[go: up one dir, main page]

RS60342B1 - Derivati 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona kao antagonisti orfan receptora gama povezanog sa retinoinskom kiselinom (ror gama) za lečenje multiple skleroze - Google Patents

Derivati 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona kao antagonisti orfan receptora gama povezanog sa retinoinskom kiselinom (ror gama) za lečenje multiple skleroze

Info

Publication number
RS60342B1
RS60342B1 RS20200523A RSP20200523A RS60342B1 RS 60342 B1 RS60342 B1 RS 60342B1 RS 20200523 A RS20200523 A RS 20200523A RS P20200523 A RSP20200523 A RS P20200523A RS 60342 B1 RS60342 B1 RS 60342B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
trifluoromethyl
inden
dihydro
Prior art date
Application number
RS20200523A
Other languages
English (en)
Inventor
Hariprasad Vankayalapati
Venkatakrishnareddy Yerramreddy
Original Assignee
Arrien Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arrien Pharmaceuticals Llc filed Critical Arrien Pharmaceuticals Llc
Publication of RS60342B1 publication Critical patent/RS60342B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja, njihovu sintezu, i njihovu upotrebu kao antagonista, inverznih agonista, modulatora i/ili inhibitora orfan nukleusnog receptora γt povezanog sa retinoinskom kiselinom (retinoic acid-related orphan nuclear receptor γt, (RORγt)/RORγ). Preciznije, predmetni pronalazak odnosi se na supstituisana 2,3-dihidro-1H-inden-1-onska jedinjenja koja modulišu (RORγt)/RORγ. Jedinjenja predmetnog pronalaska korisna su za modilusanje (RORγt)/RORγ aktivnosti i za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih (RORγt)/RORγ, kao što su, na primer, stanja bolesti udružena sa imunopatologijom autoimunskih bolesti kod ljudi, kao što su multipla skleroza (multiple sclerosis, MS), reumatoidni artritis (rheumatoid arthritis, RA), inflamatorni kolitis, psorijaza, hronična opstruktivna bolest pluća (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), bol, gojaznost, dijabetes, dislipidemija, osteoporoza, astma, neurodegenerativne bolesti i kancer.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Multipla skleroza (MS) je autoimunsko inflamatorno demijelinizujuće oboljenje CNS (central nervous system, centralni nervni sistem) koje oštećuje lipidni mijelinski omotač oko aksona u mozgu i kičmenoj moždini. Ovo oštećenje mijelinskog omotača, njegova destrukcija i gubitak, ili stvaranje ožiljka (skleroza ili plake) rezultuju širokim spektrom simptoma. MS je hronično, onesposobljavajuće oboljenje koje pogađa oko 400 000 ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama i blizu 2,5 miliona ljudi širom sveta. MS bitno i negativno utiče na kvalitet života svakog obolelog, uz simptome koji obuhvataju gubitak mišićne kontrole i snage, zamor, slabost, gubitak vida, spastičnost, probleme sa ravnotežom, čulima, mokraćnom bešikom i crevima, utrnulost, gubitak vida, tremore, i nepovoljnu mentalnu funkciju kao što je depresija. Procenjuje se da samo u Sjedinjenim Američkim Državama troškovi nege obolelih od MS iznose blizu 13 milijardi dolara godišnje.
[0003] Inflamatorni citokini i njihovi receptori imaju važnu ulogu u progresiji MS lezija, a nađeno je da su nivoi pro- i antiinflamatornih citokina u korelaciji sa promenama aktivnosti MS kao oboljenja. Trenutno, raspoloživi tretmani obično su usmereni na strategije lečenja relapsa (prednizon oralnim putem i metilprednizolon i.v.), ublažavanje simptoma i redukovanje napredovanja bolesti, lekovima koji modifikuju bolest (disease modifying drugs, DMD). Oni uključuju lekove za MS koja se odlikuje relapsima-remisijama (relapsingremitting MS, RRMS) kao što su imunomodulatorni (β-interferoni) terapeutici (Avonex, Betaseron, Rebif i Extavia), monoklonska antitela (Tysabri, Lemtrada), drugi imunosupresanti (mitoksantron), Copaxone (glatiramer acetat za injektiranje) i oralna sredstva: teriflunomide, fingolimod, ali nijedan od ovih lekova ne leči niti sprečava povratak simptoma. Pored postojećih oralnih DMD kao što su fingolimod, i nedavno odobreni Tecfidera (BG-12 ili dimetil fumarat), saopšteno je da i druga eksperimentalna sredstva koja čekaju odobrenje i u fazi su III kliničkog razvoja, kao lakvinimod i masitinib (oralni imunomodulatori), izazivaju oportunističke infekcije, stimulaciju antitela, i da su toksična za jetru i bubrege. Ciljno specifični inhibitori ili antagonisti trebalo bi da pokreću mijelinizaciju, reparaciju neurona, neuroprotekciju. Inhibiranje bolesti i zaustavljanje neurodegeneracije trebalo bi da eliminišu mnoga neželjena dejstva.
[0004] U ovom trenutku, saopšteno je da oralni DMT lekovi kao što su fingolimod, kladribin, i Tecfidera - kao i oko 46 drugih eksperimentalnih sredstava u različitim fazama kliničkog razvoja, kao što su lakvinimod i masitinib - dovode do ozbiljnih neželjenih dejstava, uključujući oportunističke infekcije, stimulaciju antitela, i da su toksični za jetru i bubrege. Dakle, postoji stalna potreba za efikasnim lekovima za MS, koji bi imali bolje profile toksičnosti. Ciljno specifični inhibitori ili antagonisti trebalo bi da pokreću mijelinizaciju, reparaciju neurona, zaustave neurodegeneraciju i trebalo bi da eliminišu mnoge od ovih neželjenih dejstava.
[0005] Dokazi koji u potpunosti podržavaju profile rizika i koristi raspoloživih sredstava, uključujući nova mAb (monoclonal antibody, monoklonsko antitelo, alemtuzumab, okrelizumab i daclizumab) kao DMT, tek treba da se pojave. Mnoga od ovih odobrenih sredstava, kao i eksperimentalnih sredstava koja tek treba da budu odobrena, dovode do ozbiljnih neželjenih dejstava, uključujući oportunističke infekcije, stimulaciju antitela, i toksičnost za jetru i bubrege. Prema tome, MS je i dalje značajan cilj za inovativne terapije koje mogu na oboljenje delovati imunoterapijski i/ili neuroprotektivno. Ovakva situacija osnažuje usmerenost naših istraživanja ka klinički relevantnom RORγt, kao atraktivnom cilju za lečenje MS. RORγt kao nukleusni hormonski receptor ključni je regulator diferencijacije T pomažućih ćelija tipa 17 (T helper type 17, Th17). Th17 ćelije se normalno proizvode u odgovoru na infekciju, ali povezane su i sa razvojem autoimunskih bolesti. Saopšteno je nekoliko vodećih inverznih agonista RORγt i RORγ koji su trenutno u prekliničkim stadijumima ispitivanja. Na primer, fungicidi tipa azola, T0901317, SR1001, ursolinska kiselina, VPR-66, digoksin, i heksafluoro-supstituisani sulfamoil tiazoli bili su efikasni u mišjim modelima autoimunskog encefalomijelitisa (autoimmune encephalomyelitis, EAE). WO 2012/158784 A2 objavljuje modulatore sa malim molekulima orfan receptora povezanih sa retinoinskom kiselinom kao što su RORα, RORβ, ili RORγ. EP 1 468 684 A1 objavljuje sredstvo koje se vezuje za sigma receptor, koje sadrži derivat indanona.
[0006] Najmanje dvanaest kompanija; Lycera/Merck, Karo Bio/Pfizer, Phenex/J&J, Orphagen/JT (OR-1050/T0901317, 5 mM), Tempero/GSK (TMP-778, GSK-805), Exelixis/BMS, Teijin/Amgen, Cognoci (COG112), Innovimmune (INV-17), Visionary, 4SC Discovery i Genentech, ima programe za RORγt sa malim molekulima, koji su u prekliničkom stadijumu razvoja. Identifikacija sredstava koja prodiru u mozak, RORγtspecifičnih antagonista koji posle oralne primene sprečavaju destrukciju mijelina, obnavljaju aksone mozga i kičmene moždine, predstavljaće važan pristup u razvijanju terapeutika za MS. Klasa supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-onskih jedinjenja zahtevanih u Formuli I, otkrivena su kao moćni, u mozak prodirući, oralno raspoloživi antagonisti RORγt, i jedinjenja sa malim molekulima, koja su kandidatski novi entiteti lekova za lečenje zahtevanih oboljenja.
[0007] Predmetni pronalazak uključuje antagoniste sa malim molekulima, koji ciljaju orfan nukleusni receptor γt povezan sa retinoinskom kiselinom (RORγt)/RORγ. RORγt je ključni transkripcioni faktor i master-regulator humanih Th17 (T pomažućih 17) ćelija, jedinstvene podgrupe CD4+T ćelija. RORγt kontroliše ćelijsku diferencijaciju, funkciju i oslobađanje interleukina IL-17 (IL-17-produkujući T-pomažući limfociti) iz Th17 ćelija i pomaže u medijaciji imunopatologije autoimunskih bolesti kod ljudi, kao što su multipla skleroza (MS), reumatoidni artritis (RA), inflamatorni kolitis, psorijaza, COPD, bol, gojaznost, dijabetes, dislipidemija, osteoporoza, astma, neurodegenerativne bolesti i kancer.
[0008] Pored toga, supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-onski antagonisti orfan nukleusnog receptora γt povezanog sa retinoinskom kiselinom (RORγt)/RORγ, predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje više vrsta kancera, uključijući kancer želuca, kancer kolona, hroničnu mijelogenu leukemiju (chronic myelogenic leukemia, CML), akutnu mijelogenu leukemiju (acute myelogenic leukemia, AML), karcinome pločastih ćelija i mokraćne bešike, meduloblastom, hepatocelularni karcinom, multipli mijelom, kancer mokraćne bešike, multiformni glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), kancere dojke i ovarijuma, Ewingov sarkom i kancerska oboljenja u vezi sa koštanim tkivom. Metodi lečenja jedinjenjima Formule I uključuju primenu bezbedne i efikasne doze jedinjenja prema Formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, formulacija, kod humanih pacijenata.
[0009] Indukovanje kod miševa autoimunskih uslova koji odgovaraju MS, korišćenjem imunizacije mijelinskim oligodendrocitnim glikoproteinom (myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG) ili proteolipidnim proteinom (proteolipid protein, PLP) izaziva aktivaciju RORγt i diferencijaciju Th17 ćelija koje regrutuju proinflamatorne citokine IL-17A (IL-17), IL-17F, IL-21 i IL-22, dovodi do sklerotizacije mijelina i oštećenja oligodendrocita. Miševi sa RORγt-deficijentnim T ćelijama imaju blagu bolest i nedostaju im tkivno-infiltrirajuće Th17 ćelije. Dakle, RORγt je ključni regulator imunske homeostaze i potencijalni terapijski cilj za multiplu sklerozu. Korišćenjem zaštićene tehnologije u vlasništvu kompanije, bazirane na fragment-field dizajnu lekova (fragment-field drug design, FFDD), i jedinstveno dizajnirane specifične RORγt izoforme ispitana je serija novih, snažnih, supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona sa malim molekulima, koji su specifični RORγt-antagonisti (inverzni agonisti) i pokazana je njihova aktivnost prema RORγt u testu sa RORγt-aktiviranim IL-17A Prom/LUCPorter HEK293 ćelijama, u testovima oslobađanja IL-17 iz CD4<+>T ćelija, kao i u inhibiciji produkcije IL-17 in vivo, u eksperimentima sa BALB/c miševima, i efekat serije supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-onskih jedinjenja Formule I na indukovanje posredstvom MOG35-55u eksperimentima sa C57/BL6 ili BALB/c miševima, indukovanje posredstvom PLP139-151(proteolipidni protein) u eksperimentima sa SJL/J miševima i u demijelinizujućem oboljenju indukovanom virusom Theilerovog mišjeg encefalitisa (Theiler’s murine encephalitis virus-induced demyelinating disease (TMEV-IDD) kod ženki BALB/c miševa i indukovanju akutnog/relapsirajućeg EAE modela kod ženki SJL/J miševa, što je opisano u ovoj patentnoj prijavi.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] Predmetni pronalazak razmatra jedinjenja koja deluju na superfamiliju nukelusnih hormonskih receptora, specifično RORγt i, uopšteno tu uključujući RORα, -β i - γ (NR1F1-3 ili RORA-C), njegove dve izoforme, γ1 i γ2 (RORγt/ROR-γT) i svaku mutaciju ove superfamilije nukelusnih hormonskih receptora, i upotrebu pomenutih jedinjenja u lečenju bolesti i stanja udruženih sa regulacijom aktivnosti ove superfamilije nukelusnih hormonskih receptora. Preciznije, pronalazak razmatra jedinjenja Formule I i Ia, opisana u nastavku ovog teksta. Prema tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u terapijskim metodima koji uključuju inhibiciju i/ili modulaciju RORα, -β, i - γ, specifično RORγt, kao novih jedinjenja koja mogu biti korisna u terapijskim metodima koji uključuju modulaciju imunopatologije autoimunskih bolesti kod ljudi, kao što su multipla skleroza (MS), reumatoidni artritis (RA), inflamatorni kolitis, psorijaza, COPD, bol, gojaznost, dijabetes, dislipidemija, osteoporoza, astma, neurodegenerativne bolesti i kancer.
[0011] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja prema Formulama I i Ia: na farmaceutski prihvatljivu kompoziciju, njihove soli, njihovu sintezu i jedinjanja za upotrebu kao inhibitora RORγt i RORγ uključujući upotrebu u lečenju različite imunopatologije autoimunskih bolesti kod ljudi, kao što su multipla skleroza (MS), reumatoidni artritis (RA), inflamatorni kolitis, psorijaza, COPD, bol, gojaznost, dijabetes, dislipidemija, osteoporoza, astma, neurodegenerativne bolesti i kancer.
KRATAK OPIS SLIKA
[0012]
Slika 1: X-zracima dobijena kristalna struktura RORγ u kompleksu sa supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on-sadržavajućim RORγt antagonistom.
Slika 2A: Efekat serije supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona, koja sadrži RORg antagoniste, na RORγt-posredovanu aktivnost promotora za IL-17A.
Slika 2B: Kriva doznog odgovora IL-17A, posredovanog RORγt.
Slika 3A: Efekat serije supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-onskih RORg antagonista na RORγt-posredovanu aktivnost promotora za IL-17A.
Slika 3B: Kriva doznog odgovora IL-17A, posredovanog RORγt.
Slika 4: Inhibicija citokina IL-17 serijom supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona.
Slika 5: Efekat testnog jedinjenja na EAE indukovan posredstvom MOG35-55kod ženki C57/BL6 miševa.
Slika 6: Efekat primene testnog jedinjenja i fingolimoda na telesnu težinu miševa sa EAE (ženke C57/BL6).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska opisana Formulom I:
ili njihove farnaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
X je O;
R1 je
ili
R1 je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili
R1 je fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio, trifluorometoksi, 1,1,1,3,3,3,-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il,
supstituenata;
m je 0 ili 1;
isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu kada je m=1;
R2 je halo, -OH, -CN, -OCH3, -O-S(O)2CH2CH3
ili fenil opciono supstituisan sa 0-5 nezavisnih halo, trifluorometoksi supstituenata;
R3 je
n je 2- ili 3-ugljenični lanac; i
R4 je H, OH, OCH3, ili -O-S(O)2CH2CH3.
[0014] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem jedinjenja
kao intermedijara.
[0015] U primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je X O, R1 je
i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I).
[0016] U sledećem primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je X O, R1 je
i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I).
[0017] U još jednom primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je X O, R1 je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I).
[0018] U još jednom primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je X O, R1 je fenil, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata, i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I).
[0019] U sledećem primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je X O, R<1>je piridinil, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata, i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I)
[0020] U još jednom primeru izvođenja aspekta pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je X O, R1 je pirazolil opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata, i druge varijable su kako je definisano ranije u ovom tekstu za Formulu (I)
[0021] U aspektu predmetnog pronalaska, opisana su jedinjenja predmetnog pronalaska Formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
1
pri čemu
X je O ili S;
R1a je
R1a je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili
R1a je fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata;
isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu;
X1 je C ili N; i X2 se bira između C, N ili O; pri čemu bar jedan od X<1>i X<2>nije C; R5 je odsutan, halo, vodonik, ili C1-4alkil;
i R6 je halo, vodonik, ili C1-4alkil.
[0022] U ovom tekstu opisana su jedinjenja predstavljena Formulom (Ib) i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu
X je O ili S;
R1 je
ili
R1 je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili
R1 je fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata;
isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu
X1 i X2 su nezavisno C, N, ili O; pri čemu najmanje jedan nije C;
R5 je odsutan, halo, ili C0-4alkil.
i R6 je halo, ili C0-4alkil.
[0023] U ovom tekstu opisana su (ali ne u skladu sa pronalaskom) jedinjenja Formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu
X je O ili S;
R1 je
ili
R1 je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili
R1 je fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
supstituenata;
isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu.
[0024] Jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju:
1
�
[0025] Jedinjenja pronalaska uključuju još i:
1
�
[0026] Ukoliko nije drugačije rečeno, izrazi koji slede, upotrebljeni u opisu i patentnim zahtevima, imaju značenja koja su dole navedena:
"Alkil" se odnosi na zasićeni linearni ili granati ugljovodonični radikal sa jednim do šest ugljenikovih atoma, poželjno jednim do četiri ugljenikova atoma, npr., metil, etil, propil, 2-propil, n-butil, izo-butil, tert-butil, pentil, heksil, i slično, poželjno metil, etil, propil, ili 2-propil. Reprezentativni alkili sa zasićenim linearnim lancem uključuju metil, etil, n-propil, nbutil, n-pentil, n-heksil, i slično; dok zasićeni granati alkili uključuju izopropil, sec-butil, izobutil, tert-butil, izopentil, i slično. Ciklični alkili su u ovom tekstu označeni kao "cikloalkili".
[0027] Nezasićeni alkili sadrže najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu između susednih ugljenikovih atoma (i označeni su kao "alkenil", odnosno "alkinil"). Reprezentativni alkenili linearnog i granatog lanca uključuju etilenil, propilenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutilenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-1-butenil, 2-metil-2-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, i slično; dok reprezentativni alkinili linearnog i granatog lanca uključuju acetilenil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1-butinil, i slično.
[0028] "C0-4alkil" odnosi se na alkil sa 0, 1, 2, 3, ili 4 ugljenikova atoma. C0-4alkil sa 0 ugljenikovih atoma je atom vodonika kada je terminalan, i direktna veza kada je reč o vezi.
[0029] "Alkilen" označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest ugljenikovih atoma ili granati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest ugljenikovih atoma, npr., metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen, i slično, poželjno metilen, etilen, ili propilen.
1
[0030] "Cikloalkil" odnosi se na zasićeni ciklični ugljovodonični radikal od tri do osam ugljenikovih atoma, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0031] "Alkoksi" označava radikal -ORagde je Raalkil kako je definisano ranije u ovom tekstu, npr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i slično.
[0032] "Halo" označava fluoro, hloro, bromo, ili jodo, poželjno fluoro i hloro.
[0033] "Haloalkil" označava alkil supstituisan sa jednim ili više, poželjno sa jednim, dva, ili tri, ista ili različita halo atoma, npr., -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, i slično.
[0034] "Haloalkoksi" označava radikal -ORbgde je Rbhaloalkil kako je definisano ranije u ovom tekstu, npr., trifluorometoksi, trihloroetoksi, 2,2-dihloropropoksi, i slično.
[0035] "Acil" označava radikal -C(O)Rcgde je Rcvodonik, alkil, ili haloalkil kako je definisano ranije u ovom tekstu, npr., formil, acetil, trifluoroacetil, butanoil, i slično.
[0036] "Aril" se odnosi na ugljenične monociklične ili policiklične grupe sačinjene od fuzionisanih prstenova (tj., prstenova koji imaju zajedničke parove ugljenikovih atoma) od 6 do 12 ugljenikovih atoma sa potpuno konjugovanim sistemom pi-elektrona. Neograničavajući primeri aril grupa su fenil, naftil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ako specifično nije drugačije navedeno, "supstituisani aril" odnosi se na aril grupu supstituisanu sa jednim ili više, poželjnije sa jednim, dva, ili tri, još poželjnije jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine alkil (gde alkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta), haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, alkiltio, cijano, acil, nitro, fenoksi, heteroaril, heteroariloksi, haloalkil, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, alkilamino dialkilamino, aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl (gde aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl mogu biti opciono supstituisani).
[0037] "Heteroaril" odnosi se na monocikličnu ili fuzionisanu prstenastu (tj., prstenovi koji imaju zajednički par atoma) grupu od 5 do 12 atoma u prstenu, koja sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma u prstenu odabrana između N, O, ili S, preostali atomi u prstenu su C, i, pored toga, ima potpuno konjugovani sistem pi-elektrona. Neograničavajući primeri, nesupstituisanih heteroaril grupa su pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirimidin, hinolin, izohinolin, purin, triazol, tetrazol, triazin, i karbazol. Heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana, kao, na primer, 5-metiltiazolil. Ukoliko specifično nije navedeno drugačije, "supstituisani heteroaril" odnosi se na heteroaril grupu supstituisanu sa jednim ili više, poželjnije jednim, dva, ili tri, još poželjnije jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine alkil (gde alkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta), haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, alkiltio, cijano, acil, nitro, haloalkil, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, alkilamino
1
dialkilamino, aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl (gde aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl mogu biti opciono supstituisani).
[0038] "Karbocikl" odnosi se na zasićeni, nezasićeni ili aromatični prstenasti sistem koji ima 3 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu. Izraz "karbocikl", bilo da je zasičen ili delimično nezasićen, odnosi se i na prstenove koji su opciono supstituisani. Izraz "karbocikl" uključuje aril. Izraz "karbocikl" uključuje i alifatične prstenove fuzionisane sa jednim ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao u dekahidronaftilu ili tetrahidronaftilu, gde su radikal ili tačka spoja na alifatičnom prstenu. Karbociklična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ukoliko nije specifično navedeno drugačije, "supstituisani karbocikl" odnosi se na karbocikličnu grupu supstituisanu sa jednim ili više, poželjnije jednim, dva ili tri, još poželjnije jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine alkil (pri čemu alkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta), haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, alkiltio, cijano, acil, nitro, haloalkil, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, alkilamino dialkilamino, aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl (pri čemu aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl mogu biti opciono supstituisani).
[0039] "Heterocikl" odnosi se na zasićeni, nezasićeni ili aromatični ciklični prstenasti sistem koji ima 3 do 14 atoma u prstenu, u kojem su jedan, dva ili tri atoma prstena heteroatomi odabrani između N, O, ili S(O)m(gde je m ceo broj od 0 do 2), preostali atomi u prstenu su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu opciono biti zamenjeni karbonil grupom. Izraz "heterocikl" uključuje heteroaril. Ukoliko nije specifično navedeno drugačije, "supstituisani heterociklil" odnosi se na heterociklil prsten koji je nezavisno supstituisan sa jednim ili više, poželjno jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između alkil (pri čemu alkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta), haloalkil, cikloalkilamino, cikloalkil ili cikloalkil-alkil, cikloalkil-aminoalkil, cikloalkil-alkil amino-alkil, cijanoalkil, halo, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, karboksialkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril, karbocikl, heterocikl (pri čemu aril, heteroaril, karbocikl ili heterocikl mogu biti opciono supstituisani), aralkil, heteroaralkil, zasićeni ili nezasićeni heterocikloamino, zasićeni ili nezasićeni heterocikloaminoalkil, i -CORd(gde je Rdalkil). Preciznije, izraz heterociklil uključuje, ali se ne ograničava na tetrahidropiranil, 2,2-dimetil-1,3-dioksolan, piperidino, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metilpirolidin-3-il, pirolidino, morfolino, 4-ciklopropilmetilpiperazino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 4-etiloksikarbonilpiperazino, 3-oksopiperazino, 2-imidazolidon, 2-pirolidinon, 2-oksohomopiperazino, tetrahidropirimidin-2-on, i njihove derivate, uključujući 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridinil. U
2
određenim primerima izvođenja, heterociklična grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenata koji se nezavisno biraju između sledećih: halo, alkil, alkil supstituisan sa karboksi, estar, hidroksi, alkilamino, zasićeni ili nezasićeni heterocikloamino, zasićeni ili nezasićeni heterocikloaminoalkil, ili dialkilamino.
[0040] "Opcioni" ili "opciono" znači da se događaj ili slučaj opisan neposredno potom može desiti, ali ne mora, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili slučaj desio i slučajeve u kojima se nije desio. Na primer, "heterociklična grupa opciono supstituisana alkil grupom" znači da alkil može, ali ne mora biti prisutan, i da opis uključuje situacije u kojima je heterociklična grupa supstituisana alkil grupom i situacije u kojima heterociklična grupa nije supstituisana alkil grupom.
[0041] Konačno, ukoliko specifično nije navedeno drugačije, izraz "supstituisan", kako se koristi u ovom tekstu, označava bilo koju od gornjih grupa (npr., alkil, aril, heteroaril, karbocikl, heterocikl, itd.) pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen supstituentom. U slučaju oksi supstituenta ("=O") zamenjena su dva vodonikova atoma. "Supstituenti" u kontekstu ovog pronalaska, ako nije specifikovano, uključuju halogen, hidroksi, okso, cijano, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, alkoksi, tioalkil, haloalkil (npr., -CF3), hidroksialkil, aril, supstituisani aril, arilalkil, supstituisani arilalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heteroarilalkil, supstituisani heteroarilalkil, heterocikl, supstituisani heterocikl, heterociklalkil, supstituisani heterociklalkil, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf-NReSO2Rf, -ORe,-C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SH, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re,-OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe, gde su Rei Rfisti ili različiti i nezavisno su vodonik, alkil, haloalkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, arilalkil, supstituisani arilalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heteroarilalkil, supstituisani heteroarilalkil, heterocikl, supstituisani heterocikl, heterociklalkil ili supstituisani heterociklalkil.
[0042] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu povezivanja svojih atoma ili aranžmanu svojih atoma u prostoru označavaju se kao "izomeri". Izomeri koji se razlikuju po aranžmanu svojih atoma u prostoru označavaju se kao "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu jedan drugome slika u ogledalu označavaju se kao "dijastereomeri", a oni koji su jedan drugome nepreklapajuća slika u ogledalu označavaju se kao "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, on je vezan za četiri različite grupe; par enantiomera je moguć. Enantiomer može da se okarakteriše prema apsolutnoj konfiguraciji svog asimetričnog centra i opisuje se Cahnovim i Prelogovim pravilima R- i S-redosleda (Cahn, R., Ingold, C., and Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966), ili prema načinu na koji molekul obrće ravan polarizovane svetlosti i označava se kao dekstrogiri ili levogiri (tj., kao (+), odnosno (-)-izomer). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao mešavina enantiomera. Mešavina koja sadrži jednake delove enantiomera naziva se "racemska mešavina".
[0043] Jedinjenja ovog pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se, dakle, mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove mešavine. Ukoliko nije drugačije navedeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u opisu i patentnim zahtevima treba da uključi i pojedinačne enantiomere i njihove mešavine, racemske ili druge. Metodi određivanja stereohemije i razdvajanja stereoizomera dobro su poznati u struci (vidi diskusiju u pogl.. 4 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition, March, J., John Wiley and Sons, New York City, 1992).
[0044] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu ispoljavati pojavu tautomerizma. Ovaj pronalazak obuhvata svaku tautomernu formu koja poseduje sposobnost da moduliše (RORγt)/RORγ aktivnost i nije ograničen na neku tautomernu formu.
[0045] Zamišljeno je da se jedinjenje predmetnog pronalaska metaboliše enzimima u telu organizma kao što je ljudsko biće, da bi nastao metabolit koji može da moduliše aktivnost protein kinaza. Jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primeniti kao takva kod čoveka koji je pacijent, ili se mogu primeniti u farmaceutskim kompozicijama u kojima su prethodni materijali pomešani sa pogodnim nosačima ili ekscipijentom/ekscipijentima. Tehnike formulisanja i primene lekova mogu se naći, na primer, u najnovijem izdanju REMINGTON’S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA,.
[0046] "Farmaceutska kompozicija" odnosi se na mešavinu jednog ili više jedinjenja opisanih u ovom tekstu ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti. Svrha farmaceutske kompozicije jeda olakša da se jedinjenje primeni kod organizma.
[0047] "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijent" označava inertnu supstancu dodatu farmaceutskoj kompoziciji da bi se dodatno olakšala primena jedinjenja. Neograničavajući primeri ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skroba, celulozne derivate, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0048] "Farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine matičnog jedinjenja. Takve soli mogu uključivati: (1) kiselu adicionu so koja se dobija reakcijom slobodne baze matičnog jedinjenja sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, i perhlorna kiselina i slično, ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, (D)- ili (L)-jabučna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina i slično, poželjno hlorovodonična kiselina ili (L)-jabučna kiselina; ili (2) soli formirane kada se kiselinski proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni jonom metala, npr., jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordiniše sa organskom bazom kao etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično.
[0049] Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe delovati, ili biti dizajnirano da deluje, kao prolek. "Prolek" odnosi se na sredstvo koje se konvertuje u matični lek in vivo. Prolekovi su često korisni jer, u nekim situacijama, mogu se primenjivati lakše nego matični lek. Oni mogu, na primer, biti bioraspoloživi posle oralne primene, a matični lek ne. Prolek može takođe imati bolju rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u poređenju sa matičnim lekom. Neograničavajući primer proleka bilo bi jedinjenje predmetnog pronalaska, koje se primenjuje kao estar ("prolek"), fosfat, amid, karbamat, ili urea.
[0050] "Terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja će, kada se primeni, u nekoj meri dovesti do olakšavanja jednog ili više simptoma poremećaja koji se leči. U vezi sa lečenjem MS, terapijski efikasna količina odnosi se na količinu koja će imati efekat: (1) ublažavanja gubitka kontrole i snage mišića, (2) smanjenja zamora ili slabosti, (3) stabilisanja gubitka vida, (4) smanjenja spastičnosti, (5) poboljšanja balansa, (6) smanjenja problema u vezi sa bešikom i crevima, (7) smanjenja ukočenosti, ili olakšavanja jednog ili više simptoma udruženih sa MS.
[0051] Izraz "bolest/oboljenje", kako se koristi u ovom tekstu, označava svaku bolest ili drugo štetno stanje za koje se zna da u njemu ulogu ima orfan nukleusni receptor γt (RORγt)/RORγ povezan sa retionoinskom kiselinom. Izraz "bolest/oboljenje" označava takođe one bolesti ili stanja koja se ublažavaju lečenjem (RORγt)/RORγ modulatorima.
[0052] Izraz "stanje posredovano aktivnošću (RORγt)/RORγ" ili " bolest/oboljenje ", kako se koristi u ovom tekstu, označava svaku bolest ili drugo štetno stanje za koje se zna da u njemu ulogu ima (RORγt)/RORγ aktivnost. Izraz "stanje posredovano aktivnošću (RORγt)/RORγ" označava takođe one bolesti ili stanja koja se ublažavaju lečenjem (RORγt)/RORγ inhibitorom.
[0053] Kako se koristi u ovom tekstu, "primeniti" ili "primena" odnosi se na dostavu organizmu jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske
2
kompozicije koja sadrži jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so pronalaska, u svrhu prevencije ili lečenja poremećaja povezanog sa (RORγt)/RORγ.
[0054] Pogodni putevi primene mogu uključivati, bez ograničavanja, oralnu, rektalnu, transmukoznu ili intestinalnu primenu ili intramuskularnu, supkutanu, intramedularnu, intratekalnu, direktnu intraventrikularnu, intravensku, intravitrealnu, intraperitonealnu, intranazalnu, ili intraokularnu injekciju. U određenim primerima izvođenja, poželjni putevi primene su oralni i intravenski.
[0055] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se izraditi procesom dobro poznatim u struci, npr., procesima konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, spravljanja dražeja, sprašivanja, emulgovanja, inkapsuliranja, zatvaranja ili liofilizacije.
[0056] Farmaceutske kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu se formulisati na bilo koji konvencionalan način korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući ekscipijente i pomoćna sredstva, koji olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog puta primene.
[0057] Za injekciju, jedinjenja pronalaska mogu se formulisati u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hankov rastvor, Ringerov rastvor, ili fiziološki puferisani slani rastvor. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti odgovarajući za barijeru koja treba da se prođe. Takvi penetranti obično su dobro poznati u struci.
[0058] Za oralnu primenu, jedinjenja mogu da se formulišu kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima dobro poznatim u struci. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja pronalaska formulišu kao tablete, pilule, lozenge, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste suspenzije, suspenzije i slično, za oralnu ingestiju od strane pacijenta. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se napraviti korišćenjem čvrstog ekscipijenta, opciono mlevenjem dobijene mešavine i obradom mešavine granula, posle dodavanja drugih pogodnih pomoćnih sredstava po želji, da bi se dobile tablete ili srži dražeja. Korisni ekscipijenti su, posebno, potporne supstance kao šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol, preparati celuloze kao, na primer, kukuruzni skrob, pšćenični skrob, pirimčani skrob i krompirov skrob i drugi materijali kao što su želatin, tragantova guma, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinil-pirolidon (polyvinyl-pyrrolidone, PVP). Po želji, mogu se dodati dezintegrišuća sredstva, kao unakrsno povezani polivinil pirolidon, agar, ili alginska kiselina. So kao što je natrijum alginat takođe se može koristiti.
[0059] Srži za dražeje snabdevene su odgovarajućim omotačima. U tu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera koji opciono mogu sadržati gumiarabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati omotačima tableta ili dražeja radi identifikacije ili da bi se okarakterisale različite kombinacije doza aktivnih jedinjenja.
[0060] Farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti oralno uključuju dvodelne kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zalivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora kao glicerol ili sorbitol. Dvodelne kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa potpornom supstancom kao što je laktoza, povezivačem kao što je skrob, i/ili lubrikansom kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizerima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. U ove formulacije mogu se dodati i stabilizeri. Farmaceutske kompozicije koje se takođe mogu koristiti uključuju tvrde želatinske kapsule. Kapsule ili pilule mogu biti upakovane u zatamnjene staklene ili plastične bočice da bi se aktivno jedinjenje zaštitilo od svetlosti. Posude sa formulacijom aktivnog jedinjenja u kapsuli poželjno se drže na kontrolisanoj sobnoj temperaturi (15-30 °C).
[0061] Za primenu inhalacijom, jedinjenja za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu se pogodno dostaviti u vidu aerosolnog spreja uz korišćenje pakovanja pod pritiskom ili nebulizera i pogodnog propelanta, npr., bez ograničavanja, dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetra-fluoroetana ili ugljen-dioksida. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može se kontrolisati obezbeđivanjem ventila za dostavljanje odmerene količine. Mogu se formulisati kapsule i kertridži, na primer, od želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, koji sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i odgovarajuće praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.
[0062] Jedinjenja mogu biti formulisana i za parenteralnu primenu, npr., bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene jediničnom doznom formom, npr., u ampulama ili multidoznim kontejnerima, sa dodatkom prezervansa. Kompozicije mogu biti u vidu suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim prenosnicima, i mogu sadržati formulišuće materijale kao što su suspendujuća, stabilišuća i/ili dispergujuća sredstva.
[0063] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore formi rastvorljivih u vodi, kao što je, bez ograničavanja, so aktivnog jedinjenja. Pored toga, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu se pripremiti u lipofilnom prenosniku. Pogodni lipofilni
2
prenosnici uključuju masna ulja kao susamovo ulje, sintetske estre masnih kiselina kao etil oleat i trigliceridi, ili materijale kao lipozomi. Vodene injekcione suspenzije mogu sadržati supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Opciono, suspenzija može sadržati i pogodne stabilizere i/ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje rastvora visoke koncentracije.
[0064] Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za konstituisanje sa odgovarajućim prenosnikom pre upotrebe, npr., sterilnom vodom koja ne sadrži pirogene materije,.
[0065] Jedinjenja mogu biti formulisana i u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencione eneme, korišćenjem, npr., konvencionalnih baza za supozitorije kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.
[0066] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja mogu biti formulisana kao depo preparati. Tako dugodejstvujuće formulacije mogu da se primene implantacijom (na primer, supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Za ovaj put primene, jedinjenje ovog pronalaska može se formulisati sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, u emulziji sa farmakološki prihvatljivim uljem), sa jonoizmenjivačkim smolama, ili kao teško rastvorljivi derivat, kao što je, bez ograničavanja, teško rastvorljiva so.
[0067] Neograničavajući primer nosača za hidrofobna jedinjenja pronalaska je kosolventni sistem koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se meša sa vodom i vodenu fazu, kao što je VPD kosolventni sistem. VPD je rastvor 3% w/v (tež./zapr.) benzil alkohola, 8% w/v nepolarnog surfaktanta polisorbata 80, i 65% w/v polietilen glikola 300, napravljen uz dodavanje apsolutnog etanola do ukupne zapremine. VPD kosolventni sistem (VPD: D5W) sastoji se od VPD razblaženog 1:15% dekstrozom u vodenom rastvoru. Ovaj kosolventni sistem dobro razblažuje hidrofobna jedinjenja, i sam ima nisku toksičnost posle sistemske primene. Prirodno, proporcije takvog kosolventnog sistema mogu značajno varirati a da se ne naruše njegove karakteristike rastvorljivosti i toksičnosti. Pored toga, identitet kosolventnih komponenti može da se menja: na primer, umesto polisorbata 80 mogu da se koriste drugi niskotoksični nepolarni surfaktantni, frakciona veličina polietilen glikola može da se menja, drugi biokompatibilni polimeri mogu zameniti polietilen glikol, npr., polivinil pirolidon, i drugi šećeri ili polisaharidi mogu zameniti dekstrozu.
[0068] Alternativno, mogu se koristiti drugi dostavni sistemi za hidrofobna farmaceutska jedinjenja. Lipozomi i emulzije dobro su poznati primeri prenosnika ili nosača za dostavu
2
hidrofobnih lekova. Pored toga, određeni organski rastvarači, kao dimetilsulfoksid, takođe mogu da se koriste, mada često po cenu veće toksičnosti.
[0069] Pored toga, jedinjenja mogu da se dostave korišćenjem sistema sa produženim oslobađanjem, kao što su semipermeabilni matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapijsko sredstvo. Postoje različiti materijali za produženo oslobađanje i dobro su poznati stručnjacima u oblasti. Kapsule sa produženim oslobađanjem mogu, zavisno od svoje hemijske prirode, oslobađati jedinjenja tokom nekoliko nedelja do preko 100 dana. Zavisno od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapijskog reagensa, mogu se koristiti dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
[0070] Farmaceutske kompozicije ovog teksta mogu sadržati i nosače ili ekscipijente u čvrstoj ili gel fazi. Primeri takvih nosača ili ekscipijenata uključuju, ali se ne ograničavaju na kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, skrobove, derivate celuloze, želatin, i polimere kao što su polietilen glikoli.
[0071] Mnoga od (RORγt)/RORγ modulišućih jedinjenja pronalaska mogu se obezbediti u vidu fiziološki prihvatljivih soli, pri čemu zahtevano jedinjenje može formirati negativno ili pozitivno naelektrisane vrste. Primeri soli u kojima jedinjenje formira pozitivno naelektrisanu komponentu uključuju, bez ograničavanja, kvaternarne amonijum soli (definisane na drugom mestu u ovom tekstu), soli kao što su hidrohlorid, sulfat, karbonat, laktat, tartrat, malat, maleat, sukcinat, pri čemu je atom azota kvaternarne amonijum grupe azot odabranog jedinjenja ovog pronalaska, koji je reagovao sa odgovarajućom kiselinom. Soli u kojima jedinjenje ovog pronalaska formira negativno naelektrisane vrste uključuju, bez ograničavanja, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma formirane reakcijom karboksilno-kiselinske grupe u jedinjenju sa odgovarajućom bazom (npr., natrijum hidroksid (NaOH), kalijum hidroksid (KOH), kalcijum hidroksid (Ca(OH)2), itd).
[0072] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju kompozicije u kojima su aktivni sastojci sadržani u količini dovoljnoj za postizanje željene svrhe, npr., modulaciju aktivnosti protein kinaze i/ili lečenje ili prevenciju poremećaja povezanih sa protein kinazom.
[0073] Preciznije, terapijski efikasna količina označava količinu jedinjenja koja je efikasna u prevenciji, olakšavanju ili ublažavanju simptoma bolesti ili produžavanju preživljavanja subjekta koji se leči.
[0074] Određivanje terapijski efikasne količine u okviru je sposobnosti stručnjaka u oblasti, posebno u svetlu detaljne objave date u ovom tekstu.
2
[0075] Za svako jedinjenje upotrebljeno u metodima opisanim u ovom tekstu, terapijski efikasna količina ili doza može se proceniti inicijalno na osnovu testova sa ćelijama u kulturi. Zatim, doza može da se formuliše za upotrebu u životinjskim modelima tako da se dostigne opseg koncentracije u cirkulaciji koji obuhvata IC50određenu u kulturi ćelija (tj., koncentracija testnog jedinjenja koja postiže polovinu maksimalne inhibicije (RORγt)/RORγ, ili aktivnosti surogatskog markera). Ta informacija zatim može da se upotrebi za preciznije određivanje doza korisnih kod ljudi.
[0076] Toksičnost i terapijska efikasnost jedinjenja opisanih u ovom tekstu mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., određivanjem IC50i LD50(o obema se govori više na drugim mestima u ovom tekstu) za predmetno jedinjenje. Podaci dobijeni ovim testovima na kulturama ćelija i studijama na životinjama mogu se koristiti za formulisanje doznog opsega za upotrebu kod ljudi. Doza može varirati u zavisnosti od upotrebljene dozne forme i puta primene koji se koristi. Tačnu formulaciju, put primene i dozu može odabrati svaki lekar posebno, u skladu sa pacijentovim stanjem. (Vidi, npr., GOODMAN & GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, pogl.. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46.)
[0077] Količina i interval doziranja mogu se podesiti individualno, da bi se obezbedili nivoi aktivnih vrsta u plazmi dovoljni za održavanje efekta modulisanja kinaze. Ovi nivoi u plazmi označavaju se kao minimalne efikasne koncentracije (minimal effective concentrations, MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali se može proceniti na osnovu in vitro podataka, npr., koncentracije potrebne za postizanje 50-90% inhibicije (RORγt)/RORγ, ili surogatskog markera, mogu se utvrditi korišćenjem testova opisanih u ovom testu. Doziranje potrebno da bi se dostigla MEC zavisiće od individualnih karakteristika i puta primene. HPLC tetsovi ili biotestovi mogu se koristiti za određivanje koncentracija u plazmi.
[0078] Dozni intervali mogu se odrediti i korišćenjem MEC vrednosti. Jedinjenja treba da se primene korišćenjem režima koji održava nivoe u plazmi iznad MEC tokom 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90%.
[0079] Sada, terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti u opsegu od približno 2.5 mg/m<2>do 1500 mg/m<2>na dan. Dodatne ilustrativne količine su u opsegu od 0.2 do1000 mg/qid, 2 do 500 mg/qid, i 20-250 mg/qid (quater in die, 4 puta dnevno).
2
[0080] U slučajevima lokalne primene ili selektivnog preuzimanja, efikasna lokalna koncentracija leka ne mora biti u vezi sa koncentracijom u plazmi, a drugi u struci poznati postupci mogu se koristiti za određivanje tačne količine i intervala doziranja.
[0081] Količina primenjene kompozicije zavisiće, naravno, od subjekta koji se leči, jačine problema, načina primene, procene ordinirajućeg lekara, itd..
[0082] Kompozicije se, po želji, mogu, nalaziti u pakovanju ili u dispenzerskom uređaju, na primer u kitu koji je odobrila FDA, koji može sadržati jednu ili više jediničnih doznih formi koje sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može, na primer, sadržati metalnu ili plastičnu foliju, na primer blister pakovanje. Pakovanju ili dispenzerskom uređaju mogu se dodati uputstva za primenu. Pakovanju ili dispenzerskom uređaju može se dodati i napomena u vezi sa kontejnerom u obliku koji preporučuje vladina agencija koja reguliše izradu, upotrebu ili prodaju farmaceutskih sredstava, čime se potvrđuje da je agencija odobrila formu kompozicija ili primenu kod ljudi ili životinja. Takva napomena, na primer, može biti oznaka o odobrenju Uprave za hranu i lekove SAD za izdavanje lekova na lekarski recept ili o tome da je proizvod u pakovanju odobren. Isto tako, kompozicije koje uključuju jedinjenje pronalaska formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču, mogu se pripremiti, staviti u odgovarajući kontejner, i obeležiti da su namenjene lečenju navedenog stanja. Pogodni uslovi navedeni na etiketi uključuju lečenje tumora, inhibiciju angiogeneze, lečenje fibroze, dijabetesa, i slično.
[0083] Kao što je pomenuti ranije u ovom tekstu, jedinjenja i kompozicije pronalaska moći će da se uotrebe u širokom opsegu bolesti i stanja posredovanih protein kinazama, uključujući bolesti i stanja posredovana aktivnošću (RORγt)/ RORγ. Takva oboljenja mogu uključivati, na primer, bez ograničavanja, multiplu sklerozu (MS), reumatoidni artritis (RA), inflamatorni kolitis, psorijazu, COPD, bol, gojaznost, dijabetes, dislipidemiju, osteoporozu, astmu, neurodegenerativne bolesti i kancer.
[0084] Pronalazak će se bolje razumeti posle razmatranja Primera koji slede.
TABELA 1A: RORγ antagonisti koji sadrže supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on
2
1
2
4
TABELA 1B: RORγ antagonisti koji sadrže supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on
4
TABELA 2: Lista skraćenica i njihovih naziva, korišćenih u ovoj patentnoj prijavi
4
METODI PRIPREMANJA JEDINJENJA
[0085] U određenim primerima izvođenja, Primeri u nastavku ovog teksta predstavljaju jedinjenja pripremljena u skladu sa opštim postupcima datim u odeljcima koji slede. Iako metodi sinteze i Šeme opisuju sintezu određenih jedinjenja predmetnog pronalaska, metodi i drugi metodi poznati prosečno obučenom stručnjaku u oblasti mogu se primeniti na sva jedinjenja roda, potklasu roda i vrstu svakog od ovih jedinjenja, kako je opisano u ovom tekstu. Aspekti ovog pronalaska mogu se razumeti na osnovu opštih Šema 1 i 2 koje slede.
PRIMERI
Detalji eksperimenata i primeri
[0086] Tačke topljenja određene su u MP-96 digitalnom Polmon aparatu.<1>H NMR i<13>C NMR spektri dobijeni su na RT u CDCl3ili DMSO-d6,na Jeol 400-MHz NMR spektrofotometru uz korišćenje pikova rastvarača za CDCl3: 7.27 i DMSO-d62.50 (D) kao unutrašnjih referentnih vrednosti. Pripisivanje hemijskih šiftova bazirano je na standardnim NMR eksperimentima (1H, 13C). Maseni spektri dobijeni su na Shimadzu LCMS LC-210EV spektrometru sa API-ES izvorom jonizacije. Jasco-FTIR-4100 korišćen je za dobijanje IR spektra. TLC analize izvedene su na silika-gelu F254 i detektovanjem pomoću UV svetlosti na 254 nm, ili naprskavanjem sredstva za bojenje fosfomolibdenska kiselina-H2SO4, KMNO4ili joda. Hromatografija na koloni izvedena je na silika-gelu 60 (veličina zrna 230 mesh). Prečišćavanja i separacije izvedeni su na standardnom silika-gel sistemu za flešhromatografiju. Čistoća uzoraka određivana je korišćenjem HPLC za % područja pika, što odgovara zadržavanju jedinjenja, elementarna analiza C, H, N i O obavljena je korišćenjem Perkin-Elmer 2400 elementarnog analizatora, a hloridna analiza izvedena je korišćenjem kalorimetrijske titracije na Intertek USA Inc., QTI.
Opšta metodologija sinteze
[0087] Jedinjenja ovog pronalaska pripremaju se uglavnom metodima kao što su oni opisani na Šemama u nastavku ovog teksta i primerima pripreme koji slede.
PRIPREMANJE PRIMERA
PRIMER 1: 6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (13)
4
[0089] Korak 1: U rastvor 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (11) (1 g, 4.149 mmol) i morfolina (0.36 g, 4.149 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (2.69, 8.298 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(189.3 mg, 0.207 mmol) i BINAP (64.5 mg, 0.103 mmol), izvrši se oslobađanje od gasa i prečišćavanje azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći u hermetički zatvorenoj fioli za rad pod mikrotalasima. Po utrošku polaznog materijala, reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenja 13 i dobijeno sirovo jedinjenje se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh i eluiranje jedinjenja 25% etil acetatom u heksanu, u vidu bledožuto obojene čvrste supstance, 6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 13.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.72 (m, 2H); MS (ESI) m/z 247.9 (M+H).
PRIMER 2: 2-(4-hloro-2-fluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (16)
[0090]
[0091] Korak 2: U rastvor jedinjenja 13 (150 mg, 0.607 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 14 (86.2 mg, 0.607 mmol). U reakcionu mešavinu doda se p-toluen sulfonska kiselina (PTSA) (230.9 mg, 1.214 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i
4
ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 15. Sirovo jedinjenje 15 se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(4-hloro-2-fluorobenziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 15 se eluira 28% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0092] Korak 3: Jedinjenje 15 (45 mg, 0.121 mmol) rastvori se u metanolu i doda se Pd/C, 20 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispira metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 16. Sirovo jedinjenje prečisti se fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 16 se eluira 23% etil acetatom u heksanu u vidu beličasto ("half white") obojene čvrste supstance, 2-(4-hloro-2-fluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 16. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 389.8 (M+H).
PRIMER 3: 2-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (20)
[0093]
PRIMER 4: 2-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (23)
[0094]
4
[0095] Korak 1: U rastvor 13 (150 mg, 0.607 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 1-benzilpiperidin-4-karbaldehid 21 (123.4 mg, 0.607 mmol). U reakcionu mešavinu doda se ptoluen sulfonska kiselina (PTSA) (230.9 mg, 1.214 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi materijal, koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Eluiranje 30% etil acetatom u heksanu daje žuto obojenu čvrstu supstancu (E)-2-((1-benzilpiperidin-4-il) metilen)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 22.
[0096] Korak 2: Jedinjenje 22 (85 mg, 0.195 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pd/C, 40 mg, i meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 23. Sirovi materijal se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu da se dobije beličasto obojena čvrsta supstanca, 2-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 23. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 5H), 7.15 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 3.88 (m, 7H), 3.51 (bs, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.58 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 435.2 (M+H).
PRIMER 5: 2-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-5-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (25)
[0097]
4
PRIMER 6: 2-(2,4-difluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (28)
[0098]
[0099] Korak 1: U rastvor jedinjenja 13 (150 mg, 0.607 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 26 (86.2 mg, 0.607 mmol), zatim se doda PTSA (230.9 mg, 1.214 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Dobijena mešavina se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 27, koje se prečisti flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Eluiranje 28% etil acetatom u heksanu daje žuto obojeno čvrsto jedinjenje, (E)-2-(2,4-difluorobenziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 27.
[0100] Korak 2: U 27 (45 mg, 0.121 mmol), rastvoren u metanolu, doda se Pd/C, 20 mg, i meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celitni filter i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi materijal koji se prečisti flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela veličine zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 23% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje, 2-(2,4-difluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 28. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373.9 (M+H).
4
PRIMER 7: 6-metoksi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometoksi)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (31)
[0101]
[0102] U rastvor jedinjenja 13 (150 mg, 0.607 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 3-bromo-5-(trifluorometoksi) benzaldehid 29 (115.4 mg, 0.607 mmol). U reakcionu mešavinu se doda PTSA (230.9 mg, 1.214 mmol), zatim se meša na 120 °C 6 h. Reakciona mešavina se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje, (E)-2-(3-bromo-5-(trifluorometoksi)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 30, koji se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 30 se eluira 25% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca. U 30 (45 mg, 0.107 mmol), rastvoren u metanolu, 20 mL, doda se Pd/C, 20 mg, i meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje dajući debromisano jedinjenje 31. Sirovi 31 se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silikagela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 31 se eluira kao debromisano jedinjenje, 25% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje, 6-metoksi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometoksi)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 31. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422.1 (M+H).
PRIMER 8: 6-metoksi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (37)
[0103]
[0104] U rastvor 13 (450 mg, 1.819 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 3-bromo-5-(trifluorometil) benzaldehid 35 (316.8 mg, 1.819 mmol). U reakcionu mešavinu se doda PTSA (692.2 mg, 3.639 mmol), zatim se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 36, koji se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silikagela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(3-bromo-5-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 36 eluira se 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0105] 36 (570 mg, 1.413 mmol) rastvori se u metanolu i doda se Pd/C (350 mg), i meša pod balonom vodonika, 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 37, koji se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 6-metoksi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 37 eluira se kao debromonisano jedinjenje, 28% etil acetatom u heksanu u vidu beličasto obojene čvrste supstance.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.0 (M+H).
PRIMER 9: 2-(2,6-difluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (42)
[0106]
1
[0107] U rastvor 13 (150 mg, 0.607 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 3-bromo-2,6-difluorobenzaldehid 40 (81.4 mg, 0.607 mmol) i zatim se doda PTSA (230.9 mg, 1.214 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 41. Sirovo jedinjenje 41 se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(3-bromo-2,6-difluorobenziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 41 se eluira 32% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0108] 41 (40 mg, 0.088 mmol) rastvori se u metanolu, 15 mL, i doda se Pd/C, 20 mg, i meša se pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 42 koje se prečisti flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 2-(2,6-difluorobenzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 42 eluira se kao debromisano jedinjenje, 26% etil acetatom u heksanu, u vidu beličasto obojene čvrste supstance. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.35 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H).
PRIMER 10: 2-((4-hloro-2-morfolinotiazol-5-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (47)
[0109]
2
PRIMER 11: 2-(3-hloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (50)
[0110]
[0111] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 5 mL, doda se 3-hloro-5-(trifluorometil) benzaldehid 48 (84.4 mg, 0.404 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (153.9 mg, 0.809 mmol), zatim meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 49 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(3-hloro-5-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 49 eluira se 35% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0112] 49 (30 mg, 0.068 mmol) rastvori se u metanolu, 20 mL, doda se Pd/C, 10 mg, i meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 50. Sirovo jedinjenje 50 se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 2-(3-hloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 50 eluira se 28% etil acetatom u heksanu, u vidu beličasto obojene čvrste supstance.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.87(m, 4H), 3.37(m, 1H), 3.17(m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H).
PRIMER 12: 2-(5-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (53)
[0113]
[0114] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 5 mL, dodaju se 5-hloro-2-(trifluorometil) benzaldehid 51 (84.4 mg, 0.404 mmol) i PTSA (153.9 mg, 0.809 mmol). Reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona mešavina se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 52. Sirovo jedinjenje 52 se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(5-hloro-2-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 52 eluira se 28% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0115] Jedinjenje 52 (50 mg, 0.114 mmol) rastvori se u metanolu, 30 mL, doda se Pd/C, 17 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 53 se eluira 24% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje, 2-(5-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 53. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H).
PRIMER 13: 2-(4-hloro-2-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (56)
[0116]
4
[0117] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 5 mL, doda se jedinjenje 4-hloro-2-(trifluorometil)benzaldehid 54 (84.4 mg, 0.404 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (153.9 mg, 0.809 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 55 koje se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 55 se eluira 28% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0118] Jedinjenje 55 (40 mg, 0.104 mmol) rastvori se u metanolu, 30 mL, doda se Pd/C, 14 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 56 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 24% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje, 2-(4-hloro-2-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 56. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ pp 7.64 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.48 (m, 4H), 3.17 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 1H).
PRIMER 14: 2-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (59)
PRIMER 15: 2-((2-hloro-5-(trifluorometil) piridin-3-il) metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (62)
[0119]
PRIMER 16: N-(2-((6-metoksi-5-morfolino-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil)-4-(trifluorometil) fenil) pivalamid (65)
[0120]
PRIMER 17: 2-(2-hloro-6-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (68)
[0121]
[0122] U rastvor 13 (250 mg, 1.010 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 3-(trifluorometil) pikolinaldehid (177.0 mg, 1.010 mmol). U reakcionu mešavinu se doda PTSA (384.5 mg, 2.021 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje (E)-6-metoksi-5-morfolino-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 67. Jedinjenje 67 se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 34% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0123] Jedinjenje 67 (80 mg, 0.197 mmol) rastvori se u metanolu, 15 mL, doda se Pd/C, 50 mg,
i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 26% etil acetatom u heksanu u vidu beličastog čvrstog jedinjenja 68. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.65 (dd , 1H), 3.44 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 2.72 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 (M+H).
PRIMER 18: 6-metoksi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (71)
[0124]
[0125] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 5 ml, doda se 6-(trifluorometil) nikotinaldehid 69 (70.8 mg, 0.404 mmol). Doda se PTSA (154 mg, 0.808 mmol) i reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje (E)-6-metoksi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 70. Sirovi 70 se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 32% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojeno čvrsto jedinjenje 70.
[0126] Jedinjenje 70 (55 mg, 0.136 mmol) rastvori se u metanolu, 20 mL, doda se Pd/C, 35 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 71. Sirovo jedinjenje 71 se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 28% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje, 6-metoksi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 71. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 (M+H).
PRIMER 19: 6-metoksi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil) tio) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (74)
[0127]
[0128] U rastvor 13 (1.2 g, 4.858 mmol) u toluenu, 40 mL, doda se 4-((trifluorometil)tio)benzaldehid 72 (1 g, 4.858 mmol). Doda se PTSA (1.84 g, 9.716 mmol) i reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 73 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-6-metoksi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil)thio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 73 se eluira 37% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0129] Jedinjenje 73 (1.0 g, 2.296 mmol) rastvori se u metanolu, 250 mL, doda se Pd/C, 400 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Dobijeni proizvod se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 74. koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil)thio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 74. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.37 (dd, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 438.0 (M+H).
PRIMER 20: 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (77)
[0130]
[0131] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu 10, mL, doda se 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzaldehid 75 (77.7 mg, 0.404 mmol). Doda se PTSA (153.8 mg, 0.809 mmol) i reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 76 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 76 se eluira 34% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0132] Jedinjenje 76 (50 mg, 0.118 mmol) rastvori se u metanoli, 20 mL, doda se Pd/C, 30.6 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Dobijeni proizvod se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 26% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 77. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424.0 (M+H).
PRIMER 21: 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (80)
[0133]
[0134] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 2-fluoro-3-(trifluorometil) benzaldehid 78 (77.7 mg, 0.404 mmol). U reakcionu mešavinu se doda PTSA(153.8 mg, 0.809 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 79 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 79 se eluira 34% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena supstanca.
[0135] Jedinjenje 79 (40 mg, 0.094 mmol) rastvori se u metanolu, 15 mL, doda se Pd/C, 25 mg,
i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 80 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje 2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 80. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424.0 (M+H).
PRIMER 22: 6-metoksi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (83)
[0136]
PRIMER 23: 6-metoksi-5-morfolino-2-(4-(trifluorometil) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (86)
[0137]
[0138] U rastvor 13 (100 mg, 0.4048 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 4-(trifluorometil) benzaldehid 84 (70.4 mg, 0.404 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (153.9 mg, 0.809 mmol), zatim se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 85 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 85 se eluira 28% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojeno čvrsto jedinjenje (E)-6-metoksi-5-morfolino-2-(4-(trifluorometil)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 85.
[0139] 85 (50 mg, 0.123 mmol) rastvori se u metanolu, 20 mL, doda se Pd/C, 20 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, zatim filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 86 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 86 se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-morfolino-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 86. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.0 (M+H).
PRIMER 24: 2-(4-hloro-3-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (89)
[0140]
1
[0141] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 4-hloro-3-(trifluorometil) benzaldehid 87 (84.4 mg, 0.404 mmol). Doda se PTSA (153.8 mg, 0.808 mmol) i reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 88 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-2-(4-hloro-3-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 88 se eluira 31% etil acetatom u heksanu da se dobjie žuto obojena supstanca.
[0142] 88 (65 mg, 0.148 mmol) rastvori se u etil acetatu, 50 mL, doda se Pd/C, 15 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, zatim filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 89. Sirovo jedinjenje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 89 se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje 2-(4-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 89.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.87 (m, 7H), 3.33 (dd, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 439.9 (M+H).
PRIMER 25: 2-(3-hloro-4-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (92)
[0143]
[0144] U rastvor 13 (550 mg, 2.226 mmol) u toluenu, 25 mL, doda se 3-hloro-4-(trifluorometil) benzaldehid 90 (464.2 mg, 2.226 mmol). U reakciju se doda PTSA (846.7 mg, 4.452 mmol), i meša na 120 °C 6 h, zatim se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 91 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobjie žuto obojeno
2
jedinjenje (E)-2-(3-hloro-4-(trifluorometil)benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-n 91.
[0145] 91 (220 mg, 0.502 mmol) rastvori se u etil acetatu, 150 mL, doda se Pd/C, 100 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, zatim filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 92 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 28% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje 2-(3-hloro-4-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 92. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.73 (m, 1H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H).
PRIMER 26: 6-metoksi-2-((3-metil-1H-pirazol-5-il) metil)-5-morfolino-2, -dihidro-1H-inden-1-on (95)
[0146]
[0147] U rastvor 13 (100 mg, 0.404 mmol) u toluenu, 10 mL, doda se 3-metil-1H-pirazol-5-karbaldehd 93 (70.8 mg, 0.404 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (153.8 mg, 0.808 mmol), zatim meša na 120 °C 6 h, razblaži se etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 94 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh i eluira 2% MeOH u DCM da se dobije žuto obojeno čvrsto jedinjenje (E)-6-metoksi-2-((3-metil-1H-pirazol-5-il) metilen)-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 94.
[0148] 94 (85 mg, 0.250 mmol) rastvori se u metanolu, 50 mL, doda se Pd/C, 55 mg i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 95 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 95 se eluira 2% MeOH u DCM kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje 6-metoksi-2-((3-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 95. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.77 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.0 (M+H).
PRIMER 29: 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (106)
[0149]
[0150] U rastvor 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1.04 mol) i N-metilpiperazina (125 mg, 1.248 mol) u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (677 mg, 2.08 mol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(4.7 mg, 0.052 mol) i BINAP (6.4 mg, 0.104 mol) i ponovo se oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći pod uslovima hermetičke zatvorenosti. Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije jedinjenje AS-3061 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 i eluira 2% metanolom u hloroformu kao bledožuto čvrsto jedinjenje, 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on AS-3061. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.62 (m, 6H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 260.9 (M+H).
[0151] U rastvor 11 (250 mg, 1.04 mol) u toluenu, 15 mL, doda se 4-((trifluorometil) tio) benzaldehid 72 (235 mg, 1.144 mol). U reakcionu masu doda se PTSA (357 mg, 2.08 mol), koja se meša na 120 °C 6 h, razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 104 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh.
4
Jedinjenje 104 eluira se 10% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojeni čvrsti (E)-5-bromo-6-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 104.
[0152] 104 (125 mg, 0.467 mol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pt/C, 10 mg, i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, zatim filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje (E)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio) benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 105, koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 12% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeno čvrsto jedinjenje 105.
[0153] U rastvor 105 (75 mg, 0.174 mol) i N-metil piperazina (20.9 mg, 0.209 mol) u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (113.3 mg, 0.348 mol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(7.96 mg, 0.0087 mol) i BINAP (10.8 mg, 0.0174 mol) i reakcija se ponovo oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći pod uslovima hermetičke zatvorenosti. Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 106 i prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200, jedinjenje se eluira 5% metanolom u hloroformu kao braon obojena čvrsta supstanca, 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 106. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, 2H), 7.28 (bs, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.35 (d, 2H), 2.99 (bs, 5H), 2.73 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 451.0 (M+H).
PRIMER 31: 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil) piridin-2-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (113)
[0154]
PRIMER 32: 6-metoksi-5-(piperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)benzl)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (117)
[0155]
[0156] U rastvor 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1.04 mol), piperazina (107 mg, 1.248 mol) i/ili Boc-piperazina u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (677 mg, 2.08 mol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(4.7 mg, 0.052 mol) i BINAP (6.4 mg, 0.104 mol) i ponovo se oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakciona mešavina se greje na 110 °C preko noći pod uslovima hermetičke zatvorenosti. Po završetku, reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje i prečisti flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200, jedinjenje AS-3065 se eluira 4% metanolom u hloroformu kao bledožuto ćvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on AS-3065. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.035 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).
PRIMER 41: 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (140)
[0157]
[0158] U rastvor jedinjenja 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1.04 mol) i 4-metilpiperidina 129 (120 mg, 1.248 mol) u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (677 mg, 2.08 mol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min, dodaju se Pd2(dba)3(4.7 mg, 0.052 mol) i BINAP (6.7 mg, 0.104 mol) i ponovo se oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći pod uslovima hermetičke zatvorenosti. Po završetku, reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje AS-3070 koje se prečisti flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200, jedinjenje se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao bledožuto obojena čvrsta supstanca 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on AS-3070. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 0.99 (m, 3H).
[0159] U rastvor 5-bromo-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 0.1037 mmol) u benzenu doda se 4-((trifluorometil) tio) benzaldehid 72 (213 mg, 0.103 mmol). Doda se PTSA (395 mg, 0.207 mmol), reakciona masa se meša na 120 °C 6 h, zatim razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 104 koje se prečisti fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 104 se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0160] U rastvor 104 (150 mg, 0.348 mmol) i 4-metilpiperidina (69 mg, 0.696 mmol) u toluenu i tBuOH (8:2, 10 mL) doda se cezijum karbonat (228 mg, 0.696). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(15.9 mg, 0.0174 mmol) i BINAP (32.4 mg, 0.15 mmol) i reakciona smeša se ponovo oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći u uslovima hermetičke zatvorenosti.
Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenja 139 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh i jedinjenje se eluira 10% etil acetatom u heksanu u vidu bledožuto obojene čvrste supstance (E)-6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 139.
[0161] 139 (80 mg, 0.178 mmol) rastvori se u metanolu, 50 mL, i doda se Raney-nikl (8 mg) i rekacija se meša pod balonom vodonika 2 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispira metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 140 koje se prečišćava fleš- hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 140 eluira se 8% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 140. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (bs, 2H), 3.37 (dd, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 0.94 (m, 3H), 0.86 (m , 4H); MS (ESI) m/z 450.1 (M+H).
PRIMER 42: 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(trifluorometil) piridin-2-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (142)
[0162]
PRIMER 43: 6-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-((trifluorometil)tio) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (144)
[0163]
[0164] U rastvor 11 (250 mg, 1.04 mol) u toluenu, 15 mL, doda se 4-((trifluorometil) tio) benzaldehid 72 (235 mg, 1.144 mol). Doda se PTSA (357 mg, 2.08 mol), reakciona mešavina se meša na 120 °C 6 h, razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 104 koje se prečišćava fleš- hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Dobijeno jedinjenje (E)-5-bromo-6-metoksi-2-(4-((trifluorometil) tio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 104 eluira se 10% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0165] 104 (125 mg, 0.467 mol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pt/C, 10 mg, reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h, filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 143 koje se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 5-bromo-6-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 143 eluira se 12% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.
[0166] U rastvor 143 (75 mg, 0.174 mol) i 1-metilpiperidin-4-amina 134 (23.8 mg, 0.0208 mol) u toluenu, 15 mL, doda se cezijum karbonat (113.3 mg, 0.348 mol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(7.96 mg, 0.0087 mol) i BINAP (10.8 mg, 0.0174 mol) i reakciona mešavina se ponovo oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći u uslovima hermetičke zatvorenosti. Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenja 144 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh i jedinjenje se eluira 7.5% metanolom u hloroformu kao braon obojeno čvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il) amino)-2-(4-((trifluorometil) tio) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 144. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (bs, 2H), 7.28 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 2.84 (m, 6H), 2.66 (m, 3H), 2.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 465.0 (M+H).
PRIMER 47: 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (154)
[0167]
[0168] U rastvor 11 (200 mg, 0.829 mmol) u toluenu doda se 3-(trifluorometil) benzaldehid 99 (158.86 mg, 0.9128 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (285.5 mg, 172.20 mmol), zatim se meša na 120 °C 6 h, razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 152 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-5-bromo-6-metoksi-2-(3-(trifluorometil)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 152 eluira se 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0169] U rastvor 152 (120 mg, 0.3007 mmol) i 4-metilpiperidina 129 (60.2 mg, 0.6015 mmol) u toluenu doda se cezijum karbonat (197.2 mg, 0.6015 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(13.7 mg, 0.0150 mmol) i BINAP (28.1 mg, 0.0451 mmol) i reakciona smeša se ponovo oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći u uslovima hermetičke zatvorenosti. Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenja 153 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje (E)-6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 153 se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao bledožuta čvrsta supstanca.
[0170] 153 (100 mg, 0.240 mmol) rastvori se u metanolu i doda se Raney-nikl (10 mg, 10% v/v, zapr./zapr.) i reakcija se meša pod balonom vodonika 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 154 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 154 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto čvrsto jedinjenje 6-metoksi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 154.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 0.92 (m, 4H), 0.85 (m, 3H); MS (ESI) m/z 418.0 (M+H).
PRIMER 48: 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil) benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (156)
[0172] U rastvor 11 (200 mg, 0.829 mmol) u toluenu doda se 3-(trifluorometil) benzaldehid 99 (158.86 mg, 0.9128 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (285.5 mg, 172.20 mmol). Reakciona masa se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 152 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje (E)-5-bromo-6-metoksi-2-(3-(trifluorometil)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 152 eluira se 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuta čvrsta supstanca.
[0173] U rastvor 152 (120 mg, 0.3009 mmol) i 4-metilpiperazina (60.1 mg, 0.6105 mmol) u toluenu doda se cezijum karbonat (197.2 mg, 0.6015 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. Dodaju se Pd2(dba)3(13.7 mg, 0.0150 mmol) i BINAP (28.0 mg, 0.0451 mmol) i reakcija se ponovo oslobodi gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći u uslovima hermetičke zatvorenosti. Reakcija se razblaži hloroformom i filtrira krpz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 155 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 25% etil acetatom u heksanu da se dobije bledožuto obojena
1
čvrsta supstanca (E)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)benziliden)-2,3-dihidro-1H inden-1-on 155.
[0174] 155 (100 mg, 0.241 mmol) rastvori se u metanolu i doda se Raney-nikl (10 mg, 10% v/v) i reakcija se meša pod vodoničnim balonom 6 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi proizvod 156 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 156 eluira se 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeni čvrsti 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 156. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.21 (bs, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419.0 (M+H).
PRIMER 49: 2-(2-hloro-5-(trifluorometil) benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (158)
[0175]
[0176] U rastvor 6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 13 (0.120 mg, 0.485 mmol) u toluenu (10 mL) doda se 2-hloro-5-(trifluorometil) benzaldehid 75 (0.101 mg, 0.485 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (0.184 mg, 0.971 mmol), reakcija se meša na 100 °C 6 h, razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 157 koje se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 15% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojeni čvrsti (E)-2-(2-hloro-5-(trifluorometil) benziliden)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 157.
[0177] 157 (100 mg, 0.228 mmol) rastvori se u metanolu i doda se Pd/C (40 mg), reakcija se meša pod vodoničnim balonom 6 h, filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 158 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 10% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeni čvrsti 2-(2-hloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-
2
metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 158. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.54 (dd, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H).
PRIMER 50: 6-metoksi-5-(piperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (164)
[0178]
PRIMER 51: 4,5-dimetoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (167)
[0179]
[0180] U rastvor 4,5-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (165) (100 mg, 0.520 mmol) u toluenu, 15 mL, dodaju se 4-((trifluorometil)tio)benzaldehid (72) (118.4 mg, 0.572 mmol) i PTSA (178.9 mg, 1.41 4 mmol). Reakcija se meša na 120 °C 6 h. Dobijena reakciona mešavina se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 25% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojeni čvrsti intermedijar (E)-4,5-dimetoksi-2-(4-((trifluorometil)thio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 166.
[0181] 166 (85 mg, 0.223 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml. Doda se Pd/C, 20 mg, i reakcija meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 4,5-dimetoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 167 koje se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Dobijeno jedinjenje 167 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (m, 3H, 7.29 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382.9 (M+H).
PRIMER 52: 4,5-dimetoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (169)
[0182]
[0183] U rastvor 165 (100 mg, 0.518 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 66 (99.7 mg, 0569 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (196.8 mg 1.03 mmol) i meša na 120 °C 12 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0184] 168 (100 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml, i doda se and Pd/C, 15 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 169 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeni čvrsti 168.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.66 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H); MS-ES+351.9.
PRIMER 53: 5-hloro-6-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (172)
4
[0186] U rastvor 5-hloro-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 170 (100 mg, 0.510 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 4-((trifluorometil)tio)benzaldehid 72 (98.4 mg, 0.561 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (175.9 mg, 1.2 mmol) i reakciona masa se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi (E)-5-hloro-6-metoksi-2-(4-((trifluorometil)thio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (171) koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 22% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0187] Jedinjenje 171 (85 mg, 0.195 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pt/C (40 mg) i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeni čvrsti 172.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.72 (m, 2H); MS-ES+386.8.
PRIMER 54: 5-hloro-6-metoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (174)
[0188]
[0189] U rastvor 170 (150 mg, 0.7769 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se 66 (203.9 mg, 1.165 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (443.06 mg, 0.2337 mmol), i meša na 120 °C 6 h.
Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se u sledećem koraku koristi bez dodatnog prečišćavanja.
[0190] 173 (50 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml. Doda se Pt/C, 10 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 174 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojeni čvrsti 174.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H); MS-ES+357.8.
PRIMER 55: 4-hloro-5-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (177)
[0191]
[0192] U rastvor 4-hloro-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 175 (100 mg, 0.510 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se jedinjenje 72 (123.4 mg, 0.607 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (230.9 mg, 1.214 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 176 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 24% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0193] (E)-4-hloro-5-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 176 (75 mg, 0.195 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml, a zatim se doda Pt/C, 40 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Finalno jedinjenje 177 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H); MS-ES+386.8.
PRIMER 56: 4-hloro-5-metoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (179)
[0194]
[0195] U rastvor 175 (100 mg, 0.776 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se 66 (203.9 mg, 1.16 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (452 mg, 2.303 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 178 koji se u sledećem koraku koristi bez dodatnog prečišćavanja.
[0196] 178 (70 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml,. Doda se Pt/C, 10 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 179 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 179.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H); MS-ES+355.8.
PRIMER 57: 5-metoksi-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (182)
[0197]
[0198] U rastvor 180 (100 mg, 0.617 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 72 (139.4 mg, 0.6787 mmol). U reakcionu masu doda se PTSA (212.9 mg, 1.234 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 15% etil acetatom u heksanu da se dobije 181 u vidu žute čvrste supstance.
[0199] 181 (90 mg, 0.270 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pd/C, 15 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 182.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+352.9.
PRIMER 58: 5-metoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (184)
[0200]
[0201] U rastvor 180 (100 mg, 0.617 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se 66 (151.2 mg, 0.864 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (234.5 mg, 1.234 mmol). Reakcija se meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 183 koji se u sledećem korkau koristi bez dodatnog prečišćavanja.
[0202] 183 (100 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 10 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 184 se eluira 12% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 184.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H); MS-ES+321.8.
PRIMER 59: 6-metoksi-3-okso-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il etansulfonat (188)
[0203]
[0204] U rastvor 185 (50 mg, 0.280 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 72 (34.4 mg, 0.280 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (94.129 mg, 0.561 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje186 se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobije čvrsta supstanca žute boje.
[0205] 186 (70 mg 0.195 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pd/C, 30 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 187 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 187 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+368.9.
[0206] 187 (50 mg, 0.1366 mmol) rastvori se u acetonu i doda se K2CO3(37.7 mg, 0.2732 mmol), što je praćeno dodavanjem etan sulfonil hlorida (50 mg, 0.1366 mmol). Reakcija se meša 12 h na 70 °C, zatim razblaži etil acetatom i ispere vodom (3x50 ml). Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 188 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 15% etil acetatom u heksanu kao beličasti čvrsti 188.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.57 (m, 3H); MS-ES+460.8.
PRIMER 60: 6-metoksi-3-okso-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il etansulfonat (191)
[0207]
[0208] U rastvor 185 (50 mg, 0.2808 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se 66 (68.8 mg, 0.393 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (106.7 mg, 0.561 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 ml.). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 189 koji se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0209] 189 (50 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 10 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 190 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 190.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H); MS-ES+337.8.
[0210] 190 (40 mg, 0.108 mmol) rastvori se u acetonu, doda se K2CO3(29.9 mg, 0.217 mmol), zatim etan sulfonil hlorid (16.6 mg, 0.103 mmol). Reakcija se meša oko 12 h na 70 °C. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 50 mL). Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 191 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 14% etil acetatom u heksanu kao beličasta čvrsta supstanca 191.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.20 (m, 3H); MS-ES+ 429.8.
PRIMER 61: 1-okso-2-(4-((trifluorometil)tio)benzil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il etansulfonat (194)
[0211]
[0212] U rastvor 191 (250 mg, 1.688 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 72 (382.5 mg, 1.858 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (641.7 mg, 3.376 mmol), zatim meša na 120 °C 6 h, razblaži etil acetatom, i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca 192.
[0213] 192 (250 mg, 0.744 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pd/C, 10 mg i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 193.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+336.9.
[0214] 193 (100 mg, 0.295 mmol) se rastvori u acetonu i doda se K2CO3(62 mg, 0.442 mmol), zatim etan sulfonil hlorid (42 mg, 0.324 mmol). Reakcija se meša oko 12 h na 70 °C. Reakciona masa se razblaži acetatom i ispere vodom (3 x 50 mL). Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasta čvrsta supstanca 194.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (s, 1H) 7.26(m, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 3H); MS-ES+429.0.
1
PRIMER 62: 6-metoksi-3-okso-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il etansulfonat (197)
[0215]
[0216] U rastvor 185 (100 mg, 0.6754 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se 66 (130.09 mg, 0.742 mmol). PTSA 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 ml.). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 195 koji se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0217] 195 (100 mg) rastvori se u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 20 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 196 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 196.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.4 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H); MSES+ 307.8.
[0218] 196 (40 mg, 0.1299 mmol) rastvori se u acetonu, doda se K2CO3(35.7 mg, 0.259 mmol), zatim etan sulfonil hlorid (33.1 mg, 0.259 mmol). Reakcija se meša oko 12 h na 70 °C. Reakciona masa se razblaži acetatom i ispere vodom (3 x 50 mL). Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 197 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasta čvrsta supstanca 197.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.23 (m 3H); MS-ES+ 399.9.
PRIMER 63: 6-metoksi-5 -(2-(trifluorometoksi)fenil)-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (213)
2
[0220] U rastvor 203 (100 mg, 0.414 mmol) i (2-(trifluorometoksi)fenil) boronske kiseline (85.32 mg, 0.414 mmol) u acetonitrilu doda se cezijum karbonat (271 mg, 0.826 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava korišćenjem N210 min. U reakciju se doda Pd(dppf)Cl2(16.88 mg, 0.02 mmol), zatim se vrši oslobađanje gasa i prečišćavanje azotom još 10 min. Reakcija se greje na 90 °C pod uslovima hermetičke zatvorenosti, preko noći. Reakciona mešavina se ostavi da se ohladi na rt, i razblaži se hloroformom. Organski sloj se filtrira kroz celit i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 211 eluira se 5% etil acetatom u heksanu kao beličasta čvrsta supstanca 211.
[0221] U rastvor 211 (150 mg, 0.465 mmol) i 66 (122 mg, 0.698 mmol) u toluenu, 15 mL, doda se PTSA (177 mg, 0.9314 mmol). Reakcija se meša na 120 °C 6 h, razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 212 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 212 eluira se 10% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca.
[0222] 212 (70 mg, 0.145 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml, i doda se Pd/C, 10 mg. Reakcija se meša pod balonom H26 h, zatim filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 213 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 213 se eluira 12% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H); MS-ES+ 482.0.
PRIMER 64: 5-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (216)
[0223]
[0224] U rastvor 203 (100 mg, 0.414 mmol) i (2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline (101.8 mg, 0.456 mmol) u acetonitrilu doda se cezijum karbonat (272.1 mg, 0.829 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava azotom 10 min. U reakciju se doda Pd(dppf)Cl2(16.9 mg, 0.020 mmol), reakcija se zatim oslobađa gasa i prečišćava azotom još 10 min. Reakcija se greje na 90 °C pod uslovima hermetičke zatvorenosti, preko noći, zatim se ostavi da se ohladi na rt, i razblaži se hloroformom. Organski sloj se filtrira kroz celit i koncentruje da se dobije sirovi 214 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 5% etil acetatom u heksanu kao beličasta čvrsta supstanca 214.
[0225] U rastvor 214 (110 mg, 0.322 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se 66 (84.9 mg, 0.483 mmol). U reakcionu masu se doda PTSA (122.4 mg, 0.644 mmol) i meša na 120 °C 6 h. Reakciona masa se razblaži etil acetatom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 215 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 10% etil acetatom u heksanu dajući žuto obojenu čvrstu supstancu 215.
[0226] 215 (65 mg, 0.130 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, doda se Pd/C 10 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h, filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 216 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 216 se eluira 12% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ
4
ppm 8.63 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H); MS-ES+ 500.1.
PRIMER 65: 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (250)
[0227]
[0228] U rastvor 203 (1.0 g, 0.0041 mmol) i tert-butil piperazin-1-karboksilata (960 mg, 0.00518 mmol) u toluenu, 15 ml, doda se cezijum karbonat (2.69 g, 0.0082 mmol). Reakcija se oslobodi gasa i prečišćava korišćenjem N210 min. Dodaju se Pd2(dba)3(112 mg, 0.000123 mmol) i BINAP (153 mg, 0.000246 mmol) i ponovo se reakcija oslobodi gasa i prečišćava korišćenjem N2još 10 min. Reakcija se greje na 110 °C preko noći pod uslovima hermetičke zatvorenosti, zatim se razblaži hloroformom i filtrira kroz celit. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 246 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira 25% etil acetatom u heksanu kao bledožuta čvrsta supstanca 246.
[0229] U rastvor 246 (0.42 g, 0.0012 mmol) u MeOH/H2O dodaju se 66 (233 mg, 0.00133 mmol) i natrijum hidroksid (96 mg, 0.0024 mmol). Reakcija se meša na RT 6 h, razblaži hloroformom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 247 eluira se 30% etil acetatom u heksanu dajući žuto obojenu čvrstu supstancu 247.
[0230] 247 (400 mg, 0.0009 mmol) rastvori se u metanolu, 25 mL, i doda se Pd/C, 40 mg i reakcija se meša pod balonom H26 h.Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje dajući sirovi 248 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 248.
[0231] U rastvor 248 (300 mg, 0.0059 mmol) u DCM doda se trifluorosirćetna kiselina, 3 ml, i meša se 4 h na RT. Posle završetka reakcije, rastvarač ispari i ostatak se razblaži vodom. Vodeni sloj se ispere etil acetatom i izdvoji. pH vodenog sloja se podesi na 9-10, zatim se ekstrahuje hloroformom, dva puta. Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 249 koji se trituriše heksanom na 5 °C da se dobije bledožuta čvrsta supstanca 249.
[0232] Rastvor 249 (0.15 g, 0.00037 mmol) rastvori se u DCM. U reakciju se doda trietil amin (56 mg, 0.00055 mmol), zatim metil jodid (50 mg, 0.00044 mmol) i meša se na RT 4 h. Posle toga, reakcija se razblaži korišćenjem DCM i ispere dva puta vodom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 250 koji se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje neutralnog aluminijum oksida. Jedinjenje se eluira 2% MeOH u hloroformu u vidu guste lepljive čvrste supstance 250.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.64 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.36 (m, 4H); MS-ES+420.0.
PRIMER 66: 5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-6-metoksi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (251)
[0233]
[0234] U mešani rastvor 249 (150 mg, 0.00037 mmol) u acetonitrilu doda se kalijum karbonat (100 mg, 0.00074 mmol) zatim 2-bromo etanol (57 mg, 0.00046 mmol). Promešana reakciona mešavina se greje na 80 °C 4 h. Posle toga, rekacija se filtrira kroz celit i ispere hloroformom. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 251 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje neutralnog aluminijum oksida, jedinjenje se eluira 2% metanolom u hloroformu da se dobije jedinjenje 251. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.66 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.63 (m, 3H); MS-ES+450.0.
PRIMER 67: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (245)
[0235]
[0236] U rastvor 13 (0.1 g, 0.404 mmol) u MeOH/H2O (1:1) dodaju se nikotinaldehid 241 (0.052 g, 0.484 mmol) i NaOH (0.032 g, 0.808 mmol). Reakcija se meša na RT 6 h, razblaži hloroformom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 242 eluira se 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca (E)-6-metoksi-5-morfolino-2-(piridin-3-ilmetilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 242.
[0237] 242 (0.1 g 0.297 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml, i doda se Pd/C, 40 mg. Reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 243 eluira se 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 6-metoksi-5-morfolino-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 243. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.30 (dd, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 2H).
[0238] U promešani rastvor 243 (0.08 g, 0.236 mmol) u toluenu doda se PTSA (0.090 g, 0.472 mmol) i meša se na 120 °C. U reakciju se doda heksafluoroaceton 244 (0.129 g, 0.590 mmol) i reakcija se greje na 100 °C 16 h. Reakcija se ohladi na RT, razblaži vodom, ekstrahuje etil acetatom dva puta, organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu kao gusta lepljiva čvrsta supstanca 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 245. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (m, 2H), 6.88 (s,1H), 6.90(s, 1H), 6.123 (s, 1H), 3.88 (m, 7H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.29 (m, 2H).
PRIMER 68: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (256)
[0239]
[0240] U rastvor 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 253 (0.1 g, 0.384 mmol) u MeOH/H2O (1:1) doda se nikotinaldehid (0.049 g, 0.461 mmol), zatim se i NaOH (0.03 g, 0.768 mmol) doda u reakcionu masu koja se posle toga meša na RT 6 h. Reakciona masa se razblaži hloroformom i ispere vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca (E)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-ilmetilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 254.
[0241] 254 (0.08 g, 0.229 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 20 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 255.
[0242] U promešani rastvor 255 (0.05 g, 0.142 mmol) u toluenu doda se PTSA (0.054 g, 0.284 mmol) i meša se na 120 °C. U reakciju se doda heksafluoroaceton 244 (0.078 g, 0.356 mmol) i drži se na temperaturi i meša 16 h. Reakcija se zatim ohladi na RT, razblaži vodom i ekstrahuje etil acetatom dva puta. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu u vidu guste lepljive čvrste supstance 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 256.
PRIMER 69: 5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)nikotinaldehid (259)
[0243]
[0244] U promešani rastvor 3,5-dibromo piridina 257 (1.09 g, 4.60 mmol) u suvom THF, ohlađen na 0 °C, doda se izopropil magnezijum hlorid (2.4 mL, 4.8 mmol) u kapima, uz mešanje, tokom 10 min. U dobijenu reakciju doda se heksafluoroaceton (CF3-CO-CF3) 244 i nastavi se sa mešanjem još 2 h. Kada se utroši sav polazni materijal, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ekstrahuje ponovo dietil etrom, kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca 2-(5-bromopiridin-3-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol 258. Sirova supstanca se prečišćava na silika-gelu uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira etil acetatom u heksanu u odnosu 20:5, kao jedinjenje 258 u vidu gustog ulja.
[0245] U promešani rastvor 258 (0.347 g, 1.07 mmol) u suvom THF, ohlađen na 0 °C, doda se izopropil magnezijum hlorid (1.2 mL, 2.4 mmol) u kapima, uz mešanje, tokom 10 min posle čega se u reakciju doda DMF (0.015 ml, 1.94 mmol) i meša se još 2 h. Posle toga, reakcija se gasi zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ponovo ekstrahuje dietil etrom, kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)nikotinaldehid 259, koje se direktno koristi u sledećem koraku.
PRIMER 70: 6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)pikolinaldehid (262)
[0246]
[0247] U promešani rastvor 2,6-dibromo piridina 260 (2.37 g, 10 mmol) u suvom THF, ohlađen na 0 °C, doda se n-BuLi, 1.4 mmol, u heksanu (7.9 ml, 11 mmol), u kapima i meša 10 min. Zatim se u reakcionu mešavinu doda heksafluoroaceton (CF3-CO-CF3) 244 i nastavi se sa mešanjem još 2 h. Posle toga, reakcija se gasi zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ponovo ekstrahuje dietil etrom, kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 2-(6-bromopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol 261, koje se prečišćava na silika-gelu sa veličinom zrna 100-200 mesh, pri čemu se jedinjenje eluira 15% etilacetatom u heksanu da se dobije gusto uljasto jedinjenje 261.
[0248] U promešani rastvor 261 (0.5 g, 1.54 mmol) u suvom THF, ohlađen na 0°C, u kapima se doda n-BuLi (0.118 g, 1.85 mmol) i nastavi se sa mešanjem 10 min. Zatim se u rekacionu mešavinu doda DMF (0.224 g, 3.08 mmol) uz mešanje još 2 h. Posle toga, reakcija se gasi zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ponovo ekstrahuje dietil etrom, kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)pikolinaldehid 262.
PRIMER 71: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (264)
[0249]
[0250] U rastvor 13 (0.1 g, 0.40 mmol)), i MeOH/H2O (1:1), dodaju se 5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)nikotinaldehid 259 (0.132 g, 0.485 mmol) i NaOH (0.032 g, 0.80 mmol). Reakcija se meša na RT 6 h. Reakciona masa se razblaži hloroformom i ispere vodom (3 x 25 ml). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi 263 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200. Jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca (E)-2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metilen)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-one 263.
[0251] 263 (50 mg, 0.090 mmol) rastvori se u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 40 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirova supstanca koja se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 264 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 264.
PRIMER 72: 2-((6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (266)
[0252]
[0253] U rastvor 13 (0.1 g, 0.40 mmol)) u MeOH/H2O (1:1) dodaju se 6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)pikolinaldehid 262 (0.132 g, 0.485 mmol), NaOH (0.032 g, 0.80 mmol), i reakcija se meša na RT 6 h. Reakciona masa se razblaži hloroformom i ispere vodom (3 x 25 ml). Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirova supstanca, koja se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 265 eluira se 30% etill acetatom u heksanu da se dobije žuto obojena čvrsta supstanca (E)-2-((6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)metilen)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 265.
[0254] 265 (50 mg 0.1 mmol) se rastvori u metanolu, 25 ml, doda se Pd/C, 40 mg, i reakcija se meša pod balonom H26 h. Reakcija se filtrira kroz celit i ispere metanolom u višku. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi 266 koji se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh. Jedinjenje 266 se eluira 20% etil acetatom u heksanu kao beličasto obojena čvrsta supstanca 2-((6-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-
1
hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 266.
PRIMER 73: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (268)
[0255]
[0256] U promešani rastvor 267 (0.1 g, 0.245 mmol) u toluenu doda se PTSA (0.094 g, 0.490 mmol) i nastavi sa mešanjem na 120 °C 1 h. Posle dodavanja heksafluoroacetona 244 (0.134 g, 0.614 mmol), reakcija se greje na 100 °C 16 h. Posle toga, reakcija se ohladi na RT, razblaži vodom i ekstrahuje etil acetatom dva puta. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 268 koje se prečišćava flešhromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira 30% etil acetatom u heksanu kao gusto lepljivo čvrsto jedinjenje, 2-((5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on 268.
PRIMER 74: 2-(2-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (270)
[0257]
2
[0258] U promešani rastvor 2-(2-hloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 269 (0.1 g, 0.226 mmol) u suvom THF, ohlađen na 0 °C, u kapima se doda n-BuLi (0.021 g, 0.339 mmol) i rastvor se meša 10 min. Zatim se u reakciju doda heksafluoroaceton 244 (0.10 g, 0.453 mmol) i meša još 2 h. Posle toga, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ponovo ekstrahuje dietil etrom, kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 270 koje se prečišćava fleš-hromatografijom uz korišćenje silika-gela sa veličinom zrna 100-200 mesh, jedinjenje se eluira 15% etil acetatom u heksanu dajući 20 mg 2-(2-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)-6-metoksi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 270.
DODATNI PRIMERI METODA UPOTREBE
PRIMER 75:
[0259] Strukturno modeliranje RORγt: Jedinjenja Formule I data u TABELAMA 1A I 1B dizajnirana su korišćenjem kristalnih struktura RORγt. Superporodica nukleusnog hormonskog receptora RORα/γ sadrži obeležje cink-finger DNK-vezujućeg motiva tipa II i ligand-vezujući hidrofobni džep. Identifikovana su tri podtipa: RORα, -β, i -γ (NR1F1-3 ili RORA-C), sa jedinstvenim distribucijama u tkivima i jedinstvenim biološkim funkcijama. U timusu, identifikovani su RORα i dve izoforme, γ1 i γ2 (RORγt/ROR-γT), pri čemu je izoforma ROR γt različita od izoforme RORγ1 po tome što ne sadrži amino terminus RORγ1. Pretraživanje rcsb.org za sekvencu ROR-γt (NP_001001523, 1-497) dalo je 6 homologih templata X-zracima dobijene kristalne strukture, i 3B0W odabrana za FFDD strategiju dovela je do otkrića supstituisanih 2,3-dihidro-1H-inden-1-on-sadržavajućih RORγ antagonista prikazanih na Slici 1 i odgovarajućih analoga.
IN VITRO TESTOVI INHIBICIJE
PRIMER 76:
[0260] TR-FRET RORγt test vezivanja: Korišćen je RORγ-LBD sa 6-His i GST-markiranipeptid SRC1-2 sa aminoterminalnim biotinil-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS i upotrebljen je 6-His-(GST) RORγ-LBD koji je eksprimiran i izdvojen iz Sf-21 insekatskih ćelija inficiranih bakulovirusom, Invitrogen, i prečišćen korišćenjem glutation sefaroze. Protokol testa uključivao je 50 mL TR-FRET pufera 50 mM KCl, 50 mM TRIS, 1 mM NaEDTA, 0.1 mM DTT, (pH 7.0); 10 nM 6-His(GST)RORgama-LBD, 1 nM Anti-6-His-Eu, 0.1 μM SRC1_2 peptid i Strep-APC 10 nM. Vezivanju peptida zbog doznih krivih jedinjenja dodat je 0.1% DMSO. Fluorescencija na talasnoj dužini od 340 nm očitavana je za svaki bunarčić ploče sa 94 bunarčića, korišćenjem Envision čitača fluorescencije u modalitetu sa vremenskim razlaganjem, posle inkubacije preko noći na 4 °C. Podaci o zavisnosti od doze i IC50vrednosti dati su u TABELI 3.
PRIMER 77:
Efekti testnih jedinjenja na RORγt-aktivirani IL-17A
[0261] Prom/LUCPorter™ HEK 293 ćelije: Analizirani su antagonistički (ili inverzni agonistički) efekti testnih jedinjenja na RORγt-aktivirane IL-17A Prom/LUCPorter™ HEK 293 ćelije i procenjivana je IC50svakog jedinjenja. IL-17A Prom/LUCPorter™ HEK 293 ćelijska linija (IMGENEX, IML-301) zasejana je na bele ploče sa 96 bunarčića u količini od 0.75 × 10<5>ćelija po bunarčiću, i gajena preko noći. Ćelije su transfektovane RORγt plazmidom (IMGENEX, IMP-122), 6 h. Ćelije su tretirane serijom od 8 koncentracionih tačaka svakog od jedinjenja (100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14 i 0.0457 μM), 16 h. Luciferazna aktivnost analizirana je korišćenjem luciferaznog reporter-testnog reagensa (IMGENEX, LS100). Podaci su analizirani korišćenjem Excel i Prism softvera. Procenat aktivnosti definisan je kao 100 x (1 - (bunarčić - kontrola A) / (kontrola B - kontrola A)), gde je kontrola A bila predstavljena bunarčićima koji su sadržali ćelije transfektovane RORγt i kontrola B je bila predstavljena bunarčićima koji su sadržali ćelije koje nisu bile transfektovane. Kontrole A i B bile su tretirane samo prenosnikom.
[0262] Evaluacija IC50odabranih jedinjenja iz TABELE 1 na RORγt-posredovanu aktivnost promotora za IL-17A, i njihovih 10 dozno-zavisnih krivih prikazani su na Slikama 2 i 3.
PRIMER 78:
[0263] Procena citokina IL-17 pomoću HTRF: Test je dizajniran da bi se procenila snaga delovanja testnih jedinjenja na oslobađanje citokina IL-17 iz CD4<+>T ćelija. Da bi se olakšala identifikacija snažnih inhibitora, određivane su IC50testnih jedinjenja za oslobađanje IL-17 iz CD4+ T ćelija konstruisanjem krivih doznog odgovora (dose response curves, DRC), koje su sadržale 10 tačaka. Testni metod za kvantifikovanje sekrecije IL-17 je HTRF (homogenous time resolved fluorescence, test homogene vremenski razložene fluorescencije). Sekretovani IL-17 detektuje se anti-IL-17 MAb (monoclonal antibody, monoklonsko antitelo) obeleženim
4
pomoću XL665, sekundarnim MAb obeleženim kriptatom koje se vezuje za specifične epitope humanog IL-17. Posle bliskog približavanja donora i akceptora dolazi do energetskog transfera (FRET). Ova tehnika je dodatno poboljšana korišćenjem dugoživećih obeleživača u kombinaciji sa detekcijom na osnovu vremenski razložene fluorescencije, omogućavajući maksimizaciju brze interferencije fluorescencije.
[0264] Test se izvodi prema uputstvu proizvođača. Svi reagensi su rekonstituisani prema datim uputstvima. Reagensi se razliju po polovini područja ploče sa 96 bunarčića sledećim redosledom: 10 μL standarda ili uzorka, IL-17 MAbXL665 i 5 μL IL-17 kriptat. Za negativnu kontrolu, standard ili uzorak zamenjuje se sa 10 μL razblaživača. Ploča se prekrije odgovarajućim poklopcem i inkubira na rt 2 h. Posle inkubacije, poklopac ploče se ukloni i ploča se očitava korišćenjem HTRF protokola na Envision čitaču mikroploča. Analiza svih podataka obavljena je korišćenjem Microsoft Excel (2010) i IC50je određena korišćenjem GraphPad Prism 4 softvera. % inhibicije testnih jedinjenja određen je korišćenjem sledeće formule:
Podaci o doznom odgovoru i IC50vrednosti dati su u TABELI 3.
TABELA 3: Spisak jedinjenja koja sadrže supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on i odgovarajući rezultati RORγt antagonističke, ćelijske i IL17 inhibitorne aktivnosti *
EKSPERIMENTI NA MODELIMA IN VIVO
PRIMER 79:
[0265] Efikasnost odabranih jedinjenja koja sadrže supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on u inhibiciji produkcije citokina IL-17 indukovane anti-CD3e antitelom u CD4+T ćelijama, kod mužjaka BALB/c miševa
[0266] In vivo određivanje mišjeg citokina IL-17 korišćenjem ELISA metoda:
Kvantitativna analiza mišjeg IL-17 korišćenjem "sandwich" ELISA izvedena je na sakupljenim uzorcima seruma (Mouse IL-17 ELISA Ready-DuoSet ELISA kit, R&D Systems, USA). Testirani uzorci seruma uzeti su od miševa 1.5 h posle stimulacije anti-CD3e antitelom, pre stimulacije antitelom miševi su tretirani različitim dozama testnih jedinjenja ili deksametazonom, kako je pomenuto ranije u ovom tekstu u dizajnu eksperimenta. Zadržana antitela razblaže se u puferu za oblaganje (1 × PBS) i prenesu u bunarčiće. Ploča se hermetički zatvori i inkubira preko noći na RT. Sledećeg dana bunarčići ploče se aspiriraju i isperu (3 puta), uz vreme natapanja od jednog minuta u svakom koraku. Ploča se blokira korišćenjem 1% BSA u PBS, hermetički zatvori u inkubira u ambijentalnim uslovima, ne kraće od jednog sata. Posle perioda inkubacije, ploča se ispere kako je gore opisano i standardi i uzorci seruma dodaju se u odgovarajuće bunarčiće i inkubiraju dva sata na RT. Uzorci se razblaže u odnosu 1:10 pomoću 1% BSA u PBS (reagensni razblaživač). Posle dva sata, bunarčići se isperu kako je gore rečeno, tri puta, i doda im se detekciono antitelo, i inkubiraju se dva sata. Posle ispiranja (kako je gore rečeno) doda se HRP enzim i inkubira se 20 min i ponovo ispere i doda se supstrat prema uputstvu proizvođača i inkubira 30 min/do pojave plave boje. Ploča se očitava na 450/570 nm uz korišćenje čitača apsorbance mikroploča (SpectraMax; M3).
Statistika: Urađena je jednofaktorska ANOVA, praćena Dunnettovim testom višestrukog poređenja. Procenat inhibicije produkcije citokina izračunat je za sve grupe u poređenju sa pozitivnom kontrolom.
[0267] Produkcija IL-17: Intravensko davanje 5 μg/životinji anti-CD3e antitela kod svake životinje dovelo je do značajnog porasta produkcije IL-17 u vremenskoj tački 1.5 h, u poređenju sa negativnom kontrolnom grupom. Oralna primena testnih jedinjenja u dozi od 10 mg/kg, 20 min pre primene antitela za rezultat je imala 50% te vrednosti. Tretman deksametazonom pokazao je 94% sniženja produkcije IL-17 u poređenju sa pozitivnom kontrolnom grupom. Podaci su prikazani na Slici 4.
PRIMER 80:
[0268] Farmakokinetički eksperimenti: Bioraspoloživost i farmakokinetika nekih jedinjenja predmetnog pronalaska ispitivani su kod mužjaka Sprague Dawley pacova. U studiji je korišćeno ukupno 6 mužjaka pacova. Studija je izvedena korišćenjem paralelnog dizajna (n=3) sa serijskim uzorkovanjem.
[0269] Dozne formulacije se pripreme na dan upotrebe. Uzorci se sakupe na 0.083 (samo IV), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 24 h posle doziranja. U svakoj tački vremena, približno 0.2 mL krvi se uzme od svakog pacova preko kanile postavljene u jugularnu venu i prenese u prethodno obeleženu epruvetu za mikrocentrifugiranje sa 20 μL 200 mm K2EDTA po mL krvi. Posle uzimanja uzorka krvi, jednaka zapremina heparinizovanog slanog rastvora ubrizga se u jugularnu venu pacova. Uzorci krvi se centrifugiraju na 5000 g 5 min na 4 ± 2 °C. Plazma se izdvoji u roku od 30 min i skladišti na temperaturi nižoj od -60 °C do bioanalize. Uzorci plazme se analiziraju za odabrane testne PRIMERE korišćenjem metoda namenske tečne hromatografije sa tandem masenom spektrometrijskom detekcijom (liquid chromatographic tandem mass spectrometric detection, LC-MS/MS) sa donjim limitom kvantifikacije od 2.21 ng/mL. Farmakokinetički parametri za odabrane PRIMERE izračunati su korišćenjem alata za nekompartmentsku analizu validiranog WinNonlin® softvera (Version 5.2).
[0270] Farmakokinetički parametri (srednja vrednost ± SD; n = 3) za 7 primena intravenskim bolusom i oralnom gavažom, 7 rastvora kod mužjaka Sprague Dawley pacova prikazani su u TABELI 4 u nastavku ovog teksta:
TABELA 4: PK kod pacova: Farmakokinetički profili jedinjenja koja sadrže supstituisani 2,3-dihidro-1H-inden-1-on posle primene intravenskim bolusom i oralnom gavažom, kod mužjaka Sprague Dawley pacova.
[0271] PRIMER 81: Pocena jačine uticaja testnih jedinjenja na oslobađanje IL-17 iz CD4+ T ćelija: Uspostavili smo robusni in vitro, na ćelijama bazirani, HTRF test za aktivaciju i stimulaciju CD4+ T limfocita da se diferenciraju u T helper 17 (Th17) ćelije i produkuju IL-17. Za testna jedinjenja koja su selektivni inhibitori RORγt sa malim molekulima, nađeno je da inhibiraju produkciju IL-17, sa IC50od 220 nM do 1.2 μM. Testna kvantifikacija izvedena je korišćenjem standarda Dex i SB203589 za koje je saopšteno da inhibiraju IL-17, sa IC50od 14 odnosno 37 nM. Ove serije jedinjenja dozno-zavisno inhibiraju pul CD4+T ćelija i dovode do iscrpljivanja oslobađanja IL-17 iz mišjih splenocita.
[0272] PRIMER 82: Efikasnost dihidro-1H-inden-1-onske klase analoga u EAE indukovanom MOG35-55kod ženki C57BL/6 miševa: Da bi se dobio in vivo dokaz koncepta u modelu hroničnog mišjeg MOG EAE, klasa vodećih dihidro-1H-inden-1-onskih analoga primenjena je oralno QD 28 dana kao profilaktički tretman, pri čemu je jačina bolesti uspešno kontrolisana klasom dihidro-1H-inden-1-onskih analoga i kontrolnim fingolimodom (Slika 5). Kumulativni skorovi za EAE (skala: 0-3.5) bili su 0.2, 0.0, 0.4, 0.7, 0.1 na dane 9-18 (p=0.001) i dostigli su 0 na dan 18 do dana 28 (p=0.001) za klasu dihidro-1H-inden-1-onskih
1
analoga, a slični skorovi zapaženi su i za fingolimod (Slika 6). Rezultati ove studije su vrlo jasni, pri čemu su pozitivne kontrole (bolesni miševi) imale EAE skor >3.0 (>95% incidenca bolesti). Miševi tretirani dihidro-1H-inden-1-onskom klasom pokazali su dobru toleranciju tokom studije, uz optimalno stanje tela, i nisu ispoljavali znake izmenjenih kliničko-hemijskih parametara ili znake toksičnosti tokom studije. Svi miševi u grupama tretmana imali su telesne težine slične telesnim težinama miševa iz grupe tretirane prenosnikom. Oralni tretman klasom dihidro-1H-inden-1-onskih analoga ove studije obezbedio je neosporne dokaze njene RORγt antagonistićke aktivnosti, pri čemu je prenos efikasnosti na nivou ćelija na in vivo nivo, dodatno podržao seriju ovih jedinjenja za korišćenje kod MS i drugih zahtevanih indikacija.
REFERENCE
[0273]
1. Kipp, M. van der Valk, P. Amor, S. (2012). Pathology of multiple sclerosis. CNS Neurol Disord Drug Targets 11(5): 506-517. PMID: 12858058.
2. Kieseier, B. C. and H. P. Hartung (2003). Multiple paradigm shifts in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 16(3): 247-252. PMID: 22583433.
3. Steinman, L. (2013). Multiple sclerosis: a coordinated immunological attack against myelin in the central nervous system. Cell 85, 299-302. PMID: 8616884
4. Pottgen, J. Dziobek, I. Reh, S. Heesen, C. Gold, S. M. (2013). Impaired social cognition in multiple sclerosis." JNeurol Neurosurg Psychiatry 84(5): 523-528. PMID: 23315621.
5. Kallaur, A. P. Oliveira, S. R. Colado Simao, A. N. Delicato de Almeida, E. R. Kaminami Morimoto, H. Lopes, J. de Carvalho Jennings Pereira, W. L. Marques Andrade, R. Muliterno Pelegrino, L. Donizete Borelli, S. Kaimen-Maciel, D. R. Reiche, E. M.2013). Cytokine profile in relapsing remitting multiple sclerosis patients and the association between progression and activity of the disease. Mol Med Rep 7(3): 1010-1020. PMID: 23292766
6. Glass, C. K. and K. Saijo (2010). Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat Rev Immunol 10(5): 365-376. PMID: 20414208
1 1
7. Lopez-Diego, R. S. and H. L. Weiner (2008). Novel therapeutic strategies for multiple sclerosis--a multifaceted adversary. Nat Rev Drug Discov 7(11): 909-925. PMID: 18974749.
8. Ali, R. Nicholas, R. S. Muraro, P. A. (2013). Drugs in development for relapsing multiple sclerosis. Drugs 73(7): 625-650. PMID: 23609782
9. The MS Disease-Modifying Medications, General Information. 2013 Multiple Sclerosis Society and ms-coalition. org/EmergingTherapies.
