[go: up one dir, main page]

RS60662B1 - Peptidni makrocikli protiv acinetobacter baumannii - Google Patents

Peptidni makrocikli protiv acinetobacter baumannii

Info

Publication number
RS60662B1
RS60662B1 RS20200964A RSP20200964A RS60662B1 RS 60662 B1 RS60662 B1 RS 60662B1 RS 20200964 A RS20200964 A RS 20200964A RS P20200964 A RSP20200964 A RS P20200964A RS 60662 B1 RS60662 B1 RS 60662B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
methyl
indol
ylmethyl
butyl
Prior art date
Application number
RS20200964A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Julien Beignet
Konrad Bleicher
Bernhard Fasching
Hans Hilpert
taishan Hu
Dwight Macdonald
Stephen Jackson
Sabine Kolczewski
Carsten Kroll
Adrian Schaeublin
Hong Shen
Theodor Stoll
Helmut Thomas
Amal Wahhab
Claudia Zampaloni
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS60662B1 publication Critical patent/RS60662B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

OPIS
Uvod
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja ispoljavaju aktivnost protiv Acinetobacter baumannii, njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i njihovu upotrebu kao lekova za lečenje bolesti i infekcija koje izaziva Acinetobacter baumannii.
Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
pri čemu su X<1>do X<8>i R<1>do R<8>kao što je ovde opisano, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Osnova
Acinetobacter baumannii je gram-negativna, aerobna, nefermentišuća bakterija koja je tokom poslednjih decenija prepoznata kao novi patogen sa veoma ograničenim mogućnostima lečenja.
Centri za kontrolu i prevenciju bolesti Sjedinjenih Američkih Država smatraju A. baumannii ozbiljnom pretnjom, i pripada takozvanim „ESKAPE“ patogenima (vrste Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa i Enterobacter i E. coli) koji trenutno izazivaju većinu nozokomijalnih infekcija i efikasno "izbegavaju" aktivnost antimikrobnih agenasa.
A. baumannii se najčešće susreće u jedinicama intenzivne nege i hirurškim odeljenjima, gde široka upotreba antibiotika omogućava selekciju otpornosti na sve poznate antimikrobne lekove, i gde izaziva infekcije koje uključuju bakterijemiju, upalu pluća, meningitis, infekciju urinarnog trakta i infekciju rana.
A. baumannii ima izuzetnu sposobnost ushodne regulacije i sticanja determinanti otpornosti, i pokazuje postojanost u okruženju koje omogućava njen opstanak i širenje u nozokomijalnom okruženju, čineći ovaj organizam čestim uzročnikom izbijanja infekcije i endemskim patogenom povezanim sa zdravstvenom zaštitom.
Zbog povećane otpornosti na antibiotike kod većine, ako ne i svih dostupnih mogućih terapija, infekcije putem A. baumanniii koje imaju otpornost na više lekova (Muti-Drug Resistant, MDR), posebno koje izaziva A. baumannii sa otpornošću na karbapaneme, izuzetno je teško ili čak nemoguće lečiti, imaju visoku stopu smrtnosti kao i povećani morbiditet i dužinu boravka na intenzivnoj nezi.
Acinetobacter baumannii definisana je i još uvek ostaje „prvoklasan primer nepoklapanja između neispunjenih medicinskih potreba i trenutnog antimikrobnog istraživanja i razvojnog puta“ prema Radnoj grupi za dostupnost antimikrobnih sredstava (Antimicrobial Availability Task Force, AATF) Američkog društva za infektivne bolesti (Infectious Diseases Society of America, IDSA). Dakle, postoji velika tražnja i potreba za identifikovanjem jedinjenja pogodnih za lečenje bolesti i infekcija koje izaziva Acinetobacter baumannii.
WO2005/118613 otkriva antibakterijske amidne makrocikle.
Predmetni pronalazak obezbeđuje novi hemotip (peptidni makrocikli) koji ispoljava aktivnost protiv sojeva Acinetobacter baumannii osetljivih na lek, kao i sojeva otpornih na lek. Molekuli su rutinski testirani protiv sojeva A. baumannii koji su osetljivi na lek (ATCC19606 i ATCC 17978), i dodatno na panelu sa deset kliničkih izolata. Odabrani su neki reprezentativni molekuli za in vivo profilisanje. I farmakokinetički profil i efikasnost na mišjem modelu septikemije ukazuju na veliki potencijal za dalji razvoj klase jedinjenja.
Detaljan opis pronalaska
Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato stručnjaku u oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, pogodni postupci i materijali su opisani u nastavku.
Nomenklatura koja se koristi u ovoj primeni zasnovana je na IUPAC sistematskoj nomenklaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.
AutoNom 2000 (automatska nomenklatura) za ISIS/Draw korišćena je za stvaranje IUPAC hemijskih naziva.
Svaka otvorena valenca koja se pojavljuje na atomu ugljenika, kiseonika, sumpora ili azota u strukturama ovde ukazuje na prisustvo vodonika, ako nije drugačije naznačeno.
Termin "ostatak" se odnosi na atom ili grupu hemijski vezanih atoma koji su vezani za drugi atom ili molekul pomoću jedne ili više hemijskih veza, čime se formira deo molekula.
Na primer, promenljive R<1>, R<2>i R<3>formule (I) odnose se na ostatke koji su vezani kovalentnom vezom za osnovnu strukturu formule (I).
Kada označava broj supstituenata, termin „jedan ili više” odnosi se na opseg od jednog supstituenta do najvećeg mogućeg broja supstitucija, tj. od zamene jednog vodonika do zamene svih vodonika supstituentima.
Termin "opcioni" ili "opciono" znači da događaj ili okolnost koji su zatim opisani mogu, ali ne moraju, da se dese, i da opis uključuje primere gde se događaj ili okolnost dešavaju, i one gde to nije slučaj.
Izraz „supstituent” opisuje atom ili grupu atoma koja zamenjuje atom vodonika u matičnom molekulu.
Izraz „supstituisani” označava da određena grupa ima jedan ili više supstituenata. Kada bilo koja grupa može imati više supstituenata i obezbeđen je niz mogućih supstituenata, supstituenti su nezavisno odabrani i ne moraju biti isti. Termin „nesupstituisan” znači da specifična grupa ne sadrži supstituente. Izraz „opciono supstituisan” znači da je navedena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe mogućih supstituenata. Kada označava broj supstituenata, termin „jedan ili više” znači od jednog supstituenta do najvećeg mogućeg broja supstitucija, tj. od zamene jednog vodonika do zamene svih vodonika supstituentima.
Izraz „jedinjenje (jedinjenja) iz ovog pronalaska” i „jedinjenje (jedinjenja) iz predmetnog pronalaska” odnosi se na ovde prikazana jedinjenja i njihove stereoizomere, tautomere, solvate i soli (npr. farmaceutski prihvatljive soli).
Kada su jedinjenja iz ovog pronalaska čvrste supstance, stručnjaci znaju da ova jedinjenja i njihovi solvati i soli mogu postojati u različitim čvrstim oblicima, posebno u različitim kristalnim oblicima, i svi oni su obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska i naznačenim formulama.
Termin „strukturno srodne supstance“ označava supstance koje imaju zajedničku ili osnovnu strukturu supstance koja ima biološku aktivnost, poput zajedničkog farmakofora ili olfaktofora. Međutim, takve strukturno srodne supstance se mogu međusobno razlikovati po svojim supstituentskim grupama.
Termin „farmaceutski prihvatljivi estri“ označava derivate jedinjenja iz predmetnog pronalaska, u kojima je karboksi grupa prevedena u ester, pri čemu karboksi grupa znači −C(O)O−. Metil−, etil−, metoksimetil−, metiltiometil- i pivaloiloksimetil estri su primeri takvih pogodnih estara. Termin „farmaceutski prihvatljivi estri“ nadalje obuhvata derivate jedinjenja iz predmetnog pronalaska u kojima su hidroksi grupe prevedene u odgovarajuće estre sa neorganskim ili organskim kiselinama, kao što su azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, a koji nisu toksični za žive organizme.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli” označava soli koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele i bazne adicione soli.
Termin "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, i organskim kiselinama odabranim od alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih organskih kiselina, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, asparaginska kiselina, askorbinska kiselina, glutaminska kiselina, antranilna kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, embonska kiselina, fenilsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i salicilna kiselina.
Termin „farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so” označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa organskom ili neorganskom bazom. Primeri za prihvatljive neorganske baze uključuju soli natrijuma, kalijuma, amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana i aluminijuma. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dietiaminoetanol, trimetamin, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, piperidin i poliaminske smole.
Ovde korišćene stereohemijske definicije i konvencije uopšteno slede S. P. Parker, izd., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel, E. i Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Kod opisivanja optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S, koriste se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra (ili centara). Supstituenti vezani za hiralni centar koji se razmatraju rangiraju se u skladu sa pravilom Kana, Ingolda i Preloga. (Cahn i sar. Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511). Prefiksi D i L ili (+) i (-) koriste se da označe znak rotacije u ravni polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, pri čemu (-) ili L koji označavaju da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili D je dekstrorotatorno.
Termini "halo", "halogen" i "halid" ovde se naizmenično koriste, i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Posebni primeri za halo su fluor i hlor.
Termin "alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U specifičnim otelotvorenjima, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim otelotvorenjima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili terc-butil. Konkretni primeri za alkil su metil, etil, izopropil, n-butil, sek-butil i terc-butil, najkonkretnije metil i etil.
Termin "alkoksi" označava grupu formule −O-R’, pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkoksi komponenti uključuju metoksi, etoksi, izopropoksi i terc-butoksi. Poseban primer alkoksi je metoksi.
Termin "haloalkil" označava alkil grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena, posebno atomima fluora. Primeri za haloalkil uključuju monofluor, difluor ili trifluormetil, etil ili propil, na primer, 3,3,3-trifluorpropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, fluormetil ili trifluormetil. Termin "perhaloalkil" označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Poseban primer za haloalkil je trifluormetil.
Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena, posebno atomima fluora. Primeri za haloalkoksil uključuju monofluor−, difluor- ili trifluormetoksi, -etoksi ili -propoksi, na primer 3,3,3-trifluorpropoksi, 2-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, fluormetoksi ili trifluormetoksi. Termin "perhaloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena.
Termin "hidroksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksilnom grupom. Primeri za hidroksialkil uključuju hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksi-1-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil ili 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil.
Termin "sistem bicikličnog prstena" označava dva prstena koja su međusobno spojena zajedničkom jednostrukom ili dvostrukom vezom (sistem aneliranog bicikličnog prstena), nizom od tri ili više zajedničkih atoma (sistem premošćenog bicikličnog prstena) ili jednim zajedničkim atomom (sistem spiro bicikličnog prstena). Sistemi bicikličnog prstena mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni, nezasićeni ili aromatični. Sistemi bicikličnog prstena mogu da sadrže heteroatome izabrane od sledećeg: N, O i S.
Termin "cikloalkil" označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim otelotvorenjima, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Biciklični znači da se sastoji od dva zasićena karbocikla koji imaju jedan ili više zajedničkih atoma ugljenika. Konkretne cikloalkil grupe su monociklične. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Konkretan cikloalkil je ciklopropil.
Termin "heterocikloalkil" označava sistem jednovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog mono- ili bicikličnog sistema prstena koji sadrži od 3 do 9 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabranih od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. U konkretnim otelotvorenjima, heterocikloalkil je jednovalentni sistem zasićenog monocikličnog prstena koji ima od 4 do 7 atoma prstena, i sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za monociklični zasićeni heterocikloalkil su aziridinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil ili oksazepanil. Primeri za biciklični zasićeni heterocikloalkil su 8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, hinuklidinil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonil, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonil ili 3-tia-9-aza-biciklo[3.3.1]nonil. Primeri za delimično nezasićeni heterocikloalkil su dihidrofuril, imidazolinil, dihidro-oksazolil, tetrahidro-piridinil ili dihidropiranil. Konkretni primeri za heterocikloalkil su pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil i dihidropiranil. Konkretni primeri za zasićeni heterocikloalkil su pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil. Konkretni primeri za delimično nezasićeni heterocikloalkil su dihidropiranil i dihidroindolil.
Termin „aromatičan“ označava konvencionalno shvatanje aromatičnosti kako je definisana u literaturi, posebno u IUPAC-Compendium of Chemical Terminology, 2, A. D.
McNaught i A. Wilkinson (izdav.). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
Termin „aril“ označava sistem jednovalentnog aromatičnog karbocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri za arilne ostatke uključuju fenil i naftil, najkonkretnije fenil. Konkretni aril supstituisan arilom je bifenil.
Termin „heteroaril“ označava sistem jednovalentnog aromatičnog heterocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 5 do 12 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za heteroaril ostatak uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil ili hinoksalinil. Konkretni primeri za heteroaril su imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, indolil i hinolil. Najkonkretniji primeri za heteroaril su piridinil i indolil.
Termin "zaštitna grupa" označava grupu koja selektivno blokira reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može obaviti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju sa kojim se konvencionalno povezuje u sintetičkoj hemiji. Zaštitne grupe je moguće ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe.
Termin „amino-zaštitna grupa“ označava grupe namenjene zaštiti amino grupe i uključuje benzil, benziloksikarbonil (karbobenziloksi, CBZ), Fmoc (9-fluorenilmetiloksikarbonil), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, tercbutoksikarbonil (BOC) i trifluoracetil. Dalji primeri za ove grupe mogu se naći u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. izd. John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, poglavlje 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, izd., Plenum Press, New York, NY, 1973, poglavlje 5, i T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Termin „zaštićena amino grupa“ odnosi se na amino grupu supstituisanu aminozaštitnim grupama.
Termin „karboksi-zaštitna grupa“ označava grupe namenjene zaštiti karboksilne grupe, i uključuje estarske grupe i heterocikloalkil grupe. Primeri za takve estarske grupe uključuju supstituisane arilalkil estre, uključujući estre sa supstituisanim benzilima, kao što su 4-nitrobenzil, 4-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, 2,4-dimetoksibenzil, 2,4,6trimetoksibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, pentametilbenzil, 3,4-metilendioksibenzil, benzhidril, 4,4’-dimetoksibenzhidril, 2,2’,4,4’-tetrametoksibenzhidril, estre sa alkilom ili supstituisanim alkilom kao što je metil, etil, t-butil alil ili t-amil, trifenilmetil (tritil), 4-metoksitritil, 4,4’-dimetoksitritil, 4,4’,4”-trimetoksitritil, 2-fenilprop-2-il, tioestre kao što su t-butil tioestri, silil estre kao što su trimetilsilil, t-butildimetilsilil estri, fenacil, 2,2,2-trihloretil, beta-(trimetilsilil)etil, beta-(di(n-butil)metilsilil)etil, p-toluensulfoniletil, 4-nitrobenzilsulfoniletil, alil, cinamil i 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-il. Drugi primer za karboksi-zaštitne grupe su heterocikloalkil grupe kao što je 1,3-oksazolinil. Dalji primeri za ove grupe mogu se naći u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. izd. John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, poglavlje 5; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, izd., Plenum Press, New York, NY, 1973, poglavlje 5, i T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, poglavlje 5. Termin „zaštićena karboksi grupa“ odnosi se na karboksi grupu supstituisanu karboksi-zaštitnom grupom.
Termin „hidroksi-zaštitna grupa“ označava grupe koje su namenjene zaštiti hidroksi grupe, i uključuju grupe koje formiraju estar i etar, naročito tetrahidropiraniloksi, benzoil, acetoksi, karbamoiloksi, benzil i sililetarske (npr. TBS, TBDPS) grupe. Dalji primeri za ove grupe mogu se naći u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. izd. John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, poglavlja 2-3; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, izd., Plenum Press, New York, NY, 1973, poglavlje 5, i T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Termin „zaštićena hidroksi grupa“ odnosi se na hidroksi grupu supstituisanu hidroksi-zaštitnom grupom.
Termin „deprotekcija“ ili „uklanjanje zaštite“ označava postupak kojim se zaštitna grupa uklanja nakon što je selektivna reakcija završena. Reagensi za deprotekciju uključuju kiseline, baze ili vodonik, naročito kalijum ili natrijum karbonat, litijum hidroksid u alkoholnim rastvorima, cink u metanolu, sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, paladijumske katalizatore ili bor tribromid.
Termin "aktivni farmaceutski sastojak" (ili "API") označava jedinjenje ili molekul u farmaceutskoj kompoziciji koji ima određenu biološku aktivnost.
Termini "farmaceutska kompozicija" i "farmaceutska formulacija" (ili "formulacija") se upotrebljavaju naizmenično i označavaju smešu ili rastvor koji sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji se daju sisaru, npr. čoveku kome je to potrebno.
Izraz „farmaceutski prihvatljiv” podrazumeva svojstvo materijala koje je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije koja je u svakom smislu bezbedna, netoksična i nije biološki ni drugačije nepoželjna, a prihvatljiva za upotrebu u veterini, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi.
Termini "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens", "farmaceutski prihvatljiv nosač" i "terapeutski inertan ekscipijens" mogu se koristiti naizmenično i označavaju bilo koji farmaceutski prihvatljiv sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema terapeutsku aktivnost i koji nije toksičan za ispitanika kome se daje, kao što su dezintegratori, veziva, punioci, rastvarači, puferi, tonični agensi, stabilizatori, antioksidansi, surfaktanti, nosači, razblaživači ili lubrikansi koji se koriste u formulisanju farmaceutskih proizvoda.
Izraz „terapeutski efikasna količina” označava količinu jedinjenja ili molekula predmetnog pronalaska koja, kada se primeni na ispitanika, (i) leči ili sprečava pojavu određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan simptom ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, godina i opšteg zdravlja ispitanika, načina i oblika primene leka, procene ordinirajućeg lekara ili veterinara, kao i od drugih faktora.
Termin "lečiti“ ili "lečenje" bolesti uključuje inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma, ili ublažavanje stanja bolesti, tj. uzrokovanje privremene ili trajne regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma.
Termin „sprečavati“ ili „sprečavanje“ bolesti označava izazivanje da se klinički simptomi bolesti ne razviju kod ispitanika koji može biti izložen ili imati predispozicije za bolest, ali još uvek nije iskusio niti ispoljio simptome bolesti.
Termin „aminokiselina“ kako se ovde koristi označava organski molekul koji ima amino grupu koja se nalazi na a-poziciji prema karboksilnoj grupi. Primeri za aminokiseline uključuju: arginin, glicin, ornitin, lizin, histidin, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, izoleucin, leucin, alanin, fenilalanin, tirozin, triptofan, metionin, serin, prolin. Upotrebljena aminokiselina u svakom slučaju može biti L-oblik.
Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
1
pri čemu:
X<1>je C-L<1>R<11>ili N,
X<2>je C-L<2>-R<12>ili N,
X<3>je C-L<3>-R<13>ili N,
X<4>je C-L<4>-R<14>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N;
X<5>je C-L<5>-R<15>ili N,
X<6>je C-L<6>-R<16>ili N,
X<7>je C-L<7>R<17>ili N,
X<8>je C-L<8>-R<18>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N;
R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi;
R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila;
R<3>je −C1−7−alkil, −(CH2)n-NR<20>R<21>, −(CH2)n-C(O)NR<20>R<21>ili −(CH2)n-O-(CH2)q-NR<20>R<21>;
R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-C3−7−cikloalkil, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu su cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi ili aril;
R<5>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinil (-C≡C-CH2-O-benzil), C3−7−cicloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila,
pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim C1−7−haloalkil ili C1−7−alkoksi; R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, B(OH)2, benziloksi-prop-1-inil, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril,
pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan jednim −NR<24>R<25>,
pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom;
R<18>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−hidroksialkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril,
pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituirani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH2)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil, −O-heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom;
R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2;
R<21>i R<23>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1−7alkila;
R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C1−7−hidroksialkila i C3−7−cikloalkila;
R<26>je vodonik, C1−7−alkil ili benzil;
L<1>, L<2>, L<3>, L<4>, L<5>, L<6>, L<7>i L<8>su svaki nezavisno izabrani od jednostruke veze, −C(O)−, −SO2−, −(CH2)P−, −CH=CH− i −C≡C−;
m je 1, 2, 3 ili 4;
n je 1, 2, 3 ili 4;
o je 0, 1, 2, 3 ili 4;
p je 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3 ili 4;
r je 1, 2, 3 ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Posebna otelotvorenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljiva so.
Nadalje, jasno je da svako otelotvorenje koje se odnosi na specifično X<1>do X<8>, R<1>do R<23>, m, n ili o, kako je ovde prikazano, može da se kombinuje sa bilo kojim drugim otelotvorenjem koje se odnosi na drugo X<1>do X<8>, R<1>do R<23>, m, n ili o, kako je ovde prikazano.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (F)
pri čemu:
X<1>je C-L<1>R<11>ili N,
X<2>je C-L<2>-R<12>ili N,
X<3>je C-L<3>-R<13>ili N,
X<4>je C-L<4>-R<14>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N;
X<5>je C-L<5>-R<15>ili N,
X<6>je C-L<6>-R<16>ili N,
X<7>je C-L<7>R<17>ili N,
X<8>je C-L<8>-R<18>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N;
R<1>je −(CH2)m-heteroaril, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi;
R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila;
R<3>je −(CH2)n-NR<20>R<21>;
R<5>je C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C3−7−cikloalkil, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu su cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil ili C1−7−alkoksi;
1
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>i R<18>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, C3−7−cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila;
R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2;
R<21>i R<23>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1−7alkila;
R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila;
L<1>, L<2>, L<3>, L<4>, L<5>, L<6>, L<7>i L<8>su svaki nezavisno izabrani od jednostruke veze, −C(O)−, −SO2−, −(CH2)p−, −CH=CH− i −C≡C−;
m, n, o i p su svaki nezavisno izabrani od 1, 2, 3 i 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili (I’) pri čemu:
X<1>je CR<11>ili N,
X<2>je CR<12>ili N,
X<3>je CR<13>ili N,
X<4>je CR<14>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N;
X<5>je CR<15>ili N,
X<6>je CR<16>ili N,
X<7>je CR<17>ili N,
X<8>je CR<18>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N;
R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi; i pri čemu je heterocikloalkil delimično nezasićen;
R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila;
R<3>je −C1−7−alkil, −(CH2)n-NR<20>R<21>, −(CH2)n-C(O)NR<20>R<21>ili −(CH2)n-O-(CH2)q-NR<20>R<21>;
R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)oaril, pri čemu su cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi ili aril;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinila, C3−7−cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim C1−7−haloalkilom ili C1−7−alkoksi;
R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, B(OH)2, benziloksi-propinil, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril,
pri čemu, heterocikloalkil je opciono supstituisan jednim −NR<24>R<25>,
pri čemu, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom;
R<18>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−hidroksialkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril,
pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituirani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH2)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil, −O-heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom;
R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2;
R<21>i R<23>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1−7alkila;
R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C1−7−hidroksialkila i C3−7−cikloalkila;
R<26>je vodonik, C1−7−alkil ili benzil;
m, n, o, p, q i r su svaki nezavisno izabrani od 1, 2, 3 i 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ia)
pri čemu
X<1>do X<8>i R<2>do R<8>su kao što je ovde definisano;
R<9>je vodonik, halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi i C3−7−cikloalkil;
R<10>je vodonik, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, ili C3−7−cikloalkil;
R<19>je vodonik, halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi i C3−7−cikloalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (Ib)
pri čemu su X<1>, X<4>, R<2>, R<15>, R<17>, R<18>i R<9>kao što je ovde definisano, i Y je −CH2− ili −CO−; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ic)
1
pri čemu su X<1>, X<4>, R<2>, R<15>, R<17>, R<18>i R<9>kao što je ovde definisano, i Y je −CH2− ili −CO−; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<1>je N ili CR<11>; konkretno N, CH ili C-halo; još konkretnije N, CH ili CF; najkonkretnije CH.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<2>je N ili CR<12>; konkretno N, CH, C-halo, C-CH2-NH2, C-aril ili C-heteroaril; konkretno N, CH,
CF, CBr, C-CH2-NH2, C-fenil ili C-piridinil; još konkretnije CH ili CF; najkonkretnije CH.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<3>je N ili CR<13>; konkretno N, CH, C-halo ili C-aril; još konkretnije N, CH, CBr, C-fenil; najkonkretnije CH.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<4>je N ili CR<14>; konkretno N ili CH; najkonkretnije CH.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<5>je N ili CR<15>; konkretno N, CH, C-halo, C-C1−7−alkil, C-C1−7−haloalkil, C-heterocikloalkil, C-aril, C-heteroaril, C-heteroaril supstituisan jednim C1−7−haloalkilom ili C-heteroaril supstituisan jednim C1−7−alkoksi; konkretnije N, CH, CF, CCl, CCH3, CF3, C-morfolinil, C-fenil, C-piridinil, C-piridinil supstituisan sa CF3ili C-piridinil supstituisan sa metoksi; još konkretnije CH, CCl, CCH3ili CCF3; najkonkretnije CH ili CCl.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<6>je N ili CR<16>; konkretno CH, C-halo, C-C1−7−alkil, C-C1−7−haloalkil, C-aril ili C-heterocikloalkil; konkretnije N, CH, CF, CCl, CCH3, CCF3, C-fenil ili C-morfolinil; najkonkretnije CH.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<6>je N.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<7>je N ili CR<17>.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<7>je N, CH, C-halo, C-cijano, C-C1−7−alkil, C-C1−7−haloalkil, C-NH2, C-C1−7−alkoksi, C-B(OH)2, C-C≡C-CH2-O-CH2-aril,
1
C-aril, C-heteroaril, ili C-heterocikloalkil; pri čemu je aril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od halo, cijano, SO2-C1−7−alkil i SO2-NH2; pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od halo, cijano, C1−7−alkil, NH2, hidroksi, C1−7−alkoksi, SO2-C1−7−alkil, heterocikloalkil i C1−7−alkil-heterocikloalkil; i pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan jednim NH2.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska X<7>je N, CH, CF, Cl, CBr, C-cijano, C-metil, C-etil, C-izopropil, C-terc-butil, CCF3, CNH2, C-metoksi, C-B(OH)2, C-C≡C-CH2-O-CH2-fenil, C-fenil, C-heteroaril, ili C-heterocikloalkil;
pri čemu je fenil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od halo, cijano, SO2-C1−7−alkil i SO2-NH2;
pri čemu je heteroaril izabran sa spiska koji sadrži imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil, i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od halo, cijano, C1−7−alkil, NH2, hidroksi, C1−7−alkoksi, SO2-C1−7−alkil, heterocikloalkil i C1−7−alkil-heterocikloalkil; i
pri čemu je heterocikloalkil pirolidinil opciono supstituisan jednim NH2, morfolinil 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, i 3,6-dihidro-2H-piranyl.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<7>je CH, C-halo, C-C1−7−haloalkil, ili C-C1−7−alkoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<7>je CH, CCl, CCF3ili C-metoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<8>je N ili CR<18>.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<8>je N, CH, C-halo, C-C1−7−haloalkil, C-diC1−7−alkilamino, C-aril, C-heteroaril, ili C-heterocikloalkil; pri čemu je aril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od C1−7−alkil-NH2, −CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, −CO-NH-(CH2)2-OH, −CO-NH-(CH2)2-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-CH2-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NH2, −SO2-NH(CH2CH2OH), heterocikloalkil, i −O-heterocikloalkil; i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od halo, C1−7−alkil, NH2i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<8>je N, CH, CF, CCl, CBr, CCF3, CN(CH3)2, C-fenil, C-piridinil, ili C-morfolinil; pri čemu je fenil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od −CH2-NH2, −CH2-CH2-NH2, −CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, −CO-NH-(CH2)2-OH, −CO-NH-(CH2)2-morfolinil, −CO-OH, −O-(2,3-dihidroksi-propoksi), −O-CH2-CO-OH, −SO2-CH3, −SO2-NH2, −SO2-NH(CH2CH2OH), piperidinila, piperazinila i −O-piperidinila; i pri čemu je piridinil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim
1
od fluor, metil, NH2i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<8>je CH, C-halo, C-C1−7−haloalkil, C-aril ili C-heteroaril; pri čemu je aril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od −CO-OH, −O-CH2-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NH2i −SO2-NH(CH2CH2OH); i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od NH2i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, X<8>je CH, CCl, CCF3, C-fenil ili C-piridinil; pri čemu je fenil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od −CO-OH, −O-CH2-CO-OH, −SO2-CH3i −SO2-NH2; i pri čemu je piridinil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od NH2i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu je heteroaril monocikličan ili bicikličan, naročito bicikličan, i opciono je supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi; i pri čemu je heterocikloalkil delimično nezasićen.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<1>je −(CH2)m-indolil, −(CH2)m-hinolil, ili −(CH2)m-dihidroindolil, pri čemu su indolil, hinolil i dihidroindolil opciono supstituisani sa jednim ili više halo ili C1−7−alkil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<1>je indolilmetil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od fluor, hlor i metil, ili R<1>je 2,3-dihidroindolmetil ili R<1>je hinolilmetil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<1>je 1H-indol-3-ilmetil, 1-metil-1H-indol-3-ilmetil, 2-metil-1H-indol-3-ilmetil, 5-fluor-1H-indol-3-ilmetil, 5-hlor-1H-indol-3-ilmetil, 6-hlor-1H-indol-3-ilmetil, 6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil, hinolin-2-ilmetil ili 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<1>je 1H-indol-3-ilmetil ili 2-metil-1H-indol-3-ilmetil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<2>je vodonik ili C1−7−alkil, konkretnije vodonik, metil ili etil; najkonkretnije metil ili etil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<3>je butil, amino-propil, aminobutil, metilamino-butil, propionamid ili amino-etoksimetil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<3>je butil, 3-amino-propil, 4-amino-butil, 4-metilamino-butil, propionamid ili 2-amino-etoksimetil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<3>je 3-amino-propil ili 4-amino-butil; najkonkretnije 4-amino-butil.
1
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<4>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)oNH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu su heterocikloalkil, heteroaril i aril opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi ili aril.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<5>je vodonik, metil, izopropil, izobutil, hidroksi-metil, hidroksi-etil, hidroksi-propil, amino-propil, amino-butil, metilaminobutil, acetamid, propionamid, N-metil-propionamid, amino-etoksimetil, ureil-metil, guanidiilmetil, benzilkarboksi-amino-propil, piperidinil, piridinil-metil, metilimidazolil-metil, bifenilmetil ili naftalenil-metil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<5>je −(CH2)o-NR<22>R<23>ili −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<5>je 3-amino-propil ili propionamid.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<5>je vodonik ili metil, najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<6>je vodonik ili metil, najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<7>je vodonik ili metil, najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<8>je vodonik ili C1−7−alkil; konkretnije vodonik ili metil; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<9>je vodonik ili C1−7−alkil; konkretnije vodonik ili metil; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<10>je vodonik ili C1−7−alkil; konkretnije vodonik ili metil; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<11>je vodonik ili halo; konkretnije vodonik ili fluor; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<12>je vodonik, halo, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, aril ili heteroaril; konkretnije vodonik, fluor, brom, aminometil, fenil ili piridinil; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<13>je vodonik, halo ili aril; konkretnije vodonik, brom ili fenil; najkonkretnije vodonik.
2
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<14>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<15>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim C1−7−haloalkil ili C1−7−alkoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<15>je vodonik, fluor, hlor, metil, CF3, morfolinil, fenil ili piridinil, pri čemu je piridinil opciono supstituisan sa CF3ili metoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<15>je vodonik,
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<16>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, heterocikloalkil ili aril.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<16>je vodonik, fluor, hlor, brom, metil, CF3, morfolinil ili fenil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<16>je vodonik,
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim amino, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednim halo, cijano, −SO2-C1−7−alkil, ili −SO2-NR<24>R<25>, i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana sa spiska koji sadrži halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan sa C1−7−alkil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<17>je vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, izopropil, terc-butil, CF3, amino, metoksi, B(OH)2, benziloksipropinil, pirolidinil, amino-pirolidinil, morfolinil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, dihidropiranil, fenil, hlor-fenil, cijano-fenil, metilsulfonil-fenil, aminosulfonil-fenil, imidazolil, metil-imidazolil, metil-pirazolil, dimetil-pirazolil, pirolil, dimetil-izoksazolil, piridinil, fluor-piridinil, difluor-piridinil, hlor-piridinil, cijano-piridinil, metil-piridinil, aminopiridinil, dimetilamino-piridinil, hidroksi-piridinil, metoksi-piridinil, metilsulfonil-piridinil, morfolinil-piridinil, metilpiperazinil-piridinil, pirazinil, piridazinil ili pirimidinil.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<17>je vodonik, halogen, C1−7−haloalkil ili C1−7−alkoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<17>je vodonik, hlor, CF3ili metoksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<18>je vodonik, halogen, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, heterocikloalkil, aril ili heteroaril,
pri čemu je aril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim sa spiska koji sadrži C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH2)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i −O-heterocikloalkil,
i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od halo, C1−7−alkil, amino i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<18>je vodonik, fluor, hlor, brom, CF3, dimetilamino, morfolinil, fenil ili piridinil,
pri čemu je fenil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim sa spiska koji sadrži amino-metil, amino-etil, −CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, −CO-NH-(CH2)2-OH, −CO-NH-(CH2)2-morfolinil, −CO-OH, 2,3-dihidroksi-propoksi, −O-CH2-CO-OH, −SO2-metil, −SO2-NH2, −SO2-NH(hidroksietil), piperidinil, piperazinil i piperidiniloksi,
i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od fluora, metil, amino i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<18>je vodonik, hlor, CF3, fenil ili piridinil,
pri čemu je fenil opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim sa spiska koji sadrži −CO-OH, −O-CH2-CO-OH, −SO2-metil, −SO2-NH2i −SO2-NH(hidroksietil),
i pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od amino i hidroksi.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<19>je vodonik ili halo; konkretnije vodonik ili hlor; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<20>je vodonik ili metil, posebno vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<21>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<22>je vodonik, C1−7−alkil i −C(=NH)-NH2; konkretnije vodonik, metil ili −C(=NH)-NH2; najkonkretnije vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<23>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<24>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<25>je vodonik.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, R<26>je vodonik, metil ili benzil. U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, m je 1.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, n je 1, 3 ili 4, posebno 4.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, o je 0, 1, 3 ili 4, posebno 3. U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, p je 1, 2, 3 ili 4.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, q je 2.
U konkretnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, r je 1 ili 2, posebno 2.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I), (I’), (Ia), (Ib) ili (Ic), pri čemu:
X<1>je CR<11>;
X<2>je CR<12>;
X<3>je CR<13>;
X<4>je N;
X<5>je CR<15>;
X<6>je CR<16>ili X<6>je N;
R<1>je −(CH2)m-indolil, pri čemu, indolil je opciono supstituisan sa jednim ili više halo ili C1−7−alkila;
R<2>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<3>je 3-amino-propil ili 4-amino-butil;
R<4>je vodonik;
R<5>je −(CH2)o-NR<22>R<23>ili piperidinil;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<8>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<9>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<10>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<11>je vodonik ili halo;
R<12>je vodonik ili halo;
R<13>je vodonik;
R<14>je vodonik;
R<15>je vodonik, halo, C1−7−alkil ili halo-C1−7−alkil;
R<16>je vodonik, halo, C1−7−alkil ili halo-C1−7−alkil;
R<17>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, C1−7−alkoksi ili aril;
R<18>je vodonik, halo ili halo-C1−7−alkil;
R<19>je vodonik ili halo;
R<20>je vodonik;
R<21>je vodonik;
2
R<22>je vodonik, C1−7−alkil i −C(=NH)-NH2;
R<23>je vodonik;
m je 1;
n je 3 ili 4; i
o je 1, 3 ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ia), pri čemu
X<1>je CH ili C-halo;
X<2>je CH ili C-halo;
X<3>je CH;
X<4>je CH ili N;
X<5>je CH, C-halo, C-C1−7−alkil ili C-C1−7−haloalkil;
X<6>je N, CH, C-halo, C-C1−7−alkil ili C-C1−7−haloalkil;
X<7>je CH, C-halo, C-C1−7−alkil, C-C1−7−haloalkil, C-C1−7−alkoksi ili C-aril;
X<8>je CH, C-halo ili C-C1−7−haloalkil;
R<1>je indolilmetil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od hlora i metila;
R<2>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<3>je 3-amino-propil ili 4-amino-butil;
R<4>je vodonik;
R<5>je 3-amino-propil, 4-metilamino-butil, guanidinil-metil ili piperidinil;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<8>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<9>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<10>je vodonik ili C1−7−alkil;
R<19>je vodonik ili halo;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Konkretna jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) predmetnog pronalaska su ona izabrana iz grupe koja sadrži:
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-guanidin;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-
2
metil-5-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
2
1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-7-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
2
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluor-12-(1H-indol-3-
2
ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
2
1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoksi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-terc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoksi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-izopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-
1
ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-piridin-3-ilmetil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-
2
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-hidroksimetil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksi-piridin-4-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-((S)-1-hidroksi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-2-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-1-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-
4
ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
{(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-13-[(1H-indol-3-il)metil]-12-metil-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidropirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-18-il}boronsku kiselinu;
(12S,15S,18S)-15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[ 19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-11,14-bis-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(2-amino-etoksimetil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-acetamid;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirolidin-1-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-fluor-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-hinolin-2-ilmetil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksipiridin-4-il)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-eksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propikarbaminska kiselina benzil estar;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-6-(2-hlor-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirazin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridazin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,-18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dihlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-18-(trifluormetil)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-14-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-dimetilaminopiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-metoksipiridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metansulfonil-piridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirolidin-1-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-urea;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
4
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluor-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benziloksi-prop-1-inil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor9-metil-1-(piridin-3-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-1-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(5-metansulfonilpiridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(8S,11S,14S)-8-((1H-Indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-piridinil]pirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2,6-difluorpiridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3(8),4,6,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-N-metil-propionamid;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzonitril;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-benzensulfonamid;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
4
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-22-il]-benzensulfonamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-imidazo-1-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-piridin-2-karbonitril;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-22-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirol-3-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(4-metansulfonilfenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzensulfonamid;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-
4
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-benzojevu kiselinu; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-fenoksi}-sirćetnu kiselinu;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperazin-1-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,2-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzensulfonamid;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-
4
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-(3-hidroksi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Konkretnija jedinjenja formule (I), (I’), (Ia), (Ib) ili (Ic) predmetnog pronalaska su ona izabrana iz grupe koja sadrži:
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
4
1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
4
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-22-il]-benzensulfonamid;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-
4
hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-benzojevu kiselinu;
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-fenoksi}-sirćetnu kiselinu;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzensulfonamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Najkonkretnija jedinjenja formule (I), (I’), (Ia), (Ib) ili (Ic) predmetnog pronalaska su ona izabrana iz grupe koja sadrži:
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalja konkretna jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) predmetnog pronalaska su ona izabrana iz grupe koja sadrži:
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-
1
ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
2
1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Procesi proizvodnje
Jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kako su gore definisane mogu se pripremiti u skladu sa standardnim postupcima poznatim u struci.
1. Opšta sinteza veze
Vezujući intermedijer formule (III) može se pripremiti u skladu sa standardnim postupcima poznatim u struci, posebno prema postupcima opisanim u primerima (npr. PG = Fmoc).
2. Opšta sinteza tripeptida
Tripeptid formule (IV) može se proizvesti u skladu sa standardnim postupcima poznatim u struci.
Tripeptidna sekvenca se može, na primer, sintetisati pomoću vrhunskih protokola sinteze peptida u čvrstoj fazi (SPPS) (npr. Fmoc-hemija), na sledeći način:
a) Na smolu (npr. 2-Cl-tritil smola) kao čvrstu podlogu naneta je prva N-zaštićena aminokiselinom i Hunigova baza (N,N-diizopropiletilamin ili DIPEA), nakon čega sledi cepanje zaštitne grupe.
b) Druga N-zaštićena aminokiselina je kuplovana sa reagensom za kuplovanje i Hunigovom bazom, nakon čega sledi cepanje zaštitne grupe (npr. Fmoc).
c) Treća N-zaštićena aminokiselina je kuplovana sa reagensom za kuplovanje i Hunigovom bazom, nakon čega sledi cepanje zaštitne grupe.
U slučaju da su N-metilovane aminokiseline prisutne u jedinjenju formule (IV), alkilovanje se može izvesti na čvrstoj fazi. Nakon odgovarajućeg koraka SPPS, terminalni amin je u prvom koraku zaštićen npr. bubrenjem smole u tetrahidrofuranu (THF) i dodavanjem Hunigove baze i 2-nitrobenzen-1-1sulfonilhlorida (Nbs). U drugom koraku, metil-4-nitrobenzensulfonat zajedno sa 7-metil-1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-enom se može dodati u smolu u dimetilfuranu (DMF). Za uklanjanje zaštitne grupe 2-nitrobenzen-1-1sulfonamida, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) može se dodati smoli u DMF-u nakon čega sledi dodavanje merkaptoetanola.
U konkretnom otelotvorenju, čvrsti nosač je smola 2-hlor-tritilhlorida.
U konkretnom otelotvorenju, N-zaštićene aminokiseline su zaštićene 9-fluorenilmetiloksikarbonilom (Fmoc).
U konkretnom otelotvorenju, smola se nanosi u koraku a) sa 0,1-1,0 ekviv. prve aminokiseline i viškom Hunigove baze u dihlormetanu (DCM).
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon reakcije kuplovanja u koraku a) sa dimetilformamidom (DMF) i dihlormetanom (DCM).
U konkretnom otelotvorenju, Fmoc zaštitna grupa se otcepljuje u koraku a) sa smešom 50% piperidina u DCM/DMF (1:1).
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon uklanjanja zaštite u koraku a) sa DMF, DCM i metanolom (MeOH) nakon čega sledi sušenje pod vakuumom i merenje.
U konkretnom otelotvorenju, reagens za kuplovanje u koraku b) je Mukaijamin reagens (2-hlor-1-metilpiridinijum jodid).
U konkretnom otelotvorenju, druga aminokiselina u koraku b) je kuplovana sa 4 ekv. Mukaijaminog reagensa kao reagensa za kuplovanje i 6 ekv. Hunigove baze u DMF/DCM (1:1).
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon reakcije kuplovanja u koraku b) sa dimetilformamidom (DMF) i dihlormetanom (DCM).
U konkretnom otelotvorenju, Fmoc zaštitna grupa se otcepljuje u koraku b) sa smešom 50% piperidina u DCM/DMF (1:1).
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon uklanjanja zaštite u koraku b) sa DMF i DCM nakon čega sledi sušenje pod vakuumom i merenje.
U konkretnom otelotvorenju, reagens za kuplovanje u koraku c) je HATU (1-[bis(dimetil-amino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5−b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat).
U konkretnom otelotvorenju, treća aminokiselina u koraku c) je kuplovana sa 4 ekv. HATU kao reagensa za kuplovanje i 6 ekv. Hunigove baze u DMF/DCM (1:1).
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon reakcije kuplovanja u
4
koraku c) dimetilformamidom (DMF) i dihlormetanom (DCM).
U konkretnom otelotvorenju, Fmoc zaštitna grupa se otcepljuje u koraku c) sa smešom 20% piperidina u DMF-u.
U konkretnom otelotvorenju, smola se temeljno ispira nakon uklanjanja zaštite u koraku c) sa DMF i DCM, nakon čega sledi sušenje pod vakuumom i merenje.
3. Opšta sinteza za kuplovanje tripeptida sa vezom
Jedinjenje formule (I) može se dobiti polazeći od jedinjenja formule (III) i formule (IV) u skladu sa šemom 1.
Šema 1.
Vezujući aldehid ili keton formule (III) je rastvoren u smeši N-metil-2-pirolidona (NMP), trimetil ortoformata (TMOF) i sirćetne kiseline (AcOH), a smola koja sadrži tripeptid formule (IV) je dodata u rastvor. Nakon mešanja smeše, dodat je natrijum cijanoborhidrid (NaCNBH3) kako bi se dobilo jedinjenje formule (II).
Nakon Borčove reakcije, zaštitna grupa (PG) na vezi je otcepljena, npr. smešom 20% piperidina u DMF-u. Smola na tripeptidu može da se otcepi npr. dodavanjem 20% heksafluorizopropanola (HFIP) u DCM-u i filtriranjem. Jedinjenje formule (I) se konačno dobija ciklizacijom otcepljenog jedinjenja formule (II) koristeći HATU i Hunigovu bazu, nakon čega sledi sveopšta deprotekcija preostalih zaštićenih grupa amina.
Konkretno otelotvorenje pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) koji sadrži korake:
a) reakcije jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) koristeći natrijum cijanoborhidrid (NaCNBH3) da bi se dobilo jedinjenje formule (II);
b) otcepljivanja zaštitne grupe (PG) i smole od jedinjenja formule (II);
nakon čega sledi ciklizacija otcepljenog jedinjenja formule (II) koristeći HATU i Hunigovu bazu.
U konkretnom otelotvorenju, tripeptid formule (IV) je ispran pomoću DCM pre nego što je dodat vezujućem aldehidu ili ketonu formule (III).
U konkretnom otelotvorenju, rastvarač vezujućeg aldehida formule (III) sastoji se od smeše N-metil-2-pirolidona (NMP), trimetil ortoformata (TMOF) i sirćetne kiseline (AcOH).
U konkretnom otelotvorenju, reakciona smeša je isprana nakon Borčove reakcije pomoću DMF, DCM, MeOH/DCM i/ili DMF.
U konkretnom otelotvorenju, ciklizacija deprotektovanog i otcepljenog jedinjenja formule (II) se odvija pomoću HATU i DIPEA u DMF-u.
U konkretnom otelotvorenju, sveopšta BOC deprotekcija je postignuta tretiranjem sa TFA u rastvaraču, posebno DCM, na RT.
Farmaceutske kompozicije
Drugo otelotvorenje obezbeđuje farmaceutske kompozicije ili lekove, koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, kao i postupke za korišćenje jedinjenja iz ovog pronalaska za pripremanje takvih kompozicija i lekova.
Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju konkretni poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i druge faktore poznate lekarima.
Jedinjenja iz pronalaska mogu se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonarnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu, i, ako se želi lokalni tretman, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili supkutanu primenu.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u svakom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, konzervanse, rastvarače, stabilizatore, kvašljivce, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za promenu osmotskog pritiska, pufere, maskirajuće agense, antioksidanse i druge aktivne agense. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Prikladni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima, i detaljno su opisani u, npr. Ansel H.C. i sar. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. i sar. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; i Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućenje, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, diluenata i drugih poznatih aditiva, kako bi se dobio elegantan izgled leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Doza u kojoj jedinjenja iz pronalaska mogu da se primenjuju može da varira unutar širokih granica, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene, dnevne doze od oko 0,01 do 1000 mg po osobi jedinjenja opšte formule (I) trebalo bi da budu prikladne, mada se gornja granica po potrebi može prekoračiti.
Primer za odgovarajući oralni dozni oblik je tableta koja sadrži oko 100 mg do 500 mg jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa oko 30 mg do 90 mg anhidrovane laktoze, oko 5 mg do 40 mg natrijum kroskarmeloze, oko 5 mg do 30 mg polivinilpirolidona (PVP) K30, i oko 1 mg do 10 mg magnezijum stearata. Praškasti sastojci se prvo izmešaju, a zatim mešaju sa rastvorom PVP. Dobijena kompozicija se može osušiti, granulisati, pomešati sa magnezijum stearatom i komprimovati u oblik tablete, koristeći konvencionalnu opremu.
Primer aerosolne formulacije može da se dobije rastvaranjem jedinjenja, na primer, 10 mg do 100 mg ovog pronalaska u pogodnom puferskom rastvoru, npr. fosfatnom puferu, dodavanjem tonifikatora, npr. soli poput natrijum hlorida, po želji. Rastvor se može filtrirati, npr. pomoću filtera od 0,2 µm, da bi se uklonile nečistoće i zagađivači.
Upotreba
Kao što je prethodno opisano, jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju aktivnost kao antibiotici, a posebno kao antibiotici protiv vrsta Acinetobacter, konkretnije kao antibiotici protiv Acinetobacter baumannii, najkonkretnije kao antibiotici specifični za patogen protiv Acinetobacter baumannii.
Jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koristiti kao antibiotici, tj. kao antibakterijski farmaceutski sastojci pogodni za lečenje i prevenciju bakterijskih infekcija, posebno za lečenje i prevenciju bakterijske infekcije uzrokovanih putem vrsta Acinetobacter, konkretnije za lečenje i prevenciju bakterijske infekcije uzrokovane putem Acinetobacter baumannii.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska se mogu korsiti, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima, za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Posebno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) kao što je gore definisano ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore definisano, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore definisano, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore navedeno za korišćenje kao terapeutski aktivne supstance, posebno za korišćenje kao terapeutski aktivne supstance za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore definisano za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, naročito bakterijama, konkretnije uzrokovanih putem vrsta Acinetobacter, najkonkretnije putem Acinetobacter baumannii, i taj postupak obuhvata davanje ispitaniku jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kako je gore definisano.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao što je gore definisano za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao što je gore definisano za pripremu lekova za lečenje ili prevenciju infekcija i posledičnih bolesti, posebno bakteremije, upale pluća, meningitisa, infekcije urinarnog trakta i infekcije rana, uzrokovanih patogenima, posebno bakterijama, konkretnije vrstama Acinetobacter, najkonkretnije Acinetobacter baumannii. Takvi lekovi sadrže jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kako je gore definisano.
Primeri
Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Oni, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima pronalaska.
