćen ili pod termalnim ili uslovima katalizovanim prelaznim metalom (Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930). Pod ovim uslovima, željeni triazol regioizomer 15 je dobijen kao glavni proizvod 1,3-dipolar cikloadicione reakcije, i trimetilsilil grupa je naknadno uklonjena pod standardnim uslovima desililacije (npr. Bu4NF, kao u Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939).

[0264] Shema 2 opisuje alternativni način sinteze do karbamoiloksimetil triazol -ariloksi cikloheksilnih kiselina 14. Dihalo (poželjno dibromo) fenil ili azin (npr. piridin) derivat 1 je spojen sa propargil alkoholom pod Sonogashira uslovima (Alper, P. et al, WO 2008097428) da se dobije odgovarajući bromo-aril ili bromo-heteroaril propargil alkohol 3. Termalna reakcija alkina 3 sa alkil azidom 4 (sa ili bez odgovarajućeg katalizatora, Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) obezbeđuje odgovarajuće regioizomerne hidroksimetil -triazole, iz kojih željeni triazol regioizomer 18 može biti izolovan. Triazol alkohol 18 zatim reaguje sa 4-nitrofenil hloroformatom u prisustvu pogodne baze da se dobije odgovarajući triazol 4-nitrofenil karbonat 19, koji zatim reaguje sa aminom 12 u prisustvu odgovarajuće baze da nagradi aril/heteroaril-triazol karbamat 20. Bromo-aril/heteroaril triazol 20 je zatim konvertovan u hidroksiaril ili hidroksi-heteroaril triazol 21 preko odgovarajućeg boronata koristeći 2-stepenu sekvencu [B(pin)2/Pd-kataliza praćena tretiranjem sa H2O2] opisan u Shemi 1. Hidroksiaril/heteroaril triazol 22 zatim reaguje sa 3-hidroksi cikloalkilestrom 8 pod uslovima Mitsunobu-ove reakcije (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) da se dobije odgovarajući triazol cikloalkil etarski estar 13 koji je zatim deprotektovan da nagradi željene karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilne kiseline 14.

[0265] Druga alternativna sinteza karbamoiloksimetil triazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 14 je opisana u Shemi 3. Reakcija alkoksifenil ili azin (npr. piridin) derivata 1 sa trimetilsilil acetilenom pod Sonogashira uslovima (Alper, P. et al, WO 2008097428) daje odgovarajući alkoksi-aril ili heteroaril silil acetilen 23, koji je zatim destilovan pod standardnim uslovima (npr. Bu4NF) da nagradi alkin 24. Termalna reakcija alkina 24 sa natrijum azidom daje odgovarajući triazol (Roehrig, U. et al, WO 2009127669), koji je zatim alikilisan sa alkil jodidom 25 pod baznim uslovima da nagradi smešu regioizomernih alikilisanih triazola, iz koje željeni triazol regioizomer 26 može biti izolovan. Litijacija triazola 26 (Hernandez, M. et al, US 20120115844) praćena reakcijom sa agensom za formilaciju, npr. dimetil formamidom, obezbedila je triazol aldehid 27. Deprotekcija alkoksi grupe arena/heteroarena 27 praćena reprotekcijom fenola/hidroksiheteroarena sa labilnijom zaštitnom grupom (npr. t-butildimetilsilil etar) daje zaštićen aril/heteroaril triazol aldehid 28, koji je zatim redukovan standardnim metodama (npr. NaBH4) do odgovarajućeg triazol alkohola 29. Triazol alkohol 29 reaguje sa 4-nitrofenil hloroformatom da se dobije odgovarajući triazol 4-nitrofenil karbonat 30. Ovaj triazol karbonat 30 zatim reaguje sa aminom 12 u prisustvu odgovarajuće baze da se dobije odgovarajući triazol karbamat, koji naknadno podleže deprotekciji da obezbedi hidroksi aril/hetero-aril triazol karbamat 21. Hidroksi aril/heteroaril triazol karbamat 21 zatim je podvrgnut Mitsunobu-ovoj reakciji sa 3-hidroksi cikloalkil estrom 8 da se dobije odgovarajući triazol cikloalkil etarski estar 13, praćeno deprotekcijom estra da se nagrade željene karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilne kiseline 14.

[0266] Drugačiji put sinteze za pripremu triazol karbamat kiselina 14 je opisan u Shemi 4. Protektovan hidroksiaril/heteroaril triazol alkohol 29 je reagovao sa intermedijarnim izocijanatom izvedenim iz karboksilne kiseline 31 pod uslovima Curtius-ove reakcije (Seiders, T. et al, WO 2011041694A2) da nagradi monoalkil NH-karbamat 32. Bazom-posredovana reakcija NH-karbamata 32 sa odgovorajućim alkil jodidom 33 obezbeđuje odgovarajući triazol N-disupstituisan karbamat, koji je zatim deprotektovan da se obezbedi hidroksi aril/heteroaril triazol karbamat 21. Hidroksi aril/heteroaril triazol karbamat 21 zatim je podvrgnut Mitsunobu-ovoj reakciji sa 3-hidroksi cikloalkilestrom 8 da se dobije odgovarajući triazol cikloalkil etarski estar 13 praćeno deprotekcijom estra da se nagrade željene karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilne kiseline 14. Alternativno, triazol monoalkil NH-karbamat 32 je deprotektovan da se nagradi hidroksi aril/heteroaril triazol karbamat, koji zatim reaguje sa 3-hidroksi cikloalkilestrom 8 pod uslovima Mitsunobu-ove reakcije da se obezbedi triazol-ariloksi cikloheksil estar NH-karbamat 34. Intermedijer NH-karbamat 34 je zatim alikilisan sa alkil jodidom 33 pod baznim uslovima; naknadna deprotekcija estra daje željene karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksil kiseline 14.

[0267] Alternativna sinteza karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 14 od zaštićenog hidroksialkiltriazol cikloalkil etarskog estra 9 je opisana u Shemi 5. Selektivna deprotekcija alkohola od 9 praćeno njegovom reakcijom sa izocijanatom nastalim iz Curtius-ovog premeštanja alkil karboksilne kiseline 31 obezbeđuje triazol NH monoalkil karbamat 34. Triazol NH-karbamat 34 je zatim alikilisan sa alkil jodidom 33 pod baznim uslovima, praćeno deprotekcijom estra da se nagrade željene karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilne kiseline 14.

[0268] Shema 6 opisuje sintezu karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi α-F cikloheksilnih kiselina 42. Diels-Alderova reakcija diena 35 i etil 2-fluoroakrilata 36 pod termalnim uslovima (npr. procedure of Kotikyan et al., Bulletin of Academy of Sciences of USSR, Division of Chemical Science (Engl.), 1971, 20, 292) daje α-F cikloheksil estar 37. Hidroliza estra 37 pod baznim uslovom obezbeđuje kiselinu 38. Jodolaktonizacija (npr. Nolsøe, J. M. J. et al., Eur. J. Org. Chem., 2014, 3051-3065) olefina sa karboksilnom kiselinom od 38 daje jodolakton 39. Dejodinacija pod radikalnim uslovom (npr. AIBN/ (TMS)3SiH, ref. Chatgilialoglu, C. et al., Molecules, 2012, 17, 527-555) daje lakton 40. Otvaranje laktona 40 preko kiselog uslova (npr. AcCl u iPrOH) daje α-F cikloheksil estar 41. Karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi α-F cikloheksilne kiseline 42 su sntetisane od α-F cikloheksil estra 41 sledeći opštu proceduru sinteze opisanu u Shemama 1 ili 2.

[0269] Shema 7 opisuje sintezu karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 44. Adicija alkil organometalnog reagensa (npr. R13Li ili R13MgX) aldehidu 28 daje triazol alkohol 43. Karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksilne kiseline 44 mogu zatim biti sintetisane od triazol alkohola 43 prateći opštu proceduru sinteze opisanu u Shemi 3.

[0270] Shema 8 opisuje sintezu karbamoiloksi metiltriazol-ariloksi cikloheksil amida 45, tetrazola 47 i acil sulfonamida 48. Tretiranje kiseline 14 sa AcCl a zatim amonijakom daje primarni amid 45. Dehidratacija primarnog amida 45 sa Burgesovim reagensom (Talibi, P. et al., e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, objavljeno online 15. Sept. 2008, DOI: 10.1002/047084289X.rm095m.pub2) daje nitril 46. Cikloadicija azida na nitril 46 daje tetrazol 47. Na način sličan pripremi amida 45, acil sulfonamidi 48 mogu da budu sintetisani reakcijom karboksilne kiseline 14 sa metil sulfonamidom koristeći standardne kuplujuće agense (npr. EDC/DMAP).

[0271] Shema 9 opisuje sintezu karbamoiloksietil triazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 53. Protektovan alkoholni intermedijer 9 je deprotektovan do odgovarajućeg alkohola, koji je zatim oksidovan do odgovarajućeg aldehida (npr. Dess-Martin perjodinan ili Swern-ova oksidacija) koji je zatim podvrgnut reakciji olefinacije (npr. Witting-ova ili Peterson-ova reakcija olefinacije) koja obezbeđuje krajnji olefin 49. Hidroboracija olefina 49 na poslednjem ugljeniku (npr. sa 9-BBN), praćeno oksidativnom obradom, obezbeđuje odgovarajući triazol etil alkohol 50. Triazol etil alkohol 50 reaguje sa 4-nitrofenil hloroformatom u prisustvu odgovarajuće baze da se dobije odgovarajući triazol 4-nitrofenil karbonat 51. Triazol 4-nitrofenil karbonat 51 zatim reaguje sa aminom 12 u prisustvu odgovarajuće baze da nagradi triazol karbamat 52, koji zatim podleže deprotekciji estra da nagradi željene karbamoiloksietiltriazol-ariloksi cikloalkilne kiseline 53.

Shema 9.

[0272] Shema 10 opisuje sintezu karbamoiloksipropil triazol-ariloksi cikloheksilnih kiselina 58. Protektovan alkoholni intermedijer 9 je deprotektovan do odgovarajućeg alkohola, zatim je oksidovan do odgovarajućeg aldehida koji je zatim podvrgnut olefinacionim uslovima (npr. Wittig-ova reakcija sa reagensom sa odgovarajući zaštićenim alkoholom kao što je 2-(benziloksi) etiliden) kao što je prikazano) što obezbeđuje olefin 54 kao smešu cis/trans izomera. Hidrogenacija olefina, praćena deprotekcijom alkohola (npr. primenjujući hidrogenolizu sa H2), obezbeđuje odgovarajući triazol alkohol 55. Triazol alkohol 55 reaguje sa 4-nitrofenil hloroformatom u prisustvu odgovarajuće baze da se dobije odgovarajući triazol 4-nitrofenil karbonat 56. Triazol 4-nitrofenil karbonat 56 zatim reaguje sa aminom 12 u prisustvu odgovarajuće baze da nagradi triazol karbamat 57, koji zatim podleže deprotekciji estra da se nagrade željene karbamoiloksipropiltriazol-ariloksi cikloalkilne kiseline 58.

Shema 10.

[0273] Skraćenice kao što su ovde korišćene, su definisane na sledeći način: "1 x" za jedanput, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, " °C" za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikorlitar ili mikrolitre, "N" za normalni, "M" za molarni, "mmol" za milimol ili milimolove, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "st" za sobnu temperaturu, "RT" za vreme retencije, "RBF" za tikvicu sa okruglim dnom, "atm" za atmosferu, "psi" za funtu po kvadratnom inču, "conc." za koncentrat, "RCM" za metatezu sa zatvaranjem prstena, "zas" ili "zasić " za zasićen, "SFC" za superkritičnu fluidnu hromatografiju, "MW" za molekularnu težinu, "mp" za tačku ključanja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spec" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektrometriju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" tečnu hromatografiju-masenu spektrometriju, "HPLC" tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC na reverznim fazama, "TLC" ili "tlc" hromatografiju u tankom sloju, "NMR" za nuklearno magnetno rezonantnu spektroskopiju, "nOe" za spektroskopiju nuklearnog Overhauzer-ovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "γ", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate stručnjaku iz oblasti.

Me metil

Et etil

Pr propil

i-Pr izopropil

Bu butil

i-Bu izobutil

t-Bu terc-butil

Ph fenil

Bn benzil

Boc ili BOC terc-butiloksikarbonil

Boc2O di-terc-butil dikarbonat

AcOH ili HOAc sirćetna kiselina

AlCl3aluminijum trihlorid

AIBN Azobis-izobutironitril

BBr3bor tribromid

BCl3bor trihlorid

BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin

BOP reagens benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat

Burgesov reagens 1-metoksi-N-trietilamoniosulfonil- metanimidat

CBz karbobenziloksi

DCM ili CH2Cl2dihlorometan

CH3CN ili ACN acetonitril

CDCl3deutero-hloroform

CHCl3hloroform

mCPBA ili m-CPBA meta-hloroperbenzoeva kiselina

CS2CO3cezijum karbonat

Cu(OAc)2bakar (II) acetat

Cy2Nme N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

DCE 1,2 dihloroetan

DEA dietilamin

Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on DIC ili DIPCDI diizopropilkarbodiimid

DIEA, DIPEA ili Hunig-ova baza diizopropiletilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

cDNK komplementarna DNK

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propan

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen

EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid

EDCI N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina

(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat

Et3N ili TEA trietilamin

EtOAc etil acetat

Et2O dietil etar

EtOH etanol

GMF stakleni mikrofiber filter

GrubbsII (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro (fenilmetilen)(triicikloheksilfosfin)rutenium

HCl hlorovodnična kiselina

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HEPES 4-(2-hidroksietil)piperaksin-1-etansulfonska kiselina Heks heksan

HOBt ili HOBT 1-hidroksibenzotriazol

H2O2vodonik peroksid

IBX 2-jodoksibenzoeva kiselina

H2SO4sumporna kiselina

Jones-ov reagens CrO3u vodenom H2SO4, 2 M rastvoru K2CO3kalijum karbonat

K2HPO4dibazni kalijum fosfat (kalijum hidrogen fosfat) KOAc kalijum acetat

K3PO4tribazni kalijum fosfat

LAH litijum aluminijum hidrid

LG odlazeća grupa

LiOH litijum hidroksid

MeOH metanol

MgSO4magnezijum sulfat

MsOH ili MSA metilsulfonska kiselina/metansulfonska kiselina NaCl natrijum hlorid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

Na2CO3natrijum karbonat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO3natrijum sulfit

Na2SO4natrijum sulfat

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

NH4<+>HCO2<->amonijum format

NMM N-metilmorfolin

OTf triflat ili trifluorometansulfonat Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd/C paladijum na ugljeniku

Pd(dppf)Cl2[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II)

Ph3PCl2trifenilfosfin dihlorid

PG protektivna grupa

POCl3fosfor oksihlorid

PPTS piridinijum p-toluensulfonat

i-PrOH ili IPA izopropanol

PS Polistiren

ST ili st sobna temperatura

SEM-Cl 2-(trimetiisilil)etoksimetil hlorid

SiO2silicijum oksid

SnCl2kalaj(II) hlorid

TBAF tra-n-butilamonijum fluorid

TBAI tetra-n-butilamonijum jodid

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

THP tetrahidropiran

TMSCHN2Trimetilsilildiazometan

TMSCH2N3Trimetilsililmetil azid

T3P anhidrid propan fosfonske kiseline

TRIS tris (hidroksimetil) aminometan

pTsOH p-toluensulfonska kiselina

VII. PRIMERI

[0274] Naredni primeri su ponuđeni kao ilustrativni, kao delimični opseg i naročita tehnička rešenja pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja uobičajena i ustaljena značenja osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja opisana ovde su pripremljena, izolovana i karakterisana koristeći sheme i metode stavljene ovde na uvid javnosti ili mogu biti pripremljena koristeći iste.

[0275] Po potrebi, reakcije su sprovođene pod atmosferom suvog azota (ili argona). Za anhidrovane reakcije, DRISOLV® rastvarači od EM su korišćeni. Za druge reakcije, rastvarači klase reagensa ili HPLC klase su korišćeni. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, svi komercijalno dobijeni reagensi su korišćeni kao što su dobijeni.

HPLC/MS i preparativne/analitičke HPLC metode korišćene u karakterizaciji ili prečišćavanju primera

[0276] Spektri NMR (nuklearne magnetne rezonance) su obično dobijeni na Bruker ili JEOL 400 MHz i 500 MHz instrumentima u naznačenim rastvaračima. Sva hemijska pomeranja su zabeležena u ppm od tetrametilsilana sa rezonancom rastvarača kao unutrašnjim standardom.

<1>HNMR spektralni podaci su obično zabeleženi na sledeći način: hemijsko pomeranje, mnogostrukost (s = singlet, br s = široki singlet, d = dublet, dd = dublet dubleta, t = triplet, q = kvartet, sep = septet, m = multiplet, app = očigledan), konstante kuplovanja (Hz), i integracija.

[0277] U primerima gde<1>H NMR spektri su prikupljeni u d6-DMSO, sekvenca supresije vode je često korišćena. Ova sekvenca efikasno suprimira signal vode i bilo koje pikove protona u istoj regiji obično između 3.30-3.65 ppm koji bi uticali na celokupnu integraciju protona.

[0278] Termin HPLC odnosi se na instrument Shimadzu tečne hromatografije visoke performanse sa jednom od narednih metoda:

HPLC-1: Sunfire C18 kolona (4.6 × 150 mm) 3.5 µm, gradijent od 10 do 100% B:A tokom 12 min, zatim 3 min zadržavanje na 100% B.

Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi:CH3CN (95:5)

Mobilna faza B: 0.05% TFA u CH3CN:voda (95:5)

TFA Pufer pH = 2.5; Brzina toka: 1 mL/ min; Talasna dužina: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: XBridge Fenil (4.6 × 150 mm) 3.5 µm, gradijent od 10 do 100% B:A tokom 12 min, zatim 3 min zadržavanje na 100% B.

Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi:CH3CN (95:5)

Mobilna faza B: 0.05% TFA u CH3CN:voda (95:5)

TFA Pufer pH = 2.5; Brzina toka: 1 mL/ min; Talasna dužina: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm.

Mobilna faza: 30% EtOH-heptan (1:1) / 70% CO2

Brzina toka = 40 mL/min, 100 Bar, 35 °C; Talasna dužina: 220 nm

HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice;

Mobilna faza A: 5:95 CH3CN:voda sa 10 mM NH4OAc;

Mobilna faza B: 95:5 CH3CN:voda sa 10 mM NH4OAc;

Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B u toku 3 min, zatim 0.75-min zadržavanje na 100% B;

Brzina toka: 1.11 mL/min; Detekcija: UV pri 220 nm.

HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice;

Mobilna faza A: 5:95 CH3CN:voda sa 0.1% TFA;

Mobilna faza B: 95:5 CH3CN:voda sa 0.1% TFA;

Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B u toku 3 min, zatim 0.75-min zadržavanje na 100%

B; Brzina toka: 1.11 mL/min; Detekcija: UV pri 220 nm.

Intermedijer 1 (±)-cis-izopropil 1-fluoro-3-hidroksicikloheksankarboksilat

[0279]

Intermedijer 1A (±)-etil 1-fluorocikloheks-3-enkarboksilat

[0280]

[0281] Smeša 20% buta-1,3-diena u toluenu (13.8 mL, 41.1 mmol) i etil 2-fluoroakrilatu (3.07 mL, 27.4 mmol) je zagrevana na 120 °C u zatvorenoj epruveti tokom 7 dana. Reakcija je ohlađena do st i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (80 g SiO2) sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 10% EtOAc tokom 20 min) da nagradi Intermedijer 1A (3.80 g, 22.1 mmol, 80 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (ddd, J=9.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -162.69 (s, IF).

Intermedijer 1B (±)-1-fluorocikloheks-3-en karboksilna kiselina

[0282]

[0283] Smeša Intermedijera 1A (3.80 g, 22.1 mmol) i aq. LiOH (55.2 mL 2.0 M rastvora, 110 mmol) u THF-u (50 mL) je mešana na st tokom 18 h. Reakcija je učinjena kiselom do pH = 2 sa konc. HCl (9.19 mL, 110 mmol), i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i koncentrovani in vacuo da nagrade Intermedijer 1B (3.0 g, 20.8 mmol, 94 % prinos) kao svetlo žućkasto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.81 (ddd, J=9.8, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 1.92 (m, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -163.02 (s, IF).

Intermedijer 1C (±)-1-fluoro-4-jodo-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-7-on

[0284]

[0285] U smešu intermedijera 1B (3.0 g, 20.8 mmol) u vodi (20 mL) je dodat NaHCO3(5.25 g, 62.4 mmol) u delovima i smeša je mešana dok nije postala homogena. Aq. I2rastvor (pripremljen rastvaranjem I2(5.81 g, 22.0 mmol) i KI (20.7 g, 125 mmol) u 20 mL vode) je dodat i reakcija je mešana preko noći na st u mraku. Voda (100 mL) je zatim dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 25 mL), isprana sa 10% aq. Na2S2O3(20 mL x 2) i vodom, osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Preostalo sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (80 g SiO2) sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc tokom 20 min) da nagradi Intermedijer 1C (3.53 g, 13.1 mmol, 62.8 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.89 (dt, J=6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (tddd, J=11.3, 6.5, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 172.0, 93.6, 91.9, 78.4, 78.3, 39.2, 39.0, 29.7, 29.6, 28.4, 28.2, 20.2;<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -167.97 (s, IF)

Intermedijer ID (±)-1-fluoro-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-7-on

[0286]

[0287] Rastvoru intermedijera 1C (350 mg, 1.30 mmol) i AIBN (21 mg, 0.130 mmol) u benzenu (5 mL) je dodat tris(trimetilsilil)silan (0.60 mL, 1.94 mmol) u delovima tokom 10 min na 60 °C. Reakcija je mešana na 70 °C tokom 2 h, ohlađena do st i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa zas. aq. NH4Cl, osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (12 g SiO2) sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 30% EtOAc tokom 10 min) da nagradi Intermedijer ID (124 mg, 0.860 mmol, 66.4 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -167.01 (s, IF);<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.81 (m, 1H), 2.75 (dtdd, J=15.9, 6.8, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 2.24 - 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2, 173.0, 93.9, 92.3, 75.6, 75.5, 42.0, 41.9, 31.3, 31.1, 26.7, 17.7, 17.6

Intermedijer 1

[0288] Acetil hlorid (0.061 mL, 0.860 mmol) je dodat u delovima izopropanolu (3 mL) na 0 °C i zatim mešan na st tokom 30 min. Intermedijer ID (124 mg, 0.860 mmol) je dodat i reakcija je mešana preko noći na st, zatim je koncentrovana in vacuo. Preostalo sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (4 g SiO2) sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc tokom 10 min) da nagradi Intermedijer 1 (140 mg, 0.685 mmol, 80 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.91 (tt, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.28 (dddt, J=13.5, 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 7H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -162.93 (s, 1F);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.9, 170.7, 95.7, 94.2, 69.3, 66.1, 40.7, 40.5, 33.9, 31.6, 31.4, 21.5, 19.1

Intermedijer 2 izopropil (3R)-3-hidroksicikloheksan-1-karboksilat-1-d

[0289]

Intermedijer 2A izopropil (1S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksan-1-karboksilat [0290]

[0291] Rastvoru (1S,3R)-izopropil 3-hidroksicikloheksankarboksilata (0.5 g, 2.68 mmol) i imidazola (0.238 g, 3.49 mmol) u DCM (4 mL) je dodat terc-butilhlorodimetilsilan (0.486 g, 3.22 mmol) u DCM (1 mL) kap po kap tokom 5 min, mešan na st preko noći. Reakcija je razblažena sa Et2O (20 mL). Smeša je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli (10 mL); bela vodena faza je odvojena i organska faza je isprana vodom (10 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (80 g SiO2) koristeći gradijent EtOAc/Heksana (0% do 20% tokom 15 min) da nagradi (1S,3R)-izopropil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat (0.60 g, 1.897 mmol, 70.7 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08 - 4.95 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.13 - 0.05 (m, 6H)

Intermedijer 2B izopropil (1S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0292]

[0293] Rastvor LDA (1.664 ml, 3.33 mmol) je dodat pod Ar-om rastvoru intermedijera 2A (0.5 g, 1.66 mmol) u THF (6.66 mL) na -78° i rezultujuća smeša je mešana tokom 60 min. Zatim D2O (0.90 mL, 49.9 mmol) je dodat i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Zasićeni aq. NH4Cl (3 mL) je dodat i rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do st. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa aq. HCl (10 mL 2 M rastvora), zasićenim aq. NaHCO3i zatim kocentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, zatim koncentrovan in vacuo da nagradi ulje kao sirov proizvod (korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja) (1S,3R)-izopropil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat (0.50 g, 1.66 mmol). LCMS, [M+H]<+>= 302.1.

Intermedijer 2

[0294] Rastvoru intermedijera 2B (0.53 g, 1.758 mmol) u THF (3 mL) je dodat Bu4NF (3.52 mL 1 M rastvora, 3.52 mmol) na st i mešan preko noći. Reakcija je zatim kvenčovana sa 1.5 M aq. kalijum fosfatom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Organski ekstrakt je koncentrovan in vacuo i podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2, kontinuirani gradijent od 0 do 100% EtOAc/Heksani tokom 30 min, zatim na 100% EtOAc tokom 10 min) da nagradi intermedijer 2 (0.17 g, 0.908 mmol, 51.6 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.02 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J=4.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J=4.1 Hz, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H).

Primer 1

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0295]

1A 3-bromo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin

[0296]

[0297] Rastvoru 2,5-dibromo-6-metil-piridina (5 g, 21.11 mmol) i 2-(prop-2-in-1-iloksi) tetrahidro-2H-pirana (4.44 g, 31.7 mmol) u MeCN (42.2 mL) je dodat Et3N (8.83 mL, 63.3 mmol). Rastvor je degasiran pod N2, zatim trans-dihlorobis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorid (0.74 g, 1.06 mmol) i CuI (0.20 g, 1.06 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na st tokom 14 h, nakon čega reakciona smeša je filtrirana kroz Celit® čep i čep je ispran sa EtOAc (2 X 10 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u Heksanima tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (6.0 g, 20.3 mmol, 96 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H). LCMS, [M+H]<+>= 298.0.

1B 3-bromo-2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin

[0298]

[0299] Rastvor 1A (6.0 g, 20.3 mmol) u toluenu (20 mL) i TMSCH2N3(7.85 g, 60.8 mmol) je zagrevan na 90 °C pod Ar-om tokom 15 h, zatim je ohlađen do st. Ispraljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je rastvoren u THF (20 mL). Smeši je dodat TBAF (20.3 mL 1 M rastvora u THF, 20.3 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 10 min, reakcija je upotpunjena kako je određeno analitičkom HPLC. Ispraljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2, kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (2.1 g, 29 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H)

[0300] Alternativno, 1B može da bude sintetisan pomoću sledeće procedure: Promešanom rastvoru 1A (4.0 g, 13.5 mmol) u DMF (45 mL) pod N2je dodat NaN3(2.63 g, 40.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 36 h, zatim je ohlađena do st i filtrirana kroz Celit®. Filtratu je dodat K2CO3(3.73 g, 27.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 10 min. CH3I (1.27 mL, 20.3 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h, zatim je razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Preostala smeša proizvoda (2 N-metil triazol regioizomeri) je razdvojena fleš hromatografijom (40 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 21 % EtOAc u heksanima). Željeni regioizomerni proizvod, jedinjenje iz naslova 1B, je izolovano kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 21%). LC-MS, [M+2]<+>= 355.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.55 (m, 2H).

1C 2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-ol

[0301]

[0302] Degasiranom rastvoru (poprskanom sa Ar 3X) 1B (213 mg, 0.60 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan (230 mg, 0.91 mmol) i KOAc (178 mg, 1.81 mmol) u THF je dodat Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 80 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena do st i podeljena na vodu i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov boronat proizvod prenet je u naredni korak bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru sirovog proizvoda, 2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (241 mg, 0.603 mmol) u EtOAc (2 mL) je dodat H2O2(0.19 mL 30% vodenog rastvora, 6.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 1h, zatim je ohlađena do 0 °C i kvenčovana sporim dodavanjem zas. aq. Na2S2O3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2, kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (150 mg, 86%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H). LCMS, [M+H]<+>= 291.2.

ID. izopropil (1S,3 S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0303]

[0304] Rastvoru 1C (1.18 g, 4.06 mmol) i (1S, 3R)-izopropil 3-hidroksi cikloheksankarboksilata (sintetisanom prema proceduri opisanoj u US2007/0197788A1, 1.51 g, 8.13 mmol) u toluenu (81 mL) je dodat Bu3P (3.17 mL, 12.2 mmol). Ovoj promešanoj smeši je dodat (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (3.08 g, 12.2 mmol) u delovima, i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 120 min, zatim je ohlađena do st. U ovom trenutku LC-MS reakcione smeše pokazuje prisustvo željenog proizvoda. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2, kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.20 g, 2.62 mmol, 64.4 % prinos) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H).

1E. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0305]

[0306] Rastvoru ID (1.7 g, 3.71 mmol) u MeOH (37 mL) dodat piridinijum p-toluensulfonat (0.932 g, 3.71 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C tokom 2h, zatim je ohlađena do st, razblažena vodom i zas. aq. NaHCO3, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 X 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu penu (1.36 g, 3.63 mmol, 98 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 6H).

1F. izopropil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0307]

[0308] Rastvoru 1E (1.36 g, 3.63 mmol) i 4-nitrofenil hloroformata (2.20 g, 10.9 mmol) u DCM (36.3 mL) je dodat piridin (1.47 mL, 18.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. LCMS je pokazao željeni proizvod u ovom trenutku. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2, kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.66 g, 3.08 mmol, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.05 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.22 (s, 3H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 - 1.61 (m, 9H), 1.27 (dd, J=6.3, 1.9 Hz, 6H).

1G. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0309]

[0310] Rastvoru 1F (5 g, 9 µmmol) i DIPEA (1.5 µL, 9 µmmol) u THF (0.5 mL) je dodat N-metilciklopentanamin (1 mg, 9 µmmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, posle čega LC-MS je pokazao željeni proizvod. Ispraljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa aq. IN NaOH (5 x 10 mL) dok žuta boja nije nestala. Organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je korišćen za naredni korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M+H]<+>= 514.4.

Primer 1

[0311] Promešanom rastvoru 1G (4.6 mg, 9 µmol) u THF (0.5 mL), MeOH (0.1 mL) i vode (0.1 mL) na st je dodat aq LiOH.H2O (0.023 mL 2.0 M rastvora, 0.045 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2h, nakon čega je LM-MS pokazala da je sav polazni materijal iskorišćen. Smeša je učinjena kiselom do pH = ∼1 dodavanjem u kapima 1M aq. HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL); Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C1830x100 mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka=40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100%B tokom 10 min+2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA i B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA) (da nagradi jedinjenje iz naslova kao ulje (3.2 mg, 75%). LCMS, [M+H]<+>= 472.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br. s., 2H), 4.79 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 1.31 (m, 17H). hLPA1 IC50= 24 nM. Akutni in vivo histaminski esej kod CD-1 miševa : -97% histamina pri dozi od 3 mg/kg iz Primera 1.

Primer 2

(1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0312]

2A. 3-(5-bromopiridin-2-il)prop-2-in-1-ol

[0313]

[0314] Rastvoru 3,6-dibromopiridina (25.0 g, 100 mmol)) i prop-2-in-1-ola (8.70 mL, 149 mmol) u MeCN (141 mL) je dodat Et3N (33.2 mL, 240 mmol). Rastvor je degasiran pod Ar (prskan sa Ar 3X), nakon čega trans-dihlorobis(trifenlifosfin) paladijum (II) hlorid (2.96 g, 4.22 mmol) i CuI (0.804 g, 4.22 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na st pod Ar tokom 14 h; smeša je filtrirana kroz Celit® čep, koji je ispran sa EtOAc (3 X 50 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (16.6 g, 74 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H)

2B (4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0315]

[0316] Degasiranom (prskan sa Ar 3X) rastvoru 2A (1.9 g, 8.40 mmol) u dioksanu (42.0 mL) je dodat hloro(pentametilciklopentadienil)bis (trifenil-fosfin) rutenijum (II) (0.402 g, 0.504 mmol). Smeša je degasirana 3 puta pod Ar ponovo i TMSCH2N3(1.87 mL, 12.6 mmol) je dodat. Reakcija je mešana 50 °C tokom 15 h pod Ar, zatim ohlađena do st i koncentrovana in vacuo. Uljani ostatak je rastvoren u THF (90 mL) i ohlađen do 0 °C. TBAF (5.40 mL 1.0 M rastvora u THF; 5.40 mmol) je dodato i reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min, nakon čega čvrst NaHCO3(4 g) je dodat.

Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na st i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.30 g, 4.59 mmol, 102 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).

2C (4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (4-nitrofenil) karbonat

[0317]

[0318] Rastvoru 2B (1.22 g, 4.31 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je dodat piridin (1.74 mL, 21.55 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (1.74 g, 8.62 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 1h, zatim je koncentrovana in vacuo. Preostala čvrsta supstanca triturisana sa CH2Cl2i filtrirana da nagradi čisto jedinjenje iz naslova. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u DCM, 20 min); ovaj prečišćeni materijal je kombinovan sa prethodno triturisanim jedinjenjem da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1.66 g, 86%). LCMS, [M+H]<+>= 434.1.

2D. (4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat

[0319]

[0320] Rastvoru 2C (140 mg, 0.31 mmol) u THF (6.2 mL) je dodat iPr2NEt (109 µL, 0.62 mmol) i 1-ciklobutil-N-metilmetanamin (31 mg, 0.31 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 2h, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 3H), 1.87 - 1.38 (m, 9H)

2E. (4-(5-Hidroksipiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0321]

[0322] Degasiranom (prskanom sa Ar 3X) rastvoru 2D (151 mg, 3.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.41 g, 5.55 mmol), i kalijum acetata (1.45 g, 14.8 mmol) u THF (25 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(0.271 g, 0.370 mmol) i reakcija je zagrevana na 60 °C preko noći pod Ar, zatim ohlađena do st. Voda (10 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Preostali sirovi boronat proizvod je rastvoren u EtOAc (15 mL) i H2O2(1.62 mL 30% aq. rastvora, 18.5 mmol) je pažljivo dodat u delovima na 0°C. Reakciji je dozvoljeno da se ugreje do st i mešana je na st tokom 1h, zatim je ohlađena 0°C i kvenčovana sa zas. aq. Na2S2O3(20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (962 mg, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (dd, J=3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.76 (br. s., 3H), 1.92 - 1.43 (m, 8H). LCMS, [M+H]<+>= 332.3.

