[go: up one dir, main page]

RS60827B1 - Postupci lečenja plućnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija - Google Patents

Postupci lečenja plućnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija

Info

Publication number
RS60827B1
RS60827B1 RS20201143A RSP20201143A RS60827B1 RS 60827 B1 RS60827 B1 RS 60827B1 RS 20201143 A RS20201143 A RS 20201143A RS P20201143 A RSP20201143 A RS P20201143A RS 60827 B1 RS60827 B1 RS 60827B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aminoglycoside
patient
pharmaceutical composition
amikacin
composition
Prior art date
Application number
RS20201143A
Other languages
English (en)
Inventor
Gina Eagle
Renu Gupta
Original Assignee
Insmed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Insmed Inc filed Critical Insmed Inc
Publication of RS60827B1 publication Critical patent/RS60827B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
POZADINA
[0001] Određene tehnologije pogodne za primenu inhalacijom koriste lipozome i lipidne komplekse pružaju produženi terapeutski efekat leka u plućima. Ove tehnologije takođe pružaju leku trajne aktivnosti i sposobnost da cilja i pojača unošenje leka na mesta oboljenja.
[0002] Inhalaciono isporučivanje lipozoma komplikovano je njihovom osetljivošću na stres izazvan smicanjem tokom nebulizacije, što može dovesti do promene fizičkih karakteristika (npr., zaglavljivanje, veličina). Međutim, sve dok su promene karakteristika ponovljive i ispunjavaju kriterijume prihvatljivosti, one ne moraju biti prepreke za farmaceutski razvoj.
[0003] Plućna infekcija netuberkuloznom mikobakterijom (NTM) kod osetljivog domaćina može dovesti do potencijalno ozbiljnog morbiditeta, pa čak i smrtnosti među pogođenim. Kako stope zaraza rastu, plućna netuberkulozna mikobakterijska bolest (PNTM) predstavlja novu zabrinutost za javno zdravlje u Sjedinjenim Državama. NTM su sveprisutni u okruženju. Preko 80% plućnih NTM (PNTM) infekcija u SAD-u je posledica kompleksa Mycobacterium avium (MAC). Dodatno, M. Kansasii, M. abscessus, i M. fortuitum redovno su izolovani.
[0004] Prevalencija plućnih NTM infekcija u Sjedinjenim Državama se više nego udvostručila u poslednjih 15 godina. ATS/IDSA PNTM izveštava da je prevalencija plućnih NTM infekcija tokom dvogodišnjeg perioda 8,6/100,000 osoba. Prevalencija plućnih NTM infekcija povećava se sa godinama sa 20,4/100,000 kod osoba starosti najmanje 50 godina i posebno je zastupljena kod žena (srednja starost: 66 godina; žene: 59%).
[0005] Kod osetljivih pojedinaca, plućne NTM infekcije mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Dostupne terapije mogu se loše tolerisati i mogu imati značajne neželjene događaje. Predmetni pronalazak se bavi ovom i drugim potrebama pružajući farmaceutske sastave za upotrebu u lečenju plućnog kompleksa Mycobacterium avium (MAC).
REZIME
[0006] Predmetni pronalazak, u jednom aspektu, usmeren je na farmaceutski sastav koji sadrži 500 mg do 650 mg amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, inkapsulirane u više lipozoma, pri čemu se lipidna komponenta više lipozoma sastoji iz dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC) i holesterola za upotrebu u lečenju plućne infekcije kompleksom Mycobacterium avium (MAC) kod pacijenta koji ranije nije reagovao na MAC terapiju; pri čemu tretman obuhvata davanje farmaceutskog sastava u pluća pacijenta tokom perioda davanja od najmanje 3 meseca, davanje pacijentu jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava izabranih između makrolidnog antibiotika, rifamicina i etambutola; pri čemu davanje u pluća pacijenta uključuje aerosolizaciju farmaceutskog sastava da bi se dobio aerosolizovan farmaceutski sastav koji sadrži smešu slobodnog amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i lipozomno kompleksnog amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i davanje aerosolizovanog farmaceutskog sastava putem nebulizatora u pluća pacijenta jednom dnevno u jednoj sesiji doziranja tokom perioda davanja, pri čemu pacijent doživljava negativnu konverziju MAC kulture tokom ili posle perioda davanja. Tretman, u jednom otelotvorenju, uključuje davanje MAC terapije zasnovane na smernicama Američkog torakalnog društva (ATS)/Američkog zaraznog društva (IDSA). Makrolidni antibiotik u jednom otelotvorenju je azitromicin, klaritromicin, eritromicin, karbomicin A, jozamicin, kitamicin, midekamicin, oleandomicin, solitromicin, spiramicin, troleandomicin, tilozin, roksitromicin ili njihova kombinacija. U još jednom otelotvorenju, makrolidni antibiotik je azitromicin ili je makrolidni antibiotik klaritromicin. Dalja otelotvorenja pronalaska naznačena su u zavisnim patentnim zahtevima. Ovde obelodanjeni aspekti i otelotvorenja koja ne spadaju u obim patentnih zahteva nisu deo pronalaska.
[0007] Predmetno obelodanjivanje, u jednom aspektu, pruža postupke lečenja ili obezbeđuje profilaksije protiv netuberkulozne mikobakterijske (NTM) infekcije (plućna infekcija izazvana ili usled jedne ili više netuberkuloznih mikobakterija), inhalacionim davanjem efikasne količine sastava koji sadrži lipozomski kompleksni aminoglikozid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pacijentu kome je to potrebno. Pacijent kome je potrebno lečenje, u jednom otelotvorenju, je pacijent sa cističnom fibrozom, pacijent sa bronhiektazijom, pati od astme ili pati od hroničnog opstruktivnog plućnog poremećaja (COPD).
[0008] U jednom otelotvorenju, NTM infekcija je plućna NTM infekcija izabrana iz grupe M. avium, M. avium podvr. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium compleksa (MAC) (M. avium i M. intracellulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, M. terrae compleksa, M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum, M.
fortuitum compleksa (M. fortuitum i M. chelonae) infekcija ili njihove kombinacije.. U daljem otelotvorenju, NTM infekcija je infekcija kompleksom M. avium (MAC) (M. avium i M. intracellulare). U jednom otelotvorenju, NTM infekcija je plućna nepokorna NTM infekcija.
[0009] U jednom otelotvorenju, sastav koji sadrži lipozomski kompleksni aminoglikozid je disperzija (npr., lipozomski rastvor ili suspenzija). Lipozomski deo smeše sadrži lipidnu komponentu koja uključuje električno neutralne lipide. U daljem otelotvorenju, električno neutralni lipidi sadrže fosfatidilholin i sterol (npr., dipalmitoilfosfatidilholin i holesterol). U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin sulfat.
[0010] U jednom otelotvorenju, postupak za lečenje ili pružanje profilakse protiv NTM infekcije obuhvata primenu aerosolizovane farmaceutske sastave u pluća pacijenta kome je to potrebno; pri čemu aerosolizovani farmaceutski sastav sadrži mešavinu slobodnog aminoglikozida i lipozomskog kompleksa aminoglikozida, a lipidna komponenta lipozoma sastoji se iz električno neutralnih lipida. U daljem otelotvorenju, električno neutralni lipidi sadrže fosfatidilholin i sterol (npr., dipalmitoilfosfatidilholin i holesterol). U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin sulfat.
[0011] Ovde navedeni postupci rezultiraju promenom u odnosu na početnu vrednost na polukvantitativnoj skali za kulturu mikobakterija lečenog pacijenta i/ili negativnu konverziju NTM kulture tokom ili posle perioda davanja. Na primer, u jednom otelotvorenju, ovde obezbeđen postupak dovodi do toga da pacijent ima negativnu konverziju NTM kulture nakon perioda davanja.
[0012] U jednom otelotvorenju, aminoglikozid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je amikacin, apramicin, arbekacin, astromicin, kapreomicin, dibekacin, framicetin, gentamicin, higromicin B, izepamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, paromomicin, rododestreminicinom, spektomicinom, spektromicin, spektromicin, spektromicin, spektromicin, mikroskopom, tobramicin, verdamicin, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova kombinacija. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još jednom otelotvorenju, aminoglikozid se bira između aminoglikozida prikazanog u Tabeli 1, ispod, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kombinacije.
[0013] Ovde dati farmaceutski sastavi u jednom otelotvorenju su disperzije lipozoma (tj., lipozomske disperzije ili vodene lipozomske disperzije koje mogu biti lipozomski rastvori ili lipozomske suspenzije). U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta lipozoma sastoji se u osnovi iz jednog ili više električno neutralnih lipida. U daljem otelotvorenju, električno neutralni lipid sadrži fosfolipid i sterol. U daljem otelotvorenju, fosfolipid je dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC), a sterol je holesterol.
[0014] U jednom otelotvorenju, maseni odnos lipida i aminoglikozida u aminoglikozidnom farmaceutskom sastavu (rastvor ili suspenzija aminoglikozidnog lipozoma) je oko 2:1, oko 2: 1 ili manje, oko 1:1, oko 1:1 ili manje, oko 0,75: 1 ili manje, ili oko 0,7:1. U još jednom otelotvorenju, maseni odnos lipida i aminoglikozida u sastavu je od oko 0,10: 1 do oko 1,25:1, od oko 0,10:1 do oko 1,0:1, od oko 0,25:1 do oko 1,25:1, od oko 0,5 :1 do otprilike 1:1.
[0015] U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni postupci uključuju davanje lipozomskog aminoglikozidnog sastava putem nebulizacije ili aerosolizacije. Prema tome, postupak u predmetnom obelodanjivanju podrazumeva generisanje aerosolizovane aminoglikozidne smeše. U jednom otelotvorenju, nakon raspršivanja, aerosolizovani sastav ima veličinu kapljica aerosola od oko 1 µm do oko 3,8 µm, oko 1,0 µm do 4,8 µm, oko 3,8 µm do oko 4,8 µm, ili oko 4,0 µm do oko 4,5 µm. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat.
[0016] U jednom otelotvorenju, oko 70% do oko 100% aminoglikozida prisutnog u sastavu je lipozomski kompleks, na primer, inkapsuliran u više lipozoma, pre davanja pacijentu kome je potrebno lečenje. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid se bira između aminoglikozida koji je dat u Tabeli 1. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin (npr., kao amikacin sulfat). U još daljem otelotvorenju, oko 80% do oko 100% amikacina je lipozomski kompleksirano, ili je oko 80% do oko 100% amikacina inkapsulirano u više lipozoma, pre davanja pacijentu kome je potrebno lečenje. U još jednom otelotvorenju, pre davanja pacijentu kome je potrebno lečenje (tj., pre nebulizacije), oko 80% do oko 100%, oko 80% do oko 99%, oko 90% do oko 100%, 90% do oko 99%, ili oko 95% do oko 99% aminoglikozida prisutnog u sastavu je lipozomski složeno.
[0017] U jednom otelotvorenju, procenat lipozomskih složenih (ovde takođe nazvanih "lipozomsko udruženi") aminoglikozidnih post-nebulizacija je od oko 50% do oko 80%, od oko 50% do oko 75%, od oko 50% do oko 70%, od oko 55% do oko 75%, ili od oko 60% do oko 70%. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid se bira između aminoglikozida koji je dat u Tabeli 1. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat. U jednom otelotvorenju, aerosolizovani sastav (tj., posle nebulizacije) sadrži od oko 65% do oko 75% lipozomskih kompleksnih aminoglikozida i od oko 25% do oko 35% slobodnog aminoglikozida. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat.
[0018] U jednom otelotvorenju, plućna infekcija lečena ovde datim postupcima je plućna infekcija Mycobacterium abscessus ili kompleks plućne infekcije Mycobacterium avium. U jednom ili više prethodnih otelotvorenja, pacijent je pacijent sa cističnom fibrozom, pacijent sa bronhiektazijom, pacijent sa astmom ili pacijent sa HOBP.
[0019] U jednom otelotvorenju, pacijent sa cističnom fibrozom leči se od plućne infekcije nekom od sastava ili sistema koji su ovde dati. U daljem otelotvorenju, plućnu infekciju uzrokuje Mycobacterium abscessus ili Mycobacterium avium kompleks.
[0020] U jednom otelotvorenju, koncentracija aminoglikozida u lipozomskom aminoglikozidnom sastavu je oko 50 mg/mL ili više. U daljem otelotvorenju, koncentracija aminoglikozida u lipozomskom kompleksnom aminoglikozidu je oko 60 mg/mL ili veća. U daljem otelotvorenju, koncentracija aminoglikozida u lipozomskom kompleksnom aminoglikozidu je oko 70 mg/mL ili veća, na primer oko 70 mg/mL do oko 75 mg/mL. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid se bira između aminoglikozida koji je dat u Tabeli 1. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin (npr., amikacin sulfat).
KRATAK OPIS SLIKA
[0021]
Slika 1 prikazuje dizajn ispitivanja za nasumično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje lipozomsko kompleksnog amikacina kod pacijenata sa neposlušnom netuberkuloznom mikobakterijskom (NTM) infekcijom pluća, opisanom u Primeru 1.
Slika 2 prikazuje distribuciju pacijenta za nasumično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje lipozomsko kompleksnog amikacina kod pacijenata sa nepokornom netuberkuloznom mikobakterijskom infekcijom pluća, opisanom u Primeru 1.
Slika 3 prikazuje broj pacijenata u svakoj grupi lečenja NTM.
Slika 4 prikazuje prosečnu promenu logaritamske skale (LS) u odnosu na početnu liniju na punoj polukvantitativnoj skali za kulturu mikobakterija za modifikovanu nameru lečenja populacije pacijenata (mITT) u funkciji dana ispitivanja i za dvostruko slepu fazu i za otvorenu faza označavanja ispitivanja iz Primera 1.
Slika 5 (iznad) je trakasti grafik koji prikazuje procenat pacijenata sa negativnom konverzijom kulture NTM u različitim vremenskim tačkama tokom nasumičnog, dvostruko slepog, placebom kontrolisanog ispitivanja (modifikovana namera lečenja populacije). Slika 5 (ispod) je trakasti grafik koji pokazuje udeo pacijenata sa MAC sa negativnom konverzijom kulture NTM u različitim vremenskim tačkama.
Slika 6 prikazuje pacijente sa najmanje 1 negativnim rezultatom kulture NTM u različitim vremenskim tačkama tokom nasumičnog, dvostruko slepog, placebom kontrolisanog ispitivanja.
Slika 7 (iznad) je grafik koji prikazuje promenu od osnovne linije u šestominutnom testu hoda 84. i 168. dana (populacija mITT), a Slika 7 (ispod) je grafik srednje vrednosti promene pređene razdaljine od osnovne linije (metara) u 6MWT kod pacijenata koji su primali LAI u odnosu na placebo na 84. dan (poslednje posmatranje preneseno, modifikovana namera za lečenje populacije).
Slika 8 (iznad) je grafik koji pokazuje prosečan broj metara hoda u šestominutnom testu hoda 84. i 168. dana (svi pacijenti). Slika 8 (ispod) je grafik koji prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost do 84. i 168. dana pređenih razdaljina (metara) u 6MWT kod pacijenata sa negativnom konverzijom kulture (≥3 negativne kulture) u odnosu na one bez negativne konverzije kulture (poslednje posmatranje preneseno - modifikovana namera lečenja populacije).
Slika 9 prikazuje dizajn ispitivanja za nasumično, placebom kontrolisano ispitivanje lipozomskog inkapsuliranog amikacina (ARIKAYCE ili LAI) kod pacijenata sa infekcijom pluća M. avium ne-cistične fibroze (Non-CF) M. avium (MAC), opisanom u Primeru 2.
DETALJNI OPIS
[0022] Predmetno obelodanjivanje je delimično usmereno na postupke za lečenje plućne infekcije kod pacijenta kome je to potrebno, npr., davanje aminoglikozidnog farmaceutskog sastava u pluća pacijenta, na primer, putem nebulizacije.
[0023] Termin "oko", kako se ovde koristi, odnosi se na plus ili minus deset posto predmeta koji "oko" modifikuje.
[0024] Termin "lečenje" uključuje: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili stanja koje se razvijaju kod ispitanika koji može biti pogođen ili ima predispoziciju za stanje, poremećaj ili stanje, ali još uvek nema ili ne pokazuje kliničke ili pod kliničke simptome stanja, poremećaja ili stanja; (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili stanja (tj., hvatanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njegovog relapsa u slučaju lečenja na održavanju, najmanje jednog njegovog kliničkog ili pod kliničkog simptoma); i/ili (3) ublažavanje stanja (tj., izazivanje regresije stanja, poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili pod kliničkih simptoma). Korist za ispitanika koji se leči je ili statistički značajna ili je barem osetljiva za ispitanika ili lekara.
[0025] "Profilaksa", kako se ovde koristi, može značiti potpunu prevenciju infekcije ili bolesti ili sprečavanje razvoja simptoma te infekcije ili bolesti; kašnjenje u nastanku infekcije ili bolesti ili njenih simptoma; ili smanjenje težine naknadno razvijene infekcije ili bolesti ili njenih simptoma.
[0026] Termin "antibakterijski" je poznat u struci i odnosi se na sposobnost jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja da spreče, inhibiraju ili unište rast mikroba bakterija. Primeri bakterija su dati iznad.
[0027] Termin "antimikrobno sredstvo" je priznat u umetnosti i odnosi se na sposobnost aminoglikozidnih jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja da spreče, inhibiraju, odlažu ili uništavaju rast mikroba kao što su bakterije, gljivice, protozoe i virusi.
[0028] "Efektivna količina" označava količinu aminoglikozida (npr., amikacina) koja se koristi u opisu dovoljnu da rezultira željenim terapijskim odgovorom. Efektivna količina ovde obezbeđenog sastava sadrži i slobodni i lipozomski složeni aminoglikozid. Na primer, lipozomski složeni aminoglikozid, u jednom otelotvorenju, sadrži aminoglikozid kapsuliran u lipozomu, ili kompleksiran sa lipozomom, ili njihovu kombinaciju.
[0029] "Lipozomska disperzija" odnosi se na rastvor ili suspenziju koji sadrže mnoštvo lipozoma.
[0030] "Aerosol", kako se ovde koristi, je gasovita suspenzija tečnih čestica. Ovde obezbeđeni aerosol sadrži čestice lipozomske disperzije.
[0031] „Nebulizator“ ili „aerosolni generator“ je uređaj koji tečnost pretvara u aerosol veličine koji se može udisati u respiratorni trakt. Pneumatski, ultrazvučni, elektronski raspršivači, npr., pasivni elektronski mrežasti raspršivači, aktivni elektronski mrežasti raspršivači i vibracioni mrežasti raspršivači mogu se koristiti sa ovde datim postupcima i sastavima ako određeni raspršivač emituje aerosol sa traženim svojstvima i na potrebnom izlazu stopa.
[0032] Proces pneumatskog pretvaranja rasute tečnosti u male kapljice naziva se atomizacija. Za rad pneumatskog raspršivača potreban je dovod gasa pod pritiskom kao pokretačka sila za raspršivanje tečnosti. Ultrazvučni raspršivači koriste električnu energiju koju pijezoelektrični element unosi u rezervoar tečnosti za pretvaranje tečnosti u kapljice koje se mogu udisati. Razne vrste raspršivača opisane su u Respiratory Care, Vol.45, No.6, pp.609-622 (2000). Termini „nebulizator“ i „aerosolni generator“ koriste se naizmenično u celoj specifikaciji. „Uređaj za inhaliranje“, „sistem za inhaliranje“ i „atomizer“ takođe se koriste u literaturi naizmenično sa terminima „nebulizator“ i „aerosolni generator“.
[0033] „Srednji prečnik mase“ ili „MMD“ određuje se laserskom difrakcijom ili merenjem udarnog elementa i predstavlja prosečni prečnik čestica po masi.
[0034] „Srednji maseni aerodinamički prečnik“ ili „MMAD“ normalizovan je u odnosu na aerodinamičko razdvajanje kapljica vodenog aerosola i određuje se merenjem udara, npr., Anderson Cascade Impactor (ACI) ili Next Generation Impactor(NGI). Brzina protoka gasa, u jednoj realizaciji, je Anderson Cascade Impactor (ACI) od 28 litara u minuti i 15 litara od NGI od 15 litara u minuti. „Geometrijska standardna devijacija“ ili „GSD“ je mera širenja aerodinamičke raspodele veličine čestica.
[0035] Netuberkulozne mikobakterije su organizmi koji se nalaze u tlu i vodi i koji mogu da izazovu ozbiljne bolesti pluća kod osetljivih osoba, za koje trenutno postoje ograničeni efikasni tretmani i nema odobrenih terapija. Izveštava se da se učestalost NTM povećava, a prema izveštajima Američkog torakalnog društva veruje se da je veća od tuberkuloze u SAD-a. Prema Nacionalnom centru za biotehnološke informacije, epidemiološka ispitivanja pokazuju da je prisustvo NTM infekcije raste u zemljama u razvoju, možda zbog primene vode iz slavine. Veruje se da su žene sa karakterističnim fenotipom u većem riziku od zaraze NTM infekcijom, zajedno sa pacijentima sa oštećenjima na regulatorima transmembranske provodljivosti cistične fibroze. Generalno, visoko rizične grupe sa NTM plućnom bolešću zbog povećanog morbiditeta i mortaliteta su one sa kavitarnim lezijama, niskim BMI, naprednom starosnim dobom i visokim indeksom komorbiditeta.
1
[0036] NTM bolest pluća je često hronično stanje koje može dovesti do progresivne inflamacije i oštećenja pluća, a karakterišu ga bronhiektazije i kavitarne bolesti. NTM infekcije često zahtevaju duži boravak u bolnici radi lečenja. Lečenje obično uključuje režime više lekova koji se mogu loše podnositi i imaju ograničenu efikasnost, posebno kod pacijenata sa teškom bolešću ili kod onih koji nisu uspeli u prethodnim pokušajima lečenja. Prema ispitivanju dijagrama pacijenata koju sponzoriše kompanija koju je sprovela kompanija Clarity Pharma Research, približno 50,000 pacijenata koji pate od NTM bolesti pluća posetilo je lekarske ordinacije u SAD tokom 2011. godine.
[0037] Upravljanje plućnom bolešću izazvanom infekcijom ne-tuberkuloznim mikobakterijama (NTM) uključuje dugotrajne režime lekova koji su često povezani sa toksičnošću lekova i podoptimalnim ishodima. Postizanje negativnosti NTM kulture jedan je od ciljeva lečenja i predstavlja klinički najvažniju mikrobiološku krajnju tačku kod pacijenata sa NTM plućnom infekcijom.
[0038] Predmetni pronalazak, u jednom aspektu, usmeren je na farmaceutski sastav koji sadrži 500 mg do 650 mg amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, inkapsulirane u više lipozoma, pri čemu se lipidna komponenta više lipozoma sastoji iz dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC) i holesterola za upotrebu u lečenju plućne infekcije kompleksom Mycobacterium avium (MAC) kod pacijenta koji ranije nije reagovao na MAC terapiju; pri čemu tretman obuhvata davanje farmaceutskog sastava u pluća pacijenta tokom perioda davanja od najmanje 3 meseca, davanje pacijentu jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava izabranih između makrolidnog antibiotika, rifamicina i etambutola; pri čemu davanje u pluća pacijenta uključuje aerosolizaciju farmaceutskog sastava da bi se dobio aerosolizovan farmaceutski sastav koji sadrži smešu slobodnog amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i lipozomno kompleksnog amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i davanje aerosolizovanog farmaceutskog sastava putem nebulizatora u pluća pacijenta jednom dnevno u jednoj sesiji doziranja tokom perioda davanja, pri čemu pacijent doživljava negativnu konverziju MAC kulture tokom ili posle perioda davanja. U jednom aspektu, predmetno obelodanjivanje pruža postupke za lečenje plućne netuberkulozne mikobakterijske (NTM) infekcije kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak u jednom otelotvorenju uključuje davanje pacijentu sastava koji sadrži lipozomski kompleksni aminoglikozid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so tokom perioda davanja. Lipozomski kompleksni aminoglikozid, u jednom otelotvorenju, sadrži aminoglikozid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kapsuliranu u više lipozoma. Mnoštvo lipozoma u jednom otelotvorenju uključuje lipidnu komponentu koja se sastoji iz neutralnih lipida. U jednom otelotvorenju, neutralni lipidi sadrže fosfolipid i sterol. U daljem otelotvorenju, fosfolipid je fosfatidilholin. U još daljem otelotvorenju, fosfatidilholin je dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC). U još daljem otelotvorenju, sterol je holesterol. U jednom otelotvorenju, netuberkulozna mikobakterijska infekcija pluća je nepokorna netuberkulozna mikobakterijska infekcija pluća. Pacijent, u jednom otelotvorenju, pokazuje povećani broj pređenih metara u 6MWT, u poređenju sa pre tretmana i/ili konverzijom NTM kulture u negativnu, tokom perioda davanja ili nakon perioda davanja.
[0039] Terapijski odgovor može biti bilo koji odgovor koji će korisnik (npr., kliničar) prepoznati kao efikasan odgovor na terapiju. Terapijski odgovor će generalno biti smanjenje, inhibicija, odlaganje ili sprečavanje rasta ili reprodukcije jednog ili više NTM-a ili ubijanje jednog ili više NTM-a. Terapijski odgovor se takođe može odraziti na poboljšanje plućne funkcije, na primer zapremina forsiranog izdisaja u jednoj sekundi (FEVi). U jednom otelotvorenju, gde se pacijent leči od NTM plućne infekcije, terapijski odgovor se meri kao promena u odnosu na početnu liniju na punoj polukvantitativnoj skali za kulturu mikobakterija ili poboljšanje udaljenosti pređene u testu šetnje od 6 minuta (6MWT). Dalje je u okviru veštine prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti da se na osnovu procene terapijskog odgovora odredi odgovarajuće trajanje lečenja, odgovarajuće doze i bilo koji potencijalni kombinovani tretman.
[0040] NTM infekcija pluća koja se leči ovde opisanim postupcima i sastavima u jednom otelotvorenju, je M. avium, M. avium subsp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, M. avium complex (MAC) (M. avium i M. intracellulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, M. terrae complex, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum, M.
fortuitum kompleks (M. fortuitum i M. chelonae) ili njihova kombinacija. U daljem otelotvorenju, netuberkulozna mikobakterijska infekcija pluća je M. avium complex (MAC) (M. avium i M. intracellulare), M. abscessus ili M. avium. U daljem otelotvorenju, M. avium infekcija je M. avium podvr. hominissuis. U jednom otelotvorenju, netuberkulozna mikobakterijska infekcija pluća je M. avium kompleks (MAC) (M. avium i M. intracellulare). U još jednom otelotvorenju, NTM infekcija pluća je nepokorna netuberkulozna mikobakterijska infekcija pluća.
[0041] Kao što je opisano ovde, ovde opisani sastavi i sistemi se koriste za lečenje infekcije uzrokovane netuberkuloznom mikobakterijom (NTM). U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastavi i sistemi se koriste za lečenje infekcije izazvane Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium ili M. avium kompleksom. U još daljem otelotvorenju, infekcija Mycobacterium avium je Mycobacterium avium podvr. hominissuis.
[0042] U jednom otelotvorenju, pacijent se leči od infekcije pluća Mycobacterium abscessus, M. kansasii, M. abscessus, M. fortuitum, Mycobacterium avium ili M. avium kompleksa (MAC) putem inhalacione isporuke lipozomskog aminoglikozidnog sastava. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin sulfat i primenjuje se jednom dnevno tokom jediničnog doziranja. U još daljem otelotvorenju, NTM infekcija pluća je MAC.
[0043] NTM infekcija pluća, u jednom otelotvorenju, povezana je sa kavitarnim lezijama. U jednom otelotvorenju, NTM infekcija pluća je nodularna infekcija. U daljem otelotvorenju, NTM infekcija pluća je nodularna infekcija sa minimalnim kavitarnim lezijama.
[0044] U jednom otelotvorenju, aminoglikozid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je, davan je putem postupaka opisanih ovde, izabrana iz amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, kapreomicina, dibekacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, izepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rododestreminicinoma, spektomicinoma, spektromicina, spektromicina, spektromicina, spektromicina, mikroskopoma, tobramicina, verdamicina, njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili njihove kombinacije. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat. U još jednom otelotvorenju, aminoglikozid se bira između aminoglikozida prikazanog u Tabeli 2, ispod, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kombinacije. Na primer, farmaceutski prihvatljiva so, poput sulfatne soli jednog ili više aminoglikozida navedenih u Tabeli 2, može se formulisati u lipozomskom preparatu i primeniti pacijentu kome je potreban NTM tretman, npr., putem plućne isporuke putem nebulizatora.
1
[0045] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži kombinaciju aminoglikozida ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, npr., kombinaciju dva ili više aminoglikozida ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prikazano u Tabeli 2. U jednom otelotvorenju, sastav koji sadrži lipozomski složeni aminoglikozid sadrži od 1 do oko 5 aminoglikozida ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom otelotvorenju, sastav koji sadrži lipozomski kompleksni aminoglikozid sadrži najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5 ili najmanje 6 aminoglikozida navedenih u tabeli 2 (ili farmaceutski prihvatljive soli aminoglikozida. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži između 1 i 4 aminoglikozida, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U daljem otelotvorenju, kombinacija sadrži amikacin, npr., kao amikacin sulfat.
[0046] U jednom otelotvorenju, aminoglikozid je aminoglikozid slobodna baza, ili njegova sol, solvat ili drugi nekovalentni derivat. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. Kao pogodni aminoglikozidi koji se koriste u kompozicijama lekova su farmaceutski prihvatljive adicione soli i kompleksi lekova. U slučajevima kada jedinjenja mogu imati jedan ili više hiralnih centara, osim ako nije naznačeno, ovde obezbeđeni sastavi sadrže svako jedinstveno racemsko jedinjenje, kao i svako jedinstveno neracemsko jedinjenje. U slučajevima kada aktivni agensi imaju nezasićene dvostruke veze ugljenik-ugljenik, i cis (Z) i trans (E) izomeri su u opsegu predmetnog obelodanjivanja. U slučajevima kada aktivna sredstva postoje u tautomernim oblicima, kao što su keto-enolni tautomeri, smatra se da je svaki tautomerni oblik uključen u obelodanjivanje. Amikacin je, u jednom otelotvorenju, prisutan u farmaceutskom sastavu kao baza amikacina ili so amikacina, na primer, amikacin sulfat ili amikacin disulfat. U jednom otelotvorenju, kombinacija jednog ili više iznad navedenih aminoglikozida se koristi u ovde opisanim sastavima, sistemima i postupcima.
[0047] Predmetno obelodanjivanje pruža u jednom aspektu postupak za lečenje ili pružanje profilakse protiv plućne NTM infekcije. Lečenje se postiže isporukom sastava koji sadrži lipozomski aminoglikozidni sastav inhalacijom nebulizacijom sastava. U jednom otelotvorenju, sastav sadrži aminoglikozid kapsuliran u mnoštvu lipozoma, npr., aminoglikozid odabran iz jednog ili više aminoglikozida iz Tabela 1 i/ili 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0048] Farmaceutski sastav, kako je ovde dato, je lipozomska disperzija koja sadrži aminoglikozid kompleksiran u lipozomu, na primer, aminoglikozid kapsuliran u više lipozoma. Farmaceutski sastav je disperzija koja sadrži „lipozomski složeni aminoglikozid“ ili „aminoglikozid kapsuliran u lipozomu“. "Lipozomski složeni aminoglikozid" uključuje otelotvorenja gde je aminoglikozid (ili kombinacija aminoglikozida) inkapsuliran u lipozom, i uključuje bilo koji oblik aminoglikozidnog sastava gde je najmanje oko 1% masenog udela aminoglikozida povezano sa lipozomom bilo kao deo kompleks sa lipozomom ili kao lipozom gde aminoglikozid može biti u vodenoj fazi ili hidrofobnoj dvoslojnoj fazi ili u interfacijalnom regionu glavne grupe lipozomskog dvosloja.
[0049] U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta lipozoma ili mnoštvo lipozoma sadrži električno neutralne lipide, pozitivno naelektrisane lipide, negativno naelektrisane lipide ili njihovu kombinaciju. U još jednom otelotvorenju, lipidna komponenta sadrži električno neutralne lipide. U daljem otelotvorenju, lipidna komponenta se sastoji u osnovi od električno neutralnih lipida. U još daljem otelotvorenju, električno neutralni lipidi sadrže sterol i fosfolipid. U još daljem otelotvorenju, sterol je holesterol, a fosfolipid je neutralni fosfatidilholin. U jednom otelotvorenju, fosfatidilholin je dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC).
[0050] Kao što je iznad dato, otelotvorenja lipozomskih kompleksa aminoglikozida uključuju otelotvorenja gde je aminoglikozid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so inkapsuliran u više lipozoma. Pored toga, lipozomski složeni aminoglikozid opisuje bilo koji sastav, rastvor ili suspenziju gde je najmanje oko 1% masenog udela aminoglikozida povezano sa lipidom ili kao deo kompleksa sa lipozomom, ili kao lipozom u kome aminoglikozid može biti vodene
1
faze ili hidrofobne dvoslojne faze ili u interfacijalnom regionu glavne grupe lipozomskog dvosloja. U jednom otelotvorenju, pre nebulizacije, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 50%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90% ili bar oko 95% aminoglikozida u sastavu je tako povezano. Udruživanje, u jednom otelotvorenju, meri se razdvajanjem kroz filter gde se zadržavaju lipidi i lekovi povezani sa lipidima (tj., u retentatu), a slobodni lek u filtratu.
[0051] Ovde navedeni postupci uključuju davanje pacijentu kome je to potrebno, sastav koji sadrži aminoglikozid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kapsuliranu u više lipozoma. Jedan ili više lipida mogu se koristiti za formiranje mnoštva lipozoma. U jednom otelotvorenju, jedan ili više lipida je sintetički, polusintetički ili lipid koji se javlja u prirodi, uključujući fosfolipid, tokoferol, sterol, masnu kiselinu, negativno naelektrisani lipid, katjonski lipid ili njihovu kombinaciju. U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta mnoštva lipozoma sastoji se od električno neutralnih lipida. U daljem otelotvorenju, lipidna komponenta sadrži DPPC i holesterol.