Korišćene skraćenice
Agp: 2-amino-3-gvanidino-propionska kiselina
Boc: terc. Butiloksikarbonil
DCM: Dihlormetan
DIPEA: N,N-diizopropilamin
DMF: N,N-dimetilformamid
EA: Etil acetat
EtOAc: Etil acetat
EtOH: Etanol
Fmoc: 9-fluorenilmetoksikarbonil
Fmoc-OSu: N-(9-fluorenilmetoksikarboniloksi)sukcinimid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat HFIP: Heksafluorizopropanol
HOBt: Hidroksi-benzotriazol
LAH: Litijum aluminijum hidrid
Lys: Lizin
MeCN: Acetonitril
Mukaijamin reagens: 2-hlor-1-metil-piridinijum jodid
MTBD: 7-metil-1,5,7-triazabiciklo [4.4.0]dec-5-en
NMP: N-metilprolidon
Orn: Ornitin
Pd2(dba)3:Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
THF: tetrahidrofuran
TLC: Tankoslojna hromatografija
TMOF: Trimetil-ortoformijat
Trp:Triptofan
p-TSA: p-toluensulfonska kiselina ili tozilna kiselina
HMPA: Heksametilfosforamid
Intermedijer 1
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U suspenziju 3-hlor-2-fluor-benzaldehida (2,8 g, 16,64 mmol) i K2CO3(4,5 g, 33,29 mmol) u DMF-u (15 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (7,9 g, 49,93 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana (3 x 100 ml) etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (20% etil acetat i heksan) da bi se dobio metil 2-(2-hlor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoat (4,4 g, 86,17%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 307,2 [M+H]<+>.
U rastvor meti 2-(2-hlor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoata (4,4 g, 14,37 mmol) i tercbutil sulfinamida (2,61 g, 21,56 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je titanijum tetraetoksid (4,92 g, 21,56 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (20% etil acetat i heksan) da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-fenil]sulfanilbenzoat (4,2 g, 71,25%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: = 409,8 [M+H]<+>.
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-
1
fenil]sulfanilbenzoata (4,2 g, 10,26 mmol) u THF-u (50 ml) u porcijama je dodat LAH (1,1 g, 37,95 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na istoj temperaturi.
Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vod. rastvorom natrijum sulfata (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno trituracijom heksanom i zatim pentanom, kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (3,7 g, 94,06%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 383,8 [M+H].
U rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,7 g, 9,64 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on) (12,26 g, 28,90 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,7 g, 19,02%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 381,8 [M+H]<+>.
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,800 g, 2,09 mmol) u dioksanu (10 ml) dodat je 4M HCl u dioksanu (0,9 ml), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-hlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,660 g, kvantitativno) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 278,0 [M+H]<+>.
U rastvor 2-[2-(aminometil)-6-hlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,660 g, 2,09 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(6 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,754 g, 2,24 mmol) u CH3CN (20 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcione smeše praćeno je pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (5-7% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (0,460 g, 44%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 500,3 [M+H]
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,22-4,19 (1H, m), 4,33-4,29 (4H, m), 6,47 (1H,
2
d, J =8,00 Hz), 7,37-7,28 (4H, m), 7,47-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,81 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 2
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[4-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
Intermedijer 2 je dobijen analogno Intermedijeru 1 polazeći od odgovarajuće supstituisanog benzaldehida.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,20-4,22 (m; 3H); 4,32 (2H; d; J = 6,8 Hz); 7,6 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,31-7,36 (m; 4H); 7,40 (3H; t; J = 7,4 Hz); 7,46 (1H; br s); 7,54 (2H; t; J = 8,4 Hz); 7,69 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,82-7,84 (m; 1H); 7,90 (2H; d; J = 7,2 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,21 (1H; s).
Intermedijer 3
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
Intermedijer 3 je dobijen analogno Intermedijeru 1 polazeći od odgovarajuće supstituisanog benzaldehida.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,23-4,25 (m; 3H); 4,32 (2H; d; J = 6,8 Hz); 6,7 (1H; d; J = 8,0 Hz); 7,31 (2H; t; J = 7,4 Hz); 7,39-7,43 (4H; m); 7,44-7,54 (2H; m); 7,70 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,82-7,84 (m; 2H); 7,98 (2H; d; J = 7,2 Hz); 10,20 (1H; s).
Intermedijer 4
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
Intermedijer 4 je dobijen u skladu sa komercijalno dostupnim [2-[2-(aminometil)fenil]sulfanilfenil]metanolom.
<1>H NMR (600 MHz, CHCl3-d6) δ ppm 4,15-4,22 (m, 1 H) 4,38 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 4,48 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,12-5,20 (m, 1 H) 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,17-7,25 (m, 1 H) 7,27-7,58 (m, 12 H) 7,76 (d, J=7,6 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 10,13-10,40 (m, 1 H).
Intermedijer 5
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksifenil]metil]karbamat
Suspenzija Na2S.H2O (2,43 g, 31,16 mmol) i MgSO4(7,79 g, 64,93 mmol) u NMP-u (80 ml) je zagrevana na 80°C tokom 30 min u atmosferi N2. U dobijenu reakcionu smešu u kapima je dodat 2-fluor-5-metoksi-benzaldehid (4,0 g, 25,97 mmol) na istoj temperaturi i zagrevan do 80°C tokom 1h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, u kapima je dodat anhidrid sirćetne kiseline (3,42 ml, 36,36 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakciona smeša je razdeljena između vode i etil acetata, organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio S-(2-formil-4-metoksi-fenil) etantioat (2,5 g, 45%) kao viskozno ulje. LC-MS: 210,9 (M+H).
U rastvor S-(2-formil-4-metoksi-fenil) etantioata (2,5 g, 11,90 mmol) u anhidrovanom THF-u (70 ml) uz mešanje je dodat terc-butil sulfinamid (1,44 g, 11,90 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (2,49 ml, 11,90 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je izlivena u vodu (50 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad
4
anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (25% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio S-[2-[(E)-terc-butilsulfinil-iminometil]-4-metoksi-fenil] etantioat (1,56 g, 42%) kao crvenkasto ulje.LC-MS: 313,7 (M+H).
Rastvor S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metoksi-fenil] etantioata (1,9 g, 6,07 mmol) u smeši THF/EtOH (4:1; 50 ml) degasiran je argonom tokom 10 min, i NaBH4(1,61 g, 42,5 mmol) je dodat u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena acetonom/etanolom (1:1; degasirano argonom) i mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i oslobođene pod argonom kako bi se dobio N-[(5-metoksi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,65 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.LC-MS: 273,9 (M+H).
U rastvor N-[(5-metoksi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, 2,05 mmol) u DMF-u (40 ml, degasiran argonom pre dodavanja tokom oko 10 min) redom su dodati K2CO3(1,61g, 11,72 mmol) i 2-fluorbenzaldehid (0,93 ml, 8,79 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksi-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,64 g, 24,3% u dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 378,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksi-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,64 g, 1,69 mmol) u dioksanu (3 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (10 ml), i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-4-metoksi-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,52 g, 99%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 274,1 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-4-metoksi-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,52 g,1,68 mmol) u acetonitrilu (20 ml) i 5% vodenom rastvoru NaHCO3(2 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,57 g, 1,68 mmol) u CH3CN (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksi-fenil]metil]karbamat (0,50 g, 60%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 496,4 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 3,84 (3H, s), 4,15 (1H, t, J = 7,00 Hz), 4,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 7,39-7,36 (2H, m), 7,53-7,47 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,27 (1H, s).
Intermedijer 6
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]karbamat
Suspenzija Na2S. 9H2O (4,79 g, 61,41 mmol) i MgSO4(10,87 g, 90,31 mmol) u NMP-u (100 ml) mešana je na 80°C tokom 30 min u atmosferi argona. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat rastvor 2-fluor-3-metil benzaldehida (5 g, 36,12 mmol) u NMP-u (25 ml) na 80°C i mešanje je nastavljeno tokom 30 min na 80°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (6 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razdeljena između vode i etil acetata; organski sloj je razdvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio S-(2-formil-6-metil-fenil) etantioat (3,2 g, 45,64%) kao čvrsta supstanca smeđe boje. LC-MS: 194,25 (M+H).
U rastvor S-(2-formil-6-metil-fenil) etantioata (3,2 g, 16,47 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) redom su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,99 g, 16,47 mmol) i titanijum tetra etoksid (3,76 g, 16,474 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 2 h u atmosferi argona na 60°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, izlivena preko ledene vode i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2) i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio S-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil] etantioat (2,9 g, 59,30%) kao viskozno ulje. LC-MS: 297,44 (M+H).
Rastvor S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil] etantioata (2,7 g, 9,091 mmol) u THF-etanolu (4:1; 75 ml) degasiran je argonom tokom 15 min, zatim je natrijum borhidrid (2,75 g, 72,727 mmol) dodat u porcijama na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C i 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena acetonom/etanolom (1:1; 30 ml) (degasirano argonom) i mešana tokom 1 sata na 0°C. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i oslobođene pod argonom kako bi se dobio 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamid (sirov) kao žuta čvrsta supstanca.
Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 257,41(M+H).
U rastvor 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamida (2,31 g, 8,98 mmol) u DMF-u (80 ml) (degasiran argonom pre dodavanja tokom 10 min) dodati su kalijum karbonat (2,48 g, 17,947 mmol) i 2-fluorbenzaldehid (3,34 g, 26,92 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom (50 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 2), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (3% metanol u DCM-u) silika gela (100-200 meša) da bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,0 g, 25% u dva koraka) kao viskozno ulje smeđe boje.LC-MS: 361,53 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,950 g, 2,63 mmol) u dioksanu (10 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (0,95 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehid (0,670 g, 87,10%) kao bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.LC-MS: 257,36 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,670 g, 2,607 mmol) u 5% natrijum bikarbonatu (5 ml) uz mešanje je dodat rastvor Fmoc-OSU (0,879 g, 2,607 mmol) u acetonitrilu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]karbamat (0,48 g, 44,12%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 479,60 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (3H, s), 4,20 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,26 (2H, d, J = 6,00 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,00 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,56 Hz), 7,35-7,29 (4H, m), 7,48-7,38 (4H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,52 Hz), 7,78 (1H, t, J = 6,00 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 7
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]karbamat
Suspenzija natrijum sulfida (4,8 g, 78,04 mmol) i MgSO4(10,8 g, 90,48 mmol) u NMP-u (100 ml) mešana je na 80°C tokom 30 min u atmosferi argona. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat rastvor 2-fluor-4-metil benzaldehida (5 g, 36,19 mmol) u NMP-u (25 ml) na 80°C i mešanje je nastavljeno tokom 30 min na 80°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (5,1 ml, 54,29 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razdeljena između vode (150 ml) i etil acetata (150 ml), organski sloj je razdvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na kombifleš koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio S-(2-formil-5-metil-fenil) etantioat (4,8 g, 68%) kao čvrsta supstanca boje višnje.LC-MS: 195,0 (M+H).
U rastvor S-(2-formil-5-metil-fenil) etantioata (4,8 g, 24,71 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) dodati su 2-metilpropan-2-sulfinamid (2,9 g, 24,71 mmol) a zatim titanijum tetra etoksid (5,6 g, 24,71 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min u atmosferi argona na 60°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na kombifleš koloni (10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-metil-fenil]etantioat (4,5 g, 61%) kao čvrsta supstanca svetlonarandžaste boje.LC-MS: 313,6 (M+H).
Rastvor S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-metil-fenil] etantioata (1,5 g, 4,78 mmol) u THF-etanolu (4:1; 40 ml) je degasiran argonom tokom 15 min, zatim je natrijum borhidrid (1,4 g, 38,28 mmol) dodat u porcijama na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C i 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena acetonom/etanolom (1:1; 30 ml) (degasirano argonom) i mešana tokom 1 h na 0°C. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i oslobođene pod argonom kako bi se dobio 2-metil-N-[(4-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamid kao žuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 258 (M+H).
U rastvor 2-metil-N-[(4-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamida (3 g, sirov) u DMF-u (60 ml) (degasiran argonom pre dodavanja tokom oko 10 min) dodati su kalijum karbonat (1,2 g, 9,32 mmol) i 2-fluorbenzaldehid (1,7 g, 13,98 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom (50 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 2), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (5% metanol u DCM-u) silika gela (100-200 meša) da bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,6 g, 16% u dva koraka) kao bezbojna tečnost.LC-MS: 362,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,8 g, 2,216 mmol) u dioksanu (10 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (0,8 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom i osušeno kako bi se dobio 2-(2-etil-5-metil-fenil)sulfanilbenzaldehid (0,56 g, 98%) kao bledožuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 258,0 (M+H).
U suspenziju 2-(2-etil-5-metil-fenil)sulfanilbenzaldehida (0,56 g, 2,17 mmol) u 5% natrijum bikarbonatu (5 ml) uz mešanje je dodat rastvor Fmoc-OSU (0,73 g, 2,18 mmol) u acetonitrilu (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]karbamat (0,51 g, 56%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 480,5 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 2,33 (3H, s), 4,16 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,12 (1H, br t, J = 5,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,23 (5H, m), 7,42-7,35 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedijer 8
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]karbamat
Suspenzija Na2S.H2O (4,79 g, 61,41 mmol) i MgSO4(10,87 g, 90,31 mmol) u NMP-u (100 ml) mešana je na 80°C tokom 30 min u atmosferi argona. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat rastvor 2-fluor-5-metil benzaldehida (5 g, 36,12 mmol) u NMP-u (25 ml) na 80°C i mešanje je nastavljeno tokom 30 min na 80°C. Reakciona smeša je zatim postepeno ohlađena u ledenom kupatilu. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (6 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razdeljena između vode i etil acetata, organski sloj je razdvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio S-(2-formil-4-metil-fenil) etantioat (3,3 g, 47%) kao čvrsta supstanca smeđe boje.LC-MS: 194,25 (M+H).
U rastvor S-(2-formil-4-metil-fenil) etantioata (3,3 g, 17,01 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) uz mešanje su dodati terc-butil sulfinamid (2,06 g, 17,01 mmol) a zatim titanijum tetra etoksid (3,88 g, 17,01 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 2 h u atmosferi argona na 60°C. Reakciona smeša je zatim izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na kombifleš koloni (10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metil-fenil] etantioat (3,0 g, 59,40%) kao viskozno ulje. LC-MS: 297,44 (M+H).
Rastvor tiosirćetne kiseline S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metil-fenil] etantioata (2,0 g, 6,73 mmol) u THF-etanolu (4:1; 75 ml) degasiran je argonom tokom 15 min, zatim je natrijum borhidrid (2,03 g, 53,87 mmol) dodat u porcijama na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C i 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena acetonom/etanolom (1:1; 30 ml) (degasirano argonom) i mešana tokom 1 sat na 0°C. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i oslobođene pod argonom kako bi se dobio 2-metil-N-[(5-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamid (sirov) kao žuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 257,41(M+H).
U rastvor 2-metil-N-[(5-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamida (1,73 g, 6,7 mmol) u DMF-u (80 ml) (degasiran argonom pre dodavanja tokom oko 10 min) redom su dodati kalijum karbonat (1,86 g, 13,463 mmol) i 2-fluorbenzaldehid (2,50 g, 20,194 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 5 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom (50 ml) a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 2), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (3% metanol u DCM-u) silika gela (100-200 meša) da bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,840 g, 21% u dva koraka) kao smeđe viskozno ulje.LC-MS: 361,5 (M+H).
U rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,840 g, 3,26 mmol) u dioksanu (10 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (0,87 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom i osušeno kako bi se dobio 2-(2-etil-4-metilfenil)sulfanilbenzaldehid (0,600 g, 88,10%) kao bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 257,36 (M+H).
U suspenziju 2-(2-etil-4-metil-fenil)sulfanilbenzaldehid hidrohlorida (0,600 g, 2,33
1
mmol) u 5% natrijum bikarbonatu (5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc-OSU (0,787 g, 2,334 mmol) u acetonitrilu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) pa zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]karbamat (0,5 g, 51%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 480,1 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (3H, s), 4,23-4,21 (3H, br m), 4,30-4,28 (2H, br m), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,20 (2H, m), 7,37-7,30 (3H, m), 7,47-7,38 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 9
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehida (2,0 g, 10,41 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je K2CO3(2,8 g, 20,82 mmol) pa metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (2,62 g, 15,61 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (70 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,0 g, 84,67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 341,0 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (3 g, 8,81 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) dodat je terc butilsulfinamid (1,6 g, 13,22 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (3,49 ml, 16,6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (70 ml). Organski
2
sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metilfenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 97,19%) kao bledožuto viskozno ulje. LC-MS: 443,8 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,977 g, 25,73 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 8,57 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 0oC. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (3 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (80 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,6 g, 72,6%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 418,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,6 g, 6,235 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (7,931 g, 18,70 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (etil acetat) kako bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,2 g, 46%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 415,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,88 mmol) u dioksanu (12 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (1,2 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,88 g, 97,87%) kao žute čvrste supstance. LC-MS: 311,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,88 g, 2,82 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i 5% vodenom rastvoru NaHCO3(8 ml) dodat je rastvor Fmoc-OSu (0,953 g, 2,82 mmol) u CH3CN (15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (5-7% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]karbamat (1,1 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 533,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,20 (3H, br), 4,33 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44-7,31 (6H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86-7,76 (2H, m), 7,92-7,88 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,17 (1H, s).
Intermedijer 10
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-fluor-4-trifluormetil-benzaldehida (2,0 g, 10,41mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je K2CO3(2,8 g, 20,82 mmol) pa metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (2,62 g, 15,61 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (70 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-formil-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,0 g, 84,67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 341,1 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-formil-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (3 g, 8,81 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) dodat je terc butilsulfinamid (1,6 g, 13,22 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (2,77 g, 13,22 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (70 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 97,19%) kao bledožuto viskozno ulje. LC-MS: 443,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,977 g, 25,73 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 8,57 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 0oC. Napredovanje
4
reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (3 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (80 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-4-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,5 g, 99%) kao žuto ulje. LC-MS: 418,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-4-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,5 g, 8,39 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (10,67 g, 25,18 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (etil acetat) kako bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,7 g, 48,75%) kao žuto viskozno ulje. LC-MS: 415,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,7 g, 4,091 mmol) u dioksanu (17 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (1,7 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (1,1 g, 86%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 311,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-5-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (1,1 g, 3,53 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i 5% vodenom rastvoru NaHCO3(8 ml) dodat je rastvor Fmoc-OSu (1,19 g, 3,53 mmol) u CH3CN (15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (5-7% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metilfenil]metil]karbamat (0,530 g, 31%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 534,2 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,22 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,35 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,31 (2H, m), 7,46-7,40 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,91-7,85 (3H, m), 7,73 (1H, s)., 7,94 (1H, t, J = 8,00 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 11
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-fluor-5-trifluormetil-benzaldehida (2,0 g, 10,41 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je K2CO3(2,8 g, 20,82 mmol) pa metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (2,67 g, 15,61 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,5 g, 98,78%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 340,7 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (3,5 g, 16,6 mmol) u anhidrovanom THF-u (20 ml) dodat je terc butilsulfinamid (2,01 g, 16,6 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (3,49 ml, 16,6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (4,0 g, 54,11%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 444,0 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (1,02 g, 27,0 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (4,0 g, 9,02 mmol) u THF-u (40 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (3 x 50 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,0 g, 79,58%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 418 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,0 g, 7,1 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (9,1 g, 21,5 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno upotrebom fleš hromatografije (etil acetat) kako bi se dobio N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,7 g, 56,87%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 415,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,7 g, 4,09 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (1,7 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (1,1 g, 86,36%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 312,1 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (1,0 g, 3,53 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(8 ml) dodat je Fmoc-OSu (1,19 g, 3,53 mmol) u CH3CN (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (0,410 g, 26,79%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 533,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4,19 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,53 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, br), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31-7,27 (1H, m), 7,47-7,33 (6H, m), 7,56-7,51 (3H, m), 7,76-7,74 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedijer 12
9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]etil]karbamat
Rastvor 1-(5-hlor-2-fluorfenil)etan-1-ona (2,0 g,11,588 mmol), (2-sulfanilfenil)metanola (1,625 g, 11,588 mmol), 63% vod. NaOH (0,7 ml) i HMPA (5 ml) je zagrevan na 100°C tokom 5h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 20% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etanon (2,67 g, 78%) kao bezbojna lepljiva tečnost.
U rastvor 1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (1,0 g, 3,425 mmol) u THF-u (7 ml) uz mešanje su dodati (S) 2-metil 2-propan sulfinamid (415 mg, 3,425 mmol) i Ti(OEt)4(3,59 ml, 17,123 mmol) i zagrevani do 70°C tokom 48 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio N-[(1S)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,0 g, sirov) kao lepljiva tečnost.
U rastvor N-[(1S)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 6,925 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat L-selektrid (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat) (10 ml) na -78°C i mešan je u istim uslovima tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobila sirova supstanca koja prečišćena na normalnoj koloni silika gela (30% EtOAc-heksan) radi dobijanja N-[(1S)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,9 g, 68%) kao beličaste lepljive čvrste supstance. MS pronađeno: 398,2 (M+H).
U rastvor N-[(1S)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,0 g, 2,513 mmol) u MeOH (10 ml) dodata je 4M HCl/dioksan (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-4-hlor-fenil]sulfanilfenil]metanol (900 mg, sirov) kao bezbojna tečnost. MS pronađeno: 294,1 (M+H).
U suspenziju [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-4-hlor-fenil]sulfanilfenil]metanola (900 mg, 2,727 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) dodat je Fmoc OSU (919,636 mg, 2,727 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca je zatim prečišćena na normalnoj koloni silika gela (20% etil acetat-heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1R)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]karbamat kao lepljiva čvrsta supstanca (800 mg, 56%). MS pronađeno: 516,3 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1R)-1-[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]etil]karbamata (540 mg, 1,046 mmol) u DCM/THF(1:1, 24 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,819 g, 20,928 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% EA/heksan kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]etil]karbamat (300 mg, 55%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H; d; J = 6,92 Hz); 4,21-4,23 (2H; m); 5,08-5,12 (1H; m); 6,83 (1H; d; J = 7,8 Hz); 7,31-7,33 (2H; m); 7,39-7,40 (4H; m); 7,45-7,46 (m; 2H); 7,66-7,69 (3H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 8,03 (1H; d; J = 7,36 Hz); 10,21 (1H; s).
Intermedijer 13
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađenu suspenziju 3,6-dihlor-2-fluor-benzaldehida (3 g, 15,54 mmol) i K2CO3u DMF-u (10 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline, i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-(3,6-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (4,5 g, 85%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U rastvor 2-(3,6-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (4,5 g, 13,19 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) uz mešanje je dodat terc butil sulfinamid (2,39 g, 19,79 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (4,51 ml, 19,79 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu (200 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzoat (5,6 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca.
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (1,43 g, 37,95 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzoat (5,6 g, 12,61 mmol) u THF-u (50 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (15 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa heksanom kako bi se dobio N-[[3,6-dihlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,0 g, 96%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 418,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,6-dihlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (4,2 g, 10,76 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (6,84 g, 16,14 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom preko noći. Reakciona smeša je zatim izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-[[3,6-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,6 g, 36%) kao lepljiva čvrsta supstanca koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS izračunato: 415 MS pronađeno 416,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,6-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,6 g, 3,84 mmol) u dioksanu (12 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (4 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-3,6-dihlorfeniljsulfanilbenzaldehida (1,1 g, 92%) kao bledožute čvrste supstance. LC-MS: 311,9(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-3,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,1 g, 3,52 mmol) u acetonitrilu (25 ml) dodat je 5% vodeni rastvor NaHCO3(10 ml) a zatim rastvor Fmoc-OSu (1,18 g, 3,52 mmol) u CH3CN (15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (80 ml) i vodom (50 ml). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,83 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 534,2 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, br), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31-7,27 (4H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,52-7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,28 (1H, s).
Intermedijer 14
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2,3-dihlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađenu suspenziju 2,3-dihlor-6-fluor-benzaldehida (3 g, 15,54 mmol) i K2CO3(4,29 g, 31,08 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (2,12 ml, 15,54 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (3 g, 57%) kao beličasta čvrsta supstanca.
1
U rastvor metil 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (3 g, 8,79 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) redom su dodati terc butil sulfinamid (1,60 g, 13,19 mmol) i titanijum (IV) etoksid (3 ml, 13,19 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu (100 ml), filtrirana kroz celit i sloj celita je ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dihlor-fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 92%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,97 g, 25,67 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dihlor-fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 8,56 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml), filtrirana kroz celit i sloj celita je ispran etil acetatom (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan i tako dobijeno sirovo jedinjenje je triturirano heksanom kako bi se dobio N-[[2,3-dihlor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,5 g, 70%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 417,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2,3-dihlor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,5 g, 5,98 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (3,80 g, 8,97 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata i osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-[[2,3-dihlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,7 g, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 416,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2,3-dihlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,7 g, 4,08 mmol) u dioksanu (25 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (10 ml), i dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa dietil etrom kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3,4-dihlorfenil]sulfanilbenzaldehid (1,27 g, 99%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 311,9 (M+H).
2
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-3,4-dihlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,3 g,4,16 mmol) u acetonitrilu (40 ml) dodat je 5% vodeni rastvor NaHCO3(10 ml) a zatim rastvor Fmoc-OSu (1,40 g, 4,16 mmol) u CH3CN (15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2,3-dihlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (0,610 g, 28%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 534,1 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4,17-4,15 (1H, m), 4,22-4,21 (2H, m), 4,50 (2H, d, J = 4,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,38 (4H, m), 7,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,70-7,64 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 15
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-hlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađenu suspenziju 2-hlor-6-fluor-benzaldehida (3 g, 18,92 mmol) i K2CO3u DMF-u (10 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (2,6 ml, 18,92 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-(3-hlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (3,4 g, 59%) kao bela čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-(3-hlor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (3,4 g, 11,11 mmol) u anhidrovanom TH-uF (100 ml) uz mešanje je dodat terc-butil sulfinamid (2,01 g, 16,66 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (3,8 ml, 16,66 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu (150 ml), i filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom (150 ml). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-hlor-fenil]sulfanilbenzoat (4,4 g, 97%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (1,05 g, 27,87 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-hlor-fenil]sulfanilbenzoat (3,8 g, 9,29 mmol) u THF-u (40 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (10 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (3 x 75 ml). Filtrat je koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa heksanom kako bi se dobio N-[[2-hlor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,2 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 384,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-hlor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,2 g, 8,35 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (5,31 g, 12,53 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio N-[[2-hlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,1 g, 66%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 382,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-hlor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,1 g, 5,51 mmol) u dioksanu (30 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (10 ml), i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-3-hlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,5 g, 98%) kao bele čvrste supstance koja je tako korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 277,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-3-hlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,5 g, 4,90 mmol) u acetonitrilu (40 ml) dodat je 5% vodeni rastvor NaHCO3(15 ml), a zatim rastvor Fmoc-OSu (1,65 g, 4,90 mmol) u CH3CN (10 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (100 ml) i vodom (50 ml). Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom soli.
4
Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno kombifleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-hlor-6-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,93 g, 39%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 499,9 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,20-4,14 (3H, m), 4,47 (2H, d, J = 4,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,28 (2H, m), 7,43-7,36 (5H, m), 7,53-7,49 (1H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 16
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-6-(trifluormetil)-fenil]metil] karbamat
U rastvor metil estra metil 2-merkapto-benzojeve kiseline (2 g, 11,89 mmol) i 2,3-dihlor-6-(trifluormetil)benzaldehida (2,89 g, 11,889 mmol) u DMF-u (20 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(1,64 g, 11,89 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-5% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[6-hlor-2-formil-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (2,3 g, 51%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 375 (M+H).
U rastvor metil 2-[6-hlor-2-formil-3-(trifluormetil)fenil]sulfanil-benzoata (4,5 g,12,007 mmol) u THF-u (50 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,45 g, 12,0 mmol) i Ti(OEt)4(12,68 ml, 60,04 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 16 h.
Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (5,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 491,8 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (5,8 g, 15,185 mmol) u THF-u (60ml) uz mešanje je dodat LiBH4(3,2 g, 151,85 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 50°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil] sulfanil-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,7 g, 69%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 452,2 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,7 g, 8,18 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilfenil]metanol (3,6 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeće korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 347,8 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilfenil]metanola (3,6 g, 9,368 mmol) u 5% NaHCO3(35 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (3,1 g, 9,368 mmol) u CH3CN (35 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-6-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (2,96 g, 63%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 569,9 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-6-(trifluormetil)fenil]metil]karbamata (2,9 g, 5,087 mmol) u DCM/THF(1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(8,84 g, 101,749 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-6(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (2 g, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 567,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,01-4,03 (1H; m); 4,22-4,28 (2H; m); 4,41 (2H; d; J = 5,6 Hz); 6,53 (1H; d; J = 7,76 Hz); 7,30 (2H; t; J = 7,4 Hz); 7,42 (3H; t; J = 7,4 Hz); 7,49-7,51 (1H; m); 7,67 (2H; d; J = 7,36 Hz); 7,74 (1H; br s); 7,89 (2H; d; J = 7,8 Hz); 7,99-8,03 (2H; m); 8,07 (1H; s); 10,20 (1H; s).
Intermedijer 17
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
U rastvor metil estra metil 2-merkapto-benzojeve kiseline (1,37 g, 8,153 mmol) i 2-hlor-3,6-difluorbenzaldehida (1,43 g, 8,153 mmol) u DMF-u (12 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(1,12 g, 8,153 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-2% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (1 g, 40%) kao žuta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 309,3 (M+H).
U rastvor metil 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (1,7 g, 5,519 mmol) u THF-u (20ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (0,669 g, 5,519 mmol) i Ti(OEt)4(5,786 ml, 27,597 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-difluor-fenil]sulfanilbenzoat (2,4 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 425,7 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-difluor-fenil]sulfanilbenzoata (2,4 g, 5,647 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(1,23 g, 56,471 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[3,6-difluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,6 g, 75%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 385,9 (M+H).
U rastvor N-[[3,6-difluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,6 g, 3,855 mmol) u MeOH (25 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-3,6-difluor-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 281,9 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-3,6-difluor-fenil]sulfanilfenil]metanola (1,6 g, 5,112 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,724 g, 5,112 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]karbamat (2 g, 95%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 503,9 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]karbamata (2 g, 3,976 mmol) u DCM/THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(6,913 g, 79,523 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-12% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (1 g, 50%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 502,1 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12-4,14 (3H; m); 4,40 (2H; d; J = 3,68 Hz); 6,70 (1H; d; J = 7,76 Hz); 7,20-7,31 (2H; m); 7,33-7,45 (4H; m); 7,49-7,53 (1H; m); 7,64 (2H; d; J = 7,44 Hz); 7,69 (1H; m); 7,82 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,4 Hz); 10,19 (1H; s).
Intermedijer 18
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
U ledom ohlađenu suspenziju 2,3-difluor-benzaldehida (4,0 g, 28,16 mmol) i K2CO3(7,77 g, 56,33 mmol) u DMF-u (15 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (4,7 g, 28,16 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoat (5,5 g, 67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS: 290,9 (M+H).
U rastvor metil 2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoata (tj. 3d) (3 g, 10,34 mmol) u toluenu (50 ml) dodati su etilen glikol (1,2 ml, 20,68 mmol) i p-TSA (0,19 g, 1,03 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140°C koristeći Din-Štarkov kondenzator tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio metil 2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (3 g, 86%) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS: 334,7(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (1,19 g, 31,43 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je rastvor metil 2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluor-fenil]sulfanilbenzoata (3,5 g, 10,47 mmol) u THF-u (40 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (20 ml), mešana tokom 30 min i filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom (3 x 100 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluor-fenil]sulfanilfenil]metanol (3 g, 93%) kao viskozno ulje. LC-MS: 324 (M+NH4).
U ledom ohlađeni rastvor [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorfenil]sulfanilfenil]metanola (3 g, 9,80 mmol) u DCM-u (50 ml) dodati su Et3N (4,08 ml, 29,41 mmol) i metansulfonil hlorid (1,13 g, 14,70 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorfenil]sulfanilfenil]metil metansulfonat (3,5 g, 93%) kao bledožuta tečnost koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 384,9(M+H).
U rastvor [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluor-fenil]sulfanilfenil]metil metansulfonata (3,5 g, 9,11 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je tečni amonijak (15 ml) na -78°C. Reakciona smeša se zatim postepeno zagreva do 55°C tokom 4 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorfenil]sulfanilfenil]metanamin (2,5 g, 94%) kao viskozno ulje. LCMS: 305,8(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorfenil]sulfanilfenil]metanamina (2,5 g, 8,19 mmol) u acetonitrilu (60 ml) dodat je 5% vodeni rastvor NaHCO3(5 ml), a zatim rastvor Fmoc-OSu (2,76 g, 8,19 mmol) u CH3CN (40 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Zatim je ekstrahovana etil acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluor-fenil]sulfanilfenil]metil]karbamat (1,5 g, 39%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 527,6 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-6-fluorfenil]sulfanilfenil]metil]karbamata (1,5 g, 2,84 mmol) u acetonu (50 ml) dodat je konc. rastvor HCl (8 ml), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je rastvorena u rastvoru natrijum bikarbonata. Vod. sloj je ekstrahovan etil acetatom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je dalje prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (1,0 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 483,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26-4,23 (1H, m), 4,38-4,35 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,19-7,14 (1H, m), 7,23-7,22 (2H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,79-7,64 (5H, m), 7,93-7,88 (3H, m), 10,44 (1H, s).
Intermedijer 19
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađenu suspenziju 2,3-difluor-benzaldehida (4,7 g, 28,16 mmol) i K2CO3(7,77 g, 56,33 mmol) u DMF-u (15 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (4 g, 28,16 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa heksanom da bi se dobio metil 2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoat (5,5 g, 67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS: 290,9(M+H).
U rastvor metil 2-(2-fluor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoata (3 g, 10,34 mmol) u suvom THF-u (50 ml) u atmosferi argona na sobnoj temperaturi dodat je terc butil sulfinamid (1,87 g, 15,51 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (3,53 g, 15,51 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 3 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, izlivena u vodu (10 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom (100 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (100 ml) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (2,5 g, 61%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 393,8 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,72 g, 19,04 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (2,5 g, 6,36 mmol) u THF-u (40 ml), i reakciona smeša je mešana na toj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (15 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[3-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,2 g, 94%) kao beličaste čvrste supstance. LCMS: 367,8(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,2 g, 5,99 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (3,81 g, 8,99 mmol), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom NaHCO3(100 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je
1
ispran zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-[[3-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,8 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 365,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,8 g, 2,88 mmol) u dioksanu (40 ml) dodata je HCl u dioksanu (20 ml, 4M), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirovo jedinjenje je triturirano sa dietil etrom pa osušeno pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-6-fluor-fenil]sulfanilbenzaldehid (1 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 261,7(M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-fluor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,0 g, 3,83 mmol) u acetonitrilu (50 ml) i 5% vodenom uz mešanje je dodat rastvor Fmoc-OSU (1,29 g, 3,83 mmol) u acetonitrilu (30 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Zatim je ekstrahovana etil acetatom (200 ml) i vodom (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (0,65 g, 22% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 484,0 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,33-4,28 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,0), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,48-7,30 (7H, m), 7,64-7,58 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,85 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 20
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil] karbamat
2
U suspenziju 5-hlor-2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehida (1,5 g, 6,62 mmol) i K2CO3(1,8 g, 13,24 mmol) u DMF-u (15 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (1,1 g, 6,62 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana (3 x 250 ml) etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (20% etil acetat i heksan) silika gela (100-200 meša) da bi se dobio metil 2-[4-hlor-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (2,3 g, 93%) kao smeđa čvrsta supstanca.
U rastvor meti 2-[4-hlor-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (2,6 g, 6,95 mmol) i terc-butil sulfinamida (1,8 g, 15,29 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je titanijum tetraetoksid (3,48 g, 15,29 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (30% etil acetat i heksan) silika gela (100-200 meša) da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (1,9 g, 57%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 477,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,45 g, 11,95 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (1,9 g, 3,98 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vod. rastvorom natrijum sulfata (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano heksanom i zatim pentanom kako bi se dobio N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,6 g, 89%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 452,0(M+H).
U suspenziju N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, 3,54 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (3,7 g, 8,86 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Napredovanje reakcione mase praćeno je pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml).
Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (etil acetat) silika gela (100-200 meša) i koncentrovano pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-[[5-hlor-2-(2-forilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,900 g, 56%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 449,7(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,9 g, 0,0020 mol) u 1,4 dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (4 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-4-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (0,65 g, 94%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 346,0(M+H).
U rastvor N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,9 g, 0,0020 mol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(12 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,558 g, 0,0020 mol) u CH3CN (50 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom i isprana vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (0,435 g, 32%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 568,0 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,23-4,20 (3H, m), 4,32-4,30 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,30 (2H, m), 7,44-7,37 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,70 (1H, br s), 7,89 (3H, d, J = 7,5 Hz), 8,03-8,00 (2H, m), 10,15 (1H, s).
Intermedijer 21
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil] karbamat
U suspenziju 3-hlor-2-fluor-5-trifluormetil-benzaldehida (2,5 g, 11,06 mmol) i K2CO3
4
(3,0 g, 22,12 mmol) u DMF-u (15 ml) dodat je metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (1,8 g, 11,06 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje prečišćeno je hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 20% etil acetat u heksanu kao eluent kako bi se dobio metil 2-[2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (3,5 g, 85%) kao smeđa čvrsta supstanca.
U suspenziju meti 2-[2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (3,5 g, 9,36 mmol) i terc-butil sulfinamida (1,6 g, 14,03 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je titanijum tetraetoksid (3,2 g, 14,03 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC.
Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje prečišćeno je hromatografijom na koloni (30% etil acetat i heksan) silika gela (100-200 meša) kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoat (4 g, 89%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 477,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,955 g, 25,15 mmol) u THF-u (25 ml) dodat je rastvor 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzoata (4 g, 8,38 mmol) u THF-u (25 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vod. rastvorom natrijum sulfata (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno ispiranjem sa heksanom i zatim pentanom kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,9 g, 95%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 452,1 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,9 g, 8,64 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (9,17 g, 21,62 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena rastvorom NaHCO3(100 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml).
Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (etil acetat) silika gela (100-200 meša) kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g, 51%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 449,7(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2 g, 4,45 mmol) u 1,4 dioksanu (50 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (4 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (1,5 g, 98%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 346,1(M+H).
U rastvor 2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilbenzaldehida (2 g, 5,24 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(12 ml) dodat je Fmoc-OSu (1,42 g, 4,19 mmol) u CH3CN (50 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (0,700 g, 34%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 568,1(M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4,15 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,29-5,26 (1H, br), 6,52 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,29-7,27 (2H, m), 7,34-7,30 (2H, m), 7,41-7,36 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,76-7,73 (4H, m), 7,87-7,85 (1H, m), 10,25 (1H, s).
Intermedijer 22
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-6-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
U rastvor 2,3 dihlor 6-fluor benzaldehida (1,0 g, 5,208 mmol) u DMF-u (7,0 ml) dodati su K2CO3(720 mg, 5,208 mmol) i metil 2-sulfanilbenzoat (876 mg, 5,208 mmol) i mešano je na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja jedinjenja koje je prečišćeno na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-2% etil acetat u heksanu da bi se dobio metil 2-(6-hlor-3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (354 mg, 21%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-(6-hlor-3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (1,7 g, 5,247 mmol) u THF-u(25 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (0,636 g, 5,247 mmol) i Ti(OEt)4(5,5 ml, 26,235 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja etil 2-({6-hlor-3-fluor-2-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)benzoata (2,2 g, sirov) kao žute tečnosti. MW pronađeno: 442,3 (M+H).
U rastvor etil 2-({6-hlor-3-fluor-2-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)benzoata (2,4 g, 5,442 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(1,185 g, 54,422 mmol) na 0°C i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 4h. Rastvarač je uparen i reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[3-hlor-6-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,4 g, 64%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 402,2 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-6-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,4 g, 3,373 mmol) u MeOH (25 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-fluor-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, sirov) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 298,2 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-fluor-fenil]sulfanilfenil]metanola (1,4 g, 4,714 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,589 g, 4,714 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom.
Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-6-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]karbamat (1,6 g, 88%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 520 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-6-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]karbamata (1,6 g, 3,083 mmol) u DCM/THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(5,36 g, 61,657 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-13% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-6-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (1,0 g, 63%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 517,8 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12-4,14 (3H; m); 4,40 (2H; br s); 6,55 (1H; d; J = 7,92 Hz); 7,28-7,31 (2H; m); 7,33-7,45 (4H; m); 7,51 (1H; t; J = 8,96 Hz); 7,62 (2H; d; J = 7,44 Hz); 7,70-7,72 (1H; m); 7,82 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,4 Hz); 10,19 (1H; s)
Intermedijer 23
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil] karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehida (3,2 g, 20,87 mmol) u DMF-u (30 ml) u porcijama je dodat natrijum hidrid (1,663 g, 9,16 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. U dobijenu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat rastvor metil estra 2-merkapto-nikotinske kiseline (2,2 g, 13,87 mmol) u DMF-u (10 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 9 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodati su kalijum karbonat (3,83 g, 27,742 mmol), a zatim metil jodid (5,90 g, 27,74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (100 ml) i ekstrahovana (3 x 100 ml) etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,3 g, 33%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 341,7 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,3 g, 3,81 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) dodat je terc butilsulfinamid (2,31 g, 19,06 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (4,34 g, 19,06 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,3 g, 77%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 444,9 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,277 g, 7,32 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,3 g, 2,93 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C.
Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (3 x 50 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metilen]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,1 g, 90%) kao lepljiva masa. LC-MS: 418,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metilen]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,1 g, 2,63 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,45 g, 3,421 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,750 g, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 416,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,750 g, 1,80 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (1,0 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,620 g, 100%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 313,0 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,620 g, 1,9808 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(5 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,534 g, 1,5846 mmol) u CH3CN (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil] karbamat (0,635 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 534,8 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 (3H, m), 4,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,29 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,72-7,67 (3H, m), 7,83-7,81 (2H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,40-8,36 (2H, m), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 24
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 5-hlor-2-fluor-benzaldehida (5,14 g, 33,10 mmol) u DMF-u (80 ml) u porcijama je dodat natrijum hidrid (1,52 g, 66,20 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. U dobijenu reakcionu smešu dodat je metil estar 2-merkaptonikotinske kiseline (3,5 g, 22,06 mmol) u DMF-u (20 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 9 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodati su kalijum karbonat (6,1 g, 44,14 mmol) i metil jodid (9,39 g, 66,20 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon
1
završetka, reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (100 ml) i ekstrahovana (3 x 100 ml) etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-(4-hlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,5 g, 37%) kao viskozno ulje. LC-MS: 308,0 (M+H).
U rastvor metil 2-(4-hlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,5 g, 8,14 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) dodat je terc butilsulfinamid (4,93 g, 40,72 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (9,28 g, 40,72 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-[4-hlor-2-[(Z)-trifluormetilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,5 g, 45%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 411,1 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,277 g, 7,32 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je sirovi metil 2-[4-hlor-2-[(Z)-trifluormetilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,5 g, 4,39 mmol) u THF-u (70 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (3 x 50 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[5-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-1,1,1-trifluor-metansulfinamid (1,1 g, 65%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 385,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-1,1,1-trifluor-metansulfinamida (1,1 g, 2,86 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,57 g, 3,72 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani natrijum tiosulfatom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi N-[[5-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-1,1,1-trifluor-metansulfinamid (0,750 g, 68%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 382,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-1,1,1-
1 1
trifluor-metansulfinamida (0,750 g, 1,96 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (1,0 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja hidrohloridne soli 2-[2-(aminometil)-4-hlorfenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,650 g, 66%) kao lepljive mase. LC-MS: 279,1(M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-4-hlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,650 g, 2,34 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(5 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,788 g, 2,34 mmol) u CH3CN (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,390 g, 36%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 501,0 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,24-4,18 (3H, m), 4,30 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,43-7,31 (7H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,84 (3H, m), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 25
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-hlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-hlor-6-fluor-benzaldehida (2,0 g, 12,89 mmol) u etanolu (80 ml, pročišćen argonom) dodat je natrijum etoksid (2,19 g, 32,22 mmol) i 2-merkapto-nikotinska kiselina (2,04 g, 12,89 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(3-hlor-2-formilfenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (6 g, sirova) kao smeđe supstance koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 294,1 (M+H).
1 2
U ledom ohlađeni rastvor 2-(3-hlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (6,0 g, sirova) u DMF-u (25 ml) u atmosferi argona dodat je K2CO3(2,827 g, 20,46 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. U dobijenu reakcionu smešu je dodat MeI (1,27 ml, 20,46 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(3-hlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,6 g, 40% za dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 307,7(M+H).
U rastvor metil 2-(3-hlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,6 g, 5,20 mmol) u suvom THF-u (100 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat titanijum (IV) etoksid (2,96 g, 13,00 mmol), a zatim terc butil sulfinamid (1,57 g, 13,00 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (100 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3-hlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,8 g, 84%) kao viskozno ulje. LC-MS: 410,6 (M+H). Prema<1>H-NMR, ovo jedinjenje je smeša etil i metil estra. MS pronađeno: 424,9(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-hlorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,8 g, 4,38 mmol) u THF-u (50 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,416 g, 10,95 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[2-hlor-6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, 95%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 384,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-hlor-6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, 4,15 mmol) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,227 g, 5,40 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je
1
praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g) kao viskoznog ulja. LC-MS: 382,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, sirov) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (30 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću LCMS. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (30 ml x 2) i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3-hlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehid (2,0 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 279,1 (M+H).
U suspenziju sirovog 2-[2-(aminometil)-3-hlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (2,0 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata i acetonitrilu (30 ml, 1:1) uz mešanje je dodat Fmoc-OSu (1,08 g, 3,21 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je dalje isprano etil acetatom (5 ml) i osušeno kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-hlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,515 g, 20% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 500,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,19-4,15 (3H, m), 4,36 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,47 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,67 (2H, s, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 26
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
1 4
U rastvor 5-fluor-2-merkapto-benzojeve kiseline (1g, 5,808 mmol) u THF-u (20 ml), uz mešanje je dodat terc-butil estar 2,2,2-trihlor-acetimidne kiseline (3,6 ml, 20,328 mmol), nakon čega sledi polako dodavanje BF3.OEt2(0,615 ml, 5,808 mmol) na 0°C i mešanje na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 2% etil acetat u heksanu da bi se dobio terc-butil 5-fluor-2-sulfanil-benzoat (620 mg, 47%) kao bezbojna tečnost.
U rastvor terc-butil 5-fluor-2-sulfanil-benzoata (600 mg, 2,628 mmol) u DMF-u (10 ml) uz mešanje su dodati 2,3,5-trihlor-benzaldehid (660 mg, 3,154 mmol), Cs2CO3(2,13 g, 6,571 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 2% etil acetat u heksanu da bi se dobio terc-butil 2-(2,4-dihlor-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluor-benzoat (660 mg, 62%) kao bezbojna tečnost.
U rastvor 2-(2,4-dihlor-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluor-benzoata (900 mg, 2,243 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfonamid (271 mg, 2,243 mmol) i Ti(OEt)4(2,3 ml, 11,214 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, dajući terc-butil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoat (1 g, sirov) kao žutu tečnost. MS pronađeno: 504,1 (M+H).
U rastvor terc-butil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoata (1 g, 1,982 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(215 mg, 9,911 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 50°C tokom 4 h. Reakciona masa je ugašena
1
zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[3,5-dihlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,2 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 435,7 (M+H).
U rastvor N-[[3,5-dihlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,75 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanol (1 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 332 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanola (1 g, 2,712 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (914 mg, 2,712 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]karbamat (800 mg, 64%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 554 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]karbamata (800 mg, 1,661 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,88 g, 33,221 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9El-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (700 mg, 76%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 552,3 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,17-4,12 (3H, m), 4,35 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,28 (6H, m), 7,67-7,60 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 27 i Intermedijer 28 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-6-fluor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
1
i 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor 3-hlor-2,6-difluor-benzaldehida (2,0 g, 12,88 mmol) u etanolu (80 ml, pročišćen argonom) dodat je natrijum etoksid (2,192 g, 32,21 mmol) i 2-merkapto-nikotinska kiselina (2,26 g, 12,88 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja smeše 2-(6-hlor-3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline i 2-(4-hlor-3-fluor-2-formilfenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (6 g, sirova) kao smeđe čvrste supstance koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 312,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor gore navedene smeše (6,0 g, sirova) u DMF-u (25 ml) u atmosferi argona dodat je K2CO3(2,66 g, 19,24 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. U dobijenu reakcionu smešu je dodat MeI (1,198 ml, 19,248 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobila smeša metil 2-(4-hlor-3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata i metil 2-(4-hlor-3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,3 g, 57% za dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 325,7(M+H).
U rastvor gore navedene smeše (2,3 g, 7,06 mmol) u suvom THF-u (100 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat titanijum (IV) etoksid (4,027 g, 17,65 mmol), a zatim
1
terc butil sulfinamid (2,139 g, 17,65 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zagrevana na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (100 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobila smeša metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-hlor-3-fluor-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata i metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-hlor-3-fluor-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,9 g, 63%) kao viskozno ulje. LC-MS: 428,6 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor gore navedene smeše (1,9 g, 4,43 mmol) u THF-u (50 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,42 g, 11,07 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobila smeša N-[[3-hlor-2-fluor-6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida i N-[[3-hlor-2-fluor-6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, 90%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 402,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor gore navedene smeše (1,6 g, 3,97 mmol) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,128 g, 5,162 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom kako bi se dobila smeša N-[[2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida i N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,6 g, kvant.) kao viskozno ulje. LC-MS: 400,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor gore navedene smeše (2,0 g, sirova) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (30 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću LCMS. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil
1
etrom (30 ml x 2) i osušeno kako bi se dobila smeša 2-[2-(aminometil)-4-hlor-3-fluorfenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida i 2-[2-(aminometil)-4-hlor-3-fluor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (2,0 g, sirova) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 297,1 (M+H).
