RS60094B1 - Metode za tretiranje dlbcl - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak pruža sredstva i metode za tretiranje difuznog limfoma velikih B ćelija (DLBCL) sa CD3 vezujućim antitelom. Naročito, bispecifična C19 x CD3 antitela koja aktiviraju T ćelije svojim CD3 vezujućim delom i uz to se vezuju za CD19 na njegovoj površini, naročito, ćelije limfoma svojim CD19 vezujućim delom (tj., bispecifični T ćelijski aktivatori, „BiTE“) se primenjuju pri tretiranju mase tumora limforetikularnog tkiva i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog od strane DLBCL kod pacijenta.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Limfom je rak limfocita. Postoje dva glavna tipa limfoma: Hodžkinov limfom (HL) i ne-Hodžkinov limfom (NHL). Ne-Hodžkinov limfom (NHL) je najčešći tip limfoma. Iako postoji više od 30 tipova NHL, difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL) je najčešći tip i čini oko 30 procenata svih limfoma. U Sjedinjenim Državama, DLBCL pogađa oko 7 od 100,000 ljudi svake godine.

[0003] Difuzni limfom velikih B ćelija je agresivni limfom, ponekada se naziva kao jak ili srednji limfom. To znači da limfom raste brzo i da se može brzo raširiti na druge delove tela. Difuzni limfom velikih B ćelija najvećim delom pogađa ljude starije od 50 godina, iako ga mogu dobiti ljudi bilo koje starosti. Malo je učestaliji kod muškaraca nego kod žena. Oko 2/3 onih koji imaju difuzni limfom velikih B ćelija imaju široko rasprostranjenu bolest za vreme dijagnoze, koja se prostire na različite delove tela. Kod skoro polovine pacijenata, bolest pogađa delove tela van limfnih žlezda (naziva se „ekstranodalna“ bolest). Koštana srž je pogođena kod oko 10-20% pacijenata. DLBCL je smrtonosan ukoliko se ne tretira.

Kod DLBCL, abnormalni B-ćelijski limfociti su veći nego obično, i prestali su da odgovaraju na signale koji obično ograničavaju rast i reprodukciju ćelija. DLBCL se može razviti kao transformacija iz manje agresivnog oblika limfoma ili se prvi put javiti (naziva se „de novo“).

[0004] Prvi znak DLBCL je često brzo rastuća, bezbolna masa u limfnim žlezdama u vratu, preponama ili abdomenu. Pacijenti takođe mogu imati temperaturu, gubitak težine, obilno noćno znojenje ili druge simptome. Kod oko 40 procenata slučajeva, rak ne počinje u limfnim žlezdama, već se razvija na drugom mestu. To se naziva ekstranodalnom bolešću. Najčešći ekstranodalni tip se javlja u stomaku ili gastrointestinalnom traktu, ali bolest se može javiti u bilo kom tkivu. Većina pacijenata (oko 60 procenata) nije dijagnostikovano sa DLBCL sve dok bolest ne postane napredna (stadijum III ili IV). Kod preostalih 40 procenata pacijenata, bolest je ograničena na jednu stranu dijafragme (iznad ili ispod dijafragme). To se naziva lokalizovanom bolešću.

[0005] Obično, dijagnoza limfoma se uopšteno vrši biopsijom limfne žlezde. Kada se dijagnoza potvrdi, vrše se dodatni testovi kako bi se dobilo više informacija o raširenosti bolesti u telu. Ovaj proces se naziva utvrđivanjem stadijuma. Rezultati ovih testova će pomoći određivanju najefikasnijeg vida tretiranja.

[0006] Razmatranje upravljanja pacijentima sa difuznim limfomom velikih B ćelija će konvencionalno biti podeljeno na 3 grupe: oni koji imaju lokalizovanu bolesti, oni koji imaju diseminovanu bolest i oni pacijenti čiji se limfom opet javlja nakon početne remisije.

Standardno tretiranje je bilo i dalje je hemoterapija zasnovana na CHOP. CHOP se sastoji od četiri hemoterapeutska leka - Ciklofosfamid (takođe se naziva Citoksan/Neosar), Doksorubicin (takođe se naziva Hidroksidaunorubicin) (ili Adriamicin), Vinkristin (Onkovin) i Prednizolon.

Međutim, iako se CHOP tretiranje do sad davalo i obično se daje, razvoj novih režima tretiranja uključujući M-BACOD (metotreksat, bleomicin, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin i deksametazon), MACOP-B (metotreksat sa leukovorinom kao pomoć doksorubicinu, ciklofosfamid, vinkristin, prednizon i bleomicin) i ProMACE/CytaBOM (ciklofosfamid, doksorubicin, etopozid citozar, bleomicin, vinkristin, metotreksat prednizon) je zabeležio postignute rezultate koji deluju mnogo bolje nego što je primećeno kod CHOP. Ovi takozvani režimi treće generacije su delovali da predstavljaju značajno unapređenje terapije sve dok među grupa proba izvršena u Sjedinjenim Državama nije demonstrirala da ne postoji prednost u odnosu na CHOP.

[0007] Ipak, CHOP terapija je proširena na kombinaciju hemoterapije i imunoterapije, tj., R-CHOP. R-CHOP je kombinacija lekova koji se koriste u hemoterapiji za agresivne neHodžkinove limfome (NHL). Dodaje lek Rituksimab - monoklonsko antitelo protiv CD20, standardnoj kombinaciji koja se naziva CHOP.

[0008] Obično primenjen R-CHOP režim tretiranja je kao što sledi: Rituksimab se daje kao infuzija u trajanju od nekoliko sati prvog dana tretiranja, dok lekovi CHOP režima mogu započeti sledećeg dana. Celokupan režim se obično ponavlja svake tri nedelje u 6-8 ciklusa. Prva tri leka CHOP režima hemoterapije se obično daju kao injekcije ili infuzije u vene u jednom danu, dok se prednizolon uzima u obliku pilula u trajanju od pet dana. Svaki ciklus se ponavlja svake 3 nedelje u 6-8 ciklusa. CHOP hemoterapija se koristi za veliki broj uobičajenih tipova agresivnih ne-Hodžkinovih limfoma uključujući difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL). Danas, R-CHOP se može smatrati standardnom prvom linijom tretiranja pacijenata sa DLBCL.

[0009] DHAP je sledeća kombinacija hemoterapeutskih sredstava koja se daju pri tretiranju DLBCL. CHAP hemoterapeutsko sredstvo obuhvata: Deksametazon, citarabin koji se ponekada naziva Ara-C i citarabin, koji sadrži platinu. DHAP se takođe može kombinovati sa Rituksimabom (robni naziv Rituxan®), npr., R-DHAP.

[0010] ICE je druga kombinacija hemoterapeutskih sredstava koja se ponekada primenjuju pri tretiranju DLBCL i nazvana su po inicijalima hemoterapeutskih lekova koji su korišćeni, koji su: Ifosfamid, Karboplatin i Etopozid. R-ICE takođe obuhvata monoklonsko antitelo Rituksimab.

[0011] Međutim, uprkos ovoj velikoj terapeutskoj prednosti, značajan deo pacijenata će imati relaps ili će ostati refraktorni na početnu hemoterapiju. Prema tome, postoji potreba za alternativnim i/ili pomoćnim terapijama pri tretiranju agresivnih i brzo rastućih velikih tumorskih masa izazvanih sa DLBCL. Prema tome, tehnički problem predmetnog pronalaska je da se uskladi ta potreba. Bargou, R. i dr., Science (2008) 321:974-977 podučava tretiranje NHL pacijenata sa CD19xCD3 bAb blinatumomabom.

REZIME PRONALASKA

[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na ovu potrebu i pruža kao rešenje tehničkog problema otelotvorenja koja se odnose na sredstva i metode za upotrebu pri tretiranju tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta kod koga se primenjuje sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo. Primeri CD19xCD3 bispecifičnog (jednolančanog) antitela je Blinatumomab (MT103).

[0013] Blinatumomab je rekombinantno bispecifično jednolančano CD19xCD3 antitelo koje je usmereno na limfom koje se vezuje za CD19 na površini skoro svih B ćelija i B ćelija tumora i uz to može prići T ćeliji i time izazvati da T ćelije ubiju ciljanje B ćelije ili B ćelije tumora. To je takozvano BiTE® (bispecifični T ćelijski aktivator) antitelo. Blinatumomab se sastoji od imunoglobulin varijabilnih domena postavljenih u jedan polipeptidni lanac. Dva od tih varijabilnih domena formiraju mesto vezivanja za CD19, antigen na površini ćelija koji se ispoljava kod većine B ćelija i B ćelija tumora. Druga dva varijabilna domena formiraju mesto vezivanja za CD3 epsilon CD3 kompleksa na T ćelijama. Blinatumomab je dizajniran da bude usmeren na citotoksične, one koje uništavaju ćelije, T ćelije protiv ćelija tumora i trenutno je u kliničkim ispitivanjima.

[0014] U WO 2007/068354 se spominje da bi se CD19xCD3 bispecifično antitelo moglo koristiti kod različitih B ćelija ne-Hodžkinovog limfoma, za tretiranje DLBCL, ovaj dokument ne pruža nikakav zaključak koji bi se mogao izvesti u pogledu stvarnog postojanja terapeutskog dejstva ili bilo kog farmakološkog dejstva koje bi direktno i dvosmisleno bio podloga zahtevanoj terapeutskoj primeni CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

Ovo je još tačnije kada se osvrne na teške za tretiranje i agresivne DLBCL.

[0015] Međutim, na njihovo iznenađenje, predmetni pronalazači su pronašli da je CD19xCD3 bispecifično antitelo korisno pri tretiranju tumorske mase limforetikularnog tkiva (takođe se ovde naziva kao tkivo limfne žlezde) i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta. Zaista, u kliničkim ispitivanjima je primećeno da je CD19xCD3 bispecifično antitelo dovelo do izvanrednih rezultata pri tretiranju pacijenata koji boluju od DLBCL gde je kod nekih pacijenata već nakon samo nekoliko nedelja davanja primećeno ogromno uklanjanje tumorske mase. Potrebno je naznačiti da su pacijenti tretirani CD19xCD3 bispecifičnim antitelom prethodno intenzivno bili tretirani različitim hemoterapeutskim sredstvima, bilo kombinacijom hemoterapeutskih sredstava ili tom kombinacijom zajedno sa CD20-specifičnim antitelom Rituksimabom. Međutim, imunoterapija sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom kao samostalnim terapeutskim sredstvom kod DLBCL pacijenata se ispoljila u delimičnoj remisiji ili čak u potpunoj remisiji (videti priložene Primere, naročito pacijente 153-001, 135-001 i 109-038).

[0016] Kada se sumira, izvanredni rezultati primećeni od strane predmetnih pronalazača u njihovim kliničkim ispitivanjima nisu se mogli očekivati, kako u terapiji raka, naročito limfoma, ne postoji lek za sve („magični metak“) koji je dostupan, i zbog toga, za svako kliničko ispitivanje, takoreći, ne postoji razumno očekivanje uspeha i zbog toga je stručnjak veoma oprezan i nikada ne bi jednostavno probao eksperimentalni lek na ljudskom pacijentu. Ipak, predmetni pronalazači sa svojim dubokim znanjem i pretkliničkim podacima o CD19xCD3 bispecifičnom antitelu preuzeli su rizik i lečili, manje ili više, DLBCL pacijente otporne na tretiranje i bili su uspešni. Prema tome, CD19xCD3 bispecifično antitelo može pružiti put novom tretiranju DLBCL.

[0017] Pronalazak je definisan sa priloženim patentnim zahtevima.

[0018] Ukoliko nije drugačije definisano, svi termini u struci, notacije i drugi naučni termini ili terminologija koja se ovde koristi su namenjeni da imaju značenje koje je obično prihvaćeno od strane stručne osobe u oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi. U nekim slučajevima, termini sa obično prihvaćenim značenjem su ovde definisani radi jasnoće i/ili zbog jednostavne reference, i obuhvatanje takvih definicija ne bi trebalo nužno tumačiti na način da predstavljaju suštinsku razliku u odnosu na ono što uopšteno prihvaćeno u struci. Mnoge tehnike i procedure koje su ovde opisane ili navedene su dobro poznate i često se koriste primenom konvencionalne metodologije od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Po potrebi, postupci koji uključuju komercijalno dostupne komplete i reagense uglavnom se sprovode u skladu sa protokolima i/ili parametrima definisanim od strane proizvođača, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0019] Razmatranje generalnih metoda koje je ovde dato je namenjeno samo u ilustrativne svrhe. Druge alternativne metode će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti nakon razmatranja ovog obelodanjivanja.

[0020] Grupu stavki povezanu veznikom „ili“ ne bi trebalo protumačiti tako da zahteva međusobno isključenje unutar te grupe, već bi je trebalo protumačiti kao „i/ili“, ukoliko nije drugačije navedeno.

[0021] Potrebno je naznačiti kako se ovde koristi, da oblici jednine u engleskom jeziku „a“, „an“ i „the“ obuhvataju oblike množine ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije.

[0022] Ukoliko nije drugačije ukazano, termin „bar“ koji prethodi nizu elemenata bi trebalo shvatiti da se odnosi na svaki element u nizu.

[0023] Kroz ovu specifikaciju i patentne zahteve koji slede, ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, reč „obuhvatati“ i varijacije kao što su „obuhvata“ i „koji obuhvata“ će se prihvatiti da ukazuju na obuhvatanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka ali da ne isključuju bilo koji drugi ceo broj ili korak ili grupu celih brojeva ili koraka. Kada se ovde koristi termin „koji obuhvata“ se može zameniti sa terminom „koji sadrži“ ili ponekad kada se ovde koristi, sa terminom „koji ima“.

[0024] Kada se ovde koristi „sastoji se od“ isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nije naznačen u zahtevanom elementu. Kada se ovde koristi „suštinski se sastoji od“ ne isključuje materijale ili korake koji ne utiču materijalno na osnovne i nove karakteristike patentnog zahteva. U svakom ovom primeru bilo koji od termina „sadrži“, „suštinski se sastoji od“ i „sastoji se od“ se mogu zameniti sa bilo kojim od druga dva termina.

