RS58882B1 - Amorfni letermovir i njegove čvrste farmaceutske formulacije za oralno davanje - Google Patents

Description

Opis

Oblast ovog pronalaska

[0001] Tehnička oblast ovog pronalaska je farmaceutski hemija / galenska formulacija. Ovaj pronalazak odnosi se na stabilne galenske formulacije amorfnog jedinjenja Letermovira za oralno davanje.

Pomenute formulacije pogodne su za upotrebu kao farmaceutici za oralno davanje u postupcima lečenja virusnih bolesti, određenije infekcija humanog citomegalovirusa (u daljem tekstu HCMV). Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupke za izolovanje Letermovira kao aktivnog farmaceutskog sastojka (u daljem tekstu API) u amorfnom stanju. Naročito, ovaj pronalazak odnosi se na amorfni Letermovir sa poželjnim fizičkohemijskim osobinama u pogledu distribucije veličine čestica, specifične površine i toksičnog sadržaja, koji čine ovo jedinjenje lako za formulisanje u čvrstu farmaceutsku formulaciju za oralno davanje.

Pozadina

[0002] Dobro je poznato da API u amorfnom stanju predstavlja za farmaceutsku industriju probleme sa kojima treba da se suoči tokom izolovanja i njegovog galenskog formulisanja. Naročito je poznato da se cviterjonska jedinjenja kao što je Letermovir, javljaju u različitim oblicima soli, koja prave razne izazove tokom sinteze i galenskog formulisanja.

[0003] Poznato je da je Letermovir veoma aktivan lek usmeren ka HCMV infekciji i opširno je opisan u Lischka et al., In Vitro i In Vivo Activities of the Novel Anticitomegalovirus Compound Letermovir.

Antimicrob. Agents Chemother.2010, 54: p.1290-1297, i Kaul et al., Prvi report of successful treatment of multidrug-rezistentni citomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant.2011, 11:1079-1084; kao i Marschall et al., In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticitomegalovirus Compound Letermovir prema Herpesvirusi and Other Human Pathogenic Virusi. Antimicrob. Agents Chemother.2012, 56:1135-1137.

[0004] HCMV je vrsta virusa koja pripada familiji virusa poznata kao Herpesviridae ili herpes virusi. Obično su označeni skraćenicom HCMV i alternativno je poznat kao humani herpesvirus-5 (HHV-5). Unutar Herpesviridae, HCMV pripada Betaherpesvirinae podfamiliji, koja takođe uključuje citomegaloviruse od drugih sisara.

Iako se se javljaju kroz celo telo, HCMV infekcije najčešće su povezane sa pljuvačnim žlezdama. HCMV infekcija tipično se ne primećuje kod zdravih ljudi, ali može biti opasna po život za imuno-ugrožene subjekte, kao što su osobe inficirane SIDA-om, pacijenti koji su podvrgnuti translpantaciji organa, ili novorođene bebe. Određenije, HCMV ostaje vodeći virusni uzrok defekata po rođenju i po život opasne bolesti kod pacijenata koji su prošli transplantaciju.

[0005] Trenutno odobreni anti-HCMV lekovi koji ciljaju virusnu DNK polomerazu, pUL54. Poznato jedinjenje Ganciklovir (GCV) deluje kao nukleozidni analog. Njegova antivirusna aktivnost zahteva fosforilaciju od strane HCMV protein kinaze, pUL97. U tom smislu, Cidovir (CDV) kao nukleotidni analog je već fosforilovan i time aktivan. Foskarnet (FOS) ima različit način delovanja. On dierektno inhibira funckiju polomeraze blokiranjem pirofosfatno mesto vezivanja pUL54. Međutim, gornji lekovi poznati su da su povezani sa toksičnošću i pojavom rezistentnosti na lek. Dalje, njegova biodostupnost ne može se dokazati.

[0006] Učinjeni su pokušaji da se razvije oralno aktivniji, manje toksični HCMV antivirusni lekovi koji su praćeni novim načinom delovanja sintezom i procenom benzimidazol ribonukleozida. Pokazano je da su lekovi ove klase veoma aktivni protiv HCMV i da ciljaju kompleks virusne terminaze. Međutim, isposlavilo se da su takva jedinjenja metabolički nestabilna.

[0007] Pored toga, opisani su HCMV rezistentni na benzimidazol ribonukleozide kod kojih je rezistencija mapirana na okvire otvorenog čitanja (u daljem tekstu ORF) virusa, UL89 i UL56 (cf. Krosky et al., Resistance of Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides- Maps to Two Open Reading Frames: UL89 and UL56, Journal of Virology, 1998, p.4721 - 4728, and Evers et al., Inhibition of Human Cytomegalovirus Replikacije by Benzimidazole Nucleosides Uključuje Tri Distinct Mehanizams, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, p.3918 - 3927).

[0008] BAY 38-4766 je još jedan potentan i selektivan inhibitor HCMV replikacije i predstavnik nove nenucleozidne klase anti-HCMV-lekova, fenilenediamin sulfonamidi. On takođe cilja kompleks virusne terminaze. BAY 38-4766 sprečava cepanje virusne DNK konkatemere visoke molekulske mase na monomerne genomske dužine. Međutim, razvoj takvih jedinjenja je prekinut.

[0009] Pored toga, opisani su na jedinjenja rezistentni HCMV, koji između ostalog sadrže mutacije u ORF virusa UL56 i UL89 (cf. Buerger et al., A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specifičnomally Targets Cytomegalovirus DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products, Journal of Virology, 2001, p.

9077 - 9086).

[0010] Drugi pokušaji da se otkriju poboljšani anti-HCMV lekovi doveli su do identifikacije jedinjenja Bay 82-3286 i 3,4 dihidrokvinazolina male molekulske težine, kao što je Letermovir.

[0011] Za razliku od gore opisanih jedinjenja, 3,4 dihidrokvinazolini kao Letermovir blokiraju virusne replikacije bez inhibiranja sinteze potomstva HCMV DNK ili virusnih proteina. Zapravo, pokazalo se da Letermovir deluje putem načina delovanja koji uključuje virusnu terminazu. Međutim, njegov način interakcije sa kompleksom virusne terminaze i njegova hemijska struktura razlikuju se svih drugih ovako daleko okarakterisanih lekova za koje je poznato da ciljaju kompleks HCMV terminaze, uključujući BDCRB i BAY 38-4766. Dok je antivirusna aktivnost protiv glodarskih citomegalovirusa opisana za sve objavljene inhibitore cepanja/pakovanja, uključujući BDCRB i BAY 38-4766, Letermovir je isključivo aktivan protiv humanog citomegalovirusa i tako poseduje visok potencijal kao specifičan humani anti-HCMV lek.

[0012] Tačan hemijski naziv Letermovira je (S)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4-kvinazolinil}sirćetna kiselina, Formule (I) kakva je prikazana u nastavku

tj. C29H28F4N4O4.

[0013] Sinteza Letermovira opisana je u US 2007/0191387 A1, primeri izvođenja 14 i 15, strane 40 i 41, stavovi [0495] do [0505]. Letermovir ispoljava superiornu anti-HCMV aktivnost in vitro i in vivo i prošao je potpunu fazu Iib kliničkog ispitivanja.

US 2007/0191387 A1 ne pominje određene fizičkohemijske osobine Letermovira u pogledu distribucije veličine čestica, specifične površine i farmaceutski prihvatljivog sadržaja nelistoća koji ga čine pogodnim za čvrste galenske formulacije koje se mogu davati oralno.

[0014] Pripremanje Letermovira je opisano u WO 2006/133822; Primer 11.

WO 2006/133822 ne pominje određene fizičkohemijske osobine Letermovira u pogledu distribucije veličine čestica, specifične površine i farmaceutski prihvatljivog sadržaja nečistoća koji ga čine pogodnim za čvrste galenske formulacije koje se mogu davati oralno.

[0015] WO 2013/127971 A1 opisuje natrijum i kalcijum soli Letermovira i njihove solvate, i njihovu upotrebu kao antivirusni agensi. WO 2013/127971 A1 ne pominje određene fizičkohemijske osobine Letermovira u pogledu distribucije veličine čestica, specifične površine i farmaceutski prihvatljivog sadržaja nečistoća koji ga čine pogodnim za čvrste galenske formulacije koje se mogu davati oralno.

[0016] Letermovir inhibira HCMV replikacije kroz specifičan antivirusni mehanizam koji uključuje virusnu terminaza podjedinicu, ali koji se razlikuje od onog koji poseduju druga jedinjenja klasa za koje je takođe poznato da ciljaju ovaj enzimski kompleks (cf. Goldner et al., The Novel Anticytomegalovirus Compound AIC246 (Letermovir) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication through a Specifičnom Antiviral Mechanism That Involves the Viral Terminase, Journal of Virology, 2011, p.10884 - 10893).

[0017] Međutim, cviterjonski Letermovir nosi hemijske osobine koje postavljaju izazove u oblasti farmaceutske hemije. Prateći pomenuto, izolovani Letermovir kao cviterjon može se držati u amorfnom stanju, dok u obliku kiselih i baznih soli, Letermovir može biti kristalizovan sa ograničenim brojem kontra jona (videti takođe Nemačku Patentnu prijavu 102012101673.9; Nemačku Patentnu prijavu 102012 101659.3).

[0018] Pokušaji da se kristalizuje API Letermovir reproducibilnost u cviterjonskom obliku i da ostane kristalizovan kao stabilan polimorf do danas su bili bezuspešni. Zbog toga, Letermovir se mora izolovati u svom amorfnom stanju u dovoljnom prinosu i čistoći očuvavajući njegove fizičkohemijske osobine, koje mu omogućavaju karakteristike dovoljnog rastvaranja koje se implementiraju u formulaciju tablete/kapsule za oralno davanje.

[0019] U tom smislu, samo su formulacije rastvora Letermovira poznate u stanju tehnike. Međutim, amorfni Letermovir za intravenozno primenjive formulacije potpuno je rastvoriv u vodi (w/w i w/o etanol) samo u slučaju dodavanja arginina ili lizina u većoj količini, ili dodavanjem ciklodekstrin u kombinaciji sa natrijum hidroksidom.

[0020] Predmet ovog pronalaska je da se obezbede brzo rastvarajući čvrsti dozni oblici kao što su tablete i/ili kapsule Letermovira u amorfnom stanju pogodne za oralno davanje. U ovom kontekstu, dalji predmet ovog pronalaska da se obezbede oralni dozni oblici čvrstog amorfnog API Letermovira za oralno davanje sa dovoljnom biodostupnošću.

[0021] Međutim, vlažna granulisanja na bazi vodenog rastvora Letermovira i arginina u većoj količini upotrebom granulisanja i prskanjem i visokog smicanja, nije rezultiralo u tableti/kapsuli koja pokazuje dovoljno rastvaranje za trenutno oslobađanje (u daljem tekstu IR). Određenije, kada se radi o izolovanju Letermovira kao čistog API, problemi se susreću u pogledu čistoće i/ili hemijske stabilnosti koje nisu dovoljno u slučaju većine organskih rastvarača uključujući niže alkohole. Na taj način, nasuprot očekivanju, pristup za intravenozne formulacije dodavanjem arginina was nije mogao da se primeni i na formulacije Letermovira u obliku tablete/kapsule. Arginin nije imao pozitivni efekat na osobine rastvaranja Letermovira u čvrstim doznim oblicima kako je prikazano u Primeru 1.

[0022] Ispitivanje rastvorljivosti koje su sproveli pronalazači takođe su potvrdili problematičan profil rastvaranja amorfnog Letermovira u pH-opsegu od 1 do 7.5 Rastvorljivost Letermovira varira od 0.4 do > 1 mg/ml kako je prikazano u Primeru 2.

Kratak opis ovog pronalaska

[0023] Iznenađujuće i neočekivano, ovaj pronalazak obezbeđuje čist API Letermovir u amorfnom stanju koji je dovoljan za dalju metodologiju koja se odnosi na čvrste farmaceutske formulacije za oralno davanje. Ovde obezbeđene čvrste farmaceutske formulacije omogućavaju osobine rastvaranja amorfnog Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 50% unutar 30 minuta, kada je ispitana na rastvaranje upotrebom Ph.Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0°C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 30 minuta kako sledi:

HPLC radni uslovi:

[0024]

[0025] Saglasno, visok stepen oralne biodostupnost može se očekivati na pomenutim poboljšanim osobinama rastvaranja.

[0026] U prvom glavnom aspektu pronalazači otkrivaju da amorfni Letermovir može biti poželjno izolovan ili

i) sušenjem valjanjem rastvora amorfnog Letermovira u isparivom organskom rastvaraču, poželjno acetonu, ili

ii) taloženjem amorfnog Letermovir iz rastvarača mešljivih sa vodom (poželjno aceton ili acetonitril) u većoj količini vode kao anti-rastvaraču.

[0027] Generalno, amorfna jedinjenja kao što je Letermovir mogu biti takođe izolovana sušenjem prskanjem ili uparavanjem rastvora u organskom rastvaraču, ali u slučaju Letermovira, prinosi i/ili čistoća nisu dovoljni zbog ogromnih količina preostalog rastvarača koji ostaje u amorfnom API Letermoviru.

[0028] U drugom glavnom aspektu pronalazači otkrivaju dva poželjna postupka proizvodnje, tj. u slučaju Letermovira izolovanog na valjkom za sušenje API je poželjno obrađen upotrebom vlažnog granulisanja, a u slučaju istaloženog Letermovira, API je poželjno obrađen upotrebom suvog granulisanja.

[0029] Oba postupka omogućavaju proizvodnju galenskih formulacija amorfnog Letermovira kao API koji se može reprodukovati i pokazuje osobine rastvaranja Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 50% unutar 30 minuta, kada je ispitana na rastvaranje upotrebom Ph.Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0°C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 30 minuta kako sledi:

HPLC radni uslovi:

[0030]

Detaljan opis ovog pronalaska

[0031] Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšano izolovanje amorfnog API Letermovira i njegove hemijski stabilne galenske formulacije sa dovoljnim osobinama rastvaranja za oralno davanje. Dalje, ovaj pronalazak odnosi se na oralne dozne oblike kao što su tablete ili kapsule koje sadrže čvrsti amorfni API Letermovir ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate i pokazuju njihovu dovoljnu biodostupnost. Pored toga, ovaj pronalazak odnosi se na oralno primenjive farmaceutske formulacije čvrstog amorfnog API Letermovira ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata za upotrebu u postupcima lečenja virusnih bolesti, određenije u postupcima lečenja HCMV infekcije.

[0032] U kontekstu ovog pronalaska, problemi koji treba da se reše za pogodne galenske formulacije na bazi amorfnog Letermovira ogledaju se u

a) njegovo neizbežno izolovanje iz rastvora u organskom rastvaraču tako da se dobije amorfni Letermovir u čistom obliku koji pokazuje fizičkohemijske osobine dovoljne za pripremanje oralnih formulacija, i

b) obezbeđivanje adekvatnih galenskih formulacija koje održavaju Letermovir u amorfnom stanju, i omogućavaju granulisanje IR tableta ili kapsula.

[0033] U pogledu stavke a) gore, Fig.12 prikazuje reakcionu šemu za poželjan put sinteze Letermovira. U njoj, zvezdica u donjem levom uglu pre faze 4) - zamena rastvarača ukazuje na fazu u kojem započinje izolovanje u skladu sa ovim pronalaskom.

[0034] U tom smislu ovaj pronalazak obezbeđuje rešenje gornjih problema, koji proizilaze iz ovog pronalaska, a određenije

na a) obezbeđivanje adekvatnih tehnike izolovanja radi dobijanja Letermovira u čistom, hemijski stabilnom, i amorfnom stanju

na b) obezbeđivanje adekvatnog postupka za proizvodnju tablete/kapsule amorfnog Letermovira koji obezbeđuje dovoljno osobina rastvaranja za implementiranje u dozne oblike kao IR tableta/kapsula, tj. > 50% rastvaranja Letermovira unutar 30 minuta.

[0035] Ovaj pronalazak, iznenađujuće i neočekivano, obezbeđuje hemijski stabilne, čvrste farmaceutske formulacije Letermovira koje se mogu davati oralno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate, okarakterisane time što obuhvataju rastvaranje amorfnog Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 50% za 30 minuta.

Dalje, ovaj pronalazak, iznenađujuće i neočekivano, obezbeđuje hemijski stabilne, čvrste farmaceutske formulacije Letermovira koje se mogu davati oralno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate, okarakterisane time što obuhvataju apsolutnu biodostupnost (F) amorfnog API Letermovira u granulisanoj formulaciji od 30 do 95%, poželjno 50 do 95%, poželjnije 60 do 95%.

[0036] U još jednom aspektu ovaj pronalazak, iznenađujuće i neočekivano, obezbeđuje hemijski stabilne, čvrste farmaceutske formulacije Letermovira koje se mogu davati oralno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili hidrate, okarakterisane time što obuhvataju apsolutnu biodostupnost (F) amorfnog API Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 30%, poželjno > 40%, poželjnije > 50%, još poželjnije > 70%, čak poželjnije > 80%, i najpoželjnije > 90%.

[0037] Hemijska stabilnost je krucijalna za farmaceutski agens kako bi se njegova aktivnost održavala i u oblicima primenjivih doznih oblika kao što je tableta ili kapsula za oralnu upotrebu. Stručnjak je svestan da hemijska stabilnost API između ostalog zavisi od njegovog postupka izolovanja pored kompozicije same formulacije, njegove mešavin, postupka njegove proizvodnje i samih uslova skladištenja. U tom smislu, uobičajeno je da se nečistoće mogu degradirati od API, kao što je Letermovir usled npr. povećanja u vezi sa temperaturom skladištenja, relativnom vlažnosti skladištenja i dužinom skladištenja.

[0038] Saglasno, u prvom glavnom aspektu ovog pronalaska Letermovir je izolovan iz rastvora u organskom rastvaraču u dovoljnom prinosu i čistoći, a Letermovir ostaje stabilizovan u svom amorfnom stanju sa očuvanim fizičkohemijskim osobinama kako bi se omogućila oralna formulacija tablete/kapsule koja obezbeđuje karakteristike dovoljnog rastvaranja, tj. > 50% rastvaranja amorfnog Letermovir za 30 minuta.

[0039] U skladu sa ovim pronalaskom, u konačnoj fazi hemijske sinteze, Letermovir se priprema saponifikacijom odgovarajućeg metil estra, koji se koristi za razdvajanje oba enantiomera kristalizacijom upotrebom (2S, 3S)-(+)-Di-O-4-toluoil-D-vinske kiseline. Hiralna kiselina je uklonjena ekstrakcijom upotrebom vodenog rastvora bikarbonata iz metil-tert-butil-etra (u daljem tekstu MTBE), a metil estar Letermovira saponifikovan je upotrebom vodenog natrijum hidroksida u dvofaznoj mešavina.

[0040] Nakon saponifikacije, cviterjonski oblik može biti ekstraktovan u MTBE pri neutralnoj pH.

Konačno, rastvarač je zamenjen acetonom, a amorfni API Letermovir može biti izolovan ili upotrebom i) valjka za sabijanje, ili

ii) taloženjem acetonskog ili acetonitrilnog rastvora amorfnog API Letermovira u u većoj količini umešane vode uz naknadno sušenje na povišenoj temperaturi od 40 - 80°C u kupastom sušaču.

[0041] Alternativno, taloženje se može prisiliti dodavanjem vode kao anti-rastvarača u acetonitrilni ili acetonski rastvor amorfnog API Letermovira. Ovaj postupak daje lepljivi materijal, koji se mora dodatno obraditi u cilju dobijanja čvrstog amorfnog API Letermovira, koji može biti izolovan filtracijom.

[0042] Zbog gornjih postupaka izolovanja, Letermovir može biti izolovan u amorfnom stanju, u hemijskoj i hiralnoj čistoći sa prihvatljivim ograničenjima preostalih rastvarača, pokazujući fizičkohemijske osobine, koje su pogodne za galensku formulaciju bez daljih faza kao što je usitnjavanje ili mikronizacija.

[0043] Pomenute fizičkohemijske osobine uključuju specifične površine dobijenog amorfnog Letermoviraog u skladu sa ovim pronalaskom od najmanje 1 m<2>/g, kada je izolovan Letermovir podvrgnut Brunauer-Emmett-Teller (BET) analizi specifične površine (SSA) primenjujući sledeće primerne uslove:

Princip: Adsorpcija azota na 77 K; postupak prema Brunauer, Emmett i Teller (BET)

Postupak: volumetrijski postupak (postupak II) prema USP <846>

Uređaj: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa uzorka: približno 1.5 - 2.5 g

Pripremanje uzoraka: degasiranje tokom 2 h na 40°C pod vakuumom (konačni vakuum < 2.7 Pa) Opseg pritiska p/p0: 0.05 - 0.15 (3 tačke podataka).

[0044] Pomenute fizičkohemijske osobine takođe uključuju srednju vrednost distribucije veličine čestica (PSD) od ne više od 10 µm, kada je izolovani Letermovir ovog pronalaska podvrgnut analizi distribucije veličine čestica primenjujući sledeće primerne uslove:

Uređaj: Mastersizer 2000 sa suvim dispergovanjem

Metod: Fraunhofer; odmerena količina: 0.3 - 0.4 g

Vreme merenja: 20 sekundi

Pozadinsko vreme: 6 sekundi

Granice zamračenja: 0.5 do 6%

Posuda za uzorke: mikro zapreminska; mala sita sa kuglicama

Brzina uvođenja: 45 - 55%

Disperzivni pritisak: 2.5 bar

[0045] Potrebno je izvesti četiri nezavisne analize, a rezultati bi trebalo da se uproseče.

[0046] Pomenute fizičkohemijske osobine takođe uljučuju farmaceutski prihvatljive toksične sadržaje izolovanog Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom, određenije:

i) sadržaj nečistoće mezitil oksida od < / = 31 ppm, kada se određuje gasnom hromatografijom sa statičnom glavom kako je detaljno navedeno u donjem specifičnom primeru izvođenja označenim brojem 12

i/ili

ii) sadržajem nečistoća 3-metoksianilina od < 20 ppm, poželjno < 15 ppm, poželjnije < 10 ppm, još poželjnije < 5 ppm, najpoželjnije < 1.5 ppm, kada se određuje gasnom hromatografijom sa sledećim radnim uslovima:

1

Ciklus prečišćavanja

[0047]

[0048] U smislu gornjeg konteksta, stručnjak ove oblasti svestan je da se specifična površina praha kao što je amorfni Letermovir povećava kako se veličina čestica smanjuje. Saglasno, površina aktivnog farmaceutskog sastojka Letermovira se povećava, što poboljšava njegov profil rastvaranja i resorpcije kada se daje oralno u čvrstim doznim oblicima.

[0049] Začuđujuće i neočekivano otkriće ovog pronalaska je to što se postupcima izolovanja kakvi su ovde opisani, može dobiti amorfni Letermovir sa srednjom distribucijom veličine čestica od ne više od 10 µm i/ili specifičnom površinom od najmanje 1 m<2>/g. Dodatno, amorfni Letermovir dobijen postupcima ovog pronalaska ispoljava visok stepen čistoće, što ga čini farmaceutski prihvatljivim za lako formulisanje u čvrste oralne dozne oblike.

[0050] Praćeno time, pronalazači otkrivaju galenske formulacije za izolovan Letermovir u amorfnom stanju koji čuva pomenuto amorfno stanje ne utičići na njegovu farmaceutsku aktivnost i osobine rastvaranja.

[0051] Saglasno, u drugom glavnom aspektu ovog pronalaska, iznenađujuće i neočekivano, pronalazači otkrivaju hemijski stabilne galenske formulacije amorfnog Letermovira sa osobinama rastvaranja amorfnog Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 50% unutar 30 minuta.

[0052] U kontekstu drugog glavnog aspekta ovog pronalaska, iznenađujuće i neočekivano, pronalazači otkrivaju čvrste farmaceutske formulacije Letermovira u amorfnom stanju pokazujući apsolutnu biodostupnost (F) od 30 do 95%, poželjno 50 do 95%, poželjnije 60 do 95%.

[0053] Tako, ovaj pronalazak kombinuje prednosti metastabilnog amorfnog stanja Letermovira, tj. poboljšane osobine rastvaranja, sa pogodnom galenskom formulacijom kako bi se sačuvalo amorfno stanje, a kako bi se na taj način obezbedili čvrsti dozni oblici koji se mogu davati oralno kao što su tablete ili kapsule. Pored toga, ovaj pronalazak koristi lipofilnost Letermovira u amorfnom stanju, tako da se dobije čvrsta farmaceutska formulacija Letermovira oja pokazuje apsolutnu biodostupnost (F) amorfnog API Letermovira u granulisanoj formulaciji od > 30%, poželjno > 40%, poželjnije > 50%, još poželjnije > 70%, čak poželjnije > 80%, i najpoželjnije > 90%.

[0054] Pored poboljšanja u pogledu osobina rastvaranja, i lipofilnost Letermovira u amorfnom stanju – koja je očuvana tehnikama izolovanja i postupcima proizvodnje prema ovom pronalasku – poboljšava osobine biodostupnosti amorfnog API Letermovira, što je poznato stručnjaku ove oblasti.

[0055] Pored toga, uobičajeno je poznato da je amorfno stanje metastabilno stanje, koje rezultuje u termodinamičkom vođenju ka kristalizaciji. U slučajevima u kojima je pre svega kristalni lek konvertovan u amorfno stanje kako bi se pojačale karakteristike rastvorljivosti i rastvaranja, uobičajena je praksa da se primera radi, pripremi čvrsta disperzija (ili istopljeni eksdrudat) pomenutog leka upotrebom farmaceutski prihvatljivih polimera kako bi se stabilizovao agregat lek-polimer u odnosu na kristalizaciju.

[0056] Međutim, zbog tehnike izolovanja prema prvom glavnom aspektu ovog pronalaska, dugoročno stabilne čvrste farmaceutske formulacije amorfnog Letermovir obezbeđuju se bez obrade kao čvrsta disperzija ili istopljen ekstrudat. U tom smislu, stručnjak ove oblasti svestan je da izolovanje amorfnog Letermovira visokog kvaliteta nije trivijalna vežba.

Izolovanje Letermovira upotrebom valjka za sabijanje

[0057] Pronalazači otkrivaju da je postupak sušenja valjkom radi izolovanja Letermovir adekvatan.

[0058] Prema ovom pronalasku, taj postupak započinje

● upotrebom rastvora Letermovira u acetonu, nanetog kao veoma tanak film na zagrejani rotirajući bubanj (40 - 60°C, poželjno 60°C), koji je montiran u vakuumskoj komori sa pritiskom od približno 200 mbar,

● Letermovir se zatim uklanja iz bubnja upotrebom alata za struganje.

[0059] Ovaj postupak ograničen je radnim kapacitetom i dostavlja Letermovir u amorfnom stanju, koji se mora podvrgnuti

● Postupku konačnog sušenja

kako bi se ispunili ICH zahtevi za preostale rastvarače.

Izolovanje Letermovira putem taloženja iz acetonitrila ili acetona u većoj količini vode

[0060] Pronalazači dalje otkrivaju da Letermovir može biti izolovan u amorfnom stanju kada je istaložen iz acetonitrila ili acetona u većoj količini vode.

[0061] Prema tome, u još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak taloženja radi izolovanja amorfnog Letermovira, okarakterisan time što obuhvata taloženje iz sa vodom mešljivih rastvarača acetonitrila ili acetona u većoj količini umešane vode. Praćeno izolovanjem putem filtriranja ili centrifugiranja. Naknadno, opciono sledi faza sušenja in vacuo.

[0062] U skladu sa gore navedenim, pronalazači su otkrili da je taloženje, filtracija i sušenje in vacuo pri povišenoj temperaturi od 40 - 80°C adekvatna za izolovanje amorfnog Letermovira sa odličnom čistoćom i adekvatnim fizičkohemijskim osobinama, naročito u pogledu distribucije veličine čestica i specifičnih površina, što omogućava dalje formulisanje u tabletu.

Uticaj rastvarača na izolovanje Letermovira

[0063] Pronalazači dalje otkrivaju koji je izolovanje Letermovira generalno zavisno od rastvarača, te su tako specifični i adekvatni rastvarači potrebni za dobijanje Letermovira u čistom i hemijski stabilnom amorfnom stanju.

[0064] Tokom ispitivanja hemijskog razvoja i optimizacije radi dobijanja amorfnog Letermovira farmaceutske čistoće, ispitani su sa vodom mešljivi rastvarači: etanol, tetrahidrofuran (THF), metil etil ketone (MEK, 2-butanon), metanol i acetonitril.

[0065] Pronalazači otkrivaju da etanol, THF i MEK nisu pogodni kao rastvarači za dobijanje amorfnog Letermovira farmaceutske čistoće ili zbog kvaliteta (nečistoće, preostali rastvarači) ili za postupak taloženja i samo taloženje.

[0066] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska etanol, THF i MEK nisu naročito pogodni za taloženje, a taloženje Letermovira iz organskog rastvora, poželjno rastvora acetona, je poželjno.

[0067] U još jednom aspektu, pronalazači da je metanol nepoželjan za izolovanje Letermovira i za dobijanje amorfnog API farmaceutske čistoće budući da se potencijalne sporedne reakcije kao što su ponovna estarifikacija mogu javiti pod uslovima potresa, čime se ograničava podizanje ovakvog postupka izolovanja na višu skalu.

1

[0068] Za razliku od toga, pronalazači nasuprot očekivanju otkrivaju da samo acetonitril i aceton obezbeđuju osobine dovoljnog taloženja za dobijanje Letermovira u amorfnom stanju i farmaceutske čistoće. Tako dobijen Letermovir ispoljava dovoljnu čistoća i prinos, kao i pogodne fizičkohemijske osobine, te se zbog toga može direktno primeniti za pripremanje galenske formulacije za implementiranje u granulat tablete/kapsule koje se mogu primeniti oralno.

[0069] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska acetonitril i aceton se poželjno primenjuju kao sa vodom mešljivi rastvarači za taloženje amorfnog Letermovira. Aceton je čak poželjniji kao rastvarač sa nižom toksičnošću u pogledu granica preostalog rastvarača koje su zahtevane od strane trenutnih ICH smernica.

[0070] Tako, u još jednom aspektu ovog pronalaska aceton je najpoželjnije organski rastvarač koji se primenjuje za taloženje amorfnog Letermovira.

[0071] Pored toga, u skladu sa ovim pronalaskom, preostali rastvarači (acetonitril, acetona, voda) mogu se efektivno ukloniti in vacuo na povišenoj temperaturi (40 - 80°C) bez gubitka čistoće ili promene fizičkohemijskih osobina u pogledu amorfnog stanja, distribucije veličine čestica i specifične površine.

[0072] U još jednom aspektu ovog pronalaska izolovani amorfni Letermovir ima sadržaj acetona ispod 5000 ppm (u skladu sa ICH smernicama), i sadržaj vode < 2% (unutrašnja granica).

[0073] U drugom glavnom aspektu ovog pronalaska:

Proizvodnja tableta/kapsula

[0074] Predmet ovog pronalaska takođe su postupci proizvodnje na bazi suvog granulisanja i vlažnog granulisanja (takođe poznati i kao granulisanje visokog smicanja i površinskog prskanja) da bi se dobile IR film obložene tablete/kapsule koje sadrže izolovan Letermovir u amorfnom stanju u različitim doznim jačinama. Pronalazači su dalje razvili suvo granulisanje u cilju dobijanja IR film obloženih tableta koje sadrže izolovan Letermovir u amorfnom stanju u različitim doznim jačinama.

[0075] U skladu sa ovim pronalaskom, postupak suvog granulisanja može se sprovesti na presi za tabletiranje (izbijanje) ili upotrebom valjka za sabijanje.

[0076] Prema tome, još jedan aspekt ovog pronalaska je obezbeđivanje suvih granulata izolovanog Letermovira u amorfnom stanju koji se može dobiti presom za tabletiranje ili upotrebom valjka za sabijanje.

[0077] Još jedan problem koji se javlja u vezi sa Letermovirom kao izolovanog amorfnog API koji se mora dalje obraditi jeste u samom postupku sušenja.

[0078] U slučaju da se amorfni agens Letermovir suši na površini, formira se okružujući sloj koji otežava dalje sušenje. Takvo ponašanje amorfnog API za oralne farmaceutske formulacije ne može biti obrađeno klasičnim tehnikama sušenja prisutnih u farmaceutskoj industriji, i dodatno obuhvata inheretnna ograničenja podizanja na višu skalu.

[0079] U skladu sa ovim pronalaskom za suvo i vlažno granulisanje Letermovira u amorfnom stanju, polimeri se primenjuju kao veziva, koji su hidrofilne prirode i koji tbog toga imaju dorobitne efekte na osobine rastvaranja Letermovira, budući da je hidrofoban ali i liofilno čvrst.

[0080] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska primenjeni polimeri odabrani iz grupe koja obuhvata, ali se ne ograničava na hidroksil propil metilcelulozu (takođe poznata kao hipromeloza ili HPMC), povidon (takođe poznat kao polivinil pirolidon, polividon ili PVP), skrob (uključujući preželatizovani skrob) primenjuju se kao veziva granulisanim formulacijama u skladu sa ovim pronalaskom.

Postupak granulisanja/vlažnog i suvog granulisanja

[0081] Pronalazači otkrivaju da je u slučaju vlažnog granulisanje nakon mešanja čvrste frakcije amorfnog Letermovira sa etanolom, dobijeni proizvod ekstremno vlažan i nereproducibilan; bez obzira na sadržaj etanola.

[0082] Prema tome, u daljem aspektu ovog pronalaska alkoholi, određenije metanol i etanol kao agensi obrade nisu pogodni za vlažno granulisanje Letermovira u amorfnom stanju.

[0083] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska aceton kao agens postupka za vlažno granulisanje Letermovira u amorfnom stanju je nepogodno.

[0084] Zbog toga, u specifičnom aspektu ovog pronalaska mešavine etanola i acetona kao agenasa obrade takođe nisu pogodni za vlažno granulisanje Letermovira u amorfnom stanju.

[0085] Da bi se zaobišle gornje prepreke, pronalazači otkrivaju da zamena organskih rastvarača prečišćenom vodom vodi ka poboljšanom agensu obrade za vlažno granulisanje izolovanog amorfnog Letermovira.

[0086] Zbog toga, u jednom aspektu ovog pronalaska, prečišćena voda je pogodan agens postupka za vlažno granulisanje Letermovira u amorfnom stanju.

[0087] Pronalazači takođe otkrivaju da amorfni Letermovir izolovan sušenjem valjanjem može biti obrađen vlažnim granulisanjem.

[0088] Međutim, sa tehničkog stanovišta, suvo granulisanje izolovanog amorfnog Letermovira je poželjno jer ne zahteva dodatno sušenje, koje takođe može da utiče na fizičkohemijske osobine i stabilnost Letermovira.

[0089] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska ovde opisane čvrste farmaceutske formulacije sadrže amorfni Letermovir izolovan valjkom za sušenje, koji je dalje obrađen njegovim suvim granulisanjem.

[0090] Međutim, kroz ovaj opis API Letermovir u amorfnom stanju dobijen taloženjem je poželjan za dalju obradu unutar konteksta ovog pronalaska.

1

[0091] Određenije, pronalazači otkrivaju da istaložen Letermovir prikazuje poboljšane osobine za dobijanje njegove homogene mešavine tokom postupka sušenja praćeno sabijanjem radi tabletiranja.

[0092] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska ovde opisani farmaceutski suvi granulati sadrže istaložen Letermovir.

Galenske formulacije valjkom osušenog i istaloženog Letermovira

[0093] Stručnjak ove oblasti svestan je da sam postupak izolovanja amorfnog jedinjenja utične na kasnije osobine tabletiranja tokom proizvodnje.

[0094] U nastavku, neki parametri mogu se umereno razlikovati od čvrstih farmaceutskih formulacija kako je ovde opisano. Međutim, stručnjaku iz ove oblasti poznate su ovakve varijacije. Zbog toga, stručnjak iz ove oblasti razume da su sledeći aspekti samo poželjni aspekti; međutim, ovaj pronalazak nije ograničen na takve specifične aspekte.

[0095] Pored izolovanog Letermovira, koji je u amorfnom stanju, čvrste farmaceutske formulacije ovog pronalaska sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka(a) koji se nazivaju ekscipijensi.

Uobičajeni ekscipijensi uljučuju između ostalog punioce, razređivače, veziva, lubrikante, glidante, dezintegrante, rastvarače, agense za formiranje filma, plastifikatore, pigmente, i antioksidanse. Svi ekscipijensi koji su deo ovog pronalaska su ili sintetički ili biljnog porekla, i ne dobijaju se od životinjskog ili ljudskog porekla.

[0096] Svi navedeni ekscipijensi koji se potencijalno mogu primeniti u proizvodnji ovde obezbeđene čvrste farmaceutske formulacije amorfnog API Letermovira, dobeo su poznate i široko su primenjive u proizvodnji farmaceutskih doznih oblika (npr. sabijene tablete ili kapsule) upotrebom konvencionalnih farmaceutskih postupaka uključujući granulisanje i sabijanje.

[0097] U još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije ovog pronalaska obuhvataju jedan ili više ekscipijenasa(a) ili njihovu kombinaciju odabranu iz grupe koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, kopovidon, kroskarmeloza-natrijum, koloidni anhidrovani silicijum dioksid, magnezijum stearat, povidon (takođe poznat kao polivinil pirolidon, polividon ili PVP), laktozu, saharozu, manitol, skrob (uključujući preželatizovani skrob), talk, hidroksilpropil celulozu, hidroksil propil metilcelulozu (takođe poznata kao hipromeloza ili HPMC), natrijum skrob glikolat, kalcijum vodonikfosfat dihidrat (takođe poznata kao dvobazni kalcijum fosfat), trietil citrat, metakrilnu kiselinu -kopolimere metil metakrilata, polivinil alkohol, magnezijum stearat, makrogol, poli(vinilalkohol) graftovan kopolimer, polivinil acetat, kopolimere metakrilne kiseline/etil akrilat.

[0098] U poželjnom aspektu čvrste farmaceutske formulacije obuhvataju Letermovir u amorfnom stanju kao API u količini od 20.0mas.% do 70.0mas.%, povidon u količini od 1.0mas.% do 30.0mas.%, kroskarmeloza-natrijum u količini od 1.0mas.% do 30.0mas.%, mikrokristalnu celulozu u količini od

1

10.0mas.% do 90.0mas.%, koloidni anhidrovani silicijum dioksid u količini od 0.1mas.% do 10.0mas.%, i magnezijum stearat u količini od 0.01mas.% do 10.0mas.%.

[0099] U naročito poželjnom aspektu čvrste farmaceutske formulacije obuhvataju Letermovir u amorfnom stanju kao API u količini od 30.0mas.% do 50.0mas.%, povidon u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, kroskarmeloza-natrijum u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, mikrokristalnu celulozu u količini od 20.0mas.% do 70.0mas.%, koloidni anhidrovani silicijum dioksid u količini od 0.5mas.% do 5.0mas.% i magnezijum stearat od 0.1mas.% do 5.0mas.%.

[0100] Dalje, u još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije koje obuhvataju Letermovir u amorfnom stanju mogu se dobiti granulisanjem, poželjno vlažnim granulisanjem.

[0101] U još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije koje obuhvataju Letermovir u amorfnom stanju mogu se dobiti sabijanjem valjkom/suvim granulisanjem.

[0102] U još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije koje obuhvataju Letermovir u amorfnom stanju mogu se dobiti direktnim sabijanjem.

[0103] Istaložen amorfni Letermovir pripremljen suvim granulisanjem predstavlja poželjan primer izvođenja ovog pronalaska.

[0104] Određenije, pronalazači otkrivaju da je granulisanje upotrebom rastvora prečišćene vode/povidona moguće. Odgovarajući podaci rastvaranja otkrivaju rastvaranje Letermovira od > 50% unutar 30 minuta.

[0105] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska obezbeđuje se čvrsta farmaceutska formulacija Letermovira u amorfnom stanju dobijena sušenjem valjanjem koji je dalje obrađen prečišćavanjem mešavinom voda/povidon kao agensa obrade za vlažno granulisanje, sa rastvaranjem od >50% unutar 30 minuta, poželjno >60% unutar 30 minuta, poželjnije >70% unutar 30 minuta, još poželjnije >80% unutar 30 minuta, najpoželjnije >90% unutar 30 minuta.

[0106] U još jednom aspektu ovog pronalaska, čvrsta farmaceutska formulacija sastoji se od Letermovira u amorfnom stanju dobijenog taloženjem i daljom obradom upotrebe mešavine prečišćena voda/povidon kao agensa obrade za vlažno granulisanje, sa rastvaranje od >50% unutar 30 minuta, poželjno >60% unutar 30 minuta, poželjnije >70% unutar 30 minuta, još poželjnije >80% unutar 30 minuta, najpoželjnije >90% unutar 30 minuta.

[0107] Dodatno, pronalazači otkrivaju da je rastvaranje čvrste farmaceutske formulacije istaloženog Letermovir u amorfnom stanju koji je dalje pripremljen suvim granulisanjem, pojačano dodavanjem agenasa za dezintegrisanje.

[0108] Određenije, povišen kroskarmeloza-natrijum kao dezintegrant, koji je povišen u odnosu na konvencionalnih 3% do 5%, poboljšava rastvaranje amorfnog Letermovir u eksperimentalnoj formulaciji tablete za oralno davanje, i time omogućava rastvaranje od >50% unutar 30 minuta, poželjno >60%

1

unutar 30 minuta, poželjnije >70% unutar 30 minuta, još poželjnije >80% unutar 30 minuta, najpoželjnije >90% unutar 30 minuta.

[0109] Zbog toga, u još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije amorfnog Letermovira koje sadrže kroskarmeloza-natrijum od najmanje 4%, poželjno najmanje 5% u čvrstoj farmaceutskoj formulaciji pokazuju rastvaranje od >50% unutar 30 minuta, poželjno >60% unutar 30 minuta, poželjnije >70% unutar 30 minuta, još poželjnije >80% unutar 30 minuta, najpoželjnije >90% unutar 30 minuta.

[0110] Saglasno, zbog osobina galenskih oblika poznatih stručnjaku ove oblasti, u odnosu punilac/vezivo mikrokristalna celuloza mora biti snižena da bi mogla da primi povišeni kroskarmeloza-natrijum.

[0111] U još jednom aspektu ovog pronalaska čvrste farmaceutske formulacije ovog pronalaska sadrže Letermovir u amorfnom stanju u količini od najmanje 5%, poželjno najmanje 15%, poželjnije najmanje 30%, još poželjnije najmanje 40%.

[0112] Generalno pronalazači otkrivaju da je amorfni Letermovir izolovan sušenjem valjkom pogodniji za obradu upotrebom vlažnog granulisanja, a istaloženi amorfni Letermovir je pogodniji za obradu upotrebom suvog granulisanja.

[0113] U još jednom aspektu ovog pronalaska izolovan amorfni Letermovir sadržan je u čvrstim farmaceutskim formulacijama za oralno davanje u količini od 20 do 500 mg, poželjno u količini od 120 do 280 mg, najpoželjnije u količini od 240 mg ili većoj od 240 mg.

[0114] Dalje, u još jednom aspektu ovog pronalaska izolovan amorfni Letermovir je sadržan u čvrstim farmaceutskim formulacijama za oralno davanje u količini od 20 do 400 mg, poželjno u količini od 120 do 280 mg, najpoželjnije u količini od 240 mg ili većoj od 240 mg.

[0115] U još jednom aspektu, predmet ovog pronalaska su film-obložene tablete koje sadrže amorfni Letermovir u različitim doznim jačinama, tj.5 mg, ili 20 mg, ili 30 mg, ili 60 mg, ili 120 mg, ili 240 mg Letermovira, ili > 240 mg Letermovira. Pomenute različite dozne jačine ne treba da se shvate kao ograničavajuće dozne jačine. Bilo koja dozna jačina koja se razumno može davati nekom subjektu takođe je obuhvaćena obimom ovog pronalaska.

Postupka za ispitivanje rastvaranja

[0116] Kroz specifikaciju, respektivni podaci rastvaranja dobijeni su na osnovu ispitivanja rastvaranja upotrebom Ph.Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0 °C ± 0.5 °C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 15, 30, i 45 minuta kako sledi:

HPLC radni uslovi:

[0117]

1

Dugoročno stabilnost

[0118] Dalje predmet ovog pronalaska su dugoročno stabilne galenske formulacije amorfnog Letermovira za oralno davanje. Pomoću galenskih formulacija ovog pronalaska, materijal istaloženog amorfnog Letermovira ispoljava fizičku i hemijsku stabilnost tokom skladištenja na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti tokom najmanje 36 meseci.

[0119] Prema tome, u trećem glavnom aspektu ovog pronalaska izolovani amorfni Letermovir je fizički i hemijski stabilan u ovde obezbeđenim galenskim formulacijama tokom najmanje 36 meseci skladištenja na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti.

Oral davanje za upotrebu u postupcima tretiranja virusnih infekcija

[0120] U četvrtom glavnom aspektu ovog pronalaska ovde obezbeđene galenske formulacije koje sadrže amorfni Letermovir namenjene su za proizvodnju lekova koji se daju oralno nekom subjektu za profilaksu ili u postupku lečenja virusnih infekcija. Specifične indikacije koje se mogu tretirati ovde obezbeđenim čvrstim farmaceutskim formulacijama koje sadrže amorfni API Letermovir, odabrane su iz grupe koja obuhvata HCMV infekcije kod subjekta, naročito HCMV infekcije kod subjekta sa sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA), HCMV-pneumonitisom, HCMV-encefalitisom, kao i gastrointestinalom i sistemskom HCMV infekcijom, HCMV infekcije kod novorođenčadi i dece, akutnu HCMV infekciju trudnice, HCMV infekciju kod imunosupresivnih kancer pacijenata, i HCMV-pozitivni pacijenti oboleli od raka kod kojih je napredovanje tumora posredovano putem HCMV (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

[0121] U još jednom aspektu ovog pronalaska ovde obezbeđene čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže amorfni API Letermovir namenjene su za proizvodnju lekova koji se daju oralno nekom subjektu za profilaksu ili u postupku lečenja bolesti izazvanih virusima grupe Herpesviridae.

1

[0122] U još jednom aspektu ovog pronalaska ovde obezbeđene čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže amorfni API Letermovir namenjene su za primenu u kombinaciji sa drugim antivirusnim aktivnim sastojcima kao što je Valganciklovir, Ganciklovir, Valaciklovir, Aciklovir, Foskarnet, Cidofovir i njihovi derivati u postupku lečenja virusnih infekcija, određenije HCMV infekcija.

[0123] Dalji predmet ovog pronalaska je upotreba ovde obezbeđenih čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže amorfni API Letermovir za profilaksu ili u postupku lečenja virusnih infekcija. Specifične indikacije za pomenutu upotrebu ovde obezbeđenih čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže amorfni API Letermovir, odabrane su iz grupe koja obuhvata HCMV infekcije kod subjekta, naročito HCMV infekcije kod subjekta sa SIDA, HCMV-pneumonitisom, HCMV-encefalitisom, kao i gastrointestinalom i sistemskom HCMV infekcijom, HCMV infekcije kod novorođenčadi i dece, akutna HCMV infekcija kod trudnica, HCMV infekcija kod imunosupresivnih pacijenata obolelih od raka, HCMV-pozitivni pacijenti oboleli od raka kod kojih je napredovanje tumora posredovano putem HCMV (cf J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

[0124] Još jedan primer izvođenja ovog pronalaska je upotreba ovde obezbeđenih čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže amorfni API Letermovir za profilaksu ili u postupku lečenja bolesti izazvanih virusima grupe Herpesviridae.

[0125] U kontekstu gore navedenog, naročito poželjan predmet ovog pronalaska obezbeđen je prateći sledeće uzastopno nabrojane i međusobno povezane primere izvođenja:

1. Letermovir prema Formuli (I),

koji je u amorfnom stanju i pogodan za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima, u kojima je pomenuti Letermovir okarakterisan time što obuhvata

i) specifičnu površinu od najmanje 1 m<2>/g kada je podvrgnut BET analizi specifične površine i/ili

ii) srednju vrednost distribucije veličine čestica ne veća od 10 µm kada je analiza distribucije veličina čestica.

2. Letermovir prema primeru izvođenja 1, pri čemu je pod i) pomenuta BET analiza specifične površine okarakterisana time što obuhvata sledeće parametre:

2

Način rada: Adsorpcija azota na 77 K; postupak prema Brunauer, Emmett i Teller

Postupak: volumetrijski postupak; postupak II prema USP <846>

Uređaj: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa uzorka: približno 1.5 - 2.5 g

Pripremanje uzoraka: degasiranje tokom 2 h na 40°C pod vakuumom; konačni vakuum < 2.7 Pa Opseg pritiska p/p0: 0.05 - 0.15; 3 tačke podataka.

3. Letermovir prema primeru izvođenja 1 ili primeru izvođenja 2, pri čemu je pod stavkom ii) pomenuta analiza distribucije veličina čestica okarakterisana time što obuhvata sledeće parametre:

Uređaj: Mastersizer 2000 sa suvim dispergovanjem

Metod: Fraunhofer; odmerena količina; 0.3 - 0.4 g

Vreme merenja: 20 sekundi

Pozadinsko vreme: 6 sekundi

Granice zamračenja: 0.5 do 6%

Posuda za uzorke: mikro zapreminska; mala sita sa kuglicama

Brzina uvođenja: 45 - 55%

Disperzivni pritisak: 2.5 bar;

pri čemu je izvedeno četiri nezavisne analize, a rezultati su uprosečeni.

4. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja, gde je pomenuto amorfno stanje okarakterisano time što ne obuhvata detektabilan sadržaj kristala/signal unutar granice detekcije od 2%, kada je pomenuti Letermovir određen bil okojim od tri standardna XRPD postupka i), ii), ili iii):

pri čemu je u i) praškasti uzorak Letermovira pripremljen je na rotirajućem držaču uzoraka sa efektivnom površinom od 1.9 mm (u prečniku); obrazci difrakcije praha zabeleženi su upotrebom Bruker D8 Advance difrakrometrom opremljenim sa LynxEye PSD detektor i Ni β-filter upotrebom CuKa zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA; a merenje je izvedeno upotrebom veličine koraka od 0.06° sa vremenom koraka od 0.5 s;

pri čemu je u ii) upotrebljen Siemens Difrakrometar praha D5000 opremljen sa monohromatorom sekundarnog grafita upotrebom CuKa zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA; efektivna površina dostiže 6 x 10 mm; i merenje je izvedeno upotrebom veličine koraka od 0.02° sa vremenom koraka od 2 s;

pri čemu je u iii) primenjena Seifert X-zračna cev DX-Cu8*0,4-S opremljena sa Germanijumskim (111) Monohromatorom 616.2 i Imaging Plate Guinier Kamerom G670 od Huber upotrebom CuKα zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA pri opsegu skeniranja od 0° < 2Θ < 100° i širinom koraka od Δ(2Θ) = 0.005°. ;5. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja, u kojima pomenuti Letermovir u amorfnom stanju je cviterjonski sa pI od 5.55. ;6. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja, koji se može dobiti praćenjem sledećeg postupka: ;a) obezbeđivanje organskog rastvora Letermovira i bilo koje od ;b1) izolovanje pomenutog Letermovira sušenjem valjanjem pomenutog organskog rastvora u isparivom organskom rastvaraču, određenije acetonu, pri temperaturi od 30°C do 60°C, naročito 40°C do 50°C, i naknadno sušenje dobijenog amorfnog Letermovira, ili ;b2) izolovanje pomenutog Letermovira taloženjem amorfnog Letermovir iz rastvarača mešljivih sa vodom, određenije acetona ili acetonitrila, u većoj količini vode kao anti-rastvaraču, i naknadno filtriranje ili centrifugiranje dobijenog Letermovira. ;;7. Letermovir prema primeru izvođenja 6, pri čemu postupak prema fazi b2) obuhvata konačnu fazu sušenja. ;8. Letermovir prema primeru izvođenja 6 ili 7, pri čemu se Letermovir dobijen u fazi b1) ili b2) obrađuje vlažnim granulisanjem. ;9. Letermovir prema primeru izvođenja 6 ili 7, pri čemu se Letermovir dobijen u fazi b1) ili b2) obrađuje suvim granulisanjem. ;10. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja 6 do 9, u kojoj pomenuti Letermovir u amorfnom stanju nije izolovan sušenjem prskanjem ili uparavanjem rastvora Letermovira u organskom rastvaraču. ;11. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja 6 do 10, pri čemu u fazi b2) pomenuti Letermovir u amorfnom stanju nije izolovan taloženjem upotrebom alkohola, naročito metanola, ili etanola, ili upotrebom THF ili MEK. ;12. Letermovir prema prema bilo kom od primera izvođenja, u kojoj pomenuti Letermovir u amorfnom stanju ima sadržaj acetona ispod 5000 ppm ili sadržaj acetonitrila ispod 410 ppm, i sadržaj vode < 2.0%, pri čemu je pomenuti sadržaj acetona ili acetonitrila određen gasnom hromatografijom sa statičnom glavom, sa sledećim radnim uslovima: ;; ; ;;; 2 ;; i pri čemu je pomenuti sadržaj vode određen pomoću PhEur 2.5.12. ;;13. Postupak za dobijanje Letermovira prema prema bilo kom od primera izvođenja 1 do 5 koji obuhvata sledeće faze: ;a) obezbeđivanje organskog rastvora Letermovira i bilo koje od ;b1) izolovanje pomenutog Letermovir sušenjem valjanjem pomenutog organskog rastvora u isparivom organskom rastvaraču, određenije acetonu, pri temperaturi od 30°C do 60°C, naročito 40°C do 50°C, i naknadno sušenje amorfnog dobijenog Letermovira, ili ;b2) izolovanje pomenutog Letermovir taloženjem amorfnog Letermovira iz rastvarača mešljivih sa vodom, određenije acetona ili acetonitrila, u većoj količini vode kao anti-rastvaraču, i naknadno filtriranje ili centrifugiranje dobijenog Letermovira. ;;14. Postupak prema primeru izvođenja 13 koji dalje obuhvata fazu finalnog sušenja nakog faze b2). ;15. Postupak prema primeru izvođenja 13 ili 14 koji dalje obuhvata fazu obrade Letermovira dobijenog u fazi b1) ili b2) vlažnim granulisanjem. ;16. Postupak prema primeru izvođenja 13 ili 14 koja dalje obuhvata fazu obrade Letermovira dobijenog u fazi b1) ili b2) suvim granulisanjem. ;17. Postupak prema prema bilo kom od primera izvođenja 13 do 16, pri čemu taloženje u fazi b2) nije sprovedeno uz upotrebu alkohola ili upotrebu THF ili MEK. ;18. Čvrsta farmaceutska formulacija koja obuhvata Letermovir u amorfnom stanju, pri čemu se pomenuta čvrsta farmaceutska formulacija može davati oralno. ;19. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 18, koja obuhvata Letermovir u amorfnom stanju kakav je definisan prema bilo kom od primera izvođenja 1 do 12. ;20. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 18, koja obuhvata Letermovir dobijen iz postupka kakav je definisan prema bilo kom od primera izvođenja 13 do 17. ;21. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 20, u kojoj je Letermovir izolovan prema fazi b1) primera izvođenja 13 i obrađen prema primeru izvođenja 15. ;22. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 20, u kojoj je Letermovir izolovan prema fazi b2) primera izvođenja 13 i obrađen prema primeru izvođenja 16. ;23. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 20, koja je efektivna da postigne apsolutnu biodostupnost od 70 % ± 30% Letermovira kada se daje oralno u pomenutoj formulaciji koja obuhvata najmanje 5 mg Letermovira u amorfnom stanju. ;24. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 23, koja je efektivna da postigne apsolutnu biodostupnost od 70 % ± 30% Letermovira kada se daje oralno u pomenutoj formulaciji koja obuhvata ≥ 240 mg Letermovira u amorfnom stanju. ;25. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 23 ili 24, koja dalje obuhvata povidon, kroskarmeloza-natrijum, mikrokristalnu celulozu, koloidni anhidrovani silicijum dioksid i magnezijum stearat. ;26. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 25, u kojoj je pomenuti Letermovir u amorfnom stanju sadržan u količini od 30.0mas.% do 50.0mas.%, pomenuti povidon je sadržan u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, pomenuti kroskarmeloza-natrijum je sadržan u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, pomenuta mikrokristalna celuloza je sadržana u količini od 20.0mas.% do 70.0mas.%, pomenuti koloidni anhidrovani silicijum dioksid je sadržan u količini od 0.5mas.% do 5.0mas.%, i pomenuti magnezijum stearat je sadržan u količini od 0.1mas.% do 5.0mas.%. ;27. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primerima izvođenja 25 ili 26, koja obuhvata kroskarmelozanatrijum kao dezintegrant u količini od najmanje 4.0mas.%. ;28. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 27, koja obuhvata kroskarmelozanatrijum kao dezintegrant u količini od najmanje 5.0mas.%. ;29. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 28, u kojoj rastvor arginina, određenije rastvor L-arginina nije obuhvaćen u pomenutoj farmaceutskoj formulaciji. ;30. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 29, u kojoj je Letermovir u amorfnom stanju sadržan u doznoj jačini od 5 mg, ili 20 mg, ili 30 mg, ili 60 mg, ili 120 mg, ili 240 mg, ili > 240 mg. ;31. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 30, u kojoj Letermovir u amorfnom stanju ispoljava rastvaranje od > 50% unutar 30 minuta, poželjno > 60% unutar 30 minuta, poželjnije > 70% unutar 30 minuta, još poželjnije > 80% unutar 30 minuta, najpoželjnije > 90% unutar 30 minuta, ;kada je ispitana na rastvaranje Letermovira u amorfnom stanju upotrebom Ph. Eur. postupka 2.9.3, ;;;2 ;Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0 °C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 30 minuta kako sledi: ;HPLC Radni uslovi: ;; ;;; 32. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 31, u kojoj pomenuta čvrsta farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem, okarakterisana time što se ne više od 85% količine Letermovira u amorfnom stanju rastvara unutar 30 min upotrebom USP Uređaja I na 100 o/min ili USP Uređaja II na 50 o/min u zapremini od 900 ml ili manje svake od sledećih podloga: ;(1) kisela podloga, kao što je USP stimulisan želudačni sok bez enzima; ;(2) pH 4.5 pufer; i ;(3) pH 6.8 pufer ili USP-stimulisana crevna tečnost bez enzima. ;;33. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 32, u kojoj pomenuti Letermovir u amorfnom stanju ispoljava hemijsku stabilnost od najmanje 36 meseci tokom skladištenja na sobnoj temperaturi (25°C) i (60%) relativnoj vlažnosti, kada se određuje gradijentom reverzno fazne HPLC kako sledi: ;HPLC Radni uslovi: ;; ;;;; 2 ; ;;; 34. Čvrsta farmaceutska formulacija prema prema bilo kom od primera izvođenja 18 do 33 za upotrebu u postupku za profilaksu ili postupku lečenja za bolesti povezane sa grupom Herpesviridae, poželjno povezane sa citomegalovirusom (CMV), još poželjnije povezane sa humanim citomegalovirusom (HCMV). ;35. Čvrsta farmaceutska formulacija prema primeru izvođenja 34 za upotrebu u postupku profilakse ili postupku lečenja za bolesti odabrane iz grupe koja obuhvata HCMV infekcije kod subjekta, naročito HCMV infekcije kod subjekta sa SIDA, HCMV-pneumonitisom, HCMV-encefalitisom, kao i gastrointestinalnom i sistemskom HCMV infekcijom, HCMV infekcije kod novorođenčadi i dece, akutnu HCMV infekciju kod trudnica, HCMV infekciju kod imunosupresivnih pacijenata obolelih od raka, HCMV-pozitivni pacijenti oboleli od raka kod kojih je napredovanje tumora posredovano putem HCMV. ;;[0126] U još jednom aspektu ovog pronalaska Letermovir u amorfnom stanju je dugoročno stabilan u smislu održavanja amorfnog stanja bez obrade kao što je čvrsta disperzija ili istopljeni ekstrudat tokom najmanje 36 meseci skladištenja na 25°C sobnoj temperaturi i 60% vlažnosti. ;[0127] U skladu sa ovim pronalaskom "isparivi rastvarači" odabrani su iz grupe koja obuhvata metanol, etanol, acetonitril, dihlorometan, i MTBE. ;[0128] U skladu sa ovim pronalaskom "anti-rastvarač" je voda. ;[0129] U skladu sa ovim pronalaskom "organski rastvarač" odabran je iz grupe koja obuhvata acetonitril, i aceton. ;;Definicije ;[0130] Pojam "amorfni" u kontekstu ovog pronalaska za čvrst Letermovir označava karakteristiku da nikakva uređenost dugog dometa susednih molekulskih jedinica nije prisutna dok njihovi kristalni kontra delovi imaju dobro definisanu uređenost dugog dometa. Zbog toga, amorfni Letermovir ima dve karakteristike; a) mehaničke, toplotne, električne, i hemijske osobine Letermovira nezavisne su od pravca merenja u supstanci (izotropija), i b) sa povišenom temperaturom, Letermovir omekšava i prelazi u tečno stanje samo postepeno, što znači da ne postoji konačna tačka topljenja u amorfnom stanju. ;[0131] Saglasno, Letermovir je amorfnom stanju kada ne pokazuje detektabilan sadržaj kristala/signala koji se može pripisati ispitanom Letermoviru kada se analizira pogodnim postupkom kristalografije. ;;;2 ;[0132] Saglasno, kroz ovu specifikaciju izrazi "amorfni, amorfni oblik, amorfno stanje" u kontekstu ovog pronalaska označava materijal koji ne pokazuje indikaciju kristalne strukture granice detekcije od 2% upotrebom standardnih XRPD postupaka i zbog toga ne ispoljava detektabilan sadržaj kristala/signala kada se analizira pogodnim postupkom kristalografije. Tipična X-zračna diffrakcija praha (XRPD) primenjuje se za određivanje kristalnog sadržaja u materijal u skladu sa ovim pronalaskom. Tri primerna postupka analize opisan su u nastavku, ali se ne ograničavaju na: ;a) Uzorak je pripremljen na rotirajućem držaču uzoraka sa efektivnom površinom od 1.9 mm (u prečniku). Obrazci difrakcije praha zabeleženi su upotrebom Bruker D8 Advance difrakrometra opremljenog sa LynxEye PSD detektorom i Ni β-filterom upotrebom CuKa zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA. Merenje je izvedeno upotrebom veličine koraka od 0.06° sa vremenom koraka od 0.5 s. ;b) Upotrebljen je Siemens Difrakrometar praha D5000 opremljem sa monohromatorom sekundarnog grafita upotrebom CuKα zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA. ;;[0133] Efektivna površina dostiže 6 x 10 mm. Merenje je izvedeno upotrebom veličine koraka od 0.02° sa vremenom koraka od 2 s. ;c) Seifert X-zračna cev DX-Cu8*0,4-S opremljena sa Germanijumskim (111) Monohromatorom 616.2 i a Imaging Plate Guinier Kamerom G670 od Huber upotrebom CuKa zračenja koje se izvodi na 40 kV i 30 mA pri opsegu skeniranja od 0° < 2Θ < 100° i širinom koraka od Δ(2Θ) = 0.005°.

[0134] "Izotropija" osobina takođe je karakteristična za poli-kristalno stanje. To je, međutim, okarakterisano time što obuhvata striktno definisanu temperaturu fuzije, a ta činjenica opravdava njeno odvajanje od amorfnog stanja Letermovira. Strukturalna razlika između amorfnog i kristalnog stanja lako se zapaža na X-zračnim dijagramima dobijenim npr. gore opisanim XRPD postupcima. Monohromatski X-zraci rasuti po kristalu formiraju difrakcionu sliku koja se sastoji od distinktivnih pikova koji nisu karakteristični za amorfno stanje.

[0135] Kako je prethodno navedeno, karakteristike amorfnog Letermovira rezultuju iz odsustva uređenosti dugog dometa. Za razliku od toga, takva uređenost dugog dometa je prisutna u kristalima, koji pokazuju strogu periodičnost u svim pravcima jedno i istog strukturnog elementa, tj. atoma, grupe atoma, molekula, i tako dalje, kroz stotine i hiljade ponavljanja. U isto vreme, Letermovir u amorfnom stanju poseduje uređenost kratkog dometa.

[0136] U kontekstu ovog pronalaska "uređenost kratkog dometa" označava pravilnost u pozicioniranju susednih čestica Letermovira, tj. uređenost zapažen na rastojanjima koje se mogu porediti sa molekulskim dimenzijama kada se mere gradijentom električnog polja na ispitnom jezgru Letermovira. Sa rastojanjem ovaj odnos se smanjuje, a nakon 0.5 - 1 nanometra nestaje. Uređenost kratkog dometa je takođe karakteristična za tečnosti, ali u slučaju tečnosti postoji intenzivna razmena položaja između

2

susednih čestica; međutim, ova razmena je usporena sa snižavanjem u viskoznosti Letermovira.

Viskoznost Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom može se odrediti viskozimetrima i/ili reometrima koji su poznati stručnjaku ove oblasti.

[0137] Izrazi "cviterjonski, cviterjonske osobine, i cviterjon" u kontekstu ovog pronalaska za API Letermovir označavaju da je molekul Letermovira neutralan molekul sa pozitivnim i negativnim električnim naelekrtisanjem na različitim lokacijama unutar istog molekula. Saglasno, API Letermovir poseduje naelektrisanje, koje se menja sa pH kada se meri u električnom polju. Zbog toga, Letermovir migrira u električnom polju, a pravac migracije zavisi od neto naelektrisanja koje poseduju molekuli. Na neto naelektrisanje može se uticati pH vrednosšću. Letermovir ima fiksnu vrednost izoelektrične tačke (pI) koja je pH vrednost pri kojoj je broj katjona jednak broju anjona. U toj tački (pI = 5.55) neto električno naelektrisanje Letermovira je uvek nula.

[0138] Pojmovi "rastvaranje, osobine rastvaranja" označavaju postupak ili karakteristiku kojom čvrsta materija, tečnost ili gas formiraju rastvor u rastvraču. Za rastvaranje čvrstih materija, postupak rastvaranja može biti objašnjen kao lomljenje kristalne rešetke na pojedinačne jone, atome ili molekule i njihov transport u rastvarač. Sveukupno, slobodna energija mora biti negativna kako bi došlo do neto rastvaranja.

[0139] Kroz ovu specifikaciju izraz "dovoljno rastvaranje" u kontekstu amorfnog Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom označava >50% rastvaranja tokom 30 minuta, poželjno >60% rastvaranja tokom 30 minuta, poželjnije >70% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >75% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >80% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >85% rastvaranja tokom 30 minuta, najpoželjnije >90% rastvaranja tokom 30 minuta kada je ispitana na rastvaranje upotrebom Ph.Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0 °C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 15, 30, i 45 minuta kako sledi:

HPLC radni uslovi:

2

[0140] Sa druge strane, "rastvorljivost" je osobina čvrste, tečne, ili gasovite hemijski supstance koja se naziva supstanca koja se može rastvoriti za rastvaranje u čvrstom, tečnom, ili gasovitom rastvaraču radi formiranja homogenog rastvora supstance koja se rastvara u rastvarač. Rastvorljivost supstance suštinski zavisi od primenjenog rastvarača kao i od temperature i pritiska. Obim rastvorljivosti supstance u specifičnom rastvaraču meri se kao koncentracija zasićenja, gde dodavanje dodatnih supstanci koje se rastvaraju ne povećavaju koncentraciju rastvora. Rastvorljivost ne treba mešati sa sposobnošću da se supstanca rastvori ili pretvori u tečnost, jer se rastvor može javiti ne samo zbog rastvaranja, već i zbog hemijske reakcije. Rastvorljivost takođe ne zavisi od veličine čestica ili drugih kinetičkih faktora; uz dovoljno vremena, čak će se i velike čestice veremenom rastvoriti.

[0141] Pojam "biodostupnost" označava generalno podkategoriju apsorpcije i predstavlja frakciju date doze Letermovira koja ulazi u sistemsku cirkulaciju, i jeda je od glavnih farmakokinetičkih osobina lekova. Po pravilu, kada se lek daje intravenozno, njegova biodostupnost je 100%. Međutim, kada se lek daje drugim putevima (kao što je oralno), njegova biodostupnost generalno se smanjuje (zbog nepotpune apsorpcije i metabolizam prvog prolaza) ili može da varira od pojedinca do pojedinca.

Biodostupnost je jedna od glavnih alatki u farmakokinetikama, budući da se biodostupnost mora uzeti u obzir prilikom razunanja doza za ne-intravenozne puteve davanja.

[0142] U kontekstu API amorfnog Letermovira ovog pronalaska, izraz "dovoljna biodostupnost" označava da amorfni Letermovir u čvrstim farmaceutskim formulacijama ovog pronalaska ispoljava apsolutnu biodostupnost (F) od 30 do 95%, poželjno 50 do 95%, poželjnije 60 do 95%, kada se daje u oralnim doznim oblicima. Drugim rečima, izraz takođe označava da su hemijski stabilne, čvrste farmaceutske formulacije amorfnog Letermovira koje se mogu davati oralno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati okarakterisan time što obuhvataju apsolutnu biodostupnost (F) amorfnog API Letermovir u granulisanoj formulaciji od > 30%, poželjno > 40%, poželjnije > 50%, još poželjnije > 70%, čak poželjnije > 80%, i najpoželjnije > 90%.

[0143] Izraz "formulacija tablete sa trenutnim oslobađanjem ili IR tableta" u kontekstu ovog pronalaska generalno označava tablete i kapsule koje oslobađaju API Letermovir unutar malog vremenskog perioda, tipično manji od 30 minuta. Naročito, pomenuti izraz označava karakteristike da je ne više od 85% količine leka Letermovira rastvoreno unutar 30 min upotrebom USP Uređaja I na 100 o/min ili USP Uređaja II na 50 o/min u zapremini od 900 ml ili manje svake od sledećih podloga:

(1) kisela podloga, kao što je USP stimulisan želudačni sok bez enzima;

(2) pH 4.5 pufer; i

(3) pH 6.8 pufer ili USP-stimulisana crevna tečnost bez enzima.

[0144] Sa druge strane, proizvod Letermovira smatra se "sporo rastvarajućim".

[0145] Saglasno, pojam " formulacija tablete sa produženim- ili postojanim oslobađanjem " u kontekstu ovog pronalaska označava tablete i kapsule koje oslobađaju API Letermovir pri postojanoj i kontrolisanoj brzini oslobađanja tokom nekog vremenskog perioda. Tipično, tablete i kapsule sa produženimoslobađanjem oslobađaju njihov sastojak u vremenskim periodima od 8 sati, 12 sati, 16 sati, i 24 sata kada je ispitano USP Uređajem I na 100 o/min ili USP Uređajem II kako je prethodno opisano.

[0146] "IR proizvod, dozni oblik IR tableta/kapsula" okarakterisan je rapidnim rastvaranjem ako ne i više od 85% obeležene količine leka rastvorene unutar 30 min upotrebom USP Uređaja I na 100 o/min ili USP Uređaja II na 50 o/min u zapremini od 900 ml ili manje svake od sledećih podloga:

(1) kisela podloga, kao što je USP stimulisan želudačni sok bez enzima;

(2) pH 4.5 pufer; i

(3) pH 6.8 pufer ili USP-stimulisana crevna tečnost bez enzima.

[0147] Sa druge strane, proizvod leka smatra se sporo rastvarajućim.

[0148] Pojam "farmaceutska aktivnost" Letermovira označava antivirusnu aktivnost prema HCMV izolatima respektivnog pojedinca, koja je u opsegu od EC50± SD od 0.0005 do 0.005 ± 0.0001 do 0.001.

[0149] Pojam "hemijski stabilan" unutar konteksta ovog pronalaska označava otpornost pri čistoći od najmanje 97.0%, poželjno iznad 97.0%, najpoželjnije iznad 98.0%, najpoželjnije iznad 99.0% API Letermovira u obezbeđenim čvrstim farmaceutskim formulacijama. Alternativno "hemijski stabilan" takođe može biti okarakterisan time što je maksimalna količina degradacije pod uobičajenim uslovima skladištenja (5°C - 40°C, 40 - 80 % relativne vlažnosti), nečistoća degradiranih iz API manja od 3.0mas.% frakcije početne ukupne mase njegovog API kada je pomenuta formulacija izmerena u određenoj vremenskoj tački bilo kojim pogodnim HPLC postupkom kao na primer:

Ogled gradijentne reverzno fazne HPLC, primenjen je za određivanje identifikacije proizvoda leka i prizvoda degradacije

Radni uslovi:

1

[0150] Pojam "fizički stabilan" unutar konteksta ovog pronalaska označava da nije primećen detektabilan sadržaj kristala/signala koji se može pripisati API-ju kada je analiza izvedena pogodnim postupkom kristalografije, i da pored toga ne postoje ni značajne promene u distribuciji veličine čestica i specifičnoj površini.

[0151] Pojmovi "čist/prečišćen" u pogledu API Letermovira karakterišu API koji nije kontaminiran sa a) nečistoćama iz razgradnje ili sporednim proizvodima iz reagenasa ili faza sintetičkih postupaka, b) preostalim rastvaračima ili vodom koja prelazi određeni opseg, tj. preostali rastvarači prema trenutnim smernicama i < 2% preostale vode u skladu sa ovim pronalaskom.

[0152] Dalji pomenuti uslovi označavaju da nije prisutan preostali MTBE sadržaj. Dodatno pomenuti uslovi označavaju da sadržaj preostalog mezitil oksida ne prelazi 800 ppm

kada se određuje

Ogledom gradijentne reverzno fazne HPLC, primenjenim za određivanje identifikacije proizvoda leka i prizvoda degradacije

Radni uslovi:

[0153] U ovom kontekstu, izraz "farmaceutski prihvatljivi sadržaji nečistoća" u pogledu izolovanog amorfnog Letermovira ovog pronalaska označava da amorfni Letermovir tako dobijen dalje je okarakterisan time što obuhvata sadržaj mezitil oksida </= 31 ppm, poželjno od </= 27 ppm, još poželjnije od </= 23 ppm, najpoželjnije od </= 10 ppm, kada se određuje gasnom hromatografijom sa statičnom glavom kako je detaljno navedeno u gornjem specifičnom primeru izvođenja označenim

2

brojem 12

i/ili

sadržaj 3-metoksianilina od < 20 ppm, poželjno od < 15 ppm, poželjnije od < 10 ppm, još poželjnije od < 5 ppm, najpoželjnije od < 1.5 ppm, kada se određuje gasnom hromatografijom sa sledećim radnim uslovima:

Ciklus prečišćavanja

i/ili da nije prisutan sadržaj preostalog MTBE i/ili sa < je prisutno 2% preostale vode i/ili da je prisutno ispod 5000 ppm preostalog acetona i/ili da je prisutno ispod 410 ppm preostalog acetonitrila, kada se određuje respektivnim postupcima koji su prethodno navedeni.

[0155] Pojam "metastabilan" u kontekstu amorfnog Letermovira označava hemijsko stanje privremenog energetskog zarobljavanja ili nekog stabilnog međustanja sistema čija se energija može izgubiti u diskretnim količinama.

[0156] Pojam "hiralna čistoća" u kontekstu amorfnog Letermovira označava da je Letermovir prisutan u količini od > 99% u jednom enantiomernom obliku R/S sistema, kada se određuje ogledom hiralne HPLC: Radni uslovi:

[0157] Izraz "prihvatljive granice preostalih rastvarača" označava količinu preostalih rastvarača koja je u skladu sa ICH smernicama.

4

[0158] Pojam "preostali rastvarači" u smislu farmaceutika, ovde su definisani kao organske isparive hemije koje se primenjuju ili proizvode u proizvodnji lekovitih supstanci ili ekscipijenasa, ili u pripremanju lekovitih proizvoda, kao što je u ovom slučaju lekovite supstance na bazi Letermovira.

[0159] Rastvarači se ne uklanjaju u potpunosti praktičnim proizvodnim tehnikama. Pogodan odabir rastvarača za sintezu lekovite supstance koji je u toksikološki prihvatljivim granicama, od suštinskog je značaja za galenske farmaceutike. Kako ne postoji terapeutska dobrobit od preostalih rastvarača, svi preostali rastvarači trebalo bi da se uklone do obima kojim je moguće ispuniti specifikacije proizvoda, dobru proizvodnu praksu, ili druge zahteve koji se tiču kvaliteta. Proizvodi leka ne bi trebalo da sadrže nivoe preostalih rastvarača više od onih koje su prihvatljive u skladu sa podacima bezbednosti.

[0160] U skladu sa ovim pronalaskom pojam "najveća jačina doze" poželjno označava 240 mg do 480 mg Letermovira.

[0161] U skladu sa ovim pronalaskom pojam "najveća jačina doze" označava 240 mg do 360 mg Letermovira.

[0162] Izraz "dugoročno stabilan" u kontekstu ovog pronalaska označava > 99% čistoće Letermovira tokom najmanje 24 meseci skladištenja na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti izmereno sa HPLC.

[0163] Izrazi "adekvatne fizičkohemijske osobine, fizičkohemijske osobine" u kontekstu amorfnog Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom označavaju karakteristike

● Elektrostatičkog ponašanja, distribucije veličine čestica i specifične površine koji su adekvatni za postupke tabletiranja

● Ograničene higroskopnosti kako bi se omogućila obrada pod proizvodnim uslovima koji ne zahtevaju opremu za kontrolisanje vlažnosti

● Hemijske stabilnosti pod uslovima skladištenja i obrade od 25°C i 60% relativne vlažnosti ● Bez tendecije ka nekontrolisanoj kristalizaciji kada se određuje pogodnom XRPD analizom.

[0164] Naročito, izrazi "adekvatne fizičkohemijske osobine, fizičkohemijske osobine" uljučuju specifične površine izolovanog amorfnog Letermovira od najmanje 1 m<2>/g kada je izolovani Letermovir u skladu sa ovim pronalaskom podvrgnut BET analizi specifične površine kako je prethodno navedeno i/ili srednju vrednost distribucije veličine čestica (D50 ili d(0.5)) ne veća od 10 µm, poželjno ne veća od 9 µm, kada je izolovan Letermovir u skladu sa ovim pronalaskom podvrgnut analizi distribucije veličina čestica kako je prethodno nevedeno.

[0165] Izraz "pogodne za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima" u kontekstu amorfnog Letermovira ovog pronalaska označava da izolovani amorfni Letermovir ima srednju vrednost distribucije veličine čestica (PSD) ne veću od 10 µm, poželjno ne veću od 9 µm i/ili specifičnu površinu od najmanje 1 m<2>/g, poželjno od najmanje 2 m<2>/g. Pomenuti izraz dalje označava da je amorfni Letermovir dobijen ovako postupcima izolovanja ovog pronalaska, okarakterisan time što obuhvata farmaceutski prihvatljive sadržaje nečistoća, što označava da je ovako dobijen amorfni Letermovir dalje okarakterisan time što obuhvata sadržaj mezitil oksida </= 31 ppm, poželjno od </= 27 ppm, još poželjnije od </= 23 ppm, najpoželjnije od </= 10 ppm i/ili sadržaj 3-metoksianilina od < 20 ppm, poželjno < 15 ppm, poželjnije od < 10 ppm, još poželjnije od < 5 ppm, najpoželjnije od < 1.5 ppm i/ili da nije prisutan sadržaj preostalog MTBE i/ili da je prisutno < 2% preostale vode i/ili da je prisutno ispod 5000 ppm preostalog acetona i/ili da je prisutno ispod 410 ppm preostalog acetonitrila, kada se pomenute nečistoće određuju prethodno navedenim respektivnim postupcima.

[0166] Dodatno, izraz "pogodan za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima" takođe označava da amorfni Letermovir dobijen postupcima izolovanja ovog pronalaska ispoljava karakteristike dovoljnog rastvaranja, što označava da je >50% rastvaranja amorfnog Letermovir tokom 30 minuta, poželjno >60% rastvaranja tokom 30 minuta, poželjnije >70% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >75% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >80% rastvaranja tokom 30 minuta, još poželjnije >85% rastvaranja tokom 30 minuta, najpoželjnije >90% rastvaranja amorfnog Letermovir tokom 30 minuta je prisutno kada je ispitan na rastvaranje upotrebom Ph.Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0 °C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 15, 30, i 45 minuta kako sledi:

HPLC radni uslovi:

[0167] U smislu gornjeg konteksta izraz "pogodan za upotrebu farmaceutici za oralno davanje" u pogledu prethodno okarakterisanog amorfnog Letermovira, koji se može dobiti u skladu sa ovim pronalaskom, označava da je pomenuti Letermovir kao API lak za direktno formulisanje u galenske formulacije ovog pronalaska, i da se tako može direktno davati u čvrstim oralnim doznim oblicima koji su korisni u postupcima lečenja virusnih bolesti, određenije humano citomegalovirusnih (u daljem tekstu HCMV) infekcija.

[0168] Pojam "farmaceutska čistoća" u kontekstu ovog pronalaska označava čistoću i stabilnost amorfnog Letermovira koja je određena važećim međunarodnim standardima u skladu sa ICH, FDA, i EMEA.

[0169] Pojam "ICH smernica(e)" unutar obima ovog pronalaska označava the International Conference on Harmonization of impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R5). Cilj ove smernice je da preporuči prihvatljive količine za preostale rastvarače u farmaceuticima u cilju bezbednosti pacijenata. Ta smernica preporučuje upotrebu manje toksičnih rastvarača i opisuje nivoe koji se smatraju toksikološki prihvatljivim za neke od preostalih rastvarača. Ta smernica se primenjuje na sve dozne oblike i putanje davanja. Viši niovi preostalih rastvarača mogu biti prihvatljivi u određenim slučajevima kao što je kratkoročna (30 dana ili manje) ili topikalna primena.

[0170] "Direktno sabijanje" je pojam koji se koristi da definiše postupak u kojem se praškaste mešavine supstanci lekova i ekscipijenasa direktno sabijaju u mašini za tabletiranje. Ne postiji mehanička obrada praha osim postupka mešanja. Najočiglednija prednost direktnog sabijanja je jednostavnost i shodno tome ekonomičnost.

[0171] U skladu sa ovim pronalaskom "sušenje", ili "faza sušenja" može se sprovesti sušenjem upotrebom kupastog sušača, bubnja za sušenje ili bilo koje druge pogodne tehnike poznate stručnjaku ove oblasti.

[0172] Izraz "veličina čestica" čestice koja se odrađuje označava u skladu sa ovim pronalaskom prečnik ekvivalentne čestice, za koju se smatra da je sferična i da ima isti obrazac prelamanja svetlosti kao i čestica koja se određuje. Prema ovom pronalasku, veličina čestica određuje se pomoću laserske difraktometrije. Naročito, za određivanje veličine čestica, primenjuje se Mastersizer 2000 od Malvern Instruments, u skladu sa ovim pronalaskom.

[0173] Prema ovom pronalasku, "D50 vrednost" ili "d(0.5) vrednost" distribucije veličine čestica opisuje veličinu čestica kod koje 50 vol.% čestica imaju manju veličinu čestica od veličine čestica koje odgovaraju D50 vrednosti (d(0.5)). To takođe označava da 50vol.% čestica imaju veću veličinu čestica od D50 vrednosti (d(0.5)). Saglasno, D90 vrednost (d(0.9)) distribucije veličine čestica deinisana je kao veličina čestica gde 90 vol.% čestica imaju manju veličinu čestica od veličine čestica koje odgovaraju D90 vrednosti (d(0.9)). Slično, definisana je D10 vrednost (d(0.1))distribucije veličine čestica, ukojoj 10vol.% čestica imaju manju veličinu čestica od veličine čestica koje odgovaraju D10 vrednosti (d(0.1)).

[0174] U skladu sa ovim pronalaskom "ekscipijensi" primenjeni u čvrstim farmaceutskim formulacijama imaju funkciju koja je navedena u donjoj Tabeli 1:

Tabela 1: Ekscipijens/Funkcija

Skraćenice

[0175] Kroz ovu specifikaciju, primenjuju se sledeće skraćenice:

"API" označava aktivni farmaceutski sastojak

"MTBE" označava Metil tert-butil etar, takođe poznata kao metil tercijerni butil etar, koji je organsko jedinjenje molekulske formule (CH3)3COCH3. MTBE je isparljiva, zapaljiva, i bezbojna tečnost koja nije odmah rastvoriva u vodi.

"DMF" označava dimetilformamid.

"DMSO" označava dimetil sulfoksid.

"NMP" označava N-metil-2-pirolidon.

"MEK" označava metil etil keton.

"THF" označava tetrahidrofuran.

"XRPD" označava X Zračnu Difrakciju praha.

"CMV" označava citomegalovirus.

"Ph.Eur," označava Evropsku Farmakopeju, koja je farmakopeja koja navodi širok spektar aktivnih supstanci i ekscipijenasa koji se primenjuju za pripremu farmaceutskih proizvoda u Evropi. Ove monografije postavljaju standarde kvaliteta za sve glavne lekove koji se primenjuju u Evropi. Avi lekovi koji se prodaju u 36 zemalja članica Evropske Farmakopeje moraju da odgovaraju ovim standardima kvaliteta čime se potrošačima garantuju proizvodi dobijeni iz apoteka i ostalih legalnih dobavljača. "Ph.Eur. postupak 2.9.3" označava test rastvaranja za čvrste dozne oblike. Ovaj test se primenjuje za određivanje brzine rastvaranja aktivnih sastojaka čvrstih doznih oblika (na primer, tablete, kapsule i supozitorije).

"Ph.Eur. postupak 2.5.12" označava vodeno polu-mikro određivanje prema 01/2005:20512 Evropske Farmakopeje 5.0. Ovaj test se primenjuje za određivanje sadržaja vode API Letermovira u amorfnom stanju.

"IPC" označava Kontrola tokom proizvodnje.

"SCDT" označava (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]sukcinska kiselina-metil{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}acetat (1:1). "PSD" označava distribuciju veličine čestica

"SSA" označava specifičnu površinu

"BET" označava Brunauer-Emmett-Teller postupak u smislu analize specifične površine

Primeri

1) Formulacija amorfnog Letermovira sa L-Argininom

[0176] Sprovedena su inicijalna ispitivanja razvoja formulacija za oralne dozne oblike amorfnog Letermovira sa L-Argininom. Svrha L-Arginina u formulaciji amorfnog Letermovira je da se povećaju osobine rastvaranja i zbog toga i biodostupnost lekovite supstance.

[0177] Pripremljeno je nekoliko ispitnih serija sa L-Arginin granulisanom formulacijom kako je prikazano u Tabeli 2.

[0178] Prvo, ogledi rastvaranja izvedeni su kako bi se ispitao pogodan postupak pripremanja i formulacija za Letermovir granulisani rastvor. U sledećim ogledima, ispitani su uslovi postupka za granulisanje visokog smicanja. Kako je ovo dalo serije tableta sa dugim vremenima rastvaranja i profilima sporog rastvaranja, ispitivanje je premešteno na postupak granulisanja na fluidizovanom sloju.

Postaje očigledno da, iznenađujuće i neočekivano, to nije doprinelo poboljšanju osobina rastvaranja ove formulacije.

1 a) Rezultati

[0179] Profil ponašanja Letermovira u ogledima 1 do 3 sa L-Argininom nije bio idealan zbog slabog vlaženja supstance leka. Letermovir je plutao na površini rastvora.

[0180] Pored toga, rastvor se u manjoj meri zapenušao i blago požuteo.

[0181] Vremena rastvaranja pri pH 1.0 0.2 % SDS za ova tri ogleda bila su sledeća:

● 1) 22 minuta

● 2) 37 minuta

● 3) > 2 sata (potpuno rastvaranje nakon 2 dana), respektivno.

[0182] Viskoznost rastvora iz ogleda 1 do 3 povišena je nakon potpunog rastvaranja. Nisu se javili problemi vlaženja tokom rastvaranja Letermovira u L-Arginin/hipromeloza rastvorima u ogledima 4 i 5. Zbog više viskoznosti rastvora, Letermovir je pomešan sa rastvorom bez da je plutao na površini. Zbog penušanja i zadržavanja vazduha u rastvoru, nije bilo moguće odrediti trajanje rastvaranja supstance leka u ovim ogledima. Kada su rastvori ostavljeni da miruju tokom 12 sati, zapaženo je da su dobijeni bistri rastvori (blago žuti).

1 b) Zaključak

[0183] Prva tri ogleda rastvaranja potvrdila su da Letermovir ima slabe osobine vlaženja u vodi.

Dodatno, vreme rastvaranja Letermovira u vodi zavisi od količine L-Arginina i (očekivano) njegove koncentracije u vodi.

[0184] Povećavanjem viskoznosti vode pomoću hipromeloze, rešavaju se problemi vlaženja Letermovira. Supstanca leka ne pluta na površini rastvora i umešava se u rastvor trenutno. Međutim, zbog penušanja i zadržavanja vazduha u dobijenom rastvoru, vreme rastvaranje amorfnog Letermovira nije moglo da se odredi.

[0185] Dalji ogledi su pokazali da koncentracija amorfnog Letermovira u rastvoru može biti povišena od 16% (120 mg/doza Letermovira u 750 mg/doza vode) do 24% (120 mg/doza Letermovira u 500 mg/doza vode). Pored toga, količine L-Arginina i hipromeloze/hidroksipropil celuloze u formulaciji može biti snižena. Nije zapažena značajnija raszlika u profilu rastvaranja Letermovira u rastvorima hipromeloze i hidroksipropil celuloze. Oba rastvora upotrebljena su u kasnijim eksperimentima granulisanja.

[0186] Postupak granulisanja bio je problematičan. Kako je količina tečnosti za granulisanje bila relativno visoka kako bi se rastvorio sav Letermovir, granulisanje je podeljeno u tri faze, u cilju zaobilaženja rizika od prekomernog vlaženja supstrata. Kao rezultat ponovljenog granulisanja i sušenja,

4

tvrdoća dobijenih granula nakon sušenja bila je veoma visoka, čim se sprečava usitnjavanj granula. Ručno sabijanje dalo je tablete adekvatne tvrdoće. Međutim, tablete se ne rastvaraju unutar 30 minuta, a rastvaranje tableta pri pH 1.0 0.2 % SDS bilo je presporo.

[0187] Kako bi se redukovala količina poželjnog granulisanog rastvora, etanol i aceton su upotrebljeni kao zajednički rastvarači za tečnost za granulisanje. Međutim, upotreba acetona nije dalo značajnu prednost u postupku u odnosu na vodu. Pokušaji da se eliminišu višestruke faze sušenja i granulisanja povećavanjem koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida u formulaciji, takođe su bili neuspešni.

[0188] Postupak granulisanja na fluidizovanom sloju upotrebljen je radi eliminisanja višestukih faza granulisanja i sušenja koji su potrebni za granulisanje Letermovira visokim smicanjem. Granulisanje je postignuti bez većih problema i bilo je u velikoj meri kontrolisano. Dobijene ispitne serije sadržale su različite količine dezintegranata, međutim sve tri serije imale su vremena dezintegracije (u vodi) u opsegu od 12 do 15 minuta. Ova vremena dezintegrisanja bila su kraća od vremena dezintegrisanja ispitnih serija pripremljenih sa granulisanjem visokog smicanja, a rastvaranje je bilo niže kada se uporedi sa ispitnim serijama granulisanim pomoću visokog smicanja.

1 c) Ukupan zaključak za L-Arginin formulacije amorfnog Letermovira

[0189] Laboratorijski razvoj formulacije za Letermovir sa L-Argininom nije dalo postupak i proizvod poželjnih osobina. Rastvaranje pripremljenih ispitnih serija bil oje presporo za proizvod leka sa trenutnim oslobađanjem. Naknadni pokušaji za poboljšanje obrade upotrebom granulisanja visokog smicanja i granulisanja sa fluidizovanim slojem nisu se pokazali uspešnim. L-Arginin nije imao pozitivni efekat na osobine rastvaranja Letermovira. Stoga je za očekivati da uključivanje L-Arginina u čvrste formulacije nema pozitivne efekte na biodostupnost Letermovira.

2) Rastvorljivost Letermovira

[0190] Pronalazači su sproveli ispitivanje rastvorljivosti amorfnog Letermovira da bi ispitali njegov biofarmaceutski status upotrebom standarnih merenja. Pronalazači su se orijentisali smernicama utvrđenog Biofarmaceutskog sistema klasifikacije (BCS).

[0191] BCS sistem široko omogućava previđanje brzinom ograničene faze u postupku crevne apsorpcije nakon oralnog davanja (cf. Arik Dahan et al., Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs. The AAPS Journal, Vol.11, No.4, December 2009 DOI: 10.1208/s12248-009-9144-x).

[0192] Razgraničenje klase rastvorljivosti BCS je na osnovu najveće jačine doze IR proizvoda. Upotrebom BCS pristupa, određuje se ravnoteža rastvorljivosti amorfnog Letermovira pod fiziološkim pH uslovima. pH-profil rastvaranja amorfnog Letermovira određen je na 37 ± 1°C u vodenoj podlozi sa pH u opsegu od 1-7.5. Procenjen je dovoljan broj pH uslova da bi se precizno definisao pH-profil rastvaranja amorfnog Letermovira. Broj pH uslova za određivanje rastvorljivosti baziran je na jonizacionim karakteristikama Letermovira. Sprovedeno je minimum tri ponovljena određivanja rastvorljivosti u svakom pH uslovu.

Detaljnije:

[0193] Najviša doza Letermovira je primera radi 240 mg. Kada se rastvori u 250 ml to je jednako koncentraciji od 0.96 mg/ml. Rastvorljivost Letermovira određena je na 37°C ± 1°C u standardnim puferskim rastvori nakon umešavanja tokom 24 sata u skladu sa FDA - Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Tabela 3: Rastvorljivost Letermovira iznad pH opsega 1 do 7.5.

pH Rastvorljivost Letermovira (mg/ml)

[0194] Podaci rastvorljivosti Letermovira dati su u Tabeli 3 koji potvrđuju da se Letermovir ne može smatrati veoma rastvorljivom supstancom leka. Kako je prikazano u Tabeli 3, rastvorljivost Letermovira preko pH-opsega od 1 do 7.5 varira od 0.4 do > 1 mg/ml. Ovi podaci ukazuju na izazove koji se moraju ispuniti kako bi se obezbedio amorfni API Letermovir u IR formulacijama tableta koj se mogu davati oralno.

3) Izolovanje amorfnog Letermovira

[0195] Za kasnije tabletiranje formulacije amorfnog Letermovira koja se može davati oralno, pre svega API mora biti izolovan u čvrstom amorfnom obliku iz organskog rastvora. Dodatno, API mora biti osušen a da se pri tome ne oštete bilo koja od njegovih fizičkih i hemijskih osobina što bi dovelo da viška sadržaja rastvarača koje se zahteva trenutnim ICH smernicama.

3 a) Izolovanje sušenjem valjkom

[0196] Vakuumski valjak za sušenje (GMF Gouda, Type VT2/4.75) primenjen je da bi se dobio amorfni Letermovir farmaceutske čistoće. Taj valjak za sušenje ima sledeće karakteristike:

Detaljnije:

[0197] Aceton koji sadrži 30% Letermovira ubrizgan je približno 1.2 kg/h putem podesivog otvora (najbolja performansa na 0.15 mm). Od 9.8 kg inicijalnog rastvora acetona, 2.35 kg čvrstog amorfnog Letermovira moglo je biti dobijeno. Sadržaj preostalog acetona bio je između 1.7 do 3%; međutim, nakon sledeće faze sušenja u npr. vakuumskom sušaču ili kupastom sušaču, preostali aceton mogo je biti snižen do < 0.5%.

[0198] Specifična površina ovog proizvoda je < 1 m<2>/g i dobijen je dovoljan kvalitet tablete primenjivanjem samo postupka vlažnog granulisanja.

[0199] U primeru koji sledi, formulacija amorfnog Letermovira ovog pronalaska, izolovana sušenjem valjkom i dalje obrađena vlažnim granulisanjem, pokazuje dovoljno rastvaranje u skladu sa ovim pronalaskom, tj. >50% unutar 30 minuta.

Tabela 4: Primerna formulacija za valjkom osušeni amorfni Letermovir

4

3 b) Izolovanje taloženjem

[0200] Mešavina metil estra (2S 3S)-2,3-bis [(4-metilbenzoil)oksi]sukcinska kiselina-{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-kvinazolin-4-il}sirćetne kiseline (1:1-so) (30,8 kg), natrijum bikarbonata (16.4 kg) i vode (315 L) umešana je sa MTBE (160 L). Dobijene faze su razdvojene i organska faza tretirana je sa 35 L 7% rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijene faze su razdvojene ponovo i organska faza tretirana je sa 125 L 4% rastvorom natrijum hidroksida. Ova mešavina zagrevana je pod uslovima refluksa. Rastvarač se destiliše radi sušenja.

Preostali sadržaj reaktora je umešan tokom dodatnih 5 h na 55 - 60°C. Ovoj mešavini dodaju se MTBE (160 L) i voda (65 L) pod umešavanjem na 22°C. Dobijene faze su razdvojene ponovo i organska faza ekstraktovana pomoću 6% vodenog rastvora natrijum hlorida (30 L). Vodene faze su spojene i umešavane sa vodom (25 L) i MTBE (160 L). pH je podešena na 6.5 primenom IN hlorovodonične kiseline. Organska faza je odvojena, rastvarač lagano destilovan radi sušenja, a ostatak rastvoren u acetonu (približno 75 L). Zamena rastvarača izvedena je sa acetonom putem 6 faza destilovanja od kojih svaka 130 L. Proizvod je naknadno istaložen dodavanjem preostalog rastvarača (približno 60 L) uz mešanje (61 o/min) i u većoj količini vode (492 L) na sobnoj temperaturi. Nakon centrifugiranja, izolovan proizvod osušen je u vakuum sušaču opremljenom sa spiralnim valjkom za usitnjavanje na 40 do 80°C. Primenom ovog postupka prinos od 16,5 kg (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoksi-5-trifluormetilfenil)-3,4-dihidrokvinazolin-4-il}sirćetne kiseline dobijen je kao amorfno jedinjenje što teoretski odgovara 96.4%.

[0201]<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,53 (d,<2>J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d,<2>J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd,<2>J = 8,2,<3>J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t,<2>J = 7,3, 1H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm; MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100 %];

[0202] Odabirom pogodnih destilacionih uslova pre stvarnog izolovanja može da minimizuje potencijalne viškove sadržaja MTBE i mezitil oksida. Da bi se sprečilo samo-kondenzovanje acetona u mezitil oksid, temperatura tokom zamene rastvarača trebalo bi da se održava što moguće nižom primenom vakuuma (200 mbar) za faze destilovanja.

[0203] Naročito, potpuno sušenje aceton-vlažnog Letermovira u vakuumu daje vrednosti < 0.5% u odnosu na farmaceutsku čistoću (ICH smernice) i preostali sadržaj vode od < 2%. API Letermovir ostaje u amorfnom oblik pokazujući specifičnu površinu od 1,2 - 2 m<2>/g.

[0204] Ove osobine omogućavaju direktnu upotrebu u formulisanju tableta upotrebom suvog granulisanja primenom sabijanja valjkom.

3 c) Uticaj organskih rastvarača na taloženje Letermovira

[0205] Ispitan je uticaj organskih rastvarača na taloženje Letermovira.

Svi rezultati koji su ovde opisani su na bazi relevantnih laboratorijskih eksperimenata.

Razmena rastvarača i procedure taloženja stimulisane su uključivanjem odmah dostupnog amorfnog API Letermovira i pet različitih rastvarača koji se ispituju.

[0206] Specifičan odabir organskih rastvarača za ovo ispitivanje bazirano je na sledećim zahtevima: Primenjen je specifičan odabir strukturno nepovezanih rastvarača da bi se obezbedila šira slika.

Rastvarači su morali biti sa vodom mešljivi kako bi odmah mogli da se primene u postupku taloženja. Ispitani su samo oni postupci sa relevantnim rastvaračima, tj. oni koji pokazuju prihvatljivu toksičnost, visoku isparljivost i male troškove. Zbog toga, rastvarači visoke tačke ključanja kao što je DMF, DMSO, NMP, itd. ili veoma toksični kao što je glim (1,2-dimetoksi etan) isključeni su iz ovog ispitivanja.

[0207] Respektivni rastvarači koji su ispitivani bili su metanol, etanol, tetrahidrofuran (THF), metil etil keton (MEK; 2-butanon), i acetonitril (ACN).

[0208] Uzorak Letermovira (jačina doze 5g) rastvoren je u MTBE (26.5 ml). Svaki od rastvarača je destilovan na 1 atm na 60°C. Rastvarač (13.5 ml) je dodat i destilovan pri sniženom pritisku (200 mbar) pri maksimalnoj temperaturi od 40°C. Rastvarač je zatim dopunjen (21.5 ml), a destilacija je ponovljena. Pomenuta faza je ponovljena pet puta, nakon čega je dodato još 10 ml rastvarača. Pri sobnoj temperaturi, ovaj rastvor je dodavan uz umešavanje tokom 30 min u vodu (160 ml, kvalitet reverzne osmoze), nakon čega je proizvod istaložen. Suspenzija je umešana tokom dodatnog sata, čvrsta materija izolovana je filtracijom, oprana dvaput vodom (5 ml svaki put, kvalitet reverzne osmoze), i osušena u vakuum rerni na 45°C tokom 24 h.

[0209] Prvi intermedijerni uzorak uzet je nakon ovog perioda, a sušenje je nastavljeno tokom dodatnih 63 h da bi se ispitali dugoročni uticaji. Zatim je materijal testiran po drugi put.

[0210] Analiza HPLC-prečišćavanja i preostalog sadržaja rastvarača (RCS) određena je upotrebom Gradijentno reverzno faznog HPLC-prečišćavanja:

[0211]

4

i gasnom hromatografijom sa statičnom glavom:

Uređaj Gasni hromatograf, npr. Agilent 6890

4

4

Rezultati iz 3 c)

[0212] Nakon pomenutog postupka izolovanja, svi rastvarači osim MEK (videti gore) izveli su u osnovi slično taloženje, filtraciju, pranje.

U smislu hiralne čistoće, u svim slučajevima nisu primećene razlike u pogledu početnog materijala. Prema tome, ovo ispitivanje fokusira se na čistoću i karakteristike preostalog rastvarača. Rezultati fizičkih ispitivanja prikazani su u nastavku u Tabeli 5.

Tabela 5: Fizička ispitivanja istaloženog Letermovira u smislu HPLC-čistoće i preostalog sadržaja rastvarača (RCS)

4

<1)>Prvi vrednost u ćeliji predstavlja čistoću Letermovira po HPLC; nečistoće predstavljene procentima većim od ili jednakim sa 0.10% navedene su ispod Letermovir-vrednosti.

<2)>Količina preostalog sadržaja rastvarača (RSC) u ppm. Granice u ppm: metanol: 3,000; etanol: 5,000; THF: 720; MEK: 5,000; ACN: 410; Aceton: 5,000 u skladu sa ICH smernicama.

<3)>Prinos ove proizvodne serije je izostavljen jer postupak počinje od (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]sukcinska kiselina-metil{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil) piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}acetata (1:1) (SCDT).

Detaljnije:

3 d) Metanol kao organski rastvarač

[0213] Generalno metanol se može biti primeniti za fazu taloženja, ali iz nezavisnih eksperimenata postaje jasno da u stersnim uslovima može doći do ponovne estarifikacije (povišena temperatura) sa nižim alkoholima poput metanola ili etanola.

3 e) Etanol kao organski rastvarač

[0214] Etanol daje sporedni proizvod, koji iznenađujuće nestaje tokom sušenja, međutim ne u potpunosti. Kako je priroda ovog sporednog proizvoda nepoznata, razlog ove pretpostavljene "reverzibilnosti" ovde nije razmatran.

Kao i sa metanolom, prisustvo etanola u konačnom proizvodu bilo je zanemarljivo sa samo 7 i 3 ppm nakon produženog sušenja, respektivno.

3 f) THF kao organski rastvarač

[0215] THF takođe daje nepoznate nečistoće od oko 0.35%, koje su se pokazali stabilnim u uslovima sušenja.

Povrh toga, ispostavilo se da se preostali THF veoma teško uklanja: količina je prešla granicu od 720 ppm najmanje 30 puta, ostavljajući preostalu količina veću od 20,000 ppm

3 g) MEK kao organski rastvarač

[0216] Sa druge strane, MEK je obezbedio veoma prihvatljivu HPLC-čistoću, ali se takođe nije pokazao pogodnim za ovaj postupak: talog je lepljiv, čime se potencijalno javlja teškoća prilikom filtracije na tehnološkoh skali. U pogledu analize preostalog rastvarača, MEK je praktično neprimenjiv poput THF: nivo preostalog rastvarača značajno veći od 10,000 ppm (nakon produženog sušenja) premašuje granicu od 5,000 ppm najmanje za faktor dva. Kao i THF, i ovaj rastvarač smatra se nepogodnim.

4

3 h) Acetonitril kao organski rastvarač

[0217] Acetonitril did nije stvorio nikakve probleme. Iako njegova toksičnost i zbog toga striktne granice (410 ppm) mogu dati povećanu zabrinutost u vezi preostalih rastvarača, određene količine bilo su značajno ispod 410 ppm već nakon jednog dana sušenja i tek provučene kroz kvantifikaciono ograničenje od 5 ppm nakon dodatna 63 h (količina: 4 ppm).

[0218] Svi podaci idu u korist acetonitrilu, ali je iz nezavisnih eksperimenata postalo jasno da pod uticajem baza i povišenih temperatura, u ovom rastvaraču može biti primećeno nešto racemizacije.

3 i) Aceton kao organski rastvarač

[0219] Međutim, kao začuđujuće otkriće, u vodi rastvoriv aceton, daje nabolje rezultate u smislu osobina izolovanja Letermovira. Aceton uopšte nije uticao na kvalitet Letermovira i mogao je biti uklonjen sušenjem znatno ispod 0.5% praga u skladu sa ICH smernicama, što daje proizvod, koji se direktno može primeniti za oralnu i i.v. formulacija (voda za injektovanje primenjena je u fazi taloženja da bi se obezbedio API Letermovir za i.v. formulacije).

[0220] U pogledu prethodno pomenutih rezultata, korišćenje acetona obezbeđuje nekoliko prednosti:

● Visoku isparljivost, zbog čega se logično veoma lako uklanja;

● Nisku toksičnost, zbog čega su prisutni prihvatljivi niovi preostalog rastvarača;

● ne-reaktivan prema API Letermovir i prema tome,

● virtuelno bez prisutnih sporednih proizvoda.

3 j) Kratak pregled i zaključak

[0221] Pod laboratorijskim uslovima, među testiranim rastvaračima etanol, THF i MEK su se pokazali kao nepogodni iz bilo kog razloga kvaliteta ili postupka. Iako metanol i acetonitril daju pozitivne rezultate u smislu HPLC-čistoće, nisu preporučljivi: potencijalne sporedne reakcije su ponovna-estarifikacija i racemizacija, respektivno.

[0222] Iako bi acetonitril mogao biti bolja zamena, aceton je sa toksikoloških i ekonomskih aspekata i dalje poželjniji kao organski rastvarač za taloženje API Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom.

4) Galenske formulacije/postupci tabletiranja

[0223] Pronalazači su otkrili da su sledeće galenske formulacije i postupci obrade pogodni za formulisanje amorfnog Letermovira u formulacijama sa trenutnim oslobađanjem.

[0224] Ekscipijensi koji su izvedeni, i njihova funkcija, opisani su u Tabeli 6:

Tabela 6: Ekscipijens/Funkcija u galenskim formulacijama

[0225] Da bi se obezbedila formulacija sa trenutnim oslobađanjem, izvedeno je ispitivanje rastvaranja upotrebom Ph. Eur.2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min. Predložen postupak rastvaranja dat je u nastavku. Postupak reverzno fazne HPLC primenjuje se analiziranje uzoraka.

Radni uslovi uređaja za rastvaranje:

[0226]

1

Ogledn i povezane supstance

[0228] Postupak ogleda gradijentno reverzno fazne HPLC primenjen je za određivanje identifikacije proizvoda leka, ogled i proizvode degradacije.

Radni uslovi:

[0229]

4 a) Vlažno granulisanje valjkom osušenog i istaloženog amorfnog Letermovira

[0230] Vlažno granulisanje visokog smicanja sa prečišćenom vodom kao agensom postupka daje formiranje dobrog granulata kada je materijal potpuno vezan, omekšan i obiman. Vlažno granulisanje visokog smicanja moguće je i sa na valjku osušenom i istaloženom API kada se voda primenjuje kao agens postupka. Sastav formulacije vlažnog granulisanja visokog smicanja valjkom osušenog i istaloženog amorfnog Letermovira, navedena je u Tabeli 7.

Tabela 7: Formulacija za vlažno granulisanje visokog smicanja valjkom osušenog i istaloženog Letermovira

2

[0231] Granule koje inkorporiraju istaloženi Letermovir (40311P18) izgledaju vizuelno robustnije od granula koje inkorporiraju na valjku osušen Letermovir (40311P17). Granule koje inkorporiraju na valjku osušen Letermovir čini se da slobodnije protiču od granula koje inkorporiraju istaloženi Letermovir. Ova očigledna razlika u proticanju praha što rezultuje u većoj varijaciji zapaženoj u izmerenoj sili sabijanja tokom proizvodnje tableta kada se sabijaju granule koje sadrže istaloženi Letermovir. Ova razlika u varijabilnosti sile sabijanja rezultuje u tabletama koje sadrže granule na valjku osušenog Letermovira pokazujući uniformniju masu i debljinu tableta (prikazano u Tabeli 8 i Tabeli 9).

Tabela 8: IPC rezultati Letermovira osušenog na valjku (40311P17) versus istaloženog (40311P18) Fizički arametri Nominalna vrednost Stvarna vrednost

[0232] Tablete koje sadrže na valjku osušen Letermovir (40311P17) pokazuju brže rastvaranje (prikazano u Tabeli 9).

Tabela 9: Rezultati rastvaranja Letermovira osušenog na valjku (40311P17) versus istaloženog (40311P18)

Zaključak to 4a)

[0233] Granulisanje oba tipa izolovanog Letermovira prečišćenom vodom/rastvorom povidona kao agens postupka je moguće. Tablete proizvedene od granulata na valjku osušenog Letermovira imaju uniformniju debljinu i masu tableta proizvedenih od granulata istaloženog Letermovira kada je obrađen vlažnim granulisanjem visokog smicanja. Dodatno, rastvaranje tableta koje sadrže na valjku osušen Letermovir pokazuju brže rastvaranje čak do 30 minuta od tableta koje sadrže istaloženi Letermovir.

4 b) Na valjku osušen Letermovir

[0234] Pronalazači su takođe ispitali samo na valjku osušen Letermovir. Količina dezintegranta kroskarmeloza-natrijuma bila je povišena od 3% do 5% kako bi se promovisala dezintegracija tablete i

4

smanjila varijabilnost rastvaranja. Količina mikrokristalne celuloze sniženo je saglasno da bi se održala masa tablete. Sastav formulacije prikazan je u Tabeli 10.

Tabela 10: Primerna formulacija na valjku osušenog Letermovira sa povišenim kroskarmelozanatrijumom

Rezultati iz 4 b):

[0235] Granulacija i tabletiranje izvedeni su bez problema, a IPC (Kontrola tokom proizvodnje) podaci su prikazani u Tabelama 11 i 12.

Tabela 11: IPC podaci za na valjku osušen Letermovir kao vlažni granulat u formulaciji sa povišenim kroskarmeloza-natrijumom

Tabela 12: Podaci rastvaranje za na valjku osušen Letermovir kao vlažni granulat u formulaciji sa povišenim kroskarmeloza-natrijumom

Zaključak:

[0236] Svi IPC rezultati i rezultati rastvaranja bili su u skladu sa specifikacijom kako je prikazano u Tabeli 21. Standardna devijacija koja je bila približ.1.3 % nakon 30 min, 45 min i 60 min farmaceutski je prihvatljiva.

5) Suvo granulisanjes valjkom osušenog i istaloženog amorfnog Letermovira

[0237] Istovremeno sa ispitivanjima vlažnog granulisanja, takođe su izvedena ispitivanja za suvo granulisanje upotrebom Kilian rotacione prese za sabijanje izolovanog Letermovira u kompaktne delove praćeno usitnjavanjem tih zbijenih delova upotrebom kupastog mlina upotrebom formulacije prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Primerna formulacija suvo granulisanog Letermovira

Rezultati iz 5):

[0238] Suvo granulisanje, lomljenje suvih granulata i pripremanje konačne mešavine bilo je moguće na maloj skali. Svi IPC rezultati bili su u skladu sa specifikacijom i prikazani su u Tabeli 14:

Tabela 14: IPC podaci za primerno suvo granulisanje Letermovira

[0239] Međutim, podaci rastvaranja bili su ispod 80% na 30 minuta kako je prikazano u Tabeli 15:

Tabela 15: Podaci rastvaranja za primerno suvo granulisanje Letermovira

Zaključak:

[0240] Proizvodnja upotrebom suvog granulisanja bila je moguća sa ovom formulacijom na maloj skali. Rezultat rastvaranja bio je ispod ciljane specifikacije. Pored toga, standardna devijacija 15-minutne tačke u vremenu bila je veoma visoka, što sugeriše da brzina rastvaranja može biti ograničena inicijalnim dezintegrisanjem tablete. Kako bi se promovisalo dezintegrisanje tablete, količina kroskarmelozanatrijuma takođe je povišena od 3% do 5% i količina mikrokristalne celuloze je smanjena saglasno kako bi se održala masa tablete. Povećavanjem količine dezintegranta kroskarmeloza-natrijuma takođe je dalo brže rastvaranje jezgra kako je već prikazano i za vlažno granulisanje. Rezultati su u skladu sa specifikacijom. Rastvaranje je dalje poboljšano kada su dezintegranti inkorporirani unutar suvog granulata.

6) Suvo granulisanje - osušen na valjku API versus istaložen API

[0241] Ispitivanja su sprovedena kako bi se procenilo da li je suvo granulisanje moguće sa oba, osušenim na valjku i istaloženim Letermovirom. Sastav formulacije je prikazan u Tabeli 16.

Tabela 16: Suvo granulisanje formulacije osušenog na valjku i istaloženog Letermovira

[0242] Suvo granulisanje, lomljenje suvih granulata i pripremanje konačnih mešavina izvedeno je bez problema upotrebom oba, osušenog na valjku (40311P15) i istaloženog (40311P16) Letermovira. Granule koje inkorporiraju istaloženi Letermovir čini se da slobodnije protiču od granula koje inkorporiraju na valjku osušen Letermovir. Ova razlika u proticanju praha ogleda se u većoj varijaciji u zapaženoj sili sabijanja tokom proizvodnje tableta kada se sabijaju granule koje sadrže istaloženi Letermovir. To rezultuje u tabletama koje sadrže granule istaloženog Letermovira koje pokazuju uniformniju masu i debljinu tableta. Za detalje, videti odgovarajuće IPC podatke Tabeli 17.

Tabela 17: IPC podaci suvog granulisanja formulacije Letermovira osušenog na valjku (40311P15) i istaloženog (40311P16)

[0243] Odgovarajući rezultati rastvaranja prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18: Rezultati rastvaranja; suvo granulisanje formulacije Letermovira osušenog na valjku (40311P15) i istaloženog (40311P16)

Ukupan zaključak

[0244] Inicijalna ispitivanja razvoja započela su ispitivanjem procesa upotrebom vlažnog granulisanja i suvog granulisanja. Inicijalni pokušaji da se izvede vlažno granulisanje visokog smicanja upotrebom organskih rastvarača bili su neuspešni. Međutim, upotrebom vode kao agensa postupka, granulisanje je poboljšano.

[0245] Proizvodnja upotrebom suvog granulisanja poželjnije je u odnosu na vlažno granulisanje jer postupak suvog granulisanja nije ograničen na veličinu serije i očekuje se da ga je lakše prilagoditi na više skale. Brzina rastvaranja može biti povišena promovisanjem dezintegracije tablete kroz povećavanje količine dezintegranta u formulaciji. Najveći efekti pokazali su se dodavanjem intragranularnih dezintegranata.

[0246] Izvedena su ispitivanja dva tipa amorfnog Letermovira, koja su proizvedena upotrebom dva različita postupka, određenije na valjku osušenog Letermovira i istaloženog Letermovira.

Tokom više ispitivanja, pronađeno je da je osušen na valjku API bio korisniji za tehnologiju vlažnog granulisanja, a da je istaloženi API bio korisniji za tehnologiju suvog granulisanja. Sa obe tehnologije, proizvedene su 30 mg tablete sa prihvatljivim fizičkim parametrima u skladu sa specifikacijom i adekvatnim rastvaranjem.

[0247] Dodatno, uspešno je izvedeno ispitivanje sa tehnologijom suvog granulisanja sa najvećom jačinom doze u homolognnim serijama. Fizički podaci i rastvaranje bili su prihvatljivi za sve dozne jačine.

7) Primerne formulacije četiri jačine doze u skladu sa ovim pronalaskom za istaložen API

8) Valjak za sabijanje za suvo granulisanje istaloženog Letermovira

[0249] Naknadni postupak suvog granulisanja prebačen je na valjak za sabijanje. Sabijanje valjkom je postupak koji se može podešavati na različite skale za suvo granulisanje u odnosu na sabijanje sabijenih delova usitnjavanjem koje je upotrebljeno za inicijalno izvođenje serija. Protok praha takođe je poboljšan upotrebom Gerteis Minipactor® valjka za sabijanje u poređenju sa suvim granulisanjem koje primenjuje mašine za tabletiranje (sabijanje) i usitnjavanje. Formulacija je optimizovana dalje upotrebom mikrokristalne celuloze grubljeg razreda. "Inicijalna" i "optimizovana" formulacija prikazane su u Tabeli 20 ispod.

1

Rezultati iz 8):

[0250] Podizanje postupka suvog granulisanja na višu skalu na veličinu serije od 12 kg naknadno je postignuto bez negativnog uticaja na karakteristike sabijanja. Sadržaj uniformnosti uzoraka uzetih na početku, sredini i kraju postupka tabletiranja tableta sa 60 mg dozne jačine i reprezentativnog uzorka tablete sa 240 mg dozne jačine pokazuje dobru homogenost Letermovira unutar mešavine tablete. Rezultati rastvaranja svih jačina tableta bili su prihvatljivi.

9) Predložena specifikacija roka trajanja amorfnog Letermovira u formulaciji tableta

[0251]

Tabela 21 Predlaže specifikacije i postupke ispitivanja za Letermovir tablete

2

NMT = Ne više od

10) Dugoročna stabilnost

[0252] Ispitivanja dugoročne stabilnosti sprovedene su ispitivanjem boje, rastvaranja, proizvoda degradacije i ispitivanjem u redovnim intervalima kako bi se potvrdila stabilnost tableta istaloženog amorfnog Letermovira.

[0253] Analitički postupci koji su primenjeni u ovim ispitivanjima prikazani su u Tabeli 21. Dodatno, dezintegracija, sadržaj vode i opterećenje tvrdoća/lomljenje, izvedeni su kao informativni testovi.

[0254] Uzorci jedne serije svake dozne jačine tableta istaloženog Letermovira, upakovani u 45 ml HDPE bočice sa bezbednosnim zatvaračima odložene su na 25°C/60% relativnoj vlažnosti i na 40°C/75% relativnoj vlažnosti. Prikazanio su rezultati stabilnosti nakon 36 meseci skladištenja.

[0255] Sprovedena su dodatna ispitivanja usiljene razgradnje. Jedna serija po doznoj jačini Letermovira su uskladištene na 60°C tokom 3 meseca. Kako bi se procenila hidrolitička stabilnost, jedna serija 20 mg dozne jačine uskladištena je sa otvorenim zatvaračima na 40°C/75% relativnoj vlažnosti tokom 3 meseca.

Zaključak iz ispitivanja stabilnosti

[0256] Tokom trajanja ispitivanja (36 meseci), svi isipitani parametri (tj. izgled, rastvaranje, proizvodi degradacije i ogled) bili su u skladu sa specifičnostima roka trajanja. Letermovir je stabilan pod dugoročnim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost i pod ubrzanim uslovima skladištenja (40°C/75% relativna vlažnost); nisu zapažene značajne promene. Tek umereno povećanje (od max. 0.2%) u proizvodima degradacije je zapaženo. Najveći pojedinačni proizvod razgradnje ostaje ispod 0.5%. Reprezentativni podaci stabilnost prikazani su u Tabelama sa Fig.8: a); b); c).

[0257] Kao su podaci vidljivi nakon 36 meseci ispitivanja stabilnosti (podaci realnog vremena na 25°C/60% RH) potupno u skladu sa specifičnostima roka trajanja, i pod uslovom da nije došlo do značajnog povećanja proizvoda degradacije, nije došlo do javljanja bilo kakvog dokaza kristalizacije tokom perioda skladištenja ili bilo koje negativne promene u kvalitetu, rok trajanja od 36 meseci određen je za obe testirane jačine doza.

11) Apsolutna biodostupnost Letermovira u amorfnom stanju

Farmakokinetički ciljevi u Kohorti 1 kliničkog ispitivanja:

[0258] Određivanje apsolutne biodostupnost nakon oralnog davanja 30 mg Letermovira u amorfnom stanju versus 30 minutnog intravenoznog davanje od 30 mg Letermovira u 150 ml 0.9% slanog rastvora.

Dizajn

[0259] Kohorta 1 ispitivanja izvedena je u randomiziranom (u odnosu na sekvencu tretiranja), unakrsnog dizajnu otvorenog obeležja jednog centra (2 perioda) na 12 zdravih ženksih subjekata. Subjekti su primili jednu intravenoznu dozu 30 mg Letermovira putem 30-minutne infuzije u jednom periodu ("referentnom") i jednu oralnu dozu 30 mg Letermovira u amorfnom stanju drugom periodu ("ispitnom"). U oba perioda subjekti su smešteni od od Dana -1 do Dana 4 (72h nakon doziranja na Dan 1). Period ispiranja između ovih perioda (tj. doziranja) trajao je najmanje jednu nedelju. U Kohorti 1 procenjena je 30 mg doza (videti crteže 7a i 7b).

4

Postupci

[0260] Plasma koncentracije Letermovira određene su upotrebom donje granice kvantifikacije (LLOQ) od 1.00 ng/mL. Farmakokinetički parametri AUC0-∞, Cmax, F, AUC0-last, tmax, λz, t1/2z, CL/F, CL, Vd/F, Vd, MRT, AUC0-∞/D, Cmax/D, AUC0-last/D za Kohortu 1 izračunati su u WinNonlin-u upotrebom stvarnih vremena uzorkovanja. Opisne statistike izračunate su za plazma koncentracije i za izvedene farmakokinetičke parametre. Statistike uključuju veličinu uzorka (n), srednju vrednost standardne devijacije (SD), procenat koeficijenta varijacije (%CV), geometrijsku sredinu, prosek, minimum, i maximum. U Kohorti 1, apsolutna biodostupnost Letermovira ispitana je statistički, poređenjem log transformisanih AUC0-lasti AUC0-∞vrednosti za oralni Letermovir u amorfnom stanju (ispitni) i intravenozni Letermovir (referentni), upotrebom modeliranja linearnih mešovitih efekata. Samo su uparena zapažanja uključena u statističku analizu.

Farmakokinetički rezultati:

[0261] Videti crteže 7a i 7b.

Zaključci:

[0262] Nakon pojedinačne 30 mg oralne i intravenozne (30 min infuzija) doze Letermovira, na bazi statističke analize AUC0-last, apsolutna biodostupnost Letermovira bila je 76%.

12) BET analiza specifične površine

[0263] BET analiza specifične površine sprovedena je na raznim serijama istaloženog amorfnog Letermovira. Isto je izvedeno na seriji Letermovira (naznavana BXR3GBL) proizvedenom prema Primeru 11 iz WO 2006/133822. Rezultati ove analizr prikazani su ispod u Tabeli 22:

Tabela 22 BET analiza specifične površine

[0264] Iz Tabele 22 može se zaključiti da serija BXR3GBL, pripremljena prema WO 2006/133822 iz stanja tehnike ima SSA sa BET vrednošću od 0,64 m<2>/g prosečno, dok istaložen amorfni Letermovir ovog pronalaska ima SSA sa BET vrednošću koja se kreće prosečno od 1,03 m<2>/g (Ispitni broj 40483515) do 2,25 m<2>/g (Ispitni broj 40479198).

[0265] Određeni BET postupak okarakterisan je time što obuhvata sledeće parametre:

Način rada: Adsorpcija azota na 77 K; postupak prema Brunauer, Emmett i Teller (BET)

Postupak: volumetrijski postupak (postupku II) prema USP <846>

Uređaj: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa uzorka: približno 1.5 - 2.5 g

Pripremanje uzoraka: degasiranje tokom 2 h na 40°C pod vakuumom (konačni vakuum < 2.7 Pa) Opseg pritiska p/p0: 0.05 - 0.15 (3 tačke podataka).

13) Laserska difrakciona analiza distribucije veličina čestica (Mastersizer 2000)

[0266] Laserska difrakciona analiza distribucije veličina čestica sprovedena je na dve serije istaloženog amorfnog Letermovira ovog pronalaska i na seriji amorfnog Letermovira (označen kao BXR3GBL) proizveden prema Primeru 11 iz WO 2006/133822 upotrebom laserske difrakcione tehnike Mastersizera 2000 (Malvern Instruments). Rezultati analize prikazani su na Fig.9(a-c) u obliku grafikona i sa numeričkim delom rezultata prikazanim u donjoj Tabeli 23:

Tabela 23 Laserska difrakciona analiza distribucije veličina čestica (Mastersizer 2000) praćena daljim BET merenjem za specifičnu površinu

[0267] Iz Tabele 23 zaključuje se da serija BXR3GBL iz stanja tehnike, pripremljena postupkom prema Primeru 11 iz WO 2006/133822 ispoljava značajno veću srednju vrednost veličine čestica od istaloženog amorfnog Letermovira ovog pronalaska. Ovo pokazuje da je distribucija veličine čestica za BXR3GBL značajno viša od istaloženog amorfnog Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom.

[0268] Postupak specifične PSD analize okarakterisn je time što obuhvata sledeće parametre:

Uređaj: Mastersizer 2000 sa suvim dispergovanjem

Metod: Fraunhofer; odmerena količina: 0.3 - 0.4 g

Vreme merenja: 20 sekundi

Pozadinsko vreme: 6 sekundi

Granice zamračenja: 0.5 do 6%

Posuda za uzorke: mikro zapreminska; mala sita sa kuglicama

Brzina uvođenja: 45 - 55%

Disperzivni pritisak: 2.5 bar

[0269] Četiri nezavisne analize su izvedene, a rezultati uprosečeni.

14) Određivanje čistoće gasnom hromatografijom

[0270] Četiri serije istaloženog amorfnog Letermovira podvrgnute su određivanju čistoće gasnom hromatografijom, a isto je sprovedeno i sa serijom amorfnog Letermovira (označen kao BXR3GBL) proizveden prema Primeru 11 iz WO 2006/133822. Rezultati analiza prikazani su ispod u Tabeli 24:

Tabela 24 Određivanje ćistoće gasnom hromatografijom

[0271] Iz Tabele 24 može se zaključiti da serija BXR3GBL iz stanja tehnike, koja je pripremljena prema Primeru 11 iz WO 2006/133822 prikazuje značajno povišene sadržaje toksičnih nečistoća u poređenju sa istaloženim amorfnim Letermovirom dobijenim postupcima ovog pronalaska.

Opis crteža

[0272]

Fig.1: Eksperimenti taloženja. Ulaz 1 - 3; destilaciono MTBE-uklanjanje sa metanolom, etanolom, i acetonitrilom; taloženje Letermovira dodavanjem u vodu. Ulaz 4 destilaciono MTBE- uklanjanje sa acetonom; taloženje Letermovira dodavanjem u vodu. Ulaz 5 - 6; obrnuto taloženje: dodavanje vode u rastvor acetona i acetonitrila, respektivno. Ulaz 7 - 11; simulacija bubnja za sušenje valjkom osušenog Letermovira upotrebom metanola, etanola, acetonitrila, DCM, i MTBE kao isparivih rastvarača.<1)>ukazuje da je prinos umanjen za gubitke materijala na staklenom zidu.

Fig.2: prikazan je XRPD difraktogram ulaza 11 sa Fig.1. Uzorak ulaza 11 izolovan je simulacijom bubnja za sušenje valjkom osušenog Letermovira upotrebom MTBE kao isparivog rastvarača. Grafikon je tipičan za amorfnu čvrstu materiju kao što je Letermovir. Svi drugi difraktogrami (ulazi 1 do 10) praktično su identični u odnosu na jedan ulaz 11. Očigledno, sve tehnike izolovanja daju amorfni materijal (videti takođe kolonu "Morfologija putem XRPD" na Fig.1).

Fig.3: HPLC hromatogram izolovanog Letermovira.

Fig.4: Spektar po Ramanu za amorfni Letermovir. Spektroskopijska merenja po Raman-u izvedena su u skladu sa Ph. Eur. Ed. VI, upotrebom spektrometra tipa Bruker RFS 100/S Raman-ov spektrometar, ekscitacione laserske snage 400 mW, rezolucije 2 cm<-1>, broj skeniranja = 128, raspon akvizicije 3300 - 0 cm<-1>, otvor 5.0 mm, staklene fiole sa pločama sa 96 bazenčića, i spektralnim tretmanom linearne korekcije osnovne linije, normalizacija. Fig.4 prikazuje poređenje između čvrstog Letermovira (1) i rastvorenog Letermovira (2) u odnosu na DMSO (3). Saglasno XRPD rezultatima sa Fig.2, čvrst Letermovir takođe potvrđuje da je amorfan upotrebom spektrometrije po Raman-u.

Fig.5: Rastvorljivost amorfnog Letermovira u vodi.

Fig.6: PH profil rastvaranja Letermovira.

Fig.7a i 7b: Farmakokinetički rezultati. Ispitana je apsolutna biodostupnost Letermovira na 30 mg podterapeutske doze.

Fig.8: a) Ispitane su osobine stabilnosti tablete za 240 mg Letermovir; b). Ispitane su osobine stabilnosti tablete za 60 mg Letermovira; c) Ispitane su osobine stabilnosti tablete za 120 mg Letermovir

Fig.9: a) Grafikon distribucije veličina čestica za seriju istaloženog Letermovir u skladu sa ovim pronalaskom (1300750) pokazuje različite sekcije sa vremenskim razlikama od približno 2 do 3 min; b). Grafikon distribucije veličina čestica za još jednu seriju istaloženog Letermovira u skladu sa ovim pronalaskom (1300735) pokazuje različite sekcije sa vremenskom razlikom ispod 2 min; c) Grafikon distribucije veličina čestica za seriju Letermovira (naziva BXR3GBL) proizveden prema Primeru 11 iz WO 2006/133822 A1 pokazuje različite sekcije sa vremenskim razlikama od približno 2 min.

Fig.10: Podaci stabilnosti za seriju 10101001 istaloženog amorfnog Letermovira ovog pronalaska na 25°C/60% relativnoj vlažnosti (dugoročni uslovi).

Fig.11: Podaci stabilnosti za seriju 09041001 istaloženog amorfnog Letermovira ovog pronalaska na 25°C/60% relativnoj vlažnosti tokom 48 meseci.

Fig.12: Reakciona šemu za poželjan put sinteze Letermovira. Zvezdica u donjem levom uglu pre faze 4) -zamena rastvarača ukazuje na fazu u kojoj započinje izolovanje u skladu sa ovim pronalaskom. Ovde, najpoželjniji postupak izolovanja prikazan je kao primer za zamenu rastvarača sa acetonom (4), praćeno sprejnim taloženjem u vodu (5). Sledi izolovanje centrifugiranjem.

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Letermovir prema Formuli (I),

   koji je u amorfnom stanju, koji se dobija postupkom taloženja radi izolovanja amorfnog Letermovira, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata taloženje pomenutog amorfnog Letermovira iz rastvarača mešljivih sa vodom, acetona ili acetonitrila, u višak umešavane vode, praćeno izolovanjem putem filtriranja ili centrifugiranja dobijenog Letermovira. 2. Letermovir prema zahtevu 1, gde pomenuti postupak ima naknadnu fazu sušenja in vacuo. 3. Letermovir prema bilo kom od zahteva 1 i 2, gde pomenuti Letermovir u amorfnom stanju nije izolovan taloženjem upotrebom alkohola, naročito metanola, ili etanola, ili upotrebom THF ili MEK. 4. Letermovir prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde se dobijeni Letermovir obrađuje suvim granulisanjem. 5. Čvrsta farmaceutska formulacija koja obuhvata Letermovir u amorfnom stanju, gde se pomenuta čvrsta farmaceutska formulacija može davati oralno. 6. Čvrsta farmaceutska formulacija prema zahtevu 5, koja obuhvata Letermovir u amorfnom stanju kakav je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 4. 7. Čvrsta farmaceutska formulacija prema zahtevima 5 ili 6, koja dalje obuhvata povidon, kroskarmeloza-natrijum, mikrokristalnu celulozu, koloidni anhidrovani silicijum dioksid i magnezijum stearat. 8. Čvrsta farmaceutska formulacija prema zahtevu 7, u kojoj je pomenuti Letermovir u amorfnom stanju sadržan u količini od 30.0mas.% do 50.0mas.%, pomenuti povidon je sadržan u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, pomenuti kroskarmeloza-natrijum je sadržan u količini od 2.0mas.% do 10.0mas.%, pomenuta mikrokristalna celuloza je sadržana u količini od 20.0mas.% do 70.0mas.%, pomenuti koloidni anhidrovani silicijum dioksid je sadržan u količini od 0.5mas.% do 5.0mas.%, i pomenuti magnezijum stearat je sadržan u količini od 0.1mas.% do 5.0mas.%. 9. Čvrsta farmaceutska formulacija prema zahtevima 5 do 8, koja je efektivna da postigne apsolutnu biodostupnost od 70% ± 30% Letermovira kada se daje oralno u pomenutoj formulaciji koja obuhvata najmanje 5 mg Letermovira u amorfnom stanju. 10. Čvrsta farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 5 do 8, u kojoj Letermovir u amorfnom stanju ispoljava rastvaranje od > 50% unutar 30 minuta, poželjno > 60% unutar 30 minuta, poželjnije > 70% unutar 30 minuta, još poželjnije > 80% unutar 30 minuta, najpoželjnije > 90% unutar 30 minuta, kada je ispitana na rastvaranje Letermovira u amorfnom stanju upotrebom Ph. Eur. postupka 2.9.3, Uređaja 2, sa brzinom lopatice od 50 o/min na 37.0 °C ± 0.5°C u 1000 ml 0.1 N HCl / 0.2% natrijum lauril sulfatnoj podlozi i merenjem reverzno faznom HPLC u vremenskoj tački na 30 minuta kako sledi: HPLC Radni uslovi:

   11. Čvrsta farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 5 do 10, pri čemu pomenuta čvrsta farmaceutska formulacija predstavlja formulaciju sa trenutnim oslobađanjem, n a z n a č e n a t i m e, što se ne više od 85% količine Letermovira u amorfnom stanju rastvara unutar 30 min upotrebom USP Uređaja I na 100 o/min ili USP Uređaja II na 50 o/min u zapremini od 900 ml ili manje svake od sledećih podloga: (1) kisela podloga, kao što je USP stimulisan želudačni sok bez enzima; (2) pH 4.5 pufer; i (3) pH 6.8 pufer ili USP-stimulisana crevna tečnost bez enzima. 1 12. Čvrsta farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 5 do 11, u kojoj pomenuti Letermovir u amorfnom stanju ispoljava hemijsku stabilnost od najmanje 36 meseci tokom skladištenja na sobnoj temperaturi (25°C) i (60%) relativnoj vlažnosti, kada se određuje gradijentom reverzno fazne HPLC kako sledi: HPLC Radni uslovi:

   13. Čvrsta farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 5 do 12 za upotrebu u postupku za profilaksu ili postupku lečenja za bolesti povezane sa grupom Herpesviridae, poželjno povezane sa citomegalovirusom (CMV), još poželjnije povezane sa humanim citomegalovirusom (HCMV). 14. Čvrsta farmaceutska formulacija prema zahtevu 13 za upotrebu u postupku profilakse ili postupku lečenja za bolesti odabrane iz grupe koja obuhvata HCMV infekcije kod subjekta, naročito HCMV infekcije kod subjekta sa SIDA-om, HCMV-pneumonitisom, HCMV-encefalitisom, kao i gastrointestinalnom i sistemskom HCMV infekcijom, HCMV infekcije kod novorođenčadi i dece, akutna HCMV infekcija kod trudnica, HCMV infekcija kod imunosupresivnih pacijenata obolelih od raka, HCMV-pozitivni pacijenti oboleli od raka, kod kojih je napredovanje tumora posredovano putem HCMV. 15. Postupak za dobijanje amorfnog Letermovira, pri čemu pomenuti postupak obuhvata taloženje pomenutog amorfnog Letermovira iz rastvarača mešljivih sa vodom, acetona ili acetonitrila, u višak umešavane vode, praćeno izolovanjem putem filtriranja ili centrifugiranja dobijenog Letermovira. 2