10. Vermersch, P. Benrabah, R. Schmidt, N. Zephir, H. Clavelou, P. Vongsouthi, C. Dubreuil, P. Moussy, A. Hermine, O. (2012). Masitinib treatment in patients with progressive multiple sclerosis: a randomized pilot study. BMC Neurol 12: 36. PMID: 22691628
11. Ivanov,, II, McKenzie, B. S. Zhou, L. Tadokoro, C. E. Lepelley, A. Lafaille, J. J. Cua, D. J. Littman, D. R. (2006). The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126(6): 1121-1133. PMID: 16990136
12. Wang, Y. Kumar, N. Solt, L. A. Richardson, T. I. Helvering, L. M. Crumbley, C. Garcia-Ordonez, R. D. Stayrook, K. R. Zhang, X. Novick, S. Chalmers, M. J. Griffin, P. R. Burris, T. P. (2010). Modulation of retinoic acid receptorrelated orphan receptor alpha and gamma activity by 7-oxygenated sterol ligands. Journal of Biological Chemistry 285(7): 5013-5025. PMID: 19965867
13. Kryczek, I, Wei, S, Zou, L, Altuwaijri, S, Szeliga, W, Kolls, J, Chang, A, Zou, W. (2007). Cutting edge: Th17 and regulatory T cell dynamics and the regulation by IL-2 in the tumor microenvironment. J. Immunol. 178, 6730-6733. PMID: 17513719 14. Hu, Y. Shen, F. Crellin, N. K. Ouyang, W. (2011). The IL-17 pathway as a major therapeutic target in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 1217: 60-76. PMID: 21155836
15. Tesmer, L. A. Lundy, S. K. Sarkar, S. Fox, D. A. (2008). Th17 cells in human disease. Immunol Rev 223: 87-113. PMID: 18613831
16. Rauen, T. Juang, Y. T. Hedrich, C. M. Kis-Toth, K. Tsokos, G. C. (2012). A novel isoform of the orphan receptor RORgammat suppresses IL-17 production in human T cells. Genes Immun 13(4): 346-350. PMID: 22237416
17. Kamenecka, T. M, Lyda, B, Ra, M, Chang, M. R, Griffin, P.R. (2013) Synthetic modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors. Med. Chem. Commun. 4, 764-776
1 2
18. Fragment-Field Drug Design (FFDD) (2011), Proprietary empirical driven fragment fields, Arrien Pharmaceuticals, USA.
19. www.clinicaltrials.gov/multiple sclerosis
20. (a) Kumar, N. Lyda, B. Chang, M. R. Lauer, J. L. Solt, L. A. Burris, T. P. Kamenecka, T. M. Griffin, P. R. (2012). Identification of SR2211: a potent synthetic RORgamma-selective modulator. ACS Chem Biol 7(4): 672-677. PMID: 22292739.
(b) Kumar, N. Solt, L. A. Conkright, J. J. Wang, Y. Istrate, M. A. Busby, S. A. Garcia-Ordonez, R. D. Burris, T. P. Griffin, P. R. (2010). The benzenesulfoamide T0901317 [N-(2,2,2-trifluoroethyl)-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl] benzenesulfonamide] is a novel retinoic acid receptorrelated orphan receptor-alpha/gamma inverse agonist. Molecular Pharmacology 77(2): 228-236. PMID: 19887649. (c) Khan, P. M. El-Gendy Bel, D. Kumar, N. Garcia-Ordonez, R. Lin, L. Ruiz, C. H. Cameron, M. D. Griffin, P. R. Kamenecka, T. M. (2013). Small molecule amides as potent ROR-gamma selective modulators. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 23(2): 532-536. PMID: 23232056 (d) Huh, J.R, Englund, E.E, Wang, H, Huang, R, Huang, P, Rastinejad, F, Inglese, J, Austin, C.P, Ronald L. Johnson, Huang, W, Littman, D. R. (2013) Identification of Potent and Selective Diphenylpropanamide RORγ Inhibitors. ACS Med. Chem. Lett.4 (1), 79-84.
21. Sheridan, C. (2013). Footrace to clinic heats up for T-cell nuclear receptor inhibitors. Nature Biotechnology 31(5): 370. PMID: 23657373
22. Solt, L. A., Kumar, N., Nuhant, P., Wang, Y., Lauer, J. L., Liu, J., Istrate, M. A., Kamenecka, T. M., Roush, W. R., Vidovic, D., Schurer, S. C., Xu, J., Wagoner, G., Drew, P. D., Griffin, P. R., and Burris, T. P. (2011) Suppression of TH17 differentiation and autoimmunity by a synthetic ROR ligand. Nature 472, 491-494. PMID: 21499262
23. Ransohoff, R. M. (2012). Animal models of multiple sclerosis: the good, the bad and the bottom line. Nat Neurosci 15(8): 1074-1077. PMID: 22837037
24. (a) Jin, L. Martynowski, D. Zheng, S. Wada, T. Xie, W. Li, Y. (2010). Structural basis for hydroxycholesterols as natural ligands of orphan nuclear receptor RORgamma. Mol Endocrinol 24(5): 923-929.
25. Fujita-Sato, S., Ito, S., Isobe, T., Ohyama, T., Wakabayashi, K., Morishita, K., Ando, O., and Isono, F. (2011) Structural basis of digoxin that antagonizes RORgamma t receptor activity and suppresses Th17 cell differentiation and interleukin (IL)-17 production. J. Biol. Chem. 286, 31409-31417. PMID: 21733845
1
26. Xiao S, Yosef N, Yang J, Wang Y, Zhou L, Zhu C, Wu C, Baloglu E, Schmidt D, Ramesh R, Lobera M, Sundrud M. S, Tsai P. Y, Xiang Z, Wang J, Xu Y, Lin X, Kretschmer K, Rahl P. B, Young R. A, Zhong Z, Hafler D. A, Regev A, Ghosh S, Marson A, Kuchroo V. K. (2014) Small-molecule RORγt antagonists inhibit T helper 17 cell transcriptional network by divergent mechanisms. Immunity. 40 (4): 477-489. PMID: 24745332
27. Wingerchuk D. M, Carter J. L. (2014) Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc.89 (2):225-240. PMID: 24485135
28. Zhang W, Zhang J, Fang L, Zhou L, Wang S, Xiang Z, Li Y, Wisely B, Zhang G, An G, Wang Y, Leung S, Zhong Z. (2012) Increasing human Th17 differentiation through activation of orphan nuclear receptor retinoid acid-related orphan receptor γ (RORγ) by a class of aryl amide compounds. Mol Pharmacol. 82 (4):583-590. PMID: 22700697
29. Jacob S. L, Daniel J. Cua. (2014) The Emerging Landscape of RORγt Biology. Immunity, 40 (4), 17, 451-452.
30. Skepner J, Ramesh R, Trocha M, Schmidt D, Baloglu E, Lobera M, Carlson T, Hill J, Orband-Miller LA, Barnes A, Boudjelal M, Sundrud M, Ghosh S, Yang J. (2014) Pharmacologic inhibition of RORγt regulates Th17 signature gene expression and suppresses cutaneous inflammation in vivo. J Immunol.192(6):2564-2575. PMID: 24516292
31. Isono F, Fujita-Sato S, Ito S. (2014) Inhibiting RORγt/Th17 axis for autoimmune disorders. Drug Discov Today.19 (8): 1205-1211. PMID: 24792721
1 4

Claims (1)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje prema Formuli I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što: X je O; R1 je
    ili R1 je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili R1 je fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio, trifluorometoksi, 1,1,1,3,3,3,-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il,
    ili
    supstituenata; m je 0 ili 1; isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu kada je m=1; R2 je halo, -OH, -CN, -OCH3, -O-S(O)2CH2CH3,
    �
    ili fenil opciono supstituisan sa 0-5 nezavisnih halo, trifluorometoksi supstituenata; R3 je
    1 n je 2- ili 3-ugljenični lanac; R4 je H, OH, OCH3, ili -O-S(O)2CH2CH3; 2. Jedinjenje prema Formuli Ia:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što: X je O ili S; R1a je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata; ili fenil, piridinil, ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio;
    ili
    supstituenata; ili je
    isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu; X1 je C ili N; i X2 se bira između C, N, ili O; pri čemu najmanje jedan od X<1>i X2 nije C; R5 je odsutan, halo, vodonik, ili C1-4alkil; i R6 je halo, vodonik, ili C1-4alkil. 1 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je R<1a>C1-4alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halo supstituenata. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je R<1a>fenil, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
    supstituenata. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je R<1a>piridinil, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, ili (trifluorometil)tio,
    supstituenata. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što je R<1a>pirazolil, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisnih halo, trifluorometil, (trifluorometil)tio,
    supstituenata. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, što se jedinjenje prema formuli Ia bira između: 1
    11
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, što se jedinjenje prema formuli Ia bira između:
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog. 9. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    11
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog. 10. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji. 11. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju autoimunske bolesti ili kancera. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je autoimunska bolest multipla skleroza (MS) ili psorijaza. 13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je kancer želudačni kancer, kancer kolona, hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijelogena leukemija (AML), karcinom pločastih ćelija ili mokraćne bešike, meduloblastom, hepatocelularni karcinom, multipli mijelom, kancer mokraćne bešike, multiformni glioblastom (GBM), kancer dojke i kancer ovarijuma, Ewingov sarkom ili kancerske bolesti udružene sa koštanim tkivom. 14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time, što je jedinjenje:
    ili njegova farmaceuitski prihvatljiva so.
RS20200523A 2013-09-10 2014-08-28 Derivati 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona kao antagonisti orfan receptora gama povezanog sa retinoinskom kiselinom (ror gama) za lečenje multiple skleroze RS60342B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361876099P 2013-09-10 2013-09-10
EP14844892.1A EP3044223B1 (en) 2013-09-10 2014-08-28 2,3-dihydro-1h-inden-1-one derivatives as retinoic acid-related orphan receptor gamma (ror gamma) antagonists for treating multiple sclerosis
PCT/US2014/053227 WO2015038350A2 (en) 2013-09-10 2014-08-28 Substituted 2, 3-dihydro-1h-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60342B1 true RS60342B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=52626170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200523A RS60342B1 (sr) 2013-09-10 2014-08-28 Derivati 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona kao antagonisti orfan receptora gama povezanog sa retinoinskom kiselinom (ror gama) za lečenje multiple skleroze

Country Status (17)

Country Link
US (4) US9359315B2 (sr)
EP (2) EP3044223B1 (sr)
JP (2) JP6437560B2 (sr)
AU (1) AU2014318178B2 (sr)
CA (1) CA2916419C (sr)
CY (1) CY1123133T1 (sr)
DK (1) DK3044223T3 (sr)
ES (1) ES2788660T3 (sr)
HR (1) HRP20200686T1 (sr)
HU (1) HUE051458T2 (sr)
LT (1) LT3044223T (sr)
PL (1) PL3044223T3 (sr)
PT (1) PT3044223T (sr)
RS (1) RS60342B1 (sr)
SI (1) SI3044223T1 (sr)
SM (1) SMT202000310T1 (sr)
WO (1) WO2015038350A2 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9359315B2 (en) * 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
CN113710239A (zh) * 2019-02-20 2021-11-26 加利福尼亚大学董事会 视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγ)依赖性癌症的治疗
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
CN117402146A (zh) * 2022-07-13 2024-01-16 武汉人福创新药物研发中心有限公司 杂环并苯环类化合物及其制备方法和用途
WO2025122714A1 (en) * 2023-12-06 2025-06-12 University Of Virginia Patent Foundation Haloperidol derivatives, pharmaceutical composition comprising said derivatives, and therapeutic use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2777159B2 (ja) * 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
ES2237078T3 (es) 1998-01-16 2005-07-16 Eisai Co., Ltd. Procedimiento para producir derivados de donepezilo.
WO2001082923A1 (en) * 2000-02-14 2001-11-08 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
DE60124730T2 (de) 2000-03-03 2007-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren
EP1468684A4 (en) * 2002-01-22 2008-02-27 Eisai R&D Man Co Ltd SIGMA RECEPTOR BINDING MOLECULE WITH INDANO DERIVATIVE
JP2008518959A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １，５−二置換−２−ヒドロキシ−ジバテトラエン−６−オンの合成
AR051597A1 (es) * 2004-11-01 2007-01-24 Merck & Co Inc Moduladores de los receptores de estrogeno
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
WO2008057309A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
US9359315B2 (en) * 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
US9446047B2 (en) 2016-09-20
CA2916419A1 (en) 2015-03-19
PT3044223T (pt) 2020-05-06
JP2018184408A (ja) 2018-11-22
AU2014318178A1 (en) 2015-03-19
EP3680237A1 (en) 2020-07-15
JP2016531146A (ja) 2016-10-06
ES2788660T3 (es) 2020-10-22
DK3044223T3 (da) 2020-05-04
LT3044223T (lt) 2020-07-10
AU2014318178B2 (en) 2016-09-08
SMT202000310T1 (it) 2020-07-08
WO2015038350A2 (en) 2015-03-19
US20150072980A1 (en) 2015-03-12
CA2916419C (en) 2019-06-18
EP3044223A4 (en) 2017-04-26
PL3044223T3 (pl) 2020-09-21
US20190209574A1 (en) 2019-07-11
US20160213627A1 (en) 2016-07-28
US9359315B2 (en) 2016-06-07
HUE051458T2 (hu) 2021-03-01
HRP20200686T1 (hr) 2020-10-02
US10682358B2 (en) 2020-06-16
WO2015038350A3 (en) 2015-05-28
EP3044223A2 (en) 2016-07-20
US10172866B2 (en) 2019-01-08
AU2014318178A8 (en) 2016-01-14
JP6574289B2 (ja) 2019-09-11
JP6437560B2 (ja) 2018-12-12
EP3044223B1 (en) 2020-04-01
CY1123133T1 (el) 2021-10-29
US20160213676A1 (en) 2016-07-28
SI3044223T1 (sl) 2020-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10682358B2 (en) Substituted 2, 3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
RU2704129C2 (ru) Соединение 2-аминопиримидина и фармацевтическая композиция и применение данного соединения
AU2013225938B2 (en) Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists
MX2015001941A (es) Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos.
JP2021527098A (ja) 縮合チオフェン化合物
CN108137507A (zh) 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法
KR102336371B1 (ko) 테트라졸론-치환된 디히드로피리디논 mgat2 억제제
JP2020531481A (ja) エーテル化合物およびその使用
CN108349964A (zh) N-（吡啶-2-基）-4-（噻唑-5-基）嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
KR102291444B1 (ko) 디히드로피리디논 mgat2 억제제
IL259791A (en) Peptide 2 receptor agonists 2 pipidinone formyl and 1 formyl peptide receptor agonists
CA2941955A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
CN108463222B (zh) 用于治疗疾病的杂环化合物
WO2020156479A1 (zh) 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物、其中间体、制备方法及应用
CN114456171A (zh) 一类用于镇静催眠的苯并二氮䓬类药物、其制备方法及应用
CN103796997A (zh) 5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺
JP7494224B2 (ja) ビアリールジアルキルホスフィンオキシドｆｐｒ２アゴニスト
Class et al. Patent application title: Substituted 2, 3-dihydro-1H-inden-1-one Retinoic acid-related orphan nuclear receptor Antagonists for Treating Multiple Sclerosis
RU2795572C2 (ru) Соединения и композиции для ингибирования ire1
HK40070316A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
WO2024104250A1 (zh) 作为gpr75激活剂的多环化合物、包含其的药物组合物及其用途
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
JP2025525347A (ja) 標的タンパク質分解のための新規の二官能性分子
HK1260375A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease