CN119745803A - 一种来特莫韦制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种来特莫韦制剂组合物，包含来特莫韦、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、调释剂、润滑剂、助流剂、增溶剂，各组分的重量百分比如下：来特莫韦：20％～70％；填充剂：20％～70％；粘合剂：2％～10％；崩解剂：2％～10％；矫味剂：0.5％～5％；调释剂：0％～20％；润滑剂：0.5％～5％；助流剂：0.5％～5％；增溶剂：0％～60％。本发明可填补国内无来特莫韦颗粒剂，吞咽困难的儿童和老年CMV感染患者的预防和治疗用药需求。来特莫韦颗粒剂具有制备工艺简单、工艺稳定、较好的溶出度、成品稳定性良好等优点，适用于工业化批量生产，能够带来良好的社会效益和经济效益。

Description

一种来特莫韦制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及来特莫韦药物组合物，具体涉及一种来特莫韦制剂组合物及其制备方法。

背景技术

CMV是疱疹病毒属的双链DNA病毒，主要通过直接接触传播。全球普遍存在CMV感染，全球14岁以上健康人群、血液和器官供者的CMV血清抗体阳性率分别为83％和86％；中国健康成人CMV的血清阳性率超过90％，如上海市25岁以上成人CMV的血清阳性率超过97％。人类常在幼年时隐性感染CMV，多数无临床症状，此后CMV可在多种细胞中呈终生潜伏状态。在免疫抑制状态下，潜伏在体内的CMV可重新被激活，引起相应器官的感染和疾病，甚至死亡，幸存者留有各种后遗症。2006～2012年，全球每年约有2.7万例A110-HSCT，其中东南亚和西太平洋地区约有6,400例。2008年起，中国A110-HSCT例数呈逐年增加的趋势。临床上，对CMV感染及时进行妥善防治非常重要，具体方法为：1)采用抗病毒药物进行预防，但目前国内尚无批准用于预防HSCT后CMV感染的药物；2)抢先治疗(Preemptive Therapy，PET)，即主动监测病毒复制，检测到CMV病毒血症时采用抗CMV药物治疗。

来特莫韦是一种新型非核苷巨细胞病毒(CMV)抑制剂(3,4-二氢喹唑啉)，该抑制剂可阻止末端酶将新合成的CMV DNA切割成单个病毒基因组并引导它们进入空病毒衣壳，从而抑制病毒复制。在感染病毒株的细胞培养模型中，来特莫韦显示出针对实验室和各种CMV临床分离株的强效活性，包括几种对已上市抗CMV药物耐药的病毒株。来特莫韦的作用机制具有高度特异性，其所针对的靶点(CMVDNA末端酶)在人体内没有同源物,因此与其作用机制相关的潜在毒性较小。此外在感染的细胞培养模型中，未观察到来特莫韦与目前批准用于治疗CMV的药物之间的交叉耐药性。主要原因为目前已有的抗CMV药物为DNA聚合酶抑制剂，其耐药性与组成DNA聚合酶的UL54和/或UL97相关。而来特莫韦是靶向CMV DNA末端酶,该末端酶是由UL56和UL89组成。在过去的体外研究中发现，导致耐药的大部分氨基酸突变都集中在UL56蛋白231-369的一个保守区域内。单独在UL89蛋白里发现的耐药突变影响很小，除非是和UL56的耐药突变联合作用。在一项对74种HCMV临床株的UL56蛋白序列分析中发现，天然临床株产生耐药突变是非常罕见的。

来特莫韦是全球首个且目前唯一用于CMV血清阳性的异基因造血干细胞移植受者CMV感染的预防药物。其与DNA聚合酶抑制剂的不同之处在于来特莫韦对CMV选择性更高，作用强度也有明显提高。如前文所述，所有目前已有的抗CMV药物均具有显著毒性，例如骨髓抑制和肾毒性。考虑到PET的挑战以及与现有抗CMV药物相关的毒性，作为一种具有新作用机制的抗CMV药物，来特莫韦有望满足目前未被满足的临床需求。

来特莫韦原研由默沙东制药公司开发，于2017年11月9日获得美国FDA批准上市，商品名为Prevymis，用于预防和治疗6个月及以上、体重至少6千克、CMV血清阳性的异基因造血干细胞移植(HSCT)[R+]成人和儿童患者的巨细胞病毒(CMV)感染和疾病，也用于12岁及以上、体重至少40千克的成人和儿童高危肾移植受者(供者CMV血清阳性/受者CMV血清阴性[D+/R-])进行CMV预防。上市的来特莫韦制剂目前在国内仅上市口服片剂及注射剂。

CN110433166A公布了一种含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂，涉及用于静脉给药的药物制剂组合物的制备方法。CN105555771A公布了一种无定形莱特莫韦的制备方法及其可口服施用的固体药物制剂(立即释放制剂)的制备方法。WO2022132676A1公布了一种病毒终止酶抑制剂的迷你片剂及其制备方法，包括制粒、压片、流化床包衣。该迷你小药片可被包装在胶囊、小袋或条状包装中作为颗粒剂服用，适合用于儿童和老年患者等吞咽困难的患者，满足了部分未被满足的临床需求。

历来方便且最常用的给药剂型为固体口服剂型，特别是片剂和胶囊，但片剂和胶囊剂由于其固定的含量限制，给许多吞咽困难者，尤其是儿童和老年人用药带来一定难度。颗粒剂因易于吞咽特别适合儿童和老年患者服用，对扩大用药人群、改善患者整体治疗效果可提供新的选择。颗粒制剂的上市，满足了许多无法吞咽完整片剂和胶囊患者的用药需求。

迷你片剂制备工艺复杂，包含造粒、压片、流化床包衣、胶囊灌装或袋装等工艺，尤其迷你片剂压片、包衣工艺对设备性能要求较高，生产时间较长，进一步增加了口服来特莫韦颗粒剂的制备成本。

发明内容

鉴于现有技术的上述缺陷，本发明目的在于提供一种来特莫韦速释颗粒制剂，具有制备工艺简单、工艺稳定、较好的溶出度、成品稳定性良好等优点，适用于工业化批量生产。

在本发明的第一方面，提供一种来特莫韦制剂组合物，包含来特莫韦，其特征在于，还包含填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、调释剂、润滑剂、助流剂、增溶剂，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：20％～70％；

填充剂：20％～70％；

粘合剂：2％～10％；

崩解剂：2％～10％；

矫味剂：0.5％～5％；

调释剂：0％～20％；

润滑剂：0.5％～5％；

助流剂：0.5％～5％；

增溶剂：0％～60％。

优选的，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：20％～70％；

填充剂：20％～60％；

粘合剂：2％～8％；

崩解剂：2％～8％；

矫味剂：0.5％～3％；

调释剂：4％～15％；

润滑剂：0.5％～3％；

助流剂：0.5％～3％；

增溶剂：20％～55％。

更优选的，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：30％～50％；

填充剂：20％～50％；

粘合剂：3％～5％；

崩解剂：3％～5％；

矫味剂：1％～3％；

调释剂：6％～12％；

润滑剂：1％～3％；

助流剂：1％～3％；

增溶剂：30％～45％。

在一些具体实施方案中，所述来特莫韦微粉化至D90小于20μm，更优选为D90小于10μm。

在一些具体实施方案中，所述填充剂选自淀粉类、纤维素类、糖醇类、糖类中的一种或多种。

优选的，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或多种。

在一些具体实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

在一些具体实施方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠；

在一些具体实施方案中，所述矫味剂选自天然甜味剂、合成甜味剂、离子交换树脂掩味剂中的一种或多种。

所述天然甜味剂选自甜菊苷、甘草甜素、单糖浆、芳香糖浆中的一种或多种。

所述合成甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜中的一种或多种，优选为三氯蔗糖。

所述离子交换树脂掩味剂选自Kyron T-104、Kyron T-114、Kyron T-134、KyronT-154、Kyron T-159、Kyron T-123中的一种或多种。优选为Kyron T-134。

在一些具体实施方案中，所述调释剂选自尤特奇L100-55、尤特奇L100、胶态二氧化硅、黄原胶、氧化镁中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅，更优选为氧化镁。

在一些具体实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

在一些具体实施方案中，所述助流剂优选为胶态二氧化硅。

在一些具体实施方案中，所述增溶剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、PEG6000中的一种或多种。

通过来特莫韦制剂组合物成分和比例的优化，能够降低来特莫韦制剂组合物的溶出度，使其溶出行为达到与现有技术中片剂相当的水平。

在本发明的第二方面，提供一种来特莫韦制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述的制剂组合物为颗粒剂，所述颗粒剂通过湿法制粒制备，方法包含以下步骤：

S1、称取微粉化来特莫韦、填充剂、崩解剂经混合后制备含药混合粉；

S2、将粘合剂配制成水溶液，加入S1步骤混合粉进行湿法制粒；

S3、将所制备湿颗粒，通过烘箱或流化床干燥，控制LOD在3％以内制得含药干颗粒；

S4、将所述干颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合后获得来特莫韦总混颗粒；

S5、将所述总混颗粒按剂量袋装密封后制得成品。

在本发明的第三方面，提供一种来特莫韦制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述的制剂组合物为颗粒剂，所述颗粒剂通过干法制粒制备，方法包含以下步骤：

S1、称取微粉化来特莫韦、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂经混合后制备含药混合粉；

S2、S1步骤中的混合粉使用干法制粒机进行干法制粒，控制含药颗粒的粒径在300μm～650μm范围内；

S3、将干法制粒所得颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合后获得来特莫韦总混颗粒；

S4、将所述总混颗粒按剂量袋装密封后制得成品。

在本发明的第四方面，提供一种来特莫韦制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述的制剂组合物为颗粒剂，所述颗粒剂通过流化床沸腾制粒制备，方法包含以下步骤：

S1、称取微粉化来特莫韦、填充剂、崩解剂经混合后制备含药混合粉；

S2、将粘合剂配制成水溶液，通过流化床沸腾制粒将粘合剂水溶液喷入S1步骤中的混合粉中，得到含有来特莫韦的颗粒，控制控制LOD在3％以内；

S3、将沸腾制粒所制备干颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合后获得来特莫韦总混颗粒；

S4、将所述总混颗粒按剂量袋装密封后制得成品。

在本发明的第五方面，提供一种来特莫韦制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述制剂组合物为颗粒剂，所述颗粒剂通过热熔挤出制粒制备，方法包含以下步骤：

S1、混合来特莫韦与载体材料；

S2、设置螺杆转速为约30～300rpm，螺杆长度和直径的比例(L/D)为15～40，向预热至70℃～120℃的热熔挤出机中进料已混匀的来特莫韦、载体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物；

S3、将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，获得来特莫韦药物组合物颗粒；

S4、将来特莫韦药物组合物颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合后获得来特莫韦总混颗粒；

S5、将所述总混颗粒按剂量袋装密封后制得成品；

所述载体材料选自PVP类、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、PEG类中的一种或多种；

所述来特莫韦与所述载体材料的重量比为1:4～1:1。

优选的，所述来特莫韦与所述载体材料的重量比为1:3，更优选为2:3。

在一些具体实施方案中，PVP类载体材料优选Kollidon VA64；聚丙烯酸树脂类载体材料优选Eudragit E100；纤维素类载体材料优选羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；PEG类载体材料优选PEG4000或PEG6000。

在一些具体实施方案中，所述载体材料为羟丙基纤维素与PEG6000的混合物，重量比为1:8～8:1，优选为4:6～6:4。

经实验发现一定比例的载体材料和来特莫韦经过本发明的热熔挤出工艺的处理即可制备成药物溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的来特莫韦制剂组合物。

本文中的“调释剂”是指能够加快或减慢来特莫韦释放速率的材料。

与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：

本发明可填补国内无来特莫韦颗粒剂，吞咽困难的儿童和老年CMV感染患者的预防和治疗用药需求。来特莫韦颗粒剂具有制备工艺简单、工艺稳定、较好的溶出度、成品稳定性良好等优点，适用于工业化批量生产，能够带来良好的社会效益和经济效益。

以下将结合附图对本发明的构思及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是实施例1在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。

图2是实施例2在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。

图3是实施例3在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。

图4是实施例4在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。

图5是实施例5在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。

图6是原研上市口服片剂、对比例1～6在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线比较图。

图7是原研上市口服片剂、实施例1～5在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线比较图。

具体实施方式

为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。

须知，本说明书实施例和附图均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何不具有创造性的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。

实施例中所涉及的各类试药均为市售产品，均可采用商业化产品。

本发明提供一种来特莫韦颗粒剂的溶出曲线的测定方法，采用桨法，溶出介质为pH4.5、0.6％Tween 80醋酸盐缓冲溶液，溶出介质体积为500ml～900mL，转速为50转/分种～100转/分钟。

实施例1

颗粒剂处方如下表1所示：

表1实施例1颗粒剂处方

制备工艺：

1)将来特莫韦微粉化，称量处方量。

2)称取处方量来特莫韦、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188物料置于合适容器中混合5min，取混合结束物料过35目筛2遍。

3)称取适量纯化水，将处方量的聚维酮K29/32配制成8％～10％水溶液。

4)将步骤1中的混合物加入流化床中，设置进风温度55℃～70℃，物料温度45℃～55℃，设置合适进风量，使物料充分流化。当物料温度上升至50℃时，开始以15～20g/min的喷液速度进行沸腾制粒。

5)制粒结束后干燥至LOD小于3％，使用1600μm整粒筛网进行干整粒。

6)将来特莫韦干颗粒以及外加处方量的三氯蔗糖、柠檬香精、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入多维混合机中，总混10min制得来特莫韦颗粒。

7)将来特莫韦总混颗粒按装量要求装入药用铝复合膜袋中，密封保存。

实施例2

颗粒剂处方如下表2所示：

表2实施例2颗粒剂处方

制备工艺：

1)将来特莫韦微粉化，称量处方量。

2)称取处方量来特莫韦、胶态二氧化硅，置于合适容器中混合5min后过35目筛2遍。

3)将步骤1中混合物置于多维混合设备中，混合60min。

4)将处方量微晶纤维素、聚维酮K29/32、三氯蔗糖、柠檬香精、硬脂酸镁以及步骤3中混合物置于多维混合机中，混合10min制得总混颗粒。

5)将来特莫韦总混颗粒按装量要求装入药用铝复合膜袋中，密封保存。

实施例3

颗粒剂处方如下表3所示：

表3实施例3颗粒剂处方

制备工艺：

1)将来特莫韦微粉化，称量处方量。

2)称取处方量来特莫韦、聚维酮K29/32、内加交联羧甲基纤维素钠、黄原胶等物料置于合适容器中混合5min，取混合结束物料过35目筛2遍。

3)将硬质酸镁过60目后称取处方量，再称取微晶纤维素、尤特奇L100-55，三个物料加入步骤1)中，继续混合5min。

4)将步骤3)中的混合物连续加入干法制粒机中，设置辊轮压力30～70bar，辊轮间隙1.5～2.5mm，辊轮转速6～12rpm，进行干法制粒。制得颗粒使用1000μm～1600μm筛网整粒。

5)称量外加处方量三氯蔗糖、柠檬香精、硬脂酸镁等物料加入多维混合机中，总混10min制得来特莫韦颗粒。

6)将来特莫韦总混颗粒按装量要求装入药用铝复合膜袋中，密封保存。

实施例4

颗粒剂处方如下表4所示：

表4实施例4颗粒剂处方

制备工艺：

1)将来特莫韦微粉化，称量处方量。

2)称取处方量来特莫韦、888ATO、PEG6000、置于合适容器中混合5min，取混合结束物料过35目筛2遍。

3)设置双螺杆热熔挤出机挤出温度在85℃～120℃，螺杆转速为100～300rpm制备挤出颗粒。

4)将热熔挤出颗粒使用1000～1300μm筛网进行破碎整粒。

5)称取处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K29/32，与步骤4中粉碎后颗粒加入高剪切湿法制粒机中，使用纯化水进行湿法制粒。

6)将湿颗粒经流化床以物料温度50℃干燥温度，干燥至LOD小于3％，使用1600μm整粒筛网进行干整粒。

7)将外加处方量的三氯蔗糖、硬脂酸镁加入多维混合机中，总混10min制得来特莫韦颗粒。

8)将来特莫韦总混颗粒按装量要求装入药用铝复合膜袋中，密封保存。

实施例5

颗粒剂处方如下表5所示：

表5实施例5颗粒剂处方

制备工艺：

1)将来特莫韦微粉化，称量处方量。

2)称取处方量来特莫韦、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、氧化镁、交联羧甲基纤维素钠、内加聚维酮K29/32、泊洛沙姆188物料置于合适容器中混合5min，取混合结束物料过35目筛2遍。

3)称取适量纯化水，将剩余量的聚维酮K29/32配制成5％水溶液。

4)将步骤1中的混合物加入高剪切湿法制粒机中，混合5min。

5)开启高剪切湿法制粒机，将配制的5％聚维酮K29/32水溶液缓慢加入制粒机中进行湿法制粒。

6)将湿颗粒经流化床以物料温度50℃干燥温度，干燥至LOD小于3％，使用1600μm整粒筛网进行干整粒。

7)将来特莫韦干颗粒以及外加处方量的三氯蔗糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入多维混合机中，总混10min制得来特莫韦颗粒。

8)将来特莫韦总混颗粒按装量要求装入药用PE/AL/PET复合膜袋中，密封保存。

对比例：

按照下表6、表7的处方制备不同的来特莫韦的药物组合物作为对比例。

表6对比例1、对比例2、对比例3成分表

表7对比例4、对比例5、对比例6成分表

处方成分	对比例4	对比例5	对比例6
				来特莫韦	120mg	120mg	120mg
微晶纤维素PH101	210mg	391mg	250mg
				乙基纤维素	90mg	---	---
黄原胶	---	13mg	---
				氧化镁	---	---	45mg
聚维酮K29/32	---	40mg	---
				羟丙甲纤维素	60mg	---	55mg
PEG6000	120mg	---	130mg
				硬脂酸镁	---	30mg	---
三氯蔗糖	---	3mg	---
				柠檬香精	---	3mg	---
总量	600mg	600mg	750mg

对比例3中包含胶态二氧化硅作为调释剂，通过较长时间混合方式使来特莫韦粉末混合物被胶态二氧化硅形成的输水膜包裹，减慢了来特莫韦混合粉末的释放速率。

对比例6中包含氧化镁作为调释剂，该物质可调节来特莫韦药物组合物pH，利用来特莫韦溶解具备pH依赖性的特征，进而减慢来特莫韦药物组合物的释放速率。

对比例1、2、4、5中分别使用尤特奇、乙基纤维素、黄原胶作为调释剂，通过在来特莫韦药物组合物中形成溶胀的缓释凝胶层，进而减慢特莫韦药物组合物的释放速率。

结果和讨论：图6所示的图说明了六种对比例在pH4.5含0.6％Tween 80介质中溶出曲线图。对比例3与对比例6与原研上市口服片剂有相似的体外溶出释放行为。

对比例：

按照下表8的处方制备不同的来特莫韦的药物组合物作为对比例。

表8对比例7、对比例8、对比例9、对比例10成分表

对比例7：按照实施例2所述方法制备来特莫韦的药物组合物。

对比例8：按照实施例3所述方法制备来特莫韦的药物组合物。

对比例9：按照实施例1所述方法制备来特莫韦的药物组合物。

对比例10：按照实施例4所述方法制备来特莫韦的药物组合物。

如下表9中实验数据显示，由粉末混合、湿法制粒、沸腾制粒、热熔挤出不同工艺制备的药物组合物，在40℃/75％RH敞口放置1个月时，与0天相比杂质降解分别为0.24％、0.39％、0.38％、0.06％。其中以热熔挤出工艺制备的药物组合物相比其他制备工艺，杂质降解增长明显较少。说明通过热熔挤出工艺能够将来特莫韦包裹于载体材料中，避免来特莫韦与潮湿空气的直接接触，进而提升莱特莫韦药物组合物的稳定性。

表9不同制备工艺制备的药物组合物的稳定性对比

由附图1～6的实验结果可知，该药物组合物可使用粉末混合、干法制粒、湿法制粒、沸腾制粒、热熔挤出等工艺制备。所制备颗粒在pH4.5、0.6％Tween 80溶出条件下能够通过组合物成分的调整，使其与上市片剂释放行为基本一致。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (13)

1.一种来特莫韦制剂组合物，包含来特莫韦，其特征在于，还包含填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、调释剂、润滑剂、助流剂、增溶剂，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：20％～70％；

填充剂：20％～70％；

粘合剂：2％～10％；

崩解剂：2％～10％；

矫味剂：0.5％～5％；

调释剂：0％～20％；

润滑剂：0.5％～5％；

助流剂：0.5％～5％；

增溶剂：0％～60％。

2.根据权利要求1所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：20％～70％；

填充剂：20％～60％；

粘合剂：2％～8％；

崩解剂：2％～8％；

矫味剂：0.5％～3％；

调释剂：4％～15％；

润滑剂：0.5％～3％；

助流剂：0.5％～3％；

增溶剂：20％～55％。

3.根据权利要求2所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，各组分的重量百分比如下：

来特莫韦：30％～50％；

填充剂：20％～50％；

粘合剂：3％～5％；

崩解剂：3％～5％；

矫味剂：1％～3％；

调释剂：6％～12％；

润滑剂：1％～3％；

助流剂：1％～3％；

增溶剂：30％～45％。

4.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述来特莫韦微粉化至D90小于20μm。

5.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉类、纤维素类、糖醇类、糖类中的一种或多种。

6.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

7.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素的一种或多种。

8.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述矫味剂选自天然甜味剂、合成甜味剂、离子交换树脂掩味剂中的一种或多种。

9.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述调释剂选自尤特奇L100-55、尤特奇L100、胶态二氧化硅、黄原胶、氧化镁中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅，更优选为氧化镁。

10.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

11.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述助流剂优选为胶态二氧化硅。

12.根据权利要求1～3任一项所述的来特莫韦制剂组合物，其特征在于，所述增溶剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、PEG6000中的一种或多种。

13.如权利要求1～12任一项所述的来特莫韦制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述制剂组合物为颗粒剂，所述颗粒剂通过热熔挤出制粒制备，方法包含以下步骤：

S1、混合来特莫韦与载体材料；

S2、设置螺杆转速为约30～300rpm，螺杆长度和直径的比例(L/D)为15～40，向预热至70℃～120℃的热熔挤出机中进料已混匀的来特莫韦、载体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物；

S3、将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，获得来特莫韦药物组合物颗粒；

S4、将来特莫韦药物组合物颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合后获得来特莫韦总混颗粒；

S5、将所述总混颗粒按剂量袋装密封后制得成品；

所述载体材料选自PVP类、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、PEG类中的一种或多种；所述来特莫韦与所述载体材料的重量比为1:4～1:1。