U suspenziju gore navedene smeše (2,0 g, sirova) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata i acetonitrilu (30 ml, 1:1) uz mešanje je dodat Fmoc-OSu (1,422 g, 4,21 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) radi dobijanja smeše dva izomera 1,6 g. Smeša izomera je prečišćena pomoću preparativne HPLC kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,910 g, 35% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca i 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,210 g, 8% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 518,9 (M+H). i LC-MS: 519,0 (M+H).
<1>H-NMR 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil] karbamat: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,17-4,12 (3H, m), 4,35 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,28 (6H, m), 7,67-7,60 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
<1>H-NMR 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-fluor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil] karbamat: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,18-4,13 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,66-7,60 (4H, m), 7,9 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 29
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2,3-dihlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
1
U ledom ohlađeni rastvor 2,3-dihlor-6-fluor-benzaldehida (2 g, 12,88 mmol) u etanolu (20 ml) dodati su redom natrijum etoksid (2,1 g, 32,22 mmol) i 2-merkapto-nikotinska kiselina (2,7 g, 14,17 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 5 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (6,8 g, sirova) kao bledožute čvrste supstance koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U ledom ohlađeni rastvor 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (4,2 g, sirova) u DMF-u (30 ml) redom su dodati kalijum karbonat (4,4 g, 32,10 mmol) i metil jodid (2,3 ml, 38,52 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio metil 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,5 g, 56% za dva koraka) kao bledožuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-(3,4-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,5 g, 7,30 mmol) u anhidrovanom THF-u (40 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,7 g, 14,61 mmol) i titanijum tetraetoksid (3,33 g, 14,61 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (gradijent 10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dihlorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,9 g, 58%) kao bledonarandžasta čvrsta supstanca. LC-MS: 444,6 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dihlorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,2 g, 4,93 mmol) u THF-u (30 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,375 g, 9,879 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (~5 ml), filtrirana kroz sloj celita i sloj je ispran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[2,3-dihlor-
11
6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 96%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 418,6 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2,3-dihlor-6-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,1 g, 5,01 mmol) u DCM-u (20 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,7 g, 6,51 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Dobijena reakciona smeša je razblažena dietil etrom (25 ml) i sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30 ml) koji sadrži natrijum tiosulfat (4 g) i mešana dok nisu uočena dva različita sloja. Organski sloj je odvojen, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml x 2), a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml x 2). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2,3-dihlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,0 g, 95%) kao bledožuta čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 416,7 (M+H).
U rastvor N-[[2,3-dihlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 4,79 mmol) u dioksanu (10 ml) polako je dodata 4M HCl u dioksanu (2,0 ml) i dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3,4-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehid (1,6 g, sirov) kao bledožuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 313,1 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-3,4-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (1,6 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata (15 ml) uz mešanje je dodat Fmoc-OSU (1,8 g, 5,62 mmol) u acetonitrilu (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2,3-dihlor-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (1,0 g, 40% za dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 534,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,33-4,13 (3H, m), 4,39 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,55-7,53 (2H, m), 7,69-7,66 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 10,17 (1H, s).
Intermedijer 30
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil] karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 3,6-dihlor-2-fluor-benzaldehida (2 g, 12,88 mmol) u etanolu (30 ml) dodati su redom natrijum etoksid (2,1 g, 32,22 mmol) i 2-merkapto-nikotinska kiselina (2,7 g, 14,17 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 5 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(3,6-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (6,8 g, sirova) kao bledožute čvrste supstance koja je kao takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor 2-(3,6-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (4,2 g, sirova) u DMF-u (30 ml) redom su dodati kalijum karbonat (4,42 g, 31,99 mmol) i metil jodid (2,3 ml, 38,39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 2), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio metil 2-(3,6-dihlor-2-formilfenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,6 g, 60% za dva koraka) kao bledožuto ulje.
U rastvor metil 2-(3,6-dihlor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,6 g, 7,598 mmol) u anhidrovanom THF-u (40 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,8 g, 15,19 mmol) i titanijum tetraetoksid (3,4 g, 15,19 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h u atmosferi argona. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (gradijent 10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dihlorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (2 g, 59%) kao bledonarandžasta čvrsta supstanca. LC-MS: 444,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dihlorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,2 g, 4,93 mmol) u THF-u (40 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,37 g, 9,87 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (~5 ml), filtrirana kroz sloj celita i sloj je ispran pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 96%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 418,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,1 g, 5,01 mmol) u DCM-u (20 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,7 g, 6,50 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Dobijena reakciona smeša je razblažena dietil etrom (25 ml) i sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30 ml) koji sadrži natrijum tiosulfat (4 g) i mešana dok nisu uočena dva različita sloja. Organski sloj je odvojen, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml x 2), a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml x 2). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,0 g, 95%) kao bledosmeđe ulje koje je korišćene kao takvo u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 416,7 (M+H).
U rastvor N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, sirov) u dioksanu (20 ml) ukapavanjem je dodata 4M HCl u dioksanu (2,0 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3,6-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehid (1,8 g, sirov) kao bledožuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je tako korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 313,0 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-3,6-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (1,8 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata (15 ml) uz mešanje je dodat Fmoc-OSU (2,1 g,
11
6,322 mmol) u acetonitrilu (25 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,98 g, 38% za dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 534,8 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21-4,14 (3H, m), 4,45 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,32 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,55 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,68-7,62 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,52 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,52, 1,48 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,8, 1,76 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 31
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor NaH (1,13 g, 27,80 mmol) u DMF-u (10 ml) dodata je 2-tionikotinska kiselina (2,15 g, 13,90 mmol) u DMF-u (10 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 15 min. U dobijenu reakcionu smešu je dodat rastvor 3-hlor-2-fluor-6-metilbenzaldehida (2,1 g, 9,26 mmol) u DMF-u (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 9 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodati su K2CO3(3,84 g, 27,80 mmol), a zatim metil jodid (3,10 g, 27,80 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (60 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (2 x 30 ml), a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (2 x 30 ml) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom kako bi se dobio metil 2-[6-hlor-2-formil-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,3 g, 37%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 375,7(M+H).
U degasirani rastvor metil 2-[6-hlor-2-formil-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,4 g, 3,72 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je titanijum (IV) etoksid (8,49 g, 37,25 mmol), a zatim terc butil sulfinamid (4,50 g, 37,25 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (70 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,25 g, 70%) kao beličasta čvrsta supstanca. To je smeša etil i metil estra. MS pronađeno: 478,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor LAH (0,297 g, 7,83 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,25 g, 2,61 mmol) u THF-u (15 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 h na istoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (2 ml) i EtOAc (80 ml). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil] sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,1 g, 93%) kao beličaste čvrste supstance. MS pronađeno: 452,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,1 g, 2,42 mmol) u DCM-u (30 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (2,06 g, 4,85 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,0 g, 91%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 450,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,66 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (15 ml), i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. TLC je pokazala potrošnju polaznog materijala. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,91 g, 99%) kao beličaste čvrste supstance.
U ledom ohlađenu suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-
11
(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (0,91 g, 2,62 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je 5% vodeni rastvor NaHCO3(12 ml) a zatim Fmoc-OSu (0,708 g, 2,09 mmol) u CH3CN (15 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Zatim je razblažena etil acetatom (80 ml) i vodom (30 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (0,590 g, 40%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 569,0 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4,21-4,16 (3H, m), 4,43 (2H, br s), 7,33-7,29 (2H, m), 7,43-7,36 (3H, m), 7,56 (1H, br s), 7,66 (2H, m), 7,94-7,84 (4H, m), 8,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 32
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-tionikotinske kiseline (4,0 g, 25,77 mmol) u etanolu (80 ml, pročišćen argonom) redom su dodati natrijum etoksid (4,385 g, 64,437 mmol) i 2,3,6-trifluorbenzaldehid (4,95 g, 30,93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (12 g, sirova) kao smeđe supstance koja je takva korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 296,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilne kiseline (12,0 g, sirova) u DMF-u (25 ml) u atmosferi argona dodat je K2CO3(5,617 g, 40,64 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. U dobijenu reakcionu smešu je dodat MeI (2,53 ml, 40,64 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom
11
soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (10% etil acetata u heksanu) da bi se dobio metil 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,3 g, 29% za dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 311,1 (M+ 2H), MS pronađeno: 310,1(M+H).
U rastvor metil 2-(3,6-difluor-2-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,3 g, 7,43 mmol) u suvom THF-u (100 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat titanijum (IV) etoksid (4,24 g, 18,59 mmol), a zatim terc butil sulfinamid (2,25 g, 18,59 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zagrevana na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (100 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-difluorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (1,6 g, 52%) kao viskozno ulje. LC-MS: 412,6 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-difluorfenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,6 g, 3,88 mmol) u THF-u (30 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,368 g, 9,70 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[3,6-difluor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, 94%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 387,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,6-difluor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, 3,62 mmol) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,239 g, 5,43 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[3,6-difluor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, kvant.) kao viskoznog ulja. LC-MS: 384,9 (M+H).
11
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,6-difluor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, 4,14 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (30 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću LC-MS. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (30 ml x 2) i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3,6-difluor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehid (1,6 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 281,0 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-3,6-difluor-fenil]sulfanilpiridin-3-karbaldehida (1,6 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata i acetonitrilu (30 ml, 1:1) uz mešanje je dodat Fmoc-OSu (1,08 g, 3,21 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je dalje isprano n-pentanom (5 ml) i osušeno kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,6-difluor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,85 g, 47% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 502,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,20-4,11 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,30 (2H, m), 7,47-7,35 (5H, m), 7,66-7,64 (3H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 33
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksifenil]metil]karbamat
U rastvor 3-hlor-2-hidroksi-5-metoksi-benzaldehida (2,4 g, 12,903 mmol) u DCM-u (25 ml) uz mešanje su dodati Et3N (2,72 ml, 19,355 mmol), anhidrid trifluormetansulfonske
11
kiseline (3,27 ml, 19,355 mmol) na -5°C i reakciona masa je mešana na -5°C tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena dodatkom DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-8% etil acetat u heksanu kako bi se dobio (2-hlor-6-formil-4-metoksi-fenil) trifluormetansulfonat (2,4 g, 58%) kao bezbojna tečnost.
U degasirani rastvor (2-hlor-6-formil-4-metoksi-fenil) trifluormetansulfonata (2,915 g, 9,167 mmol) u dioksanu (25 ml) uz mešanje su dodati DIPEA (3,159 ml, 18,333 mmol), ksantfos (165,205 mg, 0,458 mmol), Pd2(dba)3(209,848 mg, 0,229 mmol), metil 2-sulfanilbenzoat (770 mg, 4,583 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 110°C tokom 2,5h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-3% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-(2-hlor-6-formil-4-metoksifenil)sulfanilbenzoat (1,2 g, 78%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-(2-hlor-6-formil-4-metoksi-fenil)sulfanilbenzoata (1,2 g, 3,571 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (433 mg, 3,571 mmol) i Ti(OEt)4(3,74 ml, 17,857 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-metoksi-fenil]sulfanilbenzoat (1,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 453,8 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-metoksifenil]sulfanilbenzoata (1,8 g, 3,974 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(0,865 g, 39,735 mmol) na 0°C i reakciona masa je zagrevana do 50°C tokom 4 h. Rastvarač je uparen i reakciona masa je ugašena sa NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,4 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 413,9 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,4 g, 3,39 mmol) u MeOH (25 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka
11
reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-metoksi-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 310,0 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-metoksi-fenil]sulfanilfenil]metanola (1,4 g, 4,531 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,528 g, 4,531 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-fenil]metil] karbamat (1,4 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 531,8 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-fenil]metil] karbamata (1,4 g, 2,637 mmol) u DCM/THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,584 g, 52,731 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-13% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksifenil]metil]karbamat (600 mg, 32%, 5 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (3H; s); 4,20-4,29 (5H; m); 6,51 (1H; d; J = 8,0 Hz); 6,97 (1H; br s); 7,26 (1H; br s); 7,33-7,36 (3H; m); 7,399-7,44 (2H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,40 Hz); 7,80 (1H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J =7,4 Hz); 10,18 (1H; s) Intermedijer 34
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksi-3-metilfenil]metil]karbamat
U degasirani rastvor 2-formil-4-metoksi-6-metilfenil trifluormetansulfonata (3,01 g, 10,106 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati DIPEA (3,53 ml, 20,212 mmol), ksantfos (292 mg, 0,505 mmol), Pd2(dba)3(231 mg, 0,253 mmol), metil 2-sulfanilbenzoat (850 mg, 5,053 mmol) i reakciona masa je zagrevana do 110°C tokom 2 h. Reakciona smeša
12
je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-5% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-(2-formil-4-metoksi-6-metilfenil)sulfanilbenzoat (1,3 g, 81%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-(2-formil-4-metoksi-6-metil-fenil)sulfanilbenzoata (1,3 g, 4,109 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (498 mg, 4,109 mmol) i Ti(OEt)4(4,33 ml, 20,545 mmol) i reakciona masa je zagrevana do 70°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metoksi-6-metil-fenil]sulfanilbenzoat (1,5 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 434 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metoksi-6-metilfenil]sulfanilbenzoata (1,5 g, 3,459 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(751 mg, 34,595 mmol) na 0°C i reakciona masa je zagrevana na 50°C tokom 4 h. Rastvarač je uparen i reakciona masa je ugašena sa NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-3-metilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,3 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 394 (M+H).
U rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,3 g, 3,303 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4-metoksi-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,1 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 290 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4-metoksi-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanola (1,1 g, 3,375 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,1 g, 3,375 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-3-metil-fenil]metil]karbamat (1,2 g, 57%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 511,9 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metoksi-3-metil-fenil]metil]karbamata (1,2 g, 2,345 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,07 g, 46,907 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom.
Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoksi-3-metil-fenil]metil]karbamat (800 mg, 67%) kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (3H; s); 3,79 (3H; s); 4,20-4,29 (5H; m); 6,42 (1H; d; J = 8,0 Hz); 6,87 (1H; br s); 6,99 (1H; br s); 6,29-6,33 (3H; m); 6,42 (3H; t; J = 5,4 Hz); 7,69 (2H; d; J = 7,40 Hz); 7,77-7,82 (1H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedijer 35
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 2,5-difluor-benzaldehida (5,21 g, 30,98 mmol) i metil estra 2-merkapto-benzojeve kiseline (4,0 g, 28,17 mmol) u DMF-u (20 ml, pročišćen argonom tokom 10 min) dodat je kalijum karbonat (7,78 g, 56,33 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (5% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(4-fluor-2-formilfenil)sulfanilbenzoat (2,4 g, 27%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 291,1(M+H).
U rastvor metil 2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (2,9 g, 10 mmol) u suvom THF-u (50 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat titanijum (IV) etoksid (4,56 g, 20 mmol), a zatim terc butil sulfinamid (2,42 g, 20 mmol), i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (100 ml), želatinozna bela masa masa je filtrirana kroz celit. Sloj celita je temeljno ispran etil acetatom (50 ml). Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (3,9 g, 99%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 394,1(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (1,15 g, 30,53 mmol) dodat je rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-fluor-fenil]sulfanilbenzoata (4,0 g, 10,17 mmol) u THF-u (50 ml), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i temeljno isprana pomoću EtOAc (50 ml). Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[5-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,6 g, 96%) kao beličaste čvrste supstance. MS pronađeno: 367,8(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-fluor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,0 g, 8,17 mmol) u DCM-u (150 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (5,2 g, 12,26 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (50% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio N-[[5-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,0 g, 67%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 365,9(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,0 g, sirov) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (30 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću LCMS. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (2 x 30 ml) i osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-4-fluor-fenil]sulfanilbenzaldehid (1,37 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. U suspenziju 2-[2-(aminometil)-4-fluor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,37 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata i acetonitrilu (30 ml, 1:1) uz mešanje je dodat rastvor
12
Fmoc-OSu (1,047 g, 3,05 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je dalje isprano n-pentanom (5 ml) i osušeno kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-fluor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,6 g, 23% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 484,2 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,23-4,21 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 10,0, 2,7 Hz), 7,35-7,24 (4H, m), 7,45-7,36 (3H, m), 7,48 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 5,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 36
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metilfenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 3-hlor-2-fluor-5-metil-benzaldehida (4 g, 23,25 mmol) i metil estra 2-merkapto-benzojeve kiseline (3,91 g, 23,25 mmol) u DMF-u (30 ml) u atmosferi argona dodat je kalijum karbonat (6,4 g, 46,51mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml x 3), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći 10% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobio metil 2-(2-hlor-6-formil-4-metilfenil)sulfanilbenzoat (4,5 g, 61%) kao bledožuta čvrsta supstanca. LC-MS: 321,0 (M+H).
U rastvor metil 2-(2-hlor-6-formil-4-metil-fenil)sulfanilbenzoata (3 g, 9,375 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) dodat je terc butilsulfinamid (1,7 g, 14,062 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (3,2 g, 14,062 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml), filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-metil-fenil]sulfanilbenzoat (3 g, 76%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 424,0(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,807 g, 21,27 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-metil-fenil]sulfanilbenzoat (3 g, 7,092 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (3 x 50 ml) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,5 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 397,8 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-metilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 5,04 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (2,34 g, 5,54 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (30% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,5 g, 76%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 396,1 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,5 g, 3,79 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (2 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-metilfenil]sulfanilbenzaldehida (1,2 g, sirov) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 292,1 (M+H).
12
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-metil-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,2 g, 4,12 mmol) u 5% vodenom rastvoru NaHCO3(5 ml) dodat je rastvor Fmoc-OSu (0,973 g, 2,88 mmol) u CH3CN (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (17% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]karbamat (1,0 g, 53%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 513,9 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,37 (3H, s), 4,22-4,18 (1H, m), 4,32-4,28 (4H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, s)., 7,38-7,31 (3H, m), 7,46-7,40 (3H, m), 7,54 (1H, s)., 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 7,52, 1,16 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 37
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 3,5-dihlor-2-fluor-benzaldehida (2,78 g, 16,57 mmol) u DMF-u (20 ml, pročišćen argonom tokom 10 min) u atmosferi argona polako su dodati metil estar 2-merkapto-benzojeve kiseline (4,0 g, 20,72 mmol) i kalijum karbonat (8,59 g, 62,17 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (5% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(2,4-dihlor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoat (1,6 g, 23%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 339,8 (M+H).
U rastvor metil 2-(2,4-dihlor-6-formil-fenil)sulfanilbenzoata (1,6 g, 4,69 mmol) u suvom THF-u (50 ml) u atmosferi argona uz mešanje je dodat titanijum (IV) etoksid (2,14 g,
12
9,38 mmol), a zatim terc butil sulfinamid (1,137 g, 9,38 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zagrevana na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (100 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzoat (2,0 g, 95%) kao viskozno ulje. LC-MS: 443,9(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dihlorfenil]sulfanilbenzoata (2,0 g, 4,5 mmol) u THF-u (50 ml) u atmosferi argona u porcijama je dodat LAH (0,512 g, 13,50 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[3,5-dihlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,8 g, 95%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 417,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,5-dihlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,8 g, 4,30 mmol) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,24 g, 6,45 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[3,5-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, sirov) kao viskoznog ulja koje je takvo korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 416,0 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[3,5-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,0 g, sirov) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (30 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću LCMS. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (30 ml x 2) i dobro osušeno kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzaldehid (1,2 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca.
12
LC-MS: 312,1(M+H)
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanilbenzaldehida (1,2 g, sirov) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata i acetonitrilu (30 ml, 1:1) uz mešanje je dodat rastvor Fmoc-OSu (1,047 g, 3,10 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je dalje isprano n-pentanom (5 ml) i osušeno kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,75 g, 33% za tri koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 533,7 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,22-4,19 (2H, m), 4,31-4,29 (3H, m), 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37-7,31 (3H, m), 7,47-7,38 (4H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,94 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 38
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamat
U rastvor 5-hlor-2-fluor-3-metilbenzojeve kiseline (2,0 g, 10,605 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je ukapavanjem dodat LiAlH4 (21,0 ml, 21,0 mmol) u ledeno hladnom stanju i mešan na 25°C tokom 30 min. Zatim je ugašen zasićenim rastvorom Na2SO4i ekstrahovan etil acetatom, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio (5-hlor-2-fluor-3-metil-fenil)metanol (1,8 g, sirov) kao svetložuta tečnost. U rastvor (5-hlor-2-fluor-3-metil-fenil)metanola (1,8 g, 10,345 mmol) u DCM/THF(1:1,40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(8,993 g, 103,448 mmol) i reakciona masa
12
je mešana na 25°C tokom 2h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 2% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 5-hlor-2-fluor-3-metilbenzaldehid (1,2 g, 64,86%, 2 koraka) kao žuta tečnost.
U rastvor 5-hlor-2-fluor-3-metil-benzaldehida (1,0 g, 5,814 mmol) u DMF-u (15,0 ml) dodati su Cs2CO3(4,727 g, 14,535 mmol) i metil 2-sulfanilbenzoat (0,978 g, 5,814 mmol) i mešani na 60°C tokom 2,5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja jedinjenja koje je prečišćeno na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-2% etil acetat u heksanu da bi se dobio metil 2-(4-hlor-2-formil-6-metil-fenil)sulfanilbenzoat (1,5 g, 80,43%) kao žuta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 321,2 (M+H).
U rastvor metil 2-(4-hlor-2-formil-6-metil-fenil)sulfanilbenzoata (1,5 g, 4,688 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (568 mg, 4,688 mmol) i Ti(OEt)4(4,914 ml, 23,438 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-hlor-6-metil-fenil]sulfanilbenzoat (2,0 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 438,2 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-hlor-6-metilfenil]sulfanilbenzoata (2,0 g, 4,577 mmol) u THF-u (25ml) uz mešanje je dodat LiBH4(0,997 g, 45,767 mmol) na 0°C i reakciona masa je zagrevana na 50°C tokom 4h. Rastvarač je uparen i reakciona masa je ugašena sa NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 398,1 (M+H).
U rastvor N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,8 g, 4,534 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4-hlor-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 293,8 (M+H).
12
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4-hlor-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanola (1,6 g, 5,461 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,841 g, 5,461 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]karbamat (1,4 g, 72%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 516,2 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamata (1,6 g, 3,107 mmol) u DCM/THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(5,401 g, 62,136 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamat (1,1 g, 68%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 514,4 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H; s); 4,19-4,29 (5H; m); 6,47 (1H; d; J = 7,8 Hz); 6,29-6,37 (4H; m); 7,37-7,44 (3H; m); 7,51 (1H; br s); 7,69 (2H; d; J = 7,36 Hz); 7,87 (1H; m); 7,96 (2H; d; J =7,4 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,20 (1H; s)
Intermedijer 39
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor 2,5-difluor-benzaldehida (5,21 g, 30,98 mmol) i metil 2-sulfanilbenzoata (4,0 g, 28,17 mmol) u DMF-u (20 ml, pročišćen argonom tokom 10 min) dodat je kalijum karbonat (7,78 g, 56,33 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja
1
sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (5% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (2,4 g, 27%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 291,1(M+H).
Rastvor metil 2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (tj. 3a) (2,0 g, 6,89 mmol), etilen glikola (1,28 g, 20,69 mmol), p-TSA (0,131 g, 0,69 mmol) u toluenu (100,0 ml) zagrevan je na 140°C tokom 6 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i organski sloj je odvojen. Vod. sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (1,70 g, 74%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 335,0(M+NH4)
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,454 g, 11,97 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je metil 2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (1,6 g, 4,79 mmol) u THF-u (30 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i filtrirana kroz celit. Ostatak je ispran etil acetatom (3 x 50 ml) i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluorfenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 324,1(M+18)
Suspenzija [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluor-fenil]sulfanilfenil]metanola (2,56 g, 9,80 mmol), natrijum azida (0,486 g, 7,84 mmol) u ugljenik tetrahloridu (5,0 ml) i DMF-u (15,0 ml) zagrevana je na 80°C tokom 5 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i jedinjenje je ekstrahovano etil acetatom (30 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-[2-[2-(azidometil)fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]-1,3-dioksolan (0,9 g, 70%) kao viskozno ulje. MS pronađeno: 349,1(M+NH4)
U rastvor 2-[2-[2-(azidometil)fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]-1,3-dioksolana (0,9 g, 2,71 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je Pd-C (0,3 g) i reakciona smeša je mešana pod pritiskom vodonika iz balona tokom 16h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluorfenil]sulfanilfenil]metanamin (0,800 g, 96%) kao viskozno ulje. MS pronađeno: 305,9(M+H).
1 1
U suspenziju [2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluor-fenil]sulfanilfenil]metanamina (0,800 g, 2,62 mmol) u 5% natrijum bikarbonatu (3 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,619 g, 1,84 mmol) u acetonitrilu (20 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml). Vod. faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml x 1), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (19% etil acetat u heksanu), nakon čega je usledilo ispiranje smešom dietil etar: pentan (5 ml, 1:1) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluor-fenil]sulfanilfenil]metil]karbamat (0,750 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 528,1(M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-fluorfenil]sulfanilfenil]metil]karbamata (0,750 g, 1,42 mmol) u acetonu (40 ml) dodata je 5N HCl (15 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ekstrahovane etil acetatom (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran 5% rastvorom NaHCO3(50 ml), zatim sa vodom (50 ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (17% etil acetat u heksanu), nakon čega je usledilo ispiranje smešom dietil etar-pentan (5 ml, 1:1) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,550 g, 80%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 483,8 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26-4,19 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,8, 5,0 Hz), 7,48-7,31 (9H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86-7,79 (2H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 40
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metilfenil]metil]karbamat
Suspenzija Na2S.xH2O (1,35 g, 17,374 mmol) i MgSO4(4 g) u N,N-dimetil acetamidu (40 ml) mešana je na 80°C u periodu od 30 minuta u atmosferi argona nakon čega sledi
1 2
dodavanje 2-fluor-3-metil-benzaldehida (2 g, 14,478 mmol) na istoj temperaturi. Mešanje je nastavljeno još 30 min na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (1,9 ml, 20,269 mmol) i smeša je mešana na 0°C još 30 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-5% etil acetat u heksanu kako bi se dobio S-(2-formil-6-metil-fenil) etantioat (830 mg, 29%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U rastvor dobijenog S-(2-formil-6-metil-fenil) etantioata (800 mg, 4,118 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (499 mg, 4,118 mmol) i Ti(OEt)4(4,349 ml, 20,592 mmol) i zagrevano je na 70°C tokom 45 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-10% etil acetat u heksanu da bi se dobio S-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil] etantioat (800 mg, 65%) kao bezbojna lepljiva tečnost. MS pronađeno: 298,2 (M+H).
Rastvor S-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil] etantioata (800 mg, 2,69 mmol) u THF-u (30 ml) degasiran je argonom tokom oko 10 min i NaBH4(1017 mg, 26,896 mmol) je zatim dodat u porcijama u uslovima hlađenja i mešan tokom 30 min. Reakcija je zatim ugašena acetonom (10 ml) (degasiran argonom) i mešana u uslovima hlađenja tokom 1 h. Reakciona masa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i otpuštena u argon da bi se dobio 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamid (650 mg, sirov), koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS pronađeno: 258,0 (M+H).
U rastvor 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propan-2-sulfinamida (1,4 g, 5,439 mmol) i terc-butil estra 2-hlor-nikotinske kiseline (1,16 g, 5,439 mmol) u acetonitrilu (20 ml) dodat je K2CO3(1,5 g, 10,877 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 5-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio terc-butil 2-[2-[(tercbutilsulfinilamino)metil]-6-metil-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (700 mg, 30%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 435 (M+H).
U rastvor terc-butil 2-[2-[(terc-butilsulfinilamino)metil]-6-metil-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (1,4 g, 3,665 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(795 mg,
1
36,654 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (800 mg, 57%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 364,8 (M+H).
U rastvor N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (800 mg, 2,195 mmol) u MeOH (15 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (30 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (650 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 260,9 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-3-piridil]metanola (650 mg, 2,19 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (738 mg, 2,19 mmol) u CH3CN (30 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]karbamat (700 mg, 66%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 482,9 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metilfenil]metil]karbamata (700 mg, 1,45 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,52 g, 29,009 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h.
Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]karbamat (490 mg, 70%) kao beličasta čvrsta supstanca. NMR se slaže.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H; s); 4,18-4,29 (5H; m); 7,16 (1H; d; J = 7,48 Hz); 7,28-7,37 (5H; m); 7,40-7,44 (3H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,20 Hz); 7,87 (1H; m); 7,96 (2H; d; J =7,48 Hz); 8,31 (1H; d; J = 7,32 Hz); 8,40 (1H; br d; J = 4,04 Hz); 10,23 (1H; s)
1 4
Intermedijer 41
9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]etil]karbamat
Rastvor 1-(3-hlor-2-fluorfenil)etan-1-ona (4 g, 23,176 mmol), (2-sulfanilfenil)metanola (3,25 g, 23,176 mmol), 63% vod. NaOH (1,2 ml) i HMPA(40 ml) zagrevan je na 100°C tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu (100-200 meša) koristeći 0-20% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etanon (4 g, 59%) kao bezbojna lepljiva tečnost.
U rastvor 1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (4 g, 13,662 mmol) u THF-u (40 ml) uz mešanje su dodati (S) 2-metil 2-propan sulfinamid (1,65 g, 13,662 mmol) i Ti(OEt)4(14,4 ml, 68,308 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etiliden]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3,2 g, 59%) kao žuta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 395,9 (M+H).
U rastvor N-[1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (600 mg, 1,515 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat L-selektrid (7,5 ml, 7,5 mmol) na 25°C i mešan je na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobio N-[(1S)-1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (600 mg, sirov) kao beličasta lepljiva čvrsta supstanca. MS pronađeno: 398,0 (M+H).
U rastvor N-[(1S)-1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-
1
propan-2-sulfinamida (500 mg, 1,256 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-6-hlor-fenil]sulfanilfenil]metanol (400 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 294,0 (M+H).
U suspenziju [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-6-hlor-fenil]sulfanilfenil]metanola (480 mg, 1,453 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (489 mg, 1,453 mmol) u CH3CN (10 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]karbamat (420 mg, 54%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 516,2 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[3-hlor-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]etil]karbamata (420 mg, 0,814 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,414 g, 16,277 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(1S)-1-[3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]etil]karbamat (350 mg, 83%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H; d; J = 6,76 Hz); 4,18-4,23 (3H; m); 5,23 (1H; m); 6,59 (1H; d; J = 8,04 Hz); 7,31-7,43 (5H; m); 7,58 (2H; m); 7,68 (2H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 8,03 (1H; d; J = 7,36 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedijer 42
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
1
U rastvor 4-fluor-3-formil-benzojeve kiseline (2,5 g, 14,535 mmol) u THF-u (20 ml), uz mešanje je dodat terc-butil 2,2,2-trihloretankarboksimidat (9,112 ml, 50,872 mmol), nakon čega sledi polako dodavanje BF3.OEt2(1,54 ml, 14,535 mmol) na 0°C i mešanje na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 1% etil acetat u heksanu da bi se dobio terc-butil 5-fluor-2-sulfanil-benzoat (1,7 g, 51%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor terc-butil 5-fluor-2-sulfanilbenzoata (2 g, 8,761 mmol) i 3-hlor-2-fluorbenzaldehida (1,38 g, 8,761 mmol) u DMF-u (12 ml) uz mešanje je dodat K2CO3(2,4 g, 17,522 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-2% etil acetat u heksanu kako bi se dobio terc-butil 2-(2-hlor-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluor-benzoat (1,8 g, 56%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor terc-butil 2-(2-hlor-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluor-benzoata (1,8 g, 4,907 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (595 mg, 4,907 mmol) i Ti(OEt)4(5,18 ml, 24,534 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom, dajući terc-butil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoat (2 g, sirov) kao žutu čvrstu supstancu. MS pronađeno: 470,2 (M+H).
U rastvor terc-butil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoata (2 g, 4,255 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(923 mg, 42,55 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 8h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[3-hlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,7 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. MS pronađeno: 401,7 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,7 g, 4,2229 mmol) u MeOH (24 ml) uz mešanje je dodata 4M
1
HCl/dioksan (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 20 min. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanol (1,4 g, sirov) kao lepljiva tečnost. MS pronađeno: 298,1(M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanola (1,4 g, 4,188 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,41 g, 4,188 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]karbamat (2 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 520,1 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]karbamata (1 g, 1,923 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,3 g, 38,459 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (420 mg, 42%, 5 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12-4,33 (5H; m); 6,55-6,59 (1H; m); 7,30-7,41 (5H; m); 7,56 (1H; t; J = 7,72 Hz); 7,61-7,66 (3H; m); 7,84-7,90 (4H; m); 10,19 (1H; s)
Intermedijer 43
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-metoksifenil]metil]karbamat
Suspenzija Na2S.xH2O (1,2 g, 15,57 mmmol) i MgSO4(4 g) u N,N-dimetil acetamidu (40 ml) mešana je na 90°C u periodu od 90 minuta u atmosferi azota nakon čega sledi dodavanje 2-fluor-5-metoksi-benzaldehida (2 g, 12,975 mmmol) na istoj temperaturi. Mešanje je nastavljeno još 5 h na 90°C. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ukapavanjem
1
je dodat anhidrid sirćetne kiseline (12,2 ml, 129,752 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio S-(2-formil-4-metoksi-fenil) etantioat (2 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 211,0 (M+H).
U rastvor dobijenog S-(2-formil-4-metoksi-fenila) (2,8 g, 13,333 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (1,616 g, 13,333 mmol) i Ti(OEt)4(2,795 ml, 13,333 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 45 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-10% etil acetat u heksanu kako bi se dobio S-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metoksi-fenil] etantioat (980 g, 17%, 2 koraka) kao bezbojna lepljiva tečnost. MS pronađeno: 313,8 (M+H).
Rastvor S-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-metoksi-fenil] etantioata (980 mg, 3,131 mmol) u THF-u (15 ml) degasiran je argonom tokom oko 10 minuta i zatim je u porcijama dodat NaBH4(1,184 g, 31,31 mmol) u uslovima hlađenja i mešan tokom 30 min na 0°C. Reakcija je zatim ugašena acetonom (10ml) (degasiran argonom) i mešana u uslovima hlađenja tokom 1 h. Reakciona masa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ooslobođena u argon da bi se dobio N-[(5-metoksi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (855 mg, sirov), koji je direktno korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
U rastvor N-[(5-metoksi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (854 mg, 3,128 mmol) i terc-butil estra 2-hlor-nikotinske kiseline (668,497 mg, 3,128 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je K2CO3(1,08 g, 7,821 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 4h. Reakciona masa je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio terc-butil 2-[2-[(terc-butilsulfinilamino)metil]-4-metoksi-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (420 mg, 30%, 2 koraka) kao bela lepljiva čvrsta supstanca. MS pronađeno: 450,8 (M+H).
U rastvor terc-butil 2-[2-[(terc-butilsulfinilamino)metil]-4-metoksifenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (470 mg, 1,044 mmol) u THF-u (12 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(227,48 mg, 10,44 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 4h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil
1
acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoksi-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (370 mg, sirov) kao beličasta lepljiva čvrsta supstanca. MS pronađeno: 380,9 (M+H).
U rastvor N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoksi-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (370,0 mg, 0,974 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4-metoksi-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (300 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 276,9 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4-metoksi-fenil]sulfanil-3-piridil]metanola (300 mg, 1,087 mmol) u 5% NaHCO3(5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (366,522 mg, 1,087 mmol) u CH3CN (5 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoksi-fenil]metil]karbamat (350 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 498,8 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoksifenil]metil]karbamata (350 mg, 0,703 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(610,954 mg, 7,028 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-metoksifenil]metil]karbamat (250 mg, 48%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (3H; s); 4,17-4,21 (3H; m); 4,26-4,28 (2H; m); 6,90-6,92 (1H; m); 6,96 (1H; m); 7,30-7,36 (3H; m); 7,39-7,44 (3H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,48 Hz); 7,84 (1H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 8,30 (1H; d; J = 7,4 Hz); 8,4 (1H; d; J = 3,56 Hz); 10,19 (1H; s)
Intermedijer 44
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamat
14
U rastvor terc-butil 5-fluor-2-sulfanilbenzoata (1,2 g, 5,256 mmol) i 2-fluor-3-metilbenzaldehida (726 mg, 5,256 mmol) u DMF-u (12 ml) uz mešanje je dodat Cs2CO3(3,4 g, 10,513 mmol) i reakciona masa je mešana na 70°C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 0-2% etil acetat u heksanu kako bi se dobio terc-butil 5-fluor-2-(2-formil-6-metil-fenil)sulfanil-benzoat (600 mg, 33%) kao bezbojna lepljiva tečnost.
U rastvor terc-butil 5-fluor-2-(2-formil-6-metil-fenil)sulfanil-benzoata (1,2 g, 3,464 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (420 mg, 3,464 mmol) i Ti(OEt)4(3,65 ml, 17,32 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom, dajući terc-butil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoat (1,3 g, sirov) kao žutu čvrstu supstancu. MS pronađeno: 449,7 (M+H).
U rastvor terc-butil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluor-benzoata (1,3 g, 2,891 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(627 mg, 28,914 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 8 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-50% EA/heks kako bi se dobio N-[[2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1 g, 75%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 382,0 (M+H).
U rastvor N-[[2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1 g, 2,62 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanol (800 mg, sirov) kao lepljiva tečnost. MS pronađeno: 277,9(M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluor-fenil]metanola (800 mg, 2,549 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (859 mg, 2,549 mmol) u CH3CN (10 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]karbamat (800 mg, 61%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 500,1 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[4-fluor-2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamata (800 mg, 1,661 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 mL) uz mešanje je dodat MnO2(2,88 g, 33,221 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(4-fluor-2-formil-fenil)sulfanil-3-metilfenil]metil]karbamat (510 mg, 61%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 498,1 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (3H; s); 4,19-4,21 (1H; m); 4,23-4,30 (4H; m); 6,45 (1H; m); 7,23 (1H; br s; J = 6,88 Hz); 7,32-7,45 (7H; m); 7,67 (1H; d; J = 7,04 Hz); 7,78-7,90 (4H; m); 10,20 (1H; s).
Intermedijer 45
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor metil estra 2-merkapto-nikotinske kiseline (1,23 g, 7,283 mmol) u DMF-u (15 ml) uz mešanje je dodat KOtBu (817 mg, 7,283 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. U reakcionu masu je zatim dodat 3-hlor-2-fluor-5-trifluormetilbenzaldehid (1,5 g, 6,621 mmol) i zagrevana je na 80°C tokom 1h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,3 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 375,5 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,3 g, 6,121 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (742 mg, 6,121 mmol) i Ti(OEt)4(6,4 ml, 30,605 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 1h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio etil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 492,6 (M+H).
U rastvor etil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,8 g, 5,68 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LAH (1M u THF-u,11,36 ml, 11,36 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 10-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,4 g, 47%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 452,8 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, 3,091 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak. MS pronađeno: 348,7 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanola (1 g, 2,596 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU
14
(875 mg, 2,596 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil] karbamat (1,1 g, 62%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 570,8 (M+H).
U rastvor N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamata (1,1 g, 1,926 mmol) u DCM/THF(1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,34 g, 38,528 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat kao beličasta čvrsta supstanca (650 mg, 59%)
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,20-4,21 (1H; m); 4,22-4,28 (2H; m); 4,34-4,35 (2H; m); 7,28-7,32 (2H; m); 7,39-7,43 (3H; m); 7,66-7,68 (3H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96-7,97 (1H; m); 7,99 (1H; br s); 8,39-8,43 (2H; m); 10,19 (1H; s)
Intermedijer 46
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-(2-formilfenil)sulfanil-4-piridil]metil]karbamat
U rastvor 2-hlor-piridin-3-karbaldehida (2,0 g, 14,124 mmol) i metil tio salicilata (2,376 g, 14,124 mmol) u DMF-u (20 ml) uz mešanje je dodat Cs2CO3(9,181 g, 28,249 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoat (3 g, 77%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoata (3,02 g, 11,062 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje su dodati 2-metil 2-propan sulfinamid (1,341 g, 11,062 mmol) i Ti(OEt)4(11,597 ml, 55,311 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 90 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom, dajući etil 2-[[3-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-piridil]sulfanil]benzoat (3,5 g, sirov) kao žutu čvrstu supstancu. MS pronađeno: 390,7 (M+H).
U rastvor etil 2-[[3-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-piridil]sulfanil]benzoata (3,5 g, 8,974 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(1,955 g, 89,744 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 350,8 (M+H).
U rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3,0 g, 8,571 mmol) u MeOH (30ml) uz mešanje je dodata 4M HCl/dioksan (15 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1h. Po završetku reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[[3-(aminometil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (2,5 g, sirov) kao lepljiva tečnost. MS pronađeno: 247,1 (M+H).
U suspenziju [2-[[3-(aminometil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanola (2,5 g, 10,163 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (3,427 g, 10,163 mmol) u CH3CN (20 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 5-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]karbamat (1,6 g, 31%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 468,8 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]karbamata (2,0 g, 4,274 mmol) u DCM/THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(7,43 g, 85,47 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova
14
supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-70% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-(2-formilfenil)sulfanil-4-piridil]metil]karbamat (600 mg, 28%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,11-4,24 (3H; m); 4,37-4,38 (2H; m); 6,62 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,25 (1H; m); 7,32-7,35 (3H; m); 7,42-7,47 (3H; m); 7,47-7,49 (1H; m); 7,70 (2H; d; J = 7,16 Hz); 7,92 (2H; br d; J = 6,88 Hz); 8,01 (1H; br d; J = 6,92 Hz); 8,5 (1H; br s); 8,66 (1H; d; J = 4,76 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedijer 47
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (2,44 g, 15,755 mmol) u DMF-u (30 ml) uz mešanje je dodat KOtBu (3,2 g, 28,645 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 30 min. U reakcionu masu je zatim dodat 2,3,5-trihlor-benzaldehid (3 g, 14,323 mmol) i zagrevana je do 80°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(5,93 g, 42,968 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (2,67 ml, 42,968 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-15% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-(2,4-dihlor-6-formilfenil)sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,3 g, 46%) kao žuta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 341,8 (M+H).
U rastvor metil 2-(2,4-dihlor-6-formil-fenil)sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,3 g, 6,721 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (815 mg, 6,721 mmol) i Ti(OEt)4(7,09 ml, 33,606 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[2-[(Z)-tercbutilsulfiniliminometil]-4,6-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (2,6 g, sirov) koji je
14
direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 458,7 (M+H). U rastvor metil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dihlor-fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (2,6 g, 5,659 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje je dodat LAH (1M u THF-u,11,31 ml, 11,31 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[3,5-dihlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,5 g, 53%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 418,8 (M+H).
U rastvor N-[[3,5-dihlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,9 g, 11,429 mmol) u MeOH (20ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,9 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak. MS pronađeno: 315,1 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4,6-dihlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanola (1,9 g, 6,051 mmol) u 5% NaHCO3(25 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (2,04 g, 6,051 mmol) u CH3CN (25 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamat (2,5 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. MS pronađeno: 537,0 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (2,5 g, 4,664 mmol) u DCM/THF(1:1, 70 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,055 g, 46,642 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći 5-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3,5-dihlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat kao beličasta čvrsta supstanca (1,7 g, 69%, 3 koraka).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,21-4,30 (5H; m); 7,25-7,43 (6H;m); 7,67 (2H; d; J = 7,26 Hz); 7,79 (1H; s); 7,90 (2H; br d; J = 7,16 Hz); 8,36 (1; br d; J = 7,36 Hz); 8,40 (1H;
14
br s); 10,18 (1H; s)
Intermedijer 48
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor etil 2-merkapto-nikotinske kiseline (2,116 g, 13,636 mmol) u DMF-u (30ml) uz mešanje je dodat KOtBu (2,782 g, 24,793 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. U reakcionu masu je zatim dodat 2,6-dihlor-3-trifluormetil-benzaldehid (3,0 g, 12,397 mmol) i zagrevana je do 80°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(5,14 g, 37,19 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (2,325 ml, 39,19 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika gelu koristeći 0-10% metil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[3-hlor-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (3,3 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil acetata u heksanu za dobijanje metil 2-[3-hlor-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (3,5 g, 9,314 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,12 g, 9,314 mmol) i Ti(OEt)4(9,837 ml, 46,572 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 1h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilat (4,2 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS pronađeno: 492,5 (M+H).
U rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanilpiridin-3-karboksilata (4,2 g, 8,52 mmol) u THF-u (40 ml) uz mešanje je dodat LAH (1M u THF-u, 17,04 ml, 17,04 mmol) na 0°C i reakciona smeša je
14
mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[[6-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,7 g, 52%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 452,9 (M+H).
U rastvor N-[[6-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,5 g, 3,319 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-3-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,5 g, sirov) kao žuta lepljiva čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak. MS pronađeno: 348,7 (M+H).
U rastvor [2-[2-(aminometil)-3-hlor-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanola (2,0 g, 3,509 mmol) u DCM/THF(1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,05 g, 35,088 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći 5-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metilfenil]metil]karbamat kao beličasta čvrsta supstanca (1,1 g, 58%, 3 koraka).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,16-4,22 (3H; m); 4,32-4,45 (2H; m); 7,32 (2H; br t; J = 7,28 Hz); 7,40 (3H; br t; J =7,28 Hz); 7,60 (1H; m); 7,67 (2H; br d; J = 7,24 Hz); 7,73 (2H; br d; J = 7,96 Hz); 7,86 (3H; m); 8,32 (1H; br d; J = 6,56 Hz); 8,46 (1H; m); 10,18 (1H; s).
Intermedijer 49
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-etil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat
U rastvor 2-fluor-5-jod-benzaldehida (2,0 g, 8 mmol) u dioksanu: vodi (30 ml) redom
14
su dodati vinil boronska kiselina pinakol estar (1,6 ml, 9,6 mmol) i Cs2CO3(3,9 g, 12 mmol). Reakciona smeša je zatim degasirana argonom i dodat je Pd(PPh3)4(0,184 g, 0,16 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je dalje prečišćeno fleš hromatografijom (heksan) radi dobijanja 2-fluor-5-vinil-benzaldehida (0,83 g, 69%) kao bezbojnog ulja.
U degasirani rastvor 2-fluor-5-vinil-benzaldehida (0,83 g, 5,5 mmol) u suvom DMF-u (4 ml) dodati su K2CO3(1,2 g, 13,8 mmol) i metil tiosalicilat (0,91 ml, 0,66 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 1 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno na kombifleš koloni (20% etil acetat u heksanu) radi dobijanja metil 2-(2-formil-4-vinil-fenil)sulfanilbenzoata (1,4 g, 85%) kao žutog ulja. MS pronađeno: 299,2(M+H).
U degasirani rastvor metil 2-(2-formil-4-vinil-fenil)sulfanilbenzoata (1,4 g, 4,6 mmol) u etil acetatu (25 ml) dodat je PtO2(0,05 g) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(4-etil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (1,4 g, 99%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 301,0(M+H).
U rastvor metil 2-(4-etil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (1,4 g, 4,6 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,4 g, 11,66 mmol), a zatim titanijum etoksid (2,4 ml, 11,66 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 55°C tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i filtrirana kroz celit. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-[2-[(Z)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-etil-fenil]sulfanilbenzoat (1,6 g, 85%) kao bezbojno ulje. MS pronađeno: 404,3 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor LAH (0,471 g, 12,40 mmol) u suvom THF-u (10 ml) dodat je rastvor metil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-etil-fenil]sulfanilbenzoata (2,5 g, 6,20 mmol) u THF-u (20 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 0,5 h.
1
Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i etil acetatom. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[5-etil-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,0 g, 93%) koji je tako korišćen u sledećem koraku. MS pronađeno: 378,1 (M+H).
U ledeno hladni rastvor N-[[5-etil-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,2 g, 4,23 mmol) u acetonitrilu (20 ml) dodat je 5% rastvor natrijum bikarbonata (12 ml) a zatim rastvor Fmoc-OSu (1,4 g, 4,29 mmol) u acetonitrilu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i etil acetatom (80 ml). Odvojen je organski sloj iz kojeg su pod sniženim pritiskom uklonjene isparljive supstance radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je onda prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-etil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (0,670 g, 35%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 494,0 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,30-4,23 (5H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36-7,23 (5H, m), 7,48-7,38 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 50
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]karbamat
Rastvor 4-fluor-bifenil (2 g, 11,61 mmol) i PMDTA (3 ml) u THF-u (50 ml) ohlađen je do -78°C i ukapavanjem je dodat 1,6 M nBuLi (10,88 ml, 17,42 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 40 min na -60°C. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78°C i dodat je DMF (2,12 ml, 29,03 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na -78°C tokom 30 min pre nego što je smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je
1 1
ugašena vodenim NH4Cl i cela smeša je ekstrahovana dietil etrom (30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml) i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-fluor-5-fenil-benzaldehid (1,8 g, 77%) kao viskozno ulje.
U rastvor 2-fluor-5-fenil-benzaldehida (2,5 g, 10 mmol) u dioksanu-vodi (1:1) (30 ml) redom su dodati fenil boronski estar (1,45 g, 12 mmol) i Cs2CO3(4,87 g, 15 mmol). Rastvor je zatim degasiran argonom tokom 30 min. U taj rastvor je dodat Pd(PPH3)4(0,23 g, 0,2 mmol) i zagrevan na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana, filtrat je koncentrovan i razblažen vodom (50 ml). Vod. sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-fluor-5-fenil-benzaldehid (1,7 g, 85%) kao viskozno ulje.
