RS60311B1 - Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba kao pozitivnog alosternog modulatora ampa receptora - Google Patents

Description

Oblast tehnike

[0001]

Predmetni pronalazak se odosi na heterociklično jedinjenje, naročito heterociklično jedinjenje koje ima dejstvo stimulacije receptora AMPA ( α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionske kiseline).

Osnova pronalaska

[0002]

Glutamat je najčešći ekscitatorni neurotransmiter u sisarskom centralnom nervnom sistemu. Glutamat ima ključnu ulogu u kogniciji, raspoloženju i motornoj funkciji i njegova neurotransmisija postaje nestabilna kod psihijatrijskih bolesti i neurološkog poremećaja. Receptori glutamata su podeljeni u jonske kanale kontrolisane ligandom i receptore spojene za G protein, a jonski kanali kontrolisani ligandom su dalje podeljeni u receptore α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA), receptore N-metil-D-asparaginske kiseline (NMDA) i receptore kaininske kiseline (KA). (nepatentni dokument 1)

Receptor AMPA je jedna vrsta receptora za ekscitatorni neurotransmiter glutamat i imenovan je za selektivnu aktivaciju receptora pomoću AMPA. Receptori AMPA su sastavljeni od 4 podjedinice (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4). Svaka podjedinica postoji u alternativno splajsovanim varijantama „flip“ i „flop“. Receptori AMPA formiraju homo- ili hetero-tetramere sastavljene od ovih podjedinica in vivo. Objavljeno je da se fiziološko svojstvo receptora AMPA menja u zavisnosti od sastava podjedinice. (nepatentni dokumenti 1, 2, 3)

Značaj receptora AMPA u cerebrofiziologiji je dobro poznat i očekuje se da je jedinjenje koje ima aktivnost stimulacije receptora AMPA korisno kao profilaktički ili terapeutski lek za psihijatrijske bolesti, neurodegenerativne bolesti, kognitivne poremećaje, poremećaje sna i slično. (nepatentni dokumenti 4, 5)

[0003]

Kao heterociklično jedinjenje, patentni dokument 1 otkriva dinatrijum {4-(acetilamino)-8-[(3-{2-[4-(acetilamino)-2,2-dioksido-7-(sulfonatometil)-6H-pirazolo[5,1-c][1,2,4]tiadiazin-8-il]etenil}-5,5-dimetilcikloheks-2-en-1-il)metiliden]-2,2-dioksido-8H-pirazolo[5,1-c][1,2,4]tiadiazin-7-il}metansulfonat.

Pored toga, nepatentni dokument 6 otkriva 2,2,2-trihloro-N-(7,7-difenil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]tiadiazol-3-iliden)acetamid.

[Spisak dokumenata]

[Patentni dokument]

[0004]

[Patentni dokument 1]JP-A-H4-37742

[Nepatentni dokumenti]

[0005]

[nepatentni dokument 1]

Pharmacological Reviews, Vol.51, 7-61, 1999

[nepatentni dokument 2]

Neuropharmacology, Vol.34, 123-139, 1995

[nepatentni dokument 3]

Ann. Rev. Neurosci., Vol.25, 103-126, 2002

[nepatentni dokument 4]

CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, 129-143, 2008

[nepatentni dokument 5]

Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, 571-579, 2006

[nepatentni dokument 6]

Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1993), (1), 27-9

[nepatentni dokument 7]

[KRATAK OPIS PRONALASKA]

Problemi koje rešava pronalazak

[0006]

Predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi heterociklično jedinjenje koje ima aktivnost stimulacije receptora AMPA (stimulator receptora AMPA; nekada takođe označen kao pozitivni modulator receptora AMPA, AMPAkin, alosterni modulator receptora AMPA, pozitivni alosterni modulator receptora AMPA ili pozitivni alosterni aktivator receptora AMPA).

Načini za rešavanje problema

[0007]

Pronalazači predmetnog pronalaska su zabeležili da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom ili njegova so (jedinjenje u predmetnoj specifikaciji) ima aktivnost stimulacije receptora AMPA i izveli su dodatne studije i završili su predmetni pronalazak. U predmetnoj specifikaciji, opisani su jedinjenje i njegov prolek.

Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) i njegova so, koji su obuhvaćeni u obim jedinjenja (I’), su nova jedinjenja.

[0008]

Prema tome, predmetni pronalazak daje sledeće.

[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

gde

prsten A i prsten B su svaki izborno supstituisani 6-člani prsten,

prsten B ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dodatno ima 1 do 3 atoma azota,

prsten D je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus,

W je izborno supstituisan -CH2-CH2-, ili izborno supstituisan –CH=CH-,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen i

n je 0, 1 ili 2,

ili njegova so;

[2] jedinjenje prema [1], gde W je izborno supstituisan

-CH2-CH2-, i

n je 2,

ili njegova so;

[3] jedinjenje prema [1] ili [2], gde parcijalna strukturna formula predstavljena formulom (I):

je

,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena;

hidroksi;

C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena;

C1-6alkoksi; i

C1-6alkil-karbonila,

ili njegova so;

[4] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [3], gde L je veza ili njegova so;

[5] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [4], gde je prsten D izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan ne-aromatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani aromatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani nearomatični ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 5-6-člani monocikličan aromatičan heterociklus, izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan 8-14-člani kondenzovan aromatičan heterociklus ili izborno supstituisan 6-14-člani kondenzovani nearomatični heterociklus ili njegova so;

[6] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [5], gde prsten D je

izborno supstituisan C3-7cikloalkan,

izborno supstituisan C6-14aren,

izborno supstituisan dihidronaftalen,

izborno supstituisan tetrahidronaftalen,

izborno supstituisan dihidroinden,

izborno supstituisan tiofen,

izborno supstituisan azetidin,

izborno supstituisan piperidin,

izborno supstituisan furan,

izborno supstituisan piridin,

izborno supstituisan pirazol,

izborno supstituisan 1,2,4-oksadiazol,

izborno supstituisan dihidrobenzodioksin,

izborno supstituisan dihidrobenzofuran,

izborno supstituisan benzodioksol,

izborno supstituisan benzofuran,

izborno supstituisan indol,

izborno supstituisan hinolin,

izborno supstituisan benzimidazol,

izborno supstituisan benzotiazol,

izborno supstituisan indazol, ili

izborno supstituisan dibenzotiofen,

ili njegova so;

[7] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [6], gde prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom;

(7) C1-6alkil-karbonila;

(8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi;

(9) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi;

(11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila;

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) oksetana supstituisanog atomom halogena;

(16) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena;

(18) di-C1-6alkilkarbamoila;

(19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkilom, okso ili C2-6alkilendioksi;

(22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkilom;

(23) feniloksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena;

(24) piridiloksi izborno supstituisan atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanim atomom halogena;

(25) sililoksi supstituisan C1-6alkilom;

(26) tetrahidrofuraniloksi;

(27) tetrahidropiraniloksi; i

(28) dihidrobenzofuraniloksi,

ili njegova so;

[8] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [7], gde prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 – 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(5) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom;

(6) C1-6alkil-karbonila;

(7) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi;

(8) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(9) fenila izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(10) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila;

(11) pirolidina;

(12) dihidrobenzofurana;

(13) morfolina;

(14) oksetana supstituisanog atomom halogena;

(15) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(16) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisaog atomom halogena;

(17) di-C1-6alkilkarbamoila;

(18) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(19) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (20) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom, okso ili sa C2-6alkilendioksi;

(21) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom;

(22) feniloksi izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena;

(23) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanim atomom halogena;

(24) sililoksi supstituisan C1-6alkilom;

(25) tetrahidrofuraniloksi;

(26) tetrahidropiraniloksi; i

(27) dihidrobenzofuraniloksi,

ili njegova so;

[9] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [3] i [5]-[6], gde delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena;

hidroksi;

C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena;

C1-6alkoksi; i

C1-6alkil-karbonila,

prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) izborno supstituisanog C1-6alkila;

(6) izborno supstituisanog C3-7cikloalkil;

(7) supstituisanog karbonila;

(8) supstituisanog C2-6alkenila;

(9) izborno supstituisanog C6-14arila;

(10) izborno supstituisanog C7-16aralkila;

(11) izborno supstituisanog pirazola

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) supstituisanog oksetana;

(16) supstituisanog sulfanila;

(17) supstituisanog C1-6alkilsulfoniloksi;

(18) di-C1-6alkil-karbamoila;

(19) supstituisanog dioksaborolana;

(20) izborno supstituisanog C1-6alkoksi;

(21) C3-7cikloalkiloksi;

(22) izborno supstituisanog C3-7cikloalkeniloksi;

(23) izborno supstituisanog C6-14ariloksi;

(24) izborno supstituisanog C7-16aralkiloksi;

(25) izborno supstituisanog piridiloksi;

(26) supstituisanog sililoksi;

(27) tetrahidrofuraniloksi;

(28) tetrahidropiraniloksi; i

(29) dihidrobenzofuraniloksi, i

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen,

ili njegova so;

[10] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [3], [5] – [7] i [9], gde delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 2) izabranim od atoma halogena;

hidroksi;

C1-6alkila izborno supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3);

C1-6alkoksi; i

C1-6alkil-karbonila,

prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od jednog ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkil (poželjno 1 - 3) i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom (poželjno 1 - 2) ili fenilom (poželjno 1 - 2);

(7) C1-6alkil-karbonila;

1

(8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi (poželjno 1 - 2);

(9) C2-6alkenila supstituisanog fenilom (poželjno 1 - 2);

(10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi;

(11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C3-7cikloalkila;

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) oksetana supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(16) sulfanila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 6) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisan sa jedim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(18) di-C1-6alkilkarbamoil;

(19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma helogena (poželjno 1 - 3), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog (poželjno 1 - 3) sa C1-6alkil, okso ili C2-6alkilendioksi; (22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(23) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(24) piridiloksi izborno supstituisanog (poželjno 1 - 3) atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanim sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(26) tetrahidrofuraniloksi;

(27) tetrahidropiraniloksi; i

(28) dihidrobenzofuraniloksi,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen,

ili njegova so;

[11] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [3], [5] – [7] i [9] - [10], gde delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 2) izabranim od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkila i C1-6alkoksi,

prsten D je C3-7cikloalkan, benzen, naftalen, piridin ili tiofen izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) hidroksi;

(3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila;

(4) C3-7cikloalkila;

(5) fenil-karbonila;

(6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom (poželjno 1 - 2);

(7) fenila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(8) pirolidina;

(9) dihidrobenzofurana;

(10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 -3), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkoksi;

(15) piridiloksi supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3) supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(16) tetrahidrofuraniloksi;

(17) tetrahidropiraniloksi; i

(18) dihidrobenzofuraniloksi i

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6alkilen ili C2-6alkinilen,

ili njegova so;

[12] jedinjenje prema bilo kom od [1] – [11], gde delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

,

prsten B je izborno supstituisan C1-6alkilom (poželjno 1 - 2),

prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) hidroksi;

(3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od jednog ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(4) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom (poželjno 1 - 2) ili fenilom (poželjno 1 - 2);

(5) fenil-karbonila;

(6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom (poželjno 1 - 2);

(7) fenila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(8) pirolidina;

1

(9) dihidrobenzofurana;

(10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 -3), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisan C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisan C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkoksi;

(15) piridiloksi supstituisanog (poželjno 1 - 3) atomom halogena ili C1-6alkilom supstituisanim sa jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3);

(16) tetrahidrofuraniloksi;

(17) tetrahidropiraniloksi; i

(18) dihidrobenzofuraniloksi i

L je veza,

ili njegova so;

[13] 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

[14] 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

[15] 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

[16] 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

[17] 9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 7-hloro-9-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 7-hloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid; 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid;

[18] jedinjenje predstavljeno formulom (I’):

gde

prsten A i prsten B su svaki izborno supstituisani 6-člani prsten,

prsten B ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dodatno ima 1 do 3 atoma azota,

prsten D je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus,

W je izborno supstituisan –CH2-CH2-, ili izborno supstituisan –CH=CH-,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen i

N je 0, 1 ili 2

ili njegova so, za upotrebu kao lek;

[0009]

Jedinjenje za upotrebu prema [18], koje je stimulator receptora AMPA.

Jedinjenje za upotrebu prema [18], koje je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest, stres insomniju, sindrom apneje prilikom spavanja ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti.

Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [1] do [17] ili njegove soli za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog leka za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest, stres insomniju, sindrom apneje prilikom spavanja ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti.

Dalje su otkriveni:

[1A]

Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

gde

prsten A je izborno supstituisan 5 - 7-člani heterociklus,

1

prsten B je izborno supstituisan 5 - 8- člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora,

prsten D je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus,

W je izborno supstituisan C1-3alkilen, ili izborno supstituisan C2-3alkenilen,

L je veza, ili spejser koji ima glavni lanac koji ima broj atoma od 1 - 8 i

n je 0, 1 ili 2,

uz uslov kada

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

gde L<x>je veza ili spejser koji ima glavni lanac koji ima broj atoma od 1 - 7, jedan ili oba od prstena A i prstena B ima (imaju) supstituent (supstituente),

isključujući sledeća jedinjenja;

2,2,2-trihloro-N-(7,7-difenil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]tiadiazol-3-iliden)acetamid i

{4-(acetilamino)-8-[(3-{2-[4-(acetilamino)-2,2-dioksido-7-(sulfonatometil)-6H-pirazolo[5,1-c][1,2,4]tiadiazin-8-il]etenil}-5,5-dimetilcikloheks-2-en-1-il)metiliden]-2,2-dioksido-

1

8H-pirazolo[5,1-c][1,2,4]tiadiazin-7-il}metansulfonska kiselina,

ili njena so;

[2A] prolek jedinjenja [1A] ili njegova so;

[3A] lek koji sadrži jedinjenje [1A] ili njegovu so ili njegov prolek;

[4A] stimulator receptora AMPA koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I’):

gde

prsten A’ je izborno supstituisan 5 - 7-člani heterociklus,

prsten B’ je izborno supstituisan 5 - 8-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora,

prsten D’ je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus,

W’ je izborno supstituisan C1-3alkilen, ili izborno supstituisan C2-3alkenilen,

L’ je veza ili spejser koji ima glavni lanac koji ima broj atoma od 1 – 8 i

n je 0, 1 ili 2,

ili njegova so, ili njegov prolek;

[5A] stimulator receptora AMPA [4A], koji je profilaktički ili terapeutski lek za depresiju, šizofreniju ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti;

[6A] postupak za profilaksu ili lečenje depresije, šizofrenije ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja predstavljenog formulom ili njegove soli prema [4A] ili njegovog proleka na sisara;

[7A] upotreba jedinjenja predstavljenog formulom ili njegove soli prema [4A] ili njegovog proleka za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog leka za depresiju, šizofreniju ili poremećajk smanjene pažnje i hiperaktivnosti;

[8A] upotreba jedinjenja predstavljenog formulom ili njegove soli prema [4A] ili njegovog proleka za profilaksu ili lečenje depresije, šizofrenije ili poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti;

Efekat pronalaska

[0010]

1

Prema predmetnom pronalasku, može se obezbediti korisno jedinjenje koje ima aktivnost stimulacije receptora AMPA i koje je korisno kao profilaktički ili terapeutski lek za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD).

[0011]

(Detaljan opis pronalaska)

Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u sledećem tekstu.

[0012]

U predmetnoj specifikaciji, atomi vodonika u hemijskim strukturnim formulama su nekada skraćeni prema konvencionalnoj upotrebi u oblasti hemije.

[0013]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “atoma halogena” obuhvataju fluor, hlor, brom i jod.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “izborno halogenisan” i “halogeno” označava da izborno ima jedan ili više (npr., 1 do 3) atoma halogena kao supstituente.

[0014]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “nearomatičan ugljovodonični prsten” obuhvataju nearomatičan ugljovodonični prsten koji ima broj ugljenika od 3 do 8 kao što je C3-8cikloalkan, C5-8cikloalken, C5-8cikloalkadien, premošćeni ciklični ugljovodonik koji ima broj ugljenika od 5 do 8.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-8cikloalkana” obuhvataju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C5-8cikloalkena” obuhvataju ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C5-8cikloalkadiena” obuhvataju ciklopentadien, cikloheksadien, cikloheptadien i ciklooktadien.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “premošćenog cikličnog ugljovodonika koji ima broj ugljenika od 5 do 8” obuhvataju biciklo[2.1.0]pentan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[3.2.1]oktan, biciklo[2.2.1]hept-2-en i triciklo[2.2.1.0]heptan.

[0015]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “aromatičnog ugljovodoničnog prtena” obuhvataju aromatičan ugljovodonični prsten koji ima broj ugljenika od 6 do 14. Njegovi specifični primeri obuhvataju benzenov prsten, naftalen prsten, antracen prsten i fenantren prsten.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “aromatičan ugljovodonični prsten” može biti monocikličan, bicikličan ili tricikličan.

1

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklusa” obuhvataju 3- do 14-člani heterociklus koji sadrži 1 do 4 heteroatoma izabaran od atoma azota (N), atoma sumpora (S) i atoma kiseonika (O).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklusa” obuhvataju nearomatičan heterociklus i aromatičan heterociklus.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “nearomatičnog heterociklusa” obuhvataju monocikličan nearomatičan heterociklus i kondenzovan nearomatičan heterociklus.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “monocikličnog nearomatičnog heterociklusa” obuhvataju 3- do 8-člani nearomatični heterociklus kao što je oksiran prsten, azetidin prsten, oksetan prsten, tietan prsten, pirolidin prsten, dihidrofuran prsten, tetrahidrofuran prsten, tetrahidrotiofen prsten, imidazolidin prsten, oksazolidin prsten, izooksazolin prsten, piperidin prsten, dihidropiran prsten, tetrahidropiran prsten, tetrahidrotiopiran prsten, morfolin prsten, tiomorfolin prsten, piperazin prsten, dihidrooksazin prsten, tetrahidrooksazin prsten, dihidropirimidin prsten, tetrahidropirimidin prsten, azepan prsten, oksepan prsten, tiepan prsten, oksazepan prsten, tiazepan prsten, azokan prsten, oksokan prsten, tiokan prsten, oksazokan prsten, tiazokan prsten.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “kondenzovanog nearomatičnog heterociklusa” obuhvataju monocikličan nearomatičan heterociklus kondenzovan sa 1 ili 2 prstena izabrana od nearomatičnog ugljovodoničnog prstena koji ima broj ugljenika od 3 do 8, benzenovog prstena, monocikličnog nearomatičnog heterociklusa i 5- ili 6-članog aromatičnog heterociklusa. Njegovi specifični primeri obuhvataju bicikličan kondenzovan nearomatičan heterociklus kao što je dihidroindol, dihidroizoindol, dihidrobenzofuran, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzodioksepin, tetrahidrobenzofuran, hromen, dihidrohinolin, tetrahidrohinolin, dihidroizohinolin, tetrahidroizohinolin, dihidroftalazin i tetrahidrobenzoazepin.

[0017]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “aromatičnog heterociklusa” obuhvataju monocikličan aromatičan heterociklus i kondenzovani aromatični heterociklus.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “monocikličnog aromatičnog heterociklusa” obuhvataju 5- ili 6-člani aromatični heterociklus kao što je furan prsten, tiofen prsten, pirol prsten, oksazol prsten, izoksazol prsten, tiazol prsten, izotiazol prsten, imidazol prsten, pirazol prsten, 1,2,3-oksadiazol prsten, 1,2,4-oksadiazol prsten, 1,3,4-oksadiazol prsten, furazan prsten, 1,2,3-tiadiazol prsten, 1,2,4-tiadiazol prsten, 1,3,4-tiadiazol prsten, 1,2,3-triazol prsten,

1

1,2,4-triazol prsten, tetrazol prsten, piridin prsten, piridazin prsten, pirimidin prsten, pirazin prsten, triazine prsten.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “kondenzovanog aromatičnog heterociklusa” obuhvataju monocikličan aromatičan heterociklus kondenzovan sa 1 ili 2 prstena izabrana od benzenovog prstena i 5- ili 6-člani aromatični heterociklus. Njegovi specifični primeri obuhvataju bicikličan kondenzovan aromatičan heterociklus kao što su hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzimidazol, benzotriazol, indol, indolizin, indazol, pirolopirazin (npr., 1H-pirolo[2,3-b]pirazin, 1H-pirolo[2,3-b]pirazin, pirolo[1,2-a]pirazin), pirazolopiridin (npr., pirazolo[1,5-a]piridin), imidazopiridin (npr., 1H-imidazo[4,5-b]piridin, 1H-imidazo[4,5-c]piridin, 2H-imidazo[1,2-a]piridin, imidazo[1,2-a]piridin, imidazo[1,5-a]piridin), triazolopiridin (npr., 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin), imidazopirazin (npr., 1H-imidazo[4,5-b]pirazin, imidazo[1,2-a]pirazin, imidazo[1,5-a]pirazin), triazolopirazin (npr., [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin), pirazolopiridin (npr., 1H-pirazolo[4,3-c]piridin), pirazolotiofen (npr., 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen), pirazolotriazin (npr., pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin).

[0018]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkil (grupe)” obuhvataju C1-6alkil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkil (grupe)” obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil i heksil.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “izborno halogenisana C1-

6alkil (grupa)” označava C1-6alkil (grupu) izborno supstituisanu atomom halogena i njeni specifični primeri obuhvataju trifluorometil.

[0019]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkenil (grupe)” obuhvataju C2-6alkenil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C2-6alkenil (grupe)” obuhvataju vinil, 1-propen-1-il, 2-propen-1-il, izopropenil, 2-buten-1-il, 4-penten-1-il i 5-heksen-1-il.

[0020]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkinil (grupe)” obuhvataju C2-6alkinil grupu. Primeri “C2-6alkinil (grupe)” obuhvataju etinil, 1-propin-1-il, 2-propin-1-il, 4-pentin-1-il i 5-heksin-1-il.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkil-C2-

2

6alkinil (grupe)” obuhvataju ciklopropiletinil.

[0021]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “nearomatične ciklične ugljovodonične grupe” obuhvataju C3-7cikloalkil (grupu), C3-7cikloalkenil (grupu) i C4-10cikloalkadienil (grupu), od kojih svaka može biti kondenzovana sa jednim ili više (poželjno 1 ili 2) ugljovodoničnih prstenova.

Primeri “ugljovodoničnog prstena” obuhvataju gore navedeni “nearomatični ugljovodonični prsten” i gore navedeni “aromatični ugljovodonični prsten”.

[0022]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkil (grupe)” obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

[0023]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkenil (grupe)” obuhvataju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil.

[0024]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C4-10cikloalkadienil (grupe)” obuhvataju ciklobutadienil, ciklopentadienil, cikloheksadienil, cikloheptadienil, ciklooktadienil, ciklononadienil i ciklodekadienil.

[0025]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ”aromatična ciklična ugljovodonična grupa” može biti monociklična, biciklična ili triciklična.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “aromatične ciklične ugljovodonične grupe” obuhvataju C6-14aril (grupu). Njeni specifični primeri obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil i 2-antril.

[0026]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C7-16aralkil (grupe)” obuhvataju benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difeniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, 2-bifenililmetil, 3-bifenililmetil i 4-bifenililmetil.

[0027]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14aril-C2-6alkenil (grupe)” obuhvataju stiril.

[0028]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-7alkilen (grupe)” (tj., C1-6alkandiil grupe) obuhvataju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, 2-butenilen, 2-metiltetrametilen, pentametilen i heksametilen.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C2-7alkilen (grupe)” obuhvataju alkilen (grupu) koja ima broj ugljenika od 2 do 7 iz gore navedene “C1-7alkilen (grupe)”. Primeri “C1-3alkilen (grupe)” obuhvataju alkilen (grupu) koja ima broj ugljenika od 1 do 3 iz gore navedene “C1-7alkilen (grupe)”.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C2-6alkenilen (grupe)” obuhvataju -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- i -CH=C(C2H5)-.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C2-3alkenilen (grupe)” obuhvataju alkenilen (grupu) koja ima broj ugljenika od 2 do 3 iz gore navedene “C2-6alkenilen (grupe)”.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C2-6alkinilen (grupe)” obuhvataju -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH(CH3)- i -CH2-C≡C-CH2-CH2-.

[0029]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “heterociklična grupa” (i heterociklični ostatak u supstituentima) je nearomatična heterociklična grupa ili aromatična heterociklična grupa (tj., heteroaril grupa).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “heterociklična grupa” može biti monociklična, biciklična ili triciklična.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “heterociklična grupa” je, na primer, 3- do 14-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota.

[0030]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, “nearomatična heterociklična grupa” može biti zasićena ili nezasićena.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “nearomatične heterociklične grupe” obuhvataju 3- do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe” obuhvataju 3- do 6-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota, koji mogu biti kondenzovani sa 5- ili 6-članim prstenom.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “3- do 6-člane nearomatične heterociklične grupe koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota” obuhvataju tetrahidrofuril, oksazolidinil, imidazolinil (npr., 1-imidazolinil, 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), aziridinil (npr., 1-aziridinil, 2-aziridinil), azetidinil (npr., 1-azetidinil, 2azetidinil), pirolidinil (npr., 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), piperidinil (npr., 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil), azepanil (npr., 1-azepanil, 2-azepanil, 3-azepanil, 4-azepanil), azokanil (npr., 1-azokanil, 2-azokanil, 3-azokanil, 4-azokanil), piperazinil (npr., 1,4-piperazin-1-il, 1,4-piperazin-2-il), diazepinil (npr., 1,4-diazepin-1-il, 1,4-diazepin-2-il, 1,4-diazepin-5-il, 1,4-diazepin-6-il), diazokanil (npr., 1,4-diazokan-1-il, 1,4-diazokan-2-il, 1,4-diazokan-5-il, 1,4-diazokan-6-il, 1,5-diazokan-1-il, 1,5-diazokan-2-il, 1,5-diazokan-3-il), tetrahidropiranil (npr., tetrahidropiran-4-il), morfolinil (npr., 4-morfolinil), tiomorfolinil (npr., 4-tiomorfolinil), 2-oksazolidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, dihidrohinolil i 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-1-il.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “5- ili 6-članog prstena” obuhvataju ugljovodonični prsten koji ima broj ugljenika od 5 ili 6 (npr., ciklopentan, cikloheksan, ciklopenten, cikloheksen, ciklopentadien, cikloheksadien, benzen) i 5- ili 6-člani heterociklus.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “5- ili 6-članog heterociklusa” obuhvataju gore navedeni “heterociklus” koji je 5- ili 6-člani prsten.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “3- do 6-člane nearomatične heterociklične grupe koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota koji je kondenzovan sa 5- ili 6-članim prstenom” obuhvataju 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-il.

[0031]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “aromatične heterociklične grupe” obuhvataju 5- ili 6-članu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu i 5- do 10-članu aromatičnu kondenzovanu heterocikličnu grupu.

[0032]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe” obuhvataju 5- ili 6-članu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota, kao što su pirolil (npr., 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), furil (npr., 2-furil, 3-furil), tienil (npr., 2-tienil, 3-tienil), pirazolil (npr., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), imidazolil (npr., 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), izoksazolil (npr., 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksazolil (npr., 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izotiazolil (npr., 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), tiazolil (npr., 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), triazolil (npr., 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il), oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il), tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il), tetrazolil, piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), piridazinil (npr., 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirimidinil (npr., 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil) i pirazinil.

[0033]

2

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe” obuhvataju 5- do 10-članu aromatičnu kondenzovanu heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota kao što su izoindolil (npr., 1-izoindolil, 2-izoindolil, 3-izoindolil, 4-izoindolil, 5-izoindolil, 6-izoindolil, 7-izoindolil), indolil (npr., 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil, 7-indolil), benzo[b]furanil (npr., 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil, 4-benzo[b]furanil, 5-benzo[b]furanil, 6-benzo[b]furanil, 7-benzo[b]furanil), benzo[c]furanil (npr., 1-benzo[c]furanil, 4-benzo[c]furanil, 5-benzo[c]furanil), benzo[b]tienil, (npr., 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil, 4-benzo[b]tienil, 5-benzo[b]tienil, 6-benzo[b]tienil, 7-benzo[b]tienil), benzo[c]tienil (npr., 1-benzo[c]tienil, 4-benzo[c]tienil, 5-benzo[c]tienil), indazolil (npr., 1-indazolil, 2-indazolil, 3-indazolil, 4-indazolil, 5-indazolil, 6-indazolil, 7-indazolil), benzimidazolil (npr., 1-benzimidazolil, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolil, 5-benzimidazolil), 1,2-benzoizoksazolil (npr., 1,2-benzoizoksazol-3-il, 1,2-benzoizoksazol-4-il, 1,2-benzoizoksazol-5-il, 1,2-benzoizoksazol-6-il, 1,2-benzoizoksazol-7-il), benzoksazolil (npr., 2-benzoksazolil, 4-benzoksazolil, 5-benzoksazolil, 6-benzoksazolil, 7-benzoksazolil), 1,2-benzoizotiazolil (npr., 1,2-benzoizotiazol-3-il, 1,2-benzoizotiazol-4-il, 1,2-benzoizotiazol-5-il, 1,2-benzoizotiazol-6-il, 1,2-benzoizotiazol-7-il), benzotiazolil (npr., 2-benzotiazolil, 4-benzotiazolil, 5-benzotiazolil, 6-benzotiazolil, 7-benzotiazolil), izohinolil (npr., 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil), hinolil (npr., 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), cinolinil (npr., 3-cinolinil, 4-cinolinil, 5-cinolinil, 6-cinolinil, 7-cinolinil, 8-cinolinil), ftalazinil (npr., 1-ftalazinil, 4-ftalazinil, 5-ftalazinil, 6-ftalazinil, 7-ftalazinil, 8-ftalazinil), hinazolinil (npr., 2-hinazolinil, 4-hinazolinil, 5-hinazolinil, 6-hinazolinil, 7-hinazolinil, 8-hinazolinil), hinoksalinil (npr., 2-hinoksalinil, 3-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 6-hinoksalinil, 7-hinoksalinil, 8-hinoksalinil), pirazolo[1,5-a]piridil (npr., pirazolo[1,5-a]piridin-2-il, pirazolo[1,5-a]piridin-3-il, pirazolo[1,5-a]piridin-4-il, pirazolo[1,5-a]piridin-5-il, pirazolo[1,5-a]piridin-6-il, pirazolo[1,5-a]piridin-7-il), imidazo[1,2-a]piridil (npr., imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-3-il, imidazo[1,2-a]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-7-il, imidazo[1,2-a]piridin-8-il).

[0034]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkoksi (grupe)” obuhvataju C1-6alkoksi (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkoksi (grupe)” obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0035]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkiloksi (grupe)” obuhvataju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi.

[0036]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14ariloksi (grupe)” obuhvataju feniloksi, 1-naftiloksi i 2-naftiloksi.

[0037]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C7-16aralkiloksi (grupe)” obuhvataju benziloksi i fenetiloksi.

[0038]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkil-karboniloksi (grupe)” obuhvataju C1-6alkil-karboniloksi (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilkarboniloksi (grupe)” obuhvataju acetoksi i propioniloksi.

[0039]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkoksikarboniloksi (grupe)” obuhvataju C1-6alkoksi-karboniloksi (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkoksikarboniloksi (grupe)” obuhvataju metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi i butoksikarboniloksi.

[0040]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono-alkilkarbamoiloksi (grupe)” obuhvataju mono-C1-6alkil-karbamoiloksi (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono-C1-6alkilkarbamoiloksi (grupe)” obuhvataju metilkarbamoiloksi i etilkarbamoiloksi.

[0041]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “di-alkilkarbamoiloksi (grupe)” obuhvataju di-C1-6alkil-karbamoiloksi (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “di-C1-6alkilkarbamoiloksi (grupe)” obuhvataju dimetilkarbamoiloksi i dietilkarbamoiloksi.

[0042]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilkarboniloksi (grupe)” obuhvataju benzoiloksi i naftilkarboniloksi.

[0043]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C6-14aril-karbamoiloksi (grupe)” obuhvataju fenilkarbamoiloksi i naftilkarbamoiloksi.

[0044]

2

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri heterociklične grupe od “heterocyclil-oksi (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”. Specifični primeri “heterociklil-oksi (grupe)” obuhvataju 3- do 14-članu heterociklil-oksi (grupu) koja sadrži 1 do 5 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0045]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri aromatične heterociklične grupe od “aromatične heterociklil-oksi (grupe)” obuhvataju one slične “aromatičnoj heterocikličnoj grupi” kao primer gore navedene “heterociklične grupe”. Specifično kao “aromatična heterociklil-oksi (grupa)”, može se navesti na primer, 5- do 14-člani aromatični heterociklil-oksi koji sadrži 1 do 5 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0046]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilsulfoniloksi grupe” obuhvataju metilsulfoniloksi i etilsulfoniloksi.

[0047]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “halogena C1-6alkilsulfoniloksi grupa” obuhvataju halogenometilsulfoniloksi i halogenoetilsulfoniloksi.

[0048]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkilsulfanil (grupe)” obuhvataju C1-6alkilsulfanil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilsulfanil (grupe)” obuhvataju metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, izopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sekbutilsulfanil i terc-butilsulfanil.

[0049]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilsulfanil (grupe)” obuhvataju ciklopropilsulfanil, ciklobutilsulfanil, ciklopentilsulfanil i cikloheksilsulfanil.

[0050]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilsulfanil (grupe)” obuhvataju fenilsulfanil, 1-naftilsulfanil i 2-naftilsulfanil.

[0051]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C7-16aralkilsulfanil (grupe)” obuhvataju benzilsulfanil i fenetilsulfanil.

[0052]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri heterociklične grupe od “heterociklil-sulfanil (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”.

2

Specifično kao “heterociklil-sulfanil (grupa)”, na primer, može se navesti 3- do 14-člana heterociklilsulfanil (grupa) koja sadrži 1 do 5 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0053]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkil-karbonil (grupe)” obuhvataju C1-6alkil-karbonil.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkil-karbonil (grupe)” obuhvataju acetil, propionil i pivaloil.

[0054]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilkarbonil (grupe)” obuhvataju ciklopropilkarbonil, ciklopentilkarbonil i cikloheksilkarbonil.

[0055]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14aril-karbonil (grupe)” obuhvataju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.

[0056]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C7-16aralkilkarbonil (grupe)” obuhvataju fenilacetil i 3-fenilpropionil.

[0057]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri heterociklične grupe od “heterociklil-karbonil (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”. Specifično, može se navesti 3- do 14-člana heterociklil-karbonil (grupa) koja sadrži 1 do 5 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika, i specifičnije, na primer, pikolinoil, nikotinoil, izonikotinoil, 2-tenoil, 3-tenoil, 2-furoil, 3-furoil, 1-morfolinilkarbonil, 4-tiomorfolinilkarbonil, aziridin-1-ilkarbonil, aziridin-2-ilkarbonil, azetidin-1-ilkarbonil, azetidin-2-ilkarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, pirolidin-2-ilkarbonil, pirolidin-3-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, piperidin-2-ilkarbonil, piperidin-3-ilkarbonil, azepan-1-ilkarbonil, azepan-2-ilkarbonil, azepan-3-ilkarbonil, azepan-4-ilkarbonil, azokan-1-ilkarbonil, azokan-2-ilkarbonil, azokan-3-ilkarbonil, azokan-4-ilkarbonil, 1,4-piperazin-1-ilkarbonil, 1,4-piperazin-2-ilkarbonil, 1,4-diazepan-1-ilkarbonil, 1,4-diazepan-2-ilkarbonil, 1,4-diazepan-5-ilkarbonil, 1,4-diazepan-6-ilkarbonil, 1,4-diazokan-1-ilkarbonil, 1,4-diazokan-2-ilkarbonil, 1,4-diazokan-5-ilkarbonil, 1,4-diazokan-6-ilkarbonil, 1,5-diazokan-1-ilkarbonil, 1,5-diazokan-2-ilkarbonil i 1,5-diazokan-3-ilkarbonil.

[0058]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “izborno esterifikovane karboksi (grupe)” obuhvataju karboksi, izborno supstituisan alkoksi-karbonil, izborno supstituisan C6-14ariloksi-karbonil, izborno supstituisan C7-16aralkiloksi-karbonil, izborno

2

supstituisan sililoksi-karbonil (npr., TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-).

[0059]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkoksi-karbonil (grupe)” obuhvataju “C1-6alkoksi-karbonil (grupu)”.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkoksikarbonil (grupe)” obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.

[0060]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14ariloksikarbonil (grupe)” obuhvataju fenoksikarbonil.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C7-16aralkiloksikarbonil (grupe)” obuhvataju benziloksikarbonil i fenetiloksikarbonil.

[0061]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkilsulfonil (grupe)” obuhvataju C1-6alkilsulfonil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilsulfonil (grupe)” obuhvataju metilsulfonil i etilsulfonil.

[0062]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilsulfonil (grupe)” obuhvataju ciklopropilsulfonil, ciklobutilsulfonil, ciklopentilsulfonil i cikloheksilsulfonil.

[0063]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilsulfonil (grupe)” obuhvataju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.

[0064]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri heterociklične grupe od “heterociklil-sulfonil (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”. Specifično, kao “heterociklil-sulfonil (grupa)”, može se navesti na primer, 3- do 14-člana heterociklilsulfonil (grupa) koja sadrži 1 do 5 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0065]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkilsulfinil (grupe)” obuhvataju C1-6alkilsulfinil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilsulfinil (grupe)” obuhvataju metilsulfinil i etilsulfinil.

2

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilsulfinil (grupe)” obuhvataju ciklopropilsulfinil, ciklobutilsulfinil, ciklopentilsulfinil i cikloheksilsulfinil.

[0067]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilsulfinil (grupe)” obuhvataju fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil i 2-naftilsulfinil.

[0068]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri heterociklične grupe od “heterociklil-sulfinil (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”. Specifično kao “heterociklil-sulfinil (grupa)”, mogu se navesti na primer, 3- do 14-člana heterociklilsulfinil (grupa) koja sadrži 1 do 5 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0069]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkil-karbamoil (grupe)” obuhvataju mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil (grupe)” obuhvataju metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, etilkarbamoil i propilkarbamoil.

[0070]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili dialkilamino (grupe)” obuhvataju mono- ili di-C1-6alkilamino (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C1-6alkilamino (grupe)” obuhvataju metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino i dietilamino.

[0071]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkilkarbonilamino (grupe)” obuhvataju C1-6alkil-karbonilamino (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilkarbonilamino (grupe)” obuhvataju acetilamino, propionilamino i pivaloilamino.

[0072]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklične (grupe)” od “heterociklil-amino (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”, i primeri “heterociklil-amino (grupe)” obuhvataju 2-piridil-amino.

[0073]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklil-

2

karbonila” od “heterociklil-karbonilamino (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenom “heterociklil-karbonilu” i primeri heterociklil-karbonilamino (grupe)” obuhvataju piridilkarbonilamino.

[0074]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklične (grupe)” od “heterociklil-oksikarbonilamino (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupu” i primeri “heterociklil-oksikarbonilamino (grupe)” obuhvataju 2-piridiloksikarbonilamino.

[0075]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “heterociklične (grupe)” od “heterociklil-sulfonilamino (grupe)” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi” i primeri “heterociklil-sulfonilamino (grupe)” obuhvataju 2-piridilsulfonilamino.

[0076]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkoksikarbonilamino (grupe)” obuhvataju C1-6alkoksi-karbonilamino (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkoksikarbonilamino (grupe)” obuhvataju metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino i butoksikarbonilamino.

[0077]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “alkilsulfonilamino (grupe)” obuhvataju C1-6alkilsulfonilamino (grupu).

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C1-6alkilsulfonilamino (grupe)” obuhvataju metilsulfonilamino i etilsulfonilamino.

[0078]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C3-7cikloalkilamino (grupe)” obuhvataju ciklopropilamino, ciklopentilamino i cikloheksilamino.

[0079]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilkarbonilamino (grupe)” obuhvataju ciklopropilkarbonilamino, ciklopentilkarbonilamino i cikloheksilkarbonilamino.

[0080]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkiloksi-karbonilamino (grupe)” obuhvataju ciklopropoksikarbonilamino, ciklopentiloksikarbonilamino i cikloheksiloksikarbonilamino.

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C3-7cikloalkilsulfonilamino (grupe)” obuhvataju ciklopropilsulfonilamino, ciklopentilsulfonilamino i cikloheksilsulfonilamino.

[0082]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C6-14arilamino (grupe)” obuhvataju fenilamino i difenilamino.

[0083]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “mono- ili di-C7-16aralkilamino (grupe)” obuhvataju benzilamino.

[0084]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilkarbonilamino (grupe)” obuhvataju benzoilamino i naftoilamino.

[0085]

U predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko je drugačije naznačeno, primeri “C6-14arilsulfonilamino (grupe)” obuhvataju fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino i 1-naftilsulfonilamino.

[0086]

Supstituenti jedinjenja predmetne specifikacije su objašnjeni u sledećem tekstu.

[Grupa supstituenata A]

U predmetnoj specifikaciji, grupa supstituenata A sastoji se od sledećih supstituenata (1) -(52).

[0087]

(1) atom halogena,

(2) nitro grupa,

(3) cijano grupa,

(4) izborno esterifikovana karboksi grupa,

(5) izborno supstituisana alkil grupa,

(6) izborno supstituisana alkenil grupa,

(7) izborno supstituisana alkinil grupa (npr., izborno supstituisana C3-7cikloalkil-C2-6alkinil grupa), (8) izborno supstituisana C3-7cikloalkil grupa,

(9) izborno supstituisana C6-14aril grupa,

(10) izborno supstituisana C7-16aralkil grupa,

(11) izborno supstituisana C6-14aril-C2-6alkenil grupa,

(12) izborno supstituisana heterociklična grupa,

1

(13) hidroksi grupa,

(14) izborno supstituisana alkoksi grupa,

(15) izborno supstituisana C3-7cikloalkiloksi grupa,

(16) izborno supstituisana C6-14ariloksi grupa,

(17) izborno supstituisana C7-16aralkiloksi grupa,

(18) izborno supstituisana alkil-karboniloksi grupa,

(19) izborno supstituisana alkoksi-karboniloksi grupa,

(20) izborno supstituisana mono-alkil-karbamoiloksi grupa,

(21) izborno supstituisana di-alkil-karbamoiloksi grupa,

(22) izborno supstituisana C6-14aril-karboniloksi grupa,

(23) izborno supstituisana mono- ili di-C6-14aril-karbamoiloksi grupa,

(24) izborno supstituisana heterociklil-oksi grupa (npr., izborno supstituisana aromatična heterocikliloksi grupa),

(25) izborno supstituisana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr., izborno supstituisana halogeno C1-6alkilsulfoniloksi grupa),

[0089]

(26) sulfanil (merkapto) grupa,

(27) izborno supstituisana alkilsulfanil grupa,

(28) izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfanil grupa,

(29) izborno supstituisana C6-14arilsulfanil grupa,

(30) izborno supstituisana C7-16aralkilsulfanil grupa,

(31) izborno supstituisana heterociklil-sulfanil grupa,

[0090]

(32) formil grupa,

(33) izborno supstituisana alkil-karbonil grupa,

(34) izborno supstituisana C3-7cikloalkil-karbonil grupa,

(35) izborno supstituisana C6-14aril-karbonil grupa,

(36) izborno supstituisana C7-16aralkil-karbonil grupa,

(37) izborno supstituisana heterociklil-karbonil grupa,

[0091]

(38) izborno supstituisana alkilsulfonil grupa,

(39) izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfonil grupa,

(40) izborno supstituisana C6-14arilsulfonil grupa,

(41) izborno supstituisana heterociklil-sulfonil grupa,

2

(42) izborno supstituisana alkilsulfinil grupa,

(43) izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfinil grupa,

(44) izborno supstituisana C6-14arilsulfinil grupa,

(45) izborno supstituisana heterociklil-sulfinil grupa,

(46) sulfo grupa,

[0092]

(47) sulfamoil grupa,

(48) sulfinamoil grupa,

(49) sulfenamoil grupa,

(50) tiokarbamoil grupa,

(51) izborno supstituisana karbamoil grupa [npr., izborno supstituisana alkil-karbamoil grupa], [0093]

(52) izborno supstituisana amino grupa

[npr.,

amino,

izborno supstituisana mono- ili di-alkilamino grupa,

izborno supstituisana mono- ili di-C3-7cikloalkilamino grupa,

izborno supstituisana mono- ili di-C6-14arilamino grupa,

izborno supstituisana mono- ili di-C7-16aralkilamino grupa,

izborno supstituisana heterociklil-amino grupa,

izborno supstituisana C6-14aril-karbonilamino grupa,

formilamino grupa,

izborno supstituisana alkil-karbonilamino grupa (npr., mono-(C1-6alkil-karbonil)-amino grupa), izborno supstituisana C3-7cikloalkil-karbonilamino grupa,

izborno supstituisana heterociklil-karbonilamino grupa,

izborno supstituisana alkoksi-karbonilamino grupa,

izborno supstituisana C3-7cikloalkiloksi-karbonilamino grupa,

izborno supstituisana heterociklil-oksikarbonilamino grupa,

izborno supstituisana karbamoilamino grupa,

izborno supstituisana alkilsulfonilamino grupa,

izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfonilamino grupa,

izborno supstituisana heterociklil-sulfonilamino grupa,

izborno supstituisana C6-14arilsulfonilamino grupa]

[0094]

U grupi supstituenata A, primeri svakog supstituenta

“izborno supstituisana alkoksi-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana alkil grupa”,

“izborno supstituisana alkenil grupa”,

“izborno supstituisana alkinil grupa”,

“izborno supstituisana alkoksi grupa”,

“izborno supstituisana alkil-karboniloksi grupa”,

“izborno supstituisana alkoksi-karboniloksi grupa”,

“izborno supstituisana mono-alkil-karbamoiloksi grupa”,

“izborno supstituisana di-alkil-karbamoiloksi grupa”,

“izborno supstituisana alkilsulfanil grupa”,

“izborno supstituisana alkil-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana alkilsulfonil grupa”,

“izborno supstituisana alkilsulfinil grupa”,

“izborno supstituisana alkil-karbamoil grupa”,

“izborno supstituisana mono- ili di-alkilamino grupa”,

“izborno supstituisana alkil-karbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana mono-(C1-6alkil-karbonil)-amino grupa”,

“izborno supstituisana alkoksi-karbonilamino grupa”, i

“izborno supstituisana alkilsulfonilamino grupa” obuhvataju supstituente izabrane iz sledeće grupe supstituenata B. Broj supstituenata je 1 do maksimalnog broja koji se može supstituisati, poželjnje 1 do 3, poželjnije 1.

[0095]

U grupi supstituenata A, primeri svakog supstituenta od

“izborno supstituisana C6-14ariloksi-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana C7-16aralkiloksi-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkil-C2-6alkinil grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14aril grupa”,

“izborno supstituisana C7-16aralkil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14aril-C2-6alkenil grupa”,

“izborno supstituisana heterociklična grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkiloksi grupa”,

“izborno supstituisana C6-14ariloksi grupa”,

“izborno supstituisana C7-16aralkiloksi grupa”,

“izborno supstituisana C6-14aril-karboniloksi grupa”,

4

“izborno supstituisana mono- ili di-C6-14aril-karbamoiloksi grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-oksi grupa”,

“izborno supstituisana aromatična heterociklil-oksi grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfanil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14arilsulfanil grupa”,

“izborno supstituisana C7-16aralkilsulfanil grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-sulfanil grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkil-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14aril-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana C7-16aralkil-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-karbonil grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfonil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14arilsulfonil grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-sulfonil grupa”,

“izborno supstituisana C3-7cikloalkilsulfinil grupa”,

“izborno supstituisana C6-14arilsulfinil grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-sulfinil grupa”,

“izborno supstituisana karbamoil grupa”,

“izborno supstituisana amino grupa”,

“izborno supstituisana mono- ili di-C3-8cikloalkilamino grupa”,

“izborno supstituisana mono- ili di-C6-14arilamino grupa”,

“izborno supstituisana mono- ili di-C7-16aralkilamino grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-amino grupa”,

“izborno supstituisana C6-14aril-karbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana C3-8cikloalkil-karbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-karbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana C3-8cikloalkoksi-karbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana heterociklil-oksikarbonilamino grupa”,

“izborno supstituisana karbamoilamino grupa”,

“izborno supstituisana alkilsulfonilamino grupa”,

“izborno supstituisana C3-8cikloalkilsulfonilamino grupa”,

“izborno supstituisana heterocyclil-sulfonilamino grupa” i

“izborno supstituisana C6-14arilsulfonilamino grupa” obuhvataju supstituente izabrane iz sčedeće grupe supstituenata B i sledeće grupe supstituenata B’. Boj supstituenata je 1 do maksimalnog broja koji se može supstituisati, poželjnije 1 do 3, poželjnije 1.

[Grupa supstituenata B]

U predmetnoj specifikaciji, grupa supstituenata B sastoji se od sledećih supstituenata (a) -(bb).

[0097]

(a) atoma halogena,

(b) hidroksi grupa,

(c) nitro grupa,

(d) cijano grupa,

[0098]

(e) izborno supstituisana C6-14aril grupa [na primer, C6-14aril grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, izbornbo halogenisanog C1-6alkila, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksikarbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila, i mono- ili di-C6-14aril-karbamoila], [0099]

(f) izborno supstituisana C6-14ariloksi grupa [na primer, C6-14ariloksi grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, izborno halogenisanog C1-6alkila, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila i mono- ili di-C6-14arilkarbamoila],

[0100]

(g) izborno supstituisana C7-16aralkiloksi grupa [na primer, C7-16aralkiloksi grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, izborno halogenisanog C1-6alkila, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-

6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-6alkoksikarbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-

6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila i mono- ili di-C6-14arilkarbamoila],

(h) izborno supstituisana mono- ili di-5- do 10-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika [na primer, mono- ili di-5-do 10-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika (npr., furil, piridil, tienil, pirolidino, 1-piperidinil, 4-piperidil, piperazinil, 1-morfolinil, 4-tiomorfolinil, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, 3,4-dihidroizohinolin-2-il), koji je izborno supstituisan sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, izborno halogenisanog C1-6alkila, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-

6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila i monoili di-C6-14aril-karbamoila],

[0102]

(i) izborno supstituisana amino grupa [na primer, amino grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila, C2-6alkenila, C6-14arila, C7-16aralkila, heterociklične grupe i heterociklil-alkila, od kojih je svaki izborno supstituisan (primeri supstituenta od “C1-6alkila, C2-6alkenila, C6-14arila, C7-16aralkila, heterociklične grupe i heterociklil-alkila, od kojih je svaki izborno supstituisan” obuhvataju atom halogena, hidroksi, cijano, amino, izborno halogenisani C1-6alkil (koji nije supstituent alkila i alkenila), mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, formil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil-karbonil, C6-14aril-karbonil, C7-16aralkil-karbonil, C1-6alkoksi-karbonil, C3-7cikloalkiloksi-karbonil, C6-14ariloksi-karbonil, C7-16aralkiloksi-karbonil, C1-6alkilsulfanil, C3-7cikloalkilsulfanil, C1-6alkilsulfinil, C3-7cikloalkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C3-7cikloalkilsulfonil, karbamoil, tiokarbamoil, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil i mono- ili di-C6-14aril-karbamoil.

Broj supstituenata je jedan ili više (npr., 1 do 5). Primeri “heterociklil-” od “heterociklične grupe” i “heterociklil-alkil” obuhvataju one slične gore navedenoj “heterocikličnoj grupi”.)],

[0103]

(j) C3-7cikloalkil,

[0104]

(k) izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa [na primer, C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-

6alkoksi-karbonilа, C6-14ariloksi-karbonilа, C7-16aralkiloksi-karbonilа, C1-6alkilsulfanilа, C1-6alkilsulfinilа, C1-6alkilsulfonilа, karbamoilа, tiokarbamoilа, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila, i mono- ili di-C6-14aril-karbamoila, trimetilsilila (TMS)],

[0105]

(l) formil grupa,

(m) C1-6alkil-karbonil grupa (npr., acetil),

(n) C3-7cikloalkil-karbonil grupa,

(o) C6-14aril-karbonil grupa,

(p) C7-16aralkil-karbonil grupa,

(q) C1-6alkoksi-karbonil grupa,

(r) C6-14ariloksi-karbonil grupa,

(s) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa,

[0106]

(t) C1-6alkilsulfanil grupa,

(u) C1-6alkilsulfinil grupa,

(v) C1-6alkilsulfonil grupa,

[0107]

(w) karbamoil grupa,

(x) tiokarbamoil grupa,

(y) mono-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil, etilkarbamoil),

(z) di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil), (aa) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (npr., fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil) i

(bb) mono- ili di-5- do 7-člani heterociklil koji sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika - karbamoil grupa (npr., 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil).

[0108]

[Grupa supstituenata B’]

U predmetnoj specifikaciji, grupa supstituenata B’ sastoji se od sledećih supstituenata (a) -(c).

[0109]

(a) izborno supstituisana C1-6alkil grupa [na primer, C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa jedim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-14aril-karbonila, C7-

16aralkil-karbonila, C1-6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkilkarbamoila i mono- ili di-C6-14aril-karbamoila],

[0110]

(b) izborno supstituisana C2-6alkenil grupa [na primer, C2-6alkenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-

14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila i mono- ili di-C6-14aril-karbamoila] i

[0111]

(c) izborno supstituisana C2-6alkinil grupa [na primer, C2-6alkinil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi, cijano, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, mono- ili di-C7-16aralkilamino, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, formila, C1-6alkil-karbonila, C3-7cikloalkil-karbonila, C6-

14aril-karbonila, C7-16aralkil-karbonila, C1-6alkoksi-karbonila, C6-14ariloksi-karbonila, C7-16aralkiloksi-karbonila, C1-6alkilsulfanila, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamoila, tiokarbamoila, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoila, i mono- ili di-C6-14aril-karbamoila].

[0112]

[Grupa supstituenata C]

U predmetnoj specifikaciji, grupa supstituenata C sastoji se od sledećih supstituenata (1) -(6).

(1) okso grupa,

(2) imino grupa,

(3) imino grupa izborno supstituisana sa jednim supstituentom izabranim od izborno supstituisane alkil grupe, izborno supstituisane C3-7cikloalkil grupe, izborno supstituisane C6-14aril grupe, izborno supstituisane C7-16aralkil grupe, izborno supstituisane heterociklične grupe, hidroksi grupe, izborno supstituisane alkoksi grupe, izborno supstituisane C3-7cikloalkiloksi grupe, izborno supstituisane C6-

14ariloksi grupe, izborno supstituisane C7-16aralkiloksi grupe i izborno supstituisane heterociklil-oksi grupe,

(4) metilidene grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od izborno supstituisane alkil grupe, izborno supstituisane C3-7cikloalkil grupe, izborno supstituisane C6-14aril grupe, izborno supstituisane C7-16aralkil grupe i izborno supstituisane heterociklične grupe,

(5) izborno supstituisana C3-7cikloalkiliden grupa i

(6) C2-7alkilen grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (npr., 1 – 3) supstituenata izabranih od izborno supstituisane alkil grupe, izborno supstituisane C3-7cikloalkil grupe, izborno supstituisane C6-

14aril grupe, izborno supstituisane C7-16aralkil grupe i izborno supstituisane heterociklične grupe (kada je C2-7alkilen grupa dvovalentna grupa na jednom atomu ugljenika, drugim rečima, kada C2-7alkilen grupa supstituiše dva atoma vodonika na gore navedenom atomu ugljenika, C2-7alkilen grupa formira C3-8cikloalkan zajedno sa gore navedenim atomom ugljenika).

[0113]

Primeri “izborno supstituisane alkil grupe”, “izborno supstituisane C3-7cikloalkil grupe”, “izborno supstituisane C6-14aril grupe”, “izborno supstituisane C7-16aralkil grupe”, “izborno supstituisane heterociklične grupe”, “izborno supstituisane alkoksi grupe”, “izborno supstituisane C3-

7cikloalkiloksi grupe”, “izborno supstituisane C6-14ariloksi grupe”, “izborno supstituisane C7-16aralkiloksi grupe” i “izborno supstituisane heterociklil-oksi grupe” kao supstituenta od supstituenata koji grade grupu supstituenta C obuhvataju one slične supstituentima opisanim kao supstituenti koji grade grupu supstituenta A.

[0114]

Pored toga, primeri supstituenta od “izborno supstituisane C3-7cikloalkiliden grupe” obuhvataju supstituente izabrane od gore navedene grupe supstituenta B i gore navedene grupe supstituenta B’. Broj supstituenata je 1 do maksimalnog broja koji se može supstituisati, poželjnije 1 - 3, poželjnije 1.

[0115]

Simboli u formuli (I) i formuli su objašnjeni u sledećem tekstu. Radi pojednostavljenja opisa, simboli u formuli (I) su objašnjeni, i odgovarajući simboli u formuli su isti kao odgovarajući u formili (I).

[0116]

Prsten A je izborno supstituisan 6-člani heterociklus. Prsten A je, na primer, izborno supstituisan 6-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, dva atoma azota i jedan izborno mono- ili di-oksidovan atom sumpora.

[0117]

W je izborno supstituisan –CH2-CH2-, ili izborno supstituisan -CH=CH-.

[0118]

Dalje su otkriveni “izborno supstituisani 5 - 7-člani heterociklusi” za prsten A, mogu se specifično navesti na primer, 4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol, 5,6-dihidro-4H-1,2,4-tiadiazin, 4H-1,2,4-tiadiazin, 4,5,6,7-tetrahidro-1,2,4-tiadiazepin, 4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazepin i 4,7-dihidro-1,2,4-tiadiazepin, i njihovi S-mono ili dioksidi.

[0119]

Kao supstituent “izborno supstituisanog 5 - 7-članog heterociklusa” za prsten A, mogu se

4

navesti supstituenti izabrani iz gore nevaedene grupe supstituenta A. Broj supstituenata je poželjno 0 (tj., nesupstituisan) ili 1 do 5.

Kada su dva supstituenta prisutna na jednom atomu, dva supstituenta mogu biti uzeta zajedno tako da formiraju dvovalentni supstituent. Kao dvovalentni supstituent, mogu se navesti supstituenti izabrani od gore navedene grupe supstituenta C.

[0120]

Prsten A je poželjno, na primer, 5,6-dihidro-4H-1,2,4-tiadiazin 1,1-dioksid.

[0121]

Prsten B je izborno supstituisan 6-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota.

[0122]

Kao “6-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan aom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota” od “izborno supstituisanog 6-članog heterociklusa koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota” za prsten B, može se navesti nearomatičan heterociklus. Nearomatičan heterociklus može biti zasićen ili nezasićen.

Primeri “nearomatičnog heterociklusa” obuhvataju piperidin prsten, piperazin prsten, heksahidropirimidin prsten, heksahidropiridazin prsten, 3,4-dihidro-2H-1,4-oksazin prsten, 1,2-dihidropiridin prsten, 1,2-dihidropirazin prsten, 1,6-dihidropirimidin prsten, 1,6-dihidropiridazin prsten, 1,2,3,6-tetrahidropiridin prsten, 1,2,3,4-tetrahidropiridin prsten, 1,2,3,6-tetrahidropirazin prsten, 1,2,3,4-tetrahidropirazin prsten, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin prsten, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin prsten, 1,2,5,6-tetrahidropirimidin prsten, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin prsten, 1,4,5,6-tetrahidropiridazin prsten, 1,2,3,4-tetrahidropiridazin prsten, 4,5-dihidro-1,2,4-triazin prsten, 1,6-dihidro-1,2,3-triazin prsten, 1,6-dihidro-1,2,4-triazin prsten. Strukture gore navedenog “nearomatičnog heterociklusa” su prikazane u daljem tekstu.

Kao supstituent od “izborno supstituisanog 6-članog heterociklusa koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota” za prsten B, mogu se navesti supstituenti izabrani od gore navedene grupe supstituenta A. Broj supstituenata je poželjno 0 (tj., nesupstituisan) ili 1 do 5.

Kada su dva supstituenta prisutna na jednom atomu, dva supstituenta mogu biti uzeta zajedno tako da formiraju dvovalentni supstituent. Kao dvovalentni supstituent, mogu se navesti supstituenti izabrani od gore navedene grupe supstituenta C.

[0124]

Prsten B je poželjno, na primer, 6-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima jedan atom azota, supstituent (supstituenti) izabrani od atoma fluora, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i C1-6alkil-karbonil grupe, poželjnije, 6-članog heterociklusa koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota, koji je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma fluora, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i C1-6alkil-karbonil grupe.

“Izborno supstituisan 6-člani heterociklus” je poželjno, na primer, 1,2-dihidropiridin prsten, 1,2-dihidropirazin prsten, piperazin prsten ili piperidin prsten.

Supstituent od “izborno supstituisanog 6-članog heterociklusa” je poželjno, na primer, atom fluora, hidroksi grupa, C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupa ili C1-6alkil-karbonil grupa.

[0125]

Prsten D je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus.

[0126]

Kao “nearomatičan ugljovodonični prsten” od “izborno supstituisanog nearomatičnog ugljovodoničnog prstena” za prsten D, mogu se navesti oni navedeni u prethodnom tekstu.

Kao “nearomatičan heterociklus” od “izborno supstituisanog nearomatičnog heterociklusa” za prsten D, mogu se navesti oni navedeni u prethodnom tekstu.

Kao “aromatičan ugljovodonični prsten” od “izborno supstituisanog aromatičnog ugljovodoničnog prstena” za prsten D, mogu se navesti oni navedeni u prethodnom tekstu.

Kao “aromatilni heterociklus” od “izborno supstituisanog aromatičnog heterociklusa” za prsten D, mogu se navesti oni navedeni u prethodnom tekstu.

[0127]

Kao supstituent svakog od “izborno supstituisanog nearomatičnog ugljovodoničnog prstena”, “izborno supstituisanog nearomatičnog heterociklusa”, “izborno supstituisanog aromatičnog ugljovodoničnog prstena” i “izborno supstituisanog aromatičnog heterociklusa” za prsten D, mogu se navesti supstituenti izabrani od gore navedene grupe supstituenta A. Broj supstituenata je poželjno 0 (tj., nesupstituisan), ili 1 do 5.

Kada su dva supstituenta prisutna na jednom atomu, dva supstituenta mogu biti uzeta zajedno tako da formiraju dvovalentni supstituent. Kao dvovalentni supstituent, mogu se navesti supstituenti izabrani od gore navedene grupe supstituenta C.

[0128]

Prsten D je poželjno aromatičan ugljovodonični prsten koji ima broj ugljenika od 6 do 14, 5-ili 6-člani aromatični heterociklus ili bicikličan kondenzovan heterociklus, od kojih je svaki izborno supstituisan.

[0129]

Kao svaki od “aromatičnog ugljovodoničnog prstena koji ima broj ugljenika od 6 do 14”, “5-ili 6-člani aromatični heterociklus” i “biciklični kondenzovani heterociklus”, mogu se navesti oni navedeni u prethodnom tekstu.

Prsten D je poželjno 3-8-člani monociklični nearomatični ugljovodonični prsten, 6-14-člani aromatični ugljovodonični prsten, 6-14-člani nearomatični ugljovodonični prsten, 5-6-člani monocikličan aromatičan heterociklus, 3-8-člani monocikličan nearomatičan heterociklus, 8-14-člani kondenzovan aromatičan heterociklus ili 6-14-člani kondenzovan nearomatičan heterociklus, od kojih je svaki izborno supstituisan.

Prsten D je naročito poželjno, na primer, C3-7cikloalkan, C6-14aren (npr., benzenov prsten, naftalen prsten), dihidronaftalen prsten, tetrahidronaftalen prsten, dihidroinden prsten, azetidin prsten, piperidin prsten, furan prsten, piridin prsten, pirazol prsten, 1,2,4-oksadiazol prsten, dihidrobenzodioksin prsten, dihidrobenzofuran prsten, benzodioksol prsten, benzofuran prsten, indol prsten, hinolin prsten, benzimidazol prsten, benzotiazol prsten, indazol prsten, dibenzotiofen prsten ili tiofen prsten), od kojih je svaki izborno supstituisan.

Supstituent prstena D je poželjno, na primer, 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od

4

atoma halogena,

cijano grupe,

C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,

C3-7cikloalkil grupe,

C6-14aril grupe,

C1-6alkoksi grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,

C6-14ariloksi grupe,

C1-6alkil-karbonil grupe i

mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe,

ili, na primer, 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranih od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom;

(7) C1-6alkil-karbonila;

(8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi;

(9) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi;

(11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila;

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) oksetana supstituisanog atomom halogena;

(16) sulfanila supstituisanig atomom halogena ili C1-6alkilom;

(17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena;

(18) di-C1-6alkilkarbamoila;

(19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkilom, okso ili C2-6alkilendioksi;

(22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom;

(23) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena;

(24) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena, ili C1-6alkilom izborno supstituisanim atomom halogena;

(25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom;

(26) tetrahidrofuraniloksi;

(27) tetrahidropiraniloksi; i

(28) dihidrobenzofuraniloksi.

[0130]

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen.

[0131]

Dalje je otkriven “spejser koji ima glavni lanac koji ima broj atoma od 1 - 8” za L je poželjno, na primer, -Y<a>-X<a>-, -X<a>-Y<a>- ili -Y<a>-X<a>-Y<b>- (X<a>je veza, -O-, -NR<a>-, -S(O)n-, -CO-NR<a>-, -NR<a>-CO-, -SO2-NR<a>-, -NR<a>-SO2-, -NR<a>-CO-NR<b>-, -NR<a>-COO- ili -OCO-NR<a>-;

n je 0, 1 ili 2;

Y<a>i Y<b>su isti ili različiti i svaki je veza, izborno supstituisana C1-6alkilen grupa, C2-6alkenilen grupa, ili C2-6alkinilen grupa;

R<a>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa ili izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa.

[0132]

L je poželjno, na primer, veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen, naročito poželjno veza.

[0133]

n je 0, 1 ili 2.

n je poželjno, na primer, 2.

[0134]

Poželjni primeri supstituenta, grupe, prstena i slično objašnjeni u predmetnoj specifikaciji su poželjnije korišćeni u kombinaciji.

[0135]

Kao jedinjenje (I’), poželjno je jedinjenje u kome, na primer, L je veza i prsten D je izborno

4

supstituisan benzenov prsten.

[0136]

Kao jedinjenje (I’), poželjno je, na primer, jedinjenje (I-A) u daljem tekstu.

[Jedinjenje (I-A)]

Jedinjenje predstavljeno formulom (I-A)

gde

prsten B is izborno supstituisan 6-člani heterociklus koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 atom azota,

prsten D je aromatičan ugljovodonični prsten koji ima broj ugljenika od 6 do 14, 5- ili 6-člani aromatični heterociklus, ili biciklični kondenzovani heterociklus, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 – 3 supstituenta izabrana od

atoma halogena,

cijano grupe,

C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,

C3-7cikloalkil grupe,

C6-14aril grupe,

C1-6alkoksi grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena,

C6-14ariloksi grupe,

C1-6alkil-karbonil grupe i

mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe,

L je veza, -O-, -CO-NH-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen i

n je 2,

ili njegova so.

Kao jedinjenje (I-A), naročito je poželjno jedinjenje u kome je prsten B 6-člani heterociklus, koji ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i dalje ima jedan atom azota, which je izborno supstituisan C1-6alkil grupom izborno supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena, ili njegova so.

[0137]

U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, od jedinjenja (I), poželjno je

4

jedinjenje u kome

prsten A i prsten B su svaki izborno supstituisan 6-člani prsten,

prsten B ima, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dalje ima 1 do 3 atoma azota i

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-i)).

[0138]

Od gore navedenih jedinjenja (I-i), poželjnije je jedinjenje u kome

W je izborno supstituisan -CH2-CH2- i

n je 2

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-ii)).

[0139]

Od jedinjenja (I-i) - (I-ii), poželjnije je jedinjenje u kome

Delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena;

hidroksi;

C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena;

C1-6alkoksi; i

C1-6alkil-karbonila

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-iii)).

[0140]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iii), poželjnije je jedinjenje u kome

4

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkila i C1-6alkoksi

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-iv)).

[0141]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iv), poželjnije je jedinjenje u kome

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

,

prsten B je izborno supstituisan C1-6alkilom

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-v)).

[0142]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-v), poželjnije je jedinjenje u kome

L je veza, -O-, -O-CH2-, C1-6alkilen ili C2-6alkinilen

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-vi)).

4

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-vi), poželjnije je jedinjenje u kome

L je veza

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-vii)).

[0144]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-vii), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan nearomatični ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani aromatični ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani nearomatični ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 5-6-člani monocikličan aromatičan heterociklus, izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan 8-14-člani kondenzovan aromatičan heterociklus ili izborno supstituisan 6-14-člani kondenzovan nearomatičan heterociklus

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-viii)).

[0145]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-viii), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je

izborno supstituisan C3-7cikloalkan,

izborno supstituisan C6-14aren,

izborno supstituisan dihidronaftalen,

izborno supstituisan tetrahidronaftalen,

izborno supstituisan dihidroinden,

izborno supstituisan tiofen,

izborno supstituisan azetidin,

izborno supstituisan piperidin,

izborno supstituisan furan,

izborno supstituisan piridin,

izborno supstituisan pirazol,

izborno supstituisan 1,2,4-oksadiazol,

izborno supstituisan dihidrobenzodioksin,

izborno supstituisan dihidrobenzofuran,

izborno supstituisan benzodioksol,

izborno supstituisan benzofuran,

izborno supstituisan indol,

izborno supstituisan hinolin,

izborno supstituisan benzimidazol,

4

izborno supstituisan benzotiazol,

izborno supstituisan indazol ili

izborno supstituisan dibenzotiofen

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-ix)).

[0146]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-ix), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom;

(7) C1-6alkil-karbonila;

(8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi;

(9) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi;

(11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila;

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) oksetana supstituisanog atomom halogena;

(16) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena;

(18) di-C1-6alkilkarbamoila;

(19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom, okso ili C2-6alkilendioksi;

(22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisan C1-6alkilom;

(23) feniloksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena;

(24) piridiloksi izborno supstituisan atomom halogena ili C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena;

(25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom;

(26) tetrahidrofuraniloksi;

(27) tetrahidropiraniloksi; i

(28) dihidrobenzofuraniloksi

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-x)).

[0147]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-ix), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je C3-7cikloalkan, benzen, naftalen, piridin ili tiofen, od kojih je svaki izborno supstituisan

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xi)).

[0148]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-xi), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 – 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila;

(5) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom;

(6) C1-6alkil-karbonila;

(7) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi;

(8) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(9) fenila izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(10) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila;

(11) pirolidina;

(12) dihidrobenzofurana;

1

(13) morfolina;

(14) oksetana supstituisanog atomom halogena;

(15) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(16) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena;

(17) di-C1-6alkilkarbamoila;

(18) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(19) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (20) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom, okso ili C2-6alkilendioksi;

(21) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom;

(22) feniloksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena;

(23) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanim atomom halogena;

(24) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom;

(25) tetrahidrofuraniloksi;

(26) tetrahidropiraniloksi; i

(27) dihidrobenzofuraniloksi

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xii)).

[0149]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-xii), poželjni je jedinjenje u kome

prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 – 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) hidroksi;

(3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila;

(4) C3-7cikloalkila;

(5) fenil-karbonila;

(6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom;

(7) fenila izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom;

(8) pirolidina;

(9) dihidrobenzofurana;

(10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena;

2

(11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom;

(13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom;

(14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 – 3 supstituenta izabranih od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi;

(15) piridiloksi supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom supstituisanog atomom halogena; (16) tetrahidrofuraniloksi;

(17) tetrahidropiraniloksi; i

(18) dihidrobenzofuraniloksi

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xiii)).

[0150]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iii) i (I-viii) - (I-ix), poželjnije je jedinjenje u kome delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena;

hidroksi;

C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena;

C1-6alkoksi; i

C1-6alkil-karbonila,

prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) izborno supstituisanog C1-6alkila;

(6) izborno supstituisanog C3-7cikloalkila;

(7) supstituisanog karbonila;

(8) supstituisanog C2-6alkenila;

(9) izborno supstituisanog C6-14arila;

(10) izborno supstituisanog C7-16aralkila;

(11) izborno supstituisanog pirazola;

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) supstituisanog oksetana;

(16) supstituisanog sulfanila;

(17) supstituisanog C1-6alkilsulfoniloksi;

(18) di-C1-6alkil-karbamoila;

(19) supstituisanog dioksaborolana;

(20) izborno supstituisanog C1-6alkoksi;

(21) C3-7cikloalkiloksi;

(22) izborno supstituisanog C3-7cikloalkeniloksi;

(23) izborno supstituisanog C6-14ariloksi;

(24) izborno supstituisanog C7-16aralkiloksi;

(25) izborno supstituisanog piridiloksi;

(26) supstituisanog sililoksi;

(27) tetrahidrofuraniloksi;

(28) tetrahidropiraniloksi; i

(29) dihidrobenzofuraniloksi,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xiv)).

[0151]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iii) i (I-viii) - (I-x), poželjnije je jedinjenje u kome delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

4

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora);

hidroksi;

C1-6alkila (npr., metila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora);

C1-6alkoksi (npr., metoksi); i

C1-6alkil-karbonila (npr., metilkarbonil),

prsten D je C3-7cikloalkan (npr., cikloheksan), C6-14aren (npr., benzen, naftalen), dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora);

(2) cijano;

(3) hidroksi;

(4) okso;

(5) C1-6alkila (npr., metila, etila, izopropila, butila, izobutila, sek-butila, terc-butila) izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranih od 1) atoma halogena (npr., atoma fluora), 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranih od atoma halogena (npr., atoma fluora) i C1-6alkila (npr., metila) i 3) C1-6alkoksikarbonila (npr., metoksikarbonila);

(6) C3-7cikloalkila (npr., ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila) izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom (npr., metoksikarbonilom) ili fenilom;

(7) C1-6alkil-karbonila (npr., metilkarbonila);

(8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi (npr., metoksi);

(9) C2-6alkenila (npr., vinila) supstituisanog fenilom;

(10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlorda), C1-6alkila (npr., metila), C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi (npr., metoksi);

(11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila (npr., metila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atoma fluora) i C3-7cikloalkila (npr., ciklopropila);

(12) pirolidina;

(13) dihidrobenzofurana;

(14) morfolina;

(15) oksetana supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora);

(16) sulfanila supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora) ili C1-6alkilom (npr., metilom) ; (17) C1-6alkilsulfoniloksi (npr., metilsulfoniloksi) supstituisanim atomom halogena (npr., atomom fluora);

(18) di-C1-6alkilkarbamoila (npr., dimetilkarbamoila, dietilkarbamoila);

(19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana;

(20) C1-6alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, neopentoksi, 1-etilpropoksi) izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena (npr., atoma fluora), C3-7cikloalkila (npr., ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila), fenila izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(21) C3-7cikloalkiloksi (npr., ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi) izborno supstituisanog C1-6alkilom (npr., metil), okso ili C2-6alkilendioksi (npr., 1,2-etilendioksi);

(22) C3-7cikloalkeniloksi (npr., ciklohekseniloksi) izborno supstituisanog C1-6alkilom (npr., metilom); (23) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora, atoma broma), cijano, hidroksi, C1-6alkila (npr., metila, etila, izopropila, tercbutila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atoma fluora) i C1-6alkoksi (npr., metoksi, izopropoksi, butoksi) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora);

(24) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom hlora) ili C1-6alkilom (npr., metilom) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora);

(25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom (npr., metilom, terc-butilom);

(26) tetrahidrofuraniloksi;

(27) tetrahidropiraniloksi; i

(28) dihidrobenzofuraniloksi,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, - C1-6alkilen (npr., etilen), C2-6alkenilen (npr., etenilen) ili C2-6alkinilen (npr., etinilen)

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xv)).

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iv), (I-viii) – (I-xi) i (I-xiv) - (I-xv), poželjnije je jedinjenje u kome

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 2) izabranim od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkila i C1-6alkoksi,

prsten D je C3-7cikloalkan, benzen, naftalen, piridin ili tiofen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) hidroksi;

(3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od atoma halogena i C1-6alkila;

(4) C3-7cikloalkila;

(5) fenil-karbonila;

(6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom (poželjno 1 - 2);

(7) fenila izborno supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(8) pirolidina;

(9) dihidrobenzofurana;

(10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3);

(11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkoksi; (15) piridiloksi supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3) supstituisanim atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3);

(16) tetrahidrofuraniloksi;

(17) tetrahidropiraniloksi; i

(18) dihidrobenzofuraniloksi, i

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6alkilen ili C2-6alkinilen

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xvi)).

[0153]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-xvi), poželjnije je jedinjenje u kome

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

,

prsten B je izborno supstituisan jednim C1-6alkilom,

prsten D je benzen izborno mono-supstituisan sa

(1) C3-7cikloalkiloksi, ili

(2) feniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom i

L je veza

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xvii)).

[0154]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) – (I-xvi), poželjnije je jedinjenje u kome

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

,

prsten B je izborno supstituisan C1-6alkilom (poželjno 1 - 2),

prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena;

(2) hidroksi;

(3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranih od jednog ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(4) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom (poželjno 1 - 2) ili fenilom (poželjno 1 - 2);

(5) fenil-karbonila;

(6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom (poželjno 1 - 2);

(7) fenila izborno supstituisanog jednim ili više atoma halogena (poželjno 1 - 3) ili C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(8) pirolidina;

(9) dihidrobenzofurana;

(10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3);

(11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) (poželjno 1 - 3) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom (poželjno 1 - 3);

(14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3) i C1-6alkoksi; (15) piridiloksi supstituisan (poželjno 1 - 3) atomom halogena ili C1-6alkilom supstituisanim atomom (atomima) halogena (poželjno 1 - 3);

(16) tetrahidrofuraniloksi;

(17) tetrahidropiraniloksi; i

(18) dihidrobenzofuraniloksi i

L je veza

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xviii)).

[0155]

Alternativno, od jedinjenja (I-i) - (I-iii), (I-viii) – (I-x) i (I-xiv) - (I-xv), poželjnije je jedinjenje u kome

delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

, , ,

prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od

atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora);

C1-6alkila (npr., metila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora); i

C1-6alkoksi (npr., metoksi),

prsten D je C3-7cikloalkan (npr., cikloheksan), C6-14aren (npr., benzen, naftalen), tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, piridin, indol ili benzotiazol, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od

(1) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora);

(2) hidroksi;

(3) okso;

(4) C1-6alkila (npr., metila, etila, izopropila, butila, izobutila) izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena (npr., atoma fluora) i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena (npr., atoma fluora) i C1-6alkila (npr., metila);

(5) C3-7cikloalkila (npr., ciklobutila) izborno supstituisanog fenilom;

(6) C1-6alkil-karbonila (npr., metilkarbonila);

(7) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi (npr., metoksi);

(8) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora), C1-6alkila (npr., metila) i C1-6alkoksi (npr., metoksi);

(9) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila (npr., metila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora) i C3-7cikloalkila (npr., ciklopropila);

(10) pirolidina;

(11) morfolina;

(12) oksetana supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluore);

(13) sulfanila supstituisanog C1-6alkilom (npr., metilom);

(14) C1-6alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, terc-butoksi, neopentoksi, 1-etilpropoksi) izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena (npr., atoma fluora), fenila supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora), tetrahidrofurana i tetrahidropirana;

(15) C3-7cikloalkiloksi (npr., ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi) izborno supstituisanog sa okso;

(16) feniloksi izborno supstituisanpg sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora, atoma broma), cijano, hidroksi, C1-6alkila (npr., metila, etila) izborno supstituisanog atomom halogena (npr., atomom fluora) i C1-6alkoksi (npr., metoksi);

(17) piridiloksi supstituisanog C1-6alkilom (npr., metilom) izborno supstituisanim atomom halogena (npr., atomom fluore); i

(18) dihidrobenzofuraniloksi,

L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, C1-6alkilen (npr., etilen), C2-6alkenilen (npr., etenilen) ili C2-6alkinilen (npr., etinilen)

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xix)).

[0156]

Pored toga, u sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, od jedinjenja (I), poželjnije je jedinjenje u kome

prsten D je benzen izborno mono-supstituisan sa

(1) C3-7cikloalkiloksi, ili

(2) feniloksi izborno supstituisanog jednim C1-6alkilom

(ovde u daljem tekstu nekada označeno kao jedinjenje (I-xix)).

[0157]

Specifični primeri jedinjenja (I) obuhvataju jedinjenja iz Primera. Od njih, poželjni su

1

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so;

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so; i

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.

[0158]

Kada je jedinjenje so, primeri takve soli obuhvataju so metala, amonijum so, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom aminokiselinom. Poželjni primeri soli metala obuhvataju soli alkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao šti je so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma; so aluminijuma. Poželjni primeri soli sa organskom bazom obuhvataju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom. Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom obuhvataju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom. Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom obuhvataju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, ptoluensulfonskskom kiselinom. Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom obuhvataju soli sa argininom, lizinom, ornitinom i poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom. Od njih, poželjne su farmaceutski prihvatljive soli. Kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, njihovi primeri obuhvataju neorganske soli kao što su soli alkalnih metala (npr., so natrijuma, so kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma), soli amonijuma. Kada jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, njihovi primeri obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i soli sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, ptoluenesulfonska kiselina.

Kada jedinjenje ima izomere kao što su tautomer, optički izomer, stereoizomer, pozicioni izomer, rotacioni izomer, bilo koji izomeri i smeše izomera su obuhvaćeni jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Pored toga, kada jedinjenje ima optički izomer, optički izomer odvojen

2

od racemata je takođe obuuhvaćen jedinjenjem (I’).

Jedinjenje može biti kristal, i oblik pojedinačnog kristala i smeša oblika kristala su obuhvaćeni jedinjenjem (I’).

Jedinjenje može biti farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Ovde, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu, koja je građena od dve ili više vrsta specifičnih čvrstih supstanci od kojih svaka ima različite fizičke osobine (npr., strukturu, tačku topljenja, toplotu fuzije, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost i slično) na sobnoj temperaturi. Kokristal i kokristalna so može biti proizvedena prema postupku kokristalizacije koji je poznat per se.

Jedinjenje može biti solvat (npr., hidrat) ili ne-solvat, od kojih su oba obuhvaćena jedinjenjem (I’).

Jedinjenje obeleženo ili supstituisano izotopom (npr.,<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I) i slično je takođe obuhvaćeno jedinjenjem (I’). Jedinjenje obeleženo sa ili supstituisano izotopom može biti korišćeno kao trejser (PET trejser) za upotrebu za, na primer, pozitron emisionu tomografiju (PET), i korisno je u oblasti medicinske dijagnoze.

[0159]

[Postupak proizvodnje]

Postupak proizvodnje jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku je objašnjen u sledećem tekstu. Jedinjenje koje obuhvata jedinjenje (I) takođe može biti proizvedeno prema postupku proizvodnje jedinjenja (I) koji je objašnjen ovde u daljem tekstu.

[0160]

Jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku je dobijen prema, na primer, postupku prikazanom u sledećoj reakcionoj šemi ili postupku koji je njemu analogan i slično. Svaki simbol u jedinjenjima u reakcionim šemama je kao što je definisan u prethodnom tekstu. Svako jedinjenje prikazano u reakcionoj šemi može da formira so. Primeri soli obuhvataju soli slične solima jedinjenja (I’). Pored toga, reakciona smeša jedinjenja dobijena u svakom koraku može biti korišćena direktno ili kao sirovi proizvod za sledeću reakciju. Jedinjenje takođe može biti izolovano iz reakcione smeše prema konvencionalnom postupku i može biti lako prečišćeno pomoću postupka poznatog per se, na primer, načina za odvajanje kao što su ekstrakcija, koncentrovanje, neutralizacija, filtracija, destilacija, rekristalizacija, destilacija, hromatografija i slično. Alternativno, kao jedinjenje u šemi, komercijalno dostupan proizvod takođe može biti korišćen direktno.

[0161]

Šematski prikaz koji prikazuje reakcione šeme dat je u daljem tekstu.

Reakciona šema 1

[0162]

U formulama, X, Xa, Xb su odlazeće grupe. Primeri “odlazeće grupe” obuhvataju atome halogena; sulfoniloksi grupe kao što je p-toluensulfoniloksi grupa, metansulfoniloksi grupa, trifluorometansulfoniloksi grupa i slično. X je poželjno atom halogena kao što je hlor, brom, jod. Xa i Xb su svaki poželjno atom halogena kao što je fluor, hlor. Xc je atom halogena kao što je fluor, hlor, brom, jod. P je zaštitna grupa. Primeri “zaštitne grupe” obuhvataju t-butildimetilsilil grupu, t-butoksi karbamat grupu, 1,8-diaminonaftil grupu. R je funkcionalna grupa kao što je cijano grupa, estarska grupa, karboksi grupa, amido grupa, aldehidna grupa, acil grupa, imino grupa, zaštićena amino grupa, alkoksi grupa, nitro grupa, azido grupa, izocijanato grupa. R’ je funkcionalna grupa kao što je estarska grupa, karboksi grupa, amido grupa, aldehidna grupa, amino grupa, amidin, hidroksiamidin, alkilimidat, hidroksi grupa, hidroksimetil grupa, koja je dobijan prevođenjem R. Y je organska metalna funkcionalna grupa kao što je borna kiselina, borat, vinilborna kiselina, vinilborat, propenilborna kiselina, propenilborat, magnezijum halogenid, litijum; organska funkcionalna grupa kao što je karboksi grupa, estarska grupa, amino grupa, aldehidna grupa, amido grupa, hidroksi grupa, hidroksimetil grupa, sulfanil(merkapto) grupa, sulfanilmetil(merkaptometil) grupa, aminometil grupa, izocijanato grupa, karbamat grupa, etinil grupa, hidrazido grupa; atom halogena kao što je atom fluora, hlora, broma, joda; atom vodonika, koji je sposoban da formira linker (L) reakcijom sa X ili R’. Naročito, kada je prsten D zasićeni prsten, Y može biti karbonil grupa formirana zajedno sa atomom ugljenika koji gradi prsten ili atom azota koji gradi prsten. R<1>je izborno supstituisana alkil grupa,

4

alkilkarbonil grupa ili zaštitna grupa, R<2>je hidroksi grupa, izborno supstituisana alkil grupa ili deuterijum, i R<3>je izborno supstituisana alkil grupa. Prsten Ba je nezasićeni prsten obuhvaćen u definiciji prstena B, i prsten Bb je zasićeni prsten obuhvaćen definicijom prstena B. Pored toga, prsten A, prsten B, prsten D, L i W su kao što su definisani u patentnim zahtevima.

[0163]

Postupak proizvodnje jedinjenja (I) je objašnjen u daljem tekstu prema gore navedenim reakcionim šemama.

[0164]

[Korak 1]

Jedinjenje (IIa’) može biti komercijalno dostupan proizvod ili takođe može biti proizvedeno prema poznatom postupku ili postupku koji mu je analogan. Na primer, u koraku 1, jedinjenje (IIa’) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (IIa) reakciji kuplovanja ili reakciji nukleofilne supstitucije sa nukleofilnim reagensom kao što je metal cijanid i slično, ili reakciji jedinjenja (IIa) sa organskim metalom i slično, i zatim reakciji rezultujućeg jedinjenja sa elektrofilnim reagensom kao što je ugljen dioksid.

[0165]

Reakcija kuplovanja sa nukleofilnim reagensom kao što je metal cijanid izvedena je, na primer, upotrebom baze i paladijumskog reagensa ili bakarnog reagensa. Fosfin ligand može biti korišćen kako je neophodno.

[0166]

Primeri baze korišćene za ovu reakciju obuhvataju hidroksi alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid; hidrogenkarbonat alkalnog metala kao što je natrijum hidrogen karbonat; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat; soli cezijuma kao što je cezijum karbonat; fosfati alkalnih metala kao što je trikalijum fosfat; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid; natrijum amid; alkoksidi alkalnih metala kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid; amini kao što je trimetilamin, trietilamin, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, diizopropilamin; ciklični amini kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en) i slično.

[0167]

Primeri paladijumskog reagensa obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), trans-dihlorobis(trio-tolilfosfin)paladijum(II), paladijum(II) trifluoroacetat, paladijum(II) acetat i slično.

[0168]

Primeri bakarnog katalizatora obuhvataju bakar jodid, bakar bromid, bakar hlorid, bakar acetat i slično.

Primeri fosfin liganda obuhvataju trifenilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-(diterc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin).

[0170]

Ovoj reakciji, na primer, cikloheksil-1,2-diamin, N,N’-dimetilcikloheksil-1,2-diamin ili pikolin i slično mogu se koristiti kako je neophodno.

[0171]

Ova reakcija se može izvesti bez rastvarača ili u poznatom rastvaraču, na primer, vodi; alkoholima kao što su metanol, etanol; etrima kao što su dietil etar, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran; aromatičnim ugljovodonicima kao što su benzen, toluen, ksilen; estrima kao što je etil acetat; halogenisanim ugljovodonicima kao što su hloroform, dihlorometan; nitrilima kao što je acetonitril; amidima kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon; ketonima kao što su aceton, 2-butanon; sulfoksidima kao što je dimetilsulfoksid, i slično. Ovi rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili mešani u pogodnom odnosu.

[0172]

Ova reakcija se može izvesti pod atmosferom, na primer, azota, argona kako je neophodno.

[0173]

U ovoj reakciji, na 1 mol početnog jedinjenja, količina nukleofilnog reagensa kao što je metal cijanid je generalno oko 0.5 - oko 10 mol, poželjno oko 1 - oko 5 mol, količina baze je generalno oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata, količina paladijumskog reagensa ili bakarnog reagensa je generalno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenata, poželjno oko 0.01 - oko 0.5 ekvivalenata, količina fosfin liganda je generalno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenata, poželjno oko 0.01 -oko 0.5 ekvivalenata, i količina cikloheksil-1,2-diamina je generalno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenata, poželjno oko 0.01 - oko 1 ekvivalenata. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 200 ºC, poželjno 50 ºC - 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0174]

Baza može biti korišćena u reakciji supstitucije sa nukleofilnim reagensom kao što je metal cijanid kako je neophodno. Primeri baze korišćene za reakciju obuhvataju hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid; hidrogen karbonat alkalnog metala kao što je natrijum hidrogen karbonat; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat; soli cezijuma kao štoje cezijum karbonat; hidridi alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid; natrijum amid; alkoksidi alkalnog metala kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid; amin kao što je trimetilamin, trietilamin, diizopropilamin; ciklični amin kao što je piridin, 4-dimetilaminopiridin, DBU i slično.

[0175]

Ova reakcija se može izvesti bez rastvarača ili poznatom rastvaraču, na primer, vodi; alkoholima kao što je metanol, etanol; etrima kao što su dietil etar, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen; estrima kao što su etil acetat; halogenisanim ugljovodonicima kao što je hloroform, dihlorometan; nitrilima kao što je acetonitril; amidima kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon; ketonima kao što su aceton, 2-butanon; sulfoksidima kao što je dimetilsulfoksid i slično. Ovi rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili mešani u pogodnom odnosu.

[0176]

Ova reakcija se može izvesti pod atmosferom kao što je azot, argon, kako je neophodno.

[0177]

U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, količina nukleofilnog reagensa kao što je metal cijanid i slično je generalno oko 1 - oko 10 mol, poželjno oko 1 - oko 5 mol, i količina baze je generalno oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 200 ºC, poželjno 50 ºC - 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 hr, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0178]

Organski metal i slično korišćen u koraku reakcije sa elektrofilnim reagensom kao što je ugljen dioksid posle reakcije sa organskim metalom i slično obuhvataju LDA (litijum diizopropilamid), butil litijum, metilmagnezijum bromid.

[0179]

Ova reakcija se može izvesti u pogodnom rastvaraču kao što je aprotonski rastvarač (npr., polarno jedinjenje (npr., DMF (N,N-dimetilformamid), DMSO (dimetil sulfoksid), HMPA (triamid heksametilfosforne kiseline)), jedinjenje nitrila (npr., acetonitril, propionitril), etarsko jedinjenje (THF (tetrahidrofuran), dioksan, dietil etar, dibutil etar, dimetoksietan), jedinjenje ketona (aceton, metil etil keton, metil izobutil keton), aromatični ugljovodonik (npr., benzen, toluen, ksilen), halogenisani aromatični ugljvodonik (npr., monohlorobenzen, dihlorobenzen), alifatični ugljovodonik (heksan, heptan, oktan) i njegov mešani rastvarač, i slično).

Reakciona temperatura je generalno oko -78 do oko 60 ºC, poželjno oko -20 do oko 20 ºC. Temperatura ne manja ili ne viša od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. Reakciono vreme je generalno oko 10 min - oko 24 h, poželjno oko 30 min - 12 h. Reakciono vreme ne manje ili ne više od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

[0180]

[Korak 2]

Jedinjenje (IIa”) može biti komercijalno doatupan proizvod, ili takođe može biti proizvedeno prema poznatom postupku ili postupku koji je njemu analogan. Na primer, u koraku 2, jedinjenje (IIa”) može biti proizvedeno prevođenjem funkcionalne grupe R jedinjenja (IIa’) u funkcionalnu grupu R’ upotrebom hidrolize, oksidacije, redukcije, nukleofilne adicije, deprotekcije i slično.

Reprezentativni primeri nekih od funkcionalne grupe R su specifičnije objašnjeni u sledećem tekstu.

[0181]

(1) Hidroliza cijano grupe, amido grupe ili estarske grupe

Na primer, amido grupa ili estarska grupa može biti prevedena u karboksil grupu hidrolizom. Cijano grupa može biti prevedena u estarsku grupu, amido grupu i slično hidrolizom, i prevedena u karboksil grupu korišćenjem jakih uslova kao što je zagrevanje, produženi reakciono vreme i slično.

[0182]

Za ove reakcije, generalno se koristi postupak hidrolize pod baznim uslovima ili kiselim uslovima.

[0183]

Hidroliza pod baznim uslovima izvedena je, na primer, tretmanom sa alkalijom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid. Hidroliza je poželjno izvedena rastvaranjem jedinjenja (IIa’) u alkoholu kao što je metanol, etanol; rastvarač rastvorljiv u vodi kao što je tetrahidrofuran, dioksan; ili njihov mešan rastvarač, i tretmanom rastvora vodenim rastvorom alkalije kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida, vodeni rastvor litijum hidroksida i slično.

[0184]

U ovoj reakciji, količina vodenog rastvora alkalije je generalno oko 1 - oko 10 ekvivalenata, po 1 molu početnog jedinjenja. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 100 ºC, poželjno 20 ºC -100 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0185]

Hidroliza pod kiselim uslovima je izvedena, na primer, tretmanom sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina. Hidroliza se poželjno izvodi rastvaranjem jedinjenja (IIa’) u alkoholu kao što je metanol, etanol; rastvaraču rastvorljivom u vodi kao što je tetrahidrofuran, dioksan; ili njegovom mešanom rastvaraču i tretmanom rastvora vodenim rastvorom kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina.

[0186]

U ovoj reakciji, količina vodenog rastvora kiseline je generalno oko 1 - oko 10 ekvivalenata, po 1 molu početnog jedinjenja. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 100 ºC, poželjno 20 ºC -100 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

(2) Redukcija cijano grupe, estarske grupe ili amido grupe

Alternativno, na primer, cijano grupa ili estarska grupa može biti prevedena u aldehidnu grupu redukcijom, estarska grupa može biti prevedena u hidroksimetil grupu redukcijom i cijano grupa ili amido grupa može biti prevedena u aminometil grupu redukcijom.

[0188]

Primeri redukcionog sredstva obuhvataju hidride metala kao što su natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, diizopropil aluminijum hidrid; borane kao što je boran-tetrahidrofuran kompleks, i slično. Količina redukcionog sredstva koji se koristi je oko 0.5 - oko 10 mol, poželjno oko 1 - oko 5 mol, po 1 molu jedinjenja. Pored toga, kiseli katalizator može biti dodat zajedno sa redukcionim sredstvom kada je poželjno. Primeri kiselog katalizatora obuhvataju protonske kiseline (npr., sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina), Lewis-ove kiseline (npr., aluminijum hlorid) i slično.

[0189]

Ova reakcija može biti povoljno izvedena bez rastvarača ili u rastvaraču inertnom za reakciju. Takav rastvarač nije naročito ograničen sve dok reakcija traje i njegovi primeri obuhvataju vodu; alkohole kao što su metanol, etanol, propanol; ugljovodonike kao što su cikloheksan, heksan, benzen, toluen, ksilen, mezitilen; organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina; etri kao što su tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan, dietil etar, diizopropil etar; aniline kao što su N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanilin i slično; halogenisani ugljovodonici kao što su dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloroetan; njihov mešani rastvarač i slično.

[0190]

Reakciona temperatura je generalno oko 0 do oko 120 ºC, poželjno oko 25 do oko 60 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. Reakciono vreme je generalno oko 10 min - oko 24 h, poželjno oko 30 min - 12 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

[0191]

(3) Redukcija azido grupe ili nitro grupe

Alternativno, azido grupa ili nitro grupa može biti prevdena u amino grupu redukcijom. Ova reakcija se može specifično izvesti, na primer, redukcijom sa metalnim redukcionim reagensom kao što je litijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid kao redukcionim sredstvom ili katalitičkom redukcijom sa prelaznim metalom (paladijum-ugljenik, platina oksid, Raney-nikl, rodijum, rutenijum itd.). Primeri organskog rastvarača korišćenog za redukcionu reakciju obuhvataju metanol, etanol, tercijarni butil alkohol, tetrahidrofuran, dietil etar, dioksan, aceton, etil acetat, sirćetnu kiselinu, benzen, toluen, ksilen, dimetilformamid, dimetilsulfoksid i slično.

[0192]

Reakciona temperatura za redukcionu reakciju je generalno -20 do 80 ºC, poželjno oko 0 do oko 40 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može biti korišćena kako je neophodno. Reackiono vreme za redukcionu reakciju je generalno 5 min - 24 h, poželjno oko 30 min - 12 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore navedenog može biti korišćeno kako je neophodno.

[0193]

(4) Deprotekcija zaštićene amino grupe

Alternativno, zaštićena amino grupa može biti prevedena u amino grupu deprotekcijom. Primeri deprotekcije zaštitne grupe kao što je acetil grupa, benzoil grupa obuhvataju deprotekciju pod kiselim uslovima, deprotekciju baznom hidrolizom, i slično.

Deprotekcija pod kiselim uslovima je izvedena, na primer, bez rastvarača ili u organskom rastvaraču (npr., metilen hlorid, hloroform, toluen, fluorobenzen, trifluorobenzen, dioksan, etil acetat, anizol, metanol, etanol, izopropil alkohol), vodi ili njihovom mešanom rastvaraču, u prisustvu organske kiseline (sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, metansulfonske kiseline itd.), neorganske kiseline (hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline itd.) ili njihove smeše (hidrogen bromid/sirćetna kiselina itd.), na 0 do 100 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno.

Deprotekcija baznom hidrolizom izvedena je, na primer, u organskom rastvaraču (npr., etru (tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, dietil etar), alkoholu (metanol, etanol itd.), benzenu (benzen, toluen itd.), ketonu (aceton, metil etil keton itd.), nitrilu (acetonitril itd.), amidu (dimetilformamid itd.)), vodi ili smešu dve ili više njihovih vrsta, u prisustvu neorganske kiseline (natrijum hidroksid, kalijum hidroksid itd.), na 0 do 200 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno.

[0194]

Primeri deprotekcije zaštitne grupe kao što su benzoil grupa, benziloksikarbonil grupa, tbutoksikarbonil grupa obuhvataju deprotekciju pod kiselim uslovima, deprotekciju hidrogenolizom, i slično.

Deprotekcija pod kiselim uslovima je izvedena, na primer, u organskom rastvaraču (metilen hlorid, hloroform, toluen, fluorobenzen, trifluorobenzen, dioksan, etil acetat, anizol, metanol, etanol, izopropil alkohol itd.) ili u odsustvu organskog rastvarača ili njegovog vodenog rastvora, u prisustvu organske kiseline (sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, metansulfonske kiseline itd.), neorganske kiseline (hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline itd.) ili njihove smeše (hidrogen bromid/sirćetna kiselina itd.), na 0 do 100 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno.

Deprotekcija hidrogenolizom izvedena je, na primer, u rastvaraču (etar (tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, dietil etar itd.), alkohol (metanol, etanol itd.), benzen (benzen, toluen itd.), keton (aceton, metil etil keton itd.), nitril (acetonitril itd.), amid (dimetilformamid itd.), voda, etil acetat, sirćetna kiselina ili smeša dve ili više njihovih vrsta), u prisustvu katalizatora (paladijum-ugljenik, paladijum crni, paladijum hidroksid, platina oksid, Raney-nikl itd.), pod atmosferom vodonika, pod normalnim pritiskom ili podpritiskom, ili u prisustvu amonijum formata, na 0 do 100 ºC. Temperatura ne manja ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno.

[0195]

Primeri deprotekcije zaštitne grupe kao što je benzil grupa obuhvataju deprotekciju reakcijom sa 1-hloroetil hlorokarbonatom i reakcijom rezultujuće kvaternarne soli sa rastvaračem kao što je metanol ili deprotekcijom hidrogenolizom, i slično.

Reakcija sa 1-hloroetil hlorokarbonatom je povoljno izvedena bez rastvarača ili u rastvaraču inertnom za reakciju. Takav rastvarač nije naročito ograničen sve dok reakcija traje. Na primer, reakcija je izvedena u organskom rastvaraču (metilen hlorid, 1,2-dihloroetan, hloroform, toluen, fluorobenzen, trifluorobenzen, dioksan, etil acetat itd.), na 0 do 100 ºC. Temperatura koja nije manja od ili nije veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. I zatim, reakciona smeša je koncentrovana tako da se dobije kvaternarna so, i zatim je kvaternarna so rastvorena u alkoholu kao što je metanol, etanol; ili u mešanom rastvaraču alkohola i rastvaraču inertnom za reakciju kao što je tetrahidrofuran, dioksan.

[0196]

U ovoj reakciji, reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 100 ºC, poželjno 20 ºC - 80 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 10 h.

Deprotekcija hidrogenolizom je izvedena, na primer, u rastvaraču (etar (tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, dietil etar itd.), alkohol (metanol, etanol itd.), benzen (benzen, toluen itd.), keton (aceton, metil etil keton itd.), nitril (acetonitril itd.), amid (dimetilformamid itd.), voda, etil acetat, sirćetna kiselina ili smeša njihove dve ili više vrsta), u prisustvu katalizatora (paladijum-ugljenik, paladijum crni, paladijum hidroksid, platina oksid, Raney-nikl itd.), pod atmosferom vodonika, pod norlanim pritiskom ili pod pritiskom, ili u prisustvu amonijum formata, na 0 do 100 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno.

[0197]

Serija reakcionog vremena za deprotekciju je generalno oko 10 min - oko 72 h, poželjno oko 30 min - 24 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

[0198]

Amino-zaštitna grupa nije naročito ograničena sve dok se lako i selektivno može ukloniti, i grupa koja se razlikuje od gore navedenih zaštitnih grupa takođe se može koristiti. Na primer, mogu

1

se koristiti one opisane u T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999. Ove zaštitne grupe mogu biti uklonjene prema poznatom postupku ili postupku koji mu je analogan, na primer, tretmanom kiselinom, bazom, ultraljubičastim zracima, hidrazinom, fenilhidrazinom, natrijum N-metilditiokarbamatom, tetrabutilamonijum fluoridom, paladijum acetatom i slično, reakcijom redukcije ili hidrolizom. Reakcija redukcije se može izvesti prema poznatom postupku ili postupku koji mu je analogan, na primer, redukcijom sa metalnim redukcionim reagensom kao što je litijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid kao redukciono sredstvo ili katalitičkom redukcijom sa prelaznim metalom (paladijum-ugljenik, platina oksid, Raney-nikl, rodijum, rutenijum itd.). Primeri organskog rastvarača korišćenog za reakciju redukcije obuhvataju metanol, etanol, tercijarni butil alkohol, tetrahidrofuran, dietil etar, dioksan, aceton, etil acetat, sirćetnu kiselinu, benzen, toluen, ksilen, dimetilformamid, dimetilsulfoksid.

[0199]

Reakciona temperatura za reakciju redukcije je generalno -20 do 150 ºC, poželjno oko 20 do oko 80 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može biti korišćena kako je neophodno. Reakciono vreme za reakciju redukcije je generalno 5 min - 24 h, poželjno oko 30 min -12 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

Hidroliza se može izvesti prema poznatom postupku ili postupku koji je njemu analogan, na primer, tretmanom sa kiselinom, bazom, enzimom i slično.

[0200]

[Korak 3]

U koraku 3, jedinjenje (IV) je dobijeno reakcijom jedinjenja (IIa) ili (IIa’) sa jedinjenjem (III) ili jedinjenjem (IIIa) prema poznatom postupku. U gore navedenoj reakcionoj šemi, formule (IIa, IIa’) označavaju kako jedinjenje (IIa) tako i jedinjenje (IIa’). Kada je početni materijal jedinjenje (IIa), jedinjenje (IV) ima odlazeću grupu X kao supstituent prstena B. Sa druge strane, kada je početni materijal jedinjenje (IIa’), jedinjenje (IV) ima funkcionalnu grupu R kao supstituent prstena B. Ova reakcija je izvedena u organskom rastvaraču koji ne utiče štetno na reakciju. Kao takav organski rastvarač mogu se koristiti hloroform, metilen hlorid, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, aceton, etil acetat ili njihova smeša rastvarača, poželjno tetrahidrofuran, N,N-dimetilacetamid i slično.

[0201]

Pored toga, ova reakcija nije naročito ograničena, i može se izvesti u prisustvu pogodne baze (npr., cezijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum t-butoksid, natrijum hidrid, trietilamin, DBU, DBN (1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en)). Kada je korišćena baza, poželjni su kalijum karbonat, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid.

[0202]

2

Reakciona temperatura je generalno oko -30 do oko 150 ºC, poželjno oko -10 do oko 100 ºC. Temperatura ne manja od ili ne veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. Reakciono vreme je generalno oko 10 min - oko 48 h, poželjno oko 30 min - 24 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

[0203]

[Korak 4]

Jedinjenje (IV’) može biti proizvedeno, u koraku 4, na isti način kao u koraku 2, izvođenjem hidrolize, oksidacije, redukcije, nukleofilne adicije, deprotekcije sa funkcionalnom grupom R jedinjenja (IV) da bi se ista prevela u funkcionalnu grupu R’.

To jest, gore navedena reakciona šema opisuje, radi prikladnosti, jedinjenje (IV) koje ima odlazeću grupu X kao supstituent prstena B. U praksi, jedinjenje (IV) koje ima odlazeću grupu X kao supstituent prstena B nije podvrgnuto koraku 4.

[0204]

[Korak 5]

U koraku 5, jedinjenje (I) je dobijeno reakcijom jedinjenja (IV’) sa jedinjenjem (V) pomoću reakcije kuplovanja, adicione reakcije, reakcije supstitucije, reakcije kondenzacije i slično prema poznatim postupkom.

[0205]

Kuplujuća reakcija je izvedena upotrebom, na primer, baze, paladijumskog reagensa ili bakarnog reagensa. Tamo gde je neophodno, može se koristiti ligand.

[0206]

Primeri baze korišćeni za ovu reakciju obuhvataju hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid; hidrogenkarbonat alkalnog metala kao što je natrijum hidrogen karbonat; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat; soli cezijuma kao što je cezijum karbonat; fosfati alkalnog metala kao što je trikalijum fosfat; hidridi alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid; natrijum amid; alkoksidi alkalnog metala kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid; amin kao što je trimetilamin, trietilamin, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, diizopropilamin; ciklični amin kao što je piridin, 4-dimetilaminopiridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), i slično.

[0207]

Primeri paladijumskog reagensa obuhvataju paladijum‐ugljenik, tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloride, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), transdihlorobis(tri-o-tolilfosfin)paladijum(II), paladijum(II) trifluoroacetat, paladijum(II) acetat.

[0208]

Primeri bakarnog katalizatora obuhvataju bakar jodid, bakar bromid, bakar hlorid, bakar acetat.

[0209]

Primeri liganda obuhvataju, pored fosfin liganda kao što je trifenilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, triterc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin), 2-(dimetilamino)sirćetnu kiselinu, cikloheksil-1,2-diamin, N,N’-dimetilcikloheksil-1,2-diamin ili pikolinsku kiselinu.

[0210]

Ova reakcija se može izvesti bez rastvarača ili u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaračima kao što su voda; alkoholi (metanol, etanol i slično); etri (dietil etar, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično); aromatični ugljovodonici (benzen, toluen, ksilen i slično); estri (etil acetat i slično); halogenisani ugljovodonici (hloroform, dihlorometan i slično); nitrili (acetonitril i slično); amidi (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon i slično); ketoni (aceton, 2-butanon i slično); sulfoksidi (dimetilsulfoksid i slično). Ovi rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili u smeši u pogodnom odnosu.

[0211]

U ovoj reakciji, molekularna sita mgou biti dodata kako je neophodno.

[0212]

Ova reakcija može biti izvedena pod mikrotalasnim zračenjem kako je neophodno.

[0213]

Ova reakcija se može izvesti pod atmosferom, na primer, azota, argona, kako je neophodno.

[0214]

U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, nukleofilni reagens je generalno korišćen u oko 0.5 - oko 10 mola, poželjno oko 1 - oko 5 mola, količina baze je generalno oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata, količina paladijumskog reagensa ili bakarnog reagensa je oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, poželjno oko 0.01 - oko 0.5 ekvivalenata, količina fosfin liganda je generalno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, poželjno oko 0.01 - oko 0.5 ekvivalenata, i količina cikloheksil-1,2-diamina je generalno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, poželjno oko 0.01 - oko 1 ekvivalenta. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 200 ºC, poželjno 50 ºC - 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0215]

Reakcija adicije i reakcija supstitucije može se izvesti upotrebom nukleofilnog reagensa kao što je organski metal (npr., LDA, butil litijum, metilmagnezijum bromid) i slično. Ove reakcije se

4

mogu izvesti u pogodnom rastvaraču kao što je aprotonski rastvarač (npr., polarno jedinjenje (npr., DMF, DMSO, HMPA), jedinjenje nitrila (npr., acetonitril, propionitril), etarsko jedinjenje (THF, dioksan, dietil etar, dibutil etar, dimetoksietan), jedinjenje ketona (aceton, metil etil keton, metil izobutil keton), aromatični ugljovodonik (npr., benzen, toluen, ksilen i slično), halogenisani aromatični ugljovodonik (npr., monohlorobenzen, dihlorobenzen i slično), alifatični ugljovodonik (heksan, heptan, oktan), i njihov mešani rastvarač i slično).

Ove reakcije mogu biti izvedene pod atmosferom kao što je azot, argon i slično kako je neophodno.

[0216]

U ovim reakcijama, po 1 molu početnog jedinjenja, količina nukleofilnog reagensa je generalno oko 1 - oko 10 mola, poželjno oko 1 - oko 5 mola i količina baze je oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata.

[0217]

Reakciona temperatura je generalno oko -78 do oko 60 ºC, poželjno oko -20 do oko 20 ºC. Temperatura ne manja od ili ne viša od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. Reakciono vreme je generalno oko 10 min - oko 24 h, poželjno oko 30 min - 12 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne više od gore navedenog može se koristiti kako je neophodno.

[0218]

Pored toga, kada svako od jedinjenja (V) i jedinjenja (IV’) ima primarni ili sekundarni alkohol i hidroksi grupu, može se koristiti Mitsunobu reakcija.

Ova reakcija se može izvesti pod uslovima koji su generalno poznati. Na primer, ova reakcija se može izvesti u pogodnom rastvaraču kao što je THF, dodavanjem derivata azodikarboksine kiseline kao što je diizopropilazodikarboksilat, dietilazodikarboksilat i slično, i organskog fosfornog reagensa kao što je trifenilfosfin u gore navedene dve vrste supstrata.

[0219]

Kada jedinjenje (V) i jedinjenje (IV’) imaju karboksil grupu i amino grupu, respektivno, jedinjenje (I), koje je kondenzacioni proizvod, može biti proizvedeno reakcijom kondenzacije.

Reakcija kondenzacije se može izvesti upotrebom dehidratacionog kondenzacionog sredstva.

[0220]

Primeri dehidratacionog kondenzacionog sredstva koji će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI) ili njegov hidrohlorid, N,N’-karbonildiimidazol, 1H-benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), 2-hloro-1,3-dimetilimidazolijum hlorid i bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat.

[0221]

Ova reakcija se može izvesti, na primer, u prisustvu baze kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, trietilamin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin kako je neophodno.

[0222]

Ova reakcija se poželjno izvodi u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaračima kao što su amidi (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i N-metilpirolidon i slično); halogenisani ugljovodonici (dihlorometan i slično); estri (etil acetat i slično); ugljovodonici (cikloheksan, n-heksan i slično); aromatični ugljovodonici (toluen i slično); etri (tetrahidrofuran, dietil etar, dioksan i 1,2-dimetoksietan i slično); ili nitrili (acetonitril i slično).

[0223]

U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, količina jedinjenja (V) je generalno oko 1 -oko 5 mola, i količina dehidratacionog kondenzacionog sredstva je oko 1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenata. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC - 100 ºC, poželjno 0 ºC - 60 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0224]

Kada je jedinjenje (I) jedinjenje amida, jedinjenje (I) takođe može biti proizvedeno aktivacijom karboksil grupe jedinjenja (V) ili jedinjenja (IV’) prema poznatom postupku aktivacije i reakcijom jedinjenja sa jedinjenjem (IV’) ili jedinjenjem (V), od kojih svako ima amino grupu.

[0225]

Kao postupak aktivacije karboksil grupe, usvojen je opšti postupak, na primer, postpak za proizvodnju anhidrida kiseline upotrebom estra hloroformne kiseline, pivaloil hlorid, 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid i slično; postupak za proizvodnju halogenida kiseline upotrebom tionil hlorida, oksalil hlorida i slično; i postupak za proizvodnju estra 1-hidroksibenzotriazola ili pentafluorofenola i slično upotrebom dehidratacionog kondenzacionog sredstva agent, i slično.

[0226]

Reprezentativni primer je postupak za proizvodnju halogenida kiseline. Na primer, halogenid kiseline može biti proizveden tretmanom karboksilne kiseline sa halogenizacionim sredstvom kao što je tionil hlorid, oksalil hlorid i, kao aditiv može se dodati, na primer, N,N-dimetilformamid.

Postupak za proizvodnju halogenida kiseline je poželjno izveden u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaraču kao što su halogenisani ugljovodonici (dihlorometan i slično); etri (tetrahidrofuran, dietil ether i slično); ili aromatični ugljovodonici (toluen i slično) ili bez rastvarača.

[0227]

U ovoj reakciji, količina halogenacionog sredstva je generalno oko 1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno 1 - 5 ekvivalenata, po 1 molu početnog jedinjenja. Reakciona temperatura je generalno -78 ºC do 100 ºC, poželjno 0 ºC do 100 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko Posle aktivacije karboksil grupe jedinjenja (V) kao što je navedeno u prethodnom tekstu, ona je reagovala sa amino grupom jedinjenja (IV’) da bi se dobilo jedinjenje (I), koje je jedinjenje amida. Alternativno, posle aktivacije karboksil grupe jedinjenja (IV’), ona je reagovala sa amino grupom jedinjenja (V) da bi se dobilo jedinjenje (I), koje je jedinjenje amida. Ova reakcija se poželjno izvodi u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaraču kao što su halogenisani ugljovodonici (dihlorometan i slično); etri (tetrahidrofuran, dietil etar i slično); ili amidi (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon i slično).

[0229]

Reakciona temperatura je generalno -78 ºC do 150 ºC, poželjno 0 ºC do 100 ºC. Reakciono vreme is oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0230]

[Korak 6]

U koraku 6, jedinjenje (VIa) je dobijeno reakcijom jedinjenja (IIa) ili (IIa”) sa jedinjenjem (V) pomoću reakcije kuplovanja, reakcije adicije, reakcije supstitucije i reakcije kondenzacije prema poznatom postupku i slično na isti način kao u koraku 5.

Na primer, specifični primeri obuhvataju reakciju kuplovanja upotrebom jedinjenja (IIa) i jedinjenja (V). Ova reakcija je izvedena upotrebom baze i paladijumskog reagensa. Tamo gde je neophodno, može se koristiti fosfin ligand.

Primeri paladijumskog reagensa obuhvataju paladijum‐ugljenik, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0), trans-dihlorobis(tri-o-tolilfosfin)paladijum(II), paladijum(II) trifluoroacetat, paladijum(II) acetat i slično, poželjno tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0).

Primeri baze obuhvataju hidrokside alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid; hidrogenkarbonate alkalnog metala kao što je natrijum hidrogen karbonat; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat; soli cezijuma kao što je cezijum karbonat i slično; fosfati alkalnog metala kao što je trikalijum fosfat; hidridi alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid; natrijum amid; alkoksidi alkalnog metala kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid; amini kao što je trimetilamin, trietilamin, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, diizopropilamin; ciklični amini kao što je piridin, 4-dimetilaminopiridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Poželjni su natrijum karbonat, cezijum karbonat, trikalijum fosfat.

Primeri fosfin liganda obuhvataju trifenilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-(diterc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,6’-dimetoksi1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,-4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin).

Reakcija se izvodi u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaračima kao što su voda; alkoholi (metanol, etanol i slično); etri (dietil etar, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično); aromatični ugljovodonici (benzen, toluen, ksilen i slično); estri (etil acetat i slično); halogenisani ugljovodonici (hloroform, dihlorometan i slično); nitrili (acetonitril i slično); amidi (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon i slično); ketoni (aceton, 2-butanon i slično); sulfoksidi (dimetil sulfoksid i slično). Ovi rastvarači mogu biti mešani u pogodnom odnosu ili se ne moraju koristiti. Poželjni su 1,2-dimetoksietan-voda nešani rastvarač i slično.

Ova reakcija se može izvesti pod atmosferom, na primer, azota, argona, kako je neophodno. U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, paladijumski reagens je korišćen u oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, poželjno oko 0.01 - oko 0.5 ekvivalenata, baza je korišćena u oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata i fosfin ligand je korišćen u oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, poželjno oko 0.01 - oko 0.5 ekvivalenata. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC do 200 ºC, poželjno 50 ºC do 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0231]

[Korak 7]

U koraku 7, jedinjenje (I) je dobijeno reakcijom jedinjenja (VIa) sa jedinjenjem (III) ili jedinjenjem (IIIa) na isti način kao u koraku 3.

[0232]

U bilo kom koraku, kada je dodatno poželjno, poznata reakcija zaštite, deprotekcije, reakcija kuplovanja, reakcija acilacije, reakcija alkilacije, reakcija cikloalkilacije, reakcija dehidroksilacije, reakcija hidrogenizacije, reakcija oksidacije, reakcija redukcije, reakcija fluorinacije, reakcija produženja ugljenikovog lanca ili reakcija razmene supstituenta može se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više njih.

[0233]

Specifični primeri sinteze jedinjenja (I) su objašnjeni u sledećem tekstu.

Reakciona šema 2

[Korak 8]

U koraku 8, jedinjenje (Ib) je dobijeno od jedinjenja (Ia) redukcijom nezasićenog prstena (Ba) u centru da bi se formirao zasićeni prsten (Bb).

[0234]

Primeri redukcione reakcije obuhvataju reakciju upotrebom metalnog redukcionog reagensa kao što je litijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid i katalitičku redukciju upotrebom prelaznog metala (paladijum-ugljenik, platina‐ugljenik, platina oksid, Raney-nikl, rodijum, rutenijum itd.) pod atmosferom vodonika. Od ovih reakcija, poželjna je katalitička redukcija upotrebom prelaznog metala (paladijum-ugljenik, platina(IV) oksid, rodijum). Primeri organskog rastvarača za upotrebu za katalitičku redukciju obuhvataju metanol, etanol, tercijarni butil alkohol, tetrahidrofuran, dietil etar, dioksan, aceton, etil acetat, sirćetnu kiselinu, benzen, toluen, ksilen, dimetilformamid, dimetil sulfoksid i slično. Poželjni su metanol, etanol, tetrahidrofuran.

[0235]

Reakciona temperatura reakcije redukcije je generalno -20 do 80 ºC, poželjno oko 0 do oko 40 ºC. Temperatura koja nije manja od ili nije veća od ovih temperatura može se koristiti kako je neophodno. Reakciono vreme reakcije redukcije je generalno 5 min - 24 h, poželjno oko 30 min - 12 h. Reakciono vreme ne manje od ili ne veće od gore naveenog može se koristiti kako je neophodno. Pored toga, reakcija se može izvesti pod pritiskom ako je neophodno. Pritisak koji će se primenjivati je generalno 1.1 – 50 atm, poželjno 2 – 10 atm.

Reakciona šema 3

[Korak 9]

Pored toga, kada je jedan od zasićenih atoma koji grade prsten Bb atom azota, to jest, strukturu prikazanu u formuli (Ic-1), može se dobiti jedinjenje (Ic-2), gde je atom azota modifikovan alkilacijom, acilacijom, reakcijom zaštite i slično iz koraka 9.

Alkilacija je izvedena upotrebom pogodnog alkilacionog sredstva u pogodnom rastvaraču. Primeri alkilacionog sredstva obuhvataju alkilhalogenide (jodometan, jodoetan itd.) i slično.

Primeri rastvarača obuhvataju rastvarače kao što su voda, metanol, etanol, dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid. Ovi rastvarači mogu biti mešani u pogodnom odnosu ili se ne moraju koristiti.

Pored toga, ova reakcija nije naročito ograničena, i takođe se može izvesti u prisustvu pogodne baze (npr., cezijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum karbonata, kalijum t-butoksida, natrijum hidrida, trietilamina, DBU, DBN (1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena)). Kada je korišćena baza, poželjni su kalijum karbonat, natrijum hidrid.

Reakciona temperatura je generalno oko -30 do oko 150 ºC, poželjno oko -10 do oko 100 ºC. Reakciono vreme je generalno oko 10 min - oko 48 h, poželjno oko 30 min - 24 h.

[0236]

Acilacija se može izvesti na isti način kao u reakciji kondenzacije [Koraka 5]. Komercijalno dostupan hlorid kiseline takođe se može koristiti umesto aktivacione karboksilne kiseline.

Reakcija zaštite se može izvesti prema postupku koji je generalno poznat, na primer, postupak opisan u T. W. Greene, Protective Grupas in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999.

[Korak 10]

Ovaj korak se može izvesti na isti način kao u alkilaciji [Koraka 9]. Pored toga, deuterizacija (R<2>=D) se takođe može izvesti reakcijom izvora deuterijuma kao što je deuterijum, deuterisani metanol i slično u pogodnom rastvaraču u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid i slično.

[Korak 11]

Ovaj korak se može izvesti na isti način kao u (4) deprotekciji zaštićene amino grupe u [Koraku 2].

[0237]

Pored toga, kada prsten D ima zaštitnu hidroksi grupu, to jest, strukturu prikazanu u formuli (I-5), jedinjenja (I-6), (I-7) i (I-8) mogu biti dobijena deprotekcijom koraka 12, alkilacijom koraka 13 i arilacijom koraka 14, respektivno. Kada je prsten B zasićeni prsten Bb u koraku 14, jedinjenje (Ib-9) se nekada dobija kao sporedni proizvod.

Reakciona šema 4

[Korak 12]

Deprotekcija se može izvesti pomoću odgovarajuće reakcije deprotekcije poznate zaštitne grupe. Na primer, kada je zaštitna P silikonska zaštitna grupa kao što je t-butildimetilsilil grupa, deprotekcija se može izvesti upotrebom TBAF kao deprotekcionog sredstva i reagensa koji ima jon halogena kao što je hlorovodonična kiselina i slično.

Ova reakcija je izvedena u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaračima kao što su halogenisani ugljovodonici (dihlorometan i slično); etri (tetrahidrofuran, dietil etar i slično) i slično.

Reakciona temperatura je generalno -78 ºC do 150 ºC, poželjno 0 ºC do 100 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

Pored toga, hidroksi-zaštitna grupa nije naročito ograničena sve dok se može ukloniti lako i selektivno. Na primer, mogu se koristiti one opisane u T. W. Greene, Protective Grupas in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999.

[0238]

[Korak 13]

Korak 13 se može izvesti pod uslovima reakcije alkilacije koraka 9, Mitsunobu reakcije koraka 5 i slično.

[0239]

[Korak 14]

Korak 14 se može izvesti upotrebom uslova kuplujuće reakcije koraka 5. Na primer, jedinjenje (I-6) i arilhalogenid, arilboronska kiselina ili arilboroksin kao Ar-Y tretirani su bazom i bakarnim reagensom. Tamo gde je neophodno, može se koristiti ligand.

[0240]

Primeri baze korišćene za ovu reakciju obuhvataju hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid; hidrogenkarbonati alkalnog metala kao što je natrijum hidrogen

1

karbonat; karbonat alkalnog metala kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat; soli cezijuma kao što je cezijum karbonat; fosfati alkalnog metala kao što je trikalijum fosfat; hidridi alkalnog metala kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid; natrijum amid; alkoksidi alkalnog metala kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid; amini kao što je trimetilamin, trietilamin, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, diizopropilamin; ciklični amini kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), i slično. Ove baze se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više od njih.

Primeri bakarnog katalizatora obuhvataju bakar jodid, bakar bromid, bakar hlorid, bakar acetat.

Primeri liganda obuhvataju 2-(dimetilamino)sirćetnu kiselinu, pikolinsku kiselinu.

Ova reakcija se može izvesti bez rastvarača ili u poznatom rastvaraču, na primer, rastvaračima kao što su voda; alkoholi (metanol, etanol i slično); etri (dietil etar, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično); aromatični ugljovodonici (benzen, toluen, ksilen i slično); estri (etil acetat i slično); halogenisani ugljovodonici (hloroform, dihlorometan i slično); nitrili (acetonitril i slično); amidi (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon i slično); ketoni (aceton, 2-butanon i slično); sulfoksidi (dimetil sulfoksid i slično). Ovi rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili u smeši u pogodnom odnosu.

[0241]

U ovoj reakciji, molekularna sita mogu biti dodata kako je neophodno.

[0242]

Ova reakcija može biti izvedena pod mikrotalasnim zračenjem kako je neophodno.

[0243]

Ova reakcija može biti izvedena pod atmosferom, na primer, azota, argona, kako je neophodno.

[0244]

U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, arilhalogenid, arilboronska kiselina ili arilboroksin je generalno korišćen u oko 0.3 - oko 10 mola, poželjno oko 1 - oko 5 mola, količina baze je generalno oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata, količina bakarnog reagensa je oko 0.01 - oko 5 ekvivalenata, poželjno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta, i količina liganda je generalno oko 0.01 - oko 5 ekvivalenata, poželjno oko 0.01 - oko 2 ekvivalenta. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC do 200 ºC, poželjno 20 ºC do 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

[0245]

Naročito kada Y od Ar-Y u koraku 14 je atom fluora ili atom hlora, ovaj korak može biti izveden u rastvaraču pogodnom za jedinjenje (I-6). U ovoj reakciji, baza može biti korišćena kako je

2

neophodno.

Primeri rastvarača obuhvataju tetrahidrofuran, toluen, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid. Poželjni su N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid. Ovi rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili u smeši u pogodnom odnosu.

Primeri baze obuhvataju natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, trietilamin.

Ova reakcija može biti izvedena pod mikrotalasnim zračenjem kako je neophodno.

Ova reakcija može biti izvedena pod atmosferom, na primer, azota, argona, kako je neophodno.

U ovoj reakciji, po 1 molu početnog jedinjenja, Ar-Y je generalno korišćen u oko 0.3 - oko 10 mola, poželjno oko 1 - oko 5 mola, i količina baze je generalno oko 0.1 - oko 100 ekvivalenata, poželjno oko 1 - oko 5 ekvivalenata. Reakciona temperatura je generalno 0 ºC do 200 ºC, poželjno 20 ºC do 150 ºC. Reakciono vreme je oko 0.1 - oko 100 h, poželjno oko 0.5 - oko 50 h.

U koraku 14, kada prsten D ima atom halogena kao što je atom broma kao X, to jest, strukturu prikazanu u formuli (I-10), jedinjenje (I-8) se može proizvesti upotrebom Ar-OH kao Ar-Y.

[0246]

Jedinjenje (I-15) može biti sintetisano od jedinjenja (I-10) i (I-12), arilboronske kiseline i estra arilboronske kiseline, ili jedinjenja (I-13) i (I-14) i arilhalogenida, reakcijom kuplovanja iz koraka 18. Jedinjenja (I-12), (I-13) i (I-14) mogu biti sintetisana pomoću koraka 15 – koraka 17, respektivno.

Reakciona šema 5

[Korak 15]

Kada prsten D ima hidroksi grupa, jedinjenje (I-12) može biti dobijeno upotrebom trifluorometansulfonilacionog sredstva u odnosu na jedinjenje (I-6) u pogodnom rastvaraču. U ovom slučaju, takođe se može dodati pogodna baza.

Primeri trifluorometansulfonilacionog sredstva obuhvataju trifluorometansulfonil hlorid, anhidrid trifluorometansulfonske kiseline.

Primeri baze obuhvataju trietilamin, piridin, kalijum karbonat.

Primeri rastvarača obuhvataju tetrahidrofuran, acetonitril, etil acetat.

[Korak 16]

Kada prsten D ima atom halogena, jedinjenje (I-13) može biti dobijeno upotrebom estra boronske kiseline u odnosu na jedinjenje (I-10) u prisustvu metalnog katalizatgora u pogodnom rastvaraču. U ovom slučaju, pogodna baza se takođe može dodati. Jedinjenjue (I-14) može biti proizvedeno u toku reakcije. Pored toga, jedinjenje (I-14) može biti dobijeno hidrolizom izolovanog jedinjenja (I-13).

Primeri estra boronske kiseline obuhvataju 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan.

Primeri baze obuhvataju trietilamin, piridin, kalijum karbonat, cezijum karbonat.

Primeri metalnog katalizatora obuhvataju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II).

Primeri rastvarača obuhvataju 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, acetonitril, etil acetat, N,N-dimetilformamid.

[Korak 17]

Kada prsten D ima zaštićeni atom bora, jedinjenje (I-14) može biti dobijeno deprotekcijom jedinjenja (I-11). Primeri zaštitne grupe obuhvataju 1,8-diaminonaftalen. U ovom slučaju, deprotekcija se može izvesti upotrebom kiseline u pogodnom rastvaraču.

Primeri kiseline obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, i primeri rastvarača obuhvataju tetrahidrofuran.

[Korak 18]

U koraku 18, jedinjenje (I-15) može biti dobijeno primenom postupka sličnog reakciji kuplovanja upotrebom paladijumskog reagensa u koraku 6 na jedinjenje (I-10), (I-12), (I-13) ili (I-14).

[0247]

Pored toga, kada prsten D ima zaštićeni atom azota, to jest, struktura prikazana u formuli (I-16), jedinjenja (I-17) i (I-18) mogu biti dobijena deprotekcijom koraka 19 i alkilacijom iz koraka 20, respektivno.

4

Reakciona šema 6

[Korak 19]

Korak 19 može biti izveden na isti način kao u postupku (4) deprotekcije zaštićene amino grupe u koraku 2.

[Korak 20]

Korak 20 se može izvesti na isti način kao u postupku alkilacije iz koraka 9.

[0248]

Korak 9 – korak 20 navedeni u prethodnom tekstu takođe mogu biti primenjeni na jedinjenje (VIa) u Reakcionoj šemi 1, i zatim jedinjenja (I) i (Ib) mogu biti dobijena prema koraku 7 i koraku 8.

Na primer, jedinjenje (I-8) može biti proizvedeno primenom koraka 14 i koraka 7 na jedinjenje (VIa-19). Pored toga, kada je prsten B jedinjenja (I-8) prsten Ba, jedinjenje (Ib-8) takođe može biti proizvedeno dodatnim izvođenjem koraka 8.

Reakciona šema 7

[0249]

Amino grupa jedinjenja (IIa), (IIa’), (IIa”) i (VIa) u Reakcionoj šemi 1 može biti atom halogena, i odgovarajući atom halogena može biti preveden u amino grupu u bilo kom koraku.

Na primer, kao što je prikazano u sledećim formulama, jedinjenje (VIa) takođe može biti proizvedeno pomoću, pored onoga kako je prikazano u Reakcionoj šemi 1, primenom koraka 21 na jedinjenje (VIa-23) dobijeno primenom koraka 2 na jedinjenje (IIa’-21), i zatim koraka 6 na jedinjenje (IIa”-22).

Reakciona šema 8

[Korak 21]

Korak 21 može biti izveden na isti način kao u reakciji kuplovanja opisanom u koraku 5 i upotrebom amino izvora kao što je 1,1-difenilmetanimin.

[0251]

Kao baza koja će se koristiti u ovoj reakciji, može se navesti natrijum t-butoksid i slično, kao paladijumski reagens može se navesti tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i slično, kao ligand može se navesti 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil i slično i kao rastvarač može se navesti toluen i slično.

Kada je 1,1-difenilmetanimin korišćen kao amino izvor, (4) deprotekcija zaštićene amino grupe opisana u koraku 2 trebalo bi da se izvede posle reakcije kuplovanja.

[0252]

Jedinjenje (IIa”) takođe može biti proizvedeno drugim putem osim kako je prikazano u Reakcionoj šemi 1. Jedinjenje (IIa) gde je X=H, naime, jedinjenje (IIa-24), je podvrgnuto reakciji zaštite opisanoj u koraku 9 da bi se dobilo jedinjenje (IIa-25).

[Korak 22]

Zatim, funkcionalizovano jedinjenje (IIa”) može biti proizvedeno reakcijom baze i reakcijom pogodnog funkcionalizacionog sredstva u koraku 22. U ovom slučaju, može se dodati pogodan aditiv.

Reakcina šema 9

Na primer, kada se R’=B(OH)2, n-butil litijum i slično mogu navesti kao baza, triizopropil borat i slično može se navesti kao funkcionalizovano sredstvo, N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin i slično može se navesti kao aditiv i tetrahidrofuran i slično može se navesti kao rastvarač. Tada je potrebno izvesti (4) deprotekciju zaštićene amino grupe opisane u koraku 2. Deprotekcija može da se odvija u toku ovu reakcije.

Upotrebom na taj način proizvedenog jedinjenja (IIa”), jedinjenje (I) može biti proizvedeno preko, na primer, koraka 14 i koraka 7. Alternativno, jedinjenje (I-8) takođe može biti proizvedeno preko koraka 6, koraka 14 i koraka 7 i upotrebom jedinjenja (IIa”).

U reakcionim šemama 1 – 9 navedenim u prethodnom tekstu, u jedinjenju koje ima prsten A, prsten B i prsten D, kada je prsten B jednak prstenu Bb i atom ugljenika prstena B koji se vezuje za prsten D ima atom vodonika, sporedni proizvod u kome je atom ugljenika prstena B koji se vezuje za prsten D hidroksilovan, može biti dobijen u koraku upotrebom jedinjenja. Jedan njegov primer je sporedni proizvod (Ib-9) koraka 11.

Sporedni proizvod ne mora biti naznačen u svakoj Reakcionoj šemi.

U reakcionim šemama 1 – 9 navedenim u prethodnom tekstu, u jedinjenju koje ima prsten B i prsten A, kada je prsten B jednak prstenu Ba, korak 8 se može izvesti na ovom stadijumu da bi se prsten Ba preveo u prsten Bb.

Reaktanti (arilboronska kiselina, arilhalogenid i slično) korišćeni u gore navedenim koracima mogu biti komercijalno dostupni proizvodi ili takođe mogu biti pripremljeni pomoću poznatog postupka ili postupka koji mu je analogan. Arilhalogenid (V-29), arilboronska kiselina (V-30) i estar arilboronske kiseline (V-31) takođe mogu biti pripremljeni pomoću sledećeg postupka.

Reakciona šema 10

Derivat arilhalogenida (V-29) može biti proizveden na isti način kao u koraku 14 i upotrebom jedinjenja (V-28) koje ima ista ili različita dva atoma halogena i Ar-Y gde Y je hidroksi grupa, ili jedinjenja (V-28) koje ima atom halogena i hidroksi grupu i Ar-Y gde Y je atom halogena. Tada, arilboronska kiselina (V-30) ili estar arilboronske kiseline (V-31) mogu biti proizvedeni izvođenjem koraka 16.

[0253]

Jedinjenje (I) ili njegov intermedijer takođe mogu biti optički razloženi pomoću poznatog postupka ili postupka koji mu je analogan da bi se dobio optički aktivni oblik jedinjenja (I) ili optički aktivni oblik intermedijera. Kao postupak za optičko razlaganje, može se navesti postupak koji je postupak poznat per se, na primer, frakciona rekristalizacija, postupak hiralne kolone, diastereomerni postupak. U “frakcionoj rekristalizaciji”, so je formirana od racemata i otpički aktivnog jedinjenja [npr., (+)-bademove kiseline, (-)-bademove kiseline, (+)-vinske kiseline, (-)-vinske kiseline, (+)-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinhonina, (-)-cinhonidina, brucina), koje je odvojeno frakcionom rekristalizacijom i slično i, kada je poželjno, podvrgnuto koraku neutralizacije da bi se dobio slobodan optički izomer. U “postupku hiralne kolone”, racemat ili njegova so je podvrgnut(a) koloni za odvajanje od optičkog izomera (hiralna kolona). Na primer, u tečnoj hromatografiji, racemat je dodat u hiralnu kolonu kao što je ENANTIO-OVM (proizvedena od strane TOSO) ili CHIRAL derije proizvedene od strane DAICEL i slično, i razvijen sa vodom, puferom (npr., fosfatnim puferom), organskim rastvaračem (npr., heksanom, etanolom, metanolom, izopropanolom, acetonitrilom, trifluorosirćetnom kiselinom, dietilaminom, trietilaminom) ili njegovim mešanim rastvaračem da bi se odvojio optički izomer. Na primer, u gasnoj hromatografiji, hiralna kolona kao što je CP-Chirasil-DeX CB (proizvedena od strane GL Sciences Inc.) i slično korišćena je za postizanje odvajanja. U “diastereomernom postupku”, racemat i optički aktivni reagens su reagovali tako da se dobije diastereomerna smeša, zatim su podvrgnuti opštim načinima odvajanja (npr., frakcionoj rekristalizaciji, postupku hromatografije) da bi se dobio jedan diastereomer, i podvrgnuti hemijskoj reakciji (npr., kiseloj hidrolizi, baznoj hidrolizi, hodrogenolizi) da bi se odvojila optički aktivna grupa reagensa, čime se dobija ciljni optički izomer. Primeri “optički aktivnog reagensa” obuhvataju optički aktivne organske kiseline kao što je MTPA [α-metoksi-α-(trifluorometil)fenilsirćetna kiselina], (-)-mentoksisirćetna kielina; optički aktivni alkoksimetilhalogenidi kao što je (1R-endo)-2-(hlorometoksi)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan.

[0254]

Jedinjenje (I) ili njegov intermedijer dobijeni pomoću gore navedenih postupaka može biti izolovano i prečišćeno pomoću, na primer, opštih načina za odvajanje kao što su rekristalizacija, destilacija, hromatografija i slično. Kada je jedinjenje (I) dobijeno kao slobodno jedinjenje, ono može biti prevedeno u so pomoću postupka poznatog per se ili postupka koji mu je analogan (npr., neutralizacija). Kada je jedinjenje (I) dobijeno kao so, ono može biti prevedeno u slobodnom obliku ili drugoj soli pomoću postupka poznatog per se ili postupka koji mu je analogan.

Kao so jedinjenja (I) ili njegovog intermedijera, korišćeni su farmaceutski prihvatljiva so i slično. Na primer, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselinom aminokiselinama. Poželjni primeri soli sa neorganskim bazama obuhvataju soli alkalnog metala kao što je so natrijuma, so kalijuma i slično, soli zemnoalkalnog metala kao što je so kalcijuma, so magnezijuma i slično, so aluminijuma, amonijum so i slično. Poželjni primeri soli sa organskim bazama obuhvataju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom. Poželjni primeri soli sa neorganskim kiselinama obuhvataju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom. Poželjni primeri soli sa organskim kiselinama obuhvataju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom. Poželjni primeri soli sa baznim aminokiselinama obuhvataju soli sa argininom, lizinom, ornitinom. Poželjni primeri soli sa kiselim aminokiselinama obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom. Od njih, poželjna je farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje (I) ili intermedijer ima baznu funkcionalnu grupu, njihovi primeri obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično, soli sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina. Kada jedinjenje (I) ili intermedijer ima kiselu funkcionalnu grupu, njihovi primeri obuhvataju soli alkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalijuma i slično, soli zemnoalkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma i slično, amonijum so.

[0255]

Kada jedinjenje (I) sadrži izomer, takav izomer može biti dobijen kao pojedinačni proizvodi pomoću postupka sinteze i postupka odvajanja (koncentrovanje, ekstrakcija rastvarača, hromatografija na koloni, rekristalizacija itd.) poznatih per se.

[0256]

Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje bolesti kao što su

(1) mentalne bolesti [npr., depresija, velika depresija, bipolarna depresija, distimični poremećaj, emocionalni poremećaj (sezonski afektivni poremećaj i slično), rekurentna depresija, postpartalna deprersija, stresni poremećaj, simptom depresije, manija, anksioznost, generalizovani anskiozni poremećaj, anksiozni sindrom, panični poremećaj, fobija, socijalna fobija, socijalni anksiozni poremećaj, opsesivni poremećaj, post-traumatski stresni sindrom, post-traumatski stresni poremećaj, Tourette-ov sindrom, autizam, poremećaj prilagođavanja, bipolarni poremećaj, neuroza, šizofrenija (npr., pozitivni simptom, negativni simptom, kognitivno oštećenje), neuroza, sindrom hroničnog umora, anksiozna neuroza, kompulzivna neuroza, panični poremećaj, epilepsija, anksioznost, anksiozno mentalno stanje, emocionalna abnormalnost, ciklotimija, nervozni eretizam, onesvešćivanje, adikcija, nizak seksualni nagon, poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), psihotična velika depresija, frefraktorna velika depresija, depresija otporna na tretman], (2) neurodegenerativne bolesti [npr., Alzheimer-ova bolest, senilna demencija Alzheimer-ovog tipa, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova horea, multi-infarktna demencija, frontotemporalna demencija, frontotemporalna demencija Parkinson-ovog tipa, progresivna supranuklearna paraliza, Pick-ov sindrom, Niemann-Pick sindrom, kortikobazalna degeneracija, Down-ova bolest, vaskularna demencija, postencefalitični parkinsonizam, demencija sa Lewy-evim telima, demencija povezana sa HIV-om, amiotrofna laterna skleroza (ALS), bolest motornih neurona (MND), Creutzfeldt-Jakob-ova bolest ili prionska bolest, cerebralna paraliza, progresivna supranuklearna paraliza, multipla skleroza], (3) poremećaji kognicije i pamćenja povezani sa starenjem [npr., poremećaji pamćenja povezani sa starenjem, senilna demencija]

(4) poremećaji spavanja [npr., intrinzički poremećaji spavanja (npr., psihofiziološka nesanica i slično), ekstrinzički poremećaj spavanja, poremećaji cirkadijalnog ritma (npr., sindrom promene vremenske zone („jet lag“), poremećaj spavanja kod rada us menama, nepravilan obrazac spavanja-budnosti, odložena faza sna, sindrom uznapredovale faze sna, ne-24-časovno spavanje-budnost i slično), parasomnija, poremećaji spavanja povezani sa internim medicinskim ili psihijatrijskim poremećajem (npr., hronične opstruktivne bolesti pluća, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, cerebrovaskularna demencija, šizofrenija, depresija, anksiozna neuroza), stres insomnija, insomnija, insomnijačka neuroza, sindrom apneje u toku spavanja],

(5) respiratorna depresija uzrokovana anesteticima, traumatskom bolešću ili neurodegenerativnom bolešću i slično,

(6) traumatska povreda mozga, neurotična anoreksija, poremećaj jela, anorexia nervosa, hiperoreksija, drugi poremećaj jela, zavisnost od alkohola, zloupotreba alkohola, alkoholna amnezija, alkoholna paranoja, alkoholna preferencija, alkoholna apstinencija, alkoholno ludilo, trovanje alkoholom, alkoholna ljubomora, alkoholna manija, mentalni poremećaj zavisan od alkohola, alkoholno ludilo, farmakofilija, farmakofobija, farmakomanija, apstinencija kod upotrebe lekova, migrena, stresna glavobolja, tenziona glavobolja, dijabetička neuropatija, gojaznost, dijabetes, mišićni spazam, Meniere-ova bolest, autonomna ataksija, alopecija, glaukom, hipertenzija, srčana bolest, tahikardija, srčana insuficijencija, hiperventilacija, bronhijalna astma, apneja, sindrom iznenadne smrti novorođenčeta, inflamatorna bolest, alergijska bolest, impotencija, klimakterični poremećaj, neplodnost, kancer, sindrom imunodeficijencije uzrokovan HIV infekcijom, sindrom imunodeficijencije uzrokovan stresom, cerebrospinalni meningitis, akromegalija, inkontinencija, metabolički sindrom, osteoporoza, peptički čir, sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest, stresni gastrointestinalni poremećaj, neurotično povraćanje, peptički čir, dijareja, konstipacija, postoperativni ileus, stresni gastrointestinalni poremećaj i i slično kod sisara (npr., miša, pacova, hrčka, zeca, mačke, psa, goveda, ovce, majmuna, čoveka i slično).

[0257]

S obzirom da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima bolju aktivnost stimulacije receptora AMPA, može se očekivati da ono obezbeđuje bolji profilaktički ili terapeutski efekat za gore navedene bolesti.

S obzirom na to da je jedinjenje prema predmetnom pronalasku bolje u in vivo kinetici (npr., polu-život leka u plazmi, transfer u mozak, stabilnost metabolizma), pokazuje nisku toksičnost (npr., bolji kao lek prema akutnoj toksičnosti, hroničnoj toksičnosti, genetičkoj toksičnosti, reproduktvnoj toksičnosti, kardiotoksičnosti, interakciji sa drugim lekovima, karcinogenosti i slično), može se bezbedno primenjivati oralno ili parenteralno na sisare (npr., čovek, majmun, govedo, konj, svinja, miš, pacov, hrčak, zec, mačka, pas, ovca, koza) direktno kao lek ili farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač itd. “Parenteralna” obuhvata intravensku, intramuskularnu, subkutanu, intraorgansku, intranazalnu, intradermalnu, preko usađivanja, intracerebralnu, rektalnu, vaginalnu, intraperitonealnu, intratumorsku, tumorsku proksimalnu primenu, direktnu primenu na leziju i slično.

[0261]

Dok dnevna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od stope primene, simptoma i slično, ona je, na primer, 0.001 – 1000 mg/kg telesne težine, poželjno 0.01 – 100 mg/kg telesne težine, poželjnije 0.1 – 10 mg/kg telesne težine, preko, na primer, oralne primene na pacijente sa šizofrenijom (adult, telesne težine 40 – 80 kg, na primer, 60 kg). Ova doza može biti primenjena u jednoj do 3 porcije na dan.

[0262]

Lek koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti pojedinačno ili u obliku farmaceutske kompozicije pripremljene prema postupku koji je poznat per se kao postupak za proizvodnju farmaceutskih preparata (npr., postupak opisan u japanskoj farmakopeji) mešanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljivih nosača. Lek koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se bezbedno primenjivati oralno ili parenteralno (npr., intravenski, intramuskularno, subkutano, intraorganski, intranazalno, intradermalno, usađivanjem, intracerebralno, rektalno, vaginalno, intraperitonealno, leziono) u obliku, na primer, tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom, sublingvalnu tabletu, tabletu koja se može oralno dezintegrisati, bukalnu tabletu), pilule, praha, granule, kapsule (uključujući mekanu kapsulu, mikrokapsulu), lozenge, sirupa, tečnosti, emulzije, suspenzije, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem (npr., preparata sa neposrednim oslobađanjem, preparata sa produženim oslobađanjem, mikrokapsule sa produženim oslobađanjem), aerosola, filmova (npr., oralno dezintegrišućih filmova, oralnog mukozalnog adhezivnog filma), injekcije (npr., subkutane injekcije, intravenske injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije), infuzije kap po kap, preparata tipa transdermalne apsorpcije, masti, losiona, adhezivnog preparata, supozitorije (npr., rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), peleta, nazalnog preparata, pulmonalnog preparata (inhalant), kapi za oči i slično.

1

Kao gore navedeni “farmakološki prihvatljiv nosač”, koriste se različiti organski ili neorganski nosači koji se konvencionalno koriste kao početni materijali preparata. Na primer, ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje i slično koriste se za čvrste preparate, i rastvarač, solubilizaciono sredstvo, suspendujuće sredstvo, izotonično sredstvo, puferujuće sredstvo, umirujuće sredstvo i slično koriste se za tečne preparate. Tamo gde je neophodno, takođe se mogu koristiti aditivi za preparate kao što su konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač i slično.

Primeri ekscipijensa obuhvataju laktozu, beli šećer, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, svetlu anhidrovanu silicijumovu kiselinu.

Primeri lubrikanta obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidnu silika. Primeri vezujućeg sredstva obuhvataju kristalnu celulozu, beli šećer, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum.

Primeri sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, karboksimetilskrob natrijum, L-hidroksipropilcelulozu.

Primeri rastvarača obuhvataju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno u lje, maslinovo ulje.

Primeri solubilizacionog sredstva obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat.

Primeri suspendujućeg sredstva obuhvataju surfaktante kao što su stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionsku ksielinu, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat; hidrofilne polimere kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza; i slično.

Primeri izotoničnog sredstva obuhvataju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol.

Primeri puferujućeg sredstva obuhvataju puferske rastvore kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati.

Primeri umirujućeg sredstva obuhvataju benzil alkohol.

Primeri konzervansa obuhvataju estre paraoksibenzoeve kiseline, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu.

Primeri antioksidanta obuhvataju sulfite, akrobinsku kiselinu, α-tokoferol.

[0264]

Dok farmaceutska kompozicija varira u zavisnosti od oblika doze, postupka primene, nosača i slično, kompozicija može biti proizvedena dodavanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku u

2

proporcij od generalno 0.01-100% (tež./tež.), poželjno 0.1-95% (tež./tež.), od ukupne količine preparata prema konvencionalnom postupku.

[0265]

Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima (ovde u daljem tekstu skraćeno kao istovremeni lek).

[0266]

Kao istovremeni lek, na primer, mogu se navesti sledeći.

benzodiazepin (hlordiazepoksid, diazepam, kalijum klorazepat, lorazepam, klonazepam, alprazolam itd.), inhibitor kalcijumovih kanala L-tipa (pregabalin itd.), triciklični ili tetraciklični antidepresiv (imipramin hidrohlorid, amitriptilin hidrohlorid, desipramin hidrohlorid, klomipramin hidrohlorid itd.), selektivni inhibitor ponovonog preuzimanja serotonina (fluvoksamin maleat, fluoksetin hidrohlorid, citalopram hidrobromid, sertralin hidrohlorid, paroksetin hidrohlorid, escitalopram oksalat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (venlafaksin hidrohlorid, duloksetin hidrohlorid, desvenlafaksin hidrohlorid itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina (reboksetin mezilat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-dopamina (bupropion hidrohlorid itd.), mirtazapin, trazodon hidrohlorid, nefazodon hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, setiptilin maleat, agonist 5-HT1A(buspiron hidrohlorid, tandospiron citrat, osemozotan hidrohlorid itd.), antagonist 5-HT3(ciamemazin itd.), ne-selekivni β inhibitor srca (propranolol hidrohlorid, oksprenolol hidrohlorid itd.), antagonist histamina H1(hidroksizin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za šizofreniju (hlorpromazin, haloperidol, sulpirid, klozapin, trifluoperazin hidrohlorid, flufenazin hidrohlorid, olanzapin, kvetiapin fumarat, risperidon, aripiprazol itd.), antagonist CRF, drugi lek protiv anksioznosti (meprobamat itd.), antagonist tahikinina (MK-869, saredutant itd.), lek koji deluje na metabotropni glutamat receptor, antagonist CCK, antagonist β3 adrenalina (amibegron hidrohlorid itd.), inhibitor GAT-1 (tiagabin hidrohlorid itd.), inhibitor kalcijumovih kanala N-tipa, inhibitor ugljene anhidraze II, agonist NMDA glicinskog mesta, antagonist NMDA (memantin itd.), agonist receptora za benzodiazepin perifernog tipa, antagonist vazopresina, antagonist vazopresina V1b, antagonist vazopresina V1a, inhibitor fosfodiesteraze, opioidni antagonist, opioidni agonist, uridin, agonist receptora nikotinske kiseline, tiroidni hormon (T3, T4), TSH, TRH, inhibitor MAO (fenelzin sulfat, tranilcipromin sulfat, moklobemid itd.), antagonist 5-HT2A, inverzni agonist 5-HT2A, inhibitor COMT (entakapon itd.), terapeutski lek za bipolarni poremećaj (litijum karbonat, natrijum valproat, lamotrigin, riluzol, felbamat itd.), kanabinoidni CB1 antagonist (rimonabant itd.), inhibitor FAAH, inhibitor natrijumovih kanala, anti-ADHD lek (metilfenidat hidrohlorid, metamfetamin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za zavisnost od alkohola, terapeutski lek za autizam, terapeutski lek za sindrom hroničnog umora, terapeutski lek za spazam, terapeutski lek za sindrom fibromijalgije, terapeutski lek za glavobolju, terapeutski lek za nesanicu (etizolam, zopiklon, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon itd.), terapeutski lek za prestanak pušenja, terapeutski lek za mijasteniju gravis, terapeutski lek za cerebralni infarkt, terapeutski lek za maniju, terapeutski lek za hipersomniju, terapeutski lek za bol, terapeutski lek za distimiju, terapeutski lek za autonomikataksiju, terapeutski lek za mušku i žensku polnu disfunkciju, terapeutski lek za migrenu, terapeutski lek za patološko kockanje, terapeutski lek za sindrom nemirnih nogu, terapeutski lek za zavisnost od supstance, terapeutski lek za bolest povezanu sa alkoholom, terapeutski lek za sindrom iritabilnog creva, terapeutski lek za Alzheimer-ovu bolest (donepezil, galantamine, memantin itd.), terapeutski lek za Parkinson-ovu bolest, terapeutski lek za ALS (riluzol itd., neurotrofni faktor itd.), terapeutski lek za abnormalnost lipida kao što je sredstvo za snižavanje holesterola (serija statina (pravastatin natrijum, atrovastatin, simvastatin, rosuvastatin itd.), fibrat (klofibrat itd.), inhibitor skvalen sintetaze), terapeutski lek za abnormalno ponašanje ili supresant dromomanije kao posledice demencije (sedativi, lek za anksioznost itd.), inhibitor apoptoze, lek protiv gojaznosti, terapeutski lek za dijabetes, terapeutski lek za hipertenziju, terapeutski lek za hipotenziju, terapeutski lek za reumatizam (DMARD), sredstvo protiv kancera, terapeutski lek za paratiroideu (PTH), antagonist receptora za kalcijum, polni hormon ili njegov derivat (progesteron, estradiol, estradiol benzoat itd.), neuronski diferencijacioni pojačivač, pojačivač nervne regeneracije, ne-steroidni anti-inflamatorni lek (meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin, indometacin itd.), steroid (deksametazon, kortizon acetat itd.), anti-citokinski lek (inhibitor TNF, inhibitor MAP kinaze itd.), lek antitelo, nukleinska kiselina ili derivat nukleinske kiseline, lek aptamer i slično.

[0267]

Kombinovanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, može se postići bolji efekat kao što je

(1) doza može biti smanjena u poređenju sa jednom primenom jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili istovremenog leka,

(2) istovremeni lek može biti izabran prema stanju pacijenata (blagi slučaj, težak slučaj i slično), (3) period tretmana može biti podešen tako da bude duži izborom istovremenog leka koji ima različito delovanje i mehanizam od jedinjenja prema predmetnom pronalasku,

(4) efekat produženog tretmana može biti dizajniran izborom istovremenog leka koji ima različito delovanje i mehanizam od jedinjenja prema predmetnom pronalasku,

(5) sinergistički efekat može biti obezbeđen kombinovanom upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka i slično.

[0268]

Kombinovana upotreba jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka je označena kao “kombinovano sredstvo prema predmetnom pronalasku”.

Kada se koristi kombinovano sredstvo prema predmenom pronalasku, vreme primene

4

jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka nije ograničeno, i jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija i istovremeni lek ili njegova farmaceutska kompozicija može biti primenjivano na subjekta istovremeno, ili se može primenjivati u različito vreme. Doza istovremenog leka može biti određena prema dozi koja se klinički koristi i može biti odgovarajuće izabrana u zavisnosti od subjekta na koga se vrši primena, puta primene, bolesti, kombinacije i slično.

Režim primene kombinovanog sredstva prema predmetnom pronalasku nije naročito ograničen i dovoljno je da se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek kombinuju u primeni. Primeri takvog režima primene obuhvataju sledeće:

(1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenom obradom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, (2) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, pomoću istog puta primene, (3) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko istog puta primene na postepeni način, (4) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji je posebno proizveden, preko različitih puteva primene, (5) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko različitih puteva primene na postepeni način (npr., primena po redosledu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek ili u obrnutom redosledu) i slično.

[0269]

Kombinovano sredstvo prema predmetnom pronalasku ima nisku toksičnost, i na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili (i) gore navedeni istovremeni lek mogu biti mešani, prema postupku poznatom per se, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da bi se dobile farmaceutske kompozicije, na primer, tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom), praškove, granule, kapsule (uključujući mekanu kapsulu), rastvore, injekcije, supozitorije, sredstva sa produženim oslobađanjem i slično koji se mogu bezbedno primenjivati oralno ili parenteralno (npr., lokalna primena, rektum, venu, i slično). Injekcija može biti primenjivana intravenski, intramuskularno, subkutano ili intraorganski ili direktno na leziju.

Kao farmakološki prihvatljiv nosač koristan za proizvodnju kombinovanog sredstva prema predmetnom pronalasku, mogu se navesti različite organske ili neorganske supstance nosači koje se konvencionalno koriste kao materijali za pripremu. Na primer, ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje mogu se koristiti za pripreme čvrste supstance. Rastvarač, solubilizaciono sredstvo, suspendujuće sredstvo, izotonično sredstvo, puferujuće sredstvo i umirujuće sredstvo i slično mogu se koristiti za tečne preparate. Tamo gde je neophodno, pogodne količine opštih aditiva kao što su konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač, adsorbent, sredstvo za vlaženje i slično takođe se mogu koristiti kako je odgovarajuće.

[0271]

Odnos jedinjenja prema predmetnom pronalasku prema istovremenom leku u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku može biti odgovarajuće izabran u zavisnosti od subjekta na koga se vrši primena, puta primene, bolesit i slično.

Na primer, sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od oblika preparata, i obično je od oko 0.01 do 100 tež.%, poželjno od oko 0.1 do 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0.5 do 20 tež.%, na bazi celog preparata.

Dok sadržaj istovremenog leka u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od oblika preparata, on je obično od oko 0.01 do 100 tež.%, poželjno od oko 0.1 do 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0.5 do 20 tež.%, na bazi celog preparata.

Dok sadržaj aditiva kao što je nosač i slično u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od oblika preparata, on je generalno oko 1 do 99.99 tež.%, poželjno oko 10 do 90 tež.%, na bazi celog preparata.

Sličan sadržaj se može koristiti za individualne pripreme jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka.

Primeri

[0272]

Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u sledećem tekstu u vezi sa Primerima, eksperimentalnim primerima i formulacionim primerima, koje ne bi trebalo tumačiti kao ograničavajuće i pronalazak može biti promenjen unutar obima predmetnog pronalaska.

[0273]

U sledećim Primerima, “sobna temperatura” generalno pokazuje oko 10 ºC do oko 35 ºC. Odnosi za mešane rastvarače pokazuju, osim ukoliko je drugačije naznačeno, zapreminske odnose mešanja. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, % prikazuje tež.%.

[0274]

Kod hromatografije na koloni silika gela, bazni NH označava upotrebu silika gela vezanog za aminopropilsilan. Odnosi elucionih rastvarača su zapreminski odnosi mešanja, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0275]

U sledećim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.

mp: tačka topljenja

DMF: N,N-dimetilformamid

THF: tetrahidrofuran

EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

DMSO: dimetil sulfoksid HOBt: 1-hidroksibenzotriazol DIEA: N,N-diizopropiletilamin DEAD: dietil azodikarboksilat IPE: diizopropil etar

aq.: vodeni rastvor

TEA: trietilamin

sat.: zasićeni

4A MS: molekularna sita od 4 angstrema

DME: 1,2-dimetoksietan

Pd(dppf)Cl2: [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)

NaH: natrijum hidrid

BSA: goveđi serum albumin

EDTA: etilendiamintetrasirćetna kiselina

HBSS: Hank-ov ravnotežni rastvor soli

HEPES: 2-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil]etansulfonska kiselina

HMPA: triamid heksametilfosforne kiseline

D-MEM: Dulbecco-ov modifikovani Eagle medijum

N: normalan

%vlažne: vlažne težine

<1>H-NMR (spektar protonske nuklearne magnetne rezonance) je meren pomoću NMR Fourier-transformacionog tipa. Za analizu korišćeni su ACD/SpecManager (trgovački naziv) i slično. Pikovi sa veoma blagim protonima kao što su hidroksi grupa, amino grupa, hidrohlorid, hidrobromid i slično nisu opisani. Pored toga, pikovi koji su se poklapali sa signalima vode, deuterisanih rastvarača i drugih rastvarača nisu opisani.

[0276]

Za indikaciju rezultata merenja<1>H NMR, korišćene su sledeće skraćenice.

[0277]

s: singlet, d: dublet, dd: dupli dublet, dt: dupli triplet, t: triplet, q: kvartet, dq: dupli kvartet, m: multiplet, brs: široki singlet, spt: septet, kvin: kvintet, skst: sekstet, J: kuplujuća konstanta, Hz: hertc

[0278]

MS (maseni spektar) je meren pomoću LC/MS (tečna hromatografija, maseni spektrometar). Kao jonizacioni metod korišćen je metod jonizacije pod atmosferskim pritiskom (API). API metod obuhvata ESI (elektrosprej jonizacioni) metod, APCI metod (hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom) i metod ESI+APCI mešanog jonskog režima.

Podaci prikazuju one nađene. Generalno, zabeležen je molekularni jonski pik; međutim, on ne mora biti zabeležen u nekim slučajevima. U slučaju jedinjenja koje ima terc-butoksikarbonil grupu (-Boc), pik posle eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil grupe može biti zabeležen kao fragment jon. U slučaju soli, molekularni jonski pik ili fragment jonski pik slobodnog oblika je generalno zabeležen. Pored toga, može biti opisana množina molekularnih jonskih pikova izotopa.

[0279]

Za vrednosti elementarne analize (Anal.), opisane su one izračunate (izrač.) i one zabeležene (zabeležene).

Kada je preparativna HPLC izvedena za prečišćavanje i opisana kao C18, korišćena je oktadecil-vezana silika gel kolona.

[0293]

Primer 13

N-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid

[0294]

A) 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid

U rastvor 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilne kiseline (3.54 g) u DMF (80 mL) dodati su HOBt-NH3(4.48 g) i EDCI HCl (5.65 g) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.10 g).

<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.18-4.35 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.34-7.44 (2H, m), 7.80 (1H, brs).

[0295]

B) 9-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-bromopiridin -2-amina (3 g) u dehidratisanom THF (30 mL) dodata je u smešu 2-hloroetansulfonil hlorida (7.07 g) i natrijum hidrida (60%, 3.47 g) u dehidratisanom THF (30 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda u reakcionu smešu, i THF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.41 g) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI+), zabeleženo: 262.9.

[0296]

C) N-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid

U rastvor 9-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (100 mg) u DMF (1 mL) dodati su toluen (2 mL), 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid (74.9 mg), cezijum karbonat (248 mg), 9,9-dimetil-4,5-(difenilfosfino)ksanten (33.0 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (34.8 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 100 ºC u trajanju od 5 h i prečišćena pomoću hromatografije na koloni silika gela (metanol/etil acetat) i rekristalizovana iz (metanola/diizopropil etra) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.4 mg).

[0297]

Primer 14

9-bifenil-4-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0298]

A) 3-bifenil-4-ilpiridin -2-amin

Smeša 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (6.64 mL), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.512 g), bifenil-4-ilboronske kiseline (2.28 g) i 3-bromopiridin-2-amina (1.532 g) u dehidratisanom THF (30 mL) zagrevana je pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz toluena, diizopropil etra i acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.428 g) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI+), zabeleženo:247.4.

[0299]

B) 9-bifenil-4-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-bifenil-4-ilpiridin -2-amina (700 mg) u dehidratisanom THF (30 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 568 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (1390 mg) u dehidratisanom THF (30 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (652 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.76 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=6.8Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.66-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J=6.6,1.7Hz). mp 315-316 ºC

MS (API+), zabeleženo: 337.0

Anal. izrač. za C19H16N2O2S-0.2 H2O:C, 66.94; H, 4.88; N, 8.22. Zabeleženo: C, 67.25; H, 4.82; N, 8.15.

[0300]

Primer 15

9-[4-(1-metiletil)fenoksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0301]

A) 3-[4-(1-metiletil)fenoksi]piridin -2-amin

Smeša 3-bromopiridin-2-amina (1200 mg), trikalijum fosfata (2945 mg), 4-izopropilfenola (1134 mg), bakar jodida(I) (132 mg) i pikolinske kiseline (171 mg) u DMSO (40 mL) je mešana pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor amonijum

1

hlorida, filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180.4 mg) kao bledo-braon čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 229.1.

[0302]

B) 9-[4-(1-metiletil)fenoksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog A).

[0303]

Primer 16

9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0304]

A) 3-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfanil}piridin -2-amin

Smeša 4-izopropilbenzentiola (2.288 g), 3-bromopiridin -2-amina (2.0 g), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0.669 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.529 g) i DIEA (7.47 mL) u toluenu (57.8 mL) je mešana preko noći pod atmosferom azota na 120 ºC. Reakciona smeša je dodata u vodu, filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2508 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo: 245.3.

[0305]

B) 9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog A).

[0307]

Primer 18

Jedinjenje Primera 18 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 15.

[0308]

Primer 19

9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfinil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0309]

U smešu 9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (137.4 mg) u dehidratisanom DMF (3 mL) dodata je smeša 3-hloroperbenzojeve kiseline

1 1

(75%, 99 mg) u dehidratisanom DMF (3 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67.6 mg) kao bela čvrsta supstanca.

[0310]

Primer 20

9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0311]

Smeša 9-{[4-(1-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (125.5 mg) i 3-hloroperbenzojeve kiseline (75%, 190 mg) u dehidratisanom DMF (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48.4 mg) kao bela čvrsta supstanca.

[0316]

Primer 23

9-[4-(1-metiletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0317]

A)3-[4-(1-metiletil)fenil]piridin -2-amin

Smeša 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (8.67 mL), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (668 mg), 4-izopropilfenilboronske kiseline (2844 mg) i 3-bromopiridin -2-amina (2.0 g) u 1,2-dimetoksietanu (30 mL) zagrevana je pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2267 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:213.4

[0318]

B) 9-[4-(1-metiletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-[4-(1-metiletil)fenil]piridin -2-amina (700 mg) u dehidratisanom THF (15 mL)

1 2

dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 659 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (1613 mg) u dehidratisanom THF (15 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (738 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, d, J=7.2Hz), 2.92 (1H, spt, J=6.9Hz), 3.37-3.51 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=6.8Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7Hz).

mp 239-241 ºC

Anal. izrač. za C16H18N2O2S: C, 63.55; H, 6.00; N, 9.26. Zabeleženo: C, 63.37; H, 6.00; N, 9.28.

[0319]

Primer 24

Jedinjenje iz Primera 24 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 15.

[0320]

Primer 25

9-{2-[4-(1-metiletil)fenil]etil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0321]

A) 3-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridin -2-amin

Smeša bis(trifenilfosfin)paladijum(0)dihlorida (0.811 g), 3-bromopiridin -2-amina (2 g), 1-etinil-4-izopropilbenzena (1.667 g) i bakar jodida (I) (0.22 g) u trietilaminu (38.6 mL) zagrevana je pod refluksom. Dodata je voda u reakcionu smešu, smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1273 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo:237.4.

[0322]

B) 3-{2-[4-(1-metiletil)fenil]etil}piridin -2-amin

Smeša 10% paladijum-ugljenika (50% vlažan, 50 mg) i 3-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridin -2-amina (662.8 mg) u metanolu (15 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u filtrat i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo

1

jedinjenje iz naslova (246.6 mg) kao bezbojno ulje.

MS(ESI+), zabeleženo: 241.4.

[0323]

C) 9-{2-[4-(1-metiletil)fenil]etil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-{2-[4-(1-metiletil)fenil]etil}piridin -2-amina (150 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 125 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (305 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (149 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (6H, d, J=7.2Hz), 2.63-2.96 (5H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 4.50-4.68 (2H, m), 6.56 (1H, t, J=6.8Hz), 7.03-7.30 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=7.2, 1.5Hz), 7.65 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).

Anal. izrač. za C18H22N2O2S-0.25 H2O: C, 64.55; H, 6.77; N, 8.36. Zabeleženo: C, 64.46; H, 6.65; N, 8.34.

[0324]

Primer 26

9-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0325]

Smeša 3-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridin -2-amina (150 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 127 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (310 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d, J=7.2Hz), 2.81-3.07 (1H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 6.64 (1H, t, J=7.0Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.2, 1.5Hz).

mp 258-262 ºC

Anal. izrač. za C18H18N2O2S-0.125H2O: C, 65.78; H, 5.60; N, 8.52. Zabeleženo: C, 65.75; H, 5.63; N, 8.51.

[0326]

Primer 27

1 4

N-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid

[0327]

A) 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid

U 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril (200 mg) dodati su koncentrovana sumporna kiselina (2 mL) i voda (0.3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 40 ºC u trajanju od 3 h, dodata je voda i smeša je mešana 40 min na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana prečišćenom vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190.6 mg).

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.70 (2H, m).

[0328]

B) N-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid

Na isti način kao u Primeru 13, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog A).

[0329]

Primer 28

9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0330]

Smeša 10% paladijum-ugljenika (50% vlažan, 12 mg) i 9-bifenil-4-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (115 mg) u THF (50 mL) mešana je pod atmosferom vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila, diizopropil etra i heksana da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 3.39-3.67 (2H, m), 3.70-4.06 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m).

mp 238-239 ºC

Anal. izrač. za C19H20N2O2S: C, 67.03; H, 5.92; N, 8.23. Zabeleženo: C, 66.75; H, 5.91; N, 8.14.

[0331]

Primer 29

9-{5-[4-(1-metiletil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0332]

A) 2-amino-N’-hidroksipiridin-3-karboksiamid

U smešu 2-aminopiridin-3-karbonitrila (4800 mg) i hidroksiamin hidrohlorida (4200 mg) u

1

etanolu (125 mL) dodat je rastvor natrijum karbonata (6406 mg) u vodi (25 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je dodat u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5442 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo:153.4.

[0333]

B) 3-{5-[4-(1-metiletil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}piridin -2-amin

Smeša 2-amino-N’-hidroksipiridin-3-karboksiamida (1070 mg), HOBt･H2O (1185 mg), EDCI HCl (1483 mg) i 4-izopropilbenzojeve kiseline (1270 mg) u dehidratisanom DMF (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i na 80 ºC u trajanju od 24 h. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetate/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (302 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 281.1.

[0334]

C) 9-{5-[4-(1-metiletil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog B).

[0335]

Primer 30

9-(4-cikloheksilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0336]

A) 3-(4-cikloheksilfenil)piridin -2-amin

Smeša 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (0.396 mL), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (30.5 mg), 4-cikloheksilfenilboronske kiseline (140 mg) i 3-bromopiridin -2-amina (91 mg) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i vodi (5 mL) mešana je preko noći pod atmosferom azota na 80 ºC. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57.4 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca. MS (ESI+), zabeleženo: 253.2.

1

B) 9-(4-cikloheksilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-(4-cikloheksilfenil)piridin -2-amina (57 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 45.2 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (110 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodata je voda. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.3 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.11-1.57(5H,m), 1.62-1.93(5H,m), 2.39-2.58(1H,m), 3.36-3.54(2H,m), 4.55-4.70(2H,m), 6.69(1H,t,J=6.8Hz), 7.20-7.30(2H,m), 7.37-7.46(2H,m), 7.60(1H,d,J=6.4Hz), 7.75(1H,d,J=6.4Hz).

mp 294-298 ºC

[0338]

Primer 31

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0339]

A) 3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (1.905 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (519 mg), 4-fenoksifenilboronske kiseline (2.5 g) i 3-bromopiridin -2-amina (1.555 g) u 1,2-dimetoksietanu (60 mL) i vodi (12 mL) mešana je preko noći na 80 ºC. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.289 g) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 263.1.

[0340]

B) 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amina (47 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 35.8 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (88 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.2 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.40-3.54(2H,m), 4.59-4.73(2H,m), 6.65-6.79(1H,m), 6.96-7.14(4H,m), 7.14-7.27(1H,m), 7.34-7.50(2H,m), 7.50-7.60(2H,m), 7.60-7.71(1H,m), 7.74-

1

7.83(1H,m).

mp 252-253 ºC

Anal. izrač. za C19H16N2O3S-0.25H2O:C,63.94; H,4.66; N,7.85. Zabeleženo: C,63.93; H,4.55; N,7.78.

[0341]

Primer 32

9-[4-(1-metilpropil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0342]

A) 3-[4-(1-metilpropil)fenil]piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (412 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (112 mg), 4-(1-metilpropil)fenilboronske kiseline (450 mg) i 3-bromopiridin-2-amina (336 mg) u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i vodi (3 mL) mešana je pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (392 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:227.3.

[0343]

B) 9-[4-(1-metilpropil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-[4-(1-metilpropil)fenil]piridin -2-amina (300 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 265 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (648 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (376 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF, acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.81(3H,t,J=7.3Hz), 1.21(3H,d,J=7.2Hz), 1.59(2H, kvin,J=7.3Hz), 2.62(1H,sxt,J=7.1Hz), 3.39-3.50(2H,m), 4.57-4.72(2H,m), 6.70(1H,t,J=7.0Hz), 7.19-7.29(2H,m), 7.40-7.49(2H,m), 7.61(1H,dd,J=7.3,1.7Hz), 7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz).

mp 237-239 ºC

Anal. izrač. za C17H20N2O2S-0.1H2O:C,64.16; H,6.40; N,8.80. Zabeleženo: C,64.21; H,6.39; N,8.73.

[0344]

Primer 33

9-[4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0345]

A) 3-[4-(1-metiletoksi)fenil]piridin -2-amin

1

Smeša natrijum karbonata (906 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (247 mg), 4-(1-metiletoksi)fenilboronske kiseline (1000 mg) i 3-bromopiridin-2-amina (0.739 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) i vodi (10 mL) mešana je pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (883 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:229.1.

[0346]

B) 9-[4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-[4-(1-metiletoksi)fenil]piridin -2-amina (350 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 307 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (750 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF, acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.28(6H,d,J=6.0Hz), 3.38-3.55(2H,m), 4.54-4.79(3H,m), 6.68(1H,t,J=7.0Hz), 6.88-7.01(2H,m), 7.39-7.52(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,1.9Hz), 7.73(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).

mp 245-247 ºC

Anal. izrač. za C16H18N2O3S:C,60.36; H,5.70; N,8.80. Zabeleženo: C,60.13; H,5.57; N,8.84.

[0347]

Primer 34

9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0348]

A) 3-[4-(trifluorometoksi)fenil]piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (0.903 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.246 g), 4-(trifluorometoksi)fenilboronske kiseline (1.14 g) i 3-bromopiridin-2-amina (0.737 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) i vodi (10 mL) mešana je pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.069 g) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:255.1.

1

B) 9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-[4-(trifluorometoksi)fenil]piridin -2-amina (350 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 275 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (673 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (333 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF, acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.39-3.53(2H,m), 4.56-4.75(2H,m), 6.73(1H,t,J=7.0Hz), 7.35-7.49(2H,m), 7.58-7.75(3H,m), 7.81(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).

mp 249-251 ºC

Anal. izrač. za C14H11F3N2O3S-0.2H2O:C,48.33; H,3.30; N,8.05. Zabeleženo: C,48.43; H,3.12; N,8.09.

[0350]

Primer 35

9-(4-terc-butilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0351]

A) 3-(4-terc-butilfenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (1.31 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.357 g), 4-tercbutilfenilboronske kiseline (1.43 g) i 3-bromopiridin -2-amina (1.069 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) i vodi (10 mL) mešana je pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.274 g) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:227.0.

[0352]

B) 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-(4-terc-butilfenil)piridin -2-amina (350 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 309 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (756 mg) u dehidratisanom THF (5 mL) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodati su voda i heksan. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (376 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF, acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.31(9H,s),3.38-3.52(2H,m), 4.52-4.75(2H,m), 6.70(1H,t,J=6.8Hz),

11

7.35-7.53(4H,m), 7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz), 7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).

mp 291-292 ºC

Anal. izrač. za C17H20N2O2S:C,64.53; H,6.37; N,8.85. Zabeleženo: C,64.26; H,6.38; N,8.86.

[0359]

Primer 37

Jedinjenje Primera 37 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 13.

[0360]

Primer 38

9-(4-terc-butilfenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0361]

Smeša 10% paladijum-ugljenika (50% vlažan, 15 mg) i 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) u THF (25 mL) i etanolu (25 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi i mešana pod atmosferom vodonika (3.5 atm) u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodat 5% rodijum-ugljenik (50% vlažan, 15 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika (3.5 atm) u trajanju od 4 h. U reakcionu smešu je dodat platina dioksid (15 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz THF i diizopropil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.28(9H,s),1.61-1.83(3H,m), 1.83-2.09(1H,m), 3.22-3.30(2H,m), 3.38-3.56(2H,m), 3.66-3.93(3H,m), 7.06-7.18(2H,m), 7.28-7.37(2H,m).

mp 232-236 ºC

Anal. izrač. za C17H24N2O2S-0.125H2O:C,63.27; H,7.57; N,8.68. Zabeleženo: C,63.11; H,7.71; N,8.44.

[0362]

Primer 39

9-[4-(1-metilpropil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0363]

Smeša 5% rodijuma-ugljenika (50% vlažan, 15 mg) i 9-[4-(1-metilpropil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) u THF (30 mL) i etanolu (30 mL) mešana je pod atmosferom vodonika (3 atm) na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg) kao braon čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF i diizopropil etra da bi se dobila braon čvrsta supstanca.<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.78(3H,t,J=7.4Hz), 1.18(3H,d,J=7.2Hz), 1.54(2H,kvin,J=7.2Hz), 1.62-1.81(3H,m), 1.87-2.11(1H,m), 2.50-2.67(1H,m), 3.15-3.36(2H,m), 3.37-3.56(2H,m), 3.663.98(3H,m), 7.03-7.22(4H,m).

Anal. izrač. za C17H24N2O2S-0.25H2O:C,62.83; H,7.60; N,8.62. Zabeleženo: C,62.85; H,7.56; N,8.37.

[0364]

Primer 40

9-[4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0365]

Smeša 5% rodijuma-ugljenika (50% vlažan, 10 mg) i 9-[4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (110 mg) u THF (30 mL) i etanolu (30 mL) mešana je pod atmosferom vodonika (3 atm) na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (121 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.25(6H,d,J=6.1Hz), 1.61-1.81(3H,m), 1.84-2.07(1H,m), 3.17-3.30(2H,m), 3.36-3.55(2H,m), 3.64-3.72(1H,m), 3.72-3.94(2H,m), 4.57(1H,kvin,J=6.1Hz), 6.76-6.90(2H,m), 7.02-7.15(2H,m).

mp 191-192 ºC

Anal. izrač. za C16H22N2O3S-0.25H2O:C,58.78; H,6.94; N,8.57. Zabeleženo: C,58.82; H,6.93; N,8.52.

[0366]

Primer 41

9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0367]

Smeša 5% rodijuma-ugljenika (50% vlažan, 15 mg) i 9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) u THF (30 mL) i etanolu (30 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg) kao sivo-bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF i diizopropil etra da bi se dobila sivo-bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.64-1.87(3H,m), 2.02(1H,d,J=6.0Hz), 3.22-3.30(2H,m), 3.38-3.60(2H,m), 3.70-3.94(3H,m), 7.24-7.40(4H,m).

mp 207-208 ºC

Anal. izrač. za C14H15N2O3SF3-0.2H2O:C,47.78; H,4.41; N,7.96. Zabeleženo: C,47.89; H,4.38; N,7.96.

[0368]

Primer 42

9-[4-(1-metiletil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0369]

Smeša 5% rodijuma-ugljenika (50% vlažan, 15 mg) i 9-[4-(1-metiletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) u THF (30 mL) i etanolu (30 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg) kao sivo-bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF i diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.20(6H,d,J=7.2Hz), 1.61-1.82(3H,m), 1.86-2.09(1H,m), 2.86(1H,kvin,J=6.9Hz), 3.22-3.30(2H,m), 3.37-3.58(2H,m), 3.64-3.96(3H,m), 7.03-7.14(2H,m), 7.14-7.24(2H,m).

mp 198-203 ºC

Anal. izrač. za C16H22N2O2S-0.125H2O:C,62.26; H,7.27; N,9.08. Zabeleženo: C,62.19; H,7.34; N,8.99.

[0370]

Primer 43

9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0371]

Smeša 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (173 mg) i 5% rodijuma-ugljenika (50% vlažan, 17 mg) u THF (50 mL) i etanolu (20 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je platina dioksid (17 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silka gela vezane za aminopropil siliku (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.63-1.84(3H,m), 1.86-2.07(1H,m), 3.28(2H,t,J=6.4Hz), 3.48(2H,dq,J=12.4,6.4Hz), 3.66-3.90(3H,m), 6.89-6.98(2H,m), 6.98-7.05(2H,m), 7.10-7.18(1H,m), 7.18-7.27(2H,m), 7.34-7.46(2H,m).

[0372]

Primer 44

9-bifenil-4-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0373]

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (32.9 mg) dodat je u smešu 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (0.428 mL), 9-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) i bifenil-4-ilboronske kiseline (135 mg) u 1,2-dimetoksietanu (5.701 mL). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 100 ºC preko noći, dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan, zatim etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova

11

(44.5 mg) kao bledo-braon čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.53 (2H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.67-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz). MS (API+), zabeleženo: 337.3

[0374]

Primer 45

Jedinjenje Primera 45 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 44.

[0375]

Primer 46

9-naftalen-2-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0376]

A) 3-(naftalen-2-il)piridin -2-amin

U rastvor 3-bromopiridin -2-amina (1.0 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) dodati su naftalen-2-ilboronska kiselina (1.292 g), natrijum karbonat (1.225 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.334 g) i voda (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 80 ºC u trajanju od 5 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.876 g).<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.65(2H,s),6.70(1H,dd,J=7.2,4.9Hz), 7.44(1H,dd,J=7.2,1.9Hz), 7.51-7.60(3H,m), 7.91-8.03(5H,m).

[0377]

B) 9-naftalen-2-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju 60% natrijum hidrida (0.79 g) u THF (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.93 g) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana uz hlađenje ledom 5 min. Zatim, dodat je rastvor 3-(naftalen-2-il)piridin -2-amina (0.87 g) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i na 50 ºC u trajanju od 1 h, i dodati su voda i heksan uz hlađenje ledom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana diizopropil etrom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.88 g).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.43-3.56(2H,m), 4.62-4.74(2H,m), 6.76(1H,t,J=7.0Hz), 7.50-7.59(2H,m), 7.68(1H,dd,J=8.7,1.5Hz), 7.75(1H,dd,J=7.2,1.1Hz), 7.83(1H,dd,J=6.6,0.9Hz), 7.88-8.01(4H,m).

[0378]

Primer 47

9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0379]

A) 3-(3-fluorobifenil-4-il)piridin -2-amin

U rastvor 3-bromopiridin-2-amina (1.0 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) dodati su 3-fluorobifenil-4-ilboronska kiselina (1.623 g), natrijum karbonat (1.225 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.334 g) i voda (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 80 ºC u trajanju od 4 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen rekristalizacijom (THF/diizopropil etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.528 g).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.74(2H,brs),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz), 7.35-7.46(4H,m), 7.47-7.55(2H,m), 7.56-7.65(3H,m), 7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).

[0380]

B) 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju 60% natrijum hidrida (0.76 g) u THF (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.85 g) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana uz hlađenje ledom u trajanju od 5 min i dodat je rastvor 3-(3-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina (1.0 g) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i voda i heksan su dodati uz hlađenje ledom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana diizopropil etrom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.06 g).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.46-3.54(2H,m), 4.63-4.72(2H,m), 6.75(1H,t,J=7.0Hz), 7.39-7.64(8H,m), 7.76(1H,dd,J=7.2,1.9Hz), 7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).

[0381]

Primer 48

9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0382]

U rastvor 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (200 mg) u THF/metanolu (30 mL/30 mL) dodat je 10% paladijum ugljenik (50 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na 50 ºC u trajanju od 1 dana. Dodat je 5% rodijum ugljenik (100 mg) i reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 h, i nerastvorljivi materijal je otfiltriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen rekristalizacijom (metanol-THF/diizopropil etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154.4 mg).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.66-1.92(3H,m), 1.94-2.13(1H,m), 3.40-3.67(3H,m), 3.72-3.99(3H,m), 7.05-7.28(2H,m), 7.30-7.70(7H,m).

[0383]

Primer 49

11

9-naftalen-2-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0384]

U rastvor 9-naftalen-2-il-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (150 mg) u THF/metanolu (30 mL/30 mL) dodat je platina (IV) oksid (50 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 h i nerastvorljivi materijal je otfiltriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen rekristalizacijom (metanol-THF/diizopropil etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104.7 mg).<1>H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.74-2.29(4H,m), 3.26-3.37(2H,m), 3.40-3.60(2H,m), 3.87-4.10(3H,m), 7.30(1H,d,J=1.9Hz), 7.42-7.51(2H,m), 7.56-7.63(1H,m), 7.75-7.85(3H,m).

[0385]

Primer 50

9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0386]

A) 3-(5-feniltiofen-2-il)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (799 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (218 mg), 3-bromopiridin -2-amina (652 mg) i 5-feniltiofen-2-ilboronske kiseline (1000 mg) u vodi (10 mL) i 1,2-dimetoksietanu (50 mL) je mešana pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (579 mg) kao tamno žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:253.2.

[0387]

B) 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-(5-feniltiofen-2-il)piridin -2-amina (250 mg) u dehidratisanom THF (10 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 198 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (485 mg) u dehidratisanom THF (10 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu i dobijeni talog je ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (262 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila da bi se dobila žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.46-3.63(2H,m), 4.63-4.76(2H,m), 6.77(1H,dd,J=7.6,6.8Hz), 7.27-7.39(1H,m), 7.39-7.50(2H,m), 7.52(1H,d,J=4.2Hz), 7.65-7.75(2H,m), 7.76-7.85(2H,m), 8.25(1H,dd,J=7.6,1.5Hz).

mp 241-242 ºC

Anal. izrač. za C17H14N2O2S2:C,59.63; H,4.12; N,8.18. Zabeleženo: C,59.37; H,4.12; N,8.03.

11

Primer 51

9-{(E)-2-[4-(1-metiletil)fenil]etenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0389]

A) 4,4,5,5-tetrametil-2-{(E)-2-[4-(1-metiletil)fenil]etenil}-1,3,2-dioksaborolan

Smeša trietilamina (246 mg), 1-etinil-4-izopropilbenzena (3500 mg), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3417 mg) i cirkonocen hlorid hidrida (626 mg) mešana je na 80 ºC preko noći. U reakcionu smešu je dodat heksan i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6030 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300MHz,CDCl3) δ 1.24(6H,d,J=7.2Hz), 1.31(12H,s),2.78-3.02(1H,m), 6.11(1H,d,J=18.1Hz), 7.20(2H,d,J=7.9Hz), 7.31-7.47(3H,m).

[0390]

B) 9-{(E)-2-[4-(1-metiletil)fenil]etenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog A).

[0391]

Primer 52

9-{[4-(1-metiletil)benzil]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0392]

A) 3-{[4-(1-metiletil)benzil]oksi}piridin -2-amin

Smeša cezijum karbonata (2.82 g), 1,10-fenantrolina (0.208 g), (4-izopropilfenil)metanola (8.68 g), 3-bromopiridin-2-amina (1 g) i bakar (I) jodida (0.110 g) u toluenu (10 mL) mešana je pod atmosferom azota na 110 ºC preko noći i na 130 ºC u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je dodata u zasićeni fiziološki rastvor i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.92 g) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS(ESI+), zabeleženo:243.1.

[0393]

B) 9-{[4-(1-metiletil)benzil]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog A).

[0394]

Primer 53

11

9-(5-fenilfuran-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0395]

A) 3-furan-2-ilpiridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 14, korak A, jedinjenje iz naslova (2600 mg) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz furan-2-boronske kiseline (2500 mg) i 3-bromopiridin -2-amina (2974 mg).

MS(ESI+), zabeleženo:161.0.

[0396]

B) 3-(5-bromofuran-2-il)piridin-2-amin hidrobromid

Smeša broma (1425 mg) u sirćetnoj kiselini (30 mL) dodata je u smešu 3-furan-2-ilpiridin-2-amina (1500 mg) u sirćetnoj kiselini (30 mL) uz hlađenje ledom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodata je smeša heksana i etil acetata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2674 mg) kao braon čvrsta supstanca.

<1>H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.86(1H,d,J=3.8Hz), 7.03(1H,dd,J=7.7,6.2Hz), 7.10(1H,d,J=3.4Hz), 7.79(2H,brs), 8.06(1H,dd,J=6.2,1.7Hz), 8.19(1H,dd,J=7.5,1.5Hz).

[0397]

C) 3-(5-fenilfuran-2-il)piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 14, korak A, jedinjenje iz naslova (1.19 g) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca iz 3-(5-bromofuran-2-il)piridin-2-amin hidrobromida i fenilboronske kiseline.

[0398]

D) 9-(5-fenilfuran-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od jedinjenja od gore navedenog C).

[0399]

Primer 54

9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0400]

A) 3-(2-fluorobifenil-4-il)piridin -2-amin

U rastvor 3-bromopiridin -2-amina (1.0 g) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) dodati su 2-fluorobifenil-4-ilboronska kiselina (1.623 g), natrijum karbonat (1.225 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.334 g) i voda (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 80 ºC preko noći, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen rekristalizacijom (THF/diizopropil etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.175 g).

11

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.74(2H,s),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz), 7.35-7.46(4H,m), 7.48-7.55(2H,m), 7.56-7.65(3H,m), 7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).

[0401]

B) 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju 60% natrijum hidrida (0.76 g) u THF (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.85 g) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana uz hlađenje ledom 5 min, i dodat je rastvor 3-(2-fluorobifenil-4-il)piridin -2-amina (1.0 g) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodatisu voda i heksan uz hlađenje ledom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etil acetatom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.724 g).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.45-3.54(2H,m), 4.64-4.72(2H,m), 6.75(1H,t,J=7.0Hz), 7.39-7.63(8H,m), 7.75(1H,dd,J=7.2,1.9Hz), 7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).

[0402]

Primer 55

9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0403]

U rastvor 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (200 mg) u THF/metanolu (30 mL/30 mL) dodat je 5% rodijum ugljenik (50 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 1 dan. Dodat je platina (IV) oksid (40 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 9 h i nerastvorljivi materijal je otfiltriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen rekristalizacijom (THF-etil acetat/diizopropil etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (121.2 mg).

<1>H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.81-2.25(4H,m), 3.25-3.38(2H,m), 3.40-3.58(2H,m), 3.86-3.99(3H,m), 6.92-7.06(2H,m), 7.32-7.48(4H,m), 7.49-7.57(2H,m).

[0404]

Primer 56

9-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0405]

Suspenzija 9-(4-hlorofenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (224 mg), kalijum karbonata (149 mg), bis(pinakolato)diborona (232 mg), tricikloheksilfosfina (43 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (35 mg) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) je mešana na 70 ºC preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prečišćena pomoću hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i rekristalizovana iz etanola/etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (142 mg) kao bela čvrsta supstanca.

11

Primer 57

9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0407]

Smeša 10% paladijuma-ugljenika (50% vlažan, 12 mg) i 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (120 mg) u etanolu (10 mL) i dehidratisanog THF (60 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi 4 h. U reakcionu smešu je dodat 5% rodijum-ugljenik (50% vlažan, 12 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi preko noći i pod atmosferom vodonika (4 atm) u trajanju od 6 h. U reakcionu smešu je dodat 5% rutenijum-alumina (12 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat platina dioksid (12 mg), i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela vezanoj aminopropil silikom (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.3 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra.

<1>H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.71-2.04(3H,m), 2.04-2.21(1H,m), 3.20-3.32(2H,m), 3.46(2H,t,J=6.1Hz), 3.80(2H,t,J=6.6Hz), 4.03(1H,t,J=5.7Hz), 6.96(1H,d,J=3.8Hz), 7.25-7.33(1H,m), 7.35(1H,d,J=3.8Hz), 7.37-7.46(2H,m), 7.57-7.65(2H,m).

[0408]

Primer 58

9-{2-[4-(1-metiletil)fenil]etil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0409]

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 38.

[0410]

Jedinjenja iz Primera 1 – 58 proizvedena pomoću gore navedenih postupaka ili postupaka koji su njima analogni prikazana su u sledećim Tabelama. U Tabelama, MS označava zabeleženo.

12

[Tabela 2]

[Tabela 3]

[Tabela 4]

12 [Tabela 5]

[Tabela 6]

12 [Tabela 7]

[0418]

Primer 59

9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0419]

A) 3-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]piridin -2-amin

Smeša pikolinske kiseline (0.427 g), trikalijum fosfata (11.04 g), bakar (I) jodida (0.660 g), 7-metoksinaftalen-2-ola (6.04 g), 3-bromopiridin -2-amina (3 g) i DMSO(50 mL) mešana je pod atmosferom azota na 140 ºC preko noći. Dodata je voda i smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i baznom hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.667 g) kao bledo-žuta čvrsta supstanca. MS (API+), zabeleženo: 267.1

[0420]

B) 9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu natrijum hidrida (60%, 375 mg), 2-hloroetansulfonil hlorida (612 mg) i dehidratisaog THF (15 mL) dodata je smeša 3-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]piridin-2-amina (500 mg)

12

i dehidratisanog THF (15 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 h, dodata je voda i THF je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni talog je ispran vodom i diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (348 mg) kao bledo-braon čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz acetonitrila i diizopropil etra da bi se dobila bledo-braon čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.61 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.56-4.83 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.8, 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).

mp 235-237 ºC.

Anal. izrač. za C18H16N2O4S-1/3H2O:C,59.66;H,4.64;N,7.73. Zabeleženo: C,59.73;H,4.55;N,7.80.

[0421]

Primer 60

9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (120 mg), platina (IV) oksida (76 mg) i sirćetne kiseline (10 mL) mešana je pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.4 mg) kao sivo-bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.13 (4H, m), 3.22-3.38 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.76-3.91 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz).

[0422]

Primer 61

9-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0423]

A) (2-hloropiridin -3-il)metanol

U smešu metil 2-hloronikotinata (5 g), dehidratisanog THF (30 mL) i etanola (30 mL) dodat je natrijum borohidrid (4.41 g) na 0 ºC. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, sipana u vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.22 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 144.0

12

B) 2-hloro-3-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}piridin

U smešu trifenilfosfina (2740 mg), 4-izopropilfenola (1138 mg), (2-hloropiridin-3-il)metanola (1000 mg) i dehidratisanog THF (20 mL) dodat je DEAD (40% rastvor toluena, 4549 mg) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, dodat je DEAD (40% rastvor toluena, 919 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1623 mg) kao narandžasto ulje.

MS (API+), zabeleženo: 262.1

[0425]

C) 3-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}piridin -2-amin

Smeša natrijum terc-butoksida (0.617 g), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (0.160 g), 1,1-difenilmetanimina (1.008 g), 2-hloro-3-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}piridina (1.12 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.118 g) i toluena (20 mL) mešana je na 110 ºC u trajanju od 6 h. U reakcionu smešu je dodat THF i smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati THF (25 mL) i 1M hlorovodonična kiselina (25 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom atrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na baznoj koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (902.2 mg) koje sadrži nečistoće kao bledo-žuto ulje.

MS (API+), zabeleženo: 243.1

[0426]

D) 9-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-{[4-(1-metiletil)fenoksi]metil}piridin -2-amina (600 mg) i dehidratisanog THF (10 mL) dodata je u smešu natrijum hidrida (60%, 495 mg), 2-hloroetansulfonil hlorida (1211 mg) i dehidratisanog THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 1 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni baznog silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (303 mg) kao bela čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF-diizopropil etra da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.74-3.00 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.68

12

(1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz).

mp 212-214 ºC.

Anal. izrač. za C17H20N2O3S-1/10H2O:C,61.09;H,6.09;N,8.38. Zabeleženo: C,61.10;H,6.12;N,8.36.

[0427]

Primer 62

(9R)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (603 mg) 9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol = 100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (296 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.85 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.96 (3H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.33-7.45 (2H, m).

mp 171-176 ºC.

Anal. izrač. za C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Zabeleženo: C,63.86;H,5.78;N,7.81.

[0428]

Primer 63

(9S)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (603 mg) 9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol = 100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (288 mg) sa dužim vremenom zadržavanja.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.68-3.95 (3H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m).

mp 174-175 ºC.

Anal. izrač. za C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Zabeleženo: C,63.92;H,5.78;N,7.82.

[0429]

Primer 64

9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-Bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (300 mg) je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/metanol/acetonitril = 660/170/170 (zapr./zapr./zapr.)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja.

12

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.89 (3H, m), 1.93-2.14 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 3.71-4.00 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).

mp 220-222 ºC.

Anal. izrač. za C19H20N2O2S:C,67.03;H,5.92;N,8.23. Zabeleženo: C,66.84;H,5.92;N,8.17.

[0430]

Primer 65

9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-Bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (300 mg) je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/metanol/acetonitril = 660/170/170 (zapr./zapr./zapr.)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (138 mg) sa dužim vremenom zadržavanja.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.88 (3H, m), 1.92-2.13 (1H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).

mp 224-227 ºC.

Anal. izrač. za C19H20N2O2S-1/5H2O:C,66.33;H,5.98;N,8.14. Zabeleženo: C,66.50;H,5.93;N,8.10.

[0431]

Primer 66

9-[4-(ciklopentiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša kalijum karbonata (450 mg), jodociklopentana (639 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (3 mL) je mešana na 130 ºC preko noći. Zatim je dodat jodociklopentan (639 mg) i smeša je mešana na 150 ºC u trajanju od 5 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobio sirovi proizvod (81.1 mg). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran sa H2O u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željena frakcija je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52.3 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.82-2.04 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.54-4.74 (2H, m), 4.75-4.94 (1H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.04 (2H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

1

mp 254-256 ºC.

Anal. izrač. za C18H20N2O3S-1/4H2O:C,61.96;H,5.92;N,8.03. Zabeleženo: C,62.20;H,5.86;N,7.98.

[0432]

Primer 67

9-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša kalijum karbonata (300 mg), 1-jodo-2,2-dimetilpropana (430 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (200 mg) u DMSO (5 mL) je mešana na 150 ºC u trajanju od 1 h. Dodata je voda da bi se dobio talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran sa Et2O-vodom. Talog je kristalizovan iz CH3CN-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 3.37-3.56 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

mp 258-259 ºC.

Anal. izrač. za C18H22N2O3S-1/4H2O:C,61.60;H,6.46;N,7.98. Zabeleženo: C,61.61;H,6.33;N,7.95.

[0433]

Primer 68

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0434]

A) 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]pirazin-2-amin

Smeša natrijum karbonata (491 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (80 mg), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (612 mg) i 3-hloropirazin-2-amina (300 mg) u vodi (3 mL) i DME (15 mL) mešana je na 80 ºC u trajanju od 4 h. Dodat je silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]pirazin-2-amin (485 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 270.1

[0435]

B) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]pirazin-2-amina (470 mg) u THF (suvi) (25.00 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 349 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (853 mg) u THF (suvi) (25 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i 80 ºC u trajanju od 3 h. Dodata je voda i THF je uklonjen in vacuo. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom-Et2O da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (522 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.61 (6H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.82-2.03 (2H, m), 3.43-3.61

1 1

(2H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 6.86-7.07 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m).

mp 239-240 ºC.

Anal. izrač. za C18H21N3O3S:C,60.15;H,5.89;N,11.69. Zabeleženo: C,60.00;H,5.90;N,11.66.

[0436]

Primer 69

9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša kalijum karbonata (602 mg), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana (780 mg), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana (780 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (602 mg) u DMSO (5 mL) je mešana na 130 ºC u trajanju od 3 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je propušten kroz hromatografsku kolonu (NH silika gel, eluiran sa MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (357 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.45 (2H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.80-3.94 (4H, m), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

mp 268-269 ºC.

Anal. izrač. za C19H22N2O4S-1/8H2O:C,60.58;H,5.95;N,7.44. Zabeleženo: C,60.49;H,5.91;N,7.79.

[0437]

Primer 70

9-[4-(ciklopropiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša kalijum karbonata (450 mg), bromociklopropana (394 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (3 mL) mešana je na 130 ºC preko noći. Zatim su dodati bromociklopropan (788 mg) i natrijum jodid (488 mg) i smeša je mešana na 150 ºC u trajanju od 5 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo 50.9 mg žute čvrste supstance. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC (C18, eluirana sa H2O u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željena frakcija je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.8 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.88 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 6.1, 3.0 Hz),

1 2

4.50-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.16 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.4 Hz).

[0438]

Primer 71

9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša kalijum karbonata (750 mg), 4-bromotetrahidro-2H-pirana (896 mg), natrijum jodida (814 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (5 mL) je mešana na 150 ºC preko noći i 160 ºC u trajanju od 24 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (66.6 mg). Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC (C18, eluirana sa H2O u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željena frakcija je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata and koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.73 (2H, m), 1.99 (2H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.38-3.58 (4H, m), 3.76-3.99 (2H, m), 4.56-4.75 (3H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95-7.08 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).

[0439]

Primer 72

9-[4-(1-etilpropoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša kalijum karbonata (750 mg), 3-bromopentana (820 mg), natrijum jodida (814 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (5 mL) mešana je na 150 ºC u trajanju od 3 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobila čvrsta supstanca. Ovaj materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran sa H2O u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željena frakcija je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.1 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.76 (4H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.17-4.37 (1H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz).

1

Primer 73

7-hloro-9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0441]

A) 5-hloro-3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (307 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (50.1 mg), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (414 mg) i 3-bromo-5-hloropiridin -2-amina (300 mg) u DME (15 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC u trajanju od 5 h. Dodat je silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (212 mg) kao žuta guma.

MS (API+), zabeleženo: 303.1

[0442]

B) 7-hloro-9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 5-hloro-3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amina (210 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 139 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (339 mg) u THF (suvi) (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran vodom i IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (232 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz EtOAc-heksana da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.61 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.27-4.49 (1H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.87-7.09 (2H, m), 7.38-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).

mp 284-287 ºC.

Anal. izrač. za C19H21N2O3SCl:C,58.08;H,5.39;N,7.13. Zabeleženo: C,57.82;H,5.41;N,7.06.

[0443]

Primer 74

9-[4-(ciklopentilmetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša kalijum karbonata (450 mg), (jodometil)ciklopentana (684 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (5 mL) mešana je na 130 ºC u trajanju od 2 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa Et2O da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (311 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.43 (2H, m), 1.46-1.69 (4H, m), 1.69-1.91 (2H, m), 2.32 (1H,

1 4

dt, J = 14.7, 7.4 Hz), 3.39-3.56 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.50-4.76 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.35-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

mp 258-259 ºC.

Anal. izrač. za C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Zabeleženo: C,63.45;H,6.13;N,7.81.

[0444]

Primer 75

9-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša kalijum karbonata (450 mg), natrijum jodida (488 mg), 2-(bromometil)tetrahidrofurana (538 mg) i 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) u DMSO (10 mL) mešana je na 130 ºC u trajanju od 5 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (332 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.16 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.52-4.78 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-7.11 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

mp 222-223 ºC.

Anal. izrač. za C18H20N2O4S·0.25H2O:C,59.24;H,5.66;N,7.68. Zabeleženo: C,59.32;H,5.54;N,7.71.

[0445]

Primer 76

7-hloro-9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0446]

A) 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenol

Smeša natrijum karbonata (4.09 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.668 g), 4-(tercbutildimetilsililoksi)fenilboronske kiseline (6.32 g) i 3-bromo-5-hloropiridin-2-amina (4.00 g) u DME (100 mL) i vodi (20 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. Dodat je silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenol (3.05 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca i 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-hloropiridin-2-amin (1.55 g) kao žuta čvrsta supstanca.

4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenol

MS (API+), zabeleženo: 221.1

3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-hloropiridin -2-amin

1

MS (API+), zabeleženo: 335.2

[0447]

B) 5-hloro-3-(4-{[4-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)piridin -2-amin

Smeša kalijum karbonata (376 mg), 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (269 mg) i 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenola (300 mg) u DMSO (5 mL) mešana je na 120 ºC u trajanju od 2 h. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (484 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 366.1

[0448]

C) 7-hloro-9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

5-Hloro-3-(4-(4-(trifluorometil)piridin -2-iloksi)fenil)piridin -2-amin (470 mg) dodat je u smešu NaH (60%, 257 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (628 mg) u THF (suvi) (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i 80 ºC u trajanju od 3 h. Dodata je voda i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (502 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (1. prinos nečist, 2. prinos (254 mg)). 1. prinos je prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (263 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.61 (2H, m), 4.57-4.72 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz). mp 238-239 ºC.

Anal. izrač. za C19H13N3O3SClF3-0.2EtOAc:C,50.23;H,3.11;N,8.88. Zabeleženo: C,49.97;H,3.26;N,8.86.

[0449]

Primer 77

7-hloro-9-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0450]

A) 5-hloro-3-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}piridin-2-amin

Smeša kalijum karbonata (376 mg), 5-hloro-2-fluoropiridina (215 mg) i 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenola (300 mg) u DMSO (10 mL) mešana je na 120 ºC u trajanju od 5 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom

1

NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 332.0

[0451]

B) 7-hloro-9-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 5-hloro-3-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}piridin -2-amina (440 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 265 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (648 mg) u THF (suvi) (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i 80 ºC u trajanju od 3 h. Dodata je voda i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran vodom i Et2O da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.55 (2H, m), 4.52-4.70 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).

mp 228-229 ºC.

Anal. izrač. za C18H13N3O3SCl2:C,51.20;H,3.10;N,9.95. Zabeleženo: C,51.16;H,3.17;N,9.95.

[0452]

Primer 78

7-hloro-9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0453]

A) 5-hloro-3-(4-{[3-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)piridin -2-amin

Smeša kalijum karbonata (376 mg), 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (269 mg) i 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenola (300 mg) u DMSO (10 mL) mešana je na 120 ºC u trajanju od 3 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (470 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (API+), zabeleženo: 366.0

[0454]

B) 7-hloro-9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

1

Smeša 5-hloro-3-(4-{[3-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)piridin -2-amina (450 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 246 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (602 mg) u THF (suvi) (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 70 ºC u trajanju od 3 h. Dodata je voda i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran vodom i Et2O da bi se dobila prljavo bela čbvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (315 mg) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.62 (2H, m), 4.53-4.78 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.51-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz).

mp 264-265 ºC.

Anal. izrač. za C19H13N3O3SClF3-CH3CN:C,50.76;H,3.25;N,11.28. Zabeleženo: C,50.67;H,3.27;N,11.21.

[0455]

Primer 79

7-hloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0456]

A) 5-hloro-3-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-1,2-dihidropiridin -2-amin

Smeša 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (282 mg), trikalijum fosfata (481 mg), pikolinske kiseline (27.9 mg), bakar (I) jodida (21.58 mg) i 4-(2-amino-5-hloropiridin -3-il)fenola (250 mg) u DMSO (5 mL) mešana je na 140 ºC pod N2preko noći. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 366.0

[0457]

B) 7-hloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 5-hloro-3-(4-(2-(trifluorometil)piridin -4-iloksi)fenil)piridin -2-amina (220 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 120 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (294 mg) u THF (suvi) (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 70 ºC u trajanju od 1 h. Dodati su MeOH i NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (253 mg)

1

kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.56 (2H, m), 4.54-4.73 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.7 Hz).

mp 239-240 ºC.

Anal. izrač. za C19H13N3O3SClF3:C,50.06;H,2.87;N,9.22. Zabeleženo: C,50.08;H,3.13;N,9.08.

[0458]

Primer 80

9-(4-pirolidin-1-ilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0459]

A) 1-(4-jodofenil)pirolidin-2-on

Smeša 4-bromobutanoil hlorida (15.0 g) u THF (suvi) (150 mL) dodata je u smešu 4-jodoanilina (7.50 g) i Et3N (9.55 mL) u THF (suvi) (150 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na 60 ºC preko noći. Smeša NaH (60%, 4.11 g) u DMF (suvi) (50 mL) je dodata u smešu na 0 ºC. Smeša je mešana na 120 ºC preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.84 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 287.9

[0460]

B) 1-(4-jodofenil)pirolidin

Smeša boran-tetrahidrofuran kompleksa (1.2 M u THF, 5.81 mL) i 1-(4-jodofenil)pirolidin-2-ona (1.00 g) u THF (suvi) (20 mL) mešana je na 70 ºC pod N2u trajanju od 3 h. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor HCl, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.954 g) kao bela čvrsta supstanca. MS (API+), zabeleženo: 274.0

[0461]

C) 3-(4-pirolidin-1-ilfenil)-1,2-dihidropiridin -2-amin

n-Butil litijum (1.6 M u heksanu, 48.3 mL) je odat ukapavanjem u rastvor N,N,N’,N’-tetrametiletan-1,2-diamina (8.08 g) i terc-butil piridin -2-ilkarbamata (5.00 g) u THF (suvi) (50 mL) na -78 ºC. Smeša je mešana na 0 ºC pod N2u trajanju od 2 h. Triizopropil borat (17.0 g) je dodat u smešu na -78 ºC. Smeša je mešana na 0 ºC pod N2u trajanju od 30 min. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na 0 ºC i u nju je dodat Et2O da bi se dobio žuti talog (11.7g, vlažan). Smeša

1

taloga (349 mg), natrijum karbonata (155 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (42.3 mg) i 1-(4-jodofenil)pirolidina (200 mg) u DME (25 mL) i vodi (5 mL) je mešana na 80 ºC pod N2preko noći. Dodat je silika NH gel i smeša je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.1 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 240.1

[0462]

D) 9-(4-pirolidin-1-ilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 3-(4-(pirolidin-1-il)fenil)piridin -2-amina (17.0 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 14.2 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (34.7 mg) u THF (suvi) (5.00 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50 ºC u trajanju od 1 h. Dodati su voda i NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.8 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.09 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.46-6.64 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m).

[0463]

Primer 81

7-hloro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0464]

A) 5-hloro-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonat dekahidrata (20.7 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.836 g), 4-fenoksifenilboronske kiseline (9.28 g) i 4-fenoksifenilboronske kiseline (9.28 g) u DME (150 mL) i vodi (30 mL) mešana je na 80 ºC pod N2preko noći. Dodat je NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.6 g) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 297.1

[0465]

B) 7-hloro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu NaH (60%, 2.59 g) i 2-hloroetansulfonil hlorida (6.33 g) u THF (suvi) (50 mL) dodat je rastvor 5-hloro-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amina (3.84 g) u THF (suvi) (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su voda i NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.07 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz DMSO(15 mL)-EtOH(90 mL) da bi se dobila bela

14

čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.58 (2H, m), 4.50-4.72 (2H, m), 6.88-7.14 (4H, m), 7.14-7.28 (1H, m), 7.29-7.49 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz). mp 248-249 ºC.

Anal. izrač. za C19H15N2O3SCl-0.25H2O:C,58.31;H,3.99;N,7.16. Zabeleženo: C,58.32;H,3.97;N,7.13.

[0466]

Primer 82

9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0467]

A) 4-(2-aminopiridin -3-il)fenol

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.967 g) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (4.82 g), 4-hidroksifenilboronske kiseline (5.00 g) i natrijum karbonata (5.91 g) u DME (250 mL) i vodi (50.0 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 4 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.80 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 187.0.

[0468]

B) 3-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}piridin -2-amin

Diizopropilazadikarboksilat (1.19 mL) je dodavan ukapavanjem u rastvor trifenilfosfina (1585 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (750 mg) i (3-fluorofenil)metanola (0.434 mL) u THF (suvi) (15 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (1.; NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, 2.; silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg) kao beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 295.1.

[0469]

C) 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 136 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.214 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}piridin -2-amina (200 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je voda da bi se formirali talozi kojui su isprani vodom, heksanom i sakupljeni. Talog je ultrazvučno obrađen u EtOAc i nerastvorljivi materijal je sakupljen da bi se dobio 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (317.7 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Ovo je kristalizovano iz MeOH-THF/IPE da bi se dobio prljavo beli kristal.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.55 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).

[0470]

Primer 83

9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Primer 84

9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-ol 2,2-dioksid Diizopropilazadikarboksilat (0.241 mL) je dodat u suspenziju trifenilfosfina (321 mg), 2,2-dioksido-4-(3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (229 mg) i (3-fluorofenil)metanola (0.106 mL) u THF (suvi) (80 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko vikenda i koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran sa EtOAc-THF (1:1) i nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo (početni fenol je izolovan, 95.6 mg). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (1.; silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu i MeOH u EtOAc, 2.; NH-silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc, 3.; silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid i 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-ol 2,2-dioksid. 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid je rekristalizovan iz THF/IPE da bi se dobili bezbojni kristali (40.3 mg). 9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-ol 2,2-dioksid je rekristalizovan iz THF/IPE da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.4 mg).

9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.81 (3H, m), 1.88-2.09 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.06-5.16 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.39-7.49 (1H, m).

9-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-ol 2,2-dioksid<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.61 (1H, m), 1.76-2.02 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz).

[0471]

Primer 85

9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0472]

A) 3-(4-(3-hlorofenoksi)fenil)piridin -2-amin

U smešu 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (400 mg), 1-hloro-3-jodobenzena (615 mg), pikolinske kiseline (52.9 mg) i trikalijum fosfata (1368 mg) u DMSO (6 mL) dodat je bakar (I) jodid (82.0 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 120 ºC u trajanju od 4 h. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (307 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 297.0.

[0473]

B) 9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 202 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.319 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-hlorofenoksi)fenil)piridin -2-amina (300 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je voda da bi se formirali talozi koji su isprani vodom, heksanom i sakupljeni. Talog je ultrazvučno obrađivan u EtOAc i nerastvorljivi materijal je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (248 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Ona je kristalizovana iz THF-MeOH/IPE da bi se dobili bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0474]

Primer 86

9-{4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (20.0 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (100 mg) u THF (suvi) (10 mL) i MeOH (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobio 9-{4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (77.3 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-1.82 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz).

[0475]

Primer 87

14

4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol

[0476]

A) 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.38 g) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (20.6 g), 4-(terc-butildimetilsililoksi)fenilboronske kiseline (39.0 g) i natrijum karbonata (25.2 g) u DME (650 mL) i vodi (130 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod azotom 6 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo, dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz EtOAcheksana da bi se dobio 4-(2-aminopiridin -3-il)fenol (7.90 g) kao žuti kristali. Filtrat kristalizacije je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin -2-amin (23.4 g) kao beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 301.3.

[0477]

B) 9-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 6.66 g) u THF (suvi) (200 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (7.00 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin -2-amina (10 g) u THF (suvi) (200 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je voda da bi se formirali talozi koji su isprani vodom i EtOAc, i sakupljeni da bi se dobio 9-(4-{[(terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (11.2 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 391.2.

[0478]

C) 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol

TBAF (1 M u THF) (40.0 mL) je dodat u rastvor 9-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (14.9 g) u THF (suvi)(2.0 L) na 0 ºC i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 min. Smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa EtOAc/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.2 g) kao prljavo beli kristal.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.54 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 6.67 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 9.58 (1H, s).

[0479]

Primer 88

9-[4-(cikloheptiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg), kalijum karbonata (390 mg) u DMSO (5 mL) dodat je bromocikloheptan (250 mg). Smeša je mešana na 130 ºC u trajanju od 1 h. Dodato je još bromocikloheptana (100 uL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su 0.5 N vodeni rastvor NaOH, EtOAc i THF i ekstrahovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (144 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.79 (10H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0480]

Primer 89

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0481]

A) 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (54.5 mg) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (300 mg), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (449 mg) i natrijum karbonata (333 mg) u DME (15 mL) i vodi (3 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod azotom u trajanju od 2 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (366 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 287.2.

[0482]

B) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 153 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.403 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-5-fluoropiridin -2-amina (366 mg) u THF (suvi) (15 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 15 h i na 50 ºC u trajanju od 1 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC pažljivo i dodata je voda da bi se formirali talozi. Talog je kristalizovan iz THF-MeOH/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.58 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz).

14

Primer 90

9-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0484]

A) 3-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]piridin -2-amin

Bakar(I) jodid (102 mg) je dodata u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-jodo-3-metoksibenzena (754 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 120 ºC pod azotom u trajanju od 6 h. Nerastvorljivi materijal je uklonjen preko silika-filtracije sa EtOAc i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (349 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 293.3.

[0485]

B) 9-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 143 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.376 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-metoksifenoksi)fenil)piridin -2-amina (348 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 15 h. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC i dodata je voda da bi se formirali talozi. Talog je kristalizovan iz MeCN-THF-MeOH/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (304 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.61-4.70 (2H, m), 6.58-6.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0486]

Primer 91

9-[4-(ciklobutiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg), kalijum karbonata (390 mg) i bromociklobutana (191 mg) u DMSO (5 mL) mešana je na 130 ºC u trajanju od 1 h. Dodat je bromociklobutan (100 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su 0.5N vodeni rastvor natrijum hidroksida, etil acetat i THF i smeša je ekstrahovan. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je odvojen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)). U dobijenu frakciju dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom, sušena preko anhidrovanog

14

natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz acetonitrila, THF i diizopropil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71.9 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.76 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.61-4.72 (3H, m), 6.56 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0487]

Primer 92

7-hloro-9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0488]

A) 5-bromo-2-(cikloheksiloksi)piridin

Cikloheksanol (3.99 mL) je dodat u smešu NaH (60%, 1.50 g) u N,N-dimetilacetoamidu (10 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Dodat je rastvor 5-bromo-2-hloropiridina (6.00 g) u N,N-dimetilacetoamidu (10 mL) i smeša je mešana na 100 ºC u trajanju od 1.5 h. Smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.67 g) kao bezbojno ulje.

MS (ESI+), zabeleženo: 256.0, 258.0.

[0489]

B) 5-hloro-6’-(cikloheksiloksi)-3,3’-bipiridin -2-amin

n-Butil litijum (1.6 M u heksanu) (20.5 mL) je dodavan ukapavanjem u smešu 5-bromo-2-(cikloheksiloksi)piridina (7.00 g) i THF (suvi) (75 mL) na -78 ºC i smeša je mešana na istoj temperaturi pod azotom u trajanju od 40 min. Triizopropil borat (7.71 g) je ukapavan u smešu na -78 ºC i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 5 min. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešan dodatnih 30 min. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH (75 mL)/vodu (120 mL) i mešana u trajanju od 1 h. Organski sloj je odvojen i vodena faza je isprana sa Et2O (100 mL x 2) i neutralizovan sa 1N vodenim rastvorom HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo da bi se dobila [6-(cikloheksiloksi)piridin-3-il]boronska kiselina (5.15 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (107 mg) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-hloropiridin -2-amina (640 mg), [6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]boronske kiseline (750 mg) i natrijum karbonata (654 mg) u DME (15 mL) i vodi (3 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod azotom u trajanju od 2.5 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (846 mg) kao bezbojna guma.

14

MS (ESI+), zabeleženo: 304.1.

[0490]

C) 7-hloro-9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 553 mg) u THF (suvi) (30 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.582 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 5-hloro-6’-(cikloheksiloksi)-3,3’-bipiridin -2-amina (840 mg) u THF (suvi) (30 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su EtOAc i THF i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu). Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (336 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.61 (6H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 4.94-5.14 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz).

[0491]

Primer 93

9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0492]

A) 6’-(cikloheksiloksi)-5-fluoro-3,3’-bipiridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (36.3 mg) dodat je u suspenziju 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (200 mg), 6-(cikloheksiloksi)piridin-3-ilboronske kiseline (255 mg) i natrijum karbonata (222 mg) u DME (5 mL) i vodi (1 mL) i smeša je mešana na 90 ºC pod azotom u trajanju od 3 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 288.1.

[0493]

B) 9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-7-fluoro-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 195 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.307 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 6’-(cikloheksiloksi)-5-fluoro-3,3’-bipiridin -2-amina (280 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 1 dana. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su EtOAc i THF i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo

14

jedinjenje iz naslova (81.1 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.60 (6H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0494]

Primer 94

9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0495]

A) 3-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]pirazin-2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (53.5 mg) je dodat u suspenziju 3-hloropirazin-2-amina (200 mg), 6-(cikloheksiloksi)piridin -3-ilboronske kiseline (375 mg) i natrijum karbonata (327 mg) u DME (5 mL) i vodi (1 mL) i smeša je mešana na 90 ºC pod azotom u trajanju od 3 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (332 mg) kao braon guma.

MS (ESI+), zabeleženo: 271.1.

[0496]

B) 9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 246 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorida (0.388 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]pirazin-2-amina (332 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 1 dana. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su EtOAc i THF i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.62 (6H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-2.11 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 4.51-4.73 (2H, m), 4.97-5.20 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz).

[0497]

Primer 95

9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0498]

A) 3-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-5-metilpirazin-2-amin Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (48.3 mg) je dodat u suspenziju 3-hloro-5-metilpirazin-

14

2-amina (200 mg), 6-(cikloheksiloksi)piridin -3-ilboronske kiseline (339 mg) i natrijum karbonata (295 mg) u DME (5 mL) i vodi (1 mL) i smeša je mešana na 90 ºC pod azotom u trajanju od 3 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (339 mg) kao svetlo braon guma.

MS (ESI+), zabeleženo: 285.1.

[0499]

B) 9-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 238 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.375 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-[6-(cikloheksiloksi)piridin -3-il]-5-metilpirazin-2-amina (338 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 1 dana. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su EtOAc i THF i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84.5 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.62 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.48-4.69 (2H, m), 4.96-5.16 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0500]

Primer 96

9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (357 mg) 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/etanol/acetonitril = 600/200/200) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (156 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.87 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.34-7.63 (6H, m).

[0501]

Primer 97

9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (357 mg) 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20

1

mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/etanol/acetonitril = 600/200/200) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.91-2.17 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.39-3.62 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.31-7.60 (6H, m).

[0502]

Primer 98

9-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (37 mg) je dodata u rastvor 9-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (129 mg) u THF (suvi) (20 mL) i MeOH (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70.2 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.72-3.87 (6H, m), 6.51-6.62 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.17-7.33 (3H, m).

[0503]

Primer 99

7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0504]

A) 5-metil-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (40.8 mg) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-metilpiridin -2-amina (220 mg), 4-fenoksifenilboronske kiseline (327 mg) i natrijum karbonata (249 mg) u DME (8 mL) i vodi (1.5 mL) i smeša je mešana na 85 ºC pod azotom preko noći. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (315 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.1.

[0505]

B) 7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 229 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.361 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 5-metil-3-(4-fenoksifenil)piridin-2-amina (316 mg) u THF (suvi) (20 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je ugašena vodom. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski

1 1

sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi silika gela je prečišćena pomoću hromatografije na kolonji (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobio 7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (158.2 mg) kao bela čvrsta supstanca. Platina(IV) oksid (30.0 mg) je dodat u rastvor 7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (141 mg) u THF (suvi) (15 mL) i MeOH (15 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom preko noći. Dodat je platina (IV) oksid (30.0 mg) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom u trajanju od 1 dana. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom, dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na silika gelu je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i kristalizovana iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.4 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.01 (3H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.64-2.18 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.74-3.87 (3H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.10-7.24 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m).

[0506]

Primer 100

9-(2’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0507]

A) 9-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-(4-Hlorofenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (224 mg), kalijum acetat (149 mg), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (232 mg), tricikloheksilfosfin (42.6 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (34.8 mg) u DME (5 mL) mešani su na 70 ºC preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel sa celitom, eluiran sa EtOAc u heksanu zatim MeOH u EtOAc) zatim rekristalizovana iz EtOH-EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (142 mg) kao beli prah. MS (ESI+), zabeleženo: 387.1.

[0508]

B) 9-(2’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18.0 mg) je dodat u suspenziju 1-fluoro-2-jodobenzena (69.0 mg), 9-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (60.0 mg) i cezijum karbonata (152 mg) u toluenu (3 mL) i EtOH (3 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 24 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na silika gelu je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i rastvorena u THF (suvi) (5 mL) i MeOH (5 mL) i dodat je platina (IV) oksid (6.00 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trrajanju od 2 dana.

1 2

Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i kristalizovana iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.80 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, m), 7.18-7.61 (8H, m).

[0509]

Primer 101

9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0510]

A) 3-(2-metilbifenil-4-il)piridin -2-amin

Pd(dppf)Cl2(0.089 g) dodat je u smešu 4-bromo-2-metilbifenila (1.5 g), kalijum acetata (1.787 g) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (2.312 g) u DME (25 mL) i DMSO (1.25 mL). Smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Dodat je prah aktivnog ugljenika i smeša je mešana 5 min. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-4-il)-1,3,2-dioksaborolan. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (173 mg) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (865 mg), pripremljenog 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-4-il)-1,3,2-dioksaborolana i natrijum karbonat dekahidrata (2861 mg) u DME (30 mL) i vodi (6 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 6 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.25 g) kao svetlo žuta čvrsta susptanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 261.1.

[0511]

B) 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 1.163 g) u THF (suvi) (30 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.22 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(2-metilbifenil-4-il)piridin -2-amina (1.51 g) u THF (suvi) (50 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda i EtOAc i talozi su sakupljeni i isprani vodom and EtOAc, sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (339 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN-THF/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.51 (7H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0512]

1

Primer 102

9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (60 mg) je dodat u rastvor 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (265 mg) u THF (suvi) (75 mL), MeOH (75 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 12 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg) kao bezbojni kristal.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 3.73-3.96 (3H, m), 7.02-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (5H, m).

[0513]

Primer 103

9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (166.3 mg) 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75.4 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.87 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 7.01-7.18 (3H, m), 7.29-7.48 (5H, m).

[0514]

Primer 104

9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (166.3 mg) 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76.4 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.89-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.37-3.60 (2H, m), 3.67-3.94 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m), 7.27-7.51 (5H, m).

[0515]

Primer 105

9-(4’-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Trifluorometansulfonil hlorid (0.035 mL) dodat je u smešu 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (46 mg) u DMF (suvi) (1 mL) na 0 ºC. Smeša je

1 4

mešana na 0 ºC u trajanju od 5 min i na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. EtOH (3 mL), voda (1.5 mL) i DMF (suvi) (2 mL) dodati su u ostatak. Dodati su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (16 mg), p-tolilboronska kiselina (59.3 mg) i natrijum karbonat dekahidrat (125 mg) i smeša je mešana na 50 ºC pod azotom preko noći. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i kristalizovana iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.88 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 7.17-7.35 (4H, m), 7.47-7.64 (4H, m).

[0516]

Primer 106

9-(3’-metoksibifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina (IV) oksid (9.7 mg) je dodat u rastvor 9-(3’-metoksibifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (17.4 mg) u THF (suvi) (15 mL) i MeOH (15 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 mg) kao bezbojna guma.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.02 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.01 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0517]

Primer 107

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0518]

A) 3-(4-(4-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (0.507 g) dodat je u smešu pikolinske kiseline (0.328 g), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (2.48 g), trikalijum fosfata (8.48 g), 1-jodo-4-metilbenzena (3.19 g) i DMSO (150 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 4.5 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i smeša je ekstrahovana. Ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena

1

hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.17 g) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.1.

[0519]

B) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 1.57 g) u THF (suvi) (60 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.652 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (2.17 g) u THF (suvi) (40 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i IPE i talozi su sakupljeni, isprani vodom/EtOAc i sušeni in vacuo. Talozi su kristalizovani iz DMSO (15 mL) / EtOH (200 mL) na 80 ºC do sobne temperature da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.91 g) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.94-7.03 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

mp 248-249 ºC.

Anal. izrač. za C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64. Zabeleženo: C,65.46;H,5.00;N,7.55.

[0520]

Primer 108

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (278 mg) u THF (suvi) (30 mL) i MeOH (30 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom u trajanju od 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (195.4 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.70-3.89 (3H, m), 6.84-6.97 (4H, m), 7.14-7.24 (4H, m).

[0521]

Primer 109

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (160.7 mg) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.9 mg) sa kraćim vremenom

1

zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.59 (2H, m), 3.63-4.01 (3H, m), 6.81-7.04 (4H, m), 7.07-7.31 (4H, m).

[0522]

Primer 110

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (160.7 mg) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.84 (3H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 6.78-7.01 (4H, m), 7.11-7.28 (4H, m).

[0523]

Primer 111

9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0524]

A) 3-(4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenzena (609 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (362.3 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 295.1.

[0525]

B) 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 245 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.386 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (360 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i IPE i talozi su sakupljeni, isprani vodom/EtOAc, sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (359.2 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

1

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.88-7.02 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0526]

Primer 112

9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina (IV) oksid (30 mg) je dodata u rastvor 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (256 mg) u THF (suvi) (30 mL) i MeOH (30 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom u trajanju od 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (169.3 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.08-7.23 (3H, m).

[0527]

Primer 113

9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (135 mg) 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljendioksid/acetonitril/etanol=700/150/150) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56.8 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.81 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.68-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 7.09-7.23 (3H, m).

[0528]

Primer 114

9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (135 mg) 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=700/150/150) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56.8 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz),

1

3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.4, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.12-7.23 (3H, m).

[0529]

Primer 115

9-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0530]

A) 3-(4-(2-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-jodo-2-metilbenzena (703 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (392.8 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.1.

[0531]

B) 9-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 284 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.448 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(2-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (392 mg) u THF (suvi) (20 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i IPE i talozi su sakupljeni, ispran vodom/EtOAc, sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (415.4 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0532]

Primer 116

9-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (281 mg) u THF (suvi) (150 mL) i MeOH (150 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (144.1 mg)

1

kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 Hz).

[0533]

Primer 117

9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0534]

A) 3-(4-(3-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-jodo-3-metilbenzena (703 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (511.5 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.1.

[0535]

B) 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 370 mg) u THF (suvi) (25 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.583 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (511 mg) u THF (suvi) (40 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i IPE i talozi su sakupljeni, ispran vodom/EtOAc, sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (514 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.83-6.95 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).

[0536]

Primer 118

9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (357 mg) u THF (suvi) (80 mL) i MeOH (80 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom 6 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta

1

supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (243.5 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.25-3.31 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 6.77-7.00 (5H, m), 7.14-7.31 (3H, m).

[0537]

Primer 119

9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (200.3 mg) 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94.9 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.83 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75-7.00 (5H, m), 7.13-7.32 (3H, m).

[0538]

Primer 120

9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (200.3 mg) 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93.2 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.76-6.99 (5H, m), 7.15-7.32 (3H, m).

[0539]

Primer 121

9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0540]

A) 3-(4-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benzena (770 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je

1 1

dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (489 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 345.1.

[0541]

B) 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 284 mg) u THF (suvi) (25 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.448 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amina (489 mg) u THF (suvi) (40 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i THF i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (390 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 7.72-7.81 (2H, m).

[0542]

Primer 122

9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (315 mg) u THF (suvi) (10 mL) i MeOH (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 4 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (206.1 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.90-7.03 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0543]

Primer 123

9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (166 mg) 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK

1 2

ODH (OG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=800/100/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.8 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.26-3.29 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0544]

Primer 124

9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (166 mg) 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=800/100/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76.8 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz).

[0545]

Primer 125

9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0546]

A) 3-(4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-4-(trifluorometil)benzena (725 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (690.4 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 331.1.

[0547]

1

B) 9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 418 mg) u THF (suvi) (25 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.659 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amina (690 mg) u THF (suvi) (40 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i THF i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa IPE/EtOAc, sušen in vacuo da bi se dobio 9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (579.1 mg) kao neznatno žuta čvrsta supstanca. Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (505 mg) u THF (suvi) (15 mL) i MeOH (15 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 6 h. Dodati su platina(IV) oksid (30 mg), MeOH (15 mL) i THF (suvi) (15 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (297.2 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.12 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.02-7.19 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz). mp 191-193 ºC.

Anal. izrač. za C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Zabeleženo: C,56.51;H,4.59;N,6.59.

[0548]

Primer 126

9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0549]

A) 3-(6-metoksinaftalen-2-il)piridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (95 mg) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (713.7 mg), 6-metoksinaftalen-2-ilboronske kiseline (1000 mg) i natrijum karbonat dekahidrata (2361 mg) u DME (15 mL) i vodi (3 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 3 h i na 70 ºC preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1194 mg) kao sirova narandžasta čvrsta supstanca. Ovaj proizvod je podvrgnut sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.

MS (ESI+), zabeleženo: 251.1.

[0550]

1 4

B) 9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 951 mg) u THF (suvi) (40 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (1.50 mL) na 0 ºC i smeša je mešana u trajanju od 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(6-metoksinaftalen-2-il)piridin-2-amina (1190 mg) u THF (suvi) (25 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom. Dodati su voda i EtOAc i talozi su sakupljeni, isprani vodom/EtOAc, sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (835.3 mg). Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN-THF/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.71 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.91 (1H, s).

[0551]

Primer 127

9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (218 mg) u THF (suvi) (75 mL) i MeOH (75 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći i na 50 ºC preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).

[0552]

Primer 128

9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (114 mg) 9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=800/100/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).

[0553]

1

Primer 129

9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (114 mg) 9-(6-metoksinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=800/100/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz acetonitrila i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (3H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77-3.94 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).

[0554]

Primer 130

9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0555]

A) 3-(4-(3-etilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-3-etilbenzena (596 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 4 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (312.5 mg) kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 291.1.

[0556]

B) 9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 215 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.339 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-etilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (312 mg) u THF (suvi) (30 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda i EtOAc/THF i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i isprana sa IPE/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (295 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz

1

THF/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0557]

Primer 131

9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (247 mg) u THF (suvi) (20 mL) i MeOH (20 mL). Smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom 40min i na sobnoj temperaturi pod vodonikom 4h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167.0 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.62-1.82 (3H, m), 1.89-2.09 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).

[0558]

Primer 132

9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (140 mg) 9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=700/150/150) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz).

[0559]

Primer 133

9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (140 mg) 9-[4-(3-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=700/150/150) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg) sa

1

dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.88 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).

[0560]

Primer 134

9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0561]

A) 3-(4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 4-bromo-1,2-dimetilbenzena (596 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 3 h i na 110 ºC pod azotom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (144 mg) kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca. MS (ESI+), zabeleženo: 291.1.

[0562]

B) 9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 99 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.156 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (144 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (119.7 mg). Deo proizvoda je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0563]

Primer 135

9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (25 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4-

1

dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (93.8 mg) u THF (suvi) (10 mL) i MeOH (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71.8 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.86-2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.67-3.91 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.80-6.96 (3H, m), 7.05-7.30 (3H, m).

[0564]

Primer 136

9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0565]

A) (4-bromofenil)(4-metilfenil)metanon

U smešu N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (8.20 g) u THF (suvi) (75 mL) dodat je TEA (23.4 mL) na 0 ºC. Posle mešanja na 0 ºC u trajanju od 20 min, 4-metilbenzoil hlorid (10 g) u THF (suvi) (20 mL) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobio N-metoksi-N,4-dimetilbenzamid (11.7 g) kao žuto ulje. n-Butil litijum (1.6 M u heksanu) (25.1 mL) ukapavanjem je dodavan u smešu 1,4-dibromobenzena (8.29 g) u THF (suvi) (105 mL) na -78 ºC u trajanju od 10 min. Smeša je mešana na istoj temperaturi pod azotom 30min da bi se formirali beli talozi. Rastvor N-metoksi-N,4-dimetilbenzamida (6 g) u THF (suvi) (20 mL) je dodat u reakcionu smešu na -78 ºC i smeša je mešana na istoj temperaturi pod azotom 30 min i zatim na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida preko noći. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.18 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.74-7.80 (2H, m).

[0566]

B) 1-bromo-4-(difluoro(4-metilfenil)metil)benzen

Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (4.79 mL) je dodat ukapavanjem pod azotom u (4-bromofenil)(4-metilfenil)metanon (3 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 75 ºC pod azotom

1

10 min. Dodat je toluen (1.5 mL) i smeša je mešana na 75 ºC pod azotom preko noći. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran heksanom i nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (646.4 mg) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0567]

C) 3-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)piridin -2-amin

Pd(dppf)Cl2(31.8 mg) dodat je u smešu 1-bromo-4-(difluoro(4-metilfenil)metil)benzena (646 mg), kalijum acetata (640 mg) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (828 mg) u DME (20 mL) i DMSO (1 mL). Smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Aktivni ugljenik u prahu je dodat i smeša je mešana 5 min. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. U preostalo braon ulje je dodat kalijum acetat (640 mg), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (828 mg), Pd(dppf)Cl2(60 mg) i DME (20 mL) ismeša je mešana na 80 ºC pod azotom 5 h. Aktivni ugljenik u prahu je dodat i smeša je mešana 5 min. Nerastvorljiv materijal je uklonjen filtracijom. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio sirovi 2-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan kao bledo žuta amorfna čvrsta supstanca. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (62.8 mg) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (313 mg), pripremljenog 2-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i natrijum karbonat dekahidrata (1036 mg) u DME (20 mL) i vodi (4 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom 4 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (1.12 g) uključujući jedinjenje iz naslova. Ovo je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

MS (ESI+), zabeleženo: 311.1.

[0568]

D) 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 362 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.571 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)piridin -2-amina dobijen pomoću koraka C iz Primera 136 u THF (suvi) (10 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom

1

anhidrovanog kalcijum hlorida preko noći. Smeša je ugašena vodom/THF, zatim vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (197 mg) kao prljavo beli prah. Deo proizvoda je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0569]

Primer 137

9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina (IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (156 mg) u THF (suvi) (20 mL) i MeOH (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72.0 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.82 (3H, q, J = 6.4 Hz), 7.25-7.36 (4H, m), 7.36-7.47 (4H, m).

mp 190-191 ºC.

Anal. izrač. za C21H22N2O2SF2:C,62.36;H,5.48;N,6.93. Zabeleženo: C,62.35;H,5.59;N,6.80.

[0570]

Primer 138

9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (33 mg) 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=740/130/130) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.38-7.47 (4H, m).

1 1

Primer 139

9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (33 mg) 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=740/130/130) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.8 mg) sa dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 2.00 (1H, s), 2.34 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (4H, m).

[0572]

Primer 140

9-{4-[difluoro(4-fluoro-3-metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[difluoro(4-fluoro-3-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (148 mg) u THF (suvi) (50 mL) i MeOH (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46.5 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.19-7.55 (7H, m).

[0573]

Primer 141

9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (20 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (100 mg) u THF (suvi) (50 mL) i MeOH (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodat je platina(IV) oksid (20 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68.8 mg) kao bezbojni kristali.

1 2

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.24-3.27 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.38-6.51 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.24 (3H, m).

[0574]

Primer 142

9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša platina (IV) oksida (30 mg) i 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (192 mg) u THF (20 mL) mešana je pod atmosferom vodonika preko noći. U reakcionu smešu je dodat aktivni ugljenik i smeša je filtrirana kroz bazni silika gel i celit. U filtrat je dodat silika gel i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je odvojen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: water/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)). U dobijenu frakciju dodat je zasićeni saturated vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je kristalizovan iz THF i diizopropil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.3 Hz), 3.74-3.89 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).

[0575]

Primer 143

9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0576]

A) 3-(4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 4-fluoro-1-jodo-2-metilbenzena (761 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 5 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodata je voda i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (354 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 295.1.

[0577]

1

B) 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 241 mg) u THF (suvi) (25 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.380 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (354 mg) u THF (suvi) (40 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i THF i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa IPE/EtOAc, sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (375 mg) kao neznatno žuta čvrsta supstanca. Deo ovoga je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).

mp 240-242 ºC.

Anal. izrač. za C20H17N2O3SF-0.2H2O:C,61.91;H,4.52;N,7.22. Zabeleženo: C,61.94;H,4.60;N,7.37.

[0578]

Primer 144

9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (303 mg) u THF (suvi) (30 mL) i MeOH (30 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom u trajanju od 4 h. Početni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i izolovan. Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor prečišćenog materijala u THF (suvi) (30 mL) i MeOH (30 mL) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.80 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.37-3.54 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m).

[0579]

Primer 145

9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (140 mg) 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna

1 4

faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=740/130/130) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.81 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.67-3.88 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-7.09 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m).

[0580]

Primer 146

9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (140 mg) 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/etanol=740/130/130) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg) sa dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 6.76-6.87 (2H, m), 6.93-7.10 (2H, m), 7.12-7.26 (3H, m).

[0581]

Primer 147

9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 4-hlorofenilboronske kiseline (407 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (240 mg), diacetoksibakra (316 mg), trietilamina (0.604 mL) i 4A MS u prahu (1.5 g) u DMF (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.50 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.13 (4H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).

mp 232-234 ºC

Anal. izrač. za C19H15N2O3SCl:C,58.99;H,3.91;N,7.24. Zabeleženo: C,58.83;H,4.02;N,7.11.

[0582]

Primer 148

9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0583]

A) 4-(2-aminopiridin -3-il)fenol

Smeša natrijum karbonat dekahidrata (86.0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (7.76 g), (4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)boronske kiseline (40 g) i 3-bromopiridin -2-amina (26.9 g) u

1

DME (500 mL) i vodi (50 mL) mešana je na 90 ºC u trajanju od 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je filtriran sa kertridžom NH-silika gela i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.0 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 187.1.

[0584]

B) 3-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oksi)fenil)piridin -2-amin

Smeša 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (19.8 g), terc-butildimetilhlorosilana (21.8 mL) i 1H-imidazola (8.69 g) u DMF (200 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 20 h. U smešu je dodata voda i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i zatim ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.5 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 301.1.

[0585]

C) 9-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oksi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 42.0 g) u THF (suvi) (350 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (44.5 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-((tercbutil(dimetil)silil)oksi)fenil)piridin -2-amina (78.8 g) u THF (suvi) (350 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je nova količina vode da bi se formirali talozi koji su isprani vodom i EtOAc i sakupljeni su da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65.5 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 391.2.

[0586]

D) 9-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (2.0 g) je dodat u rastvor 9-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oksi)fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (20.0 g) u THF (suvi) (500 mL) i MeOH (300 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 4 h. Smeša je propuštena kroz NH silika gel kertridž sa celitom (eluiran sa THF). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Rezidualna čvrsta supstanca je rekristalizovana iz THF (100 mL)-IPE (300 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.3 g). MS (ESI+), zabeleženo: 395.2.

[0587]

E) 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol

Smeša 9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (6.97 g) i 6 M vodenog rastvora HCl (10.0 mL) u AcOH (100 mL) mešana je na 60 ºC u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen in

1

vacuo. Preostala čvrsta supstanca je rekristalizovana iz MeOH-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.01 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 281.1.

[0588]

F) 9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 4-hlorofenilboronske kiseline (167 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (100 mg), piridina (0.087 mL), diacetoksibakra (130 mg) i cezijum karbonata (116 mg) u DMSO (3.0 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL). Organski sloj je ispran 0.1N vodenim rastvorom NaOH (2 x 40 mL) i zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 6.95-7.07 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.47 (2H, m). mp 215-216 ºC

Anal. izrač. za C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Zabeleženo: C,58.38;H,4.97;N,6.89.

[0589]

Primer 149

(9S)-9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Diacetoksibakar (1037 mg) dodat je u smešu trietilamina (1.983 mL), 4-hlorofenilboronske kiseline (1339 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (800 mg) i u DMF (suvi) (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida u trajanju od 15 h. Zatim su dodati 4-hlorofenilboronska kiselina (1339 mg) i diacetoksibakar (1037 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hloridoma u trajanju od 2 dana. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran 0.1N vodenim rastvorom NaOH, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) zatim kristalizovana iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.93-7.08 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37-7.48 (2H, m).

Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 15.60,

1

7.80, 5.21, 5.06, 4.64, 3.97, 3.90 i 3.75 Å.

[0590]

Primer 150

9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (214 mg) 9-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.85 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.92-7.09 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.48 (2H, m). mp 183-185 ºC.

Anal. izrač. za C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Zabeleženo: C,58.42;H,5.01;N,6.93.

[0591]

Primer 151

9-[4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 2,4,6-tris(3,4-dihlorofenil)-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (277 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (100 mg), piridina (0.087 mL), diacetoksibakra (130 mg) i cezijum karbonata (116 mg) u MeCN (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je filtrirana pomoću celita. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Organski sloj je ispran 0.1N vodenim rastvorom NaOH (2 x 40 mL) i zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i zatim rekristalizovan iz EtOAc-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.81 (3H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.4 Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz).

mp 195-197 ºC

Anal. izrač. za C19H18N2O3SCl2-0.25H2O:C,53.09;H,4.34;N,6.52. Zabeleženo: C,53.18;H,4.29;N,6.34.

[0592]

Primer 152

9-[4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (312 mg) 9-[4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50

1

mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.79 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).

[0593]

Primer 153

9-[4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (312 mg) 9-[4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:acetonitril 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.78 (3H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.74-3.88 (3H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).

[0594]

Primer 154

9-[4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0595]

A) 3-(4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 4-bromo-1-hloro-2-metoksibenzena (714 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 4 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (359 mg) kao bledo žuto ulje.

MS (ESI+), zabeleženo: 327.1.

[0596]

B) 9-[4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 220 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.347 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil)piridin -2-amina (359 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida

1

preko noći. Smeša je ugašena vodom/THF, zatim vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (306 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo proizvoda je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, q, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.3 Hz).

[0597]

Primer 155

9-[4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina (IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(4-hloro-3-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (262.3 mg) u THF (suvi) (60 mL) i MeOH (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 3 h. Dodat je platina (IV) oksid (30 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 4 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Dodat je MeCN (13 mL) i ova smeša je prečišćena pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran sa vodom u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željene frakcije su neutralizovane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.1 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.74-3.89 (6H, m), 6.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).

[0598]

Primer 156

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0599]

A) 3-(4-(3-(1,1-difluoroetil)fenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benzena (712 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 10 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i

1

koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (499 mg) kao bledo žuto ulje.

MS (ESI+), zabeleženo: 327.1.

[0600]

B) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 306 mg) u THF (suvi) (25 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.483 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-(1,1-difluoroetil)fenoksi)fenil)piridin -2-amina(499 mg) u THF (suvi) (15 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida preko noći. Smeša je ugašena vodom/THF, zatim vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (254 mg) kao bela čvrsta supstanca. Deo proizvoda je rekristalizovan iz MeCN/IPE.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0601]

Primer 157

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (230 mg) u THF (suvi) (20 mL) i MeOH (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.4 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.72-3.89 (3H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).

mp 117-118 ºC.

Anal. izrač. za C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Zabeleženo: C,60.00;H,5.30;N,6.66.

[0602]

1 1

Primer 158

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (49 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/metanol=740/260) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).

[0603]

Primer 159

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (49 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljendioksid/metanol=740/260) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg) sa dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).

[0604]

Primer 160

(9S)-9-{4-[2-hloro-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Diacetoksibakar (907 mg) dodat je u smešu piridina (0.606 mL), 2-hloro-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline (459 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (700 mg) i cezijum karbonata (814 mg) u MeCN (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida u trajanju od 2 dana. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa

1 2

MeOH u EtOAc) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.9 mg) kao bledo žuta guma.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.03 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.82-3.99 (3H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).

[0605]

Primer 161

9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0606]

A) 3-(4-(4-etilfenoksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-4-etilbenzena (596 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom u trajanju od 4 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (117 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 291.1.

[0607]

B) 9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 81 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil chloride (0.085 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-etilfenoksi)fenil)piridin -2-amina (117 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 4 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i THF i smeša je ekstrajovana. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid kao bela čvrsta supstanca. Platina(IV) oksid (20 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (153 mg) u THF (suvi) (20 mL) i MeOH (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Dodat je platina (IV) oksid (20 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46.7

1

mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.70-3.89 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.13-7.28 (4H, m).

[0608]

Primer 162

9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0609]

A) 1-bromo-4-(difluoro(fenil)metil)benzen

Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (2.02 mL) je dodavan ukapavanjem pod azotom u (4-bromofenil)(fenil)metanon (1 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 75 ºC pod azotom 11 h i na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (436 mg) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.58 (7H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0610]

B) 3-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)piridin -2-amin

Pd(dppf)Cl2(19.4 mg) dodata je u smešu 1-bromo-4-(difluoro(fenil)metil)benzena (376 mg), kalijum acetata (391 mg) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (506 mg) u DME (10 mL) i DMSO (0.5 mL). Smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Dodat je prah aktivnog ugljenika i smeša je mešana 5 min. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo braon ulje 2-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (38.4 mg) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin-2-amina (192 mg), pripemljenog 2-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i natrijum karbonat dekahidrata (634 mg) u DME (10 mL) i vodi (2 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 3 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (291 mg) kao bezbojno ulje.

MS (ESI+), zabeleženo: 297.1.

[0611]

C) 9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 196 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.310 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-

1 4

(difluoro(fenil)metil)fenil)piridin -2-amina (291 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom sa epruvetom anhidrovanog kalcijum hlorida u trajanju od 2 h. Smeša je ugašena vodom/THF, zatim vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.45-7.70 (10H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0612]

Primer 163

9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (14 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (49 mg) u THF (suvi) (10 mL) i MeOH (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 4 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.8 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.42-7.58 (7H, m).

[0613]

Primer 164

9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0614]

A) 4-(2-amino-5-metilpiridin -3-il)fenol

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.716 g) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-metilpiridin -2-amina (3.86 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (5 g) i natrijum karbonata (2.19 g) u DME (150 mL) i vodi (30 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom 5 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.99 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 201.1.

[0615]

B) 3-(4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil)-5-metilpiridin -2-amin

1

Bakar (I) jodid (95 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (61.5 mg), 4-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1590 mg), 4-bromo-1-fluoro-2-metoksibenzena (614 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 10 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (361 mg) kao bledo žuto ulje.

MS (ESI+), zabeleženo: 325.1.

[0616]

C) 9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid U suspenziju NaH (60%, 222 mg) u THF (suvi) (20 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.233 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil)-5-metilpiridin -2-amina (360 mg) u THF (suvi) (20 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Voda, EtOAc i THF su dodati u smešu i organska faza je odvojena. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid kao bela čvrsta supstanca. Ovaj proizvod je podvrgnut sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Deo proizvoda je kristalizovan iz EtOAc/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 415.1.

[0617]

D) 9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor 9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (400 mg) u THF (suvi) (15 mL) i MeOH (15 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodati su AcOH (10 mL) i platina(IV) oksid (30 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 1 dan i na 50 ºC u trajanju od 1 dana. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.3

1

mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.99 (3H, m), 1.49 (1H, q, J = 12.3 Hz), 1.70-2.17 (2H, m), 3.04-3.25 (3H, m), 3.37-3.63 (1H, m), 3.74-3.87 (6H, m), 6.52 (1H, dt, J = 9.1, 3.2 Hz), 6.87-6.98 (3H, m), 7.15-7.26 (3H, m).

[0618]

Primer 165

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0619]

A) 1-bromo-4-(cikloheksiloksi)benzen

Bor trifluorid eterat (5.83 mL) je dodat u smešu 4-bromofenola (39.8 g) i cikloheksena (187 mL) u toluenu (160 mL) da bi se formirao svetlo narandžasto-crveni rastvor. Smeša je mešana na 40 ºC pod azotom 5 h. Smeša je ugašena 2N vodenim rastvorom NaOH (40 mL) i vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46.3 g) kao bledo žuto ulje.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.53 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J = 6.5, 3.3 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz).

[0620]

B) 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amin

n-Butil litijum (1.6 M u heksanu) (136 mL) ukapavan je u smešu 1-bromo-4-(cikloheksiloksi)benzena (46.3 g) i THF (suvi) (500 mL) na -78 ºC i smeša je mešana na istoj temperaturi pod azotom 40 min. Triizopropil borat (51.2 g) je ukapavan u smešu na -78 ºC u trajanju od 15 min i smeša je mešana na istoj temperaturi 5 min. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana dodatnih 30 min. Smeša je sipana u 1N vodeni rastvor NaOH (250 mL) i vodu (750 mL) i smeša je dalje mešana 30 min. Organski sloj je odvojen i vodena faza je isprana sa Et2O (300 mL x 2) i zakišeljena sa 6N vodenim rastvorom HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo da bi se dobila 4-(cikloheksiloksi)fenilboronska kiselina (29.5 g) kao beli prah. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.656 g) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (9.83 g), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (15.0 g) i natrijum karbonata (12.0 g) u DME (325 mL) i vodi (65.0 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod azotom 3 h i na 90 ºC u trajanju od 12 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo sa silika gelom. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.1 g) kao beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 269.1.

1

C) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 10.5 g) u THF (suvi) (200 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (11.0 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amina (14.1 g) u THF (suvi) (150 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 14 h. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Voda i heksan su dodati da bi se formirali talozi koji su isprani sa EtOAc i sakupljeni da bi se dobio 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (17.4 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. U 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (16.0 g) dodat je DMSO (280 mL) uz zagrevanje sa uljanim kupatilom (oko 90 ºC). Posle mešanja od 10 min, EtOH (520 mL) je ukapavan na 85 ºC da bi se formirali talozi. Smeša je mešana dodatnih 15 min na istoj temperaturi i zatim hlađena do sobne temperature (uljano kupatilo je uklonjeno i mešano 50 min i mešano 60 min u vodeom kupatilu). Talozi su sakupljeni, isprani sa EtOH (40 mL) i sušeni na vazduhu 2 dana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.1 g) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.71-7.76 (1H, m).

mp 275-277 ºC.

Anal. izrač. za C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Zabeleženo: C,63.63;H,6.30;N,7.86.

Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 12.48, 9.63, 7.65, 6.63, 6.22, 5.23, 4.90, 4.85, 4.65 i 4.52 Å.

[0622]

Primer 166

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša natrijum karbonata (121 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (13.18 mg), (4-fenoksifenil)boronske kiseline (98 mg) i 9-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (100 mg) u DMF (suvi) (10 mL) i vodi (2 mL) mešana je na 80 ºC pod N2preko noći. Dodat je NH silika gel i smeša je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobio 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (116 mg) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz DMSO (1.5 mL)-EtOH (3 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90.7 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96-7.13 (4H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

1

mp 251-252 ºC.

Anal. izrač. za C19H16N2O3S:C,64.76;H,4.58;N,7.95. Zabeleženo: C,64.63;H,4.65;N,7.88.

[0623]

Primer 167

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

A) 3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša 4-fenoksifenilboronske kiseline (40.2 g), 3-bromopiridin-2-amina (25 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (5.01 g) i natrijum karbonata (30.6 g) u DME (722 mL) i vodi (145 mL) mešana je na 80 ºC pod N2u trajanju od 20 h. Dodat je NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz EtOAc and heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33.8 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 263.1

B) 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 20.4 g) u THF (suvi) (250 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (32.2 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amina (29.09 g) u THF (suvi) (150 mL) je ukapavan na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2u trajanju od 2 dana. Smeša je pažljivo ugašena sa THF/vodom (zapr./zapr. = 5/1) na 0 ºC pod N2. Voda (500 mL) i EtOAc (400 mL) su dodati da bi se formirali talozi (mešani u trajanju od 30 min) koji su isprani vodom i EtOAc, sakupljeni i kristalizovani iz DMSO/EtOH (500 mL/1000 ml, na 90 ºC) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.0 g) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.53 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

mp 253-255 ºC.

MS (API+), zabeleženo: 353.1

Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 10.99, 7.23, 5.83, 5.05, 4.95, 4.69, 4.57, 4.19, 4.14 i 4.01 Å.

[0624]

Primer 168

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0625]

A) 1-bromo-4-(4-metilfenoksi)benzen

Smeša 4-metilfenola (30.0 g), 1,4-dibromobenzena (54.5 g), bakar (I) jodida (4.40 g), kalijum karbonata (5.11 g) i N,N-dimetilglicina (2.86 g) u DMF (300 mL) je mešana na 100 ºC pod N2u

1

trajanju od 18 h. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, 1N vodenim rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa heksanom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39.5 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 6.83-6.91 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz).

[0626]

B) 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-1,3,2-dioksaborolan

Smeša 1-bromo-4-(4-metilfenoksi)benzena (37.0 g), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (42.8 g), kalijum acetata (27.6 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (5.14 g) u DMF (370 mL) mešana je na 100 ºC pod N2u trajanju od 16 h. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na 0 ºC i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43.5 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 2.34 (3H, s), 6.88-6.99 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0627]

C) 3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]piridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (12.5 g) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin -2-amina (31.2 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-1,3,2-dioksaborolana (72.8 g) i natrijum karbonata (38.3 g) u 1,2-dimetoksietanu (500 mL) i vodi (250 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod N2u trajanju od 16 h. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa EtOAc-THF (3 : 1). Odvojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je ispran diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.2 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.0.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.54 (2H, brs), 6.74 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).

[0628]

D) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

1

2-Hloroetansulfonil hlorid (19.5 mL) je dodavan ukapavanjem u smešu NaH (60%, 12.5 g) u THF (100 mL) na 0 ºC u ledenom kupatilu. Posle mešanja na 0 ºC u trajanju od 10 min, rastvor 3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]piridin -2-amina (17.2 g) u THF (100 mL) je dodavan ukapavanjem u smešu na 0 ºC. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2u trajanju od 14 h. Smeša je ugašena sa EtOH na 0 ºC i voda je dodata ukapavanjem u smešu na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.68 g) kao bezbojni prah.

[0629]

E) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-[4-(4-Metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (10.4 g) je kristalizovan iz DMSO-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.04 g) kao bezbojni kristali. MS (ESI+), zabeleženo: 367.1.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.00 (4H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz).

mp 248-250 ºC

Anal. izrač. za C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64; S, 8.75. Zabeleženo: C,65.56;H,5.02;N,7.63; S, 8.69.

Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 12.62, 7.78, 7.34, 6.96, 6.25, 5.89, 5.53, 5.16 Å.

[0630]

Primer 169

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0631]

A) 3-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-5-metilpirazin-2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.922 g) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (5 g), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (7.61 g) i natrijum karbonat dekahidrata (15.2 g) u DME (200 mL) i vodi (40 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom (eluiran sa EtOAc) i dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 g) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 284.1.

[0632]

B) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

1 1

U suspenziju NaH (60%, 5.29 g) u THF (suvi) (100 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (5.57 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina (7.5 g) u THF (suvi) (75 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 2 dana. Smeša je pažljivo ugašena vodom/THF na 0 ºC i dodata je voda da bi se formirali talozi koji su isprani sa EtOAc i vodom i sušeni in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (4.7 g). Deo ovog materijala (oko 4.3 g) je kristalizovan iz DMSO (200 mL) - EtOH (40 mL) / vode (400 mL) da bi se dobio 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid kao svetlo-žuti kristali (3.6 g), koji je reksritalizovan iz DMSO (100 mL) - EtOH (15 mL) / vode (100 mL) na 80 ºC do sobne temperature da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.09 g) kao svetlo-žuti kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.59 (6H, m), 1.62-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).

Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 23.99, 7.98, 5.99, 4.60, 3.99 i 3.42 Å.

[0633]

Primer 170

9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina (IV) oksid (15 mg) dodat je u smešu 9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (300 mg) u THF (suvi) (10 mL) i MeOH (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77.7 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.93-7.16 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz). mp 171-172 ºC.

Anal. izrač. za C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Zabeleženo: C,60.06;H,5.51;N,6.44.

[0634]

Primer 171

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0635]

A) 3-(4-(3-(1,1-difluoroetil)fenoksi)fenil)-5-metilpiridin -2-amin

1 2

Bakar (I) jodid (39.2 mg) je dodat u smešu pikolinske kiseline (25.4 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (206 mg), trikalijum fosfata (656 mg), 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benzena (239 mg) i DMSO (3 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 10 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc in heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (165 mg) kao žuta amorfna čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 341.1.

[0636]

B) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 96 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.101 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-(1,1-difluoroetil)fenoksi)fenil)-5-metilpiridin -2-amina (164 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda, EtOAc i THF i smeša je ekstrahovana. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid kao bela čvrsta supstanca. Platina(IV) oksid (30 mg) je dodat u rastvor pripremljenog 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida u THF (suvi) (15 mL) i MeOH (15 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 3 h. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc, da bi se uklonio katalitički otrov). Dodat je platina(IV) oksid (30 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.6 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.86-2.18 (5H, m), 3.19-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 12.1, 4.5 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).

[0637]

Primer 172

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

1

Diastereomerna smeša (30 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojena pomoću HPLC (C18, pokretna faza:voda /acetonitril (sistem koji sadrži 5 mM amonijum acetat)), zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u frkaciju koja ima duže vreme zadržavanja i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni racemat (27 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/metanol=740/260) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.84-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).

[0638]

Primer 173

9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Diastereomerna smeša (30 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojena pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 5 mM amonijum acetat)), zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u frakciju koja ima duže vreme zadržavanja i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni racemat (27 mg) 9-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/metanol=740/260) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg) sa dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.82-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.56 (1H, m).

[0639]

Primer 174

9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Platina(IV) oksid (45 mg) dodata je u smešu 9-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (207 mg) u THF (suvi) (120 mL) i MeOH (120 mL).

1 4

Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik u prahu i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.4 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.82 (3H, m), 1.86-2.09 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0640]

Primer 175

9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (250 mg) i platina(IV) oksida (25.9 mg) u MeOH (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je filtrirana pomoću celita i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc-MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.80 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.78-3.96 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz).

mp 226-227 ºC

Anal. izrač. za C14H15N2O2SF3-0.75H2O:C,48.62;H,4.81;N,8.10. Zabeleženo: C,48.29;H,4.39;N,7.99.

[0641]

Primer 176

9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (45.3 mg) 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:heksan/etanol=200/800) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.3 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.02 (3H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.84-4.03 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.9 Hz).

[0642]

Primer 177

9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (45.3 mg) 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:heksan/etanol=200/800) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.3 mg) sa dužim vremenom

1

zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.87-4.05 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0643]

Primer 178

9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (85.4 mg) 9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:heksan/etanol=500/500) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43.6 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 7.11-7.23 (4H, m).

[0644]

Primer 179

9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (85.4 mg) 9-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:heksan/etanol=500/500) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.8 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.01 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.83-4.02 (3H, m), 7.13-7.22 (4H, m).

[0645]

Primer 180

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0646]

A) 3-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-5-metilpirazin-2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (55.3 mg) je dodat u suspenziju 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (300 mg), 4-(cikloheksiloksi)fenilboronske kiseline (456 mg) i natrijum karbonata (338 mg) u DME (15 mL) i vodi (3 mL) i smeša je mešana na 100 ºC pod azotom 2 h. Dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i ispran heksanom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (236 mg) kao beli prah. MS (ESI+), zabeleženo: 284.3.

1

B) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 100 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.263 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina (236 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 15 h i na 50 ºC u trajanju od 1 h. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC i dodata je voda da bi se formirali talozi. Talog je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg) kao žuti kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.60 (6H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).

mp 216-217 ºC.

Anal. izrač. za C19H23N3O3S:C,61.10;H,6.21;N,11.25. Zabeleženo: C,61.10;H,6.33;N,11.04.

[0648]

Primer 181

9-[4-(2-metilpropoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (200 mg), kalijum karbonata (260 mg) u DMSO (4 mL) dodat je 1-jodo-2-metilpropan (173 mg). Smeša je mešana na 130 ºC u trajanju od 1 h. Dodato je još 1-jodo-2-metilpropana (0.10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su 0.5N vodeni rastvor NaOH, EtOAc i THF i ekstrahovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF-MeOH/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.11 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60-4.71 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.5 Hz).

[0649]

Primer 182

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0650]

A) 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amin

DEAD (u toluenu) (1.57 mL) ukapavanjem je dodavan u rastvor trifenilfosfina (909 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (430 mg) i cikloheksanola (0.369 mL) u THF (suvi) (15 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 2 h. Dodato je još DEAD, trifenilfosfina i cikloheksanola (0.5 ekv., respektivno) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak

1

je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu i silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (172 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI+), zabeleženo: 269.1.

[0651]

B) 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 127 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.200 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin -2-amina (170 mg) u THF (suvi) (5 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je voda da bi se formirali talozi koji su isprani vodom i heksanom, sakupljeni i sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148 mg) kao beli prah. Deo ovog proizvoda je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobio bezbojni kristal.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).

mp 272-274 ºC.

Anal. izrač. za C19H22N2O3S-0.2H2O:C,63.03;H,6.24;N,7.74. Zabeleženo: C,63.01;H,6.29;N,7.58.

[0652]

Primer 183

2-hloro-4-[4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenoksi]benzonitril

Kalijum karbonat (73.9 mg) je dodat u smešu 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (50 mg) i 2-hloro-4-fluorobenzonitrila (41.6 mg) u DMF (suvi) (1 mL). Smeša je mešana na 60 ºC pod atmosferom preko noći. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.2 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.83 (3H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.78-3.89 (3H, m, J = 4.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.1 Hz).

mp 219-220 ºC.

Anal. izrač. za C20H18N3O3SCl:C,57.76;H,4.36;N,10.10. Zabeleženo: C,57.73;H,4.47;N,9.90.

[0653]

Primer 184

1

2-hloro-4-[4-(9-hidroksi-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenoksi]benzonitril

Sirovo jedinjenje iz naslova je dobijeno kao sporedni proizvod Primera 183. Jedinjenje iz naslova (2.1 mg) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca kristalizacijom iz THF i diizopropil etra.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.67 (1H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1 Hz).2 protons were hidden in a peak of water.

[0654]

Primer 185

9-(4-fenilcikloheksil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

A) terc-butil (3-bromopiridin -2-il)karbamat

Rastvor 3-bromopiridin-2-amina (5.8 g) u t-BuOH (25 mL) dodat je u rastvor di-terc-butil dikarbonata (8.78 g) u t-BuOH (45 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i 65 ºC preko vikenda. Reakciona smeša je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.99 g) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).

[0655]

B) terc-butil [3-(1-hidroksi-4-fenilcikloheksil)piridin -2-il]karbamat

U rastvor terc-butil (3-bromopiridin -2-il)karbamata (4 g) u THF (suvi) (20 mL) ukapavanjem je dodavan n-butil litijum (1.6 M u heksanu) (20.1 mL) na -78 ºC i smeša je mešana na istoj temperaturi pod azotom 1 h da bi se dobila žuta suspenzija. Rastvor 4-fenilcikloheksanona (3.06 g) u THF (suvi) (30 mL) dodavan je ukapavanjem na -78 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (560 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 369.2.

[0656]

C) 1-(2-aminopiridin -3-il)-4-fenilcikloheksanol

4N HCl-EtOAc (5 mL) je dodat u terc-butil [3-(1-hidroksi-4-fenilcikloheksil)piridin-2-il]karbamat (450 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni talozi su sakupljeni i sušeni in vacuo da bi se dobio 1-(2-aminopiridin -3-il)-4-fenilcikloheksanol hidrohlorid.

1-(2-aminopiridin -3-il)-4-fenilcikloheksanol hidrohlorid

1

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.71 (2H, m), 1.77-2.03 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 6.83-6.98 (1H, m), 7.07-7.38 (5H, m), 7.61-7.89 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m), 13.34-13.80 (1H, m).

Ovaj materijal je razložen u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodenim rastvorom NaOH. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 1-(2-aminopiridin-3-il)-4-fenilcikloheksanol (246 mg) kao bezbojno ulje.

[0657]

D) 3-(4-fenilcikloheksil)piridin-2-amin

TFA (3 mL) je dodat u 1-(2-aminopiridin -3-il)-4-fenilcikloheksanol (246 mg) i smeša je mešana na 40 ºC pod azotom 6 h. TFA je uklonjen in vacuo i ovaj proizvod je podvrgnut sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Dodati su MeOH (1 mL) i Pd/C (10 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 2 dana. Nerastvoljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.6 mg) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.92 (5H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 5.52 (2H, brs), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).

[0658]

E) 9-(4-fenilcikloheksil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 29.2 mg) u THF (suvi) (2 mL) odat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.046 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-fenilcikloheksil)piridin-2-amina (36.8 mg) u THF (suvi) (2 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i kristalizovan iz EtOAc-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.7 mg) kao prljavo beli kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.13 (8H, m), 2.85-3.11 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 6.52-6.69 (1H, m), 7.11-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.58-7.72 (1H, m).

[0659]

Primer 186

9-{[4-(1-metilpropil)fenoksi]metil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

2

A) 3-{[4-(1-metilpropil)fenoksi]metil}piridin -2-amin

Rastvor (2-aminopiridin-3-il)metanola (1.0 g) u THF (suvi) (10 mL) je dodavan ukapavanjem u rastvor tionil hlorida (0.736 mL) u THF (suvi) (30 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 3-(hlorometil)piridin-2-amin hidrohlorid kao žuta guma. NaH (60%, 147 mg) dodata je u smešu 4-(1-metilpropil)fenola (503 mg) u DMF (suvi) (7 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na istoj temperaturi 20 min, zatim je u nju dodat pripremljen 3-(hlorometil)piridin-2-amin hidrohlorid (300 mg) na istoj temperaturi. Smeša je mešana na 0 ºC u trajanju od 20 min, na sobnoj temperaturi 1 h i 60 ºC u trajanju od 1 h. Silika-gel je dodat us mešu i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (151 mg) kao bledo žuti kristali.

MS (ESI+), zabeleženo: 257.1.

[0661]

B) 9-{[4-(1-metilpropil)fenoksi]metil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 117 mg) u THF (suvi) (4 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.185 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-{[4-(1-metilpropil)fenoksi]metil}piridin-2-amina (150 mg) u THF (suvi) (4 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 1 dan. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su EtOAc i THF i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.9 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.63-6.76 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.8 Hz).

[0662]

Primer 187

9-{4-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0663]

A) 3-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin-2-amin

Bakar (I) jodid (61.4 mg) je dodat u smešu trikalijum fosfata (1026 mg), pikolinske kiseline (39.7 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (300 mg) i 1-jodo-3-(trifluorometil)benzena (526 mg) u DMSO (6 mL). Smeša je mešana na 120 ºC pod azotom u trajanju od 2 h. Smeša je prečišćena pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova

2 1

(348 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 331.2.

[0664]

B) 9-{4-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 210 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.331 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amina (347 mg) u THF (suvi) (10 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je pažljivo ugašena vodom na 0 ºC. Dodata je voda da bi se formirali talozi koji su isprani vodom i heksanom, sakupljeni i sušeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (234 mg) kao beli prah. Deo ovog proizvoda je kristalizovan iz MeCN-THF/IPE kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.57-7.69 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0665]

Primer 188

9-{4-[(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0666]

A) 3-(4-((4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)oksi)fenil)piridin -2-amin

Bakar (I) jodid (102 mg) dodat je u smešu pikolinske kiseline (66.1 mg), 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg), trikalijum fosfata (1710 mg), 1-bromo-4,4-dimetilcikloheks-1-ena (609 mg) i DMSO (8 mL). Smeša je mešana na 130 ºC pod azotom 16 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (563 mg) kao prljavo bela amorfna čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 295.1.

[0667]

B) 9-{4-[(4,4-dimetilciklohex-1-en-1-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 382 mg) u THF (suvi) (30 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.402 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 10 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(4-((4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)oksi)fenil)piridin-2-amina (563 mg) u THF (suvi) (30 mL) dodat je na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 3 h. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC. Dodati su voda i EtOAc i smeša je ekstrahovana. Silika gel je dodat u organsku fazu i isparljive materije su uklonjene in vacuo.

2 2

Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (369 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Deo proizvoda je kristalizovan iz MeCN/IPE da bi se dobio bledo žuti kristal.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (6H, s), 1.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).

[0668]

Primer 189

9-{4-[(4,4-dimetilcikloheksil)oksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Platina(IV) oksid (40 mg) je dodat u rastvor 9-{4-[(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (340 mg) u THF (suvi) (30 mL), MeOH (30 mL) i AcOH (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc, da bi se uklonio katalitički otrov). Dodat je platina(IV) oksid (40 mg) i smeša je mešana na 50 ºC pod vodonikom 6 h. Dodat je platina(IV) oksid i smeša je mešana 50 ºC pod vodonikom 12 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo sa silika-gelom. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz EtOAc/heksana. Ovo je rastvoreno u THF, silika gel je dodat u rastvor i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc). Ostatak je kristalizovan iz THF-EtOAc/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.6 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.02 (6H, m), 1.19-1.34 (2H, m), 1.37-2.14 (10H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m, J = 12.7, 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.63-3.90 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m).

[0669]

Primer 190

9-(4-propoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 9-(4-propoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (300 mg) i platina (IV) oksida (32.1 mg) u MeOH (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je filtrirana pomoću celita i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc-MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (114 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.78 (5H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 3.23-

2

3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.81 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz).

mp 169-170 ºC

Anal. izrač. za C16H22N2O3S-0.75H2O:C,57.21;H,7.05;N,8.34. Zabeleženo: C,57.21;H,6.56;N,8.33.

[0670]

Primer 191

9-(6-fenoksipiridin -3-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

A) 6’-fluoro-3,3’-bipiridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (5.79 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.631 g), 6-fluoropiridin-3-ilboronske kiseline (5 g) i 3-bromopiridin-2-amina (4.72 g) u DME (75 mL) i vodi (15 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, zatim NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.53 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 190.0

[0671]

B) 6’-fenoksi-3,3’-bipiridin -2-amin

Smeša kalijum karbonata (3287 mg), fenola (821 mg) i 6’-fluoro-3,3’-bipiridin-2-amina (1500 mg) u DMSO (15 mL) mešana je 1 h na 150 ºC. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1750 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 264.1

[0672]

C) 9-(6-fenoksipiridin -3-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 6’-fenoksi-3,3’-bipiridin -2-amina (350 mg) u THF (suvi) (15 mL) dodata je u smešu NaH (60%, 266 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (542 mg) u THF (suvi) (15.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50 ºC preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (419 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz CH3CN-IPE da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08

2 4

(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz). mp 244-245 ºC.

Anal. izrač. za C18H15N3O3S:C,61.18;H,4.28;N,11.89. Zabeleženo: C,60.98;H,4.39;N,11.89.

[0673]

Primer 192

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 3-(4-fenoksifenil)piridin-2-amina (301 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (3 mL) dodavan je ukapavanjem u 2-hloroetansulfonil hlorida (382 mg) i dodatni N,N-dimetilacetoamid (2 mL) je korišćen da bi se završilo dodavanje gore navedenog rastvora. Posle mešanja na 60 ºC u trajanju od 4 h, smeša je hlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) je dodavana ukapavanjem u reakcionu smešu i celina je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (10 mL) i THF (3 mL), i sušen in vacuo na 60 ºC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (346.7 mg) kao prljavo beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 353.2.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.96-7.14 (4H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m).

[0674]

Primer 193

9-(4-terc-butilfenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 3-(4-terc-butilfenil)piridin-2-amina (301 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (4 mL) wje dodavan ukapavanjem u 2-hloroetansulfonil hlorid (437 mg) i dodatni N,N-dimetilacetoamid (1 mL) je korišćen da bi se završilo dodavanje gore navedenog rastvora. Posle mešanja na 60 ºC u trajanju od 3 h, smeša je hlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) je dodavana ukapavanjem u reakcionu smešu i celina je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (10 mL) i diizopropil etrom (3 mL) i sušen in vacuo na 60 ºC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (366 mg) kao prljavo beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 317.2.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.35-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0675]

Primer 194

9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 2-hloroetansulfonil hlorida (208.2 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) dodavan je

2

ukapavanjem u suspenziju 3-(3-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina (149.5 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) i dodatni N,N-dimetilacetoamid (1 mL) je korišćen da bi se završilo dodavanje gore navedenog rastvora. Posle mešanja na 60 ºC u trajanju od 3h, smeša je hlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) je dodavana ukapavanjem u reakcionu smešu i celina je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (10 mL) i THF (3 mL), i sušen in vacuo na 60 ºC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (143 mg) kao prljavo beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 355.1.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.39-7.64 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0676]

Primer 195

9-(6-fenoksipiridin -3-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 2-hloroetansulfonil hlorida (386 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) je dodavan ukapavanjem u rastvor 6’-fenoksi-3,3’-bipiridin-2-amina (302 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) i dodatni N,N-dimetilacetoamid (1 mL) je korišćen da bi se završilo dodavanje gore navedenog rastvora. Posle mešanja na 60 ºC u trajanju od 4h, smeša je hlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) je dodavana ukapavanjem u reakcionu smešu i celina je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (10 mL) i diizopropil etrom (3 mL) i sušen in vacuo na 60 ºC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (323 mg) kao prljavo beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 354.2.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).

[0677]

Primer 196

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 2-hloroetansulfonil hlorida (381 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) dodavan je ukapavanjem u suspenziju 3-[4-(cikloheksiloksi)fenil]piridin-2-amina (301 mg) u N,N-dimetilacetoamidu (2 mL) i dodatni N,N-dimetilacetoamid (1 mL) je korišćen da bi se završilo dodavanje gore navedenog rastvora. Posle mešanja na 60 ºC u trajanju od 3 h, smeša je hlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) je dodavana ukapavanjem u reakcionu smešu i celina je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (10 mL) i diizopropil etrom (3 mL) i sušen in vacuo na 60 ºC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (342 mg) kao prljavo beli prah. MS (ESI+), zabeleženo: 359.2.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50

2

(2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).

[0678]

Primer 197

9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0679]

A) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

2-Hloroetansulfonil hlorid (0.885 g) u N,N-dimetilacetoamidu (7.0 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor 3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]piridin-2-amina (1.00 g) u N,N-dimetilacetoamidu (3.0 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na 70 ºC pod N2preko noći. EtOAc i IPE su dodavani ukapavanjem u smešu na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i isprana vodom, IPE i EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07 g) kao siva čvrsta supstanca.

[0680]

B) 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-[4-(4-Metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid je kristalizovan iz DMSO-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.870 g) kao bezbojni kristali. MS (ESI+), zabeleženo: 367.1.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.53 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (4H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0681]

Primer 198

4-[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenoksi]fenol

[0682]

A) 9-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 4-(terc-butildimetilsililoksi)fenilboronske kiseline (6.11 g), 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (2.23 g), trietilamina (5.61 mL), diacetoksibakra (2.93 g) i 4A MS (2.0 g) u DMF (80 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.82 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 483.2.

[0683]

B) 4-[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenoksi]fenol

Rastvor 9-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-

2

c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (1.82 g) u THF (suvi) (55 mL) je dodat u tetrabutilamonijum fluorid (1 M u THF) (6.79 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja u trajanju od 0.5 h, u smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i silika gel, zatim je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, zatim MeOH u EtOAc), rekristalizovan iz THF-IPE, zatim je izvršena preparativna HPLC (C18, eluent; H2O/MeCN sa 0.1% TFA). Sakupljena frakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz MeCN-H2O da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (492 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.49 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.87-6.97 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 9.39 (1H, s).

mp 289-290 ºC

Anal. izrač. za C19H16N2O4S:C,61.94;H,4.38;N,7.60. Zabeleženo: C,61.86;H,4.42;N,7.64.

[0684]

Primer 199

9-[4-(4-fluorofenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 4-fluorofenilboronske kiseline (365 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (240 mg), diacetoksibakra (316 mg), trietilamina (0.60 mL) i 4A MS u prahu (1.5 g) u DMF (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 4.61-4.68 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73-7.81 (1H, m).

mp 266-267 ºC

Anal. izrač. za C19H15N2O3SF:C,61.61;H,4.08;N,7.56. Zabeleženo: C,61.67;H,4.17;N,7.60.

[0685]

Primer 200

9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 4-(trifluorometil)fenilboronske kiseline (495 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (240 mg), diacetoksibakra (316 mg), trietilamina (0.60 mL) i 4A MS u prahu (1.5 g) u DMF (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.58-7.69 (3H, m), 7.72-7.82 (3H, m).

2

mp 253-255 ºC

Anal. izrač. za C20H15N2O3SF3:C,57.14;H,3.60;N,6.66. Zabeleženo: C,57.21;H,3.73;N,6.68.

[0686]

Primer 201

9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 3-hlorofenilboronske kiseline (167 mg), 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (100 mg), diacetoksibakra (130 mg), trietilamina (0.248 mL) i 4A MS u prahu (1.00 g) u MeCN (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i zatim je rekristalizovana iz EtOAc-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.16-7.29 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).

mp 165-167 ºC

Anal. izrač. za C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Zabeleženo: C,58.38;H,5.03;N,6.96.

[0687]

Primer 202

(9R)-9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0688]

A) (9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

(9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

9-(4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (28.8 g) je odvojen pomoću preparative HPLC (kolona; CHIRALPAK AS (CC001), 50 mmID x 500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., eluent; MeCN/2-propanol=100/900) da bi se dobio (9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (13.7 g) kao bela čvrsta supstanca i (9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (11.8 g) kao bela čvrsta supstanca.

(9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

MS (ESI+), zabeleženo: 395.2.

(9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-

2

dioksid

MS (ESI+), zabeleženo: 395.2.

[0689]

B) (9R)-9-(4-hidroksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (11.8 g) i 6 M vodenog rastvora HCl (15.0 mL) u MeOH (100 mL) mešana je na 60 ºC u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, talog je sakupljen i ispran sa MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.04 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 281.0.

[0690]

C) (9R)-9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 3-hlorofenilboronske kiseline (167 mg), (9R)-9-(4-hidroksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (100 mg), diacetoksibakra (130 mg), trietilamina (0.248 mL) i 4A MS u prahu (1.50 g) u DMF (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m).

[0691]

Primer 203

(9S)-9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0692]

A) 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenol

Smeša (9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (13.7 g) i 6 M vodenog rastvora HCl (17.4 mL) u MeOH (350 mL) mešana je na 60 ºC u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, talog je sakupljen i ispran sa MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.20 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 281.0.

[0693]

B) (9S)-9-[4-(3-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (3-hlorofenil)boronske kiseline (167 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (100 mg), diacetoksibakra (130 mg), trietilamina (0.248 mL) i 4A MS u prahu (1.50 g) u DMF (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U

21

smešu je dodat NH silika gel, koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).

Anal. izrač. za C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Zabeleženo: C,58.39;H,4.91;N,7.11.

[0694]

Primer 204

8-metoksi-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0695]

A) 4-metoksi-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (122 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (33.2 mg), 4-fenoksifenilboronske kiseline (160 mg) i 3-jodo-4-metoksipiridin-2-amina (144 mg) u DME (10 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (124 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 293.1.

[0696]

B) 8-metoksi-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 4-metoksi-3-(4-fenoksifenil)piridin-2-amina (124 mg) u THF (suvi) (5 mL) je dodat u suspenziju NaH (60%, 85.0 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.133 mL) u THF (suvi) (5 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc, zatim kristalizovan iz THF-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.52-4.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz). mp 269-270 ºC

Anal. izrač. za C20H18N2O4S-0.25H2O:C,62.08;H,4.82;N,7.24. Zabeleženo: C,62.08;H,4.76;N,7.23.

[0697]

Primer 205

8-hloro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0698]

A) 4-hloro-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (122 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (33.2 mg), 4fenoksifenilboronske kiseline (160 mg) i 4-hloro-3-jodopiridin-2-amina (146 mg) u DME (10 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (111 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 297.1.

[0699]

B) 8-hloro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 4-hloro-3-(4-fenoksifenil)piridin-2-amina (124 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 84.0 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.131 mL) u THF (suvi) (5 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc, i zatim kristalizovan iz THF-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.49 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.25 (7H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz).

mp 283-284 ºC

Anal. izrač. za C19H15ClN2O3S-0.25H2O-0.25AcOEt:C,58.11;H,4.27;N,6.78.

Zabeleženo: C,58.26;H,4.08;N,6.81.

[0700]

Primer 206

7-fluoro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0701]

A) 5-fluoro-3-(4-fenoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (122 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (33.2 mg), 4-fenoksifenilboronske kiseline (160 mg) i 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (110 mg) u DME (10 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 281.1.

[0702]

B) 7-fluoro-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 5-fluoro-3-(4-fenoksifenil)piridin-2-amina (124 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 88.0 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.139 mL) in THF (suvi) (5 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc, zatim rekristalizovan iz EtOAc-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 7.00-7.12 (4H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, m).

mp 91.9-92.0 ºC

Anal. izrač. za C19H15N2O3SF-1.0H2O:C,58.75;H,4.41;N,7.21. Zabeleženo: C,58.85;H,4.05;N,6.82.

[0703]

Primer 207

7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0704]

A) 5-metil-3-(4-fenoksifenil)pirazin-2-amin

Smeša natrijum karbonata (122 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (33.2 mg), 4-fenoksifenilboronske kiseline (160 mg) i 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (108 mg) u DME (10 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 278.1.

[0705]

B) 7-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 5-metil-3-(4-fenoksifenil)pirazin-2-amina (124 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 89.0 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.140 mL) u THF (suvi) (5 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc, zatim rekristalizovan iz EtOAc-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.46-3.56 (2H, m), 4.54-4.63 (2H, m), 7.01-7.13 (4H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m).

mp 92.0-92.5 ºC.

Anal. izrač. za C19H17N3O3S-0.5H2O:C,60.62;H,4.82;N,11.16. Zabeleženo: C,60.67;H,4.61;N,10.87.

[0706]

Primer 208

9-[3-hloro-4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0707]

A) 3-(3-hloro-4-izopropoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (760 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (207 mg), 3-hloro-4-izopropoksifenilboronske kiseline (1.00 g) i 3-bromopiridin -2-amina (621 mg) u DME (10 mL) i vodi (3 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i

21

prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (770 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 264.2.

[0708]

B) 9-[3-hloro-4-(1-metiletoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Rastvor 3-(3-hloro-4-izopropoksifenil)piridin-2-amina (770 mg) u THF (suvi) (10 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 586 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.919 mL) u THF (suvi) (10 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i EtOAc i kristalizovana iz THF-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.43-3.50 (2H, m), 4.60-4.79 (3H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

mp 239-240 ºC

Anal. izrač. za C16H17N2O3SCl:C,54.46;H,4.86;N,7.94. Zabeleženo: C,54.28;H,4.86;N,7.86.

[0709]

Primer 209

9-(4-butoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0710]

A) 3-(4-butoksifenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (0.978 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.267 g), 4-butoksifenilboronske kiseline (1.16 g) i 3-bromopiridin-2-amina (0.799 g) u DME (23 mL) i vode (4.6 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.690 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 243.1.

[0711]

B) 9-(4-butoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 3-(4-butoksifenil)piridin-2-amina (690 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 569 mg) i 2-hloroetansulfonil hlorida (0.893 mL) u THF (suvi) (5 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i heksan su dodati da bi se dobio beli talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtOAc, i zatim rekristalizovan iz IPE-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (502 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).

mp 230-232 ºC

Anal. izrač. za C17H20N2O3S-0.1IPE:C,61.69;H,6.30;N,8.18. Zabeleženo: C,61.85;H,6.34;N,8.01.

[0712]

Primer 210

9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0713]

A) 3-(4-fenoksifenil)pirazin-2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.268 g) je dodat u suspenziju 3-hloropirazin-2-amina (1.00 g), 4-fenoksifenilboronske kiseline (2.15 g) i natrijum karbonata (1.64 g) u DME (37.5 mL) i vodi (7.5 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod N2u trajanju od 4 h. U reakcionu smešu je dodata voda i EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.97 g) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 264.1.

[0714]

B) 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Rastvor 3-(4-fenoksifenil)pirazin-2-amina (1.97 g) u THF (suvi) (20 mL) dodat je u suspenziju NaH (60%, 1.50 g) i 2-hloroetansulfonil hlorida (2.35 mL) u THF (suvi) (20 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 80 ºC u trajanju od 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, u smešu je dodata voda i EtOAc. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i EtOAc, i zatim rekristalizovan iz EtOH-EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.68 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.60 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m).

Anal. izrač. za C18H15N3O3S-0.5H2O:C,59.66;H,4.45;N,11.59. Zabeleženo: C,59.50;H,4.33;N,11.40.

[0715]

Primer 211

9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (96.0 mg), i platina(IV) oksida (15.0 mg) u EtOH (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h pod H2. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je, prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim rekristalizovana iz EtOAc-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.0 mg) kao beli prah.

21

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.95 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.26-3.43 (4H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.06 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m).

Anal. izrač. za C18H19N3O3S-0.2H2O:C,59.88;H,5.42;N,11.64. Zabeleženo: C,60.13;H,5.52;N,11.46.

[0716]

Primer 212

(9S)-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Primer 213

(9R)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (1.24 g), i platina(IV) oksida (124 mg) u EtOH (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 20 h pod H2. Smeša je filtrirana pomoću celita i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je odvojen pomoću SFC (kolona; CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID x 250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., eluent; CO2/MeOH = 660/340) da bi se dobila dva meterijala (vreme zadržavanja; kratko (510 mg) i vreme zadržavanja; dugo (420 mg)). Materijal (vreme zadržavanja; kratko)(510 mg) je rekristalizovan iz MeOH-IPE da bi se dobio (9S)-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (386 mg) kao bela čvrsta supstanca. Materijal (vreme zadržavanja; dugo)(420 mg) je rekristalizovan iz MeOH-EtOAc da bi se dobio (9R)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (149 mg) kao bela čvrsta supstanca.

(9S)-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.93 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.05 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m).

mp 124-125 ºC

Anal. izrač. za C18H19N3O3S-0.25H2O:C,59.73;H,5.43;N,11.61. Zabeleženo: C,59.62;H,5.57;N,11.40. (9R)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-2.94 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m).

mp 124-125 ºC

Anal. izrač. za C18H19N3O3S:C,60.49;H,5.36;N,11.76. Zabeleženo: C,60.25;H,5.56;N,11.60.

[0717]

Primer 214

4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenil trifluorometansulfonat

U suspenziju 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-

21

il]fenola (1.00 g) i kalijum karbonata (1.23 g) u DMF (suvi)(30 mL) dodat je trifluorometansulfonil hlorid (0.939 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na 0 ºC u trajanju od 5 min, zatim na sobnoj temperaturi 2 h. U smešu je dodata voda. Dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen na 60 ºC in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.27 g) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 3.23-3.34 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.72-3.95 (3H, m), 7.24-7.55 (4H, m).

Anal. izrač. za C14H15N2O5S2F3:C,40.77;H,3.67;N,6.79. Zabeleženo: C,40.85;H,3.69;N,6.72.

[0718]

Primer 215

(9S)-9-[4-(4-hloro-2-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša (4-hloro-2-metilfenil)boronske kiseline (912 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (5.00 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.82-6.96 (3H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m).

192-193 ºC

Anal. izrač. za C20H21N2O3SCl:C,59.33;H,5.23;N,6.92. Zabeleženo: C,59.09;H,5.30;N,6.67.

[0719]

Primer 216

(9S)-9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (3,4-dimetilfenil)boronske kiseline (802 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (5.00 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim reksristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (3H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.83-6.92 (3H, m), 7.09-7.21 (3H, m).

mp 170-171 ºC

21

Anal. izrač. za C21H24N2O3S-0.1H2O:C,65.29;H,6.31;N,7.25. Zabeleženo: C,65.18;H,6.29;N,7.14.

[0720]

Primer 217

(9R)-9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (4-etilfenil)boronske kiseline (1.34 g), (9R)-9-(4-hidroksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (500 mg), diacetoksibakra (648 mg), trietilamina (1.24 mL) i 4A MS u prahu (1.50 g) u DMF (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim rekristalizovana iz EtOAc-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.3, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.14-7.27 (4H, m).

mp 152-153 ºC

Anal. izrač. za C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Zabeleženo: C,65.48;H,6.30;N,7.21.

[0721]

Primer 218

(9S)-9-[4-(4-etilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (4-etilfenil)boronske kiseline (802 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (5.00 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) zatim rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (3H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 6.87-6.98 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m).

mp 156-157 ºC

Anal. izrač. za C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Zabeleženo: C,65.39;H,6.30;N,7.17.

[0722]

Primer 219

(9S)-9-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (3-metoksifenil)boronske kiseline (813 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (5.00 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj

21

temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim je rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80.0 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, d, J = 3.4 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 6.52-6.62 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.88-7.04 (2H, m), 7.11-7.37 (3H, m).

mp 139-140 ºC

Anal. izrač. za C20H22N2O4S:C,62.16;H,5.74;N,7.25. Zabeleženo: C,62.05;H,5.75;N,7.18.

[0723]

Primer 220

(9S)-9-(2’-hlorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (16.0 mg) dodat je u smešu (2-hlorofenil)boronske kiseline (76.0 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenil trifluorometansulfonata (100 mg) i natrijum karbonata (51.4 mg) u EtOH (3 mL), vodi (1.5 mL) i DMF (suvi) (2 mL). Smeša je mešana na 50 ºC pod azotom u trajanju od 19 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), rastvorena u MeCN/DMSO (4700/300 μM) i prećišćena pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran vodom u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željene frakcije su neutralizovane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc i isprane fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-THF/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.4 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.88 (3H, m), 1.93-2.19 (1H, m), 3.41-3.65 (2H, m), 3.68-4.02 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.37-7.46 (5H, m), 7.51-7.65 (1H, m). Dva pika od dva protona su sakrivena iza vode.

[0724]

Primer 221

Jedinjenje iz Primera 221 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 220.

[0725]

Primer 222

9-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0726]

A) (E)-3-(4-stirilfenil)piridin -2-amin

Pd(dppf)Cl2(0.141 g) dodat je u smešu (E)-1-bromo-4-stirilbenzena (1.00 g), kalijum acetata (1.14 g) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.03 g) u DMF (suvi) (10 mL).

21

Smeša je mešana na 90 ºC pod azotom u trajanju od 12 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz čep od celita (eluiran sa EtOAc). Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Aktivni ugljenik u prahu i silika-gel su dodati i smeša je mućkana, ultrazvučno obrađena i filtrirana kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(4-stirilfenil)-1,3,2-dioksaborolan. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.186 g) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin-2-amina (0.557 g), pripremljenog (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(4-stirilfenil)-1,3,2-dioksaborolana i natrijum karbonata (1.02 g) u DME (20 mL) i vodi (4 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Silika gel je dodat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (532 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 273.1.

[0727]

B) 9-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

2-Hloroetansulfonil hlorid (0.410 mL) je dodat u smešu NaH (60%, 390 mg) u THF (suvi) (8 mL) na 0 ºC pod protokom azota. Smeša je mešana na 0 ºC u trajanju od 5 min. Smeša (E)-3-(4-stirilfenil)piridin-2-amina (531 mg) u THF (suvi) (20 mL) je dodavana ukapavanjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom preko noći. Smeša je ugašena vodom na 0 ºC i dodati su voda, EtOAc i THF. Nerastvorljiv materijal je sakupljen filtracijom i kristalizovan iz DMSO-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg) kao neznatno bledi žuti kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 7.51-7.70 (7H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).

[0728]

Primer 223

(9S)-9-(4’-hlorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (16.0 mg) dodat je u smešu (4-hlorofenil)boronske kiseline (76.0 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenil trifluorometansulfonata (100 mg) i natrijum karbonata (51.4 mg) u EtOH (3 mL), vodi (1.5 mL) i DMF (suvi) (2 mL). Smeša je mešana na 50 ºC pod azotom u trajanju od 16 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH in EtOAc) i kristalizovana iz MeCN-THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.7 mg) kao bezbojni kristal.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.91-2.13 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.75-3.92 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).

22

Primer 224

Jedinjenje iz Primera 224 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 223.

[0730]

Primer 225

(9S)-9-(4’-hloro-3’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (16.0 mg) dodat je u smešu (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (85.0 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenil trifluorometansulfonata (100 mg) i natrijum karbonata (51.4 mg) u EtOH (3 mL), vodi (1.5 mL) i DMF (suvi) (2 mL). Smeša je mešana na 50 ºC pod azotom u trajanju od 16 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeCN/DMSO (1900/100 μM) i prečišćen pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran sa vodom u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željene frakcije su neutralizovane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc i isprane fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.00 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.39-7.53 (3H, m).

[0731]

Primer 226

(9S)-9-(3’-hloro-4’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (16 mg) dodat je u smešu (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (85 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenil trifluorometansulfonata (100 mg) i natrijum karbonata (51.4 mg) u EtOH (3 mL), vodi (1.5 mL) i DMF (suvi) (2 mL). Smeša je mešana na 50 ºC pod azotom u trajanju od 16 h. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), rastvoren u MeCN/DMSO (2500/300 μM) i prečišćen pomoću preparativne HPLC (C18, eluiran sa vodom u acetonitrilu koji sadrži 0.1% TFA). Željene frakcije su neutralizovane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc i isprane fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.86-4.03 (3H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz).

[0732]

Primer 227

(9S)-9-[4-(3,4,5-trifluorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša (3,4,5-trifluorofenil)boronske kiseline (1882 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (1000 mg), piridina (7.21 mL), cezijum karbonata (1162 mg), diacetoksibakra (1296 mg) i 4A MS u prahu (10.0 g) u MeCN (36 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (196 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.83 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.71-3.90 (3H, m), 6.95-7.13 (4H, m), 7.19-7.34 (2H, m).

mp 180-181 ºC.

Anal. izrač. za C19H17N2O3SF3:C,55.60;H,4.18;N,6.83. Zabeleženo: C,55.66;H,4.22;N,6.68.

[0733]

Primer 228

(9S)-9-[4-(4-bromofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Diacetoksibakar (648 mg) dodat je u smešu piridina (0.433 mL), (4-bromofenil)boronske kiseline (1075 mg), cezijum karbonata (581 mg) i 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg) u MeCN (35 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom (epruveta anhidrovanog kalcijum hlorida) u trajanju od 19 h. Nerastvorljivi, svetlo plavi talozi su uklonjeni filtracijom kroz čep od celita (eluiran sa EtOAc). Silika gel je dodat u filtrat i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je kristalizovan iz THF/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50.6 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.74-3.86 (3H, m), 6.94-7.04 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m).

[0734]

Primer 229

9-[4-(difluorometoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša 9-(4-hidroksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (736 mg) i N-benzil-N,N-dietiletanaminijum hlorida (59.8 mg) u THF (suvi) (20 mL) i 8N vodenom rastvoru NaOH (3.28 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom CHF2Cl preko noći.

Dodat je Et2O i vodena faza je uklonjena. Zatim je dodat EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i kristalizovan iz THF/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.5 mg) kao bezbojni kristali.

[0735]

Primer 230

9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (45 mg) 9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol/dietilamin=1000/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).

[0736]

Primer 231

9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (45 mg) 9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol/dietilamin=1000/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.73-3.93 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).

[0737]

Primer 232

9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (255 mg) 9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/metanol=770/115/115) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).

22

mp 174-176 ºC.

Anal. izrač. za C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Zabeleženo: C,56.51;H,4.59;N,6.43.

[0738]

Primer 233

9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (255 mg) 9-{4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID×250 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:ugljen dioksid/acetonitril/metanol=770/115/115) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg) sa dužim vremenom zadržavanja kao bela čvrsta supstanca. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz). mp 177-179 ºC.

Anal. izrač. za C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Zabeleženo: C,56.53;H,4.53;N,6.50.

[0739]

Primer 234

9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (45.0 mg) 9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:izopropanol/dietilamin=1000/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.0 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.66-3.93 (3H, m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz). mp 153-154 ºC.

[0740]

Primer 235

9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Racemat (45.0 mg) 9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:izopropanol/dietilamin=1000/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.0 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.95-7.12 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz). mp 154-155 ºC.

[0741]

Primer 236

(9S)-9-[4-(3-fluoro-5-metilfenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša (3-fluoro-5-metilfenil)boronske kiseline (824 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (5.0 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, zatim MeOH u EtOAc), zatim je rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (267 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.83 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.61-6.71 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.13-7.33 (2H, m).

mp 158-159 ºC

Anal. izrač. za C20H21N2O3SF:C,61.84;H,5.45;N,7.21. Zabeleženo: C,61.64;H,5.41;N,7.03.

[0742]

Primer 237

9-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 15.

[0743]

Primer 238

9-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primerima 59 i 60.

[0744]

Primer 239

9-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14.

[0745]

Primer 240

22

9-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 15.

[0746]

Primer 241

9-{[7-(2,2,2-trifluoroetoksi)naftalen-2-il]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid A) 7-[(2-aminopiridin -3-il)oksi]naftalen-2-ol

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 15, korak A.

MS (API+), zabeleženo: 253.1

[0747]

B) 3-{[7-(2,2,2-trifluoroetoksi)naftalen-2-il]oksi}piridin -2-amin

U smešu natrijum hidrida (60%, 116 mg), 7-[(2-aminopiridin -3-il)oksi]naftalen-2-ola (477 mg) i dehidratisanog THF (10 mL) dodata je smeša 2,2,2-trifluoroetil 4-metilbenzensulfonata (370 mg) i dehidratisanog THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 70 ºC tokom vikenda, dodat je DMSO (10.00 mL) i smeša je mešana na 120 ºC u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (82 mg) kao bledo-žut viskozan proizvod.

MS (API+), zabeleženo: 335.0

C) 9-{[7-(2,2,2-trifluoroetoksi)naftalen-2-il]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14, korak B.

[0748]

Primer 242

9-[4-(1-metilpropoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 66.

[0749]

Primer 243

9-[4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 66.

[0750]

Primer 244

4-[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenoksi]cikloheksanon

Smeša 9-[4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (130 mg), 1M hlorovodonične kiseline (15 mL) i dehidratisanog THF (15 mL) mešana

22

je na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (109 mg) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.

[0751]

Primer 245

9-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-7-hloro-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14, korak B.

[0752]

Primer 246

9-{4-[(6-metilpiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 76.

[0753]

Primer 247

9-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 76.

[0754]

Primer 248

9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 76.

[0755]

Primer 249

7-hloro-9-{4-[(6-metilpiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 76.

[0756]

Primer 250

9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 76.

[0757]

Primer 251

7-hloro-9-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 66.

[0758]

Primer 252

22

7-hloro-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 66.

[0759]

Primer 253

7-hloro-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 66.

[0760]

Primer 254

9-(4-{[6-(trifluorometil)piridin -3-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0761]

Primer 255

9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin -3-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0762]

Primer 256

7-hloro-9-(4-{[6-(trifluorometil)piridin -3-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0763]

Primer 257

9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0764]

Primer 258

9-(5-fenoksipiridin -2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

A) 5-bromo-2,3’-bipiridin -2’-amin

n-Butil litijum (1.6 M u heksanu, 48.3 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1,2-diamina (8.08 g) i terc-butil piridin-2-ilkarbamata (5 g) u THF (suvi) (50 mL) na -78 ºC. Smeša je mešana na 0 ºC pod N2u trajanju od 2 h. Triizopropil borat (16.95 g) je dodat u smešu na -78 ºC. Smeša je mešana na 0 ºC pod N2u trajanju od 30 min. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na 0 ºC i dodat je Et2O da bi se dobio žuti talog (11.68 g, wet). Smeša kalijum karbonata (438 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (61.0 mg), 2,5-dibromopiridina (250 mg) i taloga (250 mg) u toluenu (10 mL) i MeOH (5 mL) mešana je na 80 ºC pod N2preko noći. Dodat je

22

NH silika gel i smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg) kao žuta čvrsta supstanca.

MS (API+), zabeleženo: 250.0

[0765]

B) 9-(5-fenoksipiridin -2-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je sintetisano pomoću sledećeg postupka iz Primera 79.

[0766]

Primer 259

9-(4-{[5-(trifluorometil)piridin -3-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0767]

Primer 260

7-hloro-9-(4-{[5-(trifluorometil)piridin -3-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 79.

[0768]

Primer 261

9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (48.0 mg) je dobijeno od 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.53 (6H, m), 1.72-2.14 (8H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.82 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08-4.30 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0769]

Primer 262

9-{4-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (36.5 mg) je dobijeno od 9-{4-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m).

[0770]

Primer 263

9-[4-(piridin -2-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

22

2-Hloropiridin (0.132 mL) je dodat u rastvor 4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenola (300 mg) i kalijum karbonata (390 mg) u DMSO (6 mL). Smeša je mešana na 120 ºC pod azotom preko noći. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) i kristalizovana iz THF-IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.3 mg) kao bezbojni kristali.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.45 (2H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 6.54-6.63 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz).

[0771]

Primer 264

Jedinjenje iz Primera 264 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 88.

[0772]

Primer 265

9-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (49.7 mg) je dobijeno od 9-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.79 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0773]

Primer 266

9-{4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0774]

A) 3-(4-(2-(trifluorometil)fenoksi)fenil)piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (206 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (400 mg) i 1-jodo-2-(trifluorometil)benzena (701 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 331.0.

[0775]

B) 9-{4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.43 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.75-7.86 (2H, m).

2

Primer 267 - 269

Jedinjenja iz Primera 267 – 269 su pripremljena na isti način kao u Primeru 88.

[0777]

Primer 270

9-[4-(2-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0778]

A) 3-(4-(2-metoksifenoksi)fenil)piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (113.4 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg) i 1-jodo-2-metoksibenzena (754 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 293.3.

[0779]

B) 9-[4-(2-metoksifenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.60-4.67 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.29 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0780]

Primer 271

Jedinjenje iz Primera 271 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 88.

[0781]

Primer 272

9-[(4-ciklopentilfenoksi)metil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0782]

A) 3-((4-ciklopentilfenoksi)metil)piridin -2-amin

Diizopropilazodikarboksilat (0.714 mL) je dodat u rastvor trifenilfosfina (951 mg), (2-aminopiridin-3-il)metanola (300 mg) i 4-ciklopentilfenola (392 mg) u THF (suvi) (20 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 20 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo sa silika gelom. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (1.; NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, 2.; silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.4 mg) kao beli prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 269.1.

[0783]

B) 9-[(4-ciklopentilfenoksi)metil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

2 1

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (6H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).

[0784]

Primer 273

Jedinjenje iz Primera 273 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 186.

[0785]

Primer 274

Jedinjenje iz Primera 274 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 88.

[0786]

Primer 275

Jedinjenje iz Primera 275 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 92.

[0787]

Primer 276

9-[(3-hlorobenzil)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0788]

A) 3-(3-hlorobenziloksi)piridin -2-amin

U smešu 2-aminopiridin -3-ola (500 mg) i DMF (suvi) (15 mL) dodat je NaH (60%, 200 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Dodat je 1-(Bromometil)-3-hlorobenzen (933 mg) i smeša je mešana na istoj temperaturi 1 h. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g) kao braon čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 235.1.

[0789]

B) 9-[(3-hlorobenzil)oksi]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.47 (2H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 7.6, 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.31-7.58 (5H, m).

[0790]

Primer 277

9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]oksi}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0791]

2 2

A) 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 276.

MS (ESI+), zabeleženo: 427.1.

[0792]

B) 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]oksi}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (61.4 mg) je dobijeno od 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]oksi}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-2.05 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.02 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.77-5.03 (2H, m), 7.96-8.11 (3H, m).

[0793]

Primer 278

7-metil-9-(3-fenoksiazetidin-1-il)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0794]

A) 5-metil-3-(3-fenoksiazetidin-1-il)pirazin-2-amin

Kalijum karbonat (18.53 mg) je dodat u smešu 3-fenoksiazetidina (20 mg) i 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (25 mg) u DMF (suvi) (1 mL). Smeša je mešana na 120 ºC u trajanju od 4 h. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 257.1.

[0795]

B) 7-metil-9-(3-fenoksiazetidin-1-il)-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.12 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 4.59-4.80 (2H, m), 4.96-5.14 (1H, m), 6.78-6.90 (3H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25-7.40 (2H, m).

[0796]

Primer 279

Jedinjenje iz Primera 279 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 278.

[0797]

Primer 280

Jedinjenje iz Primera 280 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 14.

[0798]

2

Primer 281

9-(1-metil-1H-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (93.2 mg) je dobijeno od 9-(1-metil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.87 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 3.73-3.94 (6H, m), 6.36 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.27-7.39 (3H, m).

[0799]

Primer 282

Jedinjenje iz Primera 282 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 14.

[0800]

Primer 283

9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}fenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (28 mg) je dobijeno od 9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin -2-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.7 Hz).

[0801]

Primer 285

9-(1-etil-1H-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0802]

A) terc-butil 5-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-1H-indol-1-karboksilat Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14.

MS (ESI+), zabeleženo: 400.2.

[0803]

B) 9-(1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu terc-butil 5-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-1H-indol-1-karboksilata (500 mg) u THF (suvi) (80 mL) dodat je 8 M vodeni rastvor NaOH (8 mL). Smeša je mešana na 50 ºC u trajanju od 30 min. Dodat je MeOH (20 mL) i smeša je mešana na 50 ºC u trajanju od 4 h. Talog je sakupljen filtracijom i sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (324.1 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 300.1.

[0804]

2 4

C) 9-(1-etil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu 9-(1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (131 mg) u DMF (suvi) (15 mL) dodat je NaH (60%, 18.38 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na istoj temperaturi 10 min. Dodat je jodoetan (0.039 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.6 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62-4.71 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54-6.64 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz).

D) 9-(1-etil-1H-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (24.1 mg) je dobijeno od 9-(1-etil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.88 (3H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.43 (3H, m).

[0805]

Primer 286

7-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on

[0806]

A) 7-(2-aminopiridin -3-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 267.2.

[0807]

B) 7-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0808]

Primer 287

5-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-on

2

A) 5-(2-aminopiridin -3-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-on

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 253.1.

[0810]

B) 5-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-on

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0811]

Primer 288

7-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (220.1 mg) je dobijeno od 7-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.63-1.86 (3H, m), 1.88-2.05 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-3.63 (2H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 7.19-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).

[0812]

Primer 289

5-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-on

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (163.3 mg) je dobijeno od 5-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.65-1.86 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.68-4.00 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).

[0813]

Primer 290

9-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0814]

A) 9-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14.

2

MS (ESI+), zabeleženo: 327.1.

[0815]

B) 9-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (165.7 mg) je dobijeno od 9-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 6.45-6.62 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.84 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 3.0 Hz).

[0816]

Primer 291

1-[4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil]etanon

[0817]

A) 1-[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil]etanon

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 14.

MS (ESI+), zabeleženo: 303.1.

[0818]

B) 1-[4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil]etanon

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (278.6 mg) je dobijeno od 1-[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil]etanona.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.85 (3H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.74-3.96 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0819]

Primer 292

Jedinjenje iz Primera 292 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 284.

[0820]

Primer 293

9-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0821]

A) 5-bromo-1-izobutil-1H-indol

U smešu 5-bromo-1H-indola (1 g) u DMF (suvi) (10 mL) dodat je NaH (60%, 0.612 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 10 min.1-Jodo-2-metilpropan (0.587 mL) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 1 h. Dodato je još 1-jodo-2-metilpropana (0.587 mL) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 1 h. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena

2

hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (554 mg) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.04-2.27 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).

[0822]

B) 3-(1-izobutil-1H-indol-5-il)piridin -2-amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 266.2.

[0823]

C) 9-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.61-4.71 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0824]

Primer 294

9-(1-butil-1H-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (49.7 mg) je dobijeno od 9-(1-butil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.92 (3H, m), 1.17-1.31 (2H, m), 1.67-1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.77-3.91 (3H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.30-7.41 (3H, m).

[0825]

Primer 295

9-{1-[2-(4-fluorofenil)etil]-1H-indol-5-il}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U smešu cezijum karbonata (435 mg) i 9-(1H-indol-5-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (200 mg) u DMSO (5 mL) dodat je 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenzen (136 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 dan. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), koncentrovana i rastvorena u THF (suvi) (25 mL) i MeOH (25 mL). Dodat je platina (IV) oksid (46 mg) i smeša je

2

mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (1.: NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc, 2.: silika gel, eluiran sa EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.7 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.23 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87-7.14 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m).

[0826]

Primer 296

9-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (5.3 mg) je dobijeno od 9-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.62-1.87 (3H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).

[0827]

Primer 297

9-(3’-metoksibifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0828]

A) 3-(4-(1H-nafto[1,8-de][1,3,2]diazaborinin-2(3H)-il)fenil)piridin -2-amin Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57.7 mg) je dodat u suspenziju 3-bromopiridin-2-amina (432 mg), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-nafto[1,8-de][1,3,2]diazaborinina (1016 mg) i natrijum karbonat dekahidrata (1429 mg) u DME (10 mL) i vodi (2 mL) i smeša je mešana na 80 ºC pod azotom u trajanju od 3 h i na 70 ºC preko noći. Dodat je aktivni ugljenik i nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz NH-silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (397 mg) kao braon čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 337.2.

[0829]

B) 4-(2-aminopiridin -3-il)fenilboronska kiselina

6N vodeni rastvor HCl (1.1 mL) dodat je u smešu 3-(4-(1H-nafto[1,8-de][1,3,2]diazaborinin-2(3H)-il)fenil)piridin -2-amina (396 mg) u THF (suvi) (12 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, EtOAc i 2N vodeni rastvor NaOH,

2

i odvojena vodena faza je zakišeljena pomoću 6N vodenog rastvora HCl, zatim je kontrolisana pH oko 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52.4 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI+), zabeleženo: 215.1.

[0830]

C) 3-(3’-metoksibifenil-4-il)piridin -2-amin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8.49 mg) je dodat u suspenziju 1-jodo-3-metoksibenzena (68.8 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenilboronske kiseline (52.4 mg) i natrijum karbonat dekahidrata (210 mg) u DME (5 mL), vodi (1 mL) i THF (suvi) (5 mL). Smeša je mešana na 80 ºC pod azotom preko noći. Dodat je silika gel i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49.1 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 277.1.

[0831]

D) 9-(3’-metoksibifenil-4-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U suspenziju NaH (60%, 35.5 mg) u THF (suvi) (5 mL) dodat je 2-hloroetansulfonil hlorid (0.056 mL) na 0 ºC i smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Rastvor 3-(3’-metoksibifenil-4-il)piridin-2-amina (49 mg) u THF (suvi) (5 mL) je dodat na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran sa EtOAc i sušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58-4.76 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.65-7.76 (3H, m), 7.76-7.86 (1H, m).

[0832]

Primer 298

Jedinjenje iz Primera 298 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 14.

[0833]

Primer 299

9-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0834]

A) 1-(4-bromofenil)-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol

24

1-Ciklopropil-4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (1.330 g) dodat je u smešu (4-bromofenil)hidrazin hidrohlorida (1.65 g) i AcOH (10 mL). Smeša je mešana na 120 ºC u trajanju od 1 h. AcOH je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 1-(4-bromofenil)-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (2.2059 g) kao žuto ulje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.93 (2H, m), 0.93-1.15 (2H, m), 1.68-1.88 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.63 (2H, d, J = 9.1 Hz).

[0835]

B) 3-(4-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)piridin -2-amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 345.1.

[0836]

C) 9-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.95 (2H, m), 0.95-1.11 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 4.59-4.76 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.60-7.78 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0837]

Primer 300

Jedinjenje iz Primera 300 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 299.

[0838]

Primer 301

9-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (60.3 mg) je dobijeno od 9-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.93 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.68-1.91 (4H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.76-4.01 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0839]

Primer 302

9-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (176 mg) je dobijeno od 9-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.85 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.73-3.99 (3H, m), 6.76 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).

[0840]

Primer 303

9-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi)metil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (6.50 mg) je dobijeno od 9-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi)metil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.91 (6H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.57-2.80 (4H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.29-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.03-4.25 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.56-6.75 (2H, m), 6.86-7.02 (1H, m).

[0841]

Primer 304

[4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil](fenil)metanon Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (11.3 mg) je dobijeno od [4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil](fenil)metanona.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.84 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.64-7.80 (5H, m).

[0842]

Primer 305

9-{[4-(trifluorometil)fenoksi]metil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (1.40 mg) je dobijeno od 9-{[4-(trifluorometil)fenoksi]metil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.96 (2H, m), 1.97-2.22 (2H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.14-3.33 (2H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.4, 7.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0843]

Primer 306

[4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil](3-metoksifenil)metanon [0844]

A) (4-bromofenil)(3-metoksifenil)metanon

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 136, korak A.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.84 (7H, m).

B) [4-(2-aminopiridin -3-il)fenil](3-metoksifenil)metanon

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 305.1.

[0846]

C) [4-(2,2-dioksido-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil](3-metoksifenil)metanon Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.54 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.60-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.90 (6H, m).

[0847]

Primer 307

9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0848]

A) 3-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (482 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg) i 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometil)benzena (770 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 345.1.

[0849]

B) 9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.53-7.83 (5H, m).

[0850]

Primer 308

9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (187 mg) je dobijeno od 9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.86 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.69-3.92 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.16 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz).

[0851]

Primer 309

9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0852]

24

A) 3-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (456 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg) i 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benzena (770 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 345.1.

[0853]

B) 9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.47-7.66 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).

[0854]

Primer 310

9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (173 mg) je dobijeno od 9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.84-6.96 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).

[0855]

Primer 311

9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0856]

A) 3-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}piridin -2-amin

Trikalijum fosfat (3.42 g) je dodat u smešu 4-(2-aminopiridin-3-il)fenola (1.00 g) i 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzena (1.57 g) u DMSO (15 mL). Smeša je mešana na 140 ºC pod azotom u trajanju od 7 h. Dodati su voda i EtOAc i ekstrahovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Silika-gel je dodat u organski sloj i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Smeša na podlozi od silika gela je prečišćena hromatografijom na koloni (NH-silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) i koncentrovan da bi se dobio 3-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}piridin -2-amin (1.52 g) kao narandžasto ulje.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.60 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).

[0857]

B) 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz).

[0858]

Primer 312

Jedinjenje iz Primera 312 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 136.

[0859]

Primer 313

9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0860]

A) 3-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-6-iloksi)fenil]piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (295 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (500 mg) i 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurana (641 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 305.0.

[0861]

B) 9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.40-3.50 (2H, m, J = 6.4 Hz), 4.51-4.71 (4H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.3 Hz).

[0862]

Primer 314

Jedinjenje iz Primera 314 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 313.

[0863]

Primer 315

Jedinjenje iz Primera 315 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 310.

[0864]

Primer 316

Jedinjenje iz Primera 316 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 313.

[0865]

Primer 317

9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0866]

24

A) 3-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-5-metilpiridin-2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (361 mg) je dobijeno od 4-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenola (500 mg) i 4-bromo-1-fluoro-2-metoksibenzena (614 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 325.1.

[0867]

B) 9-[4-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 3.39-3.44 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 6.58 (1H, dt, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 11.2, 8.9 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s).

[0868]

Primer 318

Jedinjenje iz Primera 318 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 310.

[0869]

Primer 319

Jedinjenje iz Primera 319 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 313.

[0870]

Primer 320

Jedinjenje iz Primera 320 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 310.

[0871]

Primer 321

9-[4-(1-fenilciklobutil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0872]

A) 4-[1-(4-hidroksifenil)ciklobutil]fenil trifluorometansulfonat

Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.350 mL) dodat je u rastvor 4,4’-(ciklobutan-1,1-diil)difenola (500 mg) i piridina (0.505 mL) u MeCN (10 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min. Smeša je neutralizovana sa 1N HCl na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobio 4-[1-(4-hidroksifenil)ciklobutil]fenil trifluorometansulfonat (160 mg) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.03 (2H, m), 2.59-2.78 (4H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m).

[0873]

B) 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(1-fenilciklobutil)fenil]-1,3,2-dioksaborolan

24

Pd-C (40.0 mg) dodat je u smešu 4-[1-(4-hidroksifenil)ciklobutil]fenil trifluorometansulfonata (160 mg) u MeOH (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom 2 h. Nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz silika gel/čep od celita (eluiran sa EtOAc) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN (5 mL) i TEA (0.119 mL) i trifluorometansulfonil hlorid (0.054 mL) dodati su na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Trifluorometansulfonil hlorid (0.054 mL) i TEA (0.119 mL) dodati su na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom (epruveta anhidrovanog kalcijum hlorida) u trajanju od 1 dana. Dodat je MeOH (1 mL) i isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobio narandžasti ostatak. Ovaj materijal (153 mg) je rastvoren u DMF (suvi) (5 mL), i dodat je kalijum acetat (126 mg), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (164 mg) i Pd(dppf)Cl2(15.7 mg). Smeša je mešana na 90 ºC pod azotom u trajanju od 6 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.7 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (12H, s), 1.87-2.04 (2H, m), 2.75 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz).

[0874]

C) 9-[4-(1-fenilciklobutil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 31 i Primeru 98.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (6H, m), 2.67-2.79 (4H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m).

[0875]

Primer 322

Jedinjenje iz Primera 322 je dobijeno na isti način kao u Primeru 31 i Primeru 98.

[0876]

Primer 323

9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0877]

A) 3-(4-(4-(1,1-difluoroetil)fenoksi)fenil)piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 85, korak A, jedinjenje iz naslova (347 mg) je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)fenola (400 mg) i 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)benzena (570 mg).

MS (ESI+), zabeleženo: 327.1.

[0878]

24

B) 9-{4-[4-(1,1-difluoroetil)fenoksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H, m), 7.53-7.67 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).

[0879]

Primer 324

9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0880]

A) 3-(4-(4-metilbenzil)fenil)piridin -2-amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 275.1.

[0881]

B) 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

MS (ESI+), zabeleženo: 365.1.

[0882]

C) 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (18.4 mg) je dobijeno od 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.86-2.08 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 3.64-3.91 (5H, m), 6.91-7.20 (8H, m).

[0883]

Primer 325

9-[4-(1-metil-1-feniletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0884]

A) 4-(2-fenilpropan-2-il)fenil trifluorometansulfonat

Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (1.99 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor 4-(2-fenilpropan-2-il)fenola (1.68 g) i piridina (1.277 mL) u MeCN (10 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je ugašena 0.1 N vodenim rastvorom HCl na 0 ºC i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran kroz siliku-čep od celita (eluiran sa EtOAc) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 4-(2-fenilpropan-2-il)fenil trifluorometansulfonat (2.65 g) kao žuto ulje.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68 (6H, s), 7.11-7.25 (5H, m), 7.26-7.34 (4H, m).

[0885]

B) 3-(4-(2-fenilpropan-2-il)fenil)piridin -2-amine

24

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 289.1.

[0886]

C) 9-[4-(1-metil-1-feniletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (6H, s), 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07-7.35 (7H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.71-7.83 (1H, m).

[0887]

Primer 326

9-[4-(1-metil-1-feniletil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (214 mg) je dobijeno od 9-[4-(1-metil-1-feniletil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 1.87-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 7.03-7.20 (5H, m), 7.20-7.33 (4H, m).

[0888]

Primer 328

9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid [0889]

A) 3-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]piridin -2-amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 297.0.

[0890]

B) 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.52 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.69-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz).

C) 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (2.7 mg) je dobijeno od 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.84 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz).

[0891]

Primer 329

Jedinjenje iz Primera 329 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 325.

[0892]

24

Primer 330

9-{4-[1-metil-1-(4-metilfenil)etil]fenil}-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 98, jedinjenje iz naslova (63.5 mg) je dobijeno od 9-{4-[1-metil-1-(4-metilfenil)etil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (6H, s), 1.65-1.78 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m, J = 4.1 Hz), 3.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.75-3.88 (2H, m), 7.03-7.16 (8H, m).

[0893]

Primer 331

9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0894]

A) 3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)piridin -2-amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 101, korak A.

MS (ESI+), zabeleženo: 235.1.

[0895]

B) 9-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Jedinjenje iz naslova je dobijeno na isti način kao u Primeru 85, korak B.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.56-7.69 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).

[0896]

Primer 332

Jedinjenje iz Primera 332 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 186.

[0897]

Primer 333 - 337

Jedinjenja iz Primera 333 – 337 su proizvedena na isti način kao u Primeru 67.

[0898]

Primer 338

(9S)-8-metil-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (9S)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (129 mg), kalijum karbonata (100 mg) i jodometana (0.022 mL) u DMF (4 mL) je mešana na 0 ºC do sobne temperature u trajanju od 20 h. U reakcionu smešu je dodat NH silika gel, isparavana je i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu, zatim 20% MeOH u EtOAc), zatim preparativnom HPLC (C18, MeCN u H2O sa 0.1% TFA). Kombinovane sakupljene frakcije su koncentrovane in vacuo. U dobijeni vodeni rastvor je dodat NaHCO3i NaCl,

2

zatim je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski sloj je kombinovan, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc - IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 3.96 (1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).

[0899]

Primer 339

Jedinjenje iz Primera 339 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 338.

[0900]

Primer 340

(9S)-8-acetil-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Smeša (9S)-9-(4-fenoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (129 mg), trietilamina (0.100 mL) i acetil hlorida (0.026 mL) u THF (4 mL) je mešana na 0 ºC do sobne temperature u trajanju od 20 h. U reakcionu smešu je dodata voda i talog je filtriran. Sakupljena čvrsta supstanca je prečišćena rekristalizacijom iz MeOH – EtOAc, zatim preparativnom HPLC (C18, MeCN u H2O sa 10 mM NH4HCO3). Kombinovane sakupljene frakcije su koncentrovane in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz EtOAc - IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.14 (3H, m), 3.34-3.69 (5H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.96-7.08 (4H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.30-7.47 (4H, m).

[0901]

Primer 341

Jedinjenje iz Primera 341 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 340.

[0902]

Primer 342

Jedinjenje iz Primera 342 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0903]

Primer 343

Jedinjenje iz Primera 343 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 14 i Primeru 98.

[0904]

Primer 344

Jedinjenje iz Primera 344 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 14.

[0905]

Primer 345

2 1

Jedinjenje iz Primera 345 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0906]

Primer 346

9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid hidrohlorid

[0907]

A) terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksid

Suspenzija 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida (1.13 g) i di-terc-butil dikarbonata (1.59 mL) u THF (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovana je in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.45 g) kao bezbojni amorfni prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 460.2.

B) terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksid

Suspenzija terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksida (0.71 g), jodometana (0.115 mL) i NaH (60%, 93 mg) u DMF (16 mL) je mešana na 0 ºC do sobne temperature preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i vodom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu). Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg) kao bela čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 474.2.

C) 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid hidrohlorid

Suspenzija terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksida (150 mg) i 4 N HCl/EtOAc (5 mL) u EtOAc (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je rekristalizovan iz MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.92-3.21 (1H, m), 3.28-4.25 (7H, m), 7.31-7.85 (8H, m), 10.77 (2H, brs).

[0908]

Primer 347

2 2

Jedinjenje iz Primera 347 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0909]

Primer 348

9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-<2>H)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid hidrohlorid

[0910]

A) terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-<2>H)-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksid

Suspenzija NaH (60%, 35 mg) i terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksida (200 mg) u DMF (3 mL) mešana je na 0ºC u trajanju od 0.5 h. U reakcionu smešu dodat je D2O (3.0 mL) i smeša je mešana na 0ºC do sobne temperature preko noći. U smešu je dodata voda i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i vodom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg) kao bezbojni amorfni prah.

MS (ESI+), zabeleženo: 461.2.

[0911]

B) 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-<2>H)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid hidrohlorid

Suspenzija terc-butil 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-<2>H)-3,4,6,7-tetrahidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-8(9H)-karboksilat 2,2-dioksida (95 mg) i 4N HCl/EtOAc (1 mL) u EtOAc (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je rekristalizovan iz EtOAc-EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.52 (4H, m), 3.64-4.04 (4H, m), 7.31-7.81 (8H, m), 9.20-10.64 (2H, m).

[0912]

Primer 349

9-(3-fluoro-4-propoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

[0913]

A) 3-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)piridin -2-amin

Smeša natrijum karbonata (7.18 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (1.957 g), 4-(benziloksi)-3-fluorofenilboronske kiseline (10 g) i 3-bromopiridin-2-amina (5.86 g) u DME (120 mL) i vodi (24 mL) mešana je na 80 ºC preko noći. U smešu je dodat silika gel, koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiran sa EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.97 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

2

MS (ESI+), zabeleženo: 295.1.

[0914]

B) 4-(2-aminopiridin -3-il)-2-fluorofenol

Smeša 3-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)piridin-2-amina (8.5 g) i platina (IV) oksida (400 mg) u EtOH (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom tokom vikenda. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.20 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

MS (ESI+), zabeleženo: 205.0.

[0915]

C) 3-(3-fluoro-4-propoksifenil)piridin -2-amin

Na isti način kao u Primeru 67, jedinjenje iz naslova je dobijeno od 4-(2-aminopiridin -3-il)-2-fluorofenol and 1-jodopropana.

MS (ESI+), zabeleženo: 261.1.

[0916]

D) 9-(3-fluoro-4-propoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Na isti način kao u Primeru 14, korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno od 3-(3-fluoro-4-propoksifenil)piridin-2-amina.

[0917]

Primer 350

Jedinjenje iz Primera 350 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0918]

Primer 351

Jedinjenje iz Primera 351 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 349.

[0919]

Primer 352

Jedinjenje iz Primera 352 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0920]

Primer 353

Jedinjenje iz Primera 353 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 349.

[0921]

Primer 354

Jedinjenje iz Primera 354 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 76.

[0922]

Primer 355

2 4

Jedinjenje iz Primera 355 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 67.

[0923]

Primer 356

Jedinjenje iz Primera 356 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0924]

Primer 357

Jedinjenje iz Primera 357 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 203.

[0925]

Primer 358

Jedinjenje iz Primera 358 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 98.

[0926]

Primer 359

Jedinjenje iz Primera 359 je proizvedeno na isti način kao u Primeru 214.

[0927]

Primer 360

9-(2,4-dihlorofenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U 9-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (26 mg) dodati su rastvor 2,4-dihlorofenilboronske kiseline (38 mg) u etanolu (0.5 mL), toluen (0.5 mL), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (11 mg) i cezijum karbonat (98 mg) ismeša je mešana na 100 ºC preko noći. U reakcioni rastvor su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (1 mL) i etil acetat (3 mL) i smeša je mešana. Organski sloj je propušten kroz fazni separacioni filter i rastvarač je isparavan iz odvojenog rastvora pomoću aparata koji produvava vazduh. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: acetonitril/10 mM vodeni rastvor amonijum acetata) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.7 mg).

MS (ESI+): [M+H]+ 329.

[0928]

Primeri 361 - 398, 400 - 403, 405 - 412, 414 - 432

Jedinjenja iz Primera 361 - 398, 400 - 403, 405 - 412, 414 – 432 su proizvedena na isti način kao u Primeru 360.

[0929]

Primer 433

9-[4-(2-hlorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

U 4-(2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (28 mg) dodati su rastvor 2-hlorofenilboronske kiseline (47 mg) u acetonitrilu (1 mL), piridin (0.2 mL), cezijum karbonat (32 mg) i bakar (II) acetat (36 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko

2

noći.

U reakcioni rastvor dodati su vodeni rastvor amonijum hlorida (1 mL) i etil acetat (3 mL) i smeša je mešana. Organski sloj je propušten kroz fazni separacioni filter i rastvarač je isparavan iz odvojenog rastvora pomoću aparata koji produvava vazduh. Ostatak j prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: acetonitril/10 mM vodeni trastvor amonijum acetata) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.1 mg).

MS (ESI+): [M+H]+ 391.

[0930]

Primer 434 - 456

Jedinjenja iz Primera 434 – 456 su proizvedena na isti način kao u Primeru 433.

[0931]

Primer 457

(9S)-9-[4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Smeša (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (933 mg), 4-[(9S)-2,2-dioksido-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin-9-il]fenola (500 mg), piridina (3.60 mL), cezijum karbonata (581 mg), diacetoksibakra (648 mg) i 4A MS u prahu (4 g) u MeCN (18 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. U smešu je dodat NH silika gel, koncentrovana je in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni (NH silika gel, eluiran sa MeOH u EtOAc), zatim je rekristalizovana iz EtOAc-THF/IPE da bi se dobio (9S)-9-[4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid (290.6 mg) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.85 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m, J = 6.0 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.71-3.91 (3H, m), 6.94-7.10 (3H, m), 7.18-7.34 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 9.1 Hz).

mp 154-156 ºC.

Anal. izrač. za C19H18N2O3SClF:C,55.81;H,4.44;N,6.85. Zabeleženo: C,55.83;H,4.43;N,6.68.

[0932]

Primer 458 - 460

Jedinjenja iz Primera 458 – 460 su proizvedena na isti način kao u Primeru 433.

[0933]

Primer 461

9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (67.7 mg) 9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna

2

faza:metanol 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.4 mg) sa kraćim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.70-3.97 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz).2H pik je sakriven iza vode.

mp 153-154 ºC.

[0934]

Primer 462

9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid Racemat (67.7 mg) 9-[(7-metoksinaftalen-2-il)oksi]-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksida je odvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedena od strane DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., pokretna faza:metanol 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.5 mg) sa dužim vremenom zadržavanja. Kristalizacija iz THF i diizopropil etra dala je belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (1H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.73-3.91 (5H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz).2H pik je sakriven iza vode.

mp 154-155 ºC.

Jedinjenja iz Primera 59 - 283, 285 - 326, 328 - 398, 400 - 403, 405 - 412 i 414 - 462 su prikazana u sledećim Tabelama. U Tabelama, MS označava zabeleženo.

U strukturnim formulama u Tabelama, naznaka atoma vodonika vezanog za atom azota može biti izostavljena.

2

Tabela 8

2 Tabela 9

2 Tabela 10

2 Tabela 11

21 Tabela 12

22

2 Tabela 13

24

2 Tabela 14

2

2 Tabela 15

2 Tabela 16

2

2

Tabela 17

21

22

Tabela 18

2 O

9-(4-propoksifenil)-3,4,6,7,8,9-heksahidropirido[2,1- H3 C O N SO

c][ N 323.1 1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

2 4

Tabela 19

2 Tabela 20

2 Tabela 21

2 Tabela 22

2 Tabela 23

2 Tabela 24

2 Tabela 25

21 Tabela 26

22 Tabela 27

2

24 Tabela 28

2

2 Tabela 29

2 Tabela 30

2 Tabela 31

2 Tabela 32

2 Tabela 33

21 Tabela 34

22 Tabela 35

2 Tabela 36

24 Tabela 37

2 Tabela 38

2 Tabela 39

2

2 Tabela 40

2 (9S)-9-[4-(3,4-difluorofenoksi)fenil]-3,4,6,7,8,9- F F

O393.1 heksahidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid

Tabela 41

Eksperimentalni Primer 1

(1) Konstrukcija ekspresionog gena

Humana GluR1 flip cDNK je amplifikovana pomoću PCR-a upotrebom „forward“ prajmera ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC (SEQ ID NO: 1) i reverznog prajmera CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2) veštački sintetisanog upotrebom cDNK poreklom iz humanog mozga (BD Bio science) kao obrasca. Amplifikovani proizvod je digestiran sa restrikcionim enzimima EcoRI, NotI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) i ugrađen u isto mesto pcDNA3.1(+) (Invitrogen) da bi se konstruisao pcDNA3.1(+)/humani GluR1 flip gen. cDNK humanog stargazina je amplifikovana pomoću PCR-a upotrebom „forward“ prajmera GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) i reverznog prajmera GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4) veštački sintetisanog upotrebom cDNK humanog hipokampusa kao obrasca. Amplifikovani proizvod je digestiran sa restrikcionim enzimima XhoI, BamHI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) i ugrađen u isto mesto pcDNA3.1(-) (Invitrogen) da bi se konstruisao pcDNA3.1 Zeo(-)/gen za humani stargazin.

(2) Konstrukcija ćelije koja eksprimira GluR1 flip/stargazin

CHO-K1 ćelije pasažirane u medijumu kulture (Ham-ov F12 medijum (Invitrogen) u koji je dodat 10% inaktivirani fetusni teleći serum (Morgate) i penicilin, streptomicin (Invitrogen)) odvojene su sa 0.05% tripsinom, 0.53 mM EDTA (Invitrogen) razblaženim sa D-PBS(-). Odvojene ćelije su suspendovane u medijumu kulture i izolovane centrifugiranjem na 1,000 rpm. Izolovane ćelije su suspendovane ponovo u D-PBS(-) i dodate u 0.4 cm elektroporacionu kivetu (BioRad). Dodati su pcDNA3.1(+)/humani GluR1 flip gen (5 μg) i pcDNA3.1 Zeo(-)/gen za humani stargazin (15 μg) i smeša je uvedena u CHO-K1 ćelije upotrebom Gene Pulser II (BioRad) pod uslovima od 950 μFd, 250 mV. Uvedene ćelije su kultivisane preko noći u medijumu kulture i sledećeg dana, postavljene u 96-komornu ploču na 250 ćelija/komorici upotrebom selekcionog medijuma (medijum kulture kome

1

je dodat Zeocin (Invitrogen) do 250 μg/mL). Klonovi koji pokazuju rezistenciju na lek su selekcionisani i klonovi koji eksprimiraju GluR1 flip/stargazin su selekcionisani pomoću postupka analize upotrebom influksa kalcijuma kao indeksa kao što je prikazano u daljem tekstu.

(3) Postupak merenja aktivnosti pojačanja funkcije AMPA receptora jedinjenja upotrebom influksa kalcijuma kao indeksa

Ćelije koje eksprimiraju CHO-K1/GluR1 flip/stargazin su postavljene na 96-komornu crnu ploču sa providnim dnom (Costar) u 2×10<4>ćelija/komorici i kultivisane u CO2inkubatoru na 37 ºC (SANYO Electric Co., Ltd.) u trajanju od 2 dana. Medijum u ćelijskoj ploči je uklonjen i pufer za analizu A (D-MEM (Invitrogen), 0.1% BSA (Serogical Protein), 20 mM HEPES (Invitrogen)) je dodat u 50 μL/komorici. Indikator kalcijuma (Calcium 4 Assay Kit, Invitrogen) u koji je dodat 2.5 mM probenecid (Invitrogen) dodat je u 50 μL/komorici i komorica je ostavljena da odstoji u CO2inkubatoru na 37 ºC u trajanju od 1 h. Ćelijska ploča je postavljena u CellLux (PerkinElmer), dodata je smeša (50 μL) 9 mM glutaminske kiseline razblažene puferom za analizu B (HBSS (Invitrogen), 0.1% BSA, 20 mM HEPES) (finalne koncentracije 3 mM) i test jedinjenja (koncentracija test jedinjenja 30 μM) i merena je količina promene u nivou fluorescencije za 3 min. U definiciji ovde, količina promene u nivou fluorescencije komorice u koju je dodata glutaminska kiselina u finalnoj koncentraciji od 3 mM i 300 μM ciklotiazida (TOCRIS) je 100%, količina promene u nivou fluorescencije komorice u koju je dodata samo glutaminska kiselina u finalnoj koncentraciji 3 mM je 0% i aktivnost jedinjenja je izračunata prema sledećoj formuli.

Aktivnost (%)=(X-C)/(T-C) x 100

T: količina promene u nivou fluorescencije komorice u koju je dodata glutaminska kiselina u finalnoj koncentraciji 3 mM i 300 μM ciklotiazida

C: količina promene u nivou fluorescencije komorice u koju je dodata samo glutaminska kiselina u finalnoj koncentraciji 3 mM

X: količina promene u nivou fluorescencije komorice u koju je dodato test jedinjenje

[0935]

Rezultati su prikazani u sledećim Tabelama.

2

Tabela 42

4 Tabela 43

Tabela 44

Tabela 45

1 Tabela 46

11

[0936]

Eksperimentalni Primer 2

(1) životinje

Mužjaci ICR miševa su nabavljeni od CLEA Japan, Inc (Japan). Posle dolaska u vivarijum, životinje su ostavljene minimalno 1 nedelju da se aklimatizuju. One su smeštene pod ciklus 12:12-h svetlosti/mraka u laboratoriji sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću i dozvoljena je im je hrana i voda ad libitum.

(2) primena leka

Test jedinjenje je suspendovano u 0.5% metilcelulozi u destilovanoj vodi i oralno je primenjeno (p.o.). Metamfetamin (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) je rastvoren u fiziološkom rastvoru i subkutano primenjen (s.c.). Svi lekovi su dozirani u zapremini od 10 mL/kg telesne težine za miša.

(3) inhibicija hiperlokomocije indukovane metamfetaminom (MAP)

Široko korišćeni životinjski modeli psihoze bili su mera stepena hiperlokomocije indukovane psihostimulantima (npr., amfetaminom, kokainom, metamfetaminom, MK-801 i fenciklidinom) kod glodara (Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). 4 jedinjenja (A, B, C, D) su testirana za njihovu sposobnost da antagonizuju hiperlokomociju indukovanu sa MAP kod miševa. Mužjaci ICR miševa su nastanjeni u lokomotorne komore sa infracrvenim senzorima (BrainScienceIdea Co., Ltd. Japan) do eksperimenta. Posle habituacije, životinje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjima (10 mg/kg, p.o.) i MAP (2 mg/kg, s.c.) je primenjen 60 min kasnije. Lokomotorne aktivnosti su merene i akumulirane vrednosti (120 min posle primene MAP) su izračunate u svakoj grupi tretmana. Svi podaci su predstavljeni kao srednje vrednosti plus standardne greške srednjih vrednosti (n=3-9) i analizirani upotrebom Student-ovog t-testa sa značajnošću podešenom na *P < 0.01 i *P < 0.001 ili Welch-ovog t-testa sa značajnošću podešenom na<$>P < 0.05,<$$>P < 0.01 i<$$$>P < 0.001.

Jedinjenje A je 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid, jedinjenje B je 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid, jedinjenje C je 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid i jedinjenje D je 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid.

Grafikoni sa Sl.1 pokazuju inhibiciju hiperlokomocije indukovane metamfetaminom (MAP) pomoću jedinjenja A, B, C i D. Njihovom primenom 60 min pre MAP (2 mg/kg, s.c.) tretmana,

12

jedinjenje A, B, C i D proizveli su značajnu inhibiciju hiperlokomocije indukovane sa MAP (0-120 min).

[Industrijska primenljivost]

[0938]

Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost pojačanja funkcije AMPA receptora i korisno je kao profilaktički ili terapeutski lek za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) i slično.

Ova prijava je zasnovana na patentnoj prijavi br.2010-179577 podnetoj u Japanu.

[slobodan tekst listinga sekvenci]

[0939]

SEQ ID NO: 1 je „forward“ prajmer za GluR1 flip cDNK.

SEQ ID NO: 2 je reverzni prajmer za GluR1 flip cDNK.

SEQ ID NO: 3 je „forward“ prajmer za cDNK stargazina.

SEQ ID NO: 4 je reverzni prajmer za cDNK stargazina.

1

14

1

Claims (27)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):

   gde prsten A i prsten B su svaki izborno supstituisan 6-člani prsten, prsten B ima, kao atom koji čini prsten pored atoma ugljenika, jedan atom azota i izborno dodatno ima 1 do 3 atoma azota, prsten D je izborno supstituisan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan aromatičan ugljovodonični prsten ili izborno supstituisan aromatičan heterociklus, W je izborno supstituisan -CH2-CH2-, ili izborno supstituisan –CH=CH-, L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen, i n je 0, 1 ili 2, ili njegova so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što W je izborno supstituisan -CH2-CH2-, i n je 2, ili njegova so.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

   je

   prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena; hidroksi; C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena; C1-6alkoksi; i C1-6alkil-karbonila, ili njegova so.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što L je veza, ili jegova so.
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten D je izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan nearomatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani aromatičan ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 6-14-člani nearomatični ugljovodonični prsten, izborno supstituisan 5-6-člani monocikličan aromatičan heterociklus, izborno supstituisan 3-8-člani monocikličan nearomatičan heterociklus, izborno supstituisan 8-14-člani kondenzovan aromatičan heterociklus ili izborno supstituisan 6-14-člani kondenzovan nearomatičan heterociklus ili njegova so.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten D je izborno supstituisan C3-7cikloalkan, izborno supstituisan C6-14aren, izborno supstituisan dihidronaftalen, izborno supstituisan tetrahidronaftalen, izborno supstituisan dihidroinden, izborno supstituisan tiofen, izborno supstituisan azetidin, izborno supstituisan piperidin, izborno supstituisan furan, izborno supstituisan piridin, izborno supstituisan pirazol, izborno supstituisan 1,2,4-oksadiazol, izborno supstituisan dihidrobenzodioksin, 1 izborno supstituisan dihidrobenzofuran, izborno supstituisan benzodioksol, izborno supstituisan benzofuran, izborno supstituisan indol, izborno supstituisan hinolin, izborno supstituisan benzimidazol, izborno supstituisan benzotiazol, izborno supstituisan indazol ili izborno supstituisan dibenzotiofen, ili njegova so.
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) cijano; (3) hidroksi; (4) okso; (5) C1-6alkila izborno supstituisanog sa supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog sa supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila; (6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom; (7) C1-6alkil-karbonila; (8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi; (9) C2-6alkenila supstituisanog sa fenilom; (10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi; (11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog sa atomom halogena i C3-7cikloalkila; (12) pirolidina; (13) dihidrobenzofurana; (14) morfolina; (15) oksetana supstituisanog atomom halogena; 1 (16) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom; (17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena; (18) di-C1-6alkilkarbamoila; (19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana; (20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkil, okso i li C2-6alkilendioksi; (22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkilom; (23) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog sa atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog sa atomom halogena; (24) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena; (25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom; (26) tetrahidrofuraniloksi; (27) tetrahidropiraniloksi; i (28) dihidrobenzofuraniloksi, ili njegova so.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 – 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) cijano; (3) hidroksi; (4) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila; (5) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom; (6) C1-6alkil-karbonila; (7) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi; (8) C2-6alkenila supstituisanog fenilom; (9) fenila izborno supstituisan atomom halogena ili C1-6alkilom; (10) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila; (11) pirolidina; 1 (12) dihidrobenzofurana; (13) morfolina; (14) oksetana supstituisanog atomom halogena; (15) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom; (16) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena; (17) di-C1-6alkilkarbamoila; (18) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana; (19) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (20) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkil, okso ili C2-6alkilendioksi; (21) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog sa C1-6alkilom; (22) feniloksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena; (23) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanim atomom halogena; (24) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom; (25) tetrahidrofuraniloksi; (26) tetrahidropiraniloksi; i (27) dihidrobenzofuraniloksi, ili njegova so.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

   prsten B je izborno supstituisan supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena; 2 hidroksi; C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena; C1-6alkoksi; i C1-6alkil-karbonila, prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, svaki izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) cijano; (3) hidroksi; (4) okso; (5) izborno supstituisanog C1-6alkila; (6) izborno supstituisanog C3-7cikloalkila; (7) supstituisanog karbonila; (8) supstituisanog C2-6alkenila; (9) izborno supstituisanog C6-14arila; (10) izborno supstituisanog C7-16aralkila; (11) izborno supstituisanog pirazola (12) pirolidina; (13) dihidrobenzofurana; (14) morfolina; (15) supstituisanog oksetana; (16) supstituisanog sulfanila; (17) supstituisanog C1-6alkilsulfoniloksi; (18) di-C1-6alkil-karbamoila; (19) supstituisanog dioksaborolana; (20) izborno supstituisanog C1-6alkoksi; (21) C3-7cikloalkiloksi; (22) izborno supstituisanog C3-7cikloalkeniloksi; (23) izborno supstituisanog C6-14ariloksi; (24) izborno supstituisanog C7-16aralkiloksi; (25) izborno supstituisanog piridiloksi; (26) supstituisanog sililoksi; (27) tetrahidrofuraniloksi; 21 (28) tetrahidropiraniloksi; i (29) dihidrobenzofuraniloksi, i L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen, ili njegova so.
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

    prsten B je izborno supstituisan supstituentom izabranim od atoma halogena; hidroksi; C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena; C1-6alkoksi; i C1-6alkil-karbonila, prsten D je C3-7cikloalkan, C6-14aren, dihidronaftalen, tetrahidronaftalen, dihidroinden, tiofen, azetidin, piperidin, furan, piridin, pirazol, 1,2,4-oksadiazol, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzofuran, benzodioksol, benzofuran, indol, hinolin, benzimidazol, benzotiazol, indazol ili dibenzotiofen, izborno supstituisan sa 1 – 4 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) cijano; (3) hidroksi; (4) okso; (5) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od 1) atoma halogena, 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena i C1-6alkila i 3) C1-6alkoksikarbonila; (6) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom; 22 (7) C1-6alkil-karbonila; (8) fenil-karbonila izborno supstituisanog sa C1-6alkoksi; (9) C2-6alkenila supstituisanog fenilom; (10) fenila izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkila, C3-7cikloalkila i C1-6alkoksi; (11) pirazola izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C3-7cikloalkila; (12) pirolidina; (13) dihidrobenzofurana; (14) morfolina; (15) oksetana supstituisanog atomom halogena; (16) sulfanila supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom; (17) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena; (18) di-C1-6alkilkarbamoila; (19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana; (20) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila izborno supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (21) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom, okso ili C2-6alkilendioksi; (22) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom; (23) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi izborno supstituisanog atomom halogena; (24) piridiloksi izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom izborno supstituisanog atomom halogena; (25) sililoksi supstituisanog C1-6alkilom; (26) tetrahidrofuraniloksi; (27) tetrahidropiraniloksi; i (28) dihidrobenzofuraniloksi, L je veza, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6alkilen, C2-6alkenilen ili C2-6alkinilen, ili njegova so.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što delimična strukturna formula predstavljena formulom (I): 2

    prsten B je izborno supstituisan supstituentom izabranim od atoma halogena, hidroksi, C1-6alkila i C1-6alkoksi, prsten D je C3-7cikloalkan, benzen, naftalen, piridin ili tiofen izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) hidroksi; (3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom izabranim od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom izabranim od atoma halogena i C1-6alkila; (4) C3-7cikloalkila; (5) fenil-karbonila; (6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom; (7) fenila izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkila; (8) pirolidina; (9) dihidrobenzofurana; (10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena; (11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom; (13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom; (14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi; (15) piridiloksi supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkila supstituisanog atomom halogena; (16) tetrahidrofuraniloksi; (17) tetrahidropiraniloksi; i (18) dihidrobenzofuraniloksi, i L je veza, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6alkilen ili C2-6alkinilen, 24 ili njegova so.
12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što delimična strukturna formula predstavljena formulom (I):

    , prsten B je izborno supstituisan C1-6alkilom, prsten D je benzen izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena; (2) hidroksi; (3) C1-6alkila izborno supstituisanog supstituentom izabranim od 1) atoma halogena i 2) fenila izborno supstituisanog supstituentom izabranim od atoma halogena i C1-6alkila; (4) C3-7cikloalkila izborno supstituisanog C1-6alkoksikarbonilom ili fenilom; (5) fenil-karbonila; (6) C2-6alkenila supstituisanog fenilom; (7) fenila izborno supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom; (8) pirolidina; (9) dihidrobenzofurana; (10) C1-6alkilsulfoniloksi supstituisanog atomom halogena; (11) C1-6alkoksi izborno supstituisanog supstituentom izabranim od atoma halogena, C3-7cikloalkila, fenila supstituisanog atomom halogena, tetrahidrofurana i tetrahidropirana; (12) C3-7cikloalkiloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom; (13) C3-7cikloalkeniloksi izborno supstituisanog C1-6alkilom; (14) feniloksi izborno supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkila izborno supstituisanog atomom halogena i C1-6alkoksi; (15) piridiloksi supstituisanog atomom halogena ili C1-6alkilom supstituisanim atomom halogena; (16) tetrahidrofuraniloksi; 2 (17) tetrahidropiraniloksi; i (18) dihidrobenzofuraniloksi, i L je veza, ili njegova so.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-(4-fenoksifenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-7-metil-3,4-dihidropirazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(3,4-dimetilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-[4-(3-metilfenoksi)fenil]-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 7-hloro-9-{4-[(5-hloropiridin -2-il)oksi]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 7-hloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin -4-il]oksi}fenil)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so. 2
23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,2,4]tiadiazin 2,2-dioksid ili njegova so.
24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23 ili njegova so, za upotrebu kao lek.
25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 24, koje je potencijator AMPA receptora.
26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 24, koje je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest, stres insomniju, sindrom apneje pri spavanju ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti.
27. 27. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23 ili njegove soli za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog leka za depresiju, šizofreniju, Alzheimer-ovu bolest, stres insomniju, sindrom apneje pri spavanju ili poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti. 2