RS58894B1

RS58894B1 - Derivati morfinana za lečenje predoziranja lekom

Info

Publication number: RS58894B1
Application number: RS20190761A
Authority: RS
Inventors: Bernard Silverman; Fen-Ni Fu; Chengyun Guo
Original assignee: Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date: 2009-12-04
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2019-08-30
Also published as: EP2506712A4; CY1121646T1; EP2506712B1; US20200345718A1; NZ600379A; EP2506712B8; EP3569234A1; PT2506712T; AU2010326676A2; JP2013512901A; JP2015038139A; HRP20191029T1; SMT201900357T1; TR201908514T4; CA2782529A1; US20110136848A1; US9119848B2; US20160051535A1; PL2506712T3; EP2506712A1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja morfinana korisna za lečenje toksičnosti i predoziranja drogom, posebno predoziranja opioidima.

STANJE TEHNIKE

[0002] Opioidi su klasa lekova koji obuhvataju i prirodne i sintetičke supstance. Prirodni opioidi (koji se pominju kao opijati) obuhvataju opijum i morfin. Heroin, najčešće zloupotrebljavan opioid, se sintetiše iz opijuma. Drugi sintetički opioidi, koji se najčešće prepisuju za bol, kao što su suzbijači kašlja, ili kao sredstva protiv diaree, obuhvataju, kodein, oksikodon, (OXYCONTIN®), meperidin (DEMEROL®), fentainl (SUBLIMAZE®), hidromorfon (DILAUDID®), metadon i propoksifen (DARVON®). Heroin se obično ubrizgava, bilo intravenozno ili potkožno, ali takođe može da se puši ili koristi intranazalno. Drugi opooidi su bilo ubrizgani ili oralno uzeti.

[0003] Opioidi, bilo da se koriste u kliničkom ili nekliničkom okruženju, su visoko adiktivni i mogu dovesti do različitih stepeni toksičnosti opioida. Neki hronični korisnici opioida poznati kao "zavisnici" nastavljaju sa zloupotrebom opioida uprkos značajnim problemima koje prouzrokuje ili pogoršava upotreba opioida. Najčešće, hronični korisnici postaju fizički zavisni od opioida, kako je dokazano tolerancijom i/ili povlačenjem. Akutni korisnici imaju iskustvo intoksikacije opioida, pri čemu korisnik koristi nedovoljnu količinu opioida da bi se "podiago". Ovi akutni korisnici ne osećaju uobičajene simptome povlačenja posle eliminacije opioida, međutim, mogu iskusiti simptome predoziranja (npr., opioidom indukovanu komu) kada uzmu previše opioida.

[0004] Tradicionalno postoji više oblika programa detoksikacije opioida koji imaju za cilj korisnike sa različitim stepenima tolerancije na opioid. Uobičajeni režimi lečenja dozvoljavaju potpuno izbacivanje opioida iz tela korisnka i sprečavaju korisnika da ponovo uspostavi zavisnost od opioida. Antagonisti receptora opioida su jedan oblik terapije koja je delotvorna za reverziranje kliničkih svojstava toksičnosti opioida. Antagonisti receptora opioida funkcionišu potpunim vezivanjem na iste receptore kao što je opioid. Antagonist receptora opioida izmešta opioid pri čemu ima kao dodatu prednost to što nema potencijal da stvori zavisnost jer ne može da aktivira receptore opioida. Ovaj pristup ima obećavajuće dejstvo smanjenja farmakodinamičkih dejstava (npr. "osećaj podignutosti") korisnika opioida veoma velikom brzinom pri čemu omogućava agonistu opioida da bude eliminisan iz organizma.

Međutim, veoma velika brzina povlačenja opioida može kao rezultat imati prekomerne simptome povlačenja za zavisnike sa tolerancijom na opioid.

[0005] Antagonist opioida, nalokson (NARCAN®), se često isporučuje za reverzna dejstva intoksikacije opioidom ili prekomernog doziranja. Nedostatak ove terapije je da tajanje aktivnosti nekih opioida može da prekorači trajanje jedne isporuke leka naloksona. Farmakodinamičke aktivnosti naloksona traju kraće od svih osim onih opioida sa najkraćim dejstvom. Clarke, SFJ et al., Emergency Medicine Journal, 2005 (22) 612-616. podseća da, "iako je eliminacija poluživota naloksona slična eliminaciji morfina (60-90 minuta) iz mozga se redistribuira mnogo brže. Samim tim, pacijenti mogu biti ponovo narkotizovani i pretrpeti štetu ako sami rano prekinu medicinsku negu. Lekari na klinikama jasno hodaju na tankom konopcu između taloženja AWS (akutni sindrom povlačenja) i izbegavanje renarkotizacije." Clarke at 612. Samim tim, potreban je neprekidni nadzor što se često postiže hospitalizacijom. Pored toga, kod pacijenata sa zatajenjem bubrega i jetre neophodne su velike doze naloksona tokom dugih perioda. Održavanje terapijski delotvorne koncentracije naloksona je izazov. Redfern, N., British Medical Journal, 1983 (287) 751-752. Kao takvi su potrebni novi lekovi za lečenje prekomernog doziranja /toksičnosti koji su delotvorne u dužem vremenskom periodu.

[0006] WO2010107457 se odnosi na derivate morfinana iz formule I definisane ovde sa oralnom biodostupnošću za lečenje bolesti povezanih sa aktivnosti receptora opioida ili blokadom uključujući zavisnost od alkohola i opijata.

[0007] WENTLAND M P et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, sv.

19, br. 8, 15. april 2009, stranice 2289-2294 se odnose na sintezu liganda za receptore opioida.

[0008] WENTLAND M P et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, sv.

15, br.8, 15. april 2005, stanice 2107-2110 se odnose na svojstva receptora opioida 4-hidroksi analoga od naltreksona.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0009] Ovaj se pronalazak odnosi na neočekivano otkriće da su izvesni morfinani supstituisani karboksamidom korisni za lečenje predoziranja lekom i simptoma predoziranja lekom, posebno predoziranja opioidom. Morfinani supstituisani karboksamidom su delotvorni za lečenje predoziranja lekom za duže periode u poređenju sa naloksonom, na primer 24 do 48 sati.

[0010] Prema ovom pronalasku, dato je jedinjenje koje ima formulu:

za upotrebu u postupku za lečenje toksičnosti leka ili predoziranja lekom kod subjekta kom je potrebno.

[0011] Takođe je dato jedinjenje koje ima formulu:

za upotrebu u postupku lečenja toksičnosti ili predoziranja opioidom kod subjekta kom je potrebno obuhvata isporuku prvog antagonista receptora opioida posle čega sledi to jedinjenje.

[0012] Takođe je dato jedinjenje iz formule:

za upotrebu u postupku lečenja akutne opioidne toksičnosti ili predoziranja tokom perioda od preko jednog sata obuhvata jednokratnu isporuku pomenutog jedinjenja subjektu kom je potrebno.

[0013] Takođe je dato jedinjenje koje iz formule:

za upotrebu u postupku za nenadgledano lečenje toksičnosti ili predoziranja opioidom kod pacijenta kom je potrebno.

[0014] Data je i so L-malata koja ima formulu:

[0015] Ovde je takođe opisano lečenje predoziranja lekom isporukom jedinjenja iz Formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar ili prolek, pri čemu;

R1je -(CH2)n-c-C3H5, -(CH2)n-c-C4H7, -(CH2)n-c-C5H9, -(CH2)n-CH=CH2ili - (CH2)n-CH=C(CH3)2pri čemu je n nezavisno 0, 1, 2 ili 3;

R2je -CONH2ili -CSNH2;

R3i R4su nezavisno H, -OH ili zajedno R3i R4formiraju -O- ili -S-grupu;

R5je H ili C1-C8alkil; i

R6i R7su nezavisno H, -OH, OCH3ili zajedno R6i R7formiraju =O ili =CH2grupu.

[0016] Jedinjenja iz ove prijave su korisna za lečenje predoziranja lekom koje nastaje iz opioidnih lekova kao što je kodein, heroin, hidromorfon, metadon, propoksifen oksikodon, oksimorfon, hidrokodon ili i morfin.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Slika 1: Merenje zenica 1. dana.

Slika 2: Zenice se mere tokom dana od 1 do 7.

Slika 3: Vizuelna ocena na analognoj (VAS) za "Podignuto" 1. dana.

Slika 4: VAS ocena za "Podignuto" tokom dana 1-7.

Slika 5: VAS ocena za "dobro dejstvo" 1. dana.

Slika 6: VAS ocena za "dobro dejstvo" za dane 1-7.

[0018] Ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu morfinana supstituisanog karboksamidom za lečenje toksičnosti ili predoziranja opiodima. Ovaj se pronalazak odnosi na neočekivano otkriće da ovo jedinjenje ispoljava zadržanu efikasnost za lečenje pacijenata koji boluju od toksičnosti ili predoziranja opiodima. Jedinjenje je moguće koristiti kao jednostruku dozu ili dozu jednom dnevno za lečenje toksičnosti ili predoziranja opioidom.

[0019] Jedinjenja iz ove prijave patenta su korisna za lečenje od predoziranja opiodima koje nastaje iz opioidnih lekova kao što je alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i derivati, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, mešavine bilo kojih od ovde navedenih.

[0020] Jedinjenja iz Formule I su posebno korisna za lečenje subjekata koji su opioidno iskusni pacijenti bez zavisnosti koji boluju od toksičnosti ili predoziranja opioidom. Na primer, one pacijente koji su koristili opioidne lekove u prošlosti i nisu razvili toleranciju ili zavisnost na opioidne lekove moguće je lečiti od toksičnosti ili predoziranja opioidom. Produženi period delotvornosti jedinjenja iz Formule I je koristan za nenadgledano lečenje predoziranjem ili toksičnošću opioidom. Na primer, delotvornost od jednodozne isporuke može trajati od oko 30 minuta do preko 48 sati. Vremenski period za delotvornost može biti preko 1 sat; poželjno preko 2 sata; poželjno preko 3 sata, poželjno preko 4 sata, poželjno preko 8 sati, poželjno preko; još poželjnije preko 24 sata a i od toga poželjnije preko 48 sati. U preporučenom izvođenju, delotvornost jednodozne isporuke može trajati između oko 1 sat i oko 96 sati. Kod nekih izvođenja, delotvornost može trajati između oko 24 sata i oko 96 sati. Kod nekih izvođenja, delotvornost može trajati između oko 24 sata i oko 72 sata.

[0021] Jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je dobiti pretvaranjem iz fenolnog hidroksil dela od benzomorfana u karboksamidni deo. Derivati fenolnih hidroksila benzomorfana i morfinana mogu biti hemijski pretvoreni u karboksamide jednostavnm, fleksibilnim i praktičnim putem opisanim u US patentima 6,784,187, 7,262,298 i 7,057,035, i u U.S. objavi prijave patenta br. US 2007/0021457 A1.

DEFINICIJE

[0022] Dole su navedene definicije različitih pojmova korišćenih da se opiše ovaj pronalazak. Ove definicije se primenjuju na pojmove kako se koriste u celom ovom spisu i patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije ograničeno u specifičnim primerima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.

[0023] Pojam "neželjeno dejstvo" se odnosi na neželjena dejstva proizvedena lekom, posebno na sistemu tkiva ili organa. U slučaju opioida, pojam "neželjeno dejstvo" mogu da se odnose na uslove kao što je, na primer, respiratorna depresija (hipoventilacija), akutna sedacija, konstipacija, disfunkcija creva indukovana opioidom, mučnina i/ili povraćanje.

[0024] Pojam "C1-C8alkil," kako se ovde koristi, se odnosi na zasićen, pravi ili razgranati lanac ugljovodoničnih radikala koji obuhvataju od jedan do šest, ili jedan do osam atoma ugljenika, prema opisanom redosledu. Primeri C1-C6alkil radikal a obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, tert-butil, neopentil, n-heksil radikali; i primeri C1-C8alkil radikali obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, izopropil, n-butil, tert-butil, neopentil, n-heksil, heptil, oktil radikale.

[0025] Jedinjenja opisana ovde obuhvataju jedan ili više asimetričnih centara i tako daju podsticaj enantiomerima, diastereomerima, i drugim stereoizomernim oblicima koje je moguće definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-, ili kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Ovaj pronalazak je predviđen da obuhvati sve takve moguće izomere, kao i njihove racemijske i optički čiste oblike. Optičke izomere je moguće pripremiti iz njihovih aktivnih prekursora postupcima opisanim ovde, ili razdvajanjem racemijskih mešavina. Rezoluciju je moguće izvesti u prisustvu sredstva za razdvajanje, hromatografski ili ponovljenom kristalizacijom ili nekom kombinacijom ovih tehnika, koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Više detalja u pogledu ovih razdvajanja je moguće naći kod Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Kada ovde opisana jedinjenja obuhvataju olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije precizno navedeno, predviđeno je da ta jedinjenja obuhvataju i E i Z geometrijske izomere. Slično, predviđeno je da budu obuhvaćeni i svi tautomerni oblici. Konfiguracija bilo koje ugljenik-ugljenik dvostruke veze koja se ovde javlja je izabrana samo radi praktičnosti i nije predviđena da označi specifičnu konfiguraciju osim ako tekst to ne navodi; dakle ugljenik-ugljenik dvostruka veza je prikazana proizvoljno ovde kao trans može biti cis, trans, ili mešavina dva u bilo kom delu.

[0026] Pojam "subjekat" kako se ovde koristi se odnosi na sisara. Subjekat se dakle odnosi na, na primer, pse, mačke, konje, krave, svinje, morsko prase, i slično. Preporučljivo subjekat je ljudsko biće. Kada je subjekat ljudsko biće, subjekat je moguće pomenuti ovde kao pacijenta.

[0027] Kako se ovde koristi, i kako bi razumeo stručnjak u ovoj oblasti, pojam " jedinjenje," osim ako izričito nije drugačije ograničeno, je predviđeno da obuhvata soli, solvate, estre, prolekove i inkluzione komplekse tog jedinjenja.

[0028] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli jedinjenja formirane postupkom iz ovog pronalaska koje su, na osnovu meritornog medicinskog mišljenja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižim životinjama bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog, i sve u skladu sa razumnim odnosom korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u ovoj oblasti.

[0029] Pojam "opioidni lekovi" kako je ovde opisano, obuhvata, ali se ne ograničava na sledeće lekove; alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiam- buten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i derivati, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, mešavine bilo kojih od ovde navedenih.

[0030] Pojam "opioidna toksičnost" se odnosi na opioidne lekove koji su toksični za subjekat, što kao rezultat daje dejstva kao što je umerena do ozbiljne depresije disanja ( hipoventilacije), hipoksija, gubitak svesti, smanjena brzina disanja, smanjena dubina disanja, apnea, hipoksija, delirijum, bradikardija, smanjena temperatura tela, zadržavanje urina i mioza (prekomerno suženje) zenica. Opioidnu toksičnost je moguće proceniti pregledom centralnog nervnog sistema procenom za konfuziju, izmenjeno mentalno stanje, prekomernu pospanost, letargiju, stupor, nerazgovetan govor (nova pojava), hipoventilacija, kratkoća daha, apnea, hipoksija, i/ili hiperkarbija; i/ ili pregled srca procenom za postojanje bradikardije, hipotenzije, i/ili šoka.

[0031] Pojam "iskustvo sa opioidom" se odnosi na subjekte koji su uzeli opioid barem jednom pre slučaja za koji se traži lečenje.

[0032] Pojam "nezavisno" se odnosi na subjekte koji su uzeli opiod barem jednom a da nisu postali zavisni pre slučaja za koji se traži lečenje.

[0033] Berge, et al. opisuje farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli je moguće pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz ovog pronalaska, ili odvojeno reagovanjem funkcije slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, netoksične soli sa dodatom kiselinom npr. soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka korišćenih u ovoj oblasti kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, karbonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, etandisulfonat, etilendiamintetraacetat (edetat), format, fumarat, glukoheptonat, glutamat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, hidroksinaftoat, isetionat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, metansulfonat, mukat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pantotenat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, poligalakturonat, propionat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slične. Reprezentativni alkali ili soli zemnoalkalnih metala obuhvataju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, cink i slično. Kako se ovde koristi "farmaceutski prihvatljiv estar" se odnosi na estre jedinjenja formiranih postupkom iz ovog pronalaska koji se hidrolizuju in vivo i obuhvataju one koje se lako lome u ljudskom organizmu da bi ostavile roditeljsko jedinjenje ili so tog jedinjenja. Pogodne grupe estara obuhvataju, na primer, one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatnih karboksilnih kiselina, posebno alkanoinske, alkenoinske, cikloalkanoinske i alkandionske kiseline, u kojoj svaki alkil ili alkenil deo pogodno nema više od 6 atoma ugljenika. Primeri posebnih estara obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate, i etilsukcinate. Pored toga farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je pogodno, netoksične katjone amonijaka i karboksilat, sulfonat i fosfonat anjone spojene na alkil koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika.

[0034] Pojam "nadgledano lečenje" se odnosi na lečenje koje se sprovodi na klinici, u bolnici, u ordinaciji lekara ili u okruženju gde je prisutan profesionalac medicinske struke.

