RS59804B1 - Angiotenzin ii u kombinaciji za lečenje hipotenzije - Google Patents

Description

Opis

LISTA SEKVENCI

[0001] Ova prijava sadrži Listu sekvenci koja je podneta elektronski u ASCII formatu. Navedena ASCII kopija, kreirana 18. decembra 2014., je nazvana 123585_375383_SL.txt i ima veličinu od 2.166 bajtova.

INFORMACIJE O POZADINI PRONALASKA

[0002] Pacijenti u kritičnom stanju sa šokom kojima su neophodni vazopresori su pod visokim rizikom od smrti. Šok sa visokim minutnim volumenom (takođe poznat i kao distributivni šok) je najčešći oblik šoka, i često je prouzrokovan sepsom [1]. Kada se šok leči vazopresorima, dve glavne klase vazopresora čine deo medicinske opreme lekara na intenzivnoj nezi: kateholamini i peptidi tipa vazopresina [1]. U ovom trenutku nije se pokazalo da je bilo koji konkretan tip vazopresora (npr. norepinefrin, vazopresin, dopamin) u poređenju sa drugim vazopresorom poboljšao klinički ishod [2]. Svi vazopresori imaju ograničenja i potencijalna neželjena dejstva. Pacijenti lečeni kateholaminima za šok često razvijaju tahifilaksiju, što ograničava upotrebljivost ovih agenasa, a velike doze kateholamina mogu prouzrokovati direktnu kardiotoksičnost [3]. Toksični potencijal kateholamina je nedavno demonstriran prilikom randomizovanog kliničkog ispitivanja pacijenata obolelih od septičkog šoka lečenih norepinefrinom [4]. U ovom ispitivanju, pokazalo se da beta-blokada pomoću esmolola poboljšava preživljavanje kod ovih pacijenata smanjivanjem brzine otkucaja srca. Stoga, vazopresori koji nisu inotropi ili hronotropi mogu se koristiti na pacijentima koji imaju šok. Jedan takav vazopresor je vazopresin, koji se najčešće koristi kao adjuvans sa kateholaminima. Pokazalo se da vazopresin poboljšava ishode kod pacijenata sa manje ozbiljnim septičkim šokom, ali poseduje toksičnost (npr. srčana i mezenterična ishemija) u velikim dozama i interaguje sa hidrokortizonom [5]. Kod šoka sa visokim minutnim volumenom pacijenti su u kritičnom stanju, a srednji arterijski pritisak se ne može održavati bez vazopresora. Šok sa visokim minutnim volumenom se definiše kao kardiovaskularni skor sekvencijalne procene funkcije organa (SOFA) veći od ili jednak 3 ili 4, kao i sa srčanim indeksom od > 2,4 litara/min/BSA 1,73 m<2>[10]. Kada je reč o šoku sa visokim minutnim volumenom, ako krvni pritisak ne može da se održava, uvek se završava fatalnim ishodom. Kod pacijenata koji ne mogu da održavaju krvni pritisak dodavanje vazopresora za „spasavanje“ u ovom kontekstu može biti korisno.

[0003] Podskup pacijenata koji imaju šok (uključujući šok sa visokim minutnim volumenom i druge tipove šoka) su pacijenti otporni na kateholamin. Odnosno, ne odgovaraju (ne iskazuju odgovarajuće povećanje krvnog pritiska) na lečenje dozom kateholamina ekvivalentnom dozi od najmanje 0,2 mcg/kg/min norepinefrina.

[0004] Angiotenzin II (koji se ovde ponekad navodi kao ATII) je hormon prirodnog peptida sa endokrinim, autokrinim, parakrinim i intrakrinim hormonskim efektima. On je potentni direktni vazokonstriktor, koji sužava i arterije i vene i povećava krvni pritisak [6]. Poseduje vreme poluraspada u cirkulaciji od otprilike 30 sekundi, ali dok je u tkivu, njegovo vreme poluraspada može trajati i 15-30 minuta. ATII povećava lučenje ADH i ACTH, i može pojačati simpatičke efekte direktnim delovanjem na postganglijska simpatička vlakna. Takođe deluje na adrenalni korteks, čime prouzrokuje da potonji oslobađa aldosteron [6,7]. Navedeno je da velike doze angiotenzina II indukuju negativna neželjena dejstva, uključujući, na primer, mezenteričnu ishemiju i bronhospazam.

[0005] US 2011/0144026 A1 obezbeđuje postupak lečenja niskog krvnog pritiska koji uključuje davanje terapijski efektivne doze angiotenzina II pacijentu.

[0006] Klinički postupak "NCT01393782 on 2013_03_14" predlaže ispitivanje utvrđivanja doze radi utvrđivanja izvodljivosti angiotenzina II u cilju povećanja srednjeg arterijskog pritiska kod šoka sa visokim minutnim volumenom.

OPIS CRTEŽA

[0007]

Fig.1 prikazuje protokol titracije leka koji se ispituje.

Fig.2 prikazuje dijagram toka pacijenata.

Fig.3 prikazuje promene doze norepinefrina sa istovremenim angiotenzinom II.

Fig.4 prikazuje titraciju doze Angiotenzina II - kvintile

OPIS PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak se odnosi, između ostalog, na iznenađujuće otkriće pronalazača da se prilikom odgovora na kompoziciju za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 koja se daje subjektima obolelim od hipotenzije, npr. koji iskazuju distributivni šok (šok sa visokim minutnim volumenom) krvni pritisak može podići na normalan nivo (npr. srednji arterijski pritisak (MAP) iznad 65 mm Hg) i može se održavati na ovom nivou, čak i uz male doze drugih agenasa poput vazopresina ili kateholamina (npr. norepinefrin) koji se generalno daju takvim subjektima u okviru standardne nege. Smanjenje ili eliminacija potrebe za davanjem kateholamina (npr. norepinefrina) se ponekad ovde navodi kao dejstvo izostavljanja kateholamina (izostavljanja norepinefrina). Davanje malih doza angiotenzina II i kateholamina poput norepinefrina smanjuje nepoželjna neželjena dejstva koja prouzrokuju ovi lekovi. Velike doze kateholamina mogu biti toksične, a neutralizacija ovih toksičnih dejstava je povezana sa poboljšanim preživljavanjem kod pacijenata koji imaju šok. Održavanje krvnog pritiska tokom šoka je ključno za preživljavanje. Pored podizanja krvnog pritiska, brzina otkucaja srca i hemodinamika se poboljšavaju ili ostaju stabilni nakon davanja malih doza angiotenzina II.

Definicije

[0009] Kako se ovde koristi, oblici jednine „jedan“, „neki“ i „ovaj“ („a“, „an“ i „the“) uključuju i oblike množine, osim ako kontekst jasno nalaže drugačije. Na primer, lečenje pomoću „jednog“ kateholamina kako se gore koristi uključuje lečenje pomoću jednog ili više tipova kateholamina.

[0010] Pojam „oko“ kako se ovde koristi označava oko 10% naznačene vrednosti, poželjno plus ili minus 5% naznačene vrednosti.

[0011] Pojam „angiotenzin II“ može se odnositi na Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO: 1] koji se takođe naziva 5-izoleucin angiotenzin II. SEQ ID NO: 1 je okta-peptid koji je prirodno prisutan kod ljudi i drugih vrsta, poput konja, svinja, itd. Izoleucin može biti supstituisan valinom, što za rezultat ima 5-valin angiotenzin II, Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe [SEQ ID NO: 2]. Drugi analozi angiotenzina II poput [Asn<1>-Phe<4>]-angiotenzina II [SEQ ID NO: 3], heksapeptida Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO: 4], nonapeptida Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe [SEQ ID NO: 5], [Asn<1>-Ileu<5>-Ileu<8>]-angiotenzina II [SEQ ID NO: 6], [Asn<1>-Ileu<5>-Ala<8>]-angiotenzina II [SEQ ID NO: 7] i [Asn<1>-diiodoTyr<4>-Ileu<5>]-angiotenzina II [SEQ ID NO: 8] takođe se mogu koristiti. Angiotenzin II može biti sintetizovan, na primer, sintezom čvrste faze peptida radi inkorporacije modifikacija, poput amidacije C-terminusa. Grupe acetata C-terminusa takođe se mogu dodavati. Pojam „angiotenzin bez dalje konkretizacije, je predviđen da se odnosi na bilo koji od ovih različitih oblika, kao i njihove kombinacije.

[0012] Pojam „kateholamin“, kako se ovde koristi, odnosi se na dopamin, norepinefrin, epinefrin, fenilefrin, efedrin i njihove prolekove, strukturne analoge ili derivate koji indukuju slična fiziološka dejstva kod ljudi, npr. podižu srednji arterijski pritisak kod zdravih ljudskih subjekata. U određenim načinima ostvarivanja, kateholamin može biti dopamin, norepinefrin, epinefrin, efedrin ili fenilefrin.

[0013] Pojam „hipotenzija otporna na kateholamin“ kako se ovde koristi odnosi se na pacijente kojima je neophodno više od 15 µg/kg/min dopamina, 0,1 µg/kg/min norepinefrina, ili 0,1 µg/kg/min epinefrina kao vazopresora. Dopamin, norepinefrin i epinefrin mogu se davati brzinama većim od 15 µg/kg/min, 0,1 µg/kg/min, ili 0,1 µg/kg/min, respektivno, ali povećane brzine koreliraju sa povećanom smrtnošću.

[0014] U ovoj specifikaciji, reč „obuhvatati“ ili varijacije poput „obuhvata“ ili „koji obuhvata“ biće shvaćene tako da podrazumevaju uključivanje navedenog celog broja (ili komponenata) ili grupe celih brojeva (ili komponenata), ali ne i isključivanje bilo kog drugog celog broja (ili komponenata) ili grupe celih brojeva (ili komponenata).

[0015] Pojam „uključujući“ se koristi da označava „uključujući, ali bez ograničenja na“. „Uključujući“ i „uključujući, ali bez ograničenja na“ se razmenljivo koriste.

[0016] Pojam „srednji arterijski pritisak“ ili „MAP“ odnosi se na prosečan arterijski pritisak tokom jednog srčanog ciklusa.

[0017] Kako se ovde koristi, „subjekat“ ili „pacijent“ odnosi se na bilo koju životinju (npr. sisara), uključujući čoveka, ne-ljudskog primata, glodara, itd. koji prima određeno lečenje. Obično, pojmovi „subjekat“ i „pacijent“ se ovde razmenljivo koriste kao referenca na ljudskog subjekta.

Terapijska sredstva za Angiotenzin II

[0018] Angiotenzin II je hormon peptida koji telo prirodno proizvodi i koji reguliše krvni pritisak preko vazokonstrikcije i reapsorpcije natrijuma. Hemodinamička dejstva davanja angiotenzina II su predmet brojnih kliničkih ispitivanja, koja demonstriraju značajna dejstva na sistemski i bubrežni protok krvi (Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotenzin system. Adv Physiol Educ, (2009) 33(4): p.270-74). Angiotenzin II je hormon koji proizvodi renin angiotenzin aldosteron sistem (RAAS) koji modulira krvni pritisak preko regulacije vaskularnog tonusa glatkog mišića i homeostaze ekstraćelijskog fluida.

Angiotenzin II posreduje u svojim dejstvima na vaskulaturu indukovanjem vazokonstrikcije i zadržavanja natrijuma. Pored njegovih sistemskih dejstava, angiotenzin II ima izraženo dejstvo na eferentne arteriole bubrega, održavajući glomerularnu filtraciju kada protok krvi opadne. Angiotenzin II takođe reguliše reapsorpciju natrijuma u bubregu stimulacijom Na+/H+ izmenjivača u proksimalnoj tubuli i indukovanjem oslobađanja aldosterona i vazopresina (Harrison-Bernard, L.M., The renal reninangiotensin system. Adv Physiol Educ, 2009.33(4): p.270-4.).

[0019] Sekvenca angiotenzina II koja se koristi u ovde opisanim kompozicijama i postupcima može biti homologna sa gore opisanim sekvencama angiotenzina II. U određenim aspektima, pronalazak uključuje izolovane, sintetičke ili rekombinantne sekvence amino kiseline koje su najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ili 100% identične sa SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, i/ili 8. Bilo koje takve varijante sekvenci mogu se koristiti umesto angiotenzina II kako je opisano u prethodnom pasusu.

[0020] U nekim aspektima, angiotenzin II može biti odabran od 5-valin angiotenzina II, amida 5-valin angiotenzina II, 5-L-izoleucin angiotenzina II i amida 5-L-izoleucin angiotenzina II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno proizvedene pod trenutnim uslovima dobre proizvođačke prakse (cGMP). U nekim aspektima, kompozicija za upotrebu može uključivati različite oblike angiotenzina II u različitim procentima, npr. mešavina heksapeptid i nonapeptid angiotenzina. Kompozicija za upotrebu u lečenju subjekta koji ima šok sa visokim minutnim volumenom i koji se podvrgava lečenju kateholaminom ili vazopresinom koji obuhvata angiotenzin II može biti pogodna za parenteralno davanje, npr. za ubrizgavanje ili intravensku infuziju.

[0021] Slično tome, terapijsko sredstvo za angiotenzin II može se koristiti kao bilo kakva pogodna so, nezaštićeni oblik, acetilisani oblik, deacetilisani oblik i/ili oblik proleka gore navedenih peptida, uključujući pegilisane oblike peptida ili konjugata kako je opisano u američkom patentu br.7,666,408. Pojam „prolek“ odnosi se na bilo koji prekursor jedinjenja koji može da generiše ili oslobađa gore navedeni peptid pod fiziološkim uslovima. Takvi prolekovi mogu biti veći peptidi koji se selektivno razlažu kako bi se formirao peptid ovog pronalaska. Na primer, u nekim aspektima, prolek može biti angiotenzin I ili njegovi homolozi koji za rezultat mogu imati angiotenzin II delovanjem određenih endogenih ili egzogenih enzima. Dalji prolekovi uključuju peptide sa zaštićenim amino kiselinama, npr. sa zaštitnim grupama u jednom ili više od karboksilne kiseline i/ili amino grupa. Pogodne zaštitne grupe za amino grupe su grupa benziloksikarbonila, t-butiloksikarbonila (BOC), fluorenilmetiloksikarbonila (FMOC), formila i acetila ili acila. Pogodne zaštitne grupe za grupu karboksilne kiseline su estri poput estara benzila ili estara t-butila. Ovaj pronalazak takođe razmatra upotrebu angiotenzina II i/ili prekursora peptida sa supstitucijama, brisanjima, dodacima, supstitucijama i dodacima amino kiseline, uključujući standardne D i L amino kiseline i modifikovane amino kiseline, poput, na primer, amidovanih i acetilisanih amino kiselina, pri čemu se terapijska aktivnost bazne sekvence peptida održava na farmakološki korisnom nivou.

Indikacije

[0022] Jedinjenja za upotrebu pronalaska mogu se koristiti za lečenje subjekta koji iskazuje različite tipove šoka, poput npr. šoka sa visokim minutnim volumenom, septičkog šoka ili šoka od srčanog zastoja ili kardiogenog šoka. Druga stanja koja se mogu lečiti naznačenim malim dozama angiotenzina II uključuju akutnu povredu bubrega (AKI), hepato-renalni sindrom (HRS) i varikozno krvarenje.

Doze terapijski efektivne supstance

[0023] Generalno, angiotenzin II povećava krvni pritisak, a pacijentima koji imaju hipotenziju mogu biti neophodne veće doze za iskazivanje odgovora presora sličnih onima koji su primećeni kod normalnih pacijenata. Kompozicija koja uključuje terapijsko sredstvo za angiotenzin (npr. angiotenzin II) može se davati brzinom dovoljnom za dostizanje ciljnog krvnog pritiska. Na primer, pacijent može biti spojen sa monitorom koji obezbeđuje kontinuirana, periodična ili povremena merenja MAP-a.

[0024] Precizna količina leka koji se daje sisaru za lečenje hipotenzije i šoka zavisi od brojnih faktora poznatih stručnjaku iz ove oblasti, poput agensa koji se daje, opšteg stanja pacijenta, stanja koje se leči, željene dužine upotrebe, tipa sisara, postupka davanja itd.

[0025] Doza angiotenzina II može se davati brzinom od 2 - 10 ng/kg/min. Dalje je opisano da doza može biti od oko 0,25 ng/kg/min do oko 100 ng/kg/min, npr. od oko 10 ng/kg/min do oko 50 ng/kg/min, od oko 20 ng/kg/min do oko 40 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 20 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 10 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 5 ng/kg/min, od oko 1,25 ng/kg/min do oko 20 ng/kg/min, oko 1,25 ng/kg/min do oko 10 ng/kg/min, ili od oko 1,25 ng/kg/min do oko 5 ng/kg/min. U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, doza iznosi 20 ng/kg/min. Opisano je da doza koju treba dati može biti oko 0,25 ng/kg/min, oko 0,5 ng/kg/min, oko 1 ng/kg/min, oko 1,25 ng/kg/min, oko 1,5 ng/kg/min. Načini ostvarivanja ovog pronalaska su 2 ng/kg/min, oko 2,5 ng/kg/min, oko 3 ng/kg/min, oko 3,5 ng/kg/min, oko 4 ng/kg/min, oko 4,5 ng/kg/min, oko 5 ng/kg/min, oko 5,5 ng/kg/min, oko 6 ng/kg/min, oko 7,5 ng/kg/min ili 10 ng/kg/min.

[0026] Fig.4 i Primeri pokazuju da subjekti koji imaju šok sa visokim minutnim volumenom i kojima su neophodne velike doze kateholamina (u primeru, norepinefrina) kojima je dato svega 1 ng/kg/min (ne prema pronalasku) ili 2,5 ng/kg/min angiotenzina II iskazuju povećanje krvnog pritiska i održavaju ga, čak i u odsustvu ili veoma malim dozama norepinefrina. U ispitivanju ilustrovanom na Fig.4, subjekti kojima su neophodne velike doze norepinefrina (> 0,2 mcg/kg/min) odgovorili su na malu dozu angiotenzina II, tako da je davanje norepinefrina prekinuto, a dejstvo angiotenzina II je ove pacijente pretvorilo od hipotenzivnih u hipertenzivne.

[0027] Davanje doze može trajati od oko 0,25 sati do oko 120 sati, npr. od oko 1 sat do oko 7 sati, 2 sata do oko 6 sati, ili oko 3 sata do oko 5 sati.

[0028] Terapijski režim može se pokrenuti u roku od, npr.1 sata, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati ili 72 sata, nakon početka akutnih simptoma.

Formulacije

[0029] Pogodne formulacije (farmaceutske kompozicije) za davanje leka zavisiće od načina davanja. Na primer, formulacije prilagođene za parenteralno davanje mogu obuhvatati sterilni vodeni preparat, poželjno izotoničan sa krvlju primaoca. Ovaj vodeni preparat može biti formulisan prema poznatim postupcima pomoću pogodnih agenasa disperzije ili vlaženja i agenasa suspenzije. Primer preparata proizvedenog na takav konvencionalan način je vodena formulacija, Remestyp (terlipresin). Preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u razređivaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu, vodi, Ringerovom rastvoru i izotoničkom rastvoru natrijum hlorida, koji su primerni prihvatljivi razređivači. Sterilna neetarska ulja mogu se koristiti kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Bezukusna neetarska ulja, uključujući sintetičke mono ili di-gliceride, i masne kiseline, poput oleinske kiseline, takođe se mogu koristiti. Većina ovde opisanih agenasa su komercijalno dostupni i mogu se dobiti iz komercijalnih izvora.

Ekscipijensi

[0030] Farmaceutske kompozicije za upotrebu ovog pronalaska mogu takođe sadržati razređivače, punioce, soli, pufere, stabilizatore, rastvarače i druge materijale dobro poznate u ovoj oblasti. Pojam „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na netoksični nosač koji se može davati pacijentu, zajedno sa terapijski efektivnom supstancom (poput angiotenzina II) ovog pronalaska, i koji ne uništava farmakološku aktivnost terapijski efektivne supstance. Pojam „farmaceutski prihvatljivo“ označava netoksični materijal koji ne remeti efektivnost biološke aktivnosti aktivnog(ih) sastojka (sastojaka). Karakteristike nosača zavisiće od puta davanja. Pojam „ekscipijens“ odnosi se na aditiv u formulaciji ili kompoziciji koji nije farmaceutski aktivan sastojak.

[0031] Stručnjak iz ove oblasti shvatiće da izbor bilo kog ekscipijensa može uticati na izbor bilo kog drugog ekscipijensa. Na primer, izbor određenog ekscipijensa može sprečiti upotrebu jednog ili više dodatnih ekscipijenasa pošto će kombinacija ekscipijenasa proizvesti nepoželjna dejstva. Stručnjak iz ove oblasti moći će da empirijski utvrdi koje ekscipijense, ako ih ima, treba da uključi u kompozicije pronalaska. Ekscipijensi kompozicije za upotrebu pronalaska mogu uključivati, ali nisu ograničeni na korastvarače, agense rastvaranja, pufere, agense za podešavanje pH vrednosti, agense za povećanje zapremine, surfaktante, agense inkapsulacije, agense za podešavanje toničnosti, agense stabilizacije, protektante i modifikatore viskoznosti. U nekim aspektima, može biti korisno uključiti farmaceutski prihvatljivi nosač u kompozicijama ovog pronalaska.

Agensi rastvaranja

[0032] U nekim aspektima, može biti korisno uključiti agens rastvaranja u kompozicije za upotrebu pronalaska. Agensi rastvaranja mogu se koristiti za povećanje rastvorljivosti bilo koje od komponenata formulacije ili kompozicije, uključujući terapijski efektivnu supstancu (npr. angiotenzin II) ili ekscipijens. Ovde opisani agensi rastvaranja nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni agensi rastvaranja koji se mogu koristiti u kompozicijama ovog pronalaska. U određenim aspektima, agensi rastvaranja uključuju, ali nisu ograničeni na etil alkohol, tert-butil alkohol, polietilen glikol, glicerol, metilparaben, propilparaben, polietilen glikol, polivinil pirolidon i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kombinacije.

Agensi za podešavanje pH vrednosti

[0033] U nekim aspektima, može biti korisno podesiti pH vrednost kompozicija uključivanjem agensa za podešavanje pH vrednosti u kompozicijama za upotrebu ovog pronalaska. Modifikacija pH vrednosti formulacije ili kompozicije može imati korisna dejstva na, na primer, stabilnost ili rastvorljivost terapijski efektivne supstance, ili može biti korisna u pravljenju formulacije ili kompozicije pogodne za parenteralno davanje. Agensi za podešavanje pH vrednosti su dobro poznati u ovoj oblasti. U skladu sa tim, ovde opisani agensi za podešavanje pH vrednosti nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni agensi za podešavanje pH vrednosti koji se mogu koristiti u kompozicijama ovog pronalaska. Agensi za podešavanje pH vrednosti mogu uključivati, na primer, kiseline i baze. U nekim aspektima, agens za podešavanje pH vrednosti uključuje, ali nije ograničen na sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, natrijum hidroksid, natrijum karbonat i njihove kombinacije.

[0034] pH vrednost kompozicija za upotrebu ovog pronalaska može biti bilo koja pH vrednost koja obezbeđuje željene karakteristike za formulaciju ili kompoziciju. Poželjne karakteristike mogu uključivati, na primer, stabilnost terapijski efektivne supstance (npr. angiotenzin II), povećano zadržavanje terapijski efektivne supstance u poređenju sa kompozicijama drugih pH vrednosti, i poboljšanu efikasnost filtracije. U nekim aspektima, pH vrednost kompozicija pronalaska može biti od oko 3,0 do oko 9,0, npr. od oko 5,0 do oko 7,0. U određenim aspektima, pH vrednost kompozicija ovog pronalaska može biti 5,5±0,1, 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1 ili 6,5±0,1.

Puferi

[0035] U nekim aspektima, može biti korisno puferovati pH vrednost uključivanjem jednog ili više pufera u kompozicijama. U određenim aspektima, pufer može imati pKa od, na primer, oko 5,5, oko 6,0, ili oko 6,5. Stručnjak iz ove oblasti shvatiće da odgovarajući pufer može biti odabran za uključivanje u kompoziciju za upotrebu pronalaska na osnovu njegove pKa i drugih karakteristika. Puferi su dobro poznati u ovoj oblasti. U skladu sa tim, ovde opisani puferi nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni puferi koji se mogu koristiti u kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska. U određenim aspektima, pufer može uključivati jedan ili više od sledećeg: Tris, Tris HCl, kalijum fosfat, natrijum fosfat, natrijum citrat, natrijum askorbat, kombinacije natrijum i kalijum fosfata, Tris/Tris HCl, natrijum bikarbonat, arginin fosfat, arginin hlorovodonik, histidin hlorovodonik, kakodilat, sukcinat, 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), maleat, bis-tris, fosfat, karbonat i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kombinacije.

Surfaktanti

[0036] U nekim aspektima, može biti korisno uključiti surfaktant u kompoziciju za upotrebu ovog pronalaska. Surfaktanti generalno smanjuju površinsku tenziju tečne kompozicije. Ovo može obezbediti korisne karakteristike poput poboljšane jednostavnosti filtracije. Surfaktanti takođe mogu delovati kao agensi emulzifikacije i/ili agensi rastvaranja. Surfaktanti su dobro poznati u ovoj oblasti. U skladu sa tim, ovde opisani surfaktanti nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni surfaktanti koji se mogu koristiti u kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska. Surfaktanti koji mogu biti uključeni uključuju, ali nisu ograničeni na estre sorbitana poput polisorbata (npr. polisorbat 20 i polisorbat 80), lipopolisaharida, polietilen glikola (npr. PEG 400 i PEG 3000), poloksamera (tj. pluronics), etilen oksida i polietilen oksida (npr. Triton X-100), saponina, fosfolipida (npr. lecitin) i njihovih kombinacija.

Agensi za podešavanje toničnosti

[0037] U nekim aspektima, može biti korisno uključiti agens za podešavanje toničnosti u kompoziciji za upotrebu pronalaska. Toničnost tečne kompozicije je važna za razmatranje prilikom davanja kompozicije pacijentu, na primer, parenteralnim davanjem. Agensi za podešavanje toničnosti, stoga, mogu se koristiti kako bi se formulacija ili kompozicija učinila pogodnom za davanje. Agensi za podešavanje toničnosti su dobro poznati u ovoj oblasti. U skladu sa tim, ovde opisani agensi za podešavanje toničnosti nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni agensi za podešavanje toničnosti koji se mogu koristiti u kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska. Agensi za podešavanje toničnosti mogu biti jonski ili nejonski i uključuju, ali nisu ograničeni na neorganske soli, amino kiseline, ugljene hidrate, šećere, šećerne alkohole i ugljene hidrate. Primerne neorganske soli mogu uključivati natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum sulfat i kalijum sulfat. Primerna amino kiselina je glicin. Primerni šećeri mogu uključivati šećerne alkohole poput glicerola, propilen glikola, glukoze, saharoze, laktoze i manitola.

Agensi stabilizacije

[0038] U nekim aspektima, može biti korisno uključiti agens stabilizacije u kompoziciju za upotrebu ovog pronalaska. Agensi stabilizacije pomažu da se poveća stabilnost terapijski efektivne supstance u kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska. Do ovoga može doći, na primer, smanjenjem degradacije ili sprečavanjem agregacije terapijski efektivne supstance. Bez želje da se vezujemo za teoriju, mehanizmi za pojačanje stabilnosti mogu uključivati sekvestraciju terapijski efektivne supstance iz rastvarača ili inhibiranje oksidacije slobodnih radikala jedinjenja antraciklina. Agensi stabilizacije su dobro poznati u ovoj oblasti. U skladu sa tim, ovde opisani agensi stabilizacije nisu predviđeni da predstavljaju iscrpnu

1

listu, već su obezbeđeni isključivo kao primerni agensi stabilizacije koji se mogu koristiti u kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska. Agensi stabilizacije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na emulgatore i surfaktante.

Načini davanja

[0039] Davanje angiotenzina II ili kateholamina može se sprovesti bilo kojim pogodnim putem, npr. intravenski (pomoću bolusa ili stabilne infuzije), intramuskularno, subkutano ili inhalacijom. Angiotenzin II i kateholamin mogu se davati zajedno ili zasebno.

[0040] Kompozicija za upotrebu ovog pronalaska može se davati na više konvencionalnih načina. U nekim aspektima, kompozicija za upotrebu ovog pronalaska je pogodna za parenteralno davanje. Ova kompozicija za upotrebu može se davati, na primer, intraperitonealno, intravenski, intrarenalno ili intratekalno. U nekim aspektima, kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se ubrizgava intravenski. Stručnjak iz ove oblasti shvatiće da će postupak davanja terapijski efektivne supstance formulacije ili kompozicije za upotrebu ovog pronalaska zavisiti od faktora poput starosti, težine i fizičkog stanja pacijenta koji se leči i bolesti ili stanja koje se leči. Stručnjak iz ove oblasti će stoga moći da odabere postupak davanja optimalan za pacijenta od jednog slučaja do drugog.

[0041] Osim ako je ovde drugačije definisano, naučni i tehnički pojmovi koji se koriste u ovoj prijavi imaju značenja pod kojima ih obično shvataju stručnjaci iz ove oblasti. Generalno, ovde opisane nomenklatura i tehnike koje se odnose na hemiju, molekularnu biologiju, biologiju ćelija i kancera, imunologiju, mikrobiologiju, farmakologiju i hemiju proteina i nukleinske kiseline dobro su poznate i često korišćene u ovoj oblasti.

Postupci koji se odnose na davanje Angiotenzina II

[0042] Jedan aspekt ovog pronalaska je kompozicija za upotrebu koja se daje subjektu koji ima šok sa visokim minutnim volumenom (npr. šok sa visokim minutnim volumenom otporan na kateholamin) i koji se podvrgava lečenju kateholaminom u dozi ekvivalentnoj najmanje oko 0,2 mcg/kg/min norepinefrina, u dozi angiotenzina II koja je efektivna za podizanje krvnog pritiska subjekta na srednji arterijski pritisak (MAP) iznad 65 mm Hg, i koji je efektivan za smanjenje doze kateholamina neophodne za održavanje MAP iznad 65 mm Hg na ekvivalent od oko 0,05-0,2 mcg/kg/min norepinefrina ili manje.

[0043] Drugi aspekt ovog opisa je postupak koji obuhvata davanje subjektu koji ima šok sa visokim minutnim volumenom (npr., šok sa visokim minutnim volumenom otporan na kateholamin) i koji se podvrgava lečenju kateholaminom u dozi ekvivalentnoj najmanje oko 5 mcg/min norepinefrina doze angiotenzina II koja je efektivna za podizanje krvnog pritiska subjekta na srednji arterijski pritisak (MAP) iznad oko 80 mm Hg, i koja je efektivna za smanjenje doze kateholamina neophodne za održavanje MAP-a iznad oko 80 mm Hg na ekvivalent od manje od oko 5-10 mcg/min norepinefrina. U određenim takvim načinima ostvarivanja, doza angiotenzina II je najmanje oko 20 ng/kg/min.

[0044] U različitim načinima ostvarivanja, doza angiotenzina II je efektivna za smanjenje doze kateholamina neophodne za održavanje MAP-a iznad 65 mm Hg na ekvivalent od oko 0,05 mcg/kg/min norepinefrina ili manje.

[0045] U načinima ostvarivanja ovog pronalaska,

a. kateholamin je norepinefrin, ili

b. kateholamin je epinefrin, a doza ekvivalentna 0,1 mcg/kg/min norepinefrina je 0,1 mcg/kg/min; ili

c. kateholamin je dopamin, a doza ekvivalentna 0,1 mcg/kg/min norepinefrina je 15 mcg/kg/min; ili

d. kateholamin je fenilefrin, a doza ekvivalentna 0,1 mcg/kg/min norepinefrina je 1,0 mcg/kg/min.

[0046] Opisano je da doza angiotenzina II iznosi od oko 0,25 ng/kg/min do oko 10 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 5 ng/kg/min; oko 1 ng/kg/min; oko 2 ng/kg/min ili oko 3 ng/kg/min.

[0047] Drugi aspekt ovog pronalaska je kompozicija za upotrebu koja se daje subjektu koji ima šok sa visokim minutnim volumenom (npr. šok sa visokim minutnim volumenom otporan na kateholamin) i podvrgava se lečenju kateholaminom u dozi ekvivalentnoj najmanje oko 0,2 mcg/kg/min norepinefrina u dozi angiotenzina II koja je efektivna za podizanje krvnog pritiska subjekta na MAP od iznad 65 mm Hg, i koja je efektivna za smanjenje doze kateholamina neophodne za održavanje MAP-a od oko 0,05 mcg/kg/min norepinefrina ili manje, što dalje obuhvata

identifikaciju subjekta (odabir subjekta) kao osobe koja pripada podskupu subjekata koji u dovoljnoj meri odgovaraju na angiotenzin II tako da je doza angiotenzina II od oko 0,25 ng/kg/min (ne prema pronalasku) do oko 5 ng/kg/min efektivna za smanjenje količine norepinefrina neophodne za održavanje srednjeg arterijskog pritiska (MAP) iznad 65 mm Hg do oko 0,05 mcg/kg/min epinefrina ili manje, titracijom količine angiotenzina u odnosu na fiksnu dozu norepinefrina; i

nastavak davanja angiotenzina II subjektu, u gore utvrđenoj dozi.

[0048] U različitim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, kompozicija za upotrebu i kateholamin mogu se davati intravenski, intramuskularno, subkutano ili inhalacijom; i mogu se davati zajedno ili zasebno.

[0049] Drugi aspekt ovog opisa je postupak koji obuhvata davanje subjektu koji ima šok (npr., septički šok ili šok iz drugih razloga, poput srčanog zastoja ili kardiogenog šoka) i podvrgava se lečenju kateholaminom u dozi ekvivalentnoj najmanje oko 0,2 mcg/kg/min norepinefrina doze angiotenzina II koja je efektivna za podizanje krvnog pritiska subjekta na MAP od oko 65 mm Hg ili više, i koja je efektivna za smanjenje doze kateholamina neophodne za održavanje MAP-a od oko 65 mm Hg na ekvivalent od oko 0,05-0,2 mcg/kg/min norepinefrina ili manje, ili ekvivalent od oko 0,05 mcg/kg/min norepinefrina ili manje.

[0050] U poželjnim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, subjekat je ljudsko biće.

[0051] U određenim načinima ostvarivanja, angiotenzin II i kateholamin se daju zajedno. Kako se ovde koristi, izraz „zajedničko davanje“ odnosi se na bilo koji oblik davanja dva agensa tako da se drugi agens daje dok je prethodno dati agens i dalje efektivan u telu (npr. dva agensa su istovremeno efektivna kod pacijenta, što može uključivati sinergistička dejstva ova dva agensa). Na primer, ova dva agensa mogu se davati u istoj formulaciji ili u zasebnim formulacijama, konkomitantno ili sekvencijalno. U određenim načinima ostvarivanja, različiti agensi se mogu davati u međusobnom razmaku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili jedne nedelje. Stoga, pojedinac koji se podvrgava takvom lečenju može imati koristi od kombinovanog dejstva ova dva agensa.

[0052] U različitim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, subjekat kojem je data kompozicija za upotrebu se podvrgava lečenju kateholaminom u okviru standardne nege (npr. epinefrin, norepinefrin, dopamin, fenilefrin, efedrin) ili vazopresinom u ili pre vremena davanja angiotenzina II. Ovi agensi se daju u dozi koja je ekvivalentna najmanje 0,2 mcg/kg/min kateholamina, norepinefrina. Uobičajene ekvivalentne doze su sledeće:

Lek Doza Ekvivalent norepinefrina

Epinefrin 0,1 mcg/kg/min 0,1 mcg/kg/min

Norepinefrin 0,1 mcg/kg/min 0,1 mcg/kg/min

Dopamin 15 mcg/kg/min 0,1 mcg/kg/min

Fenilefrin 1,0 mcg/kg/min 0,1 mcg/kg/min

Vazopresin 0,04 U/min 0,1 mcg/kg/min

[0053] U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti su otporni na kateholamin. Odnosno, pacijenti ne odgovaraju (ne iskazuju povećanje krvnog pritiska) na kateholamin koji se daje u dozi ekvivalentnoj dozi od najmanje oko 0,2 mcg/kg/min norepinefrina.

[0054] Stručnjak iz ove oblasti će odmah shvatiti da je ovaj pronalazak dobro prilagođen za sprovođenje ciljeva i dobijanje pomenutih krajnjih rezultata i prednosti. Ovde opisani načini ostvarivanja nisu predviđeni da predstavljaju ograničenja područja ovog pronalaska. Ovaj opis je dalje ilustrovan sledećim primerima, koje ne treba tumačiti kao ograničavajuće na bilo koji način. U prethodnim i u sledećim

1

primerima, sve temperature su ustanovljene u neispravljenim stepenima Celzijusa; i, osim ako je drugačije naznačeno, svi delovi i procenti su maseni.

PRIMERI

Primer I -Intravenski Angiotenzin II za lečenje šoka sa visokim minutnim volumenom

A. Postupci

Pacijenti koji se ispituju

[0055] Pacijenti su bili stariji od 21 godine i izgledalo je da imaju šok sa visokim minutnim volumenom, definisan kao kardiovaskularni skor sekvencijalne procene funkcije organa (SOFA) od 4, kao i srčani indeks od > 2,4 litara/min/BSA 1,73 m<2>[10]. Pacijenti su takođe imali fiksiranu arterijsku liniju i urinarni kateter kao deo standardne nege. Pored toga, utvrđeno je da svaki subjekat ima adekvatnu reanimaciju volumena i klinički je procenjeno da ne odgovaraju na volumen (tj. fluidni bolus ne bi povećao srčani indeks za 15%). Standardna nega je uključivala reanimaciju sa 20-30 cc/kg kristaloida kao početna reanimacija. Kriterijumi isključivanja su uključivali pacijente sa akutnim koronarnim sindromom, sa poznatim istorijatom vazospazma ili astme, bilo koje pacijente koji trenutno imaju bronhospazam ili pacijente sa aktivnim krvarenjem i procenjenom potrebom za transfuzijom od > 4 jedinice upakovanih crvenih krvnih zrnaca, nivo hemoglobina <7 g/dL ili bilo koje drugo stanje koje bi kontraindiciralo izvlačenje serijskih uzoraka krvi.

Određivanje postupaka lečenja

[0056] Nakon prijave učešća u ispitivanju, pacijentima su nasumice određeni sledeći postupci randomizacije (kompjuterizovani nasumični brojevi) za prijem infuzije acetata angiotenzina II (Clinalfa, Bachem AG, Hauptstrasse 144, 4416 Bubendorf, Švajcarska) ili infuzije placeba (u daljem tekstu lek koji se ispituje i placebo, respektivno). Ispitivači, kliničko pomoćno osoblje, pacijenti i njihove porodice nisu znali za određivanje postupaka lečenja tokom trajanja ispitivanja.

Infuzija leka

[0057] Prijavljeni pacijenti su randomizovani kako bi primili infuziju leka koji se ispituje u uobičajenom fiziološkom rastvoru za koji je izračunato da funkcioniše pri brzini ukapavanja koja odgovara početnoj koncentraciji od 20 ng/kg/min, plus standardno lečenje šoka sa visokim minutnim volumenom. Lek koji se ispituje je pripremljen u neprozirnoj celofanskoj vreći, čiji sadržaj je bio nepoznat ispitivačima, medicinskim sestrama ili bilo kom drugom ko je direktno brinuo o pacijentima. Lek koji se ispituje je davan ukupno 6 sati, sa prilagođavanjima doze (i odgovarajuće brzine ukapavanja) na svakih sat vremena. Prilagođavanja doze leka koji se ispituje su utvrđena po unapred specifikovanom protokolu, na osnovu konkomitantnih zahteva standardne terapije u okviru nege (u svim slučajevima, infuzija norepinefrina plus vazopresin, infuzije epinefrina i/ili fenilefrina) neophodnih da održe srednji arterijski pritisak (MAP) na ili iznad 65 mm Hg, što je standardna praksa u našoj ustanovi. Protokol titracije leka koji se ispituje je predviđen da pojasni dozu ATII koja je bila neophodna (u vezi sa dozom norepinefrina između 5-10 mcg/min) radi dostizanja gore navedenog cilja standardnog MAP-a od 65 mm Hg. Protokol titracije doze je prikazan na Fig.1. Maksimalna dozvoljena doza za titraciju ATII je iznosila 40 ng/kg/min, a minimalna je iznosila 5 ng/kg/min. Po isteku 6 sati, infuzija leka koji se ispituje odbijena je tako što je prepolovljavana svakih 10 minuta dok doza infuzije leka koji se ispituje nije pala ispod 5 ng/kg/min, nakon čega je prekinuta.

Krajnje tačke

[0058] Primarna krajnja tačka je bila dejstvo ATII infuzije na konstantnu dozu norepinefrina, koja je morala da održava MAP od 65 mmHg. Sekundarne krajnje tačke su uključivale dejstva ATII infuzije na proizvodnju urina, nivo laktata u serumu, minutni volumen srca i smrtnost u roku od 30 dana.

Statistička analiza

[0059] Analizirana je mala kohorta pacijenata, u skladu sa sličnim ispitivanjima ove prirode. Za uzorak od 20 pacijenata, sa deset pacijenata u svakoj grupi, utvrđeno je da generiše osnovu za utvrđivanje da li ATII može uticati na dozu norepinefrina u ovde naznačenim dozama. Određen je nezavisni sistem za praćenje podataka i bezbednosti (DSM) i pregledani su svi neželjeni događaji.

[0060] Takođe je procenjena distribucija demografskih i kliničkih varijabli. Razlike između udela pacijenata sa određenim varijablama su odgovarajuće procenjene pomoću hi-kvadrata, Fišerovog testa, studentovog t testa i Man-Vitnijevog testa. Primarna krajnja tačka dejstva infuzije leka koji se ispituje na konstantnu dozu norepinefrina je izračunata analizom jednačine opšte procene i predstavljena je kao srednja doza norepinefrina (mcg/min) i infuzija leka koji se ispituje (u ng/kg/min) u intervalima po satu.

[0061] Jednačina opšte procene je upotrebljena kao model odgovora na lek koji se ispituje tokom vremena, uz očitavanja vazopresora po satu u okviru nege počev od 1 sat pre, pa do 8 sati nakon započinjanja davanja leka koji se ispituje, pomoću SAS Genmod postupka (verzija 9.3, Cary, NC).

1

Struktura korelacije je definisana kao autoregresivna usled verovatne više korelacije između vremenskih tačaka koje su bile bliže jedna drugoj. U ovom modelu, glavno dejstvo leka ispituje srednji odgovor na svaki lek u proseku tokom vremena. Glavno dejstvo vremena ispituje srednji odgovor u svakoj vremenskoj tački u proseku za lekove, a proizvod leka pomnožen sa vremenskom interakcijom ispituje da li se promena tokom vremena razlikuje između lekova.

[0062] Sve vrednosti su navedene kao srednja ± standardna devijacija, osim ako je naznačeno drugačije. Sve druge statističke analize su sprovedene pomoću SPSS 18, Čikago, IL, SAD.

B. Rezultati

[0063] Protok pacijenata u ispitivanju je naveden na Fig.2. Dvadeset pacijenata je podvrgnuto randomizaciji i svih 20 pacijenata je prijavljeno i završilo ispitivanje (Fig.1). Osnovne karakteristike ove dve grupe su prikazane u Tabeli 1. Srednja starost za sve subjekte ispitivanja iznosila je 62,9 ± 15,8 godina. Od pacijenata, 75% su bili muškarci, 45% su bili belci i 40% su bili Afroamerikanci. Osnovni SOFA i APACHE II skorovi su iznosili 15,9 ± 3,0 i 30,6 ± 8,9, respektivno.19 od 20 pacijenata je primalo konkomitantni vazopresin u dozi od 0,02-0,08 u/min. Doze vazopresina nisu prilagođavane tokom perioda ispitivanja.

[0064] ATII je rezultirao smanjenim doziranjem norepinefrina kod svih pacijenata (Fig.3). Srednja doza norepinefrina tokom sata 1 za placebo kohortu je iznosila 27,6 ± 29,3 mcg/min naspram 7,4 ± 12,4 mcg/min za ATII kohortu (p = 0,06). Doza norepinefrina tokom sata 2 za placebo kohortu je iznosila 28,6 ± 30,2 mcg/min naspram 7,3 ± 11,9 mcg/min u ATII kohorti (p =0,06). Tokom perioda ispitivanja, srednja ATII doza je smanjena sa 20 ng/kg/min u nultom satu na 5 ng/kg/min u satu 6 pre nego što je odbijena do sata 7 (jedan sat nakon infuzije). Uprkos ovom odbijanju ATII, doze norepinefrina su ostale značajno niže u ATII kohorti u odnosu na placebo kohortu, premda se ovo dejstvo primaklo statističkom značaju tek u satima 1 i 2. Po završetku ATII infuzije, srednji norepinefrin se konkomitantno vraćao.

[0065] Upotrebom modela jednačine opšte procene sa vremenom definisanim kao kontinuiranom varijablom, kako bi se dobilo globalno dejstvo testa interakcije, glavno dejstvo lečenja (lek koji se ispituje naspram placeba) nije bilo značajno (p = 0,13), kao ni dejstvo vremena (p = 0,30), a ni lečenje pomnoženo sa interakcijom vremena (p = .76). Kada je vreme definisano kao varijabla klase uz sat -1 definisan kao referentna grupa, u cilju ispitivanja specifičnih vremenskih tačaka, i dejstvo leka (p = .14) i dejstvo vremena (p = .18 u vreme 0, p = .51 u vreme 1) su ostali bez značaja. Proizvod leka pomnožen sa interakcijom vremena pokazao je dominantni nivo značaja u 1-hr i 2-hr (p = 0,06).

[0066] Neželjeni događaji koje su najčešće iskusili svi pacijenti su bili metabolički poremećaji, pri čemu je alkaloza nastupila kod četiri pacijenta u ATII grupi i kod nula pacijenata u placebo grupi (p = 0,09). Najčešći neželjeni događaj koji se pripisuje ATII je bila hipertenzija, koja je nastupila kod 20% pacijenata

1

koji su primali ATII (p = 0,58). Kod obe grupe pacijenata, infuzija leka koji se ispituje je zaustavljena, po protokolu, kako bi se ostvarili MAP ciljevi. U Tabeli 2 navedeni su neželjeni događaji.

[0067] Proizvodnja urina, minutni volumen srca, centralni venski pritisak i srednji arterijski pritisak su prikazani u Tabeli 3. Smrtnost u roku od 30 dana za ove dve grupe je bila slična za ATII kohortu i placebo kohortu (50% naspram 60%, p = 1,00).

Tabela 1 – Osnovni demografski i klinički podaci

1

Rezultati su prikazani kao srednje vrednosti i SD ili kao broj.<1>P vrednosti za kontinuirane varijable izračunate su pomoću studentovog T testa. P vrednosti za diskretne varijable su izračunate pomoću Fišerovog testa.<2>Jedan pacijent u placebo grupi je primio infuziju fenilefrina pre započinjanja ATII naspram nijednog pacijenta u ATII grupi. Jedan pacijent u placebo grupi je primio epinefrin naspram nijednog pacijenta u ATII grupi. SOFA, sekvencijalna procena funkcije organa; APACHE, akutna fiziološka i procena hroničnog zdravstvenog stanja II; IHD = ishemijska srčana bolest. CHF = kongestivno zatajenje srca. COPD = hronična opstruktivna bolest pluća. DM = dijabetes melitus. CKD = hronična bolest bubrega. HD = hemodijaliza. IS = imunokompromitovano stanje. CVA = cerebrovaskularni akcident. AKI = akutna povreda bubrega; Hgb, hemoglobin; NA, označava da nešto nije analizirano, nije primenljivo, ili nije dostupno.

Tabela 2 Neželjeni događaji

1

<◊>ATII infuzija je prekinuta kod dva pacijenta zbog hipertenzije.

<Y>Sedamnaest od 20 pacijenata je iskazalo prethodno postojeću AKI, uključujući 8 pacijenata koji primaju placebo i 9 pacijenata koji primaju ATII. Od tri pacijenta koji nisu imali prethodno postojeću AKI, jedan pacijent je razvio AKI i primio ATII.

Uključuje pogoršanje multiorganske disfunkcije, groznicu, edem donjih ekstremiteta i hematom butine. AKI = akutna povreda bubrega. MOSF = multiorganska disfunkcija. P vrednosti su izračunate pomoću Fišerovog testa.

[0068] Proizvodnja urina, minutni volumen srca, centralni venski pritisak i srednji arterijski pritisak su prikazani u Tabeli 3. Smrtnost u roku od 30 dana za ove dve grupe je bila slična za ATII kohortu i placebo

1

kohortu (50% naspram 60%, p = 1,00).

2

[0069] Dalja ispitivanja su pokazala da subjekti kojima je dato svega 1,25 ng/kg/min angiotenzina II (ne prema pronalasku) ili 2,5 ng/kg/min angiotenzina II iskazuju povećanje krvnog pritiska i održavaju ga, čak i u odsustvu ili u veoma malim dozama kateholamina, poput norepinefrina. Standardna nega za pacijente koji imaju šok sa visokim minutnim volumenom uključuje održavanje srednjeg arterijskog pritiska na 65 mm od Hg pomoću kateholamina i/ili vazopresina. Nemogućnost održavanja krvnog pritiska kod sisara u produženom vremenskom periodu uvek se završava fatalnim ishodom. U ispitivanju ilustrovanom na Fig.4, standardna nega je uključivala davanje norepinefrina.20% pacijenata je odgovorilo na veoma male doze angiotenzina II (1,25 – 2,5 ng/kg/min) tako da je MAP značajno porastao. Po standardnom protokolu, doza kateholamina je smanjena, a podizanje MAP-a iznad normalne vrednosti kod pacijenata koji imaju šok sa visokim minutnim volumenom je nestandardno. Čak i kad su kateholamini u potpunosti odbijeni, mala doza Angiotenzina II je rezultirala sa MAP > 85 mm od Hg.

[0070] Za ATII se pokazalo da je efektivan agens za povećanje krvnog pritiska u doznom opsegu od 1-40 ng/kg/min (ne prema pronalasku). Konkretnije, početna doza od 2-10 ng/kg/min može biti odgovarajuća početna doza u lečenju šoka sa visokim minutnim volumenom kada se koristi u vezi sa vazopresorima standardnim za negu.

[0071] Dok su svi pacijenti u ovom ispitivanju iskazali odgovor na ATII infuziju, primećena je značajna heterogenost. Od deset pacijenata koji su primili ATII, dva su iskazala umeren odgovor, dok su dva bila izuzetno senzitivna na ATII, što je bilo neočekivano otkriće. Kod ova dva visoko senzitivna pacijenta, infuzija norepinefrina je odbijena po protokolu, a ATII doza je bila na najnižoj dozvoljenoj dozi od 5 ng/kg/min i pacijenti su ostali hipersenzitivni uz MAP od > 90 mm Hg uprkos odbijanju norepinefrina. Pošto hipertenzija nije deo naše standardne nege, ispitivači su prekinuli infuziju, a ATII je odbijen. U oba slučaja potreba za norepinefrinom je rapidno ponovo ustanovljena.

[0072] Izgleda da ATII poseduje sinergiju sa ostalim vazopresorima (tj. kateholaminima i vazopresinom). Čini se da je za pacijente kojima je neophodan norepinefrin i koji imaju tahikardiju ATII naročito koristan. Za pacijente sa ozbiljnom hipotenzijom, manje doze više vazopresora sa različitim mehanizmima delovanja mogu biti efikasnije i manje toksične nego velike doze jednog tipa vazopresora (tj., kateholamina).

[0073] Neke od više prednosti ovog ispitivanja su sledeće. Prvo, ovo ispitivanje je bilo randomizovano, dvostruko slepo kontrolno ispitivanje sa odgovarajućom placebo kontrolnom grupom. Drugo, pragmatično je projektovano, pošto je namera ispitivača bila da prijave pacijente koji se podvrgavaju standardnom lečenju šoka sa visokim minutnim volumenom. Kao takvi, svi pacijenti su unapred na odgovarajući način praćeni i primili su terapijske intervencije (uključujući centralne venske linije, katetere u bešiki, arterijske linije i uređaje za praćenje minutnog volumena srca). Nije bilo dodatne potrebe za bilo kakvom specijalnom opremom ili postupcima pre prijave za ispitivanje. Treće, za sve prijavljene pacijente je dokumentovana neophodnost terapije visoke doze vazopresora i pored volumenske terapije, čemu svedoče ulazni kriterijumi srčanog indeksa. Ovo je u skladu sa trenutnom praksom rešavanja problema volumenskog odgovora kod pacijenta koji ima hipotenziju pre započinjanja terapije vazopresorom. Na kraju, kao deo protokola ispitivanja, korišćen je uređaj za praćenje bezbednosti podataka, koji je bio u mogućnosti da otkrije podatke i proceni neželjene događaje, kao i da prekine ispitivanje, a nijedno od to dvoje se nije dogodilo.

[0074] Započinjanje ATII infuzije kod pacijenata koji primaju norepinefrin za septički šok rezultiralo je značajnim opadanjem doza norepinefrina. ATII je poboljšao krvni pritisak kod pacijenata koji imaju šok sa visokim minutnim volumenom i koji primaju terapiju od više vazopresora. ATII je efektivan kao agens za povećanje krvnog pritiska u lečenju šoka sa visokim minutnim volumenom. Početno doziranje može biti u opsegu od između 2-10 ng/kg/min. Na kraju, pokazalo se da je ATII dobro tolerisan.

[0075] Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se, između ostalog, na formulacije (kompozicije, farmaceutske kompozicije) koje obuhvataju angiotenzin II u kombinaciji sa jednim ili više daljih peptida i/ili jedinjenja, kao i upotrebu ovih formulacija u lečenju subjekata kojima je neophodno povećanje krvnog pritiska (imaju hipotenziju), npr. kao kod šoka sa visokim minutnim volumenom. Ove formulacije se takođe mogu koristiti za lečenje drugih stanja, uključujući između ostalog akutnu povredu bubrega, hepato-renalni sindrom (HRS) ili varikozno krvarenje (ne prema pronalasku).

[0076] Određeni načini ostvarivanja uključuju, npr., angiotenzin II u kombinaciji sa drugim peptidima ili analozima vazopresora ili njihovim derivatima; i angiotenzin II u kombinaciji sa drugim peptidima ili analozima vazopresora ili njihovim derivatima i kateholaminom. Dodatni načini ostvarivanja uključuju bilo koje od prethodnih peptida ili kombinacija dalje u kombinaciji sa jedinjenjem metilenskog plavog, koje se ovde takođe navodi kao 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-jum hlorid ili MB.

[0077] Pronalazač je neočekivano utvrdio da upotreba angiotenzina II u kombinaciji sa drugim vazopresorima, poput vazopresina i/ili analoga vazopresina i/ili sa kateholaminima omogućava upotrebu mnogo manjih doza vazopresina i/ili analoga vazopresina i/ili kateholamina od onih koji se trenutno daju u okviru standardne nege, čime se smanjuju neželjena dejstva ovih agenasa i povećava efikasnost. Takođe, metilensko plavo iskazuje sinergističko dejstvo sa bilo kojim od ovih agenasa. Drugim rečima, kombinacija malih doza dva ili više ovih agenasa (u kombinaciji sa angiotenzinom II) je efektivnija od konvencionalnih velikih doza jednog od ovih agenasa.

[0078] Jedan aspekt ovog pronalaska je kompozicija koja obuhvata angiotenzin II ili njegov analog i najmanje jedan dodatni vazopresor i/ili metilensko plavo. Takve kombinacije se ponekad ovde navode kao „multikomponentne kompozicije ovog pronalaska“.

[0079] U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, multikomponentna kompozicija obuhvata sledeće kombinacije agenasa:

angiotenzin II vazopresin

angiotenzin II vazopresin norepinefrin

angiotenzin II vazopresin bilo koji kateholamin,

metilensko plavo (MB) angiotenzin II

MB angiotenzin II vazopresin

MB angiotenzin II vazopresin norepinefrin

MB angiotenzin II vazopresin bilo koji kateholamin

angiotenzin II terlipresin

angiotenzin II terlipresin norepinefrin

angiotenzin II terlipresin bilo koji kateholamin

metilensko plavo (MB) angiotenzin II

MB angiotenzin II terlipresin

MB angiotenzin II terlipresin norepinefrin

MB angiotenzin II terlipresin bilo koji kateholamin

[0080] Drugi aspekt ovog opisa je farmaceutska kompozicija koja obuhvata multikomponentnu kompoziciju kako je gore definisana i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0081] Drugi aspekt ovog opisa je komplet koji obuhvata, u jednoj ili više posuda, angiotenzin II i najmanje jedan dodatni vazopresor i/ili metilensko plavo.

[0082] Drugi aspekt prema opisu je postupak (npr. postupak za lečenje subjekta kojem je to potrebno, npr. kojem je potreban povećan krvni pritisak, poput šoka), koji obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine multikomponentne kompozicije koja obuhvata angiotenzin II i najmanje jedan dodatni vazopresor i/ili metilensko plavo, ili sa farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata kompoziciju i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0083] Kao što je gore navedeno, agensi poput gore navedenih agenasa mogu se davati zajedno, što se odnosi na bilo koji oblik davanja dva agensa (ili više) tako da se drugi agens (ili dodatni agens(i)) daje dok je prethodno dati agens još uvek efektivan u telu (npr., dva (ili više) agensa su istovremeno efektivna kod pacijenta). Na primer, dva (ili više) agensa mogu se davati bilo u istoj formulaciji ili u zasebnim formulacijama, konkomitantno ili sekvencijalno. U određenim načinima ostvarivanja, različiti agensi se mogu davati u međusobnom razmaku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata, ili jedne nedelje. Stoga, pojedinac koji prima takav tretman može imati koristi od kombinovanog dejstva dva ili više agenasa. Dva, tri ili četiri gore navedena agensa mogu se davati zajedno.

[0084] Kompozicija za kombinacije davanja dva ili više naznačenih agenasa može imati bilo kakav oblik. Na primer, dva ili više agenasa mogu se upakovati zajedno i davati zajedno. U drugom opisu, jedan ili više agenasa u kompoziciji je spakovan odvojeno od ostalih, tako da se može davati zasebno od ostalih,

2

npr., u zasebnoj I.V. liniji. Na ovaj način, na primer, doze pojedinačnih agenasa mogu se pojedinačno kontrolisati. U jednom opisu, na primer u hitnom slučaju kada pacijent ima srčani zastoj, subjektu se može dati kombinacija, npr., angiotenzina II, vazopresina i kateholamina izvan bolnice, na primer u ambulantnim kolima. Kasnije, nakon što pacijent stigne u bolnicu, mogu se davati rafiniranije doze i kombinacije agenasa.

[0085] Gore je bilo reči o angiotenzinu II. Doza angiotenzina II koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja može se utvrditi (titrirano kada se koristi u kombinaciji sa kateholaminom, vazopresinom i/ili metilenskim plavim) postupkom kako je ovde navedeno na drugim mestima.

Generalno, doza angiotenzina II koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja je od 2 do 10 ng/kg/min. Dalje je opisano da doza može biti od oko 1 ili 1,25 ng/kg do oko 20 ng/kg, od oko 1 ili 1,25 ng/kg/min do oko 10 ng/kg/min, od oko 1 ili 1,25 ng/kg/min do oko 5 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 20 ng/kg/min, od oko 0,25 ng/kg/min do oko 10 ng/kg/min, ili od oko 0,25 ng/kg/min do oko 5 ng/kg/min. Opisano je da je doza oko 0,25 ng/kg/min, oko 0,5 ng/kg/min, oko 1 ng/kg/min, oko 1,25 ng/kg/min ili oko 1,5 ng/kg/min. U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, doza je 2 ng/kg/min, oko 2,5 ng/kg/min, oko 3 ng/kg/min, oko 3,5 ng/kg/min, oko 4 ng/kg/min, oko 4,5 ng/kg/min, oko 5 ng/kg/min, oko 5,5 ng/kg/min, oko 6 ng/kg/min, oko 7,5 ng/kg/min ili 10 ng/kg/min.

[0086] Kao što je gore navedeno, kateholamini koji se mogu koristiti u ovom postupku prema opisu uključuju, između ostalog, norepinefrin, epinefrin, dopamin ili fenilefrin ili efedrin. Doza kateholamina koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja može biti utvrđena (titrirano kada se koristi u kombinaciji sa angiotenzinom II, vazopresinom i/ili metilenskim plavim) postupkom kako je ovde navedeno na drugim mestima. Generalno, doza kateholamina koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja je ekvivalentna dozi norepinefrina od oko 0,01 mg/kg/min do oko 0,1 mcg/kg/min (npr. oko 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 ili 0,1 mcg/kg/min). Ekvivalentne doze kateholamina su sažete iznad.

[0087] Vazopresin ili bilo koja varijacija njegovih pogodnih analoga ili derivata može se koristiti u postupku prema ovom opisu; pogodni analozi ili derivati biće očigledni stručnjaku iz ove oblasti. Među ovim pogodnim analozima ili derivatima su: terlipresin, argipresin, dezmopresin, felipresin, lipresin i ornipresin. Jedan pogodan analog, terlipresin, je sintetički triglicil-lizin derivat vazopresina, koji je neaktivni prolek. Poseduje dejstva povećanja krvnog pritiska i antidiuretska dejstva. Nakon intravenskog (IV) ubrizgavanja, lizin vazopresin se oslobađa nakon enzimskog razlaganja 3 dela glicila. Doza vazopresina ili njegovog analoga koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja može biti utvrđena (titrirana kada se koristi u kombinaciji sa angiotenzinom II, kateholaminom i/ili metilenskim plavim) postupkom kako je ovde navedeno na drugim mestima. Generalno, doza vazopresina koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja je oko 0,01 U/min do oko 0,04 U/min (npr. oko 0,01, oko 0,02, oko 0,03 ili oko 0,04 U/min). Generalno, doza terlipresina koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja je oko 0,1 mg do oko 1 mg, npr. oko 0,1, 0,3, 0,7 ili 1 mg, tokom oko 4-6 sati.

[0088] Metilensko plavo (MB) se takođe može davati subjektu u postupku multikomponentnog davanja prema opisu. Metilensko plavo je selektivni inhibitor guanilat ciklaze, drugi glasnik uključen u vazodilaciju posredstvom azot-monoksida, i kao takav može pojačati delovanje vazopresora. Kao eksperimentalni farmaceutski lek, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) metilenskog plavog je metiltioninijum hlorid. Doza metilenskog plavog koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja može se utvrditi (titrirana kada se koristi u kombinaciji sa angiotenzinom II, kateholaminom, i/ili metilenskim plavim) postupkom kako je ovde navedeno na drugim mestima. Generalno, doza metilenskog plavog koja se daje subjektu u kontekstu multikomponentnog davanja je oko 0,01 do oko 3 mg/kg na svakih 2-8 sati.

[0089] Lečenje malim dozama od dva ili više ovih agenasa (uključujući angiotenzin II) kako je gore navedeno je efektivnije od konvencionalnih velikih doza jednog od agenasa. Na primer, standardna nega za davanje samog kateholamina je u opsegu od oko 0,01 do oko 0,3 mcg/kg/min, a standardna nega za davanje vazopresina je u opsegu od oko 0,01 do oko 0,08 U/min. Kombinovanjem dve ili više ovih komponenata, smanjenje od najmanje oko 20% do oko 25% bilo kojeg od ovih u odnosu na konvencionalnu standardnu negu predstavlja značajnu prednost.

[0090] Pronalazač ovde pokazuje da manje doze više vazokonstriktora deluju efikasnije od velikih doza jednog vazopresora. Bez želje da se vezujemo za bilo koji određeni mehanizam, navodi se da je razlog za ovu sinergiju, najmanje delimično, zapažanje da vazopresin i angiotenzin II drugačije utiču na različite vaskularne slojeve u odnosu na kateholamine, tako da napadom na različite ciljeve agensi deluju sinergistički. Na primer, vazopresin obično prouzrokuje mezenteričniju vazokonstrikciju od kateholamina, tako da, ako pacijent razvije mezenteričnu ishemiju, vazopresin/analozi vazopresina se obično zaustavljaju. Kod bolesti poput hepato-renalnog sindroma, problem je mezenterična vazodilacija, a vazopresin/analozi vazopresina se koriste kao protivteža toj konkretnoj regionalnoj vazodilaciji.

[0091] Jedan aspekt ovog opisa je komplet koji obuhvata angiotenzin II i jedan ili više agenasa vazopresina ili njegov analog (npr. terlipresin), i/ili kateholamin, i/ili metilensko plavo. Agensi u ovom kompletu mogu se nalaziti u pojedinačnim posudama (npr. ampulama), ili dva ili više agenasa mogu biti prisutni zajedno u jednoj posudi. U jednom načinu ostvarivanja, svaka posuda sadrži jediničnu dozu agensa. U drugim načinima ostvarivanja, više doznih jedinica se nalazi u svakoj posudi. Ovi agensi mogu biti u tečnom obliku ili mogu biti čvrsti (npr. praškasti ili liofilizovani oblik), koji se mogu rekonstituisati pomoću fiziološkog rastvora ili uporedivog rastvora razređivača pre davanja pacijentu. Na primer, u jednom načinu ostvarivanja, sledeći agensi su prisutni u čvrstom obliku u jednoj ampuli: oko 0,25 mg do oko 1 mg kateholamin epinefrina; oko 10 U do oko 40 U vazopresina; i oko 0,01 mikrograma do oko 100 mikrograma angiotenzina II. Ove komponente se zatim suspenduju u odgovarajućoj zapremini

2

razređivača pre upotrebe. Odgovarajući razređivači i odgovarajuće količine drugih kombinacija agenasa biće očigledne stručnjaku iz ove oblasti.

[0092] Kompleti iz ovog opisa mogu obuhvatati uputstva za sprovođenje postupka, poput postupaka za rekonstituisanje čvrstih oblika agenasa ili za razređivanje tečnih oblika. Drugi opcioni elementi kompleta ovog opisa uključuju odgovarajuće pufere ili druge razređivače za rekonstituisanje čvrstih oblika, ili za razređivanje tečnih oblika agenasa; ili materijale za pakovanje. Reagensi ovog kompleta mogu biti u posudama u kojima su reagensi stabilni, npr., u liofilizovanom ili praškastom obliku ili stabilizovanim tečnostima.

[0093] Kompozicija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu kako je ovde opisano može se koristiti za lečenje bilo koje varijacije bolesti ili stanja. One uključuju, npr., šok, uključujući septički šok, šok od srčanog zastoja ili kardiogeni šok, ili šok sa visokim minutnim volumenom. Druge indikacije uključuju akutnu povredu bubrega, hepato-renalni sindrom (HRS) i varikozno krvarenje.

Akutna povreda bubrega

[0094] Pacijenti oboleli od zapaljenja/sepse mogu razviti akutnu povredu bubrega (AKI) delimično zbog vazodilacije glomerularne eferentne arteriole, što prouzrokuje intra-glomerularnu hipotenziju i gubitak GFR-a. Parenteralna upotreba agenasa poput angiotenzina II i vazopresina prouzrokuje vazokonstrikciju eferentne arteriole, čime se ublažava ovo dejstvo.

Hepato-renalni sindrom (HRS)

[0095] HRS je bolest kod koje je mezenterična vazodilacija toliko duboka da krv teče preferencijalno u utrobu i daleko od bubrega. HRS se obično javlja kod pacijenata obolelih od ciroze jetre. Angiotenzin II samostalno ili u kombinaciji sa vazopresinom i/ili kateholaminom prouzrokuje vazokonstrikciju i posledično poboljšanje renalne funkcije. Pored toga, pacijenti oboleli od ciroze često imaju vazodilaciju zbog povećanih nivoa azot-monoksida, i stoga se mogu lečiti metilenskim plavim u vezi sa angiotenzinom II i vazopresinom (npr. terlipresinom) i/ili kateholaminom.

Varikozno krvarenje

[0096] Pacijentima obolelim od portalne hipertenzije, obično ciroze, krv izlazi iz ezofagealnih variksa. Poželjno je koristiti lekove koji smanjuju portalne pritiske. Lečenje kompozicijom ovog opisa rezultira smanjenim krvarenjem, tako da su neophodne manje transfuzije ili postupci za zaustavljanje krvarenja, a smrtnost od ovog stanja je smanjena.

2

Reference

[0097]

1. Vincent JL, De Backer D: Circulatory shock. N Engl J Med 2013, 369(18):1726-1734.

2. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J, CAT Study investigators: A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 2008, 34(12):2226-2234.

3. Rona G: Catecholamine cardiotoxicity. J Mol Cell Cardiol 1985, 17(4):291-306.

4. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, Rehberg S, Kampmeier T, Ligges S, Orecchioni A, D'Egidio A, D'Ippoliti F, Raffone C, Venditti M, Guarracino F, Girardis M, Tritapepe L, Pietropaoli P, Mebazaa A, Singer M: Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA 2013, 310(16):1683-1691.

5. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hebert PC, Cooper DJ, Holmes CL, Mehta S, Granton JT, Storms MM, Cook DJ, Presneill JJ, Ayers D, VASST Investigators: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008, 358(9):877-887.

6. Basso N, Terragno NA: History about the discovery of the renin-angiotensin system. Hypertension 2001, 38(6):1246-1249.

7. Struthers AD, MacDonald TM: Review of aldosterone- and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Cardiovasc Res 2004, 61(4):663-670.

8. Jackson T, Corke C, Agar J: Enalapril overdose treated with angiotensin infusion. Lancet 1993, 341(8846):703.

9. Trilli LE, Johnson KA: Lisinopril overdose and management with intravenous angiotensin II. Ann Pharmacother 1994, 28(10):1165-1168.

10. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonca A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG: The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996, 22(7):707-710.

11. Newby DE, Lee MR, Gray AJ, Boon NA: Enalapril overdose and the corrective effect of intravenous angiotensin II. Br J Clin Pharmacol 1995, 40(1):103-104.

12. Wray GM, Coakley JH: Severe septic shock unresponsive to noradrenaline. Lancet 1995, 346(8990):1604.

13. Whiteley SM, Dade JP: Treatment of hypotension in septic shock. Lancet 1996, 347(9001):622. 14. Ryding J, Heslet L, Hartvig T, Jonsson V: Reversal of 'refractory septic shock' by infusion of amrinone and angiotensin II in an anthracycline-treated patient. Chest 1995, 107(1):201-203.

2

15. Thomas VL, Nielsen MS: Administration of angiotensin II in refractory septic shock. Crit Care Med 1991, 19(8):1084-1086.

16. Yunge M, Petros A: Angiotensin for septic shock unresponsive to noradrenaline. Arch Dis Child 2000, 82(5):388-389.

17. Correa TD, Jeger V, Pereira AJ, Takala J, Djafarzadeh S, Jakob SM: Angiotensin II in Septic Shock: Effects on Tissue Perfusion, Organ Function, and Mitochondrial Respiration in a Porcine Model of Fecal Peritonitis. Crit Care Med 2014. Aug;42(8):e550-9

18. Wan L, Langenberg C, Bellomo R, May CN: Angiotensin II in experimental hyperdynamic sepsis. Crit Care 2009, 13(6):R190.

19. Goldsmith SR, Hasking GJ: Effect of a pressor infusion of angiotensin II on sympathetic activity and heart rate in normal humans. Circ Res 1991, 68(1):263-268.

2

2

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja obuhvata angiotenzin II za upotrebu u lečenju subjekta koji ima šok sa visokim minutnim volumenom i podvrgava se lečenju kateholaminom ili vazopresinom, pri čemu:

lečenje obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata angiotenzin II brzinom od 2-10 ng/kg/min ili 20 ng/kg/min i smanjivanje brzine kojom se daje kateholamin ili vazopresin; i

lečenje je efektivno u cilju podizanja i održavanja srednjeg arterijskog pritiska (MAP) subjekta iznad 65 mm Hg.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekat otporan na kateholamin.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se angiotenzin II i kateholamin ili vazopresin daju intravenski.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je subjekat ljudsko biće.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se subjekat podvrgava lečenju kateholaminom.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se subjekat podvrgava lečenju vazopresinom.

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata angiotenzin II brzinom od 2-10 ng/kg/min.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koji obuhvata davanje kompozicije koja obuhvata angiotenzin II brzinom od 20 ng/kg/min.