[0025] Kao što je ovde opisano, „poželjno otelotvorenje“ predstavlja „poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska“. Slično, kao što je ovde opisano, „različita otelotvorenja“ i „drugo otelotvorenje“ predstavljaju „različita otelotvorenja predmetnog pronalaska“ i „drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska“, respektivno.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0026] Očigledno da se hemoterapija samostalno ili u kombinaciji sa imunoterapijom primenjuje u struci pri tretiranju DLBCL. Međutim, antitelo kao što je Rituksimab (CD20-specifično antitelo) se obično ne primenjuje kao jedno jedinjenje pri tretiranju DLBCL, verovatno zato što je DLBCL agresivan, brzo rastući limfom za koji se ne može očekivati da samostalno antitelo koje zahteva imune (efektorske) ćelije u cilju vršenja CDC i/ili ADCC bude efikasno u monoterapiji. Prema tome, obično se primenjuje kombinacija hemoterapeutskih sredstava zajedno sa Rituksimabom. Dodatno, prvo je primećeno da Rituksimab ne pruža željeno terapeutsko dejstvo ukoliko B-ćelije nisu Bcl-2 pozitivne (Armitage (2007), Blood 110(1):29-36). Zbog toga, pod određenim okolnostima Rituksimab može imati donekle ograničen terapeutski spektar.

[0027] Pored toga, često se DLBCL predstavlja kao velika tumorska masa i može se opravdano pretpostaviti da konvencionalno Ig antitelo nije u stanju da efikasno probije veliku tumorsku masu i da nije u stanju da privuče efektorske ćelije koje bi zatim ubile ćelije tumora. Ovo je zbog toga što Rituksimab, na primer, zahteva efektorske ćelije imunog sistema koji možda nisu dostupne u dovoljnoj količini ili kvalitetu, kako su pacijenti često u velikoj meri prethodno tretirani hemoterapeutskim sredstvima koje takođe štete imunim ćelijama. Zbog toga, bilo bi poželjno da postoji dostupno antitelo koje efikasno privlači (pristupa) imunim ćelijama koje ubijaju ćelije tumora. Predmetni pronalazak, putem CD19xCD3 bispecifično (jednolančanog) antitela pruža takvo antitelo. Zapravo, u kliničkim ispitivanjima, predmetni pronalazači su, na njihovo iznenađenje, primetili da CD19xCD3 bispecifično (jednolančano) antitelo kao samostalno terapeutsko sredstvo uspešno smanjuje tumorsku masu u tkivu limfne žlezde i/ili ekstranodalnom limfomu izazvanom DLBCL. Zapravo, čak su i tumori koji imaju veličinu do 63 x 47 mm ili više smanjeni i čak u potpunosti eliminisani. Ovaj izvanredan rezultat se nije mogao očekivati, kako se, na primer, Rituksimab nije primenjivao u struci kao samostalno terapeutsko sredstvo. Umesto toga, primenjuje se zajedno sa kombinacijom hemoterapeutskih sredstava.

[0028] Predmetni pronalazači ne samo da su morali da se bave zadatkom tretiranja agresivnog, brzo rastućeg limfoma kod pacijenata, koji su prethodno bili u velikoj meri tretirani hemoterapijom ili kombinacijom hemoterapije i imunoterapije (čak i sa moćnim CD20-specifičnim antitelom) i koji su bolovali, bar delimično, od teškog tumora kada se CD19xCD3 bispecifično antitelo primenjivalo kao samostalno terapeutsko sredstvo, već su takođe morali da reše problem poboljšavanja, poželjno prevencije štetnih dejstava koja su prethodno primećena u vezi sa bispecifičnim antitelom. Drugim rečima, predmetni pronalazači su sa jedne strane morali da primete razvoj a čak i nastupanje progresa tumora nakon prethodne (imuno)hemoterapije do hemoterapije kod pacijenata koji su bolovali od DLBCL (pacijenti su prethodno tretirani hemoterapijom i hemoimunoterapijom), i sa druge strane morali su da primete graničnu toksičnost doze.

[0029] Zapravo, kao što je opisano, na primer u WO 99/54440, štetna dejstva su primećena u prethodnim ispitivanju izvršenom sa CD19xCD3 antitelom, Blinatumomab (primenjen u ponovljivim bolusnim infuzijama pacijentu sa hroničnom limfocitnom leukemijom izvedenom iz B ćelija (B-CLL). Naročito, u kliničkom ispitivanju 7 od 22 pacijenata je pokazalo ranu neurološku/psihijatrijsku reakciju koje su obuhvatale, na primer, konfuziju, ataksiju, poremećaj govora ili dezorijentaciju.

Kako bi se pristupilo boljem upravljanju ovih neželjenih dejstava, režim davanja CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela je promenjen u tome što je bolusna infuzija promenjena u neprekidno intravensko davanje navedenog antitela u dužem vremenskom periodu.

Međutim, neurološke/psihijatrijske reakcije su i dalje postojale tokom kliničkom ispitivanja.

[0030] Zbog toga, klinička ispitivanja u vezi sa davanjem CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela za tretiranje tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog DLBCL, predmetni pronalazači su morali da razviju režim tretiranja koji je bio efikasan i koji bi se dobro tolerisao od strane većine pacijenata. U tom cilju, predmetni pronalazači su primenili davanje CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela u vidu koraka gde je 5/15/60 µg/m<2>/24h dato pacijentima. Time, štetna dejstva naročito neurološke/psihijatrijske pojave bi se brojčano smanjile, poboljšale ili čak sprečile. Takođe je razmatrano kod davanja u vidu koraka CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela režim tretiranja sa dve doze, kao što je 5/15 µg/m<2>/24h, 5/60 µg/m<2>/24h ili 15/60 µg/m<2>/24h za vreme trajanja tretiranja pacijenta. Odgovarajuću dozu može izabrati lekar na osnovu efikasnosti, tolerancije i bezbednosti sa minimalnim štetnim dejstvima kod pacijenta.

[0031] Ali pronalazači takođe razmatraju tretiranje tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog DLBCL kako bi se obuhvatilo neprekidno davanje fiksne doze bez eskalacije u sledeću veću dozu. Na primer, predmetni režim tretiranja obuhvata davanje 5 µg/m<2>/24h, 15 µg/m<2>/24h ili 60 µg/m<2>/24h CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela sve do kraja toka tretiranja do 8 nedelja [56 dana] sa dobrom tolerancijom i bez štetnih dejstava, i čak duže ukoliko se odredi da je zdravo i delotvorno.

[0032] Takođe je predviđeno da se metode predmetnog pronalaska dalje okarakterišu davanjem glukokortikoida. Ovo davanje se javlja pre i opciono za vreme davanja CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela kod pacijenta sa DLBCL. Ovo prateće davanje se može javiti jedan ili više uzastopnih dana nakon davanja antitela i opciono za vreme nastavljenog tretiranja antitelom.

[0033] Kao što je prikazano u Primerima, pronađeno je da glukokortikoidi poboljšavaju i/ili sprečavaju neurološke reakcije za vreme metoda tretiranja predmetnog pronalaska. Zbog toga je predviđeno da se metode predmetnog pronalaska (a time i režimi doziranja predmetnog pronalaska) dodatno okarakterišu opcionim davanjem bar jednog glukokortikoida. Navedeno davanje je poželjno pre prvog tretiranja antitelom, a zatim prateće drugi i treći dan nakon početka tretiranja i takođe se može dati kasnije za vreme tretiranja ukoliko bi se javile neželjene neurološke pojave. Ukoliko režim tretiranja obuhvata eskalaciju doze prema rasporedu doziranja, kao što je ovde opisano, onda se glukokortikoid daje pre svake eskalacije doze i prateće narednog drugog i trećeg dana nakon svake nove eskalacije doze i opciono na dodatne dane kako bi se tretirale neželjene neurološke pojave.

[0034] Glukokortikoidi (GC) su klasa steroidnih hormona koji se vezuju za glukokortikoid receptor (GR), koji je prisutan u skoro svakoj ćeliji kičmenjaka, uključujući ljude. Ova jedinjenja su potentna anti-inflamatorna sredstva, bez obzira na uzrok inflamacije.

Glukokortikoidi suzbijaju, između ostalog, imunitet posredovan ćelijama suzbijanjem gena koji kodiraju citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IFN-γ.

[0035] Kako se ovde koristi, termin „glukokortikoid“ obuhvata bar kortizon, kortizol, kloprednol, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deflazakort, fluokortolon, triamcinolon, deksametazon i betametazon, flutikazonpropionat, triamcinolonacetonid.

Deksametazon je poželjan i njegov poželjni opseg doziranja je između 6 i 40 mg po dozi.

[0036] Deksametazon ima najveću glukokortikoid potentnost od većine obično korišćenih steroida i takođe ima najveće vreme poluraspada (videti Tabelu ispod). Ali stručna osoba može izabrati jedan od drugih poznatih glukokortikoida, od kojih su neki ovde obelodanjeni, i izabrati odgovarajući delotvornu dozu kako bi se ublažile ili poboljšale štetne neurološke pojave koje mogu biti rezultat tretiranja pacijenata sa DLBCL sa CD19xCD3 bispecifičnim jednolančanim antitelom.

1

[0037] Deksametazon takođe poseduje korisna dejstva na malignu bolest centralnog nervnog sistema (CNS) (npr., CNS limfom ili metastaze na mozgu) - moguće zbog specifične penetracije u CNS. To se takođe poželjno koristi (u odnosu na druge steroide) za tretiranje edema na mozgu. Iako kortikosteroidi smanjuju kapilarnu permeabilnost samog tumora, pronađeno je kod životinjskih modela da deksametazon može drugačije delovati i smanjiti edem dejstvima sklanjanjem toka sa tumora (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol.

1995;25(1):19-28).

[0038] Predmetni pronalazači su u cilju daljeg smanjenja i/ili prevencije štetnih dejstava pronašli da bi (naizmenično) davanje deksametazona za vreme trajanja povećanja doza CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela moglo doprineti daljem poboljšanju i/ili prevenciji neuroloških reakcija. Naročito, deksametazon je dat u periodu od tri dana za koje vreme se doza CD19xCD3 bispecifičnog (jednolančanog) antitela povećala. Preciznije, deksametazon je dat na dan 1 u dozi od 24 µg, na dan 2 u dozi od 16 µg i na dan 3 u dozi od 8 µg (takođe videti Primer 8). Iako je poznato da deksametazon smanjuje aktivnosti imunih ćelija uključujući T-ćelije (CD4<+>i CD8<+>T-ćelije), kako je poznat imunosupresant, i zbog toga bi se moglo očekivati da CD19xCD3 bispecifično antitelo ne priđe potentnim (aktivnim) T-ćelijama, predmetni pronalazači su primetili suprotno. Zaista, T-ćelije kojima je prišlo CD19xCD3 bispecifično antitelo su očigledno bile potentne, kako je izvanredno smanjenje tumorske mase primećeno u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa DLBCL (videti priložene primere).

[0039] U pogledu uspešnog tretiranja tumorske mase kod pacijenata sa DLBCL u kliničkim ispitivanjima sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom, predmetni pronalazak pruža prvi aspekt sastava koji obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu pri tretiranju tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta.

[0040] Slično tome, alternativno, predmetni pronalazak pruža sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu u metodi pri tretiranju tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta koji ima potrebu za time, koja obuhvata davanje terapeutski delotvorne količine sastava pacijentu koji ima potrebu za time.

[0041] Takođe, alternativno, predmetni pronalazak pruža upotrebu sastava koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za pripremanje farmaceutskog sastava pri tretiranju tumorske mase limforetikularnog tkiva i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL).

[0042] U nastavku, alternativno, predmetni pronalazak pruža metodu za tretiranje tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta, koja obuhvata davanje terapeutski delotvorne količine CD19xCD3 bispecifičnog antitela navedenom pacijentu. Antitelo se poželjno nalazi u sastavu, koji je poželjno farmaceutski sastav.

[0043] DLBCL je neoplazija tkiva limfne žlezde, koja se razvija iz B-ćelija. To je klinički, morfološki i genetski heterogena grupa malignih proliferacija velikih limfoidnih B-ćelija koja čini približno 40% (25.000 slučajeva godišnje) ne-Hodžkinovih limfoma kod odraslih. Dve prognostičke različite pod grupe DLBCL su identifikovane sa različitim profilima ispoljavanja gena koji su ili karakteristični za normalne B ćelije germinativnog centra ili za aktivirane memorijske B ćelije. Pod grupa nalik B ćelijama germinativnog centra (GC) je u bila u korelaciji sa značajno boljom prognozom (preživljavanje od 5 godina: 76%) u poređenju sa pod grupom nalik aktiviranim B-ćelijama (ABC ili ne-GC) (preživljavanje od 5 godina: 16%) (Alizadeh i dr. (2000) Nature 403:503-511, Shipp i dr. (2002) Nat Med 8:68-74).

[0044] Prvi znak (simptom) DLBCL je često brzo rastuća, bezbolna masa u limfnim žlezdama u vratu, preponama ili abdomenu. Pacijenti takođe mogu imati temperaturu, gubitak težine, obilno noćno znojenje ili druge simptome.

[0045] Kako se ovde koristi „CD19xCD3 bispecifično antitelo“ (uključujući CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo - ponekada se oba termina ovde koriste se naizmenično) predstavlja jedan polipeptidni lanac koji sadrži dva vezujuća domena. Takva CD19xCD3 bispecifična jednolančana antitela su poželjna u kontekstu metoda/režima doziranja predmetnog pronalaska. Takav domen vezivanja obuhvata bar jedan varijabilni region iz teškog lanca antitela („VH ili H region“) dok se VH region prvog vezujućeg domena specifično vezuje za CD3 epsilon molekul, a VH region drugog vezujućeg domena se specifično vezuje za CD19. Dva vezujuća domena su opciono povezana jedan za drugi kratkim polimernim razdelnikom. Neograničavajući primer polipeptidnog razdelnika je Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) i njegova ponavljanja. Svaki vezujući domen može dodatno obuhvatati jedan varijabilni region iz lakog lanca antitela („VL ili L region“), VH region i VL region gde je svaki od prvog i drugog vezujućeg domena poveza jedan za drugi peptidnim veznikom, na primer tipa koji je obelodanjen i zahtevan u EP 623679 B1, ali u bilo kom slučaju dovoljno dugo kako bi se omogućilo da se VH region i VL region prvog vezujućeg domena i VH region i VL region drugog vezujućeg domena međusobno upare, tako da budu u stanju da se specifično vežu za respektivni prvi i drugi vezujući domen. Takva CD19xCD3 bispecifična jednolančana antitela su opisana detaljno u WO 99/54440 i WO 2004/106381 i WO2008/119565.

[0046] Termin „vezujući domen“ u vezi sa predmetnim pronalaskom karakteriše domen polipeptida koji se specifično vezuje za/interaguje sa datom ciljanom strukturom/antigenom/epitopom. Zbog toga, vezujući domen je „mesto interakcije sa antigenom“. Termin „mesto interakcije sa antigenom“ definiše, u skladu sa predmetnim pronalaskom, motiv polipeptida, koji je u stanju da specifično interaguje sa specifičnim antigenom ili specifičnom grupom antigena, npr., identičnim antigenom kod različitih vrsta. Podrazumeva se da navedeno vezivanje/interakcija takođe definiše „specifično prepoznavanje“. Termin „specifično prepoznavanje“ predstavlja u skladu sa ovim pronalaskom da je molekul antitela u stanju da specifično interaguje sa i/ili da se veže za bar dva, poželjno bar tri, još poželjnije bar četiri amino kiseline antigena, npr., ljudskog CD3 antigena kao što je ovde definisano. Takvo vezivanje može biti dato kao kod primera specifičnosti „principa ključa i brave“. Zbog toga, specifični motiv u aminokiselinskoj sekvenci vezujućeg domena i antigen se međusobno vezuju kao rezultat njihove primarne, sekundarne ili tercijarne strukture kao i rezultat sekundarnih modifikacija navedene strukture. Specifična interakcija mesta interakcije antigena sa svojim specifičnim antigenom takođe može za rezultat dati jednostavno vezivanje navedenog mesta za antigen. Pored toga, specifična interakcija vezujućeg domena/mesta interakcije antigena sa svojim specifičnim antigenom može alternativno za rezultat dati izazivanje signala, npr., zbog uzrokovane izmene konformacije antigena, oligomerizacije antigena, itd. Poželjni primer vezujućeg

1

domena u liniji sa predmetnim pronalaskom je antitelo. Vezujući domen može biti monoklonsko antitelo ili poliklono antitelo ili izvedeno iz monoklonskog ili poliklonog antitela. Termin „antitelo“ obuhvata derivate ili njegove funkcionalne fragmente koji i dalje zadržavaju specifičnost vezivanja. Tehnike za proizvodnju antitela su dobro poznate u struci i opisane su npr., u Harlow i Lane „Antibodies, A Laboratory Manual“, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 i Harlow i Lane „Using Antibodies: A Laboratory Manual“ Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. Termin „antitelo“ takođe obuhvata imunoglobuline (Ig) različitih klasa (tj., IgA, IgG, IgM, IgD i IgE) i pod klase (kao što je IgG1, IgG2 itd.).

[0047] Definicija termina „antitelo“ takođe obuhvata otelotvorenja kao što su himerna, jednolančana i humanizovana antitela, kao i fragmente antitela nalik, između ostalog, Fab fragmentima. Fragmenti antitela ili derivati dalje obuhvataju F(ab')2, Fv, scFv fragmente ili antitela sa jednim domenom, antitela sa jednim varijabilnim domenom ili jednim imunoglobulin varijabilnim domenom koji sadrži samo jedan varijabilni domen, koji može biti VH ili VL, koji se specifično vezuje za antigen ili epitop nezavisno od drugih V regiona ili domena; videti, na primer, Harlow i Lane (1988) i (1999), citirane iznad. Takav pojedinačni imunoglobulin varijabilni domen obuhvata ne samo izolovani polipeptid sa jednim varijabilnim domenom antitela, već takođe i veće polipeptide koji sadrže jedan ili više monomera polipeptidne sekvence sa jednim varijabilnim domenom antitela.

Kako se ovde koristi, CD3 epsilon predstavlja molekul koji je ispoljen kao deo T ćelijskog receptora i ima značenje kao što je obično opisano u prethodnom stanju tehnike. Kod ljudi, obuhvata pojedinačno ili nezavisno kombinovane oblike poznatih CD3 pod jedinica, na primer CD3 epsilon, CD3 delta, CD3 gama, CD3 zeta, CD3 alfa i CD3 beta. Ljudski CD3 epsilon je dat pod GenBank pristupnim br. NM_000733.

[0048] Ljudski CD19 proteina je dat pod GenBank pristupnim br. AAA69966.

[0049] Poželjno, bispecifično antitelo koje se primenjuje u metodama/režimima doziranja predmetnog pronalaska ima raspored domena VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

[0050] Međutim, takođe je predviđeno da se metode pronalaska mogu izvršiti sa CD19xCD3 bispecifičnim jednolančanim antitelima drugačijih domena, kao što je

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), ili

VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

[0051] Poželjno CD19xCD3 bispecifično antitelo primenjeno u metodama predmetnog pronalaska obuhvata:

(a) anti-CD3 CDR teškog lanca poznata kao CD3 CDR-H1 u SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 u SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) i CD3 CDR-H3 u SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); i/ili

(b) anti-CD3 CDR lakog lanca poznata kao CD3 CDR-L1 u SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 u SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) i CD3 CDR-L3 u SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); i/ili

(c) anti-CD19 CDR teškog lanca poznata kao CD19 CDR-H1 u SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 u SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) i CD19 CDR-H3 u SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); i/ili

(d) anti-CD19 CDR lakog lanca poznata kao CD19 CDR-L1 u SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 u SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) i CD19 CDR-L3 u SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

[0052] Poželjnije je da CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo koje se primenjuje u metodama predmetnog pronalaska obuhvata CD3 CDR teškog ili lakog lanca. Čak još poželjnije, da CD19xCD3 bispecifično antitelo koje se primenjuje u metodama predmetnog pronalaska obuhvata CD3 CDR teškog i lakog lanca kao i CD19 CDR teškog i lakog lanca. Ovde navedeni CDR su u skladu sa sistemom numerisanje po Kabat-u. Šema numerisanje po Kabat-u je široko prihvaćeni standard numerisanja ostataka kod antitela na konzistentan način (Kabat i dr., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

[0053] Alternativno, poželjno je da CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo koje se primenjuje u metodama predmetnog pronalaska obuhvata

(a) CD19 varijabilni teški lanac prikazan u SEQ ID NO: 3 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 4); i/ili

(b) CD19 varijabilni laki lanac prikazan u SEQ ID NO: 5 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 6); i/ili

(c) CD3 varijabilni teški lanac prikazan u SEQ ID NO: 7 (nukleotidna sekvenca je

1

prikazana u SEQ ID NO: 8); i/ili

(d) CD3 varijabilni laki lanac prikazan u SEQ ID NO: 9 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 10).

Još poželjnije, CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u metodama predmetnog pronalaska obuhvata CD19 varijabilni teški i laki lanac i/ili CD3 varijabilni teški i laki lanac. Čak još poželjnije, CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u metodama predmetnog pronalaska obuhvata CD19 varijabilni teški i laki lanac kao i CD3 varijabilni teški i laki lanac.

U drugoj alternativi, takođe je poželjno da navedeno bispecifično jednolančano antitelo obuhvata aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine

(a) aminokiselinska sekvenca kao što je prikazano u SEQ ID NO: 1;

(b) aminokiselinska sekvenca kodirana sekvencom nukleinske kiseline kao što je prikazano u SEQ ID NO:

(c) aminokiselinska sekvenca kodirana sekvencom nukleinske kiseline koja ima bar 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% identičnost sa sekvencom nukleinske kiseline iz (b), gde je navedena aminokiselinska sekvenca u stanju da se specifično veže za CD3 i CD19; i (d) navedena aminokiselinska sekvenca kodirana sekvencom nukleinske kiseline koja je dobijena kao rezultat genetskog kodiranja do nukleotidne sekvence iz (b) gde je navedena aminokiselinska sekvenca u stanju da se specifično veže za CD3 i CD19.

[0054] Podrazumeva se da je identičnost sekvence određena preko cele aminokiselinske sekvence. Za podudaranje sekvence, na primer, mogu se koristiti programi Gap ili BestFit (Needleman i Wunsch J. Mol. Biol.48 (1970), 443-453; Smith i Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), koji su obuhvaćeni u GCG softverskom paketu (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, SAD 53711 (1991). Za stručne u ovoj oblasti rutinska je metoda određivanje i identifikovanje aminokiselinske sekvence koja ima npr., 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnost sekvence sa aminokiselinskim sekvencama CD19xCD3 bispecifičnim antitelom koje je ovde opisano (poželjno MT103). Na primer, prema Crick Wobble hipotezi, 5' baza anti-kodona nije prostorno ograničena kao druge dve baze i zbog toga bi mogla imati sparivanje baza koje nije standardno. Drugim rečima: treća pozicija kodon tripleta može biti promenjiva tako da ima dva tripleta koji se razlikuju na svojoj trećoj poziciji mogu kodirati isti aminokiselinski ostatak. Navedena hipoteza je dobro poznata stručnjaku u ovoj oblasti (videti npr., http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Dalje je rutinska procedura sa stručnjake u ovoj oblasti da odrede citotoksičnu aktivnost

1

takve aminokiselinske sekvence koja ima, npr., 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnost sekvence sa nukleotidnim ili aminokiselinskom sekvencom CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela koje je ovde opisano. Citotoksična aktivnost CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela ili konstrukta antitela koje ima npr., 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnost sekvence sa aminokiselinskim sekvencama CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela se može odrediti metodama kao što je prikazano, npr., u WO 99/54440.

[0055] Naročito je poželjno da navedeno CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo ima aminokiselinsku sekvencu prikazano u SEQ ID NO: 1.

[0056] Takođe je naročito poželjno CD19xCD3 bispecifično antitelo MT103 opisano u WO 99/54440 kao i ona CD19xCD3 bispecifična antitela opisana u WO 2004/106381 ili WO2008/119565.

[0057] Dalje, naročito je poželjno CD19xCD3 bispecifično antitelo opisano u WO2008/119565. CD3 vezujući deo ovog bispecifičnog antitela je u stanju da se veže za ljudske delove i delove od primata koji nisu čovek kao što je rezus majmun i makaki, i time dodeljuje specifičnu reaktivnost između vrsta. Prema tome, može se koristiti i za pretklinička i klinička ispitivanja, što je veoma pogodno, kako nisu potrebna surogat antitela i rezultati dobijeni u pretkliničkim ispitivanjima se mogu primeniti direktno i adaptirati za upotrebu kod ljudi.

Obično, dijagnoza limfoma, se generalno vrši u uzorku dobijenom od pacijenta za kog se sumnja da razvija i/ili da ima limfom, naročito DLBCL.

[0058] U skladu sa predmetnim pronalaskom pod terminom "uzorak“ se podrazumeva bilo koji biološki uzorak dobijen od ljudskog pacijenta koji sadrži polinukleotide ili polipeptide ili njegove delove. Biološki uzorci sadrže telesne tečnosti (kao što je krv, serum, plazma, urin, pljuvačka, sinovijalna tečnost i spinalna tečnost) i izvore tkiva koji se pronalaze u malignim CD19 pozitivnim limfocitima. Metode za dobijanje biopsije tkiva i telesnih tečnosti od pacijenata su dobro poznate u struci. Uopšteno, biološki uzorak koji obuhvata periferne mononuklearne ćelije krvi (PBMC), naročito B ćelije i T ćelije je poželjan kao izvor.

[0059] Uzorak koji obuhvata periferne mononuklearne ćelije krvi (PBMC), naročito B ćelije i

1

T ćelije se poželjno uzima iz periferne krve ljudskog pacijenta. Drugi poželjni uzorci su puna krv, serum, plazma ili sinovijalna tečnost, gde su plazma ili serum najpoželjniji.

[0060] Drugi poželjni uzorak dobijen od pacijenta je biopsija limfne žlezde. Biopsija limfne žlezde se, na primer, dobija ekscizijskom biopsijom abnormalne limfne žlezde ili velikom incizijskom biopsijom uključenog organa. U nekim slučajevima, rezajuća iglena biopsija može pružiti adekvatno tkivo za dijagnozu. Dodatno, može se izvršiti adekvatna biopsija koštane srži. Dijagnoza može biti dopunjena profilisanjem ispoljavanja gena. Poželjnije, dijagnoza se poželjno vrši od strane hematopatologa sa iskustvom pri dijagnostikovanju limfoma, naročito DLBCL, poželjno primenom klasifikacije limfoidne neoplazme od strane SZO (videti Tabelu 1 na strani 30 publikacije Armitage in Blood (2007), tom 110 (1):29-36). Ponekada je takođe poželjno izvršiti imunohistohemiju i povremeno primeniti citogenetiku ili fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) kako bi se pojasnila početna dijagnoza.

[0061] S obzirom da je poželjno otelotvorenje pronalaska da je DLBCL dijagnostikovan u skladu sa iznad navedenim simptomima i/ili primenjivanjem iznad opisanih sredstava i metoda kao što je biopsija limfne žlezde, imunocitohemija, citogenetika, profilisanje gena i/ili FISH.

[0062] Kada se dijagnoza izvrši i poželjno potvrdi, dodatni testovi kao što su ponovno uspostavljanje stadijuma i ponovna biopsija od strane još iskusnijeg hematopatologa i/ili dodatna ispitivanja prikaza koja obuhvataju računarsku tomografiju, prikaz pomoću ultra zvuka i/ili PET skeniranje grudi, abdomena i/ili karlice, su poželjni kako bi se dobilo više informacija o obimu do kog se bolest raširila u telu. Ovaj proces se naziva utvrđivanje stadijuma. Rezultati ovih testova će pomoći određivanju najefikasnijeg vida tretiranja.

[0063] Više testova je dostupno kako bi se pomoglo određivanje površina na telu koje su pogođene folikularnim limfomom. Testovi koji se mogu izvršiti obuhvataju: CT skeniranje, analiza krvi, biopsija koštane srži i/ili PET skeniranje.

[0064] Određivanje stadijuma obuhvata deljenje pacijenata na grupe (stadijume) na osnovu činjenice koliko je limfni sistem uključen za vreme dijagnoze. Određivanje stadijuma pomaže određivanju prognoze kod osobe i pri određivanju opcija za tretiranje.

1

[0065] Stadijumi limfoma se mogu definisati kao što sledi:

Stadijum I - samo je jedan region limfne žlezde uključen, ili je samo jedna struktura limfne žlezde uključena.

Stadijum II - dva ili više regiona limfne žlezde ili strukture limfne žlezde sa iste strane dijafragme je uključeno.

Stadijum III - regioni ili strukture sa obe strane dijafragme su uključeni.

Stadijum IV - postoji široko rašireno uključenje više organa ili tkiva koje nije od regiona ili struktura limfne žlezde, kao što je od jetre, pluća ili koštane srži.

[0066] Kada je određen stadijum, to obuhvata i slovo A ili B kako bi se označilo da li su prisutni temperatura, gubitak težine ili noćno znojenje. „A“ označava da ovi simptomi nisu prisutni; „B“ označava da jesu. Na primer, osoba sa stadijumom 1B bolesti ima dokaz o raku u jednom regionu limfne žlezde i ima „B“ simptome (temperatura, gubitak težine ili noćno znojenje).

[0067] U predmetnom pronalasku, DLBCL ima određene stadijume u skladu sa kriterijumom iznetim u Cheson i dr. (2007), J. Clin. Oncol.25(5):579-586.

[0068] Kada se ovde koristi „sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo“ to poželjno obuhvata farmaceutski sastav. Zbog toga, CD19xCD3 bispecifično antitelo je poželjno u obliku leka. Prema tome, termini „farmaceutski sastav“ i „lek“ se ovde koriste naizmenično.

[0069] U ovoj specifikaciji termin „farmaceutski“ će imati svoje najšire značenje i obuhvataće jedinjenja korišćena pri tretiranju DLBCL kod pacijenta. Poželjno, jedinjenje koje se koristi pri tretiranju DLBCL je CD19xCD3 bispecifično antitelo. Prema tome, farmaceutski sastav poželjno obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo i, opciono, farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0070] Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praške za improvizovanu pripremu sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. Upotreba takvih podloga i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je poznata u struci. Osim u slučaju da je bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nespojivo sa aktivnim jedinjenjem, razmatra se njegova upotreba u farmaceutskim sastavima ovog pronalaska. Odgovarajuća protočnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što su lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom

1

surfaktanata.

[0071] Farmaceutski sastavi koji sadrže antitela mogu takođe obuhvatati farmaceutski prihvatljive antioksidanse, na primer (1) antioksidanse koji se mogu rastvarati u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfat, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidanse koji se mogu rastvarati u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilisani hidroksianizol (BHA), butilisani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfatokoferol i slično; i (3) sredstva za heliranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično. Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska u sastavu mogu takođe obuhvatati izotonična sredstva, kao što su šećeri, polialkohole kao što je manitol, sorbitol, glicerol ili natrijum hlorid.

[0072] Farmaceutski prihvatljivi razblaživači obuhvataju slane i vodene puferske rastvore. Farmaceutski sastavi koji sadrže antitela takođe mogu sadržati jedno ili više pomoćnih sredstava koja su pogodna za izabrani način davanja, kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori, disperzivna sredstva, konzervansi ili puferi koji mogu poboljšati rok trajanja ili delotvornost farmaceutskog sastava. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se na primer pomešati sa laktozom, saharozom, praškovima (npr., skrob u prahu), estrima celuloze alkaloičnih kiselina, stearinskom kiselinom, talkom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijum i kalcijum solima fosforne i sumporne kiseline, akacijom, želatinom, natrijum alginatom, polivinilpirolidinom i/ili polivinil alkoholom. Drugi primeri pomoćnih sredstava su QS21, GM-CSF, SRL-172, histamin dihidrohlorid, timokartin, Tio-TEPA, monofosforil-lipid A/mikrobakterijski sastavi, alum, nepotpuno Freund-ovo pomoćno sredstvo, monotanid ISA, ribi pomoćni sistem, TiterMax pomoćno sredstvo, sinteks pomoćne formulacije, kompleksi koji stimulišu imunitet (ISCOM), gerbu pomoćno sredstvo, CpG oligodezoksinukleotidi, lipopolisaharid i poliinozinska policitidinska kiselina.

[0073] (Farmaceutski) sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo je, na primer, opisan u WO 2007/068354.

[0074] Sprečavanje prisustva mikroorganizama može biti omogućeno i sa postupcima sterilizacije i uključivanja različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, paraben, hlorobutanol, fenol sorbinska kiselina i slično. Dodatno, prolongirana apsorpcija

2

farmaceutskog oblika za ubrizgavanje može se uvesti uključivanjem sredstava koja usporavaju apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin. Farmaceutski sastavi koji sadrže antitela koja obuhvataju jedinjenje predmetnog pronalaska takođe mogu obuhvatati pogodnu so. Bilo koja pogodna so, kao što je so zemnoalkalnih metala u bilo kom pogodnom obliku (npr., puferska so) se može koristiti pri stabilizaciji jedinjenja predmetnog pronalaska. Pogodne soli obično obuhvataju natrijum hlorid, natrijum sukcinat, natrijum sulfat, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, magnezijum sulfat i kalcijum hlorid. U jednom otelotvorenju, aluminijum so se koristi za stabilizaciju jedinjenja predmetnog pronalaska u farmaceutskom sastavu predmetnog pronalaska, gde aluminijum so može služiti kao pomoćno sredstvo kada se takav sastav daje pacijentu. Farmaceutski sastavi koji sadrže antitela mogu biti u različitim pogodnim oblicima. Takvi oblici obuhvataju, na primer, tečnosti, polučvrste i čvrste oblike doziranja, kao što su tečni rastvori (npr., rastvori za ubrizgavanje ili infuziju), disperzije ili suspenzije, emulzije, mikroemulzije, gelovi, kreme, granule, praškovi, tablete, pilule, praškovi, lipozomi, dendrimeri i druge nanočestice (videti, na primer, Baek i dr., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Nigavekar i dr., Pharm Res.21(3), 476-83 (2004), mikročestice i supozitorije.

[0075] „Farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na so koja zadržava željenu biološku aktivnost matičnog jedinjenja i ne pruža neželjena toksikološka dejstva (videti, na primer, Berge, S. M. i dr., J. Pharm. Sci.66, 1-19 (1977)). Primeri takvih soli obuhvataju kisele adicione soli i bazne adicione soli. Kisele adicione soli obuhvataju one izvedene iz netoksičnih neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorna, azotna, fosforna, sumporna, hidrobromna, hidrojodna, fosforasta i slično, kao i iz netoksičnih organskih kiselina kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatičke sulfonske kiseline i slično. Bazne adicione soli obuhvataju one izvedene iz zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i slično, kao i iz netoksičnih organskih amina, kao što su N,N'-dibenziletilendiamin, N-metilglukamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, prokain i slično.

[0076] Farmaceutski prihvatljiv nosači obuhvataju bilo koji i sve pogodne rastvarače, okruženja za disperziju, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, sredstvo za izotoničnost, antioksidanse i sredstva za produženje apsorpcije i slično koja su fiziološki kompatibilna sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Primeri pogodnih vodenih i ne-vodenih nosača koji se mogu iskoristiti u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska obuhvataju vodu, slani rastvor, fosfatni puferisani rastvor, etanol, dekstrozu, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove pogodne mešavine, bilja ulja, kao što su maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ulje kikirikija, ulje pamučnog semena i susamovo ulje, koloidne rastvore karboksimetil celuloze, tragakant gumu i organske estre za ubrizgavanje, kao što su etil oleat i/ili različiti puferi. Drugi nosači su dobro poznati u farmaceutskoj struci.

[0077] Predviđeno je da se farmaceutski sastav predmetnog pronalaska koristi u pristupima zajedničke terapije, tj., zajedničkog davanja sa drugim medikamentima ili lekovima, na primer, drugim medikamentima za tretiranje malignih CD19 pozitivnih limfocita kod pacijenta i/ili drugim terapeutskim sredstvima koji mogu biti od koristi u kontekstu metoda predmetnog pronalaska. Primer zajedničkog davanja medikamenta ili leka je hemoterapeutsko sredstvo kao što je deksametazon. Međutim, kao što je ovde spomenuto, iako je deksametazon takođe poznat kao hemoterapeutsko sredstvo, poželjno se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska kao jedinjenje koje pomaže poboljšanju i/ili izbegavanju/prevenciji štetnih dejstava kao što su, naročito, neurološke pojave koje su ovde opisane.

[0078] Davanje „u kombinaciji sa“ jednim ili više terapeutskih sredstava obuhvata istovremeno (konkurentno) i uzastopno davanje bilo kojim redom.

[0079] „Tretiranje“ je ovde definisano kao primena ili davanje CD19xCD3 bispecifičnog antitela pacijentu, ili primena ili davanje CD19xCD3 bispecifičnog antitela u izolovano tkivo ili ćelijsku liniju pacijenta, gde pacijent ima DLBCL ili je pri riziku od razvijanja DLBCL, simptoma DLBCL ili ima predispoziciju za DLBCL, gde je svrha da se izleči, leči, poboljša, olakša, izmeni, popravi, ublaži, poboljša ili utiče na DLBCL, simptome DLBCL ili predispoziciju za DLBCL. Pod „tretiranjem“ je takođe namenjena primena ili davanje farmaceutski sastav koji obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo pacijentu, ili primena ili davanje farmaceutskog sastava koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo u izolovano tkivo ili ćelijsku liniju pacijenta, gde pacijent ima DLBCL ili je pri riziku od razvijanja DLBCL, simptoma DLBCL ili ima predispoziciju za DLBCL, gde je svrha da se izleči, leči, poboljša, olakša, izmeni, popravi, ublaži, poboljša ili utiče na DLBCL, simptome DLBCL ili predispoziciju za DLBCL. Farmaceutski sastav primenjen u predmetnom pronalasku poželjno sadrži „terapeutski delotvornu količinu“ CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

[0080] „Terapeutski delotvorna količina“ ili „delotvorna količina“ sastava u pogledu na DLBCL se naizmenično odnosi na, u jednom otelotvorenju, količinu sastava koji usporava, smanjuje, umiruje, poboljšava, stabilizuje, sprečava i/ili vraća tok jednog ili više simptoma (npr., kliničkih simptoma, biohemijskih simptoma, itd.) koji su povezani sa DLBCL u poređenju sa odsustvom sastava. To obuhvata upotrebu doza i vremenskih perioda koji su neophodni za postizanje željenog terapeutskog rezultata. Termin „usporavanje“ simptoma se odnosi na povećani vremenski period između izlaganja CD19xCD3 bispecifičnom antitelu i nastupanja jednog ili više simptoma kao što je ovde opisano. Termin „eliminisanje“ simptoma se odnosi na 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili čak 100% smanjenje jednog ili više simptoma kao što je ovde opisano. Terapeutski delotvorna količina takođe obuhvata oni gde su toksična ili štetna dejstva sastava nadjačana korisnim terapeutskim dejstvima.

[0081] „Profilaktički delotvorna količina“ se odnosi na količinu koja je delotvorna, pri dozama i u toku vremenskih perioda koji su neophodni kako bi se uspostavio željeni profilaktički rezultat, kako se profilaktička doza koristi kod ispitanika pre ili u tok rane faze bolesti, profilaktički delotvorna količina može biti manja od terapeutski delotvorne količine. Specifične doze se mogu lako odrediti kliničkim ispitivanjima i zavise, na primer, od načina davanja, stadijuma bolesti, starosti, pola i mase pojedinca (npr., miligrami leka po kg telesne mase). Profilaksa se može, na primer, ostvariti primenom CD19xCD3 bispecifičnog antitela kao što je ovde opisano gde se daje pacijentu pre terapije matičnim ćelijama, poželjno autologne terapije matičnim ćelijama, kako bi se eliminisale (potrošile) maligne ćelije koje ispoljavaju CD19. Doze su dalje razmatrane ispod.

[0082] Tačna doza će zavisiti od svrhe tretiranja i biće utvrđena od strane stručnjaka u ovoj oblasti upotrebom poznatih tehnika. Kao što je poznato u struci i opisano iznad, podešavanje po starosti, telesnoj masi, opštem zdravstvenom stanju, polu, ishrani, interakciji sa lekom i ozbiljnosti stanja može biti neophodno, i biće utvrđeno rutinskim eksperimentima od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Terapeutsko dejstvo respektivnih metoda ili koraci metode predmetnog pronalaska se dodatno može detektovati svim uspostavljenim metodama i pristupima koji će ukazati na terapeutsko dejstvo. Predviđeno je, na primer, da se terapeutsko dejstvo detektuje putem hirurške resekcija ili biopsije pogođenog tkiva/organa koje se zatim analizira putem imunohistohemije (IHC) ili uporedivim imunološkim tehnikama.

Alternativno, takođe je predviđeno da se tumorski markeri u serumu pacijenta (ukoliko su

2

prisutni) detektuju kako bi se dijagnostikivalo da li je terapeutski pristup već delotvoran ili ne. Dodatno ili alternativno takođe je moguće proceniti opšti izgled respektivnog pacijenta (spremnost, zdravstveno stanje, smanjenje bolesti posredovanog tumorom) što će takođe pomoći stručnom lekaru da proceni da li terapeutsko dejstvo već postoji. Stručna osoba je svesna brojnih drugih načina koji će joj omogućiti da primeti terapeutsko dejstvo jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0083] Pod „terapeutski ili profilaktički delotvornom dozom“ ili „terapeutski ili profilaktički delotvornom količinom“ takođe je obuhvaćena količina CD19xCD3 bispecifičnog antitela koja, kada se da dovodi do pozitivnog terapeutskog odgovora u pogledu tretiranja pacijenta sa DLBCL ili pred malignim stanjem povezanim sa ćelijama koje ispoljavaju CD19. Pogodne doze su opisane detaljnije ovde na drugom mestu.

Zbog toga, uopšteno je poželjno da sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo izaziva pozitivan terapeutski odgovor u pogledu tretiranja pacijenta sa DLBCL ili pred malignim stanjem povezanim sa ćelijama koje ispoljavaju CD19.

[0084] Pod „pozitivnim terapeutskim odgovorom“ u pogledu DLBCL, ili pred malignog stanja povezanog sa njim je namenjeno poboljšanje DLBCL ili pred malignog stanja povezanog sa njim u vezi sa terapeutskom aktivnošću CD19xCD3 bispecifičnog antitela, i/ili poboljšanje simptoma povezanih sa DLBCL ili pred malignim stanjem povezanim sa njim. To jest, anti-proliferativno dejstvo, prevencija daljeg rasta tumora, smanjenje veličine tumora, smanjenje broja ćelija raka i/ili smanjenje jednog ili više simptoma povezanih sa ćelijama koje ispoljavaju CD19 se mogu primetiti. Zbog toga, na primer, pozitivan terapeutski odgovor bi se odnosi na jedno ili više od sledećih poboljšanja kod bolesti: (1) smanjenje veličine tumora; (2) smanjenje broja ćelija raka (tj., neoplastični); (3) povećanje smrti neoplastičnih ćelija; (4) suzbijanje preživljavanja neoplastičnih ćelija; (4) suzbijanje (tj., usporavanje do određene granice, poželjno zaustavljanje) rasta tumora; (5) suzbijanje (tj., usporavanje do određene granice, poželjno zaustavljanje) infiltracije ćelija raka u periferne organe; (6) suzbijanje (tj., usporavanje do određene granice, poželjno zaustavljanje) metastaze tumora; (7) prevencija daljeg rasta tumora; (8) povećanje stope preživljavanja pacijenata; i (9) određena granica olakšanja od jednog ili više simptoma povezanih sa DLBCL.

[0085] Pozitivni terapeutski odgovori kod bilo kog maligniteta se mogu odrediti standardizovanim kriterijumom na odgovor koji je specifičan za taj malignitet. Tumorski odgovor se može proceniti za izmene u morfologiji tumora () primenom tehnika skrininga kao što je slikanje pomoću magnetne rezonancije (MRI), radiografskog slikanja, računske tomografije (CT), skeniranja kostiju i uzimanjem uzorka biopsije tumora uključujući aspiraciju koštane srži (BMA) i brojanje ćelija tumora u cirkulaciji. Pored ovih pozitivnih terapeutskih odgovora, pacijent koji prolazi kroz terapiju sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom može iskusiti korisno dejstvo poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću. Zbog toga, za DLBCL pacijent može iskusiti smanjenje takozvanih B simptoma kao što je ovde opisano, kao što su noćno znojenje, temperatura, gubitak težine i/ili urtikarija.

[0086] Poboljšanje bolesti se može okarakterisati kao potpuni odgovor. Pod „potpunim odgovorom“ namenjeno je odsustvo klinički detektabilne bolesti sa normalizacijom bilo kog prethodno abnormalnog ispitivanja uzimanja slika kao što su radiografska ispitivanja. Takav odgovor poželjno može trajati bar 4 do 8 nedelja, ponekada od 6 do 8 nedelja ili više od 8, 10, 12, 14, 16, 18 ili 20 nedelja ili duže, nakon tretiranja u skladu sa pronalaskom. Alternativno, poboljšanje bolesti se može kategorisati kao delimični odgovor. Pod „delimičnim odgovorom“ podrazumeva se bar oko 50% smanjenje svog merljivog opterećenja od tumora (tj., broj malignih ćelija prisutnih u pacijentu, ili izmerena zapremina tumorske mase) u odsustvu novih lezija i koje traje od 4 do 8 nedelja ili više od 8, 10, 12, 14, 16, 18 ili 20 nedelja ili duže. „Potpuni odgovor“, međutim, ne ukazuje nužno da je DLBCL izlečen, kako pacijent može imati relaps. Međutim, ukoliko je tako, pacijent se može opet tretirati sastavom koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo kao što je ovde opisano. Detaljne definicije remisije i odgovora za NHL pacijente se mogu koristiti u skladu sa Cheson i dr., 1999, J. Clin. Oncol. Apr;17(4):1244.

[0087] U nekim otelotvorenjima, pacijent je prethodno tretiran, pogodno sa hemoterapeutskim sredstvima kao što su CHOP ili DHAP i/ili hemoimunoterapijom kao što su R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo/Flud ili je podvrgnut autolognoj terapiji matičnim ćelijama (SCT).

Pod „prethodno tretiran“ ili „prethodno tretiranje“ namenjeno je da je pacijent primio jednu ili više drugih DLBCL terapija (tj., bio je tretiran sa bar jednom drugom DLBCL terapijom) pre nego što je primio sastav koji obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo. „Prethodno tretiran“ ili „prethodno tretiranje“ obuhvata pacijente koji su bili tretirani sa bar jednom drugom DLBCL terapijom u periodu od 2 godine, 18 meseci, 1 godine, 6 meseci, 2 meseca, 6

2

nedelja, 1 meseca, 4 nedelje, 3 nedelje, 2 nedelje, 1 nedelju, 6 dana, 5 dana, 4 dana, 3 dana, 2 dana ili čak 1 dan pre početka tretiranja sastavom koji obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo. Nije neophodno da je pacijent imao odgovor na prethodno tretiranje DLBCL. Zbog toga, pacijent koji prima sastav koji obuhvata CD19xCD3 bispecifično antitelo bi mogao da ima odgovor ili da nema odgovor (tj., DLBCL je refraktorno) na prethodno tretiranje sa prethodnom DLBCL terapijom, ili sa jednom ili više prethodnim DLBCL terapija gde je prethodno tretiranje obuhvatalo više DLBCL terapija.

[0088] Pored toga, u drugim otelotvorenjima, pacijent se tretira u skladu sa sredstvima i metodama predmetnog pronalaska pre nego što se podvrgne SCT.

[0089] U nekim otelotvorenjima, pacijent je refraktoran na tretiranje hemoterapijom i/ili je u relapsu nakon tretiranjem hemoterapijom.

[0090] U nekim od iznad navedenih otelotvorenja, pacijent je otporan na standardno hemoterapeutsko tretiranje.

[0091] „Pacijent“ je ljudski pojedinac (ili ispitanik) koji će biti ili se tretira sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom. U skladu sa predmetnim pronalaskom, sumnja se/procenjuje se da pacijent ima ili već ima maligne CD19 pozitivne limfocite (naročito B ćelije). U drugom slučaju, navedeni pacijent je već dijagnostikovan (poželjno, kao što je ovde opisano) da ima takve ćelije, i na osnovu toga DLBCL. Ove maligni CD19 pozitivni limfociti (naročito B ćelije) su prisutni kod pacijenta koji razvija i/ili boluje od DLBCL. U skladu sa predmetnim pronalaskom pacijent zbog toga ima potrebu za tretiranjem malignih CD19 pozitivnih limfocita.

[0092] „Maligno“ opisuje limfocite (naročito B ćelije) koji doprinose progresivnom pogoršanju bolesti, naročito DLBCL. Termin je najpoznatiji kao opis raka, a ovde DLBCL. Maligni CD19 pozitivni limfociti (naročito B ćelije) nisu samostalno ograničeni u svom rastu, u stanju su da napadnu susedno tkivo i mogu biti u stanju da se prošire na udaljeno tkivo (metastaza). Kada se ovde koristi maligno je sinonim sa kancerogenim.

[0093] Međutim, kako „normalni“ (ne-maligni) limfociti (naročito B ćelije) takođe ispoljavaju CD19, očekuje se da se CD19xCD3 bispecifično antitelo takođe vezuje za ove

2

normalne limfocite (naročito B ćelije) i nakon regrutovanja citotoksičnih T ćelija (zbog druge specifičnosti bispecifičnog CD19xCD3 antitela) troši ove normalne B ćelije. Ipak, očekuje se da se populacija ovih normalnih ćelija rekonstituiše u odsustvu CD19xCD3 bispecifičnog antitela. Primećeno je od strane Leandro-a i saradnika da se nakon njihovog pražnjenja od strane anti-CD20 antitela, B ćelije su rekonstituisane kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Arthritis Rheum.2006 Feb;54(2):613-20). Kao CD20, CD19 se slično ispoljava na skoro svim B ćelijama, može se očekivati da se B ćelije nakon pražnjenja bispecifičnim CD19xCD3 antitela takođe rekonstituišu.

[0094] Termin „davanje“ u svim svojim gramatičkim oblicima predstavlja davanje CD19xCD3 bispecifičnog antitela (u obliku farmaceutskog sastava) ili kao samostalno terapeutsko sredstvo ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.

Prema tome, u kontekstu predmetnog pronalaska „davanje“ CD19xCD3 bispecifičnog antitela“ ili „davanje CD19xCD3 bispecifičnog antitela“ ili bilo koji drugi gramatički oblik predstavlja da je CD19xCD3 antitelo u obliku sastava, poželjno farmaceutskog sastava, opciono koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Prema tome, treba razumeti da se sastav, poželjno farmaceutski sastav, koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo daje ljudskom pacijentu. Kada se daje pacijentu, poželjno se terapeutski delotvorna doza sastava koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo daje pacijentu. Prema tome, sastav predmetnog pronalaska poželjno obuhvata „terapeutski delotvornu količinu“ ili „profilaktički delotvornu količinu“ CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

[0095] Slično, takođe je poželjno da sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo ima anti-tumorsku aktivnost. Pod „anti-tumorskom aktivnošću“ se podrazumeva smanjenje stope proliferacije i akumulacije malignih ćelija koje ispoljavaju CD19, i stoga smanjenje stope rasta postojećeg tumora ili kod tumora koji se javlja za vreme terapije i/ili uništavanje postojećih neoplastičnih (tumorskih) ćelija ili novo formiranih neoplastičnih ćelija i stoga smanjenje ukupne veličine tumora za vreme terapije. Terapija sa bar jednim CD19xCD3 bispecifičnim antitelom izaziva fiziološki odgovor koji je od koristi pri tretiranju stadijuma bolesti.

[0096] „Tumor“ kako se ovde koristi se odnosi na sav rast neoplastičnih ćelija i proliferaciju malignih B-ćelija koje ispoljavaju CD19 i svih pred kancerogenih i kancerogenih B ćelija i tkiva koja se javljaju usled DLBCL. Tumor dovodi do tumorske mase, naročito tumorske

2

mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa DLBCL. „Neoplastično“ kako se ovde koristi predstavlja bilo koji oblik disregulisanog ili neregulisanog rasta ćelija što za rezultat daje abnormalni rast tkiva. Zbog toga, „neoplastične ćelije“ obuhvataju maligne B-ćelije koje imaju disregulisani ili neregulisani rast ćelija.

[0097] Termini „rak“ i „kancerogeno“ i se odnose na opisivanje fiziološkog stanja kod pacijenta koje je obično okarakterisano neregulisanim rastom ćelija. U kontekstu predmetnog pronalaska rak je poželjno DLBCL.

[0098] Tumorska masa tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalni limfom izazvan DLBCL je poželjno okarakterisana tumorima koji su veći od 10 x 10 mm, poželjnije 15 x 15 mm i čak još poželjnije veći od 20 x 20 mm ili veći. Slično tome, ukoliko je određeno u tri dimenzije, tumorska masa tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalni limfom izazvan DLBCL je poželjno okarakterisan tumorima koji su veći od 10 x 10 x 10 mm, poželjnije 15 x 15 x 15 mm i čak još poželjnije veći od 20 x 20 x 20 mm ili čak veći.

[0099] Tkivo limfne žlezde poželjno obuhvata limfne žlezde (uključujući regione limfne žlezde i/ili limfne strukture) i slezinu. Regioni limfne žlezde se mogu definisati kao površina limfne žlezde i tkiva koje ih okružuje. Primeri obuhvataju cervikalne čvorove u vratu, pomoćne žlezde u pazuhu, ingvinalne čvorove u preponama i/ili medijastinalne čvorove u grudima. Limfne strukture se mogu definisati kao organi ili strukture koje su deo limfnog sistema, kao što su limfne žlezde, slezina i timus.

Prema tome, u nekim od narednih otelotvorenja, pacijent ima, između ostalog, bar jednu, dve, tri, četiri, pet ili više uvećanih limfnih žlezdi.

[0100] „Ekstranodalni limfom“: limfomi se mogu smatrati ekstranodalnim kada, nakon rutinskih procedura, ili ne postoji ili postoji samo ‘malo’ nodalno uključenje zajedno sa klinički ‘dominantnom’ ekstranodalnom komponentom, za koje se primarnim tretiranjem mora često upravljati. Poželjno ekstranodalni limfom obuhvata centralni nervni sistem (CNS), kožno tkivo, dojke, pluća, jetru, gastrointestinalni trakt, genitourinarni trakt očno tkivo, koštanu srž i/ili kosti.

[0101] Davanje farmaceutskog sastava ovde navedenog je poželjno intravensko davanje. Može biti kontinualno (neprekidno) davanje.

2

Neprekidno davanje se odnosi na davanje koje je suštinski bez prekidanja. „Suštinski bez prekidanja“ obuhvata neprekidno davanje koje je obično bez prekinutog toka ili prostornog širenja.

[0102] U poželjnom otelotvorenju, prva doza farmaceutskog sastava se daje u prvom vremenskom periodu i posle toga druga doza sastava se daje u drugom vremenskom periodu, gde je druga doza veća od prve doze.

[0103] Termin „veće“ predstavlja da je drugi vremenski period za bar jedan dan duži od prvog vremenskog perioda.

[0104] Potrebno je prihvatiti da su doza ili opseg dana koji su ovde dati prikazani inkrementima od jedan, dva, tri, četiri ili pet. Ovi opsezi, međutim, u slučaju inkremenata koji su veći od jedan takođe obuhvataju manje inkremente, na primer, oni koji su dati kao primer inkrementima od jedan (10 do 30 obuhvataju, na primer, 10, 11, 12, 13, 13 itd., do 30) ili manjim inkrementima, na primer, vrednosti nakon decimalnog zareza.

[0105] U drugom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude dugačak bar 3 dana, dok duži vremenski periodi, na primer, od 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana nisu isključeni. „Duži“ time nisu ograničeni na (jedan) ceo dan kao najnižu vremensku jedinicu, tj., 1⁄2 dana ili celi sati se takođe mogu postići. Međutim, poželjno je da najmanja vremenska jedinica bude ceo dan.

[0106] Prema tome, navedeni prvi vremenski period prelazi 3 dana. Poželjnije, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude između 3 dana i 10 dana, gde je 7 dana najpoželjnije.

[0107] Kako se ovde koristi, vremenski interval koji je definisan kao od „X do Y“ je jednak vremenskom intervalu koji je definisan kao „između X i Y“. Oba vremenska intervala naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, vremenski interval „od 3 do 10 dana“ ili između „3 i 10 dana“ obuhvata vremenski period od jednog, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0108] Trajanje prvog vremenskog perioda, trajanje drugog vremenskog perioda mogu biti promenljivi u pogledu, na primer, starosti, pola, telesne mase, itd., ljudskog pacijenta.

2

[0109] Prema tome, u drugom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, predviđeno je da navedeni drugi vremenski period bude bar 18 dana, dok čak duži vremenski periodi, na primer, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 ili 90 dana nisu isključeni. „Duži“ time nisu ograničeni na (jedan) ceo dan kao najnižu vremensku jedinicu, tj., 1⁄2 dana ili celi sati se takođe mogu postići. Međutim, poželjno je da najmanja vremenska jedinica bude ceo dan.

[0110] Prema tome, navedeni drugi vremenski period prelazi 18 dana. Poželjnije, predviđeno je da navedeni drugi vremenski period bude između 18 dana i 81 dana, gde je 21 dan ili 49 dana naročito poželjno.

[0111] Kako se ovde koristi, vremenski interval koji je definisan kao od „X do Y“ je jednak vremenskom intervalu koji je definisan kao „između X i Y“. Oba vremenska intervala naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, vremenski interval „od 18 do 81 dan“ ili između „18 i 81 dan“ obuhvata vremenski period od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 i/ili 64 dana.

[0112] U još poželjnijem otelotvorenju predmetnog pronalaska, navedeni prvi vremenski period je između 3 dana i 10 dana a navedeni drugi vremenski period je između 18 i 81 dana.

[0113] U čak još poželjnijem otelotvorenju, navedeni prvi vremenski period je 7 dana a navedeni drugi vremenski period je 21 ili 49 dana.

[0114] Prema tome, u sledećem poželjnom otelotvorenju metoda/režima doziranja predmetnog pronalaska, navedena prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, tj., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 5 ili 15 µg/m<2>/d.

[0115] Kako se ovde koristi, interval doze koji je definisan kao „između X i Y“ je jedak intervalu doze koji je definisan kao „od X do Y“. Oba intervala doza naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, interval doze „između 1 i 15“ ili „od 1 do 15“ obuhvata dozu od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d.

[0116] U sledećem poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obuhvata neprekidno davanje doze antitela bez eskalacije u sledeću veću dozu. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata davanje 60 µg/m<2>/24h, 15 µg/m<2>/24h ili 5 µg/m<2>/24h CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela sve do završetka toka tretiranja do 8 nedelja [56 dana] i čak duže ukoliko se odredi da je bezbedno i delotvorno. „d“ predstavlja jedan dan.

[0117] "m<2>" predstavlja kvadratni metar površine tela pacijenta (BSA). „Normalna“ srednja vrednost BSA se obično uzima da je oko 1,73 m<2>za odraslu osobu, za novorođenče je oko 0,25 m<2>, za dvogodišnje dete je oko 0,5 m<2>, za devetogodišnje dete je oko 1,07 m<2>, za desetogodišnje dete je oko 1,14 m<2>, za dete starosti 12-13 godina je oko 1,33 m<2>, za muškarce je oko 1,9 m<2>a za žene je oko 1,6 m<2>.

Međutim, vrednost BSA se može preciznije izračunati jednom od sledećih formula (svaka od ovih formula se može primeniti kada se računa BSA):

[0118] Uopšteno je poželjno da se svaka ovde obelodanjena doza može pretvoriti iz količine (u µg)/m<2>/d u µg/d množenjem respektivne doze sa faktorom 1,9. Prema tome, svaka ovde obelodanjena doza se može primeniti u metodama i upotrebama množenjem sa faktorom 1,9. Na primer, doza od 5 µg/m<2>/d je pretvorena u 9,5 µg/d, doza od 15 µg/m<2>je pretvorena u 28,5 µg/m<2>/ i doza od 60 µg/m<2>/ je pretvorena u 114 µg/m<2>. Poželjno je da se decimalni broj koji se dobija množenjem ili zaokruži na veći ili na manji ceo broj, respektivno. Na primer, doza od 9,5 µg/d se može zaokružiti na 9 µg/d a doza od 28,5 µg/m<2>se može zaokružiti na 28 µg/d. Slično tome, doza od 9,5 µg/d se može zaokružiti na 10 µg/d a doza od 28,5 µg/m<2>se

1

može zaokružiti na 29 µg/d.

[0119] Termin „µg“ obuhvata „µg preparacije CD19xCD3 bispecifičnog antitela". Poželjno je da nije više od 10% navedene preparacije CD19xCD3 bispecifičnog antitela netačno pomnoženo. To prati da je u poželjnom otelotvorenju 90%, 91%, 92%, 93%, 94% ili čak 95% CD19xCD3 bispecifičnog antitela ispravno pomnoženo, videti, na primer, WO 2005/052004 Takođe se može postići da preparacija antitela može opciono sadržati dodatne sastojke, na primer, lioprotektant, površinski aktivno sredstvo, sredstvo za ispunu, sredstvo za vezivanje i/ili sredstvo za povećavanje zapremine, itd. Količina takvog dodatnog sredstva, poželjno, nije uključena u terminu „µg“ kako se koristi u kontekstu „doze“ i/ili metoda (režima doziranja) predmetnog pronalaska.

[0120] Doza od, na primer, 1 µg/m<2>/d predstavlja da se 1 µg CD19xCD3 bispecifičnog antitela daje jednako ili neprekidno u toku jednog dana po kvadratnom metru telesne površine respektivnog pacijenta. „Neprekidno u toku jednog dana“ se odnosi na infuziju koja je omogućena da traje kontinualno, bez prekida.

[0121] Poželjno je otelotvorenje da navedena druga doza bude između 15 i 60 µg/m<2>/d, tj., 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 i 60 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 60 µg/m<2>/d. Navedena druga doza je zbog toga terapeutski aktivna.

U poželjnom otelotvorenju, navedena prva doza je između 5 i 15 µg/m<2>/d a navedena druga doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d.

[0122] Kako se ovde koristi, interval doze koji je definisan kao „između X i Y“ je jedak intervalu doze koji je definisan kao „od X do Y“. Oba intervala doza naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, interval doze „između 15 i 60“ ili „od 15 do 60“ obuhvata doze od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 i/ili 60 µg/m<2>/d.

[0123] Potrebno je prihvatiti da su ovde dati opsezi prikazani inkrementima od pet. Ovi opsezi, međutim, takođe obuhvataju manje inkremente, na primer, oni koji su dati kao primer inkrementima od jedan (10 do 30 obuhvataju, na primer, 10, 11, 12, 13, 13 itd., do 30) ili još manje inkremente, na primer, vrednosti nakon decimalnog zareza.

2

[0124] Poželjno, nisu uključene u upotrebi i metodama predmetnog pronalaska koje primenjuju CD19xCD3 bispecifično antitelo sledeće šeme davanja:

(i) 5 µg/m<2>bispecifičnog antitela u trajanju od jednog dana što je praćeno davanjem 15 µg/m<2>kao dnevna doza u preostalom periodu (drugi i svaki sledeći uzastopni dan); i/ili (ii) 15 µg/m<2>bispecifičnog antitela u trajanju od jednog dana što je praćeno davanjem 45 µg/m<2>kao dnevna doza u preostalom periodu (drugi i svaki sledeći uzastopni dan); i/ili (iii) 5 µg/m<2>bispecifičnog antitela u trajanju od jednog dana što je praćeno davanjem 15 µg/m<2>u trajanju od jednog dana, što je praćeno davanjem 45 µg/m<2>kao dnevne doze u preostalom periodu (treći i svaki sledeći uzastopni dan); i/ili

(iv) manje od 10-80 µg/m<2>bispecifičnog antitela u trajanju od jednog dana što je praćeno davanjem doze od 10-80 µg/m<2>(drugi i svaki sledeći uzastopni dan); i/ili

(v) manje od 10-80 µg/m<2>bispecifičnog antitela u trajanju od jednog dana što je praćeno davanjem doze manje od 10-80 µg/m<2>u trajanju od jednog dana, što je praćeno davanjem doze manje od 10-80 µg/m<2>(treći i svaki sledeći uzastopni dan).

[0125] U drugom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, treća doza navedenog antitela se daje u trećem vremenskom periodu nakon davanja prve i druge doze u prvom i drugom vremenskom periodu. Prema tome, predmetni pronalazak pruža šemu davanja (režim davanja) u tri faze (tri koraka) koja se primenjuje u upotrebi i metodama koje su ovde opisane.

[0126] Davanje navedene treće doze je poželjno intravensko. Može se poželjno dati neprekidno.

[0127] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, navedeni treći vremenski period je veći od navedenog prvog i drugog vremenskog perioda. Termin „veće“ predstavlja da je treći vremenski period za bar jedan dan duži od prvog i drugog vremenskog perioda.

[0128] Slično tome, trajanje prvog i drugog vremenskog perioda, trajanje trećeg vremenskog perioda mogu biti promenljivi u pogledu, na primer, starosti, pola, telesne mase, itd., ljudskog pacijenta.

[0129] U režimu davanja u tri faze predmetnog pronalaska, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude dugačak bar 3 dana, dok duži vremenski periodi, na primer, od 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana nisu isključeni. „Duži“ time nisu ograničeni na (jedan) ceo dan kao najnižu vremensku jedinicu, tj., 1⁄2 dana ili celi sati se takođe mogu postići. Međutim, poželjno je da najmanja vremenska jedinica bude ceo dan. Prema tome, navedeni prvi vremenski period prelazi 3 dana. Poželjnije, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude između 3 dana i 10 dana, gde je 7 dana najpoželjnije.

[0130] Kako se ovde koristi, vremenski interval koji je definisan kao od „X do Y“ je jednak vremenskom intervalu koji je definisan kao „između X i Y“. Oba vremenska intervala naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, vremenski interval „od 3 do 10 dana“ ili između „3 i 10 dana“ obuhvata vremenski period od jednog, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0131] U režimu davanja u tri faze predmetnog pronalaska, predviđeno je da navedeni drugi vremenski period bude dugačak bar 3 dana, dok duži vremenski periodi, na primer, od 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana nisu isključeni. „Duži“ time nisu ograničeni na (jedan) ceo dan kao najnižu vremensku jedinicu, tj., 1⁄2 dana ili celi sati se takođe mogu postići. Međutim, poželjno je da najmanja vremenska jedinica bude ceo dan. Prema tome, navedeni prvi vremenski period prelazi 3 dana. Poželjnije, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude između 3 dana i 10 dana, gde je 7 dana najpoželjnije.

[0132] Kako se ovde koristi, vremenski interval koji je definisan kao od „X do Y“ je jednak vremenskom intervalu koji je definisan kao „između X i Y“. Oba vremenska intervala naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, vremenski interval „od 3 do 10 dana“ ili između „3 i 10 dana“ obuhvata vremenski period od jednog, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0133] U režimu davanja u tri faze predmetnog pronalaska, predviđeno je da navedeni treći vremenski period bude bar 8 dana, dok čak duži vremenski periodi, na primer, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 i/ili 71 dana nisu isključeni. „Duži“ time nisu ograničeni na (jedan) ceo dan kao najnižu vremensku jedinicu, tj., 1⁄2 dana ili celi sati se takođe mogu postići. Međutim, poželjno je da najmanja vremenska jedinica bude ceo dan. Prema tome, navedeni prvi vremenski period prelazi 8 dana.

Poželjnije, predviđeno je da navedeni prvi vremenski period bude između 8 dana i 78 dana,

4

gde je 14 dan ili 42 dana naročito poželjno.

[0134] Kako se ovde koristi, vremenski interval koji je definisan kao od „X do Y“ je jednak vremenskom intervalu koji je definisan kao „između X i Y“. Oba vremenska intervala naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, vremenski interval „od 18 do 78 dana“ ili između „18 i 78 dana“ obuhvata vremenski period od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 6263, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 i/ili 71 dana.

[0135] U još poželjnijem otelotvorenju šeme davanja u tri faze predmetnog pronalaska, navedeni prvi vremenski period je između 3 dana i 10 dana a navedeni drugi vremenski period je između 3 i 10 dana i navedeni treći vremenski period je između 8 i 78 dana.

[0136] U čak još poželjnijem otelotvorenju, navedeni prvi vremenski period je 7 dana a navedeni drugi vremenski period je 7 dana i navedeni treći vremenski period je 14 ili 42 dana.

[0137] U poželjnom otelotvorenju šeme davanja u tri stadijuma predmetnog pronalaska, navedena treća doza je veća od prve i druge doze. Navedena druga i treća doza tu poželjno terapeutski aktivne. Potrebno je naznačiti da je navedena druga doza veća od navedene prve doze.

[0138] Prema tome, u sledećem poželjnom otelotvorenju šeme davanja u tri stadijuma predmetnog pronalaska, navedena prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, poželjno između 5 i 15 µg/m<2>/d, tj.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 5 ili 10 µg/m<2>/d.

[0139] U sledećem poželjnom otelotvorenju šeme davanja u tri stadijuma predmetnog pronalaska, navedena prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, poželjno između 5 i 15 µg/m<2>/d, tj.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 15 µg/m<2>/d.

[0140] Kako se ovde koristi, interval doze koji je definisan kao „između X i Y“ je jedak intervalu doze koji je definisan kao „od X do Y“. Oba intervala doza naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, interval doze „između 1 i 15“ ili „od 1 do 15“ obuhvata dozu od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15 µg/m<2>/d.

[0141] U sledećem poželjnom otelotvorenju šeme davanja u tri faze predmetnog pronalaska, navedena treća doza je između 15 i 120 µg/m<2>/d, poželjnije između 15 i 90 µg/m<2>/d, tj., 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 i 90 µg/m<2>/d, čak još poželjnije navedena treća doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d, čak još poželjnije između 20 i 60 µg/m<2>/d, tj., 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 i 60 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 60 µg/m<2>/d ili 90 µg/m<2>/d.

[0142] U sledećem poželjnom otelotvorenju šeme davanja u tri faze predmetnog pronalaska, navedena prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, navedena druga doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, i navedena treća doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d ili 15 i 90 µg/m<2>/d ili 15 i 120 µg/m<2>/d. Naročito poželjno, navedena prva doza je 5 µg/m<2>/d, navedena druga doza je 15 µg/m<2>/d, i navedena treća doza je 60 ili 90 µg/m<2>/d

[0143] Kako se ovde koristi, interval doze koji je definisan kao „između X i Y“ je jedak intervalu doze koji je definisan kao „od X do Y“. Oba intervala doza naročito obuhvataju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da, na primer, interval doze „između 15 i 60“ ili „od 15 do 60“ obuhvata doze od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 i/ili 60 µg/m<2>/d. Slično, to znači da, na primer, interval doze „između 15 i 90“ ili „od 15 do 90“ obuhvata dozu od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 ili 90 µg/m<2>/d.

[0144] U poželjnom otelotvorenju, deksametazon se daje zajedno sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom. Naročito, davanje obuhvata jedan ili više koraka prethodnog tretiranja sa deksametazonom pre davanja prve doze CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela. U šemi davanja u tri faze, deksametazon se daje pre prve doze i pre povećanja druge i/ili treće doze CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela. Dalje, deksametazon se optimalno daje dodatnih 1 ili 2 dana nakon prve doze nakon svakog uzastopnog povećavanja doze. Kao što je spomenuto iznad, primećeno je da tretiranje deksametazonom smanjuje ili ublažava (štetne) neurološke pojave/reakcije kao što su konfuzija, ataksija, dezorijentacija, disfazija, pogoršanje govora, cerebralni simptomi, tremor, apraksija, napadi, grand mal napad, paraliza i/ili poremećaj ravnoteže.

[0145] Preciznije, u šemi davanja u tri faze, deksametazon se daje u opsegu između 6 i 48 sati pre davanja prve doze CD19xCD3 bispecifičnog antitela, poželjnije između 6 i 12 sati, a još poželjnije 12 sati, pre davanja prve doze. Zatim približno 1 sat pre (opseg 15 min - 2h uključujući 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) nego što se da prva doza antitela, pacijentu se opet daje doza deksametazona. Zatim se deksametazon daje 1 ili više dana, poželjno 2 do 3 dana, nakon prve doze antitela, poželjno dva dana nakon davanja prvog antitela i 2 dana nakon svakog povećanja doze, poželjno dva dana nakon davanja povećane doze antitela. Svaka od doza deksametazona je poželjno između 6 i 40 mg, i poželjno je približno 20 ili 24 mg po dozi.

[0146] Vremenski interval između 6 i 48 sati obuhvata davanje doze deksametazona i predstavlja da su vremena pre prvog davanja antitela 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 i 48 sati. Slično tome, poželjni vremenski interval između 6 i 12 sati obuhvata davanje doze deksametazona pre prvog davanja antitela i obuhvata 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 sati,

[0147] U sledećem otelotvorenju, deksametazon se daje u periodu od dva, tri, četiri ili pet dana za koje vreme se doza CD19xCD3 bispecifičnog antitela povećala. Na primer, deksametazon se daje u prvoj vremenskoj tački pri dozi od 6 do 40 mg ili od 6 do 48 mg, poželjno 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ili 48 mg, gde je 20 ili 24 poželjno, pri drugoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 8, 12, 16, 20, ili 24 mg, gde je 16 mg najpoželjnije i/ili trećoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 mg, gde je 8 mg najpoželjnije. Takođe se može dati kao četvrta tačka u vremenu ili četvrta i peta tačka u vremenu pri kojima je doza 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 mg, gde je 8 mg najpoželjnije.

[0148] U sledećem otelotvorenju, kada se deksametazon daje za vreme povećanja doza CD19xCD3 bispecifičnog antitela između prvog i drugog vremenskog perioda ili između drugog i treće vremenskog perioda, respektivno, kao što je ovde opisano, daje se na dan n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 i/ili n+3, gde je n poslednji dan drugog vremenskog perioda, respektivno, i gde je maksimalna količina dana na dane n-3 i n+33, 4 ili 5 dana, gde je 3 ili 4 dana najpoželjnije. Na primer, deksametazon se može dati na dan n-3 i n+1, tj., za 5 dana ili na dan n-3 i n, tj., za 4 dana, ili na dan n-2 i dan n+1, tj., za 4 dana ili na dan n-1 i n+1, tj., za 3.

[0149] Prema tome, deksametazon se daje 3,4 ili 5 dana, predviđeno da se iznad opisana šema davanja primenjuje:

• u prvoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ili 48 µg, gde je 24 µg najpoželjnije (ista doza se može dati, ali u mg umesto u µg),

• u drugoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 8, 12, 16, 32, 36, 20, 44 ili 24 µg, gde je 16 µg najpoželjnije (ista doza se može dati, ali u mg umesto u µg),

• u trećoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 2, 4, 6, 32, 36, 8, 44 ili 12 µg, gde je 8 µg najpoželjnije (ista doza se može dati, ali u mg umesto u µg),

• u četvrtoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 2, 4, 6, 32, 36, 8, 44 ili 12 µg, gde je 8 µg najpoželjnije (ista doza se može dati, ali u mg umesto u µg),

• u petoj vremenskoj tački pri dozi koja je poželjno 2, 4, 6, 32, 36, 8, 44 ili 12 µg, gde je 8 µg najpoželjnije (ista doza se može dati, ali u mg umesto u µg),

[0150] Alternativno, doza deksametazona može biti ista [6-40 mg] pri svakom davanju i poželjno pri 20 ili 24 mg po dozi.

[0151] Takođe je poželjno da se deksametazon daje bilo koji dan u toku prvog, drugog i/ili trećeg vremenskog perioda kada se daje CD19xCD3 bispecifično antitelo ukoliko su primećene neurološke pojave.

[0152] Alternativno otelotvorenje predmetnog pronalaska je davanje ravne ili konstantne doze antitela bez eskalacije na sledeću veću dozu kao što je razmatrano iznad. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata davanje 5 µg/m<2>/24h, 15 µg/m<2>/24h ili 60 µg/m<2>/24h CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela sve do završetka toka tretiranja do 8 nedelja [56 dana] i čak duže ukoliko se odredi da je bezbedno i delotvorno. U ovom otelotvorenju, deksametazon se daje u opsegu od 6 do 48 sati, poželjno 6 do 12 sati, a još poželjnije 6 ili 12 sati, i opet ne kasnije od 1 sat (opseg 15 min - 2h uključujući 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) pre davanja prve doze antitela. Deksametazon se poželjno daje 1 ili više dana, poželjno 2-3 dana nakon davanja antitela ukoliko su primećene neurološke pojave.

[0153] Iako je poznato da deksametazon smanjuje aktivnosti imunih ćelija uključujući T-ćelije (CD4<+>i CD8<+>T-ćelije), kako je poznat imunosupresant, i zbog toga bi se moglo očekivati da CD19xCD3 bispecifično antitelo ne priđe potentnim (aktivnim) T-ćelijama, predmetni pronalazači su primetili suprotno. Zaista, T-ćelije kojima je prišlo CD19xCD3 bispecifično antitelo su očigledno bile potentne, kako je izvanredno smanjenje tumorske mase primećeno u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa DLBCL (videti priložene primere).

[0154] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski komplet za tretiranje tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta koji sadrži sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i opciono instrukcije (uputstvo za upotrebu)

[0155] U još jednom sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje koje sadrži prvu dozu i drugu dozu kao što je ovde definisano.

[0156] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje koje sadrži prvu dozu i drugu dozu kao što je ovde definisano kao i treću dozu kao što je definisano u kontekstu režima doziranja/metode u tri faze.

[0157] U još jednom aspektu, (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje sadrži sve tri doze kao što je ovde definisano u kontekstu režima doziranja/metode u tri faze, tj., prvu, drugu i treću dozu.

[0158] Navedena, prva, druga i treća doza su time međusobno zapakovana u zatvorenom farmaceutskom pakovanju ili kompletu. Razumeće se da „prva doza“, „druga doza“ i „treća doza“ obuhvataju u tom smislu respektivne brojeve pojedinačnih doza koje će se koristiti u datom vremenskom periodu (ili prvom ili drugom vremenskom periodu). Do znači da, na primer, „prva doza“ ili „druga doza“ koje se nalaze u farmaceutskom paketu ili komplet predmetnog pronalaska sadrže, na primer, 7 dnevnih doza koje su odvojene. Broj zapakovanih dnevnih doza time oslikava namenjeni vremenski period (X dnevnih doza ukoliko je navedeni vremenski period X dana, Y dnevnih doza ukoliko je vremenski period Y dana i tako dalje). U ovim otelotvorenjima, (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje sadrži dnevne doze u odvojenim ambalažama, u jednom pakovanju.

[0159] Alternativno, takođe je predviđeno da se prva doza i/ili druga doza i/ili treća doza ne odvajaju na respektivne brojeve dnevnih doza već se nalaze, bilo u celini ili delimično, u jednoj jedinoj ambalaži (na primer infuziona kesa), koja sadrži potrebnu dozu bilo za prvi i/ili u prvom ili drugom vremenskom periodu bilo delimično (na primer, 1 do 3 dana) ili u celini (tj., u prvom ili drugom vremenskom periodu). To znači da jedna pojedinačna ambalaža sadrži, na primer, 7 dnevnih doza za „prvu dozu“ koje bi trebalo koristiti tokom prvog vremenskog perioda itd.

[0160] Razumeće se da (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje ovog pronalaska takođe može sadržati više ili manje dnevnih doza, koliko je potrebno za odgovarajući vremenski period (bilo da su razdvojene ili ne). Alternativno, (farmaceutski) komplet ili farmaceutsko pakovanje je pripremljen tako da sadrži potreban broj dnevnih doza (bilo razdvojenih ili ne) za prvi i drugi vremenski period kao što je ovde definisano, tj., „prvu dozu“, „drugu dozu“ i „treću dozu“ u jednom pakovanju. Takvo pakovanje je idealno dovoljno za potpuno tretiranje pacijenta (uključujući prvi i drugi vremenski period). Delovi kompleta i pakovanja ovog pronalaska mogu se pakovati pojedinačno u epruvete ili boce ili u kombinaciji u ambalažama ili jedinicama sa više ambalaža. Proizvodnja kompleta prati poželjno standardne procedure koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.

[0161] Predmetni pronalazak se dalje odnosi u sledećem aspektu na farmaceutsko pakovanje ili komplet kao što je ovde opisano ranije i na pisana uputstva za upotrebu za rednu upotrebu u skladu sa metodama predmetnog pronalaska. Navedeno farmaceutsko pakovanje ili komplet može dalje sadržati oznaku ili štampanu oznaku koja ukazuje da se sadržaj može koristiti za tretiranje malignih CD19 pozitivnih limfocita prisutnih u limfomu ili leukemije kod ljudskog pacijenta; ili za poboljšanje ili prevenciju štetnih dejstava posredovanih davanjem CD19xCD3 bispecifičnog antitela pacijentu.

[0162] Takođe je predviđeno da farmaceutsko pakovanje ili komplet predmetnog pronalaska dalje sadrži sredstva za davanje prve i/ili druge doze i/ili treće doze pacijentu i/ili pufere, epruvete, teflonske kese ili infuzione kese koje se normalno koriste kod infuzije terapeutskih sredstava. „Sredstva“ time predstavljaju jedan ili više predmeta koji su izabrani iz grupe koju čine špric, hipodermna igla, kanila, kateter, infuziona kesa za intravensko davanje,

4

intravenski vehikulum, epruvete, puferi, stabilizatori, pisana uputstva koja pomažu stručnjaku pri pripremanju respektivne doze i infuzije pronalaska itd.

[0163] Takođe je predviđeno da farmaceutsko pakovanje ili komplet predmetnog pronalaska dalje sadrži hemoterapeutsko sredstvo.

[0164] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak pruža farmaceutsko pakovanje ili komplet, gde je navedena prva i/ili navedena druga doza prilagođena tako da je pogodna za (pripremljena za) davanje u režimu doziranja u skladu sa metodom prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.

PRIMERI

[0165] Različiti aspekti otelotvorenja predmetnog pronalaska će sada biti opisani detaljnije samo putem primera. Biće uvaženo da se modifikacije detalja mogu izvršiti bez udaljavanja od okvira pronalaska. Napominje se da su svi pacijenti izjavili da pristaju na učešće u kliničkim ispitivanjima.

Skraćenice

[0166]

Utvrđivanje stadijuma kod pacijenata je izvršeno u skladu sa Cheson i dr. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586

CR: potpuna remisija

CRu: potpuna remisija (nepotvrđena)

DLT: toksičnost koja ograničava dozu

EOS: kraj ispitivanja

LDH: laktat dehidrogenaza

PD: progresivna bolest

PR: delimična remisija

SAE: Ozbiljno štetno dejstvo

SCT: terapija matičnim ćelijama

SD: stabilna bolest

SPD: suma prečnika

Primer 1

[0167] Pacijent 109-033

• Ženskog pola, 42 god., DLBCL sa. abdominalnom masom

• Stadijum: IVBE

• B:T ćelijski odnos: 0:141 (nizak)

• Prethodno tretiranje:

1. 6x R-CHOP 05/09-08/09

2. 2x R-DHAP 10/09-11/09

3. 1x R-ICE 12/09

• Datum prethodnog tretiranja: 12/09

• Datum početka tretiranja: 8.3.2010

• Glavna pojava:

• Abdominalna masa 12x10x11 cm

• CT 7. april: progres tumora sa abdominalnom masom

o povećavanje sa 12x10x11 cm na 16x15x12 cm

o dodatna infiltracija u slezinu i desni pol bubrega paralelno sa povećanjem LDH

o → prekidanje tretiranja

• Trajanje tretiranja: 29+3d

• Završeno 60 µg/m<2>/d bez štetnih neuroloških pojava

• SAE: Limfopenija

• DLT: Ne

Primer 2

[0168] Pacijent 153-001

• Muški pol, 47 god., DLBCL

• Stadijum: IVA

• B:T ćelijski odnos: 0:524 (nizak)

• Prva dijagnoza: 09/2009

• Prethodna tretiranja:

1. 6x R-CHOP

2. 2x R-VIPE

3. Stanje nakon operacije uklanjanje abdominalne mase

• Datum poslednjeg prethodnog tretiranja: 09/09-12/09

• Početak tretiranja: 29.3.2010

• Glavna pojava:

• Mala lezija 2,3x1,7 cm u regionu bešike

• Bez štetnih neuroloških pojava.

• CT nakon 4 nedelje: granična SD

• CT nakon 6 nedelja (dodatno): značajno smanjenje u poređenju sa CT nakon 4 nedelje.

• CT nakon 8 nedelje: PR sa SPD-64,9

• DLT: Ne

• Ponovo tretiranje je započelo 12.7.2010

• NizakBT: 0:291

• Planirano CT: 11. avgust

Primer 3

[0169] Pacijent 109-034

• Muški pol, 40 god., DLBCL,

• Stadijum II NE

• B:T ćelijski odnos: 0:501 (nizak)

• Prva dijagnoza; 06/07

• Prethodna tretiranja:

1. 8x R-CHOEP 06-10/07

2. 2xDHAP 05-06/09

3. 1xR-ICE 07/09

4. R-Treo/Flud 08/09

5. Autologno SCT 09/09

• Datum poslednjeg prethodnog tretiranja: 09/09

• Početak tretiranja: 19.4.2010

• Glavna pojava:

• Abdominalno : 5.1x2.2 cm i 4.8x2.2 cm

• Početak tretiranja 19.4.

• Bez štetnih neuroloških pojava.

• SAE: Neutropenija

• CT nakon 4 nedelje: SD/PD? (SPD povećanje od 31,1%)

→ Još uvek treba da se potvrdi od strane radiologa

→ Kontroverzno učešće želuca; potrebno je pojasniti

• Nastavak tretiranja zbog kliničke koristi

• CT nakon 8 nedelja: PD 43,4%

4

• DLT: Ne

Primer 4

[0170] Pacijent 109-035 (1 od 3)

• Ženski pol, 67 god, DLBCL

• Stadijum IIB

• B:T ćelijski odnos: 0:1808

• Prva dijagnoza: 09/06

• Prethodna tretiranja:

1. 6x R-CHOP 09/06-04/07

2x Rituksimab kao konsolidacija

2. 2x R-DHAP 01/09-08/09

3. Zevalin BEAM 10/09

4. Autologno SCT 11/09

• Datum poslednjeg tretiranja: 11/09

• Početak tretiranja: 26.04.2010

• Glavna pojava:

1. Desna dojka

2. Da leve strane prepona

3. Levi donji deo noge

• Na d2 oceni 2 CNS pojavi (CTCAE ocene 2)

o primarna apraksija, samo blago pogoršanje govora,

o → prekidanje tretiranja

• 12h nakon prekida neurološki simptomi su u potpunosti nestali

o MRT neupadljivo, FACS-analiza CSF nije moguća

o Pokušaj obeležavanja CD19 na fiksiranim CSF uzorcima nije bio uspešan • Pacijent je primio CSF profilaksu

• → Nije verovatno da održive B ćelije u CSF izazovu komplikaciju

• Pacijent je primio drugo tretiranje u međuvremenu

• Efikasnost: N/A

• DLT: Ne

Primer 5

[0171] Pacijent 135-001 (1 od 3)

• Muški pol, 52 god., DLBCL

• Stadijum: IVA

• B:T ćelijski odnos: 0:565 (nizak)

• Prva dijagnoza: 1986 kao FL

• ⇒ Transformacija prve dijagnoze DLBCL 01/2008

• Prethodna tretiranja:

1. 1. R-BEAM (BCNU, Etopozid, AraC i Melfalan su smanjeni do 75%) 2. 2. Autologno SCT 10/09

• Datum poslednjeg prethodnog tretiranja: 10/09

• Početak tretiranja: 10.5.2010

• Glavna pojava:

• infradijagragmalno

• Pri 5ug tremor i apraksija (poteškoće pri pisanju) što se popravlja steroidnom terapijom.

• Eskaliranje do 15ug 17. maja i 60ug 24. maja

• → Bez CNS komplikacija

• 4 dana nakon eskalacije (20:00 sati) dp 60ug

o CNS komplikacije sa afazijom i dezorijentacijom

o Prekidanje tretiranja (četvrtak uveče)

o Pojava se popravila u roku od 24 sata u potpunosti i nije pronađeno ništa u EEG i MRT; pacijent je pušten iz bolnice u Subotu

o U subotu popodne: pseudo-halucinacije („priviđanje likova“) • Pseudo-halucinacije su počele da se poboljšavaju 2. juna.

• 9. jun: potpuno popravljanje (d12 javljanja)

• CT: PR?

• DLT: da

• EOS: 28.6.10

Primer 6

[0172] Pacijent 109-038 (1 od 3)

• Ženski pol, 65 god, DLBCL

• Početni stadijum: IE

• B:T ćelijski odnos: visok:576:863

• Prva dijagnoza: 1997

4

• Prethodna tretiranja:

1. 6x CHOP

2. 2x R-DHAP

3. 1x R-Dexa-Beam

4. Beam visoke doze sa autolognim SCT

• Datum poslednjeg prethodnog tretiranja: 09/05

• Početak tretiranja: 7.6 2010

• Glavna pojava:

1. desna dojka

2. desni pazuh, supraklavicularni čvor

3. retroperitonealni prostor i abdomen

• tretiranje je započelo 7. juna

o Bez štetnih neuroloških pojava pri 5ug

• Povećanje doze do 15ug 14. juna

o Bez štetnih neuroloških pojava.

• Povećanje doze do 60ug 21. juna

o Blaga neurološka pojava je prestala pod steroidnim tretiranjem • DLT: Ne

• 4W CT: CRu

• Tm u trajanju, 8W CT planirano 4. avgusta

• 4 W CT:

o levi supraklavicularni čvor: 20x13mm ⇒ 12x10mm

o 17x13mm ⇒ 11x7 mm

o 11x11mm ⇒ 9x7 mm

o retroperitonealni prostor: 38x19mm⇒ 20x9 mm

o pored aorte: 40x24mm⇒ 20x11mm

o 63x47mm⇒ 45x26mm

o 48x 45mm⇒ ne može se jasno identifikovati

Primer 7

[0173]

Sumarni podaci DLBCL pacijenata tretiranih sa 5/15/60µg/m<2>/24h

4

Primer 8

MT103 (CD19xCD3 bispecifično antitelo) - Deksametazon

[0174] Terapeutski deksametazon (Dex) je od koristi (čini da neurološki simptomi nestanu bez neophodnog prekidanja tretiranja):

• 109-038 pacijent pri visokom riziku sa DLBCL na d15 (pri 60 µg); delovanje protiv tremora

• Dex profilaksa je delovala kod pacijenta pri niskom riziku 135-002 sa DLBCL, koji je imao samo blagi tremor u nedelji 2.

Primer 9

[0175] Pacijent 135-001 sa DLBCL je primao antitelo 5 µg/m<2>/d u trajanju od jedne nedelje, pri 15 µg/m<2>/d u 2. nedelji, i 60 µg/m<2>/d još 4 dana. Pacijent je primio deksametazon kako bi se tretirao tremor pri 5 µg/m<2>/d na dan 3 (3x8 mg) i nastavio je da prima deksametazon u smanjenoj dozi u periodu kraćem od nedelju dana. Nisu postojale neurološke pojave nakon povećanja do 15 ug, što se može objasniti profilaktičkim dejstvom deksametazona. Međutim, na dan 4 nakon koraka do 60 ug/m<2>/d pacijent je morao da prekine zbog štetnih neuroloških pojava koje su se desile prebrzo da bi se moglo intervenisati deksametazonom.

4

Primer 10

[0176] Pacijent 109-038 sa DLBCL je primao antitelo 5 µg/m<2>/d u trajanju od jedne nedelje, pri 15 µg/m<2>/d u 2. nedelji, i 60 µg/m<2>/d preostalih 6 nedelja tretiranja. Na dan 15, pacijent je razvio tremor koji je prekinut nakon deksametazona (3x8 mg i.v. je dato dok se nastavljalo tretiranje antitelom).

Primer 11

[0177] Pacijent 135-002 sa DLBCL je primao antitelo 5 µg/m<2>/d u trajanju od jedne nedelje, pri 15 µg/m<2>/d u 2. nedelji, i 60 µg/m<2>/d preostale 2 nedelje i dodatno je primio deksametazon profilaksu (doza: 3x8 mg na dan početka tretiranja antitelom i na dane sa korakom eskalacije doze). Pacijent nije morao da prekine tretiranje sa antitelom zbog štetnih neuroloških/psihijatrijskih pojava.

Primer 12

[0178] Faza I kliničkog ispitivanja je izvršena na pacijentima sa različitim B-NHL uključujući DLBCL kako bi se procenio konstrukt CD19xCD3 bispecifičnog antitela kod DLBCL pacijenata. Pacijenti su tretirani 4-8 nedelja neprekidnim i.v. davanjem antitela sa sledećim režimom doziranja u vidu koraka: prve nedelje pri 5 µg/m<2>/d, druge nedelje pri 15 µg/m<2>/d i preostali period tretiranja pri 60 µg/m<2>/d.

[0179] Uzeta su dve kohortne grupe gde je svaka imala 6 DLBCL pacijenata. Dve kohortne grupe su se razlikovale samo u dozi i rasporedu davanja glukokortikoid leka na početku infuzije antitela za ublaženje štetnih pojava.

[0180] Od dvanaest pacijenata, 5 je bilo muškog a 7 ženskog pola. Srednja starost je bila 57 godina (opseg od 24 do 78 godina). Pacijenti su primili vrednost medijane od 4 prethodna režima (opseg od 2 do 6). Svi pacijenti su bili izloženi rituksimabu. Osam od 12 pacijenata je prošlo kroz ASCT. Međunarodni prognostički indeks (IPI) pri skriningu je bio u opsegu od 1 do 3 sa vrednošću medijane od 2. U prvoj kohortnoj grupi 100 mg prednizolona je dato 1 sat pre početka; a u drugoj kohortnoj grupi pacijenti su primili deksametazon (3x8 mg) na dane 1, 2 i 3. Pre početka tretiranja u drugoj kohortnoj grupi 20 mg deksametazona je dato u 12 sati i 1 sat pre davanja konstrukta CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

[0181] Iako se samo jedan DLT (reverzibilna CNS pojava ocene 3) javio kod DLBCL kohortne grupe sa prednizolonom i, zbog toga, kohortna grupa se smatra bezbednom, sledeća DLBCL kohortna grupa koja je primila profilaktički deksametazon (3x8 mg na početku

4

infuzije ili povećanju doze i smanjenju do 3x6 mg ili 3x4 mg sledeća 2 dana, reverzibilan) je za optimizovanje upravljanja CNS pojavama. U svetlu jednog od prva dva pacijenta koji su imali DLT zbog štetne reverzibilne CNS pojave, modifikovani raspored „ranog deksametazona“ (20 mg pri -12 do -6 sati i -1 sat, na početku infuzije ili povećanja doze, i 3x8 mg u toku sledeća 2 dana) je uveden kako bi se testiralo ukoliko je ranije ili intenzivnije davanje deksametazona moglo poboljšati neželjene CNS pojave. Dodatni DLT nisu primećeni nakon ovog podešavanja deksametazon rasporeda. Zbog toga, i deksametazon kohortna grupa kao i grupa sa „ranim davanjem deksametazona“ su se smatrale bezbednim. Od ukupno 5 pacijenata sa DLBCL tretiranih „rasporedom ranog davanja deksametazona“ nije DLT nije primećen. Zbog toga, zaključeno je da je dodatno davanje „ranog deksametazona“ najbezbedniji način davanja blinatumomaba pacijentima sa DLBCL. Takođe su kod pacijenata sa „ranim deksametazonom“ primećeni objektivni odgovori

4

�

2

4

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Sastav koji sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu u metodi pri tretiranju tumorske mase tkiva limfne žlezde i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL) kod pacijenta koji je refraktoran na hemoterapiju i/ili ima relaps nakon tretiranja hemoterapijom, gde se sastav daje u kombinaciji sa glukokortikoidom.

2. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde tkivo limfne žlezde obuhvata limfne žlezde i/ili slezinu.

3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde ekstranodalni limfom obuhvata centralni nervni sistem (CNS), kožno tkivo, dojke, pluća, jetru, gastrointestinalni trakt, genitourinarni trakt, očno tkivo, koštanu srž i/ili kosti.

4. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde se prva doza sastava daje u prvom vremenskom periodu i posle toga se daje druga doza sastava u drugom vremenskom periodu, gde je druga doza veća od prve doze.

5. Sastav za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je navedena prva doza između 1 i 15 µg/m<2>/d.

6. Sastav za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je navedena druga doza između 15 i 60 µg/m<2>/d.

7. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, dalje obuhvata davanje, nakon prve i druge doze u prvom i drugom vremenskom periodu, treće doze sastava u trećem vremenskom periodu.

8. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je treći vremenski period duži od prvog i drugog vremenskom perioda, gde je druga doza veća od navedene prve doze.

9. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 ili 8, gde je treća doza veća od prve i druge doze.

10. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 9, gde je navedena prva doza između 1 i 15 µg/m<2>/d, 5 µg/m<2>/d je poželjno.

11. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 10, gde je navedena druga doza između 1 i 15 µg/m<2>/d, 15 µg/m<2>/d je poželjno.

12. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 11, gde je navedena treća doza između 15 i 60 µg/m<2>/d, 60 µg/m<2>/d je poželjno.

13. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde se za vreme tretiranja antitelo dozira pri konstantnoj dozi koja je izabrana iz grupe koju čine 5 µg/m<2>/d, 15 µg/m<2>/d ili 60 µg/m<2>/d, 60 µg/m<2>/d je poželjno.

14. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je glukokortikoid izabran iz grupe koju čine bar jedno od kortizona, kortizola, kloprednola, prednizona, prednizolona, metilprednizolona, deflazakorta, fluokortolona, triamcinolona, deksametazona i betametazona, flutikazonpropionata, triamcinolonacetonida, deksametazon je poželjan.

15. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, gde se glukokortikoid daje pre davanja CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5