[0035] Pojam "farmaceutski prihvatljivi prolekovi" kako se ovde koristi se odnosi na one prolekove iz ovih jedinjenja formiranih postupkom iz ovog pronalaska koji su, u okviru obima priznatog medicinskog suda, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez bespotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i opravdanog odnosa koristi/rizika, i delotvorni za predviđenu upotrebu, kao i na dvopolne jonske oblike, gde je to moguće, jedinjenja iz ovog pronalaska. "Prolek", kao što je ovde korišćeno znači jedinjenje, koje je konvertibilno in vivo metaboličkim sredstvima (npr. hidrolizom) da bi se dobilo jedinjenje iscrtano formulama iz ovog pronalaska. Različiti oblici prolekova su poznati u ovoj oblasti, na primer, kako je objašnjeno u Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

[0036] Jedinjenje iz ove prijave moguće je modifikovati priloženim različitim funkcionalnostima preko sintetičkih sredstava iscrtanih ovde da bi se pospešila selektivna biološka svojstva. Takve modifikacije obuhvataju one koje povećavaju biološki prodor u dati biološki sistem (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećanu oralnu dostupnost, povećanu rastvorljivost da bi se omogućila isporuka ubrizgavanjem, promenio metabolizam i promenila brzina izlučivanja.

FARMACEUTSKE SUPSTANCE

[0037] Farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska formulisani zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima. Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" znači netoksičan, inertan čvrsti, polučvrsti ili tečni punilac, razblaživač, enkapsulirani materijal ili pomoćna formulacija bilo kog tipa. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači kao što su šećeri kao laktoza, glukoza i saharoza, skrobovi kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetat celuloza; tragakant u prahu; slad; želatin talk; ekscipijenti kao što je kakao puter i voskovi u vidu supozitorija; ulja kao što je kikiriki ulje, ulje semena pamuka; ulje šafrana; ulje susama; maslinovo ulje; ulje kukuruza i ulje soje; glikoli; kao što je propilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferska sredstva kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i fosfatno-puferski rastvor, kao što su drugi netoksični kompatiibilni lubrikanti kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za otpuštanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za aromatizaciju i sredstva za bojenje, konzervansi i antioksidansi i mogu biti prisutni u supstanci, prema sudu formulatora.

1

[0038] Farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska može biti isporučena oralno, parenteralno, inhalacionim raspršivanjem, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko ugrađenog rezervoara, poželjno oralnom isporukom ili isporukom ubrizgavanjem. Farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska može obuhvatiti bilo koje netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili pomoćna farmaceutska sredstva. U nekim slučajevima, pH vrednost formulacije je moguće podesiti sa farmaceutski prihvatljive kiseline, baze ili puferska sredstva da bi se pospešila stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika isporuke. Pojam parenteralno kako se ovde koristi obuhvata tehnike koje se odnose na potkožne, intrakutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije.

[0039] Da bi se produžilo dejstvo leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz injekcije koja se daje potkožno ili intramuskularno. Ovo je moguće izvesti upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka zatim zavisi od njegove brzine rastvaranja, koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno isporučenog obika leka se ostvaruje rastvaranjem ili stavljanjem u suspenziju leka u uljnom pomoćnom farmaceutskom sredstvu. Oblici depo injekcija za isporuku mogu biti napravljeni formiranjem mikroenkapsuliranih matrica leka u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Zavisno od stepena leka prema polimeru i prirodi specifičnog korišćenog polimera, brzinu ispuštanja leka je moguće kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride).

[0040] Tečni oblici doze za oralnu isporuku obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored atkivnog jedinjenja, tečni oblici doze mogu obuhvatiti inertne razblaživače koji se često koriste u ovoj oblasti kao što je na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulzifikatori kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno, ulje semena pamuka, orašca, kukuruza, klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masne kiseline sorbitana, i njihove mešavine. Pored inertnih razblaživača, oralne supstance mogu takođe da obuhvate adjuvanse kao što su sredstva ovlaživanja, emulzifikujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za aromatizaciju, poboljšanje mirisa.

[0041] Čvrsti oblici doze za oralnu isporuku obuhvataju kapsule, tablete, pilule, prahove, i granule. Kod takvih čvrstih oblika doze, aktivno jedinjenje se meša sa barem jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punioci ili ekstenderi kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silikatna kiselina, b) vezivnim sredstvima kao što je, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) sredstva dezintegracije kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, izvesni silikati, i natrijum karbonat, e) rastvori koji zadržavaju sredstva kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternarna jedinjenja amonijaka, g) sredstva ovlaživanja kao što je, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) absorbenti kao što je kaolin i bentonit glina, i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze mogu takođe da obuhvate puferska sredstva.

[0042] Aktivno jedinjenje može takođe da bude u mikroenkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kako je pomenuto gore u tekstu. Čvrsti dozirni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu biti pripremljeni sa oblogama i opnama kao što su enterne obloge, otpuštanje obloga za kontrolisanje i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje je moguće pomešati sa barem jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doze mogu takođe obuhvatiti, kao normalnu praksu, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikanti za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze mogu takođe obuhvatiti puferska sredstva. Oni mogu opciono da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu takođe da imaju sastav takav da otpuštaju aktivne sastojke samo, ili poželjno, u izvesnom delu tankog creva, opciono, sa odloženim dejstvom. Primeri umetanja supstanci koje je moguće koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.

[0043] Preporučene pogodne dnevne doze za oralnu isporuku jedinjenja iz ovog pronalaska opisanog ovde su reda veličine od oko 1,5 mg do oko 20 mg. Raspored doziranja moguće je podesiti da bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor. Na primer, isporuka može da bude jednom do tri puta dnevno tokom vremenskog perioda od jednog dana do nekoliko dana, nedelja, meseci, i čak godina, i može čak da bude tokom života pacijenta. Praktično govoreći, jediničnu dozu bilo koje date supstance iz ovog pronalaska ili aktivnog sastojka moguće je isporučiti u raznim rasporedima doziranja, zavisno od procene lekara, potreba pacijenta, i tako dalje. Specifični raspored doziranja će biti poznat prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti ili može biti određen eksperimentalno korišćenjem rutinskih postupaka. Primeri rasporeda doziranja obuhvataju, bez ograničenja, isporuku dva puta dnevno, jednom dnevno, svakog drugog dana, tri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, dva puta mesečno, jednom mesečno, i tako dalje. Ovde su opisani preparati jedinične doze, koja može sadržati jedinjenje iz Formule I u opsegu od oko 1,5 do oko 30 mg. Poželjno, jedinični oblik doze može sadržati oko 1,5 do oko 20 mg jedinjenja iz Formule I, pri čemu čak i preporučljivije jedinična doza može imati oko 1,5 do oko 10 mg jedinjenja iz Formule I.

[0044] Farmaceutski kompleti korisni za lečenje predoziranja ili toksičnosti opioidom sa jedinjenjima iz Formule I, u jednom ili više sterilnih posuda, su ovde takođe opisani. Sterilizaciju posude je takođe moguće izvesti korišćenjem uobičajene metodologije sterilizacije dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Sterilne posude materijala mogu sadržati odvojene posude, ili jednu ili više višedelnih posuda, kao što daje kao primer UNIVIAL® dvodelna posuda (proizvod kompanije Abbott Labs, Chicago, 111.), po želji. Takvi kompleti mogu još obuhvatiti, ako se želi, jedan ili više različitih uobičajenih farmaceutskih komponenata kompleta, kao što je na primer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih bočica za mešanje komponenata, itd., što će lako biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umeci ili nalepnice, označavaju količine komponenata koje treba isporučiti, uputstva za isporuku, i/ili uputstva za mešanje komponenata, mogu takođe biti obuhvaćena u ovom kompletu.

[0045] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste su u skladu sa značenjem koje je najčešće poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.

POSTUPCI SINTEZE

[0046] Ovaj će pronalazak biti jasniji kada se uzmu u obzir sledeće šeme sinteze koje ilustruju postupke po kojima je moguće dobiti jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su predviđena samo kao ilustracija i ne ograničavaju obim ovog pronalaska. Različite promene i modifikacije na opisanim izvođenjima će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i takve promene i modifikacije uključujući, bez ograničenja, one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate, formulacije i/ili postupke iz ovog pronalaska mogu biti izvedene bez udaljavanja od ovog pronalaska i obima priloženih patentnih zahteva.

[0047] Jedinjenja iz Formule I moguće je sintetisati korišćenjem objašnjenih postupaka, na primer u U.S. pat. br.5,250,542, U.S. Pat. br.5,434,171, U.S. Pat. br.5,159,081, U.S. Pat. br. 4,176,186, U.S. Pat. br. 6,365,594, U.S. Pat. br. 6,784,187 i U.S. Pat. br. 5,270,328. Metodologija sintetisanja za indolilmorfinane je opisana u Jones et al., Journal of MedicinalChemistry, 1998, 41, 4911. Metodologija sintetisanja za piridomorfinane je opisana u Ananthan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2003, 529-532. Optički aktivan i komercijalno dostupan Naltrekson je korišćen kao polazni materijal u sintezi ovih jedinjenja može takođe biti pripremljen opštim postupkom koji je objašnjen u U.S. Pat. br.

3,332,950. Jedinjenja la i 1b su sintetisana iz njihovih odgovarajućih fenola korišćenjem metodologije opisane u sledećim referencama: U.S. patent br. 6,784,187; Wentland et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 623; Wentland et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1717, Wentland et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15,2107.

PRIMERI

1

[0048] Jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska će biti jasniji u vezi sa sledećim primerima, koji su predviđeni samo kao ilustracija a ne da ograniče obim ovog pronalaska. Različite promene i modifikacije opisanih izvođenja biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i takve promene i modifikacije obuhvataju, bez ograničenja, one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate, formulacije i/ili postupke iz ovog pronalaska moguće je izvesti bez udaljavanja od ovog pronalaska i obima priloženih patentnih zahteva.

[0049] Primer 1: Studija u jednom centru, nasumična, jednostruko slepa, placebom kontrolisana, je sprovedena na 24 zdrava, ne-zavisnička, subjekta koji imaju iskustva sa opioidom. Placebo (rastvor kinina (0,01% w/v)) je isporučen 1. dana. Jedinjenje-1 (10 ili 20 mg) je isporučeno 2. dana. Testovi od pet infuzija remifentanila (REMI) i 2 infuzije slanog rastvora su isporučeni 1. dana i 2. dana. Dnevni testovi REMI i slanog rastvora su isporučeni 3.-9. dana. Pri svakom testu su sprovedene ponovne farmakodinamičke (PD) procene sve do 25 minuta posle infuzije uključujući prečnik zenice. Pojava blokade remifentanil-indukovane mioze Jedinjenjem-1 je analizirano upoređivanjem PD parametara maksimalnog suženja zenica (MPC) i područja pupilometrije na krivulji (PAOC0-25minuta) izvedenoj za svaku vremensku tačku infuzije u testu 1. dana (placebo) u odnosu na odgovarajuće vremenske tačke 2. dana. (Slike 1 i 2).

[0050] Rezultati na vizuelnoj analognoj skali (VAS) "visoko" u "dobri efekti" itd., su utvrđeni neposredno posle merenja zenica. Svaki ciklus testa vizuelne analogne skale (VAS) je trajao približno 1 minut i obuhvatio je pitanja povezana sa svakim merenjem u okviru testa vizuelne analogne skale (VAS). Subjekti su ocenili svoje trenutne percepcije svog subjektivnog stanja i ocenili su dejstva testa infuzije. (Slike 3-6).

[0051] Stepen, početak, i trajanje blokade su određeni statističkim poređenjem mioze zenice i ocene na svakom testu vizuelne analogne skale (VAS). REMI je proizveo značajna PD dejstva 1. dana (p<0,001 naspram slanog rastvora). Jedinjenje-1 (10 i 20 mg) je blokiralo miozu zenice putem REMI u roku od 1 sata (hr) i 0,25 sati, prema opisanom redosledu. Blokada se nastavila tokom barem 24 sata (p=0,54 naspram slanog rastvora). Blokada subjektivnih efekata "Sklonost lekovima/drogama" je nastavljena tokom barem 48 sati (p=0,31 naspram slanog rastvora). Koncentracije jedinjenja-1 veće od 15 ng/mL su bile dovoljne za potpunu blokadu. Delimična blokada fizioloških i subjektivnih efekata je nastavljena tokom 4 dana posle doze, čak i posle eliminisanja više od 99% jedinjenja-1 (t1/2= 7 sati).

[0052] Pacijent i naučna literatura koji se ovde pominju utvrđuje znanje koje je dostupno stručnjacima u ovoj oblasti.

[0053] Zajedno sa pacijentima iznetim gore, jedan zavisnik od opioida, subjekat koji ima iskustva sa opioidom je dobio jedinjenje-1 (10 mg) posle REMI izazova. Pacijent je iskusio izraženo povlačenje leka 2 minuta posle doziranja sa 10 mg jedinjenja-1, i to 2. dana. Simptomi povlačenja su uključili mučninu, hladne talase, glavobolju, proliv, bol u leđima, grčenje mišića, i povraćanje. Oni su procenjeni kao kolektivni i utvrđeno je da su simptomi opijata povlačenja. Subjekat je isključen iz studije pre prijema testirane infuzije remifentanila u roku od 0,25 sati.

[0054] Rezultati studije, posebno brza pojava i produženo delovanje, u kombinaciji sa simptomima povlačenja su primećeni kod pacijenata zavisnika od opioida ukazuju na korisnost jedinjenja-1 za lečenje predoziranja i toksičnosti opioidom.

Primer 2:

[0055]

[0056] U reaktor sa omotačem pod intertnom atmosferom, je dodato jedinjenje-1 (80 g). Metanol (250 mL) je dodat u reaktor, a zatim etanol (250 mL). Sadržaj reaktora je zagrejan na približno 65°C. Etanolski rastvor maleinske kiseline (34,5 g maleinske kiseline 100 mL etanola) je dodat u reaktor na 60-65°C. Posle mešanja na povišenoj temperaturi sadržaj reaktora je lagano ohlađen na sobnu temperaturu. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, posle čega je usledilo pranje vlažne pogače sa nekoliko zapremina rastvora metanol:etanol (40:60). Čvrste supstance su osušene u vakumskoj peći sve dok nije postignuta konstantna težina.

NMR (300 MHz, DMSO-d6): 14.37, 0.9H, s; 12.39, 1.3H, br; 8.41, 1.2H, s; 7.93, 1.2H, s; 7.66, 1.1H, d; 6.65, 1.2H, d; 6.29-4.83, 1.6H, m, 4.04, 1.2H, m; 3.87, 1.2H, d; 3.48, 1.2H, d; 3.10, 2.1H, m; 2.90-2.73, 2.9H, m; 2.72-2.48, 4.5H, m; 2.37, 1.1H, dd; 2.13, 2H, m; 1.96, 1.1H, m; 1.80, 1.9H, m; 1.59, 1H, d; 0.97, 1H, m; 0.57, 2H, m; 0.27, 2H, m.

[0057] Kako je ovaj pronalazak specifično prikazan i opisan sa pozivom na za njega preporučena izvođenja, jasno je stručnjacima u ovoj oblasti da su različite promene oblika i detalja moguće u samim izvođenjima bez udaljavanja od obima ovog pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:

za upotrebu u postupku za lečenje toksičnosti ili predoziranja opioidom kod subjekta kom je to potrebno.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pomenuta toksičnost leka ili predoziranje lekom nastaje kao rezultat isporuke opioida pacijentu koji nije zavisnik.
3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu pomenuti subjekat ima iskustvo sa opioidima, jeste opioidni korisnik ali nije zavisnik.
4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se pomenuto jedinjenje isporučuje u dnevnoj dozi od oko 3 do oko 20 mg/dnevno.
5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je pomenuta dnevna doza oko 10 mg/dan.
6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu isporuka jedinjenja smanjuje simptome toksičnosti opioda ili predoziranja opiodom tokom perioda od barem oko 15 do oko 30 minuta.
7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu su simptomi predoziranja opiodom smanjeni za period od barem jedan sat, period od barem dva sata, period od barem tri sata, period od barem četiri sata ili period od barem osam sati.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, pri čemu pomenuta isporuka obuhvata oko 3 mg do oko 20 mg jedinjenja.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, pri čemu su pomenuti simptomi predoziranja izabrani iz smanjene brzine disanja, smanjene dubine disanja, apnee, komatoze, hipoksije, delirijumske hipotenzije, bradikardije, smanjene temperature tela, zadržavanja urina i suženja zenica.
10. Jedinjenje koje ima formulu:

za upotrebu u postupku lečenja toksičnosti ili predoziranja opiodom kod subjekta kom je to potrebno, obuhvata isporuku prvog antagonista receptora opioida posle čega sledi samo jedinjenje.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu prvi antagonist receptora opioida jeste nalokson.
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, pri čemu pomenuti subjekat jeste osoba koja ima iskustva sa opioidima, korisnik je ali nije zavisnik.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu pomenutoj isporuci jedinjenja prethodi pomenuta isporuka naloksona.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu pomenuta isporuka naloksona smanjuje simptome predoziranja ili toksičnosti pre isporuke jedinjenja.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu se nalokson isporučuje istovremeno sa tim jedinjenjem.
16. Jedinjenje sa formulom:

1 za upotrebu u postupku lečenja akutne toksičnosti ili predoziranja opiodom tokom perioda od preko jednog sata obuhvata jednokratnu isporuku pomenutog jedinjenja subjektu kom je to potrebno.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je pomenuti subjekat opioidno iskusan pacijent koji nije zavisnik.
18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu su simptomi toksičnosti ili predoziranja opioidom smanjeni tokom perioda od više od jednog sata, tokom perioda od više od četiri sata, tokom perioda od više od osam sati ili tokom perioda od više od dvadeset četiri sata.
19. Jedinjenje sa formulom:

za upotrebu u postupku za nenadgledano lečenje toksičnosti ili predoziranja opioidom kod pacijenta kom je to potrebno.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je pomenuto nenadgledano lečenje delotvorno tokom perioda od preko jedan sat.
21. So L-malata koja ima formulu:

1