U rastvor 2-fluor-5-fenil-benzaldehida (1,7 g, 8,5 mmol) i metil tiosalicilata (1,43 g, 8,5 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je K2CO3(2,35 g,17 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (40 ml x 2), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na kombifleš koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(2-formil-4-fenil-fenil)sulfanilbenzoat (1,8 g, 60%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS: 349,1(M+H).
U rastvor metil 2-(2-formil-4-fenil-fenil)sulfanilbenzoata (1,7 g, 4,88 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) uz mešanje su redom dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,18 g, 9,77 mmol) i titanijum tetraetoksid (2,23 ml, 9,77 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio metil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-fenil-fenil]sulfanilbenzoat (1,8 g, sirov) kao lepljiva masa. MS pronađeno: 452,1(M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,279 g, 7,54 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je rastvor metil 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-fenil-fenil]sulfanilbenzoata (1,7 g,
1 2
sirov) u THF-u (50 ml), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i razblažena etil acetatom (20 ml). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-fenil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,4 g, sirov) kao bele čvrste supstance. MS pronađeno: 426,1(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-fenil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2 g, sirov) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,59 g, 6,12 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,8 g, 40% za četiri koraka) kao viskoznog ulja. MS pronađeno: 423,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 3,5 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano dietil etrom kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-4-fenil-fenil]sulfanilbenzaldehid (0,9 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 320,0 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-4-fenil-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,7 g, 1,88 mmol) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata (12 ml) uz mešanje je dodat rastvor Fmoc-OSU (0,443 g, 1,314 mmol) u acetonitrilu (30 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml). Vod. faza je zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (10% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio metil 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]karbamat (0,45 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 542,2 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,22-4,19 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,44-7,36 (4H, m),
1
7,55-7,47 (4H, m), 7,69-7,67 (5H, m), 7,76(1H, s)., 7,87 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,99-7,96 (2H, m), 10,24 (1H, s).
Intermedijer 51
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-terc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
U rastvor 1-terc-butil-4-flurobenzena (2,0 g, 13,15 mmol) u suvom THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat PMDTA (3,4 ml, 19,73 mmol) i n-BuLi (1,6 M u THF-u, 12,3 ml, 26,31 mmol) na -78°C i dobijena reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodat DMF (2,6 ml, 32,89 mmol) na -78°C i mešan dalje na istoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena dodatkom zasićenog NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana dietil etrom (2 x 25 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (20 ml), zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (1% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 5-terc-butil-2-fluor-benzaldehid (2,1 g, 88%) kao bledožuto ulje.
U rastvor 5-terc-butil-2-fluor-benzaldehida (1,3 g, 7,22 mmol) u suvom DMF-u (20 ml) redom su uz mešanje dodati metil tiosalicilat (2,0 ml, 14,44 mmol) i KOtBu (1,6 g, 14,44 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (30 ml), zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (1,8% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-(4-terc-butil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoat (0,7 g, 30%) kao bledožuto ulje. MS pronađeno: 329,3(M+H).
U rastvor metil 2-(4-terc-butil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (0,7 g, 2,13 mmol) u suvom THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat 2-metilpropan-2-sulfinamid (0,6 g, 5,33 mmol), a zatim titanijum (IV) etoksid (1,1 ml, 5,33 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena
1 4
vodom, filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (10 ml), zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml) i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (18% etil acetat u heksanu) radi dobijanja metil 2-[4-terc-butil-2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilbenzoata (0,9 g, 97%) kao bledožutog ulja.
U ledom ohlađeni rastvor LAH (0,2 g, 6,26 mmol) u suvom THF-u (20 ml) dodat je rastvor metil 2-[4-terc-butil-2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilbenzoata (0,9 g, 2,08 mmol) u suvom THF-u (20 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ugašena etil acetatom (30 ml), filtrirana kroz celit i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-[[5-terc-butil-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,7 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca.
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-terc-butil-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,7 g, 1,72 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,8 g, 1,90 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom NaHCO3(25 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 25 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (15 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (50% etil acetat u heksanu) da bi se dobio N-[[5-terc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,55 g, 78%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U ledom ohlađeni rastvor N-[[5-terc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (0,55 g, 1,36 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je 4M dioksan u HCl (2 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-[2-(aminometil)-4-terc-butilfenil]sulfanilbenzaldehida (0,45 g, 100%) kao žute čvrste supstance. Sirova supstanca je tako korišćena direktno za sledeći korak.
U ledom ohlađeni rastvor 2-[2-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]sulfanilbenzaldehida (0,45 g, 1,34 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodat je 5% rastvor NaHCO3(3 ml) a zatim Fmoc-OSu (0,3 g, 0,94 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (10 ml), zatim zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako
1
dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (15% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-terc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat (0,45 g, 64%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 522,4 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (9H, s), 4,17 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,14 (1H, br), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,27 (3H, m), 7,42-7,32 (5H, m), 7,55-7,51 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,30 (1H, s).
Intermedijer 52
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-izopropilfenil]metil]karbamat
U rastvor 5-brom-2-fluor-benzaldehida (2 g, 9,85 mmol) u dioksanu-vodi (1:1) (40 ml, 1:1) redom su dodati estar izoprenilboronske kiseline (1,98 g, 11,82 mmol) i Cs2CO3(8 g, 24,63 mmol). Reakciona smeša je zatim degasirana argonom tokom 0,5 h i dodat joj je Pd(PPh3)4(0,22 g, 0,19 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 70°C tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i razblažen etil acetatom (100 ml). Organski sloj je ispran vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-fluor-5-izopropenilbenzaldehid (1,2 g, 74%) kao viskozno ulje.
U ledom ohlađeni rastvor 2-fluor-5-izopropenil-benzaldehida (1,3 g, 7,92 mmol) i metil tiosalicilata (1,59 g, 9,51 mmol) u DMF-u (30 ml) u atmosferi argona dodat je kalijum karbonat (2,73 g, 19,81 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (40 ml x 3). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (40 ml x 3), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-(2-formil-
1
4-izopropenil-fenil)sulfanilbenzoat (2,2 g, 89%) kao bledožuta čvrsta supstanca. MS pronađeno: 313,1(M+H).
U degasirani rastvor metil 2-(2-formil-4-izopropenil-fenil)sulfanilbenzoata (1,6 g, 5,12 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je Reni Ni (0,2 g) i reakciona smeša je zatim mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je onda filtrirana kroz celit, isprana pomoću THF i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (60% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 2-[2-(hidroksimetil)-4-izopropil-fenil]sulfanilbenzoat (1,4 g, 87%) kao viskozno ulje. MS pronađeno: 317,1(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 2-[2-(hidroksimetil)-4-izopropil-fenil]sulfanilbenzoata (1,4 g, 4,43 mmol) u DCM-u (50 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (2,25 g, 5,31 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml x 2). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran natrijum tiosulfatom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) radi dobijanja metil 2-(2-formil-4-izopropil-fenil)sulfanilbenzoata (1,2 g, 86%) kao viskoznog ulja. MS pronađeno: 314,9(M+H).
U rastvor metil 2-(2-formil-4-izopropil-fenil)sulfanilbenzoata (1,2 g, 3,82 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,15 g, 9,55 mmol) i titanijum tetraetoksid (2,17 g, 9,77 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 h u atmosferi argona. Reakciona smeša je zatim izlivena u ledenu vodu i filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2), ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na fleš koloni (10-20% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio metil 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-izopropil-fenil]sulfanilbenzoat (1,45 g, 91%) kao smeđa čvrsta supstanca. MS pronađeno: 418,2 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,25 g, 6,95 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-izopropil-fenil]sulfanilbenzoata (1,45 g, 3,47 mmol) u THF-u (20 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je
1
ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata (5 ml) i razblažena etil acetatom (20 ml). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan radi dobijanja N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-izopropil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1,1 g, 81%) kao bele čvrste supstance. MS pronađeno: 392,0(M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-izopropilfenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1 g, 2,55 mmol) u dioksanu (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu, i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je triturirano sa dietil etrom i osušeno kako bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4-izopropilfenil]sulfanilfenil]metanol (0,735 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 287,9 (M+H).
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4-izopropil-fenil]sulfanilfenil]metanola (0,7 g, 2,16 mmol) u 5% rastvoru natrijum bikarbonata (12 ml) uz mešanje je dodat Fmoc-OSU (0,51 g, 1,51 mmol) u acetonitrilu (30 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Isparljive supstance su koncentrovane pod vakuumom zatim razblažene vodom (50 ml) i ekstrahovane etil acetatom (50 ml x 3) i isprane zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio [2-(2-etil-4-izopropil-fenil)sulfanilfenil]metanol (0,7 g, 63%) kao bela čvrsta supstanca. MS pronađeno: 510,2 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor [2-(2-etil-4-izopropil-fenil)sulfanilfenil]metanola (0,7 g, 1,38 mmol) u DCM-u (30 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (0,75 g, 1,78 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u atmosferi argona. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (50 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml x 2). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-izopropil-fenil]metil]karbamat (0,530 g, 76%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 508,1 (M+H).
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sep, J = 6,9 Hz), 4,28-4,19 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49-7,25 (9H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,21 (1H, s).
1
Intermedijer 53
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-fluor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil] karbamat
U suspenziju metil 2-sulfanilbenzoata (3 g, 21,11 mmol) i K2CO3(5,8 g, 42,22 mmol) u DMF-u (50 ml) dodat je 2,6-difluorbenzaldehid (3,5 g, 21,11 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje metil 2-(3-fluor-2-formilfenil)sulfanilbenzoat (4,1 g, 67%) kao smeđa čvrsta supstanca.
U rastvor meti 2-(3-fluor-2-formil-fenil)sulfanilbenzoata (2,5 g, 8,62 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (2,60 g, 21,55 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je titanijum tetraetoksid (4,9 g, 21,52 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-fluor-fenil]sulfanilbenzoat (3,2 g, 94%) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS: 393,8 (M+H).
U ledom ohlađenu suspenziju LAH (0,9 g, 25,95 mmol) dodat je rastvor metil 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-fluor-fenil]sulfanilbenzoata (3,4 g, 8,65 mmol) u THF-u (50 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na istoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vod. rastvorom natrijum sulfata (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano heksanom i pentanom kako bi se dobio N-[[2-fluor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2,8 g, 88%) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 367,7 (M+H).
U rastvor N-[[2-fluor-6-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-
1
sulfinamida (2,8 g, 7,62 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (8,07 g, 19,04 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela kako bi se dobio čvrsti N-[[2-fluor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 365,7 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor N-[[2-fluor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,8 g, 2,88 mmol) u dioksanu (40 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (20 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirovo jedinjenje je triturirano sa dietil etrom kako bi se dobio 2-[2-(aminometil)-3-fluorfenil]sulfanilbenzaldehid (2 g, sirov) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 361,7 (M+H).
U suspenziju 2-[2-(aminometil)-3-fluor-fenil]sulfanilbenzaldehida (2 g, 4,96 mmol) u 5% vodenom NaHCO3(15 ml) dodat je rastvor Fmoc-OSu (1,1 g, 3,47 mmol) u acetonitrilu (50 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom i isprana vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-fluor-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]karbamat (0,550 g, 16% za dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 483,9 (M+H).
Intermedijer 54
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat
U ledom ohlađeni rastvor natrijum hlorita (6,81 g, 75,68 mmol) u vodi (30 ml) dodat je rastvor 3-hlor-2-fluor-benzaldehida (3 g, 18,92 mmol) u acetonu (75 ml), i reakciona smeša je mešana tokom 5 min. Dobijenoj reakcionoj smeši dodata je sulfaminska kiselina (5,50 g, 56,761 mmol) u jednoj šarži na 0°C i mešanje je nastavljeno tokom 30 min. Napredovanje
1
reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml), kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-hlor-2-fluor-benzojeva kiselina (3,2 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 172,9 (M-H).
U rastvor 3-hlor-2-fluor-benzojeve kiseline (0,55 g, 3,151 mmol) u metanolu (20 ml) dodata je konc. sumporna kiselina (1 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 h. Isparljive supstance su koncentrovane pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena etil acetatom. Reakciona smeša je isprana rastvorom natrijum bikarbonata, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio metil 3-hlor-2-fluor-benzoat (0,5 g, 84%) kao bezbojna tečnost.
U rastvor metil 3-hlor-2-fluor-benzoata (0,05 g, 0,265 mmol) u DMF-u (2 ml) uz mešanje je dodat Na2S (0,05 g) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim zakiseljena dodatkom 10% HCl i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani radi dobijanja metil 3-hlor-2-sulfanil-benzoata (0,035 g, sirov) kao žute čvrste supstance. LC-MS: 201,1 (M-H).
U rastvor metil 3-hlor-2-sulfanil-benzoata (0,05 g, 0,247 mmol) u DMF-u (2 ml) redom su uz mešanje dodati K2CO3(136 mg, 0,987 mmol) i 2-fluor-piridin-3-karbaldehide (61 mg, 0,493 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoat (0,015 g, 12% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 308,0 (M+H).
Smeša metil 3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoata (1,3 g, 4,23 mmol), etilen glikola (0,789 g, 12,70 mmol), p-TSA (0,081 g, 0,423 mmol) u toluenu (30,0 ml) zagrevana je na 140°C tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi metil 3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]benzoat (1,4 g, 94%) kao bezbojno ulje koje je tako korišćeno u
1 1
sledećem koraku. LC-MS: 351,9 (M+H).
U ledom ohlađeni rastvor metil 3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]benzoata (1,4 g, sirov) u THF-u (25 ml) u šaržama je dodat LAH prah (0,302 g, 7,96 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na RT. Reakciona smeša je zatim ugašena etil acetatom i zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni (50% etil acetat u heksanu) da bi se dobio [3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (1,2 g, 93%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 324,1(M+H).
Rastvor [3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanola (1 g, sirov), trifenil fosfina (2,5 g, 0,040 mmol), natrijum azida (2 g, 0,007 mmol) u ugljenik tetrahloridu (0,1 ml) i DMF (5,0 ml) zagrevan je na 70°C tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 2-[2-(azidometil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-(1,3-dioksolan-2-il)piridin (0,12 g, 11%) kao viskozno ulje. LC-MS: 348,9 (M+H).
U rastvor 2-[2-(azidometil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-(1,3-dioksolan-2-il)piridina (0,45 g, 1,29 mmol) u etanolu (20 ml) uz mešanje je dodat Pd-C (0,138 g, 7,96 mmol) i reakciona smeša je mešana pod pritiskom vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio [3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamin (0,350 g, 83%) kao viskozno ulje koje se kao takvo koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 322,9 (M+H).
U rastvor [3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamina (0,35 g, sirov) u 5% natrijum bikarbonatu (0,5 ml) dodat je Fmoc-OSu (0,31 g, 0,93 mmol) u acetonitrilu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Napredovanje reakcije praćeno je pomoću TLC. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno
1 2
jedinjenje koje je dalje isprano dietil etrom (5 ml), zatim pentanom (5 ml) i osušeno kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,300 g, 59%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 544,9 (M+H).
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (0,3 g, 0,642 mmol) u acetonu (10 ml) dodat je konc. HCl (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijena reakciona smeša je onda ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (50% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (0,115 g, 36%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 500,9 (M+H).
<1>H-NMR (400 MHz, CDC1−3): δ 4,13-4,16 (1H; m); 4,39 (2H; d; J = 6,76 Hz); 4,57 (2H; d; J = 6,76 Hz); 7,18-7,20 (1H; m); 7,26-7,29 (1H; m): 7,35-7,39 (3H; m); 7,37-7,50 (4H; m); 7,74 (2H; d; J = 7,56 Hz); 7,74-7,79 (1H; m); 8,29-8,30 (1H; m); 10,45 (1H: s).
Intermedijer 55
3-{(S)-2-karboksi-2-[etil-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil)-amino]-etil}-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Rastvor (2S)-2-amino-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)propanske kiseline (2 g, 6,57 mmol), o-nitrobenzensulfonil-hlorida (1,64 g, 7,42 mmol) u zasićenom rastvoru natrijum karbonata i dioksana (132 ml, 1:1) mešan je tokom 18h. pH rastvora je onda podešen na 7,0 pomoću 0,5 M HCl. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirova reakciona smeša je ekstrahovana etrom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, osušen iznad
1
natrijum sulfata i koncentrovan radi dobijanja (2S)-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)-2-[(2-nitrofenil)sulfonilamino] propanske kiseline (2,4 g, 75%) kao žute čvrste supstance. U rastvor (2S)-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)-2-[(2-nitrofenil)sulfonilamino]propanske kiseline (1,6 g, 3,26 mmol) u suvom DMF-u (25 ml) redom su dodati kalijum karbonat (1,5 g, 11,44 mmol) i etil jodid (1,5, 9,8 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 8 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (25 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću etra (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno fleš hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio terc-butil 3-[(2S)-3-etoksi-2-[etil-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]-3-okso-propil]indol-1-karboksilat (0,3 g, 17%) kao viskozno ulje. LC-MS: 544,1(M-H)
U rastvor terc-butil 3-[(2S)-3-etoksi-2-[etil-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]-3-oksopropil]indol-1-karboksilata (3,4 g, 6,2 mmol) u suvom DMF-u (50 ml) redom su dodati K2CO3(2,5 g, 18,72 mmol) i tiofenol (0,825 g, 7,4 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na RT. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (50 ml x 2) i osušen iznad Na2SO4. Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom, a tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio terc-butil 3-[(2S)-3-etoksi-2-(etilamino)-3-okso-propil]indol-1-karboksilat (1,5 g, 67%) kao viskozna masa. LC-MS: 361,0 (M+H).
U rastvor terc-butil 3-[(2S)-3-etoksi-2-(etilamino)-3-okso-propil]indol-1-karboksilata (1,5 g, 4,17 mmol) u THF− vodi (40 ml, 3:1) dodat je LiOH (0,21 g, 5,0 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakciona smeša je neutralisana pomoću 0,5 N HCl i uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeno sirovo jedinjenje je isprano vodom (50 ml) i dobro osušeno radi dobijanja (2S)-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)-2-(etilamino)propanske kiseline (1,3 g, 96%) kao bele čvrste supstance. LC-MS: 332,9(M+H).
U rastvor (2S)-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)-2-(etilamino)propanske kiseline (1,4 g, 4,2 mmol) u THF:vodi (40 ml, 1:1) dodat je 5% NaHCO3zatim Fmoc-OSU (1,4 g, 4,2 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje. Tako dobijeno jedinjenje je osušeno dodavanjem toluena i destilacijom
1 4
toluena (10 ml x 5). Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom-n-pentanom (20 mL, 1:4) i osušena radi dobijanja (2S)-3-(1-terc-butoksikarbonilindol-3-il)-2-[etil(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil)amino]propanske kiseline (0,48 g, 21%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 554,9 (M+H).
Intermedijer 56
[5-brom-2-(3-formil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-benzil]-karbaminska kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estar
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (3,94 g, 25,3 mmol) u DMF-u (60 ml) uz mešanje je dodat NaH (1,844 g, 46,076 mmol) na 0°C i dobijena reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. U reakcionu masu je zatim dodat 5-brom-2-fluor-3-metil-benzaldehid (5 g, 23 mmol) i zagrevana je do 80°C tokom 32 h. Nakon potrošnje početne supstance, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodati su K2CO3(9,6 g, 69,1mmol) i metil jodid (4,4 ml, 69,1 mol), i mešana je na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena normalnom hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) uz eluiranje sa 12% EtOAc u heksanu da bi se dobio metil estar 2-(4-brom-2-formil-6-metil-fenilsulfanil)-nikotinske kiseline (2,5 g, 29%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 366,0 [M+El]<+>
U rastvor metil estra 2-(4-brom-2-formil-6-metil-fenilsulfanil)-nikotinske kiseline (2,55 g, 6,9 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (770 mg, 6,9 mmol) i Ti(OEt)4(7,3 ml, 34,8 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen na anhidrovanom Na2SO4, koncentrovan radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena
1
hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 10% EtOAc u heksanu radi dobijanja željenog jedinjenja 2-(4-brom-2-metil-6-{[(Z)-2-metil-propan-2-sulfinilimino]-metil}-fenilsulfanil)-nikotinske kiseline etil estra (2,75 g, 82%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 485,0 [M+H]<+>
U mešani i degasirani rastvor 2-(4-brom-2-metil-6-{[(Z)-2-metil-propan-2-sulfinilimino]-metil}-fenilsulfanil)-nikotinske kiseline etil estra (3,11 g, 6,6 mmol) u THF-u (15 ml) dodat je LAH (1M u THF-u, 13 ml, 13,3 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4i ekstrahovana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen (Na2SO4) i koncentrovan radi dobijanja 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline 5-brom-2-(3-hidroksimetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-benzilamida (2,3 g, 78%) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 445,0[M+H]<+>
U rastvor 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline 5-brom-2-(3-hidroksimetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-benzilamida (3 g, 6,8 mmol) u metanolu (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u 1,4-dioksanu (20 ml) na 0°C i mešan je tokom 2 h na istoj temperaturi. Nakon potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je koncentrovana radi dobijanja [2-(2-aminometil-4-brom-6-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanola HCl soli (2,6 g, sirova) kao beličaste čvrste supstance. Sirova supstanca je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor [2-(2-aminometil-4-brom-6-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanola (2,6 g, 6,9 mmol) u 5% rastvoru NaHCO3(15 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (2,4 g, 6,9 mmol) u CH3CN (15 ml) na 25°C i mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena ispiranjem n-pentanom da bi se dobilo željeno jedinjenje [5-brom-2-(3-hidroksimetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metilbenzil]-karbaminska kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estar (3,6 g, 92%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 561,1 [M+H]<+>
U rastvor [5-brom-2-(3-hidroksimetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-benzil]-karbaminske kiseline 9H-fluoren-9-ilmetil estra (6,4 g, 11,4mmol) u DCM:THF (1:1, 60 ml), uz mešanje je dodat MnO2(20 g, 228 mmol) na sobnoj temperaturi, i mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi tokom 2 h. Nakon potrošnje polaznog materijala kako je ispraćena putem TLC na silika gelu, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca je isprana n-pentanom i n-heksanom radi
1
dobijanja [5-brom-2-(3-formil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-benzil]-karbaminske kiseline 9H-fluoren-9-ilmetil estra (5,5 g, 86%). LC-MS: 560,1 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (3H, s), 4,22-4,26 (5H, m), 7,33-7,39 (7H, m), 7,54 (1H, brs), 7,63 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,81 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,32 (1H, m), 8,41 (1H, m), 10,20 (1H,s).
Intermedijer 57
9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil} metil) karbamat
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (3,2 g, 20,3 mmol) u DMF-u (50 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 1,47 g, 36,9 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 5-brom-2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehid (5,0 g, 18,5 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Zatim je dodat K2CO3(7,6 g, 55,3 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (3,4 ml, 55,3 mmmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilat (5 g, 64%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilata (4,5 g, 10,7 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (2,6 g, 21,4 mmol) i Ti(OEt)4(6,7 ml, 32,1 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 1 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida,
1
dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-({4-brom-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil)fenil}sulfanil) piridin-3-karboksilat (5,5 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 523,0 [M+H]<+>
U rastvor metil 2-({4-brom-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil)fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (5,5 g, 10,5 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 10,5 ml, 21 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (5,0 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 496,7 [M+H]<+>
U rastvor N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,6 g, 7,2 mmol) u DCM-u (50 ml) uz mešanje su dodati imidazol (1,5 g, 21,7 mmol) i TBDMSCl (1,6 gm, 10,9 mmol) na 0°C i mešani na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3,1 g, 70%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 611,1 [M+H]<+>
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (250 mg, 0,4 mmol) u toluenu (8 ml) uz mešanje su dodati fenil boronska kiselina (140,5 mg, 0,7 mmol), Na2CO3(129,9 mg, 1,2 mmol), voda (2,0 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(47,23 mg, 0,04 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 12 h na 100°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 0-25% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-
1
il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (200 mg, 80%) kao bezbojna lepljiva tečnost. LC-MS: 609,0 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,2 g, 3,6 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (1,2 g, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 390,7 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (1,2 g, 3,1 mmol) u 5% NaHCO3(30 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,13 g, 3,35 mmol) u dioksanu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni (10-30% etil acetat-heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil)metil] karbamat (1,5 g, 79%, 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil)metil]karbamata (1,5 g, 2,45 mmol) u DCM:THF(1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,15 g, 36,7 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 4 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom (10-30% etil acetatheksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil} metil)karbamat (1,0 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca sa 95,56% čistoće. LC-MS: 611,2 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,98 - 4,08 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 7,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,51 (4H, dq, J = 13,3, 6,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,78 (3H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 - 7,97 (1H, m), 8,00 (2H, d, J = 17,9 Hz), 8,37 - 8,47 (2H, m), 10,20 (1H, s)
Intermedijer 58
9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-brom-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil} metil) karbamat
1
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (3,2 g, 20,3 mmol) u DMF-u (50 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 1,47 g, 36,9 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 5-brom-2-fluor-3-trifluormetil-benzaldehid (5,0 g, 18,5 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Zatim je dodat K2CO3(7,6 g, 55,3 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (3,4 ml, 55,3 mmmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilat (5 g, 64%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilata (4,5 g, 10,7 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (2,6 g, 21,4 mmol) i Ti(OEt)4(6,7 ml, 32,1 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 1h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-({4-brom-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil)fenil}sulfanil) piridin-3-karboksilat (5,5 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 523,0 [M+H]<+>
U rastvor metil 2-({4-brom-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil)fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (5,5 g, 10,5 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 10,5 ml, 21,0 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata
1
i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (5,0 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 496,7 [M+H]<+>
U rastvor N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 3,0 mmol) u MeOH (50 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (8 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4-brom-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (1 g) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 392,7 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4-brom-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanola HCl soli (1,2 g, 2,8 mmol) u 5% NaHCO3(120 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,04 g, 3,1 mmol) u dioksanu (50 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-30% etil acetat-heksan kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil] karbamat (1,2 g, 68%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 617,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(5-brom-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluormetil)fenil)metil]karbamata (1,5 g, 2,4 mmol) u DCM:THF (1:1, 50 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,14 g, 36,6mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 4 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom uz eluiranje sa 10-30% etil acetata u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-brom-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluormetil)fenil}metil)karbamat (700 mg, 46%) kao bela čvrsta supstanca sa 95,13% čistoće. LC-MS: 615,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 - 4,30 (5H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,40-7,41 (3H, m), 7,68 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,81 (1H, m), 7,80-7,90 (3H, m), 8,01 (1H, m), 8,37 - 8,39 (2H, m), 10,16 (1H, s)
Intermedijer 59
9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-brom-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-
1 1
il)sulfanil]fenil}metil) karbamat
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (10,7 g, 69,5 mmol) u DMF-u (150 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 5,1 g, 126,3 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 5-brom-3-hlor-2-fluor-benzaldehid (15 g, 63,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(26,1 g, 189,5 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (11,8 ml, 189,5 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-8% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(4-brom-2-hlor-6-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (12 g, 49%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-[(4-brom-2-hlor-6-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (15 g, 38,9 mmol) u THF-u (80 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (4,71 g, 38,9 mmol) i Ti(OEt)4(40,7 ml, 194,3 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-({4-brom-2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilat (17 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 502,7 [M+H]<+>
U rastvor etil 2-({4-brom-2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (17 g, 33,8 mmol) u THF-u (80 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 25,3 ml, 50,7 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim
1 2
rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (16 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 464,8 [M+H]<+>U rastvor N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (12 g, 12,9 mmol) u MeOH (30 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (30 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metanaminijum HCl so (4,5 g) koja je direktno korišćena za sledeći korak.
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-3-brom-6-hlorfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (2,5 g, 6,5 mmol) u 5% NaHCO3(100 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (2,4 g, 7,1 mmol) u dioksanu (50 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamat (1,9 g, 50%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 583,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamata (2,3 g, 3,9 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,4 g, 39,6 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-brom-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil} metil) karbamat (1,9 g, 82%) kao beličasta čvrsta supstanca sa 97,5% čistoće. LC-MS: 580,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,29 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 (3H, q, J = 5,8, 4,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86 - 7,91 (4H, m), 8,38 (1H, d, J = 7,4 Hz),8,43 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 60
9H-fluoren-9-ilmetil N-({6-brom-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil} metil) karbamat
1
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (2,4 g, 15,5 mmol) u DMF-u (25 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 1,23 g, 30,95 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 6-brom-3-hlor-2-fluor-benzaldehid (4,05 g, 17,05 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Zatim je dodat K2CO3(6,4 g, 46,4 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (2,9 ml, 46,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 5 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(3-brom-6-hlor-2-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (4 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 387,9 [M+H]<+>
U rastvor metil 2-[(3-brom-6-hlor-2-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (5,0 g, 12,9 mmol) u THF-u (50 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,57 g, 12,9 mmol) i Ti(OEt)4(8,147 ml, 38,9 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 45 min. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-({3-brom-6-hlor-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilat (6 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 504,6 [M+H]<+>
U rastvor etil 2-({3-brom-6-hlor-2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (6,0 g, 11,9 mmol) u THF-u (50 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 8,9 ml, 17,9 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata
1 4
i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 50-90% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-[(6-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (4,0 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 464,9 [M+H]<+>
U rastvor N-[(6-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,0 g, 8,6 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 20 min. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-3-brom-6-hlorfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (4 g) koja je direktno korišćena za sledeći korak.
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-3-brom-6-hlorfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (4,0 g, 11,1 mmol) u 5% NaHCO3(25 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (3,7 g, 11,1 mmol) u CH3CN (25 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(6-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamat (4,5 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 582,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(6-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamata (2,0 g, 3,4 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3 g, 34,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-10% metanol u DCM-u kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({6-brom-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)karbamat (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca sa 90,7% LCMS čistoće. LC-MS: 581,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,14 - 4,25 (3H, m), 4,46 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 - 7,45 (3H, m), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz),7,88 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 61
9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3,5-
1
bis(trifluormetil)fenil}metil)karbamat
U rastvor 1-fluor-2,4-bis(trifluormetil)benzena (3 g, 12,9 mmol),TMEDA (2,3 ml, 15,5 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat nBuLi (2,2M u THF-u, 6,4 ml, 14,2 mmol) na -78 stepeni C i reakciona masa je mešana na -78°C tokom 1 h.U reakcionu masu je zatim dodat 1-formilpiperidin (2,2 ml, 19,4 mmol) na -78°C, i mešana je na -78°C tokom 1 h, a zatim na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana pentanom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-fluor-3,5-bis(trifluormetil) benzaldehida (2,2 g).
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (3,9 g, 25,4 mmol) u DMF-u (50 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 1,8 g, 46,1 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 2-fluor-3,5-bis(trifluormetil)benzaldehid (6 g, 23,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(9,6 g, 69,2 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (4,3 ml, 69,2 mmmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-8% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-{[2-formil-4,6-bis(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilat (1,4 g, 11%, 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 409,5
U rastvor metil 2-{[2-formil-4,6-bis(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilata (1,4 g, 3,4 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (415 mg, 3,4 mol) i Ti(OEt)4(3,6 ml, 17,1 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 1
1
h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-({2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-4,6-bis(trifluormetil)fenil}sulfanil) piridin-3-karboksilat (1,6 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 527,1 [M+H]<+>
U rastvor etil 2-({2-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-4,6-bis(trifluormetil)fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (1,5 g, 2,8 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 2,13 ml, 4,3 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (800 mg, 48%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 486,7 [M+H]<+>
U rastvor N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (800 mg, 1,6 mmol) u MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4,6-bis(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (650 mg, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 382,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4,6-bis(trifluormetil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanola HCl soli (650 mg, 1,6 mmol) u 5% NaHCO3(100 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (523 mg, 1,6 mmol) u acetonitrilu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluormetil)fenil)metil]karbamat (950 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 605,2 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluormetil)fenil)metil]karbamata (950 mg, 1,6 mmol) u DCM/THF(1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,7 g, 31,46 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako
1
dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3,5-bis(trifluormetil)fenil} metil) karbamat (600 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 95% LCMS čistoće. LC-MS: 602,9 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,22 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,29 (4H, d, J = 6,8 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,41 (3H, t, J = 6,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedijer 62
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u toluenu (10 ml) uz mešanje su dodati morfolin (272 mg, 3,1 mmol) i natrijum tercijarni butoksid (675 mg, 7,0 mmol) i degasiran je tokom 5 min u atmosferi argona. Zatim su dodati 2-ditercijarni butil fosfino bifenil (70 mg, 0,2 mmol) i Pd(dba)2(120 mg, 0,21 mmol) i zagrevani do 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 20-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (530 mg) kao lepljiva smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 584,3 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (530 mg, 0,9 mmol) u MeOH (10
1
ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (500 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 365,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (500 mg, 1,4 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (461 mg, 1,4 mmol) u acetonitrilu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil)metil]karbamat (530 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 588,2 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil)metil]karbamata (530 mg, 0,90 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,18 g, 13,5 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni koristeći 30-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil]metil)karbamat (230 mg, 42%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 585,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,19 (4H, s), 3,70 (4H, s), 4,18 - 4,28 (5H, m), 6,91 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,27 - 7,36 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,42 (1H, s), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 63
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-formilpirazin-2-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat
1
Smeša 3-merkaptopirazin-2-karboksilne kiseline (1 g, 6,4 mmol, ekv: 1) 3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehida (1,45 g, 942 µl, 6,4 mmol, ekv: 1) i K2CO3(1,77 g, 12,8 mmol, ekv: 2) u DMF-u (10,7 ml) mešana je na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Zatim je dodat jodmetan (4,54 g, 2 ml, 32 mmol, ekv: 5) i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Metil 3-((2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-karboksilat je dobijen kao smeđa čvrsta supstanca (1,84 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 377,0 [(M+H)<+>]
U smešu metil 3-((2-hlor-6-formil-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-karboksilata (1,84 g, 4,88 mmol, ekv: 1), 2-metilpropan-2-sulfinamida (592 mg, 4,88 mmol, ekv: 1) u THF-u (20,4 ml) dodat je titanijum (IV) etoksid (5,57 g, 5,12 ml, 24,4 mmol, ekv: 5). Reakciona smeša je zagrejana na 70°C i mešana 2 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirana kroz papir od staklenih vlakana i isprana više puta pomoću EtOAc. Organski slojevi su oprani slanim vodenim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Etil 3-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-karboksilat je dobijen kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (2,26 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 494,2 [(M+H)<+>]
U smešu etil 3-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-karboksilata (2,2 g, 3,56 mmol, ekv: 1) i kalcijum hlorida (1,38 g, 12,5 mmol, ekv: 3,5) u etanolu (14,8 ml) i THF-u (20,8 ml) dodat je NaBH4(607 mg, 16 mmol, ekv: 4,5) na 0°C reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je ugašena na 0°C zas. vod. rastv. NH4Cl, ekstrahovana etil acetatom i organski slojevi su isprani vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. N-(3-hlor-2-((3-(hidroksimetil)pirazin-2-
1
il)tio)-5-(trifluormetil)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamid je dobijen kao svetlosmeđa pena (2,0 g) pa je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS ESI (m/z): 454,2 [(M+H)<+>]
U smešu N-(3-hlor-2-((3-(hidroksimetil)pirazin-2-il)tio)-5-(trifluormetil)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,52 mmol, ekv: 1) u MeOH (17,6 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (8,81 ml, 35,2 mmol, ekv: 10) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. (3-((2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-il)metanol hidrohlorid je dobijen kao tamnosmeđa pena (2,3 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 350,1 [(M+H)<+>]
U smešu metil (3-((2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)pirazin-2-il)metanol hidrohlorida (2,3 g, 3,57 mmol, ekv: 1) i natrijum bikarbonata (600 mg, 7,15 mmol, ekv: 2) u acetonitrilu (11,9 ml) i vodi (11,9 ml) dodat je Fmoc-OSu (1,21 g, 3,57 mmol, ekv: 1). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Ponovo je dodat Fmoc-OSu (120 mg, 0,1 ekv.) i smeša je mešana još 1 h. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana etil acetatom i organski slojevi su isprani vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. (9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-(hidroksimetil)pirazin-2-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat je dobijen kao žuta pena (2,7 g) i korišćen je bez dodatnog prečišćavanja. MS ESI (m/z): 572,2 [(M+H)<+>]
U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-(hidroksimetil)pirazin-2-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamata (2,7 g, 3,54 mmol, ekv: 1) u DCM-u (50,6 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,8 g, 4,25 mmol, ekv: 1,2) na 0°C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zas. vod. rastv. NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani zas. vod. rastv. Na2S2O3, kombinovani, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći heptan/EtOAc kao eluent. Dobijena supstanca je triturirana sa EtOAc. Naslovno jedinjenje (9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-formilpirazin-2-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat dobijeno je kao svetložuta čvrsta supstanca (1,02 g). MS ESI (m/z): 570,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 64
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-formilpirazin-2-il)tio)-6-(trifluormetil)benzilkarbamat
1 1
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 63 polazeći od 3-hlor-2-fluor-6-(trifluormetil)benzaldehida i 3-merkaptopirazin-2-karboksilne kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (0,454 g). MS ESI (m/z): 570,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 65
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-3-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (10,8 g, 69,5 mmol) u DMF-u (150 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 5,1 g, 126,3 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 5-brom-3-hlor-2-fluor-benzaldehid (15 g, 63,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(26,2 g, 189,5 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (11,8 ml, 189,58 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela
1 2
koristeći 0-8% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(4-brom-2-hlor-6-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (12 g, 49%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-[(4-brom-2-hlor-6-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (15 g, 38,9 mmol) u THF-u (80 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (4,7 g, 38,9 mmol) i Ti(OEt)4(40,7 ml, 194,3 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-({4-brom-2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilat (17 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 502,7 [M+H]<+>
U rastvor etil 2-({4-brom-2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (17 g, 33,8 mmol) u THF-u (80 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 25,3 ml, 50,7 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (16 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 464,8 [M+H]<+>U rastvor jedinjenja N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (6 g, 12,9 mmol) u DCM-u (60 ml) uz mešanje su dodati imidazol (2,6 g, 38,8 mmol) i TBDMSCl (2,9 g, 19,4 mmol) na 0°C i mešani na 25°C tokom 3 h. Reakciona masa je ugašena vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({5-brom-2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (6 g, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 578,8 [M+H]<+>
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati piridin-3-boronska kiselina (553 mg, 4,5 mmol), Na2CO3(1,1 g, 10,4 mmol), voda (10 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(200 mg, 0,17 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je
1
zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-80% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,3 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 576,2 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,3 g, 2,2 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (900 mg, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 358,0 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (900 mg, 2,3 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (769 mg, 2,3 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-3-il) fenil) metil]karbamat (1,2 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 580,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-3-il) fenil) metil]karbamata (1,2 g, 2,1 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,6 g, 41,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-3-il) fenil} metil)karbamat (700 mg, 53%, 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca sa 93,6% čistoće. LC-MS: 577,9 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 - 7,44 (3H, m), 7,55 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,98 (1H, s), 10,22 (1H, s).
1 4
Intermedijer 66
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-4-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati piridin-4-boronska kiselina (553 mg, 4,5 mmol), Na2CO3(1,1 g, 10,4 mmol), voda (10 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(200 mg, 0,17 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-80% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,2 g, 60%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 576,1 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (850 mg, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 357,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (850 mg, 2,1 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc
1
OSU (726 mg, 2,1 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-4-il) fenil) metil]karbamat (1,1 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 579,9 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-4-il) fenil) metil]karbamata (1,1 g, 1,9 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,3 g, 37,9 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-4-il) fenil} metil) karbamat (650 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 95% LCMS čistoće. LC-MS: 578,0 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,16 - 4,25 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,34 - 4,40 (2H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,75 (3H, d, J = 5,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,01 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 67
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metoksipiridin-4-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (10
1
ml) uz mešanje su dodati (2-metoksipiridin-4-il)boronska kiselina (516 mg, 3,4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7,8 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(150 mg, 0,13 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-metoksipiridin-4-il) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,5 g) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 605,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-metoksipiridin-4-il) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,5 mmol) u MeOH (30 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (15 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-metoksipiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (950 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 388,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-metoksipiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (950 mg, 2,2 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (754 mg, 2,2 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metoksipiridin-4-il)fenil)metil]karbamat (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 609,9 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metoksipiridin-4-il)fenil)metil]karbamata (1,3 g, 2,1 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,7 g, 42,6 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metoksipiridin-4-il)fenil}metil)karbamat (650 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96,9% LCMS čistoće. LC-MS: 608 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (4H, dd, J = 16,2, 7,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,84 - 7,93 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,28
1
(1H, d, J = 5,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 68
(9H-fluoren-9-il)metil 3,6-dihlor-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)benzilkarbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 63 polazeći od 3,6-dihlor-2-fluorbenzaldehida i 3-merkaptopikolinske kiseline do pretposlednjeg koraka. Poslednji korak: Smeša (9H-fluoren-9-il)metil 3,6-dihlor-2-((2-(hidroksimetil)piridin-3-il)tio)benzilkarbamata (18 mg, 33,5 µmol, ekv: 1) i mangan dioksida (58,2 mg, 670 µmol, ekv: 20) u THF-u (335 µl) i DCM-u (335 µl) mešana je na sobnoj temperaturi 1 h. Dobijena smeša je filtrirana kroz papir od staklenih vlakana i isprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. MS ESI (m/z): 535,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 69
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (10
1
ml) uz mešanje su dodati (2-metilpiridin-4-il)boronska kiselina (462 mg, 3,4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7,8 mmol), voda (5 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(150 mg, 0,13 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-metilpiridin-4-il) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,5 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 589,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,5 mmol) u MeOH (30 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (15 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (940 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 371,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (940 mg, 2,3 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (776 mg, 2,2 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metl]karbamat (1,3 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 593,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]karbamata (1,3 g, 2,19 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,8 g, 43,8 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il) fenil] metil) karbamat (600 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 86% LCMS čistoće. LC-MS: 592,0 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,50 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 - 7,43 (3H, m), 7,50 - 7,60 (3H, m), 7,57 - 7,71 (6H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 - 7,95 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,39 (1H, d, J =
1
7,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 70
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piridin-3-il)-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (600 mg, 1,0 mmol) u dioksanu (5 ml) uz mešanje su dodati 5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (296 mg, 1,3 mmol), Na2CO3(330 mg, 3,1 mmol), voda (2,5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(60 mg, 0,05 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-70% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil]metil}-2-metilpropan-2-sulfinamid (500 mg) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 590,8 [M+H]<+>U rastvor N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil]metil}-2-metilpropan-2-sulfinamida (500 mg, 1,1 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-6-hlorfenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (450 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 372,8
1
[M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-6-hlorfenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (450 mg, 1,1 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (370 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (15 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamat (600 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 594,9 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamata (550 mg, 0,9 mmol) u tercijarnom butanolu (30 ml) uz mešanje je dodat boc anhidrid (242 mg, 1,1 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom i tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-40% etil acetat u heksanu da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}piridin-3-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamat (330 mg) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 695,2 [M+H]<+>U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino]piridin-3-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamata (350 mg, 0,50 mmol) u DCM:THF (1:1, 10 ml) uz mešanje je dodat MnO2(875 mg, 10,1 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(6-{[(terc-butoksi)karbonil]amino]piridin-3-il)-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil] metil]karbamat (220 mg, 63%) kao beličasta čvrsta supstanca sa 94,7% LCMS čistoće. LC-MS: 693,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,50 (9H, s), 4,21 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 7,67 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 - 7,92 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,33 - 8,41 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,66 (1H, s), 10,02 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 71
(9H-fluoren-9-il)metil 3,6-dihlor-2-((3-formilpirazin-2-il)tio)benzilkarbamat
1 1
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 68 počevši od 3,6-dihlor-2-fluorbenzaldehida i 3-merkaptopirazin-2-karboksilne kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (500 mg). MS ESI (m/z): 536,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 72
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)-6-(trifluormetil)benzilkarbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 63 počevši od 3-hlor-2-fluor-6-(trifluormetil)benzaldehida i 3-merkaptopikolinske kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (618 mg). MS ESI (m/z): 569,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 73
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat
1 2
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 63 počevši od 3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehida i 3-merkaptopikolinske kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta supstanca (183 mg). MS ESI (m/z): 569,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 74
(9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-3-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)karbamat
U smešu 2-merkaptobenzoata (2 g, 1,64 ml, 11,5 mmol, ekv: 1) u DMF-u (19,2 ml) dodat je 2-hlor-3-fluorizonikotinaldehid (1,86 g, 11,6 mmol, ekv: 1,01) i K2CO3(3,17 g, 23 mmol, ekv: 1,99) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani slanim vodenim rastvorom, kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći heptan/EtOAc kao rastvarač. Metil 2-((2-hlor-4-formilpiridin-3-il)tio)benzoat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (2,12 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 308,1 [(M+H)<+>]
1
Smeša metil 2-((2-hlor-4-formilpiridin-3-il)tio)benzoata (1,28 g, 4,16 mmol, ekv: 1), natrijum acetata (478 mg, 5,82 mmol, ekv: 1,4) i hidroksilamin hidrohlorida (376 mg, 5,41 mmol, ekv: 1,3) u sirćetnoj kiselini (16,6 ml) mešana je 30 minuta na sobnoj temperaturi. Onda, cink (1,36 g, 20,8 mmol, ekv: 5) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Metil 2-((4-(aminometil)-2-hlorpiridin-3-il)tio)benzoat je dobijen kao bela čvrsta supstanca (935 mg) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 309,1 [(M+H)<+>]
U smešu metil 2-((4-(aminometil)-2-hlorpiridin-3-il)tio)benzoata (1 g, 3,24 mmol, ekv: 1) i natrijum bikarbonata (1,36 g, 16,2 mmol, ekv: 5) u THF-u (10,8 ml) i vodi (10,8 ml) dodat je Fmoc-OSu (1,09 g, 3,24 mmol, ekv: 1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sinterovano staklo i isprana diizopropiletrom, čvrsta supstanca je sakupljena i osušena. Metil 2-((4-(((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)metil)-2-hlorpiridin-3-il)tio)benzoat je dobijen kao bela čvrsta supstanca (1,9 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 531,2 [(M+H)<+>], U suspenziju metil 2-((4-(((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)metil)-2-hlorpiridin-3-il)tio)benzoata (1,9 g, 3,58 mmol, ekv: 1) u tetrahidrofuranu (24,6 ml) dodat je LiBIE4(390 mg, 17,9 mmol, ekv: 5) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakcija je ugašena zas. vod. rastv. NH4Cl i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći heptan/EtOAc kao eluent. (9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-3-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)piridin-4-il)metil)karbamat je dobijen kao bela pena (716 mg) i korišćen je bez dodatnog prečišćavanja. MS ESI (m/z): 503,2 [(M+H)<+>].
Smeša (9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-3-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)piridin-4-il)metil)karbamata (280 mg, 557 µmol, ekv: 1) i mangan dioksida (484 mg, 5,57 mmol, ekv: 10) u THF-u (3,98 ml) i DCM-u (3,98 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sinterovano staklo i koncentrovana pod vakuumom. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (265 mg). MS ESI (m/z): 501,2 [(M+H)<+>] Intermedijer 75
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)karbamat
1 4
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati [2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]boronska kiselina (746 mg, 3,4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7,8 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(150 mg, 0,13 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,6 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS 674,1 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,6 g, 2,4 mmol) u MeOH (30 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (15 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (1 g) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 456,1 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (1 g, 2,0 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (685 mg, 2,0 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom
1
soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil)metil] karbamat (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 678,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil)metil] karbamata (1,0 g, 1,5 mmol) u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,5 g, 29,5 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-5% metanol u DCM-u kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)karbamat (600 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96,5% čistoće. LC-MS: 675,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (3H, s), 2,39 (4H, s), 3,56 (4H, s), 4,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,26 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,34 - 7,42 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,88 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 76
3-hlor-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil]boronska kiselina
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (12,0 ml) uz mešanje su dodati bispinakolat diboran (1,6 g, 6,2 mmol) i kalijum acetat (1,0 mg, 10,4 mmol), i degasiran je tokom 5 min u atmosferi argona. Zatim je dodat PdCl2(dppf) (424 mg,
1
0,52 mmol) i zagrevan je na 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je uparen pod sniženim pritiskom i filtrat je zatim ekstrahovan etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,6 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 625,3 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,6 g, 2,6 mmol) u MeOH (24 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il) metanol kao so HCl (1,6 g) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: = 407 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (1,6 g, 3,9 mmol) u 5% NaHCO3(25 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,329 g, 3,9 mmol) u acetonitrilu (25 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) metil] karbamat (1,8 g) kao lepljiva smeđa čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 629,1 [M+H]
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metil]karbamata (1,0 g, 1,59 mmol) u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,74 g, 43 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena ispiranjem sa etil acetatom radi dobijanja [3-hlor-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil]boronske kiseline (270 mg) kao lepljive beličaste čvrste supstance. LC-MS: 544,9 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,02-4,08 (2H, m), 4,15-4,22 (2H, m), 4,28-4,29 (2H, m) 7,27-7,32 (4H, m), 7,39-7,40 (2H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,80-7,81 (2H, m), 7,85-7,95 (2H, m); 8,20-8,40 (m; 2H); 10,19 (1H, s).