1G. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0323]

[0324] Rastvoru 2E (962mg, 2.79 mmol), (1S,3R)-izopropil 3-hidroksicikloheksankarboksilata (934 mg, 5.01 mmol), i Bu3P (1.74 mL, 6.96 mmol) u toluenu (55 mL) je dodat (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (1.76 g, 6.96 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 7h, zatim je ohlađena do st. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(20mL) i filtrirana kroz Celit®, koji je ispran sa dodatnim CH2Cl2(3 x 20mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo, i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (786 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.05 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.95 - 2.64 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.41 (m, 12H), 1.29 - 1.19 (m, 6H). LCMS, [M+H]<+>= 500.4.

Primer 2

[0325] Rastvoru 2F (786 mg, 1.53 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) dodat aq. LiOH (3.06 mL 2N rastvora, 6.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, nakon čega pH je prilagođen na ∼5 i voda (10 mL) je dodata. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL), isprana vodom (30 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u 3 mL EtOAc i ostavljena da stoji preko noći da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu kristalnu čvrstu supstancu (600 mg, 83%). LCMS, [M+H]<+>= 458.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.57 (m, 9H), 1.56 - 1.43 (m, 4H). HPLC-1: RT = 7.99 min, čistoća = 100%; HPLC-2: RT = 7.81 min, čistoća = 100%. hLPA1 IC50= 19 nM.

Primer 3

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0326]

3A. Izopropil (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-((((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0328] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno istom sintetičkom sekvencom kao na primer IF, osim što 2,5-dibromo-piridin je korišćen kao polazni materijal umesto 2,5-dibromo-6-metil-piridina.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.25 (m, 3H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 6.11-5.77 (m, 2H), 5.20 - 4.95 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 1.54 (m, 8H), 1.35 - 1.20 (m, 6H). LCMS, [M+H]+ = 540.2.

3B. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0329]

[0330] Rastvoru Primera 3A (10 mg, 9.3 µmol) i iPr2NEt (6.5 µL, 0.037 mmol) u THF (0.5 mL) je dodat 2-ciklopropil etanamin (0.8 mg, 9.3 µmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (8 mg, 80%). LCMS, [M+H]+ = 486.4.

3B. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-ciklopropiletil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0331]

[0332] Rastvoru 3A (50 mg, 0.103 mmol) i MeI (0.129 mL, 0.257 mmol) u DMF (0.5 mL) je dodat NaH (10 mg 40% suspenzije u ulju, 0.25 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 1h, zatim je kvenčovana vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da se nagradi sirov proizvod, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M+H]+ = 500.4.

Primer 3

[0333] Promešanom rastvoru 3B (5 mg, 10 µmol) u THF (1.5 mL), MeOH (0.10 mL) i vodi (0.15 mL) na st je dodat aq. LiOH (0.015 mL 2 M rastvora, 0.030 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena do st. Smeša je učinjena kiselom do pH 2.3 dodavanjem u kapima 1M aq. HCl, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C18 30x100 mm kolona; detekcija pri 220 nm; brzina toka=40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100%B tokom 10 min+2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA i B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA) (da se nagradi jedinjenje iz naslova kao ulje (4.2 mg, 92%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.30 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.56 (d, J=16.8 Hz, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 1.80 - 1.53 (m, 5H), 1.51 1.25 (m, 5H), 1.20 - 0.93 (m, 4H). LCMS, [M+H]+ = 458.4. HPLC-4: RT = 1.42 min, čistoća = 100%. hLPA1 ICso = 19 nM.

Primer 4

(rac)-trans-3-(4-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0334]

4A Metil 4-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilat

[0335]

[0336] Promešanom rastvoru 4-bromobenzaldehida (1.0 g, 5.40 mmol), metil 2-cijanoacetata (0.536 g, 5.40 mmol) i Et3N.HCl (2.23 g, 16.2 mmol) u DMF (20 mL) pod N2je dodat NaN3(1.12 g, 17.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena do st. Reakciona smeša je polako sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 40% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.24 g, 16%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS, [M+H]<+>= 284.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.91 (br. s., 1H), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 3.82 (m, 3H).

4B Metil 4-(4-bromofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilat

[0337]

[0338] Promešanom rastvoru 4A (250 mg, 0.886 mmol) u MeCN (5 mL) je dodat K2CO3(122 mg, 0.886 mmol) i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša na st tokom 30 min. CH3I (0.06 mL, 0.886 mmol) je dodat i reakcija je mešana na st pod N2tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 30% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 70%) kao sivo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR i LCMS je pokazala prisustvo 3:1 odnosa smeše triazol regioizomera (sa jedinjenjem iz naslova kao glavnim izomerom), koji je prenet u naredni korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS, [M+H]<+>= 296.0.

4C (4-(4-Bromofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0339]

[0340] Rastvoru smeše 4B (250 mg, 0.844 mmol) u THF (10 mL) pod azotom je dodat u kapima LiAlH (0.93 mL 1M rastvor u THF; 0.93 mmol) na 0 °C i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša na 0 °C tokom 1h. Reakcija je polako kvenčovana vodom (0.5 mL) i aq. NaOH (0.5 mL 10% rastvor). Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (25 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 55 % EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 26%) kao sivo-bela čvrsta supstanca. Dva regioizomera su izdvojena preparativnom HPLC (Kolona: Symmetry C8 (300 X19)mm 5 µm; M.Faza A: 0.1% HCO2H u vodi; M.Faza B: MeCN, brzina toka: 17.0 mL/min; vreme(min)/%B: 0/45, 35/60;). Željeni triazol N-metil regioizomer 4C je izolovan kao bela čvrsta supstanca (60 mg 26%) i strukturalno identifikovan protonskim NMR NOE studijama na N-metil grupi. LC-MS, [M+H]<+>= 270.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.60 (m, 4H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 4.66 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).

4D (4-(4-Bromofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentilkarbamat

[0341]

[0342] Promešanom rastvoru ciklopentankarboksilne kiseline (63.9 mg, 0.559 mmol) i 4C (150 mg, 0.559 mmol) u toluenu (4 mL) su dodati Et3N (0.10 mL, 0.84 mmol) i Ph2PON3(0.2 mL, 0.671 mmol), i rezultirajući rastvor je mešan na 110 °C tokom 20h pod N2. Reakciona smeša je ohlađena do st, ispraljive materije su uklonjene in vacuo i sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 38% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 71%) kao sivo bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 379.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 4H).

4E (4-(4-Bromofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat

[0343]

[0344] Promešanom rastvoru 4D (200 mg, 0.527 mmol) i DMF (4 mL) je dodat NaH (19 mg 60% suspenzije u mineralnom ulju 0.79 mmol) u delovima na 0 °C i reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Metil jodid (0.049 mL, 0.79 mmol) je dodat na 0 °C i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na st tokom 1h. Reakciona smeša je polako kvenčvana sa aq. HCl (5 mL 1.5 N rastvora), razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 40% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 96%) kao svetlo žuta uljana tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 395.0.

4F (1-Metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat

[0345]

[0346] Promešanom rastvoru 4E (700 mg, 1.78 mmol) i bis(pinakolato)diborona (678 mg, 2.67 mmol) u 1,4-dioksanu (7 mL) je dodat KOAc (349 mg, 3.56 mmol) i reakciona smeša je degasirana sa N2tokom 5 min. 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocenpaladijum (II) dihlorid-toluen adukt (73 mg, 0.089 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16h pod N2. Reakciona smeša je ohlađena do st, filtrirana kroz Celit® podlogu, isprana sa EtOAc (50 mL) i kombinovani organski filtrati su koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 75% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (700 mg, 89%) kao svetlo žuta uljana tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 441.2.

4G (4-(4-Hidroksifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat

[0347]

[0348] Rastvoru 4F (700 mg, 1.590 mmol) u smeši THF (20 mL) i vode (7 mL) je dodat natrijum perborat monohidrat (317 mg, 3.18 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa zasić. aq. NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 60 % EtOAc u nheksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, 76%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 331.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.20 - 4.50 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 4H).

4H (rac)-trans-Etil 3-(4-(5-(((ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3 -triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0349]

[0350] Promešanom rastvoru 4G (300 mg, 0.908 mmol) i di-terc-butil azodikarboksilata (627 mg, 2.72 mmol) i Ph3P (714 mg, 2.72 mmol) u THF (10 mL) pod N2je dodat etil 3-hidroksicikloheksankarboksilat (racemski cis izomer; 313 mg, 1.82 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h pod N2, zatim je ohlađena do st i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 40% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (260 mg, 56%) kao bezbojno ulje. LC-MS, [M+H]<+>= 485.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.90 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.80 - 2.10 (m, 4H), 1.40 - 1.80 (m, 13H), 1.10 - 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Primer 4

(rac)-trans-3-(4-(5-(((Ciklopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0352] Promešanom rastvoru 4H (260 mg, 0.429 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) je dodat rastvor LiOH.H2O (31 mg, 1.29 mmol) u vodi (4 mL) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i isprana sa Et2O (20 mL) da se uklone tragovi nepolarnih nečistoća. Vodeni sloj je neutralisan sa aq. HCl (2.0 mL 1.5N rastvora) i ekstrahovan sa 5% MeOH u CHCl3(25 mL). Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli (25 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Symmetry C8 (300 X19)mm 10 µm; M.Faza A: 0.1% HCOOH u vodi; M.Faza B: MeCN, brzina toka: 17.0 mL/min; vreme(min)/%B: 0/30, 20/100;) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, 45%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 457.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75-4.76 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.49-1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50= 18 nM.

Primer 5 i Primer 6

[0353]

[0354] Individualni enentiomeri Primera 4 su razdvojeni hiralnom SFC (Kolona/ dimenzije: Chiralpak IC (250 X 21)mm, 5 µm; % CO2: 60%; % Co rastvarač: 40%(0.25% DEA u MeOH); Ukupanbrzina toka: 60 g/min; Povratni pritisak: 100 bara; Temperatura: 25°C; UV: 250 nm;). Primer 5 (37 mg, 18%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 457.2. ili [α]<21.8>D= (+)14.0 (c 0.10, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 - 4.76 (m, 1H), 4.31 - 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 - 2.81 (m, 4H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50= 6 nM. Aktuni mišji in vivo histaminski esej: -90% histamina pri dozi od 3 mg/kg iz Primera 5. Primer 6 (35 mg, 17%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 457.2. ili [α]<25.2>D= (-)14.0 (c 0.10, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 - 4.76 (m, 1H), 4.31 - 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 - 2.81 (m, 4H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.97 (m, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50= 1314 nM.

Primer 7

(1-Metil-4-(4-(((1S,3S)-3-((metilsulfonil)karbamoil)cikloheksil)oksi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil ciklopentil(metil)karbamat

[0356] Promešanom rastvoru Primera 5 (10 mg, 0.022 mmol) i metan sulfonamida (3 mg, 0.033 mmol) u DCM (0.5 mL) i DMF (0.5 mL) smeši je dodat 4-dimetilaminopiridin (3.21 mg, 0.026 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (6.30 mg, 0.033 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h pod N2. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Sunfire C18 (150 X19)mm 5 micron; M.Faza A: 0.1% HCO2H u vodi; M.Faza B: MeCN, brzina toka: 16.0 mL/min; vreme(min)/%B: 0/30, 30/100;) da se dobije jedinjenje iz naslova (4 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 534.4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.78 - 2.89 (m, 5H), 1.59 - 2.10 (m, 17H). hLPA1 IC50= 3750 nM.

Primer 8 & Primer 9

[0357]

8A 4-(4-Metoksifenil)-1-metil-1-H-1,2,3-triazol-5-karbaksaldehid

[0358]

[0359] Promešanom rastvoru 4-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazola (35 g, 185 mmol) u THF (860 mL) pod N2je dodat n-BuLi (111 mL 2.5 M rastvora u heksanima, 277 mmol) u kapima na -78 °C i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1h. DMF (22 mL, 277 mmol) je dodat na -78 °C i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se polako zagreje do st i meša tokom 2h na st. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, zatim je polako kvenčovana sa zasić. aq. NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (3 x 250 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (500 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (330 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 20% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (18.0 g, 48%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 218.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=90.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

8B 4-(4-Hidroksifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbaldehid

[0360]

[0361] Promešanom rastvoru 8A (8.4 g, 38.7 mmol) u DCM (160 mL) je dodat kap po kap BBr3 (11 mL, 116 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 0 ° tokom 1h. Reakciona smeša je kvenčovana pažljivo sa ledeno hladnom vodom i neutralisana sa 10% aq. NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (250 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je razblažen sa DCM i rezultujuća čvrsta supstanca koja je formirana je filtrirana i osušena in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (5.7 g, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.71 (d, J=13.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=13.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H).

8C 4-(4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbaldehid

[0362]

[0363] Promešanom rastvoru 8B (1.0 g, 4.92 mmol) i imidazola (0.670 g, 9.84 mmol) u DMF (20 mL) je dodat TBSCl (0.890 g, 5.91 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h pod N2. Voda (100 mL) je dodata smeši, koja je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (150 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 25 % EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 77%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).

8D (4-(4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0364]

[0365] Rastvoru 8C (1.25 g, 3.94 mmol) na 0 °C u THF (30 mL) je dodat NaBH4(0.223 g, 5.91 mmol) i reakciona smeša je mešana je na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (75 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (150 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g Redisep® SiO2 kolona, eluirajući sa 60 % EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.7 g, 56%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 320.3.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).

8E (4-(4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)fenil)-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (4-nitrofenil) karbonat

[0366]

[0367] Promešanom rastvoru 8D (500 mg, 1.565 mmol) i iPr2NEt (0.50 mL, 3.13 mmol) u DCM (10 mL) je dodat 4-nitrofenil hloroformat (379 mg, 1.88 mmol) na 0 °C i rezultujući svetlo žuti rastvor je mešan na st tokom 16 h pod N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 40% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (260 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 485.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).

8F (4-(4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil izopentilkarbamat

[0368]

[0369] Promešanom rastvoru 8E (240 mg, 0.496 mmol) i Et3N (0.20 mL, 1.49 mmol) u THF (10 mL) je dodat 3-metilbutan-1-amin (86 mg, 0.991 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h pod N2, zatim je koncentrovana in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 65% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 70%) kao svetlo žuta tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 433.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.30 - 1.50 (m, 3H), 0.97 - 1.00 (s, 9H), 0.91 - 0.96 (m, 6H), 0.23 (s, 6H).

8G (4-(4-Hidroksifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil izopentilkarbamat

[0370]

[0371] Promešanom rastvoru 8F (150 mg, 0.347 mmol) u THF (6 mL) je dodat TBAF (0.52 mL 1M rastvora u THF; 0.52 mmol,) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 85% EtOAc u nheksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 319.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 6H).

8H (rac)-trans-(Etil 3-(4-(5-(((izopentilkarbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0372]

[0373] Promešanom rastvoru 8G (100 mg, 0.314 mmol), di-terc-butil azodikarboksilata (217 mg, 0.942 mmol) i Ph3P (247 mg, 0.942 mmol) u THF (10 mL) pod N2dodat je etil 3-hidroksicikloheksankarboksilat (racemski cis izomer; 135 mg, 0.785 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h pod N2, zatim je ohlađena do st. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 22% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 60%) kao svetlo žuta tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 473.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 4.13 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 1.60 - 2.00 (m, 6H), 1.20 - 1.35 (m, 9H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 6H).

81 (rac)-trans-Etil 3-(4-(5-(((izopentil(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3 -triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0374]

[0375] Promešanom rastvoru 8H (90 mg, 0.190 mmol) u DMF (3 mL) pod N2je dodat NaH (9 mg 60% mineralne suspenzije, 0.38 mmol) u delovima na 0°C i mešano je na 0°C tokom 30 min. Metil jodid (0.020 mL, 0.29 mmol) je zatim dodat i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st & mešana je na st tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), osušeni (Na2SO4), i filtrirani. Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 75% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 64%) kao svetlo žuta tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 487.2.

Primer 8 & Primer 9

[0376] Promešanom rastvoru 81 (50 mg, 0.103 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (2 mL) smeši je dodat rastvor LiOH.H2O (7.0 mg, 0.308 mmol) u vodi (2 mL) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h pod N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i isprana sa Et2O (20 mL) da se uklone nepolarne nečistoće. Vodeni sloj je neutralisan sa aq. HCl (2.0 mL 1.5 N rastvora) i ekstrahovan sa MeOH u CHCl3(5% 25 mL smeše). Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli (25 mL), osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Sunfire C18 (250 X30)mm 5 µm; M.Faza A: 10 mM NH4OAc u vodi; M.Faza B: MeCN, brzina toka: 15.0 mL/min; vreme(min)/%B: 0/30, 8/40;) što je praćeno separacijom individualnih enantiomera hiralnom SFC. Primer 8 (17 mg, 28%) je dobijen kao gumasta čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 459.2. ili [α]<25.1>D = (+)10.0 (c 0.10, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 -5.38 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 4H), 2.06 -2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.80 (m, 4H), 1.31 - 1.45 (m, 4H), 0.82 - 0.96 (m, 6H). hLPA1 IC50= 87 nM. Primer 9 (14 mg, 24%) je dobijen kao gumasta čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 459.2. ili [α]<25.1>D= (-)2.0 (c 0.10, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 -7.70 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.36 - 5.38 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 4H), 2.06 -2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.80 (m, 4H), 1.31 - 1.45 (m, 4H), 0.82 - 0.96 (m, 6H). hLPA1 IC50= 65 nM.

Primer 10

(1S,3S)-3-(4-(1-Metil-5-(((metil(2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0377]

10A 4-(4-(Benziloksi)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karbaldehid

[0378]

[0379] Mešanoj smeši jedinjenja 8B (5.5 g, 27.1 mmol) i K2CO3(5.61 g, 40.6 mmol) u MeCN (60 mL) je dodat benzil bromid (3.54 mL, 29.8 mmol) na st i reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 3 h pod N2, zatim je ohlađena do st. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit® podlogu, koja je isprana sa DCM (200 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (7.50 g, 80%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je preneta u naredni korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS, [M+H]<+>= 294.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 3H).

10B (4-(4-(Benziloksi) fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0380]

[0381] Promešanom rastvoru 10A (8 g, 27.3 mmol) u THF (60 mL) i MeOH (60 mL) je dodat u delovima NaBH4(1.14 g, 30.0 mmol) na 0 °C pod N2i reakciona smeša je mešana na st tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena sa zasić. aq. NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (400 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (7.0 g, 83%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj sirov proizvod prenet je u naredni korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS, [M+H]<+>= 296.2.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.81 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.77 (t, J=5.4 Hz, 1H).

10C 4-(4-(Benziloksi)fenil)-5-(((terc butildimetilsilil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0382]

[0383] Promešanom rastvoru 10B (7 g, 23.70 mmol) i imidazola (4.84 g, 71.1 mmol) u DMF (100 mL) je dodat TBSCl (4.29 g, 28.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 3h pod N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (400 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (8.0 g, 77%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Ovaj sirov proizvod 10c je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS, [M+H]<+>= 410.2.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

10D 4-(5-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol

[0384]

[0385] Degasiranom (N2je barbotiran tokom 10 min) rastvoru 10C (8.0 g, 19.53 mmol) u MeOH (150 mL) je dodat 10% Pd/C (1 g, 0.940 mmol) na st. Reakciona smeša je degasirana sa H2tokom 5 min. Zatim je mešana je na st pod 1 atm H2tokom 5h, zatim H2atmosfera je evakuisana i zamenjena sa N2. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit® podlogu i isprana sa MeOH (200 mL). Kombinovani filtrati su koncentracija in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (5.0 g, 76 %) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj sirov proizvod 10D je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS, [M+H]<+>= 320.2.

10E (rac)-trans-Etil 3-(4-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0386]

[0387] Promešanom rastvoru 10D (2.75 g, 8.61 mmol), di-terc-butil azodikarboksilata (7.93 g, 34.4 mmol) i Ph3P (9.03 g, 34.4 mmol) u THF (80 mL) je dodat (rac)-cis-etil 3-hidroksicikloheksankarboksilat (5.93 g, 34.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16h pod N2, zatim je ohlađena do st. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 40% EtOAc u nheksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.7 g, 65%) kao bezbojna tečnost. LC-MS, [M+H]<+>= 474.2.

10F (1S,3S)-etil 3-(4-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0388]

[0389] Mešanom rastvoru 10E (200 mg, 0.211 mmol) u THF (6 mL) je dodat TBAF (0.317 mL 1M rastvora u THF; 0.317 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana je na st pod N2tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (40 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiOz kolona, eluirajući sa 75% EtOAc u n-heksanima). Racemski proizvod ovako dobijen je razdvojen hiralnom SFC (Luxcellulose-2 (250 X 21.5)mm, 5 µm; % CO2: 70%; % korastvarač: 30% (0.25% DEA u MeOH); Ukupanbrzina toka: 70 g/min; Povratni pritisak: 100 bara; Temperatura: 35°C; UV: 230 nm;). Željeni S,S enantiomer 10F je izolovan (40 mg, 50%) kao sivobela čvrsta supstanca: LC-MS, [M+H]<+>= 360.2. Optička rotacija [α]<25.2>D=(+)30(c0.10,MeOH).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.72 - 4.76 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 3H), 1.57 - 1.82 (m, 4H), 1.25 - 1.30 (m, 3H).

10G (1S,3S)-Etil-3-(4-(1-metil-5-((((2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0390]

[0391] Rastvoru 10F (50 mg, 0.14 mmol), 2,2-dimetilpenatnske kiseline (18 mg, 0.139 mmol) i Et3N (0.029 mL, 0.21 mmol) u toluenu (3 mL) je dodat Ph2PON3(0.036 mL, 0.167 mmol) i rezultujući svetlo žuti rastvor je mešan na 110 °C tokom 16 h pod N2, zatim je ohlađen do st. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiOz kolona, eluirajući sa 50% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 487.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.86 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.89 - 1.99 (m, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.20 - 1.40 (m, 8H), 0.95 - 0.88 (m, 6H).

10H (1S,3S)-Etil 3-(4-(1-metil-5-(((metil(2-metilpentan-2-il)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0392]

[0393] Promešanom rastvoru 10G (40.0 mg, 0.082 mmol) u DMF (3 mL) pod N2je dodat NaH (4 mg 60% mineralne suspenzije, 0.16 mmol) u delovima na 0 °C i mešan je tokom 30 min. Metil jodid (7.71 µl, 0.123 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana na st tokom 1h, zatim je razblažena vodom (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (25 mL), osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiOz kolona, eluirajući sa 75% EtOAc u n-heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 73%) kao svetlo žuta tečnost. LC-MS,[M+H]<+>= 501.2.

Primer 10

[0394] Promešanom rastvoru 10H (30.0 mg, 0.060 mmol) u THF (1.5 mL) i MeOH (1.5 mL) je dodat rastvor LiOH.H2O (4.3 mg, 0.18 mmol) u vodi (1.5 mL) i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h pod N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i isprana sa Et2O (20 mL) da se uklone tragovi nepolarnih nečistoća. Vodeni sloj je neutralisan sa aq. HCl (2.0 mL 1.5 N rastvora) i ekstrahovan sa 5% MeOH u CHCl3(25 mL). Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli (25 mL), osušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan in vacuo. Preostali sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Kinetex Bifenil 100A (2500X21.1)mm 5 µm; Mobilna faza A: 0.1% HCO2H u vodi; Mobilna faza B: MeCN, brzina toka: 18.0 mL/min; vreme(min)/%B: 0/40, 32/75, 35/95;) da se dobije jedinjenje iz naslova (8 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 473.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.83 - 4.89 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 1H), 2.06 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.95 (m, 3H), 1.40 - 1.77 (m, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.11 -1.24 (m, 2H), 0.08 - 0.84 (m, 3H). hLPA1 IC50= 23 nM.

Primer 11

(rac)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0395]

[0396] Primer 11 je pripremljen prema proceduri Primera 2 koristeći Intermedijer 1 umesto (1S,3R)-izopropil 3-hidroksi-cikloheksankarboksilata u proceduri (Mitsunobu-ovoj reakciji) da se sintetiše Primer 2F.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 5.53 - 5.32 (m, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.32 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J=13.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.55 (dt, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 1.77 (m, 10H), 1.76 - 1.58 (m, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -76.0 (s, F od TFA), -154.4 (s, IF). LC-MS, [M+H]<+>= 490.4. hLPA1 IC50= 12 nM.

Primer 12(1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (dijastereomerna smeša)

[0397]

12A 1-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)etan-1-ol

[0398]

[0399] Rastvoru 8C (279 mg, 0.879 mmol) na -40 °C u THF (18 mL) je dodat CH3MgBr (439 µL 3 M rastvora u THF, 1.32 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na st tokom 1 h. Voda (15 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 X 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i podvrgnuti hromatografijii (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da nagrade 12A (230 mg, 78%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.96 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)

[0400] Primer 12 je pripremljen prema proceduri za sintezu Primera 8 koristeći 12A umesto 8D.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (br. s., 2H), 7.06 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.19 - 5.87 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.76 (d, J=15.7 Hz, 3H), 2.45 -2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.45 (m, 18H). LC-MS, [M+H]<+>= 471.0. hLPA1 IC50= 384 nM.

Primer 13

3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (pojedinačni enantiomer)

[0401]

[0402] Primer 13 je podvrgnut hiralnoj SFC (Kolona: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 mikrona Mobilna faza: 40%MeOH / 60% CO2Uslovi toka: 45 mL/min, 150 Bar, 40°C Detektor talasne dužine: 254 nm Detalji ubrizgavanja: 0.5 mL 5 mg/mL rastvora u MeOH) da se dobije Primer 13.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.38 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (br. s., 1H), 2.10 - 1.47 (m, 7H). LC-MS, [M+H]<+>= 490.4. hLPA1 IC50= 95 nM.

Primer 14

(4-(5-(((1S,3S)-3-karbamoilcikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil(ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0403]

[0404] Rastvoru Primera 2 (100 mg, 0.21 mmol) i DMF (0.8 µL, 11 µmol) u CH2Cl2(2 mL) je polako dodat oksalil hlorid (0.21 mL, 0.42 mmol); smeša je mešana na st tokom 30 min. Smeša je koncentrovana in vacuo da nagradi kiseli hlorid. Kiselom hloridu u CH2Cl2(1.0 mL) je dodat amonijak (6.36 mL 0.5 N rastvora u dioksanu, 3.18 mmol). Smeša je mešana na st tokom 30 min, zatim je koncentrovana in vacuo. Preostali sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (SiO2; 12 g; A = DCM, B = EtOAc; 12 min gradijent od 0% B do 100% B; brzina toka = 30 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (77 mg, 0.17 mmol, 89 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M+H]<+>= 471.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [rotamer, odnos 53:47] [glavni rotamerpodvučeno; manjinski rotamer - iskošeno]: δ ppm 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 4.81 (br-s, 1H), 4.08 (br-s, 3H), 3.21 (brs, 2H), 3.08 (br-s, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 1.36 (m, 12H). HPLC-6: RT = 1.36 min, čistoća = 98%. hLPA1 IC50= 824 nM.

Primer 15

(4-(5-(((1S,3S)-3-cijanocikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0405]

[0406] Smeša Primera 14 (90 mg, 0.19 mmol) i Burgesovog reagensa (137 mg, 0.57 mmol) u DCM (1 mL) i THF (1 mL) je mešana na st tokom 48 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; 12 g; A = DCM, B = EtOAc; 12 min gradijent od 0% B do 100%B; brzina toka = 30 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.18 mmol, 95 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M+H]<+>= 453.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [rotamer, odnos 53:47] [glavni rotamer - podvučeno; manjinski rotamer-Iskošeno]: δ ppm 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.71 (s, 1H), 4.08 (br-s, 3H), 3.22 (br-s, 2H), 3.08 (br-s, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34 - 1.34 (m, 12H). HPLC-6: RT = 1.68 min, čistoća = 97%. hLPA1 IC50= 3750 nM.

Primer 16

(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)cikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0407]

[0408] Smeša Primera 15 (69 mg, 0.15 mmol), TEA (0.32 mL, 2.3 mmol), NaN3(149 mg, 2.3 mmol) i HOAc (0.13 mL, 2.3 mmol) u toluenu (1.0 mL) u zatvorenoj epruveti je mešana na 100°C tokom 18 h, zatim je ohlađena do st. Smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL), kvenčovana sa zasić. aq. NaHCO3(3 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen preparativnom LC/MS koristeći naredne uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; Gradijent: 10-60% B tokom 20 min, zatim 5-min zadržavanje na 100% B; Brzina toka: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene preko centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (54 mg, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M+H]<+>= 496.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [rotamer, odnos 53:47] [glavni rotamer - podvučeno; manjinski rotamer- Iskošeno]: δ ppm 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 4.88 (s, 1H), 4.07 (br-s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.20 (br-s, 2H), 3.06 (br-s, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 - 1.33 (m, 12H). HPLC-6: RT = 1.50 min, čistoća = 96%. hLPA1 IC50= 22 nM.

Primer 17

(1-metil-4-(6-metil-5-(((1S,3S)-3-((metilsulfonil)karbamoil)cikloheksil)oksi)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0409]

[0410] Bistrom rastvoru Primera 2 (15 mg, 0.032 mmol) i metansulfonamida (5 mg, 0.048 mmol) i DMAP (6 mg, 0.048 mmol) u DMF (0.2 mL) i DCM (1 mL) je dodat EDC (9.4 mg, 0.048 mmol). Smeša je mešana na st tokom 62 h, zatim je razblažena vodom (2 mL) i DCM (5mL). Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli (5 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo da se dobije bela čvrsta supstanca, koja je prečišćen preko preparativne LC/MS sa narednim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; Gradijent: 20-70% B tokom 20 min, zatim 3-min zadržavanje na 100% B; Brzina toka: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene preko centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (14 mg, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M+H]<+>= 549.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [rotamer, odnos 53:47] [glavni-podvučeno; manjinski-Iskošeno]: δ ppm 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.85 (s, 1H), 4.08 (br-s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 1.35 (m, 12H). HPLC-6: RT = 1.56 min, čistoća = 97%. hLPA1 IC50= 352 nM.

Tabela 1

[0411] Naredni analozi su sintetisani prema metodama opisanim za pripremu Primera 1 osim što je korišćen intermedijer 3 (umesto Primera 1F).

[0412] Intermedijer 3 je pripremljen od 2,5-dibromo-6-etil-piridina koristeći iste sintetičke sekvence kao što su opisane za pripremu Primera 1.

[0413] Naredni analozi su sintetisani prema metodama opisanim za pripremu Primera 1 osim što je intermedijer 4 korišćen (umesto Primera 1F).

[0414] Intermedijer 3 je pripremljen od 2,5-dibromo-pirazina koristeći iste sintetičke sekvence kao što su opisane za pripremu Primera 1.

Primer 216

(1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0415]

216A. Metil 3-bromo-6-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)pirazin-2-karboksilat

[0416]

[0417] Smeša metil 3,6-dibromopirazin-2-karboksilata (16.5 g, 55.8 mmol), propargil alkohola (3.33 mL, 55.8 mmol), i TEA (46.6 mL, 335 mmol) u MeCN (100 mL) je degasirana sa N2i zatim CuI (0.531 g, 2.79 mmol) i bis(trifenilfosfin)Paladijum(II) hlorid (1.96 g, 2.79 mmol) su sukcesivno dodati. Reakciona smeša je degasirana sa N2tokom 3 ciklusa & mešana je na st tokom 18 h, zatim je filtrirana kroz podlogu od Celita. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (120 g SiO2eluirano sa EtOAc/heksan koristeći kontinuirani gradijent od 0% do 80% tokom 25 min) da se nagradi proizvod iz naslova (5.40 g, 19.9 mmol, 35.7 % prinos) kao braonkasto ulje.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.56 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H)

216B. Metil 3-bromo-6-(5-(hidroksimetil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-karboksilat

[0418]

[0419] Rastvoru Primera 216A (2.7 g, 9.96 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) su sukcesivno dodati dodato TMSCH2N3(1.48 mL, 9.96 mmol), hloro(pentametilciklopentadienil)bis(trifenilfosfin)Rutenijum(II) (0.397 g, 0.498 mmol), i CuI (0.095 g, 0.498 mmol). Smeša je degasirana sa N2tokom 3 ciklusa. Rezultujuća homogena smeša je zatim zagrejana na 50°C (uljano kupatilo) tokom 16h, zatim je ohlađena do st i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u THF (40 mL) i ohlađen do 0 °C; TBAF (19.9 mL 1 M rastvora u THF, 19.9 mmol) je dodat na 0 °C. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na st tokom 60 min, nakon čega zas. aq. NaHCO3vodenog rastvora (20 mL) je dodat. Smeša je meša tokom 1 h i filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirov braon uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (SiO2; 80 g; elucija sa EtOAc/Heksan - kontinuirani gradijent od 0% do 80% tokom 25 min) da nagradi proizvod iz naslova (1.5 g, 4.57 mmol, 45.9 % prinos) kao svetlo braonkastu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.07 (s, 3H)

216C. Metil 3-bromo-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-karboksilat

[0420]

[0421] p-TsOH.H2O (0.087 g, 0.457 mmol) je dodat rastvoru Primera 216B (3.0 g, 9.14 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (2.502 mL, 27.4 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana preko noći na st i neutralisana sa zasić. aq. NaHCO3do pH 7 na 0°C. Smeša je podeljena na CH2Cl2(10 mL) i vodu (10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (40 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan - kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 25 min) da se nagradi jedinjenje iz naslova (3.50 g, 8.49 mmol, 93 % prinos) kao svetlo braonkasto ulje.

[M - THP H]<+>= 328.1/330.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 1.85 - 1.44 (m, 6H)

216D. 3-Bromo-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-karboksilna kiselina

[0422]

[0423] Rastvor LiOH.H2O (0.484 g, 11.53 mmol) u vodi (6 mL) je dodat kap po kap promešanom rastvoru Primera 216C (1.0 g, 2.43 mmol) u THF (6 mL) na 0 °C. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na st tokom 60 min, zatim je kvenčovana pažljivo sa 1N aq. HCl do pH ∼5 na 0 °C i ekstrahovana sa DCM (20 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli i osušeni preko Na2SO4. Ispraljive materije su uklonjene in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (0.80 g, 2.01 mmol, 83 % prinos) kao svetlo žućkasta čvrsta supstanca.

[M - THP H]<+>= 313.9/315.9;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 5.42 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.87 (td, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.50 (m, 7H)

217E. 3-Bromo-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-karbonil hlorid

[0424]

[0425] Smeša Primera 217D (228 mg, 0.573 mmol) i 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0.114 mL, 0.859 mmol) u DCM (2 mL) je mešana na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da se nagradi jedinjenje iz naslova (239 mg, 0.574 mmol, 100 % prinos) kao žućkasto ulje koje je korišćeno u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

218F. (3-Bromo-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)metanol

[0426]

[0427] Rastvor Primera 218E (3.14 g, 7.54 mmol) u THF (20 mL) je dodat kap po kap suspenziji NaBH4(0.656 g, 17.33 mmol) u EtOH (20 mL) na -78 °C. Reakcija je mešana -78 °C tokom 1 h. Aq. HCl (9.80 mL 1.0 N rastvora, 9.80 mmol) je dodat pažljivo reakciji da je učini slabo kiselom na -78 °C. Smeša je zatim učinjena baznom sa zasić. aq. NaHCO3do pH ∼ 8 i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 80% tokom 25 min) da se nagradi jedinjenje iz naslova (2.50 g, 6.51 mmol, 86 % prinos) kao svetlo žućkasta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 5.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 2H), 4.76 (t, J=2.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.62 (dt, J=10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.47 (m, 6H)

218G. 2-Bromo-3-(hlorometil)-5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin

[0428]

[0429] Rastvoru Primera 218F (190 mg, 0.494 mmol) u CHCl3(3 mL) je dodat metansulfonil hlorid (0.057 mL, 0.74 mmol), iPr2NEt (0.259 mL, 1.48 mmol) i DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol) na 0 °C. Nakon što je adicija završena, reakciona smeša je mešana na st tokom 30 min. nakon čega LiCl (105 mg, 2.472 mmol) i DMF (3 mL) su sukcesivno dodati. Smeša je mešana na st tokom 1 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen na vodu i EtOAc (10 mL svaki). Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (175 mg, 0.435 mmol, 88 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.75 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 1.87 - 1.46 (m, 6H)

218H. 2-Bromo-3-metil-5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il)pirazin

[0430]

[0431] Rastvoru NaBH4(286 mg, 7.55 mmol) na 0 °C u EtOH (20 mL) je dodat kap po kap rastvor primera 218G (760 mg, 1.89 mmol) u THF (20 mL). Nakon što je adicija završena, reakcija je mešana na st tokom 6 h. LCMS pokazuje da reakcija još uvek nije završena, pa je dodatni NaBH4(286 mg, 7.55 mmol) dodat i reakciona smeša je mešana tokom 3 dana, zatim oprezno kvenčovana vodom na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (600 mg, 1.63 mmol, 86 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 4.75 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=11.3, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.85 - 1.49 (m, 6H) 218I. 3-Metil-5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-ol

[0432]

[0433] Smeša Primera 218H (600 mg, 1.63 mmol), KOH (1.00 mL 7 M aq. rastvora, 7.0 mmol) u vodi (5 mL) i dioksanu (5 mL) je degasirana pod N2i zatim tBuXphos (83 mg, 0.196 mmol) i Pd2(dba)3(44.8 mg, 0.049 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degasirana pod N2ponovo i zatim mešana na 80 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do st, zatim je učinjena kiselom do pH 5 sa IN aq. HCl na 0 °C i podeljena na vodu i EtOAc. Organska faza je izdvojena, osušena (MgSO4), i koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 100% tokom 7 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (340 mg, 1.11 mmol, 68.3 % prinos) kao svetlo žućkastu čvrstu supstancu.

[M - THP H]<+>= 222.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 4.88 -4.72 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 (ddd, J=11.2, 8.2, 3.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.90 - 1.44 (m, 7H)

218J. Izopropil (1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0434]

[0435] Smeši Primera 2181 (340 mg, 1.11 mmol)), ((1S,3R)-izopropil 3-hidroksiciklo-heksan karboksilata (373 mg, 2.00 mmol) u THF (5 mL) su sukcesivno dodati n-Bu3P (0.556 mL, 2.227 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (562 mg, 2.23 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 18 h, zatim je ohlađena do st i koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (527 mg, 1.11 mmol, 100 % prinos) kao bistro ulje.

[M+H]<+>=474.2

218K. Izopropil(1S,3S)-3-((5-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-metilpirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0436]

[0437] Smeša Primera 218J (527 mg, 1.11 mmol) i piridinijum p-toluensulfonata (28 mg, 0.11 mmol) u MeOH (10 mL) je mešana na st tokom 3 dana i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 100% tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (277 mg, 0.711 mmol, 63.9 % prinos) kao bistro ulje.

[M H]<+>= 390.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.04 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 3H), 2.74 (tt, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.01 (br dd, J=8.8, 4.1 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J=13.9, 11.4, 2.8 Hz, 1H), 1.82 -1.47 (m, 5H), 1.26 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 6H)

218L. Izopropil (1S,3S)-3-((3-metil-5-(1-metil-5-((((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0438]

[0439] Rastvor 4-nitrofenil hloroformata (172 mg, 0.854 mmol) u DCM (1 mL) je dodat kap po kap rastvoru Primera 218K (277 mg, 0.711 mmol) i piridina (0.288 mL, 3.56 mmol) u DCM (5 mL) tokom 1 h na 0°C. Reakcija je zatim mešana na st tokom 18 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (366 mg, 0.66 mmol, 93 % prinos) kao svetlo žućkasto ulje.

[M H]<+>= 555.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.03 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.74 (tt, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 6H)

Primer 218.

[0440] Rastvoru Primera 218L (8 mg, 0.014 mmol) u DCM (1 mL) je dodat N-metil propan-1-amin (1.8 µL; 0.017 mmol) i DIPEA (7.6 µL, 0.043 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirovo ulje je (4 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 30% tokom 10 min) da se dobije odgovarajući karbamat-izopropil estar Primer kao bistro ulje. Ovaj estar intermedijer je mešan sa IN aq. NaOH (0.2 mL) u THF (1 mL) i MeOH (0.2 mL) na st tokom 18 h i zatim učinjen kiselim do pH = ∼2 sa TFA. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-regenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 20% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da nagradi Primer 218 (5 mg, 11.0 µmol, 76 % prinos) kao bistro ulje.

[M H]<+>= 447.3;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 5.69 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.26 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.13 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.37 (m, 7H), 0.98 - 0.71 (m, 3H). hLPA IC50= 194 nM

Primer 237.

(1S,3S)-3-((5-(5-((((ciklopropilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0441]

237A. Izopropil (1S,3S)-3-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0443] U tikvicu od 50 mL sa okruglim dnom ispranu sa N2je dodat (E)-diazen-1,2-diilbis (piperidin-1-ilmetanon) (2.11 g, 8.35 mmol), toluen (15 mL) i n-Bu3P (2.1 mL, 8.35 mmol); tamno narandžasti rastvor postao je svetlo žuti rastvor nakon adicije n-Bu3P. Rastvor je mešan na st tokom 30 min, zatim 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1.01 g, 4.17 mmol) i (1S,3R)-izopropil 3-hidroksicikloheksankarboksilat (1.40 g, 7.51 mmol) su sukcesivno dodati. Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena do st. EtOAc (10 mL) i voda (5 mL) su dodati, i smeša je meša tokom 10 min i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan nazad sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osušeni (MgSO4), i koncentrovani in vacuo da nagrade sirov proizvod. Ovaj sirov materijal je podvrgnut hromatografiji (SiO2, 120g; elucija sa EtOAc/heksani (kontinuirani gradijent od 0 do 100%) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.7 g, 4.14 mmol, 99 % prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 2.69 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS, [M+H]<+>= 410.

237B. Izopropil (1S,3S)-3-((5-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0444]

[0445] U tikvicu od 100 mL sa okruglim dnom koja sadrži Primer 237A (1.7 g, 4.1 mmol) i prop-2-in-1-ol (0.70 g, 12.4 mmol) u MeCN (21 ml) je dodat Et3N (2.89 mL, 20.7 mmol). Rastvor je brzo degasiran (evakuacija pod vakuumom, zatim dopuna sa N2(3x)). Trans-dihlorobis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorid (0.29 g, 0.41 mmol) i CuI (0.039 g, 0.21 mmol) su dodati. Rastvor degasiran (evakuacija pod vakuumom, zatim dopuna sa N2(3x)). Reakcija je zagrevana do refluksa na 80 °C tokom 24 h, zatim je ohlađena do st. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit® čep, koji je ispran sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo i ostatak je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1.13 g, 2.93 mmol, 71 % prinos).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS, [M+H]<+>= 386.2.

237C. Izopropil (1S,3S)-3-((5-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0446]

[0447] Rastvoru Primera 237B (1.13 g, 2.9 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodat TMSCH2N3(0.68 g, 5.3 mmol), hloro(pentametilciklopentadienil)bis(trifenilfosfin)Rutenijum(II) (0.12 g, 0.15 mmol), i CuI (0.028 g, 0.15 mmol). Smeša je brzo evakuisana i ispunjena sa N2(ova sekvenca je ponovljena tri puta). Rezultujuća homogena smeša je zatim zagrevana u uljanom kupatilu na 50°C tokom 16 h (kada su unutrašnja i spoljašnja temperatura između 49 do 50°C), zatim je ohlađena do st i koncentrovana na rotacionom isparivaču do suva (sadržaj zamke za otpad je sakupljen, označen kao opasan otpad koji sadrži azid i odgovarajuće odložen). Ostatak je rastvoren u THF (20 mL). TBAF (5.86 mL 1 M rastvora u THF, 5.86 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 60 min. Reakcija je kvenčovana sa zasić. aq. NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (kontinuirani gradijent od 0% do 70% EtOAc/heksani tokom 27 min, zatim gradijent od 70 do 100% u 8 min; 80 g Gold ISCO SiO2 kolona) i zatim preparativnoj HPLC pod narednim uslovima: Kolona: Phenomenex Luna 5u C18100A 30 x 250 mm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 0-100% B tokom 20 min, zatim 5-min zadržavanje na 100% B; brzina toka: 30 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (0.50 g, 1.13 mmol, 38.5 % prinos) ( kasnije eluirajuća frakcija).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). Reagiohemija ovog željenog proizvoda je određena 1D-NoE NMR eksperimentima. LCMS, [M+H]<+>= 443.2.

237D. Izopropil (1S,3S)-3-((5-(1-metil-5-((((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0448]

[0449] Rastvoru Primera 237C (116 mg, 0.26 mmol) i 4-nitrofenil hloroformata (106 mg, 0.52 mmol) u DCM (3 mL) je dodat piridin (0.085 mL, 1.05 mmol) na st. Bela čvrsta supstanca je formirana. Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h, nakon čega čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i isprana sa DCM. Kombinovani filtrat i ispiranja su evaporisani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2, elucija sa kontinuiranim gradijentom od 0 do 100% EtOAc u DCM) da nagradi jedinjenje iz naslova (114 mg, 0.19 mmol, 71.6 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS, [M+H]<+>= 608.3.

Primer 237

[0450]

[0451] Rastvoru Primera 237D (5.4 mg, 8.9 µmol) i 1-ciklopropil-N-metilmetanamina (2.0 µL, 0.018 mmol) u THF (0.4 mL) je dodat N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (5 µL, 0.027 mmol).

Smeša je mešana na st tokom 1 h, nakon čega rastvor LiOH.H2O (3.7 mg, 0.088 mmol) u vodi (0.4 mL) i MeOH (0.2 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na st tokom 48 h, zatim je učinjena kiselom do pH = 4 sa IN aq. HCl i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je prečišćen preko preparativne LC/MS sa narednim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 MeCN: H2O sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 10 mM NH4OAc; Kontinuirani gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4-min zadržavanje na 100% B; brzina toka: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (2.4 mg, 51% prinos).

[0452] Naredna jedinjenja su pripremljena prema opštoj shemi sinteze za Primer 237.

Primer 241

(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((Ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)etil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0453]

241A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-formil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0455] Promešanom rastvoru metil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilata (3.28 g, 9.10 mmol) u CH2Cl2(45.5 ml) su dodati NaHCO3(3.82 g, 45.5 mmol) i Dess-Martin perjodinan (4.63 g, 10.9 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz Celit® i isparana sa EtOAc. Kombinovani filtrati su isprani sa zas. aq. NaHCO3, vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep® SiO2kolona; izokratski 60% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova kao čisto bezbojno ulje (3.10 g, 95 %). LC-MS, [M+H]<+>= 359.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77 -4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H).

241B Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-vinil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0456]

[0457] Ohlađenoj (0°C) suspenziji metiltrifenilfosfonijum bromida (3.77 g, 10.55 mmol) u THF (70.3 mL) je dodat KOtBu (0.947 g, 8.44 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Ovoj reakcionoj smeši je dodat rastvor Primera 241A (2.52 g, 7.03 mmol) u THF (10 mL). Reakcija je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim joj je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h na st, reakcija je kvenčovana sa zas. aq. NH4Cl, zatim je razblažena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (220 g Redisep® SiO2kolona; kontinuirani gradijent od 0-60% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela guma (2.2 g, 88 %).

LC-MS, [M+H]<+>= 357.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=18.3, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.88 (m, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (tt, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 3H).

241C Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0458]

[0459] Ohlađenom (0 °C) rastvoru Primera 241B (1.45 g, 4.07 mmol) u THF (13.6 ml) je dodat kap po kap 9-BBN (17.9 mL 0.5M rastvora u THF; 8.95 mmol). Ledeno kupatilo je zatim uklonjeno i reakcija je ugrejana do 65 °C. Nakon 4 h na 65 °C, reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i rastvor natrijum perborat tetrahidrata (2.50 g, 16.3 mmol) u vodi (10 mL) je dodat. Reakcija je zatim ugrejana do st i mešana je na st tokom 18 h; voda je zatim dodata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep® SiO2kolona; kontinuirani gradijent od 0-100% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.37 g, 24 %). LC-MS, [M+H]<+>= 375.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.71 - 6.42 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (td, J=5.6, 1.4 Hz, 2H), 2.83 (tt, J=10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 4H).

241D. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(2-(((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0460]

[0461] Rastvoru Primera 241C (370 mg, 0.988 mmol) i 4-nitrofenil hloroformata (299 mg, 1.48 mmol) u THF (9.9 mL) je dodat piridin (0.24 mL, 2.96 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 3 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep® SiO2kolona; kontinuirani gradijent od 0-100% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (387 mg, 72.6 %). LC-MS, [M+H]<+>= 540.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=9.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.89 -2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H).

Primer 241

[0462] Rastvoru Primera 241D (11 mg, 0.020 mmol) i iPr2NEt (7.1 µl, 0.041 mmol) u THF (1 mL) je dodat 1-ciklobutil-TV-metilmetanamin (2.0 mg, 0.020 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 1 h. Voda (0.5 mL) je dodata, praćena aq. LiOH.H2O (0.05 mL 2N rastvora, 0.10 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 18 h, zatim je učinjena kiselom sa IN aq. HCl do pH ∼4 i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN: voda sa 10 mM NH4OAc; kontinuirani gradijent: 15-55% B preko 25 min, zatim 4-min zadržavanje na 100% B; brzina toka: 20 mL/min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (5.7 mg, 58.7 %). LC-MS, [M+H]<+>= 486.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (br s, 1H), 7.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.71 (br s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.37 (m, 14H). hLPA1 IC50= 41 nM.

[0463] Naredni primeri su pripremljeni prema shemi sinteze opsanoj za Primer 241.

Primer 249 (1S,3S)-3-((6-(5-(3-((Benzil(metil)karbamoil)oksi)propil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0464]

249A (2-(Benziloksi)etil)trifenilfosfonijum bromid

[0465]

[0466] Benzil 2-bromoetil etar (0.78 mL, 4.96 mmol) je dodat rastvoru Ph3P (1 g, 3.81 mmol) u toluenu (7.63 mL) i reakcija je mešana 105 °C tokom 18 h, zatim je ohlađena do st. Dietil etar (50 mL) je dodat, i smeša je mešana tokom 15 min na st; istaložen proizvod je prikupljen filtracijom, ispran sa etrom i osušen na vazduhu da se dobije proizvod iz naslova (1.46 g, 80 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M]<+>= 397.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.73 (m, 9H), 7.63 (td, J=7.8, 3.3 Hz, 6H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.92 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.36 (dt, J=11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H).

249B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(3-(benziloksi)prop-1-en-1-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0467]

[0468] U zatvorenu epruvetu je stavljen Primer 249A (0.116 g, 0.243 mmol), Primer 241A (0.058 g, 0.162 mmol), K2CO3(0.067 g, 0.485 mmol), i THF (1.6 mL). Reakcija je mešana na 115 °C tokom 2 h, zatim je ohlađena do st. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena (MgSO4), i koncentrovana in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 0-100% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (35 mg, 45 %) kao smeša cis/trans izomera.

249C Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(3-(benziloksi)propil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat.

[0469]

[0470] Rastvoru Primera 249B (35 mg, 0.073 mmol) u MeOH (20 mL) pod Ar je dodat 20% Pd(OH)2na ugljeniku (10.31 mg, 0.015 mmol) i amonijum format (93 mg, 1.47 mmol). Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na 65 °C tokom 18 h, zatim je ohlađena do st. Reakcija je filtrirana kroz podlogu Celita®, isprana sa MeOH, i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC koristeći naredne uslove: Kolona: Sunfire Prep C18 OBD 5um 30 x 100mm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 20-100% B tokom 12 min; brzina toka: 40 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 92 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 479.3.

249D. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(3-hidroksipropil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat.

[0471]

[0472] Rastvoru Primera 249C (40 mg, 0.067 mmol) u EtOH (2 mL) i AcOH (1 mL) je dodat 10% Pd/C (7.2 mg, 6.8 µmol), i H2gas je barbotiran kroz smešu tokom nekoliko minuta; reakcija je zatim mešana pod H2-balonom tokom 72 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu Celita®, isprana sa MeOH, i kombinovani filtrat/ispiranja su koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC koristeći naredne uslove: Kolona: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 20-100% B tokom 12 min; brzina toka: 40 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova 246D (23 mg, 68 %) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 389.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 7.98 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.85 - 1.65 (m, 4H).

249E Metil(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(3-(((4-nitrofenoksi)karbonil)oksi)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0473]

[0474] Rastvoru Primera 249D (21 mg, 0.042 mmol) i 4-nitrofenil hloroformata (12.6 mg, 0.063 mmol) u THF (1 mL) je dodat piridin (10 µl, 0.13 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 18 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (4 g Redisep® SiO2kolona, eluirajući sa 0-100% EtOAc u Heks) da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 43 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 554.2.

Primer 249

[0475] Rastvoru Primera 249E (10 mg, 0.018 mmol) i DIEA (6.31 µl, 0.036 mmol) u THF (1 mL) je dodat N-metil-1-fenilmetanamin (2.2 mg, 0.018 mmol). Nakon 1 h, voda (0.5 mL) je dodata, praćena aq. LiOH (0.070 mL 2M rastvora, 0.139 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 18 h, nakon čega pH je podešen sa 1N aq. HCl do ∼4 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC koristeći naredne uslove: Kolona: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN: voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 20-100% B tokom 12 min;brzina toka: 40 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije, zatim ponovno prečišćene preparativnom HPLC koristeći naredne uslove: Kolona: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm; Mobilna faza A: 10:90 MeOH: voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeOH: voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 20-100% B tokom 12 min; brzina toka: 40 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušena pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije jedinjenje iz naslova (2.1 mg, 18 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS, [M+H]<+>= 522.3. NMR (400 MHz, 60 °C, CD3OD) δ 7.65 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.90 (br s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 4H). hLPA1 IC50= 122 nM.

Sinteza amina intermedijera za pripremu Primera 250:

Intermedijer 5. N-metil-2-propoksietan-1-amin

[0476]

Intermedijer 5A. N-benzil-N-metil-2-propoksietan-1-amin

[0477]

[0478] Rastvoru 2-(benzil(metil)amino)etan-1-ola (1 mL, 6.15 mmol) u suvom DMF (5 mL) je dodat 60% NaH u mineralnom ulju (0.369 g, 9.23 mmol) na 0 °C. Nakon 1 h, 1-hloropropan (0.813 mL, 9.23 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana preko noći na st, zatim je kvenčovana sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; elucija sa EtOAc/ Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 100% tokom 10 min)) da nagradi slobodni amin kao ulje. Ovo ulje je tretirano sa 2.0 M HCl u etru da nagradi N-benzil-N-metil-2-propoksietan-1-amin HCl so (1.2 g, 4.92 mmol, 80 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.74 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H)

Intermedijer 5

[0479] Smeša Intermedijera 5A (1.2 g, 4.92 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.346 g, 2.461 mmol) u EtOH (5 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h, zatim je filtrirana i koncentrovana in vacuo da obezbedi intermedijer iz naslova kao HCl so (0.72 g, 4.69 mmol, 95 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (br s, 2H), 3.81 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.77 (br t, J=5.0 Hz, 3H), 1.60 (sxt, J=7.1 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Sinteza amin intermedijera 6 za primere 254 & 255:

Intermedijer 6. 2-fluoro-N-metilbutan-1-amin

[0480]

Intermedijer 6A. 1-(benzil(metil)amino)butan-2-ol

[0481]

[0482] Rastvor N-metil-1-fenilmetanamina (6.09 mL, 46.4 mmol) i 1,2-epoksibutana (1.0 mL, 11.6 mmol) u EtOH (50 mL) je mešan pod refluksom tokom 8 h, zatim je ohlađen do st i koncentrovan in vacuo. Sirov ostatak je podvrgnut hromatografiji (80 g SiO2; elucija sa MeOH/DCM (kontinuirani gradijent od 0% do 10% tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (500 mg, 2.59 mmol, 22.3 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 -7.24 (m, 5H), 3.72 - 3.41 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H); [M H]<+>= 194.3

Intermedijer 6B. N-benzil-2-fluoro-N-metilbutan-1-amin

[0484] DAST (0.697 mL u THF, 5.28 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera 6A (0.51 g, 2.64 mmol) u DCM (3 mL) na -78 °C i reakcija je mešana tokom 5 h na - 78 °C i tokom 18 h na st. Isparljive materije su koncentrovane in vacuo i ostatak je pažljivo kvenčovan vodom (2 mL). Vodeni rastvor koji sadrži proizvod je prečišćen pomoću prepHPLC (Sunfire C1830 x 100 mmregenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) i odgovorajuće frakcije su koncentrovane da se dobije ulje. Ostatak je tretiran sa 2.0 M HCl u etru (3.61 mL, 7.22 mmol) da nagradi HCl so jedinjenja iz naslova (0.22 g, 1.127 mmol, 42.7 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 5H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.68 - 4.22 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.06 (q, J=7.7 Hz, 3H);<19>F NMR (471 MHz, METANOL-d4) δ -186.78 (s), -188.25(s); [M H]<+>= 196.3

Intermedijer 6.

[0485] Smeša Intermedijera 6B (0.22 g, 0.95 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.067 g, 0.475 mmol) u EtOH (5 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo da obezbedi jedinjenje iz naslova kao HCl so (0.099 g, 9.41 mmol, 99 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 - 9.40 (m, 2H), 5.34 - 4.94 (m, 1H), 3.38 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 1.75 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 1.04 (br t, J=6.2 Hz, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: -185.22 (br s, F).

Intermedijer 7. 4-fluoro-N-metilpentan-1-amin (za sintezu Primera 256)

[0486]

7A. N-benzil-4-hidroksi-N-metilpentanamid

[0487]

[0488] N-metil-1-fenilmetanamin (5.78 mL, 44.9 mmol) je dodat u smešu 5-metil dihidrofuran-2(3H)-ona (1.426 mL, 14.98 mmol) i toluena (20 mL), i NaOMe rastvor (natrijum (1.033 g, 44.9 mmol) dodat u MeOH (15 mL)) je dodat kap po kap na 20 do 30°C, praćeno mešanjem tokom 18 h na st. Reakcija je kvenčovana adicijom ledene vode (20 mL) i HOAc (3.43 mL, 60 mmol) je dodata kap po kap. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i koncentrovani in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 100% tokom 10 min)) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.5 g, 6.78 mmol, 45.2 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 7.41 - 7.13 (m, 5H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 3.85 (dddd, J=14.0, 8.0, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 3H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.21 (dd, J=17.6, 6.4 Hz, 3H)); [M H]<+>= 222.2.

7B. 5-(benzil(metil)amino)pentan-2-ol

[0489]

[0490] Intermedijer 7A (1.5 g, 6.78 mmol) je dodat suspenziji LAH (4.07 mL 2.0 M rastvora u THF; 8.13 mmol) u THF (50 mL). Smeša je zagrevana do refluksa tokom 18 h, zatim je ohlađena do 0° C. Koncentrovani rastvor soli (∼1 mL) je pažljivo dodavan dok nije prestao da se formira gas. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirov ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa MeOH/DCM (kontinuirani gradijent od 0% do 10% tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.35 g, 6.51 mmol, 96 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.25 (m, 5H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.56 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H); [M H]<+>= 208.3.

7C. N-benzil-4-fluoro-N-metilpentan-1-amin

[0491]

[0492] DAST (1.03 mL u THF, 7.81 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera 7B (0.81 g, 3.91 mmol) u DCM (3 mL) na -78 °C i reakcija je mešana tokom 5 h na -78 °C i tokom 18 h na st. Reakcija je koncentrovana in vacuo i pažljivo kvenčovana vodom (2 mL). Vodeni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-regenerativna kolona; detekcija pri 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) i odgovorajuće frakcije su koncentrovane da nagrade ulje. Ostatak je tretiran sa 2.0 M HCl u etru (3.61 mL, 7.22 mmol) da nagradi jedinjenje iz naslova kao HCl so (0.12 g, 0.488 mmol, 12.50 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.21 (br s, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.21 -1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -173.65 (d, J=38.9 Hz, F); [M H]<+>= 210.2

Intermedijer 7

[0493] Smeša Intermedijera 7C (0.12 g, 0.488 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.034 g, 0.24 mmol) u EtOH (5 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h. Reakcija je filtrirana i koncentrovana in vacuo da se obezbedi jedinjenje iz naslova kao HCl so (0.05 g, 0.321 mmol, 65.8 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br s, 2H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 2.70 (br s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H);<19>F NMR (471 MHz; CDCl3) δ -173.53 (s, IF).

Primer 257

(1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(((1R,2R)-2-metilciklopropil)metil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0494]

257A. (E)-N-benzilbut-2-enamid

[0496] EDC (36.7 g, 192 mmol) je dodat u delovima rastvoru krotonske kiseline (15.0 g, 174 mmol), benzil amina (21.0 mL, 192 mmol) i DIPEA (33.5 mL, 192 mmol) u DCM (300 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim sipana na 10% aq. KHS04(250 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je ispran još jednom sa 10% aq. KHS04praćeno koncentrovanim rastvorom soli (150 mL), osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da nagradi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (25 g, 143 mmol, 82 % prinos). [M H]<+>= 176.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 5.84 (br dd, J=15.1, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 3H)

257B. N-benzil-2-metilciklopropankarboksamid

[0497]

[0498] U erlenmajer tikvicu koja sadrži Et2O (50 mL) i aq. 40% KOH (5 mL) je dodat N-metil-N'-nitro-N-nitrozoguanidin (504 mg, 3.42 mmol) u delovima (uz snažno mešanje) tokom 15 min na 0 °C. Po završetku adicije, mešanje je zaustavljeno i vodeni sloj je razdvojen. Sloj etra je osušen sa KOH peletima i ostavljen da stoji tokom 5 min, zatim dekantovan u treću posudu sa KOH peletima i zatim sipan na THF rastvor (2 mL) koji sadrži Primer 257A (300 mg, 1.712 mmol). Pd(OAc)2(3.84 mg, 0.017 mmol) je naknadno dodat i reakciji je dozvoljeno da se ugreje do st i mešana je tokom 1 h na st. Reakcija je koncentrovana in vacuo, i sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (310 mg, 1.61 mmol, 94 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. [M H]<+>= 190.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 4.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.57 (ddd, J=7.9, 6.2, 3.7 Hz, 1H)

257C (1R,2R)-N-benzil-2-metilciklopropan-1-karboksamid i 257D (1S,2S)-N-benzil-2-metilciklopropan-1-karboksamid

[0499]

[0500] Primer 257B (2.0 g, 10.6 mmol) je razdvojen hiralnom preparativnom HPLC (Instrument: Berger MG II (CTR-L409-PSFC1), Kolona: Chiralpak ID, 21 x 250 mm, 5 mikrona, Mobilna faza: 15% IPA / 85% CO2, Uslovi toka: 45 mL/min, 150 Bar, 40°C, Detektor talasne dužine: 220 nm, Detalji injekcije: 0.25 mL od ∼200 mg/mL u IPA) da nagradi Primer 257C (0.9 g, 4.76 mmol, 45.0 % prinos, 99.0% ee) i Primer 257D (0.9 g, 4.76 mmol, 45.0 % prinos, 99.0% ee) kao bele čvrste supstance. Apsolutna stereohemija ova dva izomera je prethodno određena u referentnoj literaturi Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 1788.

257E. N-benzil-1-((1R,2R)-2-metilciklopropil)metanamin,

[0501]

[0502] Rastvoru Primera 257C (0.90 g, 4.76 mmol) u THF (50 mL) je dodat BH3.THF (23.8 mL 1M rastvora u THF, 23.8 mmol) kap po kap. Po završetku adicije (10 min), smeša je zagrevana na refluksu tokom 5 h, zatim ohlađena do st i kvenčovana preko sukcesivne adicije MeOH (2 mL) i IN aq. HCl kap po kap (10 mL). Rezultujući rastvor je mešan na 50 °C tokom 1 h i zatim podeljen na vodu i Et2O (50 mL svaki). Vodeni sloj je neutralisan sa 7N aq. KOH i ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Uljani proizvod je razblažen sa EtOAc i tretiran sa HCl gasom. Rezultujuće čvrste supstance su filtrirane, isprane sa heksanom i osušene da nagrade jedinjenje iz naslova (HCl so; 0.9 g, 4.25 mmol, 89 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

[M H]<+>= 176.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 - 7.43 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 1.12 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 0.50 (dt, J=7.8, 5.3 Hz, 1H)

257F. N-benzil-N-metil-1-((1R,2R)-2-metilciklopropil)metanamin

[0503]

[0504] Rastvor Primera 257E (0.90 g, 5.13 mmol), 36% aq. rastvora formaldehida (1.97 mL, 25.7 mmol), i HOAc (3 mL, 52.4 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na st tokom 5 min. NaBH(OAc)3(2.177 g, 10.27 mmol) je zatim dodat. Reakciona smeša je mešana na st tokom 20 min i zatim koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen na DCM (20 mL) i IN NaOH (50 mL). organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je tretiran sa 2.0 M HCl u etru (3 mL, 6.0 mmol) da nagradi jedinjenje iz naslova (HCl so; 0.97 g, 4.30 mmol, 84 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. [M H]<+>= 176.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.51 (m, 5H), 4.49 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (dt, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H)

257G. N-metil-1-((1R,2R)-2-metilciklopropil)metanamin

[0505]

[0506] Smeša Primer 257F HCl soli (0.97 g, 4.30 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.1 g, 0.712 mmol) u EtOH (40 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h. Reakcija je filtrirana i koncentrovana in vacuo da obezbedi jedinjenje iz naslova (HCl so, 0.54 g, 3.98 mmol, 93 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.91 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.12 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt, J=8.0, 5.1 Hz, 1H)

Primer 257

[0507] Rastvoru Primera 1F (30 mg, 0.054 mmol) u DCM (1 mL) je dodata Primer 257G HCl so (7.4 mg, 0.054 mmol) i DIPEA (0.028 mL, 0.163 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je mešan sa 1.0 M aq. NaOH (0.54 mL, 0.54 mmol) u THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL) na st tokom 18 h, zatim koncentrovan in vacuo i prečišćen preparativnom HPLC (Xbridge C185u OBD 19X100mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 20 mL/min; kontinuirani gradijent od 15% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da nagradi jedinjenje iz naslova (TFA so; 26 mg, 0.044 mmol, 81 % prinos) kao žućkasto ulje. [M H]<+>= 472.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28 - 2.91 (m, 5H), 2.86 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.15 - 1.56 (m, 8H), 1.01 (br dd, J=12.1, 5.1 Hz, 3H), 0.72 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.13 (m, 2H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -75.88 (s, TFA). hLPA1 IC50= 18 nM

Primer 258.

(1R,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((metil(((1S,2S)-2-metilciklopropil)metil) karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0508]

258A. N-metil-1-((1S,2S)-2-metilciklopropil)metanamin

[0509]

[0510] Ista sintetička sekvenca za pripremanje Primera 257G (iz Primera 257C) je korišćena za pripremanje Primera 258A od Primera 257D (HCl so; 0.53 g, 3.91 mmol, 91 % prinos) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.91 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 1.12 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt, J=8.2, 5.1 Hz, 1H)

Primer 258.

[0511] Rastvoru Primera 1F (30 mg, 0.054 mmol) u DCM (1 mL) je dodata Primer 258A HCl so (7.35 mg, 0.054 mmol) i DIPEA (0.028 mL, 0.163 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je mešan sa 1.0 M aq. NaOH (0.542 mL, 0.542 mmol) u THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL) na st tokom 18 h i zatim prečišćen preparativnom HPLC (Xbridge C18 5u OBD 19X100mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 20 mL/min; kontinuirani gradijent od 30% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da nagradi jedinjenje iz naslova (TFA so, 27 mg, 0.046 mmol, 84 % prinos) kao žućkasto ulje. [M H]<+>= 472.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.51 (m, 2H), 4.79 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.29 - 2.80 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 -1.56 (m, 6H), 1.01 (br dd, J=13.4, 5.1 Hz, 3H), 0.69 - 0.16 (m, 4H). hLPA1 IC50= 19 nM

Primer 259

(1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-difluoropropil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0512]

259A. N-benzil-2,2-difluoro-N-metilpropan-1-amin

[0513]

[0514] Rastvoru 1-(benzil(metil)amino)propan-2-ona (1.28 g, 7.22 mmol) i DAST (2.86 mL, 21.66 mmol) u DCM (12 ml) je dodat CsF (0.329 g, 2.166 mmol) u delovima, praćeno sa nekoliko kapi TFA na st. Reakciona smeša je mešana tokom 18 h na st, zatim je kvenčovana sa zasić. aq. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 mL X 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi uljani proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; elucija sa EtOAc/Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 50% tokom 10 min) i zatim dalje prečišćen preparativnom HPLC da nagradi bistro ulje. Ovaj materijal je tretiran sa 2.0 M HCl u etru (3.61 mL, 7.22 mmol) da nagradi jedinjenje iz naslova (HCl so, 334 mg, 1.417 mmol, 19.6 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. [M H]<+>= 482.3;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dt, J=3.8, 2.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 4.56 - 4.18 (m, 2H), 3.65 - 3.15 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.80 (t, J=19.3 Hz, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -87.77 do -91.55 (m, F)

259B. 2,2-difluoro-N-metilpropan-1-amin

[0515]

[0516] Smeša Primera 259A (HCl so; 0.33 g, 1.40 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.10 g, 0.712 mmol) u EtOH (40 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h. Filtracija i koncentracija in vacuo su obezbedile 2,2-difluoro-N-metilpropan-1-amin (HCl so, 200 mg, 1.37 mmol, 98 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.63 (t, J=14.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (t, J=19.1 Hz, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -98.01 (s)

Primer 259.

[0517] Rastvoru Primera 1F (30 mg, 0.054 mmol) u DCM (1 mL) dodat je Primer 259B (HCl so; 15.78 mg, 0.108 mmol) i DIPEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je mešan sa 1.0 M aq. NaOH (0.271 mL, 0.271 mmol) u THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL) na st tokom 18 h i zatim prečišćen preparativnom LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 10-mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 10-mM NH4OAc; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 4-min zadržavanje na 100% B; brzina toka: 20 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (TFA so; 9.3 mg, 0.015 mmol, 27.4 % prinos) kao žućkasto ulje. [M H]<+>= 482.3;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.70 (br d, J=18.3 Hz, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.11 (br s, 3H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.64 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.34 (m, 8H);<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -73.67 (s, TFA), -93.07 (br d, J=64.2 Hz). hLPA1 IC50= 134 nM

Primer 260.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((3-fluorobutil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0518]

260A. 4-(benzil(metil)amino)butan-2-on

[0519]

[0520] Smeša N-metil-1-fenilmetanamina (2.57 mL, 20 mmol), paraformaldehida (0.901 g, 30.0 mmol) i conc. HCl (1.67 mL, 20.0 mmol) u iPrOH (2 mL) i acetonu (50 mL) je mešana pod refluksom preko noći i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom, učinjen baznim do pH 14 sa 1 N aq. NaOH rastvorom (33.4 mL, 33.4 mmol) i ekstrahovan etrom. Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo da nagradi jedinjenje iz naslova (4.0 g, 20.9 mmol, 94 % prinos), koji korišćen direktno u narednoj reakciji. [M H]<+>= 192.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)

260B. 4-(benzil(metil)amino)butan-2-ol

[0521]

[0522] NaBH4(2.37 g, 62.7 mmol) je dodat rastvoru Primera 260A (4.0 g, 20.9 mmol) u MeOH (90 mL) na 0°C pod N2. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0°C; voda je zatim dodata na 0°C i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; elucija sa izokratskim 10% EtOH/CHCl3) da nagradi jedinjenje iz naslova (3.5 g, 18.11 mmol, 87 % prinos) kao svetlo žućkasto ulje.

[M H]<+>= 194.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.72 -3.31 (m, 2H), 2.76 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H)

260C. N-benzil-3-fluoro-N-metilbutan-1-amin

[0523]

[0524] DAST (1.367 mL, 10.35 mmol) je dodat rastvoru Primera 260B (1.0 g, 5.17 mmol) u DCM (5 mL) na -78 °C i reakcija je mešana tokom 5 h na -78 °C i 18 h na st, nakon čega ona je kvenčovana sa zas. aq. NaHCO3(50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (20 mL x 3), i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovo ulje je prečišćeno preparativnom HPLC (Sunfire C1830 x 100 mm-regenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) i odgovorajuće frakcije su koncentrovane in vacuo da nagrade ulje. Ovaj proizvod je tretiran sa 2.0 M HCl u etru (3.61 mL, 7.22 mmol) da nagradi jedinjenje iz naslova (HCl so; 0.15 g, 0.647 mmol, 12.5 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. [M H]<+>= 196.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 4.97 - 4.57 (m, 1H), 4.39 -3.96 (m, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.57 - 1.96 (m, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -176.04 (s), -176.11 (s) 260D.

[0525] Smeša Primera 260C (HCl so; 0.15 g, 0.647 mmol) i 20% Pd(OH)2-C (0.045 g, 0.324 mmol) u EtOH (5 mL) je mešana na 60 °C pod 1 atmosferom H2tokom 2 h. Filtracija i koncentracija in vacuo su obezbedile jedinjenje iz naslova (HCl so; 0.075 g, 0.530 mmol, 82 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 - 4.71 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.72 (br s, 3H), 2.33 - 2.06 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 3H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -175.47 (s, IF)

Primer 260

[0526] Rastvoru Primera 1F (30 mg, 0.054 mmol) u DCM (1 mL) je dodat Primer 260D (HCl so; 15.4 mg, 0.11 mmol) i DIPEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je mešan sa 1.0 M aq. NaOH (0.271 mL, 0.271 mmol) u THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL) na st tokom 18 h i zatim je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-regenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 30% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O: TFA) da nagradi jedinjenje iz naslova (TFA so; 24 mg, 0.040 mmol, 73.4 % prinos) kao žućkasto ulje.

[M H]<+>= 478.1;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 - 4.51 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 4H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 6H), 1.69 (br s, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -76.03 (br s, TFA), -176.02 (dd, J=135.2, 9.3 Hz, F). hLPA1 IC50= 50 nM.

Primer 265

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(hidroksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0527]

265A. 3,6-dibromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin

[0528]

[0529] Rastvor etil 3,6-dibromopikolinata (3.0 g, 9.71 mmol) u THF (50 mL) je mešan na 0 °C, zatim LiBH4(7.28 mL 2M rastvora u THF, 14.57 mmol) je dodat u delovima tokom 5 - 10 min. Usledilo je snažno stvaranje gasa. Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je kvenčovana sa IN aq. HCl polako, podešavajući pH do ∼7. Smeša je podeljena na EtOAc i vodu (50 mL svaki) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2) da obezbedi 3,6-dibromopiridin-2-il)metanol (1.89 g, 7.08 mmol, 72.9 % prinos).

[0530] Rastvoru (3,6-dibromopiridin-2-il)metanola (2.46 g, 9.22 mmol) u CH2Cl2(12 mL) je dodat 3,4-dihidro-2H-piran (2.52 mL, 27.6 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat (0.116 g, 0.461 mmol). Reakcija je mešana preko noći na st, zatim kvenčovana vodom i ekstrahovana sa DCM, isprana vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2, kontinuirani gradijent od 0-100% EtOAc/heksani tokom 20 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (3.4 g, 9.40 mmol, 100 % prinos).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.94 (d, J=11.83 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.83 Hz, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 3.49-3.70 (m, 1H), 1.49-2.00 (m, 8H)

265B. 3-(5-Bromo-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-2-il)prop-2-in-1-ol

[0531]

[0532] Rastvoru Primera 265A (3.4 g, 9.69 mmol) i prop-2-in-1-ola (0.677 mL, 11.62 mmol) u MeCN (30 mL) je dodat Et3N (6.00 mL). Rastvor je degasiran sa N2tokom 5 minuta, nakon čega Pd(Ph3)2Cl2(0.340 g, 0.484 mmol) i CuI (0.092 g, 0.484 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degasirana sa N2tokom 5 min, zatim je mešana na st tokom 16 h pod N2. LCMS je pokazao u ovom trenutku da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od Celita i isprana sa EtOAc (4 x 30 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je podvrgnut hromatografiji (80 g SiO2, elucija kontinuiranim gradijentom od 0% do 100% EtOAc/Heks tokom 80 min pri 35 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (2.90 g, 8.89 mmol, 92 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.05 Hz, 2H), 3.99 (dt, J=2.75, 10.45 Hz, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H), 1.47-1.95 (m, 6H)

265C. (4-(5-Bromo-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-2-il)-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0533]

[0534] Rastvoru Primera 265B (2.9 g, 8.89 mmol) u dioksanu (40 mL) je dodat CuI (0.068 g, 0.356 mmol), hloro(pentametilciklopentadienil)bis(trifenilfosfin)Rutenijum(II) (0.283 g, 0.356 mmol). Rezultujuća suspenzija je degasirana sa N2tokom 3 min, nakon čega trimetilsililmetil azid (1.404 g, 9.78 mmol) je dodat. Smeša je degasirana sa N2tokom dodatnih 5 min, zatim je zagrejana u uljanom kupatilu na 50°C tokom 20 h pod N2, zatim je ohlađena do st. Smeša je filtrirana kroz Celit; filtrat je koncentrovan in vacuo, i podvrgnut hromatografiji (120 g SiO2; elucija sa kontinuiranim gradijentom od 0 do 60% EtOAc/Heks tokom 65 min pri 120 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (2.30 g, 5.05 mmol, 56.8 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.57 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.30 Hz, 1H), 4.86 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=1.38, 7.43 Hz, 2H), 4.76 (d, J=14.03 Hz, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 1H), 1.51-2.02 (m, 8H), 0.18-0.27 (m, 9H)

265D. (4-(5-Bromo-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0535]

[0536] TBAF (5.56 mL 1M rastvora u THF, 5.56 mmol) je dodat kap po kap rastvoru Primera 265C (2.3 g, 5.05 mmol) u THF (15 mL) i reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je kvenčovana sa zasić. aq. NaHCO3(50 mL) i mešana tokom 20 min na st. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL); kombinovani organski ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 20 mL/min) da nagradi (4-(5-bromo-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (1.69 g, 4.41 mmol, 87 % prinos). Rastvoru ovog materijala (0.41 g, 1.07 mmol) i piridina (0.433 mL, 5.35 mmol) u DCM (5 mL) je dodat 4-nitrofenil hloroformat (0.431 g, 2.140 mmol) u DCM (2 mL). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim (ciklobutilmetil)metilamin (0.318 g, 3.21 mmol) je dodat, a zatim Et3N (1.49 mL, 10.7 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 3 h, zatim je podeljena na DCM i zasić. aq. NaHCO3. Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli i koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 20ml/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (0.52 g, 0.921 mmol, 86 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=16.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 3H), 3.90-4.07 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 2H), 2.70-2.98 (m, 3H), 1.46-2.05 (m, 13H)

265E. (4-(5-hidroksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil (ciklobutilmetil)(metil)karbamat

[0537]

[0538] Degasiranom rastvoru Primera 265D (510 mg, 1.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (509 mg, 2.01 mmol) i KOAc (295 mg, 3.01 mmol) u THF (4013 µl) je dodat PdCl2(dppf) (36.7 mg, 0.050 mmol). Bočica je pročišćena sa N2, zatvorena i mešana na 80 °C preko noći, zatim je ohlađena do st. Smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana; Filtrat je koncentrovan in vacuo, ponovo rastvoren u THF (5 mL) i ovaj sirov pinakol boronat proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru ovog sirovog pinakol boronat proizvoda u THF (5 mL) je dodat aq. NaOH (2.01 mL 1 M rastvora, 2.01 mmol), praćen aq. H2O2(0.830 mL, 10.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h, nakon čega zasić. aq. Na2S2O3(1 mL) je dodat; smeša je mešana na st tokom 10 min, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0 do 100% EtOAc/Heks tokom 20 min pri 20 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (379 mg, 0.851 mmol, 85 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=9.08 Hz, 2H), 5.14 (d, J=12.93 Hz, 1H), 4.92 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.15 (br d, J=5.23 Hz, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.34 (br d, J=7.43 Hz, 1H), 3.18 (br d, J=6.88 Hz, 1H), 2.74-2.99 (m, 3H), 1.60-1.98 (m, 13H)

265E. Izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(hidroksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0539]

[0540] Rastvoru Primera 265D (275 mg, 0.617 mmol), Primera 1F (610 mg, 1.54 mmol) u t-AmOH (5 mL) je dodat Cs2CO3(603 mg, 1.85 mmol); Reakcija je mešana na 65 °C tokom 24 h. Zatim još Primera 1F (244 mg, 0.617 mmol) i Cs2CO3(241 mg, 0.741 mmol) je dodato reakciji, koja je zagrevana na 65 °C tokom dodatnih 24 h, zatim ohlađena do st. Voda (5 mL) je dodata i smeša je mešana na st tokom 10 min, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2, kontinuirani gradijent od 0 do 100% EtOAc/Heks tokom 18 min pri 15 mL/min) da nagradi (1S,3S)-izopropil 3-((6-(5-((((ciklobutilmetil) (metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat (290 mg, 0.402 mmol, 65.1 % prinos).

[0541] Smeša ovog THP etra (330 mg, 0.468 mmol) i PPTS (23.5 mg, 0.094 mmol) u MeOH (4 mL) je zagrevana na 60 °C preko noći, zatim je ohlađena do st. Ispraljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je podeljen na DCM i zasić. aq. NaHCO3. Organski ekstrakt je osušen (Na2SO4) je koncentrovan in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0 do 100% EtOAc/Heks tokom 20 min pri 20 mL/min i zatim na 100% EtOAc tokom 10 min) da nagradi jedinjenje iz naslova (274 mg, 0.491 mmol, 100 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br dd, J=3.71, 8.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.99-5.14 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.33-2.63 (m, 1H), 1.46-2.15 (m, 16H), 1.07-1.32 (m, 6H)

Primer 265.

[0542] Rastvoru 265E (17 mg, 0.032 mmol) u THF (0.5 mL) je dodato 4 kapi MeOH na st, nakon čega LiOH.H2O (0.080 mL, 0.321 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je prečišćena preparativnom HPLC ((PHENOMENEX®, Axia 5µ C1830 x 100 mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100%B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA i B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)) da nagradi jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.024 mmol, 75 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 5.51-5.66 (m, 2H), 4.90-5.12 (m, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.29 (br dd, J=7.15, 16.78 Hz, 2H), 2.88 (br s, 4H), 2.38-2.68 (m, 1H), 1.49-2.22 (m, 15H). LCMS, [M+H]<+>= 488.3. hLPA1 IC50= 68 nM

Primer 266.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0543]

[0544] Rastvoru Primera 265E (50 mg, 0.094 mmol) u DCM (1 mL) na 0°C, je dodat bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0.061 mL, 0.283 mmol) kap po kap pod N2. Reakciona smeša je postepeno ugrejana do st i mešana je na st tokom 2 h, zatim je polako kvenčovana adicijom zasić. aq. NaHCO3praćeno DCM. Organski sloj je osušena koristeći struju N2 i sirov proizvod (1S,3S)-izopropil 3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil) karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fluorometil)piridin-3-il)oksi) cikloheksankarboksilat) je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru sirovog izopropil estra (50 mg, 0.094 mmol) u THF (0.5 mL) je dodato 4 kapi MeOH na st, praćeno aq. LiOH (0.235 mL, 0.941 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći, zatim je filtrirana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (PHENOMENEX®, Axia 5µ C1830x100 mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka=40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100%B tokom 10 min+2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA i B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA da nagradi jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.039 mmol, 41.8 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 5.49-5.77 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 4.22 (br d, J=4.40 Hz, 3H), 3.16-3.44 (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 4H), 1.26-2.68 (m, 16H). LCMS, [M+H]+ = 490.3. hLPA1 IC50= 27 nM.

Primer 267.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0545]

[0546] Smeši Primera 265E (80 mg, 0.151 mmol) i 75 mg Celita u DCM (1.5 mL) je dodat piridinijum dihromat (73.9 mg, 0.196 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 90 min, nakon čega još piridinijum dihromata (73.9 mg; 0.196 mmol) je dodato, i reakcija je mešana preko noći na st. EtOAc je dodat i smeša je filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo, i sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (4 g SiO2, kontinuirani gradijent od 0 do 100% EtOAc/Heks tokom 12 min pri 8 mL/min) da nagradi (1S,3S)-izopropil 3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi) metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-formilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat (15 mg, 0.028 mmol, 18 % prinos). Rastvoru aldehida iznad (15 mg, 0.028 mmol) na st u DCM (0.3 mL) je dodat bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0.032 mL, 0.148 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na st tokom 2h; ispraljive materije su uklonjene putem N2struje, i sirov difluorometil proizvod (1S,3S)-izopropil 3-((6-(5((((ciklobutilmetil)(metil) karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi) cikloheksankarboksilat je direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru ovog izopropil estra (13 mg, 0.024 mmol) u THF (0.5 mL) je dodat aq. LiOH (0.118 mL, 0.473 mmol) i 4 kapi MeOH. Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 dana, filtrirana i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, (PHENOMENEX®, Axia 5µ C18 30x100 mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina toka=40 mL/min; kontinuirani gradijent od 0% B do 100%B tokom 10 min+2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA i B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA) da nagradi jedinjenje iz naslova (2 mg, 3.19 µmol, 13.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37-7.65 (m, 1H), 6.62-7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09-3.45 (m, 2H), 2.72-3.02 (m, 4H), 1.36-2.65 (m, 15H). LCMS, [M+H]<+>= 508.2. hLPA IC50= 30 nM

Alternativno, jedinjenje iz naslova može takođe biti sintetisano na sledeći način.

