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CN114456159A - 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 - Google Patents

氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 Download PDF

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CN114456159A
CN114456159A CN202111328796.XA CN202111328796A CN114456159A CN 114456159 A CN114456159 A CN 114456159A CN 202111328796 A CN202111328796 A CN 202111328796A CN 114456159 A CN114456159 A CN 114456159A
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张学军
常少华
雷四军
丁肖华
陈浩民
井真中
杨成兵
刘礼飞
杨俊�
李莉娥
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Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Abstract

本发明提出了氮取代杂环噻吩类化合物及其用途，具体涉及一类有效拮抗LPAR的新化合物，其为下式所示化合物，或者下式示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

Description

氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
优先权信息
本申请请求2020年11月10日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011248266.X的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及氮取代杂环噻吩类化合物，更具体地， 本发明涉及氮取代杂环噻吩类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一类分子量为430-480Da的关键内源性脂质信号分子，其广泛存在于 人体各组织中的胞内和胞外，如各种体液，唾液、尿液、脑脊液、血液、支气管肺泡灌洗液(BALF) 等(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。LPA主要是以膜磷脂为原料通过以下 两条途径产生的：(1)磷脂酶D(PLD)-磷脂酶A2(PLA2)途径；(2)PLA2-溶血磷脂酶D(LysoPLD) 途径。Enpp2基因编码的自体趋化蛋白(ATX)是一种焦磷酸酶/磷酸二酯酶，其具有溶血磷 脂酶D(LysoPLD)活性，能将胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成相应的LPA和游离胆碱(Choi JW等人，AnnuRevPharmacolToxicol.2010；50:157186.)，这一反应是LPA的主要来源，抑制 ATX活性能抑制全身80％以上LPA的产生(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。
LPA通过与G蛋白偶联受体作用介导多种功能，包括细胞存活、细胞增殖、细胞粘附、 细胞迁移、细胞骨架改变、钙动员、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。 LPA可与六种溶血磷脂酸受体(LPAR)结合并发挥功能，分别为：LPAR1-LPAR6。LPA通 过与6种LPAR结合调节多种生理/病理过程，包括血管和神经发育、毛囊发育、淋巴细胞转 运、骨发育、纤维化、脂肪量调节、胆汁淤积性瘙痒、神经性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄 糖稳态、精子产生、慢性炎症、细胞增殖、细胞趋化、伤口愈合、肿瘤进展、胎儿脑积水等(FangYang等人，Worldjournal ofgastroenterology,2018,24(36):4132.)。
LPAR1是最早被鉴定和分布最广的LPA受体，其是一个41kDa的膜蛋白，由364个氨基酸组成，在人体各组织器官中广泛表达，其中脑、心、结肠、小肠和胎盘的mRNA水平较 高，而在其他器官和组织中的mRNA水平相对较低。LPAR1通过与GαI/o、GαQ/11和Gα12/13 偶联，激活Akt、Rho、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路，虽然已证明LPA-LPAR1 信号在神经系统的发育阶段有重要作用，但成年个体的全身抑制未发现明显毒性。但LPAR3 信号被抑制会产生显著的生殖毒性，因此化合物需避免对LPAR3信号的抑制。
与LPAR1具有显著相关性的疾病主要是纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、RA(类风湿性关节炎)、某些中枢性疾病等。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和 肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要 表现为普通型间质性肺炎。IPF起源于肺泡组织的组织的反复损伤，而这种损伤会引发一系 列生理病理事件，包括(I)破坏内稳态；(II)引起炎症反应；(III)细胞增殖、迁移和分化；(IV) 基质和组织重建；以及(V)伤口挛缩和瘢痕形成，这些事件中的许多是由损伤部位及其周围的 生化因子的协调释放控制的，而LPA在其中起重要作用。病理升高的LPA浓度可能会继续激 活肺细胞上的LPAR1受体，从而增强组织炎症并刺激过度的细胞外基质(ECM)产生。LPA是 受损肺组织BALF中的成纤维细胞迁移的主要介质之一(TagerAM等人，Proceedings of the American Thoracic Society,2008.)，IPF患者的BALF(肺泡灌洗液)LPA水平高于正常对照 组，抑制LPA信号显著降低成纤维细胞对IPFBALF的趋化反应。
在临床前研究中，用博莱霉素处理LPAR1基因缺陷小鼠，结果发现LPAR1基因敲除对 小鼠具有明显的保护作用，而且在LPAR1缺陷的小鼠中，博莱霉素处理后的成纤维细胞聚集 明显减少。LPA诱导内皮细胞屏障功能障碍和血管渗漏，在组织损伤修复的早期阶段，血管 通透性增加，能加快组织修复，但在IPF进程中，LPA-LPAR1介导的血管通透性增加促进纤 维化发展。在另一项博来霉素诱导的IPF临床前模型中，博来霉素处理导致肺损伤后支气管 肺泡灌洗液中LPA水平显著升高，并引起肺纤维化、血管渗漏和死亡，这些病理改变在 LPAR1-/-小鼠中明显减轻；LPAR1拮抗剂AM966降低了博来霉素模型中肺泡灌洗液中总蛋白质含量和LDH活性，表明AM966减少了LPA介导的IPF和其他间质性肺疾病中血管渗漏 和上皮细胞死亡。这些内容表明LPAR1是治疗IPF有前途的靶点，在一项随机、双盲、安慰 剂对照的临床试验中，LPAR1拮抗剂BMS-986020的使用显著减缓了特发性肺纤维化患者肺 活量的下降，并减轻了临床症状，其二代化合物BMS-986278正在开展治疗IPF的II期临床 试验(Swaney JS等人，Br J Pharmacol.2010；160(7):1699-1713.)。
放射性肺纤维化是肺癌放射治疗常见而严重的并发症。LPAR1/LPAR3拮抗剂VPC12249 可在体内抑制促成纤维细胞因子转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达，导致小鼠成纤 维细胞增殖减少，减慢放射性肺纤维化进展，这说明LPAR1拮抗剂也有治疗放射性肺纤维化 的潜力(Xiang H等人，J Cancer.2020；11(12):3519-3535.)。
LPAR1与肝纤维化的发生有密切关联。研究证明ATX-LPA信号轴激活PI3K并稳定缺氧 诱导因子HIF-1的mRNA，从而促进丙型肝炎病毒的复制，抑制ATX-LPA信号则减少了丙型肝炎病毒的复制，这一过程可能与LPAR1和LPAR3有关，而肝炎是肝纤维化发生的关键 因素，这表明拮抗LPAR1可能具有治疗肝纤维化的潜力(Farquhar MJ等人，J Hepatol. 2017；66(5):919-929.)；在另一项研究中，下调LPAR1信号，降低了α-SMA、CTGF和TGF-β1 表达，从而显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，这更证明了LPAR1拮抗剂可以用于治疗肝 纤维化。
LPA通过LPAR1促进肾纤维化的进展。在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾间质纤维化 (TIF)小鼠中，ATX和LPA浓度升高，LPAR1显著上调，而LPAR3显著下调(Sakai N等人，FASEB J.2013；27(5):1830-1846.)。ATX-LPA-LPAR1信号可刺激成纤维细胞迁移和增殖，在LPAR1-/-小鼠上或使用LPAR1/3拮抗剂Ki16425预处理后，UUO诱导的肾脏纤维化显著减轻，且当LPAR1信号被阻断时，促纤维化细胞因子的表达(结缔组织生长因子和转化生长因子-β) 也显著下调。这表明LPAR1拮抗剂可能可以用于肾纤维化的治疗。
胎儿脑积水(FH)是新生儿常见的神经系统疾病，其发生与LPAR1信号密切相关。在临床 前的小鼠颅内出血模型中，通过将小鼠胚胎脑暴露在血液或LPA中，神经前体细胞(NPC)表 达的LPAR1被过度激活，导致皮层破坏和变薄，最终导致FH。(YungYC等人，SciTransl Med. 2011；3(99):99ra87.)。在小鼠相关模型使用Ki16425(LPAR1/3拮抗剂)预处理，可降低出血性脑 积水(PHH)产生的概率和严重程度，提示LPAR1拮抗剂可能用于治疗胎儿脑积水。
LPA-LPAR1信号具有显著的促肿瘤作用。LPA在体外促进肿瘤细胞存活、增殖、增加迁 移和组织侵袭、激活血管内皮生长因子和激活金属基质蛋白酶，促进肿瘤细胞对顺铂耐药。 LPAR1信号下调肝癌细胞中肿瘤抑制因子p53的表达；LPA通过LPAR1激活PI3K和P38MPAK信号通路，促进MMP-9的表达和HCC的侵袭；LPA-LPAR1也能通过GTPase RhoA 和Rho相关蛋白激酶(ROCK)促进侵袭性；它还诱导蛋白激酶C(PKC)和核因子κB(NF-kB)促 进上皮向间充质转化(EMT)；另外，LPA-LPAR1对血管生成的积极作用也能促进癌症的发展， 因为新生血管对于实体肿瘤的发展是必不可少的。这些研究结果表明LPAR1拮抗剂在相关肿 瘤的治疗方面具有巨大潜力(Xiang H等人，J Cancer.2020；11(12):3519-3535.)。
人类周围神经损伤可导致一种称为神经病理性疼痛的疼痛状态，症状包括持续的烧灼性 疼痛和异常感觉，如超敏和痛觉过敏，LPAR1信号与神经性疼痛的发生有关。神经系统受损 导致损伤部位血清渗漏，使神经细胞大量暴露在LPA中可能是神经病理性疼痛的病因之一。 Makoto Inoue等的研究表明神经损伤引起的行为异常和痛敏动物模型可通过LPAR1的拮抗剂 预处理或靶向删除LPAR1来消除痛敏症状，并可通过鞘内注射LPA来模拟。另一项研究表 明LPA可通过激活LPAR1，释放伤害性因子P物质而引起神经病理性疼痛，且LPAR1-/-小 鼠对部分坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛具有抵抗力。这些结果表明，LPA-LPAR1信号 在神经病理性疼痛的启动中起关键作用，LPAR1拮抗剂可能有希望作为止痛剂用于神经病理 性疼痛的治疗(Inoue M等人，ERRATUM:Initiation of neuropathicpain requires lysophosphatidic acid receptor signaling[J].2004,10(7):755-755.)。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性的疾病，LPAR1信号与RA的发生有关。与 骨关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者滑膜中LPAR1和/或LPAR2表达水平升高，临床前 研究表明LPAR1的基因敲除完全消除了RA症状，LPAR1的药理拮抗降低了疾病的严重程度， 减轻了炎症和骨质侵蚀(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.Published 2019Oct 23. doi:10.3390/cancers11111626)。拮抗LPAR1信号还减少RA患者FLS(滑膜成纤维细胞)的 增殖，并使其对肿瘤坏死因子(TNF)介导的凋亡敏感，另外LPA还参与了RAFLS中白细胞 介素(IL)-6、IL-8和环氧合酶-2(COX-2)的产生。这些结果显示LPAR1是治疗类风湿性关节炎 的一个很有前途的靶点(Orosa B等人，Annals of theRheumatic Diseases,2014, 73(1):298-305.)。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明提出了一种如式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合 物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003348133100000041
其中，R1选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的 C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、己基；所述的Rb的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存 在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Rb时，所述的Rb相同或不同}，无取代或被 Rb取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003348133100000051
其中m1和m2各自独立地选自 0-6的整数，m1和m2的和不超过6，和/或m1和m2不同时为零)，无取代或被Rb取代的 C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Z选自单键、-O-、-S-或-CO-；
Ra选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为 一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)， 当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}，氨基(例如-NH2)，C1-3烷氨基(例如
Figure BDA0003348133100000052
Figure BDA0003348133100000053
)；
Rb选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
R2选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Y-Rd，无取代或被Re取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 己基；所述的Re的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。 例如1个、2个或3个)，当存在多个Re时，所述的Re相同或不同}、无取代或被Re取代的 C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Re取代的 C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003348133100000054
其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数， n1和n2的和不超过6，和/或n1和n2不同时为零)、无取代或被Re取代的C1-6烷氧基(所 述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔 丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Y选自单键、-O-或-S-；
Rd选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为 一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)， 当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
Re选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
Figure BDA0003348133100000061
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，例如
Figure BDA0003348133100000062
Figure BDA0003348133100000063
Figure BDA0003348133100000064
选自无无取代或任选被1～3个Rg取代的以下基团：
Figure BDA0003348133100000065
Figure BDA0003348133100000066
Rg选自H、F、Cl、甲基；
L1选自单键、-N(R3)-或-O-；
L2选自单键、-O-、无取代的C1-6亚烷基(例如
Figure BDA0003348133100000067
Figure BDA0003348133100000068
)、被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基(例如
Figure BDA0003348133100000069
)、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基；
R3选自-H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基)；
R4选自-H、-CN、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、无取代或被Rh取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基； 所述的Rh的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如 1个、2个或3个)，当存在多个Rh时，所述的Rh相同或不同}、无取代或被Rh取代的C3-8环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)；
Rh选自-H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基)、被卤素取代的C1-6烷基(例如三氟甲基)、被卤素取代的C1-6烷氧基(例 如二氟甲氧基)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、 -CO-N(CH3)(CH2CH3)；
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000071
-NH2、-NH-CH3、 -N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003348133100000072
Figure BDA0003348133100000073
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、 -CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348133100000074
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、 -CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348133100000081
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、 -O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348133100000082
Figure BDA0003348133100000083
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000084
-NH2、-NH-CH3、 -N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2；
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003348133100000085
Figure BDA0003348133100000086
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348133100000091
-NH-CH2F、 -N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、 -CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348133100000092
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、 -O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348133100000093
Figure BDA0003348133100000094
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000095
选自
Figure BDA0003348133100000096
Figure BDA0003348133100000097
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R3选自-H或甲基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：L2选自单键、-O-、
Figure BDA0003348133100000098
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4为氟。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4选自甲基、乙基、异丙基、正丁基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4选自环丙基、环丁基、环戊基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、 -CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4选自
Figure BDA0003348133100000101
Figure BDA0003348133100000102
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000103
Figure BDA0003348133100000104
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure BDA0003348133100000105
Figure BDA0003348133100000106
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000107
Figure BDA0003348133100000108
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348133100000109
Figure BDA0003348133100000111
和/或，
Figure BDA0003348133100000112
选自
Figure BDA0003348133100000113
Figure BDA0003348133100000114
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000115
选自
Figure BDA0003348133100000116
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R1选自-H、-F、甲基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R2选自-H、-F、-Cl、-CH3。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000117
选自
Figure BDA0003348133100000118
Figure BDA0003348133100000119
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：L1选自单键、-NH-或-O-。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：L2选自单键、-O-、
Figure BDA0003348133100000121
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：R4选自-H、-F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、 -CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000122
选自
Figure BDA0003348133100000123
其中R1选自-F、甲基、-CO-NH2； R2选自-H、-F、-Cl、-CH3；
Figure BDA0003348133100000124
选自
Figure BDA0003348133100000125
Figure BDA0003348133100000126
L1选自单键、-NH-或-O-；L2选自单键、-O-、
Figure BDA0003348133100000127
Figure BDA0003348133100000128
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁 基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000129
为
Figure BDA00033481331000001210
R1为甲基；R2选自卤素；
Figure BDA00033481331000001211
选自
Figure BDA00033481331000001212
Figure BDA00033481331000001213
L1选自单键、 -NH-或-O-；L2选自单键、-O-、
Figure BDA00033481331000001214
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F；
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任 一方案所述：
Figure BDA0003348133100000131
为
Figure BDA0003348133100000132
R1选自甲基、-CO-NH2；R2选自-F、-Cl；
Figure BDA0003348133100000133
选自
Figure BDA0003348133100000134
L1选自-NH-或-O-；L2选自-O-、
Figure BDA0003348133100000135
Figure BDA0003348133100000136
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、 环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003348133100000137
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000138
Figure BDA0003348133100000139
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure BDA00033481331000001310
Figure BDA00033481331000001311
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000141
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、 -CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、 -O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348133100000142
Figure BDA0003348133100000143
Figure BDA0003348133100000144
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
Figure BDA0003348133100000145
选自无取代或任选被1～3个Rg取代的以下基团：
Figure BDA0003348133100000146
Figure BDA0003348133100000147
其中Rg选自H、F、Cl、甲基；
L1选自单键、-N(R3)-或-O-；
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基；
R3选自H、C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、-CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、 -(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348133100000148
Figure BDA0003348133100000149
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003348133100000151
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000152
Figure BDA0003348133100000153
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure BDA0003348133100000154
Figure BDA0003348133100000155
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348133100000156
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、 -CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、 -O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348133100000157
Figure BDA0003348133100000158
Figure BDA0003348133100000161
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
Figure BDA0003348133100000162
选自
Figure BDA0003348133100000163
Figure BDA0003348133100000164
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0003348133100000165
Figure BDA0003348133100000171
Figure BDA0003348133100000181
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示 化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在所述的药物组合物中，所述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异 构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的药物组合物可为治疗有效剂量。
本发明还提供了一种上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、 水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿 性关节炎、胎儿脑积水。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤 维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例 的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等， 可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本 申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通 常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引 用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中 引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技 术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分 和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理 解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为 记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记 载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～ 10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可 靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激 性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有 机酸和碱的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺 反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大 体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistryof Organic Compounds”， John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994来定义。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的 形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混 合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或 R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+) 和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀 为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这 些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物 通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体， 当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋 体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳 定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则， 这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能 为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和 由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映 体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键 和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含 有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外 消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用 手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的 适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃 酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方 法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形 式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。 外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸) 的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC) 进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结 构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立 体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。 本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的 种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以 平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混 合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中， 酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前 体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物 组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的 但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性 物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。 有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中 合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化 学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合 物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者 在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任 何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分 别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位 素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本 发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、 崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二 甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、 3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)， 例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子， 包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”是指氨基中的一个或两个氢原子被烷基取代，包括“N- 烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代， 其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨 基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二 甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述 的取代基所取代。
术语“C1-6烷氨基”是指具有1至6个碳原子的“烷氨基”或“烷基氨基”。
术语“C1-6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“4-8元杂环基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、 二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙 酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当 杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或 三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述 杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、 N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、 氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H- 吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2- 酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环 或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代 时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或 间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含 1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独 立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、 咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和 脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟 甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
有益效果
根据本发明的具体示例，本发明所述式(I)所示化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化 物、药学上可接受的盐或前药对LPAR1具有良好的拮抗作用。
根据本发明的具体示例，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，对LPAR3的拮 抗作用很弱，亦即本发明化合物显示出优异的选择性；本发明化合物安全性更优，无胆汁淤 积毒性风险；本发明化合物药代动力学性质优良，成药性好；本发明化合物能通过拮抗LPAR1 显著抑制LPA诱导的组胺释，同时显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显， 或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例 仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按 照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生 产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异 构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药，制备式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、互 变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起 始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换， 或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范 围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅 烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由Waters Acquity H-class Uplc-QDA质谱仪测定，使用ACQUITY UPLC BEH C18，2.1*50mm，1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，95—5％ 溶剂A1和5-95％溶剂B1，然后95％B1和5％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂 体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B1：0.1％甲酸的乙腈溶液。百 分数为溶质占溶液的体积百分数。
本发明的缩写定义如下：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
MeOH：甲醇
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
试验或检测方法：
HPLC：高效液相色谱
SFC：超临界流体色谱
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
对照例1：对照化合物1及其制备
Figure BDA0003348133100000241
对照化合物1参考专利申请WO2010141768A2合成。
对照例2：对照化合物2及其制备
Figure BDA0003348133100000251
对照化合物2参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例3：对照化合物3及其制备
Figure BDA0003348133100000252
对照化合物3参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例4：对照化合物4及其制备
Figure BDA0003348133100000253
对照化合物4参考专利申请WO2019126098A1合成。
对照例5：对照化合物5及其制备
Figure BDA0003348133100000261
对照化合物5参考专利申请WO2019126084A1合成。
制备例1：中间体A的合成
(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003348133100000262
中间体A的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000263
第一步：(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)的合成
(1S,5S)-4-iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-2)
Figure BDA0003348133100000264
将(S)-环己-3-烯-1-羧酸(8.1g)溶于DCM(135mL)和水(270mL)中，碳酸氢钠(10.79g，128.3 mmol)，碘化钾(64.0g，385.5mmol)and碘(48.9g，192.6mmol)加入反应液。避光室温搅拌过 夜。TLC监控反应完全，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，浓缩得到产品(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.6g，产率84％)， 直接用于下一步反应。
第二步：(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)的合成
(1S,5R)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-3)
Figure BDA0003348133100000265
将(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.2g，52.4mmol)溶于MeOH(150mL) 中，加入乙酸钠(4.30g，52.4mmol)，氯化锂(2.22g，52.4mmol)和含量10％的干钯碳(1.11g)。 氢气置换三次，氢气球室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤，浓缩，残余物加入甲基叔丁 基醚(100mL)溶解，饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和亚硫酸钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓 缩，柱层析分离得到白色固体(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(3.88g，产率58.7％)。
第三步：(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003348133100000271
将(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(4.2g，33.3mmol)溶于MeOH(150mL)，反应 液冷却至0-5℃，乙酰氯(7.5mL)滴加入反应液中，滴加完毕，升温至室温反应3h。TLC监测 反应完毕，加入水(150mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至 干，得到浅黄色油状物(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(4.63g，产率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H)，3.65-3.57(m,1H)，2.39-2.31(m,1H)， 2.20-2.14(m,1H)，1.96-1.78(m,4H)，1.44-1.16(m,4H).
制备例2：中间体B的合成
(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)
methyl(1S,3S)-3-((6-bromo-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(中间体B)
Figure BDA0003348133100000272
中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000273
在0℃下，向(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(1.10g，6.95mmol)，6-溴-2- 甲基-吡啶-3-醇(1.19g，6.31mmol)和三丁基膦(2.55g，12.6mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中滴加 偶氮二甲酰二哌啶(3.19g，10.7mmol)，然后将混合物在氮气下80℃搅拌反应10小时。反应 完成后，将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1) 得到(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.580g，产率 30.3％)。
制备例3：中间体C的合成
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C)
methyl(1S,3S)-3-((2-methyl-6-(tributylstannyl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (中间体C)
Figure BDA0003348133100000281
中间体C的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000282
向(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.5g，1.52mmol) 的二甲苯(10mL)溶液中加入四三苯基磷钯(88.02mg，76.17μmol)，六正丁基二锡(5.30g，9.14 mmol，4.57mL)，在氮气氛围下，加热到135℃搅拌2h。冷却到室温，然后加入饱和氟化钾 溶液(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到 化合物(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C) (0.82g，粗品)。
实施例1：目标化合物I-1的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环 己烷-1-甲酸(目标化合物I-1)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003348133100000291
目标化合物I-1合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000292
第一步：2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-1B)的合成
2-bromo-4-methylpyrimidin-5-ol(I-1B)
Figure BDA0003348133100000293
在室温下，将2-氯-4-甲基嘧啶-5-酚(7g，48.42mmol)加入到33％溴化氢水溶液(104.30g， 386.72mmol，70.00mL)中，然后在100℃下搅拌1小时。待反应液冷却到室温后，将反应液 倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，旋干得到化合物2-溴-4- 甲基嘧啶-5-酚(I-1B)(8.5g，产率92.87％)。直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-bromo-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1C)
Figure BDA0003348133100000301
在0℃氮气保护下，向2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(5g，26.45mmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷-1- 甲酸甲酯(中间体A)(8.37g，52.91mmol)和三苯基膦(13.88g，52.91mmol)的四氢呋喃(50mL) 溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(10.70g，52.91mmol)，然后反应液在室温下搅拌12小时。 将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝5:1-1:1)得化合物 (1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1C)(6g，产率68.90％)。
第三步：(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-1D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxyla te(I-1D)
Figure BDA0003348133100000302
在室温下，将(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.13g，13.67mmol)，(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(3g，9.11mmol)，三叔丁基磷烷钯(400mg，782.70μmol)和氟 化钾(3.18g，54.68mmol)加入到四氢呋喃(50mL)溶液中，置换氮气，然后在室温下搅拌10 小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝10:1-5:1) 得化合物(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1D) (2.5g，产率76.11％)。
第四步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-1E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1- carboxylate(I-1E)
Figure BDA0003348133100000311
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (2.76g，7.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.12g，8.42 mmol)，然后反应液在40℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层， 得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝15:1-1:1)得化合物(1S,3S)-3-((2-(5- 氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1E)(2.3g，产率76.06％)。
第五步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1F)
Figure BDA0003348133100000312
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(0.2g，506.49μmol)和4-环丙氧基嘧啶-2-胺(91.88mg，607.79μmol)的甲醇(2mL)溶液中 加入醋酸(304.16μg，5.06μmol，0.29μL)，在室温下搅拌12小时后再加入氰基硼氢化钠(95.49 mg，1.52mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应液直接过滤，滤液浓缩得粗产品。粗产品 纯化通过制备分离得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1F)(0.1g，产率37.25％)。
第六步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003348133100000321
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.1g，188.67μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入一水合氢氧化 锂(39mg，943.33μmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应液用柠檬酸调节pH到中性，再 用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，得到粗产品。粗产品纯化通过制备分离(羧酸条件) 得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)(2mg，产率2.05％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.06(s,1H),6.00(s,1H),4.69-4.93 (m,3H),4.31(s,1H),2.76(s,1H),2.51(s,3H),1.79-1.96(m,4H),1.63(m,4H),0.84(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):516.3[M+H]+
实施例2：目标化合物I-2的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
Figure BDA0003348133100000331
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000332
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2A) 的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (I-2A)
Figure BDA0003348133100000333
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.2g，6.70 mmol)(中间体B)，(3-甲酰基-2-噻嗯基)硼酸(2.09g，13.41mmol)和氟化钾(2.34g，40.22 mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，然后在氮气保护下加入双(三叔丁基膦)钯(274.06mg，536.26μmol)，在室温搅拌4小时，将反应液用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃 取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝15:1-1:1)得黄色 油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-2A)(2.25g，产率93.38％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2B) 的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-c arboxylate(I-2B)
Figure BDA0003348133100000341
在室温下，将(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(3.8g，10.57mmol)加入到甲醇(20mL)溶液中，在0℃下加入硼氢化钠(599.95mg，15.86 mmol)，然后将反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝5:1-1:1) 得化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2B) (3.28g，产率85.83％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(I-2C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohe xane-1-carboxylate(I-2C)
Figure BDA0003348133100000351
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(3.28g，9.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.33 g，9.98mmol)，然后在45℃下搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有 机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝15:1-1:1)得化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2C) (2.4g，产率66.80％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-2D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
Figure BDA0003348133100000352
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g，505.18μmol)加入到四氢呋喃(5mL)溶液中，在0℃下加入钠氢(18.19mg， 454.66μmol，60％含量)，搅拌0.5小时后，加入2-氯-4-异丙基-嘧啶(118.68mg，757.77μmol)， 然后反应液在室温下搅拌2小时。反应液用水(1mL)淬灭，反应液减压浓缩得粗品，过柱得 到化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2D)(0.26g，产率99.73％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(化合物I-2)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(化合物I-2)
Figure BDA0003348133100000361
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.26g，503.83μmol)的四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)溶液 中加入一水合氢氧化锂(105.71mg，2.52mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙 酯(10mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶板纯化得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4- 异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-2)(0.014g，产率5.14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),7.42(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.81(d,1H),5.53(s,2H),4.61(br s,1H),2.96-2.89(m,1H),2.76(br t,1H),2.46(s,3H),2.06(br d,1H), 1.98-1.78(m,3H),1.75-1.50(m,4H),1.26(d,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):502.1[M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003348133100000362
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000371
第一步：(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(I-3B)的合成
(3-cyclopropylprop-1-yn-1-yl)trimethylsilane(I-3B)
Figure BDA0003348133100000372
在-78℃，氮气保护下，向乙炔基(三甲基)硅烷(727.53mg，7.41mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，3.85mL)，在-78℃下搅拌30分钟，然后升到0℃搅拌 30分钟后再降到-78℃，将六甲基磷酰三胺(1.99g，11.11mmol)加入到反应液后搅拌30分 钟后再加入溴甲基环丙烷(1g，7.41mmol，709.22μL)，然后在室温下搅拌12小时。将反 应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，得到化合物3-环丙基丙-1-炔基(三甲基)硅 烷(I-3B)(1g，产率88.64％)。直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(溴甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(I-3C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(bromomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexane-1-carboxylate(I-3C)
Figure BDA0003348133100000381
在0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-2C)(0.2g，505.18μmol)的乙二醇二甲醚(5mL)溶液中加入三溴化磷(341.86 mg，1.26mmol)，然后反应液在室温下搅拌12小时。反应液温度降到0℃后加入饱和碳酸氢 钠溶液(3mL)，再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，得到化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(溴 甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)(0.231g，产率 99.67％)。直接用于下一步。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(I-3D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(azidomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclo hexane-1-carboxylate(I-3D)
Figure BDA0003348133100000382
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-(溴甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(0.231g，503.49μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入叠氮钠(32.73mg， 503.49μmol)然后在80℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有 机层，得到化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-3D)(0.2g，产率94.37％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3E)
Figure BDA0003348133100000391
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.1g，237.58μmol)，(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(108.56mg，712.74μmol)， 抗坏血酸钠(9.41mg，47.52μmol)和无水硫酸铜(7.58mg，47.52μmol)的四氢呋喃溶液 中(2mL)和水(2mL)在20℃下搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物用水(5mL) 稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层浓缩得粗品，粗品用硅胶板纯化得化 合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(0.119g，产率99.97％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003348133100000392
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.05g，2.65mmol)的四氢呋喃(2mL)中加入氢氧 化锂水溶液(1.0M，498.96μL)，在室温搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入水(10mL) 中,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-3)(0.16g，产率15.84％)。
(160mg,产率15.84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.25(s,1H),7.16(d,1H),6.78(s,1H),5.80(s,2 H),4.70(br s,1H),2.93-2.80(m,1H),2.64(d,2H),2.51(s,3H),2.13(br s,1H),2.04-1.91(m,3 H),1.85-1.64(m,4H),1.07-0.94(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.23-0.14(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):487.0[M+H]+。
实施例4：目标化合物I-4的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-4)
Figure BDA0003348133100000401
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000411
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-4B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane- 1-carboxylate(I-4B)
Figure BDA0003348133100000412
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (1.61g，4.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.89g，5.0mmol)，然 后在45℃下搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅 胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4B)(1.1g，产率60％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-4C)
Figure BDA0003348133100000421
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(I-4B)(0.1g，0.254mmol)加至3mL甲醇中，再加入2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-胺(0.13 g，0.762mmol)，氮气保护下搅拌过夜，后加入硼氢化钠(0.096g，2.54mmol)，室温反应2h， TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) ＝5:1)得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4C)(0.12g，产率86％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-4)
Figure BDA0003348133100000422
室温下，(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(024B)(0.12g，0.218mmol)加至2mL的四氢呋喃溶液 中，再加入0.2mL水，一水合氢氧化锂(0.061g，2.54mmol)，室温反应4h，用4.0M氯化氢 的1,4-二氧六环溶液调节pH到7，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) ＝1:2)得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)(40mg，产率34.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.43-7.36(dd,2H),7.05(t,2H),6.65(d,1H), 6.38-6.32(m,2H),4.75(s,1H),4.31(d,2H),2.62-2.57(m,1H),2.39(s,3H),2.00-1.45(m,7H).
LC-MS,M/Z(ESI):537.1[M+H]+。
实施例5：目标化合物I-5的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003348133100000431
目标化合物I-5合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000432
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-5A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(chloromethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexa ne-1-carboxylate(I-5A)
Figure BDA0003348133100000441
在0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g，505.18μmol)(I-2C)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氯亚砜(301.0mg，2.53 mmol)，然后反应液在室温下搅拌2小时。浓缩干得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5A)(0.2g，产率96.0％)。直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-5B)
Figure BDA0003348133100000442
在0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g，483μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环 戊烯-5-醇(0.1g，580μmol)，再加入碳酸铯(236mg，725μmol)，然后反应液在室温下搅拌 过夜。过滤，浓缩干得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5B)(0.2g，产率74.9％)。直接用于下 一步。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-met hylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003348133100000451
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.2g，362μmol)的四氢呋喃(1mL)和水(2mL) 的混合液中加入氢氧化锂(17.4mg，725μmol)，在室温搅拌36小时。反应完全后，将反应液 倒入水(5mL)中，减压浓缩掉四氢呋喃，用1M盐酸调节pH值至5-6，过滤收集固体干燥得 化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)(153mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.31(d,1H),7.25(d,1H),7.21 (s,1H),6.83(dd,1H),5.17(s,2H),4.71(b,1H),2.52(s,1H),2.36(s,3H),1.84-1.72(m,4H), 1.61-1.50(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):538.1[M+1]+。
实施例6：目标化合物I-6的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003348133100000452
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000461
第一步：4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)的合成
4-isopropylpyrimidin-2-amine(I-6B)
Figure BDA0003348133100000462
在室温下，将2-氯-4-异丙基嘧啶(500mg，3.19mmol)加入到氨水(5mL，含量30％)溶液 中，然后在85℃下搅拌10小时。反应完全后，将反应液冷却到室温后过滤，收集滤饼得化 合物4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)(200mg，产率45.67％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-meth ylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6C)
Figure BDA0003348133100000463
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(I-4B)(0.1g，253.88μmol)和4-异丙基嘧啶-2-胺(38.31mg，279.27μmol)的甲醇(10 mL)溶液中，加入醋酸(1.52mg，25.39μmol，1.45μL)，在室温下搅拌2小时后，将氰基硼 氢化钠(47.86mg，761.65μmol)加入到反应液中，然后在室温下搅拌1小时。将反应液减 压浓缩得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)(0.1g，产率76.47％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003348133100000471
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.1g，194.15μmol)的四氢呋喃(2mL)中，再加入一水合氢氧 化锂溶液(1M，2mL)，在室温搅拌1小时。将反应液用1.0M盐酸调至pH＝6，加入水(10mL)， 用乙酸乙酯(30mL×2)萃取减压浓缩得粗品，粗品经过硅胶板分离得白色固体状化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己 羧酸(目标化合物I-6)(5mg，产率4.55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.24(s,1H),7.00-7.15(m,3H),6.45(d,1H),4.68-4.70(m,3H),2.82-2.87(m,2H),2.59(s,3H),2.05-2.15(m,1H),1.85-2.04(m,4H),1.59-1.81(m,3H),1.28(d,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):501.2[M+H]+。
实施例7：目标化合物I-7的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin -3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-7)
Figure BDA0003348133100000481
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000482
第一步：(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(I-7A)的合成
(3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridi n-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-7A)
Figure BDA0003348133100000483
在0℃下，向(1S,3S)-3-(((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(100mg，252μmol)(I-2C)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中加入氢化钠(9.09mg，227 μmol，60％含量)，反应液在0℃下搅拌1.5小时后加入2-氯-5-异丙基嘧啶(47.4mg，303μmol)。 反应液温度升至25℃搅拌2小时。反应完成后，向反应液中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭， 淬灭完成后加入乙酸乙酯萃取(5.00mL)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5.00mL)，无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩后制备分离(分离方法：柱子:Phenomenex lunaC18150*25mm*10um； 流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度洗脱：43％-73％B，10分钟)得 到目标产物(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(32.0mg，产率25.1％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyr idin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-7)
Figure BDA0003348133100000491
化合物(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(6)(32.0mg，63.4μmol)经过手性分离(分离方法：柱子：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm,10μm)，流动相：A＝水+0.1％氨水，B＝乙醇；梯度：40％-40％ B，1.80分钟，90分钟)得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)(13.0mg，产率42.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.34(m,2H),7.45-7.37(m,1H),7.16-7.04(m,2H),5.55-5.44(m,2H),4.64-4.52(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.44(br s,3H), 2.09-2.00(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.55(m,3H),1.26(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):502.1[M+H]+。
实施例8：目标化合物I-8的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003348133100000492
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000501
第一步：4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-8B)的合成
4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-amine(I-8B)
Figure BDA0003348133100000502
在0℃下，向氢化钠(583mg，14.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中缓 慢滴加2,2-二氟乙醇(1.15g，14.0mmol)，在25℃搅拌0.5小时后，向反应液中滴加4-氯嘧 啶-2-胺(1.40g，10.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液。混合溶液在25℃下搅 拌2小时。反应完成后，往反应液中滴加1M的稀盐酸溶液淬灭，乙酸乙酯(20.0mL)萃取。 萃取的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤(20.0mL)，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品。 粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:0-2:1)得到4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-8B)(945mg，产率49.9％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-8C)
Figure BDA0003348133100000503
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(100mg，253.8μmol)(I-4B)和4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(88.9mg，507.7mmol) 的甲醇(2mL)溶液中，加入氰基硼氢化钠(31.9mg，2.53mmol)，在室温下搅拌2小时。反应 完成后，将反应减压浓缩，加入乙酸乙酯(5.00mL)稀释，有机相用水(5.00mL)和饱和氯化钠 水溶液(5.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙 氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8C)(100 mg，180.8μmol，粗品)。粗产品直接用于下一步。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003348133100000511
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(100mg，180.8μmol，粗品)的水(2mL)和四氢 呋喃(2mL)中加入一水合氢氧化锂(21.6mg，0.90mmol)，在室温搅拌12小时。反应完成 后将反应液用1M的盐酸溶液调至pH＝3～4，然后减压浓缩得粗品。粗品经过制备分离(分 离方法：柱子：Phenomenex Luna C18150*25mm*10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)， B＝乙腈；梯度：42％-62％B,10分钟)，冻干得白色固体状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2- 二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己甲酸(目标化合物 I-8)(1.93mg，产率1.98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.87(d,1H),7.38-7.33(m,2H),6.91(s,1H), 6.26(d,1H),6.27-5.87(m,1H),4.83(s,2H),4.72(s,1H),4.46-4.39(m,2H),2.93-2.88(m,1H), 2.57(s,3H),2.17-1.18(m,9H).
LC-MS,M/Z(ESI):539.1[M+H]+。
实施例9：目标化合物I-9的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2 -yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
Figure BDA0003348133100000521
目标化合物I-9的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000522
第一步：4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-9B)的合成
4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-amine(I-9B)
Figure BDA0003348133100000523
将2,2,2-三氟-1-醇(1.158g，11.58mmol)加入到10mL四氢呋喃中，0℃下加入钠氢(0.278 g，11.58mmol)，搅拌30分钟后，加入4-氯嘧啶-2-胺(1g，7.72mmol)，70℃搅拌12小时。 加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，浓缩物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化得化合物白色固体4-(2,2,2- 三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-9B)(1g，产率67.1％)。
第二步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4- 甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thio phen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9C)
Figure BDA0003348133100000531
将4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(176mg，0.912mmol)，(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻 吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(180mg，0.456mmol)(I-1E)加入到4mL 甲醇中，加入醋酸(0.3mg，4.56μmol)，室温搅拌12小时，加入氰基硼氢化钠(86mg，1.368 mmol)，继续室温搅拌12小时。旋干，加入水(30mL)溶解，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取， 合并有机相，过滤，浓缩，浓缩物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化得化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)(110mg，产率42.2％)。
第三步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4- 甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4 -methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
Figure BDA0003348133100000532
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(110mg，0.192mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和 0.5mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(23.03mg，0.962mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入 水(10mL)溶解，用2.0M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)(24.7mg，产率23.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.00(s,1H),6.90(s,1H),6.10(d,1H),4.80-4.77 (m,4H),2.82-2.80(m,1H),2.52(s,3H),2.16-2.14(m,1H),2.02-1.98(m,3H),1.67-1.64(m,4H), 1.32-1.30(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):558.1[M+H]+。
实施例10：目标化合物I-10的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophe n-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
Figure BDA0003348133100000541
目标化合物I-10合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000542
第一步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-10A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)t hiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-10A)
Figure BDA0003348133100000551
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(100mg，0.254mmol)和5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(65.8mg，0.473mmol)的乙醇(5 mL)溶液中加入醋酸(142mg，2.364μmol)，然后在室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(44.6 mg，0.709mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并 有机层，浓缩得到化合物异丙基(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基) 甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-10A)(60mg，产率46.5％)。
第二步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen-2- yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
Figure BDA0003348133100000552
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(60mg，0.12mmol)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(2 mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(50mg，1.2mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应液用乙 酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，得到粗产品。粗产品纯化通过硅胶板得到化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)(30mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),8.50(s,1H),7.20(t,1H),7.02(s,1H),4.80(s,1 H),4.75(d,2H),2.58(d,3H),2.48(s,3H),1.98-2.02(m,1H),1.70-1.78(m,3H),1.48-1.60(m, 4H),1.00-1.05(m,1H),0.48-0.51(m,2H),0.23-0.25(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):504.1[M+H]+。
实施例11：目标化合物I-11的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen -2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003348133100000561
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000562
第一步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)th iophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-11A)
Figure BDA0003348133100000571
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(0.5g，1.27mmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(387.93mg，2.53mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入醋酸(760.40μg，12.66μmol)，然后在室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠 (238.72mg，3.80mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL×2)萃取， 合并有机层，浓缩得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基) 甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11A)(0.673g，产率99.90％)。
第二步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen-2-y l)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003348133100000572
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.3g，563.85μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(230mg，5.63mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL ×2)萃取，合并有机层，得到粗产品。粗产品纯化通过硅胶板得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯 -3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷 -1-羧酸(目标化合物I-11)(65mg，产率21.88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.01(s,1H),6.14(br t,1H),4.76(br s,1H),4.60 (d,2H),2.93-2.79(m,3H),2.74(dt,1H),2.50(s,3H),2.23-2.09(m,3H),2.05-1.82(m,5H), 1.81-1.61(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):518.2[M+H]+。
实施例12：目标化合物I-12的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-12)
Figure BDA0003348133100000581
目标化合物I-12的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000582
第一步：2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-12B)的合成
2-bromo-5-fluorothiophene-3-carbaldehyde(I-12B)
Figure BDA0003348133100000583
在0℃下，向(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(2.50g，11.8mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液 中加入戴斯-马丁氧化剂(10.0g，23.6mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将 反应液过滤浓缩得到粗品。粗品通过柱层析分离得到目标产物2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-12B) (2.20g，10.5mmol，产率88.8％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-12C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanec arboxylate(I-12C)
Figure BDA0003348133100000591
在室温下，向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(400mg,1.91mmol)和(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡 烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.55g，2.87mmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中加入 四三苯基膦钯(221mg,191μmol)，反应液在100℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液浓缩 得到粗品，粗品用层析硅胶板分离(分离方法：石油醚/乙酸乙酯＝5:1(V/V))得到目标产物 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-12C)(456 mg，产率41.2％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-12D)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluoroth iophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-12D)
Figure BDA0003348133100000592
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(400mg，1.06mmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(162mg，1.06mmol)的乙醇(5.00 mL)溶液中加入冰醋酸(127mg，2.12mmol)，反应液在60℃下搅拌6小时后降温之25℃加 入氰基硼氢化钠(133mg，2.12mmol)，反应液在室温下继续搅拌6小时。反应完成后，将反 应液浓缩得到粗品，粗品用层析硅胶制备板分离(分离方法：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2:1) 得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(150mg，产率74.6％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluorothiophen -2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-12)
Figure BDA0003348133100000601
在室温下，向(1S,3S)-甲基3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(80.0mg，155μmol)的四氢呋喃(1.50mL)和水(0.50 mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(65.2mg，1.55mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成 后，将反应液浓缩得到粗品，粗品通过制备分离(分离方法：色谱柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液，B＝乙腈；梯度洗脱：56％-86％B，10min) 得到(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)(21.0mg，产率26.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,1H),7.16-7.05(m,1H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H), 6.02(br s,1H),4.66(br s,1H),4.41(br d,J＝5.3Hz,2H),2.88(br s,1H),2.85-2.80(m,2H),2.76 (td,J＝7.6,14.9Hz,1H),2.57-2.48(m,3H),2.19-2.12(m,2H),2.05-1.85(m,6H),1.83-1.75 (m,3H),1.41-0.88(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):501.3[M+H]+。
实施例13：目标化合物I-13的合成 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己 烷甲酸(目标化合物I-13)
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-13)
Figure BDA0003348133100000611
目标化合物I-13合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000612
第一步：(N-((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(I-13B)的合成
N-((2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methyl)-4-isopropylpyrimidin-2-amine(I-13B)
Figure BDA0003348133100000613
在0℃下，往4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)(59.77mg，435.73μmol)的四氢呋喃(2.00mL) 溶液中加入钠氢(52.28mg，1.31mmol，60％含量)，反应液在室温下搅拌1小时后降温至0℃ 加入2-溴-3-(氯甲基)-5-氟噻吩(100mg，435.73μmol)，反应液继续在室温下搅拌1小时。反 应完成后，缓慢滴加冰水淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取(5.00mL)，有机相用饱和氯化钠 水溶液(5.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状物粗品(N-((2-溴-5-氟噻吩-3- 基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(I-13B)(120mg，粗品)。
第二步：(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基氧)环己烷羧酸酯(I-13C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen- 2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-13C)
Figure BDA0003348133100000621
在室温下，向(N-((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(130mg，393.68μmol)和 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷1-羧酸甲酯(中间体C)(317.90 mg，590.52μmol)的二甲苯(0.5mL)溶液中加入四三苯基膦钯(45.49mg，39.37μmol)，反应液 加热至100℃搅拌12小时。反应完成后，浓缩的到粗品，粗品通过制备层析板纯化(二氧化 硅，石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)得到黄色的油状物(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶 -2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基氧)环己烷羧酸酯(I-13C)(50.0mg，产率25.47％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-13)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-13)
Figure BDA0003348133100000622
在室温下，往(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基氧)环己烷羧酸酯(20.0mg，40.11μmol)的四氢呋喃(0.5mL)和水(0.2mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(16.83mg，401.11μmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应 液浓缩得到粗品，粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为：色谱柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm；溶剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度：36％-66％B，15分 钟)得到白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-13)(7.07mg，产率35.43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35-8.07(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.17-7.00(m,1H),6.68-6.53(m,1H),6.44(br s,1H),4.68(br s,3H),2.82(br s,2H),2.55(br s,3H),2.04-1.84(m, 4H),1.34(m,5H),0.92(br s,6H)
LC-MS,M/Z(ESI):485.3[M+H]+。
实施例14：目标化合物I-14的制备合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-14)
Figure BDA0003348133100000631
目标化合物I-14合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000632
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-羟甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexane-1-carboxylate(I-14A)
Figure BDA0003348133100000641
在室温下，向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醇(400mg，1.91mmol)和(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡 烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.55g，2.87mmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中加入 四三苯基膦钯(221mg，191μmol)，反应液在100℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液浓缩 得到粗品，粗品用层析硅胶制备板分离(分离方法：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得到目 标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(456 mg，产率41.2％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-14B)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexanecarboxylate(I-14B)
Figure BDA0003348133100000642
在0℃下，往(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸 甲酯(140mg，368.96μmol)和叠氮磷酸二苯酯(203.08mg，737.92μmol，159.90μL)的甲苯 (2.00mL)溶液中滴加1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(112.34mg，737.92μmol，111.23μL)， 反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取(10.0mL)，有机相用饱 和氯化钠水(10.0mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的到粗品化合物(1S,3S)-3-((6-(5- 氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(200mg，粗品)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophe n-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-14C)
Figure BDA0003348133100000651
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(150mg，370.87μmol)和(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(282.43mg，1.85mmol)的四氢 呋喃(3.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入硫酸铜(17.76mg，111.26μmol)和L-抗坏血酸钠(22.04 mg，111.26μmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤，滤液加水稀释，用乙酸乙 酯(5.00mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(5.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的 到粗品。粗品通过制备层析板纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)得到黄色的油状 物(1S，3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14C)(100mg，产率55.64％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-14)
Figure BDA0003348133100000652
在室温下，向(1S,3S)-甲基3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(100mg，206.36μmol)的四氢呋喃(3.00mL)和水(1.00 mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(86.60mg，2.06mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完 成后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为：柱子: Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm；溶剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度：48％-678％ B，10分钟)得到白色固体(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)(58.7mg，产率58.58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.35(d, 1H),5.78(br s,2H),4.70(br s,1H),2.95-2.82(m,1H),2.64(d,2H),2.57-2.41(m,3H),2.14(d, 1H),2.07-1.86(m,3H),1.84-1.48(m,4H),1.07-0.93(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.24-0.09 (m,2H)
LC-MS,M/Z(ESI):471.2[M+H]+。
实施例15：目标化合物I-15的制备
(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基]噻吩- 2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)
(1S,3S)-3-((4-carbamoyl-2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)me thyl)thiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-15)
Figure BDA0003348133100000661
目标化合物I-15的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000662
第一步：2,4-二氯嘧啶-5-醇(I-15B)的合成
2,4-dichloropyrimidin-5-ol(I-15B)
Figure BDA0003348133100000671
在-76℃下，往2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(10.0g，55.8mmol)的二氯甲烷(50.0mL)的溶液中 滴加三溴化硼(69.9g，279mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应液缓慢地 滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，充分搅拌后用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水 硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品2,4-二氯嘧啶-5-醇(I-15B)(8.50g，粗产物)。
第二步：(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15C)的合成
(1S,3S)-methyl 3-((2,4-dichloropyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15C)
Figure BDA0003348133100000672
把2,4-二氯嘧啶-5-醇(2.00g,12.12mmol)，(1S,3R)3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A) (2.88g，18.18mmol)和三苯基膦(6.36g，24.25mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护 和0℃下，向反应液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(4.90g，24.25mmol)，然后用氮气置换3次， 在25℃反应12小时。反应完成后，反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(硅胶， 乙酸乙酯：石油醚＝10:1-5:1(V/V))纯化后得到无色油状化合物(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5- 基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15C)(1.50g，产率40.55％)。
第三步：(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15D)的合成
(1S,3S)-methyl 3-((2-chloro-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15D)
Figure BDA0003348133100000673
把(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.5g，4.92mmol)和氰化锌(692.67 mg，5.90mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在氮气保护和0℃反应液中加入四三 苯基膦钯(568.02mg，491.55μmol)，然后用氮气置换3次，在100℃反应12小时。反应完成 后，向反应液中加入水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食 盐水(30mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。直接减压浓缩得到粗品。粗品经大板 制备(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝3:1)纯化后得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶 丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15D)(400mg，产率27.52％)。
第四步：(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15E) 的合成
(1S,3S)-methyl-3-((4-cyano-2-(3-formylthiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-15E)
Figure BDA0003348133100000681
把(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(400mg，1.35mmol)，(3-甲 酰基噻吩-2-基)硼酸(316.45mg，2.03mmol)和氟化钾(471.50mg，8.12mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)中，在氮气保护下，向反应液中加入双(三叔丁基膦)钯(69.13mg,135.26μmol)，然后用 氮气置换3次，在40℃反应12小时。反应完成后，反应液直接经大板制备(硅胶，乙酸乙 酯：石油醚＝3:1)纯化后得到黄色油状物(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基) 氧基))环己烷甲酸甲酯(I-15E)(150mg，产率29.86％)。
第五步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-氰基吡啶亚胺-5-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(I-15F)的合成
(1S,3S)-methyl-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-15F)
Figure BDA0003348133100000682
把(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(150mg， 403.87μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，在氮气保护下，向反应液中加入1-氯吡咯烷 -2,5-二酮(53.93mg，403.87μmol)，然后用氮气置换3次，在60℃反应2小时。反应完成后， 反应液直接经大板制备(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝3:1(V/V))纯化后得到黄色油状化合物(1S, 3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15F)(100mg，产率 61.01％)。
第六步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-氰基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15G)的合成
(1S,3S)-methyl-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)t hiophen-2-yl)-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15G)
Figure BDA0003348133100000691
在室温下，向(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (100mg，246μmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(45.2mg，295μmol)的乙醇溶液中 加入冰醋酸(29.5mg，492μmol)，反应液在室温下搅拌6小时后加入氰基硼氢化钠(30.9mg， 492μmol)，反应液在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用层析 硅胶制备板分离(分离方法：石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得到(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环 丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-氰基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-15G)(63.0mg，产率47.0％)。
第七步：(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基) 噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)的合成。
(1S,3S)-3-((4-carbamoyl-2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl) thiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-15)
Figure BDA0003348133100000692
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-氰基 嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(63mg，116.01μmol)和一水合氢氧化锂(48.68mg，1.16mmol) 溶解在四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中，在25℃下搅拌反应12小时。反应完成后，将粗品通 过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为：色谱柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm* 10μm；流动相：A＝0.225％甲酸水溶液，B＝乙腈；梯度洗脱：43％-73％B，10min，得到浅黄 色固体化合物(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲 基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)(4.33mg，产率12.50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(s,1H),7.6(s,1H),7.0(s,1H),6.6(s,1H),6.4(s,1H),4.8 (s,1H),4.6-4.7(d,2H,J＝6.6Hz),2.9-3.0(m,1H),2.8-2.8(m,2H),2.7-2.8(m,1H),2.1-2.2(m, 4H),1.9-2.1(m,4H),1.8-1.9(m,2H),1.7-1.8(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):547.2[M+H]+。
实施例16：目标化合物I-16的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基) 环己烷甲酸(目标化合物I-16)
(1S,3S)-3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylp yrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-16)
Figure BDA0003348133100000701
目标化合物I-16的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348133100000711
第一步：(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-16A)的合成
(1S,3S)-methyl3-((2-(5-fluoro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-16A)
Figure BDA0003348133100000712
在室温下，向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(370mg，1.77mmol)，三乙胺(716.44mg，7.08mmol, 985.47μL)和双三叔丁基膦钯(5.23mg，88.50μmol)的四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(339.78mg，2.66mmol)，反应液在40℃搅拌1小时后加入氟化钾 (617.00mg，10.62mmol)和(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(407.87 mg，1.24mmol)，反应液加热至60℃搅拌12小时。反应完成后，浓缩的到粗品，粗品制备 层析板纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)得到黄色油状物(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3- 甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-16A)(50.0mg，产率7.46％)。
第二步：(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基氧)环己烷羧酸酯(I-16B)的合成
(1S,3S)-methyl3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-16B)
Figure BDA0003348133100000721
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(50.0mg，132.13μmol)和4-异丙基嘧啶-2-胺(36.25mg，264.26μmol)的甲醇(1.00mL)溶液 中加入甲酸(15.87mg，264.26μmol)，反应液在室温下搅拌6小时后降温至0℃加入氰基硼氢 化钠(16.61mg，264.26μmol)，反应继续在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应液浓缩的 到粗品，粗品通过制备层析板纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2∶1(V/V))得到黄色 的油状物(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基氧)环己烷羧酸酯(I-16B)(25.0mg，产率37.87％)。
第三步：(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-16)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylp yrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-16)
Figure BDA0003348133100000722
在室温下，向(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲 基嘧啶-5-基氧)环己烷羧酸酯(20.0mg，40.03μmol)的四氢呋喃(0.5mL)和水(0.2mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(16.80mg，400.32μmol)，25℃下反应12h。反应完后，浓缩得到粗品。 粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为：柱子:PhenomenexSynergi C18150*25mm* 10μm；溶剂：A＝水+0.1％三氟乙酸酸，B＝乙腈；梯度：37％-67％B，10分钟)，得到白色固 体化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧 基)环己烷甲酸(目标化合物I-16)(1.02mg，产率4.80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46-8.36(m,1H),8.14-7.88(m,1H),6.59(s,2H),4.99-4.89(m,3H),4.83-4.75(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.01(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.51-2.49(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.26(br s,4H),0.92-0.76(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):486.1[M+H]+。
实施例17：目标化合物I-17的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-17)
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl)-5-fluoro thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure BDA0003348133100000731
目标化合物I-17参考化合物I-13合成，不同之处在于将4-异丙基嘧啶-2-胺替换为1-(环 丙基甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):488.2[M+H]+
实施例18：目标化合物I-18的制备
(1S,3S)-3-((2-(3-(((5-丁基-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-18)
(1S,3S)-3-((2-(3-(((5-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-meth ylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid
Figure BDA0003348133100000732
目标化合物I-18参考化合物I-11合成，不同之处在于将5-(环丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3- 胺替换为5-丁基-1,2,4-恶二唑-3-胺。
LC-MS,M/Z(ESI):506.2[M+H]+
实施例19：目标化合物I-19的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(3-氟丙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-19)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(3-fluoropropoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure BDA0003348133100000741
目标化合物I-19参考化合物I-8合成，不同之处在于将2,2-二氟乙醇替换为3-氟-1-丙醇。
LC-MS,M/Z(ESI):535.2[M+H]+
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：LPAR1体外钙流测定试验
化合物对LPAR1拮抗作用的测定在高表达人LPAR1的CHO稳转细胞株中进行。试验前 18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1：1)培养基的384孔黑 壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶 液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入 10μL/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓 度5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y轴，通过软件Prism计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对LPAR1的拮抗作用
Figure BDA0003348133100000742
Figure BDA0003348133100000751
LPAR1钙流试验结果表明，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，与对照化合物 相比，大多数发明化合物显示出更优异的LPAR1的拮抗作用。
测试例2：LPAR3体外钙流测定试验
化合物对LPAR3拮抗作用的测定在高表达人LPAR3的CHO稳转细胞株中进行。实验前 18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1：1)培养基的384孔黑 壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶 液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入 10μl/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓度 5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y轴，通过软件Prism 计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
LPAR3钙流试实验结果表明，本发明化合物对LPAR3的拮抗作用很较弱，与对照化合物 相比，本发明化合物显示出更优异的LPAR1选择抑制性。
测试例3：化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验
化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验使用表达人源性胆汁外排转运体的囊泡 (GenoMembrane)来进行。不同浓度的化合物与囊泡预孵育5分钟，同时设置阴性对照(NC) 组和阳性对照(PC)组：NC组为囊泡与空白缓冲液37℃预孵育5分钟，PC组为阳性抑制剂 与囊泡37℃预孵育5分钟。随后在分别加入ATP或AMP的条件下，与探针底物在37℃孵育5分钟。用预冷的Buffer B1(10×Buffer B1(Stopping and Washing Buffer):100mMHepes-Tris,1000mM KNO3,500mM Sucrose)终止试验。将试验样本转移到96孔滤板上，用真空泵抽滤，随后用0.2mL预冷的Buffer B1反复洗5次，用50μL 80％甲醇溶解滤板上 的囊泡，收集后2000转离心2分钟收集滤液，重复一次，将两次的滤液合并在一起，混匀， 得到大约100μL的滤液，加入含内标的预冷甲醇，于12,000转离心5min。取上清液用于 LC-MS/MS定量检测被转运的底物的含量。以化合物浓度为X轴，相对活性(％ofNC)为Y 轴，通过软件Prism计算化合物抑制胆汁外排转运体活性的IC50值以及抑制率。
按以下公式计算不同条件下的转运速率(活性)和相对活性：
底物主动转运速率(pmol/min/mg)＝
Figure BDA0003348133100000761
Figure BDA0003348133100000762
胆汁外排转运体的抑制试验实验结果表明，本发明化合物对胆汁外排转运体无明显抑制 作用，无胆汁淤积毒性风险。
测试例4：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品 6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标 的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水 混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房 室模型分析。
表2小鼠口服灌胃给药药代动力学试验结果
Figure BDA0003348133100000763
小鼠药代动力学试验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更优良的药代 动力学性质，成药性好。
测试例5：LPA诱导的小鼠组胺释放试验
LPA诱导的小鼠组胺释放试验用20-25g的雌性Balb/c小鼠开展。化合物与阳性对照分 别设置三个给药组，每组6只小鼠，分别口服灌胃给药1，3，10mpk，空白组和阴性对照组 则灌胃相同体积溶媒(5％DMSO+5％Solutol+90％Saline)。给药2h后，各给药组小鼠尾静脉 注射300μg/mouse LPA，而空白组和阴性对照组则尾静脉注射等体积溶媒(4mg/mlBSA/PBS)，刺激2min后取血，湿冰上或2-8度保存，20min内5000rpm低温离心5min，取 血浆，使用HTRF试剂盒(Cisbio，62HTMDPEG)检测血浆中histamine浓度。利用血浆中 histamine浓度数据计算不同浓度化合物对LPA诱导的组胺释放的抑制率。
表3 LPA诱导的小鼠组胺释放试验
Figure BDA0003348133100000771
组胺释放试验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物在3个浓度下都有显著高于对 照化合物的抑制LPA诱导的组胺释放的效率。
测试例6：博来霉素诱导的肺纤维化药效试验
雄性小鼠适应性饲养1周，并体重达标后，根据动物体重随机分为对照组组，模型组和 给药组。异氟烷麻醉后：模型组和给药组肺内均匀给予50μL的博来霉素以建立小鼠肺纤维 化模型，而对照组肺内均匀给予50μL生理盐水；7天后连续给药15天，给药完成后，动物 经戊巴比妥钠深度麻醉，收集肺泡灌洗液(BALF)，并立即放到湿冰盒暂存，用于后续指标 检测；部分动物肺放入10％中性福尔马林缓冲液固定，用于制备病理组织切片；另一部分动 物肺准确称取重量并记录后，置于冻存管，立即放入液氮，和收集的BALF上清一并转移至 超低温-80℃冰箱保存，用于后续检测肺泡灌洗液和肺组织羟脯氨酸水平、CollagenI表达情 况等指标。
博来霉素诱导的肺纤维化药效试验结果表明，本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著改 善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。

Claims (15)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003348133090000011
其中：
R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
Z选自单键、-O-、-S-或-CO-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基，氨基，C1-3烷氨基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
Y选自单键或-O-、-S-；
Rd选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Re选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
Figure FDA0003348133090000012
选自无无取代或任选被1～3个Rg取代的以下基团：
Figure FDA0003348133090000013
Figure FDA0003348133090000014
Rg选自H、F、Cl、甲基；
L1选自单键、-N(R3)-或-O-；
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、卤素、无取代或被Rh取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基；
Rh选自-H、卤素、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348133090000021
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348133090000022
选自
Figure FDA0003348133090000023
Figure FDA0003348133090000024
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为C1-3烷氨基时，所述的C1-3烷氨基为
Figure FDA0003348133090000025
Figure FDA0003348133090000026
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，当存在多个Rb时，所述Rb相同或不同；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，所述Rb选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003348133090000031
其中m1和m2各自独立地选自0-6的整数，且m1和m2不同时为零，且m1和m2的和不超过6；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，当存在多个Re时，所述Re相同或不同；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，所述Re选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003348133090000041
其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数，且n1和n2不同时为零，且n1和n2的和不超过6；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，
Figure FDA0003348133090000042
选自
Figure FDA0003348133090000043
Figure FDA0003348133090000044
其中Rg选自H、F、Cl、甲基；
和/或，当L1为-N(R3)-时，所述R3选自-H、甲基、乙基、丙基；
和/或，L2选自单键、-O-、
Figure FDA0003348133090000045
和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为无取代或被Rh取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基时，所述Rh的个数为一个或多个，当存在多个Rh时，所述Rh相同或不同；
和/或，当R4为无取代或被Rh取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基时，所述Rh的个数为一个或多个，所述Rh选自-H，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、氟代烷烃、三氟甲基、二氟甲氧基；
和/或，当R4为无取代或被Rh取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R4为无取代或被Rh取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348133090000046
选自
Figure FDA0003348133090000047
Figure FDA0003348133090000051
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-O-时，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-S-时，R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-CO-时，R1选自-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)；
和/或，当R1为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，Rb为-CN，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000052
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R1为被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003348133090000053
Figure FDA0003348133090000054
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348133090000055
Figure FDA0003348133090000056
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348133090000057
Figure FDA0003348133090000061
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348133090000062
Figure FDA0003348133090000063
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为-Y-Rd，Y为-O-时，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为Y-Rd，Y为-O-时，R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，Rb为-CN，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000064
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R2为被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003348133090000065
Figure FDA0003348133090000066
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348133090000067
Figure FDA0003348133090000068
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348133090000071
Figure FDA0003348133090000072
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348133090000073
Figure FDA0003348133090000074
和/或，
Figure FDA0003348133090000075
选自
Figure FDA0003348133090000076
Figure FDA0003348133090000077
和/或，当L1为-N(R3)-时，所述R3选自-H或甲基；
和/或，L2选自单键、-O-、
Figure FDA0003348133090000078
和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟；
和/或，当R4为无取代的C1-6烷基时，R4选自甲基、乙基、异丙基、正丁基；
和/或，当R4为无取代的C3-8环烷基时，R4选自环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R4为被Rh取代的C1-6烷基时，R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、-CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)；
和/或，当R4为被Rh取代的C3-8环烷基时，R4选自
Figure FDA0003348133090000079
Figure FDA00033481330900000710
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA00033481330900000711
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure FDA0003348133090000081
Figure FDA0003348133090000082
和/或，R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000083
Figure FDA0003348133090000084
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348133090000085
Figure FDA0003348133090000086
和/或，
Figure FDA0003348133090000087
选自
Figure FDA0003348133090000088
Figure FDA0003348133090000089
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348133090000091
选自
Figure FDA0003348133090000092
Figure FDA0003348133090000093
和/或，R1选自-H、-F、甲基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2；
和/或，R2选自-H、-F、-Cl、-CH3；
和/或，
Figure FDA0003348133090000094
选自
Figure FDA0003348133090000095
Figure FDA0003348133090000096
和/或，L1选自单键、-NH-或-O-；
和/或，L2选自单键、-O-、
Figure FDA0003348133090000097
和/或，R4选自-H、-F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348133090000098
选自
Figure FDA0003348133090000099
Figure FDA00033481330900000910
其中R1选自-F、甲基、-CO-NH2；
R2选自-H、-F、-Cl、-CH3；
Figure FDA0003348133090000101
选自
Figure FDA0003348133090000102
Figure FDA0003348133090000103
L1选自单键、-NH-或-O-；
L2选自单键、-O-、
Figure FDA0003348133090000104
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I所示化合物的基团定义如下任一方案所述：
方案一：
Figure FDA0003348133090000105
为
Figure FDA0003348133090000106
R1为甲基；
R2选自卤素；
Figure FDA0003348133090000107
选自
Figure FDA0003348133090000108
Figure FDA0003348133090000109
L1选自单键、-NH-或-O-；
L2选自单键、-O-、
Figure FDA00033481330900001010
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F；
方案二：
Figure FDA0003348133090000111
为
Figure FDA0003348133090000112
R1选自甲基、-CO-NH2；
R2选自-F、-Cl；
Figure FDA0003348133090000113
选自
Figure FDA0003348133090000114
L1选自-NH-或-O-；
L2选自-O-、
Figure FDA0003348133090000115
R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003348133090000116
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000117
Figure FDA0003348133090000118
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure FDA0003348133090000119
Figure FDA0003348133090000121
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000122
Figure FDA0003348133090000123
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348133090000124
Figure FDA0003348133090000125
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
Figure FDA0003348133090000126
选自无取代或任选被1～3个Rg取代的以下基团：
Figure FDA0003348133090000127
Figure FDA0003348133090000128
其中Rg选自H、F、Cl、甲基；
L1选自单键、-N(R3)-或-O-；
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基；
R3选自H、C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、-CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348133090000131
Figure FDA0003348133090000132
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003348133090000133
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000134
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
Figure FDA0003348133090000135
Figure FDA0003348133090000136
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348133090000137
Figure FDA0003348133090000138
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348133090000141
Figure FDA0003348133090000142
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
Figure FDA0003348133090000143
选自
Figure FDA0003348133090000144
Figure FDA0003348133090000145
11.下式所示化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003348133090000146
Figure FDA0003348133090000151
Figure FDA0003348133090000161
12.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1～11中任一项所述的化合物。
13.权利要求1～11中任一项所述化合物，或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
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