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CN106535877A - 用于治疗肺部非结核性分枝杆菌感染的方法 - Google Patents

用于治疗肺部非结核性分枝杆菌感染的方法 Download PDF

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CN106535877A
CN106535877A CN201580038417.XA CN201580038417A CN106535877A CN 106535877 A CN106535877 A CN 106535877A CN 201580038417 A CN201580038417 A CN 201580038417A CN 106535877 A CN106535877 A CN 106535877A
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mycobacterium
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CN201580038417.XA
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G·伊戈尔
R·古普塔
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Ying Simeide Ltd Co
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Ying Simeide Ltd Co
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Abstract

本文提供了在有需要的患者中治疗肺部感染的方法，例如在至少一个治疗周期中治疗非结核性分枝杆菌肺部感染。所述方法包括对患者的肺施用包含脂质体复合的氨基糖苷的药物组合物，所述脂质体复合的氨基糖苷含有包含电中性脂质和氨基糖苷的脂质组分。施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至患者的肺。本文提供的方法导致治疗的患者经历分枝杆菌培养在半定量规模上从基线的变化，和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。

Description

用于治疗肺部非结核性分枝杆菌感染的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求来自美国临时申请系列号61/993,439(2014年5月15日提交)、62/042,126(2014年8月26日提交)、62/048,068(2014年9月9日提交)和62/056,296(2014年9月26日提交)的优先权，其每一篇的公开内容出于全部的目的通过提述以其整体并入。
发明背景
一些适于通过吸入施用的技术采用脂质体和脂质复合物，在肺中提供延长疗效的药物。这些技术还向药物提供持续的活性和靶向能力，并增加药物摄取入疾病位点。
脂质体的吸入递送由雾化期间其对剪切诱导应力的敏感性复杂化，其可导致物理特性(例如截留、大小)的改变。然而，只要特性的改变是可重复的且满足可接受标准，不需要禁止对其进行药物开发。
易感宿主中非结核分枝杆菌(NTM)的肺部感染可在受影响的宿主中导致潜在严重的发病率和甚至死亡。在美国，随感染率升高，肺非结核分枝杆菌疾病(PNTM)已成为新出现的公共卫生问题。NTM在环境中无所不在。美国超过80％的肺部NTM(PNTM)感染是由于鸟分枝杆菌复合物(MAC)。此外，对堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌定期隔离。
美国肺NTM感染的患病率在过去15年中已经增加了一倍多。ATS/IDSA PNTM报告的2年期肺NTM感染患病率为8.6/100,000人。肺NTM感染的患病率随年龄增加，其中患者中20.4/100,000的年龄为至少50岁且在女性中特别流行(中值年龄：66岁；女性：59％)。
在易感的个体中，肺NTM感染可以是严重的或危及生命的。可获得的疗法耐受性差且可具有显著的副作用。本发明通过提供用于在对其有需要的患者中治疗肺NTM感染的方法解决了这些问题和其他需要。
发明概述
本发明一方面提供针对非结核分枝杆菌(NTM)感染(由于一种或多种非结核分枝杆菌引起或导致的肺部感染)进行治疗或提供预防的方法，向有需要的患者经由吸入施用有效量的组合物，该组合物包含脂质体复合的氨基糖苷或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，需要治疗的患者是囊性纤维化患者、支气管扩张患者，罹患哮喘或罹患慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一个实施方案中，NTM感染是选自下组的肺NTM感染：鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌亚种hominissuis(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌(M.chelonae)、M.bolletii、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、M.conspicuum、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、结肠分枝杆菌(M.peregrinum)、分枝杆菌免疫原(M.immunogenum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、M.malmoense、海分枝杆菌(M.marinum)、粘膜分枝杆菌(M.mucogenicum)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、斯塞格分枝杆菌(M.szulgai)、土分枝杆菌(M.terrae)、土分枝杆菌复合物、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌复合物(偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合。在另一实施方案中，NTM感染是鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)感染。在一个实施方案中，NTM感染是肺顽固性NTM感染。
在一个实施方案中，包含脂质体复合的氨基糖苷的组合物是分散液(例如脂质体溶液或悬浮液)。组合物的脂质体部分包含含有电中性脂质的脂质组分。在另一实施方案中，电中性脂质包含磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或其药物上可接受的盐。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，针对NTM感染进行治疗或提供预防的方法包括将气雾化的药物组合物施用至有此需要的患者的肺，其中所述气雾化的药物组合物包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，且脂质体的脂质组分包含电中性脂质。在另一实施方案中，电中性脂质包括磷脂酰胆碱和固醇(例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇)。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或其药物上可接受的盐。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星硫酸盐。
本文提供的方法导致治疗患者的分枝杆菌培养在半定量规模上从基线的变化，和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。例如，在一个实施方案中，本文提供的方法导致施用期后患者的NTM培养转化为阴性。
在一个实施方案中，氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星(amikacin)、安普霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、阿司米星(astromicin)、卷曲霉素(capreomycin)、地贝卡星(dibekacin)、新霉素B(framycetin)、庆大霉素(gentamicin)、潮霉素B(hygromycin B)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(bekanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、罗丹明链霉素(rhodestreptomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、西苏霉素(sisomicin)、壮观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、甲基姿苏霉素(verdamicin)、其药物上可接受的盐或其组合。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下文表1中所述的氨基糖苷、其药物上可接受的盐或其组合。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是脂质体的分散液(即脂质体分散液或水性脂质体分散液，其可以为脂质体溶液或脂质体悬浮液)。在一个实施方案中，脂质体的脂质组分基本上由一种或多种电中性脂质组成。在另一实施方案中，电中性脂质包括磷脂和固醇。在另一实施方案中，磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)且固醇是胆固醇。
在一个实施方案中，氨基糖苷药物组合物(氨基糖苷脂质体溶液或悬浮液)中脂质比氨基糖苷的重量比为约2:1、约2:1或更少、约1:1、约1:1或更少、约0.75:1或更少或约0.7:1。在另一实施方案中，组合物中的脂质比氨基糖苷的重量比为约0.10:1至约1.25:1、约0.10:1至约1.0:1、约0.25:1至约1.25:1、约0.5:1至约1:1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括经由雾化或气雾化施用脂质体氨基糖苷组合物。因此在该实施方案中所述方法需要生成气雾化的氨基糖苷组合物。在一个实施方案中，雾化时，气雾化的组合物具有约1μm至约3.8μm、约1.0μm to 4.8μm、约3.8μm至约4.8μm或约4.0μm至约4.5μm的气凝胶液滴尺寸。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，在施用至需要治疗的患者前，组合物中存在的约70％至约100％的氨基糖苷是脂质体复合的，例如封装在多个脂质体中。在另一实施方案中，氨基糖苷选自表1中提供的氨基糖苷。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星(例如为阿米卡星硫酸盐)。在进一步的实施方案中，在施用至需要治疗的患者前，约80％至约100％的阿米卡星是脂质体复合的，或约80％至约100％的阿米卡星封装在多个脂质体中。在另一实施方案中，在施用至需要治疗的患者前(即雾化前)，存在于组合物中的约80％至约100％、约80％至约99％、约90％至约100％、90％至约99％或约95％至约99％的氨基糖苷是脂质体复合的。
在一个实施方案中，雾化后脂质体复合的(本文也称为“脂质体结合的”)氨基糖苷百分比为约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约55％至约75％或约60％至约70％。在另一实施方案中，氨基糖苷选自表1中提供的氨基糖苷。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。在一个实施方案中，气雾化的组合物(即雾化后)包含约65％至约75％脂质体复合的氨基糖苷和约25％至约35％游离的氨基糖苷。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，由本文提供的方法治疗的肺部感染是脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)肺部感染或鸟分枝杆菌复合物肺部感染。在之前的一个或多个实施方案中，患者为囊性纤维化患者、支气管扩张患者、哮喘患者或COPD患者。
在一个实施方案中，具有囊性纤维化的患者以本文提供的组合物或系统之一治疗肺部感染。在另一实施方案中，肺部感染由脓肿分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合物引起。
在一个实施方案中，脂质体氨基糖苷组合物中氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大。在另一实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷中氨基糖苷的浓度为约60mg/mL或更大。在另一实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷中氨基糖苷的浓度为约70mg/mL或更大，例如约70mg/mL至约75mg/mL。在另一实施方案中，氨基糖苷选自表1中提供的氨基糖苷。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星(例如阿米卡星硫酸盐)。
附图简述
图1显示具有顽固性非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染的患者中脂质体复合的阿米卡星的随机、双盲、安慰剂控制的研究的研究设计，描述于实施例1中。
图2显示具有顽固性非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染的患者中脂质体复合的阿米卡星的随机、双盲、安慰剂控制的研究的患者分布，描述于实施例1中。
图3显示每个NTM治疗组中的患者数。
图4显示对于实施例1中所述的研究的双盲期和开放标记期，出于修饰意图治疗患者(mITT)群体的分枝杆菌培养在全部半定量规模上从基线的对数标度(log scale，LS)平均值变化作为研究日的函数。
图5(上图)的条形图显示在随机、双盲、安慰剂控制的研究期间(出于修饰意图治疗患者)在不同的时间点具有NTM培养转化为阴性的患者比例。图5(下图)的条形图显示在不同的时间点具有NTM培养转化为阴性的MAC患者的比例。
图6显示在随机、双盲、安慰剂控制的研究期间，在不同时间点具有至少1次NTM培养阴性结果的患者。
图7(上图)的图显示在6分钟行走测试中在第84天和第168天(mITT群体)从基线的变化且图7(下图)的图显示在6MWT中，接受LAI的患者相比安慰剂在第84天行走距离(米)中从基线的平均变化(最后的观察实施正向、修饰的意图以治疗群体)。
图8(上图)的图显示在6分钟行走测试中，第84天和第168天行走的平均米数(全部患者)。图8(下图)的图显示在6MWT中，具有培养转化为阴性(≥3阴性培养)比无培养转化为阴性的那些在行走距离(米)中从基线至第84天和第168天的平均变化(最后的观察实施正向、修饰的意图以治疗群体)。
图9显示具有非囊性纤维化(Non-CF)的鸟分枝杆菌复合物(MAC)肺部感染的患者中脂质体封装的阿米卡星(ARIKAYCE或LAI)的随机、安慰剂控制的研究的研究设计，描述于实施例2中。
发明详述
本文所述的本发明部分地涉及在对其有需要的患者中治疗肺部感染的方法，例如，将氨基糖苷药物组合物施用至患者的肺部，例如经由雾化施用。
如本文使用的术语“约”指加或减“约”所修饰的对象的10％。
术语“治疗”包括：(1)预防或延迟受试者中发展的状态、病症或病况的临床症状表现，所述受试者可患有或易患所述状态、病症或病况但尚未经历或展示所述状态、病症或病况的临床或亚临床症状；(2)抑制所述状态、病症或病况(即阻止、减少或延迟疾病的发展、或在维持治疗的情况中阻止，减少或延迟其复发，或阻止，减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状)；和/或(3)缓解病况(即，引起所述状态、病症或病况或其至少一种临床或亚临床症状的衰退)。待治疗的受试者的益处为统计学显著或对受试者或医师至少是可感知的。
如本文使用的“预防”可意为感染或疾病的完全预防，或该感染或疾病症状发展的预防；或感染或疾病或其症状发病的延迟；或随后发展的感染或疾病或其症状的严重性的减少。
术语“抗菌”是本领域认可的且指本发明的化合物预防、抑制或破坏细菌的微生物生长的能力。上文提供了细菌的实例。
术语“抗微生物”是本领域认可的且指本发明的氨基糖苷化合物预防、抑制或破坏微生物如细菌、真菌、原生动物和病毒生长的能力。
“有效的量”意为本发明中使用的氨基糖苷(例如阿米卡星)足以产生预期的治疗响应的量。本文提供的化合物的有效的量包括游离的和脂质体复合的氨基糖苷两者。例如，在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷包含封装在脂质体中的或与脂质体复合的氨基糖苷，或其组合。
“脂质体分散液”指包含多个脂质体的溶液或悬浮液。
如本文使用的“气凝胶(aerosol)”是液体颗粒的气态悬浮液。本文提供的气凝胶包含脂质体分散液的颗粒。
“雾化器”或“气溶胶发生器”是将液体转化为可吸入呼吸道的气凝胶大小的装置。如果特定雾化器发射具有所需特性的气凝胶，且以所需输出速率发射，则气动、超声波、电子雾化器例如无源电子网格雾化器、有源电子网雾化器和振荡网雾化器都适用于本发明。
气动性地将散装液体转换为小滴的过程称为雾化。气动雾化器的操作需要加压气体补给用于液体雾化的驱动力。超声雾化器使用从液体容器中的压电元件引进的电来将液体转化为可吸入的液滴。Respiratory Care,Vol.45,No.6,pp.609-622(2000)描述了多种类型的雾化器，该公开内容在本文通过提述以其整体并入。贯穿本申请术语“雾化器”和“气凝胶发生器”可互换使用。“吸入装置”、“吸入系统”和“喷雾器(atomizer)”在本文中与“雾化器”和“气凝胶发生器”也可互换使用。
“质量中位直径”或“MMD”由激光衍射或冲击器测量确定，且为质量平均粒径。
“质量中位空气动力学直径”或“MMAD”针对气凝胶液滴的空气动力学分离标准化且为确定的冲击器测量，例如，Anderson Cascade Impactor(ACI)或Next GenerationImpactor(NGI)。在一个实施方案中，气体流速按Anderson Cascade Impactor(ACI)为28升每分钟且按Next Generation Impactor(NGI)为15升每分钟。"几何标准差"或"GSD"是空气动力学粒度分布扩散的测量。
非结核分枝杆菌是在土壤和水中发现的生物体，其在易感个体中可引起严重的肺部疾病，目前对其仅有有限的有效治疗且无批准的疗法。报告了NTM疾病的发生率在增加中，且根据来自American Thoracic Society的报告，确信在美国比根据National Centerfor Biotechnology Information的结核的发病率更多，流行病学研究显示在发展中国家NTM感染的存在在增加中，或许是由于自来水的实施。确信具有特征性表型的女性以及在囊性纤维化跨膜传导调节因子上具有缺陷的患者处于更高获取NTM感染的风险。一般而言，具有增加的发病率和死亡率的患有NTM肺病的高风险群体是具有空腔性病变、低BMI、高龄和高共病指数的那些。
NTM肺部疾病经常为慢性病况，其可导致进行性炎症和肺损伤，且表征为支气管扩张和空腔疾病。为医疗管理NTM感染，经常需要长期住院。治疗经常涉及多重药物疗法，所述疗法可以是耐受性差且具有有限效果的，特别是在具有严重疾病的患者中或在之前治疗尝试已失败的患者中。根据由Clarity Pharma Research实施的公司赞助的患者图表研究(company-sponsored patient chart study)，2011年中，在美国约50,000罹患NTM肺病的患者访问了医生办公室。
由非结核分枝杆菌(NTM)感染引起的肺部疾病的管理包括长期多重药物方案，其经常与药物毒性和次优结果相关。实现NTM培养阴性(NTM culture negativity)是治疗的目标之一且临床上在具有NTM肺部感染的患者中代表最重要的微生物学终点。
一方面，本发明提供在有需要的患者中治疗肺部非结核分枝杆菌(NTM)感染的方法。在一个实施方案中，所述方法包括在施用期向患者施用包含脂质体复合的氨基糖苷或其药物上可接受的盐的组合物。在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，多个脂质体包括含有中性脂质的脂质组分。在一个实施方案中，中性脂质包含磷脂和固醇。在另一实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。在进一步的实施方案中，磷脂酰胆碱是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。在进一步的实施方案中，固醇是胆固醇。在一个实施方案中，非结核分枝杆菌肺部感染是顽固性非结核分枝杆菌肺部感染。在一个实施方案中，在治疗期期间或治疗期后，在6MWT中，患者相比治疗前呈现增加的行走米数和/或NTM培养转为阴性。
治疗响应可以是使用者(例如临床医生)认为是对疗法有效响应的任何响应。治疗响应一般将为一种或多种NTM生长或繁殖的减少、抑制、延迟或预防，或一种或多种NTM的杀伤。治疗响应还可在肺功能的改善中得到反映，例如1秒中的强制呼气量(FEV1)。在一个实施方案中，当治疗患者的NTM肺部感染时，治疗响应测量为分枝杆菌培养在全部半定量规模上从基线的变化或在6分钟行走测试(6MWT)中行走距离的改善。基于治疗响应的评估，本领域的技术人员有能力进一步确定的是适当的治疗持续时间、适当的剂量和任何潜在的组合治疗。
在一个实施方案中，可通过本文所述的方法和组合物治疗的NTM肺部感染是鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌亚种hominissuis(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌(M.chelonae)、M.bolletii、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、M.conspicuum、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、结肠分枝杆菌(M.peregrinum)、分枝杆菌免疫原(M.immunogenum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、M.malmoense、海分枝杆菌(M.marinum)、粘膜分枝杆菌(M.mucogenicum)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、斯塞格分枝杆菌(M.szulgai)、土分枝杆菌(M.terrae)、土分枝杆菌复合物、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、黄龙病分枝杆菌(M.asiaticum)、石氏分枝杆菌(M.shimoidei)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、三重分枝杆菌(M.triplex)、M.lentiflavum、细胞分枝杆菌(M.celatum)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌复合物(偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合。在另一实施方案中，非结核分枝杆菌肺部感染是鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、脓肿分枝杆菌或鸟分枝杆菌。在另一实施方案中，鸟分枝杆菌感染是鸟分枝杆菌亚种hominissuis。在一个实施方案中，非结核分枝杆菌肺部感染是鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)。在另一实施方案中，NTM肺部感染是顽固性非结核分枝杆菌肺部感染。
如全文所述，本文所述的组合物和系统用于治疗由非结核分枝杆菌(NTM)引起的感染。在一个实施方案中，本文所述的组合物和系统用于治疗由脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌或鸟分枝杆菌复合物引起的感染。在进一步的实施方案中，鸟分枝杆菌感染是鸟分枝杆菌感染亚种hominissuis。
在一个实施方案中，经由脂质体氨基糖苷组合物的吸入递送治疗患者的脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、鸟分枝杆菌感染或鸟分枝杆菌复合物(MAC)肺部感染。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星硫酸盐且在单次给药阶段中每日一次施用。在进一步的实施方案中，NTM肺部感染是MAC。
在一个实施方案中，NTM肺部感染与空腔性病变(cavitary lesions)相关。在一个实施方案中，NTM肺部感染是结节感染。在另一实施方案中，NTM肺部感染是具有最小空腔性病变的结节感染。
在一个实施方案中，经由本文所述的方法施用的氨基糖苷或其药物上可接受的盐选自：阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、罗丹明链霉素、核糖霉素、西苏霉素、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素或其药物上可接受的盐。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下文表2所述的氨基糖苷、其药物上可接受的盐或其组合。例如，表2所述的氨基糖苷的一种或多种药物上可接受的盐如硫酸盐可配制为脂质体组合物并施用至需要NTM治疗的患者，例如经由通过雾化器的肺递送施用。
在一个实施方案中，药物组合物包含氨基糖苷或其药物上可接受的盐的组合，例如表2所述的两种或多种氨基糖苷或其药物上可接受的盐的组合。在一个实施方案中，含有脂质体复合的氨基糖苷的组合物包含1至约5种氨基糖苷或其药物上可接受的盐。在另一实施方案中，含有脂质体复合的氨基糖苷的组合物包含至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种或至少6种表2所述的氨基糖苷(或氨基糖苷的药物上可接受的盐)。在另一实施方案中，药物组合物包含1-4种氨基糖苷或其药物上可接受的盐。在另一实施方案中，所述组合包含阿米卡星例如阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，氨基糖苷是氨基糖苷游离碱或其盐、溶剂合物或其他非共价衍生物。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。用于本发明的药物组合物的适当氨基糖苷包括药物上可接受的加成盐和药物复合物。在其中化合物可具有一个或多个手性中心的情况中，除非说明，本发明包括每个独特的外消旋化合物以及每个独特的非外消旋化合物。在其中活性剂具有不饱和的碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的保护范围之内。在其中活性剂以互变异构形式存在的情况中，如酮-烯醇互变异构体，每种互变异构形式都考虑包括在本发明内。在一个实施方案中，阿米卡星作为阿米卡星碱或阿米卡星盐例如阿米卡星硫酸盐或阿米卡星二硫酸盐在药物组合物中存在。在一个实施方案中，一种或多种上述氨基糖苷的组合在本文所述的组合物、系统和方法中使用。
一方面，本发明提供针对肺部NTM感染进行治疗或提供预防的方法。治疗经由递送包含脂质体氨基糖苷组合物通过经由组合物雾化的吸入实现。在一个实施方案中，组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷，例如氨基糖苷选自表1和/或2的一种或多种氨基糖苷或其药物上可接受的盐。
如本文提供的药物组合物是包含与脂质体复合的氨基糖苷的脂质体分散液，例如封装在多个脂质体中的氨基糖苷。药物组合物是包含“脂质体复合的氨基糖苷”或“封装在脂质体中的氨基糖苷”的分散液。“脂质体复合的氨基糖苷”包括其中氨基糖苷(或氨基糖苷的组合)封装在脂质体中的各实施方案，且包括其中至少约1重量％的氨基糖苷与脂质体结合(作为与脂质体的复合物的部分，或作为其中氨基糖苷可在水相或疏水性双层相中或在脂质体双层的界面头基区处的脂质体)的任何形式的氨基糖苷组合物。
在一个实施方案中，脂质体的脂质组分或多个脂质体包含电中性脂质、带正电荷的脂质、带负电荷的脂质或其组合。在另一实施方案中，脂质组分包含电中性脂质。在另一实施方案中，脂质组分基本上由电中性脂质组成。在进一步的实施方案中，电中性脂质包含固醇和磷脂。在进一步的实施方案中，固醇是胆固醇且磷脂是中性磷脂酰胆碱。在一个实施方案中，磷脂酰胆碱是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
如上文提供，脂质体复合的氨基糖苷实施方案包括其中氨基糖苷或其药物上可接受的盐封装在多个脂质体中的实施方案。此外，脂质体复合的氨基糖苷描述任何其中至少约1重量％的氨基糖苷与脂质结合(作为与脂质体的复合物的部分，或作为其中氨基糖苷可在水相或疏水性双层相中或在脂质体双层的界面头基区处的脂质体)的组合物、溶液或悬浮液。在一个实施方案中，雾化前，组合物中至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的氨基糖苷如此结合。在一个实施方案中，结合由通过其中脂质和脂质结合的药物保留(即在保留物中)而游离的药物在过滤液中的过滤分离测量。
本文提供的方法包括向有需要的患者施用含有封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐的组合物。一种或多种脂质可用于形成多个脂质体。在一个实施方案中，所述一种或多种脂质是合成的、半合成的或天然存在的脂质，包括磷脂、生育酚、固醇、脂肪酸、带负电荷的脂质、阳离子脂质或其组合。在一个实施方案中，多个脂质体的脂质组分由电中性脂质组成。在另一实施方案中，脂质组分包含DPPC和胆固醇。
在一个实施方案中，至少一种磷脂存在于多个脂质体中。在一个实施方案中，磷脂净电为中性。在一个实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酸(PA)；大豆对应物、大豆磷脂酰胆碱(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化蛋和大豆对应物(例如HEPC、HSPC)、脂肪酸的酯键组成的磷脂(在甘油的2和3位含有12-26个碳原子的链，在甘油的1位包含不同的头基，包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺的的不同头部基团)，以及相应的磷脂酸。这些脂肪酸上的碳链可以是饱和或不饱和的，且磷脂可以由不同链长度和不同不饱和程度的脂肪酸组成。
在一个实施方案中，多个脂质体的脂质组分包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，一种天然存在的肺表面活性剂的主要成分。在一个实施方案中，多个脂质体的脂质组分包含DPPC和胆固醇，或基本上由DPPC和胆固醇组成，或由DPPC和胆固醇组成。在另一实施方案中，DPPC和胆固醇具有约19:1至约1:1、或约9:1至约1:1、或约4:1至约1:1、或约2:1至约1:1，或约1.86:1至约1:1范围的摩尔比。在进一步的实施方案中，DPPC和胆固醇具有约2:1或约1:1的摩尔比。
用于本文所述的方法和组合物的脂质的其他实例包括但不限于二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、混合的磷脂如棕榈酰硬脂酰磷脂酰-胆碱(PSPC)和单酰化磷脂，例如单油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
在一个实施方案中，多个脂质体的脂质组分包括固醇。在另一实施方案中，至少一种脂质组分包括固醇和磷脂，或基本上由固醇和磷脂组成，或由固醇和磷脂组成(例如中性磷脂酰胆碱如DPPC)。用于本发明的固醇包括但不限于胆固醇、胆固醇的酯包括胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇的盐包括胆固醇硫酸氢盐和胆固醇硫酸盐、麦角固醇、麦角固醇的酯包括麦角固醇半琥珀酸酯、麦角固醇的盐包括麦角固醇硫酸氢盐和麦角固醇硫酸盐、羊毛固醇、羊毛固醇的酯包括羊毛固醇半琥珀酸酯、羊毛固醇的盐包括羊毛固醇硫酸氢盐、羊毛固醇硫酸盐和生育酚。生育酚可包括生育酚、生育酚的酯包括生育酚半琥珀酸酯、生育酚的盐包括生育酚硫酸氢盐和生育酚硫酸盐。术语“固醇化合物”包括固醇、生育酚等。
在一个实施方案中，至少一种阳离子脂质(带正电荷的脂质)在多个脂质体的脂质组分中提供、存在于本文所述的脂质体氨基糖苷组合物中、用于在对其有需要的患者中治疗NTM肺部感染的方法。用于本发明的阳离子脂质包括但不限于脂肪酸、磷脂和甘油酯的铵盐。脂肪酸包括12-26个碳原子长度的碳链的脂肪酸，其为饱和或不饱和的。一些特定的实例包括但不限于肉豆蔻胺、棕榈胺、月桂胺和硬脂胺、二月桂酰基乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二(油酰基氧基)-3-(三甲基铵基)丙烷(DOTAP)及其组合。
在一个实施方案中，至少一种阴离子脂质(带负电荷的脂质)在多个脂质体的脂质组分中提供、存在于本文所述的脂质体氨基糖苷组合物中，用于在对其有需要的患者中治疗NTM肺部感染的方法。可使用的带负电荷的脂质包括磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)。实例包括但不限于DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS、DSPS及其组合。
不希望受理论所限，磷脂酰胆碱如DPPC，有助于肺中通过细胞(例如肺泡巨噬细胞)摄取氨基糖苷剂并帮助维持肺中的氨基糖苷药剂。带负电荷的脂质如PG、PA、PS和PI除减少颗粒聚集，还认为在吸入组合物持续的活性特性以及在组合物穿过肺(转胞吞)用于系统摄取的运输中起作用。不希望受理论所限，固醇化合物认为影响组合物的释放特性。
脂质体是完全闭合的脂质双层膜，其包含包封的水性体积。脂质体可以是单层囊泡(具有单一的双层膜)或多层囊泡(洋葱样结构，特征在于多重膜双层、分别通过水性层与下一层分开)或其组合。双层由两层具有疏水“尾”区和亲水“头”区的脂质单层构成。膜双层结构如此：脂质单层的疏水(非极性)“尾”朝向双层的中心取向而亲水“头”朝向水相取向。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物中脂质比氨基糖苷按重量的比率(在本文重量比也称为“脂质：氨基糖苷”)为3:1或更小、2.5:1.0或更小、2:1或更小、1.5:1或更小、1:1或更小或0.75:1或更小。在一个实施方案中，本文提供的组合物中脂质：氨基糖苷的重量比率为按重量0.7:1.0或约0.7:1.0。在另一实施方案中，本文提供的脂质体中L:D比率为0.75:1或更小(按重量)。在一个实施方案中，脂质：氨基糖苷重量比率(脂质比氨基糖苷重量比率)为约0.10:1.0至约1.25:1.0、约0.25:1.0至约1.25:1.0、约0.50:1.0至约1.25:1.0或约0.6:1至约1.25:1.0。在另一实施方案中，脂质比氨基糖苷重量比率为约0.1:1.0至约1.0:1.0，或约0.25:1.0至约1.0:1.0或约0.5:1至1:1.0。
在另一实施方案中，在本文提供的组合物中脂质比氨基糖苷的重量比率小于3:1、小于2.5:1.0、小于2.0:1.0、小于1.5:1.0或小于1.0:1.0。在另一实施方案中，脂质比氨基糖苷的重量比率为约0.7:1.0或更小或约0.7:1.0。在另一实施方案中，脂质比氨基糖苷的重量比率为约0.5:1.0至约0.8:1.0。
为最小化剂量体积并减少患者的给药时间，在一个实施方案中，重要的是氨基糖苷(例如氨基糖苷阿米卡星)的脂质体封装高度有效，且脂质比氨基糖苷的重量比率为尽可能低和/或实用的值，同时保持脂质体足够小以穿透患者的粘膜和生物膜。在一个实施方案中，本文提供的组合物(即包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷的组合物)中氨基糖苷重量比率为0.7:1.0、约0.7:1.0约0.5:1.0至约0.8:1.0或约0.6:1.0至约0.8:1.0。在另一实施方案中，本文提供的脂质体足够小以有效穿透细菌的生物膜。在进一步的实施方案中，多个脂质体的平均直径如通过光散射测量为约200nm至约400nm，或约250nm至约400nm，或约250nm至约300nm，或约200nm至约300nm。在进一步的实施方案中，多个脂质体的平均直径如通过光散射测量为约260至约280nm。
在一个实施方案中，本文所述的脂质体组合物通过美国专利申请公开号2013/0330400或美国专利号7,718,189所述的一种或多种方法制造，其每一篇出于全部的目的通过提述以其全文并入。脂质体可通过多种方法生成(参见例如Cullis等人(1987))。在一个实施方案中，美国专利申请公开号2008/0089927中所述的一种或多种方法在本文用于产生封装在脂质组合物中的氨基糖苷(脂质体分散液)。美国专利申请公开号2008/0089927的公开内容出于全部目的通过提述以其整体并入。例如在一个实施方案中，至少一种脂质和氨基糖苷与团聚体(即分离的液相)混合以形成脂质体组合物。团聚体可在与脂质混合前、在与脂质混合期间或与脂质混合后形成。此外，团聚体可以是活性剂的团聚体。
在一个实施方案中，脂质体的分散液通过将一种或多种脂质溶解在形成液体溶液的有机溶剂中形成，且氨基糖苷团聚体由氨基糖苷的水性溶液与液体溶液的混合而形成。在另一实施方案中，有机溶剂是乙醇。在进一步的实施方案中，液体溶液包含磷脂和固醇，例如DPPC和胆固醇。
在一个实施方案中，脂质体通过超声、挤压、匀质化、溶胀、电成形、倒置乳化或反向蒸发的方法生成。Bangham的方法(J.Mol.Biol.(1965))生成常规的多层囊泡(MLVs)。Lenk等人(美国专利号4,522,803,5,030,453和5,169,637)、Fountain等人(美国专利号4,588,578)和Cullis等人(美国专利号4,975,282)公开了用于在其每一个水性小室中生成基本上相等的层间溶质分布的方法。Paphadjopoulos等人、美国专利号4,235,871公开了通过反向蒸发制备低聚层状脂质体。每一种方都可用于本发明。
单层囊泡可通过多种技术从MLV生成，例如美国专利号5,008,050和美国专利号5,059,421的挤压技术。超声和匀质化可如此用于从较大的脂质体生成较小的单层脂质体(参见例如Paphadjopoulos等人(1968)；Deamer和Uster(1983)；和Chapman等人(1968))。
Bangham等人(J.Mol.Biol.13,1965,pp.238-252)的脂质体制备涉及在有机溶剂中悬浮磷脂，其随后经蒸发干燥，使磷脂膜留于反应管上。接下来，添加适当量的水相，随后允许60混合物“溶胀”，并将获得的由多层囊泡(MLVs)组成的脂质体通过机械的方式分散。该制备通过Papahadjopoulos等人(Biochim.Biophys.Acta.135,1967,pp.624-638)所述提供了用于开发小的超声单层囊泡和大的单层囊泡的基础。
用于生成大单层囊泡(LUVs)的技术，如反向蒸发、输入过程和去污剂稀释可用于生成在本文提供的药物组合物中使用的脂质体。用于生成脂质体的这些和其他的方法的综述可在文本Liposomes,Marc Ostro,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1983，第一章中获得，其通过提述并入本文。还参见Szoka,Jr.等人,(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9,1980,p.467)，其出于全部的目的也以其全文通过提述并入。
用于制备脂质体的其他技术包括形成反向蒸发囊泡(REV)的那些，美国专利号4,235,871。可使用的另一类脂质体特征为具有基本上等同的层状溶质分布。该类脂质体命名为稳定的多层状囊泡(SPLV)，如美国专利号4,522,803中所定义，且包括如美国专利号4,588,578中所述的单相囊泡，并如上文所述冷冻和融化多层囊泡(FATMLV)。
多种固醇及其水溶性衍生物如胆固醇半琥珀酸酯已用于形成脂质体，参见例如美国专利号4,721,612。Mayhew等人，PCT公开号WO 85/00968，描述了用于通过将其封装在包含α-生育酚及其某些衍生物的脂质体中减少药物毒性的方法。此外，多种生育酚及其水溶性衍生物已用于形成脂质体，参见PCT公开号87/02219。
在一个实施方案中，药物组合物雾化前包含具有由光散射方法测量约0.01微米至约3.0微米，例如约0.2至约1.0微米的平均直径的脂质体。在一个实施方案中，组合物中脂质体的平均直径为约200nm至约300nm、约210nm至约290nm、约220nm至约280nm、约230nm至约280nm、约240nm至约280nm、约250nm至约280nm或about 260nm至约280nm。脂质体产物的持续活性概貌可通过脂质膜的性质和通过在组合物中包含其他赋形剂调节。
在一个实施方案中，本文所述的方法包括经由吸入例如经由雾化器施用脂质体复合的氨基糖苷组合物、例如脂质体复合的阿米卡星(例如阿米卡星硫酸盐)组合物至有需要的患者。在一个实施方案中，组合物中提供的氨基糖苷的量为约450mg、约500mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg或约610mg。在另一实施方案中，组合物中提供的氨基糖苷的量为约500mg至约600mg，或约500mg至约650mg，或约525mg至约625mg，或约550mg至约600mg。在一个实施方案中，施用至受试者的氨基糖苷的量为约560mg且在8mL的组合物中提供。在一个实施方案中，施用至受试者的氨基糖苷的量为约590mg且在8mL的组合物中提供。在一个实施方案中，施用至受试者的氨基糖苷的量为约600mg且在8mL的组合物中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星且在组合物中提供的阿米卡星的量为约450mg、约500mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg或about 610mg。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星且在组合物中提供的阿米卡星的量为约500mg至约650mg，或约525mg至约625mg，或约550mg至约600mg。在一个实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星且施用至受试者的阿米卡星的量为约560mg，且在8mL的组合物中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星且施用至受试者的阿米卡星的量为约590mg，且在8mL的组合物中提供。在一个实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星且施用至受试者的阿米卡星的量为约600mg，且在8mL的组合物中提供。
在一个实施方案中，本文所述的方法经由使用包含脂质体复合的氨基糖苷组合物(例如脂质体封装的阿米卡星组合物(例如阿米卡星硫酸盐)和雾化器)的系统来实施。在一个实施方案中，本文提供的脂质体氨基糖苷组合物包含约60mg/mL的氨基糖苷、约65mg/mL的氨基糖苷、约70mg/mL的氨基糖苷、约75mg/mL的氨基糖苷、约80mg/mL的氨基糖苷、约85mg/mL的氨基糖苷或约90mg/mL的氨基糖苷。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星，例如为阿米卡星硫酸盐。
在本文所述的NTM治疗方法的一个实施方案中，脂质体氨基糖苷组合物在单次给药阶段中每日一次施用至对其有需要的患者。在另一实施方案中，所述组合物作为气凝胶经由雾化器施用。在另一实施方案中，所述方法包括每两日或每三日向对其有需要的患者施用本文所述的氨基糖苷之一。在另一实施方案中，所述方法包括每日两次向对其有需要的患者施用本文所述的氨基糖苷组合物之一。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在施用期向对其有需要的患者施用本文所述的氨基糖苷组合物之一(例如经由雾化器)，所述施用期包括至少一个1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一个实施方案中，施用期后为不施用组合物的时期(称为“关闭期(off period)”)，其随后为另一施用期。在一个实施方案中，关闭期为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。
在一个实施方案中，施用期为约15天至约400天，例如约45天至约300天，或约45天至约270天，或约80天至约200天。在一个实施方案中，施用期包括以每日一次的给药阶段向对其有需要的患者施用所述组合物。
在另一实施方案中，本文所述的NTM治疗方法包括在治疗期经由每日一次的给药阶段向有需要的患者施用脂质体复合的氨基糖苷组合物。在另一实施方案中，施用期为约15至约275天，或约20至约235天，或约28天至约150天。例如，本文提供的方法包括在下述施用期以单次给药阶段每日一次向对其有需要的患者施用氨基糖苷组合物：约15至约300天，或约15至约250天，或约15至约200天，或约15至约150天，或约15至约125天或约15至约100天。在另一实施方案中，施用期为约50天至约200天。在一个实施方案中，施用期期间，经由喷雾向有需要的患者施用氨基糖苷，且在单次给药阶段中每日施用约500mg至约1000mg的氨基糖苷，例如约500mg氨基糖苷至约700mg的氨基糖苷(例如约590mg氨基糖苷)。
在一个实施方案中，施用期随后为约15至约200天的关闭期，例如约15天至约150天，或约15天至约75天、约15天至约35天，或约20天至约35天，或约25天至约75天，或约35天至约75天或约45天至约75天。在另一实施方案中，关闭期为约28天或约56天。在其他实施方案中，关闭期为约50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60天，而在其他实施方案中，关闭期为约56天。
在一个实施方案中，在包括施用期和关闭期的治疗周期中，向有需要的患者施用脂质体复合的氨基糖苷组合物。在另一实施方案中，治疗周期执行至少一次。在另一实施方案中，治疗周期重复至少两次，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在另一实施方案中，治疗周期重复至少3次，例如至少3次、至少4次、至少5次或至少6次。
下表3提供了用于具有NTM肺部感染的患者的多种治疗周期。然而，在另一实施方案中，本文提供的方法不包括关闭期，而是仅包括施用期。在另一实施方案中，表3中所述的施用期之一用于本文提供的方法中。在另一实施方案中，在施用期期间在单次给药阶段中每日一次向患者施用脂质体氨基糖苷。
在一个实施方案中，本文提供的系统包括约8mL的脂质体阿米卡星组合物和雾化器。在一个实施方案中，脂质体阿米卡星组合物的密度为约1.05克/mL；且在一个实施方案中，本发明的组合物中每剂量存在约8.4克的脂质体阿米卡星组合物。在另一实施方案中，将全部体积的组合物施用至对其有需要的受试者。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包括至少一种氨基糖苷、至少一种磷脂和固醇。在另一实施方案中，药物组合物包含氨基糖苷、DPPC和胆固醇。在一个实施方案中，药物组合物是下表4提供的组合物。
应该注意的是仅增加氨基糖苷的浓度不会导致给药时间减少。例如，在一个实施方案中，脂质比药物的比率是固定的，且随阿米卡星浓度的增加(且由于两者的比率是固定的，例如按重量为～0.7:1，因此脂质浓度增加)，溶液的粘度也增加，其减缓雾化时间。
如全文提供，本文所述的方法包括经由吸入向需要NTM肺部感染治疗的患者施用有效量的脂质体氨基糖苷组合物。在一个实施方案中，吸入递送经由雾化器实施。雾化器提供组合物的气凝胶雾用于递送至患者的肺。
在一个实施方案中，本文提供的系统包括选自下组的雾化器：电子网雾化器、肺炎(喷射)雾化器、超声雾化器、呼吸增强的雾化器和呼吸启动雾化器。在一个实施方案中，雾化器是便携式的。
在一个实施方案中，用于治疗NTM感染的方法在每日一次的给药阶段中经由雾化器经由向有需要的受试者施用脂质体复合的氨基糖苷组合物实施。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星，例如阿米卡星硫酸盐。在另一实施方案中，脂质体的脂质组分包括DPPC和胆固醇。在进一步的实施方案中，雾化器是美国专利申请公开号2013/0330400中所述的雾化器之一，其处于全部目的在本文以其全文并入。
操作肺炎雾化器的原理一般为本领域的技术人员已知且描述于例如RespiratoryCare,Vol.45,No.6,pp.609-622(2000)。简而言之，将加压气体供给用作用于在肺炎雾化器中液体雾化的驱动力。递送压缩的气体，其引起负压区。待气雾化的溶液随后递送入气流且被剪切成液膜。该膜是不稳定的且由于表面张力破裂成液滴。较小的颗粒即具有上文所述的MMAD和FPF特征的颗粒随后可通过将挡板置于气凝胶流中形成。在一个肺炎雾化器的实施方案中，气体和溶液在离开出口(喷嘴)和与挡板相互作用前混合。在另一实施方案中，脂质液体和气体的混合在离开出口(喷嘴)才发生。在一个实施方案中，气体是空气、O2和/或CO2。
在一个实施方案中，液滴大小和输出速率可在肺炎雾化器中量身定制。然而，应考虑雾化的组合物，和组合物的性质(例如结合的氨基糖苷的％)是否由于雾化器的修饰而改变。例如，在一个实施方案中，气体速度和/或药物组合物的速度经修饰以实现本发明的输出速率和液滴大小。此外或可替换地，气体和/或溶液的流速可经量身定制以实现本发明的液滴大小和输出速率。例如，在一个实施方案中，气体速度的增加减少了液滴尺寸。在一个实施方案中，药物组合物流比气流的比率经量身定制以实现本发明的液滴大小和输出速率。在一个实施方案中，液流比气流比率的增加可增加颗粒大小。
在一个实施方案中，肺炎雾化器输出速率通过增加液体容器中的填充体积增加。不希望受理论所限，输出速率的增加可能是由于雾化器中死体积的减少。在一个实施方案中，雾化时间通过增加流以运转雾化器来减少。参见例如Clay等人(1983).Lancet 2,pp.592-594和Hess等人(1996).Chest 110,pp.498-505。
在一个实施方案中，容器袋用于在雾化期间捕获气凝胶，且气凝胶随后经由吸入提供至受试者。在另一实施方案中，本文提供的雾化器包括阀门开放式设计。在该实施方案中，当患者通过雾化器吸入时，雾化器的输出增加。在呼气阶段期间，单向阀将将患者流转向远离雾化器室。
在一个实施方案中，本文提供的雾化器是连续雾化器。换而言之，并不需要施用剂量时以药物组合物再填充雾化器。相反，雾化器具有至少8mL的容量或至少10mL的容量。
在一个实施方案中，本文提供的雾化器并不使用空气压缩机且因此不生成空气流。在一个实施方案中，气凝胶通过进入装置混合室的气凝胶头产生。当患者吸入时，气体经由单向吸入阀在混合室的背面进入混合室并携带气凝胶穿过患者的喉舌。呼气时，患者的呼吸流过在装置喉舌上的单向呼气阀。在一个实施方案中，雾化器持续生成气凝胶进入混合室，其随后由受试者在下一呼吸抽出—且该周期持续直至雾化器药物容器为空。
在一个实施方案中，本文提供的有效量的氨基糖苷组合物的雾化时间少于20分钟，少于18分钟、少于16分钟或少于15分钟。在一个实施方案中，本文提供的有效量的氨基糖苷组合物的雾化时间少于15分钟或少于13分钟。在一个实施方案中，本文提供的有效量的氨基糖苷组合物的雾化时间少于约13分钟。
在一个实施方案中，本文所述的组合物每日一次施用至有需要的患者。
在另一实施方案中，以本文提供的方法和/或组合物之一治疗患者的NTM肺部感染。在另一实施方案中，所述组合物包含脂质体阿米卡星组合物。在进一步的实施方案中，所述组合物包含约500mg至约600mg阿米卡星、DPPC和胆固醇，且组合物的脂质比氨基糖苷重量比率为0.75:1.0或更小，例如约0.7:1.0或约0.5:1.0至约0.8:1.0。
在一个实施方案中，经历本文提供的治疗方法之一的患者为之前对不同的NTM治疗不响应的患者。在另一实施方案中，向有需要的患者施用的组合物是上文表4所述的组合物之一。
在一个实施方案中，雾化氨基糖苷组合物之前，存在于组合物中的约70％至约100％的氨基糖苷是脂质体复合的。在另一实施方案中，氨基糖苷是一种氨基糖苷。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在另一实施方案中，雾化前，存在于组合物中的约80％至约99％、或约85％至约99％、或约90％至约99％或约95％至约99％或约96％至约99％的氨基糖苷是脂质体复合的。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或妥布霉素。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在另一实施方案中，雾化前，存在于组合物中的约98％的氨基糖苷是脂质体复合的。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星或妥布霉素。在进一步的实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星(例如为阿米卡星硫酸盐)。
在一个实施方案中，雾化时，由于对脂质体的剪切应力，释放约20％至约50％的脂质体复合的氨基糖苷药剂。在另一实施方案中，氨基糖苷药剂是阿米卡星。在另一实施方案中，雾化时，由于对脂质体的剪切应力，约25％至约45％或约30％至约40％的脂质体复合的氨基糖苷试剂从脂质体复合物释放。在另一实施方案中，氨基糖苷药剂是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。
雾化如本文所述的组合物时，即向对需要NTM感染的治疗的患者施用，形成气雾化组合物，且在一个实施方案中，气雾化组合物的质量中位空气动力学直径(MMAD)为约1.0μm至约4.2μm，如通过Anderson Cascade Impactor(ACI)所测量。在一个实施方案中，气雾化组合物的MMAD为约3.2μm至约4.2μm，如通过ACI所测量。在一个实施方案中，气雾化组合物的MMAD为约1.0μm至约4.9μm，如通过Next Generation Impactor(NGI)所测量。在另一实施方案中，气雾化组合物的MMAD为约4.4μm至约4.9μm，如通过NGI所测量。
在一个实施方案中，气雾化组合物的精细颗粒级份(FPF)大于或等于约64％，如通过Anderson Cascade Impactor(ACI)所测量，或大于或等于约51％，如通过NextGeneration Impactor(NGI)所测量。在一个实施方案中，气雾化组合物的FPF大于或等于约70％，如通过ACI所测量，大于或等于约51％，如通过NGI所测量，大于或等于约60％，如通过NGI所测量。
雾化时，药物组合物中的脂质体泄露药物。在一个实施方案中，脂质体复合的氨基糖苷雾化后的量为约45％至约85％，或约50％至约80％或约51％至约77％。这些百分比也在本文也称为“雾化后结合的氨基糖苷百分比”。如本文提供，在一个实施方案中，脂质体包含氨基糖苷，例如阿米卡星。在一个实施方案中，雾化后结合的氨基糖苷百分比为约60％至约70％。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在另一实施方案中，雾化后与氨基糖苷结合的百分比为约67％，或约65％至约70％。在另一实施方案中，氨基糖苷是阿米卡星。在进一步的实施方案中，阿米卡星是阿米卡星硫酸盐。
在一个实施方案中，雾化后结合的氨基糖苷百分比由从空气通过在冷阱中冷凝回收气凝胶测量，且随后测定液体游离和封装的氨基糖苷(结合的氨基糖苷)。
在另一实施方案中，执行本文提供的方法用于治疗或预防囊性纤维化患者中的一种或多种NTM肺部感染。在另一实施方案中，施用至需要治疗的患者的组合物是上文表4所述的组合物之一。
在一个实施方案中，需要NTM肺部感染治疗的患者是支气管扩张患者。在一个实施方案中，支气管扩张是非囊性纤维化(CF)支气管扩张。在另一实施方案中，支气管扩张与需要治疗的患者中的CF相关。
在另一实施方案中，需要NTM肺部感染治疗的患者是COPD患者。在另一实施方案中，需要NTM肺部感染治疗的患者是哮喘患者。在另一实施方案中，施用至需要治疗的患者的组合物是上文表4所述的组合物之一。
在一个实施方案中，需要以本文所述的方法之一治疗的患者是囊性纤维化患者、支气管扩张患者、纤毛运动障碍患者、长期吸烟者、慢性阻塞性肺病(COPD)患者或对之前的治疗不响应的患者。在另一实施方案中，以本文提供的方法之一治疗囊性纤维化患者的NTM肺部感染。在另一实施方案中，患者是支气管扩张患者、COPD患者或哮喘患者。在一个实施方案中，肺NTM感染是MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌或偶发分枝杆菌。在另一实施方案中，肺NTM感染是MAC感染。
在一个实施方案中，经历本文所述的方法的患者具有共病况。例如，在一个实施方案中，需要以本文所述的方法之一治疗的患者具有糖尿病、二尖瓣病症(例如二尖瓣脱垂)、急性支气管炎、肺动脉高压、肺炎、哮喘、气管癌、支气管癌、肺癌、囊性纤维化、肺纤维化、喉异常、气管异常、支气管异常、曲霉病、HIV或支气管扩张，以及肺NTM感染。
在一个实施方案中，在脂质体的氨基糖苷组合物施用期期间，或施用期结束后，经历本文所述的NTM方法之一的患者呈现NTM培养转化为阴性。在一个实施方案中，转化的时间为约10天，或约20天或约30天或约40天，或约50天，或约60天，或约70天，或约80天，或约90天，或约100天或约110天。在另一实施方案中，转化的时间为约20天至约200天、约20天至约190天、约20天至约180天、约20天至约160天、约20天至约150天、约20天至约140天、约20天至约130天、约20天至约120天、约20天至约110天、约30天至约110天或约30天至约100天。
在一些实施方案中，相比治疗前患者的FEV1，施用期结束后患者经历肺功能改进达至少15天。例如，患者可经历FEV1的增加、血氧饱和度的增加或两者。在一些实施方案中，患者具有比施用期前的FEV1增加至少5％的FEV1(施用期或治疗周期后)。在其他实施方案中，FEV1比施用期前的FEV1增加5-50％。在其他实施方案中，FEV1比施用期前的FEV1增加25-500mL。在一些实施方案中，血氧饱和度比施用期前的血氧饱和度增加至少1％
在一个实施方案中，将6分钟行走测试(6MWT)用于评估本文提供的治疗方法的有效性。将6MWT(测量6分钟期间患者可行走的具有的简单测试)用于功能运动能力的客观评估且是实用的(参见American Thoracic Society.(2002).Am J Respir Crit CareMed.166,pp.111-117，出于全部目的以其整体通过提述并入)。
在一个实施方案中，在6MWT中，相比经历治疗方法前，经历本文所述的NTM方法之一的患者呈现增加的行走米数。在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为约5米、约10米、约15米、约20米、约25米、约30米、约35米、约40米、约45米或约50米。在另一实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约5米、至少约10米、至少约15米、至少约20米、至少约25米、至少约30米、至少约35米、至少约40米、至少约45米或至少约50米。在另一实施方案中，6MWT中增加的行走米数为约5米至约50米，或约5米至约40米，或约5米至约30米或约5米至约25米。
在另一实施方案中，6MWT中，相比经历非脂质体氨基糖苷治疗的患者，经历本文所述的NTM方法之一的患者呈现更多的行走米数。在一个实施方案中，相比经历非脂质体氨基糖苷治疗的患者，6MWT中更多的行走米数为约5米、约10米、约15米、约20米、约25米、约30米、约35米、约40米、约45米、约50米、约60米、约70米或约80米。在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约5米、至少约10米、至少约15米、至少约20米、至少约25米、至少约30米、至少约35米、至少约40米、至少约45米或至少约50米。在再一实施方案中，6MWT中更多的行走米数为约5米至约80米，或约5米至约70米，或约5米至约60米或约5米至约50米。
在一个实施方案中，本文提供的脂质体氨基糖苷组合物与其他疗法一起施用至需要NTM肺病治疗的患者。
在一个实施方案中，本文提供的脂质体氨基糖苷组合物与一种或多种其他治疗剂一起施用至需要NTM肺病治疗的患者。在一个实施方案中，一种或多种其他治疗剂口服施用。在另一实施方案中，一种或多种其他治疗剂静脉内施用。在另一实施方案中，一种或多种其他治疗剂经由吸入施用。在一个实施方案中，一种或多种其他治疗剂是大环内酯抗生素。在另一实施方案中，大环内酯抗生素是阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、卡巴霉素A(carbomycin A)、约瑟霉素(josamycin)、kitamycin、麦迪霉素(midecamycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、solithromycin、螺旋霉素(spiramycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰乐菌素(tylosin)、罗红霉素(roxithromycin)或其组合。在另一实施方案中，大环内酯抗生素口服施用。
在一个实施方案中，一种或多种其他治疗剂是大环内酯抗生素阿奇霉素、克拉霉素、红霉素或其组合。在另一实施方案中，大环内酯抗生素口服施用。
在另一实施方案中，本文提供的氨基糖苷组合物与一种或多种其他治疗剂共同施用至需要治疗的患者，且一种或多种其他治疗剂是利福霉素化合物。在另一实施方案中，利福霉素是利福平(rifampin)。在另一实施方案中，利福霉素是利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)或其组合。
另一实施方案中，一种或多种其他治疗剂是喹诺酮(quinolone)。在另一实施方案中，喹诺酮是氟喹诺酮(fluoroquinolone)。在另一实施方案中，喹诺酮是环氧沙星、左氧氟沙星、加替沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、曲伐沙星或其组合。
在一个实施方案中，将第二治疗剂施用至需要NTM治疗的患者，且所述第二治疗剂是第二氨基糖苷。在另一实施方案中，第二氨基糖苷是阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、boholmycin、布鲁霉素、卷曲霉素、地贝卡星、地贝卡星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌氨霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、普拉唑霉素、核糖霉素、西苏霉素、罗丹明链霉素、山梨醇菌素、壮观霉素、孢子菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星、其药物上可接受的盐或其组合。在另一实施方案中，第二氨基糖苷静脉内或经由吸入施用。在一个实施方案中，第二氨基糖苷是链霉素。
在另一实施方案中，本文提供的脂质体氨基糖苷组合物与一种或多种其他治疗剂共同施用至需要NTM肺病治疗的患者，且所述一种或多种其他治疗剂是乙胺丁醇、异烟肼、头孢西丁或亚胺培南(imipenem)。
实施例
本发明进一步通过参照下述实施例通过阐述。然而，应该注意的是这些实施例如上述的实施方案是阐述性的且不应理解为是以任何方式对本发明范围的限制。
实施例1：在具有非结核性分枝杆菌(NTM)肺病(LD)的患者中用于吸入的脂质体阿 米卡星的随机化双盲研究
NTM-LD增加的发病率是公共健康问题，且其管理特别是囊性纤维化患者由多重药物方案的延长使用、药物毒性和较差的响应率而复杂化。LAI(本文也称为“ArikayceTM”或“ARIKAYCETM”)是阿米卡星持续释放的脂质组合物，其在开发中用于治疗具有顽固性NTM肺病的患者。在北美19个中心实施的随机的双盲(DB)研究中，该研究增加了这些患者中LAI的效力、安全性和耐受性。图1的流程图显示研究设计且图2显示研究的患者分布。
LAI组合物具有下述组分：
在稳定的药物方案上合格的NTM患者基于囊性纤维化(CF)的存在或不存在和鸟分枝杆菌感染复合物(MAC)对脓肿分枝杆菌肺病分层，并1:1随机化以经由雾化器系统(PARI Pharma GmbH)接受每日一次的590mg LAI或安慰剂达84天，将其添加至进行的稳定药物方案。图3显示每组中的患者数(随机化每层)。如果筛选前其具有难以基于美国胸科学会(American Thoracic Society)/美国传染病学会(Infectious Disease Society ofAmerica，ATS/IDSA)指导的疗法治疗的肺部NTM感染达≥6个月，患者有资格参与。
完成双盲(DB)期后，同意开放标记(OL)期的患者接受了每日一次LAI 590达另外的84天(图1和2)。
对于136位筛选的患者，随机化90位(19％CF；81％非CF；64％具有MAC且36％具有脓肿分枝杆菌)。54％的患者为>60岁的年龄；31％为>40-60岁，且14％为18-40岁。基线平均年龄为58.5岁(标准差，15.83岁)。
完成该研究，其中80和59位患者分别完成了DB和OL期。下文表5中提供了mITT群体的人口统计学和基线特征。
参与mITT研究的样本群体呈现下述：(1)共病肺病，其中患者的17位具有囊性纤维化；(2)平均59岁的年龄，包括更年轻的囊性纤维化患者；(3)肺异常，包括68位具有空腔性病变的患者和21位具有结节性疾病的患者，所述具有结节性疾病的患者进一步包括最小空腔疾病；(4)21.98的平均体重指数(BMI)，而2007-2010间收集的可比较的CDC数据揭示美国成年男性的平均BMI为28.6且成年女性为28.7；且(5)对于全部患者，平均基线为～441m，其中双臂具有大致相同的平均基线6分钟行走距离。
每28天评估用于半定量分枝杆菌培养的痰、涂片状态、征兆/症状、肺加重发生、抗分支杆菌药物抢救、6分钟行走距离(6MWD)、胸部的计算机断层扫描、肺活量、临床/实验室安全参数和多项生活措施。主要终点为分枝杆菌培养在半定量规模上从基线的变化；次要终点为对于LAI对比安慰剂在第84天具有NTM培养转为阴性的患者的比例。全部患者在研究药物的最后给药后具有第28天的安全性随访，对于OL期的那些，至多在第196天具有安全性随访。
图4的图显示在研究的双盲期和开放标记期两者中，分枝杆菌培养(mITT群体)在半定量规模上从基线的平均变化作为研究日的函数。如图所示，相对双盲期中的安慰剂臂，以LAI治疗的患者显示治疗臂中至少一步的减少。
在第84天和第168天(mITT群体)，通过治疗臂，每个亚群中具有NTM阴性痰培养物的患者比例总结于表6-8。在第84天，支持LAI对比安慰剂，在具有非CF感染(P＝.01)、MAC感染(P＝.017)、女性(P＝.004)、高加索人(P＝.031)和患者年龄<63岁(P＝.041)的患者中看到实现NTM阴性痰培养的患者中组间统计学上显著的差异(表6)。
在第168天，之前的LAI臂对比之前的安慰剂臂中，统计学上显著更多的具有MAC感染的患者具有NTM的阴性痰培养(P＝.026)(表6)。在具有难以基于指导的疗法治疗的NTM肺部感染的患者的亚群分析中(表7和表8)，对于具有非CF的潜在肺部疾病和MAC感染的患者中NTM的阴性痰培养，LAI表现优于安慰剂。具有非CF MAC感染的患者亚群证明了在研究的时间框架内的阳性效力结果(即12周双盲期和12周开放标记期)。
培养转化的时间显示，LAI臂中统计学上显著更高的患者比例在双盲期中的全部访问变为培养阴性(第28、56和84天)(图5上图)。具体而言，在第84天，LAI在实现阴性培养中达到了统计学显著性，其中LAI上44位患者的11位比安慰剂组上45位患者的3位(P＝.01)(图5上图)。相比安慰剂，在第56天(LAI，10/29患者对比安慰剂，2/28患者；P＝.0144)和第84天(LAI，10/29患者对比安慰剂，3/28患者；P＝.0273)，LAI证明了具有MAC感染的患者比例实现培养阴性的统计学显著性(图5下图)。
在NTM方案难治的达至少6个月的患者中，吸入的阿米卡星组合物LAI相比安慰剂在84天内达到显著更多的培养转化。具有至少一种NTM培养阴性结果的患者提供于图6。
表6.在第84天和第168天通过治疗臂的每个亚群中具有NTM阴性痰培养的患者比例(mITT群体)a
CF，囊性纤维化；LAI，用于吸入的脂质体阿米卡星；MAB,鸟分枝杆菌感染复合物；mITT，修饰的意向治疗；NTM,非结核分枝杆菌；NA，不可获得
a在假设随机缺失的情况下排除缺少的值，其中排除缺少的基线或后基线值，但将全部未缺少的数据包括在内(即排除不在受试者水平而是在时间点水平)。
b对于LAI臂与安慰剂臂的配对比较，使用经调整用于随机化分层的治疗臂的Cochran-Mantel-Haenszel测试
c在开放标记期全部患者接受了LAI。
表7.在第84天和第168天通过治疗臂实现NTM阴性痰培养的具有MAC感染的患者的亚群分析(mITT群体)a
CF，囊性纤维化；LAI，用于吸入的脂质体阿米卡星；MAB,鸟分枝杆菌感染复合物；mITT，修饰的意向治疗NA，不可获得
a在假设随机缺失的情况下排除缺少的值，其中排除缺少的基线或后基线值，但将全部未缺少的数据包括在内(即排除不在受试者水平而是在时间点水平)。
b LAI臂与安慰剂臂的配对比较以Fisher精确测试为基础。
c在开放标记期全部患者接受了LAI。
表8.在第84天和第168天通过治疗臂实现NTM阴性痰培养的具有脓肿分枝杆菌(MAB)感染的患者的亚群分析(mITT群体)a
CF，囊性纤维化；LAI，用于吸入的脂质体阿米卡星；MAB,脓肿分枝杆菌；mITT，修饰的意向治疗；NA，不可获得
a在假设随机缺失的情况下排除缺少的值，其中排除缺少的基线或后基线值，但将全部未缺少的数据包括在内(即排除不在受试者水平而是在时间点水平)。
b LAI臂与安慰剂臂的配对比较以Fisher精确测试为基础。
c在开放标记期全部患者接受了LAI。
6分钟行走测试(6MWT)评估了LAI对整体物理功能或能量的影响。6MWT终点(在双盲研究结束时从第1天至第84天从基线的变化)提供于图7和图8。LAI证明了双盲期中6MWT中的统计学显著性(LAI对比安慰剂：23.895对比-25.032米,P＝0.009)。对于接受LAI对比安慰剂的患者，在6MWT中行走距离(米)中至第84天从基线的平均变化显著更高(20.64m对比-25.03m)(图7下图)。在开放标记期，LAI臂中的患者在6MWT上持续改善且开始LAI的安慰剂组患者显示恶化率的剧烈下降(图7和8)。此外，对于具有持续培养阴性状态至开放标记期结束的患者对比不具有持续培养阴性状态的那些，看到6MWT评分中至第168天从基线平均变化的显著差异(55.75m对比-13.42m)(图8下图)。
当将LAI添加至其基于指导的疗法背景时，6MWT中难以治疗的NTM肺部感染患者显示了行走距离的改善。在研究期间具有持续的培养阴性状态的患者实现了更好的物理功能能力，如通过6MWT所评估。
第168天前，对于培养转化，如三次连续阴性痰培养所测量，参与mITT研究的样本群体呈现下述：(1)共16位患者证明了培养转化，其全部为非囊性纤维化；(2)15位患者具有MAC且1位具有脓肿分枝杆菌；(3)尽管进行大于24个月的非LAI治疗方法，8位患者呈现治疗不成功，尽管进行12-24个月的非LAI治疗方法，4位患者呈现治疗不成功；(4)7位患者呈现结节性疾病，2位患者呈现结节性疾病和最小的空腔性病变，且7位患者呈现空腔性病变；(5)开始LAI治疗方法后，在第56天或第56天前11位患者开始转化，开始LAI治疗方法后，在第84天2位患者转化且开始LAI治疗方法后，在第112天3位患者转化；且(6)在第168天对于转化者(n＝16)对比非转化者(n＝43)的6MWT为89.34米(转化者)对比3.85米(非转化者)，其中p-值为0.0034。
具有咯血、耳鸣和听力损失的患者中臂间未发现差异。
此外，发现了在双盲期中从LAI进入开放标记期的患者(研究设计参见图1)持续改善。此外，从安慰剂进入开放标记期的患者证明其下降速率的急剧减少。大多数治疗紧急副作用(TEAE)在严重性上是轻度的或中度的，且主要的TEAE是呼吸性的(表9)。局部事件和潜在的肺部疾病感染性加重是最常见的TEAE。极少患者由于这些事件终止研究。
实施例2：用于具有非-CF的鸟分枝杆菌复合物(MAC)肺部感染的患者中吸入(LAI)的脂质体阿米卡星研究
LAI(本文也称为“ArikayceTM”或“ARIKAYCETM”)是开发用于治疗具有顽固性NTM肺病的患者的持续释放的阿米卡星脂质组合物。在该研究中，在具有鸟分枝杆菌复合物(MAC)肺部感染的非囊性纤维化患者中评估了LAI的效力、安全性和耐受性。图9是显示研究设计的流程图。
LAI组合物具有下述组分：
表10提供了纳入研究的标准。
以2:1将患者随机化入两组：(i)590mg LAI+背景疗法和(ii)仅背景疗法)。将每患者组经历每日给药达8个月。在第6个月评估了原代培养转换。在第6个月为每个患者实施了6MWT。
培养转化者在转化后继续治疗达12个月。
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贯穿本申请引用的全部文件、专利、专利申请、出版物、产品描述和方案出于全部的目的以其整体通过提述并入。
说明书中阐述和讨论的实施方案目的仅在于教导本领域的技术人员发明人所知的制备和使用本发明的最佳方式。在上述教导下本领域的技术人员将理解的是，本发明上述实施方案的修饰和变化在不脱离本发明下式可能的。因此可以理解的是，在权利要求极其等同的范围内可并非如具体所述来实践本发明。因此，上述说明书和附图仅通过示例的方式且公开内容通过下述权利要求详细描述。

Claims (89)

1.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：
在施用期向所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，
其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，
其中在施用期期间或施用期后，所述患者经历分枝杆菌培养在全部半定量规模上从基线的变化和/或在治疗期期间或治疗期后NTM培养转化为阴性。
2.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：
在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，
其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化的药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，
其中在施用期期间或施用期后，在6分钟行走测试(6MWT)中，相比经历治疗方法前所述患者的行走米数，所述患者呈现增加的行走米数。
3.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：
在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，
其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化药物组合物，并经由雾化器将气雾化的药物组合物施用至所述患者的肺，
其中在施用期期间或施用期后，在6MWT中，相比经历用于NTM肺部感染的非脂质体氨基糖苷治疗的患者，所述患者呈现更多的行走米数。
4.在需要治疗或预防的患者中针对非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染进行治疗或提供预防的方法，包括：
在施用期对所述患者的肺施用药物组合物，所述药物组合物包含封装在多个脂质体中的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，其中所述多个脂质体的脂质组分包含一种或多种电中性脂质，
其中向所述患者的肺的施用包括气雾化所述药物组合物以提供包含游离的氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物的气雾化药物组合物，并经由雾化器将气雾化药物组合物施用至所述患者的肺，
其中施用期结束后，相比患者在治疗前的FEV1，所述患者经历FEV1的改善达至少15天。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、boholmycin、布鲁霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替咪星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌氨霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、普拉唑霉素、核糖霉素、西苏霉素、罗丹明链霉素、山梨醇菌素、壮观霉素、孢子菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星、其药物上可接受的盐或其组合。
6.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星。
7.权利要求1-4任一项的方法，其中所述氨基糖苷或其药物上可接受的盐是阿米卡星硫酸盐。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述多个脂质体包括单层囊泡、多层囊泡或其混合物。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述电中性脂质包括电中性磷脂或电中性磷脂和固醇。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述电中性脂质包括磷脂酰胆碱和固醇。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述电中性脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和固醇。
12.权利要求1-10任一项的方法，其中所述电中性脂质包括DPPC和胆固醇。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述氨基糖苷是阿米卡星，所述电中性脂质包括DPPC和胆固醇，且脂质体包括单层囊泡、多层囊泡或其混合物。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中施用至所述患者的所述药物组合物的体积为约8mL至约10mL。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述药物组合物包含约500mg至约650mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，或约550mg至约625mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐，或约550mg至约600mg的氨基糖苷或其药物上可接受的盐。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述药物组合物是水分散液。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述药物组合物包含约70至约75mg/mL的阿米卡星或其药物上可接受的盐；约32至约35mg/mL的DPPC；和约16至约17mg/mL的胆固醇。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述药物组合物具有约8mL的体积。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述气雾化的药物组合物在施用期期间以单次给药阶段每日一次施用。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中在单次给药阶段期间，气雾化的药物组合物在小于约15分钟、小于约14分钟、小于约13分钟、小于约12分钟或小于约11分钟内施用。
21.权利要求1-20任一项的方法，其中在单次给药阶段期间，气雾化的药物组合物在约10分钟至约14分钟、约10分钟至约13分钟、约10分钟至约12分钟、约10分钟至约11分钟、约11分钟至约15分钟、约12分钟至约15分钟、约13分钟至约15分钟或约14分钟至约15分钟内施用。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中约25％至约35％的气雾化的药物组合物沉积在患者肺的支气管和肺泡区中。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有囊性纤维化。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有支气管扩张。
25.权利要求1-24任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者是吸烟者或具有先前的吸烟史。
26.权利要求1-25任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有慢性阻塞性肺病(COPD)。
27.权利要求1-26任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有哮喘。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者之前对NTM疗法是不响应的。
29.权利要求1-28任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者是纤毛运动障碍患者。
30.权利要求1-29任一项的方法，其中所述需要治疗或预防的患者具有选自下组的共病况：糖尿病、二尖瓣病症、急性支气管炎、肺动脉高压、肺炎、哮喘、气管癌、支气管癌、肺癌、囊性纤维化、肺纤维化、喉异常、气管异常、支气管异常、曲霉菌病、HIV或支气管扩张以及肺NTM感染。
31.权利要求30的方法，其中所述二尖瓣病症是二尖瓣脱垂。
32.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌(M.avium)感染。
33.权利要求32的方法，其中所述鸟分枝杆菌感染是鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)亚种hominissuis感染。
34.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)感染。
35.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌复合物(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌(M.intracellulare))。
36.权利要求1-31任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌亚种hominissuis(MAH)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌(M.chelonae)、M.bolletii、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合物(MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、M.conspicuum、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、结肠分枝杆菌(M.peregrinum)、分枝杆菌免疫原(M.immunogenum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、海分枝杆菌(M.marinum)、M.malmoense、海分枝杆菌(M.marinum)、粘膜分枝杆菌(M.mucogenicum)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、斯塞格分枝杆菌(M.szulgai)、土分枝杆菌(M.terrae)、土分枝杆菌复合物、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、黄龙病分枝杆菌(M.asiaticum)、石氏分枝杆菌(M.shimoidei)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、三重分枝杆菌(M.triplex)、M.lentiflavum、细胞分枝杆菌(M.celatum)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌复合物(偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌)或其组合。
37.权利要求1-36任一项的方法，其中所述NTM肺部感染为具有与超敏性肺疾病相似表现的NTM肺部感染。
38.权利要求1-36任一项的方法，其中所述NTM肺部感染是大环内酯类耐药性NTM肺部感染。
39.权利要求1-38任一项的方法，其进一步包括向所述需要治疗或预防的患者施用一种或多种其他治疗剂。
40.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是大环内酯抗生素。
41.权利要求40的方法，其中所述大环内酯抗生素是阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、卡巴霉素A、约瑟霉素、kitamycin、麦迪霉素、竹桃霉素、solithromycin、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素、罗红霉素或其组合。
42.权利要求40的方法，其中所述大环内酯抗生素是阿奇霉素。
43.权利要求40的方法，其中所述大环内酯抗生素是克拉霉素。
44.权利要求40的方法，其中所述大环内酯抗生素是红霉素。
45.权利要求40-44任一项的方法，其中所述大环内酯抗生素经口施用。
46.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是利福霉素(rifamycin)。
47.权利要求46的方法，其中所述利福霉素是利福平。
48.权利要求46的方法，其中所述利福霉素是利福布汀、利福喷丁、利福昔明或其组合。
49.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是喹诺酮。
50.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是氟喹诺酮。
51.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是第二氨基糖苷。
52.权利要求51的方法，其中所述第二氨基糖苷是阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、boholmycin、布鲁霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替咪星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌氨霉素、K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、普拉唑霉素、核糖霉素、西苏霉素、罗丹明链霉素、山梨醇菌素、壮观霉素、孢子菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素、威替米星、其药物上可接受的盐或其组合。
53.权利要求52的方法，其中所述第二氨基糖苷静脉内施用。
54.权利要求52的方法，其中所述第二氨基糖苷经由吸入施用。
55.权利要求51-54任一项的方法，其中所述第二氨基糖苷是链霉素。
56.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是乙胺丁醇。
57.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是异烟肼。
58.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是头孢西丁。
59.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是亚胺培南。
60.权利要求39的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是替加环素(tigecycline)。
61.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是环丙沙星。
62.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是左氧氟沙星。
63.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是加替沙星。
64.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是依诺沙星。
65.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是左氧氟沙星。
66.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是氧氟沙星。
67.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是莫西沙星。
68.权利要求49的方法，其中所述喹诺酮是曲伐沙星。
69.权利要求1-68任一项的方法，其中在治疗期期间或治疗期后，患者呈现NTM培养转化为阴性。
70.权利要求69的方法，其中所述NTM培养转化至阴性的时间为约10天、约20天、约30天、约40天、约50天、约60天、约70天、约80天、约90天、约100天或约110天。
71.权利要求69的方法，其中所述NTM培养转化至阴性的时间为约20天至约200天、约20天至约190天、约20天至约180天、约20天至约160天、约20天至约150天、约20天至约140天、约20天至约130天、约20天至约120天、约20天至约110天、约30天至约110天、或约30天至约100天。
72.权利要求1-71任一项的方法，其中施用期结束后，相比患者在施用期前的FEV1，所述患者经历FEV1的改善达至少15天。
73.权利要求1-72任一项的方法，其中施用期结束后，相比患者在施用期前的血氧饱和度，所述患者经历血氧饱和度的改善达至少15天。
74.权利要求72的方法，其中所述患者的FEV1增加超过患者在施用期前的FEV1的至少5％。
75.权利要求72的方法，其中所述患者的FEV1增加超过患者在施用期前的FEV1的至少10％。
76.权利要求72的方法，其中所述患者的FEV1增加超过患者在施用期前的FEV1的至少15％。
77.权利要求72的方法，其中所述患者的FEV1增加超过患者在施用期前的FEV1的5％-50％。
78.权利要求1-77任一项的方法，其中在6分钟行走测试(6MWT)中，相比所述患者经历治疗方法前的行走米数，所述患者呈现增加的行走米数。
79.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约5米。
80.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约10米。
81.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约20米。
82.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约30米。
83.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约40米。
84.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为至少约50米。
85.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为约5米至约50米。
86.权利要求78的方法，其中在一个实施方案中，6MWT中增加的行走米数为约15米至约50米。
87.权利要求1-86任一项的方法中，其中在6MWT中，相比经历用于NTM肺部感染的非脂质体氨基糖苷治疗的患者，所述患者呈现更多的行走米数。
88.权利要求87的方法，其中所述更多的行走米数为至少约5米、至少约10米、至少约15米、至少约20米、至少约25米、至少约30米、至少约35米、至少约40米、至少约45米、或至少约50米。
89.权利要求87的方法，其中所述更多的行走米数为约5米至约80米、约5米至约70米、约5米至约60米或约5米至约50米。
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