267A. (3,6-Dibromopiridin-2-il)metanol

[0547]

[0548] Rastvoru 3,6-dibromopikolinata (5.0 g, 16.2 mmol) na 0 °C u THF (30 mL) je dodat LiBH4u THF (12.14 mL 2 M rastvora, 24.28 mmol) u delovima tokom 10 min. Usledilo je snažno stvaranje gasa. Nakon 1 h na st, reakciona smeša je polako kvenčovana sa zasić. aq., mešana tokom 10 min, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. pH vodene faze je prilagođen na 7-8 adicijom 1N aq. HCl, zatim je ekstrahovana ponovo sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; EtOAc/Heksan; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 20 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (3.0 g, 11.24 mmol, 69.4 % prinos), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.98 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.95 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.09 Hz, 1H) 267B. 3,6-Dibromo-2-(difluorometil)piridin

[0549]

[0550] Anhidrirani DMSO (4.04 mL, 56.9 mmol) je dodat kap po kap rastvoru (COCl)2(2.277 mL, 26.0 mmol) u DCM (25 mL) na -78°C. Nakon mešanja na -78°C tokom 15 min, rastvor Primera 267A (2.17 g, 8.13 mmol) u DCM (25 mL) je dodat kap po kap. Nakon mešanja tokom 15 min na -78°C, TEA (10.2 mL, 73.2 mmol) je dodat kap po kap. Reakciji je dozvoljeno da se ugreje do st tokom 1 h (reakciona smeša je postala mutna); još DCM (50 mL) je dodato i smeša je mešana tokom 2h na st. Reakcija je kvenčovana sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (80 g SiO2; elucija sa EtOAc/ Heksan (kontinuirani gradijent od 0% do 60% tokom 20 min) da nagradi 3,6-dibromopikolinaldehid (1.92 g, 7.25 mmol, 89 % prinos) kao svetlo žućkasto ulje. Rastvoru 3,6-dibromopikolin -aldehida (1.5 g, 5.66 mmol) u DCM (6 mL) na st je dodat bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (1.46 mL, 6.79 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na st tokom 1 h, zatim je pažljivo kvenčovana sa zasić. aq. NaHCO3, podešena do pH=7-8 i ekstrahovana sa DCM (2X). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (EtOAc/Heksan; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 20 min, pri 15 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.48 g, 5.16 mmol, 91 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.65-7.00 (m, 1H)

[0551] Primer 267B može zatim da bude korišćen kao polazni materijal za sintezu Primera 267. Sintetička sekvenca je analogna onoj koja je korišćena za sintezu Primera 1 (npr. regioselektivno Sonogashira kuplovanje manje zaklonjenog bromida Primera 267B sa propargil alkoholom, praćeno Ru-posredovanom [3+2] cikloadicijom sa trimetilsilil azidom da se formira 1,2,3-triazol, itd.).

Primer 267: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37-7.65 (m, 1H), 6.62-7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09-3.45 (m, 2H), 2.72-3.02 (m, 4H), 1.36-2.65 (m, 15H). LCMS, [M+H]+ = 508.2 hLPA1 IC50= 30 nM

Primer 268.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoksimetil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0552]

268A. 3,6-Dibromo-2-(metoksimetil)piridin

[0553]

[0554] Rastvor (3,6-dibromopiridin-2-il)metanola (1.67 g, 6.26 mmol) u anhidrovanom THF (29 mL) je polako dodat u suspenziju NaH (0.30 g, 7.51 mmol) u anhidrovanom THF (5 ml) koja se meša na 0-5°C pod N2. Nakon što se stvaranje gasa zaustavilo, MeI (0.587 mL, 9.38 mmol) je dodat polako kap po kap i reakcija je ugrejava do st tokom 1 h. Koncentrovani rastvor soli (10 mL) je dodat polako reakciji, koja je zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; EtOAc/Heksan; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 10 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (1.70 g, 6.05 mmol, 97 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).

[0555] Primer 268B je zatim korišćen za sintezu Primera 268. Sintetička sekvenca je analogna onoj koja je korišćena za sintezu Primera 1 (npr. regioselektivno Sonogashira kuplovanje manje zaklonjenog bromida Primera 268B sa propargil alkoholom, praćeno Ru-posredovanom [3+2] cikloadicijom sa trimetilsilil azidom da formira 1,2,3-triazol, itd.).

Primer 268:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (br d, J=8.24 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.85 Hz, 1H), 5.63 (br d, J=12.82 Hz, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.10 (br s, 3H), 3.03-3.27 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 3H), 2.59 (br d, J=10.38 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.32-2.36 (m, 16H); LCMS, [M+H]+ = 502.3; hLPA1 IC50= 103 nM

Primer 269.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0556]

[0557] Primer 269 je sintetisan koristeći komercijalno dostupan 3,6-dibromo-2-(trifluorometil) piridin, koristeći istu sintetičku sekvencu kao za pripremu Primera 1.

Primer 269:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.08 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.21 (br d, J=13.76 Hz, 3H), 3.12-3.40 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 3H), 2.35-2.66 (m, 1H), 2.17-2.37 (m, 1H), 1.42-2.29 (m, 14H) LCMS, [M+H]+ = 526.2; hLPA1IC50= 10 nM.

Primer 270.

(1S,3S)-3-((2-cijano-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0558]

270A. 3,6-Dibromopikolinonitril

[0559]

[0560] Suspenziji 3,6-dibromopikolinske kiseline (0.5 g, 1.780 mmol), NH4Cl (0.381 g, 7.12 mmol) i Et3N (1.985 ml, 14.24 mmol) u THF (7.12 mL) je dodat 1-propanfosfonski anhidrid (4.24 mL, 7.12 mmol) kap po kap na 0 °C. Reakcija je polako ugrejana do st, zatim je zagrejana do 80 °C tokom 48 h, zatim je ohlađena do st. Smeša je podeljena na vodu i EtOAc (10 mL svaki) i ekstrahovana sa EA (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; EtOAc/Heksan; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 20 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (0.32 g, 1.22 mmol, 68.6 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1H).

[0561] Primer 270 je sintetisan koristeći Primer 270A, koristeći istu sintetičku sekvencu kao za pripremu Primera 1 (osim što je N-metil, N-propilamin korišćen da se dobije karbamat Primera 270 umesto N-metil, N-ciklobutilmetilamin koji je korišćen u Primeru 1).

Primer 270:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.16 Hz, 1H), 5.54 (br d, J=19.53 Hz, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.77 (br d, J=9.16 Hz, 3H), 2.63 (br t, J=10.22 Hz, 1H), 1.15-2.21 (m, 10H), 0.58-0.96 (m, 3H) LCMS, [M+H]<+>= 457.1; hLPA1 IC50= 11 nM

Primer 271.

(1S,3S)-3-((6-(5-((((ciklobutilmetil)(metil)karbamoil)oksi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0562]

271A. Etil 3-bromo-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pikolinat

[0563]

[0564] Ovo jedinjenje je sintetisano od komercijalno dostupnog etil 3,6-dibromopikolinata , koristeći istu sintetičku sekvencu kao za Primer 265.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.26-5.40 (m, 2H), 4.76 (t, J=3.44 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.15 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (ddd, J=3.03, 8.05, 11.21 Hz, 1H), 3.46-3.62 (m, 1H), 1.51-1.88 (m, 6H), 1.48 (t, J=7.15 Hz, 3H)

271B. Etil 3-hidroksi-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pikolinat

[0565]

[0566] Degasiranom rastvoru Primera 271A (433 mg, 1.02 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (517 mg, 2.036 mmol) i KOAc (300 mg, 3.05 mmol) u THF (4.07 mL) je dodat PdCl2(dppf) (37.2 mg, 0.051 mmol). Bočica je pročišćena sa N2, zatvorena i mešana na 80 °C preko noći, zatim je ohlađena do st. Smeša je filtrirana i filtrat (sirov pinakol boronat) je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja

[0567] Rastvoru iznad sirovog boronat proizvoda (397 mg, 1.018 mmol) u EtOAc (7 mL) i THF-u (2 mL) je dodat H2O2(0.946 mL, 10.2 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 3 h, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Vodenoj fazi je dodat zasić. aq. Na2S2O3(3 mL) i 2kapi IN aq. NaOH; smeša je mešana tokom 5 min i ekstrahovana ponovo sa EtOAc (2 X 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; EtOAc/Heksan - kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 20 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (328 mg, 88 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.22-5.57 (m, 2H), 4.81 (t, J=3.58 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=2.06, 7.11 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.84 (ddd, J=2.61, 8.32, 11.07 Hz, 1H), 3.43-3.60 (m, 1H), 1.48-2.06 (m, 9H)

271C. 2-(2-hidroksipropan-2-il)-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-ol

[0568]

[0569] Rastvoru Primera 271B (0.3g, 0.828 mmol) u THF (7 mL) je dodat u kapima CH3MgBr (1.95 mL 3.5 M rastvora u THF, 6.62 mmol) na 0°C. Rezultujućoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na st tokom 3 h. Zasić. aq. NH4Cl je zatim pažljivo dodat da kvenčuje reakciju, koja je ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je pažljivo podešen do pH 6 koristeći 1 N aq. HCl, zatim ekstrahovan ponovo sa EtOAc (2X). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2; EtOAc/Heksan - kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc tokom 30 min, pri 10 mL/min) da nagradi jedinjenje iz naslova (110 mg, 0.316 mmol, 38.1 % prinos).

Primer 271.

[0570] Primer 271C je konvertovan u Primer 271 sličnom sekvencom korišćenom za konvertovanje Primera 1C u Primer 1.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.54 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=16.78 Hz, 1H), 3.07-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.19-2.16 (m, 20H). LCMS, [M+H]<+>= 516.3. hLPA1IC50= 225 nM

Primer 272.

(1S,3S)-3-((2-Metoksi-6-(1-metil-5-(((metil(propil)karbamoil)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0571]

[0572] Primer 272 je sintetisan od 3,6-dibromo-2-(metoksi)piridina koristeći istu sintetičku sekvencu kao za pripremu Primera 1 od 3,6-dibromopiridina. LCMS, [M+H]+ = 462.1;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.25 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.68 -1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 1.5H), 0.76 (br t, J=7.2 Hz, 1.5H) hLPA1IC50= 4 nM

Naredni primeri su sintetisani prema procedurama opisanim iznad.

da er er

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (I):

ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati istog, gde R2je nezavisno odabran od H i C1-4alkila substituisanog sa 1-5 R9; R13je nezavisno odabran od H, D, i C1-4alkila supstituisanog sa 1-3 R9; R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, - (CR7R7)r-C3- 8cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-5-6 članog heterocikličnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-5-6 članog heteroarilnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, ili R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju 4-9 člani heterociklični prsten supstituisan sa 1-3 R8; X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su nezavisno odabrani od CR5i N; pod uslovom da ne više od dva od X<1>, X<2>, X<3>, ili X<4>su N; R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, OR7, CN, N(R7)2, C1-4alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 1-5 R9, i C1-4heteroalkila supstituisanog sa 1-5 R9; R6je C3-8cikloalkil koji je supstituisan sa R10i (-CH2)0-1R11; R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten; R8je nezavisno odabran od H, D, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C2-6alkenila, C2- 6alkinila, fenila, -(CH2)r-C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, COOH, i C1-4alkoksi; R9je nezavisno odabran od H, D, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C1-5heteroalkil C3-6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, F, Cl, Br, OR7, NHC(=O)OR7, i NHC(=O)OR7; R11je nezavisno odabran od H, CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, NHCH2CH2SO3H, i NHSO2C1-4alki; r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4, i n je odabran od 1, 2, 3, ili 4.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, - (CR7R7)r-C3- 8cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-5-6 članog heterocikličnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-5-6 članog heteroarilnog prstena supstituisanog sa 1-3 R8, i R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju sledeće:

od kojih svaki može da bude supstituisan sa 1-3 R8, i n je jednako 1 ili 2.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde, R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, - (CR7R7)r-C3- 8cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8, C2-7alkenila supstituisanog sa 1-3 R9,

, od kojih svaki može da bude supstituisan sa 1-3 R8, i R3i R4se kombinuju sa N za koji su vezani da formiraju 4-9 člani heterociklični prsten supstituisan sa 1-3 R8; i n je jednako 1 ili 2.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule (II):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od H i C1-4alkila supstituisanog sa 1-5 R9; R13je nezavisno odabran od H, D, i C1-4alkila supstituisanog sa 1-3 R9; R3i R4su nezavisno odabrani od H, C1-7alkila supstituisanog sa 1-3 R9, - (CR7R7)r-C3- 6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8; X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su nezavisno odabrani od CR5i N; pod uslovom da ne više od dva od X<1>, X<2>, X<3>, ili X<4>su N; R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, OR7, CN, N(R7)2, C1-4alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 1-5 R9, i C1-4heteroalkila supstituisanog sa 1-5 R9; R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten; R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C2-6alkenila, C2- 6alkinila, -(CH2)r-C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, i COOH; R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C1-5heteroalkil C3- 6cikloalkila, i fenila gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, F, Cl, Br, OR7, NHC(=O)OR7, i NHC(=O)OR7; R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, tetrazolila,

i

R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, NHCH2CH2SO3H, i NHSO2C1-4alki; r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4 koje ima formulu (III):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R4je nezavisno odabran od C1-6alkila supstituisanog sa 1-3 R9, -(CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8; R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN i C1-4alkila; pod uslovom da jedan od R5je H; R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten; R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i COOH; R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, i F; R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, i tetrazolila; R12je nezavisno odabran od OH, OC1-4alkila, NH2, i NHSO2C1-4alki; i r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 5, koje ima formulu (IV):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R4je nezavisno odabran od C1-6alkila,

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, i C1-4alkila; pod uslovom da jedan od R5je H; R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i COOH; R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H, D, C1-4alkila, i F; R11je nezavisno odabran od CN, -C(=O)R12, i

i R12je nezavisno odabran od OH i NHSO2C1-4alki.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R4je nezavisno odabran od

R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7 koje ima formulu (V):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i CH3; R3je nezavisno odabran od H i CH3; R4je nezavisno odabran od

i R5je nezavisno odabran od H, F, i C1-4alkila; R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila; R10je nezavisno odabran od H, D, i F; i R11je nezavisno odabran od-C(=O)OH, i -C(=O)NHSO2Me.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7 koje ima formulu (VI):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i CH3; R3je nezavisno odabran od H i CH3; R4je nezavisno odabran od

R5je nezavisno odabran od H i CH3; i R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.
10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4 koje ima formulu (VII):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R4je nezavisno odabran od C1-6alkila supstituisanog sa 1-3 R9, (CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8; R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN, i C1-4alkila; R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten; R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i COOH; R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i F; R11nezavisno odabran od-C(=O)R12i tetrazolila; R12je nezavisno odabran od OH i NHSO2C1-4alki; i r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.
11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i CH3; R3je nezavisno odabran od H i CH3; R4je nezavisno odabran od C1-6alkila,

R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, i C1-4alkila; R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C1-6cikloalkila; i R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.
12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10 koje ima formulu (VIII):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i CH3; R3je nezavisno odabran od H i CH3; R4je nezavisno odabran od

R5je nezavisno odabran od H, F, i CH3; i R8je nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CN, i C1-4alkila.
13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4 koje ima formulu (IX):

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde R2je nezavisno odabran od CH3i CD3; R13je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R3je nezavisno odabran od H i C1-4alkila; R4je nezavisno odabran od C1-6alkila supstituisanog sa 1-3 R9, (CR7R7)r-C3-6cikloalkila supstituisanog sa 1-3 R8, i -(CR7R7)r-arila supstituisanog sa 1-3 R8; R5je nezavisno odabran od H, F, Cl, CN, i C1-4alkila; R6je

R7je nezavisno odabran od H, C1-4alkila, i C3-6cikloalkila; ili R7i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji se oba vezuju, formiraju C3-6cikloalkilni prsten; R8je nezavisno odabran od H, C1-6alkila supstituisanog sa 1-5 R9, C3-6cikloalkila, F, Cl, Br, CN, =O, i COOH; R9je nezavisno odabran od H, F, Cl, NH2, OH, OC1-5alkila, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila, gde kada R9je Cl, NH2ili OH on nije supstituisan na C1alkila za koji je vezan; R10je nezavisno odabran od H i F; R11je nezavisno odabran od-C(=O)R12i tetrazolila; R12je nezavisno odabran od OH i -C(=O)NHSO2Me; i r je nezavisno odabran od nula, 1, 2, 3, i 4.
14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, gde je navedeno jedinjenje odabrano iz grupe od:

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, gde je navedeno jedinjenje odabrano iz grupe od:

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

ili enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde navedeno jedinjenje ima formulu:

enantiomer, dijastereomer, stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
26. Jedinjenje sa formulom (X):

ili enantiomer, dijastereomer, ili stereoizomer istog, gde R20je nezavisno C1-6alkil ili H; R21je nezavisno C1-6alkil ili H; X<5>i X<6>su nezavisno CH ili N; i X<7>je Br.
27. Jedinjenje iz patentnog zahteva 26 koje ima formulu (XI):

ili enantiomer, dijastereomer, ili stereoizomer istog.
28. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-25 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
29. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-25 za primenu u terapiji.
30. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-25 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju fibroze kod sisara koji imaju potrebu za tim.
31. Jedinjenje prema bilo kod od patentnih zahteva 1-25 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju plućne fibroze (idiopatske plućne fibroze), astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), renalne fibroze, akutne povrede bubrega, hronične bolesti bubrega, fibroze jetre (nealkoholnog steatohepatitisa), fibroze kože, fibroze creva, kancera dojke, kancera pakreasa, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera kostiju, kancera kolona, kancera creva, kancera glave i vrata, melanoma, multiplog mijeloma, hronične limfocitne leukemije, kancerskog bola, metastaze tumora, odbacivanja transplantiranih organa, sklerodermije, očne fibroze, degeneracije makule povezane sa starošću (AMD), dijabetičke retinopatije, kolagene vaskularne bolesti, ateroskleroze, Rejnoovog fenomena (Raynaud’s phenomenon) ili neuropatskog bola kod sisara koji imaju potrebu za tim. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5