RS59488B1 - Sinteza boronatnih soli i njihove upotrebe - Google Patents

Description

Opis

OSNVA PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0001] Predmetna prijava se odnosi na određena jedinjenja i na postupke za pripremu određenih jedinjenja koji se mogu koristiti u oblastima hemije i medicine. Specifičnije, predmetna prijava se odnosi na intermedijere i postupke u sintezi antimikrobnih jedinjenja boronske kiseline.

Opis srodnog stanja tehnike

[0002] Antibiotici su efikasna sredstva u lečenju infektivnih bolesti u toku poslednje polovine veka. Iz razvoja antibiotske terapije do kasnih 1980-tih godina postojala je skoro potpuna kontrola bakterijskih infekcija u razvijenim zemljama. Međutim, kao odgovor na pritisak upotrebe antibiotika, višestruki mehanizmi rezistencije su postali široko rašireni i prete kliničkoj upotrebi antibakterijske terapije. Povećanje u sojevima rezistentnim na antiobiotik je naročito često u velikim bolnicama i centrima za negu. Posledice povećanja u rezistentnim sojevima obuhvataju veći morbiditet i mortalitet, dužu hospitalizaciju pacijenata i povećanje u troškovima lečenja.

[0003] Različite bakterije su razvile β-laktam deaktivirajuće enzime, naime, β-laktamaze, koje poništavaju efikasnost različitih β-laktam antibiotika. β-laktamaze mogu biti grupisane u 4 klase na osnovu njihovih aminokiselinskih sekvenci, naime, Ambler klase A, B, C i D. Enzimi u klasama A, C i D obuhvataju β-laktamaze sa serin aktivnim-mestom i enzime klase B, koji se ređe sreću, i koji su Zn-zavisni. Ovi enzimi katalizuju hemijsko razlaganje β-laktam antibiotika, čineći ih neaktivnim. Neke β-laktamaze mogu biti prebačene unutar i između različitih bakterijskih sojeva i vrsta. Brzo širenje bakterijske rezistencije i razvijanje multirezistentnih sojeva veoma ograničava dostupne opcije lečenja β-laktamom.

[0004] Povećanje bakterijskih sojeva koji eksprimiraju β-laktamazu klase D kao što je Acinetobacter baumanii postalo je pretnja rezistencije na višestruke lekove u nastanku. A. baumanii sojevi eksprimiraju β-laktamaze A, C i D klase. β-laktamaze klase D kao što su OKSA familije su naročito efikasne u uništavanju karbapenem tipa β-laktam antibiotika, npr., imipenema, aktivne komponente karbapenema od Merck’s Primaxin® (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Ovo je namentulo hitnu pretnju efikasnoj upotrebi lekova u toj kategoriji za lečenje i prevenciju bakterijskih infekcija. Zaista broj katalogiziranih β-laktamaza na bazi serina je eksplodirao od manje od deset u 1970-im do preko 300 varijanti. Ovi problemi su doveli do razvoja pet "generacija" cefalosporina. Kada su inicijalno pušteni u kliničku praksu, cefalosporini proširenog spektra su bili otporni na hidrolizu preovlađujućom klasom A β-laktamaza, TEM-1 i SHV-1. Međutim, razvoj rezistentnih sojeva razvojem pojedinačnih aminokiselinskih supstitucija u TEM-1 i SHV-1 rezultovao je u pojavi fenotipa β-laktamaze proširenog spektra (ESBL).

[0005] Nedavno su razvijene nove β-laktamaze koje hidrolizuju karbapenem klasu antimikrobijalnih sredstava, uključujući imipenem, biapenem, doripenem, meropenem i ertapenem, kao i druge β-laktam antibiotike. Ove karbapenemaze pripadaju molekularnim klasama A, B i D. Karbapenemaze klase A KPC-tipa predominantno su u Klebsiella pneumoniae, ali sada su takođe objavljene za druge Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii. KPC karbapenemaza je prvi put opisana 1996 u Severnoj Karolini, ali od tada se široko rasprostranila u SAD. Naročito je bila problematična u oblasti grada Njujorka, gde je objavljeno nekoliko izveštaja o širenju unutar velikih bolnica i morbiditetu pacijenata. Ovi enzimi su takođe nedavno registrovani u Francuskoj, Grčkoj, Švedskoj, Ujedinjenom Kraljevstvu i izbijanje u Nemačkoj je nedavno registrovano. Tretman rezistentnih sojeva sa karbapenemima može biti povezan sa slabim ishodima.

[0006] Sledeći mehanizam rezistencije na karbapeneme posredovan preko β-laktamaze obuhvata kombinaciju permeabilnosti ili mehanizama efluksa kombinovanih sa hiperprodukcijom beta-laktamaza. Jedan primer je gubitak porina kombinovanog u hiperprodukciji ampC beta-laktamaze koji rezultuje u rezistenciji na imipenem kod Pseudomonas aeruginosa. Prekomerna ekspresija efluksne pumpe u kombinaciji sa hiperprodukcijom ampC β-laktamaze takođe može da rezultuje u rezistenciji na karbapenem kao što je meropenem.

[0007] Na taj način, postoji potreba za poboljšanim inhibitorima β-laktamaze i efikasnim postupcima za pripremu ovih poboljšanih inhibitora β-laktamaze.

REZIME PRONALASKA

[0008] Neki primeri izvođenja predmetne prijave daju jedinjenje formule (I) ili njegovu so:

[0009] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1.

[0010] U nekim primerima izvođenja, Y1je O ili N+R5R6.

[0011] U nekim primerima izvođenja, Y2je O ili NR10.

[0012] U nekim primerima izvođenja, R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkil, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0013] U nekim primerima izvođenja, R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkil, ili R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten; ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0014] U nekim primerima izvođenja, R4, R5, R6i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila.

[0015] U nekim primerima izvođenja, R9je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C1-C12alkil, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C2-C12alkenila, izborno supstituisanog C2-C12alkinila, izborno supstituisanog arila i izborno supstituisanog heteroarila.

[0016] U nekim primerima izvođenja, R1je H. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0017] U nekim primerima izvođenja, R2je H. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0018] U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O. U nekim primerima izvođenja, R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O. U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O i gde R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0019] U nekim primerima izvođenja, R3je H. U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R3je C1-4izborno supstituisanog alkil. U nekim primerima izvođenja, R1i R3zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju karbocikličan prsten. U nekim primerima izvođenja, R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten.

[0020] U nekim primerima izvođenja, R4je H. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0021] U nekim primerima izvođenja, R5je H. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0022] U nekim primerima izvođenja, R6je H. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0023] U nekim primerima izvođenja, R10je H. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0024] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R9je t-butil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C3-C8cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani heteroaril.

[0025] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe i fenila. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan fenilom. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan jednom do tri supstitucije nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od Ome i halogena. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan halogenom.

[0026] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

[0027] U nekim primerima izvođenja, M<+>je katjon izabran iz grupe koja se sastoji od litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, trietilamonijuma i aluminijuma.

[0028] Neki primeri izvođenja prema predmetnoj prijavi daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove soli:

[0029] U nekim primerima izvođenja, postupak za pripremu sadrži korake: zaštite primarne hidroksi grupe jedinjenja formule (A)

da bi se formiralo jedinjenje formule (B):

reakciju jedinjenja formule (B) sa jedinjenjem formule (C):

da bi se formiralo jedinjenje formule (D):

deprotekciju jedinjenja formule (D) da bi se formiralo jedinjenje formule (E):

reakciju jedinjenja formule (E) sa kompleksirajućim sredstvom formule (F):

da bi se formiralo jedinjenje formule (I):

[0030] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1.

[0031] U nekim primerima izvođenja, Y

1je O ili N R5R6.

[0032] U nekim primerima izvođenja, Y2je O ili NR10.

[0033] U nekim primerima izvođenja, R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0034] U nekim primerima izvođenja, R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten; ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0035] U nekim primerima izvođenja, R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkil.

[0036] U nekim primerima izvođenja, R9je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C1-C12alkila, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C2-C12alkenila, izborno supstituisanog C2-C12alkinila, izborno supstituisanog arila i izborno supstituisanog heteroarila.

[0037] U nekim primerima izvođenja, R1je H. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0038] U nekim primerima izvođenja, R2je H. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0039] U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.U nekim primerima izvođenja, R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O i gde R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0040] U nekim primerima izvođenja, R3je H. U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R3je C1-4izborno supstituisanog alkil. U nekim primerima izvođenja, R1i R3zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju karbocikličan prsten. U nekim primerima izvođenja, R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten.

[0041] U nekim primerima izvođenja, R4je H. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0042] U nekim primerima izvođenja, R5je H. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0043] U nekim primerima izvođenja, R6je H. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0044] U nekim primerima izvođenja, R10je H. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0045] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R9je t-butil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C3-C8cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani heteroaril.

[0046] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe i fenila. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan fenilom. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa jednom do tri supstitucije nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od Ome i halogena. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan halogenom.

[0047] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

[0048] U nekim primerima izvođenja, M<+>je katjon izabran iz grupe koja se sastoji od litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, trietilamonijuma i aluminijuma.

[0049] U nekim primerima izvođenja, PG je hidroksil zaštitna grupa. U nekim primerima izvođenja, PG je trialkilsilil grupa. U nekim primerima izvođenja, PG je trimetilsilil.

[0050] U nekim primerima izvođenja, R11je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, i (cikloalkil)alkil.

[0051] U nekim primerima izvođenja, X je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C4alkil, C2-C4alkenil, i C2-C4alkinil.

[0052] U nekim primerima izvođenja, R12je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i (cikloalkil)alkil.

[0053] U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkenil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkinil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisanog heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani arilalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani heteroarilalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani (cikloalkil)alkil.

[0054] U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C2-C4alkenil. U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C2-C4alkinil.

[0055] U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkenil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkinil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisanog heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani arilalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani heteroarilalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani (cikloalkil)alkil.

[0056] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe, i fenil. U nekim primerima izvođenja svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan fenilom. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan jednom do tri supstitucije nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od OMe i halogena. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisani halogenom.

[0057] Ovde je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (D):

[0058] Ovaj postupak pripreme sadrži korake: reakcije jedinjenja formule (B):

sa jedinjenjem formule (C):

1

da bi se formiralo jedinjenje formule (D):

[0059] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R9je t-butil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C3-C8cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani heteroaril.

[0060] U nekim primerima izvođenja, R11je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i (cikloalkil)alkil.

[0061] U nekim primerima izvođenja, X je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C4alkil, C2-C4alkenil i C2-C4alkinil.

[0062] U nekim primerima izvođenja, R12je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i (cikloalkil)alkil.

[0063] U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkenil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12cikloalkinil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani C3-C12heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisanog heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani arilalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani heteroarilalkil. U nekim primerima izvođenja, R11je izborno supstituisani (cikloalkil)alkil.

[0064] U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C2-C4alkenil. U nekim primerima izvođenja, X je izborno supstituisani C2-C4alkinil.

[0065] U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkenil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12cikloalkinil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani C3-C12heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani arilalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani heteroarilalkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izborno supstituisani (cikloalkil)alkil.

[0066] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe, i fenil. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisani fenilom. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa jednim do tri supstitucije nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe i halogena. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan halogenom.

[0067] U nekim primerima izvođenja, PG je hidroksil zaštitna grupa. U nekim primerima izvođenja, PG je trialkilsilil grupa. U nekim primerima izvođenja, PG je trimetilsilil.

[0068] Neki primeri izvođenja predmetne prijave daju postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njegove soli:

[0069] U nekim primerima izvođenja, postupak za pripremu sadrži korake: reakcije jedinjenja formule (E):

sa kompleksirajućim sredstvom formule (F):

da bi se formiralo jedinjenje formule (I):

[0070] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1.

[0071] U nekim primerima izvođenja, Y1je O ili N+R5R6.

[0072] U nekim primerima izvođenja, Y2= O ili NR10.

[0073] U nekim primerima izvođenja, R1, R2, R3, R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila.

[0074] U nekim primerima izvođenja, nezavisno dva germinalna R1, R2, R3, R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0075] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkil, izborno supstituisani C2-C12alkenil, izborno supstituisani C2-C12alkinil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril.

[0076] U nekim primerima izvođenja, R1je H. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0077] U nekim primerima izvođenja, R2je H. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0078] U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0079] U nekim primerima izvođenja, R3je H. U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani C1-4alkil.

1

[0080] U nekim primerima izvođenja, R4je H. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0081] U nekim primerima izvođenja, R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.U nekim primerima izvođenja, R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O i gde R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0082] U nekim primerima izvođenja, R5je H. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0083] U nekim primerima izvođenja, R6je H. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0084] U nekim primerima izvođenja, R10je H. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0085] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R9je t-butil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C3-C8cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani heteroaril.

[0086] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od OMe i fenila. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan fenilom. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan jednom do tri supstitucije nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od OMe i halogena. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan halogenom.

DETALJAN OPIS POŽELJNOG PRIMERA IZVOĐENJA

[0087] Primeri izvođenja prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, postupke za pripremu različitih jedinjenja i intermedijera, i sama jedinjenja i intermedijere. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više supstituenata, jedno ili više jedinjenja, ili grupa jedinjenja mogu biti specifično isključeni u bilo kom jednom ili više postupaka ili jedinjenja kao što su potpunije opisana u daljem tekstu.

[0088] Tamo gde jedinjenja koja su ovde otkrivena imaju najmanje jedan hiralni centar, ona mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri i diastereomeri ili smeše takvih izomera, uključujući racemate. Odvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera je postignuta primenom različitih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svi takvi izomeri i njihove smeše su uključeni u obim jedinjenja koja su ovde otkrivena. Pored toga, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da postoje u jednom ili više kristalnih ili amorfnih oblika. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi takvi oblici su uključeni u obim jedinjenja koja su ovde otkrivena uključujući polimorfne oblike. Pored toga, neka od jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da formiraju solvate sa vodom (tj., hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, takvi solvati su uključeni u obim jedinjenja koja su ovde otkrivena. Pored toga, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da formiraju oligomere i druge polimere višeg reda.

[0089] Iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da neke strukture koje su ovde opisane mogu biti oblici rezonance ili tautomeri jedinjenja koji mogu biti stvarno predstavljeni drugim hemijskim strukturama, čak kada je kinetički; stručnjak porepoznaje da takve strukture mogu samo da predstavljaju veoma mali deo uzorka takvog/takvih jedinjenja. Takva jedinjenja se smatraju da su unutar obima prikazanih struktura, iako takvi oblici rezonance ili tautomeri nisu predstavljeni ovde.

[0090] Izotopi mogu biti prisutni u opisanim jedinjenja. Svaki hemijski element kao što je predstavljen u strukturi jedinjenja može da obuhvata bilo koji izotop navedenog elementa. Na primer, u strukturi jedinjenja atom vodonika može biti eksplicitno otkriven ili se razume da je prisutan u jedinjenju. Na bilo kom položaju jedinjenja može biti prisutan taj atom vodonika, atom vodonika može biti bilo koji izotop vodonika, uključujući, ali bez ograničenja na vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Na taj način, referenca ovde na jedinjenje obuhvata sve potencijalne izotopske oblike, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.

Definicije

[0091] "Solvat" označava jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i jedinjenja koje je ovde opisano ili njegove soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.

[0092] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja i, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne za upotrebu u leku. U mnogim slučajevima, jedinjenja koja su ovde otkrivena su sposobna za formiranje kiselih i/ili baznih soli pomoću prisustva amino i/ili karboksil grupa ili grupa kojima su im

1

slične. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formisane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od koji se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline od kojih mogu biti uzvedene soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, simetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metanesulfonsku kiselinu, etanesulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; naročito su poželjne soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze od kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonoizmenjivalke smole i slično, specifično kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate u stanju tehnike, kao što su opisane u WO 87/05297 i Johnston et al., objavljenom 11.9.1987.

[0093] Kao što je ovde korišćeno, "Cado Cb" ili "Ca-b" u kojima su "a" i "b" celi brojevi označavaju broj atoma ugljenika u naznačenj grupi. To jest, grupa može da sadrži od "a" do "b", uključujući granične vrednosti, atome ugljenika. Na taj način, na primer, "C1do C4alkil" ili "C1-4alkil" grupa označava sve alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenika, to jest, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- i (CH3)3C-.

[0094] Termin "halogen" ili "halo," kao što je ovde korišćen, označava bilo koji od radiostabilnih atoma kolone 7 periodnog sistema elemenata, npr., fluor, hlor, brom ili jod, pri čemu su poželjni fluor i hlor.

[0095] Kao što je ovde korišćen, "alkil" označava prav ili granat ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen (tj., ne sadrži dvogube ili trogube veze). Alkil grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika (kada god se javlja ovde, numerički opseg kao što je "1 do 20" označava svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 20 atoma ugljenika" označava da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definisija takođe pokriva pojavu termina "alkil" gde nije označen numerički opseg). Alkil grupa takođe može biti alkil srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Alkil grupa takođe bi mogla biti niži alkil koji ima 1 do 4 atoma

1

ugljenika. Alkil grupa može biti označena kao "C1-4alkil" ili sličnim oznakama. Samo radi primera, "C1-4alkil" označava da u alkil lancu ima jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, propila, izopropila, n-butila, izobutila, sek-butila i t-butila. Tipične alkil grupe obuhvataju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, heksil i slično.

[0096] Kao što je ovde korišćen, "alkoksi" označava formulu -OR gde R je alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C1-9alkoksi", uključujući, ali bez ograničenja na metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi i slično.

[0097] Kao što je ovde korišćen, "alkiltio" označava formulu -SR gde R je alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C1-9alkiltio" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na metilmerkapto, etilmerkapto, n-propilmerkapto, 1-metiletilmerkapto (izopropilmerkapto), n-butilmerkapto, izo-butilmerkapto, sek-butilmerkapto, tercbutilmerkapto i slično.

[0098] Kao što je ovde korišćen, "alkenil" označava prav ili granat ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više dvogubih veza. Alkenil grupa može da ima 2 do 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina "alkenil" gde nije označen nijedan numerički opseg. Alkenil grupa može takođe biti alkenil srednje veličine koji ima 2 do 9 atoma ugljenika. Alkenil grupa bi takođe mogla biti niži alkenil koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkenil grupa može biti označena kao "C2-4alkenil" ili slična oznaka. Samo radi primera, "C2-4alkenil" označava da ima dva do četiri atoma ugljenika u alkenil lancu, tj., alkenil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3-ila, buten-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, buten-4-ila, 1-metil-propen-1-ila, 2-metil-propen-1-ila, 1-etil-eten-1-ila, 2-metil-propen-3-ila, buta-1,3-dienila, buta-1,2,-dienila i buta-1,2-dien-4-ila. Tipične alkenil grupe obuhvataju, ali ni na koji način nisu ograničene na, etenil, propenil, butenil, pentenil i heksenil i slično.

[0099] Kao što je ovde korišćen, "alkinil" označava prav ili granat ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više trogubih veza. Alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina "alkinil" gde nije označen numerički opseg. Alkinil grupa može takođe biti alkinil srednje veličine koji ima 2 do 9 atoma ugljenika. Alkinil grupa bi takođe mogla biti niži alkinil koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkinil grupa može biti označena kao "C2-4alkinil" ili slične oznake. Samo radi primera, "C2-4alkinil" označava da ima dva do četiri atoma ugljenika u alkinil lancu, tj., alkinil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila i

1

2-butinila. Tipične alkinil grupe obuhvataju, ali ni na koji način nisu ograničene na, etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil i slično.

[0100] Kao što je ovde korišćen, "heteroalkil" označava prav ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži jedan ili više heteroatoma, to jest, element osim ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik i sumpor, u osnovnom lancu. Heteroalkil grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina "heteroalkil" gde nije označen numerički opseg. Heteroalkil grupa može takođe biti heteroalkil srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Heteroalkil grupa bi takođe mogla biti niži heteroalkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Heteroalkil grupa može biti označena kao "C1-4heteroalkil" ili slične oznake. Heteroalkil grupa može da sadrži jedan ili više heteroatoma. Samo radi primera, "C1-4heteroalkil" označava da ima jedan do četiri atoma ugljenika u heteroalkil lancu i dodatno jedan ili više heteroatoma u osnovnom lancu.

[0101] Kao što je ovde korišćen, "alkilen" označava granat, ili prav lanac potpuno zasićene di-radikal hemijske grupe koji sadrži samo ugljenik i vodonik koji je vezan za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja (tj., alkandiil). Alkilen grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina alkilen gde nije označen numerički opseg. Alkilen grupa može takođe biti alkilen srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Alkilen grupa bi takođe mogla biti niži alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkilen grupa može biti označena kao "C1-4alkilen" ili slične oznake. Samo radi primera, "C1-4alkilen" označava da ima jedan do četiri atoma ugljenika u alkilen lancu, tj., alkilen lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od metilen, etilen, etan-1,1-diil, propilen, propan-1,1-diil, propan-2,2-diil, 1-metil-etilen, butilen, butan-1,1-diil, butan-2,2-diil, 2-metilpropan-1,1-diil, 1-metil-propilen, 2-metil-propilen, 1,1-dimetil-etilen, 1,2-dimetil-etilen i 1-etil-etilen.

[0102] Kao što je ovde korišćen, "alkenilen" označava prav ili granat lanac di-radikala hemijske grupe koja sadrži samo ugljenik i vodonik i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu koja je vezana za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja. Alkenilen grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina alkenilen gde nije označen numerički opseg. Alkenilen grupa može takođe biti alkenilen srednje veličine koji ima 2 do 9 atoma ugljenika. Alkenilen grupa bi takođe mogla biti niži alkenilen koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkenilen grupa može biti označena kao "C2-4alkenilen" ili slične oznake. Samo radi primera, "C2-4alkenilen" označava da ima dva do četiri atoma ugljenika u alkenilen lancu, tj., alkenilen lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od etenilena, ethen-1,1-diila, propenilena, propen-1,1-diila, prop-2-en-1,1-diila, 1-metil-

1

etenilena, but-1-enilena, but-2-enilena, but-1,3-dienilena, buten-1,1-diila, but-1,3-dien-1,1-diila, but-2-en-1,1-diila, but-3-en-1,1-diila, 1-metil-prop-2-en-1,1-diila, 2-metil-prop-2-en-1,1-diila, 1-etil-etenilena, 1,2-dimetil-etenilena, 1-metil-propenilena, 2-metil-propenilena, 3-metil-propenilena, 2-metil-propen-1,1-diila i 2,2-dimetil-eten-1,1-diila.

[0103] Termin "aromatičan" označava prsten ili sistem prstena koji ima konjugovan sistem pi elektrona i obuhvata karbociklične aromatične (npr., fenil) i heterociklične aromatične grupe (npr., piridin). Termin obuhvata monociklične ili policiklične sa fuzionisanim prstenovima (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma) grupe, uz uslov da je ceo sistem prstena aromatičan.

[0104] Kao što je ovde korišćen, "aril" označava aromatičan prsten ili sistem prstena (tj., dva ili više fuzionisanih prstenova koji dele dva susedna atoma ugljenika) koji sadrži samo ugljenik u osnovi prstena. Kada je aril sistem prstena, svaki pristen u sistemu je aromatičan. Aril grupa može imati 6 do 18 atoma ugljenika, iako predstavljena definicija takođe pokriva pojavu termina "aril" gde nije označen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima 6 do 10 atoma ugljenika. Aril grupa može biti označena kao "C6-10aril," "C6ili C10aril," ili slične oznake. Primeri aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, azulenil i antracenil.

[0105] Kao što je ovde korišćen, "ariloksi" i "ariltio" označava RO- i RS-, u kojima je R aril kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C6-10ariloksi" ili "C6-10ariltio" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na feniloksi.

[0106] "Aralkil" ili "arilalkil" je aril grupa vezana, kao supstituent, preko alkilen grupe, kao što je "C7-14aralkil" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil i naftilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa (tj., C1-4alkilen grupa).

[0107] Kao što je ovde korišćen, "heteroaril" označava aromatičan prsten ili sistem prstena (tj., dva ili više fuzionisanih prstenova koji dele dva susedna atoma) koji sadži (sadrže) jedan ili više heteroatoma, to jest, element osim ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik i sumpor, u osnovi prstena. Kada je heteroaril sistem prstena, svaki prsten u sistemu je aromatičan. Heteroaril grupa može imati 5-18 članova prstena (tj., broj atoma koji čine osnovu, uključujući atome ugljenika i heteroatome), iako predstvaljena definicija takođe pokriva pojavu termina "heteroaril" gde nije označen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa ima 5 do 10 članova prstena ili 5 do 7 članova prstena. Heteroaril grupa može biti označena kao "5-7 –člani heteroaril," "5-10 –člani heteroaril," ili slične oznake. Primeri heteroaril prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, furil, tienil, ftalazinil,

1

pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, hinolinil, izohinlinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, izoindolil i benzotienil.

[0108] "Heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je heteroaril grupa vezana kao supstituent, preko alkilen grupe. Primeri obuhvataju. ali bez ograničenja na 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, furilmetil, tieniletil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil i imidazolilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa (tj., C1-4alkilen grupa).

[0109] Kao što je ovde korišćen, "karbociklil" označava nearomatičan ciklični prsten ili sistem prstena koji sadrži samo atome ugljenika u osnovi sistema prstena. Kada je karbociklil sistem prstena, dva ili više prstenova mogu biti spojeni zajedno na fuzionisani, premošćeni ili spiro-povezani način. Karbociklusi mogu imati bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Na taj način, karbociklili obuhvataju cikloalkile, cikloalkenile, i cikloalkinile. Karbociklil grupa može imati 3 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje termina "karbociklil" gde nije naznačen numerički opseg. Karbociklil grupa može takođe biti karbociklil srednje veličine sa 3 do 10 atoma ugljenika. karbociklil grupa takođe može biti karbociklil sa 3 do 6 atoma ugljenika. Karbociklil grupa može se označiti kao "C3-6karbociklil" ili slično. Primeri karbociklil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-inden, biciklo[2.2.2]oktanil, adamantil, i spiro[4.4]nonanil.

[0110] "(Karbociklil)alkil" je karbociklil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe, kao što je "C4-10 (karbociklil)alkil" i slično, uključujući ali se ne ograničavajući na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropiletil, cyclopropilbutil, ciklobutiletil, ciklopropilizopropil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheptilmetil, i slično. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.

[0111] Kao što je ovde korišćeno, "cikloalkil" označava potpuno zasićeni karbociklil prsten ili sistem prstena. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.

[0112] Kao što je ovde korišćeno, "cikloalkenil" označava karbociklil prsten ili sistem prstena sa najmanje jednom dvogubom vezom, naznačeno time da nijedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Primer je cikloheksenil.

[0113] Kao što je ovde korišćeno, "heterociklil" označava ne-aromatični ciklični prsten ili sistem prstena koi sadrži najmanje jedan heteroatom u kičmi prstena. Heterociklili mogu biti spojeni zajedno na fuzionisani, premošćeni ili spiro-vezani način. Heterociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenosti uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije

2

aromatičan. Heteroatom(i) mogu biti prisutni ili u ne-aromatičnom ili aromatičnom prstenu u sistemu prstena. Heterociklil grupa može imati 3 do 20 članova prstena (tj., broj atoma koji čini kičmu prstena, uključujući atome ugljenika i heteroatome), iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "heterociklil" gde nije naznačen numerički opsegrange. Heterociklil grupa može takođe biti heterociklil srednje veličine sa 3 do 10 članova prstena. Heterociklil grupa takođe može biti heterociklil sa 3 do 6 članova prstena. Heterociklil grupa se može označiti kao "3-6 člani heterociklil" ili slično. U poželjnim šestočlanim monocikličnim heterociklilima, heteroatom(i) su izabrani od jednog do tri od O, N ili S, i u poželjnim petočlanim monocikličnim heterociklilima, heteroatom(i) su izabrani od jednog ili dva heteroatoma izabrana od O, N, ili S. Primeri heterociklil prstena uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, karbazolil, cinolinil, dioksolanil, imidazolinil, imidazolidinil, morfolinil, oksiranil, oksepanil, tiepanil, piperidinil, piperazinil, dioksopiperazinil, pirolidinil, pirolidonil, pirolidionil, 4-piperidonil, pirazolinil, pirazolidinil, 1,3-dioksinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksinil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatianil, 1,4-oksatiinil, 1,4-oksatianil, 2H-1,2-oksazinil, trioksanil, heksahidro-1,3,5-triazinil, 1,3-dioksolil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolil, 1,3-ditiolanil, izoksazolinil, izoksazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksazolidinonil, tiazolinil, tiazolidinil, 1,3-oksatiolanil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidro-1,4-tiazinil, tiamorfolinil, dihidrobenzofuranil, benzimidazolidinil, i tetrahidrohinolin.

[0114] "(Heterociklil)alkil" je heterociklil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazolinilmetil i indoliniletil.

[0115] Kao što je ovde korišćeno, "okso" se odnosi na =O.

[0116] Kao što je ovde korišćeno, "acil" se odnosi na -C(=O)R, naznačeno time da R je vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil, i akril.

[0117] "O-karboksi" grupa se odnosi na "-OC(=O)R" grupu u kojoj je R izabran od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0118] "C-karboksi" grupa se odnosi na "-C(=O)OR" grupu u kojoj je R izabran od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano. Neograničavajući primer uključuje karboksil (tj., -C(=O)OH).

[0119] "Cijano" grupa se odnosi na "-CN" grupu.

[0120] "Cijanato" grupa se odnosi na "-OCN" grupu.

[0121] "Izocijanato" grupa se odnosi na "-NCO" grupu.

[0122] "Tiocijanato" grupa se odnosi na "-SCN" grupu.

[0123] "Izotiocijanato" grupa se odnosi na " -NCS" grupu.

[0124] "Sulfinil" grupa se odnosi na "-S(=O)R" grupu u kojoj je R izabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0125] A "sulfonil" grupa se odnosi na "-SO2R" grupu u kojoj je R izabran od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10 aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0126] "S-sulfonamido" grupa se odnosi na "-SO2NRARB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0127] "N-sulfonamido" grupa se odnosi na "-N(RA)SO2RB" grupu u kojoj su svaki RAi Rbnezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0128] "O-karbamil" grupa se odnosi na "-OC(=O)NRARB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10 aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0129] "N-karbamil" grupa se odnosi na "-N(RA)C(=O)ORB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, and 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0130] "O-tiokarbamil" grupa se odnosi na "-OC(=S)NRARB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, and 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0131] "N-tiokarbamil" grupa se odnosi na "-N(RA)C(=S)ORB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0132] "C-amido" grupa se odnosi na "-C(=O)NRARB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0133] "N-amido" grupa se odnosi na "-N(RA)C(=O)RB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano.

[0134] "Amino" grupa se odnosi na "-NRARB" grupu u kojoj RAi RBsu svaki nezavisno izabrani od vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, i 5-10 člani heterociklil, kao što je ovde definisano. Neograničavajući primer uključuje slobodni amino (tj., -NH2).

[0135] "Aminoalkil" grupa se odnosi na amino grupu povezanu preko alkilen grupe.

[0136] "Alkoksialkil" grupa se odnosi na alkoksi grupu povezanu preko alkilen grupe, kao što je "C2-8alkoksialkil" i slično.

[0137] Kao što je ovde korišćeno, supstituisana grupa je izvedena iz unsupstituisane roditeljske grupe u kojoj je postojala izmena jednog ili više atoma vodonika sa drugim atomom ili grupom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se smatra da je grupa "supstituisana," misli se da je grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, C1-C6heteroalkil, C3-C7karbociklil (izborno supstituisanog sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), C3-C7-karbociklil-C1-C6-alkil (izborno supstituisani sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), 5-10 člani heterociklil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), 5-10 člani heterociklil-C1-C6-alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), aril (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), aril(C1-C6)alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), 5-10 člani heteroaril (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), 5-10 člani heteroaril(C1-C6)alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), halo, cijano, hidroksi, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi(C1-C6)alkil (tj., eter), ariloksi, sulfhidril (merkapto), halo(C1-C6)alkil (npr., -CF3), halo(C1-C6)alkoksi (npr., -OCF3), C1-C6alkiltio, ariltio, amino, amino(C1-C6)alkil, nitro, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, acil, cijanato, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, sulfinil, sulfonil, i okso (=O). Uvek kada je grupa opisana kao "izborno supstituisana" ta grupa se može supstituisati sa prethodnim supstituentima.

[0138] Podrazumeva se da određene konvencije za imenovanje radikala mogu uključiti ili mono-radikal ili di-radikal, u zavisnosti od konteksta. Na primer, gde supstituent zahteva dve tačke vezivanja za ostatak molekula, podrazumeva se da je supstituent di-radikal. Na primer, supstituent identifikovan kao alkil koji zahteva dve tačke vezivanja uključuje di-radikale kao

2

što su -CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH(CH3)CH2-, i slično. Druge konvencije imenovanja radikala jasno ukazuju da radical je di-radikal kao što je "alkilen" ili "alkenilen."

[0139] Kada se za dve R grupe kaže da formiraju prsten (npr., karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril prsten) "zajeno sa atomom za koji su vezani," to znači da zajednička jedinica atoma i dve R grupe su navedeni prsten. Prsten nije na drugi način ograničen definicijom svake R grupe kada je uzet nezavisno. Na primer, kada je sledeća substruktura prisutna:

i R1i R2su definisani kao izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonik i alkil, ili R1i R2zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heteroaril, to znači da R1i R2mogu biti izabrani od vodonik ili alkil, ili alternativno, substruktura ima strukturu:

gde prsten A je heteroaril prsten koj sadrži prikazani azot.

[0140] Slično, kada se kaže da dve "susedne" R grupe formiraju prsten "zajedno sa atomima za koje su vezani," podrazumeva se da zajednička jedinica atoma, veze između njih, i dve R grupe su navedeni prsten. Na primer, kada je prisutna sledeća substruktura:

i R1i R2su definisani kao izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonik i alkil, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju aril ili karbociklil, podrazumeva se da R1i R2mogu biti izabrani od vodonik ili alkil, ili alternativno, substruktura ima strukturu:

gde A je aril prsten ili karbociklil koji sadrži prikazanu dvostruku vezu.

[0141] Kada je supstituent prikazan kao di-radikal (tj., ima dve tačke vezivanja za ostatak molekula), podrazumeva se da supstituent može biti vezan u bilo kojoj direkcionoj konfiguraciji ukoliko nije drugačije naznačeno. Stoga, na primer, supstituent prikazan kao -AE- ili

uključuje supstituent koji je orijentisan tako da A je vezano za krajnju levu tačku vezivanja na molekulu kao i u slučaju u kojem A je vezano za krajnju desnu tačku vezivanja na molekulu.

[0142] "Odlazeća grupa," ili "LG," kao što je ovde korišćeno se odnosi na bilo koji atom ili deo koji je sposoban da se zameni drugim atomom ili delom u hemijskoj reakciji. Specifičnije, u nekim primerima izvođenja, "odlazeća grupa" se odnosi na atom ili deo koji je zamenjen u reakciji nukleofilne supstitucije. U nekim primerima izvođenja, "odlazeće grupe" su bilo koji atomi ili grupe koje su konjugovane baze jakih kiselina. Primeri pogodnih grupa uključuju, ali nisu ograničene na, tozilate i halogene. Ne-ograničavajuće karakteristike i primeri odlazećih grupa mogu se naći, na primer u Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser i Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; i Organic Chemistry, 5th ed., John McMury (2000), pages 398 i 408.

[0143] Ukoliko nije definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što uobičajeno podrazumevaju stručnjaci iz oblasti kojoj pripadaju primeri izvođenja. Iako bilo koji postupci i materijali slični ili jednaki onima opisanim ovde mogu takođe biti korišćeni u izvođenju ili testiranju primera izvođenja, poželjni postupci i materijali su sada opisani.

Zaštitne grupe

[0144] U nekim slučajevima, hemijska reakcija se mora izvesti selektivno na jednom reaktivnom mestu u multifunkcionalnom jedinjenju. Jedan takav postupak koji je koristan za postizanje takve selektivnosti je da se privremeno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju sa zaštitnom grupom. Takav postupak se često označava kao "zaštita" funkcionalne grupe. Mnoge zaštitne grupe su poznate u tehnici. Videti, npr., Greene et al., Protective Grupas in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999) i Wutz et al., Greene’s Protective Grupas in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley &

2

Sons, Inc. 2007). Kada je potrebno zaštiti više od jednog reaktivnog mesta u multifunkcionalnom jedinjenju, ili kada je pripremljeno jedinjenje koje će posedovati više od jedne zaštićene funkcionalne grupe, važno je koristiti ortogonalne zaštitne grupe. Zaštitne grupe su ortogonalne kao su podložne selektivnom uklanjanju.

[0145] U nekim primerima izvođenja, može biti neophodno da se zaštiti jedna ili više funkcionalnih grupa da bi se sprečilo njihovo uključivanje u željenu reakciju. Na primer, može biti neophodno zaštiti jednu ili više funkcionalnih grupa kao što su amini, karboksilne kiseline, i/ili hidroksil grupe.

[0146] Pogodne zaštitne grupe za zaštitu amina obuhvataju: karbamate kao što su alkil karbamati uključujući metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentil, neopentil, heksil, heptil, nonil, dekanil i njihove konfiguracione izomere; 9-flurenilmetil; 9-(2-sulfo)flurenilmetil; 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetil; 17-tetrabenzo[a,c,g,i]flurenilmetil; 2-hloro-3-indenilmetil; benz[f]inden-3-ilmetil; 2,7-di-t-butil[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil; 1,1-dioksobenzo[b]tiofen-2-ilmetil; supstituisane etil karbamate kao što je 2,2,2-trihloroetil; 2-trimetilsililetil; 2-feniletil; 1-(1-adamantil)-1-metiletil; 2-hloroetil; 1,1-dimetil-2-haloetil; 1,1-dimetil, 2,2-dibromoetil; 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil; 1-metil-1-(4-bifenilil)etil; 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil; i 4’-piridil)etil; N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletil; 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1-feniletil; 2-(N,N,-dicikloheksilkarboksamido)etil; t-butil; 1-adamantil; 2-adamantil; vinil; alil; 1-izopropilalil; cinamil; 4-nitrocinamil; 3-(3’-piridiol)prop-2-enil; 8-hinolil; N-hidroksipiperidinil; alkiditio; benzil; p-metoksibenzil; p-nitrobenzil; p-bromobenzil; p-hlorobenzil; 2,4-dihlorobenzil; 4-metilsulfinilbenzil; 9-antrilmetil; difenilmetil; 2-metiltioetil; 2-metilsulfoniletil; 2-(ptoluensulfonil)etil; [2-(1,3-ditianil)]metil; 4-metiltiofenil; 2,4-dimetiltiofenil; 2-fofonioetil; 1-metil-1-(trifenilfosfonio)etil; 1,1-dimetil-2-cijanoetil; 2-dansiletil; 2-(4-nitrofenil)etil; 4-fenilacetoksibenzil; 4-azidobenzil; 4-azidometoksibenzil; m-hloro-p-aciloksibenzil; p-(dihidroksiboril)benzil; 5-benzizoksazolilmetil; 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil; mnitrofenil; 3,5-dimetoksibenzil; 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil; α-metilnitropiperonil; onitrobenzil; 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil; fenil(o-nitrofenil)metil; 2-(2-nitrofenil)etil; 6-nitroveratril; 4-metoksifenacil; 3’,5’-dimetoksibenzoin; fenotiazinil-(10)-karbonil derivate; N’-p-toluensulfonilaminokarbonil; N’-fenilaminotiokarbonil; t-amil; S-benzil tiokarbamat; butinil; p-cijanobenzil; ciklobutil; cikloheksil; ciklopentil; ciklopropilmetil; p-diciloksibenzil; diizopropilmetil; 2,2-dimetoksikarbonilvinil; o-(N’ ,N’-dimetilkarboksamido)benzil; 1,1 -dimetil-3 -(N’,N’ -dimetilkarboksamido)propil; 1,1-dimetilpropinil; di(2-piridil)metil; 2-furanilmetil; 2-jodoetil; izobornil; izobutil; izonikotinil; p-(p’-metoksifenilazo)benzil; 1-

2

metilciklobutil; 1-metilcikloheksil; 1-metil-1-ciklopropilmetil; 1-metil-1-(pfenilazofenil)etil; 1-metil-1-feniletil; 1-metil-1-(4’-piridil)etil; fenil; p-(fenilazo)benzil; 2,4,6-tri-t-butilfenil; 4-(trimetilammonium)benzil; 2,4,6-trimetilbenzil; i ostale slične karbamate; amide, uključujući, ali bez ograničenja na, formil, acetil, hloroacetil, trihloroacetil, trifluoroacetil, fenilacetil, propionil, 3-fenilpropionil, 4-pentenoil, pikolinoil, 3-piridilkarboksamid, benzoilfenilalanil, benzoil, p-fenilbenzoil, amide čije cepanje je indukovano pomoću redukcije nitro grupe, kao što je o-nitrofenilacetil, o-nitrofenoksiacetil, 3-(o-nitrofenil)propionil, 2-metil-2-(onitrofenoksi)propionil, 3-metil-3-nitrobutiril, o-nitrocinamoil, o-nitrobenzoil i 3-(4-t-butil-2,6-dinitrofenil)-2,2-dimetilpropionil; amide čije cepanje je indukovano oslobađanjem alkohola, kao što je o-(benzoiloksimetiol)benzoil, (2-acetoksimetil)benzoil, 2-[(tbutildifenilsiloksi)metil]benzoil, 3-(3’,6’ -diokso-2’,4’,5’-trimetilcikloheksa-1’,4’-dien-3,3-dimetilpropionil, i o-hidroksi-trans-cinamoil; amide čije cepanje je indukovano drugim hemijskim reakcijama, kao što je 2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)propionil, 4-hlorobutiril, acetoacetil, 3-(p-hidroksifenil)propionil, (N’-ditiobenziloksikarbonilamino)acetil, N-acetilmetionin, i 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on; derivate cikličnih amida kao što je N-ftaloil, N-tetrahloroftaloil, N-4-nitroftaloil, N-ditiasukcinoil, N-2,3-difenilmaleoil, N-2,5-dimetilpirolil-N-2,5-bis(triizopropilsiloksi)pirolil, N-1,1,4,4,-tetrametildisililazaciklopentan adukt, N-1,1,3,3,-tetrametil-1,3-disilaizoindolil, 5-supstituisani 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituisani 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 1-supstituisani 3,5-dinitro-4-piridonil i 1,3,5-dioksazinil; N-alkil i N-aril derivate, kao što su N-metil, N-t-butil, N-alil, N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil, N-3-acetoksipropil, N-cijanometil, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il), N-2,4-dimetoksibenzil, N-2-azanorbornenil, N-2,4-dinitrofenil, kvaternarne amonijum soli, N-benzil, N-4-metoksibenzil, N-2,4-dimetoksibenzil, N-2-hidroksibenzil, N-difenilmetil, N-bis(4-metoksifenil)metil, N-5-dibenzosuberil, N-trifenilmetil, N-(4-metoksifenil)duifenilmetil, N-9-fenilfluorenil, N-ferocenilmetil i N-2-pikolilamin N’-oksid; derivati imina, kao što je N-1,1-dimetiltiometilen, N-benziliden, N-pmetoksibenzilidin, N-difenilmetilen, N-[(2-piridil)mezitil]metilen, N-(N’,N’-dimetilaminometilen), N-(N’,N’-dibenzilaminometilen), N-(N’-t-butilaminometilen), N,N’-izopropiliden, N-p-nitrobenziliden, N-saliciliden, N-5-hlorosaliciliden, N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetilen, N-cikloheksiliden i N-t-butiliden; derivate enamina, kao što su N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilen, N-2-(4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksiliden)etil, N-4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenil, i N-1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il; i derivate N-heteroatoma kao što su N-metal, N-boran, N-difenilborinska kiselina, N-dietilborinska kiselina, N-difloroborinska kiselina, N,N’-3,5-

2

bis(trifluorometil)fenilboronska kiselina, N-[fenil(pentakarbonilhrom- ili -tungsten)]karbonil, N-bakar helati, N-cink helati i 18-kruna-6 derivati, N-N derivati kao što je N-nitro, N-nitrozo, N-oksid i derivate triazena, N-P derivative kao što je N-difenilfosfinil, N-dimetiltiofosfinil, N-difeniltiofosfinil, N-dialkilfosforil, N-dibenzilfosforil, N-difenilfosforil i derivate iminotrifenilfosforana, N-Si derivative, N-sulfenil derivative kao što je N-benzensulfonil, N-o-nitrobenzensulfenil, N-2,4-dinitrobenzensulfenil, N-pentahlorobenzensulfenil, N-2-nitro-4-metoksibenzensulfenil, N-trifenilmetilsulfenil, N-1 -(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenil i N-3-nitro-2-piridinsulfenil i/ili derivate N-sulfonila kao što je N-p-toluensulfonil, N-benzensulfonil, N-2,3,6-trimetil-4-metoksibenzensulfonil, N-2,4,6-trimetoksibenzensulfonil, N-2,6-dimetil-4-metoksibenzensulfonil, N-pentametilbenzensulfonil, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzensulfonil, N-4-metoksibenzensulfonil, N-2,4,6-trimetilbenzensulfonil, N-2,6-dimetoksi-4-metilbenzensulfonil, N-3-metoksi-4-t-butilbenzensulfonil, N-2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonil, N-2-nitrobenzensulfonil, N-4-nitrobenzensulfonil, N-2,4-dinitrobenzensulfonil, N-benzotiazol-2-sulfonil, N-metansulfonil, N-2-(trimetilsilil)etansulfonil, N-9-antracensulfonil, N-4-(4’,8’-dimetoksinaftilmetil)benzensulfonil, N-benzilsulfonil, N-trifluorometilsulfonil, N-fenacilsulfonil i N-t-butilsulfonil.

[0147] Pogodne zaštitne grupe za karboksilne kiseline obuhvataju: estre kao što su estri koji se mogu enzimski razlagati uključujući heptil, 2-N-(morfolino)etil, holin, (metoksietoksi)etil, metoksietil; alkil estre kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentil, neopentil, heksil, heptil, nonil, dekanil i njihove konfiguracione izomere; supstituisane metil estre kao što su 9-fluroenilmetil, metoksimetil, metiltiometil, tetrahidropiranil, teatrahidrofuranil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, pivaloiloksimetil, fenilacetoksimetil, triizopropilsililmetil, cijanometil, acetol, fencacil, pbromofenacil, α -metilfenacil, p-metoksifenacil, desil, karboamidometil, pazobenzenkarboksamidometil, N-ftalidimdometil; 2-supstituisane etil estre kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-haloetil, ω-hloroalkil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-metiltioetil, 1,3-ditianil-2-metil, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etil, 2-(p-toluenesulfonil)etil, 2-(2’-piridil)etil, 2-(p-metoksifenil)etil, 2-(difenilfosfino)etil, 1-metil-1-feniletil, 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etil, 2-cijanoetil, 3-metil-3-pentil, diciklopropilmetil, 2,4-dimetil-3-pentil, ciklopentil, cikloheksil, alil, metalil, 2-metilbut-e-en-2-il, 3-metilbut-2-(prenil), 3-buten-1-il, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-il, cinamil, αmetilcinamil, prop-2-inil, fenil; 2,6-dialkilfenil estre kao što su 2,6-dimetilfenil, 2,6-diizopropilfenil, 2,6-di-t-butil-4-metilfenil, 2,6-di-t-butil-4-metoksifenil, p-(metiltio)fenil, pentafluorofenil, benzil; supstituisane benzil estre kao što su trifenilmetil, difenilmetil, bis(o-

2

mitrofenil)metil, 9-antrilmetil, 2-(9,10-diokso)antrilmetil, 5-dibenzosuberil, 1-pireneilmetil, 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-bromobenzil, o-nitrobenzil, pnitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, 4-(metilsulfinil)benzil, 4-sulfobenzil, 4-azidometoksibenzil, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksiliden)-3-metilbutil]amino}benzil, piperonil, 4-pikolil, p-benzil sa polimernom podlogom; silil estre kao što je trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, i-propildimetilsilil, fenildimetilsilil, di-tbutilmetilsilil, triizopropilsilil; aktivne estre kao što su tiol estri; oksazole; 2-alkil-1,3-aksazolin; 4-alkil-5-okso-1,3-oksazolidin; 2,2-bistrifluorometil-4-alkil-5-okso-1,3-oksazolidin; 5-alkil-4-okso-1,3-dioksolan; dioksanone; orto estre; pentaaminokobalt(III) komplekse; i stanil estre kao što je trietilstanil i tri-n-butilstanil; amide kao što su N,N-dimetil, pirolidinil, piperidinil, 5,6-dihidrofenantridinil, o-nitroanilid, N-7-nitroindolil, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinolil, 2-(2-aminofenil)acetaldehid dimetil acetal amid i pbenzensulfonamid sa polimernom podlogom; hidrazide kao što je N-fenil, N,N’diizopropil; i tetraalkilamonijum soli kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentil, neopentil, heksil, heptil, nonil, dekanil i njihove konfiguracione izomere.

[0148] Pogodne zaštitne grupe za hidroksil grupe obuhvataju: silil etre kao što su trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilizopropilsilil, dietilizopropilsilil, dimetiltheksilsilil, 2-norbornildimetilsilil, t-butil-dimetilsilil, t-butildifenilsilil, tribenzilsilil, tri-p-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil, di-t-butilmetilsilil, bis(t-butil)-1-pirenilmetoksisilil, tris(trimetilsilil)silil: sisil; (2-hidroksistiril)dimetilsilil; (2-hidroksistiril)diizopropilsilil, tbutilmetoksifenilsilil, t-butoksidifenilsilil, 1,1,3,3-tetraizopropil-3-[2-(trifenilmetoksi)etoksi]disiloksan-1-il, fluor silil; C1-10alkil etre kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentil, neopentil, heksil, heptil, nonil, dekanil i njihove konfiguracione izomere; supstituisane metil etre kao što su metoksimetil, metiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metil, p-nitrobenziloksimetil, o-nitrobenziloksimetil, [(R)-1-(2-nitrofenil)etoksi]metil, (4-metoksifenoksi)metil, guaiakolmetil, t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2-cijanoetoksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, metoksimetil, O-Bis(2-acetoksietoksi)metil, tetrahidropiranil, fluor tetrahidropiranil, 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksid, 1-[(2-hloro-4-metil)fenil] -4-metoksipiperidin-4-il, 1-(2-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-4-il, 1-(4-hlorofenil)-4-metoksipiperidin-4-il, 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil i

2

2,3,2a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il; supstituisane etil etre kao što je 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 2-hidroksietil, 2-bromoetil, 1-[2-(trimetilsilil)etoksi] etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 1-metil-1-fenoksietil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dianisil-2,2,2-trihloroetil, 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-fenilizopropil, 1-(2-cijanoetoksi)etil, 2-trimetilsililetil, 2-(benziltio)etil, 2-(fenilselenil)etil, t-butil, alil, prenil, cinamil, 2-fenalil, propargil, p-hlorofenil, p-metoksifenil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil; benzil; supstituisane benzil etre kao što su p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, pentadienilnitrobenzil, pentadienilnitropiperonil, halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2,6-difluorobenzil, fluor benzil, 4-fluorsalkoksibenzil, trimetilsililksilil, 2-fenil-2-propil (Cumil), p-acilaminobenzil, pazidobenzil, 4-azido-3-hlorobenzil, 2-trifluorometilbenzil, 4-triflurometilbenzil, p-(metilsulfinil)benzil, p-siletanilbenzil, 4-acetoksibenzil, 4-(2-trimetilsilil)etoksimetoksibenzil, 2-naftilmetil, 2-pikolil, 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, 2-hinolinilmetil, 6-metoksi-2-(4-metilfenil)-4-hinolinmetil, 1-pirenilmetil, difenilmetil, 4-metoksidifenilmetil, 4-fenildifenilmetil, p,p’-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, pmetoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil,

bromofenaciloksi)fenildifenilmetil, 4,4’,4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4’,4" -tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4’,4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 4,4’-dimetoksi-3"-[N-imidazolilmetil)]tritil, 4,4’-dimetoksi-3"-[N-imidazoliletil)karbamoil]tritil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1’-pirenilmetil, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil)-4,4"-dimetoksitritil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-feniltioksantil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il, 4,5-bis(etoksikarbonil)-[1,3]-dioksolan-2-il, benzizotiazolil S,S-dioksido; C1-10alkil estre kao što su formil, acetil, propionil, izopropionil, butiril, terc-butiril, sek-butiril, pentanoil, neopentanoil, heksanoil, heptanoil, nonanoil, dekanoil i njihove konfiguracione izomere, estre kao što su benzoilformat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, fenilacetat, pfenilacetat na podlozi od polimera, difenilacetat, propanoil sa lancem bisfluoro tipa, nikotinat, 3-fenilpropionat, 4-pentenoat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etilenditio)pentanoat, 5-[3-bis(4-metoksifenil)hidroksimetilfenoksi]levulinat, pivaloat, 1-adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat, pikolinat, nikotinat, 4-bromobenzoat, 2,5-difluorobenzoat, p-nitrobenzoat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcinoat, 2-metil-2-butenoat, (E)-2-metil-2-butenoat, (Z)2-metil-2-butenoat, o-(metoksikarbonil)benzoat, p-benzoat na podlozi od polimera, α-naftoat, nitrat, alkil N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidat, 2-hlorobenzoat, 3’,5’-dimetoksibenzoin, N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, 2,4-dinitrofenilsulfenat i estre osetljive na svetlost; karbonate, uključujući metil, metoksimetil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(trifenilsulfonil)etil, 2-(trifenilfosfonia)etil, izobutil, vinil, alil, p-nitrofenil, benzil, p-metoksibenzil, 3,3-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, pnitrobenzil i silil estre; karbonate razložene pomoću β-eliminacije kao što je 2-dansiletil, 2-(4-nitrofenil)etil, 2-(2,4-dinitrofenil)etil, 2-cijano-1-feniletil, S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil i metil ditiokarbonat, karbonate razložene potpomognutim razlaganjem kao što je 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometioksi)etil, 4-(metiltiometoksimetil)butirat, 2-(metiltiometoksimetil)benzoat, 2-(hloroacetoksimetil)benzoat, 2-[(2-hloroacetoksi)etil]benzoat, 2-[2-(benziloksi)etil]benzoat, 2-[2-(4-metoksibenziloksi)etil]benzoat; i sulfonate kao što su sulfat, alilsulfat, C1-10alkil sulfonate kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentil, neopentil, heksil, heptil, nonil, dekanil i njihove konfiguracione izomere, benzilsulfonat, tozilat i 2-[(4-nitrofenil)etil] sulfonat.

Reakcije zaštite i uklanjanja zaštitne grupe

[0149] Reagensi, rastvarači, i reakcioni uslovi korisni za zaštitu amina, karboksilnih kiselina, i alkoholi su dobro poznati u tehnici. Slično tome, reagensi, rastvarači, i reakcioni uslovi korisni za deprotekciju amina, karboksilnih kiselina, i alkoholi su dobro poznati u tehnici. Videti, npr., Greene et al., Protective Grupas in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999) i Wutz et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007). Iako su načinjene reference na specifične reagense, rastvarače i reakcione uslove, u prethodno opisanim šemama, lako je predvideti da se mogu koristiti ekvivalentni reagensi, rastvarači, i reakcioni uslovi da bi se zaštitili i deprotektovali amini, karboksilne kiseline, i alkoholi.

Intermedijerna jedinjenja

[0150] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde uključuju intermedijere u postupcima sinteze opisanim ovde, uključujući jedinjenje koje ima strukturu Formule (I):

1

ili njegova so.

[0151] U nekim primerima izvođenja, R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenil i izborno supstituisanog C1-4alkil, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0152] U nekim primerima izvođenja, R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenil i izborno supstituisanog C1-4alkil, R3i R5zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heteroaril prsten, ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0153] U nekim primerima izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenil, izborno supstituisanog C1-4alkil, ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0154] U nekim primerima izvođenja, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenil i izborno supstituisanog C1-4alkil.

[0155] U nekim primerima izvođenja, R9je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C1-C12alkil, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkil, izborno supstituisanog C2-C12alkenil, izborno supstituisanog C2-C12alkinil, izborno supstituisanog aril i izborno supstituisanog heteroaril.

[0156] U nekim primerima izvođenja, nezavisno, dva germinativna R1, R2, R3, i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.

[0157] U nekim primerima izvođenja, Y1je O. U nekim primerima izvođenja, Y1je N+R5R6.

[0158] U nekim primerima izvođenja, Y2je O. U nekim primerima izvođenja, Y2je NR10.

[0159] U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1.

[0160] U nekim primerima izvođenja, R1, R2, R3, R4, R5, i R6, su vodonik.

[0161] U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R1je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R2je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja R1i R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O. U nekim primerima izvođenja R1i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju karbociklični prsten

2

[0162] U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R3je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R4je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R5je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R6je izborno supstituisani C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten.

[0163] U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C1-C12alkil. U nekim primerima izvođenja, R9je t-butil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C3-C8cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkenil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani C2-C12alkinil. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R9je izborno supstituisani heteroaril.

[0164] U nekim primerima izvođenja, R10je H. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R10je izborno supstituisani C1-4alkil.

[0165] U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od, OMe, i fenil. U nekim primerima izvođenja, svaki C1-4alkil je izborno supstituisan sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa jednim do tri supstitucije nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od OMe, i halogen.

[0166] U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisani sa OMe. U nekim primerima izvođenja, svaki fenil je izborno supstituisan sa halogenom.

[0167] Neki specifični primeri izvođenja jedinjenja opisanog ovde imaju sledeće strukture:

[0168] U nekim primerima izvođenja, M+ je katjon metala. U nekim primerima izvođenja, M+ je katjon nemetal. U nekim primerima izvođenja, M+ i jedinjenje formule (I) su u odnosu 1:1. U nekim primerima izvođenja, M+ i jedinjenje Formule (I) su u odnosu između 1:10 i 10:1. Neograničavajući primeri M+ uključuju katjone litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijum, trietilamin, i aluminijuma.

[0169] Intermedijerna jedinjenja Formule (I) imaju osobinu koja predstavlja prednost da su kristalna, čime se olakšava prečišćavanje. Specifičnije, kristalni intermedijeri Formule (I) predstavljaju prednost jer nije neophodna hromatografija da bi se uklonile nečistoće i višak reagenasa. Na primer, metalni katalizatori i drugi boran reagensi bi normalno zahtevali hromatografiju na silika gelu pre ulaska u sledeći korak sinteze terapeutskog boronat betalaktamaza inhibitora. U nekim primerima izvođenja, intermedijerna jedinjenja Formule (I) su filtrirana, isprana sa pogodnim rastvaračem, i preneta u sledeći korak sinteze bez dodatnog prečišćavanja. U nekim primerima izvođenja, pogodni rastvarači uključuju dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, MTBE, ACN, THF, DCM, hloroform, etil acetat, pentane, heksane, heptane, petroleum etar, benzen, toluen, trifluorotoluen, aceton, 2-Me-THF, CPME, 2-butanon, 1,2-dihloroetan, dioksan, piridin, o-ksilen, m- ksilen, p- ksilen, ili bilo koju njihovu kombinaciju.

Postupci pripreme

[0170] Jedinjenja otkrivena ovde mogu se sintetisati postupcima opisanim u nastavku, ili modifikacijom ovih postupaka. Načini za modifikaciju metodologije uključuju, između ostalih, temperaturu, rastvarač, reagense itd., poznate stručnjacima. Generalno, tokom bilo kog procesa za pripremu jedinjenja opisanih ovde, može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojim molekulima koji su uključeni. Ovo se može postići putem konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); i P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Grupas in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999). Zaštitne grupe se mogu ukloniti na pogodnom narednom stadijumu korišćenjem postupaka poznatih u tehnici. Sintetičke hemijske transformacije korisne u sintezi primenljivih jedinjenja su poznate u tehnici i uključuju npr. one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, ili L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley i Sons, 1995. Ovde prikazani i opisani putevi su samo ilustrativni i nije namera, niti ih treba shvatiti, kao ograničavajuće za patentne zahteve na bilo koji način. Stručnjaci će biti sposobni da prepoznaju modifikacije otkrivenih sinteza i da osmisle alternativne puteve na osnovu ovih otkrića; sve takve modifikacije i alternativni putevi su unutar obima patentnih

4

zahteva. Ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituentske promenljive u sledećim šemama imaju iste definicije kao na drugim mestima u ovoj prijavi.

[0171] Primer, ali neograničavajuća opšta šema sinteze za pripremu intermedijernog jedinjenja Formule (I) je prikazana na Šemi 1, u nastavku. Ukoliko nije drugačije naznačeno, definicije promenljivih su kao prethodno za Formulu (I). Ovaj proces počinje sa β-hidroksi estrom (A), gde R9je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C1-C12alkil, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkil, izborno supstituisanog C2-C12alkenil, izborno supstituisanog C2-C12alkinil, izborno supstituisanog aril i izborno supstituisanog heteroaril.

[0172] Jedinjenje (A) je tretirano sa bazom i PG-LG, gde PG je hidroksil zaštitna grupa i LG je odlazeća grupa, da bi se dodala zaštitna grupa alkoholnom delu (A), obezbeđujući jedinjenje (B). U nekim primerima izvođenja, pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum hidrid, kalijum hidrid, trietilamin, diizopropiletilamin, triizopropilamin, piperidin, imidazol, t-butil magnezijum hlorid, DBU, DABCO, i kalijum t-butoksid. U nekim primerima izvođenja, PG je trialkilsilil grupa, kao što je trimetilsilil ili t-butildimetilsilil. U nekim primerima izvođenja, PG je acetal, kao što je O-metoksimetil etar ili O-tetrahidropiran. U nekim primerima izvođenja, PG je etar, kao što je benzil etar, p-metoksibenzil etar, ili metil etar. U nekim primerima izvođenja, pogodne odlazeće grupe ukljućuju Cl, Br, I, metansulfonil, p-toluensulfonil, trifluorometansulfonil, p-fluorofenil, pentafluorofenil, ili pnitrosulfonil.

[0173] Jedinjenje (B) je nakon toga tretirano sa boranom (C) i katalizatorom, da bi se formirao boronat (D). U nekim primerima izvođenja, X je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti sledećeg: C1-C4alkil, C2-C4alkenil, i C2-C4alkinil u nekim primerima izvođenja, R11je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti sledećeg: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, i (cikloalkil)alkil. U nekim primerima izvođenja, R12je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti sledećeg: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, i (cikloalkil)alkil. U nekim primerima izvođenja, pogodni katalizatori uključuju ligand vezane prelazne metale kao što su rodijum, iridijum, rutenijum, kobalt, nikl, paladijum, titanijum, i cirkonijum. U nekim primerima izvođenja, pogodni ligandi uključuju trifenilfosfin, ugljen monoksid, hlorid, BINAP, CPhos, Xantphos, 1,5-ciklooktadien, 1,2-Bis(difenilfosfino)etan, 1,2-Bis(difenilfosfino)propan, 1,2-Bis(difenilfosfino) butan, 1, 1’-Bis (difenilfosfino)ferocen, i bilo koja njihova kombinacija.

[0174] Jedinjenje (D) je nakon toga izloženo uslovima za deprotekciju da bi se uklonila zaštitna grupa, nakon čega sledi oksidacija, čime se dobija ciklična borna kiselina (E). U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa kiselinom, kao što je HF, HCl, HBr, p-toluenesulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, ili trifluorosirćetna kiselina. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju sa kiselinom uključuju vodeni rastvor kiseline. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa bazom, kao što su NaOH, KOH, natrijum hidrid, kalijum hidrid, t-butil magnezijum hlorid, LDA, i kalijum t-butoksid. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa redukujućim sredstvom, kao što je H2, Ni°, Pd°, Na/NH3. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa oksidujućim sredstvom, kao što je NaIO4. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju hidrogenaciju, na primer sa Pd/C i H2ili Raney nikl i H2. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju apstrakciju hidrida, na primer, sa DDQ ili PH3CBF4. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa Lewis-ovom kiselinom, kao što je BBR3ili Me3SiI. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju tretman sa nukleofilom, kao što je EtSNa ili LiI. U nekim primerima izvođenja, pogodni uslovi za deprotekciju uključuju kombinaciju prethodno navedenih primera izvođenja (npr. vodeni rastvor kiseline nakon čega sledi ili zajedno sa NaIO4oksidacijom.

[0175] Jedinjenje (E) je zatim tretirano sa kompleksujućom grupom (F) da bi se formiralo jedinjenje Formule (I). U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje (E) i kompleksujuća grupa (F) su rastvoreni u pogodnom rastvaraču ili kombinaciji rastvarača. U nekim primerima izvođenja, pogodan rastvarač, na primer, dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, MTBE, ACN, THF, DCM, hloroform, etil acetat, pentani, heksani, heptani, petroleum etar, benzen, toluen, trifluorotoluen, aceton, 2-Me-THF, CPME,2-butanon 1,2-dihloroetan, dioksan, piridin, o-ksilen, m-ksilen, p-ksilen, ili bilo koja njihova kombinacija.

[0176] U nekim primerima izvođenja, rastvarač je eterični rastvarač kao što je dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, MTBE ili dioksan. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je smeša eteričnog rastvarača kao što je dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, MTBE ili dioksan i drugi rastvarač izabran od heptana, heksana, etil acetata, toluena ili ACN. U nekim primerima izvođenja eterični rastvarač je MTBE. U nekim primerima izvođenja, eterični rastvarač je dioksan. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je smeša MTBE i ACN. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je smeša MTBE, ACN i heptana. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je smeša MTBE i dioksana. U nekim primerima izvođenja, odnos MTBE prema ACN je između 5 prema 1 i 10 prema 1. U nekim primerima izvođenja odnos MTBE prema ACN je između 6 prema 1 i 7 prema 1.

[0177] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, Y1je O. U nekim primerima izvođenja, Y1je N+R5R6. U nekim primerima izvođenja, Y2je O. U nekim primerima izvođenja, Y2je NR10. U nekim primerima izvođenja, R1, R2, R3, R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenil i izborno supstituisanog C1-4alkil. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje (F) je etanolamin. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje (F) je glicin. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje (F) je oksalna kiselina. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje (F) je glikolna kiselina.

Šema 1

[0178] Intermedijerno jedinjenje formule (I) može biti kristalizovano i izolovano. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da će specifični uslovi kristalizacije zavisiti, delimično od identiteta određenih supstituenata u svakom molekulu, na primer R1, R2, R3, R4, R5, R6, i/ili R9. Kristalizacija se javlja u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača na određenoj temperaturi ili opsegu temperatura. U nekim primerima izvođenja, pogodni rastvarači obuhvataju dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, MTBE, ACN, THF, DCM, hloroform, etil acetat, pentane, heksane, heptane, petrol etar, benzen, toluen, trifluorotoluen, aceton, 2-Me-THF, CPME, 2-butanon, 1,2-dihloroetan, dioksan, piridin, oksilen, m-ksilen, p-ksilen ili bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim primerima izvođenja, pogodne temperature obuhvataju ne više od -25°C, ne više od -20°C, ne više od -15°C, ne više od -10°C, ne više od -5°C, ne više od 0°C, ne više od 5°C, ne više od 10°C, ne više od 15°C, ne više od 20°C, ne više od 25°C, ne više od 30°C.

[0179] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može biti kristalizovano u smeši acetonitrila i MTBE. U nekim primerima izvođenja ova smeša je najmanje 5% MTBE, najmanje 10% MTBE, najmanje 15% MTBE, najmanje 20% MTBE, najmanje 25% MTBE, najmanje 30% MTBE, najmanje 35% MTBE, najmanje 40% MTBE, najmanje 45% MTBE, najmanje 50% MTBE, najmanje 55% MTBE, najmanje 60% MTBE, najmanje 65% MTBE, najmanje 70% MTBE, najmanje 75% MTBE, najmanje 80% MTBE, najmanje 85% MTBE, najmanje 90% MTBE, ili najmanje 95% MTBE. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) heptan je dodat u smešu MTBE i ACN. U nekim primerima izvođenja, ove smeše MTBE i ACN sadrže najmanje 5% heptan, 10% heptan, najmanje 15% heptan, najmanje 20% heptan, najmanje 25% heptan, najmanje 30% heptan, najmanje 35% heptan, najmanje 40% heptan, najmanje 45% heptan, najmanje 50% heptan, najmanje 55% heptan, najmanje 60% heptan, najmanje 65% heptan, najmanje 70% heptan, najmanje 75% heptan, najmanje 80% heptan, najmanje 85% heptan, najmanje 90% heptan ili najmanje 95% heptan. Intermedijerno jedinjenje formule (I) može biti korišćeno za sintezu terapeutskih boronat inhibitora betalaktamaze. Na primer, primer, ali neograničavajući opšte sintetičke šeme za pripremu terapeutskih boronatnih jedinjenja od jedinjenja formule (I) je prikazan u šemi 2, u daljem tekstu.

[0180] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, definicije promenljivih su kao što su date u prethodnom tekstu za formule (I). Postupak počinje dekompleksacijom i zaštitom boronatne grupe. U nekim primerima izvođenja, dekompleksacija i zaštita se mogu izvesti istovremeno ili u posebnim pojedinačnim koracima.

[0181] U nekim primerima izvođenja, dekompleksacija i zaštita boronata je postignuta upotrebom istovremenog postupka koji obuhvata mešanje jedinjenja formule (I) i boronatne zaštitne grupe u bifaznom sistemu rastvarača, jednog vodenog/hidrofilnog rastvarača i organskog rastvarača. Neograničavajući primeri obuhvataju vodu, sa ili bez kiseline ili baze, i MTBE, CH2Cl2, etil acetat, 2-Me-THF, CPME i diizopropil etar. Ova reakcija daje zaštićeni boronat (I-B).

[0182] U nekim primerima izvođenja, kompleksirajuća grupa (F) je zatim uklonjena podelom faza i zaštićeni boronat je izolovan kao rastvor. U nekim primerima izvođenja, dekompleksacija i zaštita boronata je postignuta upotrebom postepenog postupka. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je rastvoreno u vodi sa ili bez kiseline i dekompleksirani boronat je ekstrahovan organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom, kao što je MTBE, CH2Cl2, etil acetat, 2-Me-THF, CPME, diizopropil etar. U nekim primerima izvođenja, zaštitni-boronatni reagens je zatim dodat u organski rastvor dekompleksiranog boronata i zaštićeni boronat (I-B) je zatim izolovan kao rastvor.

[0183] U nekim primerima izvođenja kiselina je HCl ili H2SO4. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je MTBE ili CH2Cl2. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je MTBE. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je CH2Cl2. U nekim primerima izvođenja, boronatna zaštitna grupa je jedinjenje formule G. U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, R1, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila, izborno supstituisanog karbociklila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R1i R3zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju karbocikličan prsten.

[0184] U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1.

[0185] U nekim primerima izvođenja, R1, i R3su fenil i R2, i R4su vodonik. U nekim primerima izvođenja, R1, i R3, su izopropil i R2, i R4su vodonik. U nekim primerima izvođenja, R1, i R3, su cikloheksil i R2, i R4su vodonik.

[0186] U nekim primerima izvođenja, boronatna-zaštitna grupa je pinandiol, pinakol, 1,2-dicikloetanediol, 1,2-diizopropiletandiol, 1,2-difeniletandiol. U nekim primerima izvođenja, boronatna-zaštitna grupa je pinandiol. U nekim primerima izvođenja, boronatna-zaštitna grupa je (+)-pinandiol. U nekim primerima izvođenja, boronatna-zaštitna grupa je (-)-pinandiol.

[0187] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I-B je zatim tretirano bazom i PG-LG, gde PG je hidroksil zaštitna grupa i LG je odlazeća grupa, za dodavanje zaštitnoj grupi za alkoholnu grupu (I-B), dajući jedinjenje (I-C). U nekim primerima izvođenja, pogodne baze obuhvataju, ali bez ograničenja na, natrijum hidrid, kalijum hidrid, trietilamin, diizopropiletilamin, triizopropilamin, piperidin, imidazol, t-butil magnezijum hlorid, DBU, DABCO i kalijum t-butoksid. U nekim primerima izvođenja, PG je trialkilsilil grupa, kao što je trimetilsilil ili t-butildimetilsilil. U nekim primerima izvođenja, PG je acetal, kao što je O-metoksimetil etar ili O-tetrahidropiran. U nekim primerima izvođenja, PG je etar, kao što je benzil etar, p-metoksibenzil etar, ili metil etar. U nekim primerima izvođenja, pogodne odlazeće grupe uključuju Cl, Br, I, metansulfonil, p-toluenesulfonil, trifluorometansulfonil, pfluorofenil, pentafluorofenil, ili p-nitrosulfonil.

[0188] Halometilacija Jedinjenja Formule (I-C), na ugljeniku susednom atomu bora daje Jedinjenje I-D. U nekim primerima izvođenja, halometilacija je postignuta tretmanom sa nbutillitijumom i dihlorometanom. U nekim primerima izvođenja, halometilacija je postignuta sa dibromometanom i litijum diizopropilamidom ili litijum heksametildisilazidom. U nekim primerima izvođenja, naknadni tretman Jedinjenja I-D sa amin nukleofilom izmešta halogen da bi se formirala amino grupa na alfa položaju. Primeri nukleofila uključuju, ali nisu ograničeni na litijum heksametildisilazid i amonijak. Naknadna reakcija sa karboksilnom kiselinom koja sadrži deo pod uslovima amidnog kuplovanja obezbeđuje Jedinjenje I-E. U nekim primerima izvođenja, uslovi za kuplovanje amidne veze uključuju tretman sa EDCl, HOBt, HBTU, HATU, PyBOP, PyBrop, ili DCC. U nekim primerima izvođenja, R13je C1-9alkil. U nekim primerima izvođenja, R13je C1-9alkil-R14. U nekim primerima izvođenja, R14je supstituisani ili nesupstituisani aril. U nekim primerima izvođenja, R14je supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R14je supstituisani ili nesupstituisani karbociklil. U nekim primerima izvođenja, R14je supstituisani ili nesupstituisani heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R14je tiofen-2-il.

[0189] De-esterifikacija i de-kompleksacija Jedinjenja I-E obezbeđuje terapijski boronat I-F. U nekim primerima izvođenja, de-esterifikacija i de-kompleksacija su postignute u jednom koraku. U nekim primerima izvođenja, de-esterifikacija i de-kompleksacija su postignute u više od jednog koraka. U nekim primerima izvođenja, de-esterifikacija i de-kompleksacija su postignute tretmanom sa vodenim rastvorom kiseline, dioksanom, i bornom kiselinom. U nekim primerima izvođenja, kiselina je hlorovodonična ili sumporna kiselina. U nekim primerima izvođenja, kiselina je hlorovodonična kiselina. U nekim primerima izvođenja, kiselina je sumporna kiselina. U nekim primerima izvođenja, boronska kiselina je izobutil boronska kiselina, fenilboronska kiselina ili borna kiselina. U nekim primerima izvođenja, boronska kiselina je izobutilboronska kiselina. U nekim primerima izvođenja, boronska kiselina je fenilboronska kiselina. U nekim primerima izvođenja, boronska kiselina je borna kiselina. U nekim primerima izvođenja, de-esterifikacija i de-kompleksacija su postignute tretmanom sa sumpornom kiselinom, dioksanom i bornom kiselina. U nekim primerima izvođenja, de-esterifikacija i de-kompleksacija su postignute tretmanom sa hlorovodoničnom kiselinom, dioksanom i izobutilboronskom kiselinom.

Šema 2

4

PRIMERI

Primer 1 – Sinteza intermedijernog Jedinjenja 10

[0190] Jedinjenje formule 10 je sintetisano kao što je prikazano na Šemi 3, u nastavku:

Šema 3

(R)-t-butil 3-(trimetisililoksi)-pent-4-enoat (7)

[0191] Hlorotrimetilsilan (4.6 mL, 36.3 mmol, 1.25 ekv) je dodat u rastvor (R)-t-butil 3-hidroksi-pent-4-enoata (1, 5 g, 29 mmol) i trietilamina (5.3 mL, 37.3 mmol, 1.3 ekv) u dihlorometanu (25 mL) održavajući temperaturu ispod 30 °C. Nakon završetka dodavanja, bela heterogena smeša je mešana na rt 20 minuta (TLC, GC, note 2) zatim ugašena sa MeOH (352 mL, 0.3 ekv). Nakon mešanja na rt 5 minuta, bela heterogena reakciona smeša je razblažena sa heptanom (25 mL). Soli su otfiltrirane i isprane sa heptanom (2 x 10 mL). Kombinovani mutni filtrati su isprani sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 25 mL) i koncentrovani do sušenja. Rezidulano ulje je azeotropovano sa heptanom (25 mL) da bi se dobilo bezbojno ulje koje je odmah korišćeno.

(S)-t-butil 3-(trimetilsililoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pentanoat (8)

[0192] Rastvor bis-difenilfosfino-etana (46.3 mg, 0.2 mol%) i [Ir(COD)Cl]2(39 mg, 0.1 mol%) u CH2Cl2(5 mL) dodat je refluksujućem rastvoru sirovog TMS-zaštićenog pentenoata 7. Pinakol boran (9.3 mL,1.1 ekv) je dodat refluksujućem rastvoru. Nakon mešanja na refluksu 3 č, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana do sušenja i preneta u heptan (50 mL). Nerastvorljive supstance su filtrirane preko Celita i isprane sa heptanom (10 mL).

So etanolamin-boronske kiseline (10)

[0193] Smeša potpuno zaštićenog boronata 8 (5.0 g, 13.4 mmol), 0.5 N HCl (5 mL) i acetona (0.5 mL) mešana je snažno na sobnoj temperaturi, obezbeđujući intermedijer 9. Nakon kompletnog trošenja početnog materijala, polako je dodat rastvor NaIO4(3.44 g, 1.2 ekv) u vodi (15 mL) uz održavanje temperature <30 °C. Nakon završetka dodavanja (30 min), dozvoljeno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temeprature. Nakon potrošnje celokupnog pinakola, dodat je MTBE (5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 10 min, bele čvrste susptance su otfiltrirane i isprane sa MTBE (2 x 5 mL). Filtrat je podeljen i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sekvencijalno sa 0.1 rastvorom M NaHSO3(2 x 5 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL). Organski sloj je koncentrovan do sušenja. Ostatak je prenet u MTBE (15 mL) i rezidualne soli su otfiltrirane. Filtrat je koncentrovan do sušenja i ostatak je prenet u MTBE (10 mL) i acetonitril (1.7 mL). Dodat je etanolamin (0.99 mL, 1.1 ekv). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, heterogena smeša je mešana na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C 2 časa, čvrste supstance su sakupljene filtracijom, isprane sa MTBE (2 x 5 mL), osušene na vazduhu zatim osušene pod visokim vakuumom da bi se dobilo Jedinjenje 10 kao beli granulisani prašak.

Primer 2 – Priprema inhibtora Beta-laktamaze (15)

[0194] Jedinjenje formule 15 je sintetisano kao što je prikazano ma Šemi 4 u nastavku:

Šema 4

Sinteza pinandiol boronata (12)

[0195] Etanolamonijum boronat 10 (15 g, 61.7 mmol) i pinandiol (10.5 g, 61.7 mmol, 1 ekv) su supendovani u MTBE (75 mL). Dodata je voda (75 mL) i žuta bifazna heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja 2 časa na sobnoj temperaturi, nešto pinandiola je još uvek bilo prisutno i mešanje je nastavljeno preko noći. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, koncentrovani pod smanjenim pritiskom i azeotropovan sa MTBE (2 x 30 mL). Rezidualno ulje je preneto u dihlorometan (40 mL). U drugoj boci, dodat je TBSCl (11.6 g, 77.1 mmol, 1.25 ekv) u rastvor imidazola (9.66 g, 141.9 mmol, 2.3 ekv) u dihlorometanu (25 mL). Bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta, rastvor pinandiol boronata 11 je dodat u belu suspenziju i boca je mešana sa dihlorometanom (2 x 5 mL). Heterogena reakciona smeša je zagrevana na refluks temperaturi.

4

Nakon mešanja na refluksu 8 časova, reakciona smeša je hlađena do 30 °C i dodat je TMSCl (330 mL). Nakon mešanja 30 minuta na 30 °C, dodat je MeOH (15 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je isprana sekvencijalno sa 0.5 N HCl (115 mL), 0.5 N HCl (60 mL) i zasićenim NaHCO3(90 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropovan sa heptanom (150 mL) da bi se dobilo 12 kao žuto ulje (27.09 g, 94.1%) koje je korišćeno bez prečišćavanja.

Sinteza hloroboronata (13)

[0196] Rastvor n-butillitijuma (2.5 M u heksanu, 29.6 mL, 74.1 mmol, 1.3 ekv) dodat je THF (100 mL) na -80°C. Rezultujući rastvor je ohlađen do -100 °C. Rastvor dihlorometana (14.6 mL, 228 mmol, 4 ekv) u THF (25 mL) je dodat preko špric pumpe na stranama boce uz održavanje temperature < -95 °C. Tokom druge polovine dodavanja počinje da se pojavljuje talog koji je postao gušći sa dodavanjem preostalog rastvora dihlorometana. Nakon mešanja između -100 i -95 °C 30 min, rastvor 12 (26.59 g, 57 mmol) u THF (25 mL) je dodat preko špric pumpe sa strana boce uz održavanje temperature serije < -95 °C da bi se dobio bistri žuti rastvor. Nakon mešanja između -100 i -95 °C 30 min, rastvor cink hlorida (1 M u etru, 120 mL, 120 mmol, 2.1 ekv) je dodat održavajući temperaturu < -70 °C. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature (na oko -18 °C reakciona smeša je postala mutna /heterogena). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, reakciona smeša je ohlađena do 15 °C i ugašena sa 1 N HCl (100 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1 N HCl (100 mL) i vodom (2 x 100 mL), koncentrovan do ulja i azeotropovan sa heptanom (3 x 150 mL) da bi se dobilo 13 kao žuto ulje (30.03 g, 102%) koje je korišćeno bez prečišćavanja.

Sinteza (14)

[0197] LiHMDS (1 M in THF, 63 mL, 62.7 mmol, 1.1 ekv) je dodat u rastvor 13 (29.5 g, 57 mmol) u THF (60 mL) uz održavanje temperature serije na < -65 °C. Nakon mešanja na -78 °C 2 časa, dodatni LiHMDS (5.7 mL, 0.1 ekv) je dodat da bi se potrošio preostali početni materijal. Nakon mešanja na -78 °C 30 minuta, krem reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, rastvor sililovanog amina je dodat preko kanile u rastvor HOBT estra 2-tienilsirćetne kiseline u acetonitrilu na 0 °C (rastvor HOBT estra je pripremljen dodavanjem EDCI (16.39 g, 85.5 mmol, 1.5 ekv) suspenziji rekristalizovane 2-tienilsirćetne kiseline (9.73 g, 68.4 mmol, 1.2 ekv) i HOBT.H2O (11.35 g, 74.1 mmol, 1.3 ekv) u acetonitrilu (10 mL) na 0 °C. Bistri rastvor je mešan na 0 °C 30 minuta pre dodavanja sililovanog amina). Nakon mešanja na 0 °C jedan čas, heterogena rekaciona smeša je stavljena u frižider preko noći. Dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (80 mL) i heptana (80 mL), i nakon mešanja 30 minuta na sobnoj temperaturi, slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 80 mL) i filtriran preko Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i krem ulje je azeotropovano sa heptanom (3 x 110 mL). Ostatak je prenet u heptan (60 mL) i dodate su klice. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, reakciona smeša je postala heterogena. Nakon mešanja 4 časa na 0 °C, čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane sa ledeno hladnim heptanom (3 x 20 mL), osušene na vazduhu zatim osušene pod visokim vakuumom da bi se dobilo 14 kao prljavo beli prašak (10.95 g, 31%).

Sinteza (15)

[0198] Smeša 14 (10 g, 16.1 mmol), borne kiselina (1.3 g, 20.9 mmol, 1.3 ekv), dioksana (20 mL), i 1 M sumporne kiseline (10 mL) je zagrevana na 75 °C. Nakon mešanja 7 časa na 75 °C, ohlađena reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i MTBE (30 mL) i rezidualna smeša je ohlađena do 0 °C. pH je podešena do 5.0 sa rastvorom 2 N NaOH (14 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 x 30 mL) zatim koncentrovan do sušenja. Ostatak je prenet u vodu (10 mL) i rastvor je filtriran kroz 0.45 µm GMF špric filter. Boca i filter su isprani sa vodom (7.5 mL). pH filtrata je spušten do 4.0 sa 2 M H2SO4i dodate su klice (5 mg). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 10 minuta, pH je snižena do 1.9 tokom 1 časa sa 2 M H2SO4(ukupna zapremina 3.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, čvrste susptance su sakupljene filtracijom. Filtrat je recirkulisan dva puta da bi se isprala boca i kolač je ispran sa vodom (2 x 12 mL), osušen na vazduhu i zatim osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 15 kao beli prašak (3.63 g, 76%).

Zaključak

[0199] Iako je pronalazak opisan u odnosu na njegove specifične primere izvođenja, stručnjaci će podrazumevati da se mogu napraviti različite promene i ekvivalenti mogu biti supstituisani bez udaljavanja od predmetnog otkrića, kao što je definisano u priključenim patentnim zahtevima. Ovo uključuje primere izvođenja koji ne obezbeđuju sve koristi i

4

karakteristike date ovde. Namera je da sve takve modifikacije budu unutar obima ovde priključenih patentnih zahteva. Shodno tome, obim pronalaska je definisan samo u odnosu na priključene patentne zahteve.

4

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

   ili njegova so, u kome: n je 0 ili 1; Y1je O ili N+R5R6; Y2je O ili NR10; R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O; R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R3i R5, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaril prsten; ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O; R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila; i R9je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C1-C12alkila, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C2-C12alkenila, izborno supstituisanog C2-C12alkinila, izborno supstituisanog arila i izborno supstituisanog heteroarila.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y1je O.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y1je N+R5R6.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y2je O.
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y2je NR10.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1i R2su oba H. 4
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O i gde R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R3i R4su oba H.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu izabranu iz grupe koja se sastoji od:

   gde: M+ je katjon izabran iz grupe koja se sastoji od litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, trietilamonijuma i aluminijuma.
10. 10. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njegove soli, koji sadrži korake: (a) zaštite hidroksi grupe jedinjenja formule (A):

    da bi se formiralo jedinjenje formule (B):

    (b) reakcije jedinjenja formule (B) sa jedinjenjem formule (C):

    da bi se formiralo jedinjenje formule (D): 4

    (c) uklanjanja zaštitne grupe jedinjenja formule (D) da bi se formiralo jedinjenje formule (E):

    (d) reakcije jedinjenja formule (E) sa kompleksirajućim sredstvom formule (F):

    da bi se formiralo jedinjenje formule (I):

    gde: PG je hidroksil zaštitna grupa; n je 0 ili 1; Y1je O ili N+R5R6 Y2je O ili NR10; R1i R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila, ili R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O; R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila ili R1i R3zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju aril ili heteroaril prsten; ili R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O; R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila; R9je izborno supstituisani C1-C12alkil, izborno supstituisani C3-C8cikloalkil, izborno supstituisani C2-C12alkenil, izborno supstituisani C2-C12alkinil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; 4 R11je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i (cikloalkil)alkil, i X je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C4alkil, C2-C4alkenil i C2-C4alkinil; i R12je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanih ili nesupstituisanih varijanti od sledećih: C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, C3-C12cikloalkinil, C3-C12heterociklil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i (cikloalkil)alkil.
11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što R9je izborno supstituisani C1-C12alkil.
12. 12. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njegove soli, koji sadrži korake: reakcije jedinjenja formule (E):

    sa kompleksirajućim sredstvom formule (F):

    da bi se formiralo jedinjenje formule (I):

    gde n je 0 ili 1, Y1je O ili N+R5R6 Y2= O ili NR10, R1, R2, R3, R4, R5, R6, i R10su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog C1-4alkila; ili pri čemu nezavisno dva geminalna R1, R2, R3, R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O; i pri čemu R9je izborno supstituisani C1-C12alkil, izborno supstituisani C3-C8cikloalkil, izborno supstituisani C2-C12alkenil, izborno supstituisani C2-C12alkinil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril.
13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što R1i R2zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O i naznačen time da R3i R4zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju =O. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1