1
Intermedijer 77
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((4-formilpiridin-3-il)tio)-6-(trifluormetil)benzilkarbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 63 polazeći od 3-hlor-2-fluor-6-(trifluormetil)benzaldehida i 3-merkaptoizonikotinske kiseline hidrohlorida. Samo je korak redukcije obavljen na sledeći način:
U rastvor etil 3-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlor-3-(trifluormetil)fenil)tio)izonikotinata (295 mg, 598 µmol, ekv: 1) u DCM-u (6 ml) ukapavanjem je dodat 1M DIBAL-H u THF-u (1,8 ml, 1,8 mmol, ekv: 3) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena na 0°C pomoću zas. vod. rastv. NH4Cl, razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa pena (183 mg). MS ESI (m/z): 569,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 78
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((4-formilpiridin-3-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat
1
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 77 počevši od 3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehida i 3-merkaptoizonikotinske kiseline hidrohlorida, osim poslednjeg koraka koji je obavljen analogno Intermedijeru 63. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (110 mg). MS ESI (m/z): 569,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 79
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-4-fenilfenil]metil]karbamat
U rastvor 1-brom-2-hlor-3-fluor benzena (1,0 g, 4,79 mmol) u toluenu (20 ml) uz mešanje su dodati fenil boronska kiselina (875 mg, 7,18 mmol), Na2CO3 (1,52 g, 14,35 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (553 mg, 0,48 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakcija je zagrevana 16 h na 100°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda koji
1
je prečišćen hromatografijom na kombifleš koloni koristeći heksan da bi se dobio 2-hlor-1-fluor-3-fenilbenzen (920 mg, 93%) kao žuta lepljiva tečnost.
U rastvor 2-hlor-1-fluor-3-fenilbenzena (4,0 g, 19,42 mmol) u THF-u (25 ml) uz mešanje je dodat LDA (2M u THF-u,14,4ml) na -78°C i reakciona masa je mešana u istim uslovima tokom 1 h. U reakcionu smešu je zatim dodat DMF (5 ml) na -78°C i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći 0-10% etil acetat u heksanu da bi se dobio 3-hlor-2-fluor-4-fenilbenzaldehid kao svetložuta čvrsta supstanca (2,5 g, 54%).
U rastvor 2-merkapto nikotinske kiseline (3,6 g, 23,2 mmol) u DMF-u (30 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 1,11 g, 46,4 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 3-hlor-2-fluor-4-fenilbenzaldehid (5,971 g, 25,519 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 6 h. Zatim je dodat K2CO3 (9,62 g, 69,6 mmol), nakon čega sledi dodavanje metiljodida (4,33 ml, 69,597 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(2-hlor-6-formil-3-fenilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (4,5 g, 50%) kao lepljiva čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 383,9 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 383,04
U rastvor metil 2-[(2-hlor-6-formil-3-fenilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (4,5 g, 11,75 mmol) u THF-u (40 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (1,42 g, 11,75 mmol), Ti(OEt)4 (12,317 ml, 58,747 mmol) i reakcija je zagrevana na 70°C tokom 45 min. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-({2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-3-fenilfenil}sulfanil)piridin-3-karboksilat (4,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS: m/z = 486,8 (M+H)<+>za jednoizotopsku masu 486,08
U rastvor metil 2-({2-hlor-6-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-3-fenilfenil}sulfanil)piridin-3-karboksilata (4,8 g, 9,88 mmol) u THF-u (40 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 7,4 ml, 14,81 mmol) na 0°C i reakcija je mešana na 0°C tokom 1
2
h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen na normalnoj koloni silika gela koristeći 50-90% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (4,0 g, 74%, 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 460,8 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 460,10
U rastvor N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,0 g, 8,7 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[6-(aminometil)-2-hlor-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (3,5 g, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak.
LC-MS: m/z = 356,9 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 356,08
U suspenziju (2-{[6-(aminometil)-2-hlor-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (3,5 g, 9,831 mmol) u 5% NaHCO3 (25 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (3,32 g, 9,83 mmol) u CH3CN (25 ml) na 25°C i reakcija je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]karbamat (3,7 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
LC-MS: m/z = 579,1 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 578,14
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]karbamata (3,7 g, 6,40 mmol) u DCM/THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2 (5,57 g, 64,01 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-4-fenilfenil}metil)karbamat (3,5 g, 70%) kao beličasta čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 577,0 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 576,13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,89 (d, 2 H), 7,69 (d, 2 H), 7,51 - 7,31 (m, 12 H), 4,33 - 4,29 (m, 4 H), 4,22 (m, 1 H)
Intermedijer 80
2 1
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat
U rastvor 5-brom-2-fluor-3-trifluormetilbenzaldehida (4,63 g, 21,4 mmol) i metil 2-sulfanilbenzoata (3,0 g, 17,9 mmol) u DMF-u (30 ml) uz mešanje je dodat K2CO3 (4,93 g, 35,7 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Odvojeni organski sloj je ispran zas. rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na kombifleš koloni koristeći 10% EA/heksan kako bi se dobio metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil)fenil]sulfanil}benzoat (6 g, 80%) kao beličasta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-{[4-brom-2-formil-6-(trifluormetil) fenil] sulfanil] benzoata (0,5 g, 1,19 mmol) u THF-u (5 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (288,6 mg, 2,38 mol) i Ti(OEt)4 (0,75 ml, 3,57 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-({4-brom-2-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil) fenil] sulfanil)benzoat (0,6 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS: smeša metil- i etil-estra, odnos oko 3:1; m/z = 522,2 (M+H)+ za metil estar (MW 520,99 za monoizotopsku masu) i 536,2 (M+H)+ za etil estar (MW 535,01 za monoizotopsku masu)
U rastvor etil 2-({4-brom-2-[(1Z)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluormetil) fenil}sulfanil)benzoata (0,9 g, 1,724 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodat LiA1H4 (2M u THF-u, 1,7 ml, 3,44 mmol) na 0°C i reakcija je mešana na 0°C tokom 1
2 2
h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[5-brom-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (0,8 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS: m/z = 495,9 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 495,01
U rastvor N-[[5-brom-2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-3-(trifluormetil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1 g, 2 mmol) u DCM-u (30 ml) uz mešanje su dodati imidazol (0,41 g, 6 mmol) i TBDMSCl (0,455 g, 3 mmol) na 0°C i mešani na 25°C tokom 1 h. Reakciona masa je ugašena vod. rastvorom NaHCO3 i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen normalnom hromatografijom na koloni silika gela koristeći 10% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({5-brom-2-[(2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}fenil)sulfanil]-3-(trifluormetil) fenil }metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,95 g, 77%) kao bezbojna lepljiva tečnost.
LC-MS: m/z = 611,8 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 609,10
U rastvor N-({5-brom-2-[(2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}fenil)sulfanil]-3-(trifluormetil) fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,5 g, 9,55 mmol) u toluenu (88 ml) uz mešanje su dodati fenil boronska kiselina (1,75 g, 14,3 mmol), Na2CO3 (3,03 g, 28,6 mmol), voda (22 ml), smeša je degasirana tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (1, 1 g, 0,955 mmol) i ponovo je degasirana tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana na 110°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25 °C, filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen normalnom hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje 50% etil acetatom u heksanu da bi se dobio N-({2-[(2-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil} fenil) sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4,7 g, 81%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor N-({2-[(2-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}fenil)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,47 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (6 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluormetil) fenil] sulfanil} fenil) metanol hidrohlorid (1,1 g, sirov) koji je direktno
2
korišćen za sledeći korak.
LC-MS: m/z = 390,2 (M+H)<+>za monoizotopsku masu 389,11
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluormetil) fenil]sulfanil}fenil) metanol hidrohlorida (3,5 g, 9 mmol) u 5% NaHCO3 (250 ml) uz mešanje je dodat Fmoc N-hidroksisukcinimid estar (3,03 g, 9 mmol) u CH3CN (70 ml) na 25°C i reakcija je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil-5-fenil-3-(trifluormetil)fenil]metil]karbamat (3,7 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
LC-MS: m/z = 594,3 (M+H - H2O)<+>za monoizotopsku masu 611,17
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(2-{[2-(hidroksimetil) fenil] sulfanil}-5-fenil-3-(trifluormetil) fenil) metil] karbamata (3,5 g, 5,7 mmol) u DCM/THF(1:1, 160 ml) uz mešanje je dodat MnO2 (7,47 g, 85,9 mmol) i reakcija je mešana na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod prečišćen je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(2-formilfenil)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluormetil) fenil}metil)karbamat (3,2 g, 91%) kao beličasta čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 592,4 (M+H - H2O)<+>za monoizotopsku masu 609,16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 - 7,93 (m, 3 H), 7,86 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 7,56 - 7,43 (m, 4 H), 7,38 (t, 3 H), 7,23 (t, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 4,33 - 4,26 (m, 4 H), 4,20 (m, 1 H)
Intermedijer 81
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-fenilfenil} metil)karbamat
2 4
U rastvor N-[(6-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (8,9 g, 19,2 mmol) u DCM-u (50 ml) uz mešanje su dodati imidazol (3,9 g, 57,6 mmol) i TBDMSCl (4,33 g, 28,8 mmol) na 0°C, i mešan je na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 0-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (9 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 578,6 [M+H]<+>
U rastvor jedinjenja N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati fenil boronska kiselina (411 mg, 3,4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7,8 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(150 mg, 0,13 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-fenilfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,3 g) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 575,0 [M+H]<+>
U rastvor N N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-fenilfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,3 g, 2,26 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C
2
tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (890 mg, sirova) koja je direktno korišćena za sledeći korak.
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (890 mg, 2,3 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (762 mg, 2,3 mmol) u acetonitrilu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-fenilfenil) metil]karbamat (1,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 578,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-fenilfenil) metil]karbamata (1,2 g, 2,1 mmol) u DCM/THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,6 g, 41,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz celit, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila sirova masa koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-fenilfenil} metil) karbamat (710 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 98% čistoće. LC-MS: 576,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,08 - 4,15 (5H, m), 7,34 (4H, q, J = 7,3, 6,2 Hz), 7,42 (7H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, s), 7,64 - 7,71 (3H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 82
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(3-{[(terc-butoksi) karbonil] amino} pirolidin-1-il)-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil] fenil] metil} karbamat
2
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (750 mg, 1,3 mmol) u toluenu (7 ml) uz mešanje su dodati terc-butil pirolidin-3-karboksilat (290,5 mg, 1,5 mmol) i natrijum tercijarni butoksid (337,3 mg, 3,5 mmol), i degasiran je tokom 5 min u atmosferi argona. Zatim su dodati 2-ditercijarni butil fosfino bifenil (34,9 mg, 0,12 mmol) i Pd(dba)2(59,8 mg, 0,1 mmol), i zagrevan je na 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio terc-butil N-(1-{4-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil) amino] metil} fenil} pirolidin-3-il)karbamat (450 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 683,1 [M+H]<+>
U rastvor terc-butil N-(1-{4-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]metil}fenil}pirolidin-3-il) karbamata (900 mg, 1,3 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je dodat TBAF u 1(M) THF-u (1,9 ml) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4 i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-[1-(3-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]metil}fenil)pirolidin-3-il]karbamat (700 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 568,6 [M+H]<+>
U rastvor terc-butil N-[1-(3-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino]metil}fenil)pirolidin-3-il]karbamata (700 mg, 1,2 mmol) u
2
MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 15 min. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-{1-[3-(amino metil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil) piridin-2-il] sulfanil} fenil] pirolidin-3-il] karbamat hidrohlorid (600 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 464,9 [M+H]<+>
U suspenziju terc-butil N-{1-[3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]pirolidin-3-il}karbamata HCl soli (600 mg, 1,3 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (436,0 mg, 1,3 mmol) u dioksanu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(3-{[(terc-butoksi) karbonil] amino] pirolidin-1-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil) piridin-2-il] sulfanil] fenil] metil] karbamat (700 mg) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 687,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino]pirolidin-1-il)-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil]karbamata (700 mg, 1,02 mmol) u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,8 g, 20,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30%-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[5-(3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino]pirolidin-1-il)-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil] metil]karbamat (250 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96% LCMS čistoće. LC-MS: 685,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,40 (9H, s), 1,87 - 1,96 (1H, m), 2,14 (1H, dd, J = 12,4, 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,4, 3,6 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 3,34 - 3,42 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 9,6, 7,0 Hz), 4,24 (5H, dd, J = 18,9, 6,4 Hz), 6,51 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,32 (4H, q, J = 5,8 Hz), 7,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 3,7 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 83
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil] fenil] metil} karbamat
2
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (567 mg, 2,7 mmol), Na2CO3(660 mg, 6,2 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(120 mg, 0,1 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,2 g) kao lepljiva žuta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: 580,9 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,0 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(amino metil)-6-hlor-4-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] sulfanil} piridin-3-il) metanol hidrohlorid (820 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 362,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(amino metil)-6-hlor-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (820 mg, 2,0 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (692 mg, 2,0 mmol) u acetonitrilu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim
2
razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil) piridin-2-il] sulfanil} fenil] metil] karbamat (1 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 584,9 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil}karbamata (1,0 g, 1,7 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,97 g, 34,2 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10%-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil]karbamat (550 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 94% LCMS čistoće. LC-MS: 582,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,39 - 2,48 (3H, m), 3,80 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,22 (3H, s), 4,27 (3H, d, J = 6,7 Hz), 6,39 (1H, s), 7,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,37 - 7,47 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 (3H, t, J = 7,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 84
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirazin-2-il)fenil}metil)karbamat
U degasirani rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (12 ml) uz mešanje su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1,6 g, 6,2 mmol) i kalijum acetat (1,0 g,10,4 mmol), PdCl2dppf (424 mg, 0,52
21
mmol) i reakciona masa je zagrevana na 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,6 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 625,3 [M+H]<+>
U rastvor 2-brompirazina (500 mg, 3,1 mmol) u dioksanu (5 ml) uz mešanje su dodati N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,3 g, 3,7 mmol), Na2CO3(1,0 g,9,4 mmol), voda (2 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(363 mg, 0,31 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-10% metanol u DCM-u kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(pirazin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (450 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 577,1 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(pirazin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (450 mg, 0,781 mmol) u MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirazin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (400 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 358,9 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirazin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (400 mg, 1,1 mmol) u 5% NaHCO3(6 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (376 mg, 1,1 mmol) u dioksanu (6 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirazin-2-il)fenil)metil]karbamat (500 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 581,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirazin-2-il)fenil)metil]karbamata (500 mg, 0,86 mmol) u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,49 g, 17,24 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h.
Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirazin-2-il)fenil] metil)karbamat (130 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 578,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,24 - 4,32 (3H, m), 4,34 - 4,41 (2H, m), 7,28 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,37 - 7,42 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,92 - 8,00 (1H, m), 8,17 - 8,22 (1H, m), 8,28 - 8,34 (1H, m), 8,35 - 8,42 (1H, m), 8,41 - 8,47 (1H, m), 8,68 - 8,75 (2H, m), 9,35 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 85
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(morfolin-4-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (719 mg, 4,6 mmol) u DMF-u (10 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 336 mg, 8,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 6-brom-3-hlor-2-fluor-benzaldehid (1 g, 4,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(1,74 g, 12,6 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (0,8 ml, 12,6 mmmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-15% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(3-brom-6-hlor-2-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (800 mg, 49%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 388,0 [M+H]<+>
U rastvor jedinjenja metil 2-[(3-brom-6-hlor-2-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,3 g, 3,4 mmol) u toluenu (10 ml) uz mešanje su dodati morfolin (352 mg, 4,0 mmol) i CS2CO3(2,9 g, 9,1 mmol), i degasiran je u atmosferi argona tokom 5 min. Zatim su mu dodati ksantfos (175 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3(247 mg, 0,27 mmol) i zagrevan je na 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je kombifleš hromatografijom na koloni koristeći 20-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-{[6-hlor-2-formil-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilat (260 mg) kao smeđa lepljiva čvrsta supstanca. LC-MS: 393,0 [M+H]<+>
U rastvor metil 2-{[6-hlor-2-formil-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-karboksilata (550 mg, 1,4 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (170 mg, 1,40 mmol) i Ti(OEt)4(1,5 ml, 7,0 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 45min. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[(6-hlor-2-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-3-(morfolin-4-il)fenil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (600 mg, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 509,6 [M+H]<+>
U rastvor 2-[(6-hlor-2-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-3-(morfolin-4-il)fenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (600 mg, 1,2 mmol) u THF-u (30 ml) uz mešanje je dodat LAH (2M u THF-u, 1,2 ml, 2,3 mmol) na 0°C i reakciona masa je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum sulfata i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (530 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 469,6 [M+H]<+>
U rastvor N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (530 mg, 1,1 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (450 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 365,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (450 mg, 1,2 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (415,7 mg, 1,2 mmol) u dioksanu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj
21
temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 20-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il) fenil) metil]karbamat (300 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 588,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il) fenil) metil]karbamata (300 mg, 0,51 mmol) u DCM:THF (1:1, 12 ml) uz mešanje je dodat MnO2(888 mg, 10,2 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(morfolin-4-il)fenil}metil)karbamat (160 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 97% LCMS čistoće. LC-MS: 585,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,79 - 2,94 (4H, m), 3,66 (4H, s), 4,12 - 4,23 (3H, m), 4,43 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,27 - 7,41 (7H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,30 - 8,37 (1H, m), 8,37 - 8,44 (1H, m), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 86
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridazin-4-il) fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati (piridazin-4-il)boronska kiselina (514 mg, 2,5 mmol), Na2CO3(661 mg, 6,4 mmol), voda (5 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(240 mg, 0,21 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 1-5% metanol u DCM-u kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridazin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (400 mg) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 576,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridazin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (400 mg, 0,7 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridazin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (250 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 358,7 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridazin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (250 mg, 0,7 mmol) u 5% NaHCO3(5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (235 mg, 0,7 mmol) u acetonitrilu (5 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridazin-4-il)fenil)metil]karbamat (300 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 581,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridazin-4-il)fenil)metil]karbamata (300 mg, 0,5 mmol) u DCM:THF (1:1, 10 ml) uz mešanje je dodat MnO2(900 mg, 10,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridazin-4-il)fenil}metil)karbamat (130 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 95,2% LCMS čistoće. LC-MS: 578,7 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,45 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,87 (4H, d, J = 6,5 Hz), 8,03 - 8,09 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,44
21
(1H, d, J = 3,3 Hz), 9,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,69 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 87
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenil fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 1,9 mmol) u toluenu (10 ml) uz mešanje su dodati fenil boronska kiselina (311 mg, 2,5 mmol), Na2CO3(625 mg, 5,9 mmol), voda (5 ml), i degasiran je tokom 15 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(114 mg, 0,1 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 110°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-fenilfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,2 g) kao bezbojna lepljiva tečnost. LC-MS: 575,3 [M+H]<+>U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-fenilfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (800 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 356,9 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (800 mg, 2,0 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (685 mg, 2,0 mmol) u acetonitrilu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi
21
tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenilfenil)metil]karbamat (1,1 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 579,3 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenilfenil)metil]karbamata (1,1 g, 1,9 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,3 g, 38 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenilfenil}metil) karbamat (800 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96% LCMS čistoće. LC-MS: 577,0 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,16 - 4,24 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,36 - 7,42 (3H, m), 7,49 (3H, dt, J = 15,5, 7,1 Hz), 7,70 (5H, dd, J = 23,8, 7,0 Hz), 7,83 - 7,89 (3H, m), 7,92 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 88
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) u toluenu (20 ml) uz mešanje su dodati 2-(tributilstanil)piridin (1,9 g, 5,2 mmol) i LiCl (44 mg, 1,0 mmol) i degasiran je
21
tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,34 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 110°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i uparena pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-2-il)fenil]metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,4 g) kao bezbojna lepljiva tečnost. LC-MS: 576,2 [M+H]<+>U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(piridin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,4 g, 2,4 mmol) u MeOH (12 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (6 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (850 mg) koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 357,8 [M+H]<+>
U suspenziju ((2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(piridin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (850 mg, 2,2 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (727 mg, 2,2 mmol) u acetonitrilu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil)metil]karbamat (1,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 580,2 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-2-il)fenil)metil]karbamata (1,2 g, 2,1 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,6 g, 41,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil}metil)karbamat (800 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 98,0% LCMS čistoće. LC-MS: 578,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,24 - 4,30 (3H, m), 4,33 - 4,39 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,35 - 7,49 (4H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 10,0, 2,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,34 -8,42 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 89
(9H-fluoren-9-il)metil 5-brom-3-hlor-2-((2-formilfenil)tio)benzilkarbamat
21
U rastvor diizopropilamina (4,02 g, 5,66 ml, 39,7 mmol, ekv: 1,04) u THF-u (28 ml) ukapavanjem je dodat (10 min) na -20°C n-butillitijum, 1,6 M u heksanu (24,8 ml, 39,7 mmol, ekv: 1,04) i mešan na 0°C tokom 20 minuta. Smeša je ohlađena na -78°C, nakon čega je dodat ukapavanjem (20 minuta) 4-brom-2-hlor-1-fluorbenzen (8 g, 38,2 mmol, ekv: 1) i žuta suspenzija je mešana na -78°C tokom 45 min. Zatim je ukapavanjem dodat (5 minuta − egzotermno) N,N-dimetilformamid (4,19 g, 4,44 ml, 57,3 mmol, ekv: 1,5), kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje na -20°C kako bi se dobila potpuna konverzija. Na -20°C bistri rastvor je ugašen zas. rastvorom NH4Cl (80 ml) i ekstrahovan pomoću TBME (80 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću TBME (40 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni. Ostatak (9,03 g, 100%) prečišćen je fleš hromatografijom (silika gel) da bi se dobio 5-brom-3-hlor-2-fluorbenzaldehid (6,88 g, 76%) kao bela čvrsta supstanca.
GC-MS: m/z = 236,9 (M+H)+ (monoizotopska masa 235,90)
U rastvor 5-brom-3-hlor-2-fluorbenzaldehida (1,19 g, 5 mmol, ekv: 1) u DMF-u (12 ml) dodat je na 22 °C metil 2-merkaptobenzoat (867 mg, 709 µl, 5 mmol, ekv: 1), a zatim kalijum karbonat (691 mg, 5 mmol, ekv: 1) i mešan je na 22°C tokom 5 min kako bi došlo do skoro potpune konverzije. Nakon ukupno 30 minuta, gusta suspenzija je ugašena vodom (25 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Organski slojevi − koji sadrže čvrstu supstancu − su kombinovani, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etil acetatom (2 x 6 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 2-((4-brom-2-hlor-6-formilfenil)tio)benzoat (1,5 g, 3,89 mmol, 77,8% prinosa) kao svetložuta čvrsta supstanca.
GC-MS: m/z = 325,9 (M+H - HCOOMe)+ za monoizotopsku masu 383,92 za P1 U suspenziju metil 2-((4-brom-2-hlor-6-formilfenil)tio)benzoata (1,43 g, 3,71 mmol, ekv: 1) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (449 mg, 3,71 mmol, ekv: 1) u THF-u (16 ml) dodat je na 22°C titanijum (IV) etoksid (4,23 g, 3,84 ml, 18,5 mmol, ekv: 5) da bi se dobio žuti rastvor nakon čega sledi zagrevanje do refluksa i mešanje na 70°C tokom 1 h, čime se dobija
21
gotovo potpuna konverzija. Nakon ukupno 3 h, bistri žuti rastvor je ohlađen na 22°C i ugašen zas. rastvorom NaCl (20 ml). Smeša je filtrirana kroz dikalit i isprana etil acetatom (2 x 20 ml). Filtrat je osušen i uparen da bi se dobio (E)-metil 2-((4-brom-2-(((tercbutilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoat (1,73 g, 3,54 mmol, 95,4% prinosa) (1,73 g, 95%) kao svetložuta pena.
NMR: smeša etil- i metil-estra P2/P1 otp. 3:2 --> prinos treba da se koriguje (oko 94%)
LC-MS: m/z = 488,0 i 490,0 (M+H)+ za P1 i drugi glavni pik sa 502,0 i 504,0 (M+H)+ za P2
U rastvor (E)-metil 2-((4-brom-2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoata (1,679 g, 3,43 mmol, ekv: 1) u THF-u (17 ml) dodat je na 22°C LiBH4 (748 mg, 34,3 mmol, ekv: 10) pri čemu se boja odmah promenila u jarkozelenu, a temperatura se popela na 31°C. Smeša je mešana tokom 10 min na 22°C da bi se postiglo skoro potpuna redukcija dvostruke veze, ali ostaje estar. U međuvremenu, žuta reakciona smeša je zagrevana na 50°C i mešana na 50°C ukupno 20 h: potpuna konverzija. Smeša je ohlađena na 22°C, ukapavanjem je ugašena zas. rastvorom NH4Cl (50 ml) i potpuno ekstrahovana pomoću EtOAc (1 x 50 ml). Organski sloj je ispran zas. rastvorom NaCl (50 ml), osušen i uparen radi dobijanja 1,53 g (96%) sirovog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance; suspendovan je u 3 ml DCM, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću DCM (1 x 2 ml) i 4:1 Hep/EtOAc-smešom (2 x 4 ml), osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje P-1.1 (811 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca. NMR: U redu, ali sadrži signale borana; LC-MS: m/z = 462,0 (M+H)+ Za uništavanje borana, kompleks P-1.1 je rastvoren u THF/EtOAc 2:5 (70 ml) i ekstrahovan sa 5% KH2PO4 (75 ml − pH 5) i zas. NaCl (75 ml); org. sloj je osušen i uparen radi dobijanja N-(5-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (P-1.1 = 766 mg, 48%) kao bele čvrste supstance. NMR: U redu; LC-MS: m/z = 462,1 (M+H)+ Prethodno dobijeni filtrat je prečišćen pomoću fleš hrom. (silika gel, 40 g, EtOAc u heptanu 30% do 90%, zatim MeOH u DCM-u 9%) kako bi se dobio dodatni proizvod P-1.2 (363 mg, 23%) kao bela čvrsta supstanca. NMR: U redu − čisto; LC-MS: m/z = 462,0 (M+H)+ za monoizotopsku masu 460,99 Napomene: ukupan prinos čistog proizvoda: P-1.1 P-1.2 = 1,129 g = 71%
U suspenziju N-(5-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (330 mg, 713 µmol, ekv: 1) u metanolu (3,3 ml) dodata je na 0°C HCl, 4 M u dioksanu (1,78 ml, 7,13 mmol, ekv: 10), ostavljena je da se zagreje na 22°C, čvrsta supstanca je potpuno rastvorena i mešana na 22°C tokom 30 min da bi se dobila potpuna konverzija.
22
Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i osušen u visokom vakuumu da bi se dobio (2-((2-(aminometil)-4-brom-6-hlorfenil)tio)fenil)metanol hidrohlorid. (334 mg, 119%) beličasta čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 358,0 (M+H)+ (slobodni amin MW 358,68; 356,96 za monoizotopsku masu)
U rastvor (2-((2-(aminometil)-4-brom-6-hlorfenil)tio)fenil)metanol hidrohlorida (267 mg, 676 µmol, ekv: 1) u metanolu (15 ml) dodat je na 22°C piridin (214 mg, 219 µl, 2,7 mmol, ekv: 4) nakon čega sledi suspenzija (9H-fluoren-9-il)metil (2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonata (239 mg, 709 µmol, ekv: 1,05) u metanolu (3 ml) i mešano je na 22°C tokom 1 h, ali je i dalje uočen edukt. Nakon ukupno 16 h, nataloženo je još čvrste supstance i konverzija je gotovo potpuna. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana metanolom (2 x 3 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 5-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzilkarbamat (230 mg, 59%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 562,0 (M+H - H2O)<+>za monoizotopsku masu 579,03
U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil 5-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzilkarbamata (205 mg, 353 µmol, ekv: 1) u THF-u (7 ml) i DCM-u (7 ml) (blago zagrejan da bi se rastvorila sva čvrsta supstanca) dodat je na 22°C mangan dioksid (614 mg, 7,06 mmol, ekv: 20) i mešan je na 22°C tokom 3 h da bi se dovršila konverzija. Smeša je filtrirana (0,45 RC špric-filter), isprana pomoću THF/DCM 1:1 (2 x 2 ml) i filtrat je uparen dajući 193 mg sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je suspendovan u 6 ml DCM/MeOH 1:1, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana pomoću MeOH (1 x 2 ml) i DCM (1 x 2 ml), osušena u visokom vakuumu radi dobijanja naslovnog jedinjenja (99 mg, 49%) kao bele čvrste supstance.
Filtrat je koncentrovan (DCM je uklonjen), i dobijena suspenzija je ponovo filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana pomoću MeOH (2 x 2 ml), osušena u u visokom vakuumu radi dobijanja naslovnog jedinjenja (60 mg, 29%) kao bele čvrste supstance.
LC-MS: m/z = 560,0 (M+H - H2O)+ za monoizotopsku masu 577,01 (slaba jonizacija za molekulsku masu; glavni signal za benzil katjon nakon gubitka vode) ukupan prinos: 159 mg = 78%
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1 H), 7,86 (br d,J=7,4 Hz, 1 H), 7,76 (br d,J=7,5 Hz, 3 H), 7,70 (d,J=2,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,52 (br d,J=7,3 Hz, 2 H), 7,28 - 7,45 (m, 8 H), 6,56 (br d,J=8,0 Hz, 1 H), 5,16 - 5,26 (m, 1 H), 4,48 (br d,J=6,3 Hz, 2H), 4,38 (br d, J=6,7 Hz, 2 H), 4,16 (br t,J=6,9 Hz, 1 H)
Intermedijer 90
(9H-fluoren-9-il)metil ((2,5-dihlor-3-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 68 polazeći od 2,3,5-trihlorizonikotinaldehida i metil 2-merkaptobenzoata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (2,7 g).<1>H NMR (300MHz, HLOROFORM-d) δ = 10,27 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,53 - 7,28 (m, 8H), 6,56 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 5,24 (br s, 1H), 4,76 (br d, J=6,0 Hz, 2H), 4,30 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 4,10 (br s, 1H) Intermedijer 91
(9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-5-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 68 polazeći od 2-hlor-5-fluorizonikotinaldehida i metil 2-merkaptobenzoata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (220 mg). MS ESI (m/z): 501,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 92
(9H-fluoren-9-il)metil 3-hlor-2-((3-formilpiridin-4-il)tio)-5-(trifluormetil)benzilkarbamat
U rastvor 3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehida (5 g, 22,07 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (2,675 g, 22,07 mmol) i Ti(OEt)4(23,3 ml, 110,35 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli, dodat je etil acetat i filtrirana je. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u heksanu (0-5%) kao eluirajući rastvarač, dajući N-[(1Z)-[3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metiliden]-2-metil propan-2-sulfinamid (5,54 g, 76,13%) kao žutu tečnost. LC-MS: 330,1[M+H]<+>.
U suspenziju Na2S.xH2O (0,473 g, 6,07 mmol) u DMA (30 ml) dodat je MgSO4(4 g) i zagrevana je na 105°C tokom 1 h. Zatim je N-[(1Z)-[3-hlor-2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metiliden]-2-metil propan-2-sulfinamid (1 g, 3,03 mmol) u DMA (2 ml), MgSO4(0,2 g) dodat u reakcionu smešu na istoj temperaturi i zagrevanje je nastavljeno još 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, Ac2O (1,2 ml, 6,07 mmol) je polako dodat, i mešana je na 0°C još 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena (u kombinaciji sa drugom paralelnom šaržom) putem hromatografije na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-6%) kao eluirajući rastvarač, dajući N-[(1Z)-[2-(acetilsulfanil)-3-hlor-5-(trifluormetil) fenil]metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,12 g, 48%) kao smeđu tečnost. LC-MS: 385,7 [M+H]<+>.
Rastvor N-[(1Z)-[2-(acetilsulfanil)-3-hlor-5-(trifluormetil)fenil]metiliden]-2-metil propan-2-sulfinamida (160 mg, 0,42 mmol) u THF-u (5 ml) degasiran je argonom, a zatim je dodat DTT (64 mg, 0,42 mmol). Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, NaBH4(156,9 mg, 4,15 mmol) je u porcijama dodat u reakcionu smešu, i mešana je na istoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je tada ugašena vodom (degasirana argonom) i ekstrahovana
22
etil acetatom (degasiran argonom) na 0°C. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom (svi postupci izvedeni u atmosferi argona) da bi se dobio N-{[3-hlor-2-sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil}-2-metil propan-2-sulfinamid (130 mg, sirov) kao svetložuta čvrsta supstanca, koja je kao takva korišćena u sledećem koraku. LC-MS: 344,2 [M-H]<−.>
U mešani rastvor N-{[3-hlor-2-sulfanil-5-(trifluormetil)fenil]metil}-2-metilpropan-2-sulfinamida (sirov, 100 mg, 0,29 mmol) u dioksanu (degasiran argonom, 3 ml) dodati su DTT (44,6 mg, 0,29 mmol), 4-hlorpiridin-3-karbaldehid (49,1 mg, 0,35 mmol), DIPEA (0,2 ml, 1,16 mmol) i pročišćen je argonom. Ksantfos (16,7 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3(13,2 mg, 0,01 mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu, ponovo je pročišćena argonom i zagrevana na 110°C tokom 1,5 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-50%) kao eluirajući rastvarač, dajući N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (61 mg, 42% za 2 koraka) kao smeđu čvrstu supstancu. LC-MS: 451,02 [M+H]<+>.
U rastvor N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluormetil)fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (700 mg, 1,55 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je u porcijama dodat NaBH4(88,1 mg, 2,33 mmol) na 0°C i mešan na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluormetil)fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (685 mg, sirov) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 452,8 [M+H]<+>.
U rastvor N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluormetil) fenil)metil]-2-metil propan-2-sulfinamida (sirov, 680 mg, 1,5 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C, i mešan je na 25°C tokom 30 min. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući (4-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil) fenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorid (566 mg, sirov) kao smeđu čvrstu supstancu, i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 348,6 [M+H]<+>.
U suspenziju (4-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(trifluormetil) fenil] sulfanil] piridin-3-il)metanol hidrohlorida (sirov, 560 mg, 1,45 mmol) u 5% vodenom NaHCO3(15 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (490,3 mg, 1,45 mmol) u acetonitrilu (25 ml) i mešan na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-80%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil) piridin-4-il]sulfanil]-5-(trifluormetil) fenil)metil] karbamat (305 mg, 49% za 3 koraka). LC-MS: 570,6 [M+H]<+>.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluormetil)fenil)metil]karbamata (410 mg, 0,72 mmol) u DCM-u (10 ml) i THF-u (10 ml) uz mešanje je dodat MnO2(624,2 mg, 7,18 mmol) i mešan na 25°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-20%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluormetil) fenil] metil) karbamat (151 mg, 37%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 569,2 [M+H]<+>.
1H NMR: (400 MHz, hloroform-d) δ 4,11-4,21 (1H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,8Hz), 4,48-4,55 (2H, m), 5,24 (1H, ddt, J = 6,1, 3,5, 1,0Hz), 6,36-6,44 (1H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 6,6Hz), 7,48-7,56 (2H, m), 7,71-7,77 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,35-8,44 (1H, m), 8,94 (1H, s), 10,24 (1H, s).
Intermedijer 93
(9H-fluoren-9-il)metil ((5-hlor-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 78 počevši od 4,5-dihlornikotinaldehida i 2-merkaptonikotinske kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (151 mg). MS ESI (m/z): 502,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 94
22
(9H-fluoren-9-il)metil ((5-hlor-4-((2-formilfenil)tio)piridin-3-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 77 počevši od 4,5-dihlornikotinaldehida i metil 2-merkaptobenzoata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (361 mg). MS ESI (m/z): 501,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 95
(9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-5-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-4-il)metil)karbamat
Smeša 2-merkaptonikotinske kiseline (2,5 g, 16,1 mmol, ekv: 1) i Na2CO3(5,12 g, 48,3 mmol, ekv: 3) u DMSO (53,7 ml) u epruveti pod pritiskom je produvana argonom. Zatim, 2-hlor-5-fluorizonikotinaldehid (2,57 g, 1,79 ml, 16,1 mmol, ekv: 1) je dodat, epruveta zaptivena i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 1,5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je dimetil sulfat (6,1 g, 4,62 ml, 48,3 mmol, ekv: 3) polako dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je rastvor 25% vod amonijaka (4,5 g, 5 ml, 66,1 mmol, ekv: 4,1) i 5 ml vode dodat polako na maks. 24°C i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca
22
je prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći heptan/etil acetat kao eluent. Metil 2-((6-hlor-4-formilpiridin-3-il)tio)nikotinat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (848 mg). MS ESI (m/z): 309,0 [(M+H)<+>]
Intermedijer 96
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]-5-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il] fenil} metil) karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) u dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolin (905 mg, 3,12 mmol), Na2CO3(827 mg, 7,8 mmol), voda (5 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(300 mg, 0,26 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25 °C, filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 50-90% EtOAc/heksan) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil) oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il] fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,1 g, 63%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 661,5 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il]fenil]metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,1 g, 1,7 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se
22
dobio (2-{[2-(amino metil)-6-hlor-4-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il] fenil] sulfanil] piridin-3-il) metanol hidrohlorid (900 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 443,2 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(amino metil)-6-hlor-4-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il] fenil] sulfanil} piridin-3-il) metanol hidrohlorida (900 mg, 1,98 mmol) u 5% NaHCO3(15 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (0,667 g, 1,98 mmol) u dioksanu (15 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u dihlormetanu. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil)metil]karbamat (1,0 g) kao lepljiva čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 665,3 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil)metil]karbamata u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,62 g, 30,1 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 40-70% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil}metil)karbamat (290 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 88,5% čistoće. LC-MS: 663,2 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,53 (4H, s), 3,69 (4H, s), 4,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,26 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,88 (3H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,43 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 97
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil] fenil] metil} karbamat
22
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 4,3 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati (2-hlorpiridin-4-il)boronska kiselina (818 mg, 5,2 mmol), Na2CO3(1,4 g, 13 mmol), voda (10 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Tome je dodat Pd(PPH3)4(501 mg, 0,43 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (SiO2; 100-200 meša; 50-90% EtOAC/heksan) kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,8 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 609,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,8 g, 4,6 mmol) u MeOH (30 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (15 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-hlorpiridin-4-il) fenil] sulfanil} piridin-3-il) metanol hidrohlorid (1,5 g) kao beličasta lepljiva čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 392,2 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-hlorpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (1,5 g, 3,8 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,3 g, 3,8 mmol) u dioksanu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana pomoću
22
EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil} karbamat (2,7 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 614,3 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamata u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(7,66 g, 88,1 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 40-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil(karbamat (1,5 g) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96,46% čistoće. LC-MS: 612,2 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,19 - 4,37 (5H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,36 Hz), 7,36-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,81 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,21 Hz), 7,94 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,31 Hz), 8,34 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 5,12 Hz), 10,21 (1H, s) Intermedijer 98
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(6-hidroksipiridin-3-il) fenil}metil)karbamat
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 4,3 mmol), (6-hidroksipiridin-3-il)boronske kiseline (0,79 g, 5,6 mmol) i natrijum karbonata (1,38 g, 13 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5 ml) u zaptivenoj epruveti degasiran je argonom tokom 10 min i dodat je Pd(PPh3)4(0,25 g, 0,22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 16 h na 120 °C.
2
Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova supstanca je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata, uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na kombifleš koloni (70% etil acetat u heksanu) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,0 g) kao smeđenarandžasta čvrsta supstanca. LC-MS: 592,1 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,0 g, 1,69 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl/dioksan (10 ml), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) kako bi se dobio 5-(3-hlor-5-etil-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)piridin-2-ol hidrohlorid (1,0 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 373,8 [M+H]<+>
U mešani rastvor 5-(3-hlor-5-etil-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)piridin-2-ol hidrohlorida (1,0 g, 2,69 mmol) u CH3CN (20 ml) dodat je 5% rastvor NaHCO3(20 ml), a zatim Fmoc-OSu (0,9 g, 2,69 mmol) u CH3CN (10 ml) u kapima i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil)metil]karbamat (1,0 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 593,8 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil)metil]karbamata (1,2 g) u DCM-u (30 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (1,28 g, 3,02 mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 50ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (70% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil} metil)karbamat (0,25 g) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca sa 92% LCMS čistoće. LC-MS: 594,3 [M+H]<+>
2 1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,21 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,26 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,32 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,28 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,34 - 7,44 (3H, m), 7,57 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,78 - 7,92 (7H, m), 8,36 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,7, 1,7 Hz), 10,20 (1H, s), 12,04 (1H, s)
Intermedijer 99
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]fenil}metil)karbamat
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), [6-(dimetilamino) piridin-3-il]boronske kiseline (0,93 g, 5,63 mmol) i natrijum karbonata (1,38 g, 13 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5 ml) degasiran je argonom tokom 10 min i dodat je Pd(PPh3)4(0,25 g, 0,22 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 2 h na 120 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (80% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,85 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 618,8 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-[6-(dimetilamino) piridin-3-il] fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,85 g, 1,4 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (8,0 ml), i reakciona
2 2
smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) kako bi se dobio [2-({2-hlor-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-etilfenil}sulfanil)piridin-3-il]metanol hidrohlorid (1,0 g) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 400,8 [M+H]<+>
U mešanu suspenziju [2-({2-hlor-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-etilfenil}sulfanil) piridin-3-il]metanol hidrohlorida (1,0 g, sirov, 2,5 mmol) u CH3CN (20,0 ml) dodat je 5% NaHCO3(20 ml), a zatim Fmoc-OSu (0,84 g, 2,5 mmol) u CH3CN (30 ml) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)karbamat (1,1 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 623,3 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-([3-hlor-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)karbamata (1,1 g) u DCM-u (30 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (1,12 g, 2,65 mmol), i reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (2 x 50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno na kombifleš koloni (2% MeOH u DCM-u) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)karbamat (0,35 g) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca sa 91% LCMS čistoće. LC-MS: 621,2 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 (6H, s), 4,22 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,27 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,33 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,29 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,33 - 7,46 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,88 (4H, d, J=8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,45 (1H, dd, J=4,6, 1,6 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedijer 100
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[4-brom-3-hlor-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]karbamat
2
U mehanički mešan rastvor diizopropilamina (5,02 g, 7,08 ml, 49,7 mmol, ekv: 1,04) u THF-u (35 ml) ukapavanjem je dodat (5 min) na -20°C n-butillitijum, 1,6 M u heksanu (31 ml, 49,7 mmol, ekv: 1,04) i mešan na 0°C tokom 20 minuta. Smeša je ohlađena na -78°C, nakon čega je dodat ukapavanjem (20 minuta) rastvor 1-brom-2-hlor-3-fluorbenzena (10 g, 47,7 mmol, ekv: 1) u THF-u (10 ml) i gusta žuta suspenzija je mešana na -78°C tokom 60 min. Zatim je ukapavanjem dodat (5 minuta − egzotermno) N,N-dimetilformamid (5,23 g, 5,55 ml, 71,6 mmol, ekv: 1,5), kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje na -20°C kako bi se dobila potpuna konverzija. Na -20°C bistri žuti rastvor je ugašen zas. rastvorom NH4Cl (100 ml) i ekstrahovan pomoću TBME (100 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću TBME (50 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni na samo 50 mbar za kratko vreme. Žuti ostatak je rastvoren u heptanu/etil acetatu 10:1 (oko 30 ml) na 55°C, koncentrovan do 1/3 i mešan na 22°C dok je kristalizacija započela. Nakon 30 minuta, suspenzija je ohlađena na 0°C tokom 30 minuta, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heptanom (2 x 15 ml) i osušena (samo na kratko) da bi se dobio 4-brom-3-hlor-2-fluorbenzaldehid (5,27 g, 47%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
Filtrat je uparen i prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 70 g, adsorbovan na sorbentu isolute HM-N, EtOAc u heptanu, 0% do 5%), radi dobijanja dodatnog jedinjenja (4,073 g, 36%) kao beličaste čvrste supstance.
GC-MS: m/z = 235,9 M.+ (monoizotopska masa 235,90)
U rastvor 4-brom-3-hlor-2-fluorbenzaldehida (4,073 g, 17,2 mmol, ekv: 1) u DMF-u (41 ml) dodat je na 22°C kalijum karbonat (2,37 g, 17,2 mmol, ekv: 1), a zatim metil 2-merkaptobenzoat (2,98 g, 2,43 ml, 17,2 mmol, ekv: 1) (unutrašnja temperatura je porasla do 24°C hlađenjem vodenim kupatilom) i mešan je tokom 1 h kako bi se dobila potpuna konverzija. Žuta emulzija je ugašena vodom (100 ml − egzotermno) i ekstrahovana etil
2 4
acetatom (100 ml), ali bez razdvajanja faza. Dodatak 5 g natrijum hlorida za razdvajanje slojeva. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (1 x 50 ml). Organski slojevi su isprani zas. rastvorom NaCl (1 x 50 ml), osušeni i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 330 g, adsorbovan na 10 g Isolute HM-N, EtOAc u heptanu 0% do 10% do 20% do 40%) da bi se dobio metil 2-((3-brom-2-hlor-6-formilfenil)tio) benzoat (2,546 g, 39%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 385,0 (M+H)+ (monoizotopska masa 383,92)
U mutni rastvor metil 2-((3-brom-2-hlor-6-formilfenil)tio)benzoata (2,48 g, 6,43 mmol, ekv: 1) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (779 mg, 6,43 mmol, ekv: 1) u THF-u (28 ml) dodat je na 22°C titanijum (IV) etoksid (7,33 g, 6,67 ml, 32,2 mmol, ekv: 5) da bi se dobio bistri žuti rastvor nakon čega sledi zagrevanje do refluksa i mešanje na 70°C tokom 30 min, čime se dobija potpuna konverzija. Blago zamućeni žuti rastvor je ohlađen na 22°C i ugašen zas. rastvorom NaCl (30 ml) radi dobijanja guste suspenzije. Smeša je filtrirana kroz dikalit i isprana etil acetatom (2 x 30 ml). Filtrat (1-fazni sistem) je osušen i uparen kako bi se dobila smeša (E)-metil 2-((3-brom-6-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-2-hlorfenil)tio)benzoata i (E)-etil 2-((3-brom-6-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-2-hlorfenil)tio)benzoata (3,04 g, 6,22 mmol, 97% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
NMR: smeša metil- i etil-estra, odnos oko 3:1
LC-MS: m/z = 488,0 (M+H)+ za metil estar (MW 486,97 za monoizotopsku masu) i 502,0 (M+H)+ za etil estar
U rastvor (E)-metil 2-((3-brom-6-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-2-hlorfenil)tio)benzoata (3,04 g, 6,22 mmol, ekv: 1, 3:1 smeša metil i etil estra) u THF-u (60 ml) na 22°C dodat je litijum borhidrid (1,35 g, 62,2 mmol, ekv: 10) u jednoj porciji tokom hlađenja u vodenom kupatilu, pri čemu se boja smesta promenila u jarkozelenu, a unutrašnja temperatura je porasla do 31°C. Nakon obezbojavanja (5 minuta), smeša je zagrevana na 50°C i mešana na 50°C tokom 24 h, kako bi se dobila potpuna konverzija. Smeša je ohlađena na 22°C, ugašena ukapavanjem (penušanje i egzotermna reakcija − hlađenje u ledenom vodenom kupatilu) zasićenim NH4Cl (50 ml) i potpuno ekstrahovana etil acetatom (1 x 50 ml). Organski sloj je ispran pomoću 5% KH2PO4 (1 x 50 ml, pH 5 da bi se uništio kompleks borana) i zas. NaCl (1 x 50 ml), osušen i uparen radi dobijanja sirovog proizvoda kao bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u 50 ml etil acetata pod refluksom, ohlađena na 22°C dok je 50 ml heptana dodato u jednoj porciji. Rastvor je mešan tokom 30 minuta na 22°C, dok je kristalizacija počela. Zatim je ohlađen na 5°C i mešan tokom 30 minuta, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću EtOAc/hep 1:1 (1 x 20 ml) i pentana (1 x 20 ml) i
2
osušena u visokom vakuumu da bi se dobio N-(4-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,296 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 484,0 (M Na)+ (monoizotopska masa 460,99)
U suspenziju N-(4-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,5 g, 3,24 mmol, ekv: 1) u metanolu (15 ml) dodata je na 0°C HCl, 4 M u dioksanu (8,1 ml, 32,4 mmol, ekv: 10), ostavljena je da se zagreje na 22°C dok je čvrsta supstanca potpuno rastvorena i mešana na 22°C tokom 60 min da bi se dobila potpuna konverzija. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i osušen u visokom vakuumu da bi se dobio (2-((6-(aminometil)-3-brom-2-hlorfenil)tio)fenil)metanol hidrohlorid (1,56 g, 122%) kao beličasta pena.
NMR: sadrži terc-butilsulfinsku kiselinu, nema daljeg prečišćavanja − koristi se u datom stanju u sledećem koraku
LC-MS: m/z = 358,0 (M+H)+ (monoizotopska masa 356,96)
U rastvor (2-((6-(aminometil)-3-brom-2-hlorfenil)tio)fenil)metanol hidrohlorida (1,51 g, 3,82 mmol, ekv: 1) u metanolu (90 ml) dodat je na 22°C piridin (1,21 g, 1,24 ml, 15,3 mmol, ekv: 4) nakon čega sledi (9H-fluoren-9-il)metil (2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonat (1,35 g, 4,01 mmol, ekv: 1,05) i mešan je na 22°C tokom 20 h dok je istaloženo još čvrste supstance da bi se dovršila konverzija. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana metanolom/pentanom 1:2 (1 x 30 ml), pentanom (1 x 30 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 4-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzilkarbamat (1,174 g, 53%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 602,0 (M Na)+ (monoizotopska masa 579,03)
U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil 4-brom-3-hlor-2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzilkarbamata (1,115 g, 1,92 mmol, ekv: 1) u THF-u (38 ml) i DCM-u (38 ml) dodat je na 22°C mangan dioksid (3,34 g, 38,4 mmol, ekv: 20) i mešan je na 22°C tokom 3 h da bi se dovršila konverzija. Smeša je filtrirana (filter membrana), isprana sa THF/DCM 1:1 (2 x 10 ml) i filtrat je uparen da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta pena. Ostatak je rastvoren gotovo u potpunosti u 15 ml DCM, ali tada je počela kristalizacija u špricu (planirano injektovanje na kolonu). Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću DCM (2 x 5 ml) i osušena da bi se dobilo 208 mg (= 19%, P1) bele čvrste supstance. Filtrat je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 40 g, EtOAc u heptanu 0% do 100%, zatim MeOH u DCM-u 10%), frakcije proizvoda su kombinovane sa P1 i uparene i osušene u visokom vakuumu da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 4-brom-3-hlor-2-((2-
2
formilfenil)tio)benzilkarbamat (0,95 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 560,1 (M+H - H2O)+ (monoizotopska masa 577,01)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1 H), 7,86 (br d,J=7,1 Hz, 1 H), 7,73 - 7,78 (m, 3 H), 7,51 (br d,J=7,5 Hz, 2 H), 7,40 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 7,27 - 7,36 (m, 2 H), 6,55 (br dJ,=7,7 Hz, 1 H), 5,22 (br t,J=5,9 Hz, 1 H), 4,45 (br d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,38 (d,J=6,7 Hz, 2 H), 4,15 (t,J=6,5 Hz, 2 H)
Intermedijer 101
9H-fluoren-9-ilmeti N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metansulfonilfenil)fenil}metil)karbamat
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)boronske kiseline (0,79 g, 5,63 mmol) i natrijum karbonata (1,38 g, 13 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5 ml) degasiran je argonom tokom 10 min i dodat je Pd(PPh3)4(0,25 g, 0,22 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 16 h na 120 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc (25ml x 2), isprana zasićenim vodenim rastvorom soli i osušena iznad natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (70% etil acetat u heksanu) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil} piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2 g) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS: 594,2 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
2
(2,0 g, 3,4 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (15 ml), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) kako bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorid (1,0 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 376,1 [M+H]<+>
U mešani rastvor (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)fenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (1,0 g, sirov) u CH3CN (20 ml) dodat je 5% rastvor NaHCO3(20 ml), a zatim Fmoc-OSu (0,9 g, 2,67 mmol) u CH3CN (10,0 ml) u kapima i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamat (1,4 g) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 597,8 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil]karbamata (1,4 g) u DCM-u (30,0 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (1,49 g, 3,51 mmol), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (1% metanol u DCM-u) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metansulfonilfenil)fenil] metil)karbamat (0,3 g) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca sa 96% LCMS čistoće. LC-MS: 596,3 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,20 (1H, t, J=6,8 Hz), 4,29 (4H, d, J=6,4 Hz), 7,26 (3H, d, J=8,5 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,66 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,87 - 7,91 (3H, m), 8,38 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,47 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedijer 102
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metansulfonilfenil) fenil}metil)karbamat
2
U rastvor N-[(5-brom-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil) metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (10 g, 21,56 mmol) u DCM-u (100 ml) uz mešanje su redom dodati imidazol (4,4 g, 64,68 mmol) i TBDMSCl (4,87 g, 32,34 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je isprana rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je prečišćeno na kombifleš koloni (60% etil acetat u heksanu) da bi se dobio N-({5-brom-2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (10 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 579,2 [M+2H]<+>
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,6 g, 4,51 mmol), (4-metansulfonil fenil)boronske kiseline (1,17 g, 5,86 mmol) i natrijum karbonata (1,43 g, 13,52 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5,0 ml) degasiran je argonom tokom 10 min i dodat je Pd(PPh3)4(0,26 g, 0,23 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 4 h na 120 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 2), isprana zasićenim vodenim rastvorom soli i osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje prečišćeno je hromatografijom na koloni (70% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio N-{{2-[{3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4-metansulfonilfenil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2 g, 68%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 653,4[M+H]<+>U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4-metansulfonilfenil)fenil]metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,0 g,
2
3,1 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (15 ml), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) kako bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(4-metan sulfonilfenil)fenil] sulfanil} piridin-3-il)metanol hidrohlorid (1,2 g) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 435,0 [M+H]<+>
U rastvor (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(4-metansulfonilfenil)fenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (1,2 g, 2,76 mmol) u CH3CN (20 ml) uz mešanje je dodat je 5% rastvor NaHCO3(20 ml), a zatim Fmoc-OSu (0,93 g, 2,77 mmol) u CH3CN (10,0 ml) u kapima, i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-metansulfonilfenil)fenil)metil]karbamat (1,2 g) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 656,6 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-metansulfonilfenil)fenil)metil]karbamata (0,9 g, sirov) u DCM-u (30 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (0,87 g, 2,05 mmol), i reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (50 x 2 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (1% metanol u DCM-u) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metansulfonilfenil)fenil}metil)karbamat (0,3 g, 15% za 3 koraka) kao smeđenarandžasta čvrsta supstanca sa 96% LCMS čistoće. LC-MS: 655,3 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,27 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,37 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,24 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,38 - 7,45 (1H, m), 7,67 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,93 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,96 - 8,00 (2H, m), 8,04 (3H, t, J=9,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,46 (1H, dd, J=4,7, 1,6 Hz), 10,22 (1H, s)
Intermedijer 103
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)karbamat
24
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,6 g, 1,04 mmol), (5-metansulfonilpiridin-3-il)boronske kiseline (0,27 g, 1,35 mmol) i natrijum karbonata (0,33 g, 3,12 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) i vodi (5 ml) u zaptivenoj epruveti degasiran je argonom tokom 10 min, i dodat je Pd(PPh3)4(0,06 g, 0,05 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 4 h na 120 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, upareni pod sniženim pritiskom i sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (70% etil acetat u heksanu) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,42 g, 62%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 653,6 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2 g, 1,83 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (12 ml), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog jedinjenja koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) i osušeno kako bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1 g, sirov) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 436,1 [M+H]<+>
U rastvor {2-[2-aminometil-6-hlor-4-(5-metansulfonil-piridin-3-il)-fenil sulfanil]-piridin-3-il}-metanol hidrohlorida (1 g, 2,3 mmol) u CH3CN (20 ml) uz mešanje je dodat 5% rastvor NaHCO3(20 ml), a zatim Fmoc-OSu (0,78 g, 2,3 mmol) u CH3CN (10 ml) u kapima, i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil)metil]karbamat (1,1 g, sirov) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 658,4 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(5-metansulfonpiridin-3-il)fenil)metil]karbamata (1,1 g, sirov) u DCM-u (30 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (1,06 g, 2,51 mmol), i reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (2 x 50 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (50% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(5-metansulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)karbamat (0,55 g) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca sa 91% LCMS čistoće. LC-MS: 656,3 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,27 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,38 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,25 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,65 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,82 - 7,92 (4H, m), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,43 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,66 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,22 (1H, s)
Intermedijer 104
4-[3-hlor-5-[(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-metil]-4-(3-formil-piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estar
Rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,25 g, 5,63 mmol) i natrijum karbonata (1,38 g, 12,99 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5,0 ml) degasiran je argonom tokom 10 min, i dodat je Pd(PPh3)4(0,25 g, 0,22 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 16 h na 120 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirova reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 2), isprana zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje prečišćeno je hromatografijom na koloni (90% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil}metil)-2-metil propan-2-sulfinamid (0,9 g) kao smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 593,1 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,9 g, 1,517 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (10,0 ml), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Isparljive supstance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirovog čvrstog jedinjenja bledonarandžaste boje koje je isprano dietil etrom (50 ml x 2) kako bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorid (0,9 g, sirov) kao žuta čvrsta
24
supstanca. LC-MS: 374,8 [M+H]<+>
U rastvor (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (1,1 g, 2,94 mmol) u CH3CN (20 ml) uz mešanje je dodat 5% rastvor NaHCO3(10 ml), a zatim Fmoc-OSu (1,98 g, 5,88 mmol) u CH3CN (10,0 ml) u kapima, i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (3 x 20 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (2-5% metanol u DCM-u) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamat (0,4 g) kao bela čvrsta supstanca i 9H-fluoren-9-ilmetil 4-[3-hlor-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]amino}metil)-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksilat (0,6 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 819,7 [M+H]<+>
U ledom ohlađeni rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil 4-[3-hlor-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil]amino}metil)-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksilata (0,5 g, 0,61 mmol) u DCM-u (20,0 ml) u porcijama je dodat Des-Martinov perjodinan (0,39 g, 0,92 mmol), i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 50 ml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno na kombifleš koloni (1% metanol u DCM-u) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil 4-[3-hlor-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksilat (0,27 g, 54%) kao smeđe-narandžasta čvrsta supstanca sa 91% LCMS čistoće. LC-MS: 817,4 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 4,29 (5H, d, J=5,9 Hz), 4,48 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,84 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,15 - 7,22 (6H, m), 7,28 - 7,36 (6H, m), 7,41 (4H, t, J=7,5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,88 (5H, t, J=6,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J=3,6 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedijer 105
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil] fenil] metil} karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (10,0 g, 17,3 mmol) u dioksanu (50 ml) uz mešanje su dodati (2-fluorpiridin-4-il)boronska kiselina (2,93 g, 20,8 mmol), Na2CO3(5,51 g, 52 mmol), voda (25 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(2,0 g, 1,73 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 50-90% EtOAc/heksan) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (7,5 g, 72%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 593,9 [M+H]<+>U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7,5 g, 12,6 mmol) u MeOH (50 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (25 ml) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-fluorpiridin-4-il) fenil] sulfanil} piridin-3-il) metanol hidrohlorid (6,5 g, sirov) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 376,0 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(2-fluorpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (6,5 g, 17,33 mmol) u 5% NaHCO3(50 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (5,84 g, 17,33 mmol) u dioksanu (50 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10%
24
metanolom u dihlormetanu. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamat (8,0 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 598,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}karbamata u DCM/THF (1:1, 100 ml) uz mešanje je dodat MnO2(23,3 g, 268,0 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 40-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}karbamat (5,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca sa 95,7% čistoće. LC-MS: 596,1 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,20 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,87 (3H, d, J = 7,5 Hz), 8,08 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 106
(9H-fluoren-9-il)metil ((5-hlor-2-((2-formilfenil)tio)piridin-3-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 68 počevši od 2,5-dihlornikotinaldehida i metil 2-merkaptobenzoata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (230 mg). MS ESI (m/z): 501,1 [(M+H)<+>]
Intermedijer 107
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-5-cijano-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil} metil) karbamat
24
U rastvor 5-brom-3-hlor-2-fluorbenzaldehida (1,5 g, 6,3 mmol) u NMP-u (11,5 ml) uz mešanje je dodat CuCN (680 mg, 7,59 mmol) i zagrevan je na 170°C tokom 30 min u mikrotalasnim uslovima. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-15% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 3-hlor-4-fluor-5-formilbenzonitril (562 mg, 48%) kao žuta čvrsta supstanca.
U rastvor 2-merkapto-nikotinske kiseline (1,4 g, 9,0 mmol) u DMF-u (15 ml) uz mešanje je dodat NaH (60%, 0,393 g, 16,39 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 30 min. Zatim je dodat 3-hlor-4-fluor-5-formilbenzonitril (1,5 g, 8,19 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(3,39 g, 24,59 mmol), nakon čega sledi dodavanje MeI (1,54 ml, 24,6 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 4-20% etil acetat u heksanu kako bi se dobio metil 2-[(2-hlor-4-cijano-6-formilfenil) sulfanil] piridin-3-karboksilat (1,0 g, 36%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
U rastvor metil 2-[(2-hlor-4-cijano-6-formilfenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,0 g, 3,01 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (365 mg, 3,01 mmol) i Ti(OEt)4(3,15 ml, 15,06 mmol), i reakciona masa je zagrevana na 70°C tokom 45 min. Reakciona masa je ugašena zasićenim rastvorom natrijum hlorida, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen
24
iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[(2-hlor-4-cijano-6-{[(2-metilpropan-2-sulfinil) imino] metil} fenil) sulfanil] piridin-3-karboksilat (1,2 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 449,8 [M+H]<+>
U rastvor etil 2-[(2-hlor-4-cijano-6-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil} fenil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,3 g, 2,89 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje je dodat LiBH4 (189,0 mg, 8,68 mmol) na 0°C i reakciona masa je zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-60% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-[(3-hlor-5-cijano-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (510 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 410,1 [M+H]<+>
U rastvor N-[(3-hlor-5-cijano-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (510 mg, 1,25 mmol) u MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 20 min. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}benzonitril HCl so (350 mg, sirov) koja se direktno koristi za sledeći korak. LC-MS: 306,0 [M+H]<+>
U suspenziju 3-(amino metil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}benzonitril HCl soli (350 mg, 1,15 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (386,95 mg, 1,148 mmol) u dioksanu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-5-cijano-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamat (450 mg) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 528,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-5-cijano-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]karbamata (450 mg, 0,85 mmol) u DCM:THF (1:1, 14 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1,48 g, 17,07 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 1 h.
24
Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 20-40% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-5-cijano-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)karbamat (200 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 94% LCMS čistoće. LC-MS: 525,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,15 - 4,38 (5H, m), 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,42 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,11 - 8,21 (1H, m), 8,36 - 8,48 (2H, m), 10,14 - 10,23 (1H, m).
Intermedijer 108
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]-5-{2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1] heptan-5-il} fenil} metil) karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (500 mg, 0,86 mmol) u toluenu (5 ml) uz mešanje su dodati 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorid (141 mg, 1,04 mmol) i natrijum tercijarni butoksid (333 mg, 3,46 mmol), i degasiran je tokom 5 min u atmosferi argona. Zatim su dodati 2-ditercijarni butil fosfino bifenil (23,3 mg, 0,078 mmol) i Pd(dba)2(39,9 mg, 0,07 mmol) i zagrevani na 110°C tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na kombifleš koloni koristeći 5% metanol u dihlormetanu kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-{2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1] heptan-5-il} fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (300 mg, 58%) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 595,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-
24
{2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il}fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (900 mg, 1,51 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(amino metil)-6-hlor-4-{2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1] heptan-5-il} fenil] sulfanil} piridin-3-il) metanol hidrohlorid (700 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 377,6 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-{2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il}fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (700 mg, 1,85 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (626 mg, 1,85 mmol) u dioksanu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil) piridin-2-il] sulfanil}-5-{2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1] heptan-5-il] fenil) metil] karbamat (800 mg) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 600,2 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-{2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]fenil)metil]karbamata (800 mg, 1,33 mmol) u DCM:THF (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,32 g, 26,7 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30%-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-{2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]metil)karbamat (170 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 90,89% čistoće. LC-MS: 598,0 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,22 (5H, dd, J = 16,7, 6,3 Hz), 4,62 (2H, d, J = 22,8 Hz), 6,56 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,27 - 7,38 (3H, m), 7,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 109
9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]fenil}metil)karbamat
2
U degasiranu suspenziju N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol), [(prop-2-in-1-iloksi)metil]benzena (1 ml, 6,9 mmol) u trietilaminu (8 ml) uz mešanje su dodati CuI (13 mg, 0,07 mmol), paladijum acetat (8 mg, 0,04 mmol), PPh3(18 mg, 0,07 mmol), i reakciona masa je zagrevana na 80°C tokom 6 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom i dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-30% etil acetat u heksanu kako bi se dobio N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi] metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1 g, 45%) kao bezbojna lepljiva tečnost. LC-MS: 643,2 [M+H]<+>U rastvor N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1 g, 1,5mmol) u MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-4-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-6-hlorfenil]sulfanil}piridin-3-l)metanol HCl so (700 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 425,1 [M+H]<+>U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-4-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-6-hlorfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (700 mg, 1,5 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (511 mg, 1,5 mmol) u dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-
2 1
il] sulfanil} fenil} metil) karbamat (850 mg) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 647,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il] sulfanil} fenil} metil) karbamata (850 mg, 1,31 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,28 g, 26,3 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10%-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({5-[3-(benziloksi)prop-1-in-1-il]-3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]fenil}metil)karbamat (500 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 91% čistoće. LC-MS: 645,3 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26 - 4,30 (5H, m), 4,49 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,30 - 7,42 (11H, m), 7,68 (3H, d, J = 7,0 Hz), 7,88 (3H, d, J = 7,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 110
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-4-il)fenil} metil) karbamat
U rastvor jedinjenja N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4 g, 6,93 mmol) u dioksanu (30 ml) uz mešanje su dodati piridin-4-boronska kiselina (1,1 g, 9,01 mmol), Na2CO3(2,2 g, 20,79 mmol), voda (15 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(0,8 g, 0,69 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja
2 2
sirove supstance koja je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-80% etil acetat u heksanu da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,2 g, 55%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 575,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(piridin-4-il)fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,2 g, 3,82 mmol) u MeOH (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (1,3 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 358,2 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (1,3 g, 3,64 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,22 g, 3,64 mmol) u dioksanu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-4-il) fenil)metil]karbamat (2 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 580,2 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-4-il) fenil)metil]karbamata (2,0 g, 3,45 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(6,0 g, 69 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 40-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-4-il)fenil} metil) karbamat (650 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 90% LCMS čistoće. LC-MS: 577,9 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,10 - 4,14 (5H, m), 7,33 - 7,46 (8H, m), 7,58 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,5 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 111
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil} metil) karbamat
2
U rastvor jedinjenja N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4 g, 6,9 mmol) u dioksanu (40 ml) uz mešanje su dodati piridin-3-boronska kiselina (1,1 g, 8,9 mmol), Na2CO3(2,2 g, 20,7 mmol), voda (20 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(400 mg, 0,34 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4 g, sirov) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: 575,6 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4 g, 6,9 mmol) u MeOH (40 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (20 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (2,5 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 357,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (2,5 g, 6,3 mmol) u 5% NaHCO3(40 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (2,13 g, 6,3 mmol) u dioksanu (80 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-3-il)fenil)metil]karbamat (3 g) koji
2 4
je direktno korišćen u sledećem koraku. LC-MS: 580,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil)metil]karbamata (3 g, 5,17 mmol) u DCM:THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(8,99 g, 103,4 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil] metil) karbamat (1,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca sa 89% LCMS čistoće. LC-MS: 577,7 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,07 - 4,16 (5H, m), 7,29 - 7,50 (7H, m), 7,59 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (3H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,65 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 112
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il]metil]karbamat
U rastvor 2,6-dihlornikotinaldehida (200 mg, 1,14 mmol, ekv: 1) i Et3N (115 mg, 158 µl, 1,14 mmol, ekv: 1) u DMF-u (2,6 ml) dodat je rastvor morfolina (99 mg, 99,4 µl, 1,14 mmol, ekv: 1) u DMF-u (520 µl). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni 2-hlor-6-morfolinonikotinaldehid (350 mg žuta čvrsta supstanca) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS ESI (m/z): 227,1 [(M+H)+]
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 68 počevši od 2-hlor-6-
2
morfolinonikotinaldehida i metil 2-merkaptobenzoata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca (50 mg). MS ESI (m/z): 552,2 [(M+H)<+>]
Intermedijer 113
(9H-fluoren-9-il)metil ((4-((2-formilfenil)tio)-2-morfolinopiridin-3-il)metil)karbamat
U rastvor metil 2-sulfanilbenzoata (5 g, 29,72 mmol) u DMF-u (50 ml) uz mešanje je dodat Cs2CO3(19,369 g, 59,45 mmol), zatim 2,4-dihlorpiridin-3-karbaldehid (5,231 g, 29,72 mmol) i zagrevan je na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-8%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-[(2-hlor-3-formilpiridin-4-il)sulfanil]benzoat (6,1 g, 66,69%) kao svetložutu čvrstu supstancu. LC-MS: 307,9 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-[(2-hlor-3-formilpiridin-4-il)sulfanil]benzoata (2,5 g, 8,12 mmol) u toluenu (30 ml) uz mešanje su dodati Cs2CO3(7,93 g, 24,35 mmol), morfolin (0,8 ml, 9,74 mmol), i pročišćen je argonom. Ksantfos (0,235 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3(0,372 g, 0,41 mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu, ponovo je pročišćena argonom i zagrevana na 110°C tokom 6 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-40%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-{[3-formil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}benzoat (2,1 g, 72%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 359,6 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-{[3-formil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanyl}benzoata (2,1 g, 5,87 mmol) u THF-u (40 ml) uz mešanje su dodati 2-metilpropan-2-sulfinamid (0,711 g, 5,87
2
mmol) i Ti(OEt)4(6,2 ml, 29,33 mmol) i zagrevan je na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli, dodat je etil acetat i filtrirana je. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na kombifleš koloni koristeći etil acetat u n-heksanu (0-40%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-({3-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il}sulfanil)benzoat (690 mg, 26%) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS: 462,1 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-({3-[(1E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil]-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il}sulfanil)benzoata (900 mg, 1,95 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje je dodat LiAlH4(2M u THF-u, 1,95 ml, 3,91 mmol) na 0°C i mešan je na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom natrijum sulfata (15 ml), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja N-[(4-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (720 mg, sirov) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 435,7 [M+H]<+>.
U rastvor N-[(4-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il) metil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (sirov, 700 mg, 1,62 mmol) u MeOH (6 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C, i mešan je na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući (2-{[3-(aminometil)-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil} fenil)metanol hidrohlorid (670 mg, sirov) kao smeđu čvrstu supstancu i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 332,4 [M+H]<+>.
U suspenziju (2-{[3-(aminometil)-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}fenil)metanol hidrohlorida (sirov, 650 mg, 1,64 mmol) u 5% vodenom NaHCO3(5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSu (609,241 mg, 1,81 mmol) u dioksanu (5 ml) i mešan na 25°C tokom 30 min. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-40%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(4-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil] karbamat (700 mg, 65% za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 553,9 [M+H]<+>.
U suspenziju 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(4-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil]karbamata (650 mg, 1.18 mmol) u DCM-u (10 ml) uz mešanje je dodat Des-Martinov perjodinan (747,8 mg, 1,76 mmol) na 0°C i mešan na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM, isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je odvojen,
2
osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u nheksanu (0-40%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-({4-[(2-formilfenil)sulfanil]-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il}metil) karbamat (230 mg, 36%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 551,9 [M+H]<+>.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 3,07 (4H, s), 3,70 (4H, s), 4,18-4,26 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 6,6Hz), 4,40-4,47 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,28 (2H, t, J = 6,7Hz), 7,38 (2H, t, J = 6,9Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,65-7,77 (5H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,4Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedijer 114
(9H-fluoren-9-il)metil ((6-brom-3-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-2-il)metil)karbamat
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 95 polazeći od 6-brom-3-fluorpikolinaldehida i 2-merkaptonikotinske kiseline. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bledocrvena pena (133 mg). MS ESI (m/z): 546,0, 548,0 [(M+H)<+>]
Intermedijer 115
[2-(4-brom-2-formil-fenilsulfanil)-3-hlor-benzil]-karbaminska kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estar
2
U suspenziju natrijum sulfida, anhidrovanog (4,14 g, 2,23 ml, 53 mmol, ekv: 2) u DMF-u, anhidrovanom (100 ml) dodat je na 22°C metil 3-hlor-2-fluorbenzoat (5,00 g, 26,5 mmol, ekv: 1), zagrevana je na 70°C pri čemu se boja promenila u tamnozelenu i mešana je na 70°C tokom 2 h pri čemu se boja promenila u žutu kako bi se dobila potpuna konverzija. Smeša je ohlađena na 5°C i ugašena polako spuštanjem u ledeno hladni 10% rastvor HCl (200 ml), razblažena zas. rastvorom NaCl (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 300 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni radi dobijanja žutog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 80 g, adsorbovan na Isolute HM-N, EtOAc u heptanu 0% do 10% do 50%) da bi se dobio metil 3-hlor-2-merkaptobenzoat (2,95 g, 55%) kao svetložuto ulje.
U rastvor metil 3-hlor-2-merkaptobenzoata (2,5 g, 12,3 mmol, ekv: 1) u DMF-u (50 ml) dodat je na 22°C metil 5-brom-2-fluorbenzaldehid (3,76 g, 18,5 mmol, ekv: 1,5), a zatim kalijum karbonat (1,7 g, 12,3 mmol, ekv: 1), zagrevan je na 70°C i mešan na 70°C tokom 3 h da bi se dovršila konverzija. Suspenzija je ohlađena na 22°C, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etrom (1 x 15 ml). Filtrat je uparen i žuto zamućeno ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel, 120 g, adsorbovan na sorbentu Isolute HM-N, EtOAc u heptanu, 0% do 30%), radi dobijanja metil 2-((4-brom-2-formilfenil)tio)-3-hlorbenzoata (2,536 g, 53%) kao svetložute čvrste supstance.
LC-MS: m/z = 385,0 (M H)+ (monoizotopska masa 383,92)
U rastvor metil 2-((4-brom-2-formilfenil)tio)-3-hlorbenzoata (2,41 g, 6,25 mmol, ekv: 1) u toluenu (72 ml) dodat je na 22°C etilen glikol (776 mg, 697 µl, 12,5 mmol, ekv: 2), a zatim monohidrat p-toluensulfonske kiseline (119 mg, 625 µmol, ekv: 0,1), zagrevan je do refluksa pomoću Din-Štarkovog hvatača, i mešan je na 111°C (uljano kupatilo 145°C) tokom 10 h, uz samo 72% konverzije određene pomoću LC-MS. Dalje dodavanje 1,4 ml etilen glikola (= 4 ekv.), praćeno sa dodatnih 119 mg (= 0,1 ekv.) monohidrata p-toluensulfonske
2
kiseline i ponovno mešanje do refluksa kao što je opisano tokom 4 h dalo je više nečistoća (LC-MS) i nema dalje konverzije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je tretiran zas. rastvorom NaHCO3(100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 120 g, adsorbovan na Isolute HM-N, Hep/DCM 2:1 do 100% DCM) da bi se dobio metil 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzoat (2,257 g, 84%) kao bezbojno ulje.
LC-MS: m/z = 429,0 (M H)+ (za monoizotopsku masu 427,95)
U rastvor metil 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzoata (2,2 g, 5,12 mmol, ekv: 1) u tetrahidrofuranu (44 ml) ukapavanjem je dodat na 0°C litijum aluminijum hidrid, 2 M u THF-u (7,68 ml, 15,4 mmol, ekv: 3) i mešan je na 0 °C tokom 3 h da bi se dovršila konverzija. Smeša je ugašena ukapavanjem 2,5 ml vode (oko 2,5 ekv. egzotermno, razvijanje gasa) i mešana tokom 1 h na 0°C. Zatim je ostavljena da se zagreje na 22°C, tretirana pomoću Na2SO4 i razblažena etil acetatom (16 ml) i filtrirana. Filtrat je uparen i osušen radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,711 g, 83%) u obliku bezbojnog ulja. Tako je korišćen u sledećem koraku.
LC-MS: 69% sa m/z = 339,1 (M H − etilen glikol)+ za proizvod (za monoizotopsku masu 399,95) i 20% nečistoće sa m/z = 261,0 (M H − etilen glikol)+ za desbrom nusproizvodom
U rastvor (2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorfenil)metanola (1,65 g, 4,11 mmol, ekv: 1) u dihlormetanu (17 ml) dodat je na 0°C trietilamin (1,25 g, 1,72 ml, 12,3 mmol, ekv: 3), a zatim ukapavanjem (5 minuta) metansulfonil hlorid (706 mg, 480 µl, 6,16 mmol, ekv: 1,5), pri čemu je unutrašnja temperatura održavana ispod 5°C, i mešan je na 0°C tokom 30 min da bi se dobila potpuna konverzija. Smeša je ugašena vodom (50 ml) i ekstrahovana pomoću dihlormetana (2 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 80 g, adsorbovan na Isolute HM-N, EtOAc u heptanu 0% do 50%) da bi se dobio 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzil metansulfonat (1,132 g, 57%) kao bezbojno ulje.
LC-MS: m/z = 479,0 (M H)+ (477,93 za monoizotopsku masu)
U rastvor 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzil metansulfonata (1,05 g, 2,19 mmol, ekv: 1) u tetrahidrofuranu (8 ml) na -78 °C dodat je amonijak (11,2 g, 14,2 ml, 657 mmol, ekv: 300) kondenzacijom na -78°C, nakon čega je prenet u autoklav sa suvim ledom kroz levak, zatvoren i ostavljen da se zagreje na 22 °C. Nakon ukupno 2 sata autoklav je ponovo ohlađen na oko -50 °C, otvoren je ventil, i ostavljen je da se zagreje dok je višak amonijaka apsorbovan u ispiralici sa 5 M HCl. Preostala reakciona smeša je
2
prečišćena argonom tokom 20 minuta i smeša je filtrirana. Filtrat je uparen radi dobijanja (2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorfenil)metanamina (715 mg, 82%) kao bezbojnog ulja.
LC-MS: m/z = 400,0 (M H)+ (398,97 za monoizotopsku masu)
U emulziju (2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorfenil)metanamina (660 mg, 1,65 mmol, ekv: 1) u natrijum bikarbonatu, 5% vod. (8,3 g, 7,69 ml, 4,94 mmol, ekv: 3) na 22°C je dodat rastvor (9H-fluoren-9-il)metil (2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonata (556 mg, 1,65 mmol, ekv: 1) u acetonitrilu (6,6 ml) i mešana je na 22°C tokom 2 h. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, razblažen vodom (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml). Organski slojevi su isprani zas.rastvorom NaCl (1 x 20 ml), osušeni i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 24 g, adsorbovan na Isolute HM-N, EtOAc u heptanu 0% do 30%) da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamat (920 mg, 90%) kao bela pena.
LC-MS: m/z = 622,0 (M H)+ (621,04 za monoizotopsku masu)
U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil 2-((4-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamata (872 mg, 1,4 mmol, ekv: 1) u acetonu (26 ml) dodata je na 22 °C hlorovodonična kiselina, 5 M vod. (11,2 ml, 56 mmol, ekv: 40) i mešana je na 22°C tokom 2 h uz taloženje čvrste supstance da bi se dovršila konverzija. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do polovine zapremine i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana acetonitrilom (1 x 5 ml), pentanom (2 x 5 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 2-((4-brom-2-formilfenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamat (785 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 560,0 (M H - H2O)+ (MW 577,0 za monoizotopsku masu)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,76 (m, 3 H), 7,52 (br s, 3 H), 7,41 (m, 6 H), 7,28 (m, 3 H), 6,45 (br d, J=8,5 Hz, 1 H), 5,22 (br t,J=5,9 Hz, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,39 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 4,15 (m, 2 H)
Intermedijer 116
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(4-cijanofenil)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil]metil}karbamat
2 1
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati (4-cijanofenil)boronska kiselina (661 mg, 4,49 mmol), Na2CO3(1,1 g, 10,38), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(200 mg, 0,17 mmol) i ponovo je degasiran tokom 10 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (SiO2; 100-200 meša; 0-30% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4-cijanofenil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,4 g, 67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 600,2 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(4-cijanofenil)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,4 g, 2,33 mmol) u MeOH (8 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzonitril hidrohlorid (1 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 381,7 [M+H]<+>U suspenziju 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzonitril hidrohlorida (1 g, 2,39 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (0,81 g, 2,39 mmol) u dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom
2 2
soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(4-cijanofenil)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil} fenil]metil}karbamat (1,6 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 604,1 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(4-cijanofenil)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil} fenil]metil}karbamata (1,6 g, 2,65 mmol) u DCM:THF (1:1, 80 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,6 g, 52,97 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika koloni (SiO2; 100-200 meša; 10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-5-(4-cijanofenil)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil] fenil]metil}karbamat (730 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 97% LCMS čistoće. LC-MS: 602,1 [M+Hl]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,20 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,39 (3H, q, J = 7,8, 6,9 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 7,97 (5H, q, J = 8,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 117
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(2-metilpiridin-4-il) fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3 g, 5,18 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati (2-metilpiridin-4-il)boronska kiselina (924 mg, 6,74 mmol), Na2CO3(1,65 g, 15,56 mmol), voda (10 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(300 mg, 0,25 mmol) i ponovo je degasiran tokom 10 min.
2
Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 589,7 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3 g, 5,08 mmol) u MeOH (12 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (6 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,7 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 371,9 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanola (1,7 g, 4,16 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,4 g, 4,16 mmol) u dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]karbamat (2 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 593,6 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]karbamata (2,0 g, 3,36 mmol) u DCM:THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(5,85 g, 67,32 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (SiO2; 100-200 meša; 10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(2-metilpiridin-4-il) fenil}metil)karbamat (650 mg, 21%, 4 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca sa 94,83% čistoće. LC-MS: 591,7 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,43 (3H, s), 4,12 (5H, s), 7,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,28 - 7,35 (4H, m), 7,33 - 7,40 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 118
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirimidin-5-il)fenil}metil)karbamat
2 4
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (650 mg, 1,13 mmol) u toluenu (7 ml) uz mešanje su dodati 4-(tributilstanil)pirimidin (623 mg, 1,69 mmol) i LiCl (14 mg, 0,034 mmol), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(130,1 mg, 0,11 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 110°C tokom 16 h. Reakciona smeša je onda filtrirana kroz sloj celita i uparena pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 1-8% metanol u DCM-u kako bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(pirimidin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (260 mg, 40%) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 576,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(pirimidin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (260 mg, 0,45 mmol) u MeOH (8ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirimidin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl so (200 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 358,9 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirimidin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol HCl soli (200 mg, 0,56 mmol) u 5% NaHCO3(5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (188 mg, 0,56 mmol) u dioksanu (5 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirimidin-4-il)fenil)metil]karbamat (250
2
mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 581,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirimidin-4-il)fenil)metil]karbamata (250 mg, 0,43 mmol) u DCM:THF (1:1, 10 ml) uz mešanje je dodat MnO2(749,3 mg, 8,62 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 30-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirazin-2-il)fenil}metil)karbamat (145 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 96% LCMA čistoće. LC-MS: 578,8 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,23 (1H, dd, J = 5,0, 1,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,40 (3H, t, J = 6,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,95 - 8,03 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 - 8,47 (1H, m), 8,95 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,25 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 119
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-sulfamoilfenil) fenil}metil)karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3 g, 5,19 mmol) u dioksanu (30 ml) uz mešanje su dodati (4-sulfamoilfenil)boronska kiselina (1,35 g, 6,7 mmol), Na2CO3(1,65 g, 15,5 mmol), voda (15 ml), i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(300 mg, 0,26 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim
2
rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-{4-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino] metil}fenil}benzen-1-sulfonamid (3 g) kao bezbojna lepljiva tečnost. LC-MS: 654,0 [M+H]<+>
U rastvor 4-{4-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-{[(2-metilpropan-2-sulfinil)amino] metil}fenil}benzen-1-sulfonamida (3 g, 4,58 mmol) u MeOH (12 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (6 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzen-1-sulfonamid hidrohlorid (2,2 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak. LC-MS: 435,7 [M+H]<+>
U suspenziju 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzen-1-sulfonamid hidrohlorida (2 g, 4,23 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,43 g, 4,23 mmol) u dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u dihlormetanu. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-sulfamoilfenil) fenil)metil]karbamat (2,5 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 657,9 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-sulfamoilfenil) fenil)metil]karbamata (2,5 g, 3,8 mmol) u DCM/THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(6,6 g, 75,9 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na koloni silika gela (SiO2; 100-200 meša; 10-50% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-sulfamoilfenil)fenil}metil)karbamat (520 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 95% LCMS čistoće. LC-MS: 654,2 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,21 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (4H, q, J = 7,4 Hz), 7,48 (2H, s), 7,67 (2H, d, J =7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,89 (4H, dd, J = 12,8, 7,0 Hz), 7,93 - 8,02 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedijer 120
(9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-brom-2-formilfenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamat
2
U suspenziju natrijum sulfida, anhidrovanog (2,46 g, 1,32 ml, 31,5 mmol, ekv: 2) u DMF-u, anhidrovanom (73 ml) dodat je na 22 °C metil 4-brom-2-fluorbenzoat (3,67 g, 15,7 mmol, ekv: 1), zagrevana je na 70°C pri čemu se boja promenila u smeđu i mešana je na 70°C tokom 2 h kako bi se dobila potpuna konverzija. Smeša je ohlađena na 5°C i ugašena polako spuštanjem u ledeno hladni 10% rastvor HCl (100 ml), razblažena zas. rastvorom NaCl (100 ml) pri čemu je unutrašnja temperatura održavana ispod 10°C i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni i upareni radi dobijanja žute polučvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 80 g, adsorbovan na Isolute HM-N, EtOAc u heptanu 5% do 10% do 20% do 60%) da bi se dobio metil 4-brom-2-merkaptobenzoat (1,29 g, 33%) kao svetložuto ulje.
LC-MS: m/z = 245,0 (M - H)<->(MW 245,94 za monoizotopsku masu)
U rastvor metil 4-brom-2-merkaptobenzoata (1,29 g, 5,22 mmol, ekv: 1) u DMF-u (25,8 ml) dodat je na 22°C 3-hlor-2-fluorbenzaldehid (1,24 g, 7,83 mmol, ekv: 1,5), a zatim kalijum karbonat (721 mg, 5,22 mmol, ekv: 1), zagrevan je na 70 °C i mešan na 70 °C tokom 30 min da bi se dobila skoro potpuna konverzija. Suspenzija je ohlađena na 22°C, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana (dikalit) i isprana etrom (1 x 15 ml). Filtrat je uparen pod visokim vakuumom i žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel, 80 g, EtOAc u heptanu, 0% do 20% do 60%), radi dobijanja metil 4-brom-2-((2-hlor-6-formilfenil)tio)benzoata (1,73 g, 86%) kao svetložute čvrste supstance.
LC-MS: m/z = 385,0 (M H)+ (monoizotopska masa 383,92)
U rastvor metil 4-brom-2-((2-hlor-6-formilfenil)tio)benzoata (1,73 g, 4,49 mmol, ekv: 1) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (544 mg, 4,49 mmol, ekv: 1) u THF-u (19 ml) dodat je na 22°C titanijum (IV) etoksid (5,12 g, 4,65 ml, 22,4 mmol, ekv: 5) da bi se dobio bistri žuti rastvor nakon čega sledi zagrevanje do refluksa i mešanje na 70°C tokom 1 h, čime se dobija
2
potpuna konverzija. Blago zamućena žuta suspenzija je ohlađena na 22°C i ugašena zas. rastvorom NaCl (25 ml) radi dobijanja guste suspenzije. Smeša je filtrirana kroz dikalit i isprana etil acetatom (2 x 25 ml). Filtrat (2-fazni sistem) je prebačen u levak za odvajanje, vodeni sloj je odvojen i organski sloj je osušen i uparen kako bi se dobila smeša (E)-metil 4-brom-2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoata i (E)-etil 4-brom-2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoata (2,16 g, 97%) kao svetložuta pena.
NMR: smeša metil- i etil-estra, odnos oko 7:4.
LC-MS: m/z = 488,1 i 502,1 (M H)+ (MW za monoizotopsku masu: 486,97 i 500,98)
U rastvor (E)-metil 4-brom-2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoata i (E)-etil 4-brom-2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-hlorfenil)tio)benzoata (odnos 7:4, 2,16 g, 4,42 mmol, ekv: 1) u THF-u (21,6 ml) dodat je na 22°C litijum borhidrid (963 mg, 44,2 mmol, ekv: 10) pri čemu se boja smesta promenila u jarkozelenu, a unutrašnja temperatura porasla je do 31°C. Smeša je zagrevana do 50°C i mešana na 50°C tokom 20 h, kako bi se dobila potpuna konverzija. Smeša je ohlađena na 22°C, ugašena ukapavanjem (penušanje i egzotermna reakcija − hlađenje u ledenom vodenom kupatilu) zasićenim NH4Cl (100 ml) i potpuno ekstrahovana etil acetatom (1 x 50 ml) mešanjem tokom 30 min dok nije prestalo razvijanje gasa. Organski sloj je ispran sa 5% KH2PO4 (1 x 50 ml, pH 5) i zas. rastvorom NaCl (1 x 50 ml), osušen i uparen radi dobijanja sirovog proizvoda kao bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u 20 ml etil acetata pod refluksom, uljano kupatilo je uklonjeno, 20 ml heptana je dodato u jednoj porciji i ohlađeno do 22°C, uz taloženje čvrste supstance. Suspenzija je ohlađena na 5°C i mešana tokom 60 minuta, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću EtOAc/hep 1:1 (1 x 10 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio N-(2-((5-brom-2-(hidroksimetil)fenil)tio)-3-hlorbenzil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,538 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 462,1 (M H)+ za monoizotopsku masu 460,99
U suspenziju N-(2-((5-brom-2-(hidroksimetil)fenil)tio)-3-hlorbenzil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,478 g, 3,19 mmol, ekv: 1) u metanolu (14,8 ml) dodata je na 0°C HCl, 4 M u dioksanu (7,98 ml, 31,9 mmol, ekv: 10), ostavljena je da se zagreje na 22°C dok se čvrsta supstanca nije potpuno rastvorila i mešana na 22°C tokom 30 min da bi se dobila potpuna konverzija. Nakon ukupno 60 minuta, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio (2-((2-(aminometil)-6-hlorfenil)tio)-4-bromfenil)metanol hidrohlorid (1,26 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 358,0 (M H)+ (slobodni amin MW 356,96 za monoizotopsku masu)
2
U rastvor (2-((2-(aminometil)-6-hlorfenil)tio)-4-bromfenil)metanol hidrohlorida (1,23 g, 3,11 mmol, ekv: 1) u metanolu (73,4 ml) dodat je na 22°C piridin (985 mg, 1,01 ml, 12,5 mmol, ekv: 4) nakon čega sledi (9H-fluoren-9-il)metil (2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonat (1,1 g, 3,27 mmol, ekv: 1,05) i mešan je na 22°C tokom 3 dana dok je istaloženo još čvrste supstance da bi se dovršila konverzija. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana metanolom (2 x 15 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio (9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-brom-2-(hidroksimetil)fenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamat (1,538 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: m/z = 562,2 (M H - H2O)+ (MW 579,03 za monoizotopsku masu)
U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-brom-2-(hidroksimetil)fenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamata (1,485 g, 2,56 mmol, ekv: 1) u THF-u (50 ml) i DCM-u (50 ml) dodat je na 22°C mangan dioksid (4,44 g, 51,1 mmol, ekv: 20) i mešan je na 22°C tokom 3 h da bi se dovršila konverzija. Smeša je filtrirana (filter membrana), isprana sa THF/DCM 1:1 (2 x 15 ml) i filtrat je uparen dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je suspendovan u 15 ml MeOH (ultrazvučno kupatilo tokom 30 minuta, a zatim suspendovan na 22°C tokom 30 minuta), čvrsta supstanca je filtrirana, isprana pomoću MeOH (2 x 6 ml), osušena pod visokim vakuumom radi dobijanja (9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-brom-2-formilfenil)tio)-3-hlorbenzilkarbamata (1,287 g, 87%) kao beličaste čvrste supstance.
LC-MS: m/z = 578,0 (M H)+ za monoizotopsku masu 577,01
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1 H), 7,95 (d,J=8,2 Hz, 1 H), 7,86 - 7,91 (m, 2 H), 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,68 (d, J=7,6 Hz,1 H), 7,57 - 7,64 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 - 7,40 (m, 1 H), 7,33 (H,=7,5 Hz, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 4,31 (dd,J=9,8, 6,5 Hz, 4 H), 4,20 (br d, J=6,5 Hz, 1 H)
Intermedijer 121
9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil] fenil]metil}karbamat
2
U rastvor N-({6-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,0 g, 6,93 mmol) u dioksanu (30 ml) uz mešanje su dodati (2-fluorpiridin-4-il)boronska kiselina (1,17 g, 8,3 mmol), Na2CO3(2,2 g, 20,8 mmol), voda (15 ml) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(801 mg, 0,69 mmol) i ponovo je degasiran tokom 5 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 40-80% EtOAc/heksan) da bi se dobio N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2 g, 48%) kao svetložuta lepljiva čvrsta supstanca. LC-MS: 593,8 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,37 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(2-fluorpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorid (1,2 g) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 376,0 [M+H]<+>.
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-3-(2-fluorpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol hidrohlorida (1,2 g, 3,2 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,08 g, 3,2 mmol) u dioksanu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u dihlormetanu. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom
2 1
soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil} fenil] metil]karbamat (2 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 597,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil] fenil] metil]karbamata u DCM:THF (1:1, 30 ml) uz mešanje je dodat MnO2(5,82 g, 67,0 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni (SiO2; 100-200 meša; 40-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-{[3-hlor-6-(2-fluorpiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]fenil]metil]karbamat (610 mg) kao beličasta čvrsta supstanca sa 90% LCMS čistoće. LC-MS: 596,0 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,10 (3H, s), 4,14 - 4,19 (2H, m), 7,27 - 7,51 (8H, m), 7,59 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 - 7,98 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,44 - 8,49 (1H, m), 10,20 (1H, s).
Intermedijer 122
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-[2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-piridil]-3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil) sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor N-[[5-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati terc-butil N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]karbamat (1,44 g, 4,5 mmol), Na2CO3(11 mg, 0,1 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je pročišćena argonom tokom 15 min. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(0,2 g, 0,17 mmol) i
2 2
reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[5-(2-amino-4-piridil)-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil] metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g) kao smeđa smola. LC-MS: 590,7 [M+H]<+>
U rastvor N-[[5-(2-amino-4-piridil)-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml, 40 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-4-(2-amino-4-piridil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorid (1,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 373,0[M+H]<+>
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-4-(2-amino-4-piridil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorida (1,2 g, 2,93 mmol) u 5% NaHCO3 (20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (988,8 mg, 2,93 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-80% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-(2-amino-4-piridil)-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamat (1,4 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 594,7[M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-(2-amino-4-piridil)-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (1,4 g, 2,35 mmol) u terc-butanolu (10 ml) uz mešanje je dodat BOC anhidrid (2,7 ml, 11,76 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom i tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-40% etil acetat u heksanu da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-[2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-piridil]-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil] metil]karbamat (850 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 695,2[M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-[2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-piridil]-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (850 mg, 1,22 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,13 g, 24,45 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[5-[2-(terc-
2
butoksikarbonilamino)-4-piridil]-3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (425 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 693,1 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (9H; s); 4,27-4,36 (5H, m), 7,22-7,25 (m; 2H); 7,35-7,40 (4H; m); 7,64-7,87 (2H; m); 7,85-7,87 (2H; m); 7,94 (1H; m); 8,09 (1H; s); 8,34-8,39 2H; m); 8,46 (1H; m); 9,94 (1H; s); 10,21 (1H, s).
Intermedijer 123
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil] metil]karbamat
U rastvor N-[[6-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati (4-aminosulfonilfenil)boronska kiselina (904 mg, 4,5 mmol), natrijum karbonat (1,1 g, 10,38 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je pročišćena argonom tokom 15 min. Zatim je dodat Pd(PPH3)4 (2 mg, 0,002 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-[3-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-2-[(terc-butilsulfinilamino)metil]-4-hlor-fenil]benzensulfonamid (2 g) kao smeđa smola. LC-MS: 654,1 [M+H]<+>
U rastvor 4-[3-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-2-[(tercbutilsulfinilamino)metil]-4-hlor-fenil]benzensulfonamida (2,0 g, 3,06 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (8,0 ml, 32 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-[2-(aminometil)-4-hlor-3-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]benzensulfonamid hidrohlorid (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 435,8 [M+H]<+>
U suspenziju 4-[2-(aminometil)-4-hlor-3-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]benzensulfonamid hidrohlorida (1,3 g, 2,75 mmol) u 5% NaHCO3 (20,0
2 4
ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (0,93 g, 2,75 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil) fenil]metil]karbamat (1, 5g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 657,9[M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil]karbamata (1,5 g, 2,28 mmol) u DCM:THF (1:1, 30 ml) uz mešanje je dodat MnO2(3,96 g, 45,58 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil] karbamat (640 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 656,0 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,13-4,11 (5H, m), 7,31-7,45 (7H; m); 7,5-7,72 (5h: m); 7,86-7,90 (4H; m); 8,35 (1H; m); 8,48 (1H; m); 10,21 (1H, s).
Intermedijer 124
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil) fenil] metil]karbamat
U rastvor N-[[6-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati 4-(metilsulfonil)fenilboronska kiselina (0,9 g, 4,5 mmol), natrijum karbonat (1,1 g, 10,38 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je pročišćena argonom tokom
2
15 min. Dodat je Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,17 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g) kao smeđa smola. LC-MS: 653,2 [M+H]<+>
U rastvor N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,06 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (8,0 ml, 32 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorid (1,4 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 434,7 [M+H]<+>
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorida (1,4 g, 2,97 mmol) u 5% NaHCO3 (20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,0 g, 2,97 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u DCM-u. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]karbamat (1,8 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 656,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]karbamata (1,8 g, 2,74 mmol) u DCM:THF (1:1, 80 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,76 g, 54,78 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil) fenil]metil]karbamat (920 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 654,9 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,18 (3H; s); 4,03-4,11 (5H, m), 7,30-7,38 (3H; m); 7,38-7,45 (3H; m); 7,58 (1H; m); 7,64-7,71 (5h; m); 7,89 (2H; m); 7,95-7,97 (2H; m); 8,35 (1H; br d; J= 7,04 Hz); 8,48 (1H; m); 10,20 (1H, s).
Intermedijer 125
(9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-fluor-3-formilpiridin-2-il)tio)benzilkarbamat
2
U rastvor metil 2-sulfanilbenzoata (2,5 g, 14,86 mmol) u DMF-u (30 ml) uz mešanje je dodat Cs2CO3(7,267 g, 22,29 mmol), zatim 2-hlor-5-fluorpiridin-3-karbaldehid (2,371 g, 14,86 mmol), i zagrevan je na 70°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-6%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-[(5-fluor-3-formilpiridin-2-il)sulfanil]benzoat (2,65 g, 61%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 292,0 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-[(5-fluor-3-formilpiridin-2-il)sulfanil]benzoata (2,6 g, 8,93 mmol) u toluenu (50 ml) uz mešanje su dodati etilen glikol (1,5 ml, 26,78 mmol), p-TSA (0,17 g, 0,89 mmol) i zagrevani na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-10%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-{[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluor piridin-2-il]sulfanil}benzoat (2,26 g, 75%) kao svetložutu tečnost. LC-MS: 335,7 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-{[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridin-2-il]sulfanil}benzoata (1,5 g, 4,47 mmol) u THF-u (15 ml) uz mešanje je dodat LiBH4(0,292 g, 13,42 mmol) na 0°C i zagrevan je na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-10%) kao eluirajući rastvarač, dajući (2-{[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridin-2-il]sulfanil} fenil)metanol (855 mg, 62%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 308,1 [M+H]<+>.
U rastvor (2-{[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridin-2-il]sulfanil}fenil)metanola (250 mg, 0,81 mmol) u THF-u (5 ml) uz mešanje je dodat DPPA (0,3 ml, 1,22 mmol), zatim DBU
2
(0,2 ml, 1,22 mmol) i mešan je na 25°C tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-8%) kao eluirajući rastvarač, dajući 2-{[2-(azidometil)fenil]sulfanil}-3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridin (200 mg, 74%) kao svetložutu tečnost. LC-MS: 332,9 [M+H]<+>.
U rastvor 2-{[2-(azidometil)fenil]sulfanil]-3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridina (200 mg, 0,60 mmol) u 2-propanolu (5 ml) uz mešanje su dodati 1,3-propanditiol (6,5 ml, 0,06 mmol), Et3N (0,2 ml, 1,20 mmol), NaBH4(34 mg, 0,90 mmol) i mešan je na 25°C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni amino silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu kao eluirajući rastvarač, dajući (2-{[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluorpiridin-2-il]sulfanil}fenil)metanamin (125 mg, 68%) kao bezbojnu tečnost. LC-MS: 306,8 [M+H]<+>.
U suspenziju [2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluor-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamina (400 mg, 1,31 mmol) u 5% vodenom NaHCO3(5 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSu (440,44 mg, 1,31 mmol) u acetonitrilu (8 ml) i mešan na 25°C tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena kombifleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat u n-heksanu (0-10%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluor-2-piridil] sulfanil] fenil]metil]karbamat (330 mg, 47,82% prinosa) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 528,8 [M+H]<+>.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-5-fluor-2-piridil]sulfanil]fenil] metil]karbamata (485 mg, 0,920 mmol) u acetonu (15 ml) dodat je vodeni rastvor HCl (12N, 3ml, 36 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je razblažen vodom (10 ml), ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni koristeći etil acetat u n-heksanu (0-8%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-({2-[(5-fluor-3-formil piridin-2-il)sulfanil]fenil} metil)karbamat (146 mg, 33% prinosa) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 484,9 [M+H]<+>.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d,) δ 4,20 (3H, d, J = 5,6Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,31-7,35 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,4Hz), 7,49 (2H, dd, J = 15,3, 7,3Hz), 7,69 (2H, d, J =
2
7,3Hz), 7,76 (1H, t, J = 4,5Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,7Hz), 8,54 (1H, d, J = 3,2Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 126
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-imidazol-1-ilfenil]metil] karbamat
U rastvor N-[[5-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 mg, 0,86 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) uz mešanje su dodati imidazol (70,66 mg, 1,04 mmol), K3P04 (0,37 g, 1,73 mmol) i DMEDA (0,04 ml, 0,35 mmol) i degasiran je u atmosferi argona tokom 5 min. Zatim mu je dodat CuI (32,94 mg, 0,17 mmol) i zagrevan je na 110°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja sirove supstance koja je prečišćena hromatografijom na koloni (1%-10% MeOH u DCM-u) kako bi se dobio N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-imidazol-1-il-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (125 mg) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 565,0 [M+H]<+>
U rastvor N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-imidazol-1-il-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 mg, 0,88 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (4,0 ml, 16 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-imidazol-1-il-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorid (300 mg) kao svetlosmeđa smola. LC-MS: 346,9 [M+H]<+>
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-imidazol-1-il-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorida (300 mg, 0,78 mmol) u 5% NaHCO3 (10 ml) uz mešanje je
2
dodat Fmoc OSU (264 mg, 0,78 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-imidazol-1-ilfenil]metil]karbamat.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil]karbamata (400 mg, 0,7 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(1222 mg, 14,06 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-3% metanol u DCM-u kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil] karbamat (127 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 566,7 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,02-4,08 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,28-4,48 (2H, m) 7,18 (1H; m); 7,27-7,26 (2H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 7,81-7,82 (2H, m), 7,85-7,86 (2H; m); 7,89-7,90 (1H; m); 8,36-8,43 (3H; m); 10,21 (1H, s).
Intermedijer 127
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-[6-(terc-butoksikarbonilamino)-3-piridil]-3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil) sulfanil]fenil]metil]karbamat
U rastvor N-[[6-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (989,8 mg, 4,5 mmol), natrijum karbonat (1,1 g, 10,38 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je
2
pročišćena argonom tokom 15 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (199,97 mg, 0,170 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[6-(6-amino-3-piridil)-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil] metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g) kao svetlosmeđa smola. LC-MS: 590,7 [M+H]<+>U rastvor N-[[6-(6-amino-3-piridil)-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10,0 ml, 40 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-3-(6-amino-3-piridil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorid (1.3 g) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 372,8 [M+H]<+>
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-3-(6-amino-3-piridil)-6-hlor-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorida (1,3 g, 3,18 mmol) u 5% NaHCO3 (20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,07 g, 3,18 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u DCM-u. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-5% metanol u DCM-u kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-(6-amino-3-piridil)-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamat (1,2 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 594,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-(6-amino-3-piridil)-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (1,2 g, 2,02 mmol) u terc-butanolu (10 ml) uz mešanje je dodat BOC anhidrid (2,32 ml, 10,08 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom i tako dobijena sirova supstanca je prečišćena na normalnoj koloni silika gela koristeći 5-40% etil acetat u heksanu da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-[6-(terc-butoksikarbonilamino)-3-piridil]-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamat (800 mg, 1,15 mmol) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 695,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-[6-(terc-butoksikarbonilamino)-3-piridil]-3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (800 mg, 1,15 mmol) u DCM:THF (1:1, 40 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,0 g, 23,01 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela
2 1
koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[6-[6-(tercbutoksikarbonilamino)-3-piridil]-3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (420 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 693,1 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (9H; s); 4,27-4,36 (5H, m), 7,22-7,25 (7H; m); 7,57-7,70 (4H; m); 7,80-7,89 (4H; m); 8,30-8,35 (2H; m); 8,47 (1H; m); 9,91 (1H; s); 10,21 (1H; s).
Intermedijer 128
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil)-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil] karbamat
U rastvor jedinjenja N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol) u dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-karbonitril (1,03 g, 4,5 mmol), Na2CO3(1,1 g, 10,3 mmol) i degasiran je tokom 10 min u atmosferi argona. Zatim je dodat Pd(PPH3)4(200 mg, 0,173 mmol) i ponovo je degasiran tokom 10 min. Reakciona masa je zagrevana 16 h na 120°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C, filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na silika koloni (SiO2; 100-200 meša; 10-60% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio N-[[2-[[3-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil) fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (850 mg) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 600,9 [M+H]<+>U rastvor N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (850 mg, 1,41 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (10 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na
2 2
25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-karbonitril hidrohlorid (550 mg) koji je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 382,7 [M+H]<+>
U suspenziju 4-[3-(aminometil)-5-hlor-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-karbonitril hidrohlorida (550 mg, 1,31 mmol) u 5% NaHCO3(20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (442 mg, 1,31 mmol) u dioksanu (20 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u DCM-u. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil)-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil] sulfanil]fenil] metil]karbamat (750 mg) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 605,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil)-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]karbamata (750 mg, 1,24 mmol) u DCM:THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,15 g, 24,79 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (SiO2; 100-200 meša; 10-50% etil acetat u heksanu) kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-5-(2-cijano-4-piridil)-2-[(3-formil-2-piridil) sulfanil]fenil] metil] karbamat (430 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.LC-MS: 603,1 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,02-4,08 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,28-4,29 (2H, m) 7,27-7,26 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 7,86-7,87 (4H, m), 8,11-8,12 (1H; m); 8,14-8,15 (1H; m); 8,38-8,40 (1H; m); 8,40-8,41 (1H; m); 8,51-8,52 (1H; m); 8,78 (1H; br d; J = 7,2 Hz) 10,21 (1H, s).
Intermedijer 129
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil] metil]karbamat
2
U rastvor N-[[6-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati (6-hidroksipiridin-3-il)boronska kiselina (0,62 g, 4,5 mmol), natrijum karbonat (1,1 g, 10,38 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je pročišćena argonom tokom 15 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (199,97 mg, 0,17 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g) kao svetložuta guma. LC-MS: 592,1. [M+H]<+>
U rastvor N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) u THF-u (20 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (12,0 ml, 48 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-[2-(aminometil)-4-hlor-3-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-ol hidrohlorid (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 374,0 [M+H]<+>
U suspenziju 5-[2-(aminometil)-4-hlor-3-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-ol hidrohlorida (1,3 g, 3,18 mmol) u 5% NaHCO3 (20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,07 g, 3,18 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana 10% metanolom u DCM-u. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil]metil]karbamat (1,5 g) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 596,0 [M+H]<+>U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil]metil]karbamata (1,5 g, 2,52 mmol) u DCM/THF (1:1, 40 ml) uz
2 4
mešanje je dodat MnO2 (4,37 g, 50,33 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 0-3% metanol u DCM-u kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(6-hidroksi-3-piridil)fenil]metil]karbamat (140 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 593,9 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,13-4,19 (5H, m), 7,32-7,34 (3H, m), 7,40-7,42 (4H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 7,65-7,67 (3H, m), 7,82 (2H, brd, J = 6,92 Hz), 8,34 (1H, brd, J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s), 10,20 (1H, s), 11,81 (1H, s).
Intermedijer 130
9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil] karbamat
U rastvor N-[[5-brom-2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) uz mešanje su dodati terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirol-1-karboksilat (1,32 g, 4,5 mmol), natrijum karbonat (1,1 g, 10,38 mmol), voda (10 ml) i reakciona masa je pročišćena argonom tokom 15 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4 (199,89 mg, 0,17 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 120°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g) kao žuta smola.LC-MS: 564,3. [M+H]<+>
U rastvor N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-piridil]sulfanil]-3-hlor-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2,0 g, 3,54mmol) u THF-u (10 ml)
2
uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (6,0 ml, 24 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(1H-pirol-3-il) feniljsulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorid (1,3 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 345,8 [M+H]<+>
U suspenziju [2-[2-(aminometil)-6-hlor-4-(1H-pirol-3-il)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol hidrohlorida (1,3 g, 3,4 mmol) u 5% NaHCO3 (20 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (1,15 g, 3,4 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil]karbamat (1,5 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 568,0 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil]karbamata (1,5 g, 2,64 mmol) u DCM/THF (1:1, 60 ml) uz mešanje je dodat MnO2(4,59 g, 52,81 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca prečišćena je na normalnoj koloni silika gela koristeći 10-50% etil acetat u heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[3-hlor-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(1H-pirol-3-il)fenil]metil] karbamat (535 mg) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS: 566,1 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,19-4,28 (5H, m), 6,48 (1H; brs); 6,85 (1H; brs); 7,28-7,29 (2H; m); 7,32-7,37 (2H; m); 7,47-7,42 (2H; m); 7,53 (1H; brs); 7,69-7,70 (3H; m); 7,81-7,83 (1H; m); 7,88 (2H; d; J = 7,44 Hz); 8,34 (1H; d; J = 7,0 Hz); 8,34 (1H; brs); 10,21 (1H, s); 11,13 (1H; s).
Intermedijer 131
(9H-fluoren-9-il)metil 2-((5-brom-3-formilpiridin-2-il)tio)benzilkarbamat
2
Ova supstanca je pripremljena analogno Intermedijeru 125 polazeći od 5-brom-2-hlorpiridin-3-karbaldehida i metil tiosalicilata, osim poslednjeg koraka koji je izveden na sledeći način.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[[5-brom-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-piridil]sulfanil] fenil] metil]karbamata (800 mg, 1,36 mmol) u acetonu (15 ml) i vodi (3 ml) dodat je piridinijum p-toluensulfonat (204,62 mg, 0,810 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 25 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je razblažen vodom (20 ml), ugašen 5% zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u n-heksanu (0-8%) kao eluirajući rastvarač, dajući 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-[(5-brom-3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]karbamat (120 mg, 27% prinosa) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 545,2 [M+H] .
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,19 (3H, d, J = 5,8Hz), 4,30 (2H, d, J= 7,0Hz), 7,34 (4H, d, J = 7,1Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,49 (2H, dd, J = 12,8, 7,1Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,7Hz), 7,75 (1H, t, J = 5,8Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,58 (2H, s), 10,13 (1H, s).
Intermedijer 132
(9H-fluoren-9-il)metil ((2-(dimetilamino)-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)karbamat
2
U rastvor 2-merkaptonikotinske kiseline (10 g, 64,45 mmol) u DMSO-u (40 ml) uz mešanje je dodata trifluorsirćetna kiselina (0,49 ml, 6,44 mmol) na 0°C i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 24 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, onda su dodati DMF (100 ml) i kalijum karbonat (8,91 g, 64,45 mmol) i mešani tokom 30 min na 0°C. Zatim je polako dodat jodmetan (12,04 ml, 193,34 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, polako je dodavan rastvor sirćetne kiseline (13 ml) u vodi (150 ml) i dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 6 h. Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (3x70 ml), zatim heksanom (3x30 ml), osušena pod vakuumom radi dobijanja metil 2-[(3-metoksikarbonil-2-piridil)disulfanil]piridin-3-karboksilata (8,24 g, sirov) kao bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 336,6 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-[(3-metoksikarbonil-2-piridil)disulfanil]piridin-3-karboksilata (8,2 g, 24,38 mmol) u 1,4-dioksanu (34 ml) uz mešanje su redom dodati trifenil fosfin (8,95 g, 34,13 mmol) i voda (18 ml) na 25°C i zagrevani na 65°C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je razblažen pomoću EtOH (85 ml) i zagrevan na 75°C tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim polako ohlađena na 25°C, a zatim na 0°C tokom 4 h. Čvrsta supstanca je onda odvojena filtracijom i dobro osušena pod vakuumom kako bi se dobio metil 2-sulfanilpiridin-3-karboksilat (7,54 g, 69,17% prinosa za 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 170,1 [M+H]<+>.
U rastvor 2-sulfanilpiridin-3-karboksilata (800 mg, 4,73 mmol) u DMF-u (8 ml) u porcijama je uz mešanje dodat kalijum karbonat (1306,91 mg, 9,46 mmol) na 0°C i mešan je tokom 15 min. Potom je polako na istoj temperaturi dodat 2-hlor-4-fluor-piridin-3-karbaldehid (829,81 mg, 5,2 mmol) u DMF-u (2 ml) i polako je ostavljen da dostigne 25°C i mešan je tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ugašena sirćetnom kiselinom (0,5 ml), zatim vodom (12 ml) i mešana na 25°C tokom 1 h. Tako istaložena žuta čvrsta supstanca odvojena je filtracijom, isprana n-heksanom, a zatim osušena
2
pod vakuumom da bi se dobio metil 2-[(2-hlor-3-formil-4-piridil)sulfanil]piridin-3-karboksilat (1,05 g, 71,93% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 308,8 [M+H]<+>.
U zaptivenoj epruveti, u rastvor metil 2-[(2-hlor-3-formil-4-piridil)sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,0 g, 3,24 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) uz mešanje je dodat dimetil amin (2M u THF-u, 16,19 ml, 32,39 mmol) i zagrevan na 120°C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat u n-heksanu (0-30%) kao eluirajući rastvarač, dajući metil 2-[[2-(dimetilamino)-3-formil-4-piridil]sulfanil]piridin-3-karboksilat (930 mg, 90,47%) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS: 317,8 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-[[2-(dimetilamino)-3-formil-4-piridil]sulfanil]piridin-3-karboksilata (910 mg, 2,87 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) uz mešanje su dodati 2-metil-2-propansulfinamid (347,53 mg, 2,87 mmol) i titanijum(IV) etoksid (1,8 ml, 8,6 mmol) i zagrevani na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), dodat je etil acetat (50 ml) i filtrirana je. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat u heksanu (0-20%) kao eluirajući rastvarač radi dobijanja etil 2-[[3-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,22 g, sirov, smeša etil i izopropilestra) kao smeđe viskozne tečnosti koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 434,6, 448,6 [M+H]<+>.
U mešani rastvor etil 2-[[3-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]piridin-3-karboksilata (1,2 g, 2,76 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) polako je dodat litijum aluminijum hidrid (2M u THF-u, 2,7 ml, 5,52 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zatim polako ostavljena da dostigne 25°C i mešana je 30 min. Reakciona smeša je zatim ugašena vodenim zasićenim rastvorom natrijum sulfata (25 ml), razblažena etil acetatom (50 ml) i filtrirana. Vodeni sloj je onda ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom, dajući N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid (1,01 g, sirov) kao svetlosmeđu tečnost koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 394,8 [M+H]<+>.
U rastvor N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1 g, 2,53 mmol) u metanolu (10 ml) uz mešanje je dodat hlorovodonik (4M u dioksanu) (15,0 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da dostigne 25°C i mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim
2
koncentrovana pod vakuumom, dajući [2-[[3-(aminometil)-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]-3-piridil ]metanol hidrohlorid (805 mg, sirov) kao beličastu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 291,2 [M+H]<+>.
U rastvor [2-[[3-(aminometil)-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]-3-piridil]metanol hidrohlorida (800 mg, 2,45 mmol) u 5% vodenom NaHCO3(15,0 ml, 2,45 mmol) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (825,68 mg, 2,45 mmol) u acetonitrilu (20 ml) i mešan na 25°C tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je trituracijom sa 30% etil acetatom u n-heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]karbamat (680 mg, 46%, prinos za 4 koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 512,8 [M+H]<+>.
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]karbamata (500 mg, 0,980 mmol) u dihlormetanu (10 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml) uz mešanje je dodat mangan(IV) oksid (1695,93 mg, 19,51 mmol) i mešan na 25 °C tokom 1h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je trituracijom sa 20% etil acetata u n-heksanu kako bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[[2-(dimetilamino)-4-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-piridil]metil] karbamat (247,7 mg, 49,74% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 330,1[M+H]<+>.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 (6H, s), 4,19 (1H, d, J= 6,6Hz), 4,23 (2H, d, J = 6,9Hz), 4,28 (2H, d, J= 3,9Hz), 6,92 (1H, d, J= 5,0Hz), 7,30 (2H, t, J= 7,1Hz), 7,36 -7,48 (3H, m), 7,52 - 7,59 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 7,4Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,28 - 8,35 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J = 4,6, 1,6Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedijer 133
(9H-fluoren-9-il)metil ((2-hlor-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)karbamat
2
U rastvor 2-merkaptonikotinske kiseline (10 g, 64,45 mmol) u DMSO-u (40 ml) uz mešanje je dodata trifluorsirćetna kiselina (0,49 ml, 6,44 mmol) na 0°C i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 24 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, onda su dodati DMF (100 ml) i kalijum karbonat (8,91 g, 64,45 mmol) i mešani tokom 30 min na 0°C. Zatim je polako dodat jodmetan (12,04 ml, 193,34 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, polako je dodavan rastvor sirćetne kiseline (13 ml) u vodi (150 ml) i dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 6 h. Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (3x70 ml), zatim heksanom (3x30 ml), osušena pod vakuumom radi dobijanja metil 2-[(3-metoksikarbonil-2-piridil)disulfanil]piridin-3-karboksilata (8,24 g, sirov) kao bele čvrste supstance. LC-MS: 336,6 [M+H]<+>.
U rastvor metil 2-[(3-metoksikarbonil-2-piridil)disulfanil]piridin-3-karboksilata (8,2 g, 24,38 mmol) u 1,4-dioksanu (34 ml) uz mešanje su redom dodati trifenil fosfin (8,95 g, 34,13 mmol) i voda (18 ml) na 25°C i zagrevani na 65°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je razblažen pomoću EtOH (85 ml) i zagrevan na 75°C tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim polako ohlađena na 25°C, a zatim na 0°C tokom 4 h. Čvrsta supstanca je onda sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom kako bi se dobio metil 2-sulfanilpiridin-3-karboksilat (7,54 g, 69,17% prinosa za 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 170,1 [M+H]<+>.
Naslovno jedinjenje je onda pripremljeno analogno Intermedijeru 63, polazeći od 2-hlor-4-fluor-piridin-3-karbaldehida i metil 2-sulfanilpiridin-3-karboksilata. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (655 mg). MS ESI (m/z): 502,0 [(M+H)<+>] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 (1H, d, J = 6,2Hz), 4,24 (2H, d, J = 6,8Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,2Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,4, 5,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,67 (3H, d, J = 7,3Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,35 -8,39 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 3,3Hz), 10,18 (1H, s).
2 1
Intermedijer 134
9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il) sulfanil]-5-(pirolidin-1-il)fenil}metil)karbamat
U rastvor N-({5-brom-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlorfenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (500 mg, 0,867 mmol) u toluenu (5 ml) uz mešanje su dodati pirolidin (73,955 mg, 1,04 mmol) i natrijum tercijarni butoksid (224,844 mg, 2,34 mmol) i degasiran je tokom 5 min u atmosferi argona. Zatim su dodati 2-ditercijarni butil fosfino bifenil (23,272 mg, 0,078 mmol) i Pd(dba)2(39,861 mg, 0,069 mmol), i zagrevan je n 110°C tokom 16h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil) oksi] metil} piridin-2-il) sulfanil]-3-hlor-5-(pirolidin-1-il) fenil} metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (500 mg, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećem koraku. LC-MS: 584,3 [M+H]<+>
U rastvor N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-hlor-5-(pirolidin-1-il)fenil}metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (600 mg, 1,058 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodata 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirolidin-1-il) fenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol kao so HCl (350 mg, sirova) kao beličasta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak. LC-MS: 349,8 [M+H]<+>
U suspenziju (2-{[2-(aminometil)-6-hlor-4-(pirolidin-1-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanola HCl soli (1,0 g, 2,865 mmol) u 5% NaHCO3(10 ml) uz mešanje je dodat Fmoc OSU (966 mg, 2,865 mmol) u dioksanu (10 ml) na 25°C i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona masa je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil
2 2
acetatom. Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(pirolidin-1-il)fenil)metil]karbamat (1,1 g, sirov) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 571,8 [M+H]<+>
U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3-hlor-2-{[3-(hidroksimetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirolidin-1-il)fenil)metil]karbamata (1,1 g, 1,926 mmol) u DCM-u/THF-u (1:1, 20 ml) uz mešanje je dodat MnO2(2,512 g, 28,897 mmol) i reakciona masa je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijena sirova supstanca prečišćena je hromatografijom na kombifleš koloni (40 g; 40-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobila nečista smeša koja je konačno prečišćena pomoću reversnofazne prep-HPLC radi dobijanja 9H-fluoren-9-ilmetil N-({3-hlor-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirolidin-1-il)fenil]metil)karbamata (150 mg, 10%, 4 koraka) kao beličaste čvrste supstance. LC-MS: 570,0 [M+H]<+>
<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,90-1,95 (4H, m), 3,23 (4H, m), 4,20-4,27 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,62(1H,s) 7,30-7,32 (3H, m), 7,39-7,41 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=7,2Hz), 7,70 (1H, m), 7,90(2H,d, J=7,12Hz), 8,31 (1H, m), 8,4(1H,s), 10,21 (1H, s).
Intermedijer 135
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-terc-butoksikarbonilamino-butil)-18-(3-tercbutoksikarbonilamino-propil)-6-brom-4-hlor-13-metil-11,14,17-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12-ilmetil]-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Intermedijer 135 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
2
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 89
MS (M+H)<+>: očekivano 1082,37; uočeno 1082,5
Intermedijer 136
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-terc-butoksikarbonilamino-butil)-18-(3-tercbutoksikarbonilamino-propil)-5-brom-4-hlor-13-metil-11,14,17-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12-ilmetil]-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Intermedijer 136 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 100
MS (M+H)<+>: očekivano 1082,37; uočeno 1082,5
Intermedijer 137
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-terc-butoksikarbonilamino-butil)-18-(3-tercbutoksikarbonilamino-propil)-23-brom-4-hlor-13-metil-11,14,17-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12-
2 4
ilmetil]-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Intermedijer 137 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 115
MS (M+H)<+>: očekivano 1082,37; uočeno 1082,5
Intermedijer 138
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-terc-butoksikarbonilamino-butil)-18-(3-tercbutoksikarbonilamino-propil)-24-brom-4-hlor-13-metil-11,14,17-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12-ilmetil]-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
2
Intermedijer 138 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 120
MS (M+H)<+>: očekivano 1082,37; uočeno 1082,6
Intermedijer 138
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-terc-butoksikarbonilamino-butil)-18-(3-tercbutoksikarbonilamino-propil)-24-brom-4-hlor-13-metil-11,14,17-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12-ilmetil]-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
2
Intermedijer 138 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 120
MS (M+H)<+>: očekivano 1082,37; uočeno 1082,6
Intermedijer 139
(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-piridinil]pirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Intermedijer 138 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći
2
sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 60
MS (M+H)<+>: očekivano 1083,3; uočeno 1084,5
Intermedijer 140
1H-indol-1-karboksilna kiselina, 3-[[(7S,10S,13S)-17-brom-20-hlor-10-[4-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]butil]-7-[3-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]propil]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidro-12-metil-8,11,14-trioksopirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-13-il]metil]−, 1,1-dimetiletil estar
Intermedijer 140 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikla, ali BOC zaštitne grupe su ostale netaknute (bez deprotekcije TFA) koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 59
MS (M+H)<+>: očekivano 1083,3; uočeno 1084,5
Intermedijer 141
(2S)-5-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(9H-fluoren-9-
2
ilmetoksikarbonilamino)pentanska kiselina
Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:
Korak 1: priprema benzil (2S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-hidroksipentanoata (jedinjenje i141b)
U smešu (4S)-5-benziloksi-4-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-oksopentanske kiseline (i141a, 1,84 g, 4 mmol) i 4-metilmorfolina (607 mg, 0,66 ml, 6 mmol) u suvom THF-u (20 ml) na -10°C ukapavanjem je dodat izobutil karbonohloridat (660 mg, 4,8 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 2 sata, zatim je sipana u smešu NaBH4(460 mg, 12 mmol) i leda (10 g) i mešana još 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom, i dva puta ekstrahovana pomoću EA. Kombinovana organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje i141b (1,34 g). MS (M+H<+>): 446.
2
Korak 2: priprema benzil (2S)-5-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)pentanoata (jedinjenje i141c)
U smešu benzil (2S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-hidroksi-pentanoata (jedinjenje i141b, 1,34 g, 3 mmol) i imidazola (610 mg, 9 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je rastvor terc-butilhlordimetilsilana (540 mg, 3,6 mmol) u DCM-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u PE/EA=5/1, i ispran vodom. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje i141c (1,3 g). MS (M+H<+>): 560.
Korak 3: priprema (2S)-5-terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilaminolpentanske kiseline (jedinjenje i141)
U rastvor benzil (2S)-5-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)pentanoata (jedinjenje i141c, 1,3 g, 2,3 mmol) u EtOH/i-PrOH/H2O=89/5/6 (15 ml) dodat je Lindlarov katalizator (Aldrich, 390 mg). Reakciona smeša je zagrevana na 40°C pod balonom sa H2tokom 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je tretiran vod. rastvorom HCl (1 N) do pH=6 i koncentrovan. Ostatak je prenet u EA, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen i koncentrovan radi dobijanja sirovog jedinjenja i141 (1,0 g). MS (M+H<+>): 470.
Opšti postupak za sintezu peptidnih makrocikla
1. Sinteza peptida u čvrstoj fazi
Tripeptidna sekvenca je sintetisana ručno putem vrhunskih postupaka za sintezu čvrstih faza (Fmoc-hemija) kao što pominju npr: Kates i Albericio, izd., “Solid Phase Synthesis: A practical guide”, Marcel Decker, New York, Basel, 2000.
Kao čvrsti nosač korišćena je smola 2-hlor-tritilhlorida (1,6 mekv/g, 100-200 meša). Na ovu smolu je naneto 0,6 ekv. aminokiseline i 8 ekv. DIPEA u suvom DCM-u preko noći na RT. Nakon opsežnog ispiranja DMF-om i DCM-om, Fmoc-grupa je otcepljena smešom 50% piperidina u DCM-u/DMF-u (1:1) u DMF-u (sveže pripremljen) tokom 30 minuta na RT. Nakon ispiranja pomoću DMF, DCM i MeOH, smola je osušena pod vakuumom na RT tokom noći. Punjenje smole određeno je povećanjem težine.
Druga aminokiselina je kuplovana sa 4 ekv. Mukaijaminog reagensa kao reagensa za kuplovanje, 6 ekv. DIPEA u DMF/DCM (1:1) preko noći na RT. Smola je temeljno isprana pomoću DMF i DCM, a brzina kuplovanja je kontrolisana test cepanjem.
Fmoc-grupa iz dipeptida je otcepljena smešom 50% piperidina (25%)/DCM (25%) u DMF-u tokom maksimalno 5 minuta nakon čega sledi ispiranje pomoću DMF i DCM. Brzine cepanja su ponovo kontrolisane test cepanjem.
Treća aminokiselina je kuplovana koristeći višak 4 ekv. koristeći 4 ekv. HATU kao reagens za kuplovanje i 6 ekv. DIPEA. Potpuna kuplovanja postignuta su na RT tokom 2-4 sata, a brzina kuplovanja ponovo je kontrolisana test cepanjem.
Fmoc grupa iz tripeptida je otcepljena smešom 20% piperidina u DMF-u tokom 2 x 15-20 min na RT nakon čega slede ispiranja pomoću DMF i DCM (test cepanje).
N-metilovanje na perlici:
U slučaju da N-metilovane aminokiseline nisu bile komercijalno dostupne, alkilovane su na čvrstoj fazi na sledeći način:
• Smola je nabubrela u THF-u (oko 10 ml/g smole). Dodato je 12 ekv. DIPEA i reakciona smeša je mućkana na RT tokom 15 min. Dodato je 3 ekv. 2-nitrobenzen-1-1sulfonilhlorida i smola je mućkana na RT preko noći. Smola je zatim isušena, isprana pomoću DCM i DMF. Brzina kuplovanja je kontrolisana test cepanjem.
• Za drugi korak, smola je suspendovana u DMF-u, dodato je 12 ekv. MTBD (7-metil-1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dek-5-en) i reakciona smeša je mućkana na RT tokom 10 min. Zatim je dodato 3 ekv. metil-4-nitrobenzensulfonata i suspenzija je mućkana na RT. Nakon 30min. Smola je isušena i isprana pomoću DCM i DMF. Brzina kuplovanja je kontrolisana test cepanjem.
• Za uklanjanje zaštitne grupe 2-nitrobenzen-1-1sulfonamida, smola je suspendovana u DMF-u, dodato je 12 ekv. DBU, suspenzija je mućkana 5 min, zatim je dodato 12 ekv. merkaptoetanola i reakciona smeša je mućkana na RT tokom 1 h. Smola je isušena i isprana pomoću DCM i DMF. Brzina deprotekcije je kontrolisana test cepanjem.
2. Reduktivna aminacija:
Smola sa tripeptidom je isprana pomoću DCM, odgovarajući intermedijer je rastvoren u smeši NMP/TMOF/AcOH (49,7/49,7/0,6) i rastvor je dodat u smolu. Smeša je mućkana na RT tokom 30 min do 3 h, zatim je dodato 10 ekv. NaCNBH3i reakciona smeša je mućkana na RT preko noći. Konačno, smola je isprana pomoću DMF, DCM, MeOH/DCM (1:1) i DMF.
Fmoc grupa na trećoj aminokiselini je otcepljena smešom 20% piperidina u DMF-u tokom 2 x 15-20 min na RT nakon čega slede ispiranja pomoću DMF i DCM (test cepanje).
3. Cepanje:
Koktel za cepanje od 20% HFIP u DCM-u dodat je smoli i smeša je mešana 2 h na RT. Smola je filtrirana i rastvor je uparen do suva. Ostatak je rastvoren u vodi/acetonitrilu i liofilizovan.
4. Ciklizacija:
1
Dobijeno sirovo linearno jedinjenje ciklizovano je rastvaranjem praha u DMF-u. Dodato je 1,2 ekv. HATU i 5 ekv. DIPEA i reakciona smeša je mešana na RT. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću HPLC. Nakon završetka, rastvarač je uparen, dobijeni ostatak je prenet u vodu/acetonitril (1:1) i liofilizovan.
5. Prečišćavanje:
Peptidni makrocikli su prečišćeni korišćenjem reversnofazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) koristeći kolonu Reprospher 100 C18-TDE (250 x 20 mm, veličina čestice 5 um) kao stacionarnu fazu i vodu/acetonitril kao eluent (gradijent 40-100 % MeCN tokom 60 min). Frakcije su sakupljene i analizirane pomoću LC/MS. Čisti uzorci proizvoda su kombinovani i liofilizovani. Identifikacija proizvoda je dobijena masenom spektrometrijom.
6. Sveopšte uklanjanje zaštite:
Konačna BOC deprotekcija postignuta je tretmanom sa 50% TFA (DCM) tokom 2 h na RT. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je liofilizovan, dajući deprotektovani proizvod kao so TFA. Svi peptidi su dobijeni u obliku belog praha čistoće >90%.
Opšti postupak za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline u peptidne intermedijere makrocikla:
U reakcionoj epruveti u rastvor zaštićenog bromidnog makrocikličnog intermedijera (46,1 µmol, ekv: 1) u dioksanu (1,2 ml) na 22°C je dodata voda (400 µl), a zatim natrijum karbonat (115 µmol, ekv: 2,5) i derivat boronske kiseline (92,3 µmol, ekv: 2). Smeša je degasirana produvavanjem argona u reakcionu smešu tokom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (2,31 µmol, ekv: 0,05), epruveta je inertovana, zaptivena, i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 h ili do potpune konverzije.
Smeša je uparena, tretirana vodom (2 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (2x2 ml). Organski slojevi su osušeni, upareni do suva, prečišćeni preparativnom HPLC i liofilizovani kako bi se dobio čist proizvod kao liofilizovana čvrsta supstanca.
Boc deprotekcija
U rastvor liofilizovane čvrste supstance (15 µmol) u DCM-u (1,6 ml) dodata je na 22 °C TFA (0,4 ml) (5,22 mmol = oko 350 ekv.) i mešan je 2 h da se dobije potpuna konverzija.
Nakon ukupno 2 h, smeša je isparila, ostatak je rastvoren u ACN-u i H2O (sadrži 0,1% TFA), ostavljen da stoji 4 h na 22°C i liofilizovan kako bi se dobio peptidni makrocikl kao bela liofilizovana čvrsta supstanca.
Primer 1
2
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 1 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 696,3; uočeno 670,3
Primer 2
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 2 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 655,3; uočeno 656,3
Primer 3
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 3 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. 2-(Fmoc-amino)-2-(1-Boc-4-piperidil)sirćetna kiselina.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 695,4; uočeno 696,4
Primer 4
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 4 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 3
MS (M+H)<+>: očekivano 703,3; uočeno 704,3
Primer 5
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-guanidin
Primer 5 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Agp(Boc2)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 683,3; uočeno 684,3
Primer 6
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 6 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 2
MS (M+H)<+>: očekivano 703,3; uočeno 704,3
Primer 7
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 7 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 5
MS (M+H)+: očekivano 699,4; uočeno 700,4
Primer 8
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 8 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 6
MS (M+H)<+>: očekivano 683,4; uočeno 684,4
Primer 9
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 9 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 7
MS (M+H)<+>: očekivano 683,4; uočeno 684,4
Primer 10
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
1
Primer 10 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 8
MS (M+H)<+>: očekivano 683,4; uočeno 684,4
Primer 11
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
11
Primer 11 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 1
MS (M+H)+: očekivano 703,3; uočeno 705,2
Primer 12
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
12
Primer 12 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 9
MS (M+H)+: očekivano 737,3; uočeno 738,1
Primer 13
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
1
Primer 13 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 10
MS (M+H)+: očekivano 737,3; uočeno 738,4
Primer 14
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
14
Primer 14 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 11
MS (M+H)<+>: očekivano 737,3; uočeno 738,3
Primer 15
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
1
Primer 15 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 703,3; uočeno 704,3
Primer 16
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
1
N-metilacija na azotu indola dogodila se nakon N-alkilovanja aktiviranog Trp alfa-N. Primer 16 je izolovan iz sirove smeše iz primera 15 koristeći standardne HPLC uslove za prečišćavanje.
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 17
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 17 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1
1. Fmoc-L-Trp(NMe)-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N, 2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 3
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 18
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 18 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 3
MS (M+H)+: očekivano 737,3; uočeno 738,3
Primer 19
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
1
N-metilacija u indolu azota dogodila se nakon N-alkilovanja aktiviranog Trp alfa-N. Primer 19 je izolovan iz sirove smeše iz primera 18 koristeći standardne HPLC uslove za prečišćavanje.
MS (M+H)+: očekivano 751,3; uočeno 752,3
Primer 20
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 20 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala
1
koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 12
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 21
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 21 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 14
MS (M+H)+: očekivano 737,3; uočeno 738,3
Primer 22
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
2
Primer 22 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 15
MS (M+H)<+>: očekivano 703,3; uočeno 704,3
Primer 23
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 23 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala
21
koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 13
MS (M+H)<+>: očekivano 737,3; uočeno 738,4
Primer 24
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 24 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 16
MS (M+H)<+>: očekivano 771,3; uočeno 772,2
Primer 25
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
22
Primer 25 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 21
MS (M+H)<+>: očekivano 771,2; uočeno 772,3
Primer 26
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-7-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
2
Primer 26 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 22
MS (M+H)<+>: očekivano 721,3; uočeno 722,3
Primer 27
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
24
Primer 27 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 26
MS (M+H)+: očekivano 755,3; uočeno 756,3
Primer 28
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 28 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 54
MS (M+H)+: očekivano 704,3; uočeno 705,4
Primer 29
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
2
1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 29 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 17
MS (M+H)<+>: očekivano 705,3; uočeno 706,3
Primer 30
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
2
Primer 30 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 19
MS (M+H)<+>: očekivano 687,3; uočeno 688,3
Primer 31
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
2
Primer 31 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 20
MS (M+H)<+>: očekivano 771,3; uočeno 772,3
Primer 32
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
2
Primer 32 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 683,4; uočeno 684,4
Primer 33
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
2
Primer 33 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 24
MS (M+H)<+>: očekivano 704,3; uočeno 705,3
Primer 34
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 34 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 25
MS (M+H)<+>: očekivano 704,3; uočeno 705,4
Primer 35
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 35 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 53
MS (M+H)+: očekivano 687,3; uočeno 688,3
Primer 36
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-
1
metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 36 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 23
MS (M+H)<+>: očekivano 738,3; uočeno 739,2
Primer 37
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
2
Primer 37 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 29
MS (M+H)+: očekivano 738,3; uočeno 739,2
Primer 38
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 38 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 30
MS (M+H)<+>: očekivano 738,3; uočeno 739,3
Primer 39
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 39 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 772,3; uočeno 9773,2
Primer 40
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 40 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 32
MS (M+H)<+>: očekivano 706,3; uočeno 707,3
Primer 41
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 41 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 36
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 42
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 42 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 37
MS (M+H)+: očekivano 737,3; uočeno 738,3
Primer 43
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 43 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 3
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 44
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 44 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 5
MS (M+H)<+>: očekivano 729,4; uočeno 730,4
Primer 45
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 45 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 1
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 46
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 46 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 6
MS (M+H)<+>: očekivano 697,4; uočeno 698,4
Primer 47
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
41
Primer 47 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 35
MS (M+H)+: očekivano 687,3; uočeno 688,3
Primer 48
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 48 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Lys(Me,BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 1
MS (M+H)<+>: očekivano 731,4; uočeno 732,4
Primer 49
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-
42
1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 49 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 33
MS (M+H)<+>: očekivano 733,3; uočeno 734,3
Primer 50
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 50 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 34
MS (M+H)<+>: očekivano 713,4; uočeno 714,4
Primer 51
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
44
Primer 51 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 40
MS (M+H)<+>: očekivano 684,4; uočeno 685,3
Primer 52
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 52 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 28
MS (M+H)<+>: očekivano 722,3; uočeno 723,3
Primer 53
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-
4
metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 53 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 23
MS (M+H)<+>: očekivano 738,3; uočeno 739,3
Primer 54
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 54 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 27
MS (M+H)<+>: očekivano 722,3; uočeno 723,3
Primer 55
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 55 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 38
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 56
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-
4
ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 56 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 39
MS (M+H)+: očekivano 687,3; uočeno 688,3
Primer 57
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 57 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 3
MS (M+H)+: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 58
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 58 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 6
MS (M+H)<+>: očekivano 697,7; uočeno 698,4
Primer 59
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 59 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 37
MS (M+H)<+>: očekivano 751,3; uočeno 752,3
Primer 60
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
1
Primer 60 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 41
MS (M+H)<+>: očekivano 717,3; uočeno 718,3
Primer 61
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoksi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 61 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 43
MS (M+H)<+>: očekivano 700,3; uočeno 701,6
Primer 62
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-
2
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 62 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 45
MS (M+H)<+>: očekivano 772,3; uočeno 773,3
Primer 63
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 63 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 46
MS (M+H)<+>: očekivano 670,3; uočeno 671,3
Primer 64
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 64 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 42
MS (M+H)<+>: očekivano 721,3; uočeno 772,3
Primer 65
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 65 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 44
MS (M+H)<+>: očekivano 701,3; uočeno 702,6
Primer 66
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 66 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 49
MS (M+H)<+>: očekivano 997,4; uočeno 998,4
Primer 67
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 67 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H)+: očekivano 738,3; uočeno 739,3
Primer 68
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 68 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 48
MS (M+H)<+>: očekivano 772,3; uočeno 773,3
Primer 69
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 69 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 50
MS (M+H)+: očekivano 745,4; uočeno 746,4
Primer 70
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-terc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 70 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 51
MS (M+H)<+>: očekivano 725,4; uočeno 726,4
Primer 71
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoksi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion
Primer 71 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 5
MS (M+H)<+>: očekivano 713,9; uočeno 714,4
Primer 72
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-izopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 72 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 52
MS (M+H)+: očekivano 711,4; uočeno 712,4
Primer 73
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 73 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 27
MS (M+H)<+>: očekivano 722,3; uočeno 723,3
Primer 74
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 74 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 45
MS (M+H)<+>: očekivano 786,6; uočeno 787,3
Primer 75
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-
1
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 75 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)+: očekivano 786,3; uočeno 787,3
Primer 76
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
2
Primer 76 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, zatim N-metilacija na perlici Trp alfa-N,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H)<+>: očekivano 752,3; uočeno 753,3
Primer 77
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 77 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 45
MS (M+H)<+>: očekivano 786,3; uočeno 787,4
Primer 78
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 78 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 30
MS (M+H)<+>: očekivano 752,3; uočeno 753,3
Primer 79
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 79 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 786,3; uočeno 787,3
Primer 80
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 80 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H)<+>: očekivano 752,3; uočeno 753,3
Primer 81
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 81 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H)<+>: očekivano 724,2; uočeno 725,2
Primer 82
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 82 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 30
MS (M+H)<+>: očekivano 724,2; uočeno 725,2
Primer 83
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[ 19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21, 23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 83 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 45
MS (M+H<+>): očekivano 796,3; uočeno 787,3
Primer 84
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 84 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (Intermedijer 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 56
MS (M+H<+>): očekivano 776,8; uočeno 777,3
Primer 85
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 85 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)− propanska kiselina.
Veza: Intermedijer 45
MS (M+H<+>): očekivano 809,3; uočeno 810,3
Primer 86
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-piridin-3-ilmetil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
1
Primer 86 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-piridin-3-il-propanska kiselina. Veza: Intermedijer 45
MS (M+H<+>): očekivano 806,3; uočeno 807,3
Primer 87
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
2
Primer 87 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 57
MS (M+H<+>): očekivano 806,3; uočeno 807,3
Primer 88
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 88 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 58
MS (M+H<+>): očekivano 816,8; uočeno 817,5
Primer 89
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 89 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 59
MS (M+H<+>): očekivano 783,2; uočeno 784,2
Primer 90
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 90 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 60
MS (M+H<+>): očekivano 783,2; uočeno 784,2
Primer 91
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 91 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 61
MS (M+H<+>): očekivano 805,9; uočeno 807,3
Primer 92
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 92 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 62
MS (M+H<+>): očekivano 789,4; uočeno 790,3
Primer 93
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 93 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gly-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 682,7; uočeno 683,2
Primer 94
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 94 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ala-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 695,7; uočeno 696,2
Primer 95
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 95 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 723,7; uočeno 724,3
Primer 96
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-hidroksimetil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 96 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ser(tBu)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 711,7; uočeno 712,2
Primer 97
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 97 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 63
MS (M+H<+>): očekivano 773,3; uočeno 774,3
Primer 98
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 98 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 64
MS (M+H<+>): očekivano 773,3; uočeno 774,3
Primer 99
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
1
Primer 99 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 65
MS (M+H<+>): očekivano 781,4; uočeno 782,4
Primer 100
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 100 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala
2
koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 66
MS (M+H<+>): očekivano 781,4; uočeno 782,4
Primer 101
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 101 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 737,8; uočeno 738,3
Primer 102
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksi-piridin-4-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 102 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 67
MS (M+H<+>): očekivano 811,4; uočeno 812,4
Primer 103
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 103 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
4
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt) −OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 752,7; uočeno 753,3
Primer 104
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 104 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 68
MS (M+H<+>): očekivano 738,4; uočeno 739,3 [(M+H)<+>]
Primer 105
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 105 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 65
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 106
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-((S)-1-hidroksi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 106 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Thr(tBu)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 725,7; uočeno 726,3
Primer 107
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 107 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Aib-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 709,7; uočeno 710,3
Primer 108
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-2-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 108 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-2-Nal-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 821,8; uočeno 822,3
Primer 109
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 109 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 70
MS (M+H<+>): očekivano 796,4; uočeno 797,3
Primer 110
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 110 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 71
MS (M+H<+>): očekivano 739,3; uočeno 740,3 [(M+H)<+>]
Primer 111
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 111 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 72
MS (M+H<+>): očekivano 772,3; uočeno 773,3 [(M+H)<+>]
Primer 112
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 112 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 73
MS (M+H<+>): očekivano 772,3; uočeno 773,3 [(M+H)<+>]
Primer 113
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
1
Primer 113 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 74
MS (M+H<+>): očekivano 704,3; uočeno 705,3 [(M+H)<+>]
Primer 114
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-1-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
2
Primer 114 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-1-Nal-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 821,8; uočeno 822,3
Primer 115
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 115 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 75
MS (M+H<+>): očekivano 821,8; uočeno 822,3
Primer 116
{(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-13-[(1H-indol-3il)metil]-12-metil-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidropirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazaciklolieptadecin-18-il}boronska kiselina
Primer 116 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 76
MS (M+H<+>): očekivano 748,1; uočeno 749,4
Primer 117
(12S,15S,18S)-15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 117 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-NMe-Bip(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 4
MS (M+H)<+>: očekivano 765,35; uočeno 765,42
Primer 118
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 118 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-3-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-propanska kiselina
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 789,29; uočeno 789,34
Primer 119
(11S,14S,17S)-11,14-bis-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 119 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. (S)-3-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-propanska kiselina
3. (S)-3-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-propanska kiselina
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 791,26; uočeno 791,27
Primer 120
(11S,14S,17S)-14-(2-amino-etoksimetil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 120 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
• Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
• (S)-3-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-propanska kiselina
• Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 775,27; uočeno 775,22
Primer 121
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 121 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 30
MS (M+H<+>): očekivano 752,7; uočeno 753,3
Primer 122
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 122 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv Intermedijera 77. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 4 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuti prah (6 mg). MS ESI (m/z): 773,3 [(M+H)<+>]
Primer 123
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza
triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 123 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv Intermedijera 78. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao crvena čvrsta supstanca (12 mg). MS ESI (m/z): 773,3 [(M+H)<+>]
Primer 124
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 124 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 79
MS (M+H)<+>: očekivano 767,32; uočeno 767,33
Primer 125
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 125 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 79
MS (M+H)<+>: očekivano 767,32; uočeno 767,32
Primer 126
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 1
Primer 126 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 79
MS (M+H)<+>: očekivano 781,33; uočeno 781,34
Primer 127
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-acetamid
4 2
Primer 127 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Asn(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 738,7; uočeno 739,2
Primer 128
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 128 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 80
MS (M+H)<+>: očekivano 814,36; uočeno 814,37
Primer 129
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 4
Primer 129 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 81
MS (M+H<+>): očekivano 780,4; uočeno 781,3
Primer 130
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirolidin-1-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 130 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 134
MS (M+H<+>): očekivano 773,4; uočeno 774,4
Primer 131
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-fluor-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 131 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-5-F-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 791,28; uočeno 791,44
Primer 132
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-hinolin-2-ilmetil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 132 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
4
1. Fmoc-L-NMe-β-(2-hinolil)-Ala-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 785,29; uočeno 785,43
Primer 133
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 133 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC) −OH.
3. Fmoc-L-Orn(BOC) −OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H)<+>: očekivano 724,25; uočeno 724,20
Primer 134
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksi-piridin-4-il)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-eksaen-11-il]-propionamid
4
Primer 134 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 67
MS (M+H<+>): očekivano 825,4; uočeno 826,3
Primer 135
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 135 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-5-Cl-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 807,25; uočeno 807,39
Primer 136
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 136 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
41
1. Fmoc-L-NMe-DHT(BOC)-OH (pri čemu je DHT dihidrotriptofan), 2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 31
MS (M+H)<+>: očekivano 775,30; uočeno 775,42
Primer 137
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 137 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 62
MS (M+H<+>): očekivano 803,4; uočeno 804,3
Primer 138
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 138 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 83
MS (M+H<+>): očekivano 786,4; uočeno 787,4
Primer 139
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propikarbaminska kiselina benzil estar
Primer 139 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(CBZ)-OH.
Veza: Intermedijer 30
MS (M+H<+>): očekivano 872,9; uočeno 873,3
Primer 140
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 140 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata
41
boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: Fenilboronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 780,34; uočeno 780,5
Primer 141
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-6-(2-hlor-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 141 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: (2-hlorfenil)boronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 814,30; uočeno 814,5
Primer 142
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 142 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: Piridin-3-il boronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 781,33; uočeno 781,6
Primer 143
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 143 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne
41
supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: Piridin-4-il boronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 781,33; uočeno 781,5
Primer 144
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 144 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
MS (M+H)<+>: očekivano 783,34; uočeno 784,4
Primer 145
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
41
Primer 145 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 69
MS (M+H<+>): očekivano 809,4; uočeno 810,3
Primer 146
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirazin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
41
Primer 146 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 84
MS (M+H<+>): očekivano 782,4; uočeno 783,3
Primer 147
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
41
Primer 147 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 85
MS (M+H<+>): očekivano 789,4; uočeno 790,4
Primer 148
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridazin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
41
Primer 148 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 86
MS (M+H<+>): očekivano 782,4; uočeno 783,3
Primer 149
11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
42
Primer 149 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 87
MS (M+H<+>): očekivano 780,4; uočeno 781,5
Primer 150
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,-18-trion
Primer 150 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 88
MS (M+H<+>): očekivano 781,4; uočeno 782,6
Primer 151
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 151 je pripremljen putem BOC deprotekcije intermedijera 135.
MS (M+H)<+>: očekivano 782,22; uočeno 782,3
Primer 152
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dihlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][l,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv Intermedijera 90. Makrociklizacija: 1,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt preko noći. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1 na 40°C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao plavi prah (13 mg). MS ESI (m/z): 739,3 [(M+H)<+>]
Primer 153
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih
42
makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 91 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smešu rastvarača. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt preko noći. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1 na 30°C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasti prah (6 mg). MS ESI (m/z): 705,3 [(M+H)<+>] Primer 154
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 154 pripremljen je prema opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 135
• Derivat boronske kiseline: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazol
MS (M+H)<+>: očekivano 784,34; uočeno 784,4
Primer 155
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 155 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH.
Veza: Intermedijer 80
MS (M+H)<+>: očekivano 828,34; uočeno 828,6
Primer 156
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-18-(trifluormetil)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
42
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 92 koristeći NMP/MEOH/AcOH 1:1:0,01 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1 na 30°C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (3 mg). MS ESI (m/z): 773,3 [(M+H)<+>]
Primer 157
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih
42
makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 93 koristeći DMF/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, zatim koncentrovanje pod vakuumom, dodavanje vode i mešanje preko noći. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (31 mg). MS ESI (m/z): 706,4 [(M+H)<+>]
Primer 158
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1 ekv. Intermedijera 94 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,01 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1 na 30°C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (9 mg). MS ESI (m/z): 705,3 [(M+H)<+>]
Primer 159
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
42
Supstanca je pripremljena analogno opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 95 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,01 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1 na 30°C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca (4 mg). MS ESI (m/z): 706,5 [(M+H)<+>] Primer 160
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 160 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala
42
koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 738,7; uočeno 739,7
Primer 161
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-14-il]-propionamid
Primer 161 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
Aminokiseline:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 80
MS (M+H)<+>: očekivano 814,33; uočeno 814,4
Primer 162
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
42
Primer 162 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 96
MS (M+H<+>): očekivano 867,6; uočeno 868,5
Primer 163
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 163 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
4
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 88
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,6
Primer 164
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 164 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 97
MS (M+H<+>): očekivano 815,8; uočeno 816,6
Primer 165
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 1
Primer 165 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 98
MS (M+H<+>): očekivano 797,4; uočeno 798,3
Primer 166
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 2
Primer 166 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 99
MS (M+H<+>): očekivano 824,5; uočeno 825,5
Primer 167
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 95 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,01 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 2,4 ekv. HATU, 10 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći (2-metilpiridin-4-il)boronsku kiselinu. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, zatim mešanje u acetonitrilu/vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta supstanca (12 mg). MS ESI (m/z): 763,5 [(M+H)<+>]
Primer 168
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4 4
Primer 168 je pripremljen putem BOC deprotekcije intermedijera 136.
MS (M+H)<+>: očekivano 782,22; uočeno 782,5
Primer 169
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 169 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 101
MS (M+H<+>): očekivano 813,4; uočeno 814,3
Primer 170
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 170 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 69
MS (M+H<+>): očekivano 809,5; uočeno 810,4
Primer 171
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-metoksipiridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 171 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 67
MS (M+H<+>): očekivano 825,4; uočeno 826,4
Primer 172
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 172 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 102
MS (M+H<+>): očekivano 858,5; uočeno 859,3
Primer 173
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metansulfonil-piridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 173 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 103
MS (M+H<+>): očekivano 859,5; uočeno 860,3
Primer 174
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirolidin-1-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 174 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 82
MS (M+H<+>): očekivano 788,4; uočeno 789,4
Primer 175
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
44
Primer 175 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 104
MS (M+H<+>): očekivano 798,4; uočeno 799,4
Primer 176
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 176 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 136
• Derivat boronske kiseline: Fenilboronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 780,34; uočeno 780,5
Primer 177
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluorpiridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 177 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC) −OH.
Veza: Intermedijer 105
MS (M+H<+>): očekivano 799,4; uočeno 800,6
Primer 178
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 95 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći (6-metilpiridin-3-il)boronsku kiselinu. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, zatim mešanje u acetonitrilu/vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (9 mg). MS ESI (m/z): 763,6 [(M+H)<+>]
Primer 179
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-
44
oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 106 u NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeši rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, zatim koncentrovanje pod vakuumom i mešanje sa acetonitrilom/vodom 1:1. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta pena (46 mg). MS ESI (m/z): 705,5 [(M+H)<+>]
Primer 180
[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-urea
Primer 180 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-ureido-propanska kiselina.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 753,7; uočeno 754,2
Primer 181
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
44
Primer 181 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 66
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 182
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
44
Primer 182 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 97
MS (M+H<+>): očekivano 829,9; uočeno 830,3
Primer 183
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluorpiridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
44
Primer 183 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 105
MS (M+H<+>): očekivano 813,4; uočeno 814,4
Primer 184
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
44
Primer 184 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 87
MS (M+H<+>): očekivano 794,4; uočeno 795,6
Primer 185
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril
Primer 185 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
44
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 107
MS (M+H<+>): očekivano 729,3; uočeno 730,4
Primer 186
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 186 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 101
MS (M+H<+>): očekivano 799,4; uočeno 800,3
Primer 187
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 187 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 108
MS (M+H<+>): očekivano 801,4; uočeno 802,4
Primer 188
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benziloksi-prop-1-inil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 1
Primer 188 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 109
MS (M+H<+>): očekivano 848,5; uočeno 849,4
Primer 189
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4 2
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h.
U epruvetu pod pritiskom u rastvor terc-butil 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)butil)-14-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)-1,4-dihlor-9-metil-7,10,13-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8-il)metil)-1H-indol-1-karboksilata (0,025 g, 24 µmol, ekv: 1) i pinakol estra fenilboronske kiseline (6,38 mg, 31,2 µmol, ekv: 1,3) u dioksanu (192 µl) dodat je 2M vodeni natrijum karbonat (48,1 µl). Smeša je produvana argonom tokom 2 minuta dok je posuda mešana u ultrazvučnom kupatilu. Zatim, Pd(Ph3P)4(5,56 mg, 4,81 µmol, ekv: 0,2) je dodat, produvavanje je nastavljeno tokom 1 minuta, posuda je zaptivena i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1,5 sati, zatim na 100°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, 1M vodenim rastvorom Na2CO3i zasićenim vodenim rastvorom soli. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijena supstanca je direktno korišćena bez daljeg prečišćavanja u koraku uklanjanja zaštite.
Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, zatim koncentrovanje pod vakuumom na sobnoj temperaturi i mešanje sa acetonitrilom/vodom 1:1. Dobijeni rastvor je direktno prečišćen
4
preparativnom reversnofaznom HPLC (kolona: Phenomenex Gemini-NX 5u 110A, 1: 100 mm, prečnik: 30 mm) koristeći vodu koja sadrži 0,1% TFA/acetonitril kao eluent. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđi prah (17 mg). MS ESI (m/z): 781,4 [(M+H)<+>]
Primer 190
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 190 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 110
MS (M+H<+>): očekivano 781,4; uočeno 782,5
Primer 191
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 4
Primer 191 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 111
MS (M+H<+>): očekivano 781,4; uočeno 781,3
Primer 192
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 0,9 ekv. Intermedijera 112 u NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeši rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (16 mg). MS ESI (m/z): 756,6 [(M+H)<+>]
Primer 193
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 113 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 5 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 3 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, zatim mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa pena (87 mg). MS ESI (m/z): 756,5 [(M+H)<+>]
Primer 194
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(piridin-3-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći pinakol estar 3-piridinboronske kiseline. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje sa vodom. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena (29 mg). MS ESI (m/z): 782,6 [(M+H)<+>]
Primer 195
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena (23 mg). MS ESI (m/z): 782,5 [(M+H)<+>]
Primer 196
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-1-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena (33 mg). MS ESI (m/z): 812,3 [(M+H)<+>]
Primer 197
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 114 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (11 mg). MS ESI (m/z): 752,3 [(M+H)<+>]
Primer 198
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4 1
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluormetil)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena (25 mg). MS ESI (m/z) 850,6 [(M+H)<+>]
Primer 199
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(5-metansulfonil-piridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 2
Primer 199 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 103
MS (M+H<+>): očekivano 873,5; uočeno 874,5
Primer 200
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 200 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)OH.
Veza: Intermedijer 111
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 201
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion
4 4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,3 ekv. Intermedijera 90 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h.
U epruveti pod pritiskom, morfolin (8,38 mg, 8,38 µl, 96,1 µmol, ekv: 10) je dodat u rastvor terc-butil 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)butil)-14-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)propil)-1,4-dihlor-9-metil-7,10,13-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8-il)metil)-1H-indol-1-karboksilata (0,01 g, 9,61 µmol, ekv: 1) i cezijum fluorida (2,92 mg, 19,2 µmol, ekv: 2), epruveta je produvana argonom, zaptivena i zagrevana na 100°C preko noći. Reakcija je rastvorena u acetonitrilu, tretirana vodom i smeša je liofilizovana. Dobijena supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja
Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa pena (10 mg). MS ESI (m/z): 790,4 [(M+H)<+>]
Primer 202
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 202 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 110
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 203
(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-piridinil]pirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Primer 203 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 75
MS (M+H<+>): očekivano 894,5; uočeno 894,4
Primer 204
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 95 u NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeši rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h.
Suspenzija terc-butil 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)butil)-7-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)-18-hlor-12-metil-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-karboksilata (25 mg, 24,8 µmol, ekv: 1) u morfolinu (82,8 µl) u epruveti pod pritiskom zagrevana je na 100°C i mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena acetonitrilom/vodom i liofilizovana. terc-Butil 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)butil)-7-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)propil)-12-metil-18-morfolino-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-karboksilat je dobijen kao beli prah i korišćen bez prečišćavanja.
Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, zatim mešanje sa vodom. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (3 mg). MS ESI (m/z): 757,6 [(M+H)<+>] Primer 205
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 95 u NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 kao smeši rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje sa vodom. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (3 mg). MS ESI (m/z): 779,5 [(M+H)<+>]
Primer 206
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 206 je pripremljen putem BOC deprotekcije intermedijera 137.
MS (M+H)<+>: očekivano 782,22; uočeno 782,2
Primer 207
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 207 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 137
• Derivat boronske kiseline: Fenilboronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 780,34; uočeno 780,5
Primer 208
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 208 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 137
• Derivat boronske kiseline: Piridin-3-il boronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 781,33; uočeno 781,3
Primer 209
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2,6-difluorpiridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3(8),4,6,22,24-heksaen-12,15,18-trion
4 1
Primer 209 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 139
• Derivat boronske kiseline: (2,6-difluorpiridin-4-il)boronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 817,3; uočeno 818,3
Primer 210
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-N-metil-propionamid
4 2
Primer 210 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-4-metilkarbamoil-buterna kiselina Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 766,8; uočeno 767,3
Primer 211
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzonitril
4
Primer 211 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 116
MS (M+H<+>): očekivano 805,4; uočeno 806,3
Primer 212
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 4
Primer 212 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 117
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 213
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 213 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 118
MS (M+H<+>): očekivano 782,4; uočeno 783,4
Primer 214
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-benzensulfonamid
Primer 214 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 119
MS (M+H<+>): očekivano 859,5; uočeno 860,7
Primer 215
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 114 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (50 mg). MS ESI (m/z): 763,4 [(M+H)<+>]
Primer 216
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 216 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 137
• Derivat boronske kiseline: (4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 809,36; uočeno 809,7
Primer 217
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 114 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuti prah (40 mg). MS ESI (m/z): 779,6 [(M+H)<+>]
Primer 218
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 114 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DCM-u na rt 1 h.
Suspenzija terc-butil 3-(((7S,10S,13S)-18-brom-10-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)butil)-7-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)-12-metil-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-karboksilata (30 mg, 28,5 µmol, ekv: 1) u morfolinu (143 µl) u zaptivenoj epruveti zagrevana je na 70°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Deprotekcija: DCM/TFA 1:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasti prah (14 mg). MS ESI (m/z): 757,5 [(M+H)<+>]
Primer 219
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
4
Primer 219 je pripremljen putem BOC deprotekcije intermedijera 138.
MS (M+H)<+>: očekivano 782,22; uočeno 782,3
Primer 220
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion
Primer 220 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 138
• Derivat boronske kiseline: Fenilboronska kiselina
MS (M+H)<+>: očekivano 780,34; uočeno 780,5
4 1
Primer 221
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid
Primer 221 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 111
MS (M+H<+>): očekivano 795,4; uočeno 796,4
Primer 222
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(2-fluorpiridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4 2
Primer 222 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 121
MS (M+H<+>): očekivano 799,4; uočeno 800,3
Primer 223
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 223 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OFL
Veza: Intermedijer 122
MS (M+H<+>): očekivano 796,4; uočeno 797,7
Primer 224
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-22-il]-benzensulfonamid
Primer 224 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 123
MS (M+H<+>): očekivano 859,5; uočeno 860,7
Primer 225
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
4 4
Primer 225 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 124
MS (M+H<+>): očekivano 858,5; uočeno 859,7
Primer 226
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH,
4
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 125 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,4 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (39 mg). MS ESI (m/z): 698,6 [(M+H)<+>]
Primer 227
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-imidazol-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 227 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 126
MS (M+H<+>): očekivano 770,4; uočeno 771,2
Primer 228
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 228 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 127
MS (M+H<+>): očekivano 796,4; uočeno 797,3
Primer 229
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-piridin-2-karbonitril
Primer 229 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
4
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 128
MS (M+H<+>): očekivano 806,4; uočeno 807,4
Primer 230
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion
Primer 230 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 129
MS (M+H<+>): očekivano 797,4; uočeno 798,2
Primer 231
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-22-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11-il]-propionamid
4
Primer 231 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(Trt)-OH.
Veza: Intermedijer 121
MS (M+H<+>): očekivano 813,4; uočeno 814,3
Primer 232
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirol-3-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 232 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 130
MS (M+H<+>): očekivano 769,4; uočeno 770,3
Primer 233
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril
Primer 233 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 107
MS (M+H<+>): očekivano 743,3; uočeno 744,3
Primer 234
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(4-
4
metansulfonil-fenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 234 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 102
MS (M+H<+>): očekivano 872,5; uočeno 873,3
Primer 235
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzensulfonamid
4 1
Primer 235 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propanska kiselina,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 119
MS (M+H<+>): očekivano 873,5; uočeno 874,3
Primer 236
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
4 2
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 131 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 3 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (12 mg). MS ESI (m/z): 749,6 [(M+H)<+>]
Primer 237
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih
4
makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 132 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1, koncentrovanje pod vakuumom, zatim mešanje u vodi. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca (59 mg). MS ESI (m/z): 715,6 [(M+H)<+>]
Primer 238
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion
Supstanca je pripremljena analogno Opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće reagense/uslove: Aminokiseline: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Reduktivna aminacija: 1,2 ekv. Intermedijera 133 koristeći NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 kao smeša rastvarača. Makrociklizacija: 1,2 ekv. HATU, 4 ekv. DIPEA, u DMF-u na rt 2 h. Suzuki analogno primeru 189 koristeći 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin. Deprotekcija: DCM/TFA 2:1. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta amorfna čvrsta supstanca (6 mg). MS ESI (m/z): 749,4 [(M+H)<+>]
Primer 239
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-benzojeva kiselina
4 4
Primer 239 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: 4-(terc-butoksikarbonil)fenilboronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 824,3; uočeno 825,3
Primer 240
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-[4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 240 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: 2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
MS (M+H<+>): očekivano 870,4; uočeno 871,4
Primer 241
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-fenoksi}-sirćetna kiselina
4
Primer 241 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: terc-butil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi) acetat
MS (M+H<+>): očekivano 8554,3; uočeno 855,3
Primer 242
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 242 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilat
MS (M+H<+>): očekivano 879,4; uočeno 880,4
Primer 243
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 243 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: (4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 809,4; uočeno 810,4
Primer 244
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
4
Primer 244 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: (3-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)fenil)boronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 823,4; uočeno 824,3
Primer 245
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperazin-1-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,2-heksaen-12,15,18-trion
Primer 245 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenil]boronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 864,4; uočeno 865,4
Primer 246
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzensulfonamid
1
Primer 246 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-(2-hidroksietilsulfamoil)fenil]boronska kiselina MS (M+H<+>): očekivano 903,3; uočeno 904,3
Primer 247
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid
2
Primer 247 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-(2-hidroksietilkarbamoil)fenil]boronska kiselina MS (M+H<+>): očekivano 867,4; uočeno 868,4
Primer 248
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen--22-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid
Primer 248 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-[2-(dimetilamino)etilkarbamoil]fenil]boronska kiselina;hidrohlorid
MS (M+H<+>): očekivano 894,4; uočeno 895,3
Primer 249
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamid
4
Primer 249 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-(2-morfolinoetilkarbamoil)fenil]boronska kiselina MS (M+H<+>): očekivano 936,4; uočeno 937,4
Primer 250
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 250 pripremljen je prema Opštem postupku za Suzukijevo kuplovanje derivata boronske kiseline sa intermedijerima peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
• Intermedijerni makrocikl: Intermedijer 140
• Derivat boronske kiseline: [4-(1-terc-butoksikarbonil-4-piperidil)fenil]boronska kiselina
MS (M+H<+>): očekivano 863,4; uočeno 864,4
Primer 251
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 251 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. (S)-6-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-heksanska kiselina
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 753,7; uočeno 753,6
Primer 252
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-(3-hidroksi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 252 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Intermedijer 141)
Veza: Intermedijer 47
TBS deprotekcija
Sveopšte zaštićeni makrocikl (110 mg, 0,1 mmol, pripremljen prema opštim postupcima) je pomešan sa rastvorom tetrabutilamonijum fluorida u THF-u (1,0 M, 1 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela, a zatim pomoću pre-HPFC (Waters SunFire C18, 5 µm, OBD™ 30 x 100 mm; mobilna faza: A, acetonitril i B, 0,1% TFA u vodi) radi dobijanja željenog alkohola makrocikla (20 mg).
Konačna BOC deprotekcija
U rastvor prethodno dobijenog alkohola makrocikla (20 mg, 21 µmol) u dihlormetan (500 µl) dodat je TFA (250 µl). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Ostatak je prenet u ~2 ml vode i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je MeCN/H2O (V/V = 1/1, 1,5 ml) i smeša je liofilizovana kako bi se dobio konačni proizvod (16 mg).
MS (M+H<+>): očekivano 739,2; uočeno 740,3
Primer 253
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion
Primer 253 pripremljen je prema opštem postupku za sintezu peptidnih makrocikala koristeći sledeće polazne supstance:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Nle-OH (Fmoc-L-norleucin),
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Veza: Intermedijer 47
MS (M+H<+>): očekivano 723,2; uočeno 724,3
Primer 254
Ispitivanje antimikrobne osetljivosti:
Određivanje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC)
In vitro antimikrobna aktivnost jedinjenja određena je metodologijom minimalne inhibitorne koncentracije mikroba (MIC) izvedene u skladu sa smernicama Kliničkog i laboratorijskog instituta (CLSI - M07-A9 Jan 2012). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard − deveto izdanje, Clinical and Laboratory Standards Institue, Wayne/PA, US i CLSI - M100- S24 Jan 2014. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Approved Standard -Fourth Informational Supplement, Clinical and Laboratory Standards Institue, Wayne/PA, US).
Osnovni rastvor jedinjenja je sveže pripremljen sa 10 x potrebnom gornjom koncentracijom za određivanje MIC, tj. sa 1280 mg/l, putem rekonstitucije suvog jedinjenja u 50:50 voda: DMSO.
Polistirenske netretirane mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića su korišćene za pripremu panela koji sadrži jedinjenje serijski dvostruko razblaženo pri dva puta finalnoj koncentraciji za ispitivanje (npr. opseg od 64 do 0,06 µg/ml) u katjonski prilagođenom Miler Hintonovim bujonskom medijumu (CAMHB).
Inokulum je pripremljen „postupkom direktne suspenzije kolonije“. Kolonije A. baumannii ATCC19606 ili kliničkih izolata suspendovane su u fiziološkom rastvoru i podešene na 0,5 McFarland, razblažene 100 puta u CAMHB bujonu i 50 µl je dodato u svaki bunarčić (konačna koncentracija ćelija ~ 5x10<(5)>CFU/ml, a konačna zapremina/bunarčić 100 µl). Mikrotitarske ploče su zaptivene i inkubirane na 35 ± 2°C.
Vrednosti MIC su očitane nakon 20 sati inkubacije i zabeležene su kao najniža koncentracija antimikrobiotika koja inhibira više ili jednako 80% rasta organizma kako je detektovano golim okom i pomoću čitača optičke gustine mikrotitarske ploče (OD 600 nm).
Tabele 2, 3, 4 i 5 daju minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) u mikrogramima po mililitru jedinjenja predmetnog pronalaska dobijenih protiv soja A. baumannii ATCC19606 (Tabele 2, 3, 4 i 5).
Konkretna jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju MIC (ATCC19606) ≤ 64 µg/ml.
Konkretnija jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju MIC (ATCC 19606) ≤ 16 µg/ml.
Najkonkretnija jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju MIC (ATCC19606) ≤ 2 µg/ml.
Primer 255
Ispitivanje antimikrobne osetljivosti:
Određivanje 50% inhibitorne koncentracije (IC50) rasta
In vitro antimikrobna aktivnost jedinjenja alternativno je određena prema sledećem postupku:
U ispitivanju je korišćen bujonski medijum sa 10 tačaka Iso-Sensitest za kvantitativno merenje in vitro aktivnosti jedinjenja protiv A. baumannii ATCC 17978.
Osnovna jedinjenja u DMSO-u su serijski dvostruko razblažena (npr. raspon od 50 do 0,097 µM krajnje koncentracije) u mikrotitarskim pločama sa 384 bunarčića i inokulirana sa 49 µl bakterijske suspenzije u medijumu Iso-Sensitest da bi se dobila konačna koncentracija ćelije od ~ 5x10<(5)>CFU/ml u konačnoj zapremini/bunarčiću od 50 µl/bunarčiću.
1
Mikrotitarske ploče su inkubirane na 35 ± 2°C.
Rast bakterijskih ćelija određen je merenjem optičke gustine sa λ = 600 nm svakih 20 minuta tokom 16 h.
Inhibicija rasta izračunata je tokom logaritamskog rasta bakterijskih ćelija određivanjem inhibitorne koncentracije 50% (IC50) i 90% (IC90) rasta.
Tabele 3, 4 i 5 daju inhibitorne koncentracije 50% (IC50) u mikromolima po litru jedinjenja predmetnog pronalaska dobijenih protiv soja A. baumannii ATCC17978.
Konkretna jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju IC50 (ATCC17978) ≤ 10 µmol/l.
Konkretnija jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju IC50 (ATCC17978) ≤ 1 µmol/l.
Najkonkretnija jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju IC50 (ATCC17978) ≤ 0,5 µmol/l.
11
Tabela 2. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) u mikrogramu po mililitru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijena protiv soja A. baumannii ATCC19606.
12
1 Tabela 3. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) u mikrogramu po mililitru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijena protiv soja A. baumannii ATCC19606 i inhibitorne koncentracije 50% (IC50) rasta u mikromolima po litru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijenih protiv soja A. baumannii ATCC17978.
14
Tabela 4. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) u mikrogramu po mililitru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijena protiv soja A. baumannii ATCC19606 i inhibitorne koncentracije 50% (IC50) rasta u mikromolima po litru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijenih protiv soja A. baumannii ATCC17978.
1
1
Tabela 5. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) u mikrogramu po mililitru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijena protiv soja A. baumannii ATCC19606 i inhibitorne koncentracije 50% (IC50) rasta u mikromolima po litru jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijenih protiv soja A. baumannii ATCC17978.
1

Claims (27)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu: X<1>je C-L<1>-R<11>ili N, X<2>je C-L<2>-R<12>ili N, X<3>je C-L<3>-R<13>ili N, X<4>je C-L<4>-R<14>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N; X<5>je C-L<5>-R<15>ili N, X<6>je C-L<6>-R<16>ili N, X<7>je C-L<7>R<17>ili N, X<8>je C-L<8>-R<18>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N; R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi; R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila; R<3>je −C1−7−alkil, −(CH2)n-NR<20>R<21>, −(CH2)n-C(O)NR<20>R<21>ili −(CH2)n-O-(CH2)q-NR<20>R<21>; R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, -(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-C3−7−cikloalkil, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril su opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, alkoksi ili aril; R<5’>je vodonik ili C1−7−alkil; R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi; R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinil (-C≡C-CH2-O-benzil), C3−7−cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan jednim C1−7−haloalkilom ili C1−7− alkoksi; R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, B(OH)2, benziloksi-prop-1-inil, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril, pri čemu, heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim −NR<24>R<25>, pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom; R<18>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−hidroksialkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril, pri čemu, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, -NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH2)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil, −O-heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom; R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2; R<21>i R<23>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1−7alkila; R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C1−7−hidroksialkila i C3−7−cikloalkila; R<26>je vodonik, C1−7−alkil ili benzil; L<1>, L<2>, L<3>, L<4>, L<5>, L<6>, L<7>i L<8>su svaki nezavisno izabrani od jednostruke veze, −C(O)−, −SO2−, −(CH2)p−, −CH=CH− i −C≡C−; 1 m je 1, 2, 3 ili 4; n je 1, 2, 3 ili 4; o je 0, 1, 2, 3 ili 4; p je 1, 2, 3 ili 4; q je 1, 2, 3 ili 4; r je 1, 2, 3 ili 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (I')
    pri čemu: X<1>je C-L<1>R<11>ili N, X<2>je C-L<2>-R<12>ili N, X<3>je C-L<3>-R<13>ili N, X<4>je C-L<4>-R<14>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N; X<5>je C-L<5>-R<15>ili N, X<6>je C-L<6>-R<16>ili N, X<7>je C-L<7>R<17>ili N, X<8>je C-L<8>-R<18>ili N, pod uslovom da najviše tri od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N; R<1>je −(CH2)m-heteroaril, pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila ili C1−7−alkoksi; R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila; R<3>je −(CH2)n-NR<20>R<21>; R<5>je C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C3−7−cikloalkil, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o- 2 heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril su opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkilom, C1−7−haloalkilom ili C1−7−alkoksi; R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi; R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>i R<18>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, C3−7−cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila; R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2; R<21>i R<23>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1−7alkila; R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila; L<1>, L<2>, L<3>, L<4>, L<5>, L<6>, L<7>i L<8>su svaki nezavisno izabrani od jednostruke veze, −C(O)−, −SO2−, −(CH2)p−, −CH=CH− i −C≡C−; m, n, o i p su svaki nezavisno izabrani od 1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, pri čemu: X<1>je CR<11>ili N, X<2>je CR<12>ili N, X<3>je CR<13>ili N, X<4>je CR<14>ili N, pod uslovom da najviše dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N; X<5>je CR<15>ili N, X<6>je CR<16>ili N, X<7>je CR<17>ili N, X<8>je C-L<18>ili N, pod uslovom da najviše dva od X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su N; R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi; i pri čemu, heterocikloalkil je delimično nezasićen; R<2>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila i C3−7−cikloalkila; R<3>je −C1−7−alkil, −(CH2)n-NR<20>R<21>, −(CH2)n-C(O)NR<20>R<21>ili −(CH2)n-O-(CH2)q-NR<20>R<21>; R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, 21 -(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, -(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril i aril su opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi ili aril; R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i C1−7−alkoksi; R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinila, C3−7−cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan jednim C1−7−haloalkilom ili C1−7−alkoksi; R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, haloC1−7−alkoksi, B(OH)2, benziloksi-propinil, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril, pri čemu, heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim −NR<24>R<25>, pri čemu, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, −NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom; R<18>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−hidroksialkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, C3−7−cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril, pri čemu, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana sa spiska u koji spadaju halogen, cijano, C1−7−alkil C1−7−haloalkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, -NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, −CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil, −O-heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom; R<20>i R<22>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, C3−7−cikloalkila i −C(=NH)-NH2; R<21>i R<23>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1−7alkila; R<24>i R<25>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1−7−alkila, C1−7−haloalkila, 22 C1−7−hidroksialkila i C3−7−cikloalkila; R<26>je vodonik, C1−7−alkil ili benzil; m, n, o, p, q i r su svaki nezavisno izabrani od 1, 2, 3 i 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (Ia)
    pri čemu: X<1>do X<8>i R<2>do R<8>su kao što je ovde definisano; R<9>je vodonik, halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi i C3−7−cikloalkil; R<10>je vodonik, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, ili C3−7−cikloalkil; R<19>je vodonik, halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C1−7−alkoksi, C1−7−haloalkoksi i C3−7−cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (Ib) 2
    pri čemu, X<1>, X<4>, R<2>, R<15>, R<17>, R<18>i R<9>su kao što je ovde definisano, i Y je −CH2− ili −CO−; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (Ic)
    pri čemu, X<1>, X<4>, R<2>, R<15>, R<17>, R<18>i R<9>su kao što je ovde definisano, i Y je −CH2− ili −CO−; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu, X<6>je N.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, R<1>je −(CH2)m-heteroaril ili 24 −(CH2)m-heterocikloalkil, pri čemu, heteroaril je monocikličan ili bicikličan i opciono je supstituisan sa jednim ili više halo, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, C3−7−cikloalkil ili C1−7−alkoksi; i pri čemu, heterocikloalkil je delimično nezasićen.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu, R<2>je vodonik ili C1−7−alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu: R<3>je butil, 3-amino-propil, 4-amino-butil, 4-metilamino-butil, propionamid ili 2-amino-etoksimetil; R<4>je vodonik; R<5>je vodonik, C1−7−alkil, hidroksi-C1−7−alkil, −(CH2)o-NR<22>R<23>, −(CH2)o-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-O-(CH2)q-NR<20>R<21>, −(CH2)o-NH-C(NH)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-NR<22>R<23>, −(CH2)o-NH-C(O)-OR<26>, −(CH2)o-heterocikloalkil, −(CH2)o-heteroaril, −(CH2)o-aril, pri čemu, heterocikloalkil, heteroaril i aril su opciono supstituisani sa halo, cijano, C1−7−alkilom, C1−7−haloalkilom, C1−7−alkoksi ili arilom; i pri čemu, o, q, R<20>-R<23>i R<26>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 3. R<6>je vodonik ili metil; R<7>je vodonik ili metil; R<8>je vodonik ili C1−7−alkil; R<11>je vodonik ili halo; R<12>je vodonik, halo, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, aril ili heteroaril; R<13>je vodonik, halo ili aril R<14>je vodonik; R<15>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan jednim C1−7−haloalkilom ili C1−7−alkoksi; R<16>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, heterocikloalkil ili aril R<17>je vodonik, halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, C1−7−alkil-NR<24>R<25>, hidroksi, C1−7−alkoksi, −B(OH)2, benziloksi-propinil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu, heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim amino, pri čemu, aril je opciono supstituisan sa jednim halo, cijano, −SO2-C1−7−alkil, ili −SO2-NR<24>R<25>, i pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana sa spiska koji sadrži halogen, cijano, C1−7−alkil, C1−7−hidroksialkil, hidroksi, C1−7−alkoksi, -NR<24>R<25>, −SO2-C1−7−alkil, heterocikloalkil i heterocikloalkil supstituisan C1−7−alkilom; R<18>je vodonik, halogen, C1−7−haloalkil, −NR<24>R<25>, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu, aril je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim sa spiska koji sadrži 2 C1−7−alkil-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-NR<24>R<25>, −CO-NH-(CH2)r-OH, −CO-NH-(CH2)r-heterocikloalkil, -CO-OH, −O-C1−7−hidroksialkil, −O-(CH2)r-CO-OH, −SO2-C1−7−alkil, −SO2-NR<24>R<25>, heterocikloalkil i −O-heterocikloalkil, i pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od halo, C1−7−alkila, amino i hidroksi; i R<20>je vodonik ili metil.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu, R<5>je vodonik ili metil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 4 do 6, pri čemu, R<9>je vodonik ili C1−7−alkil.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 5 ili 6, pri čemu, R<10>je vodonik ili C1−7−alkil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 4, pri čemu, R<19>je vodonik ili halo.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu: R<21>je vodonik; R<22>je vodonik, C1−7−alkil ili −C(=NH)-NH2; R<23>je vodonik; R<24>je vodonik; R<25>je vodonik; R<26>je vodonik, metil ili benzil; m je 1; n je 1, 3 ili 4; o je 0, 1, 3 ili 4; p je 1, 2, 3 ili 4; q je 2; i r je 1 ili 2.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu X<1>je CR<11>; X<2>je CR<12>; X<3>je CR<13>; X<4>je N; X<5>je CR<15>; X<6>je CR<16>ili X<6>je N; R<1>je −(CH2)m-indolil, pri čemu, indolil je opciono supstituisan sa jednim ili više halo 2 ili C1−7−alkila; R<2>je vodonik ili C1−7−alkil; R<3>je 3-amino-propil ili 4-amino-butil; R<4>je vodonik; R<5>je −(CH2)o-NR<22>R<23>ili piperidinil; R<6>je vodonik; R<7>je vodonik; R<8>je vodonik ili C1−7−alkil; R<9>je vodonik ili C1−7−alkil; R<10>je vodonik ili C1−7−alkil; R<11>je vodonik ili halo; R<12>je vodonik ili halo; R<13>je vodonik; R<14>je vodonik; R<15>je vodonik, halo, C1−7−alkil ili halo-C1−7−alkil; R<16>je vodonik, halo, C1−7−alkil ili halo-C1−7−alkil; R<17>je vodonik, halo, C1−7−alkil, halo-C1−7−alkil, C1−7−alkoksi ili aril; R<18>je vodonik, halo ili halo-C1−7−alkil; R<19>je vodonik ili halo; R<20>je vodonik; R<21>je vodonik; R<22>je vodonik, C1−7−alkil i −C(=NH)-NH2; R<23>je vodonik; m je 1; n je 3 ili 4; i o je 1, 3 ili 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje formule (Ia) prema zahtevu 4, pri čemu X<1>je CH ili C-halo; X<2>je CH ili C-halo; X<3>je CH; X<4>je CH ili N; X<5>je CH, C-halo, C-C1−7−alkil ili C-C1−7−haloalkil; X<6>je N, CH, C-halo, C-C1−7−alkil ili C-C1−7−haloalkil; 2 X<7>je CH, C-halo, C-C1−7−alkil, C-C1−7−haloalkil, C-C1−7−alkoksi ili C-aril; X<8>je CH, C-halo ili C-C1−7−haloalkil; R<1>je indolilmetil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od hlora i metila; R<2>je vodonik ili C1−7−alkil; R<3>je 3-amino-propil ili 4-amino-butil; R<4>je vodonik; R<5>je 3-amino-propil, 4-metilamino-butil, guanidinil-metil ili piperidinil; R<6>je vodonik; R<7>je vodonik; R<8>je vodonik ili C1−7−alkil; R<9>je vodonik ili C1−7−alkil; R<10>je vodonik ili C1−7−alkil; R<19>je vodonik ili halo; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 izabrano iz grupe koja obuhvata: (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-guanidin; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; 2 (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1H-indol-3- 2 ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(6-hlor-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-7-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 1 (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoksi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-hlor-22-fluor-17-(1H- 2 indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-hlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoksi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-terc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoksi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-izopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-fluor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 4 (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11piridin-3-ilmetil-23-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-brom-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-hidroksimetil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaaza triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-izobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksi-piridin-4-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-((S)-1-hidroksi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-2-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,7,10,13,16,19-heksaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-1-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; {(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-13-[(1H-indol-3-il)metil]-12-metil-8,11,14-triokso-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodekahidropirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-18-il}boronsku kiselinu; (12S,15S,18S)-15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-11,14-bis-(2-amino-etoksimetil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(2-amino-etoksimetil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluormetil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 2-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-acetamid; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirolidin-1-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-fluor-1H-indol3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-hinolin-2-ilmetil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dihlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoksipiridin-4-il)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-eksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(5-hlor-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluormetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; {3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propikarbaminska kiselina benzil estar; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-6-(2-hlor-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa- 4 1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirazin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridazin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,-18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dihlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; 41 (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-18-(trifluormetil)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-hlor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; 3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-25-trifluormetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-14-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-hidroksi- 42 piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(6-dimetilaminopiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-metoksipiridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metansulfonil-piridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirolidin-1-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa- 4 1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-hlor-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-ilmetil]-urea; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-hlor-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2-fluor-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 44 (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benziloksi-prop-1-inil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,4−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(piridin-3-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-1-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(5-metansulfonil- 4 piridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (8S,11S,14S)-8-((1H-Indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-hlor-9-metil-1-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[4,3−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-7,10,13(14H)-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-hlor-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-piridinil]pirido[2,3−b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(2,6-difluorpiridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3(8),4,6,22,24-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa- 4 1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-N-metil-propionamid; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzonitril; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-benzensulfonamid; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoksipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-brom-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-hlor-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3,5,7,21,23-heksaen-11,14,17-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-11-il]-propionamid; 4 (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-22-il]-benzensulfonamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metansulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluor-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-imidazol-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-23-il]-piridin-2-karbonitril; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-(6-hidroksipiridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-12,15,18-trion; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-hlor-22-(2-fluor-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(21),3,5,7,22,24-heksaen-11-il]-propionamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirol-3-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil- 4 1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-karbonitril; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-23-(4-metansulfonilfenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-23-il]-benzensulfonamid; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-brom-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrobenzo[b]pirido[3,2−p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacikloheptadecin-8,11,14(5H)-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-benzojevu kiselinu; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-22-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-fenoksi}-sirćetnu kiselinu; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)- 4 25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperazin-1-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,2-heksaen-12,15,18-trion; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzensulfonamid; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen--22-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamid; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dihlor-11-(3-hidroksi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; (11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dihlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-12,15,18-trion; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  19. 19. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu, pomenuto jedinjenje je 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-hlor-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-triokso-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciklo[19.4.0.0*3,8*]pentakosa-1(25),3(8),4,6,21,23-heksaen-22-il]-benzojeva kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu jedinjenje ima strukturu formule (Ic)
    pri čemu: X<1>je CH; X<4>je N ili CH; R<2>je metil ili etil; R<9>je vodonik; R<15>je vodonik; R<17>je vodonik; R<18>je vodonik, hlor, CF3, fenil ili piridinil, pri čemu, fenil je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim sa spiska koji sadrži −CO-OH, −O-CH2-CO-OH, −SO2-metil, −SO2-NH2i −SO2-H(hidroksietil), i pri čemu, heteroaril je opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim od amino i hidroksi; i Y je −CH2− ili −CO−; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Postupak za proizvodnju jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 20, koji 1 sadrži korake: a) reakcije jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) koristeći natrijum cijanoborhidrid (NaCNBH3) da bi se dobilo jedinjenje formule (II);
    b) otcepljivanja zaštitne grupe (PG) i smole od jedinjenja formule (II);
    c) nakon čega sledi ciklizacija otcepljenog jedinjenja formule (II) koristeći HATU i Hunigovu bazu.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao antibiotik. 2
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20 za primenu u lečenju ili prevenciji infekcija i rezultujućih bolesti uzrokovanih putem Acinetobacter baumannii.
  26. 26. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 25, pri čemu, navedena infekcija ili rezultujuća bolest izazvana od strane Acinetobacter baumannii je bakteremija.
  27. 27. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 25, pri čemu, navedena infekcija ili rezultujuća bolest izazvana od strane Acinetobacter baumannii je pneumonija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200964A 2015-10-27 2016-10-24 Peptidni makrocikli protiv acinetobacter baumannii RS60662B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15191743 2015-10-27
CN2016100125 2016-09-26
PCT/EP2016/075499 WO2017072062A1 (en) 2015-10-27 2016-10-24 Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii
EP16785469.4A EP3368544B1 (en) 2015-10-27 2016-10-24 Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60662B1 true RS60662B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=57200005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200964A RS60662B1 (sr) 2015-10-27 2016-10-24 Peptidni makrocikli protiv acinetobacter baumannii

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10030047B2 (sr)
EP (1) EP3368544B1 (sr)
JP (2) JP7286317B2 (sr)
KR (1) KR102701379B1 (sr)
CN (1) CN108350028B (sr)
AU (1) AU2016347456B2 (sr)
CL (1) CL2018000978A1 (sr)
CO (1) CO2017013708A2 (sr)
CR (1) CR20180232A (sr)
DK (1) DK3368544T3 (sr)
ES (1) ES2811911T3 (sr)
HR (1) HRP20201273T1 (sr)
HU (1) HUE050053T2 (sr)
IL (1) IL258060B (sr)
MX (2) MX2018005236A (sr)
MY (1) MY193014A (sr)
PE (1) PE20180796A1 (sr)
PH (1) PH12018500904A1 (sr)
PL (1) PL3368544T3 (sr)
PT (1) PT3368544T (sr)
RS (1) RS60662B1 (sr)
RU (1) RU2729609C2 (sr)
SI (1) SI3368544T1 (sr)
TW (1) TWI720042B (sr)
UA (1) UA124303C2 (sr)
WO (1) WO2017072062A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY192108A (en) * 2014-08-13 2022-07-27 Huawei Tech Co Ltd Fbmc signal transmitting method and receiving method, transmitter and receiver
JP7286317B2 (ja) * 2015-10-27 2023-06-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するペプチド大環状分子
KR102390246B1 (ko) 2016-12-21 2022-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체의 시험관내 글리코조작에 있어서의 효소의 재사용
AU2017381657B2 (en) 2016-12-21 2020-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vitro glycoengineering of antibodies
EP3388444A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) * 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
CN113164771A (zh) * 2018-12-17 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 咪唑并吡嗪衍生物作为抗菌剂
TW202100522A (zh) 2019-03-08 2021-01-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎咪唑-吡唑衍生物
WO2021148420A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclic compounds
CN115485279A (zh) 2020-04-29 2022-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 抗菌8-苯基氨基-3-(吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物
EP4157846A1 (en) 2020-06-01 2023-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazopyrazne derivatives
CN115667264A (zh) 2020-06-08 2023-01-31 豪夫迈·罗氏有限公司 新型咪唑并-吡嗪衍生物
WO2021249896A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazopyrazine derivatives
CN115989225A (zh) 2020-08-31 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为抗菌药物的咪唑-吡唑衍生物
JP2023540307A (ja) 2020-09-01 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗菌特性を有するイミダゾール－ピラゾール誘導体
JP2023539782A (ja) 2020-09-07 2023-09-19 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規複素環式抗生物質
CN116829546A (zh) 2021-02-07 2023-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂芳基取代的咪唑衍生物
JP2024525550A (ja) 2021-07-06 2024-07-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌感染症の処置のための第４級アンモニウムカチオン置換化合物
WO2023285497A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives and their use as antibiotics
JP2025508473A (ja) 2022-02-25 2025-03-26 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 両性イオン性抗菌化合物
CN119677765A (zh) * 2022-08-09 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制造抗生素大环肽的方法
WO2025067477A1 (zh) * 2023-09-27 2025-04-03 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的环肽及其应用
CN120424159A (zh) * 2024-02-02 2025-08-05 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的含羧酸取代的环肽及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660832B1 (en) 1999-08-20 2003-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
PT1506203E (pt) 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
RU2462463C2 (ru) * 2002-08-23 2012-09-27 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения
ES2338789T3 (es) 2003-06-18 2010-05-12 Tranzyme Pharma Inc. Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
EP1498422A1 (de) 2003-07-17 2005-01-19 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
EP1648922B9 (en) 2003-07-31 2013-04-03 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
US7550431B2 (en) 2003-07-31 2009-06-23 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates
JP2008502583A (ja) 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
WO2005090388A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
DE102004025731A1 (de) * 2004-05-26 2005-12-15 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen III
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
AU2006205830A1 (en) 2005-01-17 2006-07-20 Jerini Ag C5a receptor antagonists
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
MX2009008540A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina.
CN101980718A (zh) 2008-02-08 2011-02-23 爱勒让治疗公司 治疗性的拟肽大环化合物
US8338565B2 (en) 2008-08-20 2012-12-25 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha
JP2013508409A (ja) 2009-10-23 2013-03-07 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ酵素の大環状阻害剤
AU2010313282A1 (en) 2009-10-30 2012-05-24 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
DK2603600T3 (da) 2010-08-13 2019-03-04 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetiske makrocyklusser
CN103889437A (zh) 2011-08-31 2014-06-25 纽约大学 硫醚、醚和烷基胺连接的氢键替代物肽模拟物
SG10201606775YA (en) 2012-02-15 2016-10-28 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
CN103387601B (zh) 2012-05-11 2017-01-11 南开大学 抗登革热病毒(denv)杂环肽类化合物及其制备方法和用途
JP6437443B2 (ja) 2012-11-21 2018-12-12 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
WO2014110420A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Noliva Therapeutics Llc Peptidomimetic compounds
ES2687826T3 (es) 2014-07-30 2018-10-29 ABAC Therapeutics, S.L. Arilhidrazidas que contienen una fracción de 2-piridona como agentes antibacterianos selectivos
JP7286317B2 (ja) 2015-10-27 2023-06-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するペプチド大環状分子
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180232A (es) 2018-05-31
US12012466B2 (en) 2024-06-18
IL258060B (en) 2021-05-31
HRP20201273T1 (hr) 2020-11-13
MX2018005236A (es) 2018-08-15
TW201718565A (zh) 2017-06-01
WO2017072062A1 (en) 2017-05-04
MY193014A (en) 2022-09-22
PT3368544T (pt) 2020-08-20
TWI720042B (zh) 2021-03-01
US10030047B2 (en) 2018-07-24
PH12018500904A1 (en) 2018-11-05
UA124303C2 (uk) 2021-08-25
JP7286317B2 (ja) 2023-06-05
PE20180796A1 (es) 2018-05-09
US20180362578A1 (en) 2018-12-20
KR102701379B1 (ko) 2024-09-02
US20170233437A1 (en) 2017-08-17
HUE050053T2 (hu) 2020-11-30
AU2016347456B2 (en) 2018-12-13
RU2729609C2 (ru) 2020-08-11
EP3368544A1 (en) 2018-09-05
RU2018113426A (ru) 2019-11-28
MX2022010520A (es) 2022-09-19
US11098080B2 (en) 2021-08-24
CO2017013708A2 (es) 2018-03-20
ES2811911T3 (es) 2021-03-15
CN108350028A (zh) 2018-07-31
RU2018113426A3 (sr) 2020-01-31
HK1258443A1 (zh) 2019-11-15
KR20180063138A (ko) 2018-06-11
JP2022024009A (ja) 2022-02-08
SI3368544T1 (sl) 2020-10-30
US20220411468A1 (en) 2022-12-29
CN108350028B (zh) 2021-12-07
NZ738307A (en) 2024-02-23
DK3368544T3 (da) 2020-08-24
AU2016347456A1 (en) 2018-01-18
IL258060A (en) 2018-05-31
CA2992926A1 (en) 2017-05-04
JP2018535960A (ja) 2018-12-06
PL3368544T3 (pl) 2020-11-16
CL2018000978A1 (es) 2018-08-24
EP3368544B1 (en) 2020-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12012466B2 (en) Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US20220370416A1 (en) Compounds and methods for targeted degradation of kras
KR20230171979A (ko) Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
AU2018250843B2 (en) Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
JP2011522026A (ja) 細菌感染の処置用の複素環式尿素誘導体
CA2992926C (en) Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii
HK40015275A (en) Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
HK1258443B (en) Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii