[go: up one dir, main page]

RS60099B1 - Jedinjenja i kompozicije sa nokdaun efektom ili aktivnošću inhibicije hranjenja krvlju kod štetnih insekata - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije sa nokdaun efektom ili aktivnošću inhibicije hranjenja krvlju kod štetnih insekata

Info

Publication number
RS60099B1
RS60099B1 RS20200383A RSP20200383A RS60099B1 RS 60099 B1 RS60099 B1 RS 60099B1 RS 20200383 A RS20200383 A RS 20200383A RS P20200383 A RSP20200383 A RS P20200383A RS 60099 B1 RS60099 B1 RS 60099B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
alkyl
methyl
pyridine
aryl
Prior art date
Application number
RS20200383A
Other languages
English (en)
Inventor
Ottmar Franz Hueter
Mark Hoppe
Peter Maienfisch
Philip Wege
Thomas Pitterna
Manfred Boeger
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations Ag filed Critical Syngenta Participations Ag
Publication of RS60099B1 publication Critical patent/RS60099B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/88—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
    • A01M1/00—Stationary means for catching or killing insects
    • A01M1/20—Poisoning, narcotising, or burning insects
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
    • A01M7/00—Special adaptations or arrangements of liquid-spraying apparatus for purposes covered by this subclass
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/34—Shaped forms, e.g. sheets, not provided for in any other sub-group of this main group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds
    • A01N57/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds containing heterocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
    • D06M13/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment
    • D06M13/322—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment with compounds containing nitrogen
    • D06M13/35—Heterocyclic compounds
    • D06M13/355—Heterocyclic compounds having six-membered heterocyclic rings
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
    • D06M13/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment
    • D06M13/322—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment with compounds containing nitrogen
    • D06M13/402—Amides imides, sulfamic acids
    • D06M13/408—Acylated amines containing fluorine atoms; Amides of perfluoro carboxylic acids
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
    • D06M16/00—Biochemical treatment of fibres, threads, yarns, fabrics, or fibrous goods made from such materials, e.g. enzymatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUPSTITUISANI PIRAZOLI KAO INHIBITORI p38 KINAZE
Unakrsna referenca za ovu prijavu
Ova prijava zahteva prednost od U.S. Privremene Prijave Serijski Br. 60/047,570 prijavljene 22. maja 1997.
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na novu grupu pirazolskih jedinjenja, smeša i metoda za lečenje poremećaja posredovanih p38 kinazom.
Osnova pronalaska
Protein kinaze aktivirane mitogenom (MAP) su porodica prolin usmercnih scrin/trconin kinaza, koje aktiviraju svoje supstrate dvostrukom fosforilacijom. Kinaze su aktivirane raznolikim signalima, uključujući nutritivni i osmotski stres, UV svetlost, faktore rasta, endotoksin i infamatorne citokine. Grupa p38 MAP kinaza je MAP porodica različitih izoformi, koje obuhvataju p38a, p38{3 i p38y i odgovorna je za faktore fosforilacije i aktiviranja transkripcije (npr. ATF2, CHOP i MEF2C) isto tako kao i druge kinaze (npr. MAPKAP-2 i MAPKAP-3). Izoforme p38 su aktivirane bakterijskim lipopolisaharidom, fizičkim i hemijskim stresom i pro-inflanmtornrm ritokinirna, uključujući faktor nekroze tumora (TNF-a) i mterleukin-1 (EL-1). Proizvodi fosforilacije p38 posreduju produkciju inflamatornih citokina, uključujući TNF i IL-1, i ciklooksigenazu-2.
TNF-a jc citokin prvenstveno proizveden od strane aktiviranih monocita i makrofaga. Prekomerna i neregulisana proizvodnja TNF je upletena u posredovanje brojnih bolesti. Nedavne studije nagoveStavaju daTNFima ulogu uzročnika u patogenezi reumatoidnog artritisa. Dodatne studije pokazuju da inhibicijaTNF-a ima Široku primenu u tretmanu upale, inflamatorne bolesti creva, multiple skleroze i astme.
TNF je, takodc, upleten u virusnc infekcije, kao što su, između ostalih, HTV, virus gripa i herpes virus, uključujući herpes simpleks virus tip-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tip-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varičcla-zoster virus (VZV), ? Epstein-Barr-ov virus, humani herpesvirus-6 (HHV-6), humani hcrpcsvirus-7 (HHV-7), humani hcrpcsvirus-8 (HHV-8), pseudorabies i rinotraheitis. IL-8 je drugi" pro-inflamatorni citokin, koga proizvode mono-nuklearne ćehje, fibroblasti, endotelne ćelije i keratinociti, a povezan je sa stanjima, koja uključuju inlfamaciju.
IL—1 proizvode aktivirani monociti i makrofagi i učestvuje u inflamatornom odgovora. EL-1 igra ulogu u mnogim patofiziološkim odgovorima, uključujući reumatoidni artritis, groznicu i smanjenu resorpciju kosti.
TNF, IL-1 i IL-8 napadaju raznovrsne ćehje i tkiva i važni su zapaljenski medijatori velikog broja bolesti i stanja. Inhibicija ovih citokina inhibicijom p38 kinaze jc od koristi u kontrolisanju, smanjivanju i ublažavanju mnogih od ovih bolesnih stanja.
Razni pirazoli su ranije bih opisani. U.S. Patent Br. 4,000,281, Beilera i Binona, opisuje 4,5-aril/heteroaril supstituisane pirazole sa antivirusnom aktivnošću i protivRNKi protiv ĐNK virusa, kao sto su miksovirusi, adenovirusi, imovirusi i razni virusi grupe herpes virusa.WO92/19615, objavljen 12. novembra 1992., opisuje pirazole kao nove fungicide.U.S. Patent Br. 3,984,431, cueremy-ija i Renault-a, opisuje derivate pirazol-5-sirćetne kiseline kao nosioce antiinflamatorne aktivnosti. Posebno je opisana [1 -izobutil-3,4-difenil-1 H-pirazol-5-iljsirćctna kiselina. U.S. PatentBr. 3,245,093Hinsgena i dr., opisuje proces izrade pirazola. WO83/00330, objavljen 3. februara 1983., opisuje novi postupak za izradu derivata difenil-3,4-metil-5-pirazola.WO95/06036, objavljen 2. marta 1995., opisuje postupak za izradu derivata pirazola.U.S. patent 5,589,439T.Goto-a i dr. opisuje derivate tetrazola i njihovu upotrebu kao herbicida. EP 515,041 opisuje derivate pirazola supstituisane pirirnidilom kao nove poljoprivredne fungicide. Japanski patent 4,145,081 opisuje derivate pirazolkarboksilne kiseline kao herbicide. Japanski patent 5,345,772 opisuje nove derivate pirazola kao inhibitore acetilholinesteraze.
Opisana je upotreba pirazola u lečenju upale. Japanski patent 5,017,470 opisuje sintezu derivata pirazola kao anfiin flamat ornih, antireumatskih, anubaJđerijskih i antivirusnih lekova.EP115640, objavljen 30. decembra 1983., opisuje derivate 4-irnidazolil-pirazola kao inhibitore sinteze tromboksana. 3 -(4-izopropil-1 -metilcikloheks-1 -u)-4-(imidazol-1 -il)-lH-pirazol je posebno opisan. WO97/01551, objavljen 16. januara 1997., opisuje jedinjenja pirazola kao antagoniste adenozina. Posebno je opisan 4-(3-okso-2,3-a^dropiridazan-6-n)-3-fennpirazol. U.S.PatentBr. 5,134,142, Matsuo-a i dr., opisuje 1,5-diaril pirazole kao nosioce antiinflamatorne aktivnosti.
U.S. Patent Br. 5,559,137 Adamsa i dr., opisuje nove pirazole (1,3,4-supstituisane) kao inhibitore citokina koriSćene u tečenju citokin skih bolesti. Posebno je opisan 3-(4-fluorofenil)-1 -(4-metusulfirmTenn)-4-(4-piridil)-5H-pirazol. WO96/03385, objavljen 8. februara 1996., opisuje 3,4-supsittuisane pirazole kao nosioce antiinflamatorne aktivnosti. Posebno jc opisan 4-[l-ctil-4-(4-piridil)-5-trifluoromctil-1 H-pirazol-3-il]bcnzcnsulfonamid.
Nađeno jc da pirazolilska jedinjenja pronalaska pokazuju upotrebljivost kao inhibitori p38 kinaze.
Opis pronalaska
Klasa supstituisanih pirazolilskih jedinjenja upotrebljivih u lečenju poremećaja posredovanih p38 definisanajeFormulom I:
gaeje
R<1>izabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkcnil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkil alkil en, cikloalkenil alkil en, hctcrociklilalkilcn, haloalkil, haloalkcnil, haloalkirril, hidroksi alkil, hiđroksialkenil, mdroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilhctcrociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkcnoksialkil, alkinoksialkil, ariloksialkil, heterocildnoksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltio alkenilen, amino, aminoalkil, alknamino, alkenilamino, allđnnamino, aiilarnino, heterociklnamino, alkibulfmil, alVe nilsnlfinil. a1ViTii1sn1fiTii1; arilsulfinil, hcterociklilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, hderociklikulfonil, alkilaminoalkilen, alkilsulfonil alkil en, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, amoksikarbonilalkilen, hetero cikliloksikarb onilalkilen, alkoksikarborrilarilcn, aiiloksikarbonilarilcn, heterođkmoksikarbonilarilcn, alVilVarbo TiilalHlcTi} arilkarbonilalkilcri, hgterngiVlilVarbonilalViltTrt; alkilkarbonilanlen, arilkarbonuarilen, heterociklilkarborularilen, alkilkarbo-niloksialkilcri, arilkarbonuoksialkilen, hetero ciTcIiltfarbnriilnVsianriltm} alkilkarbonnoksiarilen, arilkarboniloksiarilen, i
heterodklilkarbormoksiarilen, ili
R<1>ima formulu
gdejc:
i celi broj od 0 do 9;
R izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, hctcrociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilarmnoalkil,
a1ki1Varbo Tii1and1gn} arilkarbonilalkilcn i hctcrodklilkarbonilarninoalkilcn; i
R izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil alkil en, aralkil, alkoksikarbonilalkilen i alki!aminoalkil; i
R izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, ciMoalkilalkilen, cMoalkcnilalkilcn, ciMoalkilarilen, ciHoalkilcikloalkil, heterociklilalkilen, alkilarilen, alMlaralkil, aralkilarilen, alkilheterociklil, alkimeteTociklilalkilen, alkimeterociklilarilen, aialkilhctcrocikl.il, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksmeterociklil, alkoksi alkoksiarilcn, arilokšiarilen, ar alkoksiarilen, alkoksmeterocikhlalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonimctcrociklil, alkoksikarb onilhctero ciklilkarb onilalkilcn, arninoalkil, aDdlaminoalkilen, arnammokarbonilalkilen,
alkoksiaruarniaokarbonnalkilen, ammokarbonilalkilen,
a rilaminnkarbo nilallcilen} a11d1armTiok?irbr> Tn1;i1Td1gn} arilkarb onilalkilcn, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkuariloksikarbonuarilen, arilkarbonilarilen, alIdi arilkarbonilarilen, alkoksikarbormhctcrocikmarilen, alkoksikarbormalkoksiarilen, heterociklilkarbonualkilarilen, alkntioalkilen, ciMoallđltioalkilen, alkiltioarileii, aralkiltioarileri, heterocikmitoarilen,
arMoalkilarilen, arilsulfonilaminoalkilen, alkilsiilforiilarilen, alldlaminosulfonilarilen; gdc su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterocikmalkilen, alkimeterociklilarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilarmnokarbornlalkilen, ariloksikarb onilarilen, arilkarbonuarilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alknsulfonilarilen grupe opciono supstituišane jednini ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto,arnirio, nitro i cijano; ih
27 2&_29 28 • 29 R je -CK<r gde je R alkoksikarbonil, a R je izabran od aralkil, aralkoksialkilen, heterociklilalkilen, alkimeterociklilalkilen, alkoksikarbonilalkilen, alkiltioalkilen i alkilaralkiltioalkilcn; gdc su navedene aralkil i hetiociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim, ili više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ih
R 26 i R 27 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hctrociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterociklilalkilen, alkilhetero ciklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, alkilariloksialkilen, alkukarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkil amino i alkoksikarbonilamino; gde su navedene aril, heterociklilalkilen i ariloksialkilen radikali opciono supstituisani sa jednim ih vi5e radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi;
i
R je izabran od hidrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, hidroksialkil, aralkil, alkilhcterociklil, hcterociklilalkil, alkil amino, alkennamino, alkinnamino, anlarnino, hetero ciklil amino, herrro dklilalkilamfnoj aralkilamino, aminoalkil;aminoaril, aminoalkil amino, arilarnmo alkil en, alkil arriino alkil en, arnaminoarilen, alknammoarilen, alkilaTm' nn alkilamino^ cikloalkil, cikloalkcnil, alkoksi, hcterocikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksiciHoalkenil, karboksialknamino, alkoksikarbonil, heterocildilkarbonil, alkoksikarbonilalkil, ? alkoksikarb on i 1 h etero ciki il, alkoksikarho nilhetroe n VHIkarhonil, alkoksialkilamino, alknksikarho nilamino alkilarm' no i heterodklilsTilfonil; gde su aril, heterociklil, heterociklilalkil, ciklo alkil i cikloalkenil grupe opciono supsutuisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, haloalkil, alknamino, alkinilainino, alkilaminoalkilamino,
h eteroc iklil alkil amino 3 alldlkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i ar alkilsulfonil; ih
R2ima formulu:
gde je:
j ceo broj od 0 do 8; i
m Oili l;i
R3<0>i R<31>su nezavisno odabrani od vodonika, alkil a, arila, hcterociklila, aralkila, hctcrociklilalkilcna, amino alkila, alkilaminoalkila, aminokarbomlalkila;alkoksialkila i alkilkarborinoksialkila; i
R je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, arnoksialkilen, aminoalkil, alkil aminoalkil, arilaminoalkil,
a1ki1karbn nila1ki1cn)arilkarbo nil alkil en i heteTOciklilkarbonilaminoalkilen;
R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>,-C(0)OR<35>,
-S02R36, -C(0)NR37R33 i -SO;NR39R40, gde su R35, R36, R37, R33, R39 i R40 nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstiruisani ugljovodonik i heterociklus; i
R34 je odabran da bude vodonik, alkil, armnokarbonil, alkilarninokarbonil i arilammokarbonil; ih - ; -
R2 je -CR<4>1R4<2>gde je'R<41>aril, a R42 je hidroksi;
i
R je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil,
gde je R 43 odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i aruoksialkil;
i
gdc su R piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supsutuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil,
aralkil, aralkenil, arimeterocikhl, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfiriil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsiolfonil, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkil amino, alkenilamino, alkinil amino, ciMoalknamino, ciHoalkenilamino, arilamino, hdcrociklilamino, aminokarbonil, cijano, hidroksi, hidroksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, hctcrocikmoksikarbonil, alkoksikarbormamino, alkoksiaralknamino, arrmiosulfmil, armnosulfonil, alkil amino alkil amino, hidroksialkuamino, aralknamino, hetcrocildilalkilarmno,
aialkimeterocikmamino, nitro, alkil aminokarbonil, alkilkarbo nil amino, halosulfonil, aminoalkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazinil, alkilhidrazinil, ariMdrazinil, ih -NR^R<45>gde je R<44>alkilkarbonil ih amino, a R<45>je alkil ih aralkil; i
R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklilvgde jeR<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, aruuoalkilen, alkilsulfinil, alkil s ulfinil alkil en, arilsulfmilalkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkilen, aribulfonilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkil aminokarbonil; ? aril aminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arila mino alkilen, amino alkilamino i hidroksi;
samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supsutuent i kada jc R hidrido; dalje pod uslovom da je R odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R4 nije metikulfonilfeml; ih
njihova farmaceutski prihvatljiva so ih njihov tautomer.
Jedinjenja Formule I bi bila korisna, ali ne i ograničena, u lcčenju bilo kojeg poremećaja ili bolesnog stanja kod čoveka, ili drugog sisara, koje je pogoršano ili prouzrokovano prevelikom ili neregulisanom proizvodnjomTNF-a ili p38 kinaze od strane tog sisara. Zbog toga, ovaj pronalazak daje metodu lečenja bolesti posredovane dtokioirna, koja obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja Formule I ih njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja ometa citokine.
Jedinjenja Formule I bi bila korisna, ah ne i ograničena, u lečcnju upale kod jedinke i za upotrebu u svojstvu antipiretika u lečenju groznice. Jedinjenja pronalaska bila bi korisna za lečenje artritisa, uključujući, ah ne ograničavajući se na, reumatoiđni artritis, spondnoartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus critematodes i juvenilni artritis, osteoartrihs, gmtični artritis i druga artritična stanja; Takva jedinjenja bila bi korisna za tretman pulmonalnih poremećaja ih zapaljenja pluća, uključujući respiratorni distres sindrom odraslih, plućne sarkoidoze, astmu, silikozu i hroničnu plućnu inflamatomu bolest. Jedinjenja su, takođe, korisna za lečenje virmnih i bakterijskih infekdja, uključujući sepsu, septični šok, gram negativnu sepsu, malariju, meningitis, sekundarnu kaheksiju, posledicu infekdje ih maligniteta, sekundarnu kaheksiju, posledicu sindroma stečene rmunodefidjendje (AIDS), AIDS, ARC (kompleks u vezi sa ATDS-om), pneumoniju i herpes virus. Jedinjenja su, takode, korisna za lečenje bolesti resorpcije kosti, kao što je osteoporoza, endotoksičnog šoka, sindroma toksičnog šoka, reperfuzione povrede, autoimune bolesti uključujući reakciju domaćina na transplantat i odbacivanja alotransplantata, kardiovaskulame bolesti, uključujući aterosklerozu, trombozu, kongestivnu srčanu rnsuficijenciju i srčanu reperfuzionu ozledu, renalne reperfuzione ozlede, bolesti jetre i nefritisa i rnijalgije, kao posledice infekcije. Jedinjenja su, takođc, korisna za lečenje influence, multiple skleroze, kane era, dijabetesa, sistemskog lupusa eritematodesa (SLE), stanja, koja su vezana za kožu, kao što su psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, formiranje keloida, formiranje ožiljačnog tkiva i angiogeničnih poremećaja. Jedinjenja pronalaska, takođe, bi bila korisna u lečenju gastromtestmalnih stanja, kao što je inflamatoma bolest creva,Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva i ulcerozni kolitis. Jedinjenja bi, takođc, bila korisna u lečenju očnih bolesti, kao što su retinitis, retinopatije, uveitis, očna fotofobija i akutnih povreda očnog tkiva. Jedinjenja pronalaska bi, takođe, bila korisna u lečenju angiogeneze, uključujući neoplazmu; metastaze; oftalmoloških stanja kao što su odbacivanje presađene korneje, očna neovasknlarizacija, retinalna neovaskularizacija uključujući neovaskularizaciju posle povrede ili infekcije, đijabetična retinopauja, retrolentalna fibroplazija i neovaskulami glaukom; ulcerativnih bolesti kao što je čir želudca; patoloških, ah ne-mahgnih stanja, kao što su hemangiomi, uključujući dečje hemangiome, angiofibrom nazofarinksa i avaskulamu nekrozu kosti; đijabetična nefropatija i kardiomiopatije; i poremećaja ženskog reproduktivnog sistema, kao što je endometrioza. Jedinjenja pronalaska, takođe, mogu biti korisna za sprečavanje proizvodnje ciklooksigcnaze-2.
Pored toga što su korisna u lečenju ljudi, ova jedinjenja su, takođe, korisna u veterini za lečenje životinja, kućnih ljubimaca, divljih i domaćih životinja, uključujući sisare, glodare i slične. Poželjnije životinje u tretmanu obuhvataju konje, pse i mačke.
Ova jedinjenja se, takođe, mogu upotrebni u ko-terapijama, delimično ili potpuno, umesto drugih konvencionalnih anti i n f] am at ornih lekova, kao što je upotreba zajedno sa steroidima, inMbitorima ciklooksigenaze-2, DMAJU^-ovima, imunosupresivnim agensima, NSAIL-ovirna, inhibitorirna 5-lipoksigenazc, antagonistima LTB4i inhibitorima LTA4hidrolazc.
Kao što je ovde upotrebljen, izraz „poremećaj posredovanTNF-om", odnosi se na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima TNF ima ulogu, bilo kontrolom samog TNF-a, bilo tako što TNF uzrokuje oslobađanje drugih monokina, kao što su, ah ne isključivo, IL-1, IL-6 ih IL-8. Bolesno stanje u kojem je, na primer, IL-1 glavna komponenta i čija se proizvodnja ih delovanje pojačava ih se sekretuje u odgovoru naTNF, ovde bi bilo razmatrano kao poremećaj posredovan TNF-om.
Kao što je ovde korišćen, izraz ,,p38 posredovan poremećaj" se odnosi na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima p38 igra ulogu, bilo kontrolom samog p38, bilo tako što p38 uzrokuje oslobađanje drugih faktora, kao što su, ah ne isključivo, IL-1, IL-6 ih IL-8. Bolesno stanje u kojem je, na primer, EL-1 glavna komponenta i čija se proizvodnja ih delovanje pojačava ih se sekretuju u odgovoru na p38, ovde bi bilo razmatrano kao poremećaj posredovan preko p38.
Kako TNF-p ima blisku strukturnu homologiju sa TNF-a (takođe, poznat kao kahektin) i kako svaki indukuje shčne biološke odgovore i veže se na isti ćehjski receptor, sinteza i TNF-a i TNF-(3 je inhibirana jedinjenjima ovog pronalaska i zato su ovde obrađeni zajedno kao „TNF", izuzev ako nisu posebno drugačije opisani.
Bolja grupa jedinjenja sastoji se od onih jedinjenja Formule I gde
R1 je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži cikloalkil, niži alkenil, niži alkinil, niži heterociklil, niži cikloalkilalkilen, niži haloalkil, niži hidroksialkil, niži aralkil, niži alkoksialkil, niži merkaptoalkil, niži alkiltioalkilen, amino, niži alkilamino, niži arilamino, niži alkhaminoalkilen i niži heterociklilalkilen; ih
R1 ima formulu
gde:
i je 0, 1 ili 2; i
R^ je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži fcnilalkil, niži heterocikinalkil, niži alkoksialkilen, niži fenoksialkilen, niži aminoalkil, niži alkllamino alki!, niži fenoksiaminoalkil, niži alkilkarbonilalkilcn, niži fenoksikarbonilalkilen i niži peterocriklilkarbo ni! aminoa!ki! en; i
R je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, niži ciki o alkil alkil en, niži fenil alkil, niži alkoksikarbonil alkil en i niži alkilarninoalkil; i
R 27 je odabran da bude niži alkil, ni ži cikloalkil, niži alkinil, aril odabran od fenila, bifenila i nafbla, niži heterociklil, niži fcnil alkil, niži ciki o alkil alkil en; niži ciklo alkenil alkil en, niži ciHoalkilarilen, niži ciMoalkilciMoalkil, niži heterociklilalkilen, niži alkiifenilen, niži alkil fenil alki!, niži f enil alkiifenilen, niži alkilhetero ciklil, niži a1ki!betero cikli! alki! en; niži alkilheterociklifenilen, niži fenilalkilheteTOClklil, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksifen.il alki!, niži alkoksihetcro ciklil, niži alkoksialkoksifcnilen, niži fcnoksiicriilcn, niži f enil alkoksi fenil en, niži alkoksiheterociklilalkilen, niži fenoksialkoksiferrilen, niži alkoksikarbonilalkilen, niži alkoksikarbonimeterociklil, niži alkoksikarb onilheterociklilkarb onilalkilen,niži amin oalkil,
niži alkilann'noalki 1 cn, niži fcnilaminokarbom'lalkilen,
niži alkoksi f enilamin okarbonil alkil en, niži aminokarbo nilalkilen ,
arnamiriokarbonilalkilen, niži alkil amin okarbo nil alkil en,
niži fenilkarbonnalkilen, niži alkoksikarbonilfenilen,
niži fenoksikarbonilfenilen, niži alkilfenoksikarbonilfenilen,
niži fenilkarbonilfenilen, niži alkufenilkarbonilfennen,
niži alkoksikarbnnilh eterociklil fenil en; niži alkoksikarbonn^Ikoksilienilen, niži heterocdklilkarbonnalMfennen^ niži aUdltioalkilen, ciMoalkiltioalkilen, niži alkiltiofenilen, niži fenilalkiltiofenilen, niži heterocikliltiofenilen, niži fenntioalkilfenilen, niži fenikulfonilarninoalkilen, niži alkilsulfonilfenilen, niži alkilaTninosnlfn nilfenilen; gde su navedeni niži alkil, niži cikloalkil, aril odabrani da budu fenil, bifenil i naftil, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži heterociklilalkilen, niži alkimcterociklilfenilen, niži alkoksifenilen, niži fenoksifenilen, niži fe nil amin okarbonil alkilen, niži fenoksikarbonilfenilen, niži fenilkarbonilfenilen, niži alkiltiofenilen, niži heterocikliltiofenilen, niži feniltioalkiifenilen i niže alkilsulfonilfenilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih viže radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, niži haloalkil, niži alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih
R27 je -CHR<46>R47gde je R<46>niži alkoksikarbonil, a R<47>je odabran da bude niži fenilalkil, niži fenilalkoksialkilen, niži heterociklilalkilen, niži alkilhetcrociklilalkilen, niži alkoksikarbonilalkilen, niži alkutioalkilen i niži fenilalkilitoaUrilen; gde su navedene fenilalkilne i heterocikhčne grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila i nitro; ih
R 26 i R 27 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju 4-8 člani prsten hcterociklusa, gde jc navedeni heterociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, aril odabran da bude fcnil, bifenil i nafhl, heterociklil, heterociklilalkilen, niži alkil nf.ternc iVlilalkilen , niži fenoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkilfcnoksialkilcn, niži alkilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži fenilalkoksikarbonil, niži alkilamino i niži alkoksikarbonilamino; gde je navedeni aril izabran od fenila, bifenila i nafHla, niži heterociklilalkilen i niži fenoksialkilen radikali su opciono supstituisani sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halogena, nižih alkil a i nižih alkoksi; i
R je odabran da bude hidrido, halogen, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftna, niži haloalkil, niži hidroksialkil, 5- ili 6- Člani heterociklil, niži alldmeterociklil, niži hcterocildilalkil, niži alkilamino, niži alkinil amino, fernlamino, niži h eteroci klil amin o, niži heterociklil alkilamino, niži f enil alkil amin o, niži amino alkil) niži aminoalkilamino, niži alkilamino alkilamino, niži cikloalkil, niži alkenil, niži alkoksikarbonil alkil, niži cikloalkenil, niži kaT-hn ksialkilaminOj niži alkoksikarbonil, niži heur>cildilkarbonil, niži alkoksikarbonimeterocildil,
niži alkok^ikarbonilheterociklilkarb onil, alkoksikarbonil alkil;
niži alkosi alkil amino, niži alkoksikarbo nilaminoalkilamino,
niži hctcrocildilsulfonil, niži hctcrocikliloksi i niži hctcrocikhtio; gdc su aril, heterociklil, heterociklilalkil, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih da budu halo, keto, niži alkil, niži alkinil, fenil, 5- ih 6- člani heterociklil, niži fenilalkil, niži heterodklilalkil, niži epoksialkil, karboksi, niži alkoksi, niži ariloksi, niži fenilalkoksi, niži haloalkil, niži alkilamino, niži alkilaminoalkilamino, niži alkinnamino, niži amino(hidroksialkil), niži b etero ciklil alkil amino, niži alkilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, nižj fcnilaBdlsulfonil i fenilsulfonil; ih
R ima formulu:
u kojoj:
j jc 0, 1 ili 2; i
mjeO;
R i R su nezavisno odabrani da budu vodonik, alkil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arninokarb onil alkil, alkoksi alkil i alkilkarboniloksi alkil; i
R je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterocikhalkil, alkoksialkilen, arnoksialkilcn, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilamino alkil, alkilkarbo nilalkilen, arilkarb onilalkilen i heteroc iklilkarbo nilaminoalkilen; i R<33>jc odabran da bude hidrogen, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R36, -(0)NR37R38 i-S02NR39R40;
gde je R odabran da bude alkil, cikloalkil, haloalkil, alkenil, aril, heterociklil, aralkil, aruciMoalkil, cikloalkemlalkilen, heterociklilalkilen, alkilarilen, alkilh etero ciklil arilarilen, arimctcrocikhl, alkoksi, alkenoksi, alkoksialkilen, alkoksiaralkil, alkoksiarilen, ariloksialkilen, aralkoksialkilen, ciki o alkiloksi alkilen, alkoksikarbonil, hrterocildikarbonil,
alkilkarbonil ok<ti alkil en} alkilkarbormoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonil ari! en, aralkoksikaTbonilh eterociklil, alkilkarbonilh eterociklil, a rilkaTbonil okai alkil aril en i alkil ti o alkilen; gdeSUnavedene aril, heterociklil, aralkil, alkilarilen, arimctcrociklil, alkoksiarilen, ariloksialkilen, ciMoalkoksialkilen, alkoksikarbonil alkil en i alkilkarbornlheterociklil grupe
opciono supstituisane sa jednini ili više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih
R 35 je CHR 48 R 49 , gde je R 48 anlsulfonilamino ih alknarikulfonnamino i R49 je odabran da bude aralkil, amino, alkilamino i aralkil amino; ih
R35 je-NR5<0>R51, gde je R<50>alkil, a R<51>aril;
i
gde je R 36 odabran da bude alkil, haloalkil, aril, heterociklil, cMoalkilalkilcn, alkilarilen, alkenilarilen, arilarilen, aralkil, ar alkenil, heterocikhlheterociklil, karboksiarilen, alkoksiarilen, alkoksikarbonilarilen,
alkilkarbonilarmnoarilen, alkilkarbonil amin oheterociklil,
arilkarbo nilarninoalkilheterociklil, alkil amin oarilen, alkilamino, alkilaminoarilen, alkikulfonilarilen, alkibulfonilaralkil i
arilsulfonilheterociklil; gde su navedene aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, aralkil, alkilkarbo nilaminobeterociklil i alkilsulfon i 1 arilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gde je R 37 odabran od vodonika i alkila; i
gde je R odabran da bude vodonik, alkil, alkenil, aril, heterociklil, aralkil, alkilarilen, arucMoalkil, arilarilen, cikloalkilalkilen, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalki 1 en, aralkimeterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilkarbonil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, alkilkarbonilkarbonilalkilen, alkil amin oalkilen, alkilaminoaralkil, alkilkarbo nil amin nalkil en, alkiltio arilen, alkilsnlfo ni! aralkil i aminosnlfoTiilaralkil; gdeSUnavedene aril, heterociklil, aralkil i heterociklilalkilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu alkil, halo, hidroksi, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih
R38 je -CR<52>R53gde je R<52>alkoksikarbonil, a R53 je alkiltioalkilen; ili
R 37 i ■ R 33 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterociklus; i
R39 i R40 su isto definisani kao R<26>i R" u zalitevu 1; ili
R2 je -CR^R<55>gde je R54 fenil, a R55 je hidroksi;
ih
R^" je izabran iz grupe koja se sastoji od
gde
k je ceo broj od 0 do 3; i
R<56>je vodonik ih niži alkil; i
R je vodonik ih niži alkil; ih
R 56 i R 57 obrazuju niži alkilenski most; i
R 5S je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, aril, heterociklil, heteroc iklilalkil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, aralkilsulfonil, arilsulfonil, -C(0)R<59>, -S(XR<60>i-C(0)NHR<61>;
gde je R<59>odabran da bude alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkilarilen, aralkil, alkimcterociklil, alkoksi, alkenoksi, aralkoksi, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil; gde su navedene grupe aril,
heterociklil i aralkil opciono supstituisane sa je dnim fli više radikala nezavisno odabiajaih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gde je R<60>odabran da bude alkil, aril, heterociklil, alkilarilen, alkimeterociklil, aralkil, heterociklimeterociklil, alkoksiarilen, alkilamino, alkilamjnoarilcn, alkil snl foni! aril en i arilsulfonilhctcrociklil; gdc su navedene grupe aril, heterociklil i aralkil opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gdc je R61 odabran od alkila, arila, alkilarilena i alkoksiarilcna;
gde je navedena aril grupa opciono supstituisana sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
R je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil i
gdc je R<43>odabran da bude vodonik, niži alkil, niži aminoalkil, niži alkoksialkil, niži alkenoksialkil i niži ariloksialkil; i
gdc su R<3>piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu alkiltio, niži alkilsulfonil, arrrmosulfonil, halo, niži alkil, niži aralkil, niži fcnil alkenil, niži femlheiTCOcilđil, karboksi, niži ahdlsulfinil, cijano, niži alkoksikarbonil, aminokarbonil niži alkilkarbo nil amin o; niži haloalkil, hidroksi, niži alkoksi, amino, niži cMoalkilamino, niži alkilamino, niži alkenil amino, niži
alkinil amino, niži aminoalkil, arilamino, niži aralkil amino, nitro, kalosulfonil, niži alkilkarbonil, niži alkoksikarbonilamino, niži alkoksifenilalkilamino, niži alTrilamino alldlamino, niži hidroksi alkilamino, niži b etero ciklil amin o 1 niži beteroci k1i1alki1amino) niži fenilalkillictcrociklilamino,
niži alkil aminokarbonil, niži alkoksi fe nil alkilamin o, mdrazinil, niži alkilmdrazdnil, ili -NR<62>R<63>, gdc j<c>R62 niži alkilkarbonil ili amino, a R<63>jc niži alkil ili niži f enilalkil; i
R<4>jc odabran da bude hidrido, niži cikloalkil, niži cikloalkenil, aril odabran od fenila, bifenila i naftna i 5- ih 6- člani heterociklil; gde su niži cikloalkil, niži ciMoalkenil, aril i 5-10 člane heterocikh grupe R4 opciono supstituisane sa jechrim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alknsulirnil, halo, niži alkil, niži alkinil, niži alkoksi, rniži ariloksi, niži aralkoksi, niži heterociklil, niži haloalkil, amino, cijano, nitro, niži alkilamino i hidroksi; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenjaFormule I gde
je R<1>odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fluoromctil, difluoromctil, trifluorometil, hloromctil, đihloromctil, trihloroetil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil, dihloropropil, etenil, propenil, ctinil, propargil, 1-propinil, 2-propinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, benzil, feniletil, morfolinilmetil, morfoliniletil, phohdmilmetil, piperazinilmetil, piperidimlmctil, piridinilmetil, tienilmetil, metoksimetil, etoksimetil, arrhno, metilamino, dimetilanhno, fenil amino, metil aminometil, dimctuaminometil, metilaminoetil, dimetilaminoenl,
etilaminoetil, đietilaminoetil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cildoheksiknctil, Hdroksimetil, Mdroksictil, merkaptomctil i mctiltiometil; i
R je odabran da bude hidrido, hloro, fluoro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fenil, bifenil, fluorometil, difluorometil, trifluoromenl, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil, dihloropropil, hidroksimeul, mdroksictil, piri dinil} izotiazolil, izoksazolil, tienil, tiazolil, oksazolil, pirirnidinil, hinohl, izohinolinil, imidazolil, b enzimi dazolil, furil, pirazinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, N-mehl<p>i<p>erazinil, metoksikarbonileul, doksikarboniletil, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etuamino,
N,N-dietilamino, N-n-propuamino, N,N-dimetilamino,
N-metil-N-fernlamino, N-fenilamino, piperadmnamino, N-benznamino, N-propargilamino, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cMopropenil, ciMobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cMoheksamenil, aminometil, aminoctil, aminoetilanriino, ammopropilamino, N,N-dimctilarmhoetuamino, N,N-dimetilammopropilamino, morfolinnetnamino, morfohnilpropuarruno, Icarboksimetnamino, metoksieitlamino, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, 1,1 - di m etiletoksikarb onil, 1,1 -dimetiletnksikaTbo nilaminne rilamino, 1,1 -dimetiletoksikarbonil amin opropilarmno, piperazinilkarbonil i 1,1 -dimethetoksikarbonilpipCT gde su aril, heteroaril, cikloalkil i cMoalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, izopropila, terc-butila, izobutila, bcnzila, karboksi, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, dimetilamino, metoksikarbonila, etoksikarbonila i 1,1-dimetileitlkarbonila; ih
<R2>je -CR^R<55>, gde je R54 fenil, a R<55>hidroksi;
i
3 ....... 3
R je odabran da bude pmdinil, pir imidinil i purinil; gde je R opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, metilsulirnil, metilsulfonil, fluoro, hloro, bromo, aminosulfonil, metil, etil, izopropil, terc-butil, izobutil, cijano, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilkarbonilamino, trifluorometil, difluoromeul, fluorometil, trihlorometil, dihlorometil, hlorometil, hidroksi, fluorofenilmetil, fluorofcnilchl, morofcnilmcul, hlorofeniletil, fluorofeniletenil, Morofeniletenil, fluorofermpirazolil, hloroferhlpirazohl, karboksi, metoksi, etoksi, propiloksi, n-butoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2^etubutilamino, propargilamino, aminometil, aminoetil, N-metil-N-fennamino, fe nil amino, difenhamino, benzuamino, fenetuamino, cMopropuamino, nitro, luorosulfonil, amino, metilkarbonil, metoksikarhonil amino, etoksikarbonilamino, metolesifenilmemamino, N,N-dimetilanrmoetuamino, hidroksipropnamino, mdroksietUamino, irnidazohletnamino, morfohniletilamino, (l-etil-2-Mdxoksi)etnarnino, piperidinilamino, piri dinilm e til amino, fenilmetirpiperidinil amino, fenilmetilamino, miorofenilmetuamino, fluorofennetuamino, metilaminokarbonil, etilammokarbonil, metilkarbonil,
metoksifenihnetilanuno, hidrazinil, 1 -metil-hidrazinil ih -NR62R63, gde je R62 metilkarbonil ih amino, a R 63 je metil, etil ih fenihnetil; i
R<4>jc odabran da bude hidrido, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, fcnil, bifenil, morfolinil, pirohdinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, tienil, izotiazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, pirimidinil, hinolil, izohinolinil, imidazolil, benzimidazolil, furil, phazinil, dihidropiranil, diMdropiridinil, diMđrofuril, tetiaMdropiranil, teti^drofuril, benzofuril, diMdrobenzofuril i bcnzodioksolil; gdc su ciHoalkil, ciHoalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih od mehltio, metibulfinila, metilsulfonila, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, izopropila, terc-butila, izobutila, etinila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, amino, cijano, nitro, đimetilarrhno i hidroksi; ih
njihova faimaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Druga grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule I u kojoj
jc R1 hidrido, metil, etil, propargil, hidroksietil, dimetuaminoetil, dietuaminoetil ih morfoliniletil;
R<2>je odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, fenil, trifluorometil, metoksikarbonileul, N,N-dimeitlamino, N-fenilamino, piperidinil, piperazinil, piridinil, N-metupiperazrnil i piperazinilamino;
gde su fenil, piperidinil i piridinil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, metila, etila i trifluorometila;
^ .... ,..... 3 R jc odabran da bude piridinil, pirimidinil ih hinolinil; gdc jc R opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metila, cijano, metoksikarbonila, ammokarbonila, benzila, fenetila, acetila, hidroksila, metoksi, dimetilamino, benzil amino, fenciilamino, aminometil, amino, hidroksi i metilkarbonila;
R<4>je odabran da bude fenil, hinolil, bifenil, piridinil, tienil, furil, dibidrnpir anil, benzofuril, diMdrobenzofuril i benzodioksolil; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih, od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, ctoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetnamino i hidroksi; ih
njihova farmaceutski-prmvatljiva so ili tautomer.
Grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenjaFormule I u kojoj
je R<1>hidrido ih metil;
R je odabran od hidrido, metila ili etila;
R<3>je odabran da bude piridinil, pirimidinil ih hinolinil; gde je R<3>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metila, cijano, metoksikarbonila, aminokarbonila, benzila, fcnctila, ac etila, hidroksila, metoksi, dimethamino, benznamino, fenetilamino, arrhnometila, amino, hidroksi i metilkarbonila;
R<4>je odabran da bude fenil, koji je opciono supstituisan sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, ctoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dim e til amino i hidroksi; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Još jedna grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenjaFormule I u kojoj
je R<1>odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihloroetil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difhioroetil, difluoropropil, dihloroetil,
dihloropropil, etenil, propenil, etinil, propargil, 1-propinil, 2-propinil,
piperidinil, piperaziriiL, morfolinil, beirzil, fenilctil, morfo limlmetil, morfoliriilctil, pirolidinilmctil, pipcrazinilmetil, pipcridinilra etil, piridirnlmctil, tieriilmetil, metoksimeul, etoksimetil, amino, m em amino, dimetilamino, fcnilamino, metilaminometil, dimetilammometil, metilanrinoetil, dimetilaminoetil, etilaminoetil, dietilaminoetil, ciklopropil, ciklopentil, ciHoheksil, ciHohclcsilmetil, Mdroksimcul, nidroksictil, mcrkaptometil i metiltiometil; i
R 2 ima formulu:
u kojoj:
jjcO, 1 Hi 2;
mjeO;i
R 30 i ■ R 31 su nezavi*sno odabrani od vodonika i nižeg alkila;
R 32je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži fenilalkil, niži heterociklilalkil, niži alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, niži alkilaminoalkil, niži f enil aminoalkil, niži alkilkarbo nil alkil en, niži
f enilkarbo nilalkilen i niži neferociklilkarbonilaminoalkilen•
R<33>je odabran da bude vodonik, niži alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R3<6>, -C(0)NR<37>R<38>i -S02NR39R40;
gde je R3S odabran da bude niži alkil, niži cikloalkil, niži haloalkil, niži alkenil, aril odabran od fenila, bifenila i nafhla, niži hcrtcrocikhl, niži f enilalkil, niži fenilcdkloalkil, niži cikloalkem'lalkilen, niži heterociklilalkilen,
niži alkiifenilen, niži alkimeterociklil, fcnilfenilen, niži fenimeterociklil, niži alkoksi, nižj alkenoksi, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilalkil, niži alkoksifenilen, njžj fenoksialkilen, niži fenilalkoksialkilen, niži ciklo alki! oksi alkilen, niži alkoksikarbonil, niži hcterociklilkarbonil, niži alkilkarbonil oksi alkilen, niži alkOkarboniloksifenilen, niži
alkoksikarbonilalkilen, niži alkoksikarbonilfenilen,
niži fennalkoksikarbonimeterocaklil, niži alkilkarbonimeterocikln,
niži fenilkarb oniloksialkil fenilen i niži alkiltio alkilen; gde je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži alkiifenilen, niži fenimeterociklil, niži alkoksifenilen, niži fenoksialkilen, niži cMoalkoksialkilcn, niži alkoksikarbonilalkilen i niži alkilkarbonilheterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih
R<3S>je CHR<48>R<49>gde je R<48>fenibulfonuamino ih niži alkil fe nil snlfo nil amino, a R<49>jc odabran da bude niži fenilalkil, amino, niži alkilamino i niži fenil alkil amino; ih
R je -NR R gde jeR<3U>niži alkil, a R jc aril odabran od fenila, bifenila i naftila, i
gde je R odabran da bude niži alkil, niži haloalkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži cikloalkilalkilen, niži alkiifenilen, niži alkeiulfenilen, fenilfenilen, niži fenilalkil, niži fenil alkenil, niži heterocikhlheterociklil, karboksifenilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksikarbonilfenilen, niži alkilkarbonilaminofcnilen, niži
alkilkarbo nil amin oh etero ciklil, niži fenilkarbo nil amin oalkilb eterociklil, niži
alkil amin ofenilen, niži alkilamino, niži alkilamino fenilen, niži
aJMbii]formferj£eri, niži alkilsulfonilfennalkiL i niži fenilsulfonimeterocikm^ gdc jc navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži ciklo alkilalkilen, niži fenilalkil, niži alkilkarb onil amin ori eter o ciklil i niži alki! sn1 fo ni! feni!en grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano;
i
gdc je R odabran od vodonika i nižeg alkila; i
gde je R 38 odabran da bude vodonik, niži alkil, niži alkenil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži alkiifenilen, niži femlcMoalkil, fenilfenilen, niži cikloalkilalkilen, niži hrierociklilalkilen, niži alkilheterociklilalkilen, niži fcnilalkilheterociklil, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži fenoksifenilen, fenilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži alkoksikarbonilalkilen, niži alkoksikarbonilfenilen, niži alkilkarbonilkarbonil alkilen, niži alkilamino alkilen, niži alkilaminofenilalkil, niži alkilkarbo nilaminoalkilen, niži alkiltiofenilen, niži alkilsnlfo nilfenilalkil i niži ammosulfonilfenilalkil; gde je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fe nilalkil i niži heterociklilalkilen grupe su opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ili
R<38>je -CR<52>R<53>gde je R^ niži alkoksikarbonil, a R^ je niži alkiltioalkilen; ih
R 37 i R 38 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju 4-8 elani prsten hetero ciklus a;
R39 i R<40>su isto definisani kao R26 i R<27>u zahtevu 2; ih
R jc odabran iz grupe koja se sastoji od
gdc
k je ceo broj od 0 do 2; i
R<56>je vodoriik ili niži alkil; i
R 57 je vodonik ili niži alkil; i
R 53 jc odabran da bude vodoni• k, ni■ži alkil, niži fenilalkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži heterocikhalkil, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži fennalkilsulfonil, niži fenilsulfonil, -C(0)R<59>, -S02R<60>i -C(0)NHR<61>;
gde je R<59>odabran da bude niži alkil, niži haloalkil, niži cikloalkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži alkiifenilen, niži fe nilalkil, niži alkimeterociklil, niži alkoksi, ni ži alkenoksi, niži fenilalkoksi, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksifenilalkil; gde su navedene aril grupe odabrane od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil i niži fennalkil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gdc je R<60>odabran da bude niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži alkiifenilen, niži alkilh eterociklil, niži fenilalkil,
niži heterociklimeterocikH, niži aJkoksifenilen, niži alkilamino, niži alVilaminofcnileTi, niži alkil snlfo nil fenilen i niži fcrnilsvilfonilhcrtcTOciMil; gdc je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil i niži fe nilalkil grupe opciono su supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano;
i
gdc je R<61>odabran da bude niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži alkiifenilen i niži alkoksifenilen; gde je navedena aril grupa opciono supstituisane sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
R 3 je odabran da bude piridinil, pirimidinil i purinil; gde je R 3 opciono suostituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu metiltio, metilsulfinil, metilsulfonil, fluoro, hloro, bromo, aminosulfonil, metil, etil, izopropil, terc-butil, izobutil, cijano, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, mctiJkarborhlarmno, trifluoromctil, difluoromctil, fluorometil, trihlorometil, dihhometil, hlorometil, hidroksi, fluorofenilmetil, fluorofeniletil, Morofenilmetil, Uorofcniletil, fluorofeniletenil, Morofeniletenil, fluorofenilpirazolil, Horofendpirazolil, karboksi, metoksi, etoksi, propiloksi, n-butoksi, metuarnino, etilamino, dimetilaniino, dietilarnino, 2-metubutuamino, proparguamino, aminometil, aminoetil, N-metil-N-f enilamino, fe nil amino, difenil amino, benzil amino, fenetilamino, ciHopropilamino, nitro, hlorosulfonil, amino, metilkarbonil,
m etnksikarho nilamin o, etoksikarbo nil amin o, metok^ifenihTietilamino,
N,N-dimetilanmioetilannno, hidroksipropilarnino, Hć^oksietuamino, imidazometilamino, morfolinuettf amino, (l-etil-2-hidroksi)etuarrjino, piperi dinilamino, piridinilmetil amino, feriilmempip^ fenilme tilamino, fluorofenilmghlamino, fluorofcaructilarnino, metrtammokarbortil, etuaminokarborhl, metilkarbonil,
metoksifenilmetuamino, Mdrazinil, 1 -metil-bidr azinil ili -NR 62 R 63 u koj<o>j j<e>R62 metilkarbonil ili amino, a R<63>je metil, etil ili fe nilmetil; i
R<4>je odabran da bude hidrido, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, ciMoheksadienil, fenil, bifenil, morfolinil, pirohdinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, tienil, izotiazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, pir imidinil, hinolil, izohmolinil, imidazolil, benzimidazolil, furil, pirazinil, dihidropir anil, dibidropiri dinil, dimdrofuril, teframdropiranil, tetramchofuril, benzofuril, dihidrobenzofuril i benzodioksolil; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i hcrtcrociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu metiltio, metilsulfinil, metibulfonil, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, izopropil, terc-butil, izobutil, etinil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, fluorometil, difluorometil, amino, cijano, nitro, dimetnamino i hidroksi; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Još jedna grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule I u kojoj
je R<1>hidrido, metil, etil, propargil, hidroksietil, dimetrtaminoetil, di etil amin netil ih morfolimletil;
R ima formulu:
u kojoj:
j je 0, 1 ili 2; i
mjc 0; i
R<30>je vodonik; i
R je odabran od vodonika i nižeg alkila; i
R 32je odabran od vodonika i nižeg alkila; i
R<33>jc odabran od nižeg alkila, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<36>, -C(0)NR<37>R<38>i -S02NR<3>9R40;
gdc jc R odabran da bude niži alkil, niži ciMoalkil, fcnil, ni ži heterociklil, niži alkiifenilen, niži alkoksi, niži alkenoksi, niži alkoksialkilen, niži fenoksialkilen i niži femlalkoksialkilcn; gdc su navedene fcnil i niži fenoksialkilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo i nižeg haloalkila; i
gde je R 36 odabran da bude niži alkil, fenil, niži heterociklil, niži alkiifenilen, fenilfenilen, niži fenilalkil, niži alkilh eterociklil, niži heterocildimderociklil, niži alkoksifenilen i niži alkilamino; gde su navedene fcnil i niži heterociklil grupe opciono supstituisane sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gde je R 37 vodonik; i
gde je R odabran od nižeg alkila, fenila i nižeg alkilfenilena;
gdc su R39 i R40 isto dcfinisani kao R26 i R^7 iz zalitcva 2; ili R* je odabran iz grupe koja se sastoji iz
gde
k je ceo broj od 0 ili 1; i
R20 je vodonik; i
R<57>je vodonik; i
R<53>jc odabran od -C(0)R<59>i -S02R<60>;
gde je R<59>odabran da bude niži alkil, niži cikloalkil, fenil, niži alkiifenilen i niži alkoksialkilen; gde je navedena fenil grupa opciono supstituisana sa je dnim ili više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i
gde je R60 odabran da bude niži alkil; i hino linil ; u kome je R<3>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metil, cijano, metoksikarbonil, aminokarbonil, dimenlamino, benznamino, fenetnamino, a minometil, amino, hidroksi i metilkarbonil; i
R<4>je odabran da bude fenil, hinolil, bifenil, piridinil, tienil, furil, diMdropiranil, benzofuril, diMdrobenzofuril i benzodioksolil; gde su ciHoalkil, cMoalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; ih
njihova farmaccutski-prmvatljiva so ili tautomer.
Još jedna grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule I u kojoj
R1 je hidrido ih metil; i
R 3 je odabran da bude piridinil, pirimidinil ih hmolinil; gde je R<3>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metila, cijano, metoksikarbonila, aminokarbonila, benzila, fenetila, ac etila, hidroksila, metoksi, dimetilamino, benzil amino, fenetilajnino, armnometila, arrhno, hidroksi i metilkarbonila; i
R<4>jc odabran da bude fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, ctoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; ih
njihova farmaceutski-prmvaujiva so ih tautomer.
U jednom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenjaFormule I zadovoljavaju jedan ih više sledećih uslova: R1 je hidrido ih niži alkil; poželjnije, R<1>je hidrido ih metil; a još poželjnije, R1 je hidrido;
R 2 je hidrido ih niži alkil; poželjnije, R 2 je hidrido ih metil; a još poželjnije, R je hidrido;
R Cl je supstituisani ili nesupstituisani piridinil; a bolje je, piridinil je 4-piridinil; ili
R<4>je supstituisani ili nesupstituisani fcnil; a bolje jc, R4 jc fcnil supstituisan sa halo.
Pored ovoga, kada je R supstituisani pirimidinil, poželjno je da je najmanje jedan R<3>supstituent vezan na atom ugljenika postavljen između dva atoma azota pirimidinilnog prstena.
Porodica specifičnih jedinjenja od posebnog značaja u okviru Formule I sastoji se od sledećih jedinjenja i njihovih tautomera i farmaceutski-prihvatljivih soh: 4-[5-(3-lfuoro-4-mdoksifenil)-3-metil-1 H-phazol-4-u]piridin; 4-(3-metil-5-fenil-1 H-phazol-4-il]piridin; 4-[5-metil-3 -(2-metilfenil)-1 H-pirazol-4-ilJpiridin; 4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-n]pmdin; 4-[5 -metil-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[5-metil-3-[4-(metutio)fenil]-lH-phazol-4-h]pm 4-[3-(4-Morofenn)-5-meitl-lH-pirazol-4-nlpMdin; 4-[3-metu-5-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-u]pMdin; 4-[5-(2,5-dimetibifeml)-3-metil-1 H-pii^ol-4-uJpiridin; 4-[5 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -metil-1 H-phazol-4-u}piridin; 4-[3-mcol-5-(4-fcnoksifcTiu) 1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[5-[( 1,1 '-bifcnn)-4-u]-3-mcul-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 4-[3-mctil-5-[3-(fcrioksifcriil)-1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[3-mctil-5-[3-(femlmetoksi)fcr^ 1 H-pirazol-4-il]piriđrn; 4- [3-mcm-5-[2-(femlmctokjsi)feml]-1 H-pkazol-4-uJpiridin; 2- [3-mem-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-4-il]fcnol; 3- [3-mctil-4-(4-pirid4ml)-1 H-pirazol-4-il]fcnol; 1 -hidroksi-4 - ( 3 -metil-5 - fenil-1 H-pkazol-4-u]piridimjum 5- (4-fluorofcriu)-N,N-d^ctu-4-(4-pm 1 H-pirazol-3-amin; 5-(4-fluorofcml)-N-fcim-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-amin;4-[5-(4-fluorofcnil)-3 -feml-1 H-pirazol-4-n}piridin; 4- [5-(3-mctilfeml)-3-(tiifluorometil)-1 H-pirazol-4-u}piridiri;4-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridiiiil)-1 H-pirazol-5 -ujpiridiri; 4-(5-cikloheksil)-3-metil-1 H-pkazol-4-il)piiidia; 4-[5-(3-fluoro-5-metoksifcTiu)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[5-(3-metilfcnn)-3-propil-1 H-pkazol-4-iljpiridin; 4-[(3 -metil-5-fcnil-1 H-pirazol-4-u)mctulpiridiri; 4-[3,5-bis(3-mc4ilfenil)- lH-pirazol-4-u]piriđin; 4-[4-mcm-2-(2-tirfluorofcnil)-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[3-(2-hlorofcnil)-5-mctil-1 H-pkazol-4-n]<p>iridin; 4-[5-metu-3-(2,4-dime^ 1 H-pirazol-4-il]piridiri; 4-[5-(4-morofcrul)-1,3-dimctil--1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[3-(3-nuoro-2-mcrnfcnn)-5-m 1 H-pirazol-4-ujpiiidin; 4-[3-(3,5-dimctilfcriu)-5-metil-1 H-pnazol-4-il]piridin; 4-[3-(3,5-di m etoksifenil)-5 -metil-1 H-pirazol-4-uJprridin; 4-[5-metu-3-(3-mtrofeml)-1 H-pnazol-4-il]piiidin; N)N-dimctil-4-[5-mcrm-4-(4-<pi>ridiriil)-1 H-pixazol-3-u]bcnzcTiamiri; 4-[3-(2,3-diMdrobcrizofuran-5-u)-5-mctil-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-1 H-pkazol-4-n]piiidin; 4-[3-(2-fluorofcml)-5-metil-1 H-pkazol-4-uJpiiidin; 4-[3-(3-fluoro fcnil)-5-metil-1 H-pirazol-4-iljpiridiri; 4 -[3 -metil- 5 - [3 - (trifluoromctil) fcnil]-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-(3-cul-4-fcnil-1 H-pnazol-4-il)piridin; 4-[5-(3-mctoksifcnil)-3-mctil-1 H-pkazol-4-il}piridin; 4-[3-ctil-5-(3-mctilfenil)-1 H-pnazol-4-uJpiridin; 4-[5-(3,4-difluorofcnil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-ujpnidin; 4-[5-(3-ctoksifcnil)-3-mcul-1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[3-mcm-5-[4-(trilfuoromcm)fcnil]-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[3-mcul-5-(3-ticml)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[5-(2,4-dMorofenil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u}piridin; 4-[5-(3-hlorofenil)-3-mctil-1 H-<p>irazol-4-ujpiridiri; 4-[5-(3-Moro-4-mrioksifcnil)-3-mctil- 1 H-pirazol-4-ilJpiridin; etil 3-(4-Moroferm)-4-(4-piridirn^ 1 H-pirazol-5-propanoat; 4- [3 -(4-fluorofcnil)-1 -mcm-pirazol-4-n]piriđm; 5- [5-(3-Morofcnh)-3-mctil-1 H-pira7.o1-4-i1|piTimidin-2- amin; 5-[3-metu-5-(3-metilfcrril)-1 H-pirav.o1-4-i1}pir imiHin-2- amin; 5-[3-mem-5-(2-mctllfcrril)-1 H-pira^o1-4-i1]piTimidin-7.- aTnin; 5 - [5 -(4-hloro fcnil)-3 -metil-1 H-pnazol-4-n]pirimidm-2-am^ 5-[5-(4-fluorofenil)-3-mctil-1 H-pkazol-4-n]piirmi din -2-amin; 5 -[5 -(4-metoksif cnil)-3 -metil-1H-pirazol-4-n]pirirmdin-2- amin; 5-[5-(3-Morofenil)-3-mctil-1 H-pkazol-4-n]piridin-2-amin; 4-[5-(3-hlorofcnil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-amin; 4-[5-(3-mctilfcnil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-ilIpixidin-2-amin; 4-[5-(2-mctilfcnil)-3 -metil-1 H-pnazol-4-n]pirio^-2-arnm; 4-[5-(4-Morofcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-il]pirid^-2-amin; 4-[5-(4-fluorofcnn)-3-metil-1H -piraz ol-4 -ujpiridin- 2 - amin; 4- [5-(4-mctoksifcnil)-3-metil-1 H-pirazol-4-n]piridm-2-amm; 5- [5-(3-hlorofenil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-n]-2-mctoksipiridin; 2-mctoksi-5-[3-mcm-5-(3-mctilfcnil)-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 2-metoksi- 5 -[5 - (4-mctoksifcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-iljpiriđin; 4-[5-(3-rnorofcrm)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]-2-mctoksi<p>iiidiii; 2 -mctoksi-4-[3 -mctil-5 -(3 -mctilfcnil)-1 H-pirazol-4-n}piridin; 2-metoksi-4-[3-metu-5-(2-mctil^^ 1 H-pirazol-4-ilJpiridin; 4 - [5 - (4-hloro fcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-u]-2-mctoksipixidin; 4- [5-(4-fluorofcnil)-3-nictil-1 H-pkazol-4-n]-2-mctoksipiridin; 2-mctoksi-4-[3-mcm-5-(4-mctilfcnil)-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 5- [5-(3-Horofenil)-3 -metil-1 H-pkazol-4-u]pMdin-2-ol; 4-[5-(3 -hlorofcnil)-3 -metil-1 H-pkazol-4-u]piridin-2-ol; 4-[5-(3-mctilfcnn)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-ol; 4-[5-(2-mctilfcml)-3-metil-1 H-pirazol-4-n]piridin-2-ol; 4-[5-(4-hlorofcnil)-3-mctil-1 H-pnazol-4-u]piridin-2-ol; 4-[5-(4-fluorofcnil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]piriđin-2-ol; 4- [5-(4-mctoksifcnil)-3-metil-1 H-pnazol-4-n]piiidin-2-ol; 5- [5-(3-Morofenil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-n]piridin-2-mctanamin; 4-[5-(3-hloro fcnil)-3-metil-1 H-pnazol-4-n]pnidui-2-mctanamin; 4-[5-(3-mctilfcnil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-il]piriclin-2-mctanamin,* 4-[5-(2-metilfenil)-3-meril-1 H-pira^n1-4-i1]piriHin-2-rne ta. ria. rniri; 4- [5 - (4-hloro fenil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiridin- 2-mctanamin; 4-[5-(4-fluorofcnil)-3-metil-1 H-pirazol-4-n]piirdm-2-mctajiamin; 4-[5-(4-mctoksif(cnil)-3-mctil-1 H-prrazol-4-n]piridm-2-mctarianTin; 5-[5-(3-Morofcnn)-3-mctil-1 H-pkazol-4-u|piridm-2-kajboksarmd; 4-[5-(3-Uorofcnil)-3-metil-1 H^ iTwo]^-\]} piTiAm- 7.- kzrho] c<i a . rnicii 4-[5-(3-mctilfcrm)-3-mcm-1H-^ 4-[5-(2-mctilfcTiu)-3-metil-1 H-pu-azol-4-u|piria^-2-karboksamid; 4-[5-(4-Morofenil)-3-metil-1 H-pira7.n1-4-i1]piridiri-7--karbnks aTTiid; 4-[5-(4-fluorofcnn)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridm-2-karboksarnid; 4-[5-(4-metoksifeml)-3 -metil-1 H-pirazo1-4-il]piridiTi-2-karhoks aTriid; 4-[5-(3-lfuoro-4-mctoksifcnn)-3-mctu-1 H-pirazol-4-u]puiđin; 4-[5-(4-fluoro-3-mctoksifcnil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4-[5-(4-Horo-3-metoksifcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 4-[5-(2,3-dihidroberizQfuran-6-u)-3-metil-1H -pirazol-4-ujpiridrn; 4 - [5 - (b enzo furan- 6-il)- 3 -metil-1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[5 -(3 -fluoro-5 -mdoksifcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-ilJpiridiii; 4-[5 - ( 3 -hloro - 5 -metoksifcnil) - 3 -metil-1 H-pirazol-4-u}piriđin; 4-[5-( 1 -cikloheksicn-1 -il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[5-( 1,3-ciklohcksadicn-1 -il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[5-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-mctil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4 - ( 5 -cikloheksil- 3 -metil-1 H-pirazol-4-u)piridin; 4 - [5 -(4-mctoksi-3 -metirfcnil) - 3 -metil-1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[5-(3-metoksi-4-metilfenil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-iljpiridin; 4-[5 -(3 -mctoksi-5 -mctilfciril)-3 -metil-1 H-pirazol-4-ujpiiidm; 4-[5-(3-f\rirl)-3-mctil-1 H-pkazol-4-u]piridin; 2-mctu-4-(3-mcitl-5-fcTjil-1 H-pkazol-4-u)piridin; 2- meto ksi-4-(3 -metil- 5 - feml-1 H-pirazol-4-il)piriđin; metil 4-(3-metil-5-fcml-1 H-pirazol-4-u)piiro^-2-karboksilat; 4-(3-mctu-5-fcml-1 H-pirazol-4-u)piridm-2-karboksamid; 1 -[4 -( 3 -metil-5 - fcnil-1H -piraz ol-4 -il)piridin-2-il] ctanon; N,N-dimetn-4-(3-mctn-5-feml-1 H-pirazol-2-n)piridm-2-amin; 3- mctil-4-(3-mctil-5-feml-1 H-pkazol-4-il)piridrji; 3 -mctoksi-4 - ( 3 -metil- 5 - fcnil-1 H-pirazol-4-il)piridin; metil 4-(3-mcitl-5-fcnil-1 H-pirazol-4-u)piridm-3-karboksilat; 4- (3-mctil-5-fcnil-1H -piraz ol-4 -n)piridin- 3 -karboksamid; 1 -[4-(3-mctn-5-fcnil-1 H-pirazol-4-n)piridin-3 -il]ctanon;
3- bromo-4-(3-mctil-5-fcnil-1 H-pkazol-4-il)piridin;
N,N-dimctil-4-(3-mc1u-5-fcTiil-1 H-pirazol-2-il)piridin-3-arniri;
2-mctil-4-(3-mctil-5-feml-1 H-pirazol-4-il)pirirmdin;
4- (3-mctil-5-fcnil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin;
2-metoksi-4-(3-mctil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)pirimidiri;
4-(3-mctil-5-fcnil-1 H-pirazol-4-il)pirimi din -2- amin;
N,N-dimctn-4-(3-mctil-5-fcnil-1 H-pkazol-4-il)pirimidm-2-amin;
4-(5,6-dihidro-2H-piran^ 1 H-pirazol;
3- mctil-5-fcriil-4-(3 -ticnn)-1 H-pirazol;
4- (3-fiiru)-3-mcril-5-fcrm 3- mctil-5-fcrm-4-(2-uam 1 H-pirazol 4- (2-furu)-3-mctu-5-fcriil-1 H-pirazol;
4-(3-izotiazom)-3-metil-5-fcnil-1 H-pirazol;
4-(3-izoksazom)-3-mcitl-5-fenil-1 H-pirazol;
4-(5-izotiazolil)-3-mctil-5-fenil-1 H-pirazol;
4-(5-izoksazom)-3-mctil-5-fcnil-1 H-pirazol;
3-mctil-5-fcrm-4-(5-tiazolil)-1 H-pirazol;
3- mctil-4-(5-oksazom)-5-fcml-1 H-pirazol;
4- [3-(4-fluoro fcnil)-1 H-pirazol-4-n]piridin;
2-mctu-4-[3-(3-mctilfcom)-lH-pirazol-4-nlp 4-( 1 -mctil-3-fcnil-1 H-ptiazol-4-uJpmdin;
4-(3-fcnil-1 H-pkazol-4-u)piriđin;
2-mctil-4-(3-fcnil-1 H-pirazol-4-n)piridin;
4-[3-(3-morofcnil)-1 -mcitl-pirazol-4-u]piriđin;
4-[3-(4-hlorofcnil)-1 -mctil-ptiazol-4-n]piridin;
4-[3-(3-Morofcnil)-1 H-pirazol-4-il]piridin;
4-[3-(4-hlorofcnil)-1 H-pirazol-4-u]piriđin;
4-[3-(3-Morofcrril)-1 H-pirazpl-4-u]-2-mdupiridin;
4-[3-(3-fluorofrail)-l-metil-1 H-pirazol-4-n]piridin;
4-[3-(3-fluorofenil)- lH-pkazol-4-uJprridiri;
4- [3-(3-Moro fcnil)-1 -mctil-pirazol-4-n]-2-mctilpiridrn;
5- (4-hlornfCTi1)-N-fTCi1-4-(4-piir Hirii1)-1 H-pkazol-3-amin;
5-(4-Morofcnn)-N-mctil-4-(4-piridim 1 H-pirazol-3-amin;
5-(4-hlorofcnil)-N,N-dimctd-4-(4-piridirii1)-1 H-pirazol-3-arniii dihidrat;
5-(3- fluorofcnil)-N ,N-aUmctn-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-arnin;
N ,N-dimcril-5-(3 -mctilfcnn)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-amin;
N-mctu-5-(3-mctilfcrin)-4-(4-piri 1 H-pirazol-3-amin;
N-eri1-5-(3-mcti1ferii1)-4-(4-piridirii1)-1 H-pirazol-3-arnin;
N,N-dictn-5-(3-mdilf(^)-4-(4-p 1 H-pirazol-3-arnin;
5-(4-lilorofcrm)-N)N-mctil-4-(4-piri 1 H-pirazol-3-amin;
4- [5-(4-Morofcrm)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-ilJmorfolin;
5- (4-Morofcrnl)-N-propil-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-amin;
5-(4-ttorofcrm)-N-(fcr^ 1H-
pirazol-3-arnin hidrat (2:1);
V
5-(4-Morofenn)-N-(2-mcfoksie^ 1H-
pnazol-3-amin monohidrat;
1,1 -dimcmetil 4-[5-(4-Horofcnu)-4-(4-piridmu 1 H-pirazol-3 -il]-1 -pipcrazinkarboksilat;
1 -[5-(4-hlorofcTm)-4-(4-piridini1)-1 H-pixazol-3-il]pipcrazin trihidrohlorid; l-{5-(4-Morofcnil)-4-(4-piiio,ir^ 1 H-pirazol-3-il]-4-mculpipcrazin; 1,1 -dimctilctil 4-[5-(4-fluorofcrm)-4-(4-pirioiriil)-1 H-pirazol-3-il] -1 -pipcrazinkarboksilat; 1 -[5-(4-fluorofcrm)-4-(4-piridiri^ 1 H-pirazol-3 -iljpipcrazin triliidrohlorid; 1 -[5-(4-Morofcrm)-4-(4-pmđ 1 H-pirazol-3-il]pipcraziri; N-[5-(4-Uorofcrjjl)-4-[2-(fcrnJ^ 1 H-pirazol-3-il] -1,3-propandiamin, trirridrohlorid;
1 -[5-(4-Horoferm)-4-(4-piridin^ 1 H-pirazol-3-il]-4-(fcnilmct^
4-[3-(4-fluorofcitil)-5-( 1 -piperazinil)-1 H-pirazol-4-iljpirirnidin >dihidrohlorid;
1,1-dimctilctil [3-[ [5-(4-hlorofcrm)-4-(4-piridinn)-lH-pira^ ] amino]
propil ] karbamat;
N-[5-[4-Morofenn)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-il ]
-1,3-propandiamin, trirjidrohlorid monohidrat; 1,1-dimctilctil [2-[ [5-(4-Morofcrm)-4-(4-piirdinil)-1 H-pirazol-3-il ] amino] etil ] karbamat; 1,1 -dimetiletil 4-[5-(4-hlorofcnil)-1 -(2-mdroksietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3 -il ]-1 -pipcrazinkarboksilat; 1,1 -dimctilctil 4-[5-(4-lfuorofcml)-4-(4-pirimidiml)-1 H-pirazol-3-il ]-1 - piperaziiikarboksilat; 1,1-dimctilctil [ 3-[ [5-(4-Morofcnil)-4-(2-fluoro-4-piridr^ ] amino] propil ] karbamat; 1 -[5-(4-Morofcnu)-4-(4-piiidinil)-1 H-pirazol-3-il ]-4-ctilpipcrazin; N-[5-(4-Morofcnil)-4-(4-piridirnl)-1 H-pirazol-3-il]-l ,2-ctandiamin; 4-[3-(2,6-diiluorofcrm)-5-mcm-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(3-ctilfcnil)-5-metil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4-[3 -(3 -hlorofcnil)-5 -etil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4-[3-etil-5-(3-ctilfenil)-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[3-(4-Morofenil)-5-( 1 -mctilctil)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[3-ciMopropil-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-ilJpiridin; 4-[3-(4-fluorofcnil)-5-(trifluoromctil)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4- [5-(ciMopropn-3-(4-(lfuoro fcnil)-1 -metil-1 H-pkazol-4-n]piridin; 5- ciMopropu-3-(4-fluoroferm)-4-(4-piridirn^ 1 H-pirazol-1 -etanol; 3- (4-fluorofcrm)-5-(2-metoksi-4-piridirn^ 1 H-pirazol-1 - etanol; 4- [3-(4-fluorofenil)-1 -(2-ln^oksietil)-4-(4-piridiml)-1 H-pirazol-5-il]-2( 1H)-piridinon; 1 -accril-4-[3-(4-fluorofcrnJ.)-1 -(2-mo^oksictn)-4-(4-piridini1)-1 H-pirazol-5-il]-2( 1 H)-piridiriori;
Etil 2-[3-(4-fluoroferiil)-1 -(2-hidroksietil)-4-(4-piridM)- 1H-
pirazol-5-il ] ciklopropankarboksilat;
2- [3-(4-fluorofcnil)-1 -(2-hiđroksictu)-4-(4-pirioM)-1 H-pirazol-5-il] cMopropankarboksihia kiselina;
3- (4-fluoroferm)-5-(4-imida^ 1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [3-(4-Moro-3-metilfenn)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
5- (4-fluoroferm)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina; 5-(4-fluorofernl)-4-(4-piridirril)-1 H-pirazol-3 -metanol;
1- [ [5-(4-fluoroferm)-4-(4-pmdinn)-lH-pkazol-3-u ] karbonil ] piperazin; 1,1-dimetiletil 4-[ [5-(4-fluorofenn)-4-(4-piridirm)-lH-pirazol-3-n] karbonil]-1 -piperazinkarboksilat;
4-( 1,5-drmetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-n)prridin;
4-( 1,3-dimetil-5-fcnil-1 H-pirazol-4-H)piridin;
4-[3 -(4-hlorofenil)-1,5-dimstil- lH-pirazol-4-uJpiridin;
4-[5-(4-bJorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-n]piiidin;
4-[5 -etil-1 -metil-3 -(3 -metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[3 -etil-1 -metil-5 -(3 -metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]piridm; 4-[3-(4-hlorofenil)-1 -etil-5-metil-1 H-pii^ol-4-ujpiridin; 4-[3 -(4-morofenn)-2-etn-5 -metil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-nJpMdin;
4-[3-(2-hlorofenil)-1 H-pkazol-4-n]piridin;
3-(4-fluorofenu)-4-(4-pMdinil)-1 H-pirazol-1 -etanol;
3- (4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [3-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazoM-uJpiridm;
2- [ [4-[3-(4-lfuoroferjn)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridinil ] arninoj-l-butanol;
4-[5-bromo-3-(4-fluorofcTjil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-n]piridin; 4-[3-(4-fluorofcnil)-1 H-pirazol-4-il] piridinkarbonitril; 4-[2-[3-(4-fluorofcnn)-4-(4-piridm^ ] etil ] morfolin; 3- (4-fluorofenil)-1 -metil-a-fenil-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-5-metanol; N-[5-(4-lfnorofenn)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3 -n]-4-morfolmetanarnin; 4- [3-(3-Morofenn)-lH-pirazol-4-il ]-2(lH)-piridinon hidrazon; 4-[3 -(3 -hlorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-(fenilmetn)-2-piirdin amin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-(feniletil)-2-piridinamin; 4-[3-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-etil-2-piridmamin; 4-[3-(4-fTuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-pMdrnkarboksamid;
Metil 4-[3-(4-lfuorofenn)-lH-pirazol-4-il ]-2-pMdinkarboksilat; 4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-mem-2-piridinkarboksamid; 4-[3-(4-lfuorofenn)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridinkarboksilna kiselina; 4-[3-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4-[3-(l,3-benzodloksol-5-n)-lH-pirazol-4-il ] piridin4-[3-(3-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4-[3-(4-Morofenil)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4-[3-( 1,3-benzodioksol-5-i)-1 -meni-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(4-biorofenil)-1 -metil- lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(3 -hlorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-mempiridin; 4-[5-(3-Morofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-metnpiridin; 4-[3-(3-hlorofeml)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 4-[5-(3-hlorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 2-metQ-4-[l -metH-3-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 2-metu-4-[l -metn-5-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 4-(3-fenil-1 H-pirazol-4-n)pimdin;
4-[3-[3-(tiifluorometu)fenil ]-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4-[ 1 -metil-3-[3 -(trifluorometu)fenil ]-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(3,4-difluoroferm)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4-[3-(4-hlorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-fluoropiridin;
4-[3-(4-bromo fenil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin;
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(4-bromofeml)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridin;
(E)-4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-(2-fennetenn)<p>iri<lin; (S)-4-[3-(4-hlorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-(2-metnbuta)-2-<pi>ridiriamin; 4-[3-(4-hloro fenil)-1 H-pirazol-4-n]-N-[(4-metoksi-fenil)metil]-2-pm amin; N-[4-[3 -(4-hlorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-2-piridini^ N-[4-[3-(4-lfuorofenil)-1 H-prraol-4-:tf]-2-prridirm^-2-pm 2-lluoro-4-[3-(4-fluorofenn)-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(4-jodofenil)-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(4-jodofenn)-l-metu-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[l-metu-3-[4-(trifluoromet ] piridin; N-[l -(4-fluorofeml)etu]-4-[3-(4-lfuorofeml)-1 H-pirazol-4-n]-2-piridmamin; N-[(3-fluorofeml)metil]-4-[3-(4-fluoro fenil)-1 H-pirazol-4-u]-2-pmdmamin; 4-[3-(4-fluoro fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-2-( 1 -metiMdrazmo)piridin; 2- fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-l -metil- lH-pirazol-4-il ] piridin; 4-[3-(3,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-fluoropiridin; 4-[3-(4-lfuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-3-metilpiridin; 4-[3-(4-fluoroferm)-l-metQ-lH-pirazol-4-il ]-3-metilpiridin; 4-[3-(3,4-dilf.uorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-fluoropiridin; 3- (4-fluorofenil)-N,N-dim^ 1 H-pirazol-1 -etanamin; 2-[2-(4-lfuorofernl)etn]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-meitl-1 H-pirazol-4-il ]piridin; 4-[3-(4-lfuoroferm)-lH-pirazol-4-il ]-N-[l-(fcnilmcitl)-4-pipcridm^ ]-2-pmdinamin; N44-[3-(4-uuorofcnu)-lH-pirazol-4-u ]-2-piridinil ]-N,N-dimctil-l,2-etandiamin; 2,4-bis [ 3-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-il ] piridin; N-[4-[3-(4-fluorofcnil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-piridinil ]-4-morfolinetan amin; 3 -(4-fluorofcnn)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1 H-pirazol-1 -etanol;
4-[3-(4-fluorofcnil)-lH-pirazpl-4-il ]-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil ]-2-piridinamin;
4-[2-[3 -(4-fluorofenh)-4-(2-fluoro-4-piirdinil)-1 H-pirazol-1 -il]ctil]morfolin;
(E)-3-(4-fluorofenn)-4-[2-[2-(4-fluorofenn)etenn]-4piri 1 H-pirazol-1 -
etanol;
3-(4-fluoroferm)-4-(2-fluoro-4-pm^ 1 H-pirazol-1 -
etanamin;
3- (4-fluorofcnn)-4-[2-[2-(4-fluoroferm)cm]-4-piridm^ 1 H-pirazol-1 -etanol;
4- [l-[2-(dimctilammo)cm]-3-(4-lfuoroferm piridin amin;
4-[l-[2-(dimeti1amino)etil ]-3-(4-lfuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-[ (4-fluorofenil)metil ]-2-piridinamin;
3- (4-fluorofcim)-4-[2-[2-(4-fluoro^ ]-4-piridinil ]-N,N-dirrictil-lH-pirazol-1 -ctanamin;
N-[(4-fluorofcnil)mcm-4-p^ pirazol-4-il j-2-piridinarrjin;
4- [3-(4-lfuorofcnil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-4-pipcradirm-2-piridinamin; N,N-dicm-3-(4-fluorofcr^^ 1 H-pirazol-1 -ctanamin; 4- [l-[2-(mctilarrjmo)ctil ]-3-(4-lfuorofcml)-lH-pirazol-4-il ]-N-[(4-fluorofcml) metil ]-2-piridinamin;
2-[ [4-[3-(4-(fluorofcriil)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridini1 ]arnino ] etanol;
2- [ [4-[3-(4-(lfuorofcrm)-l-mcnl-lH-pirazol-4-il ]-2-piridinil ]amino]ctanol; 3- [ [4-[3-(4-(fluorofernJ.)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridinil ]amino]-l-propanol; 3-(4-fluorofcnil)-4-[2-[ [(4-fluorofcnil)mctLl ]amino]-4-piridini1 ]-1 H-pirazol-1-etanol;
5- (4-fluorofcnil)-4-[2-[ [(4-fluorofcml)mctil ]arnmo]-4-piiidinil ]-lH-pirazol-1-etanol;
N,N-mctn-3-(4-lfuorofcnil)-4-(4-piridini^ 1 H-pirazol-1 -ctanamin; N-[(4-fluorofcnn)mem]-4-[3-(4-fluorofcnil)-1 -[2-(4-morfolinil)ctil]-1H-pirazol-4-u]-2-piridmiannn;
N-[5-(4-fluorofenn)-4-(4-piridmn)-lH-pnazol-3-u]-4 N'-[5-(4-fluorofcrm)-4-(4-piridrml)-1 H-pirazol-3 -il]-N ,N-dimctil-1,3-propan diamin;
5-(4-fluoroferm)-N-2-propinil-4-(4-piridin^ 1 H-pirazol-3-amin; 3- (4-fluorofenil)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)metil ]arnmo]-4-pMdinil ]-lH-pirazol-1-etanol;
5-(4-fluorofenil)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)metil jamino]-4-piridinil ]-lH-pirazol-1-etanol;
4- [3-[(4-lfuorofenn)-lH-pirazol-4-il ] hinolin;
N-[5-(4-fluoroferm)-4-(4-piridm^ ] glicin meni cstar;
N-[5-(4-fluorofcrnl)-4^ ] glicin;
4-[3-(4-lfuorofcam)-l-(2-propirnl)-lH ] piridin;
4-[5-(4-fluorofcnil)-l-(2-propinn)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
4,4'-(l H-pirazol-3,4-di il) bis [ piridin ];
4-[3-(3,4-diMorofcrnl)-lH-pirazol-4-il ] piridin;
N-[5-(4-Horofcnn)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-il ]-4-pipcirdinamin;
2-Moro-4-[3-(4-fluorofcnil)-lH-pirazol-4-il ] piriniidin; '
4-[3-(4-lfuorofcnil)-lH-pirazol-4-il ]-2(lH)-pirinndinon hidrazon;
4-[3-(4-lfuorofcnil)-1 H-pirazol-4-il ]-N,N-dimctil-2-pirimidinamin;
4-[3-(4-fluorofcnil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-mctjl-2-pirirriidinarnin; 4-[3-(4-fluorofcnil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-(fernJmctjl)-2-pirirni din amin; N-cMopropn-4-[3-(4-miorofernl)- lH-pirazol-4-il ]-2-pirirmdmamin; 4-[3-(4-lfuorofcnil)-lH-pirazol-4-il ]-N-[(4-mctoksifenn)metil]- 2-primidinamin;
4-[3-(4-fluorofeml)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimidinamin; N-[4-[3-(4-fluorof<mil)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimidinil ]-N-(fenilmctil) acetamid;
Etil [4-[3-(4-fluorofcmJ.)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimiđinil ] karbamat; 4-[3-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il ] pirimidin;
4-[3-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-4-il ] pirimidin;
4-[3-(3-lfuorofeml)-lH-pirazol-4-il ] pirirmdin; i 4-[3-(4-lfuorofeml)-lH-pirazol-4-il ] pirimidin.
U okviru Formule I postoji još jedna podgrupa jedinjenja od velikog značaja, a koja su predstavljena Formulom LX:
u kojoj
Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota; i
R1 je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži hidroksialkil, niži alkinil, niži heterociklil, niži aralkil, niži armnoalkil i niži alkilamino alkil; i
R je odabran da bude hidrido, ni ži alkil, anl odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani heterociklil odabran od piperidinila, pipcrazinila, imidazolila, piridinila i morfohmla, niži haloalkil, niži hidroksialkil, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilaminoalkil, fe nil amino, niži ar alkil, niži ar alkilamino, niži alkilaminoalkilamino, niži amino alkil, niži amino alkilamino, niži alkinil amino, niži heterociklilamino, niži heterociklilalkil, niži heterociklilalkil amin o, niži alkilhctcrociklil, niži karboksiciMoalkil, niži karboksialkilamino, niži alkoksialkilamino, niži alkoksikarbo nilamino alkilamino, niži hctcrodklilkarbonil, niži alkoksikarbonimeterodkhl i niži alkoksikarbonilheterociklilkarbonil; gde su aril i hctcroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkil a, karboksi, nižeg
alkilamino alkilamino, nižeg alkinilamino, nižeg heterocikHalMamino, nižeg alkilkarbonila i nižeg alkoksikarbonila; ili
R<2>je -CR^R^gde je R54 fenil, a R55 je hidroksi;
i
R<4>je odabran da bude hidrido, niži cMoalku, niži cikloalkenil, niži cMoalkildienil, 5- ih 6- elani heterociklil i aril odabran od fenila, bifenila i naftila; gde jc R<4>opciono supstituisan na supstitudbilnom položaju sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkiltio, nižeg alkilamino, nitro, hidroksi; i
R5 je odabran da bude halo, amino, rijano, aminokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkil, niži aralkiloksi, niži aralkil a mino , niži alkoksikarbonil, niži alkil amino, niži alkilkarbonil, niži aralkenil, niži armieterociklil, karboksi, niži ciklo alkilamino, niži alkoksikarho nilamino, niži alkoksi ar alkil amin o, niži alkilaminoalkil amino, niži b etero dklil amin o, niži hetero ciklil alkil amino, niži
ar alkilbcteTOc iklilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilkarbonil, niži
alkoksi ar alkil amin o, Mdrazinil i niži allriMdrazinil, ih -NR<62>R<63>gde je R62 niži alkilkarbonil ih amino, a R je niži alkil ih niži fenilalkil; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Poželjna grupa jedinjenja sastoji se od onih jedinjenja Formule LX
R<1>je odabran od hidrido, metila, etila, hidroksietila i propargila; i
R<2>je odabran od hidrido, metila, etila, propila, fenila, trifluorometila, hidroksietila, mdoksikarboniletila, doksikarboniletila, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dieti1 amino, N-prc^ilamino, N-fenilamino, aminometila, aminoetila, ammoetdamino, ammopropnamino, propargnamino, he nzilarnino, dimetilammopropnamino, m nrfnlirn'Iprop i' laTrn' nr>) morfoliniletilamino, piperidinila, piperazinila, imidazolila, morfolinila, piridiriila, karboksniietuamino, metoksietnamino, (1,1 -dimetu)etilkarbonila, (1,1 -dimetu)etilkarborm\ammop , (1,1 -dimetu)eitlkarbonflann^ piperazinilkarbonil, 1,1 -dimetil-etupiperazinilkarbornl; gdc su fcnil, pipcridinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil i piridinil grupe opciono supsutuisane sa jednim ili više radikala nezavisno izabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzila, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbonila i
(1,1 -oUmetu)etoksikarbonila; i
R4 je odabran od cikloheksila, cikloheksenila, cikloheksadienila, fenila, hinolila, bifenila, piridinila, tienila, furila, dihidropiranila, benzofurila, diMdrobcnzofurila i benzodioksolila, gde jc R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetuamino i hidroksi; i
R<5>je odabran od fluoro, hloro,, bromo, metila, fluorofeniletila, fluorofeniletenila, fluorofenilpirazolila, cijano, metoksikarbonila, annnokarbonila, acetila, hidroksi, karboksi, metoksi, metilamino, dimetilamino, 2-metubutnamino, etil amino, dimctuaminocti.1 amin o, mdroksipropuamino, Mdroksietuarmno, miidazolflamino, morfolinlfetuarmno, (1 -etu-2-mdroksi)etuamino, piperidinilamino, piridinilmetilamino, fenilmctilpipcridinilamino, arninomctila, cMopropflamino, amino, hidroksi, metilkarbonila, etoksikarbonflamino, metoksifenilmetuamino, fenihnetdamino, fluorofemlmetflamino, fluorofenlfetilamino, melflaminokarbonila, metilkarbonila, Indrazinila i ] -mr tilhidr aziriila, ili -NR ~R gdc jc R ~ metilkarbonil ilil amino, a R metil ili benzil; ili
njihova farmaceutski-prmvatljiva so ih tautomer.
U okviru Formule I je još jedna podgrupa jedinjenja od posebnog značaja prikazana Formulom X;
gde
Z predstavlja atom ugljenika ih atom azota, i
R1 je odabran da bude niži alkil, niži hidroksialkil, niži alkinil, niži aminoalkil i niži alkilamino alkil; i
R je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani heterociklil odabran od piperidinila, piperazinila, imidazolila, piridinil a i morfolinila, niži haloalkil, niži hidroksialkil, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilaminoalkil, fenilamino, niži aralkil, niži aralkilamino, niži alkilamino alkilamino,niži aminoalkil, niži amino alkilamino, niži alkinil amino, niži heterociklil amin o, niži heterocikhlaril, niži heterociklil alkil amino, niži alkimeterociklil, niži karbol^icnkloalkil, niži karboksialkilamino, niži alkoksialkilamino, niži alkoksikarbonil amin oalkil amino, niži hcterociklilkarbonil, niži alkoksikarborum.eterocikhl i niži alkoksikarbonimeterocikh^ gde su arilne i heteroarilne grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkila, karboksi, niži alkilamino alkilamino, nižeg alkinil amino, nižeg heterociklilalkilamino, nižeg alkilkarbonila i nižeg alkoksikarbonila; i
R2 je -CR^R<55>gde je R<54>fenil, a R<55>hidroksi;
i
R<4>je odabran da bude 5- ih 6- elani heteroaril, a aril je odabran od fenila, bifenila ih naftila;
gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkiltio, nižeg alkilamino, nitro, hidroksi; i
R5 je odabran da bude halo, amino, cijano, ammokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži arnmoalkil, niži aralkil, niži aralkiloksi, niži ar alkil amino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži ar alkenil, niži arimetero ciklil, karboksi, niži ciHoalkilamino, niži alkoksikarbo nil amin o, niži alk^ksj ar alkil amin o, niži alkilaminoalkilamino, niži b etero ciklil amin o, niži heteroc iklilalkilamino, niži aralkilh eteroc iklil amin o, niži alkil aminokarbonil, niži alkilkarbonil, niži alkoksi ar alkil amino, hidr azinil i niži alkiMdrazinil, ih -NR 62 R 63 gde je R62 nižj alkilkarbonil ih amino, a R jc niži alkil ih niži fe nilalkil; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Pcraeljnija grupa jedinjenja se sastoji od ovih. jedinjenja Formule X
R<1>jc odabran da bude metil, etil, hidroksietil i propargil; i
R je odabran da bude metil, etil, propil, fenil, trifluorometil, hidroksietil, metoksikarbonileul, etoksikarboniletil, N-memamino, N,N-dimetnamino, N-etuamino, N,N-metilamino, N-propnamino, N-fenilamino, aminometil, amino etil, aminoetilamino, ammopropilamino, propargilamino, benzhamino, piperichhnanhno, oUmetilammoetilamino, dimemanimopropilamino, morfolinnpropnamino, moifohniletilamino, piperidinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil, piridinil, N-metilpiperazinil, karboksimetilamino, metoksietilamino, (l,l-dimetil)etilkarborhl, (1,1 -dimem)etilkarborii1aminopropilamino, (1,1-dimeti1)eti1karbo nilaminoetilamino, piperazirhlkarbonil i 1,1-dimemempiperazinilkarborn^ gde su fenil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil i piridinil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzila, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbonila i (1,1-dimcm)etoksikarbonila; i
R<4>je odabran da bude fenil, hinolil, bifenil, piridinil, tienil, furil, dihidropiranil, benzofuril, dimdrobenzofuril i benzodioksolil; gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimemamino i hidroksi; i
R5 je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofenilcnl, fluorofeniletenil, fluorofernlpirazolil, cijano, metoksikarbonil, aminokarbonil, acetil, hidroksi, karboksi, metoksi, mctilamino, dimetilamino, 2-metilbutilamino, cmamino, dimetilanTmoctilammo Hdroksipropilamino, hidroksietuamino, propargilamino, irmdazolnaniino, morfolinhetuamino,
(l-ctjl-2-mdroksi)ctilamino, piperidinilamino, piridinilmetilamino, ferrilmetupi^ ammometil, ciMopropilamino, amino, hidroksi, metilkarbonil, ctoksikarbonilamino, mctoksifenilmctilarnino, fenilmetflamino, fluorofenilmettiamino, fluorofennetilamino, metilaminokarbonil, metilkarbonil, hidrazinil i 1-metilhidrazinil, ih -NR<6>~R<63>gde je R62 metilkarbonil ih amino, a R63 jc metil ih benzil; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
U okviruFormule I postoji druga podgrupa jedinjenja od posebnog značaja, predstavljena Formulom XI:
gde
Z predstavlja atom ugljenika ih atom azota; i
R1 je odabran da bude niži alkil, niži hidroksialkil, niži alkinil, niži aminoalkil i niži alkilaminoalkil; i
R je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani hderocikhl odabran da bude piperidinil, piperazinil, imidazohl, pmdinil i morfolinil, niži haloalkil, niži hidroksialkil, niži alkoksikarbonil, niži alldlamino, niži alkil amin o alkil, fcml amino, niži aralkil, niži ar alkil amino, niži alkil amino alkil amino, niži aminoalkil, niži amino alkilamino, niži alkinil amino, niži heterocikmamino, niži heterodkhlalkil, niži hetero dklilalkilamino, niži aJJđlhe tero ciklil, niži karboksiciMoalkil, niži karboksialkilamino, niži alkoksialkilamino, niži alkoksikarbo nil amin oalkil amin o, niži heterociklilkarborin, niži alkoksikarbornlhderocildil i niži alkoksikarbommeterodklilkarborril; gdc su aril i heteroaril grupe opdono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkila, karboksi, nižeg alkilaminoalkil amino, nižeg alkinilamino, nižeg heterodklilalkilamino, nižeg alkilkarbo nil a i nižeg alkoksikarbonila; ih
R<2>je -CR^R<55>gde je R54 fenil, a R55 je hidroksi;
i
R<4>je odabran da bude 5- ih 6- člani heteroaril, a aril je odabran od fenila, bifenila i naftila;
gdc jc R<4>opdono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkiltio, nižeg alkilamino, nitro, hidroksi; i
R5 je odabran da bude halo, arnino, djano, aminokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkil, niži aralkil oksi, niži ar alkilamino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži ar alkenil, niži aiimderocikhl, karboksi, niži ciklo alkil amino, niži alkoksikarbo nilamino, niži alkoksiarallđlamino, niži alkilamino alkilamino, niži hderociklnarnino, niži heterodklilalkilamino, niži aralkimeterocikmamm^ niži alknanmiokarbonil, niži alkilkarbonil, niži aUcoksiarallolamino, hidr aginil i niži alkilhidrazinil, ili -NR<62>R<63>gdc jc R62 niži alkilkarbonil ili amino, a R 63 jc niži alkil ili niži fenilalkil; ili
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Poželjnija grupa jedinjenja se sastoji od ovih jedinjenja Formule XI
R<1>je odabran da bude metil, etil, hidroksietil i propargil; i
R<2>jc odabran da bude meni, etil, propil, fenil, trifluorometil,
hidroksietil, metoksikarboniletil, etoksikarboniletil, N-methamino, N,N-dimctilamino, N-etilamino, N,N-đietuamino, N-propuamino, N-fenilamino,
aminometil, aminoetil, ammoetilamino, aminopropilamino, propargilamino,
benznamino, dim e til amin opropil amino; morfohnilpropilamino,
morfoliniletilamino, piperidinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil, piridinil,
karboksimetil amino, metoksietuamino, (1,1 -dimetil)<e>tilkarbonil,
(1,1 -dimeitl)etilkarbonilamin opropnamino, (1,1- dimeril)eti1kaTbo ni1aminoeti1amino, piperazirhlkarbonil, 1,1-dimetil-etdpipera7ini1karbonil; gdc su fenil, piperidinil, piperazinil, imidazolil,
morfolinil i piridinil grupe opciono supstituisane sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila,
trifluorometila, benzila, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbonila i (1,1-dimetil)rfoksikarbonila;
R<4>je odabran da bude fenil, hinolil, bifenil, piridinil, tienil, furil,
diMdropiranil, benzofuril, diMdrobenzofuril i benzodioksolil; gde je R<4>
opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi,
benziloksi, trifluorometila, nitro, o^etuamino i hidroksi; i
R5 je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofeniletil,
fluorofeniletenil, fluoroferril<p>irazohl, cijano, metoksikarbonil,
arninokarborhl, acetil, hidroksi, karboksi, metoksi, metuamino, o^etnamino,
2-metilbutilamino, ctilamino, dimetilammoctilammo, hidroksipropilamino,
Indroksietilamino, imidazolilamino, morfolirmetnamino,
(l-etil-2-hidroksi)cfilarnino, piperidinilamino, piridinilmetilarnino,
fenilmetilpipeir dinilflminr), aminometil, cMopropilamino, amino, hidroksi,
metilkarbonil, etoksikarbonilamino, metoksifenilmemammo,
fenilmetilamino, fluorofenilmemamino, fluorofeniletuamino,
metnamm okarbonil, metilkarbonil, hidrazinil i 1-mctillndrazinil, ih -NR62R63 gde jeR62metilkarbonil ih amino, a R<63>je metil ih benzil; ih njihova farTnaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Poželjnija grupa jedinjenja se sastoji od onih jedinjenja Formule IX u kojoj
Z predstavlja atom ugljemka ih atom azota;
i
R<1>je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži Mdroksialkil, niži alkinil,
niži aminoalkil i niži alkilaminoalkil; i
R je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila,
bifenila i naftila, 5- ih 6-clani heterociklil odabran da bude piperidinil,
piperazinil, imidazolil, piridinil i morfolinil, niži haloalkil, niži mdrol^ialkil,
niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilaminoalkil, fenilamino, niži aralkil, niži aralknamino, niži alkilarninoalkilamino, niži aminoalkil, niži amino alkilamino, niži alkinilamino, niži heterocikMamino, niži heterociklilalkil, niži heterociklHalkuarnino, niži alkimeterociklil, niži karboksicikloalkil, niži karboksialkilamino, niži alkoksialkilamino, niži alkoksikarbonil aminoalkil amino, niži heterocildilkarbonil, niži
alkoksikarbonimeterocildil i niži alkoksikarbornlheterodklilkarbon^ gde su aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkila, karboksi, nižeg alkilamino alkilamino, nižeg alkinilamino, nižeg heterociklilalkilamino, nižeg aMlkarbonila i nižeg alkoksikarbonila; ih
R2 je -CR<M>R<55>gde je R54 fenil, a R55 je hidroksi;
i
R4 jc fenil koji jc opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg b^oalkila, nižeg alkiltio, nižeg alkilamino, nitro, hidroksi; i
R5 je odabran da bude halo, amino, cijano, aminokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži amino alkil, niži aralkil, niži aralkil oksi, niži ar alkil amino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži aralkenil, niži arilhet ero ciklil, karboksi, niži cikloalkil amino, niži alkoksikarho nilamino, niži alkoksi aralkil amino, niži alkilamino alkilamino, niži heterocikhlamino, niži hcterociklilalkilamino, niži aralkilheteroc iklilamino, niži alkilaminokarhonil, niži alkilkarbonil, niži alkoksi aral kil amin o, hidr azinil i niži alkilhidrazinil, ih -NR TI gde je R niži alkilkarbonil ih amino, a R 63 je niži alkil ili niži femlalkil; ili
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Grupa jedinjenja od posebnog značaja se sastoji od onih jedinjenjaFormule LX u kojoj
je R<1>odabran da bude hidrido, metil, etil, hidroksietil i propargil;
R je odabran da bude metil, etil, propil, fenil, trifluorometil, hidroksietil, metoksikarboniletil, etoksikarboniletil, N-metuamino, N,N-dimetilamino, N-etuamino, N,N-dietuamino, N-propnamino, N-fenilamino, aminometil, amino etil, aminoeti.l amino, aminopropilamino, propargilamino, benznamino, d^etilammopropuarmrio, morfolimlpropilarnino,
morfolinhetilamino, piperidinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil, piridinil, k^boksimetilamino, mefoksietilamino, (l,l-dimetu)etilkarbonil, (1,1*
dimetil)etillcarborji]ar^ ,(1,1-
dimetil)etilkar^ piper a^ inilkarbonil} 1,1-dimctil-etupiperazinilkarbonil; gde su fenil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, morfolinil i piridinil grupe opciono supsutuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih, od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzila, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbonila i (1,1-dimetil) etoksikarb onila;
R<4>je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; i
Rs je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofeniletil, fluorofeniletenil, fluorofenilpiiazolil, cijano, metoksikarbonil, aminokarbonil, acctil, hidroksi, karbonu, metoksi, metil amino, dimetilamino, 2-metilbutilamino, ctilamino, diTneri1aminne ti1a. mino, hidroksipropilamino, mdroksietuamino, mtidazomamino, morfolinhetilamino, (l-etu-2-Mdroksi)etilarnino, piperidinilamino, piridinilmetilamino, fe nilTnetilpiperi HiTiilaTniTin, aminometil, ciklopropilamino, amino, hidroksi, metilkarbonil, etoksikarbonuamino, metoksifenilmetdarrhno, fenilmetilamino, fluorofernlmetilamino, fluorofeitiletnamino, metilaminokarbonil, metilkarbonil, mdrazinil i 1 -mctilhidrazinil, ih -NR62R63 gdc je R62 metilkarbonil ih amino, a Rđ3 je metil ih benzil; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Druga grupa jedinjenja od posebnog značaja se sastoji od onih jedinjenja Formule LX u kojoj
Z predstavlja atom ugljenika ih atom azota;
i
R<1>je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži mđroksialkil i niži alkinil; i
R<2>je odabran od hidrido i nižeg alkila; i
R<4>je odabran da bude fenil ih benzodioksohl; gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ih više halo radikala; i
R5 je odabran od hidrido, halo ih alkilhidrazinila; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Još jedna grupa jedinjenja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule LX u kojoj
Z predstavlja atom ugljenika; i
R<1>je odabran da bude hidrido, metil, hidroksietil, propargil; i
R<2>je hidrido; i
R<4>je odabran da bude fenil ih benzodioksohl; gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od hloro, fluoro i bromo; i
R5 je odabran od hidrido, fluoro i 1-metilMdrazinila; ih
njihova farrnaccutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Poželjnija grupa jedinjenja od posebnog značaja se sastoji od onih jedinjenja Formule LX u kojoj
Z predstavlja atom ugljenika; i
R<1>je odabran od hidrido i metila; i
R je hidrido; i
R<4>je odabran od fenila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od hloro, fluoro i bromo; i
R5 je odabran od hidrido i fluoro; ih
njihova famaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Izraz ,Joidrido" označava jedan atom vodonika (H). Ovaj hidrido radikal može biti vezan, na primer, na atom kiseonika kako bi obrazovao hidroksil radikal ih dva hidrido radikala mogu biti vezana na atom ugljenika da bi obrazovah metilcnski (-CH2-) radikal. Gdc jc upotrcbljcn, bilo sam bilo u okviru drugih izraza kao sto su ,haloalkil", „alkilsulfonil", „alkoksialkil'' i ,,Mdroksialkil", „cijanoalkh" i ,,merkaptoalkir, izraz „alku" označava linearne ih razgranate radikale, koji imaju jedan do oko dvadeset atoma ugljenika ih, bolje, jedan do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkil radikah su „niži alkil" radikah, koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika. Najbolji su niži alkil radikah, koji imaju jedan do oko šest atoma ugljenika. I?rimcri ovakvih radikala obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, fcrf butil, pentil, izo-amil, heksil i slične. Izraz „alkenil" označava linearne i račvaste radikale, koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik u dva do oko dvadeset atoma ugljenika ih, poželjnijemu dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkenil radikah su „ niži alkenil" radikah, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika. Primeri alkenil radikala obuhvataju etenil, alil, propcnil, butenil i 4-mctilbutcnil. Izrazi „alkenil" i ,miži alkenil", označavaju radikale, koji imaju ,,cis" i „trans" orjentacije, ih alternativno, ,,E" i ,,Z" orjentacije. Izraz „alkinil" označava linearne ih račvaste radikale, koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu u dva do oko dvadeset atoma ugljenika ih, bolje, u dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkinil radikali su ,/ niži alkinil" radikali, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika. Primeri alkinil radikala obuhvataju propargil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butin, 2-butenil i 1-pentinil. Izraz ,,ciMoalkil" označava zasićene ugljovodonične radikale, koji imaju tri do oko dvanaest atoma ugljenika. Izraz „ciMoalkir označava zasićene ugljovodonične radikale, koji imaju tri do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji cMoalkil radikah su „niži cMoalkil" radikah, koji imaju tri do oko osam atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Izraz „cdkloalknalkilen" označava alkil radikale supstituisane sa cikloalkil radikalom. Bolji cikloalkilalkilen radikah su „niži dMoalkilalkilen", koji označava niže alkil radikale supstituisane sa nižim cikloalkil radikalom, onakvim kako jc ranije defini san. Primeri ovakvih radikala obuhvataju ciklopropilmetil, cMobutilmetil, ciklopentilmetil i cMoheksilmetil. Izraz „cMoalkcnil" označava delimično nezasićene ugljovodonične radikale, koji imaju tri do dvanaest atoma-ugljenika. Cikloalkenil radikah, koji su delimično nezasićeni ugljovodonični radikah, koji sadrže dve dvostruke veze (koje mogu ah ne moraju biti konjugovane), mogu se nazvati „ciHoahalđicnil". Poželjniji cikloalkenil radikah su „niži cikloalkenil" radikah, koji imaju četiri do oko osam atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala obuhvataju ciMobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil. Izraz „halo" označava halogene kao što su fhior, hlor, brom ih jod. Izraz ,^ialoalkil" označava radikale u kojima bilo koji ih više alkilnib atoma ugljenika je supstituisano sa halo, onakvim kako je ranije definisan. Posebno su označeni monohaloalkil, dihaloalkil i polihaloalldl radikah. Monohaloalkil radikal, najednom primeru, može imati bilo jodov, bromov, hloroVih fluorov atom u okviru radikala. Dihalo i polmaloalkil radikah mogu imati dva ih više istih halo atoma ih kombinaciju razhčiuh halo radikala. „Niži haloalkil" označava radikale, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Primeri haloalkil radikala obuhvataju fluorometil, difluoromeul, trifluoromeul, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, trihlorometil, pentafhioroeul, heptafluoropropil, diiluorohloronictil, dihlorofluorometil, difhioroetil, difmoropropil, dihloroeul i dihloropropil. Izraz ,Jhdroksialkil" označava linearne i račvaste radikale, koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika od kojih bilo koji može biti supstituisan sa jednim ih više hidroksil radikala. Poželjniji mdroksialkil radikah su „niži mdroksialkir' radikah, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i jedan ih više hidroksil radikala. Primeri ovakvih radikala obuhvataju Hđroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil. Izrazi „alkoksi" i „alkiloksi" označavaju linearne ih račvaste radikale, koji sadrže kiseonik, od kojih svaki ima alkilne delove od jednog do oko deset atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikah su „niži alkoksi" radikah, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i ćerobutoksi. Izraz „alkoksialkil" označava alkil radikale, koji imaju jedan ih više alkoksi radikala vezanih za alkil radikal čime se obrazuju monoalkoksialkil i cbalkoksiahal radikah. ,,Alkoksi" radikah mogu dalje biti supstituisani sa jednim ih više halo atoma, kao što su fluoro, hloro ih bromo da bi se obezbedih haloalkoksi radikah. Izraz „aril", sam ih u kombinaciji, označava ugljovodonični aromatični sistem, koji sadrži jedan, dva ih tri prstena, gde takvi prstenovi mogu biti nepotpuno povezani da vise ih mogu biti spojem. Izraz „aril" označava aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil. Arilni delovi mogu, takođe, biti supstituisani na supstitucibilnom mestu sa jednim ih više supstituenata nezavisno odabranih da budu halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltio alkilen, ariltio alkilen, alkilsulfinil, alkil sulfinil alkilen, aril snl finil alkil en, ahđlsulfonil, alkibulfonnalkilen, aril sul fo ni! alkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, amin okarbonil, alkilaminokarbonil, arnarmnokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, baloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, a rilamino, alkilamino alkilen, arilaminoalkilen, amino alkil amino, hidroksi, alkoksialkil, karboksiahđl, alkoksikarbormalkil, aminokarbo niklkilen, acil, karboksi i aralkoksikarbonil. Izraz ,^eterociklil'' označava zasićene, delimično nezasićene i nezasićene prstenaste radikale, koji sadrže heteroatom i koji se još mogu nazvati ,J2eterociklil", ^eterocildoalkenil" i „heteroaril", u kojima se heteroatomi mogu izabrati od azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterociklil radikala obuhvataju zasićenu 3 do 6-članu hctčromonocikhčnu grupu, koja sadrži 1 do 4 atoma azota (npr. pkohdinil, imidazohdinil, piperidino, piperazinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. morfolinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., hazotidinil, itd.). Primeri delimično nezasićenih heterocikhčnih radikala obuhvataju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Heterociklil radikah mogu uključivati pentavalentni azot, kao što je u tctrazohjum i piridirnjum radikalima. Izraz „heteroaril" označava nezasićene heterociklil radikale. Primeri heteroaril radikala obuhvataju nezasićenu 3 do 6 članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, pkolinil,' imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, phazinil, piridazinil, triazolil (npr., 4H-l,2,4-triazohl, lH-l,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, itd.) tetrazolil (npr. lH-tetrazolil, 2H-tetrazolil, itd.), itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, mdolizinil, benzimidazohl, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetiazolopmdazinil (npr., tetrazolo [1,5-b] piridazinil, itd.), itd.; nezasićenu 3 do 6-^anu heteromonocikličnu grupu, koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, furil, itd.; nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu, koja sadrži atom sumpora, na primer, tienil, itd.; nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazohl, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. benzoksazolil, bcnzoksadiazolil, itd.); nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazohl, tiadiazohl (npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazohl, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.) i shčne. Izraz ,Jietcrocikl", takođe, označava radikale u kojima su heterociklil radikah spojeni sa arilnim ih ciklo alkilmm radikahma. Primeri ovakvih, spojenih bicikhčnih radikala uključuju benzofuran, benzohofen i slične. Navedena „heterociklil grupa" može imati 1 do 3 supstituenta, kao što su alkil, hidroksil, halo, alkoksi, okso, amino, alkiltio i alkilamino. Izraz ,JieterocikmaIkilen" označava alkil radikale, koji su supstituisani hetcrociklilom. Poželjniji heterociHnalkilen radikah su „niži heterocikhlalkilen" radikah, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i heterociklil radikale. Izraz „alkiltio" označava radikale, koji sadrže linearne ih račvaste alkil radikale od jednog do oko deset atoma ugljenika vezanih za dvovalentni atom sumpora. Poželjniji alkiltio radikah su „niži alkiltio" radikah, koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkiltio radikala su metiltio, etiltio, propiltio, butiltio i heksiltio. Izraz „aUdltioalkilen" označava radikale, koji sadrže alkiltio radikal, koji je vezan preko dvovalentnog atoma sumpora za alkil radikal od jednog do oko deset atoma ugljenika. Bolji alkiltioalkilen radikali su „niži alkiltio alkilen" radikali, koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkntio alkilen radikala uključuju metntiometil. Izraz „alkilsulfmil" označava radikale, koji sadrže linearne ih račvaste alkil radikale od jednog do oko deset atoma ugljenika vezanih za dvovalentni -S(=o)- radikal. Bolji alkusulfinil radikah su ,miži ahdbulfmil" radikah, koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkusulfinil radikala uključuju metusulfinil, etilsulfhul, butikulfmil i heksikulfinil. Izraz f,sulfonil", bilo da se koristi sam ih povezan u druge izraze, kao što su „alkjlšulfonil", ,Jialosulfonil", označava dvovalentni radikal, -S02- . ,alkilsulfonil" označava alkil radikale vezane za sulfonil radikal, u kojima je alkil određen kao ranije. Bolji alkilsulfonil radikah su ,,niži alkilsulfonil" radikah, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Firmeri ovakvih nižih alkilsulfonil radikala obuhvataju metilsulfoml, etilsulfonil i propikulfonil. ,,Altdlsulfonil" radikali mogu biti dalje supstituisani sa jednim ih više halo atoma, kao što su fluoro, hloro ih bromo, kako bi se dobili haloalkil sulfonil radikah. Izraz ,,hdosulfonir označava halo radikale vezane za sulfonil radikal. Primeri ovakvih halosulfonil radikala obuhvataju Morosulfonil i bromosulfonil. Izrazi „sulfamil",amino sulfonil" i „sulfonamidil" označavaju ;NH2o2s- . Izraz „acil" označava radikal, koji je dobijen kao ostatak po uklanjanju hidroksila iz organske kiseline. Primeri ovakvih acil radikala obuhvataju alkanoil i aroil radikale. Primeri ovakvih alkanoil radikala uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil i radikale obrazovane od ćihbarne, glikolne, glukonske, mlcčne, jabučne, vinske, limunske, askorbinske, glukuronske, maleinske, fumarne, piruvatne, bademove, pantotenske, p-hidroksibuterne, galaktarne i galakturonske kiseline. Izraz ,okarbonil", bilo da se koristi sam ili sa drugim izrazima, kao što je „alkoksikarbonil", označava -(C=0)—. Izrazi „karboksi" ili „karboksil", bilo da se koristi sam ili sa drugim izrazima, kao što je ,,karboksialkil", označava -C02H. Izraz „karboksialkil" obuhvata alkil radikale, koji su supstituisani sa karboksi radikalom. Poželjniji su „niži karboksialkil", koji označava niže alkil radikale, onakve, kako su ranije defmisani i mogu biti dodatno supstituisani na alkil radikalu sa halo. Primeri ovakvih nižih karboksialkil radikala obuhvataju karboksimetil, karboksietil i karboksipropil. Izraz „alkoksikarbonil" znači radikal, koji sadrži alkoksi radikal, kako je ranije definisan, vezan preko atoma kiseonika za karbonil radikal. Bolji su „niži alkoksikarbonil" radikah sa alkilnim delovima, koji imaju jedan do šest ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkoksikarbonil (estar) radikala uključuju supstituisan ih nesupstituisan metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarboml, butoksikarbonil i hekshoksikarbonil. Izraz „alkoksikarbonnahđl" označava alkil radikale supstituisane sa alkoksikarbonil radikalom, kako jc ranije definisan. Bolji su „niži alkoksikarbonhalkil" radikali sa al kilnim delovima, koji imaju jedan do šest ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkoksikarbonilalkil radikala obuhvataju supstituisan ih nesupstituisan metoksikarbonilmetil, etoksikarbonilmetil, metoksikarboniletil i etoksikarboniletil. Izraz „alkilkarbonil" uključuje radikale, koji imaju alkil, mdroksialkil radikale, kako su ovde definisani, vezane za karbonil radikal. Primeri ovakvih radikala obuhvataju supstituisan ih nesupstituisan metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkarboml, mdroksimeitlkarbonil, ludroksictilkarbonil. Izraz „aralkil" označava arilno supstituisane alkil radikale, kao što su benzil, difenilmetil, trifcnilmctil, fenilctil i difemlctil. Aril u navedenom aralkilu može biti dodatno supstituisan sa jednim ih više supstituenata nezavisno odabranih od halo, alkil, akoksi, halkoalkil, haloalkoksi, arrririo i nitro. Izrazi bcnzil i fenilmetil se mogu upotrebljavati jedan umesto drugog. IzrazjJieterocildhalkilen" označava zasićene ih delimično nezasićene heterociklilno supstituisane alkil radikale (još se mogu odgovarajuće nazvati heterociMoalkilalkilen i heterocMoalkenualkilen), kao što je phohdinilmetil i heteroarilno supstituisane alki! radikale (još se mogu zvati heteroarhalkilen), kao što su piridilmetil, hmolilmetil, tienilmetil, furiletil i hinoliletil. Heteroaril u navedenom heteroaralkilu može biti dodatno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izraz „ariloksi" označava arilne radikale vezane preko atoma kiseonika na druge radikale. Izraz „aralkoksi" označava aralkil radikale vezane preko atoma kiseonika za druge radikale. Izraz „armnoalkil" označava alkil radikale, koji su supstituisani sa amino rać^alima. Bolji su ,,niži ammoalkil" radikah. Primeri ovakvih radikala obuhvataju aminometil, aminoetil i slične. Izraz „alkilamino" označava amino grupe, koje su supstituisane sa jednim ih dva alkilna radikala. Poželjniji su „ niži alkilamino" radikah, koji imaju alkilne delove od jednog do šest atoma ugljenika. Pogodni niži alkilamino može biti monosupsittuisani N-alkil ammo ih disupstituisani N,N-alldlanhno, kao što su N-metuamino, N-etdamino, N,N-đimeitlamino, N,N-&etuamino i slični. Izraz „aruamino" označava amino grupe, koje su supstituisane sa jednim ih dva aril radikala, kao što je N-fenilamino. ,,Arilarnino" radikah mogu biti dalje supstituisani na arilnom prstenu radikala. Izraz „aminokarbonil" označava amidnu grupu formule -C(=0)NH2. Izraz „ alkilamin okarbonil" označava aminokarbonil grupu, koja je supstituisana sa jednim ih dva alkilna radikala na amino atomu azota. Poželjniji su „N-alMarmnokarboniT i ,,N,N-dialMammokarboml" radikah. Bolji su „ niži N-alkil aminokarbonil" i „niži N,N-dialkilammokarbonil" radikah sa nižim alkilnim delovima kako je ranije defirrisano. Izraz „alkilkarbormamino" obuhvata amino grupe, koje su supstituisane sa jednim alkilkarbonil radikalom. Bolji aUđlkarbonilamino radikah su „ niži alkilkarbo nil amino", koji imaju niže alkilkarbonil radikale, kako su ranije defrnisani, vezane za amino radikale. Izraz „alkilannnoalkilen" označava radikale, koji imaju jedan ih više alkil radikala vezanih za aminoalkil radikal.
„Ugljovodonični" delovi, ovde opisani, su organska jedinjenja ih radikah, koji se isključivo sastoje od elemenata ugljenika i vodonika. Ovi delovi uključuju alkil, alkenil, alkinil i aril delove. Ovi delovi, takođe, uključuju i alkil, alkenil, alkinil i aril delove supstituisane sa drugim ahfatičnim ih prstenastim ugljovodomčnim grupama, kao što su alkaril, alkenaril i alkinaril. Poželjno je da ovi delovi sadrže 1 do 20 atoma ugljenika.
Ovde opisani heterosupstituisani ugljovodonični delovi su ugljovodonični delovi, koji su supstituisani sa najmanje je dnim atomom, koji nije ugljenik, uključujući delove u kojima je atom ugljenika ugljeničnog lanca supstituisan hetero atomom, kao što je atom azota, kiseonika, sumpora ih halogena. Ovi supstituenti uključuju niže alkoksi, kao što su metoksi, etoksi, butoksi; halogene, kao što su hloro ih fluoro; etre; acetale; ketale; estre; heterociklile, kao što su furil ih tienil; alkanoksi; hidroksi; zaštićen hidroksi; acil; aciloksi; nitro; cijano; amino i amido.
Dodatni izrazi, koji su upotrebljeni za opisivinje supstituenata pirazolskog prstena, a nisu posebno ovde defrnisani, defrnisani su na sličan način onima, koji su prikazani u gornjim definicijama. Kao i ranije, bolji supstituenti su oni, koji sadrže „niže" radikale. Ukoliko nije drugačije, suprotno definisan, izraz „niži", kako je upotrebljen u ovoj prijavi, označava da svaki alkil radikal supstituenta pirazolskog prstena sadrži jedan ih više alkilnih radikala, koji imaju jedan do oko šest atoma ugljenika; svaki alke nilni radikal supstituenta pirazolskog prstena sadrži jedan ili više alkenil radikala, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika; svaki alkiml radikal supstituenta pirazolskog prstena sadrži jedan ili više alkinil radikala, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika; svaki cikloalkil ili ciklo alkenil radikal supstituenta pirazolskog prstena, koji sadrži jedan ili više cikloalkil i/ili ciHoalkenil radikala je obično 3 do 8 elani prstenast cikloalkil ili cikloalkenil radikal; svaki aril radikal supstituenta pirazolskog prstena, koji obuhvata jedan ih više arilnih radikala je monocikhčni arilni radikal: i svaki heterociklil radikal supstituenta pirazolskog prstena, koji uključuje jedan ih više heterociklil radikala je 4-8 člani prstenast heterociklil.
Ovaj pronalazak obuhvata tautomerne oblike Formula I i LX. Kao što je dole prikazano, pirazoli Formula I i I' su magnetno i strukturno jednaki zbog prototropne tautomerne prirode vodonika:
Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata jedinjenja Formule I, LX, X i XI, koja imaju jedan hi više asimetričnih atoma ugljenika. Stručnjacima je poznato da oni pirazoli ovog pronalaska, koji imaju asimetrične atome uglje nika mogu postojati u dijastereomemim, racemskim ih optički aktivnim obhcima. Svi ovi oblici su razmatrani u okviru ovog pronalaska. Preciznije, ovaj pronalazak uključuje enantiomere, dijastercomerc, raccmske smcše i druge njihove smešc.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše za lečenje poremećaja posredovanih TNF-om, poremećaja posredovane p38 kinazom, upala i/ih artritisa, a koje sadrže terapeutski-efektivnu kohčinu jedinjenja Formule I, ih njihove terapeutski-prihvatljive soh ih tautomere, udruženu sa najmanje jednim farrnaceutski-<p>rmvatljivim nosačem, adjuvantom ih diluentom.
Ovaj pronalazak dalje uključuje supstituisane pirazole, koji se specifično vezuju zaATP vezujuća mesta p38 kinaze. Ne držeći se nijedne posebne teorije, prijavljivači predpostavljaju da ovi supstituisani pirazoh utiču na p38 kinazu na dole objašnjen način. Kako se supstituent sa položaja 3 pirazolskog prstena približavaATPvezujućem mestu p38 kinaze, hidrofobna šupljina u p38 kinazi se postavlja okolo supstituenta sa položaja 3 na veznom mestu. Veruje se da se ova hidrofobna šupljina formira kako se supstituent sa položaja 3 veže za specifičnu peptidnu sekvencu enzima. Detaljnije, veruje se da se vezuje za bočne lance Lys52, Glu^, Leu^, Ile^, Leu^, Lcu101i metil grupu Thr103bočnog lanca p38 kinaze na ATP veznom mestu (gde numerički obrazac odgovara numeričkom obrascu, koji se obično koristi zaERK-2). Tamo gde je supstituent na položaju 3 aril ih heteroaril, takav aril ih heteroaril se mora dalje supstituisan. Prcdpostavlja se da takvi supstituenti prstena mogu biti korisni u sprečavanju hidroksilacije ih daljeg metabolisanja prstena.
Supstituent sa položaja 4 pirazolskog prstena je onaj, koji delimično hči na adeninski prstenATP-a, mada može biti dalje obrađen.
Poželjno, on je planarni supstituent, koji se završava prikladnom vodoničnom vezom akceptorske funkcionalne grupe. Predpostavlja se da se ovaj akceptorski vodonik vezuje za glavnu osu N-H Mct106ostatka, dok je jedan kraj ovog supstituenta u kontaktu sa masom rastvarača.
Supstitucija na položaju 5 pirazolskog prstena se dobro podnosi i može obezbediti povećanu moć i selektivnost. Predpostavlja se da su takvi supstituenti upravljeni napolje prema masi rastvarača i da pogodna polarna funkcionalna grupa, postavljena na njihovom kraju može reagovati sa bočnim lancem Asp<109>, što dovodi do povećanja moći i selektivnosti.
Shčno se supstitucija na atomu azota sa 1- ih 2- položaja pirazolskog prstena dobro podnosi i može obezbediti povećanje moći. Predpostavlja se daje vodonični supstituent, kojijc vezan za jedan od azotovih atoma prstena, vodonično vezan za Asp165. Poželjno je da atom azota sa položaja 2 bude dvostruko vezan za atom ugljenika na položaju 3 pirazola, dok atom azota sa položaja 1 pirazola, treba da bude dostupan za supstituciju vodonikom ih drugim supstiruentima.
Supstituent sa položaja 5 i supstituenti sa položaja 1 ih 2 pirazola se mogu tako odabrati da supstituisanom pirazolu poboljšaju fizičke osobine, a posebno rastvorljivost u vodi i izvođenje dostave leka. Ipak je bolje da svaki od ovih supstituenata ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica. Još bolje je da svaki od ovih supstituenata ima molekulsku težinu manju od oko 250 atomskih masenih jedinica. Čak još bolje je da ovi supstituenti imaju kombinovanu molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica.
Grupa supstituisanih pirazola od posebnog značaja se sastoji od onih jedinjenja, koja imaju formulu;
u kojoj
R<1>je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima, molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih rnasenih jedinica; i
R je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji se vezuje sa p38 kmazom na bočnom ATP vezujućem mestu p38 kinaze; i
R jc hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima akceptorsku funkcionalnu grupu za vodoničnu vezu; i
R<4>je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica;
pod uslovom da R<3>nije 2-piri dinil kada je R<4>prsten fenola, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kad je R hidrido; dalje uz uslov daje R" odabran od arila, heterocikhla, nesupstituisanog cikloalkil a i ciMoalkenila, kada je R4 hidrido; i dalje uz uslov da R<4>nije metilsulfonilfenil; ih
njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
Grupa supstitiusanih pirazola od posebnog značaja se sastoji od onih jedinjenja Formule XI
u kojoj
R<1>je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica; i
R je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal u kome se navedeni radikal vezuje sa Lys52, Glu^, Leu^, He^, Leu^, Leu101i Thr103bočnim lancima na navedenom ATP veznom mestu p38 kinaze, pomenuti radikal je značajno izložen u okviru hidrofobne šupljine, koju je obrazovala p38 kinaza na ATP vezujućem položaju tokom pomenutog vezivanja; i
R je hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima akceptorsku funkcionalnu grupu za vodonik, koja vodonik vezuje sa N-H kičmom Met106<p>38 kinaze; i
R4 je hidrokarbil, heterosupstituisan hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica.
Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata terapeutsku metodu lečenja poremećaja posredovanihTNF-om, poremećaja posredovanih p38 kinazom, upala i/ih artritisa kod osobe, metoda uključuje lečenje osobe, koja ima ih je suspektna na takav poremećaj ih stanje, sa terapeutski-efektivnom količinom jedinjenja Formule I
gde je
R<1>izabran da bude hidrido, alkil, cMoalkil, alkenil, cMoalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cMoalkilalkilen, cMoalkcnilalkilcn, h eteroc iklil alkil en; haloalkil, hdoalkenil, halo alkini l, hidroksialkil, mckoksialkerul, mdroksialldnil, aralkil, aralkcnil, aralkinil, arimeterociklil, karboksi, karboksiahdl, alkoksialkil, alkenoksialkil, aJkinoksialkil, arhoksiahal, hctcrocMhoksialkil, alkoksialkoksi, mcrkaptoalkil, alkiltioaMlen, alkenilitoahdlen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alke nil amino, alkinilamino, arilamino, hctcTociklilamino, alkil si ilftnil, alkenil s nlfinil, a lkinilsnlfinil, arilsulfinil, heterocMilsulfinil, alkilsulfonil, alk enilsnlfonil, alkinilsnlfonil, arilsulfonil, hderociklilsulfonil, alkilaminoalkilen, alVilsnlfo mlalkilen, acil, achoksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, arilo ksikarb o nilalkilen, heterociklhoksikarbonilalkilen, alkoksikarbomlarilen, anloksikarbonilarilen, heterocikmoksikarbormarilen, alkilkarbo nil alkil en, arilkarb onilalkilen, heterociklilkarbonilalkilen, alkilkarbomlarilen, arilkarbomlarilen, hderociklilkarbormarilen, alkilkarbonil oksi alkilen, arilkarboniloks ialkilen, hetero dklilkarhoniloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarbornioksiarilen, i
hetcrodklilkarboniloksiarilcn, ih
R1 ima formulu
gde je:
i celi broj od 0 do 9;
R~ izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterociklil alkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arnaminoalkil, alkilkarbo nil alkil en, arilkarbo nil alkil en i heterodklilkarbonilaminoalkilen; i
R 26 izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, ciMoalMalkilen, aralkil, alkoksikarbonHalkilen i alkilaminoalkil; i
R izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, ciHoalknalkilcn, ciHoalkcnilallđlcn, ciklo alkilarilen, ciMoalkil cikloalkil, heteroc iklilalkilen, alkilarilen, alkilar alkil, ar alkil arilen, alkimeterociklil,
alkilhetero dklilalkilen, alkimeterodklilarilen, aralkilbeterodklil,
alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiar alkil, alkoksihetero ciklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, ar alkoksiarilen,
alkoksi hetero dklilalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarborhlhcterociklil, a1k"k^ikarbo ni1betero dk1i1karho nila1kilen, amino alkil, alkilamino alkilen, aruarmnokarbonilalkilen,
alkoks iarilaminokarhonilalkilen, arnjnokarbonilalkilen,
a rilaminokarbo nilalkilen, alkil amin okarbo nil alkilen, arilkarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, arnoksikarb onilarilen, alkil ariloksikarb onilarilen, arilkarbonilarilen, alkil arilkarbonil arilen, alkoksikarbormlieterodkhlarilen,
alkoksikajrbormalkoksiarilen, heterociklilkarbonilalk^ alkhtioalkilen, ciHoalkhitoalkilen, alldltioarilen, aralkiltioarileri, heterocildntioarilen, arutioallđlarilen, arilsulfonnarrnnoalkilen, alMlsulfonnanlen, alldlaminosnlfb nilarilen; gde su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, alkilheterocikhlarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, a rilarniriokarho nilalkilert, aihoksikarbonharilen, arilkarb onilarilen, alkiltio arilen, hetero ciMiltio arilen, aintioalkil arilen i aDolsulforhl arilen grupe opciono supstituisane je dnim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih
R 27 j• c -CHR 28 R 29 gdc j■ c R 28 alkoksi• karboni■l, a R" jc izabran od aralkil, ar alkoksialkilen, heterocildnalkilen, alkilheterociklilalkilen, alkoksikarboinlalkilen, alkiltio alkilen i arallđltioalkilen; gde su navedene aralkil i hetiociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ih
R 26 i R 27 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju hetcrociklus, gdc je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, hetero ciklilalkilen, alkilheteroci klilalkilen, arhoksialkilen, alkoksiarilen,'allrilarilolaialkilen, alkilkarbonil, alkosikarbomi, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoks ikarbonil a min o; gde su navedeni aril, heterociklilalkilen i arhoksialkilen radikah opciono supstituisani sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi;
i
R<2>je izabran od hidrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, mdroksialkil, aralkil, alkimeterocikhl, heterodkhlalkil, alkil amino, alke nil amino, alkinilamino, arilamino, heterociklil amin O, b etrocikli alkil amin o, ar alkilamino, aminoalkil, aminoaril, amino alkilamino, aril amino alkilen, alkilamino alkilen, aiilaminoarilen, alkilaminoarilen, alkilamino nlkila. mino, ciklo alkil, cikloalkenil, alkoksi, hetero cikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksi ciklo alkenil, karboks i alki! amin o, alkoksikarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbornlalkil, alkoksikarborhmeterocM alkoks ikarbonilbetroci klilkarbonil, alkoksi alkilamino, alkoksikarbo nilamino alkilamino i heterociklhsulfonil; gdeSUaril, heterociklil, hcterocikhalkil, ciklo alkil i ciMoalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, hcterociklialkil, epoksialkil, arnmo(Mđroksiallđl) karboksi, alkoksi, ariloksi. aralkoksi, haloalkil, alkil amino, alkinilamino, alkilaminoalkila mino,
h eterociklil alkilamin o, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i aralkilsulfonil; ih
R" ima formulu:
gde je: j ceo broj od 0 do 8; i
m 0 ih 1; i
30 i RJ311 su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, beterociklila, ar alkila, heterocikHlalkilena, aminoalkila, alknajninoaJkila, amin okarbonil alkil a, alkoksialkila i alkilkarborrnoksialkila; i
R ~ je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilarninoalkil, arilarninoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarb onilalkilen i heterociklilkajbonilaminoalkilen;
R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>,
-S02R36, -C(0)NR37R331 -S02NR39R40, gde su R35, R36, R37, R33, R39 i R40 nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i hetero ciklus; i
R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkil amin okarbonil i aril aminokarbonil; ili
R2 je -CR41R<42>gde je R<41>aril, a R42 je hidroksi;
i
R 3 je odabran da bude piridinil, pirrmidini], hinoliml, piinnil,
gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkil, amino alkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i ainoksialkil;
i
gde su R 3 piridirril, pirimidinil, hmolinil i purinu grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, aralkil, ar alkenil, arilheterocikhl, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, ahđlsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkoksi, heterocikhlalkoksi, amino, alkil amino, alkenilamino, alkinilamino, cMoalkilamino, ciMoalkenilamino, arilamino, heterociklil amino, aminokarbonil, cijano, hidroksi, mdroksiahđl, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, heterociklhoksikarborhl, alkoksikarbonil amin o, alkoksi aralkjl amin o, aminosul finil, aminosulfonil, alkilaminoalkilamino, bidroksialkilamino, aralkil arnino. hcterocikhlalkilaminO,
arahdmeterocikmarrhno, nitro, alknarnmokarboml, alkilkarbonil amino, halosulfonil, amino alkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazinil, alkilhidrazinil, ariMdrazinil, ih -NR^R<45>gde je R44 alkilkarbonil ih amino, a R<45>je alkil ih aralkil; i
R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gdc jc R<4>opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkhtio alkilen, ariltio alkilen, alkilsulfinil, alkilsulfinhalkilen, arilsulfmhalkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonhalkilen, arilsulf onilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arharnmokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arilaminoalkilen, aminoalkilamino i hidroksi;
samo ako R 3 nije 2-piridinil, kada je R 4 fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R1 hidrido; dalje pod uslovom da je R2 odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cMoalkil i cMoalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R<4>nije metilsulfonilfenil; ih
iJLjJ-t-LW<* AaJ.?-U.Q??)-?t?EtJ.?m-Lvt*UJi-V& t?\? AJLL KH*?\?J-LL?j.,
Takođe uključene u grupu jedinjenja Formule I su njihove farmaceutski-prihvatljive soh. Izraz „farmaceutski-prihvatljiva so" označava soli, koje sc obično upotrebljavaju za obrazovanje soh alkalnih metala i za obrazovanje adicionih soh slobodnih kiselina ili slobodnih baza. Priroda soh nije presudna, uz uslov da je farmaceutski-prihvatljiva. Pogodne farmaceutski-prihvatljive kisele adicione soh jedinjenja Formule I se mogu pripremiti od neorganskih kiselina ih od organskih kiselina. Primeri takvih neorganskih kiselina su hidrohloridna, hidrobromna, hidrojodna, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline se mogu odabrati od alifatičnih, cMoahTatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, hctcrocildičnih, karboksilnih i sulfonskih grupa organskih jedinjenja, čiji su primeri mravlja, sirćetna, propionska, ćihbarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, firmama, piruvatna, asparaginska, glutaminska, benzojeva, antranilna, mezilatna, stearinska, sahcilna, jt>-hidroksibenzojeva, fenilsirćetna, bademova, embonična (pamoična), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, toluensulfonska, 2-hidroksietansulfonska, sulfanilna, chdohckshaminosulfonska, algenična, p-hidroksibutema, galaktarna i galakturonska kiselina.
Pogodne faimaccutski-prihvatljivc bazne adicione soh jedinjenja Formule I uključuju metalne soh i organske soh. Bolje metalne soh obuhvataju, ah nisu njima ograničene, odgovarajuće soh alkalnih metala (grupa Ia), soh zernnoalkalnih metala (Ha) i druge fiziološki prihvatljive metale. Ove soh se mogu pripremiti od aluminijvima, kalcij uma, htijuma, magnezij uma, kahjuma, natrijuma i cinka. Poželjnije organske kiseline se mogu izraditi od terdjarnih amin a i kvatemernih amomjum soli, delimično obuhvatajući, trometamin, di etil amin, N,N'-dibenznemendiamin, Moroprokain, bolia, dietanolamin, emen&amin, meglumin (N-metilgl nkamin) i prokain. Sve ove soli se mogli pripremiti konvcndonalnim načinima od odgovarajućeg jedinjenja Formula I-III reakcijom, na primer, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem Formula I-III.
OpŠti. sintetski postupci
Jedinjenja pronalaska mogu biti izrađena po sledećim postupcima, koji su prikazani na § em ama I-XVIII gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 i Ar1 defrnisani kao što su ranije za jedinjenja Formula I, IX, X i XI, osim gde je izrazito naglašeno. Šcma I prikazuje dva puta sinteze pirazola 5. Kondenzacijom piridilmetil ketona 1 sa aldehidom 2 u prisustvu baze, kao što je piperidin, u rastvaraču, kao što jc toluen ili benzen, bilo u prisustvu bilo u odsustvu sirćetne kiseline pod refluksom, proizvodi sc a,P-nezasićeni keton 3. Putem 1, keton 3 sc prvo konvertuje u epoksid 4, kao u slučaju tretmana sa rastvorom vodonik peroksida na sobnoj temperaturi, u prisustvu baze kao što je natrijum bidroksid. Tretman epoksida 4 sa bidrazinom u etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturi u rastu do refluksa, daje pirazol 5. Putem 2, keton 3 je kondenzovan direktno sa tozil bidrazidom u prisustvu kiseline, kao Što je sirćetna kiselina, pod refluksom, kako bi se proizveo pirazol 5. Alternativno, može se izolovati intermedijer tozil hidrazon6,čija konverzija u pirazol 5 se izaziva tretmanom sa bazom, kao što je kalijum hidroksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je etilen glikol, na temperaturi u rasponu od 25 °C do 150 °C.
Šema II prikazuje sintezu pirazola 12 ovog pronalaska. Tretmanom piridinskog derivata 7 sa cstrom 8 u prisustvu baze, kao što jc natrijum bis(trimetilsiH)amid, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetranidrofuran, dobij a sc keton 9. Tretmanom ketona 9 ili hidrobaliđnc soli kctona 9 sa halogcnišućim agensom, kao što je brom, N-bromosukcinimid ili N-Morosukcinimid, u pogodnim rastvaračima, kao što su sirćetna kiselina, metilen hlorid, metanol ili njihove kombinacije, obrazuje se a-halogemzovan keton 10 (gde jeXhalo). Primeri pogodnih hićxohah\rnih soh obuhvataju Mdrohloridnc i Hdrobromidne soh. Reakcijom haloketona 10 sa tiosenhkarbazidom 11 (gde R 6 i R 7 mogu biti hidrido, niži alkil, fenil,
6-7
hetiociklil i slično ih gdc R i R obrazuju prsten hctcrociklusa, koji opciono sadrži dodatni heteroatom) proizvodi se pirazol 12. Primeri pogodnih rastvarača za ovu reakciju su etanol i dimctilformamid. Reakcija može biti
izvedena u prisustvu ili odsustvu baze ili kiseline na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 100 °C.
Tiosemikarbazide, koji nisu komercijalno dostupni, mogu stručnjaci konvencionalno pripremiti najpre reakcijom pogodnog a min a sa ugljenikovim disulfidom u prisustvu baze, nakon čega sledi tretman sa allđlišućim agensom kao što je metil jodid. Tretmanom nastalog alki! ditiokarbamata sa mdrazinom dobija se željeni tiosemikarbazid. Ova hernija je dalje opisana u E. Lieber i R.C. Orlowski, J, Org. Chem., Vol. 22, p.88
(1957). Alternativni pristup je dodavanje Mdrazina u pogodno supstituisane tiocijanatc kao što je opisao Y. Nomoto i dr., Chem. Pharm. Buli., Vol. 39, p.8đ (1991). Publikacije Liebera i Namota uključene su ovde kao reference. Šema III prikazuje sintezu pirazola 19 u mnogo opštijem obliku pomoću tri puta. Putem 1, keton 13 se kondenzuje sa hidrazinom 14 da bi se dobio supstituisani mdrazin 16, koji zatim reguje sa acil hali dom ih anhidridom 17 na niskoj temperaturi kako bi se proizveo acil hidrazon 18. Zagrevanjem na temperaturi iznad 200 °C, acil Hdrazon 18 se konvertuje u pirazol 19. Putem 2, acil hidrazon 18 se obrazuje direktno reakcijom ketona 13 sa acil hidrazidom 15, koji je formiran reakcijom hidrazina sa estrom karboksilne kiseline, na sobnoj temperaturi. Zagrevanjem acil hidrazona 18, kao i ranije, proizvodi sc pirazol 19. Putem 3, keton 13 sc tretira sa acil hidrazidom 15 na pogodnoj temperaturi, u rasponu od sobne temperature do oko 200 °C, kako bi se direktno proizveo pirazol 19. Alternativno, ova kondenzacija se može izvesti u kiselom rastvaraču, kao što je sirćetna kiselina, ih u rastvaraču, koji sadrži sirćetnu kiselinu.
Sintetska Š erna IV opisuje pripremu pirazola 19.
Šema V prikazuje dvostepenu sintezu 3-supstituisanih 4-piridil-5-arilpirazola 33 ovog pronalaska, ciklizacijom hidrazonskih dianjona sa karboksnatima. U koraku 1, reakcija supstituisanih piridilmetil ketona 31 (pripremljenih, na primer, kao što je kasnije opisano u Šemi IX), sa Mdrazinima, u prisustvu rastvarača kao što je etanol, daje ketohidrazone 32. Primeri pogodnih hidrazina obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fenilhidrazin i p-metoksifenilHdrazin. U koraku 2, hidrazoni 32 su tretirani sa dva ekvivalenta baze kao što je natrijum bis(trimetilsilil)amid, u pogodnom rastvaraču kao što jc tetrarudrofuran, da bi se proizveli dianjoni. Ova reakcija može biti. izvedena na temperaturama od oko 0 °C ih nižih. U istom
korakoi,clianjoni su zatim kondenzovani sa estrima, kao što su metil izomkotiuat, metil ciMopropankarboksilat, kako bi se dobili željeni pirazoli 33. U nekim slučajevima može biti potrebno da se proizvod iz ovog koraka tretira sa agensom za dehidrataciju, kao što je mineralna kiselina, kako bi se proizveo ciljani pirazol.
Šema VI prikazuje alternativnu metodu za sintezu pirazola, koji su nesupstituisani u prstenovom položaju 5. Prema ovoj metodi, heteToarihnetil keton 34 je sintetisan najpre tretiranjem heteroarilmetana sa jakom bazom, kao što je litijum heksametildisilazid ili htijum duzopropilamid. Primeri pogodnib heteroarilmetana su 4-metupiridin, 4-mempirimidin, 2,4-dimetilpiridin, 2-Moro-4-mempirirmdin, 2-Moro-4-metilpiridin i 2-fhioro-4-metu<p>iridin. Nastale heteroarilmeul htijum grupe su zatim reagovale sa supstituisan im benzoatnim estrom da proizvedu keton 34. Primeri pogodnih benzoatnih estra su metil i etil p-fluorobenzoat i etil i metil p-hlorobenzoat. Keton 34 se konvertuje u aminometilen derivat 35 reakcijom sa ammometiMućrm agensom, kao što je ohmetilformamid dimetil acetal ih terc-butok5ibis(o^etuarrhno)mctan. Keton 35 se konvertuje u pirazol 36 tretmanom sa hidrazinom.
Modifikacija ovog sintetskog puta služi da sc rcgiosclcktivno smtetizuje pirazol 38, koji sadrži supstituisan azot u prstenovom položaju 1. Keton 34 se najpre konvertuje u hidrazon 37 reakcijom sa pogodnim supstiruisanim hidrazinom. Primeri pogodnih hidrazina su N-menlhidrazin i N-(2-Mdroksieth)lndrazrn. Reakcija hidrazona 37 sa aminometilišućim agensom proizvodi pirazol 38. Primeri podesnih anmiometihšućih agenasa uključuju drmetilformamid dimetil acetal i terc-butoksibis(dimeti.1 amin o)metan.
U slučajevima gdc R supstituent pirazola 36 i 38 nosi grupu koja se uklanja, kao što je zamenjiv halogen, sledeći tretman sa aminom proizvodi arrmio-supstituisani heteroaromatski derivat. Primeri ovakvih, amin a uključuju benzhamin, ciMoprophamin i amonijak. Odlazeća grupa može, takođe, biti zamenjena sa drugim nukleofihma kao što su merkaptidi i alkoksidi. Primeri zamenjivih R 3 grupa obuhvataju, ah nisu njima ograničeni, 2-HoropirioHnil i 2-bromopiriđinil grupe.
Šema VII opisuje pripremu derivata iz pirazola 5 (pripremljenog prema Šemi I), gde je R = CH3. Oksidacija pirazola 5 daje karboksilnu kiselinu 39, koja se zatim redukuje u Mdroksimetilno jedinjenje 40 ili kuplujc sa amin om NR10RH (gde su R<10>i R<11>nezavisno izabrani da budu, na primer, vodonik, alkil i aril, ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-8 Člani prsten, koji može sadržavati jedan ili više dodatnih, heteroatoma odabranih od kiseonika, azota ih sumpora) kako bi se foimirao amid 41, nakon čega sledi redukcija da bi se proizvedo derivat amina 42. Šema VIII ilustruje sintezu pirazola 44 i 45 iz pirazola 43. Alkilacija azotovih atoma u prstenu pirazola 43 može se izvesti upotrebom konvendonalnih tehnika. Tretman pirazola 43 sa pogodnom bazom (na primer, natrij um hidrid), posle čega sledi tretman sa alkil halidom (na primer, CH3J) daje smešu izomera 44 i 45. Šema EX umtruje sintezu 3-am-4-piriđil-pirazola ovog pronalaska. Benzoat 46 je reagovao sa piridinom 47 u prisustvu jake baze, kao što je heksamethdisilazid alkalnih metala (poželjno natrijum heksamenldisilazid ili litijum heksamenldisilazid), u pogodnom rastvaraču, kao što je tetraHdrofuran, da bi dao dezoksibenzoin 48. Dezoksibenzoin 48 se zatim, konvertuje u keton 49 tretmanom sa viškom dimemformamid dimetil acetala. Keton 49 zatim, reaguje sa hidrazin hidratom u prikladnom rastvaraču, kao što je etanol, da bi se proizveo pirazol 50. U šemi IX, R<12>predstavlja jedan ih više radikala nezavisno izabranih od opcionih supstituenata, koji su prethodno defrnisani za R . Poželjno, R je vodonik, alkil, halo, trifmorometil, metoksi ih cijano ih predstavlja metilendioksi. 3-aru-4-pirimidinil-pirazoli ovog pronalaska mogu biti sintetisani načinom, koji je prikazan u Šemi IX, zamenom piridina 47 odgovarajućim pirimidin om. Na sličan način, Šemc X sve do XVII, mogu biti iskorišćenc za sintezu 3-aril-4-piri midinil-pirim idina, podudarno 3-aril-4-pirimidini1-phazolima, koji su prikazani u tim šemama. Šema X hustruje jednu varijaciju Šeme IX koja sc može iskoristiti za sintezu 3-arh-4-piridrml-pirazola, koji su dalje supstituisani na atomu azota u položaju 1 pirazolskog prstena. Ukoliko se dezoksibenzoin 48 (pripremljen prema Šemi IX), umesto toga, prvo konvertuje u hidrazon 51 tretmanom sa hidr azinom, a hidrazon 51 se zatim, tretira sa dimetilformamid dimetil acetalom, onda je nastali proizvod pirazol 52. Šeme XI do XVIII ilustruju dalje modifikacije koje se mogu uraditi na Šemi IX sa ciljem da se sintetišu drugi 3-arn-4-piridn-pirazoli, koji imaju alternativne supstituente.
U Šemi XII,Xje hloro, fluoro ih bromo; R 13 je, na primer, vodorhk, alkil, fcnil, aralkil, heteroarilalkil, amino ih allđlamino; a R^ojc, na primer, vodonik ih alkil.
U Šerni XV, nje 1, 2, 3, 4 ili 5; a R<14>i R<15>su nezavisno izabrani da budu, na primer, vodonik, alkil ili aril, ili zajedrio sa atomom azota, na koji su vezani, obrazuju 4-7 elani prsten koji može sadržavati jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između kiseonika, azota ili sumpora.
U Šemi XVI, R15 je izabran da bude, na primer, vodonik, alkil ili fenil.
U Šemi XVII, R je izabran da bude, na primer, alkil, fenilalkil ili
heterociklilalkil.
Jedinjenja, u kojima je položaj 2 piridin skog prstena supstituisan karboksrlnom grupom ili karboksilnim derivatom, mogu biti sintetisana prema postupcima, koji su u glavnim crtama opisani u Šemi XVIII. Polazni piridil pirazol 67 sc konvertuje u 2-cijano derivat 68 prvo konverzijom u svoj piridin N-oksid reakcijom sa oksidaciorhm agensom kao što je m-Horoperoksibenzojeva kiselina. Tretman piridin N-oksida sa trimetusilil cijanidom, a zatim dimctilkarbamoil hloridom proizvodi 2-cijano jcdinjenjc 68. Jedinjenje 68 je konvertovano u svoj karboksamid 69 reakcijom sa vodonik peroksidom u prisustvu pogodne baze. Primeri pogodnih baza uključuju kalijum karbonat i kahjum bikarbonat. Karboksamid 69 je konvertovan u svoj metil estar 70 reakcijom sa dimetilformamid dim etil acetalom u metanom. Estar 70 je konvertovan u svoju karboksilnu kiselinu 71 saponifikacijom. Uobičajeni uslovi pri saponifikaciji obuhvataju reakciju sa bazom, kao što je natrijum hidroksid ih kahjum hidroksid u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol ih etanol i voda ih metanol i voda ih shčno. Takođe, moguće je estar 70 konvertovan u supstituisani amid 72 tretmanom sa željenim aminom, kao što jc metilamin na pogodnoj temperaturi. Temperature mogu varirati od sobne temperature do 180 °C. U Šemi XVIII, R1S i R19 su nezavisno izabrani da budu, na primer, vodonik, alkil i aril ih zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju 4-8 člani prsten koji može sadržavati jedan ih više dodatnih heteroatoma izabranih između kiseonika, azota ih sumpora.
Sledeći primeri sadrže detaljne opise metoda izrade jedinjenja Formula I, XI, X i XI. Ovi detaljni opisi pripadaju oblasti i služe kao primeri za objašnjenje gore opisanih Opštih sintetskih postupaka, koji čine deo pronalaska. Ovi detaljni opisi su prikazani samo u ilustrativne svrhe i nisu određeni kao ograničenje oblasti pronalaska. Svi delovi su težinski, a temperature su u stepenima centigrada, osim, ukoliko nije drugačije određeno. Sva jedinjenja pokazuju NMR spektar, koji je u skladu sa njihovim navedenim strukturama. U ne kim slučajevima navedene strukture su potvrđene eksperimentima nuklearnog Overhauser efekta (NOE). Upotrebljivane su sledeće skraćenice: HC1 - mdrohloma kiselina MgS04 - magnezij um sulfat
Na^C^ - natrijum sulfat
NaJ04- natrijum perjodat
NaHS03- natrijum bisulfit
NaOH - natrijum hidroksid
KOH - kahjum hidroksid
P205- fosfor-pentoksid
Me - metil
Et- etil
MeOH - metanol
EtOH - etanol
HOAc (ili AcOH) - sirćetna kiselina EtOAc - etil acetat
H20 - voda
H202- vodonik peroksid
CH2C12- metilen hlorid
1^003"kahjum karbonat KMn04- kahjum permanganat NaHMDS - natrijum heksametildisilazid DMF - dim etil formarnid
EDC - l-(3-dimetiknnnopropn)-3-etilk^ HOBT - 1-ltidroksibenzotriazol mCPBA - 3-hloroperoksibenzojeva kiselina Ts - tozil
TMSCN - trimetilsilil cijanid
M^NCOa - N,N-drmetilkarbamoil hlorid
SEM-C1 - 2-(trimctilsiH)d^ hlorid
h - sat
hr - sat
min - minuti
THF - tctraMckoturan
TLC - tankoslojna hrornatograflja
DSC - diferencijalna skenirajuća kalorirnetrija
b.p. - tačka ključanja
m.p. - tačka topljenja
eq - ekvivalent
RT - sobna temperatura
4-[-5 -(3 -fluoro-4 -metoksifenil)-3 -
metil-IH-pirazol-4-il ] piridin
Korak 1: Izrada 4-(3-fluoro-4-metok^nferjnV3-prridil-3-buten-2-ona.
Rastvor 4-piridilacetona (1.0 g, 7.4 mmol), 3-fluoro-/>-anizaldehida (1.25 g, 8.1 mmol) i piperidina (0.13 g, 1.5 mmol) u toluenu (50 ml) jc zagrejan do refluksa. Posle 18 sati, reakcija je ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Grubi proizvod (3.0 g) je prečišćen hromatografijom na koloni (silikatni gel, 65 : 35 etil acetat/heksan ) kako bi se dobio 4-(3-fluoro-4-metoksiferril)-3-piridil-3-buten-2-on u vidu bledo žute čvrste mase (1.60 g, 80 %).
Korak 2; Izrada 4-[ 5- 0- fluoro- 4- mctoksifcriilV3- m
piridiria
U rastvor 3-prndil-4-(3-fluoro-4-metoksuferm)-3 -buten-2-ona (korak 1) (0.99 g, 3.65 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 ml) dodat je p-toluensulfonil hidrazid (0.68 g, 3.65 mol). Reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa tokom
6 sati. Sirćetna kiselina je uklonjena destilacijom iz reakcoine smeše. Dobijem ostatak je razblažen sa CH2CL, (150 ml), opran sa H20 (2x100 ml), osušen (NajSC^), rHtiiran i ukoncentrisan. Grubi proizvod (1.5 g) je prečišćen hromatografijom (silikatni gel, etil acetat) kako bi se dobio 4-[5-(3-fiuoro-4-metoksifenh)-3-metn-lH-pirazol-4-n]p u vidu bledo žute čvrste mase (213 mg, 20.7 %): Anal. Izrač. za C16HMN3OF . 0.1 H20: C, 67.41; H, 5.02; N, 14.74. Nađeno: C, 67.37; H,4.88; N, 14.35.
4-(3-mem-5-fenil-lH-pirazol-4-il) piridin
Korak 1: Izrada 4- piridilacetona
4-piridilaceton je pripremljen prema metodi Ippolita i dr., U.S. Patent 4,681,944.
Korak 2: Izrada 4- feml- 3-( 4- piridil)- 3- butcn- 2- ona
Koristeći postupak Primera A-l, u koraku 1, 4-piridilaccton (korak 1)
(1 g, 7.4 mmol) je kondenzovan pod refluksom sa benzaldebidom (790 mg, 7.4 mmol) u benzenu (15 mL) koji sadrži piperidin (50 mg). Željeni 4-fenil-
3-(4-piiidil)-3-butcn-ori (1.3 g, 78 %) jc dobijcn u vidu kristalne čvrste mase: m.p. 101-103 °C. Anal. Izrač. za C15H13NO (223.28): C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27. Nađeno: C, 80.59; H,5.79; N,6.18.
Korak 3: Izrada 4- fenn- 3-( 4- pMdil)- 3, 4- epoksi- 2- butanona
Koristeći postupakPrimeraA-l, u koraku 2, rastvor 4-fenil-3-(4-piridil)-3buten-2-ona (korak 2) (1.25 g, 5.6 mmol) u metanolu (20 ml) je tretiran sa 30% vodenim vodonik perksidom (1 ml) u prisustvu natrijum bidroksida (230 mg, 5.7 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silikatni gel, 1:1 etil acetat/heksan) kako bi se dobio 4-fenh-3-(4-prridil)-3,4-epoksi-2-butanon (270 mg, 20 %).
Korak 4: Izrada 4-( 3- mem- 5- ferm)- lH- pirazol-- 4- il) piridina
Koristeći postupak PrimeraA-l, u koraku 3, rastvor 4-fenil-3-(4-piridil)-3,4-epoksi-2-butanona (korak 3) (250 mg, 1 mmol) u etanolu (15 ml) je tretiran sa anmdrovamrn hidrazinom (50 mg, 1.5 mmol) i zagrcvan do refluksa tokom 4 sata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika gel, 1:1 aceton/heksan). Proizvod je rekristalisan iz etil acetata i heksana da bi se dobio 4-(3-merh-5-fenn-lH-pirazol-4-n)piridin (81 mg, 35 %) u vidu kristalne čvrste mase: m.p. 212-214 °C. Anal. Izrač. za C15H13N3(235.29): C, 76.57; H, 5.57; N, 17.86. Nađeno: C, 76.49; H, 5.42; N, 17.39.
4-[5-mem-3-(2-metilferiil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin
Korak 1: Izrada 4-( 2- metilfe^
Rastvor 4-piridilacctoria (Primer A-5, korak 1) (0.75 g, 5.56 mmol), o-tolualdehida (0.73 g, 5.56 mmol) i pipcridiria (100 mg) u tolucnu (50 ml) je zagrevan do refluksa. Voda, koja se stvarala tokom reakcije, uklonjena jeDean-Stark-ovim zaliskom. Posle zagrevanja do refluksa tokom 5 sati, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je ukoncentrisana do narandžasto obojenog uljastog ostatka. Čvvrsti keton je prečišćen hromatografijom da bi se dobio 4-(2-metilfenn)-3-(4-piridil)-3-buten-2-on:Anal.Izrač. za C16Hi3NO (237.30): C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90. Nađeno: C, 80.78; H, 6.61; N, 5.85.
Korak 2: Izrada 4-(2-memTenn)-3-(4-piridil)-3,4-epoksi-2-butanona.
U rastvor 4-(2-memfenh)-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona (korak 1) (1.0 g, 4.2 mmol) u metil alkoholu (18 ml) dodat je rastvor H202(30 % po tež.)
(0.95 g, 8.4 mmol) i natrijum hidroksid (0.18 g, 4.6 mmol) u vodi (4 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 70 sati. Posle uklanjanja meni alkohola dodati su voda (25 ml) i etil acetat (100 ml) i dvofazna smeša je mešana tokom 30 minuta. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je opran etil acctatom (100 ml). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni sa Na^C^, mtrirani i ukoncentrisani da bi se dobilo ulje. 4-(2-metilfcnil)-3-(4-piridil)-3,4-cpoksi-2-butanon je izdvojen iz uljnog ostatka hromatografijom.
Korak 3: Izrada 4-[ 5- metil- 3-( 2- metilfenil) lH- pirazol- 4- il ] piridina.
Rastvor 4-(2-metilfenir)-3-(4-piri^ (korak 2)
(0.11 g, 0.434 mmol) i hidrazin hidrata (0.043 g, 0.868 mmol) u etil alkoholu (50 ml) zagrevan je pod refluksom tokom 20 sati. Rastvarač je uklonjen, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio 4-[5-metu-3-(2-metufenil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin: Anal. Izrač. za C16H15N3(249.32): C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85. Nađeno: C, 76.66; H, 5.91; N, 16.84.
4-[5 -mem-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-h]piridin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno po metodiPrimeraA-3 i supstituišući />fiuorobenzaldehid sa otolualdehidom:Anal. izrač. za C15H12N3<+>0.1 H20: (249.32): C, 70.63; H, 4.82; N, 16.47. Nađeno: C, 70.63; H, 4.78; N, 16.40.
4-[5-mctil-3-(4-mctilfcml)-1 H-pirazol-4-il]prridin
Sledeći metodu Primera A-3 (sa manjom modifikacijom: u Koraku 2, izrada intcrmedijcra cpoksida izvršena jc na 0-10 °C tokom 1 sat, a reakcija jc ugašena deljenjem između vode, koja sadrži 2 ekv. natrijum bisulfita i etil acctata) i supstituišući jo-tolualdchid sa o-tolualdchidom iz olovan jc naslovljeni proizvod:Anal. Izrač. za C16H15N3(249.32): C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85. Nađeno: C, 76.97; H, 6.09; N, 16.90.
Primer A-6
Po metodiPrimeraA-5 i supstituišući 4-(mctHtio)bcnzaldenid sap-tolualdehidom, pripremljeno je naslovljeno jedinjenje:Anal. Izrač. za C16H15N3S (281.38): C, 68.30; H, 5.37; N, 14.93. Nađeno: C, 68.34; H, 5.09; N, 14.78.
Primer A-7
Naslovljeni proizvod je dobijen sledeći metodu PrimeraA-5 i supstituišući jr>Morobenzaldehid sa jt>tolualdehidom:Anal. Izrač. za C15<H>12N3C1 (269.77): C, 66.79; H, 4.48; N, 15.58. Nađeno: C, 66.43; H74.44; N, 15.78.
Primer A-8
Naslovljeni proizvod je dobijen sledeći metoduPrimeraA-3 i supstituišući m-tolualdenid sa j7-tolualdchidom: Anal. Izrač. za C16H]5N3+ 0.2 H20: C, 75.98; H, 6.14; N, 16.61. Nađeno: C, 76.06; H, 6.05; N, 16.38.
Primer A-9
Naslovljeni proizvod je dobijen sledeći metoduPrimeraA-5 i supstituišući 2,5-dimetilbenzaldenid sa jHolualdehidom:Anal.Izrač. za C17H17N3+ 0.1 H20: C, 77.01; H, 6.54; N, 15.85. Nađeno: C, 76.96; H, 6.81; N, 15.51.
Primer A-10
4-piridilacctori (1.5 g, 12 mmoi), pipcronal (1.6 g, 10.6 mmol), sirćetna kiselina (110 mg, 1.8 mmol) i piperidin (110 mg, 1.3 mmol) rastvoreni su u tolucnu (30 ml) i zagrevani tokom 2 sata pod refluksom u balonu opremljenom sa Dean-Stark-ovim zaliskom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je etil acetat da bi se staložila čvrsta masa, koja je sakupljena na filter ploči (1.25 g). Uzorak (500 mg) ove čvrste mase zagrevan je sa p-toluensulfonil hidrazidom (348 mg, 1.81 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) na 80 °Ctokom 1 sata. Reakciona smeša je zegrevana do refluksa tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa 5 % vodenim kahjum karbonatom i vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), filtriran i uparen da bi se dobila žuta čvrsta masa. Ova čvrsta masa je usitnjena sa metilen hloridom, dajući 4-[5-(l,3-benzoo^oksol-5-u)-3-mem-lH-piTazol-4-il]piridin, koji je sakupljen na filter ploči (220 mg, 42 % prinos).
Anal. Izrač. za C16H13N302: C, 68.81; H, 4.69; N, 15.04.Nađeno: C, 68.02; H, 4.54; N, 14.76.MS(M<+>H): 280 (pik baze).
Primer A-l 1
4-piridilaccton (1.5 g, 12 mmol), 4-fcnoksibenzoldchid 92.1 g, 10.6 mmol), sirćetna Idselina (110 mg, 1.8 mmol) ipiperidin (110 mg, 1.3 mmol) rastvoreni su u tolucnu (30 ml) i zagrcvani tokom 2 sata pod refluksom u balonu opremljenom sa Dean-Stark-ovim zaliskom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je etil acetat da bi se staložila čvrsta masa, koja je sakupljena na filter ploči . Uzorak (223 mg) ove čvrste mase zagrevan je sa j<p->toluensulfonil hidrazidom (348 mg, 1.81 mmol) u etilen glikolu sa kahjum hidroksidom (77 mg ) na 110 °C tokom 0.5 sati. Radni postupak je isti kao onaj u Primeru A-10. Dobijen je 4-[3-meth-5-(4-fenoksifeml)-lH-phazol-4-u]piridin (100 mg, 66 % prinos): Anal. Izrač. za C21H17N30 + 0.1 H2Q: C, 76.62; H, 5.27; N, 12.76. Nađeno: C, 76.37; H, 5.19; N, 12.64.MS(M+H): 328 (pik baze).
Primer A-l2
Korišćcn je isti postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 4-forrnilbifcnil na mestu piperonala, da bi sc dobio 4-{5-[(l,r-bifenil)-4-il]-3-mcth-lH-phazol-4-n]pmdin u vidu bela čvrste mase:MS(M<+>H): 312 (pik baze).
Primer A-13
Korišćen je isti. postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 3-fenoksibenzaldehid umesto piperonala, da bi se dobio 4-[3-metil-5-[3-(fenoksifenu)-lH-pirazol-4-u]^^ u vidu bele čvrste mase.
Primer A-14
Korišćen je isti postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 3-berrziloksibenzalderrid umesto piperonala, da bi se dobio 4-[3-metil-5-[3-(fermmetoksi)ferul]-lH-pirazol-4 u vidu bela čvrste mase:MS(M+H): 342 (pik baze).
Primer A-15
Korišćen je isti postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 3-benznoksibenzaldehid umesto piperonala, da bi se dobio 4-[3-metil-5-[2-(fenilmeto]^iferm]-lH-pira^ MS (M<+>H): 342 (pik baze).
Primer A-16
Korišćen je isti postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 2-hidroksibenzaldehid umesto piperonala, da bi se dobio 2-[3-metil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-4-il]fenol:MS(M<+>H): 252 (pik baze).
Primer A-l7
Korišćen je isti. postupak kao u izradi PrimeraA-10, supstituišući 3-Indroksibenzaldehid umesto piperonala, da bi se dobio 3-[3-metil-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-4-il]fenol :MS (M<+>H): 252 (pik baze).
Primer A-l8
U rastvor 4-(3-metu-5-ferm-lH-pnazol-4-il)piridiria (PrimerA-2) (2.06 g, 8.76 mmol) u smeši CH^ (10 mL) i MeOH (20 mL) dodat je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (57-86 %) (2.65 g, 8.76 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, ugašena rastvorom K2CO3(25 %, 15 mL) i ukoncentrisana. Nastali ostatak je raspodeljen između EtOAc (2.0L) i vode (500 mL). Organski sloj je izdvojen, opran sa H20 (500 mL), osušen nad MgS04, ffltriran i ukoncentrisan da bi se dobio 1 -m^oksi-4-[3-mctil-5-fcnil-1H-<p>k3Zol-4-H]<p>iridimjiiin (1.12 g, 54.5%); MS (M<+>H); 252 (pik baze).
Primer A-19
Korak 1: Izrada 1 - fluoro- 4-( 4'- piirdnacetil) berizena
U rastvor natrijum bis(trimeti1sib1)amida (200 mL, 1.0 M u THF-u) na 0 °Cdodavanje rastvor 4-pikolina (18.6 g, 0.20 mol) u suvomTHF-u (200 mL) preko 30 minuta. Reakciona smeša jc mešana na 0-10 °C tokom daljih 30 minuta, a zatim je dodat u rastvor etil 4-fluorobenzoata (16.8 g, 0.10 mol) u suvomTHF-u (200 mL) na takav način da unutrašnja temperatura nije prelazila 15 °C. Nakon dodavanja, nastala žuta suspenzija jc mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodata je voda (600 mL), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 X 200 mL). Sjedinjeni organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad magnezij um sulfatom i fntrirani. Filtrat je ukoncentrisan u vakuumu, da bi se dobio 1-fluoro-4-(4,-pmdilacetil) benzen (19.9 g, 92 %) u vidu ulja koja očvrščava tokom stajanja: m.p.: 90-91 °c; Anal. Izrač. za C13H10FNO: C, 72.55; H, 4.68; N, 6.51. Nađeno: C, 72.07; H, 4.66; N, 6.62.
Korak 2: Izrada l- rluoro- 4-( 4'- piridhbromoacetil) benzena
Rastvoru l-fluoro-4-(4'-piirdilacetil)benzena (korak 1) (10.0 g, 0.046 mol) u sirćetnoj kiselim (200 mL) dodat jc rastvor hroma (8.2 g, 0.052 mol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) u vidu kapi. Reakciona smeša je tokom noći mešana na sobnoj temperaturi. Pošto jc rastvarač uklonjen, ostatak je razblažen etil acetatom. Obrazovala se žuta čvrsta masa, koja je filtrirana i osušena na vazduhu da bi se dobio 1 -fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)benzen (14.5 g). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3; Izrada 5-( 4- fluorofermVN. N^ dimem- 4-( 4- piridini1VlH
amin a
Smeša l-fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)-benzena (korak 2) (3.8 g, 0.01 mol) i 4,4-dimetuammo-3-tiosemikar^ (1.2 g, 0.01 mol) u etanolu (10 mL) zagrevana je pod refluksom tokom 30 minuta. Tamno zeleni rastvor je sakupljen i izliven u vodu (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana metilen Kloridom (100 mL). Spojeni organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad magnezij um sulfatom, fntrirani i ukoncentrisani. Nastali ostatak je prečišćenhromatografijom (silika gel, etil acetat), da bi se dobilo 0.3 g 5-(4-fluorofenu)-N,N-dimet^^ 11 %) u vidu svetio žute čvrste mase: m.p. 245-247 °C. Anal. Izrač. za C16H15FN4: C, 68.07; H, 5.36; N, 19.84. Nađeno: C, 68.00; H, 5.37; N, 19.61.
PrimerA-20
5-(4-fluorofcrnl)-N-fa 1 H-pirazol-3-amin jc pripremljen postupkom istim kao što jc onaj opisan za izraduPrimera A-19: m.p. 218-219 °C. Anal. Izrač. za C^H^FT^ + 0.1 H20: C, 72.33; H, 4.61; N, 16.87. Nađeno: C, 72.16; H, 4.56; N, 16.77.
Primer A-21
Korak 1: Izrada l- fluoro- 4-( 4o- piridnacetil) benzen N- benzoilhidrazona
Rastvoru benzojevog hidrazida (1.36 g, 0.01 mol) u THF-u (20 mL) dodat je l-fluoro-4-(4'-piirdilaccrtil)benzcn (2.15 g, 0.011 mol) odjednom, zatim kap konc. HC1. Reakciona smeša je tokom noći mešana na sobnoj temperaturi. Formiran je beli precipitat, koji jc filtriran, opran etrom i osušen na vazduhu da bi še dobio l-fiuoro-4-(4'-pirio^cetil)benzen N-benzoil hidrazon (2.90 g, 79 %) kao smeša cis i trans izomera (u odnosu, 1:9). Korak 2: Izrada 4- f5-( 4- lfuorofenn>3- fenh- lH- pirazoM l-fluoro-4-(4,-piirdilacetil)benzen N-benzoilhidrazon (korak 1) (0.50 g, 1.5 mmol) je zagrevan na 180 °C pod N2tokom 15 minuta, a zatim je ohlađen. Nastala čvrsta masa je prečišćena hromatografijom (silika gel, 1:1 etil acetat/heksan) da bi se dobio 4-[5-(4-fluoroferm)-3-fenh-lH-pirazol-4-il] piridin (0.25 g, 53 %) kao bledo žuta čvrsta masa: m.p. 265-267 °C.Anal. Izrač. za C20H14FN3+ 0.25 H20; C, 75.10; H, 4.57; "N, 13.14. Nađeno: C, 74.98; H, 4.49; N, 12.87.
Primer A-22
Korak 1: Izrada 3- f4'- piridhacetu) tolucna
3-(4'-piridilacetil)toluen je pripremljen metodom istom kao što je ona opisana kod PrimeraA-19, korak 1 u 75 % prinosu.
Korak 2: Izrada trifluoroacetil hidrazida
Smeša etil triiluoroacetata (14.2 g, 0.10 mol) i hidrazin hidrata (5.54 g, 0.11 mol) i etanola (25 mL) zagrevana je pod refluksom tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen, a nastali ostatak osušen u vakuumu da bi se dobio trifluoroacetil mdrazid (12.3 g, 96%) u vidu bistrog ulja koje očvršćava tokom stajanja.
Korak 3: Izrada 4-[ 5-( 3- mctuferm)- 3-( trifluorometila
Smeša 3-(4'-piridilacetil)tolucna (2.11 g, 0.01 mol) i trifluoroacetil hidrazida (korak 2) (1.0 g, 0.01 mol) zagrevana je na 200 °Cpod N2u toku 15 minuta. Čvrsti ostatak je prečišćen Irromatografijom (silika gel, 35 : 65 etil acctat/heksan) da bi sc dobio 4-[5-(3-mctilfcrm)-3-(trifl^ 1H-pixazol-4-u]pixidrn (0.56 g) u vidu čvrste mase: m.p. 237-239 °C.Anal. Izrač. za C16H12F3N3: C, 63.36; H, 3.99; N, 13.85. Nađeno: C, 63.6; H, 4.00; N, 13.70.
Primer A-23
Smeša l-fluoro-4-(4'-piriđhacetil)-benzena (1.0 g, 4.6 mmol) i izonikotinskog hidrazida (0.63 g, 4.6 mmol) u THF-u (25 mL) zagrevana je do rastvaranja i zatim, uparena do suva. Dobijena čvrsta masa jc zagrevana prvo do 140 °c, što je dovelo do promene faze, i zatim, otopljena daljim zagrevanjem do 180 °C usled čega je prestala kristalizacija. Reaktant je odmah ohlađen, razblažen sa 10% HC1 (50 mL) i opran hloroformom. Vodeni sloj jc ncutralizovan bikarbonatom i istaložila sc mrko obojena čvrsta masa. Čvrsta masa je prečišćena tretmanom sa aktivnim, ugljem (Darco<R>) u ključajućcm McOH (100 mL) posle čega jc usledela filtracija i koncentrisanje, da bi sc dobio 4-[3-(4-fluorofcnh)-4-(4-piridinh)-lH-phazol-5-h]piridin (1.05 g, 69%) u vidu sjajne mrke čvrste mase: m. p.: 304 °C
(DSC). Masa (MH+) 137 (100%). Anal. Izrač. za C19H13N4F. 1/4H20: C, 71.13; H, 4.24; N, 17.46. Nađeno: C, 70.88; H, 3.87; N, 17.38.
PnmcT-24
Korak 1: Izrada 4- ciMoheksn- 3- piridil- 3- rJuten- 2- ona
4-ciHoheksn-3-piirdn-3-buten-2-on je pripremljen metodomPrimera A-l, korak 1, zamenom 3-fluoro-j^amzaldehida sa
ciMoheksankarboksaldemdom.
Korak 2: Izrada 4-( 5- cMoheksil>3- mem- lH- prrazol- 4- n) prndma
4-(5-cMoheksil)~3-mem-lH-pii^ je pripremljen metodom PrimeraA-l, korak 2, zamenom 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-piridil-3-buten-2-ona sa 4-cikloheksil-3-piridil-3-buten-2-onom (korak 1):Anal. Izrac. za C15<H>19N3: C, 73.56; H, 7.98; N, 17.16. Nađeno: C, 73.72; H, 7.91; N, 19.98.
Primer A-25
4-{5-(3-lfuoro-5-metoksifenn)-3-mem^ je pripremljen metodomPrimeraA-l, korak 1 i 2, zamenom 3-fhioro-p-anizaldehida sa 3-fluoro-iD-anizaldehidom: Anal. Izrač. za C16H14N3OF: C, 67.83; H, 4.98; N, 14.83. Nađeno: C, 67.68; H, 4.92; N, 14.92.
Sledeći primeri (Br 26-55) prikazani uTabeli 1 pripremljeni su postupcima koji su gore opisani:
Sledeći pirazoli bi se mogli izraditi gore opisanim postupcima: Primer A-56 5-[5-(3-h1nrofeni1)-3-rneti1-1 H-pirazo1-4-i1]pi nmirlin-7.- amin : Primer A-57 5-[3-metu-5-(3-memferm)-lH-pirazol-4-u]^
Primer A-58 S-[3-metil-5-(2-m etil fenil )-1 H-pirazol-4-i1]pi rimi din-2- amfn;
Primer A-59 5-[5-(4-Moroferul)-3-metil-1 H-pkazol-4-n]pirmndm-2-amm;
Primer A-60 5-[5-(4-fluorofcnil)-3-mctil-1 H-pira^ol-4-u|pirmndm-2-amin;
Primer A-61 5-[5-(4-metoksiferul)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]prrimidin-2-amin;
Primer A-62 5-[5-(l-b1nrofeni1)-3-men'1-1 H-pirazo1-4-i1]piridin-2-a min;
Primer A-63 4-[5-(3-morofenu)-3-metil-lH-pu^
Primer A-64 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazo1-4-i1]piridin-2- amin;
Primer A-65 4-[5-(2-meulfenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-arrrrn;
PrimerA- 664-[5-(4-Morofeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u|piridm-2-amin;
Primer A-67 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-arniri;
Primer A-68 4-[5-(4-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazo1-4-i1]pindin-?.- arnin;
Primer A-69 5-[5-(3-nloroferm)-3-metil-lH-pkazol-4-il]-2-metoksipirid^
Primer A-70 2-metoksi-5-[3-mctu-5-(3-metmferm)-lH-pira^oM
Primer A-71 2-metoksi-5-[5-(4-metoksiferul)-3-metil-lH-pirazol-4-n]piridin;
Primer A-72 4-[5-(3-Horofernl)-3-me^
Primer A-73 2-mctoksi-4-[3-meru-5-(3-mct^
Primer A-74 2-mctoksi-4-[3-metil-5-(2-mctilfern^
Primer A-75 4-[5-(4-Moroferm)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u]-2-metoksiprridin;
Primer A-76 4-[5-(4-fluoroferm)-3-mem-lH-pkazol-4-n]-2-metoksip Primer A-77 2-metoksi-4-[3-mem-5-(4-mctiiferril)-1 H-pirazol-4-u]prndiri;
Primer A-78 5-[5-(3-moroferm)-3-mcm-lH-pirazol-4-u^^
Primer A-79 4-[5-(3-Morofenn)-3-metn-lH-pn^
Primer A-80 4-[5-(3-merilfeml)-3-m^
Primer A-81 4-[5-(2-mcmferm)-3-metu-lH-pn^
Primer A-82 4-[5-(4-Moroferm)-3-mem-lH-pkazol-4-u]pm Primer A-83 4-[5-(4-fluorofenn)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]pindiri-2-ol;
Primer A-84 4-[5-(4-metoksifenu)-3-mem-lH-pirazol-4-u]piri Primer A-85 5-[5-(3-Moroferm)-3-mem-lH^
metanamin;
Primer A-86 4-[5-(3-morofeml)-3-mem-lH-pirazol-4-u]piri metanamin;
Primer A-87 4-[5-(3-memfenjtr)-3-metil-lH-^
Primer A-88 4-[5-(2-memferm)-3-mem-lH-pirazol-4-n]pm Primer A-89 4-[5-(4-Moroferm)-3-mem-lH-pirazol-4-h]piri metanamin;
Primer A-90 4-[5-(4-fluoroferm)-3-mem-lH-pira^ metanamin;
Primer A-91 4-[5-(4-metoksifenh)-3-metn-lH-pirazol-4-n]piri metanamin;
Primer A-92 5-[5-(3-Morofenn)-3-mem-lH-pirazol-4-n]piri karboksamid;
Primer A-93 4-[5-(3-morofenn)-3-mem-lH-pirazol-4-n]piridm karboksamid;
Primer A-94 4-[5-(3-memfenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]prndm-2-karboksamid;
Primer A-95 4-[5-(2-memfenn)-3-mem-lH-pirazol-4-n]piridm karboksamid;
Primer A-96 4-[5-(4-Morofenn)-3-mem-lH-pn^karboksamid;
Primer A-97 4-[5-(4-fluorofenn)-3-mem-lH-pkazol-4-u]pm karboksamid;
Primer A-98 4-[5-(4-metoksifenu)-3-mem-lH-pirazol-4-n]piridm-2-karboksamid;
Primer A-99 4-[5-(3-fluoro-4-metoksiferm)-3-mem-lH-pirazol-4-h Primer A-100 4-[5-(4-fluoro-3-metoksiferm)-3-metil-1 H-pirazol-4-n]piridin; Primer A-101 4-[5-(4-moro-3-metoksifeim)-3-metil-1 H-pnazol-4-n]piridin; Primer A-102 4-[5-(2,3-dimdrobenzofuran-6-n)-3-metil-1 H-pirazol-4-il] piridin;
Primer A-103 4-[5-(berrzofuran-6-n)-3-mem-lH-pn Primer A-104 4-[5-(3-lfuoro-5-metoksifernl)-3-mem^ Pnmer A-105 4-[5-(3-Moro-5-metoksife:rm^ Primer A-106 4-[5-(l-ciMoheksien-l-u)-3-mctil-lH-pirazo Primer A-107 4-[5-( 1 ,3-ciMoheksadicn-1 -il)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]pindrn;
Primer A-108 4-[5-(5,6-dimdro-2H-ptian-4-^
piridin;
Primer A-109 4-(5-cudoheksn-3-mem-lH-pirazol-4-u)pindm;
Primer A-l 10 4-[5-(4-metoksi-3-memfernl)-3-metil-1 H-pirazol-4-n]piridin;
Primer A-l 11 4-[5-(3-metoksi-4-memfenh)-3-metil-1 H-pirazol-4-n}piridin;
Primer A-l 12 4-[5-(3-metoksi-5-metilfenil)-3-metil-lH
Primer A-l 13 4-[5-(3-:rurarnI)-3-metn-lH-^^
Primer A-l 14 2-metu-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridin;
Primer A-l 15 2-metoksi-4-(3-metil-5-fenil-1 H-pixazol-4-il)piridin;
Primer A-l 16 metil 4-(3-mem-5-fenil-1 H-pirazol-4-n)piridrn-2-karboksilat;
Primer A-l 17 4-(3-mem-5-ferm-lH-pnazol-4-n)piridm Primer A-l 18 1 -[4-(3-metu-5-fcnil-1 H-pkazol-4-n)piridin-2-il]etanon;
Primer A-l 19 N,N-dmietu-4-(3-mem-5-ferjil-lH^
Primer A-120 3-mem-4-(3-meul-5-fenil-1 H-pkazol-4-il)piridin;
Primer A-121 3 -mctoksi-4 - (3 -metil-5 - fenil-1 H-ptiazol-4-u)piridin;
Primer A-122 metil 4-(3-mcth-5-fenn-lH-pixazol-4-n Primer A-123 4-(3-metn-5-ferm-lH-ptiazol^
Primer A-124 l-[4-(3-metu-5-fenn-lH-pirazol-4-h)piridm
Primer A-125 3-bromo-4-(3-metil-5-fenil-1 H-<p>nazol-4-il)piiidin;
Primer A-126 N,N-dimem-4-(3-mcm-5-fenil-1 H-pirazol-2-u)piridm-3-arniri;
Primer A-127 2-mem-4-(3-mem-5-ferm-lH-pirazol-4-n)pirim
Primer A-128 4-(3-menl-5-fenil-1 H-pirazQl-4-il)pirimidiri;
Primer A-129 2-meto ksi-4 - ( 3 -metil- 5 - fenil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin;
Primer A-130 4-(3-mcm-5-fenh-lH-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
Primer A-131 N,N-dimem-4-(3-mem-5-fenh-lH-pirazol-4-n)pm amin;
Primer A-132 4-(5,6-dilridro-2H-piran-4-n)-3-m^
Primer A-133 3-mem-5-fenil-4-(3-ticnil)-lH-pirazol;
Primer A-134 4-(3-furarm)-3-mem-5-fenu-lH-pirazol;
Primer A-135 3-metn-5-fenri-4-(2-ticnil)-1 H-pirazol;
Primer A-136 4-(2-furarm)-3-mem-5-fenil-l H-pirazol;
Primer A-137 4-(3-izonazom)-3-metd-5-fenil-lH-pirazol;
Primer A-138 4-(3-izoksa^om)-3-mem-5-fenil-l H-pirazol;
Primer A-139 4-(5-izotiazom)-3-mem-5-fenil-l H-pirazol;
Primer A-140 4-(5-izoksazom)-3-mem-5-fenil-lH-pirazol;
Primer A-141 3-mem-5-fenil-4-(5-tiazolil)-l H-pirazol;
Primer A-142 3-metn-4-(5-oksazolil)-5-fenil-1 H-pirazol;
Primer A-143 2-mctil-4-[3 -(3 -metilfenil)-1 H-pirazol-4-ilJpiridin;
Primer A-144 4-(1 -mcm-3 -fcnil-1 H-phazol-4-u)prridin;
Primer A-145 4-(3-fcim-lH-pirazol-4-u)piridm;
Primer A-146 2-mcm-4-(3-fernl-lH-pirazol-4-il)pm
Primer A-147 4-[3-(3-Horofcml)-l-mcm^
Primer A-148 4-[3-(4-moroferm)-l-mem-pirazol-4-u]piri
Primer A-149 4-[3-(3-Horoferm)-lH-pir^
Primer A-150 4-[3-(4-morofcrm)-lH-pirazol-4-u]piri
Primer A-151 4-[3-(3-Horofeml)-lH-pir^
Primer A-152 4-[3-(3-HUorofenh)-l-mem-lH-pk^
Primer A-153 4-[3-(3-fluoroferm)-lH-pirazol-4-u]pirid^ i
Primer A-154 4-[3-(3-morofenil)-1 -mcm-pirazol-4-n]-2-mctilpiridiii.
Jedmjenja Primera A-155 sve do A-172 su sinteusana prema gore opisanoj herniji (naročito u Šemi II) i ilustrovana su mnogim, prethodno pokazanim Primerima izborom odgovarajućih polaznih reagenasa:
Primer A-155
DSC261 °C.Anal. Izrač. za C^H^Cl^ + 0.25 H20 (mol.tcž. 351.32): C, 68.38; H,4.30; N, 15.95. Nađeno: C, 68.25; H,4.41; N, 15.74.
Primer A-l56
5-(4-Moroferm)-N-mcm-4-(4-pniđam)-l H-pirazol-3-amin: DSC 260 °C.Anal.Izrač. za C15H13C1N4+ 0.125 H20 (mol.tež. 287.00): C, 62.77; H, 4.57; N, 19.52. Nađeno: C, 62.78; H,4.33; N, 19.22.
Primer A-l57
5-(4-Morofenn)-N,N-Q^em-4-(4-piridiniI)-1 H-pirazol-3 -amin dilndrat: DSC 230 °C. Anal. Izrač. za C16H15C1N4 + 2 H20 (mol.tež. 334.81): C, 57.40; H, 4.52; N, 16.73. Nađeno: C, 57.72; H, 4.85; N, 16.54. Primer A-158 5 -(3 -fluorofeml)-N ?N-dimem-4-(4-piridirii1)-1 H-pirazol-3 -amin;DSC227°C. Anal. Izrač. za C16H13FN4+ 0.125 H20 (mol.tež. 284.57): C, 67.53; H, 5.31; N, 19.69. Nađeno: C, 67.60; H, 5.20; N, 19.84.
Primer A-l59
N,N-dimem-5-(3-metijfenh)-4-(4-pm DSC 222 °C. Anal. Izrač. za C17H18N4 + 0.25 H20 (mol.tež. 282.86): C, 72.19; H, 6.41; N, 19.81. Nađeno: C, 71.99; H, 6.46; N, 19.90.
Primer A-l60
N-metil-5-(3-metilfer^DSC 226°C.Anal.Izrač. za C16<H>16N4+ 0.125 H20 (mol.tež. 266.58): C, 72.09; H, 6.05; N, 21.02. Nađeno: C, 72.12; H, 6.12; N, 20.83.
Primer A-l61
N-eti1-.S-(3-TTieh1fgrii1)-4-(4-pirirlirii1)-1 H-piraznl-^-amin ■ DSC 227 °C. Anal. izrač. za C17<H>18N4+ 0.125 H20 (mol.tež. 280.61): C, 72.77; H, 6.47; N, 19.97. Nađeno: C, 72.63; H, 6.40; N, 19.73.
Primer A-162
N ,N-dietil-5 -(3 -metilf eim)-4-(4-piridirii1)-1 H-pirazol-3 -amin: DSC234°C.Anal. Izrač. za C^H^N«(mol.tež. 306.41): C, 74.48; H, 7.24; N, 18.29. Nađeno: C, 74.12; H, 7.18; N, 18.13.
Primer A-163
5-(4-Morofenn)-N,N-mem-4-(4-piridim1)-lH-pirazo m.p. 260-261 °C. Anal. Izrač. z<a>C18H19C1N4(mol.tež. 326.83): C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14. Nađeno: C, 66.03; H,5.72; N, 17.23. Primer A-l64
4-[5-(4-Horoferm)-4-(4-pm DSC 279°C.Anal. Izrač.za C18H!7C1N40+ 0.25 H20 (mol.tež. 345.32): C, 32.61; H, 4.96; N, 16.23. Nađeno: C, 62.52; H, 4.77; N, 16.52.
Primer A-l65
5-(4-hlorofenil)- N-propu-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-arnin:DSC244 °c.Anal. Izrač. za C17H17C1N4+ 0.125 H20 (mol.tež. 315.06): C, 64.81; H, 5.44; N, 17.78. Nađeno: C, 64.94; H,5.43; N, 17.78. Primer A-l66
Izolovan je kao 5-(4-Morofeml)-N-(fem aTTrin morat (2:1): DSC 237°C Anal. Izrač. za C21H17C3N4+ 0.5 H20 (mol.tež. 369.86): C, 68.20; H, 4.63; N, 15.15. Nađeno: C, 68.09; H, 4.55; N, 15.15.
Primer A-167
Izolovan je kao 5-(4-Morofenh)-N-(2-metoksiem)-4-(4-piridmil)-1H-pirazol-3-arnin monokidrat: DSC 223 °C. Anal. Izrač. za C17H17C1N40 + H20 (mol.tež. 346.82): C, 58.87; H, 4.94; N, 16.15. Nađeno: C, 58.59; H, 4.79; N, 16.02.
Primer A-168
1,1 -dimetileul 4-[5-(4-Morofcnil)-4-(4-piridiiiil)-1 H-pirazol-3 -il]-1 - piperazinkarboksilat: DSC 251°C.Anal. Izrač. za C^H^CIN^O (mol.tež. 439.95): C, 62.79; H, 5.96; N, 15.92. Nađeno: C, 62.40; H, 5.82; N, 15.82.
Primer A-l69
Izolovan jc kao 1 -[5-(4-morofcnu)-4-(4-pixidinil)-1 H-pirazol-3 -u]pipcrazin tnhidronlorid: DSC99 °C.Anal. Izrac. za C18H18C1N4+ 3 HC1 (mol.tež. 449.21): C, 48.13; H, 4.71; N, 15.59. Nađeno: C, 47.76; H, 5.07; N, 15.51.
Primer A-170
l-[5-(4-morofennV4-(4-piridin^ m.p. 247-249°C.Anal.Izrač. za C^H^ClNs+ 0.75 H-O (mol.tež. 367.33): C, 62.12; H, 5.49; N, 19.06. Nađeno: C, 62.45; H, 5.86; N, 19.32.
Primer A-l71
1,1 -dimetilctil 4-[5 -(4-lfuorofcrm)-4-(4-piiidirnl)-1 H-pirazol-3-il]-1 - pipcrazinkarboksilat: m.p. 243-244 °C. Anal. Izrač. za C^H^Fr^Cu + 0.5 CH3CH2C02CH2CH3(mol.tež. 467.55): C, 64.22; H, 6.47; N, 14.98. Nađeno:C, 63. 90;H, 6.61; N, 14.88. Primer A-172 l-[5-(4-fluorofenn)-4-(4-pirirlini1)-lH-pirazol-3-d}piperazm trihidronlorid: m.p. 204-206°C. Anal. Izrac. za C^H^Fr^+ 3 HC1 + 0.5 H20 (mol.tež. 441.77): C, 48.94; H, 4.79; N, 15.85. Nađeno: C, 48.66; H, 4.88; N, 15.50. l-[5-(4-moroferm)-4-(4-pmdiml)-lH-pirazol-3-iljpiperazin: m.p. 264-265°C.Anal. Izrač. za C18H18C1NS+ 0.125 H20 (mol.tež. 342.08): C, 63.20; H, 5.30; N, 20.47. Nađeno: C, 63.04; H, 5.36; N, 20.33.
Još neka jedinjenja, koja su sintetisana prema bemiji opisanoj u Šemi II, izborom odgovarajućih polaznih reagenasa, dalje obuhvataju jedinjenja izložena u Tabeli 2. Primer A-173
N-[5-(4-Moroferin)-4-[2-(fcni1mem)a n]-l,3-pro<p>anmarjirri, trimdrohlorid
Primer A-174
1 -[S-(4-h1nrnferiil)-4-(4-piri Hitii1)-1 H-piTazr»1-3-i1]-4-(fe riilTrieti1) piperazin Primer A-175
Izolovan kao 4-[3-(4-fluorofenil)-5-( 1 -piperazinil)-1 H-pnazol-4-n]pirimidin, dinidrohlorid
Primer A-176
1 J -dim etil etil [3-[ [5-(4-Moroferm)-4-(4-piridini1)-lH-pirazol-3-il ] amino] propil] karbamat Primer A-l77
Izolovan kao N-[5-[4-Morofernl)-4-(4-piriHiTii1)-lH-pn-azol-3-il ]-l,3-propandiarrrin, IriMdrohlorid monobidrat
Primer A-178
1,1-dnnetuetil [2-[ [5-(4-morofenn)-4-(4-piirdinil)-1 H-pirazol-3 -il ] amino] etil ] karbamat
Primer A-179
1,1-dimetiletil 4-[5-(4-Morofeml)-l-(2-mdro pirazol-3 -il]-1 -piperazinkarboksilat
Primer A-180
1,1 -dimetiletil 4-[5-(4-fluorofeim)-4-(4-piii^ 1 H-pirazol-3-il]-1 - pip erazinkarb oksilat
Primer A-181
1,1-dimetiletil [3-[ [5-(4-Moroferm)-4-(2-fluoro-4-piiidim^ ] amino] propi! ] karbamat
Primer A-182
1 -[5-(4-Moroferm)-4-(4-pindiml)-1 H-pirazol-3-il ]-4-etilpiperaziri Primer A-183
N-[5-(4-morofeml)-4-(4-piridirm
Jedinjenja Primera A-184 sve do A-189 su sinterisana u skladu sa gore opisanom hernijom (posebno u Šemama I i IV) i ilustrovana su prethodno prikazanimPrimeiima, izborom odgovarajućih polaz ni h reagenasa:
Primer A-184
4-[3-(2,6-diiluorofernu)-5-m :Anal.Izrač. za C15HnF2N3: C, 66.42; H,4.09; N, 15.49. Nađeno: C, 66.20; H,3.49; N, 15.16; m.p. 236.67 °C. Primer A-185
4-[3-(3-efilferii])-5-m ] piridin: Anal. Izrač. za C17H17N3: C, 77.54; H, 6.51; N, 15.96. Nađeno:C, 77.16;H, 6.27; N, 15.69. m.p.
(DSC): 189.25 °C.
Primer A-186
4-[3-(3-Moroferm)-5-em-lH-pirazol-4-il ] piridin:Anal.Izrač. za C]6H14ClN3x 0.1 molH20:C, 67.15; H,4.91; N, 14.33. Nađeno: C,66. 95;H, 5.00; N, 14.36.DSC: 176.18 °c. Primer A-187
4-[3-em-5-(3-emferm)-lH-pirazol-4-u ] piridin: Anal. Izrač. za C1SH19N3x 0.1 mol H20: C, 77.44; H, 6.93; N, 15.05. Nađeno: C, 77.39; H, 6.94; N, 14.93. m.p. (DSC): 192.66 °C.
PrimerA-188
4-[3-(4-Moroferm)-5-(l-metuem)-lH-pir^ ] piridin:Anal.Izrač. za C17H16ClN2x 0.4MEtOAc: C, 67.08; H,5.81; N, 12.62. Nađeno: C, 67.40; H, 6.15; N, 12.34. Primer A-l89
4-[3-cMopropil-5-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-il ] piridin:Anal.Izrac. za C17H14FN3:C, 73.1; H, 5.05; N, 15.04. Nađeno: C, 73.23; H, 4.89; N, 14.63; m.p.: 239-240 °C.
Jedinjenje Primera A-190 je sintetisano prema gore opisanoj kemiji (naročito u Šemi III) i ilustrovano prethodno prikazanimPrimerima izborom odgovarajućih polaznih reagenasa:
Primer A-190
4-[3-(4-fiuorofenh)-5-(tri^ ] piridin
Ovo jedinjcrrje je proizvedeno istim postupkom kao što je opisano kod PrimeraA-22, zamenom 3-(4'-piridilacetil)toluena sa 1 -fluoro -4-(4'-piridilacetil)benzenom (izrađen kao što je objašnjeno uPrimeruA-19).
Anal. Izrač. za C15H9F4N3:C, 58.64; H, 2.95; N, 13.68. Nađeno: C, 58.57; H, 3.07; N, 13.31; m.p. (DSC): 281.94 °C.
Jedinjenja PrimeraA-191 sve doA-198 su smtetisana u skladu sa gore opisanom kemijom (naročito u Šemi V) izborom odgovarajućih polaznih reagenasa:
Primer A-l91
4-[5-(ciMopropn-3-(4-(fluorofen^^ ] piridin
Korak 1: Izrada l-( 4- fluoroferm)- 2-( 4- piridirii1) etanon metil hi draž ona
Rastvoru 4-fluorobcnzoil-4'-piridinil metana (8.60 g, 0.04 mol) i metil hidrazina (2.14 g, 0.044 mol) u 50 mL etanola dodato je dve kapi koncentrovane sulfatne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Po uklanjanju rastvarača, ostatak se podelio između etil acetata i vode. Organski sloj je opran zasićenim rastvorom natrijum karbonata, opran je slanim rastvorom i osušen nad magnezijum sulfatom. Filtrat je ukoncentrisan i sirov proizvod je rekristalisan iz dietil etra i heksana kako bi se dobilo 7.5 g žutog proizvoda (77% prinos), l-(4-fluorofenil)-2-(4-piridini1)etanon mefilbidrazona.
Korak 2: Izrada 4-[ 5-( ciMopropu- 3-( 4-( fluorofen^ ]
piridina
Rastvoru natrijum heksametildisilazida (5.5 mL, 1.0 M u THF-u) na 0 °C jc dodat, kap po kap, rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 1 (0.67 g, 0.0028 mol) u 10 mL suvogTHF-a. Rastvor tamno braon boje je mešan na ovoj temperaturi u toku 30 minuta. Zatim je dodat rastvor metil ciklopropankarboksilata (0.34 g, 0.0034 mol) u 5 mL suvog THF-a. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 sata. Dodala je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanom vodom, osušen nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan/aceton, 10:9:1) kako bi se dobilo 0.45 g proizvoda, 4-[5-(ciMopropil-3-(4-(iluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridina, u vidu svetio žute čvrste mase (55% prinos), mp: 129-130 °C;<*>H NMR (CDC13): 5 8.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.83 (m, IH), 0.95 (m, 2H), 0.36 (m, 2H); Anal. Izrač. za C18H16FN3: C, 73.70; H, 5.50; N, 14.32. Nađeno: C, 73.63; H, 5.57; N, 14.08.
Primer A-192
Korak 1: Izrada l-( 4- fluorofermV2-( 4- piridim1) et3Ji
( 2- mdroksietn^ Hdrazona
U balon, koji sadrži hidroksietil hidrazin (3.4 g, 0.04 mol), pri temperaturi od 80 °C, u porcijama je dodavanje 4-flnorobenzoil-4' -piridinil metan (8.6 g, 0.04 mol). Žuto ulje je mešano na ovoj temperaturi tokom noći. Ohlađena reakciona smeša jc rastvorena vrućim etil acetatom i onda podvrgnuta trimraciji sa heksanom kako bi se dobilo 8.9 g proizvoda, l-(4-fluorofeml)-2-(4-piridinil)ctanon (2-mdroksiem)hidrazona, u vidu žutog kristala (81%), mp: 122-123 °C.
Korak 2: Izrada H4- lfuorofer^ [2-?(1 J-drmetuetu) di^ ] oksi jetU ] bidrazona
Rastvoru l-(4-fluorofenn)-2-(4-piridini1)etanon (2-Mdroksieul) bidrazona, pripremljenog u koraku 1 (2.73 g, 0.01 mol) i (1,1-dimetiletil)dimetilsffl biorida (1.5 g, 0.01 mol) u 25 mL DMF-a, u porcijama je dodavan irmdazol. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i ekstrahovana je etil acetatom, organski sloj je opran vodom, opran jc slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo 3.8 g sirovog proizvoda, 1 -(4-rluorofenil)-2-(4-piridinil) etanon [2-[ [(1,1-dimetiletil) đimetusilil ]oksi jetil ] bidrazona, u vidu žutog ulja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: 5- ciklopropil- 1 -[ 2- f f( 1 J- dimetuem^ dmetilsilu joksi ] ctil ]
- 3,4-difenil- 1 H- pirazol
Rastvoru natrijum heksametildisilazida (4.2 mL, 1.0 M u THF-u) na 0 °Cdodavanje u vidu kapi rastvor jedinjenja pnprernljenog u koraku 2 (078 g, 0.002 mol) u 10 mL suvog THF-a. Tamno braon rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat rastvor metil ciklopropankarboksilata (0.27 g, 0.0026 mol) u 5 mL suvogTHF-a. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 sata. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i mtriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan, 3:7) da bi se dobilo 0.30 g proizvoda, 5-ciklopropil-l-[2-[
[(l,l-dimemetil)dimemsM joksi ]etil ]-3,4-difenil-lH-pirazola, u vidu svetio žutog ulja (35% prinos), !H NMR (CDC13): 5 8.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14(d,J=5.6Hz,2H), 6.97 (m, 2H), 4.47 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.93 (m, IH), 0.95 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.41 (m, 2H); Anal. Izrac. za CjsHjjFNsOSi: C, 68.61; H, 7.37; N, 9.60. Nađeno: C, 68.39; H,7.81; N,9.23.
Korak 4: Izrada 5- ciHopropil- 3-( 4- fluoro
1 - ctanola
Rastvoru jedinjenja, koje je priprernljeno u koraku 3 (0.27 g, 0.00062 mol) u 5 mLTHF-a dodat je tetrabuitlamomjum fluorid (1.9 mL, 1.0MTHF-ski rastvor) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat, dodata je voda i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silikatnom gelu (etil acetat/heksan, 9:1) da bi se dobilo 0.16 g proizvoda, 5-cMopropu-3-(4-rluorofenn)-4-(4-piridimi)-lH-pirazol-1-etanola, u vidubledo žute čvrste mase, mp: 155-157 °C;<1>"H NMR (CDC13): 5 8.53 (brs, 2H), 7.32 (m, 2H), 7,14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.42 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.83 (m, IH), 0.93 (m, 2H), 0.35 (m, 2H);Anal. Izrač. za C19H18FN30: C, 70.57; H, 5.61; N, 12.99. Nađeno: C, 70.46; H, 5.87; N, 12.84.
Primer A-193
Rastvoru natrijum heksamctildisilazida (7.4 mL, 1.0MuTHF-u) na 0 °Cdodavanje, kap po kap, rastvor jedinjenja, koje je pripremljeno u koraku 2PrimeraA-192 (1.25 g, 0.0034 mol) u 15 mL suvogTHF. Tamno braon rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat rastvor metil 4-(2-metoksi)piridinkarboksilata (0.0.59 g, 0.0035 mol) u 5 mL suvog THF-a. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 sata. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan, 1:1) da bi se dobilo 0.28 g proizvoda, 3-(4-fluorofenn)-5-(2-metoksi-4-piridini1)-4-(4-piridini1)-lH-pirazol-l-etanola, u vidu žute čvrste mase, mp: 168-169 °C; 'H NMR (CDC13): 8 8.42 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 0.7, 5.2 Hz, IH), 7.37 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, IH), 6.66 (t, J = 0.7 Hz, IH), 4.20 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H);Anal.Izrač. za CV,H19FN402: C, 67.86; H, 4.91; N, 14.35. Nađeno: C, 67.46; H, 5.08; N, 14.03.
Iz gornje reakcije, takođe, rrrornatografski jc izolovano drugo jedinjenje, 4-[l-[2-[ [(l,l-dimctucm)dimct^ ]cul ]-3-(4-fluorofcnn-4-(4-pnidirnl)-lH-pirazol-5-u]-2-mrtoksipiriđin u vidu žutog ulja.<!>H NMR (CDC13): 8 8.45 (m, 2H), 8.20 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 0.83 (s, 9H) 0.02 (s, 6H).
Primer A-l94
Rastvoru 3-(4-uuoroferm)-5-(2-metoksi-4-pM 1 H-pirazol-1-etanola (0.28 g, 0.0006 mol) u 5 mL sirćetne Idseline dodato je 3 mL 48%-ne hidrobromne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom tokom 3 sata. Ohlađena smeša je onda tretirana vodom, povećan joj je pH dodatkom amonijum hidroksida i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silikatnom gelu (MeOH/CHjClj/NH^OH, 5:94:1) da bi se dobilo 0.07 g proizvoda, 4-[3-(4-fhioro fcnil)-1 -(2-mdroksicm)-4-(4-<p>irioM)-1 H-pirazol-5-il]-2( 1H)-piridinona, u vidu žute čvrste mase (32% prinos), mp: 250-251 °C;<]>H NMR (DMSO-d^S 11.74 (s, IH), 8.45 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.37 (s, IH), 6.05 (d, J = 5.2 Hz, IH), 5.0 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H);Anal.Izrač. za C^H^FN^ x 0.2 H20:C, 66. 06;H, 4.65; N, 14.67. Nađeno: C, 66.31; H, 4.49; N, 14.27.
Primer A-l95
1 -acem-4-[3-(4-lfuorofenil)-1 -(2-Mdroksietil)-4-(4-piridirii1)-1 H-pirazol-5-u]-2(lH)-piiidinon je dobijen kao nusproizvod reakcijePrimeraA-194 u obliku žute čvrste mase (38% prinos), mp: 220-221 °C;<!>H NMR (CDC13): 5 8.50 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.02 (m, 4H), 6.59 (m, IH), 6.08 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, IH), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H);Anal.Izrač. za C^H^FN^ x 0.3 H20: C, 65.46; H, 4.63; N, 13.28. Nađeno: C, 65.09; H, 4.64; N, 12.99. Primer A-196
Rastvoru natrijum heksamemdisilazida (17.0 mL, 1.0 M u THF-u) na 0 °Cdodavanje rastvor rastvor, u vidu kapi, jedinjenja, koje je pripremljeno u koraku 1PrimeraA-192 (1.37 g, 0.005 mol) u 20 mL suvog THF. Tamno braon rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat rastvor dieul 1,2-ciMopropandikarboksilata (1.12 g, 0.006 mol) u 10 mL suvogTHF-a. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 2 sata. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan, 8:2) da bi sc dobilo 0.18 g proizvoda, chl 2-[3-(4-fluorofcnil)-1 -(2-hidroksictil)-4-(4-piridiml)-1H-pirazol-5-il] ciMopropankarboksilata, u vidu svetio žutog ulja (35% prinos), !H NMR (CDC13): 8 8.55 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.11 (m,2H), 6.97 (m, 2H), 4.38 (m,2H), 4.16 (m,4H), 2.47 (m, IH), 1.53 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), (m, 2H), 0.90 (m, 2H);Anal.Izrač. za C^H-JT*^ x 0.25 H20: C, 66.07; H, 5.67; N, 10.51. Nađeno: C, 65.89; H, 5.80; N, 9.95.
Primer A-l97
Rastvoru etil 2-[3-(4-fluorofcnil)-l-(2-m^ 1 H-pirazol-5-il] cMopropankarboksilata, koji je pripremljen u skladu sa Primerom A-196, (0.21 g, 0.00045 mol) u 10 mL metanola dodat je rastvor natrijum hidroksida (0.09 g, 0.0022 mol) u 2 mL vode. Reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom 6 sati. Po uklanjanju rastvarača, ostatak je rastvoren sa 10 mL lNHC1 i mešan u toku 30 minuta. pH je zatim podešen na 5-6 dodatkom rastvora natrijum hidroksida i onda je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum i rutriran. Filtrat je ukoncentrisan i sirova supstanca je prečišćena rekristalizacijom iz ctanola i etra da bi se dobilo 0.1 g proizvoda, 2-[3-(4-lfuorofcnil)- 1 -(2-lhoxoksiem)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-5-il]-ciMopropankarboksilne kiseline, u vidu bele čvrste mase (60% prinos), mp: 253-255 °c;<]>H NMR (CD3OD): 5 8.46 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.39 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.60 (m, IH), 1.51 (m, 2H), 0.97 (m, 2H);Anal. Izrač. za C20H18FN3O3: C, 65.39; H, 4.94; N, 11.44. Nađeno: C, 64.92; H,4.77; N, 11.20.
Primer A-198
Korak 1: Izrada meti l-[ [ 2-( trimetilsi1il) etoksi ] metil ]- lH- pirol
- 3- karboksilata
Suspenziji natrijum hidrida (1.0 g, 0.025 mol) u 50 mLDMF-a postepeno je dodavan metil 4-imidazolkarboksilat (2.95 g, 0.023 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Zatim je, u vidu kapi, dodavan SEM-Cl (4.17 g, 0.025 mol) u periodu dužem od 5 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata i ugašena je dodatkom vođe. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i organski sloj je opran slanom vodom, osušen je nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat jc ukoncentrisan i sirova materija je prečišćena hromatografijom na silikatnom gelu (etil acetat/heksan, 8:2) kako bi sc dobilo 4.0 g glavnog regioizomera u vidu bistrog ulja.
Korak 2: Izrada 4- fl- f2- f [ ( 1J- dimetiletil) dimetilsim ] oksi | etil |-3-( 4- fluorofenil)- 5-[ l- f \( 2 -trimemsilil) etoksil mem- lH- imidazol- 4- il]- lH-pirazol- 4- il] piridina
Rastvoru natrijum heksametildisilazida (4.5 mL, 1.0Mu THF-u) na 0 °Cpod Ar dodavanje, u vidu kapi, rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 2 Prirnera A-192 (0.8 g, 0.002 mol) u 10 mL suvog THF-a. Rastvor tamno braon boje je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 1 ovogPrimera (0.54 g, 0.0021 mol) u 5 mL suvog THF-a. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 1 sat. Dodataje voda, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanom vodom, osušen je nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan, 8:2) kako bi se dobilo 0.98 g proizvoda u vidu svetio žutog ulja, koje očvršćava tokom stajanja (91% prinosa), mp: 79-80 °C;<J>H NMR (CDC13): 5 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (d,J= 1.3 Hz, IH), 7.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J= 1.3, IH), 5.25 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.021 (s, 18H); Anal. Izrač. za C31H44FN502Si2: C, 62.70; H, 7.47; N, 11.79. Nađeno: C, 62.98; H, 7.74; N, 11.88.
Korak 3: Izrada 3-( 4- fluorofeml>5-( 4- miidazoHl)- 4-( 4- puidM)- lH-pirazol- 1 - etanola
Rastvoru jedinjenja, koje je pripremljeno u koraku 2 ovogPrimera (0.54 g, 0.001 mol) u 10 mL THF-a dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M u THF-u). Posto je smeša zagrevana pod refluksom tokom 3 sata, rastvarač je uklonjen, a ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanom vodom, osušen je nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan i sirov proizvod je prečišćen na silikatnom gelu (metilen hlorid/metanol, 95:5) kako bi se dobilo 0.22 g proizvoda, 3-(4-nuorofenil)-5-(4-iTriidazn1i1)-4-(4-piri dirii1)-T H-pira7.o1-1 -etanola, u vidu bele čvrste mase (63% prinos), mp: 227-228 °C;<]>H NMR (DMSO-d^): 3 8.45 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m,4H), 7.09 (s, IH), 5.20 (br s, IH), 4.32 (s, 2H), 3.81 (m,2H); Anal. Izrač. za C19H16FN50: C, 65.32; H, 4.62; N, 20.05. Nađeno: C, 64.98; H,4.55; N, 19.79.
Jedinjenje PrimeraA-199 je sintetisano prema gore opisanoj herniji (naročito u Šemi VI) izborom odgovarajućih polaznih reagenasa:
Primer A-199
Anal.izrač. za C]5H12N3C1(269.74): C, 66.79; H, 4.48; N.15.58.Nađeno: C, 66.57; H,4.15; N, 15.54. m.p. (DSC): 198.17 °C.
Jedinjenja Primera A-200 sve do A-202 su sintetisana prema gore opisanoj herniji (posebno u Šemi VII), izborom odgovarajućih polaznih reagenasa:
Primer A-200
Smeša 4-[3-(4-nuoroferm)-5-mcm-lH-prrazol-4-il] piridina, koja je izrađena kao što jc objašnjeno u PrimcruA-4 (5.83 g, 24.0909 mmol), kahjum perrnangariata (7.6916 g, 48.1818 mmol) u vodi (7.5 mL) i terc-butanola (10 ml) je zagrevana pod refluksom tokom 6 sati. (ih dok se sav kahjum permanganat nije utrošio). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a potom razblažena vodom (150 ml). Mangan dioksid je uklonjen iz smeše nltracijom. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom kako bi se uklonio neizreagovani polazni materijal. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1NHC1 da pH bude oko 6. Obrazuje se beli talog, koji se sakuplja nltracijom, ispira vodom i suši u vakuumskoj peći da bi se dobila 5-(4-miorofenn)-4-(4-piridiim^ kiselina (izolovana u vidu monohidratne soh) (2.9777 g, 43.7%). Anal. Izrač. za C15H10N3FO2. H20 (283+18): C, 59.80; H, 4.01; N, 13.95; Nađeno: C, 59.48; H, 3.26; N, 13.65. MS (MH<+>): 284 (pik baze).
PrimerA-201
Suspenziji 5-(4-fluoroferm)-4-(4-piridinil)-l H-pirazol-3 -karboksilne kiseline, monohidrata, koja je pripremljena prema PrimeruA-200 (0.526 g, 2.0 mmol) u suvomTHF-u (15 ml) pod refluksom i azotom, dodavanje, kap po kap, tokom 15 minuta, lN rastvor litijum alnrnimjum hidrida u THF-u (4.0 ml, 4.0 mmol). Obrazuje se precipitat. Smeša je ključala tokom dodatnih sat vremena. Zatim jc višak htijum alumimjum hidrida razgrađen pažljivim dodavanjem 4N rastvora kahjum hidroksida u vodi (0.5 ml). Tokom hidrolize, taloži se bela so. Kada je završeno dodavanje, smeša je zagrevana pod refluksom tokom 15 minuta. Vruć rastvor je ffltriran usisavanjem preko Bihnerovog levka, a preostali proizvod je ekstrahovan iz precipitata pod refluksom saTHF-om (15 ml), tokom 1 sata, uz ponovljenu sukcionu filtraciju. Sjedinjeni filtrati. su ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Nastali ostatak je uveden u etil acetat, opran vodom i slanim rastvorom, osušen nadMgS04kako bi se dobio sirovi proizvod (0.45 g). Rekristalizacija sirovog proizvoda iz metanola daje 5-(4-fluoroferrh)-4-(4-pmdirm)-lH pirazol-3-metanol (0.2808 g,56. 5%).DSC: 260.26 °C; Anal.Izrač. za C15H12N3FO (269): C, 66.91; H, 4.49; N, 15.60; Nađeno: C, 66.07; H, 4.63; N, 15.20. MS (MH<+>) : 270 (pik baze).
Primer A-202
Korak 1: Izrada U- dimctilctil 4- f [ 5-( 4- fluorofenil)- 4-( 4- pm
pirazol- 3- il] karbonil]- 1 - pipcrazinkarboksilata
Rastvoru 5-(4-fluorofenn)-4-(4-piridini1)-lH^ kiseline, monobidrata pripremljene prema PrimeruA-200 (0.9905 g, 3.5 mmol) i 1-mdroksibenzotriazola (0.4824 g, 3.57 mmol) uDMF-u (20 ml) na 0 °C pod azotom, dodat je l-(3-dimemam iuopropn)3-etilkarbodii miride hidrohlorid (0.6984 g, 3.57 mol,AldrichChemicalCo.). Rastvor je mešan na 0 °Cpod azotom tokom 1 sata, a zatim je dodat 1-butoksikarbonilpiperazin (0.6585 g, 3.5 mmol) zatim, N-metilmorfolin (0.40 ml, 3.6 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Posle 19 sati, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a nastali ostatak je razblažen etil acetatom, opran zasićenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom i osušen nad MgS04. Posle filtracije, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (1.7595 g). 1,1 -dimctilctil 4-[ [5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridini1)-1H-pirazol-3-il] karbonil]-1 -piperazinkarboksilat (1.2372 g, 78.4%) je dobijen hromatografijom. Anal. Izrač. za C^H^NsC^F. (451): C, 63.85; H, 5.80; N, 15.51; Nađeno: C, 63.75; H, 5.71; N, 15.16. MS (MH+):452 (pik baze).
Korak 2: Izrada 1- f [ 5-( 4- lfuorofcr^
karbonil] pipcraziri bisftrifluoroacctat), monohidrata
Rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 1 (0.1804 g, 0.4 mmol) u metilen Kloridu (1.0 ml) i TFA (0.3 ml) mešan je na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a TFAmetilen hloridom i rnetanolom. Nastali bezbojni uljani ostatak osušen je u vakuumskoj peći tokom noći da bi se dobio l-[ [5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] kaibonil] piperazin (izolovan kao bis (trifluoroacetat), mononidrama so) (0.2400 g, 100%) u vidu bele čvrste mase. Anal.Izrač.za C19H13N5OF.2CF3COOH.H20 (351+228+18): C, 46.24; H, 3.71; N, 11.72; Nađeno: C, 45.87; H, 3.43; N, 11.45. MS (MH<+>): 352 (pik baze).
Jedinjenja Primera A-203 sve do A-206 sintetisana su prema gore opisanoj herniji (naročito u Šemi VIII), izborom odgovarajućih pola znih reagensa:
Primer A-203
60 % disperzija natrijum hidrida (41 mg, 0.00172 mola) (prethodno oprana sa heksanom) u mineralnom ulju (69 mg) dodata je, sa 5 ml dioksana u mešani rastvor 4-(3-mem-5-fenil-lH-pnazol-4-n)piridina (200 mg, 0.00086 mola) (pripremljen kao što je objašnjeno u Primera A-2) u 50 ml dioksana. Posle 3 sata, dodat je rastvor CH3J (122 mg, 0.00086 mol) u 10 ml dioksana i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smeša je ukoncentrisana do čvrste mase. Proizvodi su raspodeljeni i zmeđu vode (15 ml) i etil acetata (50 ml). Organski sloj je osušen nad Na^SO^, fntriran i ukoncentrisan do čvrste mase. Proizvodi su prečišćeni i izdvojeni radijalnom hromatografijom. NMR (NOE eksperimenti) pokazuje daje prva komponenta iz kolone (sporedna komponenta) 4-(l,3-dimem-5-fenn-lH-pirazol-4-il] piridin, a drugi materijal iz kolone je 4-(l,5-dimem-3-feml-lH-pirazol-4-il] piridin.
Glavni izomer (4-( 1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pnazol-4-n]pindin): m.p.: 94-99 °C. Anal. Izrač. za<C>16H15N3x 0.1 M H20: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85. Nađeno: C, 76.59; H, 5.70; N, 16.62.
Primer A-204
4-[3-(4-Horoferm)-l,5-dm^ i 4-[5-(4-Moro fenil)-! ;3-dim.em-lH-pkazol-4-il]piridiii su pripremljerri istim postupkom kao što je onaj opisan za Primer A-203, zamenom 4-(3-meul-5-ferm-lH-pirazol-4-h)piriđina sa 4-(3-(4-Moroferm)-5-mem-lH-pirazol-4-ri)prridinom (priprermjenim kao što je objašnjeno u Primeru A-7).
Glavni rzomer (4-[3-(4-Uorofeml)-1,5-drmeul-1 H-prrazol-4-il] piridin): Anal. Izrač. za C16H]4N3C1 (283.76): C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81; Nađeno: C, 67.45; H, 4.71; N, 14.63. m.p. (DSC): 190.67 °C.
Sporedni izomer (4-[5-(4-morofcnn)-l,3-dimetil-lH-ph m.p.: 82-88 °C. Anal. Izrac. za C16H14N3C1: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81; Nađeno: C, 67.56; H, 4.96 ; N, 14.73.
Primer A-205
4-[5-cta-l-meta-3-(3-metilfeiul)-i i 4-[3-etil-l-metil-5 -(3 -metiLfenil)-1 H-pnazol-4-iljprndin su pripremljeni istim postupkom kao što je onaj opisan za Primer A-203, zamenom 4-(3-meul-5-fenil-1 H-pirazol-4-u)pindina sa 4-(3-(4-metiLfenn)-5-fenil-1 H-pirazol-4-lljpiridinom (priprermjenim kao što je objašnjeno uPrimeraA-45).
Glavni izomer (4-[5-etn-l-mertn-3-(^^ Anal. izrač. za C]8H19N03x 0.45 M H20: C, 75.73; H, 7.03; N, 14.77; Nađeno: C, 76.03; H, 6.87; N, 14.28.
Sporedni izomer (4-[3-em-l-mem-5-(3-metilfeml)-lH-ph^ Anal. Izrač. za ClgH19N03x 0.30 M H20: C, 76.46; H, 6.99; N, 14.86; Nađeno: C, 76.58; H, 6.98 ; N, 14.63.
Primer A-206
4-[3-(4-Morofenil)-l-em^ x\nal.Izrač. za C17H16N3C1 (297.79): C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11. Nađeno: C, 68.33; H, 5.27; N, 14.08; m.p. (DSC) 164.36 °C.
Primer A-207
4-[3-(4-tnorofenil)-2-etn-5-m Anal.Izrač. za C17H16N3C1 (297.79): C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11. Nađeno: C, 68.25; H, 5.36; N, 13.74; m.p. (DSC) 153.46 °C.
Jedinjenja Primera A-208 i A-209 pripremljena su prema gore opisanoj herniji (naročito u Šemi LX ):
Primer A-208
Korak 1: Izrada 4- fluorobenzon- 4'- piridilmetana
Smeši 4-pikolina (32.6 g, 0.35 mola) i etu-4-nurobenzoata (50.45 g, 0.3 mola), održavanoj na 20 °C, dodat je Htijum bis(trimetilsililarnid) (600 mL (lM)) jednohčnom ah brzom strujom kako bi sc održala temperatura sredine. Početni žuti rastvor prelazi u suspenziju, koja je zatim mešana tokom dodatna 2 sata. Dodat je toluen (250 mL) i smeša je ohlađena do 0 °C. Reakciona smeša je ugašena koncentrovanom HC1 na 0 °Cda snizi pH do oko 7. Izdvojen je organski sloj, a vodeni sloj je re-ekstrahovan toluenom (100 mL). Organski sloj je osušen (natrijum sulfat) i ukoncentrisan da bi se dobila žuta čvrsta masa, koja rastvaranjem u heksanima (200 mL) daje čisti dezoksibezoin, 4-fluorobenzoil-4,-piriđil metan, u 90 % prinosu (58 g). !H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom.
Korak 2:
Suspenziji dezoksibenzoina, pripremljenoj u koraku 1 (30 g, 0.14 mola) u tetrarndrofuranu (50 mL) dodat je dimetilformamid dimetil acetal (50 mL) i smeša je tokom dva dana mešana na temperaturi sredine. Rastvor je ukoncentrisan do suva, a dobijena čvrsta pasta je rastvorena sa heksanima (150 mL) da bi se formirala žuta čvrsta masa dovoljne čistoće, (kao što je utvrđeno preko NMR), koja je u sledcćem koraku upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 33.9 g (90 %).<X>H NMR je bila u skladu sa utvrđenom striikturorn.
Korak 3:
Vinil amin pripremljen u koraku 2 (33.9g, 0.1255 mola), rastvoren je u 125 mL ctanola i ohlađen do 0 °C. Hidrazin hidrat (8.0 g bezvodnog ili 16.0 g hidrata, 0.25 mola) dodat je zatim, odjednom. Smeša je dobro promešana i ostavljena je da se zagreva do temperature sredine tokom ukupnog vremena reakcije od 3 sata. Smeša je ukoncentrisana i uvedena u 200 mL hloro forma. Posle ispiranja vodom (100 mL), organski sloj je ekstrahovan sa 150 mL 10 % HC1. Vodeni sloj je zatim tretiran sa 0.5 g aktivisanog uglja na 70 °C tokom 10 minuta, fhtriran kroz celit i pažljivo neutralisan do pH 7-8 uz snažno mešanje i hlađenje (korišćen je 20 % natrijum hidroksid). Fini izbeljeni precipitat filtriran je i osušen da bi se dobio 4-[3-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-n]piridin. Prinos: 27.3 g. (91%). Maseni spektar: m/z = 240. !H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Anal. Izrac. za C14H10FN3: C, 70.28; H, 4.21; N, 17.56. Nađeno: C, 70.11; H,4.33;N, 17.61.
Primer A-209
Ovo jedinjenje je pripremljeno postupkom, koji je isti kao što je onaj opisan za Primer A-208, koristeći odgovarajuće polazne reagense.
Anal. Izrac. za C14Hi0ClN3: C, 65.76; H, 3.94; N, 16.43. Nađeno: C, 65.22; H, 3.91; N, 16.50. m.p. (DSC): 208.46 °c.
Jcohhjenja ilustrovana PiimcrimaA-210 iA-211 pripremljena su prema gore opisanoj herniji (posebno u šemi X):
Primer A-210
Dezoksibenzoin, pripremljen u koraku 1PrimeraA-208, 4-fluorobcnzou-4'-piridil metan, (12.7 g, 0.059 mola) je pomcšan sa 90% hidroksietil hidrazinom (5.3 g, 0.062 mola) u 30 mL etanola koji sadrži 0.5 mL sirćetne kiseline u Erlenmeverovoj tikvici od 500 mL. Posle blagog ključanja (1 sat), uzet je, pod jakim vakuumom, mah uzorak i ispitan je posredstvom ]H NMR da bi se potvrdilo stvaranje hidrazonske formacije. Prilikom hlađenja do temperature sredine, reakciona masa očvršcava u žutu grudvu. Zatim, dodat jeDMFdimetilacetal (36 mL, 0.27 mola) i smeša je zagrevana do 80 °Ctokom 10 minuta, u kom trenutku se sva čvrsta masa rastvara i dobija se bistar žuti viskozni rastvor. Reakciona smeša je odmah ostavljena da se polagano hladi do 25 °C, kap po kap je, uz mesanje, dodavana voda, kada se stvara mutno-žuta uljasta suspenzija. Rastvor je onda zagrevan do približno 50-60 °C, usled čega je rastvor postao jasno žut. Polagano hlađenje do temperature sredine, uz meŠanje (začeci kristala, ukoliko su raspoloživi, ubrzavaju proces) dovodi do obilnog stvaranja kristala. Usisna firtracija praćena ispiranjem sa 10 % etanol-vodom (50 mL), uz sušenje, proizvodi 3-(4-fluorofenn)-4-(4-prridinil)-lH-pirazol-1-etanol u vidu svetio žute kristalne čvrste mase. Ponovno zagrevanje filtrata do bistroće kao ranije, uz hlađenje, proizvodi dodatni produkt. Treće i četvrto vađenje iz matičnog likvora prilikom stajanja preko noći proizvodi preostati 3-(4-fluorofenh)-4-(4-pmdi . Ukupan prinos: {12.3 + 3.3 + 0.4 + 0.4} = 16.4g. (97.6%). Maseni spektar, m/z = 284.<]>H NMR je bila u skladu sa utvrđenom stnikturom. Anal.Izrač. za C16H14FN30 + H20: C, 63.78; H, 5.35; N, 13.95. Nađeno: C, 63.55; H, 5.07; N, 13.69. Primer A-211
Ovo jedinjenje je pripremljeno postupkom istim kao što je onaj opisan za PrimerA-210, izuzev Što je 4-pikolin upotrebljen za sintezu dezoksibenzoina zamenjen sa 4-metil-pirimidinom.
Jedinjenje Primera A-212 je pripremljeno prema herniji Šeme XI:
Primer A-212
Vinil amin pripremljen uKoraku 2 PrimeraA-208 (5.0 g, 0.0185 mola) je uveden u etanol (75 mL) i ohlađen do 0 °C. Metil hidrazin (1.7 g, 0.037 mola) u etanolu (75 mL) je dodat odjednom dok je temperatura održavana na 0 do 10 °C. Posle 3 sata, na temperaturi sredine, uklonjen je rastvarac, a ostatak je uveden u metilen hlorid (150 mL) i vodu (100 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen i ukoncentrisan da bi se dobila sirova regio-izomerna smeša kao svetio smeđe obojena čvrsta masa (80:20 posredstvom NMR, u korist naslovljenog jedinjenja). Sirova izomerna smeša je uvedena u 10 % HC1 (100 mL) i isprana metilen hloridom (100 mL), a vodeni sloj je tretiran sa aktivnim ugljem (0.5 g). Posle filtracije kroz Celit, rastvor je neutralisan natrijum bidroksidom (20 %) do pH 8, uz dobro mešanje i hlađenje. Kremast obojeni talog je rntriran, opran vodom i osušen. Čvrsta masa (5 g) je rastvorena u vrućem 10 % heptan/toluenu (70 mL) i ostavljena je da se polagano hladi, prvo do temperature sredine, a zatim, do 15 °C. Grebanjem kosina boce započinje se proces kristalizacije. Posle 2 sata stajanja, obrazovane čvrste mase su fntrirane, oprane sa hladnim 50 % toluen/heptanom (25 mL), a zatim heksanom (25 mL) i osušene da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje. !H NMR je potvrdila strukturu (uključujući regiohemiju korišćenjem NOE eksperimenata). Prinos: 2.1 g.
(45%). Maseni spektar, m/z = 254 (pik baze). Anal. Izrač. za C12H12FN3+ 0.2 H20: C, 70.15; H, 4.86; N, 16.4. Nađeno: C, 70.18; H, 4.6; N, 16.47.
Jedinjenje Primera A-213 jc pripremljeno prema hemiji Šeme XII:
Primer A-213
Navedena smeša 2-fluoro -piridinil pirazola (0.2 g, (pripremljenog is tim postupkom kao što jc onaj opisan za Primer A-210, izuzev što jc 4-pikolin, koji jc upotrebljen za sintezu dezoksibenzoina, zamenjen sa 2-fluoro-4-mempiridinom) i (R,S)-2-a mino-l-butanola (četvorostruki molarni višak) jc zagrevana do 210-220 °C u zatvorenoj boci tokom 1.5 sati. Posle hlađenja do 100 °C, boca je pažljivo otvorena i dodato je 5 mL toluena i 5 mL vode i dobro je mešano tokom 1 sata. Dobijena čvrsta masa, 2-[ [4-[3-(4-flnroftmilVI H-piray.ol-4-i1]-?-piri dim' l ]amino]-l-butanol, je usisno-filtrirana i oprana sa dodatnih 5 mL vode, a zatim, toluena i osušena. Prinos; 190 mg.
(71%). Maseni spektar, m/z = 343. XB. NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom.
Jedinjenje Pnrnera A-214 je pnpremljeno prema herniji Šeme XIII;
Primer A-214
Rastvoru 4-[3-(4-fluoroferrm)-l-metn-lH^ (2.7 g, 10.67 mmol) (pripremljenog prema Primeru A-212) u sirćetnoj kiselini (30 mL) i DMF-u (13 mL) dodat je brom (19.5 g, 122.0 mmol). Rastvor je tokom noći zagrevan na 80 °C. TLC pokazuje da je reakcija završena. Smeša je polako ugašena sa K2CO3(25g). Kada je pH bio oko 5, obrazovao se precipitat. Talog je ispran vodom (50mL x 5) da bi se dobio 4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-l-m^ (1.24 g, 35%); mp 174.38 °C; Maseni spektar m/z = 332, 343;<l>H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Anal. Izrač. za C15HnN3FBr x 0.2 H-O: C, 53.00'; H, 3.42; N, 12.51. Nađeno: C, 53.58; H, 3.12; N, 12.43.
Jedinjenje PrimeraA-215 je pripremljeno prema berrhji Šeme XIV:
Primer A-215
Korak 1:
Rastvoru 4-[3-(4-fluorofenh)-lH-pkazol-4-n]pMdina (4.3 g, 17.97 mmol) (pripremljenog premaPrimeruA-208) u metanom (100 mL) je dodata 3-bloroperoksibenzojeva kiselina (5.44 g 57% čistoće, 17.97 mmol). Rastvor je mešan na 25 °C tokom noći. Smeša je ukonccntrisana. Ostatku je dodat K2C03(10%), 100 mL). Obrazovao se precipitat, koji je filtriran i opran vodom (30 mL x 3)da bi se dobio odgovarajući N-oksid (3.764 g, 81.66 %).
Korak 2:
Suspenziji N-oksida pripremljenog u koraku 1 (0.40 g, 1.567 mmol) uDMF-u (5 mL) dodat je trimetibilil cijanid (0.3 mL, 2.25 mmol). Smeša je mešana tokom 15 minuta na 25 °C. Dodat je dimctilkarbamil hlorid (0.8 mL, 8.69 mmol). Smeša je mešana na 25 °Ctokom 2 sata. TLC je pokazala da su polazni materijali izreagovali. Smeša je raspodeljena u etil acetat : vodi (100 mL: 20 mL). Organski sloj je opran sa K^COj(10%, 20 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušen je nad MgS04, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobio 4-[3-(4-fluorofcrhl)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinkarbomtril (0.23 g, 56% prinos): mp 209.22 °C; Maseni spektar (hcmijska jonizacija): m/z = 265; !H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Anal. Izrač. za C]5H9N4F x 0.2 H20: C, 67.26; H, 3.54; N, 20.92. Nađeno: C, 67.44; H, 3.40; N, 20.69.
Jedinjenje Primera A-216 je pripremljeno prema herniji Šeme XV:
Primer A-216
Korak 1:
3 -(4-fluorofenu)-4-(4^ 1 H-pirazol-1 -etanol (pripremljen prema PrirneruA-210) (10.0 g, 0.0353 mola) je suspendovan u piridinu (100 mL) i ohlađen do 0 °C. Metan sulfonil hlorid (4.4 g, 0.0388 mola) je polako dodavan dok je temperatura održavana na 0 °C. Posle mešanja tokom noći na 10 °C, dodata je hladna voda (100 mL) i metilen hlorid (150 mL) i izdvojila su se dva sloja. Vodeni sloj je reekstrahovan sa 100 rnL metilen hlorida, a organski sloj je osušen i ukoncentrisan u pastu. Posle sušenja pod visokim vakuumom, obrazovala se svetio mrko obojena grudva, koja je usitnjena etrom (75 mL), fhtrirana i osušena da bi se dobila kremasta obojena čvrsta masa u 75%-tnom prinosu (10.1 g). :H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Jedinjenje je upotrebljeno kao takvo u koraku 2.
Korak 2:
Mezilat, pripremljen u koraku 1 (5.0 g, 0.0138 mola), rastvoren je u osmostrukom višku morfolina (9.6 g, 0.11 mola) u metanom (50 mL) i zagrevan jc pod refluksom tokom 3 do 4 sata. Posle završene NMR potvrde uzorka, smeša je ukoncentrisana i uvedena u metilen hlorid (150 mL), oprana sa vodom (100 mL), a zatim sa 75 mi. 5% HC1. Vodeni sloj je neutrahsan do pH 8 i ekstrahovan sa metilen hloridom (100 mL). Sušenjem i konccntrisanjem dobija se svetio žuta čvrsta masa u vidu paste, koja jc usitnjena sa 25 mL etra da bi se obrazovala čvrsta masa. Rekristalizacijom iz toluen/heksana obezbeđuje se 4-[2-[3-(4-fluoroferni)-4-(4-piirdinil)-lH-pirazol-l-il ]etil ] morfolin u vidu čvrste mase. Prinos: 4.5 g (86%). Maseni spektar, m/z = 353.<*>H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Anal. Izrač. za C20H21FN4O: C, 68.16; H, 6.01; N, 15.90. Nađeno: C, 68.20; H, 6.21; N, 15.80.
Jcđmjcnjc Primera A-217 jc pripremljeno prema herniji Šcmc XVI:
PrimcT A-217
Čvvrstom magnezijumu (60 mg, 5 mmol) pod azotom je dodat rastvor 4-[5-bromo-3-(4-lfuorofenn)-l-m^ (450 mg, 1.35 mmol) (pripremljen prema Primeni A-214) u tetrarndroforami (7 mL). Smeša je zagrevana na 40 °Ctokom 2 sata. Dodat je benzaldehid (1 mL). Smeša je zagrevana na 45 °C tokom 2 sata. Ugašena je HCl-om (10 mL, lN) i oprana etil acetatom. Kiseli vodeni sloj je alkalizovan i chstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i slanim rastvorom, osušen nad MgS04, filtriran i ukoncentrisan da bi sc dobio ostatak. Ostatak jc prečišćen na koloni silika gela da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (59 mg, 12 % prinos). MS: m/z = 360 (M+H);<T>H NMR je bila u skladu sa utvrđenom strukturom. Anal. Izrač. za C22H18N2OF x 0.6 EtOAC: C, 71.1; H, 5.6; N, 10.2; Nađeno: C, 70.9; H, 5.47; N, 10.2.
Jedmjenje Primera A-218 je priprerriljerio prema gore opisanoj herniji (naročito Šeme XVII):
Primer A-218
Polazni dezoksibenzoin, pripremljen u koraku 1PrimeraA-208, 4-fluorobenzon-4'-piridil metan, (1.0 g, 0.0046 mola) je rastvoren u 10 mL DMF-a i ohlađen do -10 °C (suvi ledeno-vođeni izopropanol). N-Horosukcinirnid (0.62 g, 0.0046 mola) je odjednom dodat, dok je temperatura održavana na -10 °c. Posle 5 minuta dodat je odjednom na 0 °c tiosemikarbazid (0.0046 molova) i ostavljeno je da se polako zagreva do temperature sredine duže od 1 sat. Posle mešanja tokom noći, rastvarač je uklonjen pod jakim vakuumom, a dodati su voda i toluen (25 mL svakog) i dobro promešani. Toluenski sloj je izdvojen, a vodeni sloj (polazni pH od 5.5) je tretiran sa bikarbonatom do pH 8. Obrazovao se fini precipitat, koji je filtriran i opran vodom, toluenom i etrom. Završno rastvaranje sa etrom (25 mL) proizvodi izbeljenu čvrstu masu, N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridirm)-lH-pirazol-3-u]-4-morfoh^ koji je re-filtriran i osušen. Prinos: 0.95g. (56 %). Masena Spek. m/z = 368 (pik baze). Anal. Izrač. za CsoH^FNsO. C, 65.38; H, 6.04; N, 19.06. Nađeno: C, 64.90; H, 5.92; N, 18.67.
Primer A-219
Korak 1: Izrada ( E)- 2- f2- bromo- 4- pMdini^
4-mem-2-bromopiridin (1.0 g, 5.8 rnrnol) i t-butoksibis(dimetdaTTii.rio) metan (5 mL) su zagrevam" do 150 °C tokom 16 sati. 4-mcm-2-bromopiridin je pripremljen kako je objašnjeno u B. Adger i dr., J. Cliem. Soc.. Perkiii Trans. 1, pp. 2791-2796 (1988), ovde obuhvaćenim kao referenca. Sadržaji su uparcni, a ostatak je rastvoren u etil acctatu i opran vodom. Organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom, a rastvarac je uklonjen u vakuumu da bi se dobio 1.0 g (E)-2-(2-bromo-4-piridinil)-N,N-dimeiiletenaniina u vidu ulja pogodnog za upotrebu u koraku 2.
Korak 2: Izrada fZy2- f2- bromo- 4- piridi^
- 3-( dimcn1amirioy2- propen- l- ona
Proizvod iz koraka 1 (l.Og, 4.4 mmol) je rastvoren u metilen Kloridu.
(15 mL). Dodat je rriemamin (900 mg, 8.8 mmol) na 0 °C, posle čega sledi dodavanje 3-blorobenzoil Klorida (350 mg, 4.5 mmol). Smeša je mešana pod azotom tokom 16 sati. Rastvarač je uparen in vacuo, a ostatak je rastvoren u etru (25 ml), mešan sa magnezijum sulfatom (500 mg) i silika gelom (500 mg) i filtriran. Etar je uparen, a ostatak hromatografisan na silikatnom gelu upotrebom smeše acetona i metilen klorida kao eluenta da bi se dobilo 670 mg proizvoda, (Z)-2-(2-bromo-4-piridim'1)-l-(3-Klorofenil)-3-(dimetdamino)-2-propen-l-ona, u vidu stakla koje je korišćeno u koraku 3 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3; Izrada 2- bromo- 4-[ 3-( 3- Morofenh)- lH- pKazol- 4- u] piri
Rastvor proizvoda iz koraka 2 (650 mg, 1.8 mmol) i Mdrazin monomdrata (100 mg) u danom (10 ml) jc podvrgnut rcfluksu tokom 24 sata. Rastvarač je uparen, a ostatak je liromatografisan na silikatnom gelu koristeći smeše etil acetata i toluena kao eluente da bi se dobio 2-bromo-4-[3-(3-Morofernl)-lH-pirazol-4-u]piridm (190 mg, 31%) u vidu ulja:Anal. Izrač. za C14H9BrClN3: C, 50.25; H, 2.71; N, 12.56. Nađeno: C, 50.10; H, 2.60; N, 12.40.
Produžena eluacija sa smešama etil acetata i metanola proizvela je 4-[3-(3-Morofenil)-lH-pirazol-4-n]-2(lH)-piridm hidrazon (190 mg, 36%) u vidu kristalne čvrste mase: m.p. 163-164 °C; MS (M+H) = 286. Anal. Izrač. za C14H12N5C1: C, 58.85; H, 4.23; N, 24.51. Nađeno: C, 58.53; H, 4.28; N, 24.87.
Primer A-220
Rastvor bromopiridinskog jedinjenja pripremljenog u koraku 3PrimeraA-219 (150 mg, 0.5 mmol) u benznarninu (5 ml) je zagrevan na 175 °Ctokom šest sati. Posle hlađenja, višak benzilamina je uklonjen destilacijom pod j akim vakuumom, a ostatku je dodat etil acetat. Posle ispiranja ogranske faze sa vodom i sušenja nad magnezijum sulfatom, rastvarao je uklonjen in vacuo, a ostatak je hromatografisan na silikatnom gelu koristeći smeše etil acetata i toluena da bi sc dobio 4-[3-(3-morofcnil)-lH-pirazol-4-n]-N-(fenilmctn)-2-piri (110 mg, 61%) u vidu čvrste mase, m.p. 179-180 °C.
Anal. Izrač. za C21H17C1N4: C, 69.90; H, 4.75; N, 15.53. Nađeno: C, 69.69; H,4.81;N, 15.11.
Primer A-221
Rastvor bromopiridinskog jedinjenja, pripremljenog u koraku 3PrimeraA-219 (250 mg, 0.75 mmol) u fenetnaininu (5 ml) je zagrevan na 175 °C tokom šest sari pod atmosferom azota. Višak amin a je odstranjen destilisanjem pod jakim vakuumom, a ostatak je rastvoren u etil acetata i ispran sa vodom. Posle sušenja nad magnezijum sulfatom i uklanjanja rastvarača, ostatak je hromatografisan na silika gelu sa smešama etil acetata i toluena da bi se dobio 4-[3-(3-Morofenu)-lH-pkazol-4-u]-N-(fenitetil)-2-piridmamin (230 mg, 81%) u vidu čvrste mase, m.p. 185-186 °C.
Anal. Izrac. za C^gClN^ C, 70.49; H, 5.11; N, 14.95. Nađeno: C, 70.29; H, 5.15; N, 14.66.
Primer A-222
Rastvor bromopiridinskog jedinjenja, koje je pripremljeno u koraku 3PrimeraA-219 (300 mg, 0.9 mmol) u ettiaminu (3.5 ml) i etanolu (5 ml) je zagrevan na 150 °Cu zatvorenoj epruveti tokom 9 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je hromatografisan na silikatnom gelu sa 70 etil acetat/30 toluenom da bi se dobio 4-[3-(3-Moroferrn)-lH-pirazol-4-n]-N-etil-2-piriclmamin (125 mg, 46 %) u vidu čvrste mase, m.p. 186-187 °C.
Anal. Izrač. za C16H15C1N4: C, 64.32; H, 7.06; N, 18.75. Nađeno: C, 64.42; H,7.01;N, 18.45.
Jedinjenja Primera A-223 sve do A-226 su sintetisana prema gore opisanoj herniji (posebno u Šemi XVIII), izborom odgovarajućih, polazimo, reagenasa:
Primer A-223
Korak 1:
Svisperiziji 4-[3-(4-fluoroferm)-lH-pir^
(pripremljenog kao stoje objašnjeno u Primeru A-208) (8.8 g, 0.037 mol) u metilen kloridu dodata je m-Horoperoksibcnzojeva kiselina (mCPBA) odjednom na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 16 sati, rastvarač je uklonjen, a ostatak je tietiran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Precipitat je fntriran i osušen na vazduhu da bi se dobilo 8.2 g proizvoda u vidu bele čvrste mase (87%), mp: 207-209 °C.
Korak 2; Izrada 4-[ 3-( 4- fluorofernlMH- phazol- 4-^
Rastvoru proizvoda koraka 1 (5.1 g, 0.02 mol) u 20 mL DMF-a je dodat trimetilsilil cijanid (2.5 g, 0.025 mol), a zatim rastvor N,N-dimctilkarbamoil klorida (2.7 g, 0.025 mol) u 5 rnLDMF-a na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom noći, reakciona smeša je alkalizovana sa 200 mL 10%-tnog vodenog rastvora kakjum karbonata. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj jc opran slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan, a sirovi proizvod je usitnjen heksanom i mtriran da bi se dobilo 4.3 g 4-[3-(4-fluoroferin)-lH-pnazol-4-u]-2- (90%) u vidu bledo žute čvrste mase, mp: 238-239 °C.
Korak 3: Izrada 4-[ 3-( 4- lfuorofcnilVlH- pirazol- 4- il]- 2-
piridinkarboksamida:
Rastvoru 4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-n]-2-pnidinkarbomtrila iz koraka 2 (0.45 g, 0.0017 mol) u 10 mL DMSO je dodat vodonik peroksid (0.24 mL 30 % vodenog rastvora, 1.7 mmol) i kalijum karbonat (0.04 g, 0.4 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 sat, pri čemu je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Dodata je voda, a precipitat je sakupljen filtracijom i osušen na vazduhu da bi se dobilo 0.32 g 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pnazol-4-n]-2-piridmkarbol«armda u vidu bele čvrste mase (67% prinosa), mp: 230-231 °C. Anal. Izrač. za CI5HnFN40: C, 63.83; H, 3.93; N, 19.85. Nađeno: C, 63.42; H, 3.66; N, 19.58.
Primer A-224
\ NH
??v/.
Suspenziji 4-[3-(4-fmorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-2-piridinkarboksarrrida, pripremljenog kao što je objašnjeno u PrimeruA-223 (2.9 g, 0.01 mol) u 50 mL metanola jc dodat, kap po kap, N,N-dimetnformarnid dimetil acetal (3.67 g, 0.03 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zagrevana je pod refluksom tokom 4 sata. Posle hlađenja, precipitat je sakupljen filtracijom i osušen je na vazduhu da bi se dobilo 2.0 g metil 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-ph'azol-4-il]-2-piridinkarboksilata u vidu bele čvrste mase (69%), mp: 239-241 °C. Anal.Izrač. zaC:6RIZFN302;C, 64.64; H, 4.07; N, 14.13. Nađeno: C, 64.36; H, 4.10; N, 14.27.
Primer A-225
Smeša metil 4-[3-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinkarboksilata, pripremljenog kao što je objašnjeno uPrimeruA-224 (0.45 g, 1.5 mmol) i 20 mL metilamina (40% vodeni rastvor) je zagrevana na 120 °Cu zatvorenoj epruveti tokom 16 sati. Posle hlađenja, dodata je voda i vodena faza jc ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen je nad magnezijum sulfatom i fhtriran. Filtrat je ukoncentrisan da bi dao 0.4 g 4-[3-(4-fluoroferm)-lH-pira^ 2-piriđinkarboksamida u vidu bele čvrste mase, mp: 88-89 °c. Anal. izrač. za C16H13FN40<+>0.4 H20: C, 63.32; H, 4.58; N, 18.46. Nađeno: C, 63.10; H, 4.62; N, 18.35.
Primer A-22 6
Rastvoru 4-[3-(4-lfuorofenh)-lH-pkazol-4-u]-^ pripremljenog kao Što je objašnjeno u PrimeruA-224 (0.90 g, 0.003 mol) u 10 ml, etanola dodat je rastvor natrijum hidroksida (0.24 g, 0.006 mol) u 5 mL vode. Reakciona smeša'je zagrevana pod refluksom tokom 10 sati. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak jc rastvoren u vodi i zakišcljen rastvorom, limunske kiseline do pH 5. Zatim je vodena faza ekstrahovana etil acetatom, a organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisana. Sirovi produkt je prečišćen tretmanom sa etrom da bi sc dobilo 0.62 g 4=
[3-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-^ kiseline u vidu bele
čvrste mase (73% prinosa), mp: 245 °C (dec). Anal. Izrač. za C15H10FN3O + 0.2 H20: C, 62.80; H, 3.65; N, 14.65. Nađeno: C, 62.77; H, 3.42; N, 14.58.
Dopunska jedinjenja ovog pronalaska, koja su pripremljena prema jednoj ili više gornjih reakcionih šema (posebno od Šeme IX do XVIII), prikazana su u Tabeli 3. Specifična sintetska šema ih Šeme isto kao i rezultati masene spektroskopije i analize elemenata za svako jedinjenje, takođe su prikazani u Tabeh 3.
Primer A-227 Primer A-228
Primer A-229
Primer A-230 Primer A-231
Primer A-23 2 FriincT A-23 3
Primer A-234
Primer A-235 PrimerA -23 6
Primer A-23 7 Primer A-2 3 8
Primer A-2 3 9
Primer A-240 Primer A-241
Primer A-242
Primer A-243 .Primer A-244 Primer A-245
Primer A-246
Primer A-247 Primer A-248
Arial Izrac.: C, 41.12; H, 3.58;N, 9.22. Nađeno: C, 41.74; H, 5.05;N, 11.11.
Primer A-249
Primer A-250
Primer A-251 Primer A-25 2
Primer A-25 3 Primer A-254
Primer A-2 5 5 Primer A-25 6
Primer A-25 7
Primer A-2 58 Primer A-25 9
Primer A-260 Primer A-261
Primer A-262 Primer A-263
Primer A-2 64 .Primer A-265
Primer A-266 Primer A-267
Primer A-268 Primer A-269
PrimerA-270 Primer A-271
Primer A- 212 Primer A-27 3
Primer A-274 ..--'Primer A-27 5
Primer A-27 6 ,Primer A-277
Primer A-278
Primer A-279 Primer A-280
Primer A-281 Primer A-282
Primer A-28 3
Primer A-284 Primer A-28 5 ? Primer A-286 .Primer A-2 8 7 Primer A-28 8
Primer A-28 9 Primer A-290
Primer A-291
.Primer A-292 Primer A-293
Primer A-294
Primer A-295 .Primer A-296
Primer A-297 Primer A-298
Pi rimidiri-siipstirnisaria jechrrjenja od Primera A-299 sve doPrimeraA-312 sintetisana su prema herniji opisanoj u Šemama I-XVm izborom odgovarajućih početnih reagenasa:
PrimerA-299
Korak 1:
Smeša 2;6- dihlnrn-4-Tnetilpi rirnidina. (5.0 g, 0.031 mol), tri e til amina (6.23 g, 0.062 mol) i katalitickc količine 5%-nog PaVC u 100 rnLTHF-a Indrogenizovana je na Parr-ovom aparatu pod 40 psi (funti po kvadratnom inču) na sobnoj temperaturi. Posle 0.5 san, katalizator je filtriran i filtrat je koncentrisan. Čvrsta masa je prečišćena hromatografijom na silikatnom gelu (etil acetat/heksan, 3:7) da bi se dobilo 2.36 g proizvoda u vidu bledo žutog kristala (50% prinos); mp: 47-49 °C.
Korak 2: Izrada 2-( 2- Moro- 4- pirimiHinil)- l-( 4- fluorofcnil) etanona
Rastvoru htijum diizopropilamida (proizvedenom iz Buli (0.045mol) i diizopropnamina (0.048 mol) u THF-u) na -78 °C polako je dodavan rastvor jedinjenja pirpremljenog u koraku 1 (5.5 g, 0.037 mol) uTHF-u, duže od 30 minuta. Posle 1 sat, dodat je rastvor etil 4-fl.uorobenzoata (7.62 g, 0.045 mol) uTHF-u je i reakciona smeša je mešana preko noći, dozvolivši joj da se zagreje do sobne temperature. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i čvrsti proizvod je prečišćen hromatografijom na silikamom gelu (etil acetat/heksan, 3:7) da bi se dobilo 4.78 g žute čvrste mase (51% prinos), mp: 112-113 °C.
Korak 3: Izrada ( E)- 2-( 2- Moro- 4- pirimidinil)- 3-( dirneti1aTnirio)- l-(/ 4-fluorofcnil)- 2- propen- 1 - on - a
Smeša jedinjenja pripremljenog u koraku 2 (4.7 g, 0.017 mol) u 100 mL dim etil form amid dim etil acetala mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Višak dimetilformamid dim etil acetala jc uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 4.5 g čvrstog proizvoda u vidu gustog mrkog ulja, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: Izrada 2- Moro- 4-[ 3-( 4- fluoroferr^ pirirmdina
Rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 3 (4.4 g) i hidrazin hiđrata (0.82 g, 0.014 mol) mešan jc na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Žuti talog je sakupljen filtracijom i osušen na vazduhu kako bi se dobilo 1.85 g 2-Moro-4-[3-(4-fluorofernl)-lH-pirazol-4-il] pirirmdina u vidu žute čvrste mase, mp: 204-205 °C; Anal. Izrac. za C13H8C1FN4: C, 56.84; H, 2.94; N, 20.40; Cl, 12.91. Nađeno: C, 56.43; H, 2.76; N, 20.02; Cl, 12.97.
Primer A-3 00
Rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 3 PrimeraA-299 (1.5 g) i mdrazin hidrata (5 mL) u ctanolu zagrevan jc pod refluksom preko noći. Pošto je reakciona smeša ohlađena, rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organska faza jc oprana slanom vodom, osušena nad magnezijum sulfatom i filtrirana. Filtrat je ukoncentrisan i čvrsti proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz etil acetata i heksana kako bi sc dobilo 0.5 g proizvoda, 4 - [ 3 - ( 4 - fluorofenil ) -IH- pirazol -4- il ] -2(1H)-pirimidinon hidrazona, u vidu bledo žute čvrste mase (38% prinosa), mp: 149-150 °C;Anal. Izrač. za C13H„FN6: C, 57.77; H, 4.10; N, 31.10. Nađeno: C, 57.70; H,4.31; N, 30.73.
Primer A-301
Korak 1: Izrada
Rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku 2PrimeraA-299 (3.0 g, 0.02 mol) i terc-butubis(dimetuamino)metana (10.45 g, 0.06 mol) u 40 mL DMF-a mešan je na 110 °C preko noći. Posle uklanjanja rastvarača, pod vakuumom, dodata jc voda i ekstrahovana jc etil acetatom. Organski sloj jc opran slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i futriran. Filtrat jc ukoncentrisan i prečišćen rekristalizacijom iz etil acetata i heksana kako bi se dobilo 1.23 g žutog čvrstog proizvoda (32% prinos), mp: 76-77 °C;Anal. Izrač. za C10H16N4: C, 62.47; H, 8.39; N, 29.14. Nađeno: C, 62.19; H, 8.58; N, 29.02.
Korak 2: Izrada 443-(4-fluorofcimyiH-pirazol-4-u j-N.N-dimctil
- 2- prrirnidinarnina
Rastvoru jedinjenja priprernljcnog u koraku 1 ovogPrimera (1.2 g, 0.0064 mol) i triculamiria (0.65 g, 0.0064 mol) u 10 mL toluena dodato je, kap po kap, 4-fluorobenzoil klorida. Smeša jc zagrevana pod refluksom tokom 10 sati i rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je opran slanom vodom, osušen nad magnezijum sulfatom i mtriran. Filtrat je ukoncentrisan i čvrsta masa (1.6 g) je onda rastvorena u 50 mL etanola. Rastvor je tretiran kidrazin kidratom (0.36 g, 0.006 mol) i smeša je zagrevana pod refluksom u toku 2 sata. Po uklanjanju etanola, ostatak jc podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je oprana slanom vodom, osušena nad magnezijum sulfatom i fntrirana. Filtrat je ukoncentrisan i čvrsta rnasa jc prečišćena kromatografijom na silikatnom gelu (etil acetat/keksan, 1:1) da bi sc dobilo 0.6 g proizvoda, 4-[3-(4-fluorofcnil)-1 H-pirazol-4-il j-N^N- dimetil-^-pi rimidinamina, u vidu žute čvrste mase (33% prinos), mp: 155-156 °C; Anal. Izrač. za C15H14FN5: C, 63.59; H,4.98; N, 24.72. Nađeno: C, 63.32; H, 4.92; N, 24.31.
Primer A-3 02
Suspenzija 2-hloro-4-[ 3- (4-fiuoro fcnil)-1H- pirazol -4-il ] pirirmdina, pripremljena u skladu sa PrimcromA-299 (0.3 g, 0.0011 mol), u 10 mL metuamina (40 % vodeni rastvor) zagrevana je u zapečaćenoj epruveti na 100 °Cpreko noći. Smeša jc onda ohlađena do sobne temperature i talog jc filtriran i osušen na vazduhu da bi se dobilo 0.2 g proizvoda, 4-[3-(4- fluorofenn)-lH-pirazol-4-h]-N-m u vidu bele čvrste mase (68% prinos), mp: 217-218 °C; Anal Izrač. za C14H12FN5: C, 62.45; H, 4.49; N, 26.01. Nađeno: C, 62.58; H, 4.36; N, 25.90.
Primer A-3 03
Ovo jedinjenje je sintetisano postupkom refluksa 2-hloro-4-[3-(4-fluorofenu)-lH-pirazol-4-il ] pirintidina pripremljenog u skladu saPrimeromA-299 u benznaminu tokom noći. Proizvod, 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-(feni1m etil )-2-pi rimi din amin, dobijen je u vidu bele čvrste mase u 95%-nom prinosu; mp: 216-217 °c; Anal. Izrač. za C-oH^FNs: C, 69.55; H, 4.67; N, 20.28. Nađeno: C, 69.73; H, 4.69; N, 19.90.
PrimerA-3 04
Ovo jedinjenje je sintetisano mešanjem 2-hloro-4-[3-(4-fluorofeim)-lH-pirazol-4-n ]-2-piriirndmamir)a, pripremljenog u skladu saPrimeromA-299, sa viškom cMopropnamina, u metanom, na 50 °C, tokom 12 sati. Proizvod, N-ciMo<p>ro<p>il-4-[3-(4-fluorofenu)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimicmiamin, je dobijen u vidu bele čvrste mase, u 26%-nom prinosu, mp: 203-204 °C; Anal. Izrač. za C16H14FN5: C, 65.07; H, 4.78; N, 23.71. Nađeno: C, 64.42; H, 4.82; N, 23.58.
Primer A-3 05
Ovo jedinjenje jc sintctisano postupkom refluksa 2-hloro-4-[3-(4-tluoroferm)-lH-pirazol-4-il ] pirirmdina, pripremljenog u skladu sa PrimeromA-299, u 4-mctoksibcnzilaminu, tokom noći. Proizvod, 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-[(4-mctok5iferiil)mctil ]-2-piriim'diriamin, jc dobijen u vidu zatvorcno-bclc čvrste mase u 80%-tnom prinosu, mp: 183-185 °C; Anal. Izrač. za C21H18FN50: C, 67.19; H, 4.83; N, 18.66. Nađeno: C, 67.01; H, 5.11; N, 18.93.
Primer A-3 06
Rastvor 4-[ 3-( 4-Huorofcnil )-lH-pirazol-4-il ]-N-[ ( 4-mctoksifcnil ) metil j-2-pj- n' TTnfti- namrna pripremljen u skladu sa PrimcromA-305 (0.35 g, 0.00093 mol) u 15 mL trifluorosirčetne kiseline zagrevan je pod refluksom u periodu od 16 sati. Rastvarač jc uklonjen i ostatak jc podeljen između etil acetata i 1 N-og amonijum hidroksida. Organski sloj jc opran slanom vodom, osušen nad magnezijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen hromatografijom na silikatnom gelu (etil acetat) da bi se dobilo 0.14 g proizvoda, 4-[3-(4-minrnfgni1)-1 H-pira7.o1-4-i1]-2-piT iTnidi- narniria) u vidu bledo žute čvrste mase (59% prinos), mp: 273-274 °C;Anal. Izrač. za C13H10FN5 0.25 H20: C, 60.11; H,4.07; N, 26.96. Nađeno: C, 60.15; H, 3.82; N, 26.38.
Primer A-307
Smeši 4-[3-(4-fluorofenil)- lH-pirazol-4-n]-N-(feni^ amin a, pripremljenog u skladu saPrimcromA-303, (0.15 g, 0.00043 mol),DMAP-a (0.027 g, 0.00022 mol) i sirćetnog anMdrida (0.066 g, 0.00066 mol) u 10 mL THF-a je dodat triemamin (0.053 g, 0.00052 mol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Po uklanjanju rastvarača, ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj jc opran zasićenim rastvorom NaHC03, opran jc slanim rastvorom, osušen nad magnezijum sulfatom i mtriran. Filtrat je ukoncentrisan i čvrsti proizvod jc smrvljen etrom da bi sc dobilo 0.1 g proizvoda, N-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-u]-2-pirimidini1]-N-(fcrnlm u vidu bele čvrste mase (60% prinos), mp: 176-178 °C; Anal. Izrač. za C^H^FNj: C, 68.21; H, 4.68; N, 18.08. Nađeno: C, 67.67; H, 4.85; N, 17.79.
Primer A-308
U suspenziju 4-[3-(4-fluorofernl)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimidinamina, pripremljenog u skladu sa PrimcromA-306, (0.26 g, 0.001 mol) u 5 mL piridina dodat je, kap po kap, etil hloroformat Posle dodavanja, bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Dodata jc voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran slanom vodom, osušen nad magnezijum sulfatom i fntriran. Filtrat je ukoncentrisan i sirova masa je smrvljena etrom da bi se dobilo 0.15 g proizvoda, etil [4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-pirimidinil ] karbamata, u vidu bele čvrste mase (46% prinos), mp: 163-165 °C; Anal. Izrač. za C16H14FN502: C, 58.71; H,4.31; N, 21.04. Nađeno: C, 59.22; H,4.51; N, 21.66.
Primer A-3 09
Ovo jedinjenje jc pripremljeno istim postupkom, kao što jc opisano u Primeru A-208, osim što jc umesto 4-fluorobcnzou-4-piridinil metana upotrcbljen 1 -TTiHi1-3-(4'-pi nrnidirii1ar:gfi1) bcnzcn (izrađen, kako jc objašnjeno u Koraku 1Primera A-19 od 4-mctil-pirimiđina i metil 3-menlbenzoata).
Anal. Izrač. za C14H12N4 (<2>36.27): C, 71.17; H, 5.12; N, 23.71. Nađeno: C, 70.67; H, 5.26; N, 23.53. m.p. (DSC): 151.67 °C.
Primer A-310
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema herniji opisanoj u Šemama VI i IX izborom odgovarajućeg početnog pirimidinskog materijala umesto početnog piridinskog materijala.
Anal. Izrač. za C13H9N4C1 0.25 M H20: C, 59.78; H, 3.67; N, 21.45. Nađeno: C, 59.89; H, 3.32; N, 21.56. m.p. (DSC): 218.17 °c
Primer A-311
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema kemiji opisanoj u Šemama VI i LX izborom odgovarajućeg pirirmdinskog početnog materijala umesto početnog piridinskog materijala.
Anal. Izrač. za C13Ff9N4F (240.24): C, 64.99; H, 3.78; N, 23.22. Nađeno: C, 64.78; H, 3.75; N, 23.31. m.p. (DSC): 168.58 °C.
Primer A-312
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema kemiji opisanoj u Šemama VI i LX izborom odgovarajućeg prrimidinskog početnog materijala umesto početnog piridinskog materijala.
Anal Izrač. za C13H9N4F (240.24): C, 64.99; H, 3.78; N, 23.32. Nađeno: C, 64.94; H,3.56; N, 23.44. m.p. (DSC): 191.47 °C.
Dopunska jedinjenja ovog pronalaska, koja se mogu izraditi upotrebom jedne ih više reakdonih šema objašnjenih u ovoj prijavi obuhvataju, ah nisu njima ograničena, sledeća jedinjenja:
BIOLOŠKO ISPITIVANJE
p38 Kinaza test
Kloniranje humanog p38a:
Kodirajući region humanog p38 cDNK je dobijen PCR-amplifikacijom od RNK izolovane iz humane monocitne ćelijske linije THP.l. Prvi lanac cDNK sintetisan je od ukupne RNK na sledeći način: 2 ug RNK je podvrgnuto postupku zagrevanja i zatim, naglog hlađenja do očvršćavanja 100 ng random heksamemiri prajmera u 10 uL reaktanta zagrevanjem do 70 °C u periodu od 10 rriinuta zatim, 2 minuta na ledu. cDNK je sintetisana dodavanjem 1] XLRNKsin (Promega, Medison WI), 2 ul 50mM dNTP-a, 4 uL 5X pufera, 2UL 100 mM DTT-a i 1UL (200 U) Supcrscript U. ™ AVM rcverzne transkriptaze. Random prajmer, dNTP i Supcrscript ™ reagensi su svi nabavljeni odLife-Technologies, Gaithersburg, MA. Reakcija jc inkubirana na 42 °Ctokom 1 sata. Ajmplifikacija p38 cDNK izvedena je pomoću alikvotrranja 5 uL reaktanta reverzne transkriptaze u 100 uL PCR reaktanta, koji sadrži sledeće: 80 pL dH20, 2 uL 50 mM dNTP, 1 uL svakog od direktnih i reverznih prajmera (50 pmol / /iL), 10 jUL 10x pufera i 1 uL Expand TM polirneraze ? (Boehringer Mannherm). PCR prajmeri su inkorporisah Bam HI položaje na 5' i 3' kraj amplifikovanog fragmenta i nabavljeni su od Genosys-a. Sekvence dhrekmih i reverznih prajmera bile su
5'- GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' i
5'- GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'. PCR amphfikacija je izvedena uDNAThermalCycler (Perkin Elmer) ponavljanjem 30 ciklusa, koji su sc sastojak od 94 °C u toku 1 minuta, 60 °C u toku 1 minuta i 68 °C u toku 2 minuta. Po amphnkaciji, višak prajmera i neinkoiporisanih dNTP-a jc uklonjen sa amplifikovanog fragmenta pomoću Wizard ?? PCR prep (Promega) i rastvoren sa Bam HI (New England Biolabs). Bam HI rastvoren fragment je povezan u BamHl rastvoren pGEX 2T plazmid DNK (PharmaciaBiotech) upotrebom T-4 DNK hgaze (New England Biolabs) kako je opisao T. Maniatis,Molcculai cloning:ALaboratorv Manual, 2nd cd.
(1989). Reakcija vezivanja transformisana je unutar hemijski kompetentnih E. coh DH10B ćelija nabavljenih od Life-Technologies prema uputstvima proizvođača. Iz nastalih bakterijskih kolonija izolovan je plazmid DNK upotrebomPromegaWizard miniprep kit-a. Plazmidi, koji su sadržavah odgovarajući Bam HI fragment sekvencionirani su u DNA ThermalCvcler (Perkin Elmer) sa Prism™ (Applied Biosvstems Inc.). Nađeno je da cDNK klonovi kodiraju za obe humane p38a izoforme (Lee i saradnici.Nature 372, 739). Jedan odklonova, koji je sadržavao cDNK za p38a-2 (CSBP-2) i koji je unesen u Monirajući položaj pGEX-a 2T,3' GST kodhajućeg regiona označen je pMON 35802. Sekvenca dobijena za ovaj klon je egzaktan par cDNK klona, koji su prijaviliLee i saradnici. Ovaj ekspresioni plazmid dodat je proizvodnji GST-p38a fuzibnog proteina.
Ekspresija humanog p38a:
GST/p38a fuzioni protein dobijen je ekspresijom plazmida pMON 35802 uE. coli,boja DHlOB (Life Technologies, Gibco-BRL). Noćne kulture su rasle u Luria Broth (LB), koja sadrži 100 mg/mL ampicilina. Sledećeg dana, 500 mL sveže LB je uh veno u 10 mL noćne kulture i rast je nastavljen u 2 litarskom balonu na 37 °Cuz stalno mešanje, sve dok kultura nije dostigla apsorbanciju od 0.8 na 600 nm. Ekspresija fuzionog proteina indukovana je dodatkom izopropil b-D-tiogalaktozida (IPTG) do konačne koncentracije od 0.05 mM. Kulture su mešane u periodu od tri sata na sobnoj temperaturi, a ćehje su sakupljene centrifugiranjem. Ćehjske kuglice su čuvane zamrznute do prečišćavanja proteina.
Prečišćavanje p38 kinaze - a :
Sve hemikalije su bile odSigmaChemicalCo. ukoliko nije drugačije naznačeno. Dvadeset grama ćehjskih kuglicaE. colisakupljenih iz pet fermentacija u 1 L-skom mućkanom balonu, resuspendovano je u zapremini PBS-a (140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM NajHPO^, 1.8 mM KH2P04, pH 7.3) do 200 mL. Ćehjska suspenzija je prilagođena do 5 mM DTT sa 2 M DTT i zatim, ravnomemo podeljena u pet 50 mL-skihFalcon-ovih konusnih epruveta. Ćehje su izložene zvuku (Ultrasonics model W375) sa 1 cm sondom u peridu od 3 x 1 rninut (pulsno) na ledu. Lizirani ćehjski materijal jc uklonjen centrifugiranjem (12,000 x g, 15 minuta), a prečišćen supernatant je primenjeh na glutation-scfaroznu smolu (Pharmacia).
Glutation- Scfaroza afinitetna hromatografija:
Dvanaest mL 50%-tne glutation sefaroza-PBS suspenzije je dodato u 200 mL prečišćenog supernatanta i inkubirano kao serija tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smola je sakupljena centrifugiranjem (600 x g, 5 min) i oprana sa 2 x 150 mL PBS / 1 % Triton X-100, zatim, sa 4 x mL PBS. Da bi sc p38 kinaza odccpila od GST-p38 fuzionog proteina, glutation-sefarozna smola jc resusperidovana u 6 mL PBS-a , koji jć sadržavao 250 jedinica trombinske proteaze (Pharmacia, specifična aktivnost > 7500 jedinica/mg) i mešana je polako tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Glutation-sefarozna smola uklonjena je centrifugiranjem (600 x g, 5 min) i oprana 2 x po 6 mL sa PBS. Ove PBS frakcije i rastvoreni supernatant, koji sadrži p38 kinazni protein, su sjedinjeni i prilagođeni do 0.3 mM PMSF.
Mono Q anjon izinenjivačka hromatografija;
Trombin-odcepljujuća p38 kinaza je dalje prečišćena FPLC-anjon izmenjivačkom hromatografijom. Trombin-odcepljujući uzorak je razblažen 2 puta Puferom A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM beta-ghcerofosfat, 2 mM DTT, 5% ghcerol) i injektovan na Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) anjon izmenjivačku kolonu uravnoteženu PuferomA. Kolona je eluirana sa 160 mL 0,1 M-0.6 MNađ/Pufer A gradijentom (brzine protoka 2 mL/minut). Pik p38 kinaze eluirajući pri 200 mM NaCl je sakupljen i ukoncentrisan do 3-4 mL Filtron 10 koncentratorom (Filtron Corp.).
Sephacrvl SI00 gel filtraciona hromatografija:
Koncentrovan Mono Q p38 kinaza prečišćen uzorak jc prečišćen gel filtracionom hromatografijom (Pharmacia HiPrep 26/60Sephacryl Si00 kolona, koja je uravnotežena Puferom B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% ghcerol)). Protein je eluiran iz kolone PuferomBpri brzini protoka od 0.5 mL/minut, a protein je detektovan apsorpcijom na 280 nm. Frakcije, koje sadrže p38 kinazu (detektovaneSDS-pohakirlamidnom gel elektroforezom) su sjedinjene i zamrznute na -80 °c. Uobičajeni prinosi prečišćenog proteina iz fermentacijaE. coli u5L-skim mućkarhm balorhma iznosih su 35 mg p38 kinaze.
Invitro test
Sposobnost jedinjenja da inhibiraju humanu p38 kinazu alfa ispitivana je upotrebom dve in vitro metode. U prvoj metodi, aktivirana humana p38 kinaza alfa fosforiliše biotinizovan supstrat, PHAS-I (fosforihsan termo i acido stabilan protem-msulin inducibilan), u prisustvu gama 32Lf_ '-ATP-a ( 3""^P-ATP). PHAS-I je biotinizovan pre testa i obezbeđuje načine zarobljavanja supstrata, koji se fosforiliše tokom testa. p38 kinaza je aktivirana pomoćuMKK.6. Jedinjenja su ispitana u 10-ostrukim serijskim razblaženjima u rasponu od 100UM do 0.001 uM upotrebom 1% DMSO. Sve koncentracije inhibitora su ispitane u triplikatu.
Sve reakcije su izvedene u pohprophenskim pločama sa 96 mesta. Svako reakciono mesto je imalo'25 mM HEPES-a pH 7.5, 10 mM magnezijum acetata i 50 um neobeležendg ATP-a. Aktivacija p38 je zahtevana da bi se postigao dovoljan signal u testu. Biotinizovan PHAS-I js upotrebljen pri 1-2 ug na 50 uJL rcakcinom volumenu, sa konačnom koncentracijom od 1.5UM. Aktivirana humana p38 kinaza alfa je upotrebljena u reakcionom volumenu od 1 u,g na 50 uL pokazujući konačnu koncentraciju od 0.3UM. Gama<32>P-ATP je upotrebljen da sledi fosforilaciju PHAS-I. "^P-ATP je imao specifičnu aktivnost od 3000 Ci/mmol i upotrebljen je u reakcionom volumenu od 1.2 p,Ci na 50 uL. Reakcija jc nastavljena bilo tokom jednog sata ih tokom noći na 30 °C.
Posle inkubacije, 20 uL reakcione smeše preneseno je u streptavidinom obavijen..filter tanjir visokog kapaciteta (SAM-streptavidin-matriks,Promega) prethodno nakvašen slanom vodom puferovanom fosfatom. Prenesena reakciona smeša je u kontaktu sa membranom streptavidina Promega tanjira u periodu od 1-2 minuta. Posle zarobljavanja biotinizovanog PHAS-I sa 32P koji sc inkorporiše, svako rcakciono mcsto jc oprano kako bi sc uklonio neinkorporisan 32P-ATP tri puta sa 2M NaCl, tri pranja 2M NaCl sa 1% fosfornom, tri pranja dcstilovanom vodom i konačno jedno pranje 95% etanolom. Filter tanjiri su osušeni na vazduhu i dodato je 20 u,L scinulanta. Tanjiri su zatvoreni i izbrojani. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Drugi test format je, takođe, primenjen, a koji je zasnovan na indukovanoj fosforilaciji EGFRP-a (receptorski peptid epidermalnog faktora rasta, 21mer) p38 krnazom alfa u prisustvu<33>P-ATP-a. Jedinjenja su ispitana u 10-ostrakim serijskim razblaženjima u opsegu od 100 um do 0.001 um u 1%-tnom DMSO. Svaka koncentracija inhibitora ispitana jc u triplikatu. Jedinjenja su ispitivana u 50jLiL-skun reakcionim zapreminama u prisustvu 25 mM Hepes-a pH 7.5, 10 mM magnezijum acetata, 4% glicerola, 0.4% goveđeg serumskog albumina, 0.4 mM DTT-a, 50 uM neobeleženog ATP-a,
25 jug EGFRP-a (200 jjM) i 0.05 uCi gama<33>P-ATP-a. Reakcije su započete dodatkom 0.09 ug aktivirane, prečišćene humane GST-p38 kinaze alfa. Aktivacija jc izvedena upotrebom GST-MKK6 (5:1, p38 ; MKK6) tokom jednog sata na 30 °C u prisustvu 50 uM ATP-a. Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena dodatkom 150 jj,L AG 1x8 smole u 900 mM natrijum format puferu, pH 3.0 (1 volumen smole prema 2 volumena pufera). Smeša je mešana tri puta pipetiranjem i smola je
ostavljena da se slegne. Ukupno 50UL razbistrenog rastvora površinske
' 'j L ■
zapremine je preneseno iz reakdonih mesta na Microhte-2 ploče. 150 jiL Microscint 40 je tada dodato u svako reakciono mesto Microhte ploče i ploča je zatvorena, mešana i brojana.
TNF Ćelijski testovi
Metoda izolacije humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi;
Ljudska puna krv je sakupljena u Vekjutejner epruvetama, koje kao antikoagulans imaju EDTA.: Uzorak krvi (7 mL) je pažljivo nanešen na 5 mL-ski PMN ćelijski izolacioni medijum (Robbins Scientific) u 15 mL-skrm centrifuskim epruvetama zaobljenog dna. Uzorak je centrifugiran tokom 30-35 minuta na 450-500 x g u rotoru sa lučnim izbacivanjem na sobnoj temperaturi. Posle centrifugiranja, površinska grupa ćekja je uklonjena i oprana 3 puta sa PBSw/o kalcijum ili magnezijum. ĆeUje su centrifugirane na 400 x g tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije su resuspendovane u Macropbage Serum Free Medium-u (GibcoBRL) u koncentraciji od 2 miliona ćclija/mL.
LPS stimulacija humanihPBM-a:
PBM ćehje (0.1 mL, 2 nhhona/mL) su ko-inkubirane sa 0.1 mL jedinjenja (10-0.41 um, konačne koncentracije) tokom 1 sata u mikjotitarskim pločama sa 96 reakrionih mesta ravnog dna. Jedinjenja su prvo rastvorena u DMSOi razblažena u TCM do konačne koncentracije od 0.1% DMSO. LPS (Calbiochem, 20 ng/mL, finalne koncentracije) je tada dodat u zapremini od 0.010 mL. Kulture su inkubirane preko noći na 37 °C. Supernatanti su onda uklonjeni i testirani ELISA-om na TNF-a i ELl-b. Preživljavanje je analizirano upotrebom MTS. Pošto je sakupljeno 0.1 mL supernatanta, 0.020 mL "MTS je dodato preostalom 0.1 mL ćelija. Ćehje su inkubirane na 37 °C tokom 2-4 sata zatim, je meren O.D. na 490-650 nM.
Hranjenje i diferencijacija U937 humane ćehjske bruje histiocitnog lirnfoma: U937 ćehje (ATCC) su razmnožene u RPMI 1640 koji ima 10% fetalnog goveđeg seruma, 100IJ/mL penicilina, 100 ug/mL streptomicina i 2 mM glutamina (Gibco). Pedeset miliona ćelija u 100 mL medijuma je indukovano u završnu monocitnu diferencijaciju pomoću 24 časovne inkubacije sa 20 ng/mL forbolnog 12-miristata 13-acetata (sigma). Ćelije su oprane centrifugkanjem (200 x g, tokom 5 min) i resuspendovane u 100 mL svežeg medijuma. Pošle"24-48 sati, ćehje su sakupljene, centrifugirane i resuspendovane u kmturi medijuma na 2 miliona ćehja/mL.
LPS stimulacija U937 ćelija da proizvode TNF:
U937 ćelije (0.1 mL, 2 rrjiliona/mL) inkubirane su sa 0.1 mT, jedinjenja (0.004-50 uM, konačne koncentracije) tokom 1 sata u 96 reakcionih mesta mikrotitarske ploče. Jedinjenja su pripremljena kao 10 mM gotovi rastvori uDMSOi razblaženi u kulturi medijuma da bi se dobila konačna DMSOkoncentracija od 0.1% u ćclijskom testu. LPS (E. coli, 100 ng/mL konačne koncentracije) je tada dodat do zapremine od 0.02 mL. Posle 4 sata inkubacije na 37 °C kohčina TNF-a oslobođena u knlturi medijuma je izmerena ELISA-om. Lnmbitorni potencijal je izražen kao IC50 (pM).
Rezultati ovih.TNFćehjskih testova su prikazani uTabeli 5.
Test na pacovima
Delotvornost novih jedinjenja u blokiranju proizvodnje TNF-a je takođe ispitivana upotrebom modela zasnovanog na pacovima zaraženim sa LPS. U ovom modelu su korišćeni mužjaci Harlcn Lewis pacova [Sprague Dawley Co.j. Svaki pacov je prosečno težio 300 g i izgladnjen jc tokom noći pre testa. Jedinjenje je davano obično oralnim putem (iako je intraperitonealno, subkutano i intravenozno davanje, takođe, korišćeno u nekoliko navrata) 1 do 24 sata pre izlaganju LPS. Pacovima jc dato 30J^g/kgLPS[salmonella tvphosa, Sigma Co.] intravenozno kroz venu na repu. Krv je sakupljena srčanom punkcijom 1 sat po izlaganju LPS. Uzorci seruma su čuvani na -20 °Cdo kvantitativne analize TNF-a pomoću F,nzyme iinked-Immuno-SorbentAssay-a (,,ELISA") [Biosource]. Dodatni detalji testa su objašnjeni u Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, koji je uključen kao referenca za ovu primenu.
Test na miševima
Mišji model LPS- indukovane proizvodnje TNF alfa;
TNF alfa jc indukovanlO-12 nedelja starim BALB/c ženkama miša injekcijom kroz venu repa sa 100 ng hpopohsaharida (iz S. Tvphosa) u 0.2 mL fiziološkog rastvora. Sat kasnije miševi su krvarili kroz retroorbitalni sinus i koncentracije TNF-a u serumu iz zgrušanc krvi izmerene su ELISA-om. Obično, pik vrednosti serumskog TNF-a su u opsegu 2-6 ng/mL jedan sat po LPS injekciji.
Ispitivana jedinjenja su davana izgladnelim miševima oralnim putem u vidu suspenzije u 0.2 mL 0.5%-tne metilceluloze i 0.025%-tnomTween-u 20 u vodi na 1 sat ih 6 sati preLPSinjekcije. 1 satni protokol dozvoljava ispitivanje potencije jedinjenja pri Craaxplazma nivoa dok 6 satni protokol dozvoljava određivanje jedinjenja dok traje postupak. Delotvomost je određena na svakoj vremenskoj tački kao procenat inhibicije serumskih TNF nivoa u odnosu na LPS injektovane miševe, koji su primili samo vehiknlum.
Dodatni rezultati dobijeni upotrebom prethodno opisanih testova su objašnjeni uTabeli6ispod. Rezultati p38 testa iU937 ćelijskog testa su izraženi kao IC50(pm). Rezultati LPS testa na miševima su izraženi kao procenat inhibicije.
Indukcija i procena kolagenom izazvanog artritisa kod miševa:
Ajfritis je kod miševa izazvan prema postupku, koji je objašnjen u LM. Stuart, CollagenAutoimmuneArthritis, Annual Rev, Immunol. 2:199
(1984), koji je ovde uključen kao referenca. Posebno je artritis izazvan kod 8-12 nedelja starih DBA/1 mišijih mužjaka injektovanjem 50fjg kolagena pilećeg tipa n (CIl) (nabavljen od dr Marie Gnifflths sa Juta univerziteta, Solt Lejk Siti, Juta) u kompletnom Freund-ovom adjuvansu (sigma) na dan 0, pri bazi repa. Zaprernina injekcije je bila 100UJL. Žvivotinjam<a>je 21. dana injektovano još 50 ug CII u nekompletnom Freund-ovom adjuvansu (100ULzapremine). Životinje su, nekoliko puta tokom svake nedelje, bile ispitivane na znake artritisa. Svaka životinja sa crvenilom šape ih oticanjem je računala kao artritična. Označavanje artritičnih šapa izvedeno je u skladu sa postupkom, objašnjenim u Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induccd Arthritis in Mice: Factors Influcncing Disease Suspectibihty and Evidence for Multiple MHĆAssociated Gene Control., Trans. Proc, 15 :180
(1983). Označavanje žestine ispoljavanja promena obavljeno je upotrebom oznake od 1-3 za svaku šapu (maksimalna oznaka je 12 po mišu). Životinje, koje su pokazivale neko crvenilo ih oticanje prstiju ih šape označene su sa 1. Masivni otok cele šape ih deformitet označen je sa 2. Ankiloza zglobova je označena sa 3. Životinje su ispitivane tokom 8 nedelja. Korišćeno jc 8-10 životinja po grupi.
Izrada i davanje jedinjenja:
Jedinjenja ispitana na miševima, koji imaju kolagenom izazvan artritis su izrađena u vidu suspenzija u 0.5%-tnoj metilcelulozi (Sigma, St. Louis, MO), 0.025%-tnom Twecn-u 20 (Sigma). Suspenzije jedinjenja su davane orahiim putem u zapremini od 0.1 mL b.i.d. Davanje je započeto 20. dana po injekciji kolagena i nastavljeno svakodnevno sve do kraja ispitivanja 56. dana. Označavanje artritičnih šapa je obavljeno načinom, koji je gore objašnjen. Rezultati testa su objašnjeni uTabeli 7.
Takođe, ovim pronalaskom je obuhvaćena i grupa farmaceutskih smeša, koje uključuju aktivna jedinjenja ovog pronalaska udružena sa jednim ih više ne-toksičnih, fairnaceutski-prmvaujivih nosača i/ih razblaživača i/ih adjuvanasa (koji se zajedno ovde nazivaju supstance ,,nosači") i, ukoliko se žeh, sa drugim aktivnim sastojcima.Aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu davati bilo kojim pogodnim putem, poželjno je u obliku farmaceutske smeše pripremljene za taj put i u dozi, koja je delotvorna za nameravani tretman. Aktivna jedinjenja i smeša se mogu, na primer, davati oralno, intravaskularno (IV), intraperitonealno, subkutano, intramuskularno (LM) ih površinski. Za oralno davanje, farmaceutska smeša može biti u obliku, na primer, tablete, čvrste ili meke kapsule, pastila, podeljenih praškova, smpenzije ih tečnosti. Poželjno je da se farmaceutska smeša pravi u obliku jedinične doze, koja sadrži naročitu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovakvih dozažnih jedinica su tablete i kapsule. Aktivni sastojak sc može, takođe, davati injekcijom (IV,LM, subkutano ih u mlazu) kao smeša u kojoj se, na primer, slani rastvor, dekstroza, ih voda mogu koristiti kao pogodni nosači. pH smeše se može podesiti, ako je potrebno, pogodnom kiselinom, bazom, ili puferom. Takođe, u smešu mogu biti uključena podesna glavno noseća, disperziona, vlažeća ili suspendujuća sredstva, koja obuhvataju manitol iPEG 400. Prikladna parenteralna smeša može, takođe, obuhvatiti jedinjenje formulisano u vidu sterilne čvrste supstance, uključujući hofilizovan prašak, u mjekcionim ampulama. Pre aplikacije se dodaje vodeni rastvor kako bi se jedinjenje rastvorilo. Kohčina i režim doziranja terapeutski aktivnih jedinjenja, propisanih u lečenju bolesnog stanja jedmjenjima i/ih smešama ovog pronalaska, zavise od brojnih faktora, u koje spadaju starost, težina, pol i memcinsko stanje subjekta, žestina inflarnacije ih upale, koja je u vezi sa poremećajem, načina i učestalosti davanja i naročito, jedinjenja koje se koristi, pa se tako mogu veoma razlikovati. Farmaceutske smeše mogu sadržavati aktivne sastojake u opsegu od oko 0.1 do 1000 mg, pc>željnije je u opsegu od oko 7.0 do 350 mg. "Odgovarajuća dnevna doza može biti od oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine, bolje, između oko 0.1 i oko 50 mg/kg telesne težine, a najbolje između oko 0.5 do 30 mg/kg telesne težine. Dnevna doza može biti data u jednoj do četiri doze u toku dana. U slučaju kožnih stanja, poželjno jc primeniti površinski preparat jedinjenja ovog pronalaska na oštećenu oblast dva do četiri puta dnevno. Za poremećaje oka ih drugih spoljašnjih tkiva, npr., usta i kože, poželjno je da se formulacije primenjuju u vidu površinskog gela, •spreja, masti ih krema, ili u vidu supozitorija, koje sadrže aktivne sastojke u ukupnoj količini, na primer, 0.075 do 30% tež./tež., bolje 0.2 do 20% tež./tež. i najbolje 0.4 do 15% tež./tež. Kada se formuhšu u vidu masti, aktivni sastojci se mogu upotrebiti bilo sa parafinskom bilo sa masnom bazom, koja se-meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u vidu krema sa ulje-u-vodi bazom za krem. Ukoliko se žch, vodena faza baze za krem može uključiti, na primer, barem 30% tež/tež polihidrični alkohol, kao što jc propilen glikol, butan*-1,3-diol, manitol, sorbitol, ghcerol, pohetilen glikol i njihove smeše. Formulacije za površinsku primenu mogu, po želji, obuhvatiti jedinjenje koje povećava apsorpciju ih penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ih druge napadnute površine. Primeri ovakvih pojačivača dermalne penetracije su dimetilsulfoksid i njegovi analozi. Jedinjenja ovog pronalaska se, takođe, mogu davati trarisdermalnim sredstvima. Poželjno je da površinska primena bude usavršena upotrebom flastera bilo kao rezervoara od membrane poroznog tipa bilo od čvrstog matriksa raznih oblika. U oba slučaja, aktivni agens se oslobađa kontmuirano iz; rezervoara ili rnikrokapsule kroz membranu u adhcziv propuštan za aktivni agens, koji je u kontaktu sa kožom ih mukozom primaoca. Ako se aktivni agens apsorbuje kroz kožu, primaocu se propisuje kontrolisan iUnapred određen protok aktivnog sastojka. U slučajevima mikrokapsula, inkapsuhrajuće sredstvo može, takođe, služiti kao membrana. Trarisdermalni flaster može obuhvatiti jedinjenje u pogodnom sistemu rastvarača sa adhezivnim sistemom, kao što je akrilična emulzija i pohestarski flaster. Uljana faza emulzija ovog pronalaska može biti sastavljena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok faza može imati samo emulgator, ona može uključiti smešu od najmanje jednog emulgatora sa čvrstom masnoćom ih uljem ih sa obe i mašću i uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator je obuhvaćen zajedno sa hpofhnim emulgatorom, koji deluje kao stabilizator. Takođe, poželjno je da se uključe obe i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ih bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i mašću gradi takozvanu emulgujuću masnu bazu, koja obrazuje uljasto dispergovanu fazu kremastih formulacija. Emulgatori i stabilizatori emulzija, koji su pogodni za korišćenje u formulacijama ovog pronalaska, između ostalih, obuhvataju Twecn 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat. Izbor pogodnih ulja ih masti za formulaciju zasnovan je na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, s obzirom da je rastvorljivost aktivnog jedinjenja u većini ulja, koja se najčešće koriste u farmaceutskim emulzionim formulacijama, veoma mala. Tako, poželjno jc da krem bude ne-mastan, ne-prljajući i da je proizvod, koji se može lako oprati, a sa pogodnom konzistencijom da bi se izbeglo isticanje iz tuba ih drugih kontejnera. Mogu se koristiti mono- ih dibazni alkil estri sa pravim ih razgranatim lancima, kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil pahnitat ih grupa estara sa razgranatim lancima. Ovi se mogu koristiti sami ih u kombinaciji zavisno od svojstava koji se zahtevaju. Alternativno se mogu koristiti masti sa visokom tačkom topljenja, kao što su beh meki parafin i/ili. tečni parafin ili druga mineralna ulja. Formulacije pogodne za površinsku primenu na oko, takođe, obuhvataju i kapi za oči u kojima su aktivni sastojci rastvoreni ih suspendovani u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivne sastojke. Anti-inflamatorm aktivni sastojci je poželjno da su u takvim formulacijama prisutni u koncentraciji od 0.5 do 20%, korisnije 0.5 do 10% i naročito oko 1.5% tež/tež. Za terapcutske svrhe, aktivna jedinjenja u ovim kombinacijama pronalaska su obično kombinovana sa jednim ili više adjuvanasa prikladnih za određeni put davanja. Ako je propisani putper os,jedinjenja mogu biti pomešana sa laktozom, saharozom, škrobnim prahom, celuloznim estrima alkanoičnih kiselina, celuloznim alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijumskim i kalcijumskim solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, gumom akacije, natrijum alginatom, pohvinilphohdonom i/ih pohvinilnim alkoholom i onda tabletovana ili inkapsulirana za prigodnu primenu. Ovakve kapsule ili tablete mogu sadržavati formulaciju za kontrolisano oslobađanje što se može dobiti disperzijom aktivnog jedinjenja u ludroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralno davanje mogu biti u obliku vodenih ih ne-vodenih izotoničnih sterilnih injekcionih rastvora ih suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije se mogu pripremiti od sterilnih praškova ih granula koje imaju jedan ih više nosača ih razblaživača pomenutih za upotrebu u formulacijama za oralnu primenu. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, pohetilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju pamukovog semena, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu i/ih različitim puferima. Ostali adjtivansi i načini primene su dobro i široko poznati u farmaceutskoj praksi.
Svi ovde nabrojani patentni dokumenti su uključeni upućivanjem.
Iako je ovaj pronalazak opisan s obzirom na specifična ostvarenja, detalje ovih ostvarenja ne treba tumačiti kao ograničenja.
Opismetodologije paralelnog niza sinteza korišćene u izradi jedinjenja Primera B-i, B-ii i B-iii.
ŠemaB-l opisuje paralelan niz reakcionih blokova, koji su korišćeni u izradi jedinjenja Primera B-0001 sve do B-l574 i analogno bi se mogli, takođe, koristiti u izradi jedinjenja Primera B-l575 sve doB-2269. Paralelne reakcije su izvedene u reakcionim blokovima sa više prostora. Uobičajeni reakcioni blok ima mogućnost izvođenja 48 paralelnih reakcija, gde se jedinstveno jedinjenje, po izboru, priprema u svakom reakcionom sudu BI. Svaka reakciona posuda BI je napravljena od pohpropilena ih pireks stakla i sadrži staklenu masu B2 pri bazi posude. Svaka reakciona posuda je povezana na ventile složene u ploču reakcionog bloka B3 vezom koja je zaključava ih direktno udenutim priključkom. Svaki ventil posude B4 sc bilo otvara bilo zatvara kontrohsanjem položaja veze koja ventil zaključava ih otvaranjem ih zatvaranjem poluga B5 koje su u nizu na ploči sa ventilima. Po izboru, rastvori mogu biti bilo drenirani bilo zadržani iznad staklene mase u posudi pri čemu se ventili ostavljaju u otvorenom položaju i vrši kontrola pozadinskog pritiska između ventila složenih u ploču kontroHsanjem protoka inertnog gasa kroz ulazni ventil za inertni gas B6. Paralelne reakcije koje su izvedene u ovim reakdonim blokovima su se razvijale inkubacijom u radnoj jedinici, koja ima spoljašnji omotač, koja se mućka i ima kontrohsanu temperaturu. Kontrola temperature reakcionih prostora se izvodi propuštanjem tečnosti koja prenosi toplotu kroz aluminijumske ploče sa spoljašnjim omotačem, koje čine kontakt sa poklopcem reakcionog bloka B7. Mešanjc se izvodi u mućkanoj radnoj jedinici bilo mućkanjem po
vertikalnoj putanji gore-desnog reakcionog bloka bilo latcralnim mućkanjem reakcionog bloka nagnutog na svoju stranu.
Funkcionalizovane smole se po izboru dodaju svakom reakcionom sudu B1 za vreme toka reakcije ili pri završetku reakcije. Ove rmikcionalizovane smole omogućavaju brzo prečišćavanje proizvoda svakog reakcionog suda. Vakuumskom nltracijom aparature reakcionog bloka, otvaranjem vakuumske slavine B8, omogućava se da se prečišćeni proizvodi odvoje od smolom-zarobljenih vrsta, koje ne podpadaju u proizvod. Slavina B8 je postavljena na dnu prostora reakcionog bloka BIO koji pričvršćava zupčanike bočica za sakupljanje postavljenih kvadratno Bll. Željeni proizvodi su dobijeni kao filtrati u jed^nstverhm bočicama za sakupljanje B9. Uklanjanjem rastvarača iz—ovih bočica za sakupljanje dobijaju se željeni proizvodi.
Šema B-2 prikazuje različite upotrebe f nnVnin nali/ rnv anib smola u prečišćavanju proizvoda iz reakrionih posuda B22 pre nego što se pristupi fUtraciji iz reakcionih posuda sa staklenom masom BI u bočice za sakupljanje B9. Navedene.furikdonalizovanc smole navode se kao 1) smola-vezujući reagensi B12 , koji povećavaju bioproizvode B13, koji se vezuju za reagensnu smolu; 2) vezujuća sredstva B14 ili B15 viška reaktanata faze rastvora B16 ili B17. Reaktahti faze rastvora BI6 i B17 sadrže nerazdvojive reaktivne funkcionalne grupe -r^ i -rf2, koje omogućavaju njihovo hemioselektivno vezivanje pomoću komplementarne reaktivne funkcionalne
grupe -Crfl i -Cr£2 vezane za smole B14 i B15; 3) vezujuća sredstva B18 bioprodukata faze rastvora B19. Bioprodukt BI9 sadrži molekulski prepoznatljivu funkcionalnu grupu-mr2,koja omogućava njegovo hemiosclektivno vezivanje sa komplementarnom funkcionalnom grupom
-Cmr2, koja je vezana na smoli B18; 4) smole koje gase reakciju B20 i uvećavaju ugašene smole B21. Smola B20 sadrži funkcionalnu grupu -Qkoja posreduje reakciono gašenje (na primer, prenos protona) proizvoda B22 kako bi se obrazovao: željeni oblik proizvoda B22, koji se može izolovati. Za vreme izvođenja reakcionog gašenja, smola B20 se konvertuje u smolu B21 u kojoj -q predstavlja utrošenu funkcionalnu grupu na smok' B21; 5) vezujuća sredstva B23 kemijski svezanih reagenasa B24 i njihovik odgovarajućik reagensnih bioproizvoda B25. Rastvorljiv reagens B24 sadrži bifunkcionalnu hemijsku grupu, -tag, koja je inertna u reakcionim uslovima ah se upotrebljava da omogući post-reakciono vezivanje B24 komplementarnom funkcionalnom grupom -Ctag vezanom na smoh B23. Dodatno, rastvorljivi reagensni bioproizvod B25, koji je obrazovan za vreme toka reakcije, sadrži istu hemijsku grupu -tag, koja, takođc, omogućava njegovo vezivanje za smolu B23. Dodamo, neki reaktanti B16, naročito sterno-ometani reaktanti i/ih nukleofhi siromašni elektronima, sadrže slabo vezujuće funkcionalne grupe (rfl je u ovom slučaju slabo vezujuća funkcionalna grupa). Ovi slabo vezujući reaktantiBI 6mogu biti tiansformisaniin situu mnogo snažnije vezujuće vrste B27 preko njihove reakcije sa reagensima koji omogućavaju vezivanje B26. B26 sadrže visoko reaktivne, komplementarne funkcionalne grupe Crf^, koje reaguju sa B16 kako bi se obrazovale B27in situ.Bifunkcionalne molekulski prepoznatljive grupe, mr, koje su sadržane u okviru B26 su, takođe, prisutne nain situizvedenim B27. Oba i B26 i B27 se vezuju komplementarnom molekulski
prepoznatljivom funkcionalnom grupom vezanom na smoli B28. Analogno, neke reakcije sadrže slabo vezujuće bioproizvode BI9, u kojima molekulski prepoznatljiva funkcionalna grupa rnr2 u tom slučaju nije sposobna da posreduje direktno vezivanje B19 komplementarnom funkcionalnom grupom vezanom na smolu BI8. Sličnom upotrebom bifurikcionalnog reagensa koji omogućava vezivanje B29 transforrnižc se B19 u vrstu koja se daleko lakše vezuje B30. Data molekulski prepoznatljiva funkcionalna grupa, mr, prisutna u B30 se lako vezuje komplementarnom funkcionalnom grupomm,Cmr, vezanom na smoli B31. U nekim reakcijama, višestruko vezujuće smole se koriste istovremeno kako bi se izvela reakcija prečišćavanja. Čak se mogu istovremeno koristiti smole, koje imaju inkompatibilne (međusobno reaktivne) funkcionalne grupe jer, ove smole čiste komplementarne funkcionalizovane reaktante faze rastvora, reagense ili bioproizvode iz faze rastvora brže nego što se smola unakrsno neutralizuje. Slično, smole, koje sadrže međusobno reaktivne ili neutrališuće funkcionalne grupe koje gase reakciju su sposobne da gase reaktante faze rastvora, proizvode ili bioproizvode brže nego što se smola unakrsno neutrališe.
ŠemaB-3 opisuje modularno robotizovano laboratorijsko okruženje, koje je korisceno u izradi jedinjenja Primera B0001 sve do Bxxxx. Hemikalije koje su se koristile u robotizovanoj laboratoriji su merene i zatim, rastvarane ili suspcndovanc u rast/ar očima u Jedinici #1 (Automatizovana Jedinica za Hemijsku Izradu). To znači da su rastvori ili suspenzije poznatog molariteta pripremljeni za upotrebu u drugim robotizovanim radnim, jedinicama. Jedinica #1, takođe, izborno bar-kod-om obelcžava svaki hemijski rastvor, tako da se njegov identitet može pročitati bar-kod skeniranjem u ovim i drugim robotizovanim radnim jedinicama.
Reakcije se započinju u modularnoj Jedinici #2 i #2DUP. Jedinica #2DUP jc definisana kao duplikat Jedinice #2 i upotrebljava se za povećanje kapaciteta u okviru robotizovane laboratorije. Reakcioni blok je posađen na Jedinicu #2 ili #2 DUP. Takođe, u Jedinici #2 ili #2DUPsu postavljene pregrađene posude koje sadrže reaktante, reagense, rastvarače i žitke mase smole.
Pod kontrolom mapirajućeg fajla hemijske informatike, reakcije se zapc>činju prenosom rastvora reaktanata, rastvora rcagcnasa, rastvarač a i/ili žitkih masa smole u svaki postavljen sud reakcionog bloka. Prenos poznatih zapremina rastvora, suspenzija ih rastvarača se ostvaruje špricevima, koji kontrolišu jednosmerno probijajuću pregradu/argon oslobađajuću kanilu, kanilu za raspršivanje opsežne žitke mase smole, ih pomoću šesto-smerne kanile, koja može istovremeno dostavljah zapreminc u kanal sa šest reakdonih posuda. Reakcioni blok i/ih pregrađene posude za hemijske rastvore se mogu izborno hladiti ispod sobne temperature tokom operacija prcnosa hcmijskog rastvora. Pošto je prenos hemijskih rastvora i rastvarača izveden u Jedinici#2 ih #2DUP, može sc javih inkubacija reakcionog bloka dok sc reakcioni blok postavlja na robotsku jedinicu. Poželjno je, međutim, reakcioni blok ukloniti pošto je prenos svih volumena završen i reakcioni blok dovesti na temperaturu sredine. Reakcioni blok se prenosi isključen na bilo vertikalnu, bilo lateralnu Inkubatorsku Jedinicu #5 za mućkanje.
Jedinica #3 za automatizovano odmeravanje/arhivsko izvodi funkcije mercnja praznih bočica za sakupljanje (da bi sc dobile tara težine bočica za sakupljanje) i takođe, izvodi funkcije mercnja bočica za sakupljanje, koje sadrže fhtrirane, prečišćene proizvode (da bi se dobile zbirne težine bočica za sakupljanje). Pošto su izmerene bočice za sakupljanje sa proizvedemm sadržajem (zbirne težinske dctcrrninacijc) u radnoj jedinici #3, proizvodi u bočicama za sakupljanje se izborno ponovo rastvaraju u organskom rastvaraču u radnoj jedinici #3. Prenos rastvarača se izvodi špricevima, koji kontrolišu postavljenu jednosmerno probijajuću pregradu/argon oslobađajuću kanilu. Svaka bočica za sakupljanje, koja sadrži proizvod sc priprema kao rastvor poznatog molariteta kako je određeno i snimljeno na hemijskom inforrnacionom sistemu. Ovi proizvedeni rastvori mogu zatim biti. postavljeni u Jedinicu #2 ili #2DUP radi daljih, koraka reakcije ili mogu biti prencti u Jedinicu #7 ili #7DUP zbog analitičkog postupka.
Brzo isparavanje rastvarača iz bočica za sakupljanje, koje sadrže proizvod, izvodi se postavljanjem kolekcionih pregrada u SavantAutomatizovane Jedinice za Isparavanje Rastvarača #4, #4DUP ili #4TRLP, gde su #4DUPi #4TRLP definisane kao duplikat i triplikat Jedimce #4 za povećanje kapaciteta za uklanjanje rastvarača u okviru robotizovane laboratorije. Komercijalno dostupne jedinice za uklanjanje rastvarača su kupljene od Savant Companv (model #SC210A brzinsko vakuumska jedinica opremljena sa modelom #RVT4104 zaliskom za paru i modelom #VN 100 kriopumpa sa mrežicom za paru).
Jedinice #7 i #7DUP izvode funkcije analitičkih postupaka. Jedinica #7DUP jc definisana kao duplikat Jedinice #7 da poveća kapacitet unutar robotizovane laboratorije. Kolckcionc pregrade, koje sadrže proizvod sc postavljaju na bilo koju od ovih jedinica. Svaka bočica za sakupljanje, koja sadrži proizvod se onda priprema kao rastvor poznatog molariteta kako je određeno i snimljeno hentijskim informacionrm mapirajućim fajlom. Izborno, funkcija ponovnog rastvaranja se izvodi prethodnim postupkom u bočicama za sakupljanje u Jedinici #3, kao što je gore opisano. Jedinica #7 ih #7DUP, pod kontrolom hemijskog informacionog maphajućeg fajla, prenosi alikvote proizvoda svake bočice u jedinstvene i ustanovljene bunarčiće mikrotitarske ploče, koji sc koriste za izvođenje analitičkih određivanja. Jedna ovakva rmkrotitarska ploča se priprema u Jedinici #7 ih #7DUPza dalje korišćenje u Automatizovanoj HPLC/Maseno spcktromctrijskoj Jedinici #8 ili #8DUP. Jedinica #8DUP jc duplikat Jedinice #8 za povećavanje kapaciteta unutar robotizovane laboratorije. Jedinice #8 ili #8DUP su komercijalno dostupne bcnčtop jedinice LC/Mas spektr. kupljene od Hewlctt Packard (model HP1100 HPLC povezan na HP1100 MSD (G1946A) maseni spektrometar; ova jedinica jc takođe, opremljena sa modelom # G1322A degaserom rastvarača, modelom # G1312A binarnom pumpom, modelom # G1316A stubastim grejačem i modelom # G1315A diodnim ni7nim detektorom. HP jedinica je povezana sa komercijalno dostupnom autosempler ručicom (Gilson Company #215 autosamplcr). Jedinica #8 ili #8DUP se koristi za određivanje čistoće proizvoda i identiteta izvođenjem tečne hromatografije pod viso kim pritiskom (HPLC) i udružene hemi-jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI) ili elektrosprej masene spektrometrije za određivanje molekulskih težina.
Druga rnikrotitarska ploča sc priprema u Jedinici #7 ih #7DUP za dalje korišćenje u komercijalno dostupnoj Varian NMR spektrometrijskoj Jedimci #10 za ispitivanje proizvodnje (Varian Instruments flovv probe NMR, 300 Mhz, povezan sa komercijalno dostupnim Gilson 215 autosemplerom). U ovoj Jedinici #10 sc određuju NMR spektri protona,<13->ugljcnika i/ih<19->fluora.
Druge mikrotitarske ploče se opciono postavljaju u Jedinicu #7 ih #7DUP u svrhe pripreme ploča koje sadrže proizvod za biološke testove. Alikvoti iz bočica za sakupljanje, koje sadrže proizvod se prenose u te mikrotitarske ploče za biološke testove pod kontrolom hemijskog informacionog mapirajućeg fajla. Identitet i količina svakog prenesenog proizvoda je snimljena hernijskim informaaonim sistemom da bi je biolozi, koji izvode biološko ispitivanje sačuvah.
Fourier Transformišuća InfraCrvcna (FT-IR) Spekfromctrijska Jedinica #11 se koristi za analizu smola na identitet organskih, funkcionalnih grupa hemijski vezanih za ove smole. Smole, kao što je gore pomenuto, sadrže hemijsku funkcionalnu grupu, koja se koristi kao reagens, hemoselektivni sekvestrant ih kao medijum za gašenje reakcije za preradu i prečišćavanje sirovog proizvoda smeša koji se nalazi u posudama reakciong bloka. Robotizovana laboratorija koristi komercijalno dostupni FT-IR spektrometar kupljen od Nicolet Instruments (model # MagnalR 560 povezan sa InspectIR mikroskopom za postavljanje i pozicioniranje smole).
Šema B-3
Linije koje međusobno povezuju modularne Jedinice označavaju prenos henhjskih posuda, reaktionih blokova i/ih bočica za sakupljanje od jedne modularneJedinice do druge.
Chemlib IT sistem jc sklop softvera kojim se upravlja sa klijentovog radnog stola i softvera koji radi na udaljenom serveru.
ChernLib IT sistem je klijent/server softverska aplikacija razvijena da podrži i dokumentuje tekuće podatke, koji se koriste u gore opisanoj robotizovanoj laboratoriji. Ovaj IT sistem integriše hemičara sa robotizovanom laboratorij om za sinteze i upravlja podacima dobijen im ovim procesima. Softver sa s crv era skladišti. sve elektronske podatke za robotizovanu hemijsku jedinicu.
Ovaj servcr, Silicon Graphics IRLX jedinica v6.2, upravlja softverom baze podataka, Oracle 7 v7.3.3.5.0, koji skladišti podatke. Veza radnog stola khjenta sa serverom obezbeđena je Oracle-ovim TCP/IP AdapteromV2.2.2.1.0 i SQL<*>Nct v2.2.2.1.0A. SQL*Net je Oracle-ov interfejs radne mreže, koji omogućava da se aplikacijama, kojima se upravlja sa radnog stola khjenta, unose podaci u Oracle-ovu bazu podataka. Radni sto khjenta su Microsoft Windows 95. ChemLib IT sistem khjentovog softvera je sastavljen od Omnis7 v3.5 i Microsoft Visual C++ v5,0. Ovaj sastav, na khjentovoj strani je ono, Što se ovde označava kao ChemLib. ChemLib komunicira sa serverom za svoje podatke preko Oracle-ovog PL/SQL v2.3.3.4.0. Ovi PL/SQL pozivi u okviru ChemLib kreiraju utičhu vezu radne mreže sa Oracle-ovim SQL<*>Net drajverom i TCP/IPAdapterom, čime omogućavaju unos podataka na server.
„Biblioteka" se definiše kao celina brojnih prostora, gde svaki prostor određuje jedno jedinjenje. ChemLib definiše biblioteku u modulu nazvanomElectronic Spreadshect Electronic Spreadsheetje onda sklop od n-broja prostora, koji sadrže sastojke potrebne za sintezu jedinjenja, koje postoji u svakom od ovih prostora.
Hemičar započinje naseljavanjemElectronic Sprcadsheei- disa onim sastojcima, koji se zahtevaju za sintezu jedinjenja. Vrsta i raspoloživost ovih sastojaka je određena uBuilding Block Catalogmodulu ChemLib-a.Building Block Catalogje katalog nabrajanja svih reagenasa, rastvarača, poljašnjosti dostupnih u robotizovanoj laboratoirji.Tokom izbora sastojaka za svako jedinjenje, takođe, određujemo i kohčinu svakog sastojka, koji će se koristiti. Količina svakog sastojka se može odrediti njegovim molaritetom i volumetrijskim količinama (uL) ili njegovim oblikom u čvrstom stanju (mg). Iz tog razloga prostor uElectronic Spreadsheet- udefiniše jedinjenje, koje je određeno svojim sastojcima i količinom svakog od ovih sastojaka.
Sklapanje ih sinteza ovih sastojaka za svako jedinjenje u Electronic Spreadsheet-u je definisano uWS Sequence moduluChemLib-a.De£ne WS Scqucnccmodul određuje korake sinteze, koji treba da se izvedu u robotizovanim radnim jedinicama i svaku aktivnost, koja treba da se ručno izvede ih izvan robotizovanih radnih jedinica. Ovim modulom određujemo koji sastojci izElectronic Sprcadshcct- z,i aktivnosti, koje treba izvesti sa tim sastojcima u robotizovanoj laboratoriji. UDeSne WS Sequenccmodulu hemičar bira sa liste aktivnosti, koje treba izvesti u robotizovanoj laboratoriji i sklapa ih redosledom po kome će se odvijati. ChemLib sistem koristi ovaj određen paket aktivnosti i uElectronic Spreadsheet- uih sklapa sa podacima sastojaka i preoblikuje ove instrukcije u terminologiju za upotrebu robotizovanih radnih jedinica. Ova robotska terminologija se čuva u ,scqucnce' fajlu na zajedničkom serveru, u koji robotizovane radne jedinice mogu vršiti unos.
Robotizovana radna jedinica priređuje sintezu u aparaturi reakcionog bloka kako je opisano. Svaki prostor uElectronic Spreadsheet- u.jc obeležen i mapiran u jedinstvenu lokaciju aparature reakcionog bloka u robotizovanoj radnoj jedinici. Jedinjenje ili proizvod sintetisan u robotizovanoj radnoj jedinici u reakcionom bloku se onda zatvara u bočice za sakupljanje.
Bočice za sakupljanje se prvo tariraju zatim, mere u robotizovanoj radnoj jedinici, po sakupljanju njihovih, proizvoda iz reakcionog bloka. Ove težine (tara i ukupna) se snimaju u ChemLib sistem saTare/ Gross Scssionmodulom zatim, računaju prinosi proizvoda ih jedinjenja i njihova konačna masa.
Priprema jedinjenja za analitičke analize i ispitivanje jc definisanaAnalyiical WS Setupmodulom u ChemLib.Anafyu' caJ WS Setupmodul određuje dilucioni faktor za svaki prostor uElectronic Spreadsheet- u,koji se zasniva na prinosu proizvoda jedinjenja i željene molarne koncentracije. Ovo određuje kohčinu, u uL, koja treba da se prenese u robotizovanu radnu jedinicu, na posebno mesto MTP-a (mikrotitar ploče) da bi se poslala na analizu i/ih biološko testiranje. Rezultati masene spektrometrije i HPLC-a za svaki prostor (bunarčić) sc snime i ubeleže u ChemLib sistemu.
Dilutc/ Archivc WSmodul dalje određuje svako jedinjenje mapiranjem prostora jedinjenja izElectronic Spreadsheet- au specifičan položaj MX bloka radi dugoročnog čuvanja i arhiviranja kao deo registracionog postupka.
Sve komunikacije između ChemLib i robotizovanih radnih jedinica se obavljaju ASCII fajlovima. Ovi fajlovi su smešteni na serveru ChemLib sistemom, unosivim za robotizovane radne jedinice. Izveštaji, koji potiču iz robotizovanih radnih jedinica se, takođe, smeštaju na server gde ChemLib sistem može očitati te fajlove kako bi snimio pristigle podatke. Svaka robotizovana radna jedinica se sastoji od robotskog hardvera od Bohdan Automation, Inc. Mundclein, Illinois i PC-a trenutno vodećeg Microsoft Windows za radnu grupu v3.11 i Ethernet softvera. Robotizovana radna jedinica PC-a je unesena u radnu mrežu za jednosmernu komunikaciju, koja omogućava radnoj jedinici unos servera samo za unos fajlova.
Opšta Šema B4
Skelet C-i sa funkcionalnom grupom primarnog amina, sadržan u R<4>supstituentu jc izreagovao u prostorno određenim, posudama reakcionog bloka sa paralelnim nizom, sa viskom clektrofila RJ-Q gde je Q hloro, bromo ih kisela aktivirajuća grupa, koja uključuje, ah nije ograničena na N-hidroksisukcinimid. RJ-Q obuhvata kisele hloridc, alkil hloroformate, sulfonil hloride, aktivirane estre ih karboksilne kiseline, aktivirane karbamate i izocijanate. Reakcija skeleta C-i sa R<J->Q se pojačava u prisustvu baze tercijernog amina na sobnoj temperaturi u smeši polarnog aprotonovanog rastvarača i/ih halogenovanog rastvarača. Kao što je ilustrovano u Šemi B-4 proizvodi opšte formule B-i su izolovani u prečišćenom obliku dodavanjem karbonh-furjkdonahzovane smole B32 koja kovalentno otcepljuje svaki neizre ago vani primarno aminski skelet C-i u vidu za smolu vezanog adukta B35 i isto tako dodavanjem primarni armn-funkcionahzovane smole B33 koja kovalentno odcepljuje svaki zaostali elektrofil RJ-Q iz svake reakcione smeše u vidu za smolu vezanog adukta B34.
Smola B33 takođe izdvaja HQ nusproizvod iz reakcione smeše prenosom protona sa Bazc-HQ faze rastvora. Inkubacija na sobnoj temperaturi, filtracija, ispiranje naslaga smole i ukonccntrisavanjc filtrata daju prečišćene proizvode B-i odstranjene filtracijom sa adukta vezanih za smolu B32, B33, B34, B35 iB36.
ŠemaB-5 posebno ilustruje derivatizaciju skeleta Cl, koji sadrži primarni amin sa ciljem da se dobije željeni proizvod B-i kroz format paralelnog niza sinteza. U reakcionom bloku za paralelan niz sinteza,
mdividualni proizvodi reakcije su proizvedeni u svakoj posudi multiplog reakcionog bloka u prostorno određenom obliku. Rastvor željenih skeleta, koji sadrže primarni amin Cl (ograničena količina) u dimetilformamidu (DMF) dodat jc u rcakcione posude, a zatim i četvorostniki stehiometrijski višak rastvora N-metilmorfolina u DMF-u. U svaki reakcioni sud su zatim dodati elektrofili: ili dvostruki stemomctrijski višak kada R<J->Q je kiseli hlorid ih alkil hloroformat, ih 1.5-ostruki steluometrijski višak kada R<J->Q je sulfonil hlorid, ih 1.25-ostruki steluometrijski višak kada R<J->Q je izocijanat. Višak elektrofila i N-metilmorfolina upotrebljen je da učini bržom i/ih potpunijom konverziju skeleta Cl u proizvode B-0001-B-0048 u poređenju sa reakcijama koje ne koriste steluometrijske viškove elektrofila i N-metilmorfolina. Reakcione smeše su inkubirane na temperaturi sredine u periodu 2-3 h. Svaka reakciona posuda je onda napunjena velikim viškom (15-20-ostruki stemometrijski višak) amm-fVmkcionahzovane smole B33 i ddemd-funkcionalizovane smole B32. Reakcioni blok napunjen smolom je mućkan vertikalno tokom 14-20 h na orbitalnoj mućkahei na temperaturi sredine kako bi sc omogućilo optimalno mućkanje smeša u posudama sa smolom. Višak elekhofila R<J->Q i svaki neizreagovani aminski skelet Cl se uklanjaju iz reakcionog medijuma u vidu pojedmačnih nerastvornih adukata B34 i B37. Dalje, so N-metilmorfolin hidrohlorida, koja se obrazuje tokom reakcije se, takođe, neutrališe do oblika svoje slobodne baze reakcijom prenosa protona na amin-funkcionalizovanu smolu B33. Jednostavna filhacija nerastvornih smola-adukata B32, B33, B34, B36 i B37, spirajući grudvu smole dihloretanom i uparavanje filtrata obezbeđuje željene proizvode B-i u prečišćenom obliku.
Šema B-6 hmtruje opštu sintetsku metodu, koja uključuje paralelan niz reakcija, skeleta C-ii, koji kao funkcionalnu grupu sadrži sekundarni amin, a unutar definicija R<4>supstituenta. Svaka reakciona posuda je napunjena sa skeletom C-ii, koji sadrži sekundarni amin, zatim sledi uvođenje steluometrijskog viška opciono jedinstvenog elektrofila RL-Q u svaku posudu, gde je Q hloro, bromo ili kisela alđivirajuća grupa, uključujući ah ne ograničavajući na N-mdroksisukcinimid.
R<J->Q obuhvata kisele hloridc, alkil hloroformatc, sulfonil hloridc, aktivirane estre karboksilnih kiselina, aktivirane karbamate i izocijanate. Reakcija skeleta C-ii sa R<J->Q se pojačava u prisustvu baze tercijernog amina na sobnoj temperaturi ih povišenoj temperaturi u smeši polarnog aprotonskog rastvarača i/ih halogenovanog rastvarača. Pošto su reakcije u fazi rastvora uznapredovale u obezbeđivanju smeša sirovog proizvoda u svakoj posudi, Proizvodi B-ii se izoluju u prečišćenom obliku dodavanjem izocijanat-funktionalizovane smole B38, koja kovalentno otcepljuje zaostajuće sekundarno aminske skelete C-ii u vidu za smolu vezanih adukta B39, takođe, dodavanjem primarni amm-funkcionalizovane smole B33, koja kovalentno otcepljuje zaostajuće elektrofile R<J->Q iz svake reakcione posude u vidu za smolu vezanih adukta B40. Smola B33 takođe otcepljuje HQ nusproizvode u svakoj posudi u vidu B36, koji se obrazuju prenosom protona iz faze rastvora Baze-HQ. inkubacijom sa ovim smolama, bilo istovremeno ih postepeno, zatim, filtracijom, ispiranjem i koncentrisanjem filtrata dobijaju se prečišćeni proizvodi B-ii , koji su filtracijom oslobođeni sa smolnih adukata B33, B36, B38, B39 i B40.
Šema B-7 uustruje konverziju skeleta C-2, koji sadrži sekundarni amin u željeni proizvod B-ii. U reakcionom bloku za paralelni niz sinteza, pojedinačni proizvodi reakcije su pripremljeni u svakom od 48 posuda multiplog reakcionog bloka. Rastvor skeleta C-2 (ograničena količina) u dimenlfbrmamidu (DMF) je dodat u rcakcione posude, a zatim sledi dodavanje rastvora N-meti.1 moifolina u DMF-u u četverostrukom stemometrijskom višku. Onda je svakoj reakcionoj posudi još dodat elektrofil RL-Q u vidu dihloretanskog rastvora (DCE): bilo dvostruki stemometrijski višak, koji sc koristi kada je RL-Q kiseli hlorid ih alkil hloro format, bilo 1.5 puta stehiometrijskog viška kada je R<L->Q sulfonil hlorid, bilo 1.25 puta stemometrijskog viška kada je RL-Q izocijanat.
Rcakcionc smcšc su inkubirane na temperaturi sredine tokom 2-6 h. Svaka reakciona posuda jc onda napunjena sa velikim viškom (15-20-ostruki stehiometrijski višak) amm-funkdonalizovanc smole B32. Reakcioni blok napunjen smolom jc mućkan vertikalno tokom 14-20 b na orbitalnoj mućkalici na temperaturi sredine kako bi se omogućilo optimalno mućkanje smeša u posudama koje sadrže smolu. Višak elektrofila R<J->Q i neizreagovani skelet amin a C-2 su uklonjeni iz reakcionog medijuma u vidu pojedinaćmh nerastvornih aduktaB40i B39. SmolaB33takođe otcepljuje HQ nusproizvode u svakoj posudi u vidu B36, koji se obrazuju prenosom protona iz faze rastvora Baze-HQ. Inkubacijom sa ovim smolama, zatim, filtracijom, ispiranjem sa smešama rastvarača DMF-a i/ih DCE dobijaju se u bočicama za sakupljanje prečišćeni rastvori proizvoda, koji su filtracijom oslobođeni sa smolnih adukata B33, B36, B38,B39iB40.Koncentrisanjem filtrata dobijaju se prečišćeni proizvodi B-ii.
ŠemaB-8 nustruje još jednu opštu sintetsku metodu, koja uključuje paralelan niz reakcija, skeleta C-ii, koji sadrži kao funkcionalnu grupu sekundarni amin, a R<4>supstituent u okviru njegove definicije. Svaka reakciona posuda je napunjena skeletom C-ii, koji sadrži sekundarni amin, zatim sledi uvođenje stelnometrijskog viška opciono jedinstvenog elektrofila RL-Q u svaku posudu. Reakcija skeleta C-ii sa RL-Q se odvija u prisustvu baze tercijcrnog amina na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi u smeši polarnog aprotonskog rastvarača i/ili halogenovanog rastvarača.
Višak elektrofila i N-metilmorfolina upotrebljen jc da učini bržom i/ili potpunijom konverziju skeleta C-ii u proizvode B-ii u poređenju sa reakcijama koje nc koriste stehiometrijske viškove elektrofila i N-metilmorfolina. Reakcione smeše su inkubirane na temperaturi sredine u periodu 2-8 b. Svaka reakciona posuda je onda napunjena reagensom koji omogućava otcepljivanje fcrulsulfonibzocijanatom B41,Ovaj reagens B41 reaguje sa zaostajućim sekundarnim aminskim skeletom C-ii konvertujući C-ii uin situ- izvedenojedinjenje B42. Inkubacija ovih posuda sa smešama koja sledi sa sa velikim viškom (15-20-ostruki stelnometrijski višak) amin-funkcionalizovanc smole B33 otcepljuje vrste faze rastvora RL-Q, HQ, B41 i B42 u vidu pojedinačnih za smolu vezanih adukta B40, B36, B44 i B43. Reakcioni blok napunjen smolom je mućkan vertikalno tokom 14-20 h na orbitalnoj mućkahei na temperaturi sredine kako bi sc omogućilo optimalno mućkanje smeša u posudama koje sadrže smolu. Filtracijom nerastvornih smolnih adukta B33, B36, B40, B43 i B44 i zatim, ispiranjem smole sa dna bočica saDMF-om i/ih DCE dobijaju filtrati, koji sadrže prečišćene proizvode B-ii. Koncentrisanjem filtrata se dobijaju prečišćeni proizvodi B-ii.
Šema B-9 prikazuje metodu Šeme B-8, koja koristi skelet C-2. Rastvor skeleta C-2 (ograničavajuća količina) u dimetilformamidu (DMF) je dodat u
reakcionc posude, a zatim, i rastvor N-metilmorfobna u DMF-u u četvorostrukom stemometrijskom višku. Svakoj reakcionoj posudi je potom dodat elektroni RL-Q u vidu dihloretanskog rastvora (DCE): bilo da se koristi dvostruki stemometrijski višak kada RL-Q je kiseli hlorid ih alkil hloro format, bilo, kada je RL-Q sulfonil hlorid kada se koristi 1.5 puta steihometrijskog viška, ih kada je RL-Q izocijanat kada se koristi 1.25 puta stehiometrijskog viška. Reakcione smeše se inkubhaju na sobnoj temperaturi tokom 2-6 sati. Pošto su reakcije faze rastvora uznapredovale u smislu dobijanja smeša sirovog proizvoda, svaka reakciona posuda je onda napunjena dihloretanskim rastvorom reagensa koji olakšava razdvajanje, fenikulfonilizocijanatom B41. Ovaj reagens, B41, reaguje sa zaostalim skeletom sekundarnog amina C-2, prevodeći C-2 uinsifu- izvedzno jedinjenje B45. Sledi inkubacija ovih smeša u posudama sa velikim viškom (15-20 puta steihometrijskog viška) amin-funkcionalizovane smole B33, kojom se iz faze rastvora razdvajaju vrste RL-Q, HQ, B41 i B45 u vidu pojedmačnih B40, B36, B44 i B46 za smolu vezanih adukta. Reakcioni blok napunjen smolom je mućkan uspravno tokom 20 sati na orbitalnoj mućkalici pri temperaturi sredine kako bi se omogućila najbolja pokretljivost smeša u posudama koje sadrže smolu. Filtracija nerastvornih adukata smole B33, B36, B40, B44 i B46 i zatim, isphanje smole sa dna posuda sa DCE-om obezbeđuje filtrate, koji sadrže prečišćene proizvode B-ii. Ukoncentrisavanje filtrata obezbeđuje prečišćene proizvode B-ii.
Još jedna opšta metoda za paralelan niz sinteza reakcionog bloka prikazana je u Šemi B-10 za dobijanje skeleta, koji sadrži karboksilnu kiselinu C-iii. U prostorno pripremljenom, paralelnom nizu posuda reakcionog bloka skelet
C-iii sa funkcionalnom grupom slobodne karboksilne kiseline reaguje sa viškom, prema izboru različitih, primarnih ih sekundarnih amin a B47 u prisustvu polimer-vezanog karbodiimidnog reagensa B48 i baze tercijernog amina u smeši polarno aprotonovanog rastvarača i/ih halogenovanog rastvarača. Posle filtracionog uklanjanja sa smola B48 i B49 svakog sirovog proizvoda smeša iz posude, svaka reakciona smeša je prečišćena tretmanom sa reagensom koji omogućava razdvajanje B50 (tefr^fluoroftalni anhidrid). Reagens B50 reaguje sa zaostajućim viškom amina B47 da bi se dobihins/fo-izvedeni intermedijeri B51, koji sadrže molekularno prepoznatljivu funkcionalnu grupu karboksilne kiseline. Sledi inkubacija svake reakcione smeše sa stemometrijskim viškom veličine 15-20 puta primarni amin-funkcionahzovane smole B33, kojom se razdvajaju B51 i B50 i svaki zaostajući kiseli skelet C-iii kao pojedinačni B52, B53, i B54 za smolu vezani adukti. Fhtradorum uklanjanjem proizvoda faze rastvora B-iii sa ovih, za smolu vezanih adukata i ispiranje slojeva smole sa polarnim aprotonskim rastvaračem i/ih halogenizovanim rastvaračem obezbeđuje filhate, koji sadrže prečišćene proizvode B-iii. Ukoncentirsavanjem ovih nitrata dobijaju se prečišćeni B-iii.
ŠemaB-ll hmtruje konverziju kiseline, koja sadrži skele! C-49 u željene amidne proizvodeB-iiikroz oblik paralelne sinteze. Ograničena količina skeleta C-49 se dodaje kao rastvor u dimculformamidu svakoj reakcionoj posudi koja sadrži polimerno vezan karbodiirnidni reagensB48(petostruki steMometrijski višak). Rastvor piridina (četvorostruki stebiometrijski višak)
u dihlormetanu se dodaje ovoj žitkoj masi, zatim se u svaku posudu dodaje izvesna količina u višku dimetilformamidnog rastvora jedinstvenog amina B47 (1.5 puta stemometrijskog viška). Paralemi reakcioni blok se onda mućka uspravno na orbitalnoj mućkalici tokom 16-18 sati pri temperaturi sredine i mtrira kako bi se odvojila smeša proizvoda faze rastvora sa reagensa B48 i reagensnog nusproizvodaB49,koji su vezani za smolu.
Dobijeni rastvor (filtrati), koji sadrži smešu željenih amidm'h proizvoda B-iii,
višak amina B47 i svaku neizreagovanu kiselinu koja ima skelet C-49 jc tretiran sa tefrafluoroftalrkm anhidridom B50.B50konvertuje višak aminaB47u svakoj filtracionoj posudi u njegov pojedinačni odvojivi polu-kiseh oblikB51.Po isteku dva sata inkubacionog vremena, svakoj reakcionoj posudi su dodah amm-furjkcionalizovana smolaB33i rastvarač dihlormetan.
Smola, koja sadrži amin, B33 konvertuje B51, svaki zaostah B50 i svaki zaostah C-49 u njihove pojedinačne adukte, koji su vezani za smolu, B52,
B53iB55.Reakcioni blok napunjen smolom je mućkan uspravno tokom
16 sati na orbitalnoj mućkalici pri temperaturi sredine, kako bi se omogućilo najbolje mućkanje smeša u posudama sa smolom. Filtracijom nerastvornih adukta smole B33, B52, B53 i B55 i zatim, ispiranjem slojeva smole u posudama sa dimetilformamidom obezbeđuju se fhtrati, koji sadrže prečišćene proizvode B-iii. Ukoncentrisavanjem filtrata obezbeđuju se prečišćeni proizvodi B-iii.
Iako Šeme B-l sve do B-ll opisuju upotrebu tehnologije paralelnog niza hemijske bibhoteke za izradu jeahhjenja opšte formule B-i, B-ii i B-iii,
naglašeno je da bi pojedinac sa uobičajenim iskustvom u klasičnoj sintezi organske hernije bio sposoban da proizvede B-i, B-ii i B-iii konvencionalnim sredstvima (jedno jedinjenje pripremano je nekad u konvencionalnoj staklenoj opremi i prečišćavano konvencionalnim načinima,
kao što je hromatografija i/ih kristalizacija).
Opšta sinteza piridhpkazolskih skeleta C-i, C-ii i C-iii prikazana je u Šemi C-l.
KorakA: pikolin se tretira sa bazom, koja je izabrana od, ah nije ograničena na n-butilhtijum (n-Buii), hujum di-izo-propilamid (LDA), htijum heksamenldisilazid (LiHMDS), kahjum ć-butoksid (IBuOK.) ih natrijum hidrid (NaH) u organskom rastvaraču, kao što je tetiahiokofuran (THF), diehietar,t-buhi metil etar, *-BuOH ih dioksan od -78 °C do 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Rastvor pikolina sa metalom je onda dodat u rastvor estra B56. Reakciona smeša je mešana od 30 minuta do 48 sati, a tokom tog vremena se temperatura mogla kretati od -20 °C do 120 °C.
Smeša je zatim izlivena u vodu i ekstrahovana sa organskim rastvaračem.
Posle sušenja i uklanjanja rastvarača piridil monoketon B57 je izolovan u vidu sirove čvrste mase, koja se može prečistiti kristalizacijom i/ili hromatografij om.
Korak B: Rastvor piridil monoketona B57 u etru, THF-u, tBuOH-u ili dioksanu dodat je bazi izabranoj od, ali ne i ograničenoj na n-Buli, LDA,
LiHMDS, tBuOK ili NaH sadržanoj u heksanu, THF-u, dietil etru, f buul metil etru ili £BuOH-u od -78 °C do 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Zatim je prikladno supstituisan aktiviran estar ili kiseli halid izveden od R4-C02H, kao rastvor u THF-u, etru ili dioksanu dodat monoketonskom anjonu jedinjenja B57 dok se temperatura održavala između-50 °C i 50 °C. Dobijena smeša je mešana na specifičnoj temperaturi tokom vremenskog perioda od 5 minuta do tri sata. Dobijeni pindil diketonski intermedijer B58 je upotrebljen bez prečišćavanja u KorakuC.
Korak C: Rastvor, koji sadrži piridil diketon B58 je ugašen vodom i pH je podešen između 4 i 8 upotrebom neorganske ili organske kiseline izabrane od HOAc, H2S04, HCl ili HN03. Tokom ovog koraka temperatura je održavana između -20 °C i sobne temperature. U smešu je zatim dodat hidrazin ili bidrazin hiđrat pri čemu je temperatura održavana između -20 °C
i 40 °C u periodu od 30 minuta do tri sata. Smeša je onda izlivena u vodu i
ekstrahovana organskim rastvaračem. Piridil pirazol C-i ih C-ii je dobijen u vidu sirove čvrste mase, koja je prečišćena hromatografijom ih kristalizacijom.
KorakD: U nekim slučajevima piridil pirazol C-i ih C-ii se aHđluje sa Q-C(R<A>)-(CH2)nC02allđl-om gde je Q halogen. C-i ih C-ii se tretira bazom izabranom od NaH, NaOEt, KOtBu ih NEt3u organskom rastvaraču, kao što je THF, metilen hlorid, dioksan ili DMF pri temperaturama između -20 °C i 150 °Ci reakcionim vremenima između 30 minuta i 12 sati. Dobijem alkilovam piridil pirazolski estar se onda hidrolizuje u kiselinu tretmanom sa NaOH ih LiOH u rastvaračima smeši voda/alkohol ih u rastvaračima smeši THF/voda. Alternativno, estarska funkcionalna grupa se uklanja tretmanom sa organskom ih neorganskom kiselinom, ukoliko je alkilni ostatak fbutil. Acidifikacijom, koju prati ekstrakcija sa organskim rastvaračem, se dobija C-iii, koji može biti prečišćen hromatografski ih kristalografski. U nekim slučajevima, obrazuju se, takođe, regioizomerni alkilovani proizvodi C-iv.
Željeni C-iii se može izdvojiti od C-iv hromatografs kim prečišćavanjem ih frakcionom kristalizacijom.
Sinteza piridilpirazolskog skeleta C-l je prikazana u ŠemiC-2.
KorakA:
Pikolin jc dodat u rastvor LiHMDS u THF-u na sobnoj temperaturi u rasponu vremenskog perioda od 30 minuta do 1 sata. Nastali rastvor je mešan u toku narednih 30 rninuta do 1 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor je onda dodavan u čist etil p-fluorobenzoat B60, na sobnoj temperaturi;, duže od 1-2 h. Smeša je, zatim, na sobnoj temperaturi mešana tokom 16-24 h. Potom su u reakcionu smešu dodate jednake porcije vode i etil acetata i smeša se razdvojila u ekstrakcionom levku. Organski sloj je osušen, fntriran i uparen,
kako bi se dobila uljasta čvrsta masa. Zatim su dodati heksani i čvrsta masa je fntrirana i oprana sa hla dnim heksanima ostavljajući piridil monoketon B61
za upotrebu u Koraku B.
Korak B:
Piridil monoketon B61 je dodat u vidu rastvora u THF-u u balon, koji je održavan na sobnoj temperaturi i koji je sadržavao i*-BuOK u THF/fBuOH ko-rastvaraču. Obrazuje se žuti talog i mešanje, na sobnoj temperaturi, se nastavlja tokom 1-3 h. Posle ovog vremena, N-Cbz-zaštićen glicin N-mdroksisukcinimid B62 je dodavan, kap po kap, na sobnoj temperaturi u vidu rastvora u THF-u, duže od 1-3 h. Ovaj rastvor, koji je sadržavao sirovi diketon B63, upotrebljen je direktno u Koraku C.
KorakC: Rastvor izKorakaCje tretiran vodom, a pH je podešen na između 6 i 7 sirćetnom kiselinom. SmeŠi u vidu rastvora u vodi, je onda dodavan,
kap po kap, hidrazin hidrat duže od 30 rninuta do 1 h, na sobnoj temperaturi.
U balon su zatim, dodati voda i etil acetat i smeša je onda razdeljena u levku za razdvajanje. Organski sloj je osušen, fntriran i uparen da bi se dobilo sirovo ulje, koje je prečišćeno silika gel hromatografijom, povećavajući prečišćen C-lCbz.
Korak D:
Cbz zaštitna grupa, koja se nalazi ujedinjenju C-lCbz se odvaja upotrebom gasa vodonika pod pritiskom i Pd-C u metanolnom rastvaraču. Nastali amin C-l se dobija filtracijom i ukoncentrisavanjem.
Izvcstan broj piridil pirazol skeleta tipa C-v su proizvedeni ua način, koji je prikazan u ŠemiC-3.
KorakA; pikolin se tretira sa bazom, koja je izabrana od, ali nije ograničena na n-BuLi, LDA, LiHMDS, JBuOK ili NaH u organskom rastvaraču, kao što jeTHF, etar, ć-BuOH ili dioksan od -78 °Cdo 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Rastvor pikolina sa metalom je onda dodat u rastvor odgovarajuće aktiviranog estra srodnog karboksilnoj kiseLini CbzNR -
(CH2)nCR<F>(R°)-C02H ili BocNR<H->(CH2)nCR<?>(R<a>>-C02H, poželjno, aH ne i ograničeno na N-bidroksisukcinimid B64. Reakciona smeša je mešana od 30 minuta do 48 sati, a tokom tog vremena se temperatura mogla kretati od -20 °C do 120 °C. Smeša je zatim izlivena u vodu i ekstrahovana sa orgariskim rastvaračem. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača pindil monoketon B65 je izolovan u vidu sirove čvrste mase, koja se može prečistiti kristalizacijom i/ili hromatografijom.
Korak B: Rastvor piridil monoketona B65 u etru, THF-u, tBuOH-u ih dioksanu dodat jc bazi izabranoj od, ah ne i ograničenoj na n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK ih NaH sadržanoj u heksanu, THF-u, etru, dioksanu iht-BuOH-u od -78 °C do 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Ponekad se anjon taloži u obliku žute čvrste mase. Zatim je prikladno supstituisani aktivirani estar, kao što je N-Moroksisvikcirnjnid B66 u vidu rastvora uTHF-u, etru ih dioksanu dodat monoketonskom anjonu dok se temperatura održavala između -50 °Ci 50 °C. Dobijena smeša je mešana na specifičnoj temperaturi tokom vremenskog perioda od 5 nhnuta do 3 sata. Dobijeni piridil diketonski intermedijer B67 je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Koraku C.
KorakC: Rastvor, koji sadrži piridil diketon B67 jc ugašen vodom i pH je podešen između 4 i 8 upotrebom neorganske ili organske kiseline izabrane od HOAc, H2S04, HCl ili HN03. Tokom ovog koraka temperatura je održavana između -20 °C i sobne temperature. U smešu je zatim dodat hidrazin ili hidrazin bidrat pri čemu je temperatura održavana između -20 °Ci 40°Cu periodu od 30 minuta do tri sata. Smeša je onda izlivena u vodu i ekstrahovana organskim rastvaračem. Piridil pirazol C-vBoc ili C-vCbz je dobijen u vidu sirove čvrste mase, koja je prečišćena hromatografijom ih kristalizacij om.
Korak D:
Zaštitne grupe za karbamat iz C-vBoc ih C-vCbz se uklanjaju kako bi se dobili skeleti C-v, koji sadrže bilo slobodni primarni amin (R je vodonik), bilo slobodni sekundarni amin (R nije vodonik). Boe zaštitne karbamat grupe se uklanjaju upotrebom 1:1 trifluorosirćetne kiseline (TFA)/metilen hlorid, pri sobnoj temperaturi, tokom nekoliko sati. CBZ karbamat zaštitne grupe se uklanjaju upotrebom gasa vodonika pod pritiskom iPd-Cu alkoholnom rastvaraču. Nastah amini C-v se zatim, po izboru, kristalizuju ih prečišćavaju hromatografski.
Sinteza skeleta C-vi je izvedena kako je prikazano u Šemi C-4.
Korak A:
Piridilpirazol zaštićen Boc-om B68 je tretiran benzaldehidom u metilen hloridu na sobnoj temperaturi u prisustvu sušećeg agensa u periodu vremenskog raspona od 1-24 h. Rastvarač je onda uparen i nastali imin B69 je upotrebljen u koraku B bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B:
Piridilpirazolski imin B69 je rastvoren uTHF-u i mešan je pod azotom na temperaturi koja je bila u opsegu -78 do -20 °C. U vidu kapije dodata baza kao što je LDA, n-BuLi ih LiHMDS u smešu, koja jc onda mešana još 10 minuta do 3 h. Dve petine ekvivalenata alkihrajućeg agensa R -Q su onda dodate smeši i mešanje se nastavilo još nekoliko časova. Smeša je zatim ugašena kiselinom i ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana nekoliko sati dok se nije upotpunilo otcepljivanje Boe i iminske funkcionalne grupe. pH je podešen na 12 i zatim je smeša ekstrahovana orgariskim rastvaračem, koji je osušen i uparen. Sirovi piridilpirazol je zatim kristalizovan i/ih hromatografisan da bi se dobio C-vi.
Sinteza skeleta, koji sadrže malimid C-vii je izvedena na način prikazan u Šemi C-5.
Malimid pirazolski skeleti C-vii su sintetisani kako je prikazano u šemi C-5. Reakcija kondenzacije primarnog amina H2N-R sa anhidndom jabučne kiseline B70, koji je supstituisan na položaju 3, bilo sa bromo, hloro ih triflat grupom generiše jedinjenje B71.
Formirani ma limidni derivat B71 onda reaguje sa acetofenonskim derivatom B72 u prisustvuPd(0) katalizatora i baze kako bi sc dobilo jedinjenje B73. Metilenski položaj jedinjenja B73 se zatim aciluje sa kiselim annidridom B74 ili aktivir anim kiselinskim estrom B75, pri čemu se obrazuje diketonski derivat B76. Di-keton B76 se kondenzuje sa hidr azinom kako bi se dobio željeni malimid pirazolski skelet C-vii.
Šema C-6 nustruje sintezu malimid pirazol skeleta C-63 u kojem je R<4>vodonik. Sinteza započinje reakcijom kondenzacije bromojabučnog anhidrida B77 sa 2,4-diroetolaibenzilaminom u sirćetnoj kiselini i sirćetnom anhidridu, što povećava mtermedijer B78. Malimid B78 se zatim tretira sa 4'-fluoroacetofcnonom u prisustvu kataHtičkc količine Pd^dba^ i natrijumfbutoksida kako bi se obrazovao fluoroacetofenonom supstitiiisani malimid
B79. B79 sc tretira sa fcrc>-buioksipis(dimctilarnino)mctanom da bi sc dobio a-kctocriarrriri B80. a-ketoenamin B80 sc kondenzuje sa mdrazinom kako bi sc obrazovao malimid pirazol skelet B81. 2,4-dimetoksibcnzil grupa, zaštitna grupa, se po izboru uklanja sa cericnim amomjum nitratom (CAN) da bi se dobilo jedinjenje C-63.
Šema C-7 uustruje sintezu skeleta, koji sadrže malimid C-64 i C-65. Ovi skeleti C-49 i C-50 su sintetisani po opštim metodama, koje su ilustrovane u Šemi C-5 i prikazane primerom sa upotrebom N-
Mdroksisukciiimiida B82 i B83 kako bi se dobili pojedmacni pirazoli, koji sadrže malimid B86 i B87. Opciono uklanjanje 2,4-dimetoksibenzil grupa sa CAN-om i zatim, uklanjanje Boc-zašutmb grupa sa Irifluorosirćetnom kiselinom (TFA) daje skelete C-64 iC- 65.
Dalje su daleko potpunije, uključujući njihov komerđjalni izvor ili hteraturnu referencu za njihovu izradu, opisane razne funkcionalizovane smole i reagensi koji olakšavaju razdvajanje, a koriste se u izradi i prečišćavanju paralelnih reakdonih smeša.
4-hcnziloksibenzaldehid funkcionalizovan polistircn. Novabiochcm kat. #01-64-0182
Proizvedeno kako jc prijavljeno u D.L. Flvnni dr.,
J. American ChemicalSocicty'(1997)119, 4874-4881
Mctilizocijanat funkcionalizovan polistircn.
Novabiochcm kat. f?0 1-64-0169
BcnzcTisulfonilizocijanat, kupljen od AJdrich Chemical Companv. Kat #23,229-7
Tctra-fhioToftatrri anhidrid, kupljen odAlđrich Chemical Companv. Kat #33,901-6
Eksperimentalni postupak za paralelnu sintezu serije amida, karbamata, ureja i sulfonamida B-0001 sve do B-0048 iz skeleta C-l.
Svakoj reakcionoj posudi (polipropilenske špric epruvete napunjene poroznom staklenom masom, zatvorene na dnu) aparature za paralelne reakcije dodato je 200 uL dimetilJoimarmda. Gotov rastvor skeleta amina C-1 u dimctilforrnamidu (0.1 M, 500 uL) jc dodat u svaku reakcionu posudu zatim, dodat jc gotov rastvor N-metilmorfolina u dim etilibrm ami du (1.0 M, 200 uL). Gotov rastvor svakog od elektrofila je onda dodat u odgovarajuće reakcione posude: a) 500 uL 0.2 M rastvora kiselih hlorida u dihloretanu ih
b) 500 uL 0.2 M rastvora hloroformata u dihloretanu ih c) 313 uL 0.2 M rastvora izocijanata u dihloretanu ih d) 375 uL 0.2 M rastvora sulfonil
hlorida u dihloretanu. Aparatura za paralelne reakcije je onda orbitalno mućkana (Labline Benchtop orbital shaker) pri 200 RPMna temperaturi sredine (23-30 °C) u periodu od 2-3 h, pod blagim protokom azota. U ovom
periodu svaka reakciona posuda je tretirana sa otprilike 250 mg pokamin smole B33 (4.0 mcq N/g smole) i otprilike 100 mg polialdchidne smole B32 (2.9 mmol/g smole). Sadržaj svake reakcione posude je razblažen sa 1 mL dmrctiliormamida i 1 mL dihlorctana i orbitalno mućkanje je nastavljeno pri 200RPMu periodu od 14-20 h na temperaturi sredine. Svaka reakciona posuda je onda otvorena i željeni proizvodi faze rastvora, odvojeni od nerastvornih ugašenih nusproizvoda filtracijom, sakupljeni su u individualne konusne bočice. Svaka posuda je isprana dva puta dihloretanom (1 mL) i ispirci su, takođe, sakupljeni. Dobijeni rastvori su onda upareni do suva u Savant aparaturi (ultracentrifuga opremljena visokim vakuumom, ume cima rastuće temperature i zaliskom za rastvarač da se kondenzuju isparljivc pare rastvarača). Nastali amidski, karbamatski, urejni i sulfonamidski proizvodi su tada izmercni i opisani.
Dalje su prikazani prinosi i analitički podaci za proizvode dobijene upotrebom ove metode.
Analogno gore određenom postupku za pripremuPrimera B0001-B0048, pripremljeni su i sledeći primeri B-0049 sve do B-l573.
Protonski NMR podaci izabranih predstavnika Primera B-0001 sve do B-l573 su prikazani u sledećoj tabeli.
Sledeći primeri B-l574 sve do B-2269 su pripremljeni analogno gore identifikovanom postupku za pripremu Primera B0001-B0048.
Primeri od 8-1574 do B-1597 su pripremljeni prema Scaffold C-2
Primeri od 8-1598 do B-1621 su pripremljeni prema Scaffold C-28
Primeri od 8-1646 do 8-1669 su pripremljeni prema Scaffold C~39
Primeri B-2270 sve do B-2317
U paralelno niznom reakcionom bloku, koji sadrži 48 posuda sa staklenom masom, svaka reakciona posuda je napunjena sa 250 mg polimer vezanim karbodiimidom B48 (1.0 mmol/g smole) i rastvorom skeleta, koji sadrži kiselinu C-49 u cbinetiliormamidu (0.1M, 500 uL). Svakoj žitkoj masi je dodat rastvor piridina u dihlormetanu (0.2 M, 1000 uL) zatim, rastvor jedinstvenog amina B47 (0.2M, 375 uL) u dimetilformamidu. Reakcione smeše su mućkane na Labline benčtop orbitalnoj mućkalici pri 250 RPM tokom 16-20 b na temperaturi sredine. Reakcione smeše su filtrirane u konusne bočice i polimer je opran sa 1.5 mL dimetilformamida i 2.0 mL dihlormetana. Filtrati su upareni do suva u Savant aparaturi i dodat jc dimetilformamid (350 uL) u svaku konusnu bočicu kako bi rastvorio ostatak. U rekonstituisane konusne bočice dodat je rastvor tetrafluoroftalnog anmdrida (1.0M, 150 uL) u ohmetilformamidu i smeša je inkubirana tokom 2 sata pri temperaturi sredine. Pohaminski polimer B33 (4.0 meqN/g smole, 250 mg) i 1.0 mL diMormetana je onda dodato u reakcionu smešu u svakoj konusnoj bočici. Posle mućkanja reakcionih. smeša u periodu od 16 b pri 250RPMna orbitalnoj mućkalici i pri temperaturi sredine, smeše su filtrirane kroz polipropilensku špricastu cev, snabdevenu sa poroznom staklenom masom. Polimeri su dva puta oprani sa dimetilformamidom (1.0 mL svaki) i filtrati i ispirci su sakupljeni u konusne bočice. Filtrati su upareni do suva i izmereni kako bi se dobili željeni amidrn' proizvodi B-2270 sve do B-2317 u vidu ulja ili čvrstih masa. Dalje su prikazani anahtički podaci i prinosi proizvoda pripremljenih na ovaj način.
Sledeći primeri B-2318 sve do B-2461 su pripremljeni analogno gore idenufikovanom postupku za pripremu Primera B-2270 sve do B-2317.
Primer C-l 5 -AMTNOMETTL -4 -(4 -PIRIDIL) -3 -(4-FLTJOROFENIL)PIRAZ OL
4-pikolin (40g, 0.43 mol) je dodavan u LiHMDS rastvor (0.45 mol, 450 mL 1.0 M-og rastvora u THF-u) duže od 30 minuta, na sobnoj temperaturi (primećena je blaga egzoterma). Nastali rastvor je mešan tokom 1 h. Ovaj rastvor je dodavan u etil 4-fluorobenzoat (75.8 g, 0.45 mol, čist) duže od 1 b. Smeša je mešana tokom noći (16 b). Dodata jc voda (200 mL) i smeša jc ekstrabovana sa EtOAc (2x200 mL).
Organski sloj je opran slanom vodom (1x200 mL) i osušen je nadNa2S04. Organski sloj je fntriran i rastvarač jc uklonjen kako bi zaostala uljasta čvrsta masa. Ulju je dodat heksan i nastala čvrsta masa je filtrirana i oprana heksanom (bladnim). Izolovana je žuta čvrsta masa (50 g, 54%): 'H NMR (CDC13): S 8.58 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 5.5, 8.0, 2H), 7.12-7.21 (m, 4H), 4.23 (s, 2H);<19>F NMR (CDC13): 5 -104.38 (m); LC7MS, tR= 2.14 minuta (5 do 95% acetonitril/voda tokom 15 minuta i 1 mlVmin, na 254 nm pri 50 °c), M+H = 216; MS visoke rezolucije Izrač. za C^H^N^F (M+H): 216.0825. Nađeno: 216.0830 (A mmu = 0.5).
N -bcnziloksikarb onil-5 -aminometil -4 -(4 -piridil) -3 -(4-fluorofenil) pirazol. Balon zaobljenog dna, od 3L, snabdeven mehaničkom mešaheom, otvorom zaN2i dopunskim levkom je napunjen sa 557 mL (0.56 mol) 1 M t-BuOK u THF-u i 53 mL (0.56 mol) t-BuOH. Keton, 1 (60g, 0.28 mol) rastvoren je u 600 mL THFi dodat mešanoj smeši na sobnoj temperaturi. Obrazovao se žuti talog i smeša je mešana tokom 1 h. N-benzhoksikarborhl-ghcinil N-hidroksisukcinimid (128.6 g, 0.42 mol) je rastvoren u 600 mLTHF i dodavan, u vidu kapi, na s.t. duže od 1 h. Smeša jc mešana dodatnih 5 minuta i dodato je 150 mL vode. pH je podešen na 6.7 sa 70 mL AcOH. Hidrazin monohidrat (41 mL u 100 mL vode) jc dodat preko dopunskog levka. Smeša je mešana tokom 1 h i razblažena je sa 500 mL vode i 500 mL etil acetata. Bifazna smeša je preneta u levak za odvajanje i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 mL). Organski sloj je osušen (Na^SC^), fntriran i uparen kako bi zaostalo 157 g sirovog crvenkastog ulja.
Ulje je suspendovano u CH2C12 i fntrirano da se ukloni nerastvomi materijal (DCU, hidrazon monoketona). Pvastvor jc podeljen u dva dela i svaki dco jc hromatografisan (Biotage 75L, 3% EtOH/CH^C^ zatim, 6% EtOH/CHjCLJ. Odgovarajuće frakcije su ukoncentrisane (izvesna kontarninacija od monoketona i hidrazona) iz svakog dela kako bi zaostala žuta čvrsta masa. Čvrsta masa je suspendovana u ehl acetatu i zagrevana do ključanja tokom 10 minuta. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature tokom noći. Talog je filtriran da bi dao 30 g bele čvrste mase (27% prinos 2): 'H NMR (DMF-<17): 8 13.36 (s, IH), 8.57 (d, J = 5.8, 2H), 7.16-7.52 (m, 1 IH), 5.11 (s, 2H) 4.48 (d, J= 5.4 Hz, 2H);<19>F NMR (DMF-dj): 5 -114.9 (m),
-116.8 (m) (podeljen signal fluora je posledica phazolskih tautomera); LC/MS, tR = 3.52 minuta (5 do 95% acetonitril/voda tokom 15 minuta i 1 mlAnin, na 254 nm pri 50 °C), M+H = 403; MS visoke rezolucijeIzrač. za C^H^N^F (M+H); 403.1570. Nađeno: 403.1581 (Ammu= 1.1). 5 -amiriomctil-4-(4-piirdil)-3 -{4-lfuorofcnil) pirazol. U Parr-ovu bocu od IL dodato je 7 g (17.4 mmol) 2 i 180 mLMeOH i 90 mL THF kako bi se dobio bistar rastvor. Boca je očišćena azotom i dodato je 1.5 g 10%-tnog Pd/C (vlažni Degussa tip E101). Parr-ova boca je stavljena pod pritisak od 40 psi (H2) i mućkana je. Utrošak vodonika jc posle 5 h bio 5 psi. Boca jc ponovo stavljena pod pritisak od 42 psi i mućkana je tokom noći. Boca je očišćena N2i filtrirana kroz Ceht. Ceht je opran sa MeOH (3x50 mL) i filtrat je ukoncentrisan kako bi se dobilo 4.5 g zatvoreno bele čvrste mase (94%).
<]>H NMR (DMSO-de) 8 8.52 (d, J= 4.63 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=5.64, 8.1 Hz, 2H), 7.16-7.30 (m, 4H), 3.79 (s, 2H);<19>F NMR (DMSO-d6) 8-114.56 (m); LC/MS, t = 1.21 minuta (5 do 95Vo acetonitril/voda tokom 15 minuta pri 1 mlVnirn, na 254 nm na 50 °C), M+H = 269 m/z; MS visoke rezolucije Izrač. za C15H14N4F (M+H): 269.1202. Nađeno: 269.1229 (A minu = 2.7).
Sledeći piridilpirazoli (C-2 sve do C-21, Tabela C-l) su proizvedeni prema gore opisanom eksperimentalnom postupku za primerC-l.
Sledeći piridilpirazoli (C-22 sve do C-40, TabelaC-2) su proizvedeni upotrebom opštih šemaC-l iC-2 i eksperimentalnim postupkom opisanim kod primera C-l gore.
KorakA
Pirazol (2.60 g, 10.3 mmol) izprimera4 je suspendovan u 52 mL dihloretana i 52 mL 2.5 M NaOH.
U mcšanu smcšu jc dodat tcfrabuthamonijum hidroksid (0.5 mL 1M-og vodenog rastvora). U ovu smcšu je dodat t-buhl bromoacetat (2.10 g, 10.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša jc izlivena na 200 mL CH2CI2i 200 mL H20. Faze su razdvojene, a organska faza je oprana vodom (1x100 mL) i slanom vodom (1x100 mL). Organski sloj je osušen nad Na^O,} i filtriran je. Rastvarač je uklonjen kako bi ostavio zatvoreno-belu čvrstu masu. Ova čvrsta masa je usitnjena heksanom i nastala čvrsta masa je izolovana futriranjem. Čvrsta masa je oprana heksanom kako bi ostavila 3.4 g bele čvrste mase (90%).
Korak B
Alkilovani pirazol (3.7 g, 10.1 mmol) iz KorakaAhetiran je sa 57 mL 4N HC1 u dioksanu. Rastvor jc mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u THF-u. Rastvor je hetiran propilen oksidom (10.3 mmol) i mešan je tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen kako bi ostalo ulje. Zaostah rastvarač je odstranjen sa nekoliko porcija EtOH. Nastala čvrsta masa je usitnjena sa EtjO i naslovljeno jedinjenje Primera C-49 je izolovano futriranjem kako bi se dobilo 3.0 g zatvoreno-bele čvrste mase (95%). Mas spektr.: M+H izrač.: 312; nađeno 312. *H NMR (DMSO-d6): 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, IH), 5.16 (s,2H), 2.40 (s,3H).
Primer C-50
Prema gore opisanom postupku u Primeru C-49, Primer C-50 je takođe, pripremljen počevši od 4-[3-(4-fluoroferm)-lH-puazoM Mas. spek: M+H izrač.: 298; nađeno: 298.<!>H NMR (DMSO-d6): 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.68 (s, IH), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.9Hz, 2H), 5.16 (s,2H).
Primer C-51
Počinjući sa N-Boc-pipeirdinilom, analog Primeru C-2, Primer C-51 je takođe, pripremljen prema metodama opisanim u ŠemiC-1.
Primer C-52
KorakA: pikolin se tretira sa bazom, koja je izabrana od, ali nije ograničena na n-Buli, LDA, LiHMDS, fiuOK ili NaH u organskom rastvaraču, kao što je THF, etar, £BuOH ili dioksan od -78 °C do 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Rastvor pikolina je onda dodat u rastvor N-Cbz(L)-ferhlalaninil N-mdroksisukcinimida. Reakciona smeša je mešana od 30 minuta do 48 sati, a tokom tog vremena se temperatura mogla kretati od -20 °Cdo 120 °C. Smeša je zatim izlivena u vodu i ekstrahovana sa organskim rastvaračem. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača piridil monoketon je izolovan u vidu sirove čvrste mase, koja se može prečistiti kristalizacijom i/ih hromatografij om.
Korak B: Rastvor piridil monoketona u etru, THF-u, tBuOH-u ih dioksanu dodat je bazi izabranoj od, ah ne i ograničenoj na n-Buli, LDA, LiHMDS, tBuOK ih NaH sadržanoj u heksanu, THF-u, etru, dioksanu ih £BuOH-u od -78 °Cdo 50 °C u vremenskom periodu od 10 minuta do 3 sata. Zatim je formil sirćetni anhidrid u vidu rastvora u THF-u, etru ili dioksanu dodat monoketonskom anjonu dok se temperatura održavala između -50 °Ci 50 °C. Dobijena smeša je mešana na specifičnoj temperaturi tokom vremenskog perioda od 5 minuta do nekoliko sati. Dobijem piridil diketonski intermedijer je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Koraku C.
KorakC: Rastvor, koji sadrži piridil diketon je ugašen vodom i pH je podešen između 4 i 8 upotrebom neorganske ili organske kiseline izabrane od HOAc, H2S04, HCl ili HN03. Tokom ovog koraka temperatura je održavana između -20 °Ci sobne temperature. U smešu je zatim dodat bidrazin ili bidrazin bidrat pri čemu je temperatura održavana između —20 °C i 40 °Cu periodu od 30 rmhuta do nekoliko sati. Smeša je onda izlivena u vodu i ekstrahovana organskim rastvaračem. N-Cbz-zaštićen piridil pirazol je dobijen u vidu sirove čvrste mase, koja je prečišćena hromatografijom ih kristalizacijom.
Korak D:
CBZ zaštitile grupe se uklanjaju upotrebom gasa vodonika pod pritiskom iPd-C u alkoholnom rastvaraču, dajući skelet C-52 posle filtracije i koncentrisanja.
Sledeća jedinjenja C-53 sve do C-59 u TabehC-3 su proizvedena prema gore opisanim opštim postupcima za izradu C-52.
Primer C-60
Korak A:
Piridilpirazol zaštićenBoc-om tretiran je sa benzaldehodom u metilen bloridu na sobnoj temperaturi u prisustvu sušcćcg agensa u rasponu vremenskog perioda od 1-24 sata. Rastvarač jc zatim uparen, a nastali imin jc upotrebljen u korakuBbez daljeg prečišćavanja.
Korak B:
Piridilpirazol imin je rastvoren u THF-u i mešan je pod azotom na temperatirrama u rasponu od -78 do -20 °C. Baza, kao što je LDA, n-BuLi ili LiHMDSdodana je, kap po kap, u smešu, koja je zatim mešana tokom dodatnih 10 minuta do 3 sata. Zatim su u smešu dodana dva ekvivalenta metil jodida i mešanje je nastavljeno tokom nekoliko sati. Smeša je zatim ugašena kiselinom, ostavljena jc da sc zagrcva do sobne temperature i mešana jc tokom nekoliko sati dok sc nije završilo otccpljivanjc Boc-a i nastao gubitak funkcije imina. pH je podešen na 12, a zatim je smeša ekstrahovana sa organskom rastvaračem, koji je osušen i uparen. Grubi piridilpirazol je zatim kristalisan i/ili hromatografisan da bi se dobio prečišćeni C-60. Primer C-61
Primer C-61 je pripremljen prema metodi opisanoj u primeru C-60, supstituišući 1,4-dibrombutan sa metil jodidom.
Primer C-62
Primer C-62 je pripremljen prema metodi opisanoj u primeru C-60, supstituišući 1,3-dibrometan metil jodidom.
Primer C-63
Sinteza jedinjenja C-63 započinje reakcijom kondenzacije bromomaleiČnog anhidrida B77 sa 2,4-dimetoksibenzilaminom u sirćetnoj kiselini i acetatnom anhidridu. Malimid B78 je zatim tretiran sa 4'-fluoroacetofenonom u prisustvu katalitičke količine Pd2(dba)3i natrijum t-butoksida kako bi se formirao malimid B79, koji je supstituisan fluoroacetofenonom. Jedinjenje B79 je zatim tretirano saZterobutoksibis(dimetuamino)metanom da bi se dobio a-ketoenamin B80. a-ketoenamin B80 je kondenzovan sa hidrazinom da bi se formirao N-zaštićen malimid pirazol B81. 2,4-dimetoksibenzil grupa je otcepljena sa ceričnim amomjum nitratom (CAN) kako bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje C-63. Primer C-64
Primer 64 je pripremljen korišćenjem metode opisane u Šemama C-6 i C- l.
Primer C-65
Primer 65 je pripremljen korišćenjemmetode opisane u šemama C-6 i C-7.
Primer C-66
Koristeći metodu opisanu u Šemama C-6 i C- l, sintetizovan je PrimerC-66,supstituišući N-2,4-dimetoksibenzu-4-bromopiridon sa B78.
PrimerC-67
Upotrebom meiode opisane u Šemama C-6 i C-7, sinietisan je Primer C- 61, supstituišući N-<2>,4-dirnetoksibeu?i1 -4-bromopiridon sa B78 i supstituišući N-Boc-glicil N-mckosukcinirrnd sa B82.
PrimerC-68
Koristeći metodu opisanu u ŠemamaC-6 iC-7, sintetisan je Primer C-68, supstituišući N-2,4-dimetoksiberizil-4-piridon sa B78.
PrimerC-69
Koristeći metodu opisanu u Šemama c-6 iC-7, pripremljen jePrimer C-69, supsutuisanjem N-Boc-nipekotil N-mdroksisukcirrurnda sa B83.
PrimerC-70
Koristeći metodu opisanu u Šemama C-6 i C-7, pripremljen je Primer C-70, supsutuisanjem N-2,4-Boc-nipekotil N-Mdroksisukcirnrnida sa B83.
Primer C-71
Koristeći metodu opisanu u Šemama C-6 iC-7, pripremljen jePrimer C-71, supstituišući N-metil-3 -bromomalirmd sa B78.
Primer C-72
Koristeći metodu opisanu u Šemama C-6 i C-7, pripremljen je Primer C-72, supstituišući N-metil-3-bromomalimid sa B78 i supstituišući N-Boc-nipckotil N-mdroksisukcinimid sa B83.
PrimerC-73
Koristeći metodu opisanu u šemama C-6 iC-7, pripremljen je Primer C-73, supstituišući N-metti-3-bromomalimid sa B78 i supstituišući N-Boc-nipekotil N-mdroksisukcinimid sa B83.
Biološki podaci iz jcdbijcnja Primera B-0001 sve do B-1573 i Primera B-2270 sve do B-2462 prikazani su u sledećim tabelama.
Podaci oin vitroiribibiciji p38-alfa kinaze prikazani su koloni označenoj kao: ,,IC50p38 alfa-kinaze, uM ili % inhib @ konc. (uM)"
In vitroanaliza cele ćehje za merenje sposobnosti jedinjenja da inhibira proizvodnju TNF u humanim U937 ćelijama stimulisanim sa LPS prikazana je u koloni označenoj kao: ,,IC50 ćelija U937, uM ili % inhib©konc., (uM)"
In vivoocena sposobnosti jedinjenja da inhibira LPS-stimuh'sano oslobađanje TNF kod miša prikazana je u koloni označenoj kao:
„ LPS mišji model, % TNF inhib@doza@vreme predoze<*>
gde je doza u miligramima po kilogramu (mpk) primenjena oralno, a vreme predoze označava broj sati pre izazivanja LPS-om kada je jedinjenje primenjeno.
In vj' voocena sposobnosti jedinjenja da inhibira LPS-stimulisano oslobađanje TNF kod pacova prikazana je u koloni označenoj kao: „LPS model kod pacova, % TNF inhib@doza@vreme predoze" gde je doza u mhigramima po kilogramu (mpk) primenjena oralno, a vreme predoze označava broj sati pre izazivanja LPS-om kad jc jedinjenje primenjeno.

Claims (139)

1. Jeditrjerije Formule I gde je R<1>izabran da bude mdrido. alldl, ciHoalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, ciMoalkualkilen, ciMoalkenHalkilen, heterocikhlalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkniil, mdroksialkil, hidroksialkenil, hidroksia.1kini1, aralkil, aralkenil, aralkmil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil. alldnoksialkil, aihoksialkil, heterocikliloksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, ammoalkil, alkdamino, alkenilarnino, alkinilamino, arnarnino, hetero cildnamino, ahrilsulfinil, alkenilsulfinil, alldnilsulflnil. arilsulfinil, heterocildilsmfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinil sulfonil, arilsulfonil, heterocikmsulforhl, alknanrmo alkilen, alknsulfornlalkilen, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarborulalkilen, ariloksikarbonil alkilen, heterocikbloksikarborhlallrilen, alkoksikarbonilarilen, arhoksikarbonilarilen, heterocildrioksikarbonriarilen, alkilkarb onu alkilen. arilkarb orulalkilen, heterociklilkarborhlalkilen, alkilkarborhlarilen, arilkarbonilarilen, heterocildilkarborularilen, alkilkarbonhoksialkilen, arilkarb orruoksialkilen, heterociMilkarborhloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarboniloksiarilcn, i heterociMilkarbormoksiarilen ili R<1>ima formulu gde je: i celi broj od 0 do 9; R" izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, hetero cildrialkil, alkoksialkilen, arhoksialkilen, arnmoalkil, alkhamino alkil, arilamino alkil, alkilkarbormalkilen, arilkarbo:uhalkilen i heterocildilkarborm.ammoalkilen; i R~ izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, ciHoalknalkilen, aralkil, alkoksikarbonualkilen i alldlammoalkil; i R"" izabran da bude alkil, ciMoalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, cMoalkilalkilen, ciMoalkennalkilen, ciklo alkilarilen, ciMoahđlciklo alkil, heterociMhalkilen, alkilarilen, alldlaralkil, ar alkilarilen, alkimeterociklil, alldmeterocikMalkilen, alkimeterociklhanlen, arahdmeierocildil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksmeterociklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiaiilen, alkoksmcterociMhalkilen, ariloksialkoksiarilcn, alkoksikarbonualkilen, alkoksikarbonimeterocikhl, alkoksikaihonimeterociklife aminoalkil, alkila minoalkilen. arilaminokarbonilalkilen, alkoksiaruarnmokarbormalkilen, armnokarbonilalkilen. arhammokarbonualkilen, alkilam in okarb orhlalkilcn, arilkarb onilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarborhlarilen, arilkarb onilarilen, alkharilkarborhlarilen, alkoksikarbornIheterocikJilarilen, alkoksikarbonnalkoksiarilen, heterociklilkarbonualMarilen, aUdltioalkilen, ciMoalkilitoalkilen, alkntioarilen, ar alkilito arilen, heterocildiltioarilen, arntioalMlarilen, arilsidfonilammoalkilen, alkhsmfonil arilen, alkila minosiitforhlarilen; gde su navedene alkil, ciMoalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterodklhalkilen, alkimeterociklharilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arharmnokarbonh alkilen, aruoksikarbonilarilen, arilkarb oinl arilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednini ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, haloalkila, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R<27>je -CHR<2>^<29>gde je R28 alkoksikarbonil, a R29 je izabran od aralkila, aralkoksialkilena, heterociklhalkilena, alkimeterocildhalkilena, alkoksikarbonilalkilena, alkhtioalkilena i alldlaralMitoalkilena; gde su navedene aralkil i hetiociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ih R i R zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterocikhlalkilen, alkilheterociklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, allrilariloksialkilen, alkilkarbonil, alkosikarboml, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoksikarbormamino; gde su navedeni aril, heterociHhalkilen i ariloksialkilen radikah opciono supstituisani sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi; i R je izabran od hidrido, halogena, alkila, alkenila, alkinila, arila, heterocikhla, haloalkila, hidroksialkila, aralkila, alkilheterociklila, hctcrociklhalkila, alkilamino, alkenilammo, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, hetrocikhalkUaniino, aralkharmno, aminoalkila, arninoarila, ammoallđlamhio, arhammoalkhena, alMlammoallaleria, aiilaminoarilcna, alkuaminoarilena, allril aminoalkil amino, ciHoalkila, ciklo alkenila, alkoksi, heterocikliloksi, alkiltio, ariltio, hetero cikliltio, karboksi, karboksialkila, karboksiciMoalkila, karboksiciMoalkenila, kaihoksialMamino, alkoksikarbonila, heterociklilkarbonha, alkoksikarbormalkila, alkoksikarbonilheterociklila, alkoksikarbonimetrocikh^ alkoksialkuamirio, alkoksikarbonil aminoalkil a mino i hetero cildilsulforhla: gde su aril, heterociklil, heterociklialkil, cikloalkil i cikloalkerhl grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkila, alkenila, alkinila, arila, heterociklila, aralkila, heterocikkalkila, epoksialkila, amino(m^oksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, haloalkila, alManhno, al kinilamino, alkharrhnoalMarrhno, hetero ciklnalkilam ino, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, arilsulfonila i aralkhsihfonila; ih R"ima formulu: gde je: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 ih 1; i 30 31 Rw i RJ1 su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heterociklila, aralkila, hetero cildhalkilena, anrmoalkila, al kilaminoalkila, aminokarbondalkila, alkoksialkila i alkilkarbonhoksialkila; i R<3i>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklhalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilarrunoalkil, allrilkarbonhalkilen, arilkarbornlalkilen i heterocildilkarborulanimoalldlen; R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<36>, -C(0)NR37R381 -S02NR<39>R<40>, gde su R35, R36, R37, R3S, R391 R40 nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i hetero ciklus; i R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkilamin okarbomi i aril amin okarbonil; ih R^ je -CR41R4~ gde je R41 aril, a R4"je hidroksi; i R°je odabran da bude piridinil, pi rimidinil, hino linil, purinil, gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkil, a minoalkil. alkoksialkil, alkenoksialkil i arhoksialkil; i gdeSUR^ piridinil, pi rimidinil; hino linil i pn rinil grupe opciono supstituisane sa jednrm ih više radikala nezavisno odabranih od halo, alkila, aralkila, aralkenila, arilheterociklila, karboksi, karboksialkila, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, arilsulfinila, arilsulfonila, aralkoksi, hctcrociklilalkoksi, amino, alkil amino, alke nil amin o; alkinilamino, ciklo alkilamino cikloalkenil amino, aril amino, heterociklhamino, ammokarbonila, cijano, hidroksi, hidroksialkila, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, heterocildiloksikarbonila, alkoksikarbornlamino, alkoksiaralkil amino, alkhammoalkuamrno, mdroksialkhamino, aralkil amino, heterocildhalkhamino, aralkimeterocildharrrmo, nitro, alkilamrnokarb onila, alkilkarboriilamino, halosulfonila, ammoalkila, haloalkila, alkilkarbonila, hidrazinila, alkilMdrazinila, arilMdrazinila, ih -NR^R45 gde je R44 alkilkarbonil ih amino, a R<45>je alkil ih aralkil; i R4 je odabran da bude hidrido, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, ariltioalkilen, alkil snlfinilalkilen, arilsulfiriilalkilen, alktisulfonhalkilen, anlsulformalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilam i n okarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, aruaminoalkilen, aminoalkilamino i hidroksi; samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R hidrido; dalje, pod uslovom da je R odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; ih njihova farmaceutski prihvatljiva so ih njihov tautomer.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1 je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži cikloalkil, niži alkenil, niži alkinil, niži cikloalkilalkilen, niži haloalkil, niži mdroksialkil, niži aralkil, niži alkoksialkil, niži merkaptoalkil, niži alMtioalkilen, amino, niži alkilamino, niži arilamino, niži alkhaminoalkilen i niži heterocikhlalkilen; ih alkoksialkil, niži merkaptoalkil, niži alMtioalkilen, amino, niži alkilamino, niži arhamino, niži alkilaminoalkilen i niži heterociklilalkilen; ih R<1>ima formulu gde: ijeO, 1 ili 2; i R~ je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži fenilalkil, niži heterocildilalkil, niži alkoksialkilen, niži fenoksialkilen, niži aminoalkil, niži alkilaminoalkil, niži fen oksi a minoalkil, niži alkilkarbonnalkilen, niži fenoksikarborhlalkilen i niži heterocikhlkarborm!a i R~ je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, niži ciMoalldlalkilen, niži fermalldl, niži alkoksikarbormalldlen i niži alkilaminoalkil; i R je odabran da bude niži alkil, niži ciMoalkil, niži alkinil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži ciklo alkilalkilcn, niži ciMoalkenualkilen, niži ciMoalkilarilen, niži dMoalkhciMoalkil, niži heterociklilalkilen, niži alkiifenilen, niži alldlfernlalkil, niži fenhalkilfenilen, niži alkimeterociklil, niži alkilheterociklil alkilen, niži alldmeterocildifenilen, niži ferrnalkimeterociMil, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksifenilalkil, niži alkoksmeterociklil, niži alkoksialkoksifenilen, niži fenoksifenilen, niži fenualkoksifenilen, niži alkoksiheterociklilallcilcn, niži fenoksialkoksifenilen, niži alkoksikarbonualkilen, niži alkoksikarbonilbeterociklil, niži alkoksikarbonimeterociklilkarbon^ niži aminoalkil, niži al kilaminoalkilen, niži fe nilaminokarbonilalkilen, niži alkoksifenuammokarbonualkilen, niži anunokarbonHalkilen, arnarmnokarbormalkilen, niži alkil amin okarbonilalkil en, niži fenilkarbonhalkilen, niži alkoksikarbomlfenilen, niži fenoksikarbonilfenilen, niži ahđlfenoksikarbonhfenhen, niži fenilkarbonilfenilen, niži alkufenilkarbonnfenilen, niži alkoksikarbommeterocikihfen^ niži alkoksikarbonilaJkoksilfenilen, niži heterociklilkarbonilalkilfenilen, niži alkhtioalkilen, cikloalMuoalkilen, niži alkiltiofenilen, niži fennalkilitofenilen, niži heterocikliltiofenilen, niži fenhuoalkhfenilen, niži fenil siilfonilaminoalkilen, niži alkilsulfonilfenilen, niži alkilammosmfonilfenilen; gde su navedene niži alkil, niži cikloalkil, aril odabran da bude fenil, bifenil i nafhl, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži heterociklilalkilen, niži alkimderociklilfenilen, niži alkoksifenilen, niži fenoksifemlen, niži fenhammokarbormalkilen, niži fenoksikarbonilfenilen, niži fenilkarbonilfenilen, niži alkiltiofenilen, niži heterocikliltiofenilen, niži fermtioalkilfenilen i niži alkilsulfonilfenilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih vi5e radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, niži haloalkil, niži alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R" je -CHR R gde je ' niži alkoksikarbonil, a R je odabran da bude niži fenhalkil, niži fenhalkoksialkilen, niži heterocildilalkilen, niži alkimeterocikmalkilen, niži alkoksikarbonualkilen, niži alkiltioalkilen i niži alkimeterocikMalkilen, niži alkoksikarbonilalkilen, niži aMltioalkilen i niži fenilalkilitoallrilen; gde su navedene fendalkilne i heterociklične grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila i nitro; ih R 26 i • R 27 , zaj■ edno sa atomom azota na koj• i ■ su vezani, obrazuj■u 4-8 člani prsten heterociklusa, gde je navedeni heterociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, aril odabran da bude fenil, bifenil i nafhl, heterociklil, heterociklilalkilen, niži alkimeterocikhlalkilen, niži fenoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkilfenoksialkilen, niži alkilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži fenilalkoksikarbonil, niži alkilamino i niži alkoksikarbonil amino; gde je navedeni aril izabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklhalkilen i niži fenoksialkilen radikah su opciono supstituisani sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halogena, nižeg alkila i nižeg alkoksi; i R je odabran da bude hidrido, halogen, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži haloalkil, niži Mdroksialkil, 5- ih 6- člani heterociklil, niži ahdmeterociklil, niži heterociklilalkil, niži alkilamino, niži alkinilamino, fenilamino, niži heterocikhlamino, niži heterociklilalkilamino, niži fenhalkilammo, niži aminoalkil, niži aminoalkilamino, niži alkilaminoalkilamino, niži ciMoalkil, niži alkenil, niži alkoksikarbormalkil, niži cikloalkenil, niži karboksialkilamino, niži alkoksikarbonil, niži hetiociklilkarbonil, niži alkoksikarbonimeterociklil, niži alkoksikarborulheterocikhlkarboml, alkoksikarbonilalkil, niži alkoksialki! amino, niži alkokRikarbo nilamino alldlaminf), niži heterocildhsulfonil, niži heterocikliloksi i niži heterocikhltio; gde su aril, heterociklil, heterociklilalkil, ciMoalkil i ciMoalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu halo, keto, niži alkil, niži alkinil, fenil, 5- ih 6- člani heterociklil, niži fenilalkil, niži heterociklhalkil, niži epoksialkil, karboksi, niži alkoksi, niži ariloksi, niži fenilalkoksi, niži haloalkil, niži alkhamino, niži alMaminoalkilamino, niži alkinilam ino, niži amino(mdroksialkil), niži heterociklilalkilamino, niži alkilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži fenhalkilsiilfonil i fenilsiufonil; hi R ima formulu: u kojoj: jjeO,lih2;i m jc 0;
30-31 R i R su nezavisno odabrani da budu vodonik, alkil, aril, heterociklil, aralkil, heterocikklalkilen, a minoalkil, alkila minoalkil, aminokarbonilalkil, alkoksialkil i allđlkarbonhoksialkil; i R je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterocildhalkil, alkoksialkilen, arhoksialkilen, arrrinoalkil, alldlarrhnoalkil, arhaminoalkil, alkilkarbormalkilen, arilkarbonil alkil en i heterociklilkarbo nilaminoalkilen; i R<33>je odabran da bude hidrogen, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02<R36>, -C(0)NR<37>R<38>i -S02<N>R<39>R40; gde je R 35 odabran da bude alkil, cMoalkil, haloalkil, alkenil, aril, heterociklil, aralkil, aril ciklo alkil, cikloalkenil alkilen, heterociHil alkilen, alkilarilen, alkilheterociklil, arilarilen, arhheterocikhl, alkoksi, alkenoksi, alkoksialkilen, alkoksiaralkil, alkoksiarilen, arhoksialkilen, aralkoksialkilen, cMoalkhoksialkilen, alkoksikarbonil, heterocikhkarbonil, alkilkarboruloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, aralkoksikarbonimeterociklil, allolkarbommeterocikhl, arilkarboniloksialkilarhen i alkiltioalkilen; gde su navedene aril, heterociklil, aralkil, alkilarilen, arilheterociklil, alkoksiarilen, ariloksialkilen, cMoalkoksialkilen, alkoksikarbonilalkilen i alkilkarbonilheterociklil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R<35>je CHR48R49, gde j<e>R<48>arilsulfonhamino ih aUđlarusmfonhamino i R<49>je odabran da bude aralkil, amino, alkilamino i aralkuamino; ih R<35>je -NR<50>R51, gde je Rso alkil, a R<51>aril; i gde je R odabran da bude alkil, haloalkil, aril, heterociklil, cikloallđlalkilen, alkilarilen, alkcnilarilen, arilarilen, aralkil, aralkenil, hderociklimeterocikhl, karboksiarilen, alkoksiarilen, alkoksikarbonilarilen, alkilkarbonilaminoarilen, alkilkarbonilaminoheterocikhl, arilkarho nil amin oalkilh eterociklil, alkilammoarilen, alkilamino, alkilaminoarilen, alkhsulforiilarilen, alldlsulfomlaralkil i arusulfonimeteTOcikhl; gde su navedene aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, aralkil, alldlkarborulanunoheteTociklil i alkilsulforrharilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R 37 odabran od vodonika i alkila; i gde je R* ^8 odabran da bude vodonik, alkil, alkenil, aril, heterociklil, aralkil, alkilarilen, arilcikloalkil, arilarilen, ciMoalkualkilen, hetero ciHhalkilen, allđmeterociklhalkilen, aralkilheterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilkarbonil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonhalkilen, alkoksikarbonilarilen, alkilkarborrilkarborrhalkh nlkil aminoalkilen; alkhaminoaralkil, alkilkarbonhaminoalkilen, alkiltioarilen, alkhsmfonnaralkil i arnmosiilforrnaralkil; gde su navedene aril, heterociklil, aralkil i heterociklnalkilen grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu alkil, halo, hidroksi, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R" je -CR "R gde je R"" alkoksikarbonil, a R" je alkiltioalkilen; ih R i R zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterociklus; i R"i R su isto đefinisaiii kao R" i R~' u zaiitcvu 1; ili R" je -CR 'R " gde je R"<1>fenil, a R "je hidroksi: ih R" je izabran iz grupe koja se sastoji od gde k je ceo broj od 0 do 3; i R<5e>je vodonik ili niži alkil; i R57 je vodonik ili niži alkil; ili R 56 i R 57 obrazuju niži alkilenski most; i R<58>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, aril, heterociklil, heterocikJhalkil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, ar alkilsulfonil, arilsulfonil, -C(0)R<59>, -S<0>2R<60>i -C(0)NHR<61>; gde je R<59>odabran da bude alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkilarilen, aralkil, alkimeterociklil, alkoksi, alkenoksi, aralkoksi, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil; gde su navedene grupe aril, heterociklil i aralkil opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R<60>odabran da bude alkil, aril, heterociklil, alkilarilen, alldmeterocikhl, aralkil, heterocildimeterociklil, alkoksiarilen, alkilamino, alkil amin oarilen, alMsulfonilanlen i arilsulfonimeterodklil; gde su navedene grupe aril, heterociklil i aralkil opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R<61>odabran od alkila, arila, alkharilena i alkoksiarilena; gde je navedena aril grupa opciono supstituisana sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkila, halo, hidroksi, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i R je odabran da bude piridinil, pirinridinil, hmolinil, purinil i gde je R<43>odabran da bude vodonik, niži alkil, niži a minoalkil, ni ži alkoksialkh, niži alkenoksialkil i niži ariloksialkil; i gde su R<J>piridinil, pirimidinil, hino linil i purinil grupe opciono supstituisane sa je dnim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkiltio, halo, niži alkil, niži aralkil, niži fenilalkenil, niži fenilheterociklil, karboksi, cijano, mži alkoksikarbonil, arrnnokarbonil, niži alldlkarbonilarnino, niži haloalkil, hidroksi, niži alkoksi, amino, niži cikloalkila mino3 niži alkilamino, niži alkennamino, niži al kinila mino, niži aminoalkil, aruarnino, niži aralkhamino, nitro, halo sulfonil, niži alldlkarbonil, niži alkoksikarbonilamino, niži alkoksifenHalkuamino, niži alkil aminoalkila mino, niži hidroksi alkil amin o; niži heterocikldarnino, niži heterociMdalkilarnino, niži fermalMmeterocildnamino, niži alkil a min okarbonil, niži alkoksi fenil alkil a min o; hidrazinil, niži alkilMdrazinil, ih -NR<44>R<45>, gde je R<44>niži alkilkaibjomi ili amino, a R<45>je niži alkil ih niži fenhalkil; i R4 je odabran da bude hidrido, niži ciMoalkil, niži ciMoalkenil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila i 5- ih 6- člani heterociklil: gde su niži cikloalkil, niži cikloalkenil, aril i 5-10 člane heterociklil grupe R4 opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabr anih da budu niži alkiltio, halo, niži alkil, niži alkinil, niži alkoksi, niži ariloksi, niži aralkoksi, niži heterociklil, niži haloalkil, arrrhio, cijano, nitro, niži alkilamino i hidroksi; ih njihova farmaceutsld-prihvatljiva so ih tautomer.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što R<1>je odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihloroctil, pcntafluoroetil, hcptafluoropropil, di fluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difiuoropropil, dahloroetil, dihloropropil, etenil, propenil, etinil, propargil, 1-propinil, 2-propinil, benzil, feniletil, morfohrjihnetil, morfoliniletil, phohdinilmetil, piperazinihnetil, piperiđinilmetil, pmdinilmetil, tienihnetil, metoksimetil, etoksimetil, amino, metilamino, dimetilamino, fcnil amino, metilam inom etil, dimetil aminometil, metharrhnoetil, dimetuaminoetil, etuaminoetil, dietnaminoetil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciHohcksihnetil, mdroksimetil, hidroksietil, merkaptometil i metiltiometil; i R je odabran da bude hidrido, hloro, fluoro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fenil, bifenil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafiuoroetil, heptafmoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difiuoropropil, dihloroetil, dihloropropil, Mdroksimetil, hidroksietil, piridinil, izotiazolil, izoksazolil, tienil, tiazolil, oksazolil, pirinhdinil, hinolil, izohmolinil, hrhdazohl, benzimidazolil, furil, pirazinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, N-methpiperazinil, metoksikarboniletil, etoksikarboniletil, N-metuamino, N,N-dimeitlaniino, N-etilarmno, N,N-dietilamino, N-n-propilamino, N,N-dimethamino, N-mctil-N-fcnilamino, N-fermamino, piperadmilamino, N-benzilamino, N-prc^argilamino, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropeml, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, aminometil, aminoetil, ammoettiamino, ammopropilamino, N,N-o^etilannhoetilamino, N,N-6^etilajnmopropilaniino, morfolinnethamino, morfolinhpropdamino, karboksimetilanhno, metoksiethamino, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, 1,1 -đimetnetoksikarbonil, 1,1 -dhnetiletoksikarbonilaminoetilarnino, 1,1-dimeitletoksikajbonhanmioprophanim piperazinilkajboriil i 1,1-dimetiletoksikarbonhpi^ gde su aril, heteroaril, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, izopropila, terc-butila, izobutila, benzila, karboksi, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, d^metdamino, metoksikarbonila, etoksikarbonila i 1,1 -dimetileitlkarbonila; ih R<2>je -CR<41>R42, gde je R^ fenil, a ^ hidroksi; i R<3>je odabran da bude piridinil, pirimidinil i purinil; gde je R<3>opciono supstituisan sa jedmrn ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, izopropil, terc-butil, izobutil, cijano, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilkarbonil amin o, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, dihlorometil, hlorometil, hidroksi, fluorofenilmetil, fluorofeniletil, Morofenilmetil, hlorofeniletil, fluorofeniletenil, hlorofeniletenil, fluorofenilpirazolil, hlorofenilphazolil, karboksi, metoksi, etoksi, propiloksi, n-butoksi, metdainino, ethamino, d^etuamino, diethamino, 2-metu%uthainino, propargilamino, aminometil, aminoetil, N-metil-N-fenhamino, fenilamino, difenilamino, benzilammo, fenetilamrno, cMopropnamino, nitro, Morosulfonil, amino, metilkarbonil, metoksikarbonhaniino, etoksikarbonilamino, metoksifenihnethamino, N,N-dimemanimoetu8jnino, lhoroksipropilamino, hioroksietuamino, imidazoldetilarmno, morfobniletilamino, (l-etQ-2-mdroksi)etdantino, piperidinilamino, piri m' nilmetil amino, fenilmetilpiperidinilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino, fluorofemletUamino, metilammokarboml, etuammokarbonil, metilkarbonil, metoksifenilmetilamino, mdrazinil, 1 -metil-hidrazinil ili -NR^R<45>, gde je R<44>metilkarbonil ili amino, a R<45>je metil, etil ili fenilmetil; i R<4>je odabran da bude hidrido, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklohekseml, cikloheksadienil, fenil, bifenil, morfolinil, phohdinil, piperazinil, piperidinil, piridinil, tienil, izotiazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, pirimidinil, hinolil, izohmohml, imidazohl, benzimidazohl, furil, pirazinil, diMdropkanil, dMdropiridinil, chlnfaofuril, tetraMdropiranil, tefratodrofuril, benzofuril, dihidrobenzofuril i benzodioksohl; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ih viSe radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, izopropila, terc-butila, izobutila, ethiila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, amino, cijano, nitro, dimetuamino i hidroksi; ih njihova farniaceutski-<p>rihvaujiva so ih tautomer.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R<1>hidrido, metil, etil, propargil, hidroksietil, dimethaminoetil, diethaminoetil ih morfoliniletil; R je odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, fenil, trifluorometil, metoksikarboniletil, N,N-dimetilamino, N-fenil amino, piperidinil, piperazinil, piridinil, N -metupiperazinil i piperazinhamino; gde su fenil, piperidinil i piridinil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu fluoro, hloro, bromo, metil, etil i trifluorometil; R je odabran između pmdinila, pirirmdinila ih hmolmila; u kojima je R opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metil, cijano, metoksikarbonil, aminokarbonil, benzil, fenetil, acctil, hidroksil, metoksi, dimetilamino, benzilamino, fenetilamino, aminometil, amino, hidroksi i metilkarbonil; R<4>je odabran od fenila, hinolila, bifenila, pirichnila, tienila, furila, dmidrophanila, benzomrila, diMdrobenzofurila i benzodioksolila; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, nitro, dimetilamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R1 hidrido ih metil; R izabran između hidrido, metil ih etil; R odabran da bude piridinil, pirimidinil ih hinolinil; gde je R opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metil, cijano, metoksikarbonil, aminokarbonil, benzil, fenetil, acetil, hidroksil, metoksi, dimetilarnino, benzhamino, fenetilaniino, aminometil, amino, hidroksi i metilkarbonil; R<4>je odabran da bude fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu metiltio, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, nitro, d^etilamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R<1>odabran da bude hidrido, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, izobutil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihloroetil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difiuoropropil, dihloroetil, dihloropropil, etenil, propenil, etinil, propargil, 1-propinil, 2-propinil, benzil, feniletil, morfohnilmetil, morfohniletil, phohainilmetil, piperazmihnetil, piperidinihnetil, piridinihnetil, tienihnetil, metoksimetil, etoksimetil, amino, metilamino, dimetuamino, fenhamino, methaminometil, dimemanrinometil, metharrhnoetil, đimemainmoetil, etilammoetil, diemaininoeul, ciklopropil. ciklopentil, cikloheksil, ciMohcksilrnetil, moroksimetil, hidroksietil, merkaptometil i metiltiometil; i R" ima formulu: u kojoj: j je 0, 1 ih 2; mje 0;i R"° i R<31>su nezavisno odabrani od vodonika i nižeg alkila; R "* je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži fenilalkil, niži heterocikhlalkil, niži alkoksialkilen, arhoksiallđlen, aminoalkil, niži alkil aminoalkil, niži fermamino alkil, niži alkilkarbormalkilen, niži fernlkarbonhalkilen i niži heterociklilkarbornlannhoalldlen; R je odabran da bude vodonik, niži alkil, -C(0)R , -C(0)OR , -S02<R36>, -C(0)NR<37>R<3S>i -S02NR39R40; gde je R35 odabran da bude niži alkil, niži cikloalkil, niži haloalkil, niži alkenil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterocikhl, niži fenilalkil, niži fenilciklo alkil, niži cMoalkenilalkilen, niži hetero ciklilalkilen, niži alkiifenilen, niži alkilheterociklh, fenilfenilen, niži fernlheterocikhl, niži alkoksi, niži alkenoksi, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenhaJJđl, niži alkoksifenilen, niži fenoksialkilen, niži ferrhalkoksialkilen, niži cMoalkdoksialkilen, niži alkoksikarbonil, niži hetcrociklilkarbonil, niži alkilkarboniloksialkilen, niži alkilkarboniloksifenilcn, niži alkoksikarbonualkilen, niži alkoksikarbonilfenilen, niži fenhalkoksikarbonimeterociklu niži alkilkarbonimeterocildil, niži fenilkarbonnoksialkilfenilen i niži alkiltioalkilen; gde je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži alkiifenilen, niži fcnilheterociklil, niži alkoksifenilen, niži fenoksialkilen, niži ciMoalkoksialkilen, niži alkoksikarbonualkilen i niži alkilkarborhmeterocikhl grupe su opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R<3S>je CHR<48>R<49>gde je R<48>fendsulfondamino ih niži alkilfenibulfonhamino, a R<49>je odabran da bude niži fenilalkil, amino, niži alkilamino i niži fenilalkilamino; ih R35 je -NR50R51gde je R<50>niži alkil, a R51 je aril odabran od fenila, bifenila i naftila, i gde je R 36 odabran da bude niži alkil, niži haloalkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži ciHoallolalkilen, niži alkiifenilen, niži alkenilfenilen, fenilfenilen, niži fenilalkil, niži fenilalkenil, niži heterocikhmeterocikhl, karboksifenilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksikarbonilfenilen, niži ahdlkarbonilaminofenilen, niži alkilkarb on i 1 amin oh eter o ciklil, niži fenilkarbonilaminoaJkimeterocikhl, niži aJJkdaminofenilen, niži alkilamino, niži alkdaminofenilen, niži alkhsulfonufenilen, niži alkilsulfonilfenil alkil i niži fenhsulfonimeterocikhl; gde je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži cikloalkilalkilen, niži fenilalkil, niži alkilkarbonilaminohcterociklil i niži alkilsulfonilfenilen grupe su opciono supstituisane sa jeotoim. ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R37 odabran od vodonika i nižeg alkila; i gde je R 38 odabran da bude vodonik, niži alkil, niži alkenil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži fenilalkil, niži alkiifenilen, niži fendcMoalkh, feniifenilen, niži cikloalkilalkilen, niži heterociklilalkilen, niži alkimeterocikmalkilen, niži fendaUdJheterociklil, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži fenoksifenilen, fenilkarbonil, niži alkoksikarbonil, niži alkoksikarbonilalkilen, niži alkoksikarbonilfenilen, niži alkilkarbomlkarbomlalkilen, niži alkdarnmoalkilen, niži alkilarninofenilalkil, niži alkilkarbonuanmioalkilen, niži alkiltiofenilen, niži alkilsulfonilfenhalkil i niži arnmosulfonilfendalkil; gde je navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži hderociklil, niži fenilalkil i niži heterociklilalkilen grupe su opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, n iži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R38 je -CR52R53 gde je R^niži alkoksikarbonil, a R53je niži alkhtioalkilen; ih R 37 i R 38 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju 4-8 elani prsten heterociklusa; R39 i R<40>su isto definisani kao R26 i R<27>u zahtevu 2; ih R je odabran iz grupe koja se sastoji od gde k je ceo broj od 0 do 2; i R<J&>je vodonik ili niži alkil; i R 57 je vodonik lb niži alkil; i Rio je odabran da bude vodonik, niži alkil, niži fenhalkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži heterocikhalkil, niži alkoksikarbonil, niži alkhsulfonil, niži fenhalkilsulfonil, niži fenilsulfonil, -C(0)R<59>, -S03R<60>1-C(0)NHR<61>; gde je R^<9>odabran da bude niži alkil, niži haloalkil, niži ciMoallal, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži alkiifenilen, niži fe nilalkil niži alkilheterociklil, niži alkoksi, niži alkenoksi, niži fenilalkoksi, niži alkoksialkilen, niži alkoksifenilen, niži alkoksiferrilalkil; gde su navedene aril grupe odabrane od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil i niži ferhlalkil grupe opciono supstituisane sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg halo alkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, rhtro i cijano; i gde je R°° odabran da bude niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil, niži alkiifenilen, niži alkimeterociklil, niži fenilalkil, niži heterocaJdimeterociklil, niži alkoksifenilen, niži alkil amin o; niži alkilaminofemlen, niži alMsulfonilfenilen i niži fenilsulfonimeterocikm; gde jc navedeni aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži heterociklil i niži fenilalkil grupe opciono su supstituisane sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R<61>odabran da bude niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, niži alkiifenilen i niži alkoksifenilen; gde je navedena aril grupa opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i R 3 je odabran da bude piridinil, pirimidinil i purinil; gde je R 3 opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu metiltio, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, izopropd, terc-butil, izobutil, cijano, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilkarbonilamino, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, đihkometil, hlorometil, hidroksi, fluorofenihnetil, fluorofeniletil, Uorofenihnetil, hlorofeniletil, fluorofeniletenil, hlorofeniletenil, fluorofenilpirazohl, hlorofemlpirazolil, karboksi, metoksi, etoksi, propiloksi, n-butoksi, metdamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2-metdbutdamino, propargdamino, aminometil, aminoetil, N-metil-N-fenilamino, fenilarnino, difenilamino, benzdamino, fenetdarnino, ciMopropdarnino, nitro, hlorosulfoml, amino, metilkarbonil, mdoksikarborhlamino, etoksikarbondamino, metoksifenilmetdamino, N,N-dimetilammoetilamino, hidroksipropdamino, ludroksietdamino, irmdazohietilamino, morfohhdetdaimno, (l-etd-2-mdroksi)etilamino, piperidindaniino, piridmihrietdamino, fenilmetdpipeirdirulamino, fenilmetdanhno, fluorofenilmetilammo fluorofeniletilamino, mcmarnmokarborm etnaminokarboiul, metilkarbonil, mrioksifenilmetnamino, hidrazinil, 1-metd-Hdrazinil ili -NR44R45 u koj<o>j j<e>R44 metilkarbonil ili amino, a R<45>je metil, etil ili fenilmetil; i R<4>je odabran da bude hidrido, ciklopropil, cddobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropdeml, ciklobutcnil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadieml, fenil, bifenil, morfolinil, phohdinil, piperazinil, piperidinil, piri dinil) heml, izotiazohl, izoksazolil, hazohl, oksazolil, pirimidinil, hinohl, izohinolinil, imidazolil, benzimiđazohl, furil, phaziml, dihidropiranil, dimdropiridinil, dimorofuril, tehahidrophaml, tehamdrofuril, benzofuril, dimdrobenzofhril i benzodioksohl; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih da budu metiltio, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, izopropil, terc-butil, izobutil, etinil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometil, fluorometil, difluorometil, amino, cijano, nitro, dhnethamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
7. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, naznačeno time Sto je R hidrido, metil, etil, propargil, hidroksietil, dmietdaminoetil, dietdaminoetil ih morfoliniletil; R<2>ima formulu: u kojoj; j je 0, lili 2; i m je 0; i je vodonik; i R<j1>je odabran od vodonika i nižeg alkila; i R " je odabran od vodonika i nižeg alkila; i R<33>je odabran od nižeg alkila, -C(0)R<3S>, -C(0)OR<35>, -SCuR<36>, -C(0)NR<37>R<33>1-SO,NR<39>R<40>; gde je R 35 odabran da bude niži alkil, niži ciHoalkil, fenil, niži heterociklil, niži alkiifenilen, niži alkoksi, niži alkenoksi, niži alkoksialkilen, niži fenoksialkilen i niži fermalkoksialkilen; gde su navedene fenil i niži fenoksialkilen grupe opciono supstituisane sa jednim, ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo i nižeg haloalkila; i gde je R 36 odabran da bude niži alkil, fenil, niži heterociklil, niži alkiifenilen, fenilfenilen, niži fennalkil, niži alkilb eterociklil, niži heterocikhmeterocildil, niži alkoksifenilen i niži alkharnino; gde su navedene fenil i niži heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od nižeg alkila, halo, hidroksi, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde jeR<37>vodonik; i gde je R 38 odabran od nižeg alkila, fenila i nižeg alkilfenilena; gde su R i R isto definisani kao R i R iz zahteva 2; ih R" je odabran iz grupe koja se sastoji rz gde kje ceo broj od 0 ih 1; i
R^<6>je vodonik; i R5' je vodonik: i R53 je odabran od -C(0)RS9 i -S02R<60>; gde je R<d9>odabran da bude niži alkil, niži ciMoalkil, fenil, niži alkiifenilen i niži alkoksialkilen; gde je navedena fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ib više radikala nezavisno odabranih da budu niži alkil, halo, hidroksi, niži haloalkil, niži alkoksi, niži haloalkoksi, keto, amino, nitro i cijano; i gde je R°° odabran da bude niži alkil; i R<*>je izabran od phidinil, pirinhđinil ih hmolinil; u kome je R opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metil, cijano, metoksikarbonil, arrhnokarbonil, benzil, fenetil, acetil, hidroksil, metoksi, dimetilamino, benzharnino, fenetharnino, aminometil, amino, hidroksi i metilkarbonil; i R<4>je odabran da bude fenil, hinold, bifenil, piridinil, tienil, furil, dibidropirand, benzofuril, điHdrobenzoniril i benzodioksohl; gde su cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil grupe R<4>opciono supstituisane sa jednim ih viSe radikala nezavisno odabraruh od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
8. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 7, naznačeno time što jc R1 je hidrido ih metil; i R 3 je odabran da bude pmdinil, pirimidinil ih hinolinil; gde je R<3>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, bromo, metila, cijano, metoksikarbonila, aminokarbonila, benzda, fenetila, acetila, hidroksda, metoksi, dimetdamino, benzdamino, fenetilamino, aminometila, amino, hidroksi i metilkarbomla; i R<4>je odabran da bude fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, trifluorometila, nitro, dimetdamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
9. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>hidrido.
10. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R1 hidrido.
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R1 hidrido.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R1 hidrido.
13. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R1 metil ih etil.
14. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R1 metil ih etil.
15. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R<2>hidrido.
16. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R<2>hidrido.
17. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R4 opciono supstituisani fenil.
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R<4>opciono supstituisani fenil.
19. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R<4>opciono supstituisani fenil.
20. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što su R 1 i R* 2 nezavisno odabrani da budu hidrido, metil i etil.
21. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što su R 1 i R 2 nezavisno odabrani da budu hidrido, metil i etil.
22. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što su R i R" nezavisno odabrani da budu hidrido, meni i etil; a R je opciono supstituisani fenil.
23. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time Što su R i R" nezavisno odabrani da budu hidrido, metil i etil; a R je opciono supstituisani fenil.
24. Jedinjenje Formule IX u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota; i R<1>je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži mdroksialkil, niži alkinil, niži aralkil, niži aminoalkil i niži alkila minoalkil; i R~ je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani heterociklil odabran od piperidinila, piperazinila, imidazolila, piridinila i morfolinila, niži haloalkil, niži mdroksialkil, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkil aminoalkil, femlamino, niži aralkil, niži aralkilamino, niži alkilaminoalkil amino, niži aminoalkil, niži amino alkhamino, niži alkinil amin o; niži hderocikhlamino, niži heterocikhlalkil, niži heterocildhallđlamino, niži alkimeterocikhl, niži karboksiciMoalkil, niži karboksialkdamino, niži alkoksialkilamnio, niži alkpksikarbo nilamino allrilaminn, niži heterociklilkarbonil, niži alkoksikarbomlheterocikhl i niži alkoksikarbonimeterocildilk^ gde su aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkila, karboksi, nižeg alkilamino alkilamino, nižeg alkinilamino, nižeg heterocikmalkilamino, nižeg alkilkarbonila i nižeg alkoksikarbonila; ih <R2>je -CR41R42gde je R^feml, a R^2 je hidroksi; i R<4>je odabran da bude hidrido, niži cikloalkil, niži cikloalkenil, niži cMoalkildienil, 5- ih 6- člani heterociklil i aril odabran od fenila, bifemla i naftila; gde je R<4>opciono supstituisan na supstitucibilnom položaju sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkiltio, nižeg alManiino, nitro, hidroksi; i R<5>je odabran da bude halo, amino, cijano, aminokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkil, niži aralkdoksi, niži aralkdamino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži aralkeml, niži arimeterociklil, karboksi, niži cikloalkilamino, niži alkoksikarbondarmno, niži alkoksiaralkilamino, niži alkilaminoalkilamino, niži heterocikhlamino, niži heterodklilalkilamino, niži aralkimeterocikmarmno, niži alkdammokarbonil, niži alkoksiaralkdammo, hidrazinil i niži alkdMdrazinil, ih -NR<44>R45gde je R<44>niži alkilkarbonil ih amino, a R45 je niži alkil ih niži fendalkil; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
25. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, naznačeno time Stoje R<1>je odabran od hidrido, metila, etila, hidroksietila i propargda; i R je odabran od hidrido, metila, etila, propila, feuda, trifluorometila, hidroksietila, metoksikarbomletila, etoksikarborhletila, N-metilamino, N,N-dimetdamino, N-etilamino, N,N-dietdamino, N-propdarnino, N-ferularnirio, aminometila, aminoetila, ammoetdamino, ammopropdamino, propargilamino, benzilamino, đimetilammopropilamino, morfolindpropdamino, morfolindeitlarnino, piperidinila, piperazinila, imidazolila, morfolimla, piridinila, karboksimetdamino, metoksietdamino, (1,1 -dhnetd)etilkarbomla, (1,1 -dhnetd)etuk3jboni1aminopropdamino, (1,1 - dimeitl) etilkarb n nilamino etdamino, piperazinilkarboml, 1,1 -dimetil-etdpiperazinilkarboml; gde su fenil, piperidinil, piperazinil, imidazohl, morfolinil i piridinil grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno izabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzila, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbomla i (1,1 -dimetil)etoksikarbomla; i R<4>je odabran od ciMoheksila, ciMoheksenda, cMoheksadiemla, fenila, hinohla, bifenila, piridinila, tienila, furila, diludrophamla, benzofurila, diMdrobenzofurila i benzodioksohla, gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benzdoksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; i R5 je odabran od fluoro, hloro, bromo, metila, fluorofemletila, fluoroferhletenila, fluorofendphazohla, cijano, metoksikarbomla, aminokarborula, acetila, hidroksi, karboksi, metoksi, metdamino, dimetdamino, 2-metilbuitlamino, etilamino, dimetilammoetdamino, mdroksipropdamino, Mdroksietdamino, mhdazoldarnino, morfolimletdamino, (l-etd-2-Mdroksi)etdamino, piperidinilamino, pjriHirii1rnefi1 arriirio) fenilmetu<p>i<p>eirdinilamin o, aminometila, cMopropdamino, amino, hidroksi, metilkarbonila, etoksikarbonilamino, metoksifenilmetdamino, fenilmemamino, fluoro fenilmetikmino, fluorofendetdamino, metilaminokarbonila, hidrazinila i 1 -metilMdrazrmla, ih -NR^R<45>gde je R44 metilkarbonil ih amino, a R" metil ih benzil; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
26. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, naznačeno time što je R<1>hidrido.
27. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time Stoje R1 hidrido.
28. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, naznačeno time što je R<1>niži alkil.
29. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time Stoje R1 niži ahal.
30. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, naznačeno time Stoje R<2>hidrido.
31. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time što je R<2>hidrido.
32. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 24, naznačeno time Sto su R 1 i R' 2 nezavisno odabrani da budu hidrido, metil i etil.
33. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time Sto su R 1 i R* 2 nezavisno odabrani da budu hidrido, metil i etil.
34. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time što Z predstavlja atom ugljenika.
35. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima Formulu X u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ih vatom azota, i R<1>je odabran da bude niži alkil, n iži mdroksialkil, niži alkinil, niži a minoalkil i niži alkila minoalkil; i R" je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani heterociklil odabran od piperidinila, piperazinila, imidazolila, piridinila i morfolinila, niži haloalkil, niži hidroksi alkil, niži alkoksikarbonil, niži alkil amino, niži alkil aminoalkil, fennamino, niži aralkil, niži aralkhamino, niži alkilammoalkilarnino, niži aminoalkil; niži aminoalkil amino, niži al kinil amin o; niži heterociklnamino, niži heterociklilaril, niži heterociMnalMamino, niži alkilheterociklil, niži karboksiciMoalkil, niži karboksi alkil amin o, niži alkoksialkil amino. niži alkoksikarbornlammoalkilamino, niži heterociklilkarbonil, niži alkoksikarbonimeterocikhl i niži alkoksikarbonilheterocikh^ gde su arilne i heteroaribie grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkda, keto, aralkila, karboksi, niži alkilamino alkilamino, nižeg ahdndamino, nižeg b eteroc iklil alkil amin o, nižeg alkukarbomla i nižeg alkoksikarbomla; ih R2 je -CR<41>R42gde je R^ feml, a R^ hidroksi; i R<4>je odabran da bude 5- ih 6- člani heteroaril, a aril je odabran od femla, bifenila ih naftila; gde je R<4>opciono supstituisan sa jedhim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkdtio, nižeg alkdamino, nitro, hidroksi; i R5 je odabran da bude halo, amino, cijano, aminokarbonil, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkil, niži aralkdoksi, niži ar alkdamino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži aralkeml, niži arilheterocikhl, karboksi, niži ciHoalkdamino, niži alkoksikarbonilamino, niži alkoksiaralkdamino, niži alkilaminoalkilamino, niži heterocilddamino, niži heterociklilalkilamino, niži aralkilheterociklilamino, niži aJJrilaminokarboml, niži alkoksiaralkdamino, Mdraziml i niži alMlmdrazrml, ih -NR44R45 gde je R44 niži alkilkarbonil ih arnino, a R45 je niži alkil ih niži fe nilalkil; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
36. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 35, naznačeno ti me što je R1 odabran da bude metil, etil, hidroksietil i propargd; i R je odabran da bude metil, etil, propd, feml, trifluorometil, hidroksietil, metoksikarboniletil, etoksikarbomletil, N-metdarnino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dietilaiiiino, N-propilamino, N-fenilamino, aminometil, arninoetil, ajmnoemamino, ammopropilamino, propargilamino, benznamino, piperadmilamino, dimetdammoetdamino, dimetdammopropdamino, morfolindpropdaniino, morfohndetdamino, piperidinil, piperazinil, imidazohl, morfolind, piridind, N-metdpiperazind, karboksimetilamino, metoksietdamino, (l,l-dimetd)etilkarbond, (1,1 -dirneb1)eb1karbn riilaTniTiopropilarriitio ,(1,1-<liTneti1)eb1karbo Tii1aminoeri1arriiTio? piperazinilkarbond i 1,1-dimetdetdpiperazinilkarbond; gdc su fend, piperidind, piperazind, imidazolil, morfolind i piridind grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzda, metoksi, metoksikarbomla, etoksikarbonda i (1,1-dimetil)etoksikarbonda; i R<4>je odabran da bude fend, hinohl, bifend, piridind, tierul, furil, dirndropirand, benzofuril, dimdrobenzofuril i benzodioksohl; gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benzdoksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; i R<5>je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofendetil, fluorofendetend, fluorofendpirazohl, cijano, mctoksikarborul, aminokarborul, acetil, hidroksi, karboksi, metoksi, metdamino, dimetdamino, 2-metdbutdamino, etilamino, dmietdanunoetdamino, hidroksipropdamino, hichoksietdamino, propargdamino, imidazolil amino, morfolindetdarnino, (l-etd-2-lhdroksi)ctdamino, piperidinilamino, piridinilmetdamino, fenilmetdpiperidindanuno, aminometil, ciklopropdarnino, amino, hidroksi, metilkarbonil, etoksikarbondamino, metoksifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetdamino, fluorofendetilamino, metdanrinokarbond, hidrazinil i 1 -me tilhidr a^ ini^ ili -NR44R45 gdc jc R<44>metilkarboiiil ili amino, a R<45>je metil ili benzd; ili njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
37. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 35, naznačeno time Sto jc R1 niži alkd.
38. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 36, naznačeno time Stoje R1 niži alkd.
39. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 35, naznačeno time Sto je R 2 hidrido.
40. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 36, naznačeno time Stoje R2 hidrido.
41. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 35, naznačeno time Sto je R metil ih etil, a R je odabran da bude hidrido, metil ih etil.
42. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 36, naznačeno time što je R metil ih etil, a R je odabran da bude hidrido, metil ih etil.
43. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 35, naznačeno time što Z predstavlja atom ugljenika.
44. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima Formulu XI u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ih atom azota; i R<1>je odabran da bude niži alkil, niži mdroksialkil, niži alkinil, niži arnmoalkil i niži alkilaminoalkil; i K<*>je odabran da bude hidrido, niži alkil, aril odabran od fenila, bifenila i naftila, 5- ih 6- člani heterociklil odabran da bude piperidinil, piperazinil, imidazolil, piridinil i morfolinil, niži haloalkil, niži Hdroksialkil, niži alkoksikarbonil, niži alkhamino, niži alkilaminoalkil, fenilamino, niži aralkil, niži aralkilarmno, niži ahrilammoalkilamino, niži aminoalkil, niži ammoalkhamino, niži al kinila mino, niži heterociklilamino, niži heterocikmalkil, niži heterociklnalkuamino, niži alkilhetero ciklil, niži karboksicikloalkil, niži karboksialkil amin o} niži alkoksialkhamino, niži alkoksikarbornlammoalkilamino, niži heterocikhlkarbonil, niži alkoksikarbormlieteTocikhl i niži ah^oksik^bonimeterocikhlkar^ gde su aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkila, karboksi, nižeg alkdamrnoalkil amino, nižeg alkinilamino, nižeg heterocikHalkdamino, nižeg aJkilkarbonila i nižeg alkoksikarbonila; ili R2 je -CR<41>R42gde je R4lfend, a R42 je hidroksi; i R<4>je odabran da bude 5- ih 6- člani heteroaril, a aril je odabran od fenila, bifenda i naftila; gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg allrila, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkila, nižeg alkdtio, nižeg alkilamino, nitro, hidroksi; i R5 je odabran da bude halo, amino, cijano, aminokarbonil, niži alkd, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkd, niži aralkdoksi, niži aralMarmno, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži ar alkenil, niži arilhetero ciklil, karboksi, niži cikloalkdamino, niži alkoksikarbonil amino, niži alkoksiaralkdarmno, niži alkdammoalkdamino, niži heterociklil amin o, niži heterocilddalkilamino, niži aralkilheterociklilammo, niži alMarrnnokarboml, niži alkoksiaralkdamino, mdrazind i niži alkilhidra rinilih -NR^R45 gde jc R44 niži alkilkarbonil ih anhno, a R45 je niži alkd ih niži feniMkd; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
45. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 44, naznačeno time što R1 je odabran da bude metil, etil, hidroksietil i propargd; i R je odabran da bude metil, etil, propd, fend, trifluorometil, hidroksietil, metoksikarbondetil, etoksikarbondetil, N-metilamino, N,N-đimetdamino, N-etdamino, N,N-dietdamino, N-propdanhno, N-fcnilamino, aminometil, aminoetil, ammoetilaniino, animopropdamino, proparguarnino, benzdamino, d^etdainmopropdamino, morfolindpropdamino, morfolindetdaniino, piperidinil, piperazind, imidazold, morfolind, piridind, karboksimemamino, metoksietdamino, (l,l-dimetd)etilkarbond, (1,1 -dimetd)etilkarbonil amin opropdamino ,(1,1-^itr>f^1)ffti1kflrbn ni1flrnitioerilatriiTin; piperazinilkarbond, 1,1-dimetil-etdpipcrazinilkarbond; gde su fend, piperidind, piperazind, imidazold, morfolind i piridind grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzda, metoksi, metoksikarbonda, etoksikarbonila i (1,1-dimetil)etoksikarbonda; R<4>je odabran da bude fend, hinohl, bifend, piridind, tiend, furil, diMdropirand, benzofuril, ddhdrobenzofuril i benzodioksohl; gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benzdoksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; i R<5>je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofendetil, fluorofendetend, fluorofendpirazohl, cijano, metoksikarbond, arninokarbond, acetil, hidroksi, karboksi, metoksi, metdamino, dimeldamino, 2-metdbutdamino, etilamino, d^etdanimoetilamino, mchoksipropdainino, hidroksietilamino, imid^ohlamino, morformdetdanuno, (l-etil-2-Mdroksi)etilamino, piperidindamino, piridinihnetilajnino, fenihnetilpiperidinilamino, aminometil, ciMopropdamino, arnino, hidroksi, metilkarbonil, etoksikarbonilamino, mdoksifenilmetdanuno, fenilmetdamino, fluorofenilmetdamino, fluoroferhletdamino, metdarninokarbond, hidrazhhl i 1-metiMdrazind, ih -NR^R<43>gde je R44 metilkarbond ih arnino, a R45 je metil ih benzd; ih njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
46. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 44, naznačeno time što je R<1>niži alkil.
47. Jechnjenje, kao u patentnom zahtevu 45, naznačeno time što je R1 niži alkil.
48. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 44, naznačeno time stoje R" hidrido.
49. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 45, naznačeno time što je R"" hidrido.
50. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 44, naznačeno time što je R1 metil ih etil, a R" je odabran da bude hidrido, metil i etil.
51. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 45, naznačeno time što je R 1 metil ih etil, a R" j.e odabran da bude hidrido, metil i etil.
52. Jechnjenje, kao u patentnom zahtevu 44, naznačeno time što Z predstavlja atom ugljenika.
53. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 25, naznačeno time što ima Formulu IX u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota; i R<1>je odabran da bude hidrido, niži alkd, niži hidroksialkd, niži alkinil, niži aminoalkil i niži alkilaminoalkil; i R je odabran da bude hidrido, niži alkd, aril odabran od feuda, bifenda i naftila, 5-ih 6-clani heterocikhl odabran da bude piperidind, piperazind, imidazold, piridind i morfohnd, niži haloalkd, niži hidroksialkd, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilaminoalkd, fendamino, niži aralkd, niži aralkilamino, niži alldlammo alkilamb-^ niži aniinoalkd, niži amin oalkil amin r>; niži alkinilamino, niži hetero cikmamino, niži heterociklilalkil, niži hetero ciklilalkil arnino, niži alkimeterocikhl, niži karboksicikloalkd, niži karboksialkilamino, niži alkoksialkilarnino, niži alkoksikarbonilaminoalMarmno, niži heterocildilkarbond, niži alkoksikarbonimeterocikhl i niži ahcoksikarboiulheterocikhlkarbonu; gde su aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkila, keto, aralkda, karboksi, nižeg alkilaminoalkilamino, nižeg alkinilamino, nižeg heterocikldalkilamino, nižeg alkilkarbonda i nižeg alkoksikarbonda; ih R2 je -CR41R42gde je R*,!fend, a R^ je hidroksi; i R4 je fend koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, nižeg alkda, nižeg alkoksi, ariloksi, nižeg aralkoksi, nižeg haloalkda, nižeg alkiltio, nižeg alkdamino, nitro, hidroksi; i R<5>je odabran da bude halo, amino, cijano, aminokarbond, niži alkd, niži alkoksi, hidroksi, niži aminoalkil, niži aralkd, niži aralkdoksi, niži araUrilamino, niži alkoksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonil, niži aralkenil, niži arimcterociMil, karboksi, niži ciHoalkdamino, niži alkoksikarbondamino, niži alkoksiaialkdamino, niži alkdarmnoaikilarmno, niži beterocikluamino, niži heterocikhlalkdamino, niži aralkimeterocikmarmrio, niži alkil amin okarbonil, niži alkoksiaralkdamrno, hidra2inil i niži alkilhidrazinil, ili -NR^R45 gde je R44 niži alkilkarbonil ili amino, a R45 je niži alkd di niži fendalkd; ili njihova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
54. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što je R<1>odabran da bude hidrido, metil, etil, hidroksietil i propargd; R je odabran da bude metil, etil, propd, fend, trifluorometil, hidroksietil, metoksikarbondetil, etoksikarbondetil, N-metdamino, N,N-dimetdamino, N-etdamino, N,N-metdamino, N-propdanhno, N-fenilamino, aminometil, aminoetil, ammoetdaniino, anhnopropdamino, propargdarmno, benzilamino, dimetilammopropdamino, morfohndpropilaniino, morfolindetdamino, piperidind, piperazind, imidazold, morfolind, piridind, karboksimetdamino, metoksietdamino, (l,l-cmnetd)etdkarbortil, (1,1-dimetil)etdkarbondammopropdamino ,(1,1-dimetd)etilkajbonilaminoetdamino, piperazinilkarbond, 1,1-dimetil-etdpiperazmilkarbond; gde su fend, piperidind, piperazind, imidazold, morfolind i piridind grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od fluoro, hloro, bromo, keto, metila, etila, trifluorometila, benzda, metoksi, metoksikarbonila, etoksikarbonda i (1,1-dimetil)etoksikarbonda; R<4>je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od metiltio, fluoro, hloro, bromo, metila, etila, metoksi, etoksi, fenoksi, benzdoksi, trifluorometila, nitro, dimetilamino i hidroksi; i R<5>je odabran da bude fluoro, hloro, bromo, metil, fluorofendetil, fluorofendetend, fluorofendpirazohl, cijano, metoksikarbond, aminokarbond, acetil, hidroksi, karboksi, metoksi, metilamino, dimetilamino, 2-metdbutdamino, etdamino, dimetdammoetdanuno, lndroksipropdamino, lhdroksietdamino, mhd^oldamino, morfohhdetdamino, (l-etd-2-hidroksi)e1daniino, piperidindamino, pmdhhhnetdamino, fenilmetilpiperidindamino, aminometil, ciMopropdajrhno, amino, hidroksi, metilkarbonil, etoksikarbondamino, metoksifendhietdamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetdamino, fluoro feruletilamino, metdaminokarbond, hidrazind i 1 -metilhidraziriil, ih -NR^R45 gde je R44 metilkarbond ih amino, a R45 je metil ih benzd; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
55. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što je R<1>hidrido ih niži alkil.
56. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 54, naznačeno time što je R<1>hidrido ih niži alkd.
57. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što jeR1 hidrido.
58. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 54, naznačeno time što je R1 hidrido.
59. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što je R hidrido.
60. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 54, naznačeno time što je R2 hidrido.
61. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što je R4 fenil, koji je supstituisan sa jednim ih više fluoro, hloro ih bromo.
62. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 54, naznačeno time stoje R4 fenil, koji je supstituisan sa jechrhn ih više fluoro, hloro ih bromo.
63. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što su R i R~ nezavisno odabrani od hidrido, metil i etil.
64. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 54, naznačeno time što su R i R nezavisno odabrani od hidrido, metil i etil.
65. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 53, naznačeno time što Z predstavlja atom ugljenika.
66. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što imaFormulu IX u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ih atom azota; i R<1>je odabran da bude hidrido, niži alkil, niži Mdroksialkil i niži alkinil; i R je odabran od hidrido i nižeg alkila; i R4 je odabran da bude fenil ih benzodioksohl; gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ih više halo radikala; i R<5>je odabran od hidrido, halo ih alkiMdra2anila; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
67. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 66, naznačeno time Sto Z predstavlja atom ugljenika; i R<1>je odabran da bude hidrido, metil, hidroksietil, propargd; i R je hidrido; i R<4>je odabran da bude fenil ih benzodioksohl; gde je fend opciono supstituisan sa jednim ih viSe radikala nezavisno odabranih od hloro, fluoro i bromo; i Rs je odabran od hidrido, fluoro i 1-metdMdrazinda; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
68. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 67, naznačeno time Sto Z predstavlja atom ugljenika; i R<1>je odabran od hidrido i metila; i R je hidrido; i R<4>je odabran od fenda, koji je opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od hloro, fluoro i bromo; i R5 je odabran od hidrido i fluoro; ih njihova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
69. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski prihvatijivih soh grupe, koja se sastoji od 4-[5-(3-fluoro-4-metoksifend)-3-metil-1 H-pirazol-4-d] piridin; 4-(3-mctil-5-fcnil-1 H-pixazol-4-u)piridin; 4-[5-mcnl-3-(2-mctilfcnil)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[3-(4-fluorofenil)-5-mcitl-1H -piraz ol-4 -iljpiridin; 4-[5-mdn-3-(4-mctnfcnil)-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 4-[5-mctu-3-[4-(mcmtio)fenil]-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[3-(4-Morofcnil)-5-mctil-1 H-pkazol-4-u]piridin; 4 - [3 -metil - 5 - ( 3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[5-(2,5-dimctilfcnil)-3-nicnl-1 H-pirazol-4-n]piridrn; 4-[5-( 1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -metil-1 H-pnazol-4-iljpiridin; 4-[3-mctil-5-(4-fenoksifenil)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[5-[( 1,1 '-bifenil)-4-il]-3-mctil-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4 - [3 -meni- 5 -[3 -( fenoksifeml) -1 H-pirazol-4-u]piiidin; 4-[3-mctu-5-[3-(fenimictoksi)fenil)-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4- [3-metu-5-[2-(fenilmetoksi)fenil]-1 H-pirazol-4-n]piridin; 2- [3-metn-4-(4-piriđinil)-1 H-pirazol-4-il]fenol; 3- [3 -metil-4- (4-piridmil)-1 H-pirazol-4-il]fenol; 1 -mdroksi-4-(3-mcm-5-feriil-1 H-pira^ol-4-n]piiidinijvm^ 5- (4-fluoro fenil) -N ,N - dimetil-4 - (4 -piridinil) -1 H-pirazol-3-amin; 5-(4-fluorofenn)-N-fenn-4-(4-pnidinil)-1 H-pnazol-3-amin;4-[5-(4-fluorofaiil)-3-fcnil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[5 -(3 -memfeml)-3 -(tiifluorometn)- 1 H-pkazol-4-u]piridin;4-[3-(4-fluoro-fenu)-4-(4-piridiml)- 1 H-puazol-5-n]piridin; 4-(5-ciHoheksil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridiri; 4-[5 - ( 3 - fluoro-5 -metoksifenil) - 3 -metil-1 H-pirazol-4-fl]puidin; 4-[5-(3 -metilfeml)-3 -propil-1 H-pkazol-4-ujpiridin; 4-[(3-metu-5-ferul-1 H-pkazol-4-u)mctu]piridm; 4-[3,5-bis(3-metilfeml)-1 H-pirazol-4-il]piridrn; 4-[4-mem-2-(2-tirfluorofeml)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 4-[3-(2-Morofeml)-5-mctil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[.S-mcfi1-^-(2.4- rlimcti1feni1)-1 H-pkazol-4-u]piridin; 4-[5-(4-Morofeml)-1,3-đimetil--1 H-pirazol-4-ilJpiridin; 4-[3-(3-lfuoro-2 -metufeuil)-5 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 4-[3-(3,5-duuctilferm)-5-metil-1 H-puazol-4-u]piridin; 4-[3-(3,5-dimetoksiferiil) - 5 -metil-1H -pir az ol-4 -iljpiridin; 4-[5-metu-3-(3-nitrofeml)-1 H-puazol-4-ri]pindrn; N)N-drmetu-4-[5-mem-4-(4-piridirr^ 1H -piraz ol- 3 -iljbenz enarmn; 4-[3-(2,3-d^dxoberjzofuran-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-u]piridiri; 4-[3-(2-fluorofeml)-5-metil-1 H-pirazol-4-u]piridm; 4-[3-(3-fluorofenil)-5-meul-1 H-puazol-4-u]piridin; 4-[3-mctu-5-[3-(trifluorom 1 H-pirazol-4-il]piiiđiri; 4-(3-etu-4-fenil-1 H-pkazol-4-ir)piriđin; 4-[5-(3 -mctoksifcriil)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u} piridin; 4-[3-etil-5-(3-metilfenil)-1 H-pir3zol-4-u]piridin; 4-[5-(3,4-difluorofenil)-3 -metil-1 H-pkazol-4-n]<p>iridin; 4-[5-(3-etoksifenn)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]piridin; 4-[3-metu-5-[4-(trifluorometu)feml]-1 H-pirazol-4-uJpiriđin; 4-[3 -metil-5 -(3 -tienil)-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[5-(2,4-dihlorofenil)-3-metit-1 H-pirazol-4-ilJpiridm; 4-[5-(3 -Morofcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiriđin; 4 - [5 - ( 3 -hloro -4 -mrt oksifenil) - 3 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiriđin; etil 3-(4-Morofeml)-4-(4-pMdmil)-1 H-pirazol-5-propaiioat; 4- [3-(4-fluoro fenil)-1 -metil-pirazol-4-u]piridin; 5- [5-(3-Morofenil)-3-metil-1 H-pnazol-4-ilJprrmiidm-2-amm; 5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1 H-pkazol-4-u]pmmi6^-2-amin; 5-[3-metu-5-(2-metilfenil)-1 H-pirazol-4-u]piiimidin-2-amiri; 5-[5-(4-morofcnil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-u]pirinu6^-2-ainin; 5 - [5 - (4 - fluoro feml) - 3 -metil-1 H-puazol-4-u]prrirmdm-2-amm; 5-[5-(4-mctoksifcnil)-3-metil-1 H-phazol-4-il]pirimidm-2-amin; 5-[5-(3-blorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridia-2-amin; 4-[5-(3-Morofenil)-3-metil-1 H-pnazol-4-u)piridin-2-amin; 4-[5-(3-metilfenil)-3-meul-1 H-pnazol-4-u]pindm-2-armn; 4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1 H-pkazol-4-il]piridin-2-amm; 4-[5-(4-Worofenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridm-2-amin; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-amin; 4-[5-(4-metoksifenil)-3 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-amin; 5-[5-(3-bloroferm)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]-2 -metoksipiridiri; 2-metoksi-5-[3-mem-5-(3-mctilfrail)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 2 -metoksi- 5 - [5 -(4 -metoksifcnil) - 3 -metil-1 H-pkazol-4-uJpiiidia; 4-[5-(3-moro feml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]-2-metoksipiiidiri; 2-metok5i-4-[3-mem-5-(3-memfenil)-1 H-pkazol-4-u]piridiii; 2-metoksi-4-[3-metu-5-(2-metilfeml)-1 H-puazol-4-u]piridin; 4-[5-(4-Morofeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]-2-met oksipiridin; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]-2-metoksipiridm; 2-metoksi-4-[3-metil-5-(4-meitlferul)-1 H-pirazol-4-il]piridin; 5 -[5-(3 -Moroferm)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]piridin-2-ol; 4-[5-(3-morofeml)-3-metil-1 H-pkazol-4-uJpiridm-2-ol; 4-[5-(3-memferm)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]pindm-2-ol; 4-[5 -(2-metilferm)-3-metil-1 H-pixazol-4-il]puidm-2-ol; 4-[5-(4-Morofernl)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]piridin-2-ol; 4-[5-(4-fluoro feml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridm-2-ol; 4-[5-(4-metoksifemi)-3-metil-1 H-pirazol-4-d]piridin-2-ol; 5 - [5 - ( 3 -Moro feim) - 3 -metil-1 H-puazol-4-u]prriclm-2-metariamm; 4-[5-(3-m<*>orofeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridin-2-metanamiri; 4-[5-(3-meMferM)-3-metil-1 H-pirazol-4 -u]piridin-2 -metan am i n; 4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piriahn-2-metanarmn; 4-[5-(4-Morofeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piirdin-2-metanamin; 4-[5-(4-fluorofenu)-3-metil-1 H-puazol-4-u]piridin-2-metanamin; 4- [5-(4-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-4 -d]p hidru- 2-metanajnin; 5- [5-(3-Uorofenil)-3-metil-1 H-pkazol-4-u]piridm-2-karboksarm 4-[5-(3-hlorofeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]piridm-2-karboksamid; 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1 H-pkazol-4-fl]piridan-2-karbok5amid; 4-[5-(2-metilfcml)-3 -metil-1 H-puazol-4-il]piridm-2-karboksamid; 4-[5-(4-Morofcrm)-3-mctil-1 H-pirazol-4-u]piirđm-2-karboksajm 4-[5-(4-fluorofcnu)-3-mctil-1 H-pirazol-4-il]piridm-2-kajboksamid; 4-[5 -(4-metoksifcnu)-3 -metil-1H -piraz ol-4 -u]piiidiri - 2 -karboks ami d; 4-[5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridiri; 4-[5-(4-fluoro-3 -metoksiferril)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]pmdm; 4-[5-(4-Moro-3-metoksifeBu)-3-metu-1 H-pkazol-4-u]piridin; 4-[5-(2,3-mMdrobeiizofuran-6-^^ 4-[5-(benzofuran-6-il)-3 -metil-1 H-pkazol-4-uJpiridin; 4 - [5 - ( 3 - fluoro - 5 -metoksifcml) - 3 -metil-1 H-pirazol-4-uJpiridin; 4-[5-(3-hloro-5-metoksifeml)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piiidin; 4-[5-( 1 -ciklobeksien-1 -u)-3-metil-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[5-( 1,3-cikloheksadien-1 -il)-3-metil-1 H-pirazol-4-ujpiridin; 4-[5-(5,6-diMdro-2H-piran-4-il)-3 -metU-lH-pkazol-4-uJpiridin; 4-(5-cikloheksil-3 -metil-1 H-pkazol-4-u)puidin; 4-[5-(4-metoksi-3-metilfeiul)-3-metu-1 H-pkazol-4-u]piridiri; 4-[5-(3-metoksi-4-metdfenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-u]piridm; 4-[5-(3-metoksi-5-metilfeiul)-3-metil-1 H-pka^ol-4-il]piridin; 4-[5-(3-ruril)-3-mctil-1 H-pirazol-4-d]piridin; 2-metil-4-(3-metu-5-fcml-1 H-pirazol-4-u)piridrri; 2-metoksi-4-(3-metil-5-ferul-1 H-pirazol-4-u)piridiri; metil 4-(3-metu-5-fenil-1 H-pkazol-4-u)pirio^-2-karboksilat; 4-(3-mctn-5-fenil-1 H-pkazol-4-u)pirio^-2-karboksamid; 1 -[4-(3-metu-5-fenil-1H -piraz ol-4 -u)piridin- 2 -iljetanon; N ,N - dirnctil-4-(3-mctil-5 - fcnil-1 H-pirazol-2-u)piiiđm-2-amin; 3 -metil-4-(3 -metil-5 - fenil-1 H-pnazol-4-u)piridm; 3 -metoksi-4-(3 -metn-5-fenil-1 H-pkazol-4-d)piriđiii; metil 4-(3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-d)piridm-3-karboksilat; 4-(3-metn-5-fenil-1 H-pnazol-4-n)piridm-3-karboksamid; 1 -[4-(3-metil-5-fenil-1 H-pnazol-4-n)pindm-3-il]etanon; 3- bromo-4-(3-mctil-5-fenil-1 H-pirazol-4-u)piridin; N ,N - dimetil-4 - ( 3 -metil- 5 - fenil- lH-pirazol-2 -n)piridin- 3 - amin; 2 -me tu-4 - ( 3 -metil- 5 - feml-1 H-pnazol-4-d)pirimidin; 4- (3-metu-5-fenil-1 H-pnazol-4-il)pirirmdin; 2- metoksi-4-(3-mem-5-fenil-1 H-pirazol-4-d)pirimiđin; 4-(3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-u)pirirmdin-2-amiri; N,N-dimctu-4-(3-metil-5-fcnil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amm; 4-(5,6-dimdro-2H-pkan-4-d)-3-metu-5-fem^ 1 H-pirazol; 3- metu-5-feml-4-(3-tieml)-1 H-pirazol; 4- (3-furu)-3-metu-5-fenil-1 H-pirazol; 3-metu-5-fenu-4-(2-tienil)-1 H-pirazol 4-(2-furu)-3-metu-5-fenil-1 H-pirazol; 4-(3-izotiazohl)-3-meth-5-fenil-1 H-pirazol; 4-(3-izoksazolh)-3-meth-5-fenil-1 H-pirazol; 4-(5-izotiazoln)-3-mctu-5-fenil-1 H-pirazol; 4-(5-izoksazonl)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol; 3-metil-5-fenh-4-(5-tiazolii)-1 H-pirazol; 3- metu-4-(5-oksazoln)-5-fenil-1 H-pirazol; 4- [3-(4-fluorofenil)-1 H-pnazol-4-u]piridin; 2-metQ-4-[3-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-n]piridrn; 4-( 1 -mctn-3-fcnil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 4-(3-fenil-1 H-pirazol-4-n)piridin; 2-metil-4-(3-fenil-1 H-pkazol-4-u)piriđin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 -metil-pnazol-4-u]piridin; 4-[3-(4-hlorofenil)-1 -meth-phazol-4-u]piridin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 H-phazol-4-u]piridin; 4-[3-(4-hlorofenil)-1 H-phazol-4-h]piridin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 H-pkazol-4-n]-2-metupiridin; 4-[3-(3-fluoro fenil)-1 -metil-1 H-pkaaol-4-n]pmđin; 4-[3-(3-fluorofenil)-1 H-phazol-4-u]piiidin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 -metil-phazol-4-u]-2-metupiridin; 5-(4-blorofenu)-N-ferrn-4 1 H-pirazol-3-amin; 5-(4-Uorof(cnn)-N-mcm-4-(4-piiidinn 1 H-pka^ol-3-amin; 5-(4-hlorofcnil)-N )N-oUmem-4-(4-piridiail)-1 H-pirazol-3 -amin diniđrat; 5-(3-fluorofend)-N,N-dim 1 H-pirazol-3-amin; N,N-dimem-5-(3-metdfer^ 1 H-pirazol-3-amrn; N-mctu-5-(3-mctilfcnn 1 H-pirazol-3-amin; N-em-5-(3-mctilfenn)-4-(4-piridinn 1 H-pirazol-3-amin; N,N-dietil-5-(3-mem^ 1 H-pirazol-3-amin; 5-(4-hlorofend)-N,N-&etd^ 1 H-pkazol-3-ajnin; 4- [5-(4-Moroferm)-4-(4-piiroUnil)-1 H-pirazol-3-njmorfolin; 5- (4-Morofcrnl)-N-propu-4-(4-piridirnl)-1 H-pkazol-3-amin; 5-(4-morofcrm)-N-(fenilmcm)-4-(4-pm 1H- pirazol-3-amin hiđrat (2:1); 5-(4-morofcnn)-N-(2-metoksicta)-4-(4-pirioM)-1H- pirazol-3-amin monohidrat; 1,1 -dimcmctu-4-[5-(4-hlorofcnu)-4- 1 H-pirazol-3- il]-1 -pipcrazinkarboksilat; l-[5-(4-Morofcmn)-4-(4-piridinil)-1 H-pirazol-3-il]pipcrazin trihiđrohlorid; 1 -[5-(4-Moroferrn)-4-(4-pindiml)-1 H-pirazol-3-il]-4-mctilpiperazin; 1,1-dimctilctil 4-[5-(4-lfuorofend)-4-(4-piridinol)-1 H-pirazol-3-il] -1 -pipcrazinkarboksilat; 1 -[5-(4-fluorofenu)-4-(4-piridmil)-1 H-pirazol-3-uJpiperazin tribidrohlorid; 1 -[5-(4-hlorof(enn)-4-(4-piirdinil)-1 H-pirazol-3-il]piperazin; N-[5-(4-Morofend)-4-[2-(fenilm 1 H-pirazol-3-il] -1,3 -prop andiam i n, tribidrohlorid; l-[5-(4-Morofcnd)-4-(4-piirđind)-1 H-phazol-3-d]-4-(fenilmctd)p^ 4- [3-(4-fluorofend)-5-( 1 -piperazind)-1 H-phazol-4-dJpirirmdm,dihidroMori^ 1,1-dimctilctil [3-[ [5-(4-moroferm)-^ ] amino] propd ] karbamat; N-[5-[4-Morofcrnl)-4-(4-piridind)-1 H-pirazol-3-d ] -1,3-propandiamin, tribidrohlorid monohidrat; 1,1-dimctdctd [2-[ [5-(4-Morofend)-4-(4-piirdind)-l H-pirazol-3-d ] amino] etil ] karbamat; 1,1 -dimeitletil 4-[5-(4-hlorofend)-1 -(2-hiaroksietd)-4-(4-<p>iridmd)-1H-pirazol-3-d ]-l-piperazinkarboksilat; 1,1 -dimetileitl 4-[5-(4-fluorofend)-4-(4-pirimidinil)-1 H-pirazol-3-d ]-1 - piperazinkarboksdat; 1,1-dimetiletil [ 3-[ [5-(4-Morofend)-4-(2-fluoro-4-piridind)-l H-pirazol-3-d ] arnino] propd ] karbamat; l-[5-(4-Morofend)-4-(4-piridind)-lH-pirazol-3-d ]-4-etilpiperazin; N-[5-(4-Uorofend)-4-(4-piirdind)-1 H-pirazol-3-d]-1,2-etandiamin; 4-[3-(2,6-mfluorofend)-5-metil-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3-etilfend)-5-metil-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[3-(3 -hloro fend)-5-etil-1 H-pnazol-4-d]piridin; 4-[3-etd-5-(3-etilfend)-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[3-(4-hlorofend)-5-( 1 -metiletil)-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[3 - ciki opropd-5-(4-fluoro feml)-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[3-(4-lfuoroferm)-5-(trifluoro^ 1 H-pkazol-4-d]piridin; 4- [5-(ciklopropil-3-(4-(fluoro fenil)-1 -metil-1 H-pkazol-4-d]piiidin; 5- ciklopropil-3-(4-fluoro fcnd)-4-(4-piiidind)-1 H-pirazol-1 -etanol; 3- (4-fluorofend)-5-(2-metoksi-4-piriđ^ 1 H-pirazol-1 - etanol; 4- [3-(4-fluorofenil)-1 -(2-mo*oksietil)-4-(4-piridind)-1 H-pirazol-5-il]-2( 1H)-piridinon; 1 -acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1 -(2-mdroksietu)-4-(4-pnidinil)-1H-pirazol-5-il]-2( 1 H)-piridinon; Etil 2-[3-(4-fluorofenil)-1 -(2-mdroksietfl)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il ] ciMopropankarboksilat; 2- [3-(4-fluorofenil)-1 -(2-hidToksietu)-4-(4-pmdM)-lH-pirazol-5-il] cMopropankarboksilna kiselina; 3- (4-fluorofenti)-5-(4-muda^olti)-4-(4-pmdmil)-1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [3-(4-hloro-3-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 5- (4-fluorofend)-4-(4-piaidind)-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina; 5-(4-fluorofend)-4-(4-pmdind)-1 H-pirazol-3-metanol; l-[ [5-(4-fluorofend)-4-(4-piridmd)-l H-pirazol-3-d ] karbonil ] piperazin; 1,1 -dimeitletil 4-[ [5-(4-fluoroferm)-4-(4-piridind)-l H-pirazol-3 -d] karboml]-1-<p>i<p>erazinkarboksdat; 4-( 1,5-drmetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-d)prndm; 4-( 1,3-drmetil-5-feml-1 H-pirazol-4-d)piridin; 4-[3 -(4-hlorofend)-1,5 -dimetil-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[5-(4-hlorofend)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-d]pmdin; 4-[5-etil-1 -metd-3-(3-metilfend)-1 H-pkazol-4-dJpiridin; 4-[3-etil-1 -metil-5-(3-meitlfend)-1 H-pirazol-4-d]piridin; 4-[3-(4-hlorofend)-1 -etil-5-metil-1 H-phazol-4-d]piridin; 4-[3-(4-moroferm)-2-etd-5-metil-1 H-pnazol-4-d]piriđin; 4-[3-(4-fluorofcnd)-1 H-pirazol-4-il]piridiri; 4-[3-(2-lilorofciiil)-1 H-pkazol-4-d]piridin; 3-(4-fluoroferhl)-4-(4-piirdliid)- 1 H-pirazol-1 -etanol; 3- (4-fluorofend)-4-(4-pirimidini1)-1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [3-(4-fluorofcnil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-u]piridin; 2- [ [4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridind ] amino]-1-butanol; 4-[5-bromo-3-(4-fluoro fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-u]piiidin; 4-[3-(4-fluorofenil)-l H-pirazol-4-il] piridinkarbonitril; 4-[2-[3-(4-fluorofenfl)-4-(4-piridinil)-l H-pirazol- 1-il ] etil ] morfolin; 3- (4-fluorofenil)-1 -metd-a-fend-4-(4-piridind)-1 H-pirazol-5-metanol; N-[5-(4-lfuorofend)-4-(4-piirdind)-1 H-pirazol-3-fl]-4-morfolmetanamin; 4- [3-(3-hlorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-2(lH)-piridinon hidrazon; 4-[3-(3-hlorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-(ferdlmetd)-2-piridinamin; 4-[3-(3-hlorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-(fendetil)-2-piridinamin; 4-[3-(3-hlorofenil)-1 H-pirazol-4-d ]-N-etil-2-piridinamin; 4-[3-(4-fluorofend)-1 H-pirazol-4-d J-2-pmdinkarboksamid; Metil 4-[3-(4-fluorofend)-lH-pirazol-4-d ]-2-piridinkarboksdat; 4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-metil-2-pindmkarboksamid; 4-[3-(4-lfuorofend)-lH-pirazol-4-d ]-2-prndmkarboksilna kiselina; 4-[3-(3-lfuorofend)-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(l,3-benzodioksol-5-d)-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3-fluorofend)-l-metd-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-hlorofend)-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(l,3-benzodioksol-5-i)-l-metil-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-hlorofend)-l -metil- lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3-hlorofend)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-metdpiridin; 4-[5-(3-Uorofeml)-1 -metil-1 H-prrazol-4-il ]-2-metilpiridin; 4-[3-(3-Uorofcrm)-l-mcm-l H-pirazol-4-il ] piridin; 4-[5-(3-morofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ] piridin; 2-metd-4-[l-metd-3-(3-metdfend)-lH-pirazol-4-d ] piridin; 2-metd-4-[l-metd-5-(3-metdfend)-lH-pkazol-4-d ] piridin; 4-(3-fend-1H -piraz ol -4 -d)piridrn; 4-[3-[3-(trifluorometd)fend ]-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[l-mem-3-[3-(tirfluoromem)fend ]-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3,4-difluorofend)-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-hlorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-2-fluoropiridin; 4-[3-(4-bromofend)-lH-phazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3,4-chfluorofend)-l-metd-lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-bromofend)-l -metil-1 H-phazol-4-d ] piridin; (E)-4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-2-(2-fendetend)piridin; (S)-4-[3-(4-hlorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-(2-metdbutd)-2-pirichnamin; 4-[3-(4-hlorofend)-1 H-phaz:ol-4-d]-N-[(4-metoksi-fend)metil]-2-piridin amin; N-[4-[3-(4-hlorofend)-1 H-phazol-4-d]-2-piridmd]-2-piridinmetanamin N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H -pirazol -4-il]-2 -pii rdimi]-2 -piridiiarnetanamm; 2-fluoro-4-[3-(4-fluorofcnd)-lH-phazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-jodofend)-lH-phazol-4-d ] piridin; 4-[3-(4-jodofend)-l -metil- lH-pirazol-4-d ] piridin; 4-[l-metil-3-[4-(trifluorometil)fend]-1 H-pirazol-4-d ] piridin; N-[l -(4-fluorofend)etd]-4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-phazol-4-d]-2-piridinamin; N-[(3-fluoroferhl)metil]-4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d]-2-piridinamin; 4-[3 -(4-fluorofend)-1 -metil-1 H-pirazol-4-d]-2-( 1 -metilhidrazmo)piridin; 2-fluoro-4-[3 -(4-fluorofend)-1 -metil-1 H-phazol-4-d ] piridin; 4-[3-(3,4-culfuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-2-fluoropiriđin; 4-[3-(4-lfuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-3-metlfpiridin; 4-[3-(4-fluorofcnil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-3-mctilpiridiii; 4-[3-(3,4-difluorofeml)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-fluoropiridm; 3- (4-fluorofcrrn)-N,N-dmietil-4-(4-pirid^ 2- [2-(4-fluorofeml)etu]-4-[3-(4-fluorofeml)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]piridin; 4- [3-(4-lfuoro fenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-[l-(femlmetu)-4-piperić^ml ]-2-prridinamm; N'-[4-[3-(4-fluorofeml)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridmil ]-N,N-dimetil-l,2-etandiamin; 2,4-bis [ 3-(4-fluorofeml)-lH-pirazol-4-il ] piridin; N-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-2-piriduul ]-4-morfolmetanamin; 3- (4-fluoro fenfl)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [3-(4-lfuorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-[2-( 1 H-irnidazol-1 -il)etil ]-2-pmdinamin; 4-[2-[3-(4-lfuorofenn)-4-(2-fluoro-4-pnidinil)-1 H-pirazol-1 -il]etilJmorfolin; (E)-3-(4-lfuorofenu)-4-[2-[2-(4-fluoro 1 H-pirazol-1 - etanol; 3-(4-fluorofenu)-4-(2-fluoro-4-pmd 1 H-pirazol-1 - etanamin; 3- (4-fluorofend)-4-[2-[2-(4-fluorofend)etdH 1 H-pirazol-1 -etanol; 4- [l -[2-(dmietil3jnmo)etu]-3-(4- 1 H-pkazol-4-u]-N,N-dunetil-2-piridinarnin; 4-[l-[2-(dimetdamino)etil ]-3-(4-lfuorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-[ (4-fluorofenil)menl ]-2-piridinamin; 3- (4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofcnil)cnl ]-4-piridinil ]-N,N-dimctil-lH-pirazol-1 -etanamin; N-[(4-fluorofenn)mem-4-[3(iH5)-(4-fluorofenil)-1 -[ [2-(4-morfolind)etil]-1H-pirazol-4-il ]-2-piriainamin; 4- [3-(4-lfuorofenil)-1 H-pirazol-4-il ]-N-4-piperadind-2-piiridin amin; N,N-dietn-3-(4-fluorofein^^ 1 H-pirazol-1 -etanarnin; 4- [l-[2-(metdamino)etil ]-3-(4-fluorofend)-lH-<p>irazol-4-d ]-N-[(4-fluorofend) metil j-2-piridinamin; 2-[ [4-[3-(4-(fluorofenil)-lH-pirazol-4-il J-2-piridroil jamino ] etanol; 2- [ [4-[3-(4-(fluorofcnil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il ]-2-piridinil ]amino]etanol; 3- [ [4-[3-(4-(fluorofenil)-lH-pirazol-4-il ]-2-piridinil Jamino]-1-propanol; 3-(4-fluorofcnil)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)metil ]ammo]-4-piridind ]-1 H-pirazol-1-etanol; 5- (4-fluorofenil)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)metil ]ammo]-4-piridiml ]-lH-pirazol-1 -etanol; N,N-dietn-3-(4-fluorofend)-^ 1 H-pirazol-1 -etanamin; N-[(4-fluorofend)mem]-4-[3-(4-lfuorofe^ 1H-pkazol-4-d]-2-piridiniamin; N-[5-(4-lfuorofend)-4-(4-piirdlnd)- 1 H-pirazol-3 -d]-4-morfolinpropan amin; N'-[5-(4-fluoroferm)-4-(4-piridirM 1 H-pirazol-3-ilj-N,N-dimetil-1,3-propan diamin; 5 -(4 - fluoro feml)-N- 2 -propind-4 - (4 -piridind)-1 H-phazol-3-amin; 3- (4-fluoroferul)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)meul ]arrtino]-4-piridind ]-1 H-pirazol-1-etanol; 5-(4-fluorofenil)-4-[2-[ [(4-fluorofenil)metil ]ammo]-4-piridrnil ]-lH-pirazol-1- etanol; 4- [3-[(4-lfuorofenil)-lH-pirazol-4-il ] hmolin; N-[5-(4-fluorofenn)-4-(4-pirioitul)-l H-pirazol-3 -il ] glicin metil estar; N-[5-(4-fluoroferm)-4-(4-pvndiriil)-1 H-prrazol-3 -il ] glicin; 4-[3-(4-fluorofenn)-l-(2-propinn)-lH-pkazol-4-il ] piridin; 4-[5-(4-fluorofenfl)-l-(2-propinu)-lH-pirazol-4-il ] piridin; 4,4'-(l H-pirazol-3,4-di d) bis [ piridin ]; 4-[3-(3,4-đMorofend)-lH-pirazol-4-d ] piridin; N-[5-(4-Moroferm)-4-(4-piridirul)-1 H-pirazol-3-d ]-4-piperidinamin; 2- Moro-4-[3-(4-fluorofend)-lH-pirazol-4-d ] pirimidin; 4-[3-(4-lfuorofend)-lH-pirazol-4-d ]-2(lH)-pirimidinon hidrazon; 4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N,N-dvmem-2-pvrmndmamm; 4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-metd-2-pirimidmamin; 4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-N-(fenilmetd)-2-pirimidmamm N-ciklopropd-4-[3-(4-fluorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-2-pirimidinamin; 4-[3-(4-lfuorofend)-lH-pirazol-4-d ]-N-[(4-metoksifend)metd ]-2-primidinanun; 4-[3-(4-lfuorofend)-1 H-pirazol-4-d ]-2-pirimidinami n; N-[4-[3-(4-fluoroferiu)-lH-pirazol-4-il ]-7.-pi rmridiTii1 ]-N-(fernlmetil) acetamid; Etil [4-[3-(4-fluoroferm)-lH-pirazol-4-il ]-2-pirimidmil ] karbamat; 4-[3-(3-memferm)-lH-pirazol-4-il ] pirimidin; 4-[3-(4-moroferril)-lH-pirazol-4-il ] puirmdin; 4-[3-(3-fluorofeml)-lH-pirazol-4-il ] pirimidin; i 4-[3-(4-lfuorofcrril)-lH-pii"azol-4-il ] pirimidin.
70. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski piihvatljivih soh grupe, koja se sastoji od
71. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[5-(4-fluorofend)- l-(2-propind)-lH-pirazol-4-d] piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
72. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(4-fluorofend)-l-(2-propind)-lH-phazol-4-d] piridin ih njegova fannaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
73. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 3-(4-fluorofend)-4-(4-piridtnd)-l H-pirazol-1 -etanol ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
74. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time daje 4-[ 3-(4-fluorofend)-1-metil -IH- pirazol -4-d ] -2- (1-metilhidrazino) piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
75. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time daje l-[5-(4-Morofend)-4-(4-piridind)-lH-phazol-3-d] piperazin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
76. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-ciMopropd-5-(4-fluorofend)-lH-pirazol-4-d] piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
77. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time daje 4-[3-(4-lfuorofend)-lH-pirazol-4-d] piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
78. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je l-[5-(4-Moroferm)-4-(4-pm piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
79. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time daje 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il] pirirrhdin ih njegova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
80. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 2-fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-phazol-4-il] piridin ih njegova farmaeeutski-prihvatljiva so ih tautomer.
81. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(3,4-difluorofend)-l -metil- lH-pirazol-4-d] piridin ih njegova farrnaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
82. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(4-bromofend)-lH-phazol-4-d] piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
83. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(4-Worofend)-lH-phazol-4-d]-2-fluoropm(hn ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
84. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time daje 4-[3-(l,3-benzodioksol 5-i)-1 -metil-lH-pirazol-4-d] piridin ih njegova farmaceutski-prihvaujiva so ih tautomer.
85. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(3-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] piridin ih njegova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
86. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 4-[3-(3-fluorofenil)-l-metil-phazol-4-il] piridin ih njegova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
87. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je 5-(4-fluorofernl)-N-2-propinh-4-(4-piriđin^ ih njegova farmaceutski-prihvatljiva so ih tautomer.
88. Supstituisani pirazol, koji se specifično vezuje za ATP vezno mesto p38 kinaze.
89. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 88,naznačeno time što ima formulu: u kojoj R<1>jc rudrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih heterociklil radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica; i R 2 je hidrokarbd, heterosupsittuisani • hidrokarbd i■ h heteroci■ kh• l radi■kal, koji se vezuje sa p38 kinazom na bočnom ATP vezujućem mestu p38 kinaze; i R je hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima akceptorsku funkcionalnu grupu za vodoničnu vezu; i R<4>je hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica; pod uslovom da R nije 2-piridinil kada je R prsten fenola, koji sadrži 2-hidroksi supstituent ikad je R 1 hidrido; dalje uz uslov da je R 2 odabran od arila, heterocikhla, nesupstituisanog cikloalkda i cikloalkenila, kada je R<4>hidrido; i dalje uz uslov da R<4>nije metilsulfondfend; ih njihova farmaceutski-prihvatijiva so ih tautomer.
90. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 89, naznačeno time što je R hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji se vezuje sa Lys52, Glugg, Leu73, fle82, Leu^, Leu101i Thr103bočnim lancima na navedenomATPveznom mestu p38 kinaze, pomenuti radikal je značajno izložen u okviru hidrofobne šupljine, koju je obrazovala p38 kinaza naATP vezujućem položaju tokom pomenutog vezivanja.
91. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 89, naznačeno time što je R je hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima akceptorsku funkcionalnu grupu za vodonik, koja vodonik vezuje sa N-H kičmom Met106<p>38 kinaze.
92. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 89, naznačeno time što je R<1>hidrokarbil, heterosupstituisani hidrokarbil ih hderocikhl radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 250 atomskih masenih jedinica.
93. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 89, naznačeno time što je R<4>hidrokarbd, heterosupstituisan hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 250 atomskih masenih jedinica.
94. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 89, naznačeno time što je R<1>hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica; i R je hidrokarbd, hderosu<p>sittuisani hidrokarbd ih hderocikld radikal, gde se navedeni radikal vezuje sa Lys52, Glu69, Leu73, Ue82, Leu^, Leu101i Thr103bočnim lancima na navedenom ATP veznom mestu p38 kinaze, pomenuti radikal je značajno izložen u okviru hidrofobne šupljine, koju je obrazovala p38 kinaza na ATP vezujućem položaju tokom pomenutog vezivanja; i R je hidrokarbd, heterosupstituisani hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima akceptorsku funkcionalnu grupu za vodonik, koja vodonik vezuje sa N-H kičmom Met106<p>38 kinaze; i R<4>je hidrokarbd, heterosupstituisan hidrokarbd ih heterocikhl radikal, koji ima molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica.
95. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 94, naznačeno time što su R i R nezavisno odabrani od hidrokarbda, heterosupsittuisanog hidrokarbda i hetereocikhi radikala i što ima kombinovanu molekulsku težinu manju od oko 360 atomskih masenih jedinica.
96. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu količinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
97. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 96, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 3; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
98. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 96, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 4; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
99. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 96, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 5; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
lOO.Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 96, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 6; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
101. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu kohčinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 24; ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
102. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 101, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 25; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
103. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu količinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 25; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
104. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 103, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 36; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
105. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu kohčinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 44; ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
106. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 105, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 45; ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
107. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu kohčinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 53; ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
108. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 107, naznačena time što je pomenuto jedinjenje odabrano od jedinjenja patentnog zahteva 54; ih njegova farmaceutski prihvatijiva so.
109. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu kohčinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 66; ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
110. Farmaceutska smeša koja uključuje terapeutski-efektivnu količinu jedinjenja, navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja patentnog zahteva 69; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
111 .Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 110, naznače-na time daje navedeno jedinjenje 4-[3-(4-fluorofenil)-l H-pirazol-4-iljpiridin ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili tautomer.
112.Upotreba jedinjenja Formule I u kojoj R<!>je odabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, heterociklilalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, mdroksialkil, hidroksialkeml, hidroksialkmil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkmoksialkil, ariloksialkil, heterocikliloksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, alkilsulfinil, alkenilsulfmil, alkinilsulfinil, arilsulfmil, heterociklilsulfmil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, alkilaminoalkilen, alkilsulfonilalkilen, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, ariloksikarbonilalkilen, heterocikliloksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, heterocikliloksikarbonilarilen, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, heterociklilkarbonilalkilen, alkilkarbonilarilen, arilkarbonilarilen, heterociklilkarbonilarilen, alkilkarbo— niloksialkilen, arilkarboniloksialkilen, heterociklilkarboniloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarbomloksiarilen, i hterociklilkarboniloksiarilen, ili R<1>ima formulu gde je: i celi broj od 0 do 9; R<25>izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; i R<26>izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilalkilen, aralkil, alkoksikarbonilalkilen i alkilaminoalkil; i R<27>izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, cikloalkilarilen, cikloalkilcikloalkil, heterociklilalkilen, alkilarilen, alkilaralkil, aralkilarilen, alkilheterociklil, alkilheterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, aralkilheterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksiheterociklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksiheterociklilalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilheterociklilkarbonilalkilen, aminoalkil, alkilaminoalkilen, arilammokarbonilalkilen, alkoksiarilaminokarbonilalkilen, aminokarbonilalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkilaminokarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkilarilkarbonilarilen, alkoksikarbonilheterociklilarilen, alkoksikarbonilalkoksiarilen, heterociklilkarbonilalkilarilen, alkiltioalkilen, cikloalkiltioalkilen, alkiltioarilen, aralkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen, arilsulfonilaminoalkilen, alkilsulfonilarilen, alkilaminosulfonilarilen; gde su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilaminokarbonilalkilen, ariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednim ili više radikala nezavisno odabramh od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ili R<27>je -CHR<28>R<29>gde je R<28>alkoksikarbonil, a R<29>je izabran od aralkil, aralkoksialkilen, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, alkoksikarbonilalkilen, alkiltioalkilen i aralkiltioalkilen; gde su navedene aralkil i hetrociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ili R2<6>i R<27>zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, alkil aril oksi alkilen, alkilkarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoksikarbonil amino; gde su navedeni aril, heterociklilalkilen i ariloksialkilen radikali opciono supstituisani sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi; i R<2>je izabran od hidndo, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, hidroksialkil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, hetrociklialkilamino, aralkilamino, aminoalkil, aminoaril, aminoalkil arnino, arilaminoalkilen, alkilaminoalkilen, arilaminoarilen, alkilaminoarilen, alkilaminoalkilamino, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, heterocikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksicikloalkenil, karboksialkilamino, alkoksikarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilhetrociklilkarbonil, alkoksialkilamino, alkoksikarbonilaminoalkilamino i heterociklilsulfonil; gde su aril, heterociklil, heterociklialkil, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklialkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi. aralkoksi, haloalkil, alkilamino, alkinilamino, alkilaminoalkilamino, heterociklilalkiiamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i aralkilsulfonil; ili R<2>ima formulu: gde je: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 ili 1; i R<3>0iR3<1>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heterociklila, aralkila, heterociklilalkilena, aminoalkila, alkilaminoalkila, aminokarbonilalkila, alkoksialkila i alkilkarboniloksialkila; i R<32>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<3ć>, -C(0)NR<37>R<38>i -S02NR<39>R<40>, gde su R<35>, R<3Ć>, R<37>, R<3>8,R<39>i R<40>nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i heterociklil; i R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i arilaminokarbonil; ili R2 je-CR41R42 gde je R<41>aril, a R42 je hidroksi; i RJ je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil, gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i ariloksialkil; i gde su R<3>piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, aralkil, aralkenil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfin.il, arilsulfmil, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, cikloalkilamino, cikloalkenilamino, arilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, cijano, hidroksi, mdroksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksiaralkilamino, aminosulfmil, aminosulfonil, alkilaminoalkilamino, hidroksialkilamino, aralkilamino, heterociklilalkilamino, aralkilheterociklilamino, nitro, alkil aminokarbonil, alkilkarbonilamino, halosulfonil, aminoalkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazinil, alkilhidrazinil, arilhidrazinil, ili -NR^R45 gde je R44 alkilkarbonil ili amino, a R<45>je alkil ili aralkil; i R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gde jeR<4>opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, ariltioalkilen, alkilsulfinil, alkilsulfmilalkilen, arilsulfmil alkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkilen, arilsulfonilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arilaminoalkilen, aminoalkil amino i hidroksi; samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R<1>hidrido; dalje pod uslovom daje R<2>odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R<4>nije metilsulfonilfenil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer, za proizvodnju leka za lečenje TNF-om posredovanih poremećaja.
113. Upotreba jedinjenja Formule I u kojoj R<1>izabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, heterociklilalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkinoksialkil, ariloksialkil, heterocikliloksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, alkilsulfinil, alkenilsulfmil, alkinilsulfmil, arilsulfmil, heterociklilsulfmil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, alkilaminoalkilen, alkilsulfonilalkilen, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, ariloksikarbonilalkilen, heterocikliloksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, heterocikliloksikarbonilarilen, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, heterociklilkarbonilalkilen, alkilkarbonilarilen, arilkarbonilarilen, heterociklilkarbonilarilen, alkilkarboniloksialkilen, arilkarboniloksialkilen, heterociklilkarboniloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarboniloksiarilen, i heterociklilkarboniloksiarilen, ili R<1>ima formulu gde je: i celi broj od 0 do 9; R<25>izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; i R<2Ć>izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilalkilen, aralkil, alkoksikarbonilalkilen i alkilaminoalkil; i R<27>izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, cikloalkilarilen, cikloalkilcikloalkil, heterociklilalkilen, alkilarilen, alkilaralkil, aralkilarilen, alkilheterociklil, alkilheterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, aralkilheterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksiheterociklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksiheterociklilalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilheterociklilkarbonilalkilen, aminoalkil, alkilaminoalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkoksiarilaminokarbonilalkilen, aminokarbonilalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkilaminokarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkilarilkarbonilarilen, alkoksikarbonilheterociklilarilen, alkoksikarbonilalkoksiarilen, heterociklilkarbonilalkilarilen, alkiltioalkilen, cikloalkiltioalkilen, alkiltioarilen, aralkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen, arilsulfonilaminoalkilen, alkilsulfonilarilen, alkilaminosulfonilarilen; gde su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilaminokarbonilalkilen, ariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ili R27 je -CHR28R<29>gde jeR<28>alkoksikarbonil, a R29 je izabran od aralkil, aralkoksialkilen, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, alkoksikarbonilalkilen, alkiltioalkilen i aralkiltioalkilen; gde su navedene aralkil i hetrociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ili R<26>i R<27>zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, alkilariloksialkilen, alkilkarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoksikarbonilamino; gde su navedene aril, heterociklilalkilen i ariloksialkilen radikali opciono supstituisani sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi; i R<2>je izabran od hidrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, hidroksialkil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, herrociklilalkilamino, aralkilamino, aminoalkil, aminoaril, aminoalkilamino, arilaminoalkilen, alkilaminoalkilen, arilaminoarilen, alkilaminoarilen, alkilaminoalkilamino, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, heterocikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksicikloalkenil, karboksialkilamino, alkoksikarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilhetrociklilkarbonil, alkoksialkilamino, alkoksikarbonilaminoalkilamino i heterociklilsulfonil; gde su aril, heterociklil, heterociklilalkil, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi. aralkoksi, haloalkil, alkilamino, alkinilamino, alkilaminoalkilamino, heterodklilalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i aralkilsulfonil; ili R<2>ima formulu: gde je: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 ili 1; i R<3>0iR3<1>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heterociklila, aralkila, heterociklilalkilena, aminoalkila, alkilaminoalkila, aminokarbonilalkila, alkoksialkila i alkilkarboniloksialkila; i R<j2>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, ari lami no alkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; R<33>je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<3ć>, -C(0)NR37R<38>i -S02NR<39>R<40>, gde su R<35>, R<3>6,R37,R<38>, R<39>i R<40>nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i heterociklus; i R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i arilaminokarbonil; ili R2 je -CR41R42 gde je R<41>aril, a R<42>je hidroksi; i R3 je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil, gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i aril oksi alkil; i gde su R<3>piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, aralkil, aralkenil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfmil, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, cikloalkilamino, cikloalkenilamino, arilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, cijano, hidroksi, hidroksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksiaralkilamino, aminosulfmil, aminosulfonil, alkilaminoalkilamino, hidroksialkilamino, aralkilamino, heterociklilalkilamino, aralkilheterociklilamino, nitro, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, halosulfonil, aminoalkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazmil, alkilhidrazinil, arilhidrazinil, ili -NR^R<45>gde je R44 alkilkarbonil ili amino, a R45 je alkil ili aralkil; i R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gde jeR<4>opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, ariltioalkilen, alkilsulfmil, alkilsulfinilalkilen, arilsulfinilalkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkilen, arilsulfonilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arilaminoalkilen, aminoalkilamino i hidroksi; samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R<!>hidrido; dalje pod uslovom daje R2 odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R<4>nije metilsulfonilfenil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov tautomer, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja posredovanih p38 kinazom.
114. Upotreba jedinjenja Formule I u kojoj R<1>izabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, heterociklilalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkinoksialkil, ariloksialkil, heterocikliloksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilammo, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, alkilsulfinil, alkenilsulfmil, alkinilsulfmil, arilsulfmil, heterociklilsulfmil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, alkilaminoalkilen, alkilsulfonilalkilen, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, ariloksikarbonilalkilen, heterocikiiloksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, heterocikliloksikarbonilarilen, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, heterociklilkarbonilalkilen, alkilkarbonilarilen, arilkarbonilarilen, heterociklilkarbonilarilen, alkilkarboniloksialkilen, arilkarboniloksialkilen, heterociklilkarbomloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarboniloksiarilen, i heterociklilkarboniloksiarilen, ili R<1>ima formulu gde je: i cei i broj od 0 do 9; R<25>izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; i R<26>izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilalkilen, aralkil, alkoksikarbonilalkilen i alkilaminoalkil; i R<2/>izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, cikloalkilarilen, cikloalkilcikloalkil, heterociklilalkilen, alkilarilen, alkilaralkil, aralkilarilen, alkilheterociklil, alkilheterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, aralkilheterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksiheterociklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksiheterociklilalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbomlheterociklil, alkoksikarbonilheterociklilkarbonilalkilen, aminoalkil, alkilaminoalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkoksi ari 1 aminokarboni 1 al ki 1 en, aminokarbonil alki 1 en, arilaminokarbonilalkilen, alkilaminokarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkilarilkarbonilarilen, alkoksikarbonilheterociklilarilen, alkoksikarbonilalkoksiarilen, heterociklilkarbonilalkilarilen, alkiltioalkilen, cikloalkiltioalkilen, alkiltioarilen, aralkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen, arilsulfonilaminoalkilen, alkilsulfonilarilen, alkilaminosulfonilarilen; gde su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilaminokarbonilalkilen, ariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ili R<27>je -CHR<28>R<29>gde je R<2S>alkoksikarbonil, a R<29>je izabran od aralkil, aralkoksi alkilen, heterociklilalkilen. alkilheterociklilalkilen, alkoksikarbonilalkilen, alkiltioalkilen i alkilaralkiltioalkilen; gde su navedene aralkil i hetrociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ili R<26>i R<2/>z<a>jedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, alkilariloksialkilen, alkilkarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoksikarbonilamino; gde su navedene aril, heterociklilalkilen i ariloksialkilen radikali opciono supstituisani sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi; i R<2>je izabran od hidrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, hidroksi alkil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, hetrociklilalkilamino, aralkilamino, aminoalkil, aminoaril, aminoalkilamino, arilaminoalkilen, alkilaminoalkilen, arilaminoarilen, alkilaminoarilen, alkilaminoalkilamino, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, heterocikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksicikloalkenil, karboksialkilamino, alkoksikarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbomlheterociklil, alkoksikarbonilhetrociklilkarbonil, alkoksialkilamino, alkoksikarbonil aminoalkilamino i heterociklilsulfonil; gde su aril, heterociklil, heterociklilalkil, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, haloalkil, alkilamino, alkinilamino, alkilaminoalkilamino, heterociklilalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i aralkilsulfonil; ili R2 ima formulu: gde je: j ceo broj od 0 do 8; i m Oili 1; i R30i R<31>sunezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heterociklila, aralkila, heterociklilalkilena, ammoalkila, alkilaminoalkila, aminokarbonilalkila, alkoksialkila i alkilkarboniloksialkila; i R<32>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; R<33>je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<36>, -C(0)NR37R<38>i -S02NR<39>R<40>, gde su R<3>i,R36,R37,R<38>, R<39>i R<40>nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i heterociklus; i R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i arilaminokarbonil; ili R<2>j e -CR41R<42>gde j e R<41>aril, a R<42>j e hidroksi; i R<3>je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil, gde jeR4<3>odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i ariloksialkil; i gde su R<3>piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, aralkil, aralkenil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfin.il, arilsulfmil, alkilsulfonil, anlsulfonil, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, cikloalkilamino, cikloalkenilamino, arilamino, heterociklilammo, aminokarbonil, cijano, hidroksi, mdroksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksiaralkilamino, aminosulfinil, aminosulfonil, alkilaminoalkilamino, hidroksialkilamino, aralkilamino, heterociklilalkilamino, aralkilheterociklilamino, nitro, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, halosulfonil, aminoalkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazinil, alkilhidrazinil, ari 1 hi draži ni 1, ili -NR^R<45>gde je R<44>alkilkarbonil ili amino, a R45 je alkil ili aralkil; i R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gde jeR<4>opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, ariltioalkilen, alkilsulfinil, alkilsulfinilalkilen, arilsulfmilalkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkilen, arilsulfonilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arilaminoalkilen, aminoalkilamino i hidroksi; samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R<1>hidrido; dalje pod uslovom daje R<2>odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R<4>nije metilsulfonilfenil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov tautomer, za proizodnju leka za lečenje upale.
115. Upotreba jedinjenjaFormule I gde R<1>je izabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, heterociklilalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, hidroksi alkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkinoksialkil, ariloksialkil, heterocikliloksialk.il, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, alkilsulfmil, alkenilsulfmil, alkimlsulfmil, arilsulfmil, heterociklilsulfmil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, alkilaminoalkilen, alkilsulfonilalkilen, acil, aciloksikarbonil, alkoksikarbonilalkilen, ariloksikarbonilalkilen, heterocikliloksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, heterocikliloksikarbonilarilen, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, heterociklilkarbonilalkilen, alkilkarbonilarilen, arilkarbonilarilen, heterociklilkarbonilarilen, alkilkarboniloksi alkilen, arilkarboniloksialkilen, heterociklilkarboniloksialkilen, alkilkarboniloksiarilen, arilkarboniloksiarilen, i heterociklilkarboniloksiarilen, ili R<1>ima formulu gdeje: i celi broj od 0 do 9; R<25>izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; i R<26>izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkilalkilen, aralkil, alkoksikarbonilalkilen i alkilaminoalkil; i R<27>izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, cikloalkilarilen, cikloalkilcikloalkil, heterociklilalkilen, alkilarilen, alkilaralkil, aralkil arilen, alkilheterociklil, alkilheterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, aralkilheterociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksiheterociklil, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksiheterociklilalkilen, ariloksialkoksiarilen, alkoksikarbonilalkilen, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilheterociklilkarbonilalkilen, aminoalkil, alkilaminoalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkoksiarilaminokarbonilalkilen, aminokarbonilalkilen, arilaminokarbonilalkilen, alkilaminokarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarbonilarilen, arilkarbomlarilen, alkilarilkarbonilarilen, alkoksikarbonilheterociklilarilen, alkoksikarbonilalkoksiarilen, heterociklilkarbonilalkilarilen, alkiltioalkilen, cikloalkiltioalkilen, alkiltioarilen, aralkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen, arilsulfonilaminoalkilen, alkilsulfonilarilen, alkilaminosulfonilarilen; gde su navedene alkil, cikloalikl, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, arilaminokarbonilalkilen, ariloksikarbonilarilen, arilkarbonilarilen, alkiltioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkilarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, halo, haloalkil, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ili R27 je -CHR<28>R<29>gde je R<28>alkoksikarbonil, a R29 je izabran od aralkil, aralkoksi alkilen, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, alkoksikarbonilalkilen, alkiltioalkilen i alkil aralkiltioalkilen; gde su navedene aralkil i hetrociklil grupe opciono supstitiuisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil i nitro; ili R<26>i R<27>zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedem hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od alkil, aril, heterociklil, heterociklilalkilen, alkilheterociklilalkilen, ariloksialkilen, alkoksiarilen, alkilariloksialkilen, alkilkarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkilamino i alkoksikarbonilamino; gde su navedene aril, heterociklilalkilen i ariloksialkilen radikali opciono supstituisani sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkila i alkoksi; i R<2>je izabran od hidrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, mdroksialkil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilammo, hetrociklilalkilammo, aralkilamino, aminoalkil, aminoaril, aminoalkilamino, arilaminoalkilen, alkilaminoalkilen, arilaminoarilen, alkilaminoarilen, alkilaminoalkilamino, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, heterocikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksicikloalkenil, karboksialkilamino, alkoksikarbonil, heterociklilkarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonilheterociklil, alkoksikarbonilhetrociklilkarbonil, alkoksialkilamino, alkoksikarbonilaminoalkilamino i heterociklilsulfonil; gde su aril, heterociklil, heterociklilalkil, cikloalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterociklilalkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, haloalkil, alkilamino, alkinilamino, alkilaminoalkilamino, heterociklilalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i aralkil sulfonil; ili R2 ima formulu: gdeje: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 ili 1; i R<3>0iR3<1>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heterociklila, aralkila, heterociklilalkilena, aminoalkila, alkilaminoalkila, aminokarbomlalkila, alkoksialkila i alkilkarboniloksialkila; i R<32>je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterociklilalkil, alkoksialkilen, ariloksialkilen, aminoalkil, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, alkilkarbonilalkilen, arilkarbonilalkilen i heterociklilkarbonilaminoalkilen; R<33>je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35,>-S02R<36>, -C(0)NR<37>R<38>i -S02NR<39>R40, gde su R<35>, R<3>6,R37,R<38>, R3<9>iR<40>nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i heterociklus; i R<34>je odabran da bude vodonik, alkil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil i arilaminokarbonil; ili R2 je -CR41R42 gde je R41 aril, a R42 je hidroksi; i R<3>je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil, gde jeR4<3>odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkil, alkoksialkil, alkenoksialkil i ariloksialkil; i gde su R<J>piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, aralkil, aralkenil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfmil, arilsulfmil, alkilsulfonil, anlsulfoml, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, cikloalkilamino, cikloalkenilamino, arilamino, heterociklilamino, aminokarbonil, cijano, hidroksi, hidroksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkoksiaralkilamino, aminosulfmil, aminosulfonil, alkilaminoalkilamino, hidroksialkilamino, aralkilamino, heterociklilalkilamino, aralkilheterociklilamino, nitro, alkilaminokarbonil, alkilkarbonilamino, halosulfonil, aminoalkil, haloalkil, alkilkarbonil, hidrazinil, alkilhidrazinil, arilhidrazinil, ili -NR^R<45>gde je R44 alkilkarbonil ili amino, a R45 je alkil ili aralkil; i R<4>je odabran da bude hidrido, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heterociklil, gde jeR<4>opciono supstituisan sa jednim ili više radikala nezavisno odabranih od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, alkiltio, ariltio, alkiltioalkilen, ariltioalkilen, alkilsulfinil, alkilsulfinilalkilen, arilsulfmilalkilen, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkilen, arilsulfonilalkilen, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkilen, arilaminoalkilen, aminoalkilamino i hidroksi; samo ako R<3>nije 2-piridinil, kada je R<4>fenil prsten, koji sadrži 2-hidroksi supstituent i kada je R<1>hidrido; dalje pod uslovom daje R<2>odabran da bude aril, heterociklil, nesupstituisani cikloalkil i cikloalkenil, kada je R<4>hidrido; i dalje pod uslovom da R<4>nije metilsulfonilfenil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov tautomer, za proizvodnju leka za lečenje artritisa.
116. Upotreba jedinjenja Formule I u kojoj Z predstavlja atom ugljenika ili atom azota; i R<1>je odabran od hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksi alkila i nižeg alkinila; i R<2>je odabran da bude hidrido ili niži alkil; i R<4>je izabran od fenila i benzodioksolila; u kojem je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halo radikala; i R5 je izabran između hidrido, halo i alkilhidrazinila; ili njihova farmaceutski-prihvatljiva so ili tautomer, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja posredovanih p38 kinazom.
117. Upotreba prema patentnom zahtevu 112, naznačena time što je navedeni poremećaj posredovan TNF-om iz grupe poremećaja, koja se sastoji od resorpcije kosti, reakcije domaćina na transplantat, ateroskleroze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, gihta, psorijaze, površinskih upalnih bolesnih stanja, respiratornog distres sindroma odraslih, astme, hronične upale pluća, srčanih reperfuzionih povreda, bubrežnih reperfuzionih povreda, tromba, glomerulonefritisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, inflamatorne bolesti creva i kaheksije.
118. Upotreba prema patentnom zahtevu 112, naznačena time što je poremećaj posredovan TNF-om upala.
119. Upotreba prema patentnom zahtevu 112, naznačena time što je poremećaj posredovan TNF-om artritis.
120. Upotreba prema patentnom zahtevu 112, naznačena time što je poremećaj posredovan TNF—om astma.
121. Upotreba prema patentnom zahtevu 112, naznače na time što je jedinjenje 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridin ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili tautomer.
122. Upotreba prema patentnom zahtevu 112,naznačena time što je jedinjenje l-[5-(4-hlorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazin ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili tautomer.
123. Upotreba prema patentnom zahtevu 113,naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom.
124. Upotreba prema patentnom zahtevu 113,naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom iz grupe poremećaja koja se sastoji od resorpcije kosti, reakcije domaćina na transplantat, ateroskleroze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, gihta, psorijaze, površinskih upalnih bolesnih stanja, respiratornog distres sindroma odraslih, astme, hronične upale pluća, srčanih reperfuzionih povreda, bubrežnih reperfuzionih povreda, tromba, glomerulonefritisa,Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, inflamatorne bolesti creva i kaheksije.
125. Upotreba prema patentnom zahtevu 113,naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom upala.
126. Upotreba prema patentnom zahtevu 113,naznačena time stoje poremećaj posredovan p38 kinazom artritis.
127. Upotreba prema patentnom zahtevu 113, naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom astma.
128. Upotreba prema patentnom zahtevu 116, naznačena time sto je navedeni poremećaj posredovan p38 kinazom .
129. Upotreba prema patentnom zahtevu 116, naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom iz grupe poremećaja koja se sastoji od resorpcije kosti, reakcije domaćina na transplantat, ateroskleroze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, gihta, psorijaze, površinskih upalnih bolesnih stanja, respiratornog distres sindroma odraslih, astme, hronične upale pluća, srčanih reperfuzionih povreda, bubrežnih reperfuzionih povreda, tromba, glomerulonefritisa,Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, inflamatorne bolesti creva i kaheksije.
130. Upotreba prema patentnom zahtevu 116, naznačena time stoje poremećaj posredovan p38 kinazom upala.
131. Upotreba prema patentnom zahtevu 116, naznačena time što je poremećaj posredovan p38 kinazom artritis.
132. Upotreba prema patentnom zahtevu 116, naznačena time stoje poremećaj posredovan p38 kinazom astma.
133. Metoda izrade pirazolaFormule I gde R<1>je izabran da bude hidrido, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkilalkilen, cikloalkenilalkilen, heterociklilalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arilheterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkinoksialkil, ariloksialkil, heterocikliloksialkil, alkoksialkoksi, merkaptoalkil, alkiltioalkilen, alkeniltioalkilen, alkiltioalkenilen, amino, aminoalkil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, heterociklilamino, alkdsulfhhl, ahkenilsulfinil, alkmdsulfind, arilsulfinil, heterociMilsulfm^ aBdlsmfonil, alkendsmfond, alkinilsulforhl, arilsulforhl, heterocildilsulforul, aikdajrrmoalkilen, aJMlsiuformaJkilen, acil, acdoksikarborhl, alkoksi-karbormalkilen, ardoksikarbormalkden, hetero cikhloksikarbondalkden, ahkoksikarborhlarilen, ardoksikarborrdarilen, heterocikhloksikarbondarden, alkilkarbonilalkden, arilkarbondalkilen, heterociklilkarbondallđlen, alkilkarbormarilen, arilkarbonilarilen, heterocildilkarbondarilen, alkilkarbo-mloksialkden, arilkarb ondoksialkden, hderocildilkarbondoksialk^ alkilkarborrnoksiarilen, arilkarborhloksiarilen, i rirtfrrnr.i Vlilknrhnriilnlcsin.rileri^ ili R<1>ima formulu gde je: i ceh broj od 0 do 9; R" izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterocikhlalkil, ahcoksialkilen, ariloksiallđlen, aminoalkil, alkdaminoalkil, ardammoalkd, alkilkarbondalkilen, arilkarbormalkilen i heterociklilkarborularnmoalkhen; i R" izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil;cikloalkilalkilen, aralkil, alkoksikarbondallđlen i alMammoalkil; i K2" 7 izabran da bude alkd, ciMoalkd, alkinil, aril, hcteTOcikhl, aralkd, cdMoalkdalkden, ciMoalkendalldlen, cMoalkdarilen, ciMoalkdcikloalkd, hetero ciklilalkilen, alkilarilen, alkil aralkil, aralkil arilen, alkimeterocikhl, alkimeterocikmalkden, aUdmeterocilddarilen, ar alkimeterocikhl, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksmeterocdkhl, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksmeterocikldallđlen, ariloksiaJkoksiarilen, alkoksikarbonualkilen, alkoksikarborulheterocikkl, alkoksikarbonimeterocik^ aminoalkil, alManmioalkilen, artianmiokarbondalktien, alkoksiardammokarbondalkden, ammokarbondalkden, ardammokarbondallđlen, alknammokarbonilalkilen, arilkarbondalktien, alkoksikarbonilarilen, ariloksikarbonilarilen, alkilariloksikarbonilarilen, arilkarb onilarilen, alki] anlkarb omi arilen, alkoksikarbonimeterociklnarilen alkoksikarbonilalkoksiarilen, heterocddilkarboridalkdarilen, alkiltioalkilen, cMoalMtioalkilen, alkiltioarilen, aralkilitoarilen, heterocikmitoarilen, ardtioalkitarilen, artisulfonilammoalkden, alkilsulfonilarilen, alManhnosulfondarden; gde su navedene alkd, cikloalikl, aril, heterocikhl, aralkd, heterocikhlalkden, alkimeterocikmarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, ardarmnokarborhlalkilen, ariloksikarbondarilen, ardkarbondarilen, alkdtioarilen, heterocikhltioarilen, ariltioalkdarilen i alkilsulfonilarilen grupe opciono supstituisane jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkd, halo, haloalkd, alkoksi, keto, amino, nitro i cijano; ih R 27 je-CHR 26 R 29 gde je R 23alkoksikarbond, a R 29je izabran od aralkd,aralkoksialkden, heterocikhlalkden, alkimeterocilddalkden, alkoksikarbondalkden, alldltioalkden i alMaralkditoalkden; gde su navedene aralkd i hetiocikhl grupe opciono supstitiuisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkd i nitro; ih R 26 i • R 27 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterocddus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkd, aril, heterocikhl, heterocilddalkden, allrimeterocikhlallrilen, ardoksialkden, alkoksiarilen, ahdlariloksialkden, alkilkarbonil, alkosikarbonil, araJkoksikarbonil, alki lamino i alkoksikarbonilarnino; gde su navedene aril, heterocikldalkilen i ardoksialkden radikah opciono supstituisani sa jednini ih više radikala nezavisno odabranih od halogena, alkda i alkoksi; i R~ je izabran od hidrido, halogen, alkd, alkend, alkinil, aril, heterocikhl, haloalkd, hidroksialkd, aralkd, alkilheterocikhl, heteTocikhlalkd, alkdarnino, alke nil amino, alkinilamino, arilamino, heterocilddarrhno, hehocikhlalkdarnino, aralkdarriino, aminoalkil, aminoaril, arninoalkdarrnno, ardaminoalkden, alkil aminoalkilen, arilaminoarilen, alkdarnino arilen, alkil aminoalkil amino, ciMoalkd, cikloalkenil, alkoksi, heterocikhloksi, alkiltio, ariltio, heterocikhltio, karboksi, karboksialkti, karboksiciMoalkd, kajboksicikloalkend, karboksiahkdarrrino, alkoksikarbond, heterociklilkarbond, alkoksikarb ondalkil, alkoksikarborhmeterocikhl, alkoksikarborhmetrocildilkarborn^ alkoksiahđlamino, alkoksikarbo nil amin oa lkil amin o i hdcrocikhlsulforhl; gde su aril, heterocikhl, heterocikhlalkd, cMoalkil i cikloalkeml grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, amino, alkd, alkeml, alkinil, aril, heterocikhl, aralkd, heterociklilalkil, epoksialkd, ammo(Mdroksialkd) karboksi, alkoksi, ariloksi. aralkoksi, haloalkil, alkila mino, alkinilamino, audlammoalkdamino, heterocikhlalldlamino, alkilkarbond, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfond i aralkdsulfond; ih R ima formulu: gde je: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 iH 1; i RJ° i R<31>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, beterociklila, aralkila, heterocikinalkilena, arrhnoalkila, alknarrmioalkila, ammokarbormalkila, alkoksialkila i alkilkarbondoksialkil a; i R" je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, heterocikhlalkd, alkoksialkilen, ariloksialkilen, arrunoalkil, alknaminoalkil, arnarrmioalkil, alkilkarbornlalkilen, arilkarborhlaUdlen i heterocikliJkarborinarrh^ R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R<36>, -C(0)NR37R<3S>i -S02NR<39>R<40>, gde suR35,R36, R<37>, R3S,R39i R<40>nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i heterociklus; i R°<4>je odabran da bude vodonik, alkil, ammokarbonil, alldlarrhnokarbonil i arilannhokarborhl; ih R^ je -CR41R4^ gde je R41 aril, a R42 je hidroksi; i R° je odabran da bude pirichhil, pirimidinil, hinolirii], purirhl, gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkd, aminoalkd, alkoksialkd, alkenoksialkd i ariloksialkd,' i gde su R piridind, pirimidinil, hinolinil i purind grupe opciono supstituisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, alkd, aralkd, aralkend, arimderocikld, karboksi, karboksialkil, alkoksi, ariloksi, alkdtio, ariltio, alldlsulfmd, ardsulfuhl, alkdsulfond, arilsulfond, aralkoksi, heterociklilalkoksi, amino, alkdarnino, alkcndamino, alkindamino, cMoalMamino, cMoalkendamino, ardamino, heterociklil amin o, aminokarbond, cijano, hidroksi, hidroksialkd, alkoksikarbond, ardoksikarbond, heterocikhloksikarbond, alkoksikarbonilamino, aucoksiajalldlamino, aminosmfind, anhnosulfond, alkdaminoalkdamino, hidroksialkil amin 0, aralMamino, heterođkidalkdaniino, aralkilheterociklilamino, nitro, alkdaminokarbonil, alkilkarbondamino, halosulfond, aminoalkd, haloalkd, alkilkarbond, ludrazind, aUrilhidrazinti, arilmdiazind, ih -NR44R45 gdc jc R<44>alkilkarbond ih amino, a R45 je alkd ih aralkd; i R<4>je odabran da bude hidrido, alkd, alkend, alkinil, ciMoalkd, cikloalkenil, aril i heterocikhl, gde jeR<4>opciono supstituisan sa jechiim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, alkd, alkend, al kinil; aril, heterocikhl, alkdtio, ariltio, alkdtioalkden, ariltioalkden, alkdsulfind, alkdsulfmdalkden, arilsulfindalkden, alkdsulfond, alldlsulfondalkden, arilsulfondalkden, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbond, aUrilaminokarbond, ardaminokarb ond, alkoksikarbonil, ardoksikarbond, haloalkd, amino, cijano, nitro, alkdarnino, arilamino, alkdaminoalkden, ardaminoalkden, ammoalkdamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski prihvatljiva so ih njihov tautomer, pomenuta metoda obuhvata korake formiranja acil bidrazona i kondenzaciju kako bi se obrazovao supstituisani pirazol.
134. Postupak, kao u patentnom zahtevu 133. naznačen time sto se acil hidrazon obrazuje reakcijom ketona sa acil hidrazidom.
135. Postupak, kao u patentnom zahtevu 133, naznačen time što se kondenzacija izvodi na temperaturi od oko 25 °C do oko 200 °C.
136. Metoda izrade pirazola Formule I gde R<1>je je izabran da bude hidrido, alkil, ciMoalkil, alkenil, ciMoalkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkhalkilen, ciHoalkenhalkilen, heterociMhalkilen, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, hiđroksialkil, mdroksialkenil, hidroksialkinil, aralkil, aralkenil, aralkinil, arimeterociklil, karboksi, karboksialkil, alkoksialkil, alkenoksialkil, alkmoksialkil, ariloksialkil, heterocikhloksialkil, alkoksialkoksi, merkapto alkil, alkiltioalkilen, alkeniltio alkilen, alkiltio alkenilen, amino, aminoalkil, alkil amino, alkerhlarnino, alkinilamino, anlammo, heierociklilarrrrno, alkhsulfinil, alkeniknlfmii, alkinilsnlfinil, arilsulfinil. heterocikhlsuliiuLl, aJkhsulforhl, alkerTusulfonil, alkinilsulfonil, arusiufoml, heterociklilsulfonii, alkila minoall-rilen, alkhsmfoimaikilen, acil, achol^ikarbonil, alkoksi-kaihomlalkilen, aruoksikarbormalkilen, heterocikmoksikarbormalMen, alkoksikarbonharilen, arhoksikarbonharilen, heterocikmoksikarborhlarilen, alMlkarbonhalkhen, arhkarbormalkilen, heteroc<il>d<il>karbormalkueii, alkilkarbonil arilen, arilkarbonharhen, h et ero ci kl i Ikarb on i 1 ari 1 en, aUdlkarbo-nhoksialkilen, aihkarbonhoksialkilen, heterocildilkarborrnoksialkneri, alkilkarbormoksiarhen, arilkarboniloksiarileri, i heterocikhlkai'bomloksiarilen, ih R<1>ima formulu gde je: i ceh broj od 0 do 9; R"5 izabran da bude hidrogen, alkil, aralkil, heterochdilaikil, alkoksialkilen, arhoksialkhen, a minoalkil, alkdammoalkil, arila minoalkil, alldlkarbonhalkilen, arilkarborhlalkilen i heterocikhlkarbormarmnoalkilen; i R^6 izabran da bude hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, ciHoalkhalkilen, aralkil, alkoksikarbonualkilen i alMlammoalkil; i R~ izabran da bude alkil, cikloalkil, alkinil, aril, heterocikhl, aralkil, ciMoalMalkilen, ciMoalkerhlalkilen, ciMoalkilarilen, cMoalkhciMoalkil, heierocildhalkilen, alkilarilen, alkhar alkil, araUdlarilen, alkilhetero ciklil, alkimeterocikmalkilen, aikimeterocildharilen, araJiometerociklil, alkoksialkilen, alkoksiarilen, alkoksiaralkil, alkoksmeterocikhl, alkoksialkoksiarilen, ariloksiarilen, aralkoksiarilen, alkoksmeterocilddalkilen, axdoksialkoksiarilen, alkoksikarbonualkilen, alkoksikarbonimeterocikhl, alkoksdcarbonimeterocildi&^ aminoalkil, alkdaminoalkden, aruammokarbonilalkilen, alkoksiarilammokarbonualkilen, aminokarborrilalkilen, ardammokarbondalkden, alMaminokarbonnalkilen, ajilkarbondalkden, alkoksikarbonilarilen, ardoksikarbondarilen, alkdardoksikarbondarilen, arilkarbonilarilen, alldlarilkarbonilarilen, alkoksikarboiumeterocikhlarilen, alkoksikarbondalkoksiarilen, heterocdchlkarbondalkdarilen, alkiltioalkilen, cMoalMtioalkilen, aJkiltioarilen, aralkilitoarilen, heterocikliltioarilen, ardtioalkdarilen, aribulfonilaminoalkilen, aUđlsulfonharilen, aJldl8jrmiosulfonhaxilen; gde su navedene alkd, cikloahkl, aril, heterocikhl, aralkd, heterocdddalkden, alkimeterocikhlarilen, alkoksiarilen, ariloksiarilen, ardaminokarbondalkilen, ariloksikarbondarilen, arilkarbondarilen, alkdtioarilen, heterocikliltioarilen, ariltioalkdarilen i alkdsulfondarilen grupe opciono supstituisane jednim ih viSe radikala nezavisno odabranih od alkd, halo, haloalkd, alkoksi, keto, amino, rritro i cijano; ih R 27 je -CHR 28 R 29 gde je R 28 alkoksikarbond, a R 29je izabran od aralkd, aralkoksialkden, heterocikhlalkden, alldmeterocikmalkden, alkoksikarbondalkden, alkdtioalkden i allrilaralkdtioalkden; gde su navedene aralkil i hetiocikhl grupe opciono supstitiuisane sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkd i nitro; ih R 26 i R 27 zajedno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju heterociklus, gde je navedeni hetrociklus opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od alkd, aril, heterocikhl, heterocikhlalkden, aJJrimeterocikldalkden, ardoksialkden, alkoksiarilen, alkharhoksialkilen, allriikarbonil, alkosikarbonil, aralkoksikarbonil, alkhamino i alkoksikarborinamin o; gdc su navedene aril, heterociklilalkilen i arhoksialkilen radikah opciono supstituisani sa jednini ih više radikala nezavisno odabrarhh od halogena, alkila i alkoksi; i X R" je izabran od rhdrido, halogen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, haloalkil, mchoksialkil, aralkil, alkilheterociklil. heterocikhlalkil, alkil amino, aikenila mino, al kinila mino. arila mino heterocikhlarnino, hehocdklhalkhaimh aralkil a mino, arninoalkil, arninoarii, amin oalkharnino, aril aminoalkil en. alkila minoalkilen, nril aminoarilen alkilaminoarilen, alkil aminoalkilamino, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, hetero cikliloksi, alkiltio, ariltio, heterocikliltio, karboksi, karboksialkil, karboksicikloalkil, karboksiciMoalkeml, karboksialkharruno, alkoksikaihoml, heteroci klilkarbonil. alkoksikarbonhalkil, alkoksikarb onilhetero ciklil, alkoksikarbornmerrocikli^ alkoksiahđlannno. a 1 koksi karb o n i 1 am i n o al ki 1 a. m i n o i hetero ciklhsuifonil; gdeSUaril, heterociklil, heterocikhlalkil, cMoalkil i cikloalkenil grupe opciono supstituisane sa jechiim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, keto, arnino, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, aralkil, heterocikhlalkil, epoksialkil, amino(hidroksialkil) karboksi, alkoksi, ariloksi. aralkoksi, haloalkil, alkil amino, al kinila mino, alMaminoalkilammo, hetero cikmalkilamin o, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkhsiufonil, arilsulfonil i aralkilsulfonil; ih R" ima formulu: gdejc: j ceo broj od 0 do 8; i m 0 ili 1; i R ? i R su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, beterocildila, aralkila, heterociHnalkilena, arninoalkila, alkuanhnoalkila, arrrmokarbormalldla, alkoksialkila i alkilkarbornloksialkila; i R" je odabran da bude vodonik, alkil, aralkil, hetero ciklhalkil, alkoksialkilen, arnoksialkilen, arrunoalkil, alkilaminoalkil, aruarumoalkil, alkilkarbonnalkilen, arilkarbonilalkilen i heterodkhlkarbr> niln. mi- nofilki1en- R33 je odabran da bude vodonik, alkil, -C(0)R<35>, -C(0)OR<35>, -S02R36, -C(0)NR37R33 i -S02NR39R40, gde su R35, R36, R37, R33, R391 R40 nezavisno odabrani da budu ugljovodonik, heterosupstituisani ugljovodonik i hetero ciklus; i R34 je odabran da bude vodonik, alkil, arrhnokarbonil, alkilaminokarbonil i arilaminokarbonil; ih R2 je -CR<41>R<4i>gde je R<41>anl, a R4i je hidroksi; i R je odabran da bude piridinil, pirimidinil, hinolinil, purinil, gde je R<43>odabran da bude vodonik, alkil, aminoalkd, alkoksialkd, alkenoksialkd i ardoksialkd; i gde su R piridinil, pirimidinil, hinolinil i purinil grupe opciono supstituisane sa jediiim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, alkd, aralkd, aralkend, arimeterocikhl, karboksi, karboksialkd, alkoksi, ariloksi, alkdtio, ariltio, alMsulfind, ardsulfind, alkdsulfond, arilsulfond, aralkoksi, hrferocikldalkoksi, amino, alkdarnino, alkendamino, alkindanhno, cMoalkdamino, cMoalkendamino, arilamino, heterocikmamino, aminokarbond, cijano, hidroksi, Mdroksialkd, alkoksikarbond, ariloksikarbonil, heterocikhloksikarbond, alkoksikarbonilamin o, alkoksiaralkdamino, anunosulfuhl, aminosulfond, alkdammo alkdarnino, MdroksialMamino, aralldlamino, heterocikMaJMarnino, aralldmeterocikldamino, nitro, aJkdaminokarborul, alkilkarbondamino, halosulfond, ammoalkd, haloalkd, aJkilkarbond, Marazind, alkiMdrazinti, arilMdrazind, ih -NR^R45 gde jc R<44>alkilkarbonil ih amino, a R<45>jc alkd ih aralkd; i R<4>jc odabran da bude hidrido, alkd, alkend, alkind, ciMoalkd, cikloalkenil, aril i heterocikhl, gde je R<4>opciono supstituisan sa jednim ih više radikala nezavisno odabranih od halo, alkd, alkend, alkinil, aril, heterocikhl, alkdtio, ariltio, alkdtioalkden, ariltioalkden, alkdsulfind, alkdsullmdalkden, ardsulfindalkden, alkdsulfond, alkdsulfondalkdcn, arilsulfondalkden, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, ajninokarbond, alkdaminokarbonil, arilamin okarborul, alkoksikarbond, ariloksikarbond, haloalkd, amino, cijano, nitro, alMamino, ardamino, alldlaminoalkden, ardanuhoalkden, animoalkdamino i hidroksi; ih njihova farmaceutski prihvatljiva so ih njihov tautomer, pomenuta metoda obuhvata korake tretmana supstituisanog ketona sa acd hidrazidom kako bi se dobio pirazol.
137. Postupak, kao u patentnom zahtevu 136, naznačen time što se izvodi u kiselom rastvaraču.
138. Postupak, kao u patentnom zahtevu 137, naznačen time što je kiseli rastvarač sirćetna kiselina.
139. Postupak, kao u patentnom zahtevu 137, naznačen time što je kiseli rastvarač organski rastvarač, koji sadrži kiselinu.
RS20200383A 2015-10-06 2016-10-06 Jedinjenja i kompozicije sa nokdaun efektom ili aktivnošću inhibicije hranjenja krvlju kod štetnih insekata RS60099B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562238050P 2015-10-06 2015-10-06
PCT/EP2016/073932 WO2017060389A1 (en) 2015-10-06 2016-10-06 Compounds and compositions having knock-down or blood feed inhibition activity against insect pests
EP16777706.9A EP3358952B1 (en) 2015-10-06 2016-10-06 Compounds and compositions having knock-down or blood feed inhibition activity against insect pests

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60099B1 true RS60099B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=57083318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200383A RS60099B1 (sr) 2015-10-06 2016-10-06 Jedinjenja i kompozicije sa nokdaun efektom ili aktivnošću inhibicije hranjenja krvlju kod štetnih insekata

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20170094972A1 (sr)
EP (2) EP3358952B1 (sr)
JP (2) JP6886970B2 (sr)
KR (2) KR20240033131A (sr)
CN (2) CN108135169B (sr)
AU (3) AU2016335079B2 (sr)
BR (1) BR112018006904A2 (sr)
CA (1) CA3001170A1 (sr)
CL (1) CL2018000905A1 (sr)
CO (1) CO2018004773A2 (sr)
CY (1) CY1123873T1 (sr)
ES (1) ES2784726T3 (sr)
HR (1) HRP20200528T1 (sr)
MX (2) MX395114B (sr)
MY (1) MY191495A (sr)
PH (2) PH12023551006A1 (sr)
PT (1) PT3358952T (sr)
RS (1) RS60099B1 (sr)
WO (1) WO2017060389A1 (sr)
ZA (1) ZA201802929B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20240054T1 (hr) * 2017-04-05 2024-03-29 Syngenta Participations Ag Postupak i polimerni materijal protiv komaraca koji ima aktivnost uništavanja ili inhibicije hranjenja krvlju
CN109336879B (zh) * 2018-11-07 2021-08-17 青岛科技大学 一种3-吡啶基-1,2,4-噁二唑类化合物及其应用
CN115768263B (zh) * 2020-06-10 2024-11-29 瓦伦特生物科学有限责任公司 拟除虫菊酯和菌素的混合物及其用途
CN112114066B (zh) * 2020-09-11 2024-02-02 宁波市农业科学研究院 共同基团法结合uplc-msms检测植物源农产品中氟啶虫酰胺及其代谢物的方法
CN114847293B (zh) * 2022-06-22 2023-07-07 河北艾林化工科技有限公司 一种杀虫剂组合物及其应用
CN116172002B (zh) * 2022-10-27 2024-11-22 山东科大创业生物有限公司 一种含有4-三氟甲基烟酰胺和微生物源杀虫剂的组合物及其应用
CN116602303A (zh) * 2023-05-22 2023-08-18 河北蓝泰化工科技有限公司 一种杀虫剂组合物及其制剂和应用
KR20250001403A (ko) * 2023-06-26 2025-01-06 산동 아카데미 오브 에그리컬쳐 사이언스 고시폴을 함유한 살충 조성물
CN117166236A (zh) * 2023-08-07 2023-12-05 吴江市赢泽纺织有限公司 一种低损耗拒水抗紫外涤纶面料制备工艺

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2994182B2 (ja) * 1992-07-23 1999-12-27 石原産業株式会社 アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU6439500A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Syngenta Participations Ag Trifluoromethylpyri(mi)dine carboxamides
EP1204661A1 (en) 1999-08-20 2002-05-15 Syngenta Participations AG Derivatives of trifluoromethylpyri(mi)dine
BR0015844A (pt) 1999-11-25 2006-06-06 Dct Aps tela ou tecido impregnado para extermìnio e/ou repelência de insetos ou carrapatos, composição para impregnação de tecidos ou telas e processo para impregnação de um tecido ou tela
CA2398623A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Co Ntrol And Prevention Insecticide-impregnated fabric and method of production
KR20020081469A (ko) * 2000-03-22 2002-10-26 바이엘 크롭사이언스 게엠베하 헤테로사이클릭 아실설피미드, 이의 제조방법, 이를포함하는 제제 및 살충제로서의 용도
JP2002201133A (ja) * 2000-05-25 2002-07-16 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 動物の外部寄生虫防除用組成物
EP1439752B1 (en) 2001-10-25 2005-08-24 Siamdutch Mosquito Netting Company Limited Treatment of fabric materials with an insecticide
DE10307845A1 (de) * 2003-02-25 2004-09-02 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB0503359D0 (en) 2005-02-17 2005-03-23 Livie Biopesticides Ltd Insecticidal composition
MX2007015020A (es) 2005-06-03 2008-01-17 Basf Ag Composicion para la impregnacion de fibras, telas y mallas que comparte una actividad protectora contra plagas.
AP3400A (en) 2005-09-27 2015-08-31 Syngenta Ltd Insecticidal textile material
JP2008013508A (ja) 2006-07-07 2008-01-24 Sumitomo Chemical Co Ltd 害虫防除材
US8119568B2 (en) * 2007-01-26 2012-02-21 Basf Se 3-amino-1,2-benzisothiazole compounds for combating animal pest II
WO2008122287A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Vestergaard Frandsen Sa Process for insecticidal impregnation of a fabric or netting or other kind of non-living material
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
US20110130430A1 (en) 2008-04-04 2011-06-02 Bayer Cropscience Ag Materials Having Embedded Insecticides And Additives
WO2010118743A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Vestergaard Frandsen Sa Mosquito net with dinotefuran and pbo for killing mosquitoes, especially mosquitoes with pyrethroid resistance
EP2377399A1 (de) 2010-04-15 2011-10-19 Bayer Cropscience AG Insektizidhaltiges Polymermaterial
EP2377395A1 (de) 2010-04-15 2011-10-19 Bayer CropScience AG Insektizidhaltiges Flächengebilde
WO2012005216A1 (ja) * 2010-07-07 2012-01-12 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 有害生物防除剤
WO2013127768A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Pyridine carboxamide pesticides
WO2013127780A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2014023531A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Syngenta Participations Ag Trifluoromethylpyridine carboxamides as pesticides
WO2015117912A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Syngenta Participations Ag Pesticidally active amide derivatives with sulphur containing substituents
JP6533281B2 (ja) * 2014-03-28 2019-06-19 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
CN104273160A (zh) * 2014-09-18 2015-01-14 青岛润鑫伟业科贸有限公司 一种含有氟啶虫酰胺、苯氰菊酯和双甲脒的高效杀虫剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016335079A1 (en) 2018-04-19
AU2021203002B2 (en) 2023-06-01
CY1123873T1 (el) 2022-03-24
US20170094972A1 (en) 2017-04-06
AU2023209649B2 (en) 2025-09-11
KR20180066110A (ko) 2018-06-18
EP3358952B1 (en) 2020-01-15
US20190350203A1 (en) 2019-11-21
EP3358952A1 (en) 2018-08-15
ZA201802929B (en) 2019-02-27
MX395114B (es) 2025-03-25
PH12018500743A1 (en) 2018-10-15
CA3001170A1 (en) 2017-04-13
PH12023551006A1 (en) 2024-06-24
JP7258945B2 (ja) 2023-04-17
CN108135169A (zh) 2018-06-08
JP2018535944A (ja) 2018-12-06
HRP20200528T1 (hr) 2020-06-26
MY191495A (en) 2022-06-28
EP3659438A1 (en) 2020-06-03
CL2018000905A1 (es) 2019-02-22
KR102665375B1 (ko) 2024-05-14
ES2784726T3 (es) 2020-09-30
CN108135169B (zh) 2021-07-09
PT3358952T (pt) 2020-04-07
BR112018006904A2 (pt) 2018-10-16
JP6886970B2 (ja) 2021-06-16
WO2017060389A1 (en) 2017-04-13
CO2018004773A2 (es) 2018-10-31
CN113491273A (zh) 2021-10-12
KR20240033131A (ko) 2024-03-12
AU2016335079B2 (en) 2021-03-11
JP2021152007A (ja) 2021-09-30
AU2021203002A1 (en) 2021-06-10
MX2018004241A (es) 2018-05-15
AU2023209649A1 (en) 2023-08-31
MX2022010048A (es) 2022-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU754830C (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
RS60099B1 (sr) Jedinjenja i kompozicije sa nokdaun efektom ili aktivnošću inhibicije hranjenja krvlju kod štetnih insekata
ES2229809T3 (es) Pirazoles sustituidos utiles como inhibidores de p38 quinasa.
US6979686B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
AU7698198A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CZ411899A3 (cs) Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
CZ408999A3 (cs) 3(5)-Heteroaryl substituované pyrazoly jako inhibitory kinázy p38