[0052] U jednom otelotvorenju, najmanje jedan fosfolipid je prisutan u mnoštvu lipozoma. U jednom otelotvorenju fosfolipid je električno neutralan. U jednom otelotvorenju, fosfolipid je fosfatidilholin (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinozitol (PI), fosfatidilserin (PS), fosfatidiletanolamin (PE) i fosfatidinska kiselina (PA); odgovarajuće soje, sojin fosfatidilholin (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE i SPA; hidrogenizovani jaja i pandani soje (npr., HEPC, HSPC), fosfolipidi sačinjeni od estarskih veza masnih kiselina u položajima 2 i 3 glicerola koji sadrže lance od 12 do 26 atoma ugljenika i različite grupe glava u položaju 1 glicerola koji uključuju holin, glicerol, inozitol, serin, etanolamin, kao i odgovarajuće fosfatidinske kiseline. Lanci ugljenika na ovim masnim kiselinama mogu biti zasićeni ili nezasićeni, a fosfolipid se može sastojati od masnih kiselina različitih dužina lanca i različitog stepena nezasićenja.
[0053] U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta mnoštva lipozoma uključuje dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC), glavni sastojak plućnog surfaktanta koji se prirodno javlja. U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta mnoštva lipozoma sadrži DPPC i holesterol, ili se sastoji u osnovi iz DPPC i holesterola, ili se sastoji iz DPPC i holesterola. U daljem otelotvorenju, DPPC i holesterol imaju molarni odnos u opsegu od oko 19:1 do oko 1:1, ili oko 9:1 do oko 1:1, ili oko 4:1 do oko 1:1, ili oko 2:1 do oko 1:1, ili oko 1,86:1 do oko 1:1. U
1
još daljem otelotvorenju, DPPC i holesterol imaju molarni odnos oko 2:1 ili oko 1:1.
[0054] Ostali primeri lipida za upotrebu sa ovde opisanim postupcima i sastavima uključuju, ali nisu ograničeni na, dimiristoilfosfatidiholin (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), distearoilfosfatidilholin (DSPC), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleoilfosfatidiletanolamin (DOPE), mešani fosfolipidi kao što je palmitoilstearoilfosfatidil-holin (PSPC) i pojedinačni acilirani fosfolipidi, na primer, mono-oleoil-fosfatidiletanolamin (MOPE).
[0055] U jednom otelotvorenju, lipidna komponenta mnoštva lipozoma sadrži sterol. U daljem otelotvorenju, najmanje jedna lipidna komponenta sadrži sterol i fosfolipid, ili se sastoji u osnovi od sterola i fosfolipida, ili se sastoji iz sterola i fosfolipida (npr., neutralni fosfatidilholin kao što je DPPC). Steroli za upotrebu sa obelodanjivanjem uključuju, ali nisu ograničeni na, holesterol, estere holesterola, uključujući hemi-sukcinat holesterola, soli holesterola, uključujući holesterol hidrogen sulfat i holesterol sulfat, ergosterol, estri ergosterola, uključujući ergosterol hemi-sukcinat, soli ergosterola uključujući ergosterol hidrogen sulfat i ergosterol sulfat, lanosterol, estre lanosterola, uključujući lanosterol hemisukcinat, soli lanosterola, uključujući lanosterol hidrogen sulfat, lanosterol sulfat i tokoferole. Tokoferoli mogu da uključuju tokoferole, estre tokoferola, uključujući hemi-sukcinate tokoferola, soli tokoferola, uključujući tokoferol hidrogen sulfate i tokoferol sulfate. Termin "sterolno jedinjenje" uključuje sterole, tokoferole i slično.
[0056] U jednom otelotvorenju, najmanje jedan katjonski lipid (pozitivno naelektrisan lipid) je obezbeđen u lipidnoj komponenti mnoštva lipozoma, prisutnih u ovde opisanim lipozomskim aminoglikozidnim sastavima, za upotrebu u postupcima lečenja NTM plućne infekcije kod pacijenta u potreba za tim. Katjonski lipidi koji se mogu izmeniti za upotrebu sa ovim obelodanjivanjem uključuju, ali nisu ograničeni na, amonijum soli masnih kiselina, fosfolida i glicerida. Masne kiseline uključuju masne kiseline dužine lanca ugljenika od 12 do 26 atoma ugljenika koje su ili zasićene ili nezasićene. Neki specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, miristilamin, palmitilamin, laurilamin i stearilamin, dilauroil etilfosfoholin (DLEP), dimiristoil etilfosfoholin (DMEP), dipalmitoil etilfosfoholin (DPEP) i distearoil etilfosfoholin (DSEP), N-(2,3-di-(9-(Z)-oktadeceniloksi)-prop-1-il-N,N,N-trimetilammonijak hlorid (DOTMA), 1,2-bis(oleiloksi)-3-(trimetilamonijak) propan (DOTAP), i njihove kombinacije.
1
[0057] U jednom otelotvorenju, najmanje jedan anjonski lipid (negativno naelektrisan lipid) je obezbeđen u lipidnoj komponenti mnoštva lipozoma, prisutnih u ovde opisanim lipozomskim aminoglikozidnim sastavima, za upotrebu u postupcima lečenja NTM plućne infekcije kod pacijenta u potreba za tim. Negativno naelektrisani lipidi koji se mogu koristiti uključuju fosfatidil-glicerole (PG), fosfatidne kiseline (PA), fosfatidilinozitole (PI) i fosfatidil serine (PS). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS, DSPS i njihove kombinacije.
[0058] Bez želje da budu vezani za teoriju, fosfatidilholini, kao što je DPPC, pomažu u prihvatanju aminoglikozidnog sredstva od strane ćelija u plućima (npr., alveolarni makrofagi) i pomažu u održavanju aminoglikozidnog sredstva u plućima. Smatra se da negativno naelektrisani lipidi kao što su PG, PA, PS i PI, pored smanjenja agregacije čestica, igraju ulogu u karakteristikama trajne aktivnosti inhalacionog sastava, kao i u transportu sastava kroz pluća (transcitoza) za sistemsko unošenje. Smatra se da sterolna jedinjenja, ne želeći da budu vezana za teoriju, utiču na karakteristike oslobađanja sastava.
[0059] Lipozomi su potpuno zatvorene lipidne dvoslojne membrane koje sadrže zarobljenu vodenu zapreminu. Lipozomi mogu biti jednoslojni mehurići (koji poseduju jednostruki membranski dvosloj) ili višeslojni mehurići (strukture slične luku koje karakterišu višestruki membranski dvoslojevi, a svaki od njih odvojen vodenim slojem) ili njihova kombinacija. Dvosloj se sastoji iz dva lipidna jednosloja koja imaju hidrofobni region "repa" i hidrofilni region "glave". Struktura membranskog dvosloja je takva da se hidrofobni (nepolarni) "repovi" lipidnih jednosloja orijentišu prema centru dvosloja, dok se hidrofilne "glave" orijentišu prema vodenoj fazi.
[0060] Masni odnos lipida i aminoglikozida (maseni odnosi se ovde takođe nazivaju „lipid: aminoglikozid“) u ovde datom farmaceutskom sastavu, u jednom otelotvorenju, je 3:1 ili manje, 2,5:1,0 ili manje, 2:1 ili manje, 1,5:1 ili manje, 1:1 ili manje ili 0,75:1 ili manje. U jednom otelotvorenju, maseni odnos lipid:aminoglikozid u ovde datom sastavu je 0,7:1,0 ili oko 0,7:1,0 maseno. U još jednom otelotvorenju, odnos L:D u lipozomima ovde obezbeđenim je 0,75:1 ili manje (maseni). U još jednom otelotvorenju, maseni odnos lipid:aminoglikozid (maseni odnos lipida i aminoglikozida) je od oko 0,10:1,0 do oko 1,25:1,0, od oko 0,25:1,0 do oko 1,25:1,0, od oko 0,50:1,0 do oko 1,25:1,0 ili od oko 0,6:1 do oko 1,25:1,0. U još
1
jednom otelotvorenju, maseni odnos lipida i aminoglikozida je od oko 0,1:1,0 do oko 1,0:1,0, ili od oko 0,25:1,0 do oko 1,0:1,0 ili oko 0,5:1 do 1:1,0.
[0061] Masni odnos lipida i aminoglikozida u ovde datom sastavu u još jednom otelotvorenju je manji od 3:1, manji od 2,5:1,0, manji od 2,0:1,0, manji od 1,5:1,0 ili manji od 1,0:1,0. U daljem otelotvorenju, maseni odnos lipida i aminoglikozida je oko 0,7:1,0 ili manje ili oko 0,7:1,0. U još jednom otelotvorenju, maseni odnos lipida i aminoglikozida je od oko 0,5:1,0 do oko 0,8:1,0.
[0062] Da bi se smanjila zapremina doze i smanjilo vreme doziranja pacijenta, u jednom otelotvorenju važno je da lipozomsko zarobljavanje aminoglikozida (npr., aminoglikozid amikacin) bude visoko efikasno i da maseni odnos lipida i aminoglikozida bude na tako niskoj vrednosti kao moguće i/ili praktično, a da lipozomi budu dovoljno mali da prodru u sluz i biofilm pacijenta. U jednom otelotvorenju, maseni odnos L aminoglikozida u ovde datom sastavu, tj. sastav koji sadrži aminoglikozid kapsuliran u više lipozoma je 0,7:1,0, oko 0,7:1,0 od oko 0,5:1,0 do oko 0,8:1,0 ili od oko 0,6:1,0 do oko 0,8:1,0. U daljem otelotvorenju, ovde dati lipozomi su dovoljno mali da efikasno prodru u bakterijski biofilm. U čak daljem otelotvorenju, srednji prečnik mnoštva lipozoma, mereno rasejanjem svetlosti, je od oko 200 nm do oko 400 nm, ili od oko 250 nm do oko 400 nm, ili od oko 250 nm do oko 300 nm, ili od oko 200 nm do oko 300 nm. U čak daljem otelotvorenju, srednji prečnik mnoštva lipozoma, mereno rasipanjem svetlosti, je od oko 260 do oko 280 nm.
[0063] U jednom otelotvorenju, ovde opisani lipozomski sastavi proizvedeni su jednim od postupaka navedenih u patentnoj prijavi SAD br.2013/0330400 ili patentu SAD br.
7,718,189. Lipozomi se mogu proizvesti različitim postupcima (videti, npr., Cullis i dr.
(1987)). U jednom otelotvorenju, ovde se koristi jedan ili više postupaka opisanih u patentnoj prijavi SAD br.2008/0089927 za proizvodnju aminoglikozidnih kapsuliranih lipidnih sastava (lipozomska disperzija). Na primer, u jednom otelotvorenju, najmanje jedan lipid i aminoglikozid se pomešaju sa koacervatom (tj., odvojenom tečnom fazom) da bi se formirao sastav lipozoma. Koacervat se može formirati pre mešanja sa lipidom, tokom mešanja sa lipidom ili posle mešanja sa lipidom. Pored toga, koacervat može biti koacervat aktivnog sredstva.
[0064] U jednom otelotvorenju, lipozomska disperzija nastaje rastvaranjem jednog ili više
1
lipida u organskom rastvaraču, formirajući lipidni rastvor, a aminoglikozidni koacervat nastaje mešanjem vodenog rastvora aminoglikozida sa lipidnim rastvorom. U daljem otelotvorenju, organski rastvarač je etanol. U daljem otelotvorenju, lipidni rastvor sadrži fosfolipid i sterol, npr., DPPC i holesterol.
[0065] U jednom otelotvorenju, lipozomi se proizvode ultrazvukom, ekstruzijom, homogenizacijom, bubrenjem, elektroformiranjem, obrnutom emulzijom ili postupkom obrnutog isparavanja. Banghamova procedura (J. Mol. Biol. (1965)) proizvodi obične višeslojne vezikule (MLVs). Lenk i dr. (patenti SAD br.
4,522,803, 5,030,453 i 5,169,637), Fountain i dr. (patent SAD br.4,588,578) i Cullis i dr. (patent SAD br.4,975,282) obelodanjuje postupke za proizvodnju višeslojnih lipozoma koji imaju u osnovi jednaku raspodelu interlamelarne rastvorene supstance u svakom od njihovih vodenih odeljenja. Paphadjopoulos i dr., patent SAD br.4,235,871, obelodanjuje pripremu oligolamelarnih lipozoma isparavanjem reverznih faza. Svaki od postupaka je pogodan za upotrebu sa predmetnim obelodanjivanjem.
[0066] Unilamelarne vezikule mogu da se proizvedu iz MLV nizom tehnika, na primer, tehnikama ekstruzije u patentu SAD br.5,008,050 i patentu SAD br.5,059,421. Kabina za ultrazvučnu obradu i homogenizaciju se tako koristi za proizvodnju manjih jednoslojnih lipozoma iz većih lipozoma (videti, na primer, Paphadjopoulos i dr. (1968); Deamer i Uster (1983); i Chapman i dr. (1968)).
[0067] Priprema lipozoma od Bangham i dr. (J. Mol. Biol.13, 1965, pp.238-252) uključuje suspendovanje fosfolipida u organskom rastvaraču koji se zatim isparava dok nije bio suv ostavljajući fosfolipidni film na reakcionoj posudi. Zatim se dodaje odgovarajuća količina vodene faze, ostavi se da smeša 60 „nabubri“, a rezultujući lipozomi koji se sastoje iz višeslojnih mehurića (MLV) raspršuju se mehaničkim putem. Ovaj preparat pruža osnovu za razvoj malih ultrazvučnih jednoslojnih vezikula koje je opisao Papahadjopoulos i dr.
(Biochim. Biophys. Acta.135, 1967, pp.624-638), i velikih unilamelarnih vezikula.
[0068] Tehnike za proizvodnju velikih jednoslojnih vezikula (LUV), kao što su isparavanje reverzne faze, postupci infuzije i razblaživanje deterdženta, mogu se koristiti za proizvodnju lipozoma za upotrebu u ovde datim farmaceutskim sastavima. Pregled ovih i drugih postupaka za proizvodnju lipozoma može se naći u tekstu Liposomes, Marc Ostro, ed.,
2
Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1. Videti takođe Szoka, Jr. i dr., (Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 1980, p.467).
[0069] Ostale tehnike za pravljenje lipozoma uključuju one koje formiraju vezikule za isparavanje reverzne faze (REV), patent SAD br.4,235,871. Druga klasa lipozoma koja se može koristiti je naznačena kao da ima suštinski jednaku raspodelu lamelarnih rastvora. Ova klasa lipozoma je označena kao stabilne plurilamelarne vezikule (SPLV) kako je definisano u patentu SAD br.4,522,803, i uključuje monofazne vezikule kako je opisano u patentu SAD br. 4,588,578, i smrznute i odmrznute višeslojne mehuriće (FATMLV) kako je iznad opisano.
[0070] Razni steroli i njihovi derivati rastvorljivi u vodi, kao što je holesterol hemisukcinat, korišćeni su za formiranje lipozoma; videti npr., patent SAD br.4,721,612. Mayhew i dr., PCT objava br. WO 85/00968, opisali su postupak za smanjenje toksičnosti lekova njihovim kapsuliranjem u lipozome koji sadrže alfa-tokoferol i određene njegove derivate. Takođe, razni tokoferoli i njihovi derivati rastvorljivi u vodi korišćeni su za formiranje lipozoma, videti PCT objava br.87/02219.
[0071] Farmaceutski sastav, u jednom otelotvorenju, pre nebulizacije, sadrži lipozome sa srednjim prečnikom, koji se meri postupkom rasipanja svetlosti, od približno 0,01 mikrona do približno 3,0 mikrona, na primer, u opsegu od 0,2 do oko 1,0 mikrona. U jednom otelotvorenju, srednji prečnik lipozoma u sastavu je oko 200 nm do oko 300 nm, oko 210 nm do oko 290 nm, oko 220 nm do oko 280 nm, oko 230 nm do oko 280 nm, oko 240 nm do oko 280 nm, oko 250 nm do oko 280 nm ili oko 260 nm do oko 280 nm. Profil trajne aktivnosti lipozomskog proizvoda može se regulisati prirodom lipidne membrane i uključivanjem drugih pomoćnih supstanci u sastav.
[0072] U jednom otelotvorenju, ovde opisani postupak uključuje primenu lipozomskog kompleksa aminoglikozidnog sastava, npr., lipozomskog kompleksa amikacina (npr., amikacin sulfata), pacijentu kome je to potrebno, inhalacijom, na primer, putem nebulizatora. U jednom otelotvorenju, količina aminoglikozida obezbeđena u kompoziciji je oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, oko 600 mg ili oko 610 mg. U još jednom otelotvorenju, količina aminoglikozida obezbeđena u sastavu je od oko 500 mg do oko 600 mg, ili od oko 500 mg do oko 650 mg, ili od oko 525 mg do oko 625 mg, ili od oko 550 mg do oko 600 mg. U jednom otelotvorenju, količina aminoglikozida koja se daje ispitaniku je oko 560 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml. U jednom otelotvorenju, količina aminoglikozida koja se daje ispitaniku je oko 590 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml. U jednom otelotvorenju, količina aminoglikozida koja se daje ispitaniku je oko 600 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml. U jednom otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin i količina amikacina obezbeđena u sastavu je oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, oko 600 mg ili oko 610 mg. U sledećem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin i količina amikacina koja je obezbeđena u sastavu je od oko 500 mg do oko 650 mg, ili od oko 525 mg do oko 625 mg, ili od oko 550 mg do oko 600 mg. U jednom otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin, a količina amikacina koja se daje ispitaniku je oko 560 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml. U jednom otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin, a količina amikacina koja se daje ispitaniku je oko 590 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml. U jednom otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin, a količina amikacina koja se daje ispitaniku je oko 600 mg i obezbeđena je u sastavu od 8 ml.
[0073] U jednom otelotvorenju, ovde opisani postupci se izvode upotrebom sistema koji sadrži lipozomski složeni aminoglikozidni sastav, na primer, lipozomski inkapsulirani amikacin (npr., amikacin sulfat) i nebulizator. U jednom otelotvorenju, ovde dati sastav lipozomskih aminoglikozida sadrži oko 60 mg/ml aminoglikozida, oko 65 mg/ml aminoglikozida, oko 70 mg/ml aminoglikozida, oko 75 mg/ml aminoglikozida, oko 80 mg/ml aminoglikozida, oko 85 mg/mL aminoglikozida, ili oko 90 mg/mL aminoglikozida. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin, na primer, kao amikacin sulfat.
[0074] U jednom otelotvorenju ovde opisanih postupaka lečenja NTM, lipozomski aminoglikozidni sastav se daje pacijentu kome je to potrebno jednom dnevno u jednoj sesiji doziranja. U daljem otelotvorenju, sastav se daje kao aerosol putem nebulizatora. U još jednom otelotvorenju, postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, jednog od ovde opisanih aminoglikozidnih sastava, svaki drugi dan ili svaka tri dana. U još jednom otelotvorenju, postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno jedan od ovde opisanih aminoglikozidnih preparata dva puta dnevno.
[0075] Ovde obezbeđeni postupci, u jednom otelotvorenju, uključuju davanje jednog od ovde opisanih sastava (npr., putem nebulizatora) tokom perioda davanja koji obuhvata najmanje jedan mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci ili 6 meseci. U jednom otelotvorenju, period davanja sledi nakon perioda u kome se ne primenjuje sastav (označen kao „period neaktivnosti“), nakon čega sledi drugi period davanja. Period odmora, u jednom otelotvorenju, je oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko četiri meseca, oko pet meseci ili oko 6 meseci.
[0076] U jednom otelotvorenju, period davanja je od oko 15 dana do oko 400 dana, npr., od oko 45 dana do oko 300 dana, ili od oko 45 dana do oko 270 dana, ili od oko 80 dana do oko 200 dana. U jednom otelotvorenju, period davanja obuhvata davanje sastava pacijentu kome je to potrebno u sesiji doziranja jednom dnevno.
[0077] U sledećem otelotvorenju, ovde opisani postupak lečenja NTM uključuje davanje lipozomskog kompleksa aminoglikozidnog sastava pacijentu kome je to potrebno, kroz sesiju doziranja jednom dnevno tokom perioda davanja. U sledećem otelotvorenju, period davanja je od oko 15 do oko 275 dana, ili od oko 20 do oko 235 dana, ili od oko 28 dana do oko 150 dana. Na primer, ovde obezbeđeni postupci uključuju davanje pacijentu kome je to potrebno, aminoglikozidnog sastava jednom dnevno u jednoj sesiji doziranja u periodu davanja od oko 15 do oko 300 dana, ili od oko 15 do oko 250 dana, ili od oko 15 do oko 200 dana, ili od oko 15 do oko 150 dana, ili od oko 15 do oko 125 dana ili od oko 15 do oko 100 dana. U još jednom otelotvorenju, period davanja je od oko 50 dana do oko 200 dana. Tokom perioda davanja, u jednom otelotvorenju, pacijentu kome je to potrebno daje se aminoglikozidni sastav putem nebulizacije, a oko 500 mg do oko 1000 mg aminoglikozida se daje dnevno u jednoj sesiji doziranja, na primer, oko 500 mg aminoglikozida do oko 700 mg aminoglikozida (npr., oko 590 mg aminoglikozida).
[0078] U jednom otelotvorenju, period davanja prati period odmora od oko 15 do oko 200 dana, na primer, od oko 15 dana do oko 150 dana, ili od oko 15 dana do oko 75 dana, od oko 15 dana do oko 35 dana, ili od oko 20 dana do oko 35 dana, ili od oko 25 dana do oko 75 dana, ili od oko 35 dana do oko 75 dana ili od oko 45 dana do oko 75 dana. U još jednom otelotvorenju, period odmora je oko 28 dana ili oko 56 dana. U drugim otelotvorenjima, period odmora je oko 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ili 60 dana, dok je u drugim otelotvorenjima period odmora oko 56 dana.
[0079] U jednom otelotvorenju, pacijentu kome je to potrebno daje se lipozomski složeni aminoglikozidni sastav u ciklusu lečenja koji obuhvata period davanja i period prekida. U sledećem otelotvorenju, ciklus lečenja se primenjuje najmanje jednom. U sledećem
2
otelotvorenju, ciklus tretmana se ponavlja najmanje dva puta, na primer dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset puta. U još jednom otelotvorenju, ciklus tretmana se ponavlja najmanje tri puta, na primer, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet ili najmanje šest puta.
[0080] Razni ciklusi lečenja za pacijente sa NTM plućnim infekcijama dati su u Tabeli 3, ispod. Međutim, u još jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni postupak ne uključuje period isključenja i umesto toga uključuje samo period davanja. U daljem otelotvorenju, jedan od perioda davanja naveden u Tabeli 3 se koristi u ovde datom postupku. U daljem otelotvorenju, pacijentu se daje lipozomski aminoglikozidni sastav jednom dnevno tokom perioda davanja, u jednoj sesiji doziranja.
[0081] U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni sistem sadrži oko 8 ml lipozomskog sastava amikacina i nebulizator. U jednom otelotvorenju, gustina sastava lipozomskog amikacina je oko 1,05 grama/ml; i u jednom otelotvorenju, približno 8,4 grama sastava lipozomskog amikacina po dozi je prisutno u sastavu obelodanjivanja. U daljem otelotvorenju, celokupna
2
zapremina sastava se daje ispitaniku kome je to potrebno.
[0082] U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni farmaceutski sastav sadrži najmanje jedan aminoglikozid, najmanje jedan fosfolipid i sterol. U daljem otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži aminoglikozid, DPPC i holesterol. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je sastav dat u Tabeli 4, ispod.
[0083] Treba imati na umu da samo povećanje koncentracije aminoglikozida ne mora rezultirati smanjenim vremenom doziranja. Na primer, u jednom otelotvorenju, odnos lipida i leka je fiksiran, a kako se koncentracija amikacina povećava (a samim tim se povećava i koncentracija lipida, s obzirom da je odnos njih dve fiksiran, na primer na ∼0,7:1 po težini),
2
povećava se i viskoznost rastvora, što usporava vreme nebulizacije.
[0084] Kao što je predviđeno u celini, ovde opisani postupci uključuju davanje pacijentu kome je potrebno lečenje NTM infekcije pluća, efikasne količine lipozomskog aminoglikozidnog sastava inhalacijom. U jednom otelotvorenju, inhalaciono davanje se sprovodi putem nebulizatora. Nebulizator obezbeđuje aerosolnu maglu sastava za isporuku u pluća pacijenta.
[0085] U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni sistem sadrži nebulizator odabran između elektronskog mrežnog raspršivača, pneumatskog (mlaznog) raspršivača, ultrazvučnog raspršivača, nebulizatora sa pojačanim dahom i raspršivača koji se pokreće dahom. U jednom otelotvorenju, nebulizator je prenosiv.
[0086] U jednom otelotvorenju, postupak za lečenje NTM infekcije se izvodi davanjem lipozomskog kompleksa aminoglikozidnog sastava pacijentu kome je to potrebno putem nebulizatora u sesijama doziranja jednom dnevno. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin npr., amikacin sulfat. U daljem otelotvorenju, lipidna komponenta lipozoma sadrži DPPC i holesterol. U još daljem otelotvorenju, nebulizator je jedan od nebulizatora opisan u objava patentne prijave SAD br.2013/0330400.
[0087] Princip rada pneumatskog raspršivača je opšte poznat stručnjacima i opisan je, npr., u Respiratory Care, Vol.45, No.6, pp.609-622 (2000). Ukratko, dovod gasa pod pritiskom koristi se kao pokretačka sila za raspršivanje tečnosti u pneumatskom raspršivaču. Dostavlja se kompresovani gas, što uzrokuje područje negativnog pritiska. Rastvor koji se aerosolira se zatim isporučuje u struju gasa i striže u tečni film. Ovaj film je nestabilan i raspada se u kapljice zbog sila površinskog zatezanja. Tada se mogu formirati manje čestice, tj., čestice sa gore opisanim svojstvima MMAD i FPF, postavljanjem pregrade u tok aerosola. U jednom otelotvorenju pneumatskog raspršivača, gas i rastvor se mešaju pre napuštanja izlaznog otvora (mlaznice) i interakcije sa pregradom. U još jednom otelotvorenju, mešanje se odvija dok tečnost i gas ne napuste izlazni otvor (mlaznica). U jednom otelotvorenju, gas je vazduh, O2i/ili CO2.
[0088] U jednom otelotvorenju, veličina kapljice i brzina izlaza mogu se prilagoditi u pneumatskom raspršivaču. Međutim, treba obratiti pažnju na sastav koji se raspršuje i da li su
2
svojstva smeše (npr., % Povezanog aminoglikozida) promenjena usled modifikacije nebulizatora. Na primer, u jednom otelotvorenju, brzina gasa i/ili brzina farmaceutskog sastava je modifikovana da bi se postigla brzina izlaza i veličine kapljica. Dodatno ili alternativno, protok gasa i/ili rastvora može se prilagoditi tako da se postigne veličina kapljice i brzina izlaza. Na primer, povećanje brzine gasa, u jednom otelotvorenju, smanjilo je veličinu kapljica. U jednom otelotvorenju, odnos protoka farmaceutskog sastava i protoka gasa prilagođen je da bi se postigla veličina kapljice i brzina izlaza. U jednom otelotvorenju, povećanje odnosa tečnosti i gasa povećava veličinu čestica.
[0089] U jednom otelotvorenju, brzina izlaza pneumatskog raspršivača se povećava povećanjem zapremine punjenja u rezervoaru tečnosti. Bez želje da se vezuje za teoriju, povećanje izlazne brzine može biti posledica smanjenja mrtve zapremine u raspršivaču. Vreme raspršivanja, u jednom otelotvorenju, smanjuje se povećanjem protoka za napajanje raspršivača. Videti npr., Clay i dr. (1983). Lancet 2, pp.592-594 i Hess i dr. (1996). Chest 110, pp.498-505.
[0090] U jednom otelotvorenju, rezervoarska vreća se koristi za hvatanje aerosola tokom procesa nebulizacije, a aerosol se posle daje ispitaniku udisanjem. U još jednom otelotvorenju, ovde priložen raspršivač uključuje dizajn ventila sa otvorenim ventilom. U ovom otelotvorenju, kada pacijent udahne kroz raspršivač, izlaz nebulizatora se povećava. Tokom faze izdisaja, jednosmerni ventil preusmerava tok pacijenta iz komore nebulizatora.
[0091] U jednom otelotvorenju, ovde priložen raspršivač je neprekidni raspršivač. Drugim rečima, punjenje nebulizatora farmaceutskim sastavom za vreme davanja doze nije potrebno. Umesto toga, raspršivač ima kapacitet od najmanje 8 mL ili kapacitet od najmanje 10 mL.
[0092] U jednom otelotvorenju, ovde priložen raspršivač ne koristi vazdušni kompresor i stoga ne generiše protok vazduha. U jednom otelotvorenju, aerosol se proizvodi od glave aerosola koja ulazi u komoru za mešanje uređaja. Kada pacijent udahne, vazduh ulazi u komoru za mešanje preko jednosmernih ventila za udisanje u zadnjem delu komore za mešanje i prenosi aerosol kroz usnik do pacijenta. Na izdisaju, pacijentov dah teče kroz jednosmerni ventil za izdah na usniku uređaja. U jednom otelotvorenju, raspršivač nastavlja da stvara aerosol u komoru za mešanje, a zatim ga ispitanik uvlači na sledeći udah - i ovaj ciklus se nastavlja sve dok se rezervoar sa lekom nebulizatora ne isprazni.
2
[0093] U jednom otelotvorenju, vreme nebulizacije efektivne količine aminoglikozidnog sastava ovde obezbeđene je manje od 20 minuta, manje od 18 minuta, manje od 16 minuta ili manje od 15 minuta. U jednom otelotvorenju, vreme nebulizacije efektivne količine aminoglikozidnog sastava ovde obezbeđene je manje od 15 minuta ili manje od 13 minuta. U jednom otelotvorenju, vreme nebulizacije efektivne količine aminoglikozidnog sastava ovde obezbeđene je oko 13 minuta.
[0094] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav daje se jednom dnevno pacijentu kome je to potrebno.
[0095] U još jednom otelotvorenju, pacijent se leči od NTM plućne infekcije jednim od ovde navedenih postupaka i/ili sastava. U daljem otelotvorenju, sastav sadrži sastav lipozomskog amikacina. U još daljem otelotvorenju, sastav sadrži od oko 500 mg do oko 600 mg amikacina, DPPC i holesterola, a maseni odnos lipida i aminoglikozidnog sastava je 0,75:1,0 ili manje, npr., oko 0,7:1,0 ili oko 0,5:1,0 do oko 0,8:1,0.
[0096] U jednom otelotvorenju, pacijent koji je podvrgnut jednoj od ovde pruženih postupaka lečenja je pacijent koji ranije nije reagovao na drugačiji tretman NTM. U daljem otelotvorenju, sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje jedan je od sastava datih u Tabeli 4 iznad.
[0097] U jednom otelotvorenju, pre nebulizacije aminoglikozidnog sastava, oko 70% do oko 100% aminoglikozida prisutnog u sastavu je lipozomski kompleksirano. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je aminoglikozid. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U drugom otelotvorenju, pre nebulizacije, oko 80% do oko 99%, ili oko 85% do oko 99%, ili oko 90% do oko 99% ili oko 95% do oko 99% ili oko 96% do oko 99% aminoglikozid prisutan u sastavu je lipozomski složen. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin ili tobramicin. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još jednom otelotvorenju, pre nebulizacije, oko 98% aminoglikozida prisutnog u sastavu je lipozomski kompleksno. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin ili tobramicin. U još daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin (npr., kao amikacin sulfat).
2
[0098] U jednom otelotvorenju, nakon nebulizacije, otpušta se oko 20% do oko 50% lipozomskog kompleksa aminoglikozidnog sredstva, usled smičućeg napona na lipozome. U daljem otelotvorenju, aminoglikozidni agens je amikacin. U još jednom otelotvorenju, nakon raspršivanja, oko 25% do oko 45%, ili oko 30% do oko 40% lipozomskog kompleksa aminoglikozidnog sredstva se oslobađa iz lipozomskog kompleksa, usled smičućeg napona na lipozome. U daljem otelotvorenju, aminoglikozidno sredstvo je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat.
[0099] Nakon raspršivanja ovde opisane smeše, tj., za davanje kod pacijenta kome je potrebno lečenje NTM infekcije, formira se aerosolizovani sastav, a u jednom otelotvorenju, srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD) aerosolizovane smeše je oko 1,0 µm do oko 4,2 µm mereno pomoću Anderson Cascade Impactor (ACI). U jednom otelotvorenju, MMAD aerosolizovane smeše je oko 3,2 µm do oko 4,2 µm, mereno ACI. U jednom otelotvorenju, MMAD aerosolizovane smeše je oko 1,0 µm do oko 4,9 µm, mereno pomoću Next Generation Impactor (NGI). U daljem otelotvorenju, MMAD aerosolizovane smeše je oko 4,4 µm do oko 4,9 µm, mereno NGI.
[0100] Frakcija finih čestica (FPF) aerosolizovanog sastava, u jednom otelotvorenju, veća je ili jednaka oko 64%, mereno pomoću Anderson Cascade Impactor (ACI), ili veća ili jednaka oko 51%, mereno pomoću Next Generation Impactor (NGI). U jednom otelotvorenju, otelotvorenje, FPF aerosolizovanog sastava je veće ili jednako oko 70%, mereno pomoću ACI, veće ili jednako oko 51%, mereno pomoću NGI, ili veće ili jednako oko 60%, mereno pomoću NGI.
[0101] Nebulizacijom lipozomi u farmaceutskom sastavu propuštaju lek. U jednom otelotvorenju, količina lipozomskog kompleksa aminoglikozida posle nebulizacije je oko 45% do oko 85%, ili oko 50% do oko 80% ili oko 51% do oko 77%. Ovi procenti se ovde takođe nazivaju „procenat povezanih aminoglikozida posle nebulizacije“. Kao što je ovde dato, u jednom otelotvorenju lipozomi sadrže aminoglikozid, npr., amikacin. U jednom otelotvorenju, procenat pridruženih aminoglikozida posle nebulizacije je od oko 60% do oko 70%. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U jednom otelotvorenju, procenat pridruženih aminoglikozida posle nebulizacije je oko 67%, ili oko 65% do oko 70%. U daljem otelotvorenju, aminoglikozid je amikacin. U još daljem otelotvorenju, amikacin je amikacin sulfat.
[0102] U jednom otelotvorenju, procenat pridruženog aminoglikozida posle nebulizacije se meri ponovnim uklanjanjem aerosola iz vazduha kondenzacijom u hladnu zamku, a tečnost se zatim analizira na slobodan i inkapsulirani aminoglikozid (pridruženi aminoglikozid).
[0103] U još jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni postupci su primenjeni za lečenje ili profilaksu jedne ili više NTM plućnih infekcija kod pacijenta sa cističnom fibrozom. U daljem otelotvorenju, sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje jedan je od sastava datih u Tabeli 4 iznad.
[0104] U jednom otelotvorenju, pacijent kome je potrebno lečenje NTM plućne infekcije je pacijent sa bronhiektazijom. U jednom otelotvorenju, bronhiektazija je bronhiektazija necistične fibroze (CF). U još jednom otelotvorenju, bronhiektazije su povezane sa CF kod pacijenta kome je potrebno lečenje.
[0105] U jednom otelotvorenju, pacijent kome je potrebno lečenje NTM plućne infekcije je pacijent sa HOBP. U još jednom otelotvorenju, pacijent kome je potrebno lečenje NTM plućne infekcije je pacijent sa astmom. U daljem otelotvorenju, sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje jedan je od sastava datih u Tabeli 4 iznad.
[0106] U jednom otelotvorenju, pacijent kome je potrebno lečenje jednim od ovde opisanih postupaka je pacijent sa cističnom fibrozom, pacijent sa bronhiektazijom, pacijent sa ciliarnom diskinezijom, hronični pušač, pacijent sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (COPD) ili pacijent koji prethodno nije reagovao na lečenje. U još jednom otelotvorenju, pacijent sa cističnom fibrozom leči se od NTM plućne infekcije jednim od ovde datih postupaka. U još jednom otelotvorenju, pacijent je pacijent sa bronhiektazijom, pacijent sa HOBP ili pacijent sa astmom. Plućna NTM infekcija, u jednom aspektu, je MAC, M. kansasii, M. abscessus ili M. fortuitum. U daljem otelotvorenju, plućna NTM infekcija je MAC infekcija.
[0107] Pacijent podvrgnut ovde opisanim postupcima, u jednom otelotvorenju, ima komorbidno stanje. Na primer, u jednom otelotvorenju, pacijent kome je potrebno lečenje jednim od ovde opisanih postupaka ima dijabetes, poremećaj mitralnog zaliska (npr., prolaps mitralnog zaliska), akutni bronhitis, plućnu hipertenziju, upalu pluća, astmu, rak dušnika, rak
1
bronha, rak pluća, cistična fibroza, plućna fibroza, anomalija larinksa, anomalija dušnika, anomalija bronha, aspergiloza, HIV ili bronhiektazije, pored plućne NTM infekcije.
[0108] U jedno otelotvorenju, pacijent podvrgnut nekoj od ovde opisanih NTM postupaka pokazuje konverziju NTM kulture u negativnu tokom perioda davanja lipozomskog aminoglikozidnog sastava ili nakon završetka perioda davanja. Vreme konverzije, u jednom otelotvorenju, je oko 10 dana, ili oko 20 dana ili oko 30 dana ili oko 40 dana, ili oko 50 dana, ili oko 60 dana, ili oko 70 dana, ili oko 80 dana, ili oko 90 dana, ili oko 100 dana ili oko 110 dana. U još jednom otelotvorenju, vreme konverzije je od oko 20 dana do oko 200 dana, od oko 20 dana do oko 190 dana, od oko 20 dana do oko 180 dana, od oko 20 dana do oko 160 dana, od oko 20 dana do oko 150 dana, od oko 20 dana do oko 140 dana, od oko 20 dana do oko 130 dana, od oko 20 dana do oko 120 dana, od oko 20 dana do oko 110 dana, od oko 30 dana do oko 110 dana, ili od oko 30 dana do oko 100 dana.
[0109] U nekim otelotvorenju, pacijent doživljava poboljšanje plućne funkcije tokom najmanje 15 dana nakon završetka perioda davanja, u poređenju sa FEV1 pacijenta pre lečenja. Na primer, pacijent može doživeti porast FEV1, povećanje zasićenja krvi kiseonikom ili oboje. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima FEV1(nakon perioda davanja ili ciklusa lečenja) koji je povećan za najmanje 5% u odnosu na FEV1pre perioda davanja. U drugim otelotvorenjima, FEV1se povećava za 5 do 50% u odnosu na FEV1pre perioda davanja. U drugim otelotvorenjima, FEV1se povećava za 25 do 500 mL u odnosu na FEV1pre perioda davanja. U nekim otelotvorenjima zasićenje krvi kiseonikom se povećava za najmanje 1% u odnosu na zasićenje kiseonikom pre perioda davanja.
[0110] U jednom otelotvorenju, test od 6 minuta hoda (6MWT) koristi se za procenu efikasnosti ovde pruženih postupaka lečenja. 6MWT se koristi za objektivnu procenu funkcionalnih sposobnosti vežbanja i praktičan je, jednostavan test kojim se meri udaljenost koju pacijent može preći u periodu od 6 minuta (videti American Thoracic Society. (2002). Am J Respir Crit Care Med.166, pp.111-117).
[0111] U jednom otelotvorenju, pacijent podvrgnut nekoj od ovde opisanih NTM postupaka pokazuje povećani broj pređenih metara u 6MWT, u poređenju sa prethodnim postupkom lečenja. Povećani broj pređenih metara u 6MWT, u jednom aspektu, je oko 5 metara, oko 10 metara, oko 15 metara, oko 20 metara, oko 25 metara, oko 30 metara, oko 35 metara, oko 40
2
metara, oko 45 metara , ili oko 50 metara. U drugom otelotvorenju, povećani broj pređenih metara u 6MWT je najmanje oko 5 metara, najmanje oko 10 metara, najmanje oko 15 metara, najmanje oko 20 metara, najmanje oko 25 metara, najmanje oko 30 metara, najmanje oko 35 metara, najmanje oko 40 metara, najmanje oko 45 metara ili barem oko 50 metara. U još jednom otelotvorenju, povećani broj pređenih metara u 6MWT je sa oko 5 metara na oko 50 metara, ili sa oko 5 metara na oko 40 metara, ili sa oko 5 metara na oko 30 metara ili sa oko 5 metara na oko 25 metara.
[0112] U drugom otelotvorenju, pacijent podvrgnut nekoj od ovde opisanih NTM postupaka pokazuje veći broj metara pređenih 6MWT, u poređenju sa pacijentom koji je podvrgnut nelipozomskom tretmanu aminoglikozidima. Veći broj metara pređenih u 6MWT, u poređenju sa pacijentom koji je podvrgnut nelipozomskom tretmanu aminoglikozidima, u jednom otelotvorenju je oko 5 metara, oko 10 metara, oko 15 metara, oko 20 metara, oko 25 metara, oko 30 metara, oko 35 metara, oko 40 metara, oko 45 metara, oko 50 metara, oko 60 metara, oko 70 metara ili oko 80 metara. U drugom otelotvorenju, veći broj pređenih metara u 6MWT je najmanje oko 5 metara, najmanje oko 10 metara, najmanje oko 15 metara, najmanje oko 20 metara, najmanje oko 25 metara, najmanje oko 30 metara, najmanje oko 35 metara, najmanje oko 40 metara, najmanje oko 45 metara ili barem oko 50 metara. U još jednom otelotvorenju, veći broj pređenih metara u 6MWT je sa oko 5 metara na oko 80 metara, ili sa oko 5 metara na oko 70 metara, ili sa oko 5 metara na oko 60 metara ili sa oko 5 metara na oko 50 metara.
[0113] U jednom otelotvorenju, ovde se daje lipozomski aminoglikozidni sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje NTM bolesti pluća uz dodatnu terapiju.
[0114] U jednom otelotvorenju, ovde se daje lipozomski aminoglikozidni sastav koji se daje pacijentu kojem je potrebno lečenje NTM bolesti pluća sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava u jednom otelotvorenju daje se oralno. U još jednom otelotvorenju, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava u jednom izvođenju, daje se intravenozno. U još jednom otelotvorenju, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava u jednom otelotvorenju, daje se inhalacijom.
[0115] Jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava u jednom otelotvorenju je makrolidni antibiotik. U daljem otelotvorenju, makrolidni antibiotik je azitromicin, klaritromicin, eritromicin, karbomicin A, jozamicin, kitamicin, midekamicin, oleandomicin, solitromicin, spiramicin, troleandomicin, tilozin, roksitromicin ili njihova kombinacija. U sledećem otelotvorenju, makrolidni antibiotik se daje oralno.
[0116] U jednom otelotvorenju, jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava je makrolidni antibiotik azitromicin, klaritromicin, eritromicin ili njihova kombinacija. U sledećem otelotvorenju, makrolidni antibiotik se daje oralno.
[0117] U još jednom otelotvorenju, ovde se daje lipozomski aminoglikozidni sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje NTM bolesti pluća sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava, a jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava je jedinjenje rifamicina. U daljem otelotvorenju, rifamicin je rifampin. U još jednom otelotvorenju, rifamicin je rifabutin, rifapentin, rifaksimin ili njihova kombinacija.
[0118] U još jednom otelotvorenju, jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava je kinolon. U sledećem otelotvorenju, kinolon je fluorokinolon. U još jednom otelotvorenju, kinolon je ciprofloksacin, levofloksacin, gatifloksacin, enoksacin, levofloksacin, ofloksacin, moksifloksacin, trovafloksacin ili njihova kombinacija.
[0119] U jednom otelotvorenju, drugo terapijsko sredstvo se daje pacijentu kome je potreban NTM tretman, a drugo terapeutsko sredstvo je drugi aminoglikozid. U daljem otelotvorenju, drugi aminoglikozid je amikacin, apramicin, arbekacin, astromicin, bekanamicin, boholmicin, brulamicin, kapreomicin, dibekacin, daktimicin, etimicin, framicetin, gentamicin, H107, higromicin, higromicin B, inosamicin, K-4619, isepamicin, KA-5685, kanamicin, neomicin, netilmicin, paromomicin, plazomicin, ribostamicin, sisomicin, rodstreptomicin, sorbistin, spektinomicin, sporaricin, streptomicin, tobramicin, verdamicin, vertilmicin, njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova kombinacija. U daljem otelotvorenju, drugi aminoglikozid se daje intravenozno ili inhalacijom. U jednom otelotvorenju drugi aminoglikozid je streptomicin.
[0120] U još jednom otelotvorenju, ovde se daje lipozomski aminoglikozidni sastav koji se daje pacijentu kome je potrebno lečenje NTM bolesti pluća sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava, a jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava je etambutol, izoniazid, cefoksitin ili imipenem.
4
PRIMERI
Primer 1: Nasumično-dvostruko slepo ispitivanje lipozomskog amikacina za inhalaciju (LAI) kod pacijenata sa ne-tuberkuloznom mikobakterijskom (NTM) plućnom bolešću (LD)
[0121] Povećana prevalencija NTM-LD zabrinutost je za javno zdravlje i njeno upravljanje, naročito kod pacijenata sa cističnom fibrozom, komplikovano je dugotrajnom upotrebom višestrukih lekova, toksičnošću na lekove i lošim stopama odgovora. LAI (ovde se takođe naziva „Arikayce™“ ili „ARIKAYCE™“) je lipidni sastav sa produženim oslobađanjem amikacina u razvoju za lečenje pacijenata sa neposlušnom NTM plućnom bolešću. Ovo ispitivanje je procenila efikasnost, sigurnost i podnošljivost LAI kod ovih pacijenata u nasumičnom, dvostruko slepom (DB) ispitivanju, sprovedenom u 19 centara u Severnoj Americi. Slika 1 je dijagram toka koji prikazuje dizajn ispitivanja, a Slika 2 prikazuje distribuciju pacijenta za ispitivanje.
[0122] Sastav LAI imao je sledeće komponente:
[0123] Prihvatljivi NTM pacijenti na stabilnom režimu lečenja bili su stratifikovani na osnovu prisustva ili odsustva cistične fibroze (CF) i Mycobacterium avium complex (MAC) versus Mycobacterium abscessus (M. abscessus) i postavljeni nasumično u odnosu 1:1 da bi primali bilo jednom dnevno 590 mg LAI ili placebo putem sistema za raspršivanje eFlow® (PARI Pharma GmbH) tokom 84 dana, dodato je njihovom stalnom režimu lečenja. Slika 3 prikazuje broj pacijenata u svakoj grupi (nasumičan po slojevima). Pacijenti su ispunjavali uslove za upis ako su imali plućnu NTM infekciju otpornu na terapiju zasnovanu na smernicama Američkog torakalnog društva/Američkog zaraznog društva (ATS/IDSA) tokom ≥ 6 meseci pre skrininga.
[0124] Po završetku dvostruko slepe faze (DB), pacijenti koji su pristali na fazu otvorenog ispitivanja (OL) primali su LAI 590 mg jednom dnevno, tokom još 84 dana (Slike 1 i 2).
[0125] Od 136 pregledanih pacijenata, 90 je bilo nasumično odabrano (19% CF; 81% ne-CF; 64% sa MAC i 36% sa M abscessus). 54% pacijenata je bilo starije od 60 godina; 31% je bilo >40-60 godina, a 14% 18-40 godina. Prosečna starosna dob bila je 58,5 godina (standardna devijacija 15,83 godine).
[0126] Ispitivanje je završeno, a 80 i 59 pacijenata su završili DB i OL fazu. Demografske i osnovne karakteristike mITT populacije date su u nastavku u Tabeli 5.
[0127] Uzorak populacije upisan u mITT ispitivanje pokazao je sledeće: (1) komorbidna bolest pluća, kod 17 pacijenata koji imaju cističnu fibrozu; (2) prosečna starost od 59 godina, uključujući mlađe pacijente sa cističnom fibrozom; (3) plućne abnormalnosti, uključujući 68 pacijenata sa kavitarnim lezijama, i 21 pacijent sa nodularnom bolešću koja dalje uključuje minimalnu kavitarnu bolest; (4) srednji indeks telesne mase (BMI) od 21,98, dok uporedivi CDC podaci prikupljeni između 2007. i 2010. otkrivaju da je prosečni indeks telesne mase SAD-a odraslih muškaraca 28,6, a odraslih žena 28,7; i (5) prosečna početna vrednost od ∼441 m za sve pacijente, pri čemu obe ruke imaju približno istu srednju osnovnu udaljenost od šest minuta hoda.
[0128] Sputum za polukvantitativnu kulturu mikobakterija, status razmaza, znaci/simptomi, pojava pogoršanja pluća, spašavanje antimikobakterijskih lekova, udaljenost od šest minuta hoda (6MVD), računarska tomografija grudnog koša, spirometrija, klinički/laboratorijski sigurnosni parametri i kvalitet života mere su se procenjivale na svakih 28 dana. Primarna krajnja tačka bila je promena u odnosu na početnu vrednost na polukvantitativnoj skali za kulturu mikobakterija; sekundarna krajnja tačka je procenat pacijenata sa konverzijom kulture NTM u negativnu za LAI u odnosu na placebo na 84. dan. Svi pacijenti su imali bezbednosnu naknadnu posetu 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka, do 196. dana za one u OL fazi.
[0129] Slika 4 je grafik koji prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu liniju na punoj polukvantitativnoj skali za kulturu mikobakterija (mITT populacija) u funkciji dana ispitivanja i u dvostruko slepoj fazi i u otvorenoj fazi ispitivanja. Kao što je prikazano na slici, pacijenti lečeni LAI pokazali su najmanje smanjenje u jednom koraku u lečenju u odnosu na placebo u dvostruko slepoj fazi.
[0130] Procenat pacijenata sa negativnim sputum kulturama za NTM u svakoj podgrupi prema lečenju u 84. i 168. danu (mITT populacija) rezimirani su u Tabelama 6-8. Na 84. dan, statistički značajne razlike među grupama kod pacijenata koji su postigli negativne kulture sputuma za NTM, u korist LAI u odnosu na placebo, primećene su kod pacijenata sa ne-CF infekcijom (P = 0,01), MAC infekcijom (P = 0,017 ), žene (P = 0,004), belci (P = 0,031) i pacijenti <63 godine (P = 0,041) (Tabela 6).
[0131] Na dan 168, statistički značajno više pacijenata sa MAC infekcijom u prethodnom kraku sa LAI u odnosu na prethodno u placebo grupi imalo je negativne kulture sputuma za NTM (P = 0,026) (Tabela 6). U analizama podgrupa (Tabela 7 i Tabela 8) pacijenata sa NTM plućnom infekcijom otpornom na terapiju zasnovanu na smernicama, LAI se pokazao superiornim u odnosu na placebo u pogledu negativnih kultura sputuma za NTM kod pacijenata sa osnovnom plućnom bolešću koja nije CF i MAC infekcijom. Podgrupa pacijenata sa ne-CF MAC infekcijom pokazala je pozitivan rezultat efikasnosti u vremenskom okviru ispitivanja (tj., 12-nedeljna dvostruko slepa faza i 12-nedeljna otvorena faza)
[0132] Konverzija vremena do kulture pokazala je statistički značajno veći udeo pacijenata u LAI ruci koji su postali negativni na kulturu u svim posetama u dvostruko slepoj fazi (28., 56. i 84. dan) (Slika 5 iznad). Konkretno, LAI je postigao statističku značajnost u postizanju negativne kulture na 84. dan, sa 11 od 44 pacijenta na LAI nasuprot 3 od 45 pacijenata na placebu (P = 0,01) (Slika 5 iznad). U poređenju sa placebom, LAI je pokazao statističku značajnost s obzirom na udeo pacijenata sa MAC infekcijama koji su postigli negativnost na kulturi u 56. danu (LAI, 10/29 pacijenata naspram placeba, 2/28 pacijenata; P = 0,0144) i na 84. dan (LAI, 10/29 pacijenata naspram placeba, 3/28 pacijenata; P = 0,0273) (Slika
5 ispod).
[0133] Kod pacijenata otpornih na NTM-režime najmanje 6 meseci, LAI, inhalacioni sastav amikacina, dovodi do značajno veće konverzije kulture u poređenju sa placebom u roku od 84 dana. Pacijenti sa najmanje jednim negativnim rezultatom na kulturu NTM prikazani su na Slici 6.
Tabela 6. Procenat pacijenata sa negativnim kulturama sputuma za NTM u svakoj podgrupi prema lečenju na 84. i 168. dan (mITT populaciji)<a>
84. dan (dvostruko slepa faza) 168. dan (faza otvorenog
ispitivanja)
lečenje; NTM, netuberkulozne mikobakterije; NA, nije dostupno.
<a>Vrednosti koje nedostaju izuzimaju se pod pretpostavkom da nasumično nedostaju, za koje su izuzete vrednosti koje nedostaju u osnovnom ili postpolaznom stanju, ali su uključeni svi podaci koji nedostaju (tj, izuzeće nije na nivou predmeta, već u vremenskom trenutku-nivo).
<b>Za uporedno upoređivanje LAI kraka sa placebo krakom, korišćen je stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test lečenja koji se prilagođava za nasumične slojeve.
<c>Svi pacijenti su primili LAI u fazi otvorenog ispitivanja.
Tabela 7. Analiza podgrupa pacijenata sa MAC infekcijom koji su postigli negativne kulture sputuma za NTM rukom lečenja na 84. i 168. dan (mITT populacija)<a>
4
Tabela 8. Analiza podgrupa pacijenata sa M. abscessus (MAB) infekcijom koji su postigli negativne kulture sputuma za NTM rukom lečenja na 84. i 168. dan (mITT populacija)<a>
CF, cistična fibroza; LAI, lipozomski amikacin za inhalaciju; MAB, Mycobacterium abscessus; MiTT, modifikovana namera za lečenje; NA, nije dostupno.
<a>Vrednosti koje nedostaju izuzimaju se pod pretpostavkom da nasumično nedostaju, za koje su izuzete vrednosti koje nedostaju u osnovnom ili post-polaznom stanju, ali su uključeni svi podaci koji nedostaju (tj, izuzeće nije na nivou predmeta, već u vremenskom trenutku-nivo).
[0134] Test od šest minuta hoda (6MWT) procenio je uticaj LAI na ukupnu fizičku funkciju ili kapacitet. Rezultati za krajnju tačku 6MWT (promena od osnovne linije od 1. do 84. dana na kraju dvostruko slepog ispitivanja) dati su na Slici 7 i Slici 8. LAI je pokazao statističku značajnost u 6MWT u dvostruko slepoj fazi (LAI vs placebo: 23,895 vs -25,032 metra, P = 0,009). Prosečna promena pređenih razdaljina (metara) od početne linije do 84 dana u metrima 6MWT bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali LAI u odnosu na placebo (20,64 m naspram -25,03 m) (Slika 7 ispod). U fazi otvorenog ispitivanja, pacijenti u LAI kraku nastavili su da poboljšavaju 6MWT, a pacijenti u placebo grupi koji su započeli LAI pokazali su dramatičan pad stope pogoršanja (Slike 7 i 8). Dalje, zabeležena je značajna razlika u srednjoj promeni od početnog stanja do 168. dana u 6MWT skoru za pacijente sa održivim kulturološki negativnim statusom do kraja otvorene faze u odnosu na one bez trajnog negativnog statusa u kulturi (55,75 m vs. -13,42 m) (Slika 8 ispod).
[0135] Pacijenti sa NTM plućnim infekcijama otpornim na lečenje pokazali su poboljšanje pređene udaljenosti 6MWT kada je LAI dodan njihovoj pozadini terapije zasnovane na smernicama. Pacijenti sa održivim kulturološkim negativnim statusom tokom studije postigli su bolji fizički funkcionalni kapacitet prema proceni 6MWT.
[0136] Populacija uzoraka upisana u mITT studiju pokazala je sledeće, pre 168. dana, u pogledu konverzije kulture, mereno kao tri uzastopne negativne kulture sputuma: (1) ukupno 16 pacijenata je demonstriralo konverziju kulture, a svi su bili ne-cistična fibroza; (2) 15 pacijenata je imalo MAC, a 1 pacijent M. abscessus; (3) 8 pacijenata nije pokazalo uspeh u lečenju uprkos više od 24 meseca ne-LAI metoda lečenja, 4 pacijenta nije pokazalo uspeh lečenja uprkos 12 do 24 meseca ne-LAI metoda lečenja, a 4 pacijenta nisu pokazali uspeh lečenja uprkos 6 do 12 meseci ne-LAI metoda lečenja; (4) 7 pacijenata ima nodularnu bolest, 2 pacijenta nodularnu bolest i minimalne kavitarne lezije, a 7 pacijenata kavitarne lezije; (5) 11 pacijenata je započelo konverziju na ili pre 56. dana nakon započinjanja LAI metoda lečenja, 2 pacijenta je prešlo 84. dana nakon početka LAI postupka lečenja, a 3 pacijenta je prešlo 112. dana nakon početka LAI postupka lečenja; i (6) 6 MWT za konvertere (n=16)
4
naspram nekonvertera (n=43) na 168. dan iznosilo je 89,34 metara (konverteri) naspram 3,85 metara (nekonverteri), sa p-vrednošću 0,0034.
[0137] Nije utvrđena razlika između ruku kod pacijenata sa hemoptizom, šumom u ušima i gubitkom sluha.
[0138] Štaviše, otkriveno je da su pacijenti koji ulaze u otvorenu fazu iz LAI u dvostruko slepoj fazi (videti Sliku 1 za dizajn ispitivanja) nastavili da se poboljšavaju. Pored toga, pacijenti koji ulaze u otvorenu fazu iz placeba pokazuju dramatično smanjenje stope pada. Većina neželjenih događaja koji su se pojavili u lečenju (TEAE) bili su blage ili umerene težine, a većina TEAE bila je respiratorne prirode (Tabela 9). Lokalni događaji i infektivno pogoršanje osnovne bolesti pluća bili su najčešći TEAE. Nekoliko pacijenata je prekinulo ispitivanje leka zbog ovih događaja.
Primer 2: Ispitivanje lipozomskog amikacina za inhalaciju (LAI) kod pacijenata sa infekcijom pluća koji nije CF M. avium kompleks (MAC)
[0139] LAI (ovde se takođe naziva „Arikayce™“ ili „ARIKAYCE™“) je lipidni sastav sa produženim oslobađanjem amikacina u razvoju za lečenje pacijenata sa neposlušnom NTM plućnom bolešću. U ovom ispitivanju procenjuje se efikasnost, sigurnost i podnošljivost LAI kod pacijenata koji nemaju cističnu fibrozu i imaju infekciju pluća M. avium kompleksa (MAC). Slika 9 je dijagram toka koji prikazuje dizajn ispitivanja.
4
[0140] Sastav LAI ima sledeće komponente:
[0141] Tabela 10 daje kriterijume za uključivanje u ispitivanje.
j j j
[0142] Pacijenti su nasumično postavljeni 2:1 u dve grupe: (i) 590 mg LAI pozadinska terapija i (ii) samo pozadinska terapija). Svaka grupa pacijenata podvrgava se svakodnevnom doziranju tokom 8 meseci. Konverzija primarne kulture procenjuje se na 6 meseci. 6MWT se takođe sprovodi za svakog pacijenta nakon 6 meseci.
[0143] Konverteri kulture nastavljaju lečenje 12 meseci nakon konverzije.
4

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski sastav koji sadrži 500 mg do 650 mg amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obuhvaćen u više lipozoma, pri čemu se lipidna komponenta više lipozoma sastoji iz dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC) i holesterola za upotrebu u lečenju infekcije pluća Mycobacterium avium kompleksom (MAC) kod pacijenta koji ranije nije reagovao na MAC terapiju, a tretman obuhvata:
davanje farmaceutskog sastava u pluća pacijenta tokom perioda davanja od najmanje 3 meseca,
davanje pacijentu jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava izabranih iz makrolidnog antibiotika, rifamicina i etambutola,
pri čemu davanje u pluća pacijenta uključuje aerosolizaciju farmaceutskog sastava da bi se obezbedio aerosolizovan farmaceutski sastav koji sadrži sastav slobodnog amikacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i lipozomno kompleksiran amikacin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i davanje aerosolizovanog farmaceutskog sastava putem nebulizatora u pluća pacijenta jednom dnevno prilikom doziranja jednom dnevno tokom perioda davanja,
pri čemu pacijent doživljava negativnu konverziju MAC kulture tokom ili posle perioda davanja.
2. Farmaceutski sastav za upotrebu u prema patentnom zahtevu 1, gde lečenje uključuje davanje MAC terapije pacijentu zasnovane na smernicama Američkog udruženja za torakalno društvo (ATS)/Američkog društva za infektivne bolesti (IDSA).
3. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde je amikacin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so amikacin sulfat.
4. Farmaceutski sastav za upotrebu u prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde veći broj lipozoma sadrži jednoslojne mehuriće, višeslojne mehuriće ili njihovu smešu.
5. Farmaceutski sastav za upotrebu u prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se tokom pojedinačne doze farmaceutski sastav u aerosolu daje za manje od oko 15 minuta.
6. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde se aerosolizovan
4
farmaceutski sastav daje za oko 10 minuta do oko 14 minuta.
7. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je makrolidni antibiotik azitromicin, klaritromicin, eritromicin, karbomicin A, jozamicin, kitamicin, midekamicin, oleandomicin, solitromicin, spiramicin, troleandomicin, tilozin ili roksitromicin.
8. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je a) makrolidni antibiotik azitromicin ili (b) makrolidni antibiotik je klaritromicin.
4
RS20201143A 2014-05-15 2015-05-15 Postupci lečenja plućnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija RS60827B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461993439P 2014-05-15 2014-05-15
US201462042126P 2014-08-26 2014-08-26
US201462048068P 2014-09-09 2014-09-09
US201462056296P 2014-09-26 2014-09-26
EP18203799.4A EP3466432B1 (en) 2014-05-15 2015-05-15 Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60827B1 true RS60827B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=54480776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201143A RS60827B1 (sr) 2014-05-15 2015-05-15 Postupci lečenja plućnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija

Country Status (23)

Country Link
US (16) US10238675B2 (sr)
EP (5) EP3142643B1 (sr)
JP (5) JP6646653B2 (sr)
KR (4) KR102657132B1 (sr)
CN (1) CN106535877A (sr)
AU (2) AU2015258947B2 (sr)
BR (1) BR112016026699B1 (sr)
CA (1) CA2949078C (sr)
CY (2) CY1122129T1 (sr)
DK (2) DK3466432T3 (sr)
ES (4) ES2820226T3 (sr)
HR (1) HRP20191805T1 (sr)
HU (1) HUE051440T2 (sr)
LT (2) LT3466432T (sr)
ME (1) ME03536B (sr)
MX (2) MX376012B (sr)
NZ (1) NZ726256A (sr)
PL (2) PL3466432T3 (sr)
PT (2) PT3142643T (sr)
RS (1) RS60827B1 (sr)
SI (2) SI3466432T1 (sr)
SM (1) SMT202000516T1 (sr)
WO (1) WO2015175939A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029994T2 (en) 2005-12-08 2017-04-28 Insmed Inc Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
RU2675859C2 (ru) 2012-11-29 2018-12-25 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
NO2699580T3 (sr) 2014-01-24 2018-02-24
AU2015258947B2 (en) 2014-05-15 2020-04-09 Insmed Incorporated Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
JP2019522039A (ja) * 2016-07-29 2019-08-08 インスメッド インコーポレイテッド 気管支拡張症の処置のための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
WO2018186998A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Aradigm Corporation Liposomal anti-infective formulations to inhibit non-tuberculous mycobacteria (ntm) microaggregate formation and establishment of ntm biofilm
WO2019076883A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Drugrecure Aps GM-CSF FOR THE TREATMENT OF NON-TUBERCULAR REFRACTORY MYCOBACTERIAL INFECTIONS
CN108310393A (zh) * 2018-02-12 2018-07-24 丹诺医药(苏州）有限公司 一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子的应用
CN112055593B (zh) 2018-03-01 2024-04-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 药物组合物
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS
CA3098573A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Insmed Incorporated Methods for the manufacture of liposomal drug formulations
US10736847B2 (en) 2018-07-03 2020-08-11 Becton, Dickinson And Company Inverting device for liposome preparation by centrifugation
EP3823627A4 (en) 2018-07-17 2022-04-20 Insmed Incorporated CERTAIN (2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF LUPUS ENEHROPATHY
WO2020141478A1 (en) * 2019-01-05 2020-07-09 Foundation For Neglected Disease Research Thiazolyl peptides for the treatment nontuberculous mycobacterial infections
KR20210113628A (ko) * 2019-01-09 2021-09-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비결핵성 마이코박테리아 질환의 치료에서의 조합물
CA3157104A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Thomas Hofmann Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods of treatment comprising them
KR102275997B1 (ko) * 2019-11-07 2021-07-13 연세대학교 산학협력단 숙주지향치료를 위한 조성물
US11808135B2 (en) 2020-01-16 2023-11-07 Halliburton Energy Services, Inc. Systems and methods to perform a downhole inspection in real-time
EP4201407A4 (en) * 2020-08-19 2024-07-31 MitoImmune Therapeutics Inc. ANTIOXIDANT TARGETING MITOCHONDRIA AS AN AGENT FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL INFLAMMATION CAUSED BY MABC-R INFECTION
WO2022047292A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Insmed Incorporated Methods for treating newly diagnosed mycobacterium avium complex lung infections
EP4313066A4 (en) * 2021-03-24 2025-02-19 Insmed Incorporated COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF NON-TUBERCULOSIS MYCOBACTERIAL LUNG DISEASE
US20240139148A1 (en) * 2021-06-11 2024-05-02 Colorado State University Research Foundation Compositions and methods for treating non-tuberculous mycobacterial infections
KR102596057B1 (ko) * 2021-11-05 2023-11-01 연세대학교 산학협력단 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단용 지질대사체 마커
WO2023080663A1 (ko) * 2021-11-05 2023-05-11 연세대학교 산학협력단 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단 또는 중증도 예측용 대사체 마커
KR102613631B1 (ko) * 2021-11-05 2023-12-15 연세대학교 산학협력단 마이코박테리움 아비움 복합체 감염증의 중증도 예측용 대사체 마커
KR102615869B1 (ko) * 2021-11-05 2023-12-21 연세대학교 산학협력단 마이코박테리움 아비움 복합체 폐질환 환자의 정보에 따른 치료 반응 예측용 지질대사체 마커
AU2022405079A1 (en) * 2021-12-07 2024-06-27 An2 Therapeutics, Inc. Combinations
AU2024206233A1 (en) 2023-01-06 2025-08-21 Insmed Incorporated Novel, reversible dpp1 inhibitors and uses thereof
KR20250047185A (ko) 2023-09-27 2025-04-03 주식회사 엘지에너지솔루션 전해액 제거장치

Family Cites Families (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3006698A (en) 1959-11-25 1961-10-31 Gen Motors Corp Bearing assembly
US3061303A (en) 1961-02-21 1962-10-30 Didde Glaser Inc Self-centering parallel guide assembly
US3091572A (en) 1962-07-16 1963-05-28 Schering Corp Gentamycin and method of production
US3136704A (en) 1962-12-05 1964-06-09 Schering Corp Manufacture of gentamycin
US3852557A (en) 1973-07-12 1974-12-03 Cutler Hammer Inc Electric switch with pivoting and wiping movable contractor
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
GB2046092B (en) 1979-03-05 1983-11-02 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
HU184141B (en) 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4451447A (en) 1980-03-31 1984-05-29 Bristol-Myers Company Pharmaceutical formulations
ATE18353T1 (de) 1981-07-02 1986-03-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von liposomenloesungen.
US4547490A (en) 1981-12-31 1985-10-15 Neomed, Inc. Synthetic whole blood and a method of making the same
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4684625A (en) 1982-07-08 1987-08-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for enhancing the anti-infective activity of muramyldipeptide derivatives
US5030453A (en) 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
CA1237670A (en) 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
US5059591B1 (en) 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
US4606939A (en) 1983-06-22 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation
CA1237671A (en) 1983-08-01 1988-06-07 Michael W. Fountain Enhancement of pharmaceutical activity
GB8322178D0 (en) 1983-08-17 1983-09-21 Sterwin Ag Preparing aerosol compositions
EP0153955A1 (en) 1983-09-06 1985-09-11 Health Research, Inc. Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug
US4721612A (en) 1984-04-12 1988-01-26 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
ATE78158T1 (de) 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US5059421A (en) 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
US4975282A (en) 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
US5409704A (en) 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
DE3689769T2 (de) 1985-07-05 1994-07-21 Liposome Co Inc Multilamellare liposome mit verbesserter einschliessungswirkung.
JPH0665648B2 (ja) 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
US4861580A (en) 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US5041278A (en) 1985-10-15 1991-08-20 The Liposome Company, Inc. Alpha tocopherol-based vesicles
US5041581A (en) 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US6759057B1 (en) 1986-06-12 2004-07-06 The Liposome Company, Inc. Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4833134A (en) 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
US5320906A (en) 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
ATE87503T1 (de) 1986-12-23 1993-04-15 Liposome Co Inc Liposomes praeparat und antibiotikum.
US5723147A (en) 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
MX9203808A (es) 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US5616334A (en) 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
ATE113468T1 (de) 1987-07-29 1994-11-15 Liposome Co Inc Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse.
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4895452A (en) 1988-03-03 1990-01-23 Micro-Pak, Inc. Method and apparatus for producing lipid vesicles
MX9203504A (es) 1988-04-20 1992-07-01 Liposome Co Inc Complejo agente: lipido activo de alta proporcion.
US5269979A (en) 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
BE1001869A3 (fr) 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
US4952405A (en) * 1988-10-20 1990-08-28 Liposome Technology, Inc. Method of treating M. avium infection
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5843473A (en) 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
WO1991009616A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 Yale University Quinolone antibiotics encapsulated in lipid vesicles
US5820848A (en) 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US6623671B2 (en) 1990-10-05 2003-09-23 Royden M. Coe Liposome extrusion process
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
IT1245761B (it) 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
WO1992014447A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 Baxter International Inc. Binding of recognizing substances to liposomes
US5228346A (en) 1991-04-08 1993-07-20 Marathon Oil Company Method of determining gas flow volume
US6629646B1 (en) 1991-04-24 2003-10-07 Aerogen, Inc. Droplet ejector with oscillating tapered aperture
DK0540775T3 (da) 1991-11-07 1997-08-25 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Forstøver især til anvendelse i apparater til inhalationsterapi
US5770563A (en) 1991-12-06 1998-06-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Heparin- and sulfatide binding peptides from the type I repeats of human thrombospondin and conjugates thereof
EP0625207A1 (en) 1991-12-17 1994-11-23 The Regents Of The University Of California Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (cftr)
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US5756353A (en) 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery
US6890555B1 (en) 1992-02-05 2005-05-10 Qlt, Inc. Liposome compositions of porphyrin photosensitizers
US5334761A (en) 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
US5871710A (en) 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
US5958449A (en) 1992-12-02 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for bacterial infections
AU3244393A (en) 1992-12-02 1994-06-22 Vestar, Inc. Antibiotic formulation and process
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
ZA938381B (en) 1993-03-22 1994-06-13 Inland Steel Co Apparatus and method for magnetically confining molten metal using concentrating fins
JPH09502700A (ja) 1993-04-02 1997-03-18 ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド リポソームの製造方法
CA2120197A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
US5759571A (en) 1993-05-11 1998-06-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for drug resistant infections
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
JPH06345663A (ja) 1993-06-08 1994-12-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン含有リポソーム製剤
ES2154680T3 (es) 1993-07-08 2001-04-16 Liposome Co Inc Metodo para controlar el tamaño de los liposomas.
CA2101241C (en) 1993-07-23 1998-12-22 Jonathan P. Wong Liposome-encapsulated ciprofloxacin
ES2115343T3 (es) 1993-11-05 1998-06-16 Amgen Inc Metodo de preparacion de liposomas y encapsulacion de material.
US5766627A (en) 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
CA2178902A1 (en) 1993-12-14 1995-06-22 Drew Pardoll Controlled release of pharmaceutically active substances for immunotherapy
ATE168289T1 (de) 1993-12-17 1998-08-15 Pari Gmbh Zerstäuberdüse
CA2190121A1 (en) 1994-03-15 1995-09-21 Edith Mathiowitz Polymeric gene delivery system
US5610198A (en) 1994-03-18 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases
EP0682955B1 (de) 1994-05-19 2001-09-05 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vorrichtung zur Trocknung und Pufferung von Aerosolen
US5550109A (en) 1994-05-24 1996-08-27 Magainin Pharmaceuticals Inc. Inducible defensin peptide from mammalian epithelia
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5741516A (en) 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5993850A (en) 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US5753613A (en) 1994-09-30 1998-05-19 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6000394A (en) 1994-10-26 1999-12-14 Paul Rizau Pari-Werk Gmbh Generation of an aerosol of an exact dose
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
US5662929A (en) 1994-12-23 1997-09-02 Universite De Montreal Therapeutic liposomal formulation
US5883074A (en) 1995-02-08 1999-03-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Potentiators of antibacterial agents
US5972379A (en) 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
US5800833A (en) 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
EP0825852B1 (en) 1995-04-18 2004-07-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
US5855610A (en) 1995-05-19 1999-01-05 Children's Medical Center Corporation Engineering of strong, pliable tissues
EP0833613A1 (en) 1995-05-26 1998-04-08 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
ZA964653B (en) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Non-irritation non-sensitizing non-ototoxic otic anti-bacterial compositions
DE19520622C2 (de) 1995-06-06 2003-05-15 Pari Gmbh Vorrichtung zum Vernebeln von Fluiden
US5643599A (en) 1995-06-07 1997-07-01 President And Fellows Of Harvard College Intracellular delivery of macromolecules
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
CA2224253A1 (en) 1995-06-09 1996-12-27 Martin J. Macphee Chitin hydrogels, methods of their production and use
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
EP0856026A1 (en) 1995-10-19 1998-08-05 Receptagen Corporation Discrete-length polyethylene glycols
DE19602628C2 (de) 1996-01-25 2000-06-29 Pari Gmbh Vernebler
GB9602969D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 The Technology Partnership Plc Liquid supply apparatus
US5840702A (en) 1996-03-22 1998-11-24 Uab Research Foundation Cystic fibrosis treatment
AU733212B2 (en) 1996-03-28 2001-05-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Material and methods for making improved liposome compositions
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6132765A (en) 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
CA2174803C (en) 1996-04-23 2000-07-11 Jonathan P. Wong Use of liposome encapsulated ciprofloxacin as an immunotherapeutic drug
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
EP0910382B1 (en) 1996-04-26 2003-06-11 Magainin Pharmaceuticals Inc. Squalamine in combination with other anti-cancer agents for treating tumors
GB9609779D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Univ Bruxelles Freeze dried liposome encapsulated amphiphilic drug compositions and a process for the preparation thereof
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6770291B2 (en) 1996-08-30 2004-08-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Liposome complexes for increased systemic delivery
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
JP2001501173A (ja) 1996-08-23 2001-01-30 アルザ コーポレイション シスプラチン化合物を含有するリポソーム
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US5837282A (en) 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
US6451784B1 (en) 1996-12-30 2002-09-17 Battellepharma, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6471943B1 (en) 1996-12-30 2002-10-29 Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19713636A1 (de) 1997-04-02 1998-10-08 Pari Gmbh Atemzugsimulator
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US5957339A (en) 1997-06-23 1999-09-28 Keystone Manufacturing Co., Inc. Water filtration system
JP4142149B2 (ja) 1997-07-10 2008-08-27 明治製菓株式会社 バンコマイシンの凍結乾燥製剤
DE19734022C2 (de) 1997-08-06 2000-06-21 Pari Gmbh Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses
US6106858A (en) 1997-09-08 2000-08-22 Skyepharma, Inc. Modulation of drug loading in multivescular liposomes
CA2215716C (en) 1997-09-17 1999-12-07 Her Majesty The Queen, In Right Of Canada, As Represented By The Ministe R Of National Defence Aerosol delivery of liposome-encapsulated fluoroquinolone
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20010031363A (ko) 1997-10-22 2001-04-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
NZ504188A (en) 1997-11-14 2001-10-26 Skyepharma Inc Emulsification process for preparing multivesicular liposomes
US6051251A (en) 1997-11-20 2000-04-18 Alza Corporation Liposome loading method using a boronic acid compound
WO1999030686A1 (en) 1997-12-12 1999-06-24 Inex Pharmaceuticals Corp. Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes
GB9827370D0 (en) 1998-01-16 1999-02-03 Pari Gmbh Mouthpiece for inhalation therapy units
US6468532B1 (en) 1998-01-22 2002-10-22 Genentech, Inc. Methods of treating inflammatory diseases with anti-IL-8 antibody fragment-polymer conjugates
DE29923766U1 (de) 1998-05-27 2001-06-07 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Wirkstoffapplikationssystem umfassend einen hochverdichteten festen Arzneimittelvorrat
DE19827228C2 (de) 1998-06-18 2000-07-13 Pari Gmbh Flüssigkeitszerstäubervorrichtung
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US6916490B1 (en) 1998-07-23 2005-07-12 UAB Research Center Controlled release of bioactive substances
ATE355827T1 (de) 1998-08-12 2007-03-15 Yissum Res Dev Co Mittels ammoniumsulfatgradient hergestellte liposomale therapeutische zusammensetzungen
DE19846382C1 (de) 1998-10-08 2000-07-06 Pari Gmbh Zählwerk und seine Verwendung in Inhalatoren, Verneblern oder ähnlichen Dosieraerosolvorrichtungen
AU766703B2 (en) 1998-11-12 2003-10-23 Frank G Pilkiewicz An inhalation system
EP1146959B1 (en) 1998-11-13 2008-06-04 William A. Heriot Apparatus for liposome production
US6855296B1 (en) 1998-11-13 2005-02-15 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
HK1043732A1 (zh) * 1998-12-17 2002-09-27 Chiron Corporation 利用烟雾状抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张)的方法
US6211162B1 (en) 1998-12-30 2001-04-03 Oligos Etc. Inc. Pulmonary delivery of protonated/acidified nucleic acids
ES2225094T3 (es) 1999-02-08 2005-03-16 Alza Corporation Procedimiento para controlar el tamaño de liposomas.
CA2370782A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 The Trustees Of Princeton University Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
US6613352B2 (en) 1999-04-13 2003-09-02 Universite De Montreal Low-rigidity liposomal formulation
US7297344B1 (en) 1999-05-27 2007-11-20 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear
JP2003503313A (ja) 1999-06-03 2003-01-28 ジェシー エル エス オウ 細胞増殖及び細胞死を変調する方法及び組成物
AU780194B2 (en) 1999-06-24 2005-03-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of regulating leakage of drug encapsulated in liposomes
CA2378430A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods and apparatus for preparation of lipid vesicles
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6235177B1 (en) 1999-09-09 2001-05-22 Aerogen, Inc. Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets
DE19953317C1 (de) 1999-11-05 2001-02-01 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
JP4198850B2 (ja) 1999-11-29 2008-12-17 オムロンヘルスケア株式会社 液体噴霧装置
JP2003515568A (ja) 1999-12-04 2003-05-07 リサーチ ディベロップメント ファンデーション 吸入療法における二酸化炭素増強
DE10004465A1 (de) 2000-02-02 2001-08-16 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
EP1259225B1 (en) 2000-02-04 2006-10-04 Lipoxen Technologies Limited Process of dehydration/rehydration for making liposomes
US6761877B2 (en) 2000-02-18 2004-07-13 Biocrystal, Ltd. Functionalized encapsulated fluorescent nanocrystals
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
MXPA02010884A (es) 2000-05-05 2003-03-27 Aerogen Ireland Ltd Aparato y metodo para el suministro de medicamentos al sistema respiratorio.
US7600511B2 (en) 2001-11-01 2009-10-13 Novartis Pharma Ag Apparatus and methods for delivery of medicament to a respiratory system
US8336545B2 (en) 2000-05-05 2012-12-25 Novartis Pharma Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US6968840B2 (en) 2000-05-05 2005-11-29 Aerogen, Inc. Methods and systems for operating an aerosol generator
US7100600B2 (en) 2001-03-20 2006-09-05 Aerogen, Inc. Fluid filled ampoules and methods for their use in aerosolizers
US7971588B2 (en) 2000-05-05 2011-07-05 Novartis Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US6948491B2 (en) 2001-03-20 2005-09-27 Aerogen, Inc. Convertible fluid feed system with comformable reservoir and methods
CA2410577A1 (en) 2000-05-23 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury
US6338859B1 (en) 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
US6521736B2 (en) 2000-09-15 2003-02-18 University Of Massachusetts Amphiphilic polymeric materials
IL155291A0 (en) 2000-10-16 2003-11-23 Neopharm Inc Liposomal formulation of mitoxantrone
CN1116875C (zh) 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
US6497901B1 (en) 2000-11-02 2002-12-24 Royer Biomedical, Inc. Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds
EP1203614A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln
US20020160039A1 (en) 2000-12-01 2002-10-31 Biomira U.S.A., Inc. Preparation of large liposomes by infusion into peg
DE10102846B4 (de) 2001-01-23 2012-04-12 Pari Pharma Gmbh Aerosolgenerator
JP2004537501A (ja) 2001-02-01 2004-12-16 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 肺への遺伝子送達のための安定化ポリマーエアロゾル
DE10109897A1 (de) 2001-02-21 2002-11-07 Novosom Ag Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser
US6546927B2 (en) 2001-03-13 2003-04-15 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration
JP2002318193A (ja) 2001-04-24 2002-10-31 Canon Inc ネブライザ及び高周波誘導結合プラズマ発光分析装置
US6554201B2 (en) 2001-05-02 2003-04-29 Aerogen, Inc. Insert molded aerosol generator and methods
US6732944B2 (en) 2001-05-02 2004-05-11 Aerogen, Inc. Base isolated nebulizing device and methods
DK1320355T3 (da) 2001-05-18 2006-07-31 Chiron Corp System til administration af en tobramycinformulering
US20030060451A1 (en) 2001-05-29 2003-03-27 Rajneesh Taneja Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin
DE10126808C1 (de) 2001-06-01 2002-08-14 Pari Gmbh Inhalationsmaske
DE10126807C2 (de) 2001-06-01 2003-12-04 Pari Gmbh Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses
EP1269993A1 (en) 2001-06-21 2003-01-02 Applied NanoSystems B.V. Delivery of small hydrophilic molecules packaged into lipid vesicles
US6991809B2 (en) 2001-06-23 2006-01-31 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particles with improved solubilization capacity
AU2002323151A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
AU2002323266B2 (en) 2001-08-20 2008-04-24 Transave, Inc. Method for treating lung cancers
BR0211830A (pt) 2001-08-21 2004-09-08 Pfizer Prod Inc Dose única de azitromicina
US6623723B2 (en) 2001-08-21 2003-09-23 Cellular Sciences Inc. Method for treating bronchial constriction and bronchospasm
DE50106644D1 (de) 2001-10-18 2005-08-04 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
ATE269735T1 (de) 2001-10-18 2004-07-15 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
CN1608133A (zh) 2001-10-26 2005-04-20 里伯药品公司 双链核糖核酸用于治疗正(+)链rna病毒感染的用途
US20030096774A1 (en) 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
EP1474198B1 (en) 2002-01-15 2015-12-30 Novartis AG System for clearing aerosols from the effective anatomic dead space
WO2003075889A1 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Transave, Inc. An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections
US20030205226A1 (en) 2002-05-02 2003-11-06 Pre Holding, Inc. Aerosol medication inhalation system
EP1509259B1 (en) 2002-05-20 2016-04-20 Novartis AG Apparatus for providing aerosol for medical treatment and methods
EP2338478B1 (en) 2002-06-28 2014-07-23 Protiva Biotherapeutics Inc. Method for producing liposomes
ATE463304T1 (de) 2002-08-02 2010-04-15 Pari Pharma Gmbh Vorrichtung zur erzeugung von flüssigkeitströpfchen
BRPI0313191A2 (pt) 2002-08-02 2016-11-08 Transave Inc composição e processo para produzir um agregado de platina e formulação farmacêutica
WO2004017944A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
DE10239321B3 (de) 2002-08-27 2004-04-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
KR100489701B1 (ko) 2002-10-09 2005-05-16 주식회사 태평양 고농도의 트리터페노이드를 함유하는 미소화 리포좀 및 그제조방법
US20230008563A1 (en) 2002-10-29 2023-01-12 Insmed Incorporated Sustained release of antiinfectives
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
HUE025491T2 (en) * 2002-10-29 2016-04-28 Insmed Inc Delayed release of anti-infective agents
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
DE10250625A1 (de) 2002-10-30 2004-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
CN101229127B (zh) 2002-11-26 2012-10-10 吉里德科学公司 脂质体制剂
DE10257381B4 (de) 2002-12-09 2006-09-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
JP2006517594A (ja) 2003-02-11 2006-07-27 ネオファーム、インコーポレイティッド リポソーム製剤の製造方法
US20040167320A1 (en) 2003-02-24 2004-08-26 Couto Daniel E. Methods of tangential flow filtration and an apparatus therefore
US7968115B2 (en) 2004-03-05 2011-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
US6900184B2 (en) 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
DE10320143A1 (de) 2003-05-06 2004-12-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebleranschlussvorrichtung für Beatmungsgeräte oder dergleichen
DE10322505B4 (de) 2003-05-19 2009-11-05 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapiemaske und -vorrichtung für Tiere
US8058493B2 (en) 2003-05-21 2011-11-15 Baker Hughes Incorporated Removing amines from hydrocarbon streams
EP1628637A2 (en) 2003-05-30 2006-03-01 Alza Corporation Method of pulmonary administration of an agent
US8616195B2 (en) 2003-07-18 2013-12-31 Novartis Ag Nebuliser for the production of aerosolized medication
AU2004267317A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method of detecting effect of controlling synoviolin activity
GB2388581A (en) 2003-08-22 2003-11-19 Danisco Coated aqueous beads
DE10345950A1 (de) 2003-10-02 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit Ventil
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
DE10348237A1 (de) 2003-10-16 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einem Düsenvernebler
WO2005044226A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Nectar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
AU2004312090B2 (en) 2003-12-31 2008-08-14 The Board Of Regents, The University Of Texas System Pharmaceutical composition for thrombin peptide derivatives
US7452524B2 (en) 2004-01-27 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation
US7556799B2 (en) 2004-03-30 2009-07-07 Relypsa, Inc. Ion binding polymers and uses thereof
DE102004016985B4 (de) 2004-04-07 2010-07-22 Pari Pharma Gmbh Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung
JP4452799B2 (ja) 2004-07-14 2010-04-21 独立行政法人産業技術総合研究所 コアセルベートを活用したリポソームの製造方法
US20060110441A1 (en) 2004-10-28 2006-05-25 Harry Wong Lyophilized liposome formulations and method
CA2587411A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Protiva Biotherapeutics, Inc. Sirna silencing of apolipoprotein b
US8337815B2 (en) 2004-12-23 2012-12-25 Discovery Laboratories, Inc. Pulmonary surfactant formulations
DE102005006375B4 (de) 2005-02-11 2007-10-11 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosolerzeugungsvorrichtung für Inhalationstherapiegeräte
DE102005006372B4 (de) 2005-02-11 2007-11-29 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung und Verfahren zu deren Betrieb
DE102005006374B3 (de) 2005-02-11 2006-07-20 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationstherapiegerät mit einer derartigen Vorrichtung
US20060198940A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Mcmorrow David Method of producing particles utilizing a vibrating mesh nebulizer for coating a medical appliance, a system for producing particles, and a medical appliance
JP2006263054A (ja) 2005-03-23 2006-10-05 Konica Minolta Sensing Inc 呼吸器系疾患関連解析データの取得方法、オキシメータシステム及びその動作プログラム、オキシメータ並びに酸素補給システム
EP1712220A1 (en) 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
JP5064383B2 (ja) 2005-05-25 2012-10-31 エアロジェン，インコーポレイテッド 振動システムと方法
DE102005024779B4 (de) 2005-05-31 2008-02-21 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Atemzuggesteuerte Inhalationstherapievorrichtung
DE102005029498B4 (de) 2005-06-24 2007-08-30 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
USD656604S1 (en) 2005-06-28 2012-03-27 Pari Gmbh Part for inhalation therapy nebuliser
DE102005034403B3 (de) 2005-07-22 2007-02-22 Airbus Deutschland Gmbh Führungsmittel für eine Vorrichtung zur Herstellung von Faservorformlingen im TFP-Verfahren für Verbundbauteile
US9005654B2 (en) 2005-07-27 2015-04-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing liposomes
JP5162900B2 (ja) 2005-08-31 2013-03-13 東レ株式会社 ポリ乳酸系樹脂積層シートおよびその成形体
US20080246472A1 (en) 2005-09-07 2008-10-09 Koninklijke Philips Electronics, N.V. System and Method for Inductively Measuring the Bio-Impedance of a Conductive Tissue
US20070065367A1 (en) 2005-09-20 2007-03-22 Rany Condos Method of treating pulmonary disease with interferons
KR100705981B1 (ko) 2005-10-12 2007-04-10 주식회사 리제론 인간 성장호르몬을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용조성물
US20070105756A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 May Thomas B Vancomycin formulations having reduced amount of histamine
DE102006051512A1 (de) 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
HUE029994T2 (en) 2005-12-08 2017-04-28 Insmed Inc Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
DE102006001113B3 (de) 2006-01-09 2007-06-28 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
US8263645B2 (en) 2006-02-03 2012-09-11 Pari Pharma Gmbh Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same
DE102006006183A1 (de) 2006-02-10 2007-08-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung für die Anwendung bei Frühgeborenen und Kleinkindern
US7958887B2 (en) 2006-03-10 2011-06-14 Aradigm Corporation Nozzle pore configuration for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
DE102006012174A1 (de) 2006-03-16 2007-09-20 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapiegerätekompressor
US20080089927A1 (en) 2006-04-06 2008-04-17 Vladimir Malinin Methods for Coacervation Induced Liposomal Encapsulation and Formulations Thereof
DE102006017002B3 (de) 2006-04-11 2007-01-11 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit mehrfachen Düsen
USD583928S1 (en) 2006-04-27 2008-12-30 Pari Pharama Gmbh Nebulizer
WO2008039989A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Transave, Inc. Formulations of dnase and methods of use thereof
US8071127B2 (en) 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8119156B2 (en) 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20080108104A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Colorado State University Research Foundation Identification of bacterial species and subspecies using lipids
EP1927373B1 (en) 2006-11-30 2012-08-22 PARI Pharma GmbH Inhalation nebulizer
US20080280986A1 (en) 2007-02-09 2008-11-13 United Therapeutics Corporation Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma
EP1980285B1 (de) 2007-04-11 2009-11-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) * 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
WO2008137917A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Transave, Inc. Method of treating bacterial infections with antibacterial formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
UA27298U (en) 2007-06-13 2007-10-25 Method for preventing pleural empyema after pneumonectomy
UA27804U (en) 2007-07-26 2007-11-12 Method for preventing respiratory complications after surgery in lungs and pleura
EP2030644A1 (en) 2007-08-31 2009-03-04 PARI Pharma GmbH Aerosols for sinunasal drug delivery
NZ562236A (en) 2007-10-05 2010-04-30 Univ Otago Detection of volatile compounds as markers for Mycobacteria tuberculosis
US20090105126A1 (en) 2007-10-23 2009-04-23 Xingong Li Methods of Treating Pulmonary Disorders using Liposomal Vancomycin Formulations
KR101303180B1 (ko) 2007-11-09 2013-09-09 삼성전자주식회사 수직채널 트랜지스터를 구비한 반도체 메모리 소자 및 그제조 방법
DE102007056462B4 (de) 2007-11-23 2011-10-27 Pari Pharma Gmbh Einwegampulle für eine Vorrichtung zur Erzeugung von Aerosolen
ES2884673T3 (es) 2008-04-08 2021-12-10 Melinta Therapeutics Inc Oritavancina para inhibir y tratar biopelículas
DE102008022987A1 (de) 2008-05-09 2009-11-12 Pari Pharma Gmbh Vernebler für Beatmungsmaschinen und Beatmungsmaschine mit einem solchen Vernebler
EP2350043B9 (en) 2008-10-09 2014-08-20 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
JP2012522009A (ja) 2009-03-26 2012-09-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド 肺炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療および予防するための方法
ES2457442T3 (es) 2009-05-08 2014-04-25 Pari Pharma Gmbh Formulaciones farmacéuticas concentradas estabilizadoras de los mastocitos
DE102009026636B4 (de) 2009-06-02 2011-04-14 Pari Pharma Gmbh Verfahren zum Verschweißen einer Membran mit einem Träger bei der Herstellung eines Membranverneblers
IN2012DN00967A (sr) 2009-07-17 2015-04-10 Nektar Therapeutics
HUE032278T2 (en) 2009-07-17 2017-09-28 Nektar Therapeutics Systems and methods for driving sealed nebulizers
CN102472648B (zh) 2009-07-22 2014-04-16 皇家飞利浦电子股份有限公司 具有低响应时间和高灵敏度的热流量传感器集成电路
EP2482903B1 (en) * 2009-09-29 2018-11-14 Vectura GmbH Improved method for treatment of patients with cystic fibrosis
WO2011049960A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Compositions and methods for the treatment of sinonasal disorders
US8536220B2 (en) 2010-01-26 2013-09-17 Murray Fulgham Supplement composition and method of use
WO2011108955A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Universidade De Coimbra Multi -targeting system comprising a nanocarrier, nucleic acid(s) and non-nucleic acid based drug(s)
WO2011133617A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nano-hybrid delivery system for sequential utilization of passive and active targeting
WO2011153323A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
JP6000946B2 (ja) 2010-07-12 2016-10-05 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ 肺感染症の治療のための組成物
CN103179951B (zh) 2010-08-20 2016-01-20 雷迪博士实验室有限公司 磷脂储库
CA2812952A1 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for disease treatment using inhalation
ES2710537T3 (es) 2010-09-29 2019-04-25 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos
EP2457609A1 (en) 2010-11-24 2012-05-30 PARI Pharma GmbH Aerosol generator
US10092552B2 (en) * 2011-01-31 2018-10-09 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
JP6012716B2 (ja) 2011-05-19 2016-10-25 サヴァラ，インク． 乾燥粉末バンコマイシン組成物および関連する方法
EP4230243B1 (en) 2011-06-08 2025-10-01 PARI Pharma GmbH Method of manufacturing a vibratable membrane for use in an aerosol generator
PT3597644T (pt) 2011-10-18 2021-11-03 Dicerna Pharmaceuticals Inc Lípidos catiónicos de amina e suas utilizações
WO2013086373A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
CN104125826A (zh) 2011-12-22 2014-10-29 努沃研究有限责任公司 亚氯酸盐或氯酸盐脂质体组合物
US20130280174A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 The Gillette Company Personal care composition comprising metathesized unsaturated polyol esters
US9925295B2 (en) 2012-05-09 2018-03-27 Amedica Corporation Ceramic and/or glass materials and related methods
SI2852391T1 (sl) 2012-05-21 2022-04-29 Insmed Incorporated Sistemi za obravnavo pljučnih infekcij
CN104736181A (zh) * 2012-08-10 2015-06-24 北德克萨斯大学健康科学中心 包含靶向聚氨基酸与脂肪酸之缀合物的药物递送载剂
US20150246137A1 (en) 2012-09-27 2015-09-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Lipid coated nanoparticles containing agents having low aqueous and lipid solubilities and methods thereof
RU2675859C2 (ru) 2012-11-29 2018-12-25 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
US9693958B2 (en) 2013-03-15 2017-07-04 Cureport, Inc. Methods and devices for preparation of lipid nanoparticles
WO2015017807A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Liposomal formulations for the treatment of bacterial infections
US9198359B2 (en) 2013-09-20 2015-12-01 Deere & Company Frame for a reciprocating sieve
AU2014340568B2 (en) 2013-10-22 2017-02-02 Aradigm Corporation Inhaled surfactant-modified liposomal formulations providing both an immediate and sustained release profile
KR20160144404A (ko) 2014-04-08 2016-12-16 아라다임 코포레이션 냉동-해동 후 약물 나노결정을 형성하는 리포솜
WO2015157038A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Aradigm Corporation Liposomal ciprofloxacin formulations with activity against non-tuberculous mycobacteria
US20160120806A1 (en) 2014-04-08 2016-05-05 Aradigm Corporation Nanocrystals formed in a microenvironment
AU2015258947B2 (en) 2014-05-15 2020-04-09 Insmed Incorporated Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
EP3185996B1 (en) 2014-08-29 2022-06-15 EMD Millipore Corporation Single pass tangential flow filtration systems and tangential flow filtration systems with recirculation of retentate
WO2016149625A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 University Of Connecticut Systems and methods for continuous manufacturing of liposomal drug formulations
CA2989884A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Insmed Incorporated Compositions and methods for treating lung diseases and lung injury
WO2017087876A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Insmed Incorporated Compositions and methods for treating bacterial infections
GB201600290D0 (en) 2016-01-07 2016-02-24 Fujifilm Diosynth Biotechnologies Uk Ltd Process
US10183108B2 (en) 2016-02-04 2019-01-22 Pall Corporation Inline diafiltration with multi-channel pump
US20190029970A1 (en) 2017-07-31 2019-01-31 The Chinese University Of Hong Kong Fatty acid conjugated nanoparticles and uses thereof
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS
CA3098573A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Insmed Incorporated Methods for the manufacture of liposomal drug formulations
US20200384007A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Lipid nanoparticles containing pharmaceutical and/or nutraceutical agents and methods thereof
WO2022261174A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Insmed Incorporated In vitro release assay methods for liposomal aminoglycoside formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP6646653B2 (ja) 2020-02-14
JP2017515913A (ja) 2017-06-15
EP4122470B1 (en) 2024-03-20
US20230330119A1 (en) 2023-10-19
JP2020055877A (ja) 2020-04-09
CA2949078C (en) 2022-09-20
ES2926985T3 (es) 2022-10-31
CY1123411T1 (el) 2021-12-31
PL3142643T3 (pl) 2019-12-31
ME03536B (me) 2020-04-20
US10588918B2 (en) 2020-03-17
EP3142643B1 (en) 2019-07-10
DK3142643T3 (da) 2019-10-14
US20200345754A1 (en) 2020-11-05
JP2021143187A (ja) 2021-09-24
US20170360816A1 (en) 2017-12-21
SI3142643T1 (sl) 2019-11-29
US20240366643A1 (en) 2024-11-07
US20190216834A1 (en) 2019-07-18
ES2981634T3 (es) 2024-10-09
KR102489036B1 (ko) 2023-01-13
MX2020010726A (es) 2021-07-27
US12377114B2 (en) 2025-08-05
US20230037417A1 (en) 2023-02-09
PL3466432T3 (pl) 2021-02-08
US20180311267A1 (en) 2018-11-01
US20200009171A1 (en) 2020-01-09
US10828314B2 (en) 2020-11-10
US20180185401A1 (en) 2018-07-05
CA2949078A1 (en) 2015-11-19
BR112016026699A8 (pt) 2021-06-29
AU2020204530B2 (en) 2022-06-23
US20150328244A1 (en) 2015-11-19
ES2755941T3 (es) 2020-04-24
DK3466432T3 (da) 2020-09-28
EP4122470A1 (en) 2023-01-25
JP6892529B2 (ja) 2021-06-23
EP3766501B1 (en) 2022-07-06
JP7686017B2 (ja) 2025-05-30
US9895385B2 (en) 2018-02-20
KR102657132B1 (ko) 2024-04-12
KR20170005104A (ko) 2017-01-11
US12168021B2 (en) 2024-12-17
BR112016026699A2 (pt) 2017-08-15
EP3766501A1 (en) 2021-01-20
US12168022B2 (en) 2024-12-17
KR20220136448A (ko) 2022-10-07
LT3466432T (lt) 2020-12-28
US20250325574A1 (en) 2025-10-23
MX376012B (es) 2025-03-07
US20220395524A1 (en) 2022-12-15
KR20240018675A (ko) 2024-02-13
US20210228606A1 (en) 2021-07-29
HRP20191805T1 (hr) 2019-12-27
US12016873B2 (en) 2024-06-25
WO2015175939A1 (en) 2015-11-19
EP3142643A1 (en) 2017-03-22
MX2016014921A (es) 2017-07-28
JP7212717B2 (ja) 2023-01-25
US10398719B2 (en) 2019-09-03
EP3142643A4 (en) 2018-01-10
CN106535877A (zh) 2017-03-22
KR102447412B1 (ko) 2022-09-23
US11395830B2 (en) 2022-07-26
SMT202000516T1 (it) 2020-11-10
EP4393491A3 (en) 2024-07-24
AU2015258947B2 (en) 2020-04-09
MX384843B (es) 2025-03-14
EP3466432B1 (en) 2020-07-08
US11446318B2 (en) 2022-09-20
US20190160086A1 (en) 2019-05-30
JP2023033417A (ja) 2023-03-10
SI3466432T1 (sl) 2020-11-30
AU2015258947A1 (en) 2017-01-12
US20250057863A1 (en) 2025-02-20
US10251900B2 (en) 2019-04-09
BR112016026699B1 (pt) 2022-09-13
US20200268781A1 (en) 2020-08-27
KR20230015496A (ko) 2023-01-31
JP2025122086A (ja) 2025-08-20
HUE051440T2 (hu) 2021-03-01
US10751355B2 (en) 2020-08-25
ES2820226T3 (es) 2021-04-20
EP3466432A1 (en) 2019-04-10
LT3142643T (lt) 2019-10-25
PT3466432T (pt) 2020-10-08
US10238675B2 (en) 2019-03-26
PT3142643T (pt) 2019-10-28
EP4393491A2 (en) 2024-07-03
AU2020204530A1 (en) 2020-07-30
CY1122129T1 (el) 2020-11-25
NZ726256A (en) 2022-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12377114B2 (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40111789A (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40086177B (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40086177A (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40043803A (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40043803B (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40006986B (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
HK40006986A (en) Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections