JP2018150358A

JP2018150358A - Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物

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Publication number: JP2018150358A
Application number: JP2018104601A
Authority: JP
Inventors: ドゥジミン; Zhimin Du; アーナルドゲレロフアン; Arnaldo GUERRERO Juan; アーロンカプランジョシュア; Aaron Kaplan Joshua; エドワードノックスジュニアジョン; Edward Knox John Jr; ナドゥサンビデヴァン; Naduthambi Devan; ダブリュー．フィリップスバートン; W Phillips Barton; ベンカタラマニチャンドラセカール; Venkataramani Chandrasekar; ワンペイユアン; Peiyuan Wang; ジェイ．ワトキンスウィリアム; William J Watkins; ザブロッキジェフ; Jeff Zablocki
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2018-09-27
Also published as: EP3152210C0; US20150344473A1; EP3152210A1; AR100702A1; IL248888A0; NZ726317A; KR101926245B1; EP3152210B1; KR20170005876A; US10072001B2; CA2951126A1; AU2015271837A1; ES2961577T3; AU2015271837B2; WO2015187684A1; JP2017516814A; MA40058A; TW201613916A; CN106459044A; JP6378785B2

Abstract

【課題】ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）及び／又はＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性化に起因する疾患（例：癌、炎症性疾患等）の治療のための前記キナーゼに対する新規阻害剤の提供。【解決手段】下記アザインドール系化合物に代表される、環構成原子として２〜４個の窒素原子を含有し、５員及び６員の複素環がオルソ縮合して得られる２環性縮合複素環を基本骨格として有する含窒素２環性縮合複素環化合物。【選択図】なし

Description

発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε
、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害し、または他の方法でモジュレートし得る化合物、ならびに
このような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および
作製する方法に関する。

発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主病原体応答において多様な役割を有するセリン／
スレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３
０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は特定部位を直接リン酸化することにより、
その基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、直接リン酸化により、これ
ら転写因子の核への局在化が誘発されてＩ型ＩＦＮ遺伝子の転写が駆動される（Sankar,
S.、H. Chanら（２００６年）CellSignal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。加え
て、ＮＦκＢの活性化は、ＮＦκＢのインヒビターをリン酸化することによって、ＴＢＫ
１のキナーゼ活性により増強することができ、それにより、古典的または非古典的なＮＦ
κＢ転写因子の活性化を可能にする。

ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存的ながんに必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんに必要とされ、エ
ルロチニブに対する耐性を獲得する一因となる、鍵遺伝子として意味づけられていた。ｓ
ｈＲＮＡによってＴＢＫ１が枯渇すると、ＫＲＡＳ依存的ながん細胞系および異種移植片
モデルでは合成致死性がもたらされ（Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature
、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞の
ＲＡＳ媒介性形質転換に必要とされる（Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell
、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流にあり、ＲＡＬＢ−Ｎ
ＦκＢおよびＡＫＴ経路によってＲＡＳの腫瘍原性の性質を引き出す（Chien, Y.、S. Ki
mら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。加えて、ＴＢＫ１は
、ＡＫＴをＳ４７３で直接リン酸化し、結果としてｍＴＯＲＣ１／２経路の下流の活性化
を生じる（Ou,Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜
４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーニングによってＨＥＲ２＋乳
がん細胞系の生存に重要であると同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼインヒビターで
あるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer
Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。加えて、インテグリンアルファＶベー
タ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、幹様の性質を有する、細胞のマーカーと同定され
た。これらの細胞の生存に必要とされるシグナリングカスケードはＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−
ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存を阻止するのに十
分であった。Seguin,L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：
４５７〜４６８頁。

ＩＫＫεはセリン／スレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの最高３０％
において同定されていた。これらの増幅を有するｓｈＲＮＡを有する細胞系においてＩＫ
Ｋεを枯渇すると、これらの生存性が低下する（Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７
年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過
剰発現は、シスプラチンに対する耐性を媒介することが実証され、予後不良因子である（
Guo, J. P.、S.K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３
３頁）。

ＴＢＫ１およびＩＫＫεは両方とも、炎症応答および関連の障害にやはり関連する。Ｉ
ＫＫεは、細胞外マトリクスの破壊、滑膜の炎症、および生得的な免疫応答の活性化を含
む、関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与することが示されている（Sweeney, S. E.、D.
Hammakerら（２００５年）JImmunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。
ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルはＲＡ患者の滑膜において増加し、ＩＫＫεの
ないマウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて関節炎の臨床徴候の低下を示し、
炎症およびびらんの付随する低下を示す。Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann
Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／Ｔ
ＬＲ４または細胞質の核酸センサーの上流の活性化の結果として顕在化する他の炎症性障
害は、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症などの病原状
態を開始し維持する、ＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナリング軸にも依存する可能性がある。Ba
ccala, R.、K.Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。
さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方が、ＩＦＮに応答して、活性化状態のマクロファ
ージを維持する上で役割を果たすことが示されている。Solis, M.、R. Romieu-Mourezら
（２００７年）EurJ Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。

ＩＫＫεは、炎症およびがんに加えて、肥満、２型糖尿病、およびインスリン耐性に関
係する。ＩＫＫεのないマウスは、高脂肪食により誘発される肥満、肝脂肪症、インスリ
ン耐性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang, S. H.、M. Ba
zuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、
高レベルのＮＦκＢ活性化が、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性のマクロファージ
に見られ、健常マウスを上回ってＩＫＫεレベルを増大する。ＴＢＫ１／ＩＫＫεに対す
るキナーゼインヒビターで処置すると、高脂肪食を与えたマウスにおける肥満関連代謝不
全が改善した（Reilly,S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）
：３１３〜３２１頁）。

したがって、活性なＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの経路を有し得る、がん、炎症、
および代謝障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性のイ
ンヒビターが必要とされる。

Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁 Sankar, S.、H. Chanら（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁 Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁 Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁 Chien, Y.、S. Kimら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁 Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁 Seguin, L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁 Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁 Guo, J. P.、S. K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁 Sweeney, S.E.、D. Hammakerら（２００５年）J Immunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁 Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁 Baccala, R.、K. Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁 Solis, M.、R. Romieu-Mourezら（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁 Chiang, S. H.、M. Bazuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁 Reilly, S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁

発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ａは、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^２またはＮであり、
Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＣＲ^３またはＮであり、ただし、Ｘ^２およびＸ^３のうちの最
大１個だけがＮであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^ａ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ
、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）
_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され
、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、およびＣ_２〜６アルキニルは、１
から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ^１は、以下の構造：

［式中、Ｂは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロア
リール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
ル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６ア
ルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、および
−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され、
各Ｒ^３は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテ
ロシクリル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ
_２〜６アルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ
、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され、
各Ｒ^４は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
キル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ
^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（
Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、および−ＯＲ^ａからなる群から選
択され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ^９からなる群か
ら選択され、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリー
ル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシ
クリルは、１から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ^５および１個のＲ^４が一緒になって、各々１から５個のＲ^２０基で任意選択で
置換されている、縮合Ｃ_６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシク
リル、もしくはＣ_３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６
ヘテロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ
^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３
、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜
１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここ
で、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、
および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
キル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜
_１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２
員ヘテロシクリル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−
Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、および−ＯＲ^ａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ_１〜６
アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ^２０基
で任意選択で置換されており；またはＲ^７およびＲ^８は一緒になって、縮合、スピロ、も
しくは架橋されているＣ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形
成し、これらは、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜
_１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであ
り、これらは各々、１から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ^２０は独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−
Ｎ_３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ_２であり、または２個のＲ^２０基が一緒に接続して縮合、
スピロ、もしくは架橋されているＣ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシ
クリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２で任意選択で置換さ
れており、
各Ｒ^２１は独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、Ｈ、もしくはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールであり、これらは各々、１から５個のＲ^２１で任意選択で置換されて
おり；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個
のＲ^２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^２およびＲ^３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態では、Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態は、以下の式（Ｉａ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物：

［式中、
Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６は独立にＮまたはＣＲ^４であり、
ただし、Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６のうちの少なくとも１個はＣＲ^４である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｃ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｅ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｆ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｇ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｈ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｊ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、以下の式（Ｉｋ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＮである。別の実施
形態では、Ｘ^２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ^２はＮである。別の実施形態では、
Ｘ^３はＮである。別の実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ^２および
Ｘ^３は両方ともＣＨである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、１から３個のＲ^２０基で任意選択で置換されている、アミ
ノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ_３〜６シクロアル
キルアミノカルボニル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシ
クリル−Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ_５〜７シ
クロアルケニルからなる群から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^１は、

からなる群から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^１は、構造：

を有する。

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、
チアゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリデニル（piperidenyl）、ピロリデニル（pyrroli
denyl）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソインドリノニル、インドリル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびベンゾオキサジノニルからなる群
から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^７は、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアミ
ノカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシ
クリル−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニ
ル−５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ_１〜６アルコキシ、５〜７員ヘ
テロシクリルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員
ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。別の実施形態で
は、Ｒ^７は５〜７員ヘテロシクリルである。

別の実施形態では、Ｒ^７は、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセ
タニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロ
ピラニル、ピペリデニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニ
ル、３−（４−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフ
ラニルオキシ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およ
びピロリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ^７はモルホリニルであ
る。

別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位に
ある。

別の実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ
、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲ^ａからなる群から独立に選択される。

別の実施形態では、Ｒ^８は−ＣＮまたはＣ_１〜６アルコキシであり、ｎは１である。別
の実施形態では、ｎは０である。

別の実施形態では、ｍは０〜２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。

別の実施形態では、Ｒ^１はＨではない。別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は
Ｈである。別の実施形態では、Ｘ^５はＣＲ^４である。

別の実施形態では、Ｒ^５は−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態では、Ｒ^５上のＲ^ａおよ
びＲ^ｂは、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘテロシクリルを形成
し、このヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜６アルキ
ル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミ
ノ、またはＣ_１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^５は、

からなる群から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^５は−ＯＲ^９である。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アル
コキシカルボニル、ヒドロキシルＣ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカル
ボニル、シアノＣ_１〜６アルキルカルボニル（alkylcabonyl）、またはＣ_３〜６シクロア
ルキル−Ｃ_１〜６アルコキシから選択される１個のＲ^２０基で置換されている。別の実施
形態では、Ｒ^９は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキ
セタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニト
リル−ピロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、
Ｒ^９は非置換のテトラヒドロピラニルである。

別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり
、これらは各々、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^９は、モノフルオロまたはジフルオロで置換されている。より詳
しくは、モノフルオロまたはジフルオロはオルト位にある。

別の実施形態では、Ｒ^９は、

［式中、
Ｘ^ａは、結合またはＣ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）であり、ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは独立に、Ｈ、
ハロまたはメチルからなる群から選択され、
Ｘ^ｂおよびＸ^ｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘ^ｄは、Ｈ；またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル
、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０
シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０ア
リール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ_１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換され
ている］
である。

別の実施形態では、Ｘ^ｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ_１〜６アルキルである。
別の実施形態では、Ｘ^ａはＣＨ_２である。別の実施形態では、Ｘ^ｂはフルオロである。別
の実施形態では、Ｘ^ｃはＨである。

別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アル
キルカルボニル、ヒドロキシ３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ
_１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ_１〜６アルキルカルボニル、またはＣ_３〜６シク
ロアルキル−Ｃ_１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−
ピペリジニルオキシである。

別の実施形態では、Ｒ^５はパラ位（４）にある。

別の実施形態では、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態
では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。

別の実施形態では、Ｒ^５および１個のＲ^４は一緒になって、各々１から５個のＲ^２０基
で任意選択で置換されている、縮合Ｃ_６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０
員ヘテロシクリル、またはＣ_３〜６シクロアルキルを形成する。

別の実施形態は、

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、式：

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方
法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容される
その塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、疾患はがんである。別
の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法で
あって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその
塩を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法であって
、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓が
ん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。

別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法であって、
対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。別
の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を
処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを
含む方法を提供する。

別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身
性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患して
いる対象を処置する方法を提供する。

別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法であって、本明細書に記載する
化合物、または薬学的に許容されるその塩の化合物を投与することを含む方法を提供する
。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害する方法であって、本明細書に記載する
化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態は、さらなる有効薬剤を対象にさらに投与することを提供する。

別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬
学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方
法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその
塩を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に
応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書
に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法において
使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供す
る。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓
がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。

別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法において使
用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する
。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対
象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に
許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置す
る方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容される
その塩を提供する。

別の実施形態は、がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本
明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明
細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、
対象におけるＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載する化合
物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するた
めの医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩
の使用を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻
害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細
書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。

別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置するための医薬の
製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提
供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、
膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。

別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置するための医薬の製
造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供
する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患してい
る対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的
に許容されるその塩の使用を提供する。

別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置す
るための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の使用を提供する。

別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細
書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態
は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載する化
合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ａは、６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^２またはＮであり、
Ｘ^２およびＸ^３は独立に、ＣＲ^３またはＮであり、ただし、Ｘ^２およびＸ^３のうちの最
大１個だけがＮであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^ａ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ
、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）
_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され
、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、およびＣ_２〜６アルキニルは、１
から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ^１は、以下の構造：

［式中、Ｂは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロア
リール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
ル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６ア
ルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、および
−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され、
各Ｒ^３は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテ
ロシクリル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ
_２〜６アルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ
、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂからなる群から選択され、
各Ｒ^４は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
キル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ
^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（
Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、および−ＯＲ^ａからなる群から選
択され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ^９からなる群か
ら選択され、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリー
ル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシ
クリルは、１から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ^５および１個のＲ^４が一緒になって、各々１から５個のＲ^２０基で任意選択で
置換されている、縮合Ｃ_６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシク
リル、もしくはＣ_３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６
ヘテロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ
^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３
、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ａ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜
１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここ
で、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、
および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
キル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜
_１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２
員ヘテロシクリル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−
Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、および−ＯＲ^ａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ_１〜６
アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ^２０基
で任意選択で置換されており；またはＲ^７およびＲ^８は一緒になって、１〜５個のＲ^２０
基で任意選択で置換されている、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ_３〜１０シク
ロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^９は、各々１から５個のＲ^２０基で任意選択で置換されている、Ｃ_１〜６アルキル、
３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０
員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ^２０は独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−
Ｎ_３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ_２であり、または２個のＲ^２０基が一緒に接続して縮合、
スピロ、もしくは架橋されているＣ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシ
クリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２で任意選択で置換さ
れており、
各Ｒ^２１は独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、Ｈ、もしくは各々１から５個のＲ^２１で任意選択で置換さ
れている、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３
〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；また
はＲ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ^２１基
で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^２およびＲ^３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
以下の式（Ｉａ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
以下の式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６は独立に、ＮまたはＣＲ^４であり、
ただし、Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６のうちの少なくとも１個はＣＲ^４である］
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
以下の式（Ｉｃ）：

を有する項目３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
以下の式（Ｉｄ）：

を有する項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
以下の式（Ｉｅ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
以下の式（Ｉｆ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
以下の式（Ｉｇ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
以下の式（Ｉｈ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
以下の式（Ｉｊ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
以下の式（Ｉｋ）：

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｘ^１がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ^１がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ^２がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ^２がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ^３がＮである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ^３がＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ^２およびＸ^３が両方ともＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^１が、１から３個のＲ^２０基で任意選択で置換されている、アミノカルボニル、Ｃ_１
_〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ_３〜６シクロアルキルアミノカルボニ
ル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ_２〜６ア
ルキニル、Ｃ_６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ_５〜７シクロアルケニルから
なる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^１が、

からなる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^１が、構造：

を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、ジヒド
ロピロリル、ピペリデニル、ピロリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソイ
ンドリノニル、インドリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、および
ベンゾオキサジノニルからなる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^７が、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１
_〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜６ア
ルキル、ヒドロキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロ
シクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ_１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリルオキシ
、Ｃ_１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員ヘテロシクリル）−
４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２１または２２に記載の化合物
。
（項目２４）
Ｒ^７が５〜７員ヘテロシクリルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^７が、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニル、ピペリデ
ニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニル、３−（４−ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペ
ラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびピロリジニルから
なる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^７がモルホリニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^７が、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位にある、項目２１から
２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^８が−ＣＮまたはＣ_１〜６アルコキシであり、ｎが１である、項目２１から２７のい
ずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが０である、項目２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^１がＨではない、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘ^５がＣＲ^４である、項目１または２に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^５上のＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘ
テロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキ
ソ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
コキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ_１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている、項
目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^５が−ＯＲ^９である、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^５が、

からなる群から選択される、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^９が、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ_１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ_１〜６アルキルカルボニル、またはＣ_３〜６シ
クロアルキル−Ｃ_１〜６アルコキシから選択される１個のＲ^２０基で置換されている、項
目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^９が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニル
メチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピ
ロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^９が非置換のテトラヒドロピラニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^９がモノフルオロまたはジフルオロで置換されている、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
前記モノフルオロまたはジフルオロがオルト位にある、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ^５が、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ_１〜６アルキルカルボニル、
ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルコキ
シカルボニル、シアノＣ_１〜６アルキルカルボニル、またはＣ_３〜６シクロアルキル−Ｃ
_１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオ
キシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ^５がパラ位（４）にある、項目３３から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ^９が、

［式中、
Ｘ^ａは、結合またはＣ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）であり、ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは独立に、Ｈ、
ハロまたはメチルからなる群から選択され、
Ｘ^ｂおよびＸ^ｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘ^ｄは、Ｈ；またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル
、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０
シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０ア
リール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ_１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換され
ている］
である、項目３５に記載の化合物。
（項目４５）
Ｘ^ｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ_１〜６アルキルである、項目４４に記載の化
合物。
（項目４６）
Ｘ^ａがＣＨ_２である、項目４４または４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘ^ｂがフルオロである、項目４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４９）
Ａがピリジルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ａがフェニルである、項目４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５２）

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５３）

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５４）

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５５）
式：

の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５６）
項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、お
よび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５７）
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を
処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目５８）
Ｉ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処
置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法。
（項目５９）
前記疾患ががんである、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害する方法であって、項目１か
ら５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与すること
を含む方法。
（項目６１）
対象におけるＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害する方法であって、項目１から
５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを
含む方法。
（項目６２）
前記対象にさらなる有効薬剤を投与することを含む、項目５７から６１のいずれか一項
に記載の方法。
（項目６３）
治療において使用するための、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または
薬学的に許容されるその塩。
（項目６４）
治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する
方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；非小細
胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変
異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象
を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象
を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２
型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処
置する方法において使用するための、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩。
（項目６５）
がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；ＩＫＫ
εの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；非小細胞肺がん、結腸直腸
がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患してい
る対象を処置し；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置し；ＨＥＲ２および
ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法；または関節リウ
マチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症
からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置するための医薬の製造における
、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用
。

発明の詳細な説明
以下は、本出願を通して使用する略語および頭字語のリストである：

別段の規定がなければ、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、当業者が
通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用
する、単数形「一つの（ａ）」「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」の語に
は、その文脈が別のものを明らかに指示しなければ複数の指示対象が含まれることが留意
されるべきである。よって、例えば、「化合物（ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する
言及には、複数のこのような化合物が含まれ、「アッセイ（ｔｈｅａｓｓａｙ）」に対
する言及には、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知である同等物に対する言及
が含まれる、などである。

化学基の前または後のダッシュは便宜上のことであり、化学基は、その普通の意味を失
わずに１本または複数のダッシュとともに、またはダッシュなしで表すことができる。構
造において線を横切って描かれる波線は基の結合点を示す、例えば：

破線は任意選択の結合を示す。複数の置換基が特定される場合、結合点は末端の置換基
にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」では結合点はカルボニル置換基にある）
。

接頭辞の「Ｃ_ｘ〜ｙ」は、その後に記載される基が炭素原子をｘ個（例えば１個）から
ｙ個（例えば６個）有し、ある種の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルなど）において、そのうちの１個または複数が、１つまたは複数のヘ
テロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ_１〜６アルキ
ル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「３〜１２員
ヘテロシクリル」など、ｘおよびｙが数値範囲である「ｘ〜ｙ員」環の語は、ｘ〜ｙ個の
原子（例えば、３〜１２個）を含有し、そのうちの半分までがＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテ
ロ原子であってよく、残りの原子が炭素である環を意味する。

また、通常使用されるある種の代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくても
よい。例えば、２価の「アルキル」基、２価の「アリール」基などの２価の基は、それぞ
れ「アルキレン」基または「アルキレニル」基または「アルキリル」基、「アリーレン」
基または「アリーレニル」基またはアリーリル基と呼ぶこともできる。

「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。
アルキル基には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プ
ロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、ブチル、例えば、ブタン−
１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イ
ソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、デシル（dectyl）などが含まれる。別段の特定がなければ、アルキル基は１か
ら１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有す
る。

「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルケニル基には、それだけには限定されな
いが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニ
ルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子、
例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。

「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素に由来するあらゆる基を意味し、三重結合１個および二重結合１個を有する基を
含む。アルキニル基の例には、それだけには限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、
プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含ま
れる。別段の特定がなければ、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子、例えば２から
６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。

「アミノ」は−ＮＨ_２を意味する。アミノ基もまた、本明細書に記載する通り、アルキ
ル、カルボニル、または他のアミノ基などで置換されていてもよい。「アルキルアミノ」
の語は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基（例えば、ジメチル
アミノまたはプロピルアミノ）を意味する。

「アリール」は、１つまたは複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式、または
多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系に由来するあらゆる基を意味する。アリール基
には、それだけには限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼ
ン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレ
ン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含ま
れる。別段の特定がなければ、アリール基は５から２０個の炭素原子を有する。

「アリールアルキル」は（「アラルキル」も）、アリール基およびアルキル基のあらゆ
る組合せを意味する。アリールアルキル基には、それだけには限定されないが、ベンジル
、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなど
に由来する基が含まれる。アリールアルキル基は６から３０個の炭素原子を含み、例えば
、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は５から２０個の
炭素原子を含むことができる。

「架橋されている」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレ
ニル基または単一のヘテロ原子など、２価の置換基によって接続されている、環縮合を意
味する。架橋されている環系の例として、キヌクリジニルおよびアダマンタニルがある。

「シクロアルキル」は、環状のアルキル基およびアルケニル基を意味する。シクロアル
キル基は１個または複数の環状環を有し得、完全に飽和され、または部分的に不飽和であ
る、縮合および架橋されている基を含む。例として、それだけには限定されないが、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシ
クロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、
シクロヘキセニルなどが含まれる。別の一例として、Ｃ_５〜７シクロアルケニル（cycloa
kenyl）が含まれる。

「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する
。

「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子が各々ハロゲンによって置き換えられ
ているアルキルを意味する。例として、それだけには限定されないが、−ＣＨ_２Ｃｌ、−
ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−
ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３など、および水素原子が全てフッ素原子によ
って置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。

「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子が少なくとも１個のハロゲン原子で置換
されているヘテロシクリル基を意味し、３，３−ジフルオロアゼチジニルなど、複数のハ
ロゲン原子を含むことができる。

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）
が各々、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で独立に置き換えられている
アルキルを意味する。ヘテロ原子には、それだけには限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓな
どが含まれる。ヘテロ原子の基には、それだけには限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−などが含まれ、式中
、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
またはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、それだけには限定されない
が、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＮＲＣＨ_３、−
ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨなどが含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任
意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子、および
最高３個のヘテロ原子、例えば、１から６個の炭素原子および１から２個のヘテロ原子を
含む。

「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）の１個また
は複数が独立に、上記に規定した、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で
置き換えられている、単環式または多環式アリール基を意味する。多環式環系はヘテロア
リールに含まれ、環でヘテロ原子またはアリール環に結合していてもよい。ヘテロアリー
ル基には、それだけには限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボ
リン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドー
ル、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イ
ソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキ
サジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェ
ナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン
、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キ
ノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ト
リアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員
、５〜１０員、または５〜６員を有することができる。

「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、上記に規定したヘテロ原子
またはヘテロ原子の基を少なくとも１個有する、飽和されている、もしくは部分的に不飽
和の非芳香環、または部分的に非芳香族の多環系を意味する。複素環には、それだけには
限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（
エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロ
リジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジ
ン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌ
クリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。
ヘテロシクリル基には、芳香族環１個および非芳香族環１個を有する縮合環系を含めた、
１つまたは複数の二重結合を含有するが、完全に芳香族環系ではない、部分的に不飽和の
環系も含まれる。例として、ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジ
ヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、
テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば
、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［
シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は
、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有することができ
る。

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は交換可能に使用され、−ＯＨを意味する。「
オキソ」は＝Ｏを意味する。化合物の互変異性型が存在する場合、ヒドロキシル基および
オキソ基は交換可能である。

化学基の組合せを使用することができ、当業者であれば認識されることが理解される。
例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を意味
する。多数のこのような組合せが容易に想定され得る。本明細書で使用する置換基の組合
せのさらなる例には以下が含まれる：Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ
_３ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ_２−）
、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２−
モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ_１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル
−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテ
ロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ_３〜６シクロアルキルアミノ
カルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−
Ｃ_２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−）、およびＣ_６
_〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）。

「スピロ」は、２個の結合によって同じ炭素原子が接続されている環置換基を意味する
。スピロ基の例には、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、およ
び４−ベンジル−４−メチルピペリジンが含まれ、ここで、シクロペンタンおよびピペリ
ジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒になる場合（例えば、Ｒ^７
およびＲ^８が一緒になる場合）、これらは同じ結合点から取られてスピロ環を形成し得る
。

「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」の句は、置換基（例えば、−ＣＮ）が隣接する
環上の位置を意味し、以下に矢印で示され、式中、ｚは炭素原子または窒素を表す：

同様に、パラ（４）位の置換は、結合点（例えば、Ｂ環の）に関して、以下に示す位置
の置換基の結合を意味する：

同様に、オルトまたは２位は、結合点に関して、以下に示す位置の置換基の結合を意味
する：

物質に関して「薬学的に許容される」の語は、安全であり、かつ過度の毒性、刺激作用
、アレルギー応答などなく使用するのに適すると一般的に考えられる物質が、理にかなっ
た損益比と釣り合っていることを意味する。

本明細書に記載する化合物には、異性体、立体異性体などが含まれる。本明細書で使用
する「異性体」の語は、分子式が同じであるが原子の配置および立体配置が異なる、異な
る化合物を意味する。本明細書でやはり使用する「光学異性体」または「立体異性体」の
語は、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味
し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合していてよいことが理解さ
れる。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセ
ミ体を含む。

「縮合」の語は、隣接する環に結合している環を意味する。

「エナンチオマー」は、相互に重ねることができない鏡像である、一対の立体異性体で
ある。エナンチオマーの対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。

この語は、適宜、ラセミ混合物を称するのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、
不斉原子を少なくとも２個有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。

絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−Ｓシステムにしたがって特定
するものである。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学は
ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が分かっていない、
分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左
旋性）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載するある種の化
合物は１つまたは複数の不斉中心を含有し、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、
および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と規定することができる他の立体異
性型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体の混合物
を含めた、このような可能な異性体を全て含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−
および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することが
でき、または従来の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する
場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有
する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有することがで
きる。互変異生体も全て含まれるものとされる。

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する
（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を意味する。このような塩には
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される塩；または酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸
、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有
機酸と形成される酸付加塩；ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例
えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれ
かにより置き換えられる場合に形成される塩；またはジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれ
る。アンモニウム塩、および置換または第四級アンモニウム塩もこの定義に含まれる。薬
学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、両方とも本明細書に参照により援用
される、S.M.Bergeら、J. Pharma Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、
およびRemington：TheScience and Practice ofPharmacy、R. Hendrickson編、第２１版
、Lippincott、Williams& Wilkins、Philadelphia、PA（２００５年）７３２頁、表３８
−５に見出すことができる。

「対象」（単数および複数）は、ヒト、飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｉｍａｌ）
（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（ｆａｒｍａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ、ウマ、
ヒツジ、ヤギ、およびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモ
ット、ブタ、ポケットペット（ｐｏｃｋｅｔｐｅｔ）、ウサギ、イヌ、およびサル）な
どを意味する。

疾患を「処置すること」および「処置」は以下を含む：
（１）疾患に曝され得、または疾患の素因があり得るが、疾患の症状を未だ経験もせず、
表してもいない対象において、疾患の発症を防止し、または発症する危険性を低減するこ
と、すなわち疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑止し、または
低減すること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと
。

「有効量」は、所望の生物学的、臨床的、または医学的な応答を引き出すのに効果的で
あり得る量を意味し、疾患を処置するために対象に投与する場合は、このような処置をも
たらすのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、な
らびに処置しようとする対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の
量を含むことができる。

本発明の化合物には、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、互変異生体、立体異性体、
および塩の形態が含まれる。

炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤにより置き換えら
れ得る化合物も提供し、ここで、ｎは分子における水素原子の数である。当技術分野では
公知である通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。このような化合物
の提示は、代謝に対する耐性を増大し得、よって哺乳動物に投与する場合、化合物の半減
期を増大するのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in S
tudiesof DrugMetabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２
７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、例えば、１個または複数の水
素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いて、当技術分野では周知の手
段によって合成される。

式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、頬
側、鼻腔内、および経皮のルート、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋
肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または例えば、ステントもしくは動脈に挿入され
る円柱状ポリマー（ａｒｔｅｒｙ−ｉｎｓｅｒｔｅｄｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌｐｏｌ
ｙｍｅｒ）などの含浸もしくはコーティングされているデバイスによるものを含めた、参
照により援用される特許および特許出願に記載されているものなど、同様の有用性を有す
る薬剤のあらゆる許容される投与様式によって、単回用量または多回用量のいずれかにお
いて投与することができる。

一態様では、本明細書に記載する化合物は経口投与してもよい。経口投与は、例えば、
カプセル剤または腸溶コーティング錠によるものであってよい。少なくとも１つの式（Ｉ
）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する上で、通常、賦形
剤により希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であっ
てよい担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、有効成分に対す
るビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料（上記の
通り）の形態であってよい。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ
剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体と
してもしくは液体媒体中）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏剤、軟お
よび硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装された散剤の形態であってよ
い。

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラ
ガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は以下をさら
に含むことができる：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油
；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよび安息香酸プロ
ピルヒドロキシ（ｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏａｔｅ）；甘味剤；ならびに
香味剤。

少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当
技術分野では公知の手順を用いることにより、対象に投与した後、有効成分の急速な、持
続性の、または遅延性の放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の制
御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングされているリザバ
ーまたは薬物−ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出系の例は
、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号
；および第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための
別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を用いる。このような経皮パッチ剤は、
制御された量の本発明の化合物の持続的または非連続的な注入を提供するのに使用するこ
とができる。医薬品を送達するための経皮パッチ剤の構築および使用は、当技術分野では
周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、およ
び第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチ剤は、持続的な、拍動性の
、またはオンデマンドの医薬品の送達用に構築され得る。

一部の実施形態では、組成物を、単位剤形において製剤化してもよい。「単位剤形」の
語は、各単位が、所望の治療効果を生成するように計算された予め決定された量の活性材
料を、適切な製薬上の賦形剤と関連させて含有する、ヒト対象および他の哺乳動物に対す
る単位の用量として適する、物理的に別個の単位を意味する（例えば、錠剤、カプセル剤
、アンプル剤）。化合物は一般的に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態で
は、経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を約１０ｍｇから約１００
０ｍｇ、例えば約５０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１０
０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ含有する。他
の実施形態では、非経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を０．１か
ら７００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常、処置しようとする
状態、選択する投与ルート、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年
齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連の状況に鑑みて医師
が決定することが理解されるであろう。

ある特定の実施形態では、用量レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍ
ｇから１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇから約５０ｍｇ、例えば、１キ
ログラムあたり約５ｍｇから約３０ｍｇであってよい。このような用量レベルは、ある場
合には、上記に指摘した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、用量レ
ベルは、１日あたり対象１人あたり約１０ｍｇから約２０００ｍｇであってよい。単一剤
形を生成するためにビヒクルと合わせることができる有効成分の量は、処置するホストお
よび特定の投与様式に応じて変動する。用量単位形態は、有効成分１ｍｇから５００ｍｇ
を含有することができる。

用量の頻度は、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態に応じて、やは
り変動し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を
処置するために、１日４回またはそれ未満の用量レジメンを使用する。一部の実施形態で
は、１日１回または２回または３回の用量レジメンを使用する。しかし、あらゆる特定の
対象に対する特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健
康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、および排泄速度、複合薬、および治療を受
ける対象における特定の疾患の重症度を含めた多様な因子に依存することが理解されるで
あろう。

錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分を、製薬上の賦形剤と混合して
、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する、固形
の予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成してもよい。これら予備製剤
組成物を均一と言及する場合、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効
果的な単位剤形に容易に細分することができるように、有効成分を組成物にわたって均等
に分散させ得る。

長時間作用する利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護す
るために、本明細書に記載する化合物の錠剤または丸剤をコーティングしてもよく、また
は他の方法で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量の成
分を含むことができ、後者が前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は腸溶性
層（ｅｎｔｅｒｉｃｌａｙｅｒ）によって分けられていてよく、この腸溶性層は胃にお
ける崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にインタクトで通過させ、または放出を遅延さ
せるように働く。このような腸溶性層またはコーティングに多様な材料を使用することが
でき、このような材料には数々のポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸の、シェラッ
ク、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキット
を提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、
キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載
する疾患または状態の処置において化合物を使用するための指示を含む。

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、適切な容器中に含む製造品を
提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填したシリンジ、および静脈内
バッグであってよい。

式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい。本出願
は、がんまたは骨髄増殖性の新生物などの過剰増殖性障害を処置するための、細胞の成長
、増殖、またはアポトーシスに直接または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害
する、１つまたは複数の治療剤を使用し、または含む、方法、組成物、キット、および製
造品を提供する。１つまたは複数の治療剤は、Ａｂｌインヒビター、ＡＣＫインヒビター
、Ａ２Ｂインヒビター、ＡＳＫインヒビター、Ａｕｒｏａキナーゼインヒビター、ＢＴＫ
インヒビター、ＢＲＤインヒビター、ｃ−Ｋｉｔインヒビター、ｃ−Ｍｅｔインヒビター
、ＣＡＫインヒビター、ＣａＭＫインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＣＫインヒビター
、ＤＤＲインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＦＡＫインヒビター、Ｆｌｔ−３インヒ
ビター、ＦＹＮインヒビター、ＧＳＫインヒビター、ＨＣＫインヒビター、ＨＤＡＣイン
ヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＩＤＨインヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＪＡＫイン
ヒビター、ＫＤＲインヒビター、ＬＣＫインヒビター、ＬＯＸインヒビター、ＬＯＸＬイ
ンヒビター、ＬＹＮインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＭＡＰＫ
インヒビター、ＮＥＫ９インヒビター、ＮＰＭ−ＡＬＫインヒビター、ｐ３８キナーゼイ
ンヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫインヒビター、
ＰＬＫインヒビター、ＰＫインヒビター、ＰＹＫインヒビター、ＳＹＫインヒビター、Ｔ
ＰＬ２インヒビター、ＳＴＫインヒビター、ＳＴＡＴインヒビター、ＳＲＣインヒビター
、ＴＢＫインヒビター、ＴＩＥインヒビター、ＴＫインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター
、ＹＥＳインヒビター、化学療法剤、免疫治療剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん
剤、抗増殖剤、抗線維剤、血管新生阻害剤、治療用抗体、またはこれらのあらゆる組合せ
である、化合物または分子である。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（Ｐ
Ｉ３Ｋ）、膵臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロ
シンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれらのあらゆる組合せを標的化し、１つまたは複数の
標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、Ｐ
Ｉ３Ｋｐ１１０デルタイソ型（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδインヒビタ
ーである。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３ＫδインヒビターおよびＪＡＫ１／２
インヒビターである。

ＪＡＫインヒビターは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫ
ファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合し、阻害する。

一実施形態では、ＪＡＫインヒビターは、以下の構造：

を有する化合物Ａである。

化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名Ｎ−（シアノメチル）−４−
［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドで呼ぶことがで
きる。化合物Ａは、ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）とも
呼ばれ、ＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的インヒビターである。式Ｉ
の化合物および化合物Ａを合成するための方法は、以前に米国特許第８，４８６，９４１
号に記載されている。この参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。

さらなるＪＡＫインヒビターには、それだけには限定されないが、ルキソリチニブ（Ｉ
ＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）（ＳＡＲ３０２５０３
、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、レ
スタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）
（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４
５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。

ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、または
これらのあらゆる組合せを含めた、クラスＩＰＩ３Ｋの１つまたは複数のイソ型を阻害
する。

一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造：

を有する化合物Ｂである。

他の実施形態では、化合物Ｂは、主に、以下の構造：

を有するＳエナンチオマーである。

化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３
−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。

ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造を有する化合物Ｃで
ある：

付加的な実施形態では、化合物Ｃは、主に、以下の構造：

を有するＳ−エナンチオマーである。

化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−
フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。

別の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、以下の構造：

を有する化合物Ｄである。

一実施形態では、化合物Ｄは、主に、以下の構造：

を有するＳ−エナンチオマーである。

化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。

さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、化
合物名により、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェ
ニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カル
ボニトリルと命名される化合物Ｅである。いくつかの他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒ
ビターは、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；第６１／５８１，５２８号；第６１／
７４５，４２９号；第６１／７４５，４３７号；および第６１／８３５，３３３号に記載
されている化合物を含む。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用
される。

化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、ＰＩ３Ｋδインヒビターであり、他のＰＩ３Ｋイソ型
に比べてＰＩ３Ｋｐ１１０δを選択的に阻害する。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ
、およびＥを合成するための方法は、以前に米国特許第７，９３２，２６０号または米国
仮出願第６１／５８１，５２８号に記載されている。これらの参考文献は、その全文が参
照によって本明細書に援用される。

さらなるＰＩ３Ｋインヒビターには、それだけには限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫ
Ｍ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９
９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａ
ｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３ＫＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、
ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ
４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、Ｂ
ＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＢＹＬ７１９、ＲＧ
７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２
４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含
まれる。

ＳＹＫインヒビターには、それだけには限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−
６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−ア
ミン、Ｒ４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、Ｒ７８８（フォスタマチニブ）
、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１
１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Kaurら、Europe
an Journal ofMedicinalChemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照され
たい。一実施形態では、Ｓｙｋインヒビターは、米国特許第８，４５０，３２１号に記載
される、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。

多様な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のＩＤＯ１インヒビターと
組み合わせることができる。一実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、構造

を有するＩＮＣＢ２４３６０である。

別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造

を有するＮＬＧ−９１９である。

別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造

を有するインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）である。

別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有す
る対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置
する方法；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、
ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに
罹患している対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに
罹患している対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢
性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性
硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患してい
る対象を処置する方法；またはがんに罹患している対象を処置する方法において使用する
ための、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記のリストから１
つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容
されるその塩を提供する。

別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有す
る対象の処置；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置；非小細
胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変
異がんに罹患している対象の処置；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象の処置；
ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象の処置；関節リウ
マチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症
からなる群から選択される疾患に罹患している対象の処置；またはがんに罹患している対
象の処置のための医薬の製造における、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、さら
なる治療剤の上記のリストから１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ
）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

一実施形態では、上記の組合せは、さらなる治療剤を１つ、例えば、上記に列挙したさ
らなる治療剤から選択されるさらなる治療剤を１つ含む。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およ
び１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、上記に列挙した１つまたは複数のさらなる
治療剤を、治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ調製物と
して含む製品を提供する。

ある種の化合物、および化合物を調製するのに使用する中間体の合成を、以下のセクシ
ョンにおいて詳述する。実施例の番号は便宜上列挙するものである。

水分および／または酸素に敏感な材料に関する操作は全て、予め乾燥させたガラス器具
において乾燥窒素の雰囲気下で行った。別段の記載がなければ、材料は市販の供給源から
得、さらなる精製を行わずに使用した。

核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計上で記
録した。１ＨＮＭＲの化学シフトは、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（
ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用して、テトラメチルシラン（「
ＴＭＳ」）から低磁場の百万分率（δ）で示す。１ＨＮＭＲの情報を以下のフォーマッ
トで作表する：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線
）、ヘルツにおける結合定数（Ｊ）、プロトンの数。真のシグナル多重度が未解決であっ
た場合に、接頭辞ａｐｐを時折適用し、ｂｒは、問題のシグナルが幅広であることを示す
。

化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ、バージョン１２．０を使用して命名
した。

出発材料の生成を特に記載しない場合、これらの化合物は公知であり、または当技術分
野では公知の方法と同様に、もしくは実施例に開示する通りに調製することができる。当
業者であれば、本明細書に記載する合成の方法論は、本明細書に記載する化合物を調製す
るための方法を代表するにすぎないこと、他の公知の方法および本明細書に記載する方法
の変法を使用することができることを理解されよう。多様な実施例に記載する方法または
特徴を、多様な方法で組み合わせ、または適用して、本明細書に記載する化合物を作製す
るさらなる方法を提供することができる。

本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者には明白であり、好
適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用
されている参照文献に記載されている。
一般スキーム１

スキーム１は、Ｒ^１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋ
ｉ）から開始して、中間体１−２を生じ、この中間体１−２は、Ａ_１基の金属を触媒とす
る別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ１−３の最終化
合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム２

スキーム２は、アザインドール中間体２−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ_２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して保護中間体２−２を生じる、本
発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体２−２とＲ^１基とのク
ロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体２−３が得られ、この中間体
２−３は、金属を触媒とするＡ_１基の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ
）を受けて、中間体２−４を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ
）またはＡｒＳＯ_２基（例えばＴＦＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３）などの保護基の脱保護により
、タイプ２−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム３

スキーム３は、アザインドール中間体３−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ_２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体３−２を生じる、
本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体３−２とＡ_１基との
クロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体３−３が得られる。ハロゲ
ン化（Ｉ２によるヨウ素化、ＬＤＡ）により、ヨード中間体３−４が得られ、この中間体
は、金属を触媒とする、Ｒ^１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受
けて、中間体３−５を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）また
はＡｒＳＯ_２基（例えば、ＴＦＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３）の脱保護により、タイプ３−６の
最終化合物が得られる。
一般スキーム４

スキーム４は、アザインドール中間体４−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ_２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体４−２を生じる、
本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体４−２とＲ^１基との
クロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体４−３が得られる。金属を
触媒に使用するハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のボロン酸エステルまたはボロン酸への変換
（例えば、Ｐｄ（Ｃｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、塩基：ＫＯＡｃ、溶媒：ジオキサン）により中
間体４−４が得られ、この中間体は、金属を触媒とするＡ^１基との別のクロスカップリン
グ反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体４−５を生じる。ＳＥＭ基の脱保護（例
えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ_２基の脱保護（例えば、ＴＦＡま
たはＣｓ_２ＣＯ_３）により、タイプ４−６の最終化合物が得られる。
一般スキーム５

スキーム５は、Ｒ^１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋ
ｉ）から開始して、中間体５−２を得て、この中間体５−２は、Ａ^１基の金属を触媒とす
る別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ５−３の最終化
合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム６

スキーム６は、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン中間
体６−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ_２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａ
ＯＨ）から開始して、保護中間体６−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載して
いる。金属を触媒とする中間体６−２とＲ^１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕ
ｚｕｋｉ）により中間体６−３が得られ、この中間体６−３は、金属を触媒とするＡ^１基
の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体６−４を生じる
。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ_２基（例えば、Ｔ
ＦＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３）の脱保護により、タイプ６−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム７

スキーム７は、対応する酸と４−ハロピリジン−２，３−ジアミン７−１とのカップリ
ング（例：４−クロロピリジン−２，３−ジアミンまたは４−ブロモピリジン−２，３−
ジアミン、例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ_３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニト
リル、例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体７−２を得て、この
中間体７−２が、金属を触媒とするＡ^１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕ
ｋｉ）を受けて、タイプ７−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載
している。

スキーム７はまた、中間体７−２（ＳＥＭ−Ｃｌ、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３）を保護し
て、中間体７−４と７−５との混合物を生じる、本発明の化合物の一般合成も記載してい
る。金属を触媒とするカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下で、Ａ_１基を導入す
ると、中間体７−６と７−７との混合物になる。ＳＥＭ基の脱保護（例えば、ＴＦＡ／加
熱、またはＨＦ）により、タイプ７−８の最終化合物が得られる。
一般スキーム８

スキーム８は、対応する酸と６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンとのカップリン
グ（例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ_３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニトリル、
例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体８−２が得られ、この中間
体８−２が、金属を触媒とするＡ^１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ
）を受けて、タイプ８−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載して
いる。
中間体Ａ：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル

工程１：ジクロロメタン（２００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）との混合物
中に４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を懸濁
し、５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで、重硫酸テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムにより処理した。この混合物を激しく撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル
（９．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、氷水浴中で冷却した。この反応混
合物を一晩激しく撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、得られた固体を水（約１００ｍＬ
）、次いでメタノール（約５０ｍＬ）より摩砕した。この固体を真空オーブン中で乾燥さ
せると所望の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓの計算値：３
３７．０；実測値：３３７．３

工程２：１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の、４−ブロモ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５
．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭
酸ナトリウム（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃の加熱ブロックで約５時間
、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロ
ロメタンと水との間に分配した。水相をジクロロメタンで３回、抽出した。合わせた有機
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−ヨード−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：４６
０．１；実測値：４６０．２

工程３：アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を固体ＣＯ_２／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶
液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加え
た。この混合物を氷水浴に移し、１５分間、撹拌した後、ＣＯ_２／アセトン浴中で再冷却
した。５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１
．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。−７８℃で１時間
、撹拌した後、ヨウ素（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をシリンジ
により滴下して加えた。この混合物をＩ_２の添加後、１５分間、冷却浴中で撹拌した後、
浴を取り去り、室温まで再度、戻した。室温で１時間、撹拌した後、この反応混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水相を酢酸エチルで３回、抽出し
た。合わせた抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で１回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮
乾固すると、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２
_０ＩＮ_３Ｏ_４Ｓの計算値：５８６．０；実測値：５８６．１
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート

工程１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボ
キシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）と混
合し、次いで、室温でＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を
室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
が得られた。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz):δ7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d
, J =9.2 Hz, 1H),4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47
(s,9H)

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１
−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）溶液
に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）_２（３７．５ｇ、
０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２下、８
０℃で２０時間、撹拌した後、この混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残
留物を２度、精製すると表題化合物が得られた。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz):δ8.03 (s,
1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m,
2H), 3.52-3.48(m, 2H), 1.90-1.84(m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
中間体Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カル
ボキシレート

表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カル
ボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR:
(CDCl₃,400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.02 (s,1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58(s, 9H),1.34 (s, 12
H).
中間体Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カル
ボキシレート

表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カル
ボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR:
(CDCl₃,400 MHz):δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.04 (s,1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59(s, 9H), 1.36 (s, 1
2H).
中間体Ｅ：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル

工程１：シクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の乾燥
ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物）（１．５ｇ、３
８ｍｍｏｌ、１．５２当量）を窒素下、０℃で。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ
）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え
、この反応混合物を１６時間、５０℃に加熱した。この反応混合物を氷水および酢酸エチ
ルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によるカラ
ムによって、粗生成物を精製すると、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベン
ゾニトリルが得られた。¹H NMR: (CDCl₃):δ7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J
= 8.0, 1.6 Hz,1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33
(m, 1H),0.65-0.69 (m,2H), 0.37-0.41 (m, 2H).

工程２：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．
１４４ｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液を１０分間、脱気し、
次いで、室温で（Ｂｐｉｎ）_２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．
６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．
２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を加え、１８時間、還流する。この反応混合物を氷水（２００
ｍＬ）と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィーによる
カラムによって粗生成物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR: (CDCl₃):δ8.
01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H),
3.96 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H),0.65-0.69 (m, 2H), 0
.38-0.42 (m,2H).
中間体Ｆ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（３０．０ｇ、２９４ｍｍ
ｏｌ）に、０℃でＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−２−フ
ルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液
として滴下して加えた。この反応物を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温ま
で冷却し、この反応物をＨ_２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。この沈殿物を濾過
し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルにし、これをさらに精製することなく使用した。

工程２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イ
ルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン
（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間、９０℃に
加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔ
ＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を水性飽
和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。¹H NMR
: (CDCl₃):δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m,1
H), 4.00-3.98(m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H),1.
33 (s, 12H).
中間体Ｇ：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコ
リノニトリルの調製

工程１：３−ヒドロキシピコリノニトリル（１２．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１６０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を−１０
℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で２時間かけ
て小分けにして処理し、次に、室温で１６時間、撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（７０
０ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌで洗浄した（３回）。有機層を分離し、乾燥して濃縮す
ると、粗製６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルが得られる。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値：１９８．９、２００．９
；実測値：１９９．０、２０１．０。

工程２：６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
、５．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を炭酸カリウム（７．２９ｇ、５３ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時
間、８５℃に加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を５％
ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると６−ブロモ−３−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ１_１Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値：２８３．０、２
８５．０；実測値：２８２．８、２８４．７。
中間体Ｈ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルの
調製

５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニト
リル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタ
メチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６２ｍｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬに溶解し、４時間、８０℃に加熱した。室温まで
冷却した後、この混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_２３ＢＮ_２Ｏ_４の計算値：３３１．２；
実測値：３３０．９。
（実施例１）：５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの調製

工程１：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の、５−（２
−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０
０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ
）の懸濁液を含有する封管を８５℃で５分間、予備加熱した。次に、この混合物にＫ_２Ｃ
Ｏ_３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８ｍｇ、０．２５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、封管中でこの反応物を１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に
、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ
パッドにより濾過して、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、有機相を分離して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸
発させた後、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精
製すると、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６Ｓの計算値：５９６．２；実測値：５９６．４

工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｍ
ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間
、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム
（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
して、真空で濃縮し、残留物を少量のＥｔＯＡｃに溶解した。現れた沈殿物を濾別すると
、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s,1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H),8.07-8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J =
5.0 Hz, 1H),7.11 - 6.97(m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
, 3.79 (s,3H),3.53-3.58 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４５６．２；実測
値：４５６．２
（実施例２）：５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２Ｃ
Ｏ_３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（７８ｍｇ、０．
２５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。
この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔ
ｅパッドにより濾過した。この濾液を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（モルホリノメチ
ル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓの
計算値：６３５．２；実測値：６３５．５

工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェ
ニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間、
還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに
よりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して真空で濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると
、５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s,1H), 8.25 (d, J = 5.0 H
z, 1H), 8.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m,
2H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 7.12 (d, J =2.0 Hz, 1H),4.92 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6
H), 3.48 (s,2H), 2.36 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９５．
２；実測値：４９５．１
（実施例３）：５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２Ｃ
Ｏ_３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４ｍｇ、
０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱し
た。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯ
Ｈにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値：５４２
．２；実測値：５４２．２

工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（８８．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混
合物を３時間、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）により希釈した。この反応混合物を飽和
塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H),8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.92
(m, 2H),7.69- 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 4.9
0 (m, 1H),4.26(m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 2H),
1.69 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の
計算値：４０２．２；実測値：４０２．２
（実施例４）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製

工程１：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００
ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ
）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２
ＣＯ_３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応
物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到
達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッ
ドにより濾過して、この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−
ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：６４１
．２；実測値６４１．１

工程２：無水ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピ
リジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および１０
％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（２５ｍＬ）により
希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した
。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３
−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）
−カルボキシレートが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.11(m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.4
0 (m, 2H),7.15(m , 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 4.89 (
m, 1H), 4.04(s,1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (m , 2H), 1.
68 (m, 2H),1.53- 1.25 (m, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２
_９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５０１．２；実測値：５０１．１
（実施例５）：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２
−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時
間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 8.16 -7.93(m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74
( s, 1H),6.51(m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 2.75 (m
,1H), 2.18 -1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４０１．２；実測値：４０１．１
（実施例６）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍ
ｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、０．１
７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：５
８２．２；実測値：５８２．５
工程２：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭
酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノー
ル（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で
３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンに
より希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７０％アセトニトリル
、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（１−（オ
キセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４２
．２；実測値：４４２．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1
H), 8.27 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J
= 8.7,2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d,
J = 1.9 Hz,1H), 5.67 (m, 1H), 5.05- 4.92 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H),
2.10 (m, 2H),1.76 (m, 2H).
（実施例７）：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル

工程１：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ
）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｇ、０
．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混
合物を８５℃のブロックで２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５３７．
２；実測値：５３７．５

工程２：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物
をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却
した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した
。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液
）により残留物を精製すると、５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３９７
．２；実測値：３９７．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.67 (s, 1H), 9.38 (d, J
= 1.6 Hz,1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 H
z, 1H), 8.15(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),7.81 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d,
J = 8.9 Hz,1H), 7.52 (s, 1H), 7.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 3.8 H
z, 1H), 3.94(m, 2H), 3.62 (m,2H), 2.33 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例８）：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オールの調製：１−ブロモ−４
−ヨードベンゼン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のペンタン（１４ｍＬ）溶液に、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で
滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌した。白色沈殿物が沈積した。ピペットによ
ってペンタンを除去した。この固体をペンタン（１４ｍＬ）により希釈し、次に、氷水浴
中で冷却した３−オキセタノン（０．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶
液に加えた。得られた懸濁液を室温で３日間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加することによりこの混合物をクエンチし、３０分間、撹拌した。酢酸エチルを加え、
これらの層を分離した。次に、水層を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下
で濃縮した。ワックス状固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿
させた。この固体を濾過により採集してヘキサンで洗浄すると、所望の物質が得られた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77- 7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.5
Hz, 2H),4.68(d, J = 6.5 Hz, 2H).

工程２：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−
（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオ
キサン（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．２２ｇ
、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混
合物に５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで３０
分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６Ｓの計算値：６０８．２；実測値：６０８．２

工程３：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（４
−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジ
オキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで
２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅ
マイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（
水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を
精製すると、５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４６８
．２；実測値：４６８．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.45 (s, 1H), 8.33 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d
, J = 8.4 Hz,2H), 7.73 (m, 2H), 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1
H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.98(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz
, 2H), 4.77 (d,J = 6.5 Hz, 2H),3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (
m, 2H).
（実施例９）：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１
−カルボキシレートの調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキ
シレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加
熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_３６Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：６８１．２；実測値：６８１．２

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：マ
イクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで２，
２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイ
クロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
ジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５４１
．３；実測値：５４１．２

工程３：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４２ｍｍｏｌと見な
した）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）で処理し
た。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４４１．２；実測値
：４４１．２
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ12.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d,
J =4.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58
(d, J =8.9 Hz, 1H),7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.4 Hz,
1H),4.97(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.6
1(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１０）：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１
−カルボキシレートの調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム
（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、
加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_３８Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：７０９．３；実測値：７０９．２

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：マ
イクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで２，
２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイ
クロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
ジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５６９
．３；実測値：５６９．４

工程３：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４１ｍｍｏｌと見な
した）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理し
た。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６９
．２；実測値：４６９．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1
H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J
= 8.9,2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d,
J = 2.0Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0,3.9 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H)
, 3.93 (m, 2H),3.61 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.
04 (m, 4H),1.76 (m, 2H).
（実施例１１）：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル

工程１：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および
水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロ
ン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ
、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで１時間、加熱した。
室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ
_３０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：５５２．２；実測値：５５２．２

工程２：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（６−アミノピリジン−３−
イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３
８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（
０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）
を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加
熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して
減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜５０％アセトニトリル、０．１％ト
リフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（６−アミノピリジン−
３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４１２
．２；実測値：４１２．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.42 (s, 1H), 8.56 (m, 2
H), 8.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs,2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd,
J = 8.8, 2.3Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (s
, 1H), 7.10 (m,1H), 4.98 (tt, J =7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H),
2.10 (m, 2H),1.76 (m, 2H).
（実施例１２）：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−
（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ
ニトリル

工程１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニ
トリルの調製：アルゴン雰囲気下、３−メチル−３−オキセタンメタノール（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を氷
水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１
回で加えた。混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。この混合物
を室温で一晩、撹拌した。シリンジにより、この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍＬ）中の溶液として、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．７ｇ、２
４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃のブロックで８時間、撹拌し、次に室温ま
で冷却した。水を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製すると、所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＮＯ_２の計算値：２８２．０；実測値：２８１．９

工程２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イ
ル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）
ジボロン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏ
ｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３０
分間、加熱した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費
および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち
越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２４ＢＮＯ_４の計算値
：３３０．２；実測値：３３０．０

工程３：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メト
キシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（０．５９ｍｍｏｌと見なした）を含有する反応混合物に、４−（４
−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）フェニル）モルホリン（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０
．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ
）および水（１ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室
温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３
_５Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．１

工程４：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
の調製：マイクロ波用バイアル中で、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合
物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固し
た。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４８１
．２；実測値：４８１．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.33 (s, 1H), 8.27 (d, J
= 5.1 Hz,1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 H
z, 1H), 7.28(d, J = 5.2 Hz, 1H),7.07 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (
d, J = 5.6 Hz,2H), 4.39(s, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5
.9, 3.7 Hz,4H), 1.48(s, 3H).
（実施例１３）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５
ｍＬ）溶液に、０℃で塩化４−クロロブタノイル（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下
して加えた。氷水浴を室温に戻して、一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、
酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＬＣ／Ｍ
Ｓにより残留物を分析すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブ
タンアミドの存在が確認されたので、さらに精製することなく次に持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＣｌＮ_２Ｏの計算値：
３０３．０；実測値：３０３．０

工程２：５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
：粗製Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミド（７．６ｍｍ
ｏｌと見なした）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱
油中６０％、０．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めて、一晩、
撹拌した。この反応を氷酢酸（約５ｍＬ）によりクエンチし、水に注ぎ入れた。この混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の生成物が得られた
。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏの計算値：２６５
．０；実測値：２６５．１

工程３：（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸
の調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）お
よび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ
）ジクロロメタン錯体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱
した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費および所望
の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１１Ｈ_１１ＢＮ_２Ｏ_３の計算値：２３１
．１；実測値：２３１．４

工程４：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル
）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．０９ｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物
に、（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．
７０ｍｍｏｌと見なした）、１，４−ジオキサンのリンセート（rinsate）（３ｍＬ）お
よび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を含有する反応混合物を加えた。この混合物を
９０℃で３時間、一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６０
４．２；実測値：６０４．２

工程５：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：マイ
クロ波用バイアル中で、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン
（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、次いで２，２
，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイク
ロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメ
タノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。この残留物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。¹H NMR
(400 MHz,DMSO-d₆) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.
2 Hz, 1H),7.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 H
z, 1H),7.11 -7.07 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)
, 2.58(m, 2H),2.24 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８
Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６４．２；実測値：４６４．４
（実施例１４）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
の調製

工程１：２５０ｍＬのｒｂｆ中で、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および４
−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）モルホリン（２．８１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン５５ｍＬに溶解し
た。このフラスコを排気し、５分間、真空下で激しく撹拌した。ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１Ｎ
ＮａＨＣＯ_３（１９．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、そしてこの反応物を６時間、８０℃
に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。５
分間、激しく撹拌した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過して、Ｅｔ
ＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、
濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：
４９８．０、５００．０；実測値：４９８．１、５００．０。

工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１．０２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ
）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボ
キシレート（０．９４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ２０ｍＬに溶解し、［１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ_２Ｃｌ
_２錯体）（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２ＮＮａ_２ＣＯ_３（３．４４ｍＬ、６．
８８ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＨＣＯ_３（０．８５９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）により
処理した。この反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニ
ルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリ
ジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３９Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬ中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液。室温で３０分間、撹拌した
後、この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２ＮＮａ_２ＣＯ_３との間に分
配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６０６．２；実測値：６０６．５。

工程４：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）および２ＮＬｉＯＨ（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ
）溶液を１００℃で、２時間、加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭにより希釈し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、（Ｒ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩とし
て得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.18 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H
), 8.21 (d, J =4.8 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.46(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H
), 6.96 (m, 1H),5.41(s, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H)
, 3.01 (m, 1H),2.89(m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６６．２；実測値：４６６．
４。
（実施例１５）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、６−（Ｒ）−５−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．
１６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５
ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎクエン酸、炭酸水素ナトリウム
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ
）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（
２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ
（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）および２ＮＮａＯＨ（０．１６１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物
を６０℃で１８時間、加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の
２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製する
と、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 12.17 (s,1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H),7.90 - 7.82 (
m, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.93 (m, 3H),
5.39 (s, 1H, 回転異性体1),5.32 (s, 1H, 回転異性体2), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.8
1 (dd, J =12.1, 4.4 Hz,1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, , 4H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.4
0-3.43(m,2H),3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, H). ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５２４．２；実測値
：５２４．３。
（実施例１６）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シ
アノ酢酸に置き換えることにより、実施例１５の工程１について使用した手順と同じ手順
により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３７Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５
Ｓの計算値：６７３．２；実測値：６７３．５。

工程２：実施例１５の工程２の合成と同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（（１−（２−
シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを調製した。¹H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J
= 8.8, 2.4Hz),7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7
.01 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.
70 -3.38 (m, 3H),3.18 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．３。
（実施例１７）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレートの調製

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ
−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（
１０１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（１７２μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ
）およびＥｔＯＨを加えた。この混合物を０．５時間、１２０℃に加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物を濾過して減圧下で濃縮した。ＲＰＨＰＬＣ（水中の２〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によりこの残留物を精製すると、（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボ
キシレートが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5
.1 Hz, 1H),8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H),7.04-6.96 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H
), 3.66 - 3.35(m, 4H), 3.18(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 9
H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５
６６．３；実測値：５６６．３。
（実施例１８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェ
ノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノ
キシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることにより、実施例１４の工程２
に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：７２０．３；実測値：７２０．５。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびトリ
フルオロエタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−
（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１
００℃で０．５時間、加熱した。この反応物をＤＣＭにより希釈して濾過した。ＤＣＭ中
の１０％ＴＦＡを数滴用いてこの残留物を酸性にし、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（
水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精
製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢
酸塩として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5
.2 Hz, 1H),8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J
= 8.9 Hz, 3H),7.18 (d, J = 5.2 Hz,3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2
Hz, 1H),4.99 (dq, J = 7.2, 3.6Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31-3.20 (m,
4H), 3.18(t, J = 5.2 Hz, 4H),(s, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８０
．２；実測値：４８０．３。
（実施例１９）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報告されて
いる手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３７Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．５。

工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順を使用して調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15
(d, J=2.4Hz,1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.5
3 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.01-4.95 (
m, 1H), 4.12(s,2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H) ,
3.18 (t,J= 4.8 Hz, 4H), a.64-1.81 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５３８．２；実測値：５
３８．５。
（実施例２０）：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸
に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同様の手順を使用して
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３８Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計
算値：６８７．２；実測値：６８７．５。

工程２：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）
ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製
した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.15
(d, J =2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7
.53 (d, J = 8.9Hz,1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m,, 3H), 5.02-4.95 (m, 1
H), 4.09 (s,2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m,
2H), 3.43 -3.33(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93
(m,1H),1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５４７．２；実測値：５４７．７。
（実施例２１）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−
１−カルボキシレートの調製

表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製し
た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (d, J =5.1 Hz, 1H),8.14 (d
, J = 2.4 Hz,1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.
79 (m, 2H),7.75- 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1
H), 7.05 -6.98(m, 3H), 4.94-4.98 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.5
4 (m,2H),3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H),1.72-
1.62 (qm, 2H),1.41 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４
Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５８０．３；実測値：５８０．６。
（実施例２２）：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
の調製

工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートは、実施例１４の工程２に報告され
ている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋Ｃ_３９Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。

工程２：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオ
キシ）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程３に報告されている手順を使用して調製した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６
０６．２；実測値：６０６．３。

工程３：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例
１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ8.10-8.06 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (
d, J = 8.6Hz,1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz
, 3H),3.57 (dd,J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz,
4H),2.07(ddd, J = 13.7, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６６．２；実測値：４
６６．３。
（実施例２３）：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報
告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。

工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用し
て調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.22 - 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 H
z, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz,2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 7.04 -6.94 (m, 3H),5.41-5.31 (m, 1H), 4.64 (td, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.05
(t, J =5.6 Hz, 1H),4.01 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12, 4.4 Hz, 1
H), 3.79 (t,4H),3.69-3.58( m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 8H),
2.33-2.24(m,1H), 2.20-2.08 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５２４．２；実測値：５２４．３。
（実施例２４）：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シ
アノ酢酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順を使用して調製
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３７Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計算値
：６７３．２；実測値：６７３．７。

工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用し
て調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (
m, 2H), 7.86(dd, J = 8.9, 2.8Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,
J = 5.2,2.2 Hz, 1H), 7.09 -6.95 (m, 3H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90
-3.83 (m, 1H),3.79 - 3.71(m, 4H), 3.81 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H)
, 2.44 - 2.04(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２８
Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．４。
（実施例２５）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレートの調製

表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製し
た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.24(s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H
), 8.11 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.21 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29
(s,1H),3.74 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H),
3.18 (m,4H),2.08-2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５６６．３；実測値：５６６．６。
（実施例２６）：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イ
ソニコチノニトリルの調製

工程１：２−クロロ−５−ヒドロキシイソニコチノニトリル（ＷＯ２０１３９１０９６
）（１．２２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに秤量し、ＤＭ
Ｆ１０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を３２５メッシュのＫ_２ＣＯ_３（
３．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼ
ンスルホネート（３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）により処理した。Ｎ_２下、１００℃の反応用ブロック中でこの混合物を１
時間、撹拌した。撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し
て水に注ぎ入れ、次に、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると２−クロロ−５−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルが黄色固体として得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１１Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：２３９
．１；実測値：２３８．９。

工程２：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シ
アノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを４−（４−（１−（フェニルスルホ
ニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンに置き換
えることにより、実施例１４の工程２について報告されている方法を使用して、２−クロ
ロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルか
ら調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓの
計算値：６２２．２；実測値：６２２．５０。

工程３：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチ
ノニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した
。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),9.01 (s, 1H), 8.49 (d,
J = 0.7Hz, 1H),8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J
= 5.1 Hz,1H),7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.99
- 3.83 (m, 2H),3.74(dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (dd, J
= 6.1, 3.7Hz,4H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.5, 3.9 Hz, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８２
．２；実測値：４８２．０。
（実施例２７）：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン
−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢
酸をＬ−乳酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同じ手順
を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３７Ｈ_３５Ｎ_５
Ｏ_６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．１。

工程２：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ
手順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8
.19 - 8.08 (m,2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.2
6 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m,3H), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J
= 6.5 Hz,1H-エピマーA), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H-エピマーB), 3.99 -3.80 (m, 1H)
, 3.70 - 3.40(m, 6H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 2H),1.20 (d, J = 6.4
Hz, 3H-エピマーA),1.17 (d, J = 6.8 Hz,1H-エピマーB). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５３８．２；実測値：５３８．３
。
（実施例２８）：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．９５ｇ、４８．８ｍｍ
ｏｌ）、酢酸カリウム（４．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０
３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間、撹拌した。冷却
した反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄して乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製すると、２−アミノ−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１３Ｈ_１７ＢＮ_２Ｏ
_２の計算値：２４５．１；実測値：２４５．１。

工程２：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１
４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５３６．２；実測値：５３
６．２。

工程３：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順
と同じ手順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.35 (s, 1H), 8.17 (
d, J = 5.4 Hz,1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m
, 4H), 3.74(dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.26- 3.11 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏの計算値：３９６．２；実測値：３９６．
３。
（実施例２９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニ
コチノニトリルの調製

工程１：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ニコチノニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３
_１Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６２２．２；実測値：６２２．２。

工程２：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニ
トリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。¹H
NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H),8
.23 (d, J =5.1Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m,1H), 7.26 (dd, J
= 6.5, 5.1Hz,1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (m,
1H), 3.89(dt, J= 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.19
(t, J=4.9 Hz, 4H), 2.08 (dq, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.7,
4.0 Hz,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計
算値：４８２．２；実測値：４８２．２。

（実施例３０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ
酢酸をＮ，Ｎ−ジメチルグリシンに置き換えることにより、実施例１５の工程１について
使用した手順と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計算値：６９１．３；実測値：６９１．２。

工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz
, 1H), 8.19 -8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J =8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.20 (dd,J = 5.1, 1.4 Hz, 1H),7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H
), 4.34 - 4.05(m, 2H), 3.84 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.6
3 - 3.44 (m,2H), 3.24 - 3.12 (m,4H), 2.90 - 2.76 (m, 6H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz,
1H), 2.34 (m,1H), 2.22 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３
_２Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５５１．３；実測値：５５１．２。
（実施例３１）：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）、（１５３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間、撹拌
した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルに
より抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して
減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４
Ｓの計算値：６７０．２；実測値：６７０．２。

工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順
を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18
(d, J = 2Hz,1H), 8.13 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42
(d, J =8.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d
, J = 2.0 Hz,1H), 6.41(t, J = 54 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H
), 3.82 - 3.24(m,6H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22-
2.10 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ
_２の計算値：５３０．２；実測値：５３０．２。
（実施例３２）：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの
調製

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、２−アミノ−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶解
し、０℃に冷却した。ピリジン（４７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパ
ンカルボニル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応を室温まで
温め、ｐＨ６のクエン酸緩衝液に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、Ｎ−（２−シア
ノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドが得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値
：６０４．２；実測値：６０４．２

工程２：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドは、実施例
１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, D
MSO-d₆)δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =8.6,
2.2 Hz,1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz,
1H), 7.05- 6.96 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H),3.22 - 3.12
(m, 4H), 2.02 -1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m,4H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６４．２；実
測値：４６４．３。
（実施例３３）：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２
_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．５。

工程２：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている
手順と同じ手順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J= 5.0
Hz, 1H), 7.88(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 1
.5 Hz, 1H),7.54 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96
(m, 3H),3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.23- 3.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１１．２；実測値：４１
１．２。
（実施例３４）：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：

工程１：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２
_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．４。

工程２：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている
手順と同じ手順を使用して調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.86
(d, J = 8.8Hz,2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6
.92 (m,3H),4.00 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１１
．２；実測値：４１１．３。
（実施例３５）：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏ
ｌ）、４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．８ｍｇ、０．００９
ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３
５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６５ｍＬ）。この混合物を室温で２０時間、撹拌し、次に、
ＣＨ_２Ｃｌ_２により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。得られた褐色油
状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−（１
−（フェニルスルホニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値：５６８．２；実測値：５６８．２。

工程２：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手
順を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.0
9 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
7.24 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H
), 3.84 (ddt, J= 22.0, 11.5, 4.2Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H),
3.45(ddd, J = 11.7, 9.1, 2.7Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (ddt
, J = 12.2,5.9, 3.1 Hz, 2H),1.85 (dq, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.65 (ddtd, J = 26
.4, 13.0, 9.1,8.7, 3.8 Hz,4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２
_６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４２８．２；実測値：４２８．２。
（実施例３６）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製

工程１：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−
ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１３２
ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）に溶解した炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）
、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し
、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−カルボキシレートが得られた。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−
シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（
メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の２−
メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．
５ｍＬ）および炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用
反応器中、この反応混合物を１１０℃で３５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この
混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物
を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが単離された。¹H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H),
8.04 (m,1H),7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.7
0(d, J =32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m,2H), 4.24
(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44(d, J = 5.
0 Hz, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４の計
算値：４８７．２；実測値：４８７．１。
（実施例３７）：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（trifluoacetic acid）（３
００μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより
この残留物を精製すると、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H),8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J
= 2.3 Hz,1H),8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 5.0Hz,1H), 6.55 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 4H),
3.55 (m,2H),2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３８７．２；実測値：３８７．２。
（実施例３８）：５−（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

実施例３６の合成と同様の手順に従い、（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H),11.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39
(m, 1H),7.22(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95
(m,1H),3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３５．２；実
測値：４３５．２。
（実施例３９）：５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製

実施例３６の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.43(s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H
), 8.09 - 8.03(m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1
H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (s, 2H),3.97 (m, 2H), 3.
91 - 3.82 (m,2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (m, 2H),2.09 - 1.99 (m, 2H),
1.71 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３
の計算値：４９５．２；実測値：４９５．２。
（実施例４０）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルベンズアミドの調製

表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H),8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H
), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7
Hz, 1H),7.55(dt, J = 7.8, 3.3, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d,
J = 2.0 Hz,1H),4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3
H), 2.05(m,2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２
_７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例４１）：４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルベンズアミドの調製

表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H),8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.53 (d, J =9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9
6 - 4.89(m,1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.05 (m,
2H),1.71 (m,2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５３
．２；実測値：４５３．１。

（実施例４２）：５−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製。

表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H),8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22
(m, 2H),8.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (
m, 2H), 7.53(d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 4.92(m,1H), 3.88 (m, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 -
1.99 (m,2H),1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ
_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：４７４．１；実測値：４７４．１。
（実施例４３）：５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H),8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J
= 2.3 Hz,1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 5.1Hz,1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85
(m,1H),3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m,
2H),1.77(m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8
.2Hz, 1H), 1.08(m, 1H), 1.01 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。

（実施例４４および実施例４５）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび５−（２
−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：実施例３６の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シ
アノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド
ール−１−カルボキシレートを調製した。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−
シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イン
ドール−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒ
ドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および
炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３５
分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−
（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシ
レートおよび５−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルが単離された。

（実施例４４）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s,1H), 8.26 (m, 2H), 8.17
(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08(m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (
d, J = 3.7 Hz,1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 2.0 Hz,1H), 6.76 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2
H), 2.09 - 2.00(m, 2H),1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５３５
．２；実測値：５３５．１。

（実施例４５）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s,1H), 11.21 (s, 1H), 8.2
3 - 8.18 (m,2H), 8.16 (m, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5
, 1.7 Hz, 1H),7.53 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2
.8, 2.8 Hz, 1H),7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.8
7 (m, 1H), 3.88(m, 2H),3.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３５．２；実測値：
４３５．１。
（実施例４６）：５−（２−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：トルエン（２ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４００ｍｇ、１．６９６
ｍｍｏｌ）に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００μＬ、１．１４
０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１
ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）および
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この
反応混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると６−（４−ブロモフェニル）
−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。

工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−６−ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン（１７３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト
）ジボロン（３４４ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およ
び酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃
で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルによ
り抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減
圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精
製すると、６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。

工程３および工程４：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより調
製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H),8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd,
J = 8.7,2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (
d, J = 5.1Hz,1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.
86 (m,1H), 4.72(s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (
m,2H), 1.70 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２８Ｎ
_４Ｏ_３の計算値：４９３．２；実測値：４９３．２。
（実施例４７）：５−（５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：溶液となるまで、ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ）を４０℃に温め
た。ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液（８００μＬ、３．２２４ｍｍｏｌ）を滴下して加
えた。この反応混合物を室温まで冷却して濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥した。次に、この固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（
２．６３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を８０℃で一晩、加
熱した。室温まで冷却した後、反応混合物が塩基性になるまで、反応混合物を１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液により処理した。次に、この混合物を酢酸エチルにより抽出して水で洗浄
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮すると、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールが得られた。

工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドー
ル（１６０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）に、塩化ベンゼンスルホニル（１２０μＬ、０．
９４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、
および水（２ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（６１０ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−フルオロ−４−ヨ
ード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールが得られた。

工程３：アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−インドール（１６２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４２５ｍｍ
ｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６９０μＬ、
１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却し
た後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。

工程４：２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷
却し、１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１６０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）によ
り処理した。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、２−メチルテトラヒドロフラ
ン（０．５ｍＬ）に溶解したヨウ素（３７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を０℃でさらに２０分間、撹拌し、次に室温まで温めた。この混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−２−ヨ
ード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。

工程５および工程６：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより
調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H),8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H
), 7.95 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz,
1H),7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m,
2H), 3.73(m,4H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４９９．２
；実測値：４９９．２

（実施例４８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルの調製

工程１：試薬の４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ
、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（１４２ｍｇ、鉱油中６
０％）を加え、３０分間、撹拌した。この混合物に、塩化４−メチルベンゼン−１−スル
ホニル（６４９．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を直ちに加え、一晩、撹拌した。この反応混
合物を水のドロップウイッシュ（drop wish）（５ｍＬ）に加え、固体粒子を濾過して水
で洗浄した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製す
ると４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１０ＢｒＩＮ_２Ｏ_２Ｓの
計算値：４７８．１；実測値：４７８．９。

工程２：４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６３６．４ｍｇ、２．２
０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌
したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３７０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の水（
７ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジ
クロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ（１００ｍＬ）で洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５
１２．１；実測値：５１２．１０。

工程３：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７
７．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２６．６ｍｇ、０．０３
９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９０．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）
の水（２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷
却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシ
ル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ｃＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：５１２．１；実測値：５１２．１
０。

工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２
ＣＯ_３の微粉末を加えた。この混合物を８５℃で４時間、加熱した。溶媒を濃縮し、シリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s,-NH), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz,
1H), 8.09 (dd,J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 H
z, 1H), 7.19,(d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (
m,1H),3.90-3.72 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H
),1.73-1.66 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ
_４Ｏ_３の計算値：４８１．２；実測値：４８１．２。

（実施例４９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製

実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニ
トリルを合成した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s,-NH), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92
(m, 2H),7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6
.96, (d, J =9.6Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏの計算値：４５０
．６；実測値：４５０．５。

（実施例５０）：５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製

ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３３．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳ
Ｉ−ｉＰｒ触媒（１１５．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２Ｃ
Ｏ_３（８２２．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、８５℃で３時間
、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ
入れた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、その溶媒を濃縮乾固した。分取Ｈ
ＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残
留物を精製すると、５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が単離された。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s,-NH), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J
= 2.4,1H),8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J
=5.2,1H), 6.3 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57-
3.51(m, 2H),2.07-2.01 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H) 0.89-0.86 (
m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２の計算値
：３６０．４；実測値：３６０．２。

（実施例５１）：５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルを合成した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s,-NH), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, J = 3.6 Hz, 1
H), 8.09 (d, J=2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz,
1H),7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H
)4.93-4.46 (m,1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H),3.57
-3.52 (m, 4H),2.01-1.69 (m, 8H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ
_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７０．６；実測値：４７０．２
（実施例５２）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
の調製

表題化合物は、フルオロ置換体をアゼチジン−３−オールにより置き換えて、次いで脱
保護することにより、中間体２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリル（実施例５８）から調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87
(m, 2H),7.87- 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.9
2 (d, J =2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 -
4.51(m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H)
, 3.17(t, J =4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ
_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。

（実施例５３）：５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s,-NH), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (d, J
= 4Hz, 1H),8.08(d, J = 8Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.3
5 (d, J =4.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H) 3.90-3.85 (m,
2H),3.58-3.52(m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４４２．５；
実測値：４４２．２。

（実施例５４）：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（２７０．７
ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２１５ｍｇ、２．５６ｍｍ
ｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反
応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより残留物を精製すると、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４
−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６２
０．７；実測値：６２０．２

工程２：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、
Ｃｓ_２ＣＯ_３（５５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１
２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シ
リカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮乾固
した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、５−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.72(s, -NH), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.
4 Hz, 1H),7.97(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J =
6.0Hz,1H), 7.24, (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H),4
.82-4.79 (m,1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 4H),3.40-3
.39 (m, 4H),2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８０．６；実測値：４８０．２。

（実施例５５）：５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（３１．
９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（１８．５ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾
固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２
：１）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンによ
り希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶
媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
すると、５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s,-NH), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.4 Hz,1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.17, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d,
J = 2.4 Hz,1H),4.92-4.89 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.
32 (m,4H),3.25-3.32 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：５
５８．７；実測値：５５８．２。

（実施例５６）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩ
ＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタ
ノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室
温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが
得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,-NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,
J = 2 Hz,1H),4.93-4.90 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2
H),3.90-3.85(m, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H),2.
05-2.03 (m,2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５３８．６；実測値：５３８．２。

（実施例５７）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を
室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエ
タノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を
室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ
アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,-NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,
J = 2.0 Hz,1H),4.93-4.89 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.55 (m
, 4H),3.54-3.48(m, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５４
７．６；実測値：５４７．３。

（実施例５８）：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（２７２．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（Ｐｈ
_３Ｐ）_２（７０．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨＣＯ_３（２３３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物
を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカ
ゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２
−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５
３８．６；実測値：５３９．２。

工程２：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ
、０．０６ｍｍｏｌ）を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物
（２：１）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタン
により希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した
。溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリ
フルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−フルオロ−５−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが
単離された。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s,-NH), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d
, J = 8.8Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J
= 2.0Hz,1H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏの計算値：３９９．４；実測値
：３９９．２
（実施例５９）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−カルボキサミドの調製

工程１：ＤＭＥ（６ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の
混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３
）_４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。室
温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過し
て水で洗浄し、乾燥すると、エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボキシレート（５００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４の計算値：３９２．４、実測値：３９２．
１

工程２：エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５
００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、
１：１）溶液に、２Ｍ水性水酸化リチウム（１．２７ｍｍＬ、２当量）を加えた。６０℃
で１時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈してエーテルで洗浄し（２回）、
１Ｎ水性塩酸により水層のｐＨを約７に調節し、形成した固体を濾過により採集し、真
空で乾燥させると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０３
ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋として
のＣ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：３６４．４、実測値：３６４．１

工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボ
ン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．
１６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰ
ＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌
した。追加のシクロプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間
後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が
ＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋
としてのＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４０３．４、実測値：４０３．１ ¹H NMR (40
0 MHz, DMSO-d₆)δ 12.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz,
1H),8.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9
Hz,1H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.
47(m, 2H), 2.82- 2.77 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.69 -
0.65 (m, 2H),0.54 - 0.50 (m, 2H)
（実施例６０）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
カルボキサミドの調製

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３
０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１６５ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．
０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌した。追加
のイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間後、この粗製
混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２
_３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４０５．４、実測値：４０５．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d₆) δ12.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.06 (d
, J = 2.3 Hz,1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.27
(d, J =2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m,1H), 4.10 - 3.99
(m, 1H),3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.95(m, 2H), 1.68 - 1
.60 (m, 2H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H).
（実施例６１）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボキサミドの調製

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３
０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（０．０１ｍＬ）およびＤＭ
Ｆ１滴を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた固体にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およ
びアニリン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、アセトニトリ
ル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、
濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２６
Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４３９．５、実測値：４３９．１
（実施例６２）：５，５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−ジイル
）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）の
調製

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｅ（１ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１
４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製すること
なく、次の工程に使用した。

工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の粗製混合物に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２ｍ
ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で３０分間、加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）で希釈し、得ら
れた混合物を室温で２時間、撹拌すると、粘着性固体になった。この上澄み液の層をデカ
ンテーションし、粘着性固体をＤＣＭに溶かして乾燥した。濾過、その後の濃縮により、
５，５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，
４−ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル）が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６４９．８；実測値：６
４９．２

工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の５，
５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−
ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時
間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製
すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３１Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５２１．６、実測値：５２
１．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.31 (s, 1H), 8.37 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.
23 - 8.18 (m,2H), 8.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44
(dd, J =21.8, 9.0Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 3.87 - 3.7
8 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H).
（実施例６３）：５−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および１−（２−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピ
ロリジン（４９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．０
０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合
物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３７Ｈ_３６Ｏ_５ＳＮ_４の計算値：６４９．７；実測値
：６４９．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。このＴＦＡ塩をメタノールに
溶解して、ＭＰ−カーボネート樹脂に通すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５
０９．６、実測値：５０９．５。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.18 (s, 1H), 8.21 (
d, J = 5.0 Hz,1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.9
1 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 -
7.00 (m,3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H),, 4.11(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H
), 3.58 - 3.52(m, 2H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.0
3 (m, 2H), 1.75- 1.65 (m, 6H).
（実施例６４）：５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および２−（４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オー
ル（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室
温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３１Ｏ_５ＳＮ_３の計算値：５９４．６；実測値：５９
４．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４５４．５、
実測値：４５４．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.31(s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 8.14(d, J = 2.3 Hz,1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8
.4 Hz, 2H),7.54 - 7.52 (m ,3H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 4.95 - 4.89(m, 1H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (
m, 2H), 1.75 -1.66 (m,2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例６５）：５−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
メタンアミン．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２
．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７
ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次
に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３２Ｏ_４ＳＮ_４の計算値：５９３
．７；実測値：５９３．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５３
．６、実測値：４５３．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.42 (s, 1H), 9.75 (brs,
1H), 8.30(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.
58 - 7.53 (m,3H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.9
1 (m, 1H), 4.31(d, J = 5.1 Hz, 2H),3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.
76 (d, J = 4.5Hz, 6H), 2.10 - 1.99(m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例６６）：５−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
メタンアミン（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水
性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０
．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この
混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３２Ｏ_４ＳＮ_４の計算値：５９３．７；実
測値：５９３．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５３
．６、実測値：４５３．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.44 (s, 1H), 9.72 (brs,
1H), 8.30(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.
60 - 7.45 (m,3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.9
0 (m, 1H), 4.31(d, J = 5.0 Hz, 2H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.
78 (d, J = 4.6Hz, 6H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例６７）：５−（２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（４−（１−シアノシクロプロピ
ル）フェニル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、
２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（
７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。
次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_２８Ｏ_４ＳＮ_４の計算値：６０
１．７；実測値：６０１．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６１
．５、実測値：４６１．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.32 (s, 1H), 8.22 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d
, J = 8.4 Hz,2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H
), 3.57 - 3.42(m, 2H), 2.03 - 1.96(m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m
, 2H), 1.55 - 1.48 (m,2H).
（実施例６８）：５−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（２−（３−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オ
ール（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２
ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を
室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３１Ｏ_５ＳＮ_３の計算値：５９４．６；実測値：５
９４．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４５４
．５、実測値：４５４．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.34 (s, 1H), 8.26 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t
, J = 1.8 Hz,1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.4
5 (m, 1H), 7.38(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 H
z, 1H), 4.94 -4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.07 - 2.0
3 (m, 2H), 1.74- 1.66 (m, 2H), 1.48(s, 6H).
（実施例６９）：２−メチル−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）
および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶
液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３
）_４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱
した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２６Ｏ_３ＳＮ_４の計算値
：５３５．１；実測値：５３５．１

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏの計算値：３９５．
５、実測値：３９５．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.15 (s, 1H), 8.21 (d, J =
5.0 Hz,1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,
J = 8.8 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95
(m, 3H), 3.75 -3.73 (m, 4H), 3.21 -3.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
（実施例７０）：２−（モルホリノメチル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：

工程１：モルホリン（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３
ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（１ｍＬ）溶液に、固体の２−（ブロモ
メチル）−５−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２回に分けて
加えた。室温で６時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮＮａＯＨ
、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。濾過および濃縮に
より、５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリルが得られ、これを精製する
ことなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ
）^＋としてのＣ_１２Ｈ_１３Ｎ_２Ｏの計算値：２３７．７、実測値：２３７．２。¹H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 4.37 (
s, 2H), 4.33 -4.23 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 -2.99 (m, 2H).

工程２：ＤＭＥ／水４（３ｍＬ、２：１）中の４−（４−（１−（フェニルスルホニル
）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（５０
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）
およびＰＥＰＳＩ−ｉＰｒ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を
１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製するこ
となく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ
_３３Ｏ_４ＳＮ_５の計算値：６２０．７；実測値：６２０．２

工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８０．６、
実測値：４８０．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.
26 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26
(d, J = 5.0 Hz,1H), 7.04 - 7.00(m, 3H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 8H), 3.
20 - 3.17 (m,8H).
（実施例７１）：２−イソプロポキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：

工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）
および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２
ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ＰＰｈ_３）_４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１
時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の
工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３０Ｏ_４ＳＮ
_４の計算値：５７９．７；実測値：５７９．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３９
．５、実測値：４３９．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.26 (s, 1H), 8.21 (d, J
= 5.1 Hz,1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 H
z, 1H), 7.21(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.74
(dd, J = 6.1,3.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6
H).

（実施例７２）：５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ
）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）チアゾール（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ
、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混
合物を窒素で１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９ｍｇ、０．０１４ｍｍ
ｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物
である５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２の計算値：５５７．６６；実測値：５
５７．１。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２，２，２
−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（２−（２−メチルチアゾール−
５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この
混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分
取ＨＰＬＣ（水中、１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluor
oacteic acid）緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（２
−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.17
(s, 1H),8.11 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =
8.9 Hz, 1H),7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.91-3.81
(m, 2H),3.6-3.5(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４１
７．５０；実測値：４１７．１。

（実施例７３）：５−（２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルの合成

工程１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液中の６−ブロモピラジン−２−アミン（１
．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間、撹拌し、次に、蒸発乾
固してジクロロメタンに再溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次、洗浄した。有
機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。
この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出は、ヘキサン中の４０〜６０
％酢酸エチルのグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、６
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_４の計算値：３７５．２；実測値：
３７４．１

工程２：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、１．
８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，−テト
ラメチル−２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタ
ン付加物（２２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ
）を加えた。この混合物をマイクロ波中、１０５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却し
た後、固体を濾別して、揮発性物質を真空で除去すると、粗製Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン
−２−アミンが得られ、これをさらに精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_３２ＢＮ_３Ｏ_６の計算値：４２２．３；実測値
：４２２．２。

工程３：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−
アミン（２０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_８Ｓの計算値：７５３．８；実
測値：７５３．２。

工程４：５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍ
ｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の合成と同様の手順に従い、５−（２−（６−（
ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを
合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_６の計算
値：６１３．７；実測値：６１３．２。

工程５：１００ｍＬ丸瓶型フラスコ（round bottle flask）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の
化合物５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１時間、撹拌した。こ
の反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中２〜９５％アセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（
２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J =5.0
Hz, 1H), 8.13(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H),
7.55 (d,J = 8.9 Hz,1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 2H),
4.97-4.87 (m,1H),3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.7
5-1.65 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２
の計算値：４１３．４；実測値：４１３．１。

（実施例７４）：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、
２４．７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で塩化ベンゼンスルホニル（４．８ｇ、２７ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。この混合物を２４時間、撹拌した。有機層を１ＮＨＣｌ水溶液
で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で蒸発させた。次に、形成した固
体をアセトニトリルに懸濁し、その後に濾過することにより、４−ブロモ−２−ヨード−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１３Ｈ_８ＢｒＩＮ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４６４
．１；実測値：４６４．９。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍ
ｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）イソインドリン−１−オン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
（１２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶
液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジ
クロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である６−（４−ブロ
モ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イ
ソインドリン−１−オンを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．３；実測値：４６９．９。

工程３：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）お
よび２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５４ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５
−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：５９１．６；実測値：５９１．２。

工程４：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）か
ら開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オ
キソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.3
0 (m, 1H),8.27(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J =
2.3 Hz,1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d,
J = 9.0 Hz,1H),7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m
, 1H),4.41 (s,2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H),
1.76-1.66 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４
Ｏ_３の計算値：４５１．５；実測値：４５１．２。

（実施例７５）：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［
１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−クロロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］
オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７
４の工程２の化合物の合成と同様の一般手順に従い、７−（４−クロロ−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓの計算値：４４０．９；実測値：４４０．１
。

工程２：７−（４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の
工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_３３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：６０７．７；実測値：６０７．２。

工程３：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］
オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成
した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H),8.2
3 (d, J = 5.0Hz, 1H),8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),
7.63 (d, J =1.8 Hz,1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d,
J = 5.0Hz, 1H),7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H
), 4.67-4.57(m,2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.
75-1.65 (m,2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４
の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２。

（実施例７６）：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−６−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−
２−オン（２０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_１８ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計
算値：４９７．４；実測値：４９８．３。

工程２：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１３２ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１０５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６１９．７
；実測値：６１９．２。

工程３：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６
２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−
（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s,1H), 10.50 (s
, 1H), 8.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H),7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J =
1.6 Hz, 1H),7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.
97-4.87 (m,1H), 3.92-3.82 (m, 2H),3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.
65 (m, 2H),1.27 (s, 6H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２
_６Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４７９．５；実測値：４７９．２。

（実施例７７）：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−モルホ
リノフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程
２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モ
ルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_１９Ｂｒ
ＦＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５１７．４；実測値：５１８．１。

工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（１３３ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６３９．７；実測値：
６３９．３。

工程３：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−
フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成し
た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J =5.0 Hz,
1H), 8.13(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.
6, 2.1 Hz, 1H),7.76(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d
, J = 5.0Hz,1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.86
(m,1H),3.93-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.
06 (dd,J = 5.8,3.5 Hz, 4H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４９９．５；実測値
：４９９．２。

（実施例７８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１
３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の
手順に従い、４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４９９．４；実測値
：５００．０。

工程２：４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０４
ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、
５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ
_３５Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６２１．７；実測値：６２１．２。

工程３：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から開始し、実
施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホリノフェ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H
), 8.08 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J =7.5, 1.5 Hz
, 1H), 7.29 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1
H), 6.91 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.79 -
3.71 (m, 4H),3.61-3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.75-1.6
5 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３の計
算値：４８１．６；実測値：４８１．２。

（実施例７９）：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（３．
４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手
順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４９９．４；実測値：
５００．０。

工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合
成と同様の手順に従い、３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５２
１．６；実測値：５２１．２。

工程３：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍ
ｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、３−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.
26 - 8.19 (m,2H), 8.16 (dt, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H)
, 7.87 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7
.04 - 6.96 (m,3H), 3.74 (t, J =4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算値：３８１．４；実測
値：３８１．１。

（実施例８０）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメト
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５９１．７；実測値
：５９１．２。

工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ
ニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成
した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0H
z, 1H), 8.14 -8.03(m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16
(d, J = 5.0Hz,1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J =
7.0 Hz,2H),3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.70 - 0.
54 (m, 2H),0.47- 0.31 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２
_８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５１．５；実測値：４５１．３。

（実施例８１）：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モル
ホリン（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合
成と同様の手順に従い、４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを合成した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値
：５００．４；実測値：５０１．１。

工程２：４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手
順に従い、５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
。

工程３：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から開
始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と類似の一般法（general similar）に従い、
５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 -12.09 (m, 1H), 8.77 (d, J =
2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 8.07 (dd
, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04
(d, J = 2.0 Hz,1H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2
H), 3.73-3.68(m, 4H),3.60 - 3.46 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H
). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４
８２．５；実測値：４８２．３。

（実施例８２）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピ
ペラジン（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓの計
算値：５１１．４３；実測値：５１３．０。

工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の
手順に従い、５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６３４．８；実
測値：６３４．２。

工程３：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍ
ｏｌ）から開始し、実施例７２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（
４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
を合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s,1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.9
5 (d, J = 2.1Hz, 1H),4.96-4.87 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3
.20 (t, J = 5.0Hz,4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m,
2H), 1.73-1.65(m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３１
Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４９４．６；実測値：４９４．３。

（実施例８３）：５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチ
ル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から
開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−フェ
ニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓの計算値：
４１４．３；実測値：４１４．９。

工程２：４−ブロモ−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から開
始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：５３６．６；実測値
：５３６．２。

工程３：５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化
合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ
_２の計算値：３９６．４；実測値：３９６．２。

（実施例８４）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様
の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４１８．３；
実測値：４１８．９。

工程２：４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１
１４．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順
に従い、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：５４０．６；実測値：５４０
．２。

工程３：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成
した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H),8.17
(d, J =5.0 Hz, 1H),8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J =
8.9 Hz,1H), 7.15(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1
H), 3.94 -3.81(m, 5H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４００
．４；実測値：４００．２。

（実施例８５）：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル
）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル）ピペラジン（２６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４
の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２５ＢｒＮ_４
Ｏ_３Ｓの計算値：５５４．４；実測値：５５５．０。

工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（
１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工
程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３８Ｈ_３
_７Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６７６．８；実測値：６７６．２。

工程３：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５
ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手
順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 12.11 (s,1 H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (
dd, J = 8.8,2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.1
6 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.96-4
.88 (m, 1H),4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.97 - 3.80 (m,
2H), 3.6-3.51(m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.44-2.37(m, 4H), 2
.10 - 1.97 (m,2H), 1.75-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５３６．６；実測値：５３６．３。

（実施例８６）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピ
コリノニトリルの調製

工程１：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコ
リノニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、真
空にして、アルゴンを逆充填した。正のアルゴン流中の溶液に、４，４，４’，４’，５
，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１７
９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−
ｄｐｐｆ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を真空にし、ア
ルゴンを逆充填して、８０℃で２時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エ
チル（２５ｍＬ）により希釈して、１０分間、撹拌した。固体粒子をシリカゲルのパッド
により濾過して、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を濃縮乾固すると、生成物である３−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルが得られた。この粗生成
物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。

工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（
１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（３７ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（
２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で１時間、加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび
水により希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、
生成物である６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピコリノニトリルが得られ、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６３６．７；実測値
：６３６．２。

工程３：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，２，２，
−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦ（２：１）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３０ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応
混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、６
−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが単離
された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, -NH), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8
.26 (d, J = 5.6Hz, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57
(d, J =5.2 Hz, 1H),7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01-4.
96 (m,1H),3.94-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.20-3.15 (m
, 4H),2.06-2.03(m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８２．６；実測値：４８２．２。
（実施例８７）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−
３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（（Ｒ）−５−（２−（４−モルホ
リノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、０．２
６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｍＬを加え、次に、１００℃に冷却した。オキセタン−３
−オン（３８６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１
．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を２時間
ごとに、５回に分けて加えた。８時間後、この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。
この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に注ぎ入れ、１Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６６２．２；実測値：６６２．１。

工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使
用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 -8.19 (m, 2H), 8.15 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz,1H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J
= 5.1 Hz, 1H),7.07 - 6.96(m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.70 (dd, J
= 8.1, 5.1 Hz,2H),4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５２１
．２；実測値：５２２．３。
（実施例１０１）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および４
−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２
ＣＯ_３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（２８ｍｇ、０．０２
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製すると、４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：４５５．９；実測
値：４５５．１

工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ
、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（
０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し
、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋Ｃ_３４Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２

工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程
２に由来する粗生成物にＣｓ_２ＣＯ_３（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を１００℃で２時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、
固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８２．５、
実測値：４８２．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.
50 - 8.46 (m,2H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J
= 1.9 Hz,1H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H
), 3.75 - 3.73(m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m
, 2H), 1.75 -1.67 (m,2H).
（実施例１０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４５ｍｇ
、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０３４２３８）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（５ｍｇ、０．００
５ｍｍｏｌを加え、この反応混合物を１時間、１４０℃に加熱した。次に、この混合物を
濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程
２に由来する粗生成物にＣｓ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１００℃で１４時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固
体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーに
よって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５２．５、実
測値：４５２．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47
- 8.42(m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz,1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H),
3.19 -3.16 (m, 4H), 1.31 -1.23 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2
H).
（実施例１０３）：５−（６−（３−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（
１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３
（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８ｍｇ、０．０２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：４５５．９；実測
値：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が
得られた。

工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０
．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混
合物を３０分間、１３０℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、次に、逆相クロマト
グラフィー、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ニートな酢酸エチル）によって精製
すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８２．５、実測値：４
８２．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
, 7.61 - 7.47(m, 5H),7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.93
(m, 1H),3.91 - 3.84(m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3
.21 (m, 4H),2.09 -2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例１０４）：５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８ｍｇ、０．０２
５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物
を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製すると、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１０Ｈ_８ＣｌＮ_５の計算値：２３４．７；実測値：２３４．１

工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よび２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ
、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。

アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニト
リルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４０１．４、
実測値：４０１．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.
50 - 8.44 (m,2H), 8.28 (s, 1H),8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d,
J = 1.8Hz, 1H), 4.98 - 4.92(m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 -
3.53 (m, 2H),2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例１０５）：５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イ
ル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル）ピペラジン（１８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶
液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ
_３）_４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、
加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、Ｄ
ＣＭで洗浄して乾燥すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏの
計算値：３６９．９；実測値：３７０．１。次に、この濾液を酢酸エチルにより抽出し（
３回）、次に有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５１１．０；実測値：５１０．１

工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍ
ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ
_３（０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（４ｍｇ、０．０
０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。アセトニト
リル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメ
タノールで洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３１Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５３７．６、実
測値：５３７．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54
- 8.53(m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H)
, 7.04 (d, J =8.9 Hz, 2H), 4.99- 4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (
t, J = 6.1 Hz,2H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H)
, 3.28 - 3.26(m, 4H), 2.42 -2.39 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m,
2H).
（実施例１０６）：（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニト
リルの調製

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４ｍＬ、０．８
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、この反
応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計算値：７０７．８；実測値：７０７．１

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４．０ＭＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、
室温で撹拌した。１時間後、ジオキサン中の４．０ＭＨＣｌをさらに０．５ｍＬ加え、
室温で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）により
希釈し、室温で３０分間、撹拌した。次に、この固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗
浄して乾燥すると、（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−
３−イルオキシ）ベンゾニトリルがＨＣｌ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：６０７．８；実測値：６０７．
１

工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、１ｍＬ）中の（Ｒ
）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾ
ニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間、加熱した。次に、この混合物を濃
縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２６Ｎ
_６Ｏ_２の計算値：４６７．５、実測値：４６７．１ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.
61 (s, 1H),9.13 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 -8.56 (m, 2H), 7.
93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.05
(d, J = 8.6 Hz,2H), 5.44 - 5.43 (m, 1H), 3.75 - 3.73(m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 8
H), 3.22 - 3.20(m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
（実施例１０７）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニ
トリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏ
ｌ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍ
Ｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、この粗製
混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３
_０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５３４．６、実測値：５３４．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d₆) δ12.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.7Hz, 2H),
7.50 (dd,J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 2
H), 5.45- 5.35(m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 10H), 3.27 -3.18 (m, 2H),
2.34 - 2.25 (m,2H).

（実施例１０８）：５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ
）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５
７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い
、５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３２１．３；実測値：３２１．
２。
（実施例２０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９
ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）
および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６
時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この
残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水性ＮａＨＣＯ_３に溶解した。層を分離して、この水層をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過して、真空で採集すると、粗製４−（４−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏの計算値：３１６．１；実測値
：３１６．１

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（２ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封
管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ、０．
５８ｍｍｏｌ）および（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封
管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させ
た。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体
をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して
無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発した後、得られた油状残留物を
、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物を使用してシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製した。精製すると、所望の５−（８−（４−モルホリノフェニル
）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７
Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．３。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d,
J = 8.7Hz, 2H),7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m,
2H), 3.81 -3.65(m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.27-3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2
H), 1.70 (m,2H).
（実施例２０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリノフ
ェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製

脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８
５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（３０ｍｇ、０．２１７ｍ
ｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１４３ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に
、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ
パッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲ
ルで溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物を使用するカラムクロマトグラフィーに
より残留物を精製すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリ
ノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.02 (m,2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3
Hz, 2H),7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz,
2H), 3.90-3.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5
.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の計
算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例２０３）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノ
フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
の調製

脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８
５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（３１ｍｇ、０．２２４ｍ
ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキ
シレート（６１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１
５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固
した。残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固
体をＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４
−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレートが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H),9.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 - 8.
04 (m, 2H),7.60(m,, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.65
(m, 6H),3.70 -3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s,
9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_４の計算値：
５８２．２；実測値：５８２．０
（実施例２０４）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェ
ノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると
、５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H),9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J
= 8.8 Hz,2H),7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H),
3.81 -3.65(m, 4H), 3.26 (m, H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２の計算値：４８２．２
；実測値：４８２．２
（実施例２０５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニ
トリルの調製

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６
−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０２５
ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍｇ
、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（（１−
（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホ
リノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H),9.20 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.83 (s, 1
H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H
), 4.21 -4.04(m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.30-3.56 (m , 6H), 2.13 - 1.91 (m,
2H),1.87 - 1.60(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２
_９Ｎ_７Ｏ_４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．２
（実施例２０６）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モ
ルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキ
シレートの調製

脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管
を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．
０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン
−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中
、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。
これを濃縮乾固し、この残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより
濾過して、この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。¹H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 9.21(br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=
9.4 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H),3.63
(m, 2H),3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.51 -1.31 (m,
9H), 1.05(s, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_７
Ｏ_４の計算値：５６８．３；実測値：５６７．９
（実施例２０７）：（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）
の溶液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を
濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精
製すると、（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 9.31- 9.09 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.49(m
, 1H), 7.24 -7.01 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.49(m, 2H
), 3.35 - 3.20(m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_２の計算値：４６８．２；実測値：４６８．
２
（実施例２０８）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
ベンゾニトリルの調製

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１８ｍｇ、０
．０３９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（４．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤ
ＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空下
で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製す
ると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル
が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.21 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d,
J = 8.5 Hz,2H),7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J =
31.0Hz,1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 2.23 (m , 2H) .
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４の計算値：５２６
．２；実測値：５２６．３
（実施例２０９）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）ベンゾニトリルの調製

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０
．０６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残
留物を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロ
リジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.21 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d,
J =8.5Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38
(d, J =17.9 Hz,1H), 4.92 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 34.8, 6.6 Hz
, 1H),4.04 -3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.37 - 2.05
(m,2H),1.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１０）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）ベンゾニトリルの調製

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０
．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物
を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s,1H), 9.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 1
H), 8.17(d, J =8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz
, 2H),5.37 (d,J = 30.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 2
7.5,6.6 Hz, 1H),4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 2.41 - 2.04 (m, 2H),1
.31 - 1.03 (m,3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７
Ｏ_４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１１）：５−（８−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：ＰＯＣｌ_３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９
ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）
および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６
時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この
残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水性ＮａＨＣＯ_３に溶解した。層を分離して、この水層をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、真空で採集すると、粗製４−（３−（６−
クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏの計算値：３１６．１；実測値：
３１６．１

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１）中の４−（３−
（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１
７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を含
有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１１０
ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（２０９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、
１００℃で１５時間、加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃
縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この
固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると５−（８−（３−モルホリノフェニル）−
９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s,1H), 9.19 (m, 2
H), 8.89 (s,1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H),7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H),
7.17 (m, 1H),4.96 (m, 1H), 3.94 -3.82 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H
), 3.29 (m,2H), 2.06 (m, 2H),1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．２
（実施例２１２）：５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製

工程１：ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５００
ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（７６
２ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。これを室温ま
で冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに
溶解し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−
クロロ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリンが得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１７ＣｌＮ_６の計算値
：３２９．１；実測値：３２９．２

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の６−クロロ
−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン（５５ｍｇ
、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の
懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ
_３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封
管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させ
た。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、ＭｅＯＨで洗浄
した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s,1H), 9.18
(br s,2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H),7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 6.98
(m, 2H), 4.95(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 - 2.33 (m,
4H), 2.22 (s,3H), 2.06 (m, 2H), 1.71 ( m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_２の計算値：４９６．２；実測値：４９６．２
（実施例２１３）：５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−
プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルの調製

工程１：ＰＯＣｌ_３（１２ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５７
３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００
ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２７２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ
）の混合物を１００℃で２４時間、加熱した。これ室温まで冷却した後、この混合物を氷
／水に注ぎ入れ、アンモニア溶液で中和した。これをＤＣＥで抽出し、有機層を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で蒸発後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって粗製物質を精製すると６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_９Ｈ_７ＣｌＮ_６の計算値：２３５．０；実測値：２３５．２

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（４ｍＬ、４／１）中の６−クロロ−８
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（１１０ｍｇ、０．４６
９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含
有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１６２
ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（３０８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１
００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これ
をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗
浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H),9.26 - 8.98 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.
49 (s, 1H),8.17(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.9
6 (s, 3H),3.87(m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２の計算値：４０２．２；
実測値：４０２．１

（実施例２１４）：５−（２−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリ
ン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルの合成

工程１：高圧用バイアル中で、イソプロパノール中２Ｎのアンモニア溶液（１５ｍＬ）
に４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）
を加え、１５０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。固体をメタ
ノールに懸濁して濾過すると、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミンが
得られ、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_５Ｈ_７ＣｌＮ_４の計算値：１５９．６；実測値：１５９．１。

工程２：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ、３．１
５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（７１８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）から開始
し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−２−メ
チル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏの計算値：３３０．８；実測値：３
３０．１。

工程３：４−（４−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）
モルホリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から開始し、実施
例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−メチル−８−（４−モルホリノ
フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４９７．５；実測値：４９７．２。

（実施例３０１）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミ
ン（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（１．２１ｇ、５．８５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を１５０℃で２時間、撹
拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を蒸留によって除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算値：３１５．８；実
測値：３１５．３。

工程２：ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰＥ
ＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（４３．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ
_２ＣＯ_３（３０９．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、１０５
℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し
、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ13.43 (s, -NH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.8, 2.0Hz,
1H), 8.27(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H
), 7.44 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.2Hz, 2H),
3.76 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H),0.65-0.60
(m, 2H),0.42-0.38 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ
_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。

（実施例３０２）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）
ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３
６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６４．９ｍｇ、０．０９
５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４６４．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）
の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷
却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−
（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル
）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s,-NH), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10 Hz, 1H
), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
7.53 (d, J =9.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4
.8 Hz,4H), 3.63(m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22-2.15
(m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４の計算値
：５６７．７；実測値：５６７．２。

（実施例３０３）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製

工程１：基質である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）
ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、予め混合した２
ＮＨＣｌのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真
空により除去して乾燥すると、生成物である（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２

工程２：１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で化合物（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン
−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸
（９．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え
、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−２−（（１−
（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノ
フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得ら
れた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s,-NH), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.2 Hz,
1H), 8.27 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
, 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.03-3.8
3 (m, 2H),3.74(t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26 (t
, J = 4.8Hz,4H), 2.31-2.16 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５３４．６；実測値：５３４．３。

（実施例３０４）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ピコリノニトリルの調製

ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１７６．２ｍｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹
拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３３．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶
液を加え、１０５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロ
メタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗
浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製すると、６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ピコリノニトリルが得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, -NH),8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.15 (
m, 1H), 7.91(d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.65-6.52 (m, 2H), 4.96-4.95
(m,1H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.28-3.26 (m,
4H),2.07-2.05(m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４８３．５；実測値：４８３．２。

（実施例３０５）：５−（２−４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの合成

工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミ
ン（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（１．０〜１．１ｍｍ
ｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ波用反応器
中、１５０℃で４５分間、撹拌した。室温まで冷却した後、激しい撹拌下で、この混合物
をゆっくりと水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると
、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニ
ル）モルホリンが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算値：３１５．７
；実測値：３１５．１。

工程２：４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）フェニル）モルホリン（１２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液
に、炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）−
エトキシメチルクロリド（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で
一晩、撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下
で濃縮すると、４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（
仮に帰属した位置異性体）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓｉの計
算値：４４６；実測値：４４５．１。

工程３：仮に帰属した位置異性体４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェ
ニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始
し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、仮に帰属した位置異性体５−（２−
（４−モルホリノフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_４Ｓｉの計算値：６１２．８；実測値：６１２．２。

工程４：仮に帰属した位置異性体５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（（２
−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７３の工程５の合成と同様の手順
に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s,1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 8.78(dd, J = 9.1, 2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.54(d, J = 9.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz,
2H),4.97-4.85 (m, 1H),3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50
(m, 2H),3.23 (d, J = 9.7Hz, 4H), 2.09-2.0 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８２．５；実
測値：４８２．３。

（実施例３０６）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）お
よび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ
）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＮ_５
の計算値：３２８．８；実測値：３２８．２。

工程２：７−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２４１ｍｇ、０．０．
７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２
−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s,1H), 8.84 (s, 1H),
8.78 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.
55 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H)
, 3.93-3.84 (m,2H), 3.6-6.51 (m,2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.22
(s, 3H),2.11 - 1.94 (m, 2H),1.80 - 1.57 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４９５．６；実測値：４９５．２。

（実施例３０７）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）お
よび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３６８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１０Ｈ_８ＣｌＮ_５の計算値：２
３４．６；実測値：２３４．２。

工程２：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ
）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成し
た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.70(dd, J
= 9.0, 2.4Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 -
7.47 (m,2H),4.99-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m,
2H),2.1-2.01(m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４０１．４；実測値：４０１．２。

（実施例３０８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの合成

工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）お
よび３−モルホリノ安息香酸（６０６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０
５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算値：３１５．７；実測値：３１
５．２。

工程２：４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホ
リノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 8.90 - 8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.8
2(t, J = 2.0Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41(
t, J = 7.9 Hz,1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H),3.
81-3.75 (m, 4H),3.58-3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H),1.7
5-1.65 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３
の計算値：４８２．５；実測値：４８２．２。

（実施例４０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルの合成

工程１：５−クロロピリダジン−３，４−ジアミン（６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）
および４−モルホリノ安息香酸（９４６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３
０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_５Ｏの計算値：３１６．７；実測値：
３１６．１。

工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．
３１７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１１４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素によ
り１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を
加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に
注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣＬ水溶液および
ブラインで洗浄した。有機相をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体を熱
アセトニトリルに懸濁し、１時間、撹拌した。固体を採集し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜
９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。きれいな
フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると
、生成物である５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２７
Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４８３．５３、実測値：４８３．２。
（実施例１０９）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（４−（２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）ボロン酸（２８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍ
Ｌ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（
ＰＰｈ_３）_４（７５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で２
時間、加熱した。次に、この混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、得られた固体を
濾過してエーテルで洗浄し、乾燥すると２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オールが得られ、これをさらに
精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１
_８ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４２８．９；実測値：４２８．２

工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１ｍＬ、０．
４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応混合物をマイクロ波中、２０分間、１４０℃に加熱した。次に、この反応混合
物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：５９５．７；実測値：５９５．２

工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程２
に由来する粗生成物にＣｓ_２ＣＯ_３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａ
ＨＣＯ_３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３の計算
値：４５５．５、実測値：４５５．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.72 (s, 1H),
8.79 (s, 1H),8.52 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (s, 1H),
5.08 (s,1H), 4.96 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 2H), 3
.56 (ddd, J =11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8
.2, 3.9 Hz,2H), 1.45 (s, 6H).
（実施例１１０）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（３−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１
５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（
０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍ
ｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：４５５．９；実測値
：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が得
られた。

工程２：工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）
および２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
マイクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）
を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としての
Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４５３．５、実測値：４５３．２；¹H NMR (400 MHz, D
MSO-d₆)δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.96 -6.
63 (m, 2H),4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m,4H).
（実施例１１１）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（モルホリノメチル）ベ
ンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）および２−（モルホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合
物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ
_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中
、２５分間、１２５℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、
次の工程に使用した。

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程１
に由来する粗生成物にＣｓ_２ＣＯ_３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａ
ＨＣＯ_３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２の計算
値：４５４．５、実測値：４５４．１
（実施例１１２）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（４−モルホリノフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（モル
ホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性
Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（９ｍｇ、
０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、３０分間、１２５℃に加
熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセ
トニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８１
．６、実測値：４８１．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1
H), 8.62 - 8.45(m, 2H), 7.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H),7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75(m, 10H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 4H).
（実施例１１３）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（３−モルホリノフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、実施例１１０と同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８１．６
、実測値：４８１．２。
（実施例１１４）：５−（６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール（imidzol）−１−イル
）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の
混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃
で１６時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０
．０１８ｍｍｏｌ）、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、こ
の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／メタノール
）により精製すると、６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル
）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓｉの計算値：６０７．９；実測値：６０７．３

工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ、
０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０
．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）
。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製する
ことなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３４
Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２

工程３：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６−（４−（（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、０．０
８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残
留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．３ｍＬ）により室
温で一晩、処理した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、形成した固体をアセトニトリ
ル／水により処理し、室温で１５分間、撹拌して濾過し、アセトニトリルで洗浄すると表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋とし
てのＣ_２８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 7.92 (m,
2H), 7.80 (s,1H), 7.62 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25(
s, 2H), 4.96(dq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.06 (d, J=
13.1 Hz, 2H),1.71 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１１５）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベン
ゾニトリル

工程１：窒素下、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（０．３１ｍＬ、
４．０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１７６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた溶液を室温で３０分間、撹拌し、再度、０℃まで冷却した。５−ブロモ−２−（ク
ロロメチル）ベンゾニトリル（９２１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２
０℃で２時間、撹拌した。残留物を氷／水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、合わせた有
機物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発さ
せると粗生成物が得られた。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％Ｅ
ｔＯＡｃ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、５−クロ
ロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_１２Ｈ_１１ＣｌＮ
_２Ｏの計算値：２３５．７、実測値：２３５．２

工程２：５−クロロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリ
ル（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ
）、ＰＣｙ_３（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２００ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサ
ン３ｍＬ中の溶液を、マイクロ波中、１５０℃で１５分間、加熱した。得られた混合物を
ＤＣＭにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドにより濾過して濃縮すると、２−（（２−オキ
ソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルが得られ、これをさらに精製することな
く使用した。

工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−
（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）触媒（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマ
イクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を
加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ
_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４７９．６、実測値：４７９．２
（実施例１１６）：５−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ
、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混
合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２４
Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４の計算値：４３３．５、実測値：４３３．１
（実施例１１７）：５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およ
びＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、
０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混合
物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２４Ｈ
_２４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４１７．５、実測値：４１７．１
（実施例１１８）：５−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．００６ｍＬ、０．１２１ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０
．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。
この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦ
Ａ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋とし
てのＣ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４６．５、実測値：４４６．１
（実施例１１９）：５−（６−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに（３−（（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸を使用し、実施例１１４と同様の方法で
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８
Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆
) δ 8.80 (s,1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7
.60 - 7.49 (m,2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz,1H), 6.91 (s,
1H), 5.24 (s,2H), 4.96 (dq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.77(m, 2H), 3.56 (ddd
, J = 11.5,8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71(dtd, J = 12.3, 8.1
, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１２０）：５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ
ニトリル

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。室温まで冷却し
、この混合物に（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
）オキシ）−３−シアノフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ
、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した
。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル
−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_５２
Ｎ_６Ｏ_５Ｓｉの計算値：７２５．９；実測値：７２５．３

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル−４−モルホリノ
フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１
１６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）
を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回
、共沸させた（azeotrope）。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−
ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。次に、この混合物をアセトニト
リル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して水、アセトニ
トリル、ヘキサンおよびエーテルで洗浄すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２の計算値：
４９５．６、実測値：４９５．２。
（実施例１２１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）
ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．
０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗
製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩と
して得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ
_３１Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５５３．６、実測値：５５３．２；¹H NMR (400 MHz, DMS
O-d₆)δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99- 6
.81 (m, 3H),5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.63 (m, 8H), 3.20 - 3.17(m, 4H)
, 2.45 (s, 3H),2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１２２）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベン
ゾニトリル

表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに４−（２−メトキシ−
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル）モルホリンを使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５１
１．６、実測値：５１１．２。
（実施例１２３）：５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに（４−メトキシフェニ
ル）ボロン酸を使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４２６．
５、実測値：４２６．２
（実施例１２４）：５−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリル（５７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリ
ン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ
_３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃
で３時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（２−（２−メチル
−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３６Ｈ_３４
Ｏ_５ＳＮ_４の計算値：６３５．７；実測値：６３５．２

工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の、５−
（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（
２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱し
た。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合
物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ_３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾
燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋
Ｈ）^＋としてのＣ_３０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９５．６、実測値：４９５．２；¹H N
MR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 11.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m
, 2H), 7.48(dd,J = 26.3, 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.78 (m,
2H),6.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.
5, 4.6Hz, 2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 H
z,4H), 2.43 (s,3H), 2.04 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.0 Hz
,2H).
（実施例１２５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍ
ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３
ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混
合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ_３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩
基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ
_３１Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５の計算値：５６９．６、実測値：５６９．２；¹H NMR (400 MHz, DMS
O-d₆)δ 12.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m,3H), 7
.41 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H),4.12 (d,
J = 5.6 Hz, 2H),3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.08- 3.00 (m,
4H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
（実施例１２６）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル

５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．０６３ｍ
ｍｏｌ）、グリコール酸（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆
相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、
この塩をＮａＨＣＯ_３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ
_４の計算値：４８４．５、実測値：４８４．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.65 (s
, 1H), 8.77 (s,1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
, 7.39 (s, 1H),7.07 - 7.05 (m, 2H), 5.05 -4.98 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.1.3 (d,
J = 5.6Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (m,2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m
, 2H), 1.82 -1.77 (m, 2H).
（実施例１２７）：５−（６−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、（４−クロロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施
例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ
＋Ｈ）^＋としてのＣ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_３の計算値：４８８．５、実測値：４８８．１
；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),8.56 - 8.54 (m, 2H),
8.11 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.12 (s,2H)
, 3.77 -3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79- 1.65 (m,
2H).
（実施例１２８）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１
２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５３８．５、実測
値：５３８．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 -
8.54 (m,2H), 8.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 5.07 - 5.01 (m, 1H
), 4.12(s,2H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m
,2H).
（実施例１２９）：５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン
−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１１４
と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋
としてのＣ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５６．５、実測値：４５６．１；¹H NMR (40
0 MHz, DMSO-d₆)δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H),
8.48(tt, J =6.0, 2.9 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H
),7.52 (d, J =9.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.9
0(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例１３０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１
４および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：４８５．５、実測値：４
８５．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.85 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.56
- 8.52 (m, 2H),8.39 -8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 5.07 -5.01(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.39 (m, 2H),
2.02-1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
（実施例１３１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１
２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４の計算値：４９８．５、実測値：
４９８．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 - 8.3
7 (m, 2H), 7.54(dd, J =17.3, 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 7.
4, 3.8 Hz, 1H),4.12(s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.45 (s,
3H), 2.00 (s,2H),1.73 (d, J = 29.7 Hz, 2H).
（実施例１３２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：

表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１２
０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５１３．６、実測値：５
１３．１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)
, 8.75 - 8.41(m, 3H),7.92 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05
(m, 1H),4.13 (s,2H), 3.82 - 3.24 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (d,
J = 2.0Hz, 6H).
（実施例１３３）：４−メトキシ−３−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（５−シア
ノ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．
０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ触媒
（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱クロック（clock）中、
３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成し
た固体を濾過して、アセトニトリル、メタノールおよびエーテルで洗浄して乾燥すると表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋とし
てのＣ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４１２．６、実測値：４１２．１
（実施例１３４）：５−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−
１−イル）−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：トルエン（３６ｍＬ）中で、５−ブロモ−２−ヨードアニソール（４ｇ、１４．
０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂ
ａ）_３（３６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６９９ｍｇ、１．２１ｍｍ
ｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．８ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を一緒にして、６
０℃で３時間、加熱した。この反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０
％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、ｔｅｒ
ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
トが得られた。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
カルボキシレート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５
ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（
１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、Ｎ２を勢いよく
流し、１１０℃で３時間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してＣｅｌｉｔ
ｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によりこの粗製物質を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。

工程３：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボ
キシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０
．３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で４時間、加熱した。室温まで冷却し、この
混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８４
ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１０１５℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブ
チル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ
_５２Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉの計算値：７４１．９；実測値：７４１．３

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。ＴＦＡをさらに０
．７ｍＬ加え、室温で１６時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリ
ルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミ
ン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル
／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル
）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルがＴＦＡ塩として得られ、これ
をメタノール中、ＭＰカーボネート樹脂で処理すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算
値：５１１．６、実測値：５１１．２。

工程５：５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（８
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０
．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶
液を室温で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによ
って精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３１Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５の計算値：５６９．６、実測
値：５６９．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 -
8.37 (m,2H), 7.69 - 7.33 (m,4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.9,
3.9 Hz, 1H),4.12 (s, 2H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 6H)
, 3.03 (m, 4H),2.12 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１３５）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に
、メタンスルホン酸無水物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３
ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた濁った溶液を室温で４８時間、撹拌した。こ
の粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ
塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋として
のＣ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計算値：５８９．７、実測値：５８９．２；¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.8 H
z,2H), 7.77 -7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (dt, J
=8.0, 4.5 Hz,2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.0 Hz,
2H), 3.31 -3.21 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.95(m,
2H), 1.71(ddp, J = 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2H).
（実施例１３６）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ＰＰｈ_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１
０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ
、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した
。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）
−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４３
Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉの計算値：６４２．８；実測値：６４２．３

工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で
１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。
残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により
室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精
製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５１２．６、実測値：５
１２．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (m, 2H)
, 7.73 - 7.51(m, 4H),7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 -
4.97 (m,1H), 3.91(s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (ddd,
J = 11.4,8.3,3.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 2H), 1.71 (
dtd, J =12.4,8.2, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１３７）：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ_３）_４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却
し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．３７
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反
応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（
６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉの計算値：６４２．８；実
測値：６４２．３

工程２：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ
、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温
で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた
。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）によ
り室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって
精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５１２．６、実測値：
５１２．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 - 8.4
3 (m, 1H), 7.89- 7.77 (m,3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 6.64 (m,1H), 4.99 -4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3
.76 (m, 4H),3.59 -3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.75
- 1.68(m,2H).
（実施例１３８）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプ
ロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水
性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１８ｍｇ
、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。室温まで冷却して、形成した固体を濾過
してメタノールで洗浄して乾燥すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（
４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベン
ゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４３Ｎ
_５Ｏ_３Ｓｉの計算値：６１０．８；実測値：６１０．３

工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−
イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルのＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除
去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタ
ン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。この粗製混合物を
濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２９Ｈ_２９
Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８０．６、実測値：４８０．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1
2.83 (s, 1H),10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H),
8.11 - 8.02 (m,2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H),4.41 (t, J = 4.7 H
z, 2H), 4.14(m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m,2H), 1.96 - 1.86 (m, 4
H), 1.28- 1.22 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.42- 0.42 (m, 2H).
（実施例１３９）：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ベンゾニトリル

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
ト（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加
え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、アセトニ
トリルと共沸させて乾燥すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンが得られ、これ
をさらに精製することなく使用した。

工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）中の１−（２
−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル）ピペラジン（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキセタ
ン−３−オン（１．０５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、撹拌し、次
に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５
℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して、ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ
ＯＡｃにより抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。
濾過、次いで濃縮すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_４の計算値：３７５
．３、実測値：３７５．２。

工程３：ＤＭＥ（７ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン（３３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．７
ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
すると、４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２６Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓｉの計算値：５３１．１
、実測値：５３１．２。

工程４：４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（（
１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３
（０．１５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１６ｍｇ、０．０
１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混
合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によ
り精製すると、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６ＳＳｉの計算値：７４５．
９；実測値：７４５．２

工程４：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮
発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２
ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理
した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、
得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィー（２回）により精製すると、表題化合
物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ
）^＋としてのＣ_３２Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計算値：６１５．７、実測値：６１５．２；¹H N
MR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.66
(d, J = 7.0Hz,2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d,
J = 8.5Hz,1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (m 4H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3
.70 -3.45 (m,4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m,4H).
（実施例１４０）：２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−
フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾニトリル（５６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ
_２ＣＯ_３（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１０９ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、こ
の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）
により精製すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ
ｉの計算値：６１５．８；実測値：６１５．３

工程２：２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（８４４ｍ
ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、室温で１
時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残
留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ）により室温で
１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水で希釈し、室温で１５分間
、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキ
シ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２７Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_２の計算値
：４８５．５、実測値：４８５．２。

工程３：ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ
）溶液をアルゴン雰囲気下、氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（
１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を１回で加え、この混合物を０℃で４０分間
、撹拌し、次に、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
６０℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を
減圧下で蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（３−メトキ
シ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジ
ン−１−カルボキシレートが得られ、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ
）を加えた。得られた溶液を室温で（st rt）１６時間、撹拌した。次に、この混合物を
濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３２Ｈ_３３
Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３の計算値：６０２．７、実測値：６０２．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 12.79(s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H),7.75 - 7.60 (
m, 3H), 7.47 -7.45 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41(m, 1H), 4.91
- 4.85 (m, 2H),4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74(m, 2H), 3.64 - 3.
55 (m, 6H),3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.41 -2.15 (m, 2H).
（実施例１４１）：２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１
５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆
相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３４Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ
_５の計算値：６６０．７、実測値：６６０．３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ¹H NMR (
400 MHz, DMSO-d₆)δ12.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.7
Hz, 2H), 7.75 -7.60 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.6 Hz, 1H),
5.45 - 5.37(m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m,1H), 4.19 - 4.05
(m, 2H),3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 10H), 3.20 - 2.95(m, 4H), 2.20 - 1.90 (m
,2H).
（実施例１４２）：（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（６
−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベ
ンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−ピ
ロリジン−３−オール塩酸塩（４２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１６時間、加熱した。次に、この混合
物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３１Ｈ
_３３Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５５２．７、実測値：５５２．２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 12.89(s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H),7.65 (dt, J =
3.8, 2.0Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 34.5,9.0 Hz, 2H), 4.7
7 (d, J = 6.5Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87- 3.71 (m, 3H), 3.
71 - 3.40 (m,7H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m,2H).
（実施例１４３）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（
５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１４ｍＬ、
０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製すると、５−
（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３
_８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓｉの計算値：６９７．９；実測値：６９７．３

工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン
−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物
をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して
乾燥した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴ
ＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋と
してのＣ_３２Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５６７．７、実測値：５６７．２；¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆)δ 12.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (
m, 2H),7.61 -7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
5.00 -4.94 (m,1H), 4.81 - 4.73 (m, 4H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 4H
),3.93 (s, 3H),3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H),2.
10 - 2.02 (m,2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１４４）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル

表題化合物は、ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１４０と
同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋と
してのＣ_３２Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_３の計算値５８４．７、実測値：５８４．２；¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆)δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.70 - 8.48 (m, 2H),
7.79 - 7.54 (m,2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 -5
.10 (m, 2H),4.83 - 4.75 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 -3.32
(m, 8H), 3.20 -2.95 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).
（実施例１４５）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は実施例１４１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_３４Ｈ_３６ＦＮ_７Ｏ_５の計算値：６４２．７、実
測値：６４２．３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.8
2 (s, 1H), 8.63- 8.39 (m, 2H),7.79 - 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.
06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.19 -4.99 (m, 3H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m,
2H), 4.20- 4.06 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.30 (m, 6H), 3.20 - 2.90 (m, 4H)
, 2.05 - 1.99(m, 2H).
（実施例１４６）：５−（８−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：８−ヨード−６−（フェニルチオ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニ
ル）ボロン酸（boronic）（１５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８ｍＬ
、２：１）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ
ｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０５
℃で１６時間、加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、Ｃ
ｅｌｉｔｅにより濾過して洗浄した。次に、濾液を濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン
（７ｍＬ）に溶解して、４．０ＭＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）を加えた。室温で１５分
後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過してエーテルで洗浄して
乾燥すると、８−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリンが得
られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）^＋としてのＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４１９．５、実測値：
４１９．１。

工程２：２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８−（
４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）、（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロ
ン酸（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリ
（フラン−２−イル）ホスフィン（ＴＦＰ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物をアルゴンにより５分間、脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３触媒（６ｍｇ、０．０
０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この
粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製（２回）すると、表題化合物
がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｍ＋Ｈ）
^＋としてのＣ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４２８．５、実測値：４２８．１；¹H NMR (
400 MHz, DMSO-d₆)δ9.20 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H),7.64 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.93 (m,1H), 3.89 (m, 2H)
, 3.86 (s, 3H),3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.72- 1.67 (m, 2H).
（実施例１４７）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル

５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）（１０３ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）により処理し、この混
合物を１６時間、１００℃に加熱した。濾過および濃縮により褐色半固体が得られ、これ
をＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、０．７７
ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をμ波用反応器中、１００℃で３５分間、加熱した。
高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボニトリルが得られた。ＥＳ／ＭＳ３４５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１４８）：５−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

ジオキサン１ｍＬおよびＴＥＡ０．２５ｍＬ中の５−（２−ヨード−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
、プロパルギルアルコール（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０
．０３８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間、撹拌した。この反応
物をＤＣＭにより希釈し、濾過して濃縮すると、暗色半固体が得られた。残留物をＴＨＦ
０．５ｍＬおよびＴＦＥ０．２ｍＬに溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃で３０分間、加熱し、次に、室温まで冷却して
濾過し、濃縮した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−（３
−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが
得られた。ＥＳ／ＭＳ３７４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１４９）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（４−（４−
ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロ
パン−２−オール（５４７ｍｇ、１．１２７ｇ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（
２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．１２７ｍｇ
）のジオキサンの１０ｍＬ溶液を、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ
、２Ｍ）、水性ＮａＨＣＯ_３（０．５６３ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ、１Ｍ）および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロ
ロメタン錯体（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を８０℃で２
０時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ７０ｍＬで希釈した。ＭｇＳＯ
_４を加え、この反応物を５分間、撹拌し、濾過して濃縮した。ＲＰＨＰＬＣにより精製
し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、１１９％収率）
が、未同定不純物が混入している堅い発泡状物として得られた。ＥＳ／ＭＳ６９３．２
（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−
１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３
−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４
−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（９３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液をＴＦＡ１０ｍＬにより処
理し、１５分間、撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物をＥｔＯＡｃと２ＭＮａ
ＯＨとの間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮すると、（Ｒ）−５−（
２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニ
トリル（８２１ｍｇ、１０３％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ５９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
。

工程３：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−５−（２−（４
−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（
１５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２９ｍｇ、３８７ｍｍｏｌ）の
溶液をＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２μＬ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３と
の間に分配し、有機層を分離して乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ
０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、μ波用
反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによる精製
によって、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz,
アセトニトリル-d3)d 13.92 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.
85 (m, 2H),7.67 (dd, J = 8.5,1.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J
= 8.8,4.0 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (d, J
= 5.6 Hz, 1H), 3.88- 3.72(m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 2.37 (td, J = 8.5, 8.0,
3.6 Hz, 1H),2.33 - 2.21(m, 1H), 1.55 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４９７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
。
（実施例１５０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル

ＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬ中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセ
チル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ル（１２８ｍｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ０．５ｍＬにより処理し、２０分間、
静置した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによるこの混合物の精製によって、（Ｒ）−
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−
（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J
= 6.1Hz, 1H),8.76 - 8.55 (m, 2H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.0
0(dd, J = 6.1,3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 6.09 (s,1H), 5.86 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61(d
, J = 5.6 Hz,1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.8Hz,
1H), 2.82(s, 1H), 2.73 (s, 3H). ＥＳ／ＭＳ４７９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５１）：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３
−イルオキシ）ベンゾニトリル

（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル
オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１４９に類似したものを使用して調製した。ＥＳ／Ｍ
Ｓ４３９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５２）：２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）ベンゾニトリル

２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（
４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.19 (s,1H),8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 3H), 7.86
(d, J =8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d
, J = 8.7Hz,2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1
Hz,2H),3.80-3.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.48 -
3.34(m,1H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H)
. ＥＳ／ＭＳ５３７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５３）：２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリル

２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノ
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施
例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５４）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル

２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ５１０．３（Ｍ
＋Ｈ^＋）。
（実施例１５５）：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（
５−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２２５ｍｇ
、０．５０４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾニトリル（１９９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６０１ｍＬ、
１．２０ｍｍｏｌ、２Ｎ）および水性ＮａＨＣＯ_３（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、
１Ｎ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ
）により処理し、１００℃で１時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで
希釈してＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１９
ｍｇ、６４％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６１３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの調製：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２
−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（１９９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、
室温で１０分間、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し
、再度、濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、ＴＥＡ２ｍＬにより処理し
た。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
により残留物を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65
(s, 1H),8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (dd,
J = 9.0, 2.5Hz,1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d
, J = 9.0Hz, 1H),4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.1
Hz, 2H),3.70(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.71
(dtd,J =12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４８３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５６）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は
、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1
H),8.78 (s,1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J= 8.4,2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dt, J
= 8.0, 4.1 Hz,1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.47(m
, 1H), 3.08 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J =12.3,
8.1, 3.8 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ５００．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は
、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H
),8.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7
.38 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.77 (d, J =6.5
Hz, 4H),4.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H),
3.61 -3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 3.25 -2.90 (m, 2H), 2.0
07 - 1.94 (m,2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５８）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz
, 1H), 7.90 - 7.79(m, 1H),7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7
.13 (t, J = 8.9Hz, 1H),5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.
46 (m, 2H),3.40 - 3.32(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.08 - 7.95 (m, 2H), 1.81
- 1.66 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５５７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１５９）：メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル）ベンゾエート

メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）
ベンゾエートは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.96 (s,1H),8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
8.06 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.
03 (s, 1H),4.13(s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 1H),
2.01(s,2H), 1.75 (s, 2H). ＥＳ／ＭＳ５１２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の調製：ＴＨＦ５ｍＬ
およびＭｅＯＨ４ｍＬ中のメチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキ
シアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾ
エート（１．０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を水性ＬｉＯＨ（２．４３ｍＬ、２．４
３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）により処理し、この反応物を２時間、希釈した。この混合物をｐ
Ｈ３のクエン酸緩衝液およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
て濃縮すると、４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペ
リジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１．０１７ｇ
、９０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６２８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベン
ゾニトリルの調製：ＤＭＦ３ｍＬ中の４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒド
ロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安
息香酸（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．２９９ｍ
ｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６ｍｇ、
０．５９７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１６時間、撹拌した。次に、この混合物をＥ
ｔＯＡｃとｐＨ７のリン酸緩衝液との間に分配し、５％ＬｉＣｌ溶液で２度、洗浄してＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２
−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（
４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
（１６７ｍｇ、８０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６９７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ガラス製バイアル中、２−（（１−（
２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホ
リン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１３３ｍｇ
、０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を１ＮＴＢＡＦ（１．９ｍＬ、１．９
ｍｍｏｌ）で希釈して、密封した。反応物を７０℃で２４時間、撹拌した。この混合物を
ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈して濾過し、有機層を濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精
製によって、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.98 -12.88(m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (h, J = 2.3 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m,
2H), 7.64(d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 3H), 5.10 - 4.99 (m,
1H), 4.13 (s,2H),3.71 (d, J = 80.1 Hz, 13H), 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H).
ＥＳ／ＭＳ５６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した
。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.4
3 (d, J = 2.3Hz, 1H),8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J
= 8.6 Hz, 1H),7.43(s, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.78 (
d, J = 5.4Hz,2H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m
, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.86
(m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５８０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (
400 MHz,DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H),8.84 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.0
9 (m, 2H), 7.68- 7.60 (m, 3H),7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.
14 - 4.11 (m,3H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 2H),
1.92 -1.61 (m, 6H). ＥＳ／ＭＳ５５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６３）：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル
）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製

４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−
イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（オキセタン−３−イル）ベンズアミドは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H N
MR (400 MHz, メタノール-d4)δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H
), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)
, 5.07 -5.01(m, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.
91 (dd, J =11.7,4.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.15 -
2.03(m,2H), 1.86 - 2.01 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５５３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６４）：２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−
５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ベンゾニトリル

２−（２−）オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−（６−（４−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リルは、実施例１４９と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６５）：エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル）ベンゾエート

エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）
ベンゾエートは、実施例１６０と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ５２６．２（Ｍ＋Ｈ
^＋）。
（実施例１６６）：２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−
（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）ベンゾニトリルの調製

２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−（６−（４−モルホ
リノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは
、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s
, 1H), 8.44 -8.28 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 -7.22 (m, 2H), 7.09 (
d, J = 8.8 Hz,2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m,5H), 3.65 (s, 2H), 3.59
(s, 2H), 3.31 -3.26 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 1H). ＥＳ／Ｍ
Ｓ５４４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。¹H NMR (
400 MHz,DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d,
J = 1.7Hz, 1H),8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.44
(m,3H), 5.09 -4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (dt, J = 28.4, 6.6 Hz, 2H),3.40
-3.31 (m,1H), 3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m,6H). Ｅ
Ｓ／ＭＳ５５３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６８）：２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）フェニル）酢酸

２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）酢酸
は、実施例１６０と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s,
1H),8.82(s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9
.7Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 7.9
,4.0 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4
,8.2, 3.1 Hz,2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.0, 3.8 Hz,2
H). ＥＳ／ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１６９）：２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル

２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ12.31 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H
), 7.96 (d, J =8.4 Hz, 2H),7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47
(dd, J = 8.4, 2Hz, 2H),5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6
Hz, 2H), 3.59 -3.52(m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 8.
6, 4.3 Hz,2H),1.47 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７０）：２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル

２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 7.93 -7.89 (m, 2H), 7.60(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d,
J = 2.1Hz, 1H), 5.11 (dt, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 10.
3, 4.6 Hz, 2H),3.61 - 3.52(m, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 (dtd, J = 12
.8, 8.5, 3.9Hz, 2H), 1.45(s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４５５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７１）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベ
ンズアミド

３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドは、実施
例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H),8.82
(s, 1H), 8.60 -8.49 (m, 3H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s,1H), 7.87
(dt, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 4.96 (dq, J = 8.1,4.0 Hz, 1H), 3
.88 (dt, J =10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz,2H), 2.05 (dd,
J = 10.2, 5.8Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４４０．
２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７２）：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−クロロ−５−フ
ルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ
フェニル）モルホリン（１５７ｍｇ、０．４７７ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３
５ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を２ＮＮａ_２ＣＯ_３（０
．７１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間、１００℃に加熱した。この反
応物を室温まで冷却し、ＤＣＭとブラインとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
させて濃縮すると、暗赤色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２９ｍｇ、１０４％収率）が黄色
固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ６８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ＴＨＦ４ｍＬおよびＴＦＥ２ｍＬ中の５−（５
−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル（３３９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（
４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、１００℃に加熱した。Ｒｘｎを室温ま
で冷却し、ＭｅＯＨで希釈して濾過し、濃縮した。ＲＰＨＰＬＣにより残留物を精製す
ると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルが黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.32(s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99- 7.80 (m,
1H), 7.63 -7.41 (m, 3H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (dp, J = 11.2,3.8 Hz, 1H), 3
.94 - 3.82 (m,5H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J =11.5, 8.6, 3.1 Hz, 2
H), 3.08 - 2.99(m, 4H), 2.09 - 2.10 (m, 2H), 1.71 (dtd, J= 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2
H). ＥＳ／ＭＳ５２９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７３）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２に類似の方法で調製した。1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H),8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m,
1H), 7.96(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6
.93 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 4.93 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dt,
J = 11.0, 4.5Hz, 2H), 3.66 -3.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.71 (dtd,
J = 12.4,8.2, 3.8 Hz, 2H),1.43 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４７２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７４）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２と同じ方法により調製した
。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J =2.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.24 (d,
J = 3.0 Hz,1H), 8.03 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz,1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J
= 9.0 Hz, 1H),7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 8.1,
4.0 Hz, 1H),4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.89 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.
52 (m, 6H),3.14 (q, J = 10.1, 8.7Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m,
2H), 1.71 (dtd,J = 12.4, 8.2,3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ５２７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７５）：５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−
８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−
ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

ＴＨＦ中の１ＮＴＢＡＦ溶液（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中の、５−（６−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル（３２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間、撹拌した。この反
応物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３により希釈した。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると
、５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル
）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｍｇ、１．０％収率）が黄色固体
として得られた。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 5
.3, 2.3 Hz,2H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz,1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.05 - 4.9
7 (m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.01 (s,4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H),
3.55 - 3.44 (m,1H), 2.77 - 2.71(m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2
H), 1.94 (t, J= 6.5 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ５１６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７６）：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソ
ニコチノニトリルの調製

工程１：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソ
ニコチノニトリルの調製：グリコール酸（４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ
溶液を、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、次いで５−（（３，３−ジフルオ
ロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）イソニコチノニトリル（２１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２
０８ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）により処理した。２時間、撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡ
ｃおよび２ＮＮａ_２ＣＯ_３により希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
て濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、５−（（３，
３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２
−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１
−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（７
１ｍｇ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ７８４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニト
リルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＦＥ（４ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオ
ロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）イソニコチノニトリル（３３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ
_３（６９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で９０分間、撹拌した。次に、この
反応物をＴＨＦにより希釈して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮに再溶解した。ＰＲ
ＨＰＬＣにより精製すると、５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチ
ル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）イソニコチノニトリル（８３ｍｇ、３１％収率）が黄色固体として得られた。¹H NMR (
400 MHz,DMSO-D6) δ 12.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2
Hz,1H),7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz
,1H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.56 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H),3.9
0 - 3.75 (m,2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 4H),2.41 (s
, 4 H), 2.28 -1.98 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ６３０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例１７７）：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（２ｍＬ）中
の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フ
ェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１６
６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２
０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後
、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。

工程２：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアルに、５−（２−（４−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（
１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム
（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を
１１０℃で４５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸
エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で
濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR
(400 MHz,dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0
Hz,1H),8.16 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
, 7.53(d, J =8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (
m,1H), 3.92 -3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m,2H
). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４
６２．２；実測値：４６２．１。
（実施例１７８）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレ
ートの調製：ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５５４ｍｇ
、１．８７７ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１８２７ｍｇ、５．６０７ｍｍｏ
ｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注
ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過
し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの
残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−
カルボキシレートが得られた。

工程２：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（４ｍＬ
）に溶解した、Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボ
キシレート（２２１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．
６１２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有
機層をブラインで洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、５−（２−（２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルが得られた。

工程３：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル（９１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、３−オキセタノン（１０ｍｇ、０．１３９
ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５２ｍｍ
ｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留
物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して
濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルが得られた。

工程４：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル
に、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１
６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２
，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１３
８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１１０℃で４５分間、
加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬ
Ｃによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6)
δ 12.37(s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.01 (dd, J
= 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.75 (d,
J = 1.9Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (m, 2H),4.66 (m, 3H),
3.87 (m, 3H),3.55 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：４４３．２；実測値：４
４３．１。
（実施例１７９）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアクリルアミド

表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）プロパンアミドから始めて、実施例１７７と同じ方法で合成
した。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J =5.0 H
z, 1H), 8.10(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m,
1H),7.45-7.38 (m,2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92
(m, 1H),3.87 (m,2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１７
．２；実測値：４１７．１。
（実施例１８０）：５−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−
８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから始めて、実施例１７７
と同じ方法で合成した。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.00 (s,1H), 8.23 (d, J = 5
.2 Hz, 1H),8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J
= 9.0 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m
, 1H), 4.90 (m,1H), 3.91 (s, 4H),3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.40
(m, 2H),2.04 (m, 2H), 1.80 (m,2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
（実施例１８１）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから始めて、実施例１７７と同じ方法で合成し
た。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.09 (
d, J = 2.3 Hz,1H),8.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d,
J = 5.0Hz, 1H),6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.
00 (s, 3H),3.86- 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４０
０．２；実測値：４００．２。
（実施例１８２）：５−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（１０２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、グリコール酸（２３ｍｇ、０．３０２
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を
室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、クエン酸
溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、５
−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−
イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られ
た。

工程２：実施例１７７の工程２に記載されている手順に従い、表題化合物が得られた。¹H
NMR (400MHz, dmso-d6) δ 12.24 (d, J =19.2 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.07
(m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.56 -7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.78 - 6.
60 (m, 1H),6.56 (d, J = 11.9 Hz,1H), 4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4
.42 - 4.30 (m,2H), 4.09 (d, J =15.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
2.04 (m,2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２５
Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４４５．２；実測値：４４６．０。
（実施例１８３）：５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの調製：ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した５
−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン（２１８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を
ビスピナコラトジボロン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７ｍｇ、０．０９４ｍ
ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２７８ｍｇ、２．８３３ｍｍｏｌ）により処理した。この
反応混合物を８０℃で４時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。
この濾液を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り残留物を精製すると、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンが得られた。

工程２：６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、実施例１７７の工程
１に記載されている手順に従って合成した。

工程３：５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７−（フェニ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（３ｍＬ
）に溶解した６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−７
−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１９ｍｇ、０．
２６９ｍｍｏｌ）を、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（８８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３８０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合
物を９０℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物
を精製すると、５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。

工程４：５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７７の工程２に記載されている手順に従って作
製した。

工程５：５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した５−（６−
（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０μＬ、０．３９２
ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。
分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR
(400 MHz,dmso-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.18 - 8.12 (m
, 2H),7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.99 - 4
.91(m, 1H),3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の計算値：４１
４．２；実測値：４１４．１。
（実施例１８４）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

表題化合物は、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリルを使用して、実施例１７７と同じ方法で合成した。¹H NMR (400 MHz, d
mso-d6) δ 12.90(s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H),7.64 (
m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40 (s,2H), 4.13
(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.03 (m,2H), 1.74 (
m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値
：５５３．３；実測値：５５３．２。
（実施例１８５）：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製

工程１：４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の調製

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した、メチル４−（
４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル
）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−イル）ベンゾエート（１７３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、水に溶
解した水酸化リチウム（３７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合
物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮＨ
Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃
縮すると、４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸が得られた。

工程２：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（
トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調
製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（
１６５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（３０μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間
、撹拌して、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（６−（４−（ピロリジン−１
−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。

工程３：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルの調製：２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解
した、５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５
ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３
６０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を７０℃で４時間、加
熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過して、濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた
。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (m,2H), 8.12 (
d, J = 8.2Hz,2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H),
3.91 - 3.83(m,2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.78
(m,4H),1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４９４．２；実測値：４９４．２。
（実施例１８６）：５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、モルホリンを使用して、実施例１８５と同じ方法で合成した。¹H NMR (
400 MHz,dmso-d6) δ12.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.2
Hz, 2H),7.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H),
3.88(m, 4H),3.56 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.71
(m, 2H), 1.60 -1.49 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
（実施例１８７）：５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−メチルピペラジンを使用して、実施例１８５と同じ方法で合成した
。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 13.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.37 - 9.33(m, 2H),
8.99 (d,J = 8.2Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m
, 1H), 4.69 (m,2H),4.38 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H
), 2.53 (m,2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３
の計算値：５２３．２；実測値：５２３．１。
（実施例１８８）：５−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、以下の手順を使用し、４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと３，３−ジ
メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）インドリン−２−オンとのカップリングから始めて、実施例１８５と同じ方法で合成
した。

ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解した、４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍ
ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（４９ｍｇ、０．１７
１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０
．０１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２４０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）
により処理した。反応混合物を９０℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混
合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより残留物を精製すると、６−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３
−ジメチルインドリン−２−オンが得られた。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.86 (s,
1H),10.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.46(m, 2H), 7.81 - 7.73 (
m, 1H), 7.68(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H),7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (
m, 1H), 4.96(m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m,1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.7
1 (m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s,3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４８０．２；実測値：４８０．２。
（実施例１８９）：５−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１
，４］オキサジン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンお
よび４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１８８と同じ方法で合成した。
¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.76 (s,1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.4
7 (m, 2H),8.09(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.32(d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.31
(m, 2H),3.18 -3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ３の計算値：４５５．２；実
測値：４５５．２。
（実施例１９０）：５−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）チアゾールおよび４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し
、実施例１８８と同じ方法で合成した。¹H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.95 (s,1H),
8.82 (s, 1H),8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J =
1.8 Hz, 1H),4.95 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.18 -3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.05
(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.54 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１８．１；実測値：４１８．１。
（実施例１９１）：５−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オ
キサジン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンおよび４−
クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１８８と同じ方法で合成した。¹H NMR (
400 MHz,dmso-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8
Hz,1H),7.22 - 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2
H),3.56 (m,2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.71 (m
,2H), 1.54 (m,1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５
Ｏ３の計算値：４５４．２；実測値：４５４．１。
（実施例１９２）：２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：基質である４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７２．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ
_２（ＰＰｈ_３）_２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨＣＯ_３（２５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を１
０５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希
釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。粗生成
物をシリカゲルに吸着させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製
すると、生成物である２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ
の計算値：５３９．１；実測値：５３９．２。

工程２：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオレート（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の
混合物に、トルエン（２ｍＬ）、次いで水（２ｍｌ）を加え、室温で３時間、撹拌した。
溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、２−（
メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２の計算値：５６７．１
；実測値：５６７．２

工程３：２−（メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（７０
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌
溶液に、ｍＣＰＢＡ（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を
０℃で加えた。この溶液を室温まで温め、３時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、２−（メチルスルホニル）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２の計算値：５９９．１；実測値：５９９．
０

工程４：２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦとの混合物
（２：１）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタン
により希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、この溶媒
を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオ
ロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４
−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニト
リルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ
_３Ｓの計算値：４５８．１；実測値：４５８．９
（実施例１９３）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（４−
モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ル

表題化合物は、２−（メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ルをアゼチジン−３−オールにより置き換えて実施例１９２に報告されている手順と同様
の手順に従い、その後、実施例４に示されているようなフェニルスルホニル基の脱保護に
より調製し、生成物である２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（
４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ
_２の計算値：４５２．２；実測値：４５２．３ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.05 (
s, 1H), 8.14 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 1H), 7.11
(d, J = 5.1 Hz,1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J =
8.6 Hz, 1H),5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H),
4.01 - 3.82 (m,2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 4H).
（実施例１９４）：５−（８−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル

工程１：１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中、８−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（
１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−モルホリノアニリン（７６ｍｇ、０．４２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（３ｍＬ）、次いでＤＩＰＥ（０．４５ｍＬ）を加え、密封
した。この混合物を１５０℃で８時間、照射した。この反応混合物を２５ｍＬの丸底フラ
スコに移し、溶媒を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、６−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−８−アミンが
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_６Ｏの計
算値：３３０．１；実測値：３３１．２

工程２：ジオキサン（６ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ
−プリン−８−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰ
ＳＩ−ｉＰｒ触媒（４１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ
_３（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１２時間、加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルの
パッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（８−（（３−モルホリノ
フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_３の計算値：４９８．２；実測値：４９８．３ ¹H NMR (
400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.94 (s, 1H), 9.09 - 8.83 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J
= 2.4Hz,1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J =
8.0Hz, 1H),6.67 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.25
(s, 4H), 3.87(dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (ddd,J
= 11.5, 8.4,3.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8Hz,
2H).
（実施例１９５）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニト
リル

工程１：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（８６ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍ
Ｌ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジク
ロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４
−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキ
シ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５６７．７；実測値：５６７．２

工程２：基質である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、予め混合したジク
ロロメタン（５ｍＬ）中の１５％ＨＣｌ溶液を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真
空により除去して乾燥すると、生成物である（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６７．２；実測値：４６７．１
（実施例１９６）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で化合物（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェ
ニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−
イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（
９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥ（１３４ｕＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えて、密
封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（水中
の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により粗生成物を精製
すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−７−イル）ベンゾニトリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５２５．２；実測値：５２５．３ ¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 8.69 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
,7.68 - 7.47(m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.13-
3.92 (m,2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz,4H)
, 2.39 - 2.02(m, 2H), 1.23 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H).
（実施例１９７）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（
フェニルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ
）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、予め混合した
１５％ＨＣｌのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を
真空により除去して乾燥すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ
_２の計算値：４８１．２；実測値：４８１．
（実施例１９８）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−７−イル）ベンゾニトリル

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（９．５ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３
ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この
反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により粗生成物を精製すると、２−
（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４
−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニ
トリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_６
Ｏ_４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．３ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.41
(s, 1H),8.81 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.12 (d, J = 8.6 H
z, 2H), 7.58(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.99 (s, 1H), 4.55 (t
, J = 5.5 Hz,1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J =4.8 Hz, 5H), 3.53 (d, J
= 31.5Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.98 (d, J =7.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J =
29.3 Hz,2H).
（実施例１９９）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル

工程１：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（１００
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（７９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（３０ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１４．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
水（３ｍＬ）溶液を加え、９５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し
てジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製すると、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６
−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_２８
Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：５９３．２；実測値：５９３．３

工程２：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１
）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５
℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈
し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固
した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（
６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ベンゾニトリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ
_２４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４５３．２；実測値：４５３．３ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 12.59 -12.36 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.97 -7.84 (m, 2H),
7.26 (s,1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89- 5.65 (m, 1H)
, 4.60 (s, 1H),4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz,2H), 3.74 (t, J =
4.8 Hz,4H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
（実施例２００）：５−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート（４６２．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（
Ｐｈ_３Ｐ）_２（８３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌したジオキサン（１２ｍＬ）溶
液に、ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この
反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、
シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固
した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製する
と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
トが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ
_４Ｓの計算値：５５４．２；実測値：５５４．２

工程２：ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）
ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物
に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、１０５
℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈
し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃
縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製
すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６Ｓの計
算値：７２１．２；実測値：７２１．３

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（
４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、予め混合した１５％ＨＣｌのジクロロメタン溶液（
５ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、５−
（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_３４Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．３

工程４：５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、フェニルスルホニル基の脱保護を
施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８
Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８１．２；実測値：４８１．３ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆
) δ 12.70 -12.56 (m, 1H), 8.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.0Hz, 2H),
8.03 - 7.90 (m,2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.18 - 7.01 (
m, 2H), 4.96(dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 10.5, 6.0,4.0 Hz, 2H), 3.
56 (ddd, J =11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 4H),3.25 (s, 4H), 2.13
- 1.97(m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H).
（実施例２１４−ａ）：５−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、グリコール酸カップリング、次いでフェ
ニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．２
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 -8.35(m
, 2H), 7.78 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.8 Hz, 2
H), 7.00 - 6.91(m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (ddd,J = 11.2,
7.2, 3.6 Hz,2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.50(d, J = 5.7
Hz, 2H),3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.86(m, 2H).
（実施例２１５）：５−（６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、塩化メタンスルホニルとのカップリング
、次いでフェニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：５５９．２；実測
値：５５９．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (s,
1H), 8.57- 8.48 (m, 1H), 8.51(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8
.8 Hz, 1H),7.33 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 8.1
, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J= 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz,
2H), 3.37(t, J = 5.1Hz, 4H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.05 (d,
J = 13.3 Hz, 2H),1.71(dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
（実施例２１６）：５−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（６−ヨード−７−（フェニルスルホニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、３
，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソオキサゾール（３３．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え
た。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（８．５ｍ
ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物
である５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトリフルオロエタノ
ール（２ｍＬ）中の粗製物質である５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０
５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメ
タンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１
％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である５−（
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s,1H), 8.28 (d, J = 5
.0 Hz, 1H),8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 5.0 Hz,1H), 6.71 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz,
1H), 3.87(ddd, J = 10.4, 5.9,3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H
), 2.51 (s,3H), 2.33 (s, 3H),2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8
Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の計算
値：４１５．２；実測値：４１５．１。
（実施例２１７）：５−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３
３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。
この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９ｍｇ、０．
０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５
−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。

適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２，２，２−トリ
フルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピ
リジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）を１０５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジ
クロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用
した。

１００ｍｌの丸瓶型フラスコで、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物５−（２−（２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを室温
で１時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに再溶解
し、次に、分取ＨＰＬＣ（水中２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩
衝液）により精製すると、生成物である５−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 12.39 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d,
J= 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d
, J = 6.9 Hz,1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81(dd
, J = 6.9, 1.8Hz, 1H), 4.92 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.5,5.9,
3.9 Hz,2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H),1.70 (d
td, J = 12.3,8.1, 3.8 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２
_４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４１３．２；実測値：４１３．１。
（実施例２１８）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−ブロモ−６−ヨード−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）モルホリン（２２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２
１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え
た。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリド触媒（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０
５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメ
タンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である４−（４−（４−ブロモ−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン
を次の工程に使用した。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−（４−（４−ブロモ−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン
（２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペ
リジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２
１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた
。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（４３ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した
後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フ
ェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）
ピペリジン−１−カルボキシレートを次の工程に使用した。

１００ｍｌの丸瓶型フラスコで、ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−
（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレート（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で１時間、撹拌した。この反応物
を減圧下で濃縮した。固体をＤＣＭに再溶解し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加え、所望の
生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５−（６−（４−モルホリノフェ
ニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および２，２
，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（６−（４−モルホリノフェ
ニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０５℃で６時間、加熱し
た。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃
縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩
衝液）により残留物を精製すると、生成物である５−（６−（４−モルホリノフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.6 (s, 1H), 8.76
(s, 1H), 8.58 -8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H),
7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.07-5.0 (m, 1H), 3.75 (t, J
= 4.8 Hz,4H), 3.31-3.12 (m, 9H),2.22-2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８１．２；
実測値：４８１．２。
（実施例２１９）：５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンおよび２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、実施例２１８に報告されている
手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.5 (s, 1H), 8.73
(s, 1H),8.55-8.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7
.30 (s, 1H),7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 -4.86 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4
.7 Hz, 2H),3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.0Hz, 2H), 3.25-3.2 (m, 4H), 2.5-2.42 (m,
4H), 2.21(s, 3H), 2.05 (q, J = 5.7,4.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４９５．２；実
測値：４９５．２。

（実施例２２０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ベンゾニトリル

実施例２１８に従い、中間体５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニト
リルを合成した。

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、グリコール酸（７ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ
（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で２時間、
撹拌した。水を加え、これをジクロロメタンにより抽出した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中、５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物
を含有するフラクションを採集して凍結乾燥すると、２−（（１−（２−ヒドロキシアセ
チル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (40
0 MHz, DMSO-d₆)δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (d, J
= 8.8Hz, 2H),7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8
.8Hz, 2H),5.2-5.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H),3.6-3.4
5 (m, 2H), 3.40- 3.28 (m, 2H), 3.22 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.99 (d, J =16.5 Hz, 2
H), 1.74 (d, J= 28.9 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３
_０Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．２。
（実施例２２１）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）イソインドリン−１−オン

表題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソインドリン−１−オンを使用し、実施例２１８に報告されている手順と
同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２
_１Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。
（実施例２２３）：５，５’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ
イル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
）

表題化合物は、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを使用し、実施例２１８に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (
400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 10.7, 5.9, 2.3
Hz, 3H),8.30(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =
14.0,9.4 Hz,2H), 5.02-4.87 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.6-3.51 (m, 4H), 2.13-1
.95(m, 4H),1.75-1.62 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３
_０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５２２．２；実測値：５２２．２
（実施例２２４）：５，５’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ
イル）ビス（イソインドリン−１−オン）

表題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソインドリン−１−オンを使用し、実施例２１８に報告されている手順と
同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_１
_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：３８２．１；実測値：３８２．２
（実施例２２５）：５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用し、実施例２１６に報告され
ている手順と同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４６９．２；実測値：４６９．２
（実施例２２６）：５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンを使用し、実施例２１８に報
告されている手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.6 (s
, 1H), 8.74 (s,1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.53 (d,
J = 8.8 Hz,1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.96 (dq, J = 8.0, 4.0
Hz, 1H), 4.12(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H),3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3,
3.2 Hz,2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m,4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1
.78 - 1.61 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５
Ｏ_３の計算値：５１０．３；実測値：５１０．２
（実施例２２７）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−
（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンおよび２−（３−ヒドロキシ
アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、実施例２１８に報告されている手順と同
様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２
_８Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８１．２；実測値：４８１．２
（実施例２２８）：５−（８−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン（６６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２
２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。
この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１５ｍｇ、０
．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した
後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である
２−（４−（６−（フェニルチオ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）プロパン−２−オールを次の工程に使用した。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、２−（４−（６−（フェニルチオ）−９−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）プロパ
ン−２−オール（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カ
ルボン酸銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（
８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフランを加えた。この混合物を窒素により１
０分間、脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液
を５０℃で１７時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を次の工程に使
用した。

アセトニトリル中の５−（８−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸性水溶液（０．１％ＴＦＡ）を加え、この混合物を５５℃で
２０分間、加熱した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ
入れ、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。固体をＡＣＮに再溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰ
ＬＣ（１０〜９０％ＡＣＮ、１％ＴＦＡ）にロードした。きれいなフラクションを塩基性
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、５−（８−（４−（２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 9.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.75 - 7.47 (m,4H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dt, J=
11.5, 4.5 Hz,2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m,2H), 1.
71 (dtd, J = 12.5,8.3, 3.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５６．２；実測値：４５６．２
（実施例２２９）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンを使用し、実施例２２０に報
告されている手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.62 (
s, 1H), 8.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.55 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.02-4.98 (m, 3
H), 4.55 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 4H),3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 2H
), 3.37 (s,2H), 2.79 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.49(m, 2H), 2.1-2.0 (m, 3H),
1.73 (d, J =30.5 Hz, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ
_３４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５６７．３；実測値：５６７．２
（実施例２３０）：５，５’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ
イル）ビス（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル）

表題化合物は、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、
実施例２１８に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (400 MHz, DMS
O-d₆)δ 12.49 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.2Hz, 1
H), 8.08 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 15.9, 8.9Hz, 2H)
, 5.78 (dd, J =13.1, 6.3 Hz, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.52-4.39 (m, 4H),4.02-3.8
9 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２の計
算値：４６４．２；実測値：４６４．２
（実施例２３１）：５−（８−（２−メチルチアゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２
００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２１８ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（４ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ
波用反応器中、１６０℃で３０分間、撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエ
チルエーテルで希釈し、固体を濾別した。固体をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた
。固体をＡＣＮに懸濁し、１時間かけて撹拌した。固体を濾別すると、５−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−メチルチアゾールが得られた。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル
）−２−メチルチアゾール（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭
酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５
ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触
媒（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室
温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した
。固体をＡＣＮに再溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＡＣＮ、１％ＴＦ
Ａ）にロードした。きれいなフラクションを塩基性飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、Ｄ
ＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し
、減圧下で濃縮すると、５−（８−（２−メチルチアゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓ
の計算値：４１９．１；実測値：４１９．２
（実施例２３２）：５−（８−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

表題化合物は、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンを使用し、実
施例２２８に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d₆) δ13.4 (s, 1H), 9.25 - 9.11 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6Hz, 1H),
7.66 -7.57 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 8.3, 4.2Hz, 1H), 4
.56 (t, J = 6.5Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dq, J =12.5, 7.8, 6.2 H
z, 2H), 3.62 -3.50 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.41 (t, J =5.1 Hz, 4H), 2.10 -
2.00 (m, 2H),1.70 (ddt, J = 13.9, 9.6, 4.7 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５３８．３；実測値：５３８．２
（実施例２３３）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（８−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−９
Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、８−ヨード−６−（フェニルチオ）−９−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸
水素ナトリウム（２６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液
を１０５℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である６−（フェニルチオ）−８−（４−（２
−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）−９Ｈ−プリンを次の工程に使用した。

６−（フェニルチオ）−８−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３２０ｍｇ、０
．６４ｍｍｏｌ）をＡＣＮで希釈し、次に、１ＮＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で
１０分間、撹拌した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物を希釈し
て、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮すると、６−クロロ−８−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル
）−９Ｈ−プリンが得られた。

適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、６−クロロ−８−（４−（２−（ピロリジン
−１−イル）エトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４
０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（８２ｍｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦを
加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７ｍｇ、０
．０８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で１７時間、加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃
縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−（２−（ピロリジン−
１−イル）エトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−
１−カルボキシレートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。

酸を用いるｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−（２−（ピロリジン
−１−イル）エトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン
−１−カルボキシレートのＢｏｃ脱保護、次いでグリコール酸カップリング、および精製
により、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.5 (s, 1H), 9.19 (d
, J = 7.6 Hz,2H), 8.82 (s, 1H), 8.30 - 8.20(m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.23 -
7.11 (m,2H), 5.00 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz,1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4
.05 (m, 5H),3.81-3.72 (m,1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.82 (t, J =
5.8 Hz,2H), 2.53 (ddt, J = 7.4, 4.9,2.4 Hz, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m,
4H).. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_４の計算値
：５６８．３；実測値：５６８．３
（実施例２３４）：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）ベンゾニトリル

表題化合物は、１００ｍｌの丸瓶型フラスコ中、ジクロロメタンとＴＦＡの溶液１０ｍ
ｌ（２：１）に、中間体のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（こ
れは、４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸およびｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して
、実施例２３１に従い合成した）を溶解し、室温で１時間、撹拌することにより合成した
。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジクロロメタンおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に
再溶解し、所望の生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５−（８−（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した
。

１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で５−（８−（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−
４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒド
ロキシプロパン酸（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ
）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。水を加え、反応混合
物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、固体を濾別して
、有機物を蒸発乾固した。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。所望の生成
物を含有しているフラクションを採集して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジク
ロロメタンにより抽出すると、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.6 (s, 1H), 9.28-9.21 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17
(d, J =8.6 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12-4.
88 (m, 2H),4.46(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 5H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.32-
3.21 (m,5H),2.22-1.9 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４の計算値：５５４．３
；実測値：５５４．２
（実施例２３５）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル

工程１：５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：アル
ゴン雰囲気下、３−ヒドロキシオキセタン（１．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液を氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６
０％分散物、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を１回で加え、この混合物を０℃で１０分間、
撹拌し、次に浴を取り去った。室温で３０分間、撹拌した後、この混合物にシリンジによ
り５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液として加えた。この混合物を５０℃で一晩、撹拌し
た。この混合物を室温まで冷却した後、水を加えると、粒状沈殿物が得られた。この沈殿
物を濾過により採集し、水で洗浄して、真空オーブン中、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させると、５−
ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆)δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90
(d,J = 9.0 Hz,1H), 5.48 (tt, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.0
Hz, 2H), 4.61(ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 2H).

工程２：２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン
（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１
．５７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（１．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を
９０℃で５時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルで溶出して、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土
のパッドにより濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、洗浄して、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により残留物を精製すると、推定上の２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ
ニトリルが得られた。
工程３：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベン
ゾニトリルの調製

４−（４−（４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（
オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ
）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈ
ｏｓ、２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、懸濁液として、ジオキサン（１．５ｍ
Ｌ）に入れた。この混合物をアルゴンにより脱気し、次に、１００℃のブロックで３００
分間、加熱した。この時間間隔の過程の後に、この混合物に水（０．５ｍＬ）を加えた。
さらに２４０分間、加熱した後に、追加量のボロン酸エステル（約５０ｍｇ）、酢酸パラ
ジウムおよびＳＰｈｏｓ（元々の化学量論）を加えた。マイクロ波用反応器中、この混合
物を１２０℃で３０分間、加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
りこの粗製反応混合物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（オキセ
タン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値：５９３．２；実測値：５９３．１

工程４：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン
（２ｍＬ）中の５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ
）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（０．２
６、０．８１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ、滴下）に
より、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱
した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリ
フルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
りこの残留物を精製し、熱メタノールを用いて摩砕して濾過した後に、５−（２−（４−
モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（オキ
セタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５３．２；実測値：４５３．３ ¹H N
MR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 12.19 (s, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.8,
2.3 Hz,1H),7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H),
5.71 - 5.48(m,1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.1,
3.6Hz,4H), 3.23 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H).
（実施例２３６）：Ｎ−（５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
）ピリジン−２−イル）アセトアミド

工程１：Ｎ−（５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製：１，４−ジオキサン（３
ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＳｉｇｍａＡ
ｌｄｒｉｃｈ、０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０
２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで３０分間、加熱した。室温まで
冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
ると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_２
_８Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：５９４．２；実測値：５９４．５

工程２：Ｎ−（５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−
２−イル）アセトアミドの調製：ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（５−（４−（３−シア
ノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イ
ル）アセトアミド（０．２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（０．４
６、１．４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ、滴下）
により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加
熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ト
リフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜５５％アセトニトリル
、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、Ｎ−（５−（４−（３
−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドが得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：
４５４．２；実測値：４５４．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.44 (s, 1H), 10.7
0 (s, 1H), 9.01(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J =
5.0 Hz,1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8
.9 Hz, 1H),7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.98 (tt, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.78 (m,
2H), 3.61 (ddd,J = 11.5, 8.2, 3.1 Hz, 2H),2.16 (s, 3H), 2.10 (ddt, J = 13.0, 8.
5, 4.0 Hz, 2H),1.76 (dtd, J = 12.4, 8.1,3.8 Hz, 2H).
（実施例２３７）：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（２−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロア
セチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサ
ン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２，２，２
−トリフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル）エタノン（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０
．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０４ｍ
ｍｏｌ）の混合物を９０℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ
_６Ｓの計算値：６５０．２；実測値：６５０．１

工程２：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−
（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（１−（フェニル
スルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシ
ウム（０．６３、１．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ
、滴下）により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１００℃で３０
分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶
解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、先ずフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル）、次に分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオ
ロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値：５
１０．２；実測値：５１０．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.70 (s, 0.5H), 12.4
6 (s, 0.5H),8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.34 (s,1H), 8.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8
.15 (dt, J =8.9, 2.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
, 7.59 (dd, J =9.0, 3.4 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2
.0 Hz, 1H),4.99 (tq, J = 7.9, 3.8Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H)
, 3.76 - 3.42(m, 2H), 2.11 (dq,J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.4, 8.3,
3.8 Hz,2H).
（実施例２３８）：メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
）ベンゾエート

メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートは、
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２，２
，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）ベンゾニトリルの分取ＨＰＬＣ精製から単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４５４．２；実測値：４５４．２
（実施例２３９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）
ベンゾニトリル

工程１：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルの調製

アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシテトラヒドロピラン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．０ｇ
、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を氷水浴中で撹拌し
た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。こ
の混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。シリンジにより、この混
合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として、５−ブロモ−２−フ
ルオロベンゾニトリル（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。混合物を５０℃のブロックで３時間、撹拌し、次に室温まで冷却した
。水を加えて、得られた沈殿物を濾過により採集して水で洗浄し、ハウスバキューム（ho
use vacuum）下、次に、真空オーブン中、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させると、所望の物質が得られ
た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 9.1, 2.
6 Hz, 1H), 7.35(d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.
05 (m, 1H),1.83(m, 2H), 1.57 (m, 1H).

工程２：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラ
ト）ジボロン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７ｇ、３．７ｍｍ
ｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５２ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を９０℃で一晩、加熱
した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土パッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。粗製２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを
、さらに精製することなく、次に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_１８Ｈ_２５ＢＮＯ_４の計算値：３３０．２；実測値：３３０．０

工程３：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−クロロ−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０
．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、粗製２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）
オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾニトリル（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘ
キシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、１８ｍｇ、０．０
４ｍｍｏｌ）の混合物を、懸濁液として、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に入
れた。この混合物を９５℃で５時間、加熱した。この時間間隔の過程の後に、ＰＥＰＰＳ
Ｉ−ｉＰｒ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリ
デン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（約２０ｍｇ）を加えた。
この混合物を、マイクロ波用反応器中、１３０℃で３０分間、加熱した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル）によりこの粗製反応混合物を精製すると、５−（２−（４
−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４
Ｏ_５Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．１

工程４：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルの調製：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．１７ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（０．１７、０．５２ｍｍｏｌ）および２，２，２−
トリフルオロエタノール（１ｍＬ、滴下）により、順次、処理した。この混合物をマイク
ロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固し
た。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、先ず分
取ＨＰＬＣ（水中の１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）に
より残留物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４８１
．２；実測値：４８１．２
（実施例２４０）：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

工程１：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルの調製

テトラヒドロチオピラン−４−オール（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１７
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）溶液を、室温で１回で
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物
を室温で１時間、撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．８ｇ、１
４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。追加量のＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を５０
℃の加熱ブロックで２時間、撹拌した後、氷（約１００ｇ）に注ぎ入れ、固体が析出し、
次に、これを吸引濾過により採集して、真空オーブン中、五酸化リンで乾燥させると、所
望の生成物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.8
2 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 2H)
, 2.63 (m, 2H),2.16 (m, 2H), 1.90(m, 2H).

工程２：５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５０ｍＬ）溶液を炭酸カルシウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）により処理した。
得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、Ｓｉｇｍ
ａＡｌｄｒｉｃｈ、≦７７％、２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。氷水浴を徐
々に室温まで戻しながら、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物を、フリット付き漏
斗により濾過し、ジクロロメタンで溶出した。濾液を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回ずつ、洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＮＯ_３Ｓの計算値：３３０．０；実測値
：３２９．９

工程３：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリルの調製：ビス（ピナコラト）ジボロン（９．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物に、５
−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリル（５．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）溶液を加え
た。この混合物を１００℃で一晩、加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドによ
り濾過して、減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２５ＢＮＯ_５Ｓの計算値：３７８．２；実測値：３７８．１

工程４：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（６１ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
．１ｍＬ）溶液および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）により処理した。炭
酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４４ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波用反応器
中、１２５℃で３０分間、照射した。この混合物を冷却時に、氷酢酸を添加することによ
り中和し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製すると、温ア
セトニトリルにより摩砕して濾過した後に、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：５３
０．２；実測値：５３０．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.63 (s, 1H), 8.80 (s,
1H), 8.66- 8.54 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.
39 (s, 1H),7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14(p, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.2
8 (m, 8H), 2.39(m, 4H).
（実施例２４１）：５−（８−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリル

工程１：４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−フルオロフェニル）
モルホリンの調製：封管中で、ＰＯＣｌ_３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノ
ピリミジン（３２１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（
５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７１３ｍｇ、６当量）の混合物
を１１０℃で３６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数
回洗浄した。残留物をＤＣＭおよび水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。水層をＤＣＭで抽出し
た。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
濾過して採集すると固体が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ
_１５Ｈ_１３ＣｌＦＮ_５Ｏの計算値：３３４．１；実測値：３３４．２。

工程２：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−（８−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル
）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（
４３ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３
ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、
撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H),9.35 - 9.02 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.16 -
7.94 (m,2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H),
4.54 (m, 1H),4.12 (d, J = 5.4 Hz,2H), 3.76 (m, 5H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 3.29 (
m, 1H), 3.22 -3.06 (m, 4H), 2.02(m, 2H), 1.73 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_２８ＦＮ_７Ｏ_４の計算値：５５８．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５８．２
（実施例２４２）：５−（８−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル

脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（３ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含
有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１２４
ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（１７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１０
０℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを
真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、こ
の固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得
られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.15 -7
.88 (m, 2H),7.61 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m
, 2H), 3.76 (m,4H),3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H
). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３の計算値：
５０１．２；実測値：５０１．２
（実施例２４３）：５−（８−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル

工程１：４−（５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）モル
ホリンの調製：封管中で、ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリ
ミジン（３４７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５００ｍｇの６−モルホリノニコチン酸（５０
０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７１３ｍｇ、６当量）の混合物を１
１０℃で３６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗
浄した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。水層をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。暗色固体を混合物に懸濁した。この混合物を濾過すると、粗生成物が暗色固
体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１３ＣｌＮ
_６Ｏの計算値：３１７．１；実測値：３１７．２

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１３ｍＬ、４／１）中の４−（５−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０
．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液
を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１
３１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中
、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この反応混合物を室温に到達させた
。これを濃縮乾固した。この残留物をＭｅＯＨにより摩砕して濾過した。この固体をＭｅ
ＯＨおよびＤＣＭで数回、洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 9.33 - 9.12(m,2H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (dd, J =
9.0, 2.4Hz, 1H),7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1
H), 3.88 (m,2H),3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３の計算値：４８４
．２；実測値：４８４．３。
（実施例２４４）：５−（８−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

ＤＣＭ（７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（
２−シアノ−４−（８−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６
−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）の溶液を、室温
で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固した
。ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
残留物を精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_２７Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ_２の計算値：５００．２；実測値：５００．２
（実施例２４５）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（３−フルオロ−
４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート

脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（６ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（２３０ｍｇ、０．６
８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を
含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（２３
８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−
１−カルボキシレート（４４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００
℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃
縮乾固した。残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、
この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_４の計算値
：６００．３；実測値：６００．０
（実施例２４６）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート

工程１：６−クロロ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ
−プリンの調製：ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（
５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（７
６２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。これを室温まで
冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに溶
解し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２５％ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラム
により精製すると、生成物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_１６Ｈ_１７ＣｌＮ_６の計算値：３２９．１；実測値：３２９．２

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（５ｍＬ、４／１）中の６−クロロ−８−
（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン（２１０ｍｇ、０
．６３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の懸濁
液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（
２２１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管
中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた
。これを濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより
濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、ＤＣＭ中０〜５％Ｍｅ
ＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題
化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ
_３の計算値：５９５．３；実測値：５９５．２
（実施例２４７）：５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

ＤＣＭ（７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（
２−シアノ−４−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−
プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ）の溶
液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮
乾固し、残留物をＥｔＯＡｃにより摩砕して濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄すると、
表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.24 (m,1H), 9.20 - 9.
09 (m, 1H),8.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.2
1 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.33 - 3.01 (m, 6H), 2.79(m, 2H), 2.48 (m,
7H), 2.18 (m,2H), 1.96 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_８Ｏの計算値：４９５．
３；実測値：４９５．２
（実施例２４８）：２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベン
ゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５２ｍ
ｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸（５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ
（２４ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮
乾固した。この残留物をＭｅＯＨにより摩砕して濾過した。固体をメタノールで洗浄する
と、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 2H),8.83 (s, 1H)
, 8.16 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.77 (
t, 1H), 5.04(s, 1H), 3.74 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.30 (m, 4H),2.05 (m, 2H), 1.9
0 - 1.63 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ２Ｎ_７Ｏ_３の計算値
：５６０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６０．２
（実施例２４９）：２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８
−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ）
を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。こ
の残留物をＭｅＯＨにより摩砕して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄すると、表題化合物
が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.19 (m, 2H), 8.83 (s, 1H
), 8.16 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.18 - 4.85
(m, 1H), 3.87 -3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m,4H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (m,
2H), 1.82 -1.57 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３の計
算値：５２４．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２４．２
（実施例２５０）：２−（（１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８
−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍ
ｏｌ）、ギ酸（５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ）
を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。こ
の残留物をメタノールにより摩砕して濾過した。固体をメタノールで洗浄すると、表題化
合物が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (m, 2H),8.83 (s, 1H), 8.17 (d,
J = 8.6Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.03 (t,
J = 5.5 Hz,1H), 3.52-3.84 (m, 6H), 3.71 - 3.52(m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m,
4H), 2.14 -1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_２
_７Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５１０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１０．３
（実施例２５１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリ
ル（４３ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（
１３ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時
間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をメタノールにより摩砕して濾過
した。固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 9.23 (m,1H),9.16 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (
m , 1H), 7.21(d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.12 (d, J
= 4.5 Hz,2H),3.52 -3.74 (m , 8H), 3.24 - 3.03 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.01 (m, 2
H), 1.88 -1.58(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_８Ｏ_３の計算
値：５５３．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５３．１
（実施例２５２）：５−（８−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル

工程１：４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンジル）モルホリン：封
管中で、ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３２７ｍ
ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）および塩化アンモニウム（７２５ｍｇ、６当量）の混合物を１１０℃で３６時間、加
熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。残留物をＣＨ
２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。層を分離して、この水層をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、濾過して真空で採集すると、生成物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏの計算値：３３０．１；実測値：３３０．１。

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（３ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−
クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンジル）モルホリン（５１ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４（８ｍｇ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、
この混合物にＫ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（７６ｍｇ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５
時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを真空で濃縮
し、残留物をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭ
ｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8
.0 Hz, 2H),7.56 (m , 3H), 4.94 (m, 1H),3.88 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 8H), 2.43
- 2.19 (m, 4H),2.05 (m, 2H), 1.70 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８
Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４９７．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７．２
（実施例２５３）：２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ
）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（dich
lormethane）（１ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１４ｍｇ、０．０１３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃにより摩砕して
濾過すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 2H),8.83
(s, 1H),8.25 - 8.04 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.02 (m,2H), 4.9
5 (m, 1H), 3.75(m, 4H), 3.31 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.89(m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_４Ｓの計算値：５６０．２；実測値
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６０．２
（実施例２５４）：２−（（１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８
−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベ
ンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ）
を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮した。こ
の混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２５〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（
０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、本
化合物が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H),9.31 - 9.06 (m, 2H),
8.85 (s,1H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.32
- 7.12 (m, 2H),5.04 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.40 (m, 6H),3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.
98 - 2.76 (m,3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_２の計算値：５２３．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２３．３
（実施例２５５）：５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：封管中で、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）との混合物中の、メチル４
−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（６．０５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で一晩、加熱した。この混合物を濾
過して、濾液を減圧下で濃縮乾固すると、粗生成物が白色固体として得られた。

工程２：メチル４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ
エート（１．４５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、２ＭＮａＯＨ
（７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で３時間、加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して、水性２５％ＨＣｌでｐＨ７に中和した
。この溶液を濃縮乾固して、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、生成物が得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏの計算値：２７０．１；実測
値：２７０．１。

工程３：ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジ
ン−４−イル）安息香酸（８３７ｍｇ）、６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（４
９４ｍｇ）の混合物を１２０Ｃで１６時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留
物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、溶離液とし
てＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムによって精製すると
、６−クロロ−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）
フェニル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_５の計算値：３７８．１；実測値：３７８．２。

工程４：５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）
フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニ
トリルは、実施例２４６の工程１および実施例２４７と同様の方法で調製した。

工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピ
ペリジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−
イルオキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（１６ｍ
ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を加えた。この反
応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ
／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラ
ジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d₆) δ9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64(m, 1H),
7.52 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 - 6.35 (t, 1H), 5.02 (dt, J = 7.4, 3.7Hz, 1H), 4
.12 (s, 2H),3.56 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.01 (m, 8H),1.84 - 1.59
(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３の計算値：６０２
．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０２．３
（実施例２５６）：５−（８−（４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（１−（２−ヒドロ
キシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：エチル４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（０．６ｇ）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．４６ｇ）およびＮａ_２
ＣＯ_３（０．６１ｇ）を加え、７０℃で１８時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却
し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで２回、洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカにロードして、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジ
エントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを
合わせ、溶媒を除去すると、エチル４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）ベンゾエートが得られた。

工程２：エチル４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）
ベンゾエート（７８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、２ＭＮ
ａＯＨ（４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で３時間、加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して水性２５％ＨＣｌでｐＨ７に中和した。溶
媒を除去して、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより残留物を精製すると、４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチル
ピペラジン−１−イル）安息香酸が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_１４Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_２の計算値：２６７．１；実測値：２６７．１。

工程３：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）安息香酸（２８０ｍｇ）、６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン
（１６７ｍｇ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、
この混合物を濃縮して残存ＰＯＣｌ３を除去し、次に、残留物をエーテルで数回、洗浄し
た。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２
５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルによって精製すると、６−クロロ−８−（４−（４−
（２−フルオロエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６の
計算値：３７５．１；実測値：３７５．２。

工程４：５−（８−（４−（４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリルは、実施例２４６の工程１および実施例２４７と同様の方法で調製した。

工程５：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（８−（４−（４−（２−フルオロエチル）−３
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢
酸（４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ）を加えた。
この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２
０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわた
るグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆)δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.93 (s, 1H),7.64 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 - 4.70 (m, 2H), 4.12(
m, 2H),.3.09-3.72 (m, 8 H), 2.87 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.01(m, 2
H), 1.90 - 1.60(m, 2H), 1.37 (m, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３
_５ＦＮ_８Ｏ_３の計算値：５９９．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９９．３
（実施例２５７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（８−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４
−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

工程１：封管中で、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の、メチル４
−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、２，２，２−
トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、
Ｋ２ＣＯ３（５．６７ｇ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で一晩、加熱した。この混合
物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固すると、メチル４−（１−（２，２，３−トリフ
ルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾエートが白色固体として得られた。

工程２：メチル４−（１−（２，２，３−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）
ベンゾエート（１．４５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．５ｍｌ）溶液に、２Ｍ
ＮａＯＨ（８．２ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で３時間、
加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して水性２５％ＨＣｌでｐＨ７に
中和した。この混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨを用いる溶離
液のシリカゲルカラムｍにより残留物を精製すると、４−（１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２の計算値：２８７．１；実測値：２８８．１
。

工程３：ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ペリジン−４−イル）安息香酸（１．５ｇ）、６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン
（８３０ｍｇ）の混合物を１２０℃で１６時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、
残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、溶離液
としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムによって精製す
ると、６−クロロ−８−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−
４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_５の計算値：３９６．１；実測値：３９６．３。

工程４：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（８−（４−（１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベ
ンゾニトリルベンゾニトリルは、実施例２４６の工程１および実施例２４７と同様の方法
で調製した。

工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（８−（４−
（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−
プリン−６−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸
（８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）を加えた。
この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２
０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわた
るグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆)δ 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.65(m
, 1H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (m, 6H),3.42 (
m, 4H), 3.13(m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m,5H). Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３の計算値：６２０．３；実測値
［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２０．３
（実施例２５８）：５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（１−ホルミルピペリジン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペ
リジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ギ酸（８ｍｇ）およびＤＩ
ＰＥＡ（２３ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温
で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９
０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）によ
り残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.26 -
9.07 (m, 2H),8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.64 (m, 1H),
7.52 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (tt, J = 53.6, 4.0 Hz,1H), 5.04 (m, 1H), 3.40-3.
85 (m,8H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.17 -1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.57 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２の計算値：５７２．３；実
測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７２．３
（実施例２５９）：２−（（１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８
−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）
−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（８−（４−（
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ギ酸（５ｍｇ）お
よびＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）を加えた。この反応混合
物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、
２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエン
ト）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ
9.27 -9.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.31 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (s,1H), 7.72 - 7.5
8 (m, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.21 - 3.52(m, 4H), 3.39 (m,
2H), 3.16 (m,2H), 2.83 - 2.55 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.91 -1.56 (m, 5H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２の計算値：５９０．２；実測値［Ｍ
＋Ｈ］^＋：５９０．３
（実施例２６０）：５−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）ベンゾニトリルの調製

ＤＣＭ（１４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２
−シアノ−４−（８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル
）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト（４２０ｍｇ）の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、こ
の反応混合物を濃縮乾固して、ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_７Ｏの計算値：５４４．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋
：５４４．２
（実施例２６１）：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（８−（４−（１−（
２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）ベンゾニトリル

ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−
シアノ−４−（８−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−
イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１４０ｍｇ）の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣ
Ｍ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物
を精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ
_３Ｎ_７Ｏの計算値：５６２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６２．２
（実施例２６２）：４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ
−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−スルホンアミド

ジオキサン中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）およびスルファミド（
１００ｍｇ）を１６時間、加熱して還流した。この反応物を周囲温度まで冷却した。この
混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０
．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、表題
化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.19 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.24
- 8.07 (m, 2H),7.63 (m, 1H), 7.23- 7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.
99 - 4.76 (m,1H), 3.75 (m, 4H),3.32 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (
m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_８Ｎ_４Ｓの計算値：５６１．２
；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６１．２
（実施例２６３）：４−（２−シアノ−４−（２−（４−（４−（２，２−ジフルオロ
エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
７−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−スルホンアミド

ジオキサン中の５−（８−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）
ベンゾニトリル（３０ｍｇ）およびスルファミド（５３ｍｇ）を１６時間、加熱して還流
した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次に、濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分
、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエ
ント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ12.65(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (m,
1H),7.35 (m,1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.37 (t, J = 55.1 Hz,1
H), 4.89 (m,1H), 3.16 - 3.59 (m, 9H), 3.09 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.97- 1.72 (
m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_３Ｓの計算値：６２３
．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２３．２
（実施例２６４）：５−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（
（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル

工程１：封管中で、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍｌ）との混合物中の、１−（４
−ブロモフェニル）ピペラジン（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチル
トリフルオロメタンスルホネート（２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．２ｇ、１２４ｍ
ｍｏｌ）の混合物を５５℃で３時間、加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で
濃縮乾固すると、１−（４−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペ
ラジンが得られた。

工程２：窒素保護下、トルエン（２４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−（
２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ピナコラトジ
ボロン（４．７４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２７ｇ、３８ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７１５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を一晩、還流した。この混合物を室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去
した。この残留物に水（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加えた。有機相
を採集し、水相を酢酸エチル（１６０ｍＬ×２）により抽出した。有機相を合わせて、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。シリカゲルカラムにより残留物を精製する
と、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンが得られた。

工程３：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１５ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）中の４−ク
ロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ｄｐｐｆ−Ｃｌ２
（１７８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前
加熱した。次に、この混合物に１ＮＮａＨＣＯ_３（７．３ｍＬ）および１−（２，２−
ジフルオロエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（８６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え
、この反応物を封管中、９０℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を
室温に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃ混合物
（ＥｔＯＡｃが１０％〜３５％）を使用するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフ
ィーにより、残留物を精製すると、４−クロロ−６−（４−（４−（２，２−ジフルオロ
エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキ
シ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンがシロップ状物として得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_３２ＣｌＦ_２Ｎ_５ＯＳｉの計算
値：５０８．２；実測値：５０８．３。

工程４：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）中の４
−クロロ−６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１
ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した
。次に、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブ
チル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．
４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。こ
の後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてヘキサン
およびＥｔＯＡｃ混合物（ＥｔＯＡｃが１０％〜３０％）を使用するシリカゲルカラムで
のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シ
アノ−４−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートにした
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓｉの計算
値：７７４．４；実測値：７７４．２。

工程５：５−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−
４−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例２６５と同様の方法で調製した。

工程６：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）、ヒドロキシ酢
酸（７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ）を加えた
。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（
２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）３０分にわ
たるグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MH
z, DMSO-d₆)δ 12.82 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.
7Hz, 2H), 7.58(m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (t, J =54.0
Hz, 1H),5.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13 - 3.73 (m, 15H), 2.00 (m, 2H),1.74 (m
, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３の計算値：６０２．
３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０２．２
（実施例２６５）：５−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（
ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

ＤＣＭ（７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（
２−シアノ−４−（６−（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
（２６０ｍｇ）の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この
反応混合物を濃縮乾固して、ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ12.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.41 (m, 2H), 8.
01 - 7.82(m,2H), 7.64 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.95 (m,
2H),6.35(t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.22 - 3.83 (m, 11H), 2.98 (s, 4H)
, 2.26 -2.06(m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０
Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_７Ｏの計算値：５４４．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４４．２
（実施例２６６）：２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（８−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−９Ｈ−プリ
ン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２９ｍｇ）、ジ
フルオロ酢酸（９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ
）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。
ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）
３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。¹H N
MR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 10.04 (s, 1H), 9.32 - 9.09 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.38
(d, J = 8.2Hz, 2H),7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (t,
J =52.8Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06 - 4.01 (m, 12H), 2.06 (m, 2H)
, 1.80(m 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３の計算値：５
７４．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７４．２
（実施例２６７）：２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９Ｈ−プリ
ン−６−イル）ベンゾニトリル

５−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルは、４−（（ジメチルアミノ）
メチル）安息香酸から開始して、実施例２４１と同様の方法で調製した。

工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル
）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（
２９ｍｇ）、ジフルオロ酢酸（９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ）の混合物に、ＨＡ
ＴＵ（２９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を
濃縮乾固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％Ｔ
ＦＡｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２の計算値：５３２
．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３２．３
（実施例２６８）：２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ
−プリン−６−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍ
ｏｌ）、ジフルオロ酢酸（６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ）の混合物に、ＨＡＴＵ（
２３ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾
固した。ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ
ｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られ
た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 9.31 - 9.06 (m,2H), 8.85 (s, 1H)
, 8.20 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6
.77 (t, J =52.8Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 - 3.40 (m, 6H), 3.13 (
m, 4H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 2H). ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３の計算値：５７３．３；実測値［Ｍ＋Ｈ
］^＋：５７３．３
（実施例２６９）：５−（６−（６−アミノピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリル

工程１：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（１０ｍＬ、４／１）中の、４−クロロ−
６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−
２−アミン（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１ＭＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）およ
びＰｄ−ｄｐｐｆＣｌ_２（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を９
０℃で２時間、加熱した。この混合物を濃縮乾固して、ヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ
を用いるシリカゲルカラムによりこの残留物を精製すると、２種の生成物である、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（６−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラジン−２−イル）カルバメー
ト（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓｉの計
算値：４７７．２；実測値：４７７．０）およびビスＢｏｃ生成物（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓｉの計算値：５７７．２；実測
値：５７７．０）が混合物として得られ、これをさらに分離することなく、次の反応に使
用した。

工程２：脱気したジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１）中の上記の生成物
（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１７ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物
にＫ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この
反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温
に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ混合物（
ＭｅＯＨが０％〜１０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残
留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラジン−２−
イル）カルバメートが油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_５Ｓｉの計算値：６４４．３；実測値：６４４．２。

工程３：ＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル
（６−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ）の
溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮
乾固し、ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ
ｖ／ｖ）３０分にわたるグラジエント）により残留物を精製すると、表題化合物が得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２の計算値：４１４．２；実測
値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１４．１
ＴＢＫ１およびＩＫＫεの生物的アッセイ：

ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の酵素活性は、ビオチン化したセリン／トレオニンペプチド基
質の酵素依存的リン酸化をモニタリングする、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（Ｔ
Ｒ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。リン酸化された（phopshorylated）ペプチ
ドの量が増加すると、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが増加する。ＴＢＫ１およびＩＫＫεを発
現させて、完全長組み換えタンパク質として精製した。アッセイ用の検出試薬は、Ｃｉｓ
ｂｉｏから購入した。ＴＢＫ１およびＩＫＫε酵素は、２ＸＫｍＡＴＰ（４０〜８０
μＭ）および１μＭペプチド、ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７）、０．１ｍＭオルトバナジン酸塩、
０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）
ｔｒｉｔｏｎＸ、１ｍＭジチオトレイトール、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、
各酵素について以下の濃度：２．５ｎＭのＴＢＫ１および０．３ｎＭのＩＫＫεにおける
初期速度条件下でアッセイした。２５℃で２４０分間のアッセイ反応時間の後、反応をＥ
ＤＴＡにより終了させた。

リン酸化ペプチドの量は、１２５ｎＭのストレプトアビジンＸＬ６６５およびユーロピ
ウムクリプテートで標識化した抗ホスホモノクローナル抗体の添加により決定し、得られ
たＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；
Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓ遅延および２００μｓの読み取り枠）で記録した
。データは、ポジティブ（１μＭスタウロスポリン）対照およびネガティブ（ＤＭＳＯ）
対照に基づいて正規化し、ＩＣ５０値は４パラメータ式への用量応答曲線のあてはめから
算出した。ＩＣ５０値はすべて、最低４回の決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセ
イは一般に、報告した平均の３倍以内の結果をもたらした。
結果：

以下の表１は、本明細書に記載されている化合物に関する、ＩＫＫε−ＩＣ５０（ｎＭ
）およびＴＢＫ１−ＩＣ５０（ｎＭ）の値を示している。

上述の説明は具体的な実施形態および態様を記載しているが、当業者であれば、様々な
修正および代替を展開することができることが理解されよう。したがって、上記の特定の
実施形態および態様は例示目的であって、本発明の範囲を限定することを意図するもので
はなく、本発明は、添付の特許請求の範囲、ならびにその任意およびすべての均等物の完
全な範囲が提示されているものとする。

Claims

本明細書に記載の発明。