[go: up one dir, main page]

RS58608B1 - Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom - Google Patents

Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom

Info

Publication number
RS58608B1
RS58608B1 RS20190380A RSP20190380A RS58608B1 RS 58608 B1 RS58608 B1 RS 58608B1 RS 20190380 A RS20190380 A RS 20190380A RS P20190380 A RSP20190380 A RS P20190380A RS 58608 B1 RS58608 B1 RS 58608B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
combination
antitumor antibiotic
Prior art date
Application number
RS20190380A
Other languages
English (en)
Inventor
Ocaña Victoria Moneo
Fernández Luis Francisco García
Carlos María Galmarini
Navarro María José Guillén
Marín Pablo Manuel Avilés
Núñez Gema Santamaría
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of RS58608B1 publication Critical patent/RS58608B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju PM01183 sa antitumorskim antibioticima i upotrebu ovih kombinacija u lečenju karcinoma.
STANJE TEHNIKE
[0002] Karcinom se razvija kada ćelije u delu tela počnu da rastu van kontrole. Iako postoje mnoge vrste karcinoma, sve one nastaju zbog nekontrolisanog rasta abnormalnih ćelija. Ćelije karcinoma se mogu stvoriti u tkivima i mogu se širiti krvotokom i limfnim sistemom na druge delove tela. Postoji nekoliko glavnih tipova karcinoma. Karcinom je maligna neoplazma, koja ima nekontrolisani i progresivni abnormalni rast, koji potiče od epitelnih ćelija. Epitelne ćelije pokrivaju unutrašnje i spoljašnje površine tela, uključujući organe, spoljnje slojeve krvnih sudova i druge male šupljine. Sarkom je karcinom koji nastaje iz ćelija u kostima, hrskavicama, masti, mišićima, krvnim sudovima ili drugim vezivnim ili potpornim tkivima. Leukemija je karcinom koji se javlja u krvotvornom tkivu, kao što je koštana srž, i uzrokuje stvaranje velikog broja abnormalnih krvnih ćelija i njihov ulazak u krvotok. Limfom i multipla mijelom su karcinomi koji nastaju iz ćelija imunog sistema.
[0003] Pored toga, karcinom je invazivan i ima tendenciju da se infiltrira u sva susedna tkiva što dovodi do pojave metastaza. Može se širiti direktno u susedna tkiva, a može se širiti i kroz limfne i cirkulacione sisteme u druge delove tela.
[0004] Danas je poznato mnogo tretmana za lečenje karcinoma, uključujući hirurgiju i zračenje za lokalizovanu bolest kao i hemoterapiju. Međutim, efikasnost dostupnih tretmana za mnoge tipove karcinoma je ograničena, zbog čega su potrebni novi, poboljšani oblici lečenja koji obezbeđuju kliničku efikasnost. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa naprednom i/ili metastatskom bolešću i za pacijente kod kojih se pokazuju simptomi progresivne bolesti nakon što su prethodno bili lečeni poznatim terapijama koje su u njihovom slučaju postale neefikasne ili neprimenjive zbog sticanja rezistencije ili ograničenja u primeni terapije usled toksičnosti.
[0005] Od 1950-ih godina, značajan napredak je postignut u hemoterapijskom tretmanu karcinoma. Nažalost, više od 50% svih pacijenata obolelih od karcinoma ili ne reaguje na inicijalnu terapiju ili ne doživi remisiju kao odgovor na terapiju i na kraju umire od progresivne metastatske bolesti. Zbog toga je prisutna stalna posvećenost otkrivanju i pravljenju novih antitumorskih sredstava što je od suštinskog značaja.
[0006] Hemoterapija, u svom klasičnom obliku, bila je fokusirana prvenstveno na uništavanje progresivnih proliferirajućih ćelija karcinoma usmerena na opšte ćelijske metaboličke procese, uključujući DNK, RNK i biosintezu proteina. Lekovi za hemoterapiju su podeljeni u nekoliko grupa polazeći od načina na koji utiču na specifične hemijske supstance unutar ćelija karcinoma, zatim obzirom na način na koje ćelijske aktivnosti ili procese lek utiče i na koje specifične faze ćelijskog ciklusa lek utiče. Najčešće korišćeni tipovi hemoterapijskih lekova uključuju: DNK-alkilirajući lekovi (kao što su ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, dakarbazin), antimetaboliti (5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemitabin, citarabin, fludarabin); inhibitore mitoze (kao što su paklitaksel, docetaksel, vinblastin, vinkristin), antitumorske antibiotike (kao što su daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron), inhibitore topoizomeraze I i/ili II (kao što su topotekan, irinotekan, etopozid, tenipozid), i hormonsku terapiju (kao što je tamoksifen, flutamid).
[0007] Idealan antitumorski lek bi trebao da uništava ćelije karcinoma selektivno, sa širokim indeksom u odnosu na njegovu toksičnost prema nekancerogenim ćelijama i takođe bi zadržao svoju efikasnost protiv ćelija karcinoma, čak i posle dužeg izlaganja leku. Nažalost, nijedna od postojećih hemioterapija sa ovim agensima nema idealan profil. Većina ima veoma uske termoproteinske indekse i, pored toga, kancerogene ćelije kada su izložene blago subletalnim koncentracijama hemoterapeutskog agensa mogu razviti otpornost na takav agens, a često i unakrsnu rezistenciju na nekoliko drugih antitumorskih agenasa.
[0008] PM01183, takođe poznat kao triptamicidin, je sintetički alkaloid koji se trenutno nalazi u kliničkim ispitivanjima za lečenje raka i ima sledeću hemijsku strukturu:
[0009] PM01183 je pokazao veoma snažnu in vitro aktivnost protiv čvrstih i ne-čvrstih tumorskih ćelijskih linija, kao i značajnu in vivo aktivnost u nekoliko kseno-transplantiranih humanih ćelijskih linija tumora kod miševa, kao što su one kod karcinoma dojke, bubrega i jajnika. PM01183 ispoljava svoje antikancerogene efekte kroz kovalentnu modifikaciju gvanina u DNK lancu koja na kraju dovodi do prekida DNK, prekida S-faze i apoptoze u ćelijama raka. Dodatne informacije u vezi sa ovim jedinjenjem mogu se naći u VO 03/01427; 100. godišnji sastanak AACR-a, 18-22. April 2009, Denver, CO, sažetak br. 2679 i sažetak br. 4525; i Leal JFM et al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110. Pošto je karcinom vodeći uzrok smrti kod životinja i ljudi, preduzeto je i još uvek se preduzima mnogo napora da bi se dobila aktivna i bezbedna terapija za pacijente koji boluju od karcinoma. Problem koji treba rešiti predmetnim pronalaskom je obezbeđenje antitumorskih terapija koje su korisne u lečenju karcinoma.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak ukazuje da PM01183 potencira antitumorsku aktivnost antitumorskih antibiotika daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D. Zbog toga se PM01183 i navedeni drugi antitumorski antibiotici mogu uspešno koristiti u kombinovanoj terapiji za lečenje karcinoma.
[0012] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije, setovi, korišćenje ovih kombinovanih terapija i upotreba oba leka u lečenju karcinoma i proizvodnja lekova za kombinovane terapije.
[0013] Ovde su prikazane efikasne kombinovane terapije za lečenje karcinoma zasnovane na PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i sa upotrebom drugog antitumorskog leka odabranog od antitumorskog antibiotika kao što je napred definisano.
[0014] U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, pronalazak je usmeren na PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom antitumorskog antibiotika odabranog od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
[0015] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na PM01183 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u povećanju terapeutske efikasnosti antitumorskog antibiotika u lečenju karcinoma, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa navedenim drugim antitumorskim antibiotikom, pri čemu je antikancerogeni antibiotik odabran od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
[0016] Opisana je upotreba PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje karcinoma kombinovanom terapijom koja koristi PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa antitumorskim antibiotikom.
[0017] Opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i/ili antitumorski antibiotik, i farmaceutski prihvatljiv nosač, koji će se koristiti u kombinovanoj terapiji za lečenje karcinoma.
[0018] Pronalazak takođe obuhvata set za upotrebu u lečenju karcinoma koji sadrži oblik doziranja PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i oblik doziranja antitumorskog antibiotika odabranog od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicin C i aktinomicin D, i uputstva za upotrebu oba leka u sinergističkoj kombinaciji.
[0019] Prikazane su sinergističke kombinacije PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa antitumorskim antibioticima odabranim od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
KRATAK OPIS SLIKA
[0020]
Slike 1-3. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, mitomicinom C i aktinomicinom D u odnosu na A549 ćelije.
Slike 4-6. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, mitomicinom C i aktinomicinom D u odnosu na A673 ćelije.
Slike 7-9. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom i mitomicinom C, odnosno od SK-MEL-2 ćelija.
Slike 10-13. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom, mitomicinom C i aktinomicinom D u odnosu na PC-3 ćelije.
Slike 14-16. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom i aktinomicinom D, odnosno protiv PANC-1 ćelija.
Slike 17-19. prikazuju podatke o in vitro podaci aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom i aktinomicinom D, odnosno prema HGC-27 ćelijama.
Slike 20-23. prikazuju podatke o aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom, aktinomicinom D i mitomicinom C, odnosno protiv IGROV-1 ćelija.
Slike 24-25. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom i doksorubicinom, odnosno protiv HEP-G2 ćelija.
Slike 26-29. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom, aktinomicinom D i mitomicinom C, odnosno protiv MDA-MB-231 ćelijama.
Slike 30-33. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom, aktinomicinom D i mitomicinom C, odnosno protiv HT-29 ćelija.
Slike 34-37. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom, doksorubicinom, aktinomicinom D i mitomicinom C, odnosno protiv RKSF-393 ćelijama.
Slike 38-39. prikazuju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa daunorubicinom i doksorubicinom, odnosno protiv U87-MG ćelija.
Slika 40. prikazuje procenu zapremine tumora A2780 kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, doksorubicinom i PM01183 plus doksorubicinom.
Slika 41. prikazuje efekte kombinacije PM01183 sa daunorubicinom u JURKAT ćelijskoj liniji.
Slika 42. prikazuje efekte kombinacije PM01183 sa daunorubicinom u RAMOS ćelijskoj liniji.
Slika 43. prikazuje efekte kombinacije PM01183 sa daunorubicinom u ćelijskoj liniji U-937.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Suština pronalaska je definisana patentnim zahtevima. Bilo koji pojam koji se nalazi izvan okvira patentnih zahteva se daje samo u informativne svrhe. Svaka referenca u opisu postupaka tretmana odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom. Iznenađujuće je otkriće da PM01183 značajno poboljšava antitumorsku aktivnost antitumorskih antibiotika kao što su daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin, mitomicin C i aktinomicin D kada se ovi antitumorski lekovi kombinuju sa PM01183. Prema tome, ovaj pronalazak je usmeren na obezbeđivanje efikasnog lečenja karcinoma zasnovanog na kombinaciji PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa antitumorskim antibiotikom izabranim od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
[0022] U ovom pronalasku, pod "karcinomom" se podrazumevaju tumori, neoplazije i bilo koje drugo maligno oboljenje koje kao uzrok ima maligno tkivo ili ćelije.
[0023] Termin "tretiranje", kako se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, označava poništavanje, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja bolesti ili stanja na koje se taj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kako se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin tretiranja kao što je "lečenje" kako je napred definisano.
[0024] Termin "kombinacija", kako je upotrebljen u ovom pronalasku, podrazumeva davanje pacijentu koji boluje od karcinoma navedenih terapeutskih agenasa u istim ili odvojenim farmaceutskim formulacijama, i istovremeno ili u različito vreme. Ako se terapeutski agensi primenjuju u različito vreme, treba ih primeniti dovoljno blizu u vremenu kako bi se obezbedila potencijalna ili sinergistička reakcija.
[0025] Kao što je napred navedeno, PM01183 je sintetički alkaloid, koji ima sledeću strukturu:
[0026] Termin "PM01183" u ovom pronalasku obuhvata bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, prolek, ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon davanja pacijentu, može da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kao što je ovde opisano. Priprema soli, solvata, hidrata i prolekova može se izvesti pomoću postupaka poznatih u struci.
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiseli deo, konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli su, na primer, pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u njihovoj mešavini. Generalno, poželjni su nevodeni mediji kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Primeri kiselinskih adicionih soli obuhvataju adicione soli mineralnih kiselina kao što su, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat i soli organskih kiselina kao što su, na primer, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, metanesulfonat i p-toluensulfonat. Primeri alkalnih adicionih soli uključuju neorganske soli kao što su, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum i amonijum soli, i organske alkalne soli kao što su, na primer, etilendiamin, etanolamin, N, N-dialkilenetanolamin, trietanolamin i bazične amino kiseline soli.
[0028] Termin "prolek" se koristi u svom najširem značenju i obuhvata one derivate koji su in vivo konvertovani u PM01183. Prolek može hidrolizovati, oksidovati ili na drugi način reagovati pod biološkim uslovima kako bi se obezbedio PM01183. Primeri prolekova obuhvataju, bez ograničenja, derivate i metabolite PM01183 koji uključuju biohidrolizabilne grupe kao što su biohidrolizovani amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizovani karbamati, biohidrolizovani karbonati, biohidrolizni ureidi i biohidrolizovani fosfatni analozi. Prolekovi se obično mogu pripremiti korišćenjem dobro poznatih metoda, kao što su oni koje je opisao Burger u "Medicinal Chemistri and Drug Discoveri" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Vilei) i "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harvood Academic Publishers).
[0029] Pored toga, bilo koji lek koji se ovde navodi može biti u amorfnoj formi ili kristalnom obliku ili kao slobodno jedinjenje ili kao solvati (npr. hidrati) sa ciljem da obliki budu u okviru ovog pronalaska. Postupci solvatacije su opšte poznati u struci.
[0030] Pored toga, PM01183 za upotrebu prema ovom pronalasku može biti pripremljen putem procesa sinteze kakav je opisan u WO 03/014127.
[0031] Farmaceutske kompozicije PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje se ovde mogu koristiti, obuhvataju rastvore, suspenzije, emulzije, liofilizovane kompozicije, itd. sa pogodnim ekscipijentima za intravensku administraciju. Poželjno, PM01183 se može snabdevati i skladištiti kao sterilni liofilizovani proizvod, koji sadrži PM01183 i ekscipijente u formulaciji koja je adekvatna za terapeutsku upotrebu. Dalja uputstva u vezi sa farmaceutskim kompozicijama PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, videti na primer formulacije opisane u WO 2006/046079.
[0032] Poželjno davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje je putem intravenske infuzije. Za vreme infuzije može se koristiti vreme do 72 sata, poželjnije između 1 i 24 sata, ili najviše 1 sat ili oko 3 sata. Posebno su poželjna kratka vremena infuzije koja omogućavaju da se tretman sprovede bez noćnog boravka pacijenta u bolnici. Međutim, infuzija može biti u vremenu od 24 sata ili duže ako je potrebno.
[0033] Poželjno je da se primena PM01183 vrši u ciklusima. U poželjnom rasporedu primene, intravenska infuzija PM01183 se daje pacijentima prve nedelje svakog ciklusa čime je pacijentima omogućeno da se oporave do kraja ciklusa. Poželjno trajanje svakog ciklusa je 3 ili 4 nedelje. Po potrebi se mogu dati višestruki ciklusi. Davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, intravenskom infuzijom tokom traje 1 sat jednom u svake 3 nedelje što je najpoželjniji raspored primene, mada se drugi protokoli mogu odrediti kao varijacije.
[0034] U predmetnom pronalasku, za lečenje karcinoma naročito je poželjna kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa antitumorskim antibioticima koji su izabrani od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
[0035] Posebno preferirani tipovi karcinoma su oni koji su izabrani od karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma (takođe poznatog kao karcinom jetre), karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
[0036] U poželjnoj realizaciji, pronalazak je u lečenju karcinoma usmeren na kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa antitumorskim antibiotikom koji je izabran od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D, a posebno u lečenju karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma. Naročito je poželjna kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa daunorubicinom, doksorubicinom, mitomicinom C i aktinomicinom D u lečenju karcinoma, a naročito u lečenju karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, karcinoma mozga, leukemije i limfoma.
[0037] Pronalazak obuhvata bilo koju farmaceutski prihvatljivu so bilo kog leka koji je ovde naveden a koji se može sintetizovati iz matičnog jedinjenja konvencionalnim hemijskim metodama kao što je napred opisano.
[0038] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na sinergističke kombinacije koje koriste PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi lek protiv karcinoma izabran iz liste napred navedenih lekova. Indikacija sinergizma može se dobiti testiranjem kombinacija i analizom rezultata, na primer Chou-Talalai metodom ili bilo kojim drugim odgovarajućim postupkom, kao što je to prezentovano u delu pod nazivom PRIMERI.
[0039] Potencijalni povoljni rezultati za sinergizam uključuju 1) povećanje efikasnosti terapijskog efekta, 2) smanjenje doze, ali povećanje ili održavanje iste efikasnosti kako bi se izbegla toksičnost, 3) minimiziranje ili usporavanje razvoja rezistencije na lekove i 4 ) obezbeđivanje selektivnog sinergizma (ili sinergizma efikasnosti) naspram domaćina (ili antagonizma toksičnosti). Prema tome, u kombinaciji dva hemoterapijska sredstva koja imaju sinergizam, režim lečenja će biti različit od onih kod kojih kombinacija ova dva leka pokazuje samo aditivni efekat. U tom smislu, ako postoji sinergizam, može biti potrebna manja doza jednog ili oba agensa (u poređenju sa količinama koje se koriste u jednoj terapiji) da bi se postigla ista ili čak veća efikasnost, a mogući toksični sporedni efekti mogu biti smanjeni ili čak mogu izostati. Alternativno, ako je doza oba leka u kombinaciji ista kao ona kada se daju odvojeno (kao pojedinačna sredstva), može se očekivati povećanje efikasnosti date kombinacije. Prema tome, postojanje sinergizma u datoj kombinaciji lekova će modifikovati dužinu tretmana i/ili način lečenja.
[0040] Pronalazak otkriva postupak za povećanje ili pospešivanje terapeutske efikasnosti antitumorskog antibiotika odabranog iz liste napred navedenih lekova u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa drugim lekovima protiv karcinoma. Indikacija povećanja ili pojačavanja terapijske efikasnosti može se dobiti testiranjem kombinacija i analizom rezultata, na primer inhibicije rasta tumora. Ova inhibicija rasta tumora može se proceniti upoređivanjem srednjeg volumena tumora u tretmanu u kome se kombinuju dva leka (PM01183 i drugi lek) sa onima iz drugog tretmana sa monoterapijskim lekom. U tom smislu, povećanje ili pojačavanje terapijske efikasnosti se određuje kada je rezultat kombinovane terapije veći od najboljeg rezultata najaktivnijeg leka koji se primenjuje kao pojedinačno sredstvo (monoterapija) u istom rasporedu i dozi kao što se koristi u kombinovanoj terapiji. Ovaj aspekt pronalaska je dalje ilustrovan u delu PRIMERI, konkretno u Primeru 13.
[0041] Pronalazak predstavlja upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma kombinovanom terapijom u kojoj se koristi PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa antitumorskim antibiotikom izabranim od lekova koji su napred navedeni.
[0042] U drugom aspektu, pronalazak opisuje PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnim količina antitumorskog antibiotika izabranim od lekova koji su napred navedeni.
[0043] Prema ovom pronalasku, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antitumorski antibiotik mogu biti obezbeđeni u istom medikamentu ili kao odvojeni lekovi za davanje u isto vreme ili u različito vreme. Poželjno, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antitumorski antibiotik su obezbeđeni kao odvojeni lekovi za davanje u različito vreme. Kada se primenjuju odvojeno i u različito vreme, ili PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili antitumorski antibiotik, mogu se primenjivati kao primerni. Pored toga, oba leka mogu biti davana u istom danu ili u različitim danima, i mogu se primenjivati koristeći isti raspored ili na različitim rasporedima tokom ciklusa lečenja. Pored toga, primena oba leka može se vršiti korišćenjem istog načina primene ili različitih načina. Na primer, oba leka se mogu administrirati intravenskom primenom ili, alternativno, jedan lek se može dati oralno, a drugi intravenskom administracijom.
[0044] Prema tome, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu sadržati sve komponente (lekove) u jednoj farmaceutski prihvatljivoj formulaciji ili, alternativno, komponente mogu biti formulisane odvojeno i primenjene u kombinaciji jedna sa drugom. U ovom pronalasku mogu se koristiti različite farmaceutski prihvatljive formulacije koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Štaviše, izbor odgovarajuće formulacije za upotrebu u ovom pronalasku može biti učinjen od strane stručnjaka u ovoj oblasti, uzimajući u obzir način primene i karakteristike rastvorljivosti komponenti kompozicije.
[0045] Tačna doza oba leka u kombinaciji će varirati u zavisnosti od konkretne formulacije, načina primene, i određenog mesta, pacijenta i karcinoma koji se leči. Moraju se uzeti u obzir i drugi faktori kao što su starost, telesna težina, pol, ishrana, vreme primene, stopa izlučivanja, stanje pacijenta, druge kombinacije lekova, osetljivost reakcije i ozbiljnost bolesti. Administriranje se može vršiti kontinuirano ili periodično u okviru maksimalne tolerisane doze.
[0046] Kombinacija iz predmetnog pronalaska može se koristiti individualno ili u kombinaciji sa jednim ili više različitih antitumorskih agenasa ili agensa za podsticanje procesa.
[0047] Pored toga, u zavisnosti od tipa karcinoma i stadijuma razvoja bolesti, antitumorski efekti tretmana iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibiciju rasta tumora, usporen rasta karcinoma, regresiju karcinoma, grupisanje karcinoma, produžavanja perioda do ponovnog rasta karcinoma od prestanka lečenja, usporavanje progresije bolesti i prevenciju metastaza. Očekuje se da, kada se tretman ovog pronalaska primeni na pacijenta, kao što je humani pacijent, kome je potreban takav tretman, navedeno lečenje će proizvesti efekat, koji se može manifestovati kao, na primer, obim antikancerogenog efekta, brzina odgovora, vreme do progresije bolesti ili stopa preživljavanja. Posebno, tretmani iz ovog pronalaska su prvenstveno namenjeni humanim pacijentima, posebno onim koji recidiviraju ili su refraktorni na prethodnu hemoterapiju. Predviđena je i prva linija terapije.
[0048] U drugom aspektu, ovaj pronalazak opisuje set za upotrebu u lečenju karcinoma, koji obuhvata davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u doznim jedinicama u najmanje jednom ciklusu, i štampana uputstva za upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom izabranim iz liste lekova kako su napred navedeni.
[0049] U srodnom aspektu, ovaj pronalazak opisuje set za upotrebu u lečenju karcinoma, koji obuhvata davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u doznim jedinicama u najmanje jednom ciklusu, u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom koji je izabran iz liste lekova koji su napred navedeni u doznim jedinicama za najmanje jedan ciklus, i štampana uputstva za upotrebu oba leka.
[0050] U drugom aspektu, ovaj pronalazak takođe prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent za upotrebu u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom izabranim sa liste lekova napred navedenih u lečenju karcinoma.
[0051] U daljem aspektu, ovaj pronalazak takođe prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, antitumorski antibiotik koji je izabran sa liste napred navedenih lekova, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ova farmaceutska kompozicija je poželjna za upotrebu u lečenju karcinoma.
[0052] U drugom aspektu, pronalazak dalje opisuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi kompozicije za upotrebu u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom izabranim sa liste lekova koji su napred navedeni u lečenju karcinoma.
[0053] U drugom aspektu, pronalazak dalje opisuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje karcinoma, u kombinovanoj terapiji sa antitumorskim antibiotikom koji je izabran sa liste napred navedenih lekova.
[0054] U jednom izvođenju, ćelije karcinoma se tretiraju sa kombinacijom PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumorskog antibiotika izabranog iz liste napred navedenih lekova. Poželjno je da ćelije karcinoma budu humane i uključuju ćelije karcinoma, ćelije sarkoma, ćelije leukemije, ćelije limfoma i ćelije mijeloma. Još poželjnije, ćelije karcinoma su ćelije karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma dojke, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma. Pored toga, kombinacija obezbeđuje sinergističko inhibitorno dejstvo protiv ćelija karcinoma, posebno protiv napred navedenih humanih ćelija karcinoma.
[0055] Na primer, kombinacija inhibira proliferaciju ili preživljavanje kontaktnih ćelija karcinoma. Niži nivo proliferacije ili preživljavanja kontaktnih ćelija karcinoma u poređenju sa nekontaktnim ćelijama karcinoma indikuje kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumorskog antibiotika izabranog iz liste napred navedenih lekova kao delotvorne za lečenje pacijenta sa karcinomom.
[0056] Pronalazak opisuje postupak za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, koji obuhvata tretiranje navedenih ćelija karcinoma sa efikasnom količinom PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa antitumorskim antibioticima odabranim iz liste napred navedenih lekova.
[0057] Pronalazak opisuje postupak za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, uključujući tretiranje navedenih ćelija karcinoma sa sinergističkom kombinacijom PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumorskog antibiotika izabranog iz liste napred navedenih lekova, gde navedena kombinacija obezbeđuje poboljšanu inhibiciju rasta ćelija karcinoma u poređenju sa (i) PM01183, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, u odsustvu antitumorskog antibiotika, ili (ii) antitumorski antibiotik u odsustvu PM01183.
[0058] U drugom aspektu, pronalazak opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sinergističku kombinaciju PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i antitumorski antibiotik koji je izabran iz liste napred navedenih lekova za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, gde navedena kombinacija omogućava poboljšanu inhibiciju rasta ćelija karcinoma u poređenju sa (i) PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u odsustvu antitumorskog antibiotika, ili (ii) antitumorski antibiotik u odsustvu PM01183.
[0059] U drugom aspektu, kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumorskog antibiotika izabranog iz liste napred navedenih lekova, inhibira rast karcinoma ili smanjuje veličinu karcinoma in vivo. Posebno, kombinacija inhibira rast in vivo i/ili smanjuje veličinu karcinoma, sarkoma, leukemije, limfoma i mijeloma. Poželjno, kombinacija inhibira in vivo rast karcinoma pluća, sarkoma, malignih melanoma, karcinoma bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma cervikalnog trakta, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
[0060] Na primer, ove kombinacije inhibiraju rast karcinoma ili smanjuju veličinu ksenografta ljudskog karcinoma, naročito humanih gastričnih, pankreasnih, sarkomskih, plućnih, kolorektalnih i ovarijskih karcinoma, ksenografta, na životinjskim modelima. Smanjeni rast ili smanjena veličina ksenografta humanog karcinoma u životinjskim modelima koji se primenjuju sa ovim kombinacijama dalje indikuje kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumorskog antibiotika izabranog iz liste napred navedenih lekova kao efikasnu u lečenju pacijenta sa karcinomom.
[0061] Prema tome, pronalazak opisuje postupak za smanjenje veličine karcinoma, koji se sastoji od davanja efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom izabranim sa liste napred navedenih lekova.
[0062] Pronalazak opisuje postupak za inhibiciju rasta karcinoma, koji se sastoji od davanja efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa antitumorskim antibiotikom izabranim sa liste napred navedenih lekova.
[0063] Sledeći primeri dalje ilustruju predmetni pronalazak.
PRIMERI
[0064] PRIMER 1. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog karcinoma pluća.
[0065] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma pluća.
[0066] Sledeći agensi su posmatrani u kombinaciji sa PM01183: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20 ° C). Dodatna serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla finalna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja se dodaju po dozi.
[0067] A549 je ćelijska linija humanog karcinoma pluća koja je izabrana za ovo ispitivanje. A549 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica / mL Penicilin-Streptomicina, na 37°C, 5% CO2 i sa 95% vlažnosti.
[0068] Skrining je izveden iz dva dela:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek u A549 ćelijama nakon 72 sata njihovog izlaganja leku. Ukratko, ćelije su grupisane i zasejane u mikrotitarske ploče sa 96 otvora pri gustini od 5,000 ćelija u 150 mL medijuma kulture i inkubirane tokom 24 sata u mediju bez leka pre tretmana sa samim nosačem ili testom jedinjenja tokom 72 h. Citotoksični efekat je meren testom redukcije MTT, pri čemu je 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetralazolijum-bromid, tetrazol, redukovan na purpurni formazan u živim mitohondrijama ćelije. MTT (50 mL 1 mg/mL osnovnog rastvora) je dodat u doze i inkubiran u vremenu od 8 časova na 37°C do formiranja kristalnog formazana. Nakon što je blago uklonjen medijum za kulturu, dodat je DMSO kako bi rastvorio nerastvorni produkt purpurnog formazana u obojenom rastvoru. Apsorbancija otvora je kvantifikovana merenjem optičke gustine na 540 nm. Rezultati su izraženi kao procenat rasta kontrolnih ćelija. IC<50>vrednosti (koncentracija leka koje proizvodi 50% inhibicije rasta ćelija) korišćene za studije su izračunate korišćenjem Prism v5.02 softvera (GraphPad). Rezultati su izraženi kao molarna koncentracija i predstavljaju prosek od 2-4 nezavisnih testova.
IC<50>vrednosti (nakon 72 sata izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za A549 tumorsku ćelijsku liniju su prikazane u tabeli 1.
Tabela 1: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
1
b. U drugoj grupi testova, A549 ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred pomenutih agenasa. Dobijene vrednosti IC<50>su korišćene kao inicijalne koncentracije za svako jedinjenje (100% koncentracija). Proizvedeni su proizvoljni razblaživači, kao procenti početne vrednosti IC<50>(100%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25% i 0%) za svaki par jedinjenja i testirani u kombinovanim komplementarnim (suprotne koncentracije) dozama-reakcijama kako sledi:
[0069] Radi lakše vizualizacije, vrednosti reakcije su iscrtane na dijagramu raspršivanja sa odnosima doza datim na x-aksis i % vrednosti reakcije na y-aksis. Povučena je horizontalna linija između dve vrednosti krajnje tačke reakcije (npr. Između vrednosti reakcije za 100% IC<50>PM01183 i 100% IC<50>standardnog hemoterapeutskog agensa). U slučajevima kada su vrednosti reakcije na obe krajnje tačke bile približno ekvivalentne, tačke iznad ili ispod ove predviđene linije aditivnosti mogu se tumačiti kao da predstavljaju antagonističku ili sinergističku interakciju leka.
[0070] Kombinacije in vitro svakog leka sa PM01183 imaju potencijal da budu sinergističke, aditivne ili antagonističke. Sinergistička citotoksičnost prema tumorskim ćelijama je optimalni efekat i podrazumeva da je kombinacija PM01183 sa drugim lekom efikasnija od bilo kog leka individualno.
[0071] Prema ovom testu, ustanovljeno je da u ćelijskoj liniji A549 humanog karcinoma pluća kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 1), PM01183 sa mitomicinom C (Slika 2) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 3) pokazala sinergizam u skoro svim doznim odnosima.
[0072] PRIMER 2. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih sarkoma.
[0073] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju sarkoma.
[0074] Sledeći agensi su procenjivani u kombinaciji sa PM01183: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni su u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja se dodaju po dozi.
[0075] A673 je linija humanih ćelija rabdomiosarkoma je izabrana za ovaj test. A673 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle mediju (DMEM) dopunjenom sa 10 % fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutaminom i 100 jedinica/mL Penicilin-Streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0076] Skrining je izveden u dva dela kako je opisano u Primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata njegovog izlaganja leku u A673 tumorskoj ćelijskoj liniji.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časova izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za A673 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 2.
Tabela 2: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
b. U drugoj grupi testova, A673 ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ploče ćelija su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0077] Prema ovom testu, ustanovljeno je da je u A673 humanoj staničnoj liniji sarkoma kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 4) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 6) pokazala je sinergizam u skoro svim doznim odnosima, dok je kombinacija PM01183 sa mitomicinom C (Slika 5) pokazala snažan sinergizam.
[0078] PRIMER 3. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog malignog melanoma.
[0079] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju malignog melanoma.
[0080] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20 ° C), doksorubicin i daunorubicin (osnovni rastvori ovih jedinjenja pripremljeni su u čistom DMSO i čuvani na -20 ° C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja se dodaju po dozi.
[0081] Ćelijska linija SK-MEL-2 ljudskog melanoma je odabrana za ovu analizu. SK-MEL-2 ćelije su održavane u minimalnom esencijalnom srednjem rastvoru (MEME) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0082] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku SK-MEL-2 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časova izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za SK-MEL-2 tumorsku ćelijsku liniju su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
b. U drugoj grupi testova, SK-MEL-2 tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0083] Prema ovom testu, ustanovljeno je da je u SK-MEL-2 ćelijskoj liniji ljudskog melanoma kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 7) i PM01183 sa doksorubicinom (Slika 8) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza, dok je kombinacija PM01183 sa mitomicinom C (Slika 9) pokazala snažan sinergizam.
[0084] PRIMER 4. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma prostate čoveka.
[0085] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma prostate. Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi. Ć́elijska linija PC-3 adenokarcinoma ljudske prostate je izabrana za ovaj test. PC-3 ćelije su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0086] Skrining je izveden u dva dela, kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku PC-3 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti ( nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za PC-3 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 4.
Tabela 4: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
b. U drugoj grupi testova, PC-3 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga izvedene su kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0087] Prema ovom testu je ustanovljeno da je u PC-3 humanoj ćelijskoj liniji karcinoma pankreasa kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 10) i PM01183 sa doksorubicinom (Slika 11) pokazala je snažan sinergizam. Kombinacija PM01183 sa mitomicinom C (Slika 12) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 13) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza.
[0088] PRIMER 5. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma pankreasa kod ljudi.
1
[0089] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma pankreasa.
[0090] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
Ćelijska linija PANC-1 humanog karcinoma pankreasa je izabrana za ovaj test. PANC-1 ćelije su održavane u medijumu Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) dopunjenom sa 10 % fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0091] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvom setu testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku PANC-1 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti ( nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za PANC-1 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 5.
Tabela 5: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
b. U drugoj grupi testova, PANC-1 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0092] Prema ovom testu pronađeno je da je u humanoj ćelijskoj liniji karcinoma pankreasa kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 14) i PM01183 sa doksorubicinom (Slika 15) pokazala je sinergizam, dok je kombinacija PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 16) pokazala sinergizam na 75/25 i 30/70-25/75 odnosima doza.
[0093] PRIMER 6. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog karcinoma želuca.
[0094] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma želuca.
[0095] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi. Čelijska linija HGC-27 humanog karcinoma želuca je izabrana za ovaj test. HGC-27 ćelije su održavane u Iscove modifikovanom Dulbeco mediju (IDMD) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0096] Skrining je izveden u dva dela, kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku HGC-27 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti ( nakon 72 sata izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HGC-27 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 6.
Tabela 6: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki agens
b. U drugoj grupi testova, HGC-27 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene, kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT analize, kao što je opisano u primeru 1.
[0097] U ovom testu je ustanovljeno da je u HGC-27 ljudskoj ćelijskoj liniji karcinoma želuca kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 17) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 19) pokazala snažan sinergizam. Kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 18) je pokazala sinergizam u odnosu 75/25-60/ 40.
[0098] PRIMER 7. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog karcinoma jajnika.
[0099] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma jajnika.
[0100] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja pripremljena u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja se dodaju po dozi. Ć́elijska linija humanih adenokarcinoma jajnika IGROV-1 je izabrana za ovaj test. Ćelije IGROV-1 su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0101] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku IGROV-1 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za IGROV-1 tumorsku ćelijsku liniju su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 7.
T l I r n i m l rn k n n r i i M z ki n
1
b. U drugoj grupi testova, IGROV-1 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0102] U ovom testu je ustanovljeno je da je u humanoj ćelijskoj liniji karcinoma jajnika IGROV-1 kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 20) pokazala sinergizam. Kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 21) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 22) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza, dok je kombinacija PM01183 sa mitomicinom C (Slika 23) pokazala sinergizam u dozama u odnosu 50/50 i 30/70 -25/75.
[0103] PRIMER 8. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih hepatocelularnih karcinoma.
[0104] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju hepatocelularnog raka.
[0105] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: daunorubicin, i doksorubicin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma da bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi. Ć́elijska linija humanog hepatocelularnog karcinoma jetre HepG2 je izabrana za ovaj test. HepG2 ćelije su održavane u minimalnom esencijalnom srednjem rastvoru (MEME) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilinstreptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti .
[0106] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku HepG2 tumorske ćelijskoe linije.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HepG2 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 8.
Tabela 8: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, HepG2 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je opisano ranije i citotoksični efekat je meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0107] Prema ovom testu pronađeno je da u HepG2 humanoj hepatocelularnoj ćelijskoj liniji kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 24) i PM01183 sa doksorubicinom (Slika 25) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza.
[0108] PRIMER 9. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma dojke kod čoveka.
[0109] Cilj ove studije bio je da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma dojke.
1
[0110] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma da bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi. Ć́elijska linija ćelija adenokarcinoma dojke MDA-MB-231 je izabrana za ovaj test. MDA-MB-231 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5 % CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0111] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku MDA-MB-231 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časova izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za MDA-MB-231 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, MDA-MB-231 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0112] U ovom testu je ustanovljeno da je u ćelijskoj liniji MDA-MB-231 humanog karcinoma dojke kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 26) i PM01183 sa mitomicinom C (Slika 29) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza. Kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 27) je pokazala snažan sinergizam i kombinacija PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 28) je pokazala sinergizam.
[0113] PRIMER 10. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog kolorektalnog karcinoma.
[0114] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju kolorektalnog karcinoma.
[0115] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma da bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi. Ćelijska linija ćelija adenokarcinoma ljudskog kolona HT-29 je izabrana za ovo ispitivanje. HT-29 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0116] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku HT-29 tumorske ćelijske linije.
1
Vrednosti IC<50>(nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HT-29 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 10.
T l 1 I r n i m l rn k n n r i i M z ki n
b. U drugoj grupi testova, HT-29 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0117] U ovom testu je ustanovljeno da je u HT-29 ćelijskoj liniji humanog kolorektalnog karcinoma kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 30) i PM01183 sa mitomicinom C (Slika 33) pokazala snažan sinergizam. Kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 31) i PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 32) je pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza.
[0118] PRIMER 11. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma bubrega kod ljudi.
[0119] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma bubrega.
[0120] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: mitomicin C (osnovni rastvori ovog jedinjenja su pripremljeni u sterilnoj dvostruko destilovanoj vodi i čuvani na -20°C), daunorubicin, doksorubicin i aktinomicin D (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi. Ćelijska linija ćelija ljudskog karcinoma bubrega RKSF-393 je izabrana za ovaj test. RKSF-393 ćelije su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0121] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku u RKSF-393 tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti ( nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za RKSF-393 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 11.
T l 11 I r n i m l rn k n n r i i M z ki n
1
b. U drugoj grupi testova, RKSF-393 ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0122] U ovom testu je ustanovljeno da je u ćelijskoj liniji RKSF-393 humanog karcinoma bubrega kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 34) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza. Kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 35) je pokazala sinergizam u dozama u odnosu 75/25-60/40, dok je kombinacija PM01183 sa aktinomicinom D (Slika 36) pokazala sinergizam u dozama u odnosu 75/25-70/30 i 30/70. Kombinacija PM01183 sa mitomicinom C (Slika 37) je pokazala snažan sinergizam.
[0123] PRIMER 12. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog glioblastoma.
[0124] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju glioblastoma.
[0125] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: daunorubicin, i doksorubicin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi. Ćelijska linija humanih glioblastoma U87-MG je odabrana za ovu analizu. U87-MG ćelije su održavane u minimalnom esencijalnom srednjem rastvoru (MEME) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilinstreptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0126] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku U87-MG tumorske ćelijske linije.
IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za ćelijsku liniju U87-MG tumora su izračunate korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 12.
T l 12 I r n i m l rn k n n r i i M z ki n
b. U drugoj grupi testova, U87-MG ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1. Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kako je napred opisano i citotoksični efekat je takođe meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0127] U ovom testu je ustanovljeno da je u U87-MG ćelijskoj liniji humanog glioblastoma kombinacija PM01183 sa daunorubicinom (Slika 38) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza, dok je kombinacija PM01183 sa doksorubicinom (Slika 39) pokazala sinergizam u odnosu doza 75/25 i 60/40.
[0128] PRIMER 13. In vivo studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa doksorubicinom u ljudskim ksenograftima karcinoma jajnika.
[0129] Cilj ovih studija je bio da se proceni sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost doksorubicina korišćenjem modela ksenografta humanog karcinoma jajnika.
1
[0130] Ženke atimičnih golih miševa (Harlan Laboratories Models, SL (Barselona, Španija) su korišćene za sve eksperimente. Životinje su smeštene u individualno ventilirane kaveze, do deset životinja po kavezu u 12-časovnom ciklusu svetlosti i mraka na 21-23°C i na 40-60% vlažnosti. Miševima je dozvoljen slobodan pristup standardnoj hrani za glodare i sterilisanoj vodi. Životinje su aklimatizovane najmanje 5 dana pre implantacije tumora sa suspenzijom tumorskih ćelija.
[0131] Model karcinoma koji je korišćen u ovim studijama je ćelijska linija A2780, koja je dobijena iz evropske kolekcije ćelijskih kultura (ECACC n ° 93112519).
[0132] A2780 ćelije su rasle na 37°C sa 5% CO<2>u RPMI-1640 medijumu. Svaka životinja je supkutano implantovana na desni bok, koristeći 26G iglu i 1 cc špric, sa 1k107 A2780 ćelijama (iz in vitro otvora 5 sa PM01183 i doksorubicinom), u 0,05 mL suspenzije 50% Matrigela i 50% seruma bez medija, bez antibiotika.
[0133] Merenja tumora su ršena korišćenjem digitalnog kalibra (Fovler Silvac, S235PAT). Formula za izračunavanje volumena cilindričnog elipsoida korišćena je za merenje zapremine tumora (mm3) iz dvodimenzionalnih mera tumora: Obim tumora (mm3) = [L X W<2>]/2, gde je L dužina i to je najduži prečnik iskazan u mm, a V je širina i predstavlja najkraći prečnik tumora u tumora. Pretpostavljajući jedinicu gustine, zapremina je pretvorena u težinu (tj. 1 mm3 = 1 mg). Volumen tumora i telesna težina životinja su mereni 2-3 puta nedeljno počevši od prvog dana tretmana (dan 0).
[0134] Podnošljivost tretmana je procenjena praćenjem evolucije telesne težine, kliničkih simptoma, kao i dokaza o lokalnim oštećenjima na mestu injekcije.
[0135] Kada su tumori dostigli zapreminu od oko 163,5 mm3 u kombinaciji PM01183 sa doksorubicinom, miševi su nasumično raspoređeni u tretmane i kontrolne grupe (N = 5-7/grupa) na osnovu telesne težine i merenja volumena tumora upotrebom NevLab Oncologi Softvare (verzija 2.25.06.00).
[0136] PM01183 je obezbeđen u obliku bočica liofilizovanog keksića PM01183 koji je rekonstituisan sa vodom za infuziju do koncentracije od 0.2 mg/mL. Osnovni rastvor PM01183 je dalje razblažen u 5% rastvoru glukoze za injekciju do koncentracije formulacije za doziranje. Doksorubicin je obezbeđen u obliku čvrstog praha koji sadrži doksorubicin HCI, koji je rekonstituisan u 0,9% slanom rastvoru.
[0137] U ovim eksperimentima, PM01183 i doksorubicin tretmani, kao i placebo, su intravenski primenjivani jednom nedeljno do 2 uzastopne nedelje svakog dana (0-7). Grupe doza su davane ili kao pojedinačni agensi ili u kombinaciji.
[0138] Za procenu antitumorske efikasnosti korišćena radi poređenja je medijana zapremine tumora u tretiranim grupama (T) sa srednjim volumenom tumora u kontrolnoj grupi (T/C x 100%). Pored toga, potenciranje je bilo određeno u slučaju kada je reakcija kombinovane grupe bila veća od najbolje reakcije najaktivnijeg agensa koji je primenjen kao pojedinačni agens (monoterapija) u istom rasporedu i dozi kao i onih koji su korišćeni u kombinovanoj terapiji.
[0139] Konačno, kombinacioni indeks (CI), koji kvantitativno meri stepen interakcije leka, je dobijen iz frakcija koje su zahvaćene tretmanom, Fa (definisana kao 1-T/C) za svaku eksperimentalnu grupu na poslednjem danu merenja (dan 10 za kombinaciju PM01183 i doksorubicina) koristeći princip medijanefekta (Chou TC Pharmacol. Rev. 2006, 58, 621-681).
[0140] Tabela 13 prikazuje % T/C vrednosti dobijenih sa PM01183 i doksorubicinom i primenjenih kao pojedinačna sredstva i u kombinaciji za svaki nivo doze, i slika 40 prikazuje procenu volumena tumora A2780 kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, doksorubicin i njihove odgovarajuće kombinacije dozirane u dva najveća odnosa kod grupa.
Tabela 13
2
[0141] Prema ovim analizama, ustanovljeno je da je kombinovani tretman PM01183 i doksorubicina bio je efikasan u inhibiciji rasta ćelija jajnika A2780, što je rezultiralo statistički značajnim (P<0,01) smanjenjem karcinoma u poređenju sa kontrolnom grupom sa T/C sa vrednostima od 21,1% i 44,9% (dan 10) u dve visoko dozirane grupe. Štaviše, kombinacija PM01183 i doksorubicina proizvela je niže T/C vrednosti od aktivnijeg pojedinačnog agensa u ovom eksperimentu (doksorubicin u dozi od 8 mg/kg). Konkretno, T/C (%) vrednosti kombinacije (8 mg/kg doksorubicina 0,18 mg/kg PM01183) naspram samog doksorubicina (8 mg/kg doksorubicina) su 32.6 vs 49.8 (dan 5), 30.3 vs 48.1 (dan 7), i 21.1 vs 39.4 (dan 10). Stoga, kada se PM01183 kombinuje sa doksorubicinom, jasno je uočeno pojačavanje antitumorske aktivnosti. Pored toga, na osnovu principa medijan-efekta, kombinacija PM01183 i doksorubicina rezultirala je Cl vrednostima manjim od 1 (na Fa višim od 0.8), što ukazuje na sinergizam kod miševa koji nose ksenograftirane tumore jajnika A2780.
PRIMER 14. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih leukemija.
[0142] Agens procenjen u kombinaciji sa PM01183 je: daunorubicin (osnovni rastvori ovog jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi. Ćelijska linija ćelija ljudske leukemije JURKAT je izabrana za ovaj test, koja je dobijena od American Tipe Culture Collection (ATCC). JURKAT ćelije su uzgajane u fenolnom RPMI medijumu bez crvene boje, uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
Skrining je izveden u dva dela:
a. U prvoj grupi testova, relativna potentnost svakog jedinjenja prema različitim ćelijskim linijama je određena korišćenjem metode 72 sata izlaganja in vitro testu citotoksičnosti.
Ćelije su sejane u mikrotitarske podloge sa 96 otvorčića pri gustini od 50.000 ćelija po otvorčiću u 150 mL medijuma kulture i inkubirane tokom 4-6 časova u medijumu bez leka, sve pre tretmana sa samim nosačem ili testom jedinjenja tokom 72 časa. Posle inkubacije, citotoksični efekat je procenjen korišćenjem testa redukcije MTT. 50 mL MTT rastvora (1 mg/mL) je dodato u doze i inkubirano tokom 15-17 sati na 37°C do formiranja kristala formazana. Nakon što je blago uklonjen medijum za kulturu, dodat je DMSO kako bi rastvorio nerastvorni produkt purpurnog formazana u obojenom rastvoru. Apsorbancija otvora je kvantifikovana merenjem optičke gustine na 540 nm. Rezultati su izraženi kao procenat rasta kontrolnih ćelija. EC50 vrednosti (polu-maksimalne efektivne koncentracije) koje su korišćene za studije su kombinacije izračunate korišćenjem Prism v5.02 softvera (GraphPad). EC50 je izražen kao molarna koncentracija i predstavlja srednju vrednost najmanje tri nezavisna testa.
Pojedinačne EC50 vrednosti dobijene za svaki lek su prikazane u tabeli 14.
Tabela 14:
EC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa za JURKAT tumorsku ćelijsku liniju.
b. U drugoj grupi testova, kriva koncentracija-reakcija za testirana sredstva, i same i u kombinaciji sa dva leka, su izvršene, koristeći istu metodologiju opisanu u prethodnom paragrafu.
[0143] S obzirom na značajne razlike između odgovarajućih EC50 vrednosti za PM01183 i drugih standardnih lekova u ovoj studiji, za ova dva leka su korišćenirazličiti odnosi fiksnih koncentracija. Normalno, izbor fiksnih odnosa koncentracija je bio ekvipotentni odnos (1:1) na EC50 vrednosti za svaki lek, i neki drugi odnosi koji predstavljaju različite procente odgovarajućih EC50 vrednosti za svaki lek koji je iznad ili ispod njega. Koristeći ove početne koncentracije, vršena su konstantna serijska razblaživanja kako bi se generisale krive koncentracije-reakcije za svaki set lekova, pojedinačno i u kombinaciji.
[0144] Efekat kombinacije dva leka, u poređenju sa efektom svakog pojedinačnog leka, na vitalnost ćelija tumora, procenjen je korišćenjem Chou i Talalai metode koja se zasniva na principu medijan efekta (Chou i Talalai). Enzime Regul, 1984, 22, 27-55). Jednačina medijan efekta: fa/fu = (C/Cm)<m>(gde je C koncentracija leka, Cm koncentracija medijan-efekta (tj.IC50, ED50 ili LD50, koja inhibira ustanovljeni sistem za 50%), f frakcija ćelija na koju utiče koncentracija leka C, fu nepromenljiva frakcija, i m koeficijent sigmoidnosti krive koncentracija-reakcija), opisuje odnos između koncentracije i dejstva leka na određeni biološki sistem.
[0145] Na osnovu ove jednačine, termin "kombinovani indeks" (CI) se koristi kao kvantitativna mera stepena interakcija lekova. Kombinovani indeks (CI) se određuje pomoću jednačine:
gde je (Ck) 1 sama koncentracija leka 1 koja inhibira k procenat sistema, (Ck) 2 sama koncentracija leka 2 koja inhibira isti k procenat sistema, i (C1) (C) 2 koncentracije leka 1 i leka 2 koje u kombinaciji takođe inhibiraju X procenat sistema. CI vrednosti su izračunate pomoću jednačine za različite vrednosti fa (tj. za različite stepene inhibicije rastućih ćelija). Cl vrednosti <1 ukazuju na sinergiju, vrednost 1 ukazuje na aditivne efekte, a vrednosti > 1 ukazuju na antagonizam. Podaci su analizirani korišćenjem softvera CalcuSin (Biosoft, Cambridge, UK). Za statističke analize i grafikone korišćen je softver Prism (GraphPad, San Diego, SAD). Svi rezultati predstavljaju srednju vrednost najmanje tri nezavisna eksperimenta.
[0146] Efekat testiranih kombinacija leka na proliferaciju ćelija prikazan je na slici 41: Kombinacija PM01183 sa daunorubicinom. Kombinacija PM01183 sa daunorubicinom u JURKAT (slika 41) ćelijskoj liniji je aditivna ili sinergistička (Cl <1) pri određenim koncentracijama jedinjenja.
PRIMER 15. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog limfoma.
[0147] Agens procenjen u kombinaciji sa PM01183 je: daunorubicin (osnovni rastvori ovog jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi.
[0148] Ćelijske linije humanog limfoma RAMOS i U-937 su izabrane za ovaj test, a one su dobijene od American Tipe Culture Collection (ATCC). RAMOS i U-937 ćelije su uzgajane u fenolnom RPMI medijumu bez crvene boje, uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0149] Skrining je izveden u dva dela, kao što je napred opisano u primeru 14.
[0150] U prvoj grupi testova, pojedinačne vrednosti EC50 su određene za svaki lek, kao što je prikazano u tabelama 15 i 16.
Tabela 15:
EC50 vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa za RAMOS tumorsku ćelijsku liniju.
Tabela 16:
EC50 vredn i m l rn k n n r i i M z ki n z - m r k ćlijsku liniju.
[0151] U drugoj grupi testova, krive koncentracija-reakcija za testirana sredstva, su izvršene i pojedinačno i u kombinaciji dva leka. Efekti kombinacije lekova su mereni korišćenjem Chou i Talalai metode kao što je opisano u primeru 14. Efekat testiranih kombinacija lekova na proliferaciju ćelija prikazan je na slikama 42-43: Kombinacija PM01183 sa daunorubicinom. Kombinacije PM01183 sa daunorubicinom u ćelijskim linijama RAMOS (Slika 42) i U-937 (Slika 43) bile su najmanje aditivne što je rezultiralo nekim sinergističkim efektima (Cl <1).
2

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom antitumorskog antibiotika, pri čemu je antitumorski antibiotik odabran od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
2. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u povećanju terapeutske efikasnosti antitumorskog antibiotika u lečenju karcinoma, što obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa navedenim antitumorskim antibiotikom, pri čemu je antitumorski antibiotik odabran od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
3. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antitumorski antibiotik čine deo istog medikamenta.
4. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antitumorski antibiotik obezbeđeni kao odvojeni lekovi za davanje u isto ili u različito vreme.
5. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antitumorski antibiotik obezbeđeni kao odvojeni lekovi za davanje u različito vreme.
6. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je antitumorski antibiotik odabran od daunorubicina, doksorubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
7. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je antitumorski antibiotik doksorubicin.
8. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je kancer koji se tretira izabran od karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
9. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je kancer koji se tretira izabran od karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma mozga, leukemije i limfoma.
10. Set za upotrebu u tretmanu karcinoma koji obuhvata oblik doziranja PM01183 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i oblik doziranja antitumorskog antibiotika, i uputstva za upotrebu oba leka u sinergističkoj kombinaciji kao što je opisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je antitumorski antibiotik odabran od daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitomicina C i aktinomicina D.
RS20190380A 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom RS58608B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382300 2010-11-12
EP14175259.2A EP2786753B1 (en) 2010-11-12 2011-11-11 Combination therapy with an antitumor antibiotic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58608B1 true RS58608B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=44936282

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190380A RS58608B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
RS20200506A RS60236B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze
RS20190397A RS58609B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
RS20200506A RS60236B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze
RS20190397A RS58609B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20130266666A1 (sr)
EP (6) EP2786756B1 (sr)
JP (4) JP6382516B2 (sr)
KR (9) KR102301175B1 (sr)
CN (3) CN105664165A (sr)
AU (4) AU2011328004C1 (sr)
BR (4) BR122017028566B1 (sr)
CA (4) CA2817420C (sr)
CY (4) CY1117466T1 (sr)
DK (4) DK2786753T3 (sr)
ES (4) ES2719091T3 (sr)
HK (1) HK1202422A1 (sr)
HR (4) HRP20160361T1 (sr)
HU (4) HUE042801T2 (sr)
LT (3) LT2786756T (sr)
ME (3) ME03501B (sr)
PL (4) PL2786753T3 (sr)
PT (3) PT2786753T (sr)
RS (4) RS58608B1 (sr)
RU (4) RU2605335C2 (sr)
SI (4) SI2786756T1 (sr)
SM (4) SMT201900190T1 (sr)
TR (2) TR201903859T4 (sr)
WO (1) WO2012062920A1 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
EP2786756B1 (en) * 2010-11-12 2020-03-11 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
KR101588949B1 (ko) * 2014-03-13 2016-01-29 아주대학교산학협력단 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제
WO2016120853A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Glax Llc Compositions and methods for monitoring, diagnosis, prognosis, detection, and treatment of cancer
CN108697807B (zh) * 2016-01-11 2021-11-26 辛德弗雷克斯公司 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CN121513211A (zh) 2018-10-26 2026-02-13 辛德弗雷克斯公司 Metap2抑制剂的生物标志物及其应用
JP2022547049A (ja) * 2019-09-03 2022-11-10 ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ 悪性中皮腫の治療におけるルルビネクテジン
KR20210049403A (ko) * 2019-10-25 2021-05-06 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 조성물
PH12022551216A1 (en) * 2019-11-21 2023-07-17 Pharma Mar Sa Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
WO2021228414A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
MA56827B2 (fr) * 2019-11-21 2023-09-27 Pharma Mar Sa Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine
CN111298122B (zh) * 2019-12-04 2021-12-21 哈尔滨商业大学 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN113491771A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 苏州大学 小分子化合物在制备glut5摄取转运果糖的抑制剂中的应用
WO2021215952A1 (ru) 2020-04-24 2021-10-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Индженик" Способ получения частиц бактериофагов семейства levivirus
JP7669053B2 (ja) * 2020-07-01 2025-04-28 ニュー キャンサー キュア－バイオ カンパニー リミテッド ３－ケトアシルｃｏａタイオレース阻害剤とカルニチンアシルカルニチンキャリア阻害剤を含む癌の予防または治療のための医薬組成物
CN118576599A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途
CN112870194B (zh) * 2021-01-06 2022-06-21 广州医科大学附属肿瘤医院 治疗肝癌的组合物及其应用
CN115957188A (zh) * 2021-06-17 2023-04-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用
CN115246846B (zh) * 2021-11-19 2024-10-01 江苏慧聚药业股份有限公司 卢比替定新晶型及其制备
WO2023165603A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Dna-pk inhibitor and combination use thereof
WO2024188978A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-19 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin as mcl-1 inhibitor and combinations thereof for use in treating cancer
EP4563149A1 (en) * 2023-11-30 2025-06-04 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin, ecubectedin and a related compound for use in the treatment of skin cancers
WO2025228597A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of compound ia and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer
WO2025228596A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of pm14 and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer
CN120501841A (zh) * 2025-05-21 2025-08-19 广州爱索达生物医药技术有限公司 一种降低化疗治疗副作用的外泌体组合物及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
FI885726A7 (fi) 1986-06-09 1988-12-09 Univ Of Illinois Ekteinaskidiinit 729, 743, 745, 759A, 759B ja 770
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5089273A (en) 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
KR100603219B1 (ko) 1998-04-06 2006-07-20 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 반합성 엑테이나시딘
AU759281B2 (en) 1998-05-11 2003-04-10 Pharma Mar S.A. Metabolites of ecteinascidin 743
US6124292A (en) 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
US6686470B2 (en) 2000-01-19 2004-02-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
JP5219323B2 (ja) 2000-04-12 2013-06-26 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 抗腫瘍性エクチナサイジン誘導体
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
WO2002036135A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Pharma Mar, S.A. Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743
SE0102232L (sv) 2001-06-25 2003-02-06 Anoto Ab Förfarande och anordning i ett digitalt kommunikationssystem
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
BR0313593A (pt) * 2002-08-19 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas
WO2004035613A2 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalaide f compound
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
US7393277B2 (en) * 2003-08-25 2008-07-01 Igt Horseshoe payline system and games using that system
EP1689404B9 (en) * 2003-11-13 2009-04-22 Pharma Mar, S.A.U. Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
BRPI0511153A (pt) * 2004-05-28 2007-12-04 Pfizer Prod Inc método para tratamento do crescimento celular anormal
NZ554761A (en) 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
SI1827437T1 (sl) 2004-12-15 2012-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Kombinacije terapevtskih sredstev za zdravljenje raka
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
WO2007101235A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
RU2010151602A (ru) * 2008-05-16 2012-06-27 Фарма Мар, С.А. (Es) Комбинированная терапия с помощью рм00104 и другого противоопухолевого средства
EP2786756B1 (en) * 2010-11-12 2020-03-11 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with a topoisomerase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
DK2786754T3 (en) 2019-04-15
KR20160088956A (ko) 2016-07-26
KR20210046853A (ko) 2021-04-28
DK2786756T3 (en) 2020-04-27
EP2786753A3 (en) 2014-10-29
HRP20160361T1 (hr) 2016-05-06
RU2018102078A (ru) 2019-07-19
ME03501B (me) 2020-04-20
EP2637663B1 (en) 2016-02-24
CY1122904T1 (el) 2021-10-29
BR112013011480A8 (pt) 2018-01-02
RU2018102080A3 (sr) 2021-04-12
HK1202419A1 (en) 2015-10-02
HK1202422A1 (en) 2015-10-02
US20130266666A1 (en) 2013-10-10
HK1202423A1 (en) 2015-10-02
AU2011328004A1 (en) 2013-05-30
CA2995033A1 (en) 2012-05-18
DK2637663T3 (en) 2016-04-18
PT2786754T (pt) 2019-04-24
HRP20200696T1 (hr) 2020-07-24
AU2016200191B2 (en) 2018-01-18
EP2786753A2 (en) 2014-10-08
EP2786756B1 (en) 2020-03-11
JP6723815B2 (ja) 2020-07-15
KR20170096065A (ko) 2017-08-23
EP2786755A2 (en) 2014-10-08
CN105664165A (zh) 2016-06-15
RU2016144668A (ru) 2018-12-18
PT2786753T (pt) 2019-04-24
HK1188572A1 (zh) 2014-05-09
RU2013126630A (ru) 2014-12-20
JP6724056B2 (ja) 2020-07-15
US20180078551A1 (en) 2018-03-22
HUE027516T2 (en) 2016-10-28
LT2786756T (lt) 2020-05-11
JP2016138133A (ja) 2016-08-04
US20180008602A1 (en) 2018-01-11
RS54648B1 (sr) 2016-08-31
AU2017276155B2 (en) 2019-03-07
ME03408B (me) 2020-01-20
PT2786756T (pt) 2020-05-07
AU2017276157A1 (en) 2018-01-04
RU2605335C2 (ru) 2016-12-20
EP2786756A2 (en) 2014-10-08
PL2786754T3 (pl) 2019-07-31
KR20170058454A (ko) 2017-05-26
CY1117466T1 (el) 2017-04-26
KR102247982B1 (ko) 2021-05-04
US20230404999A1 (en) 2023-12-21
RS60236B1 (sr) 2020-06-30
ES2569180T3 (es) 2016-05-09
CN106860870B (zh) 2020-03-31
RU2757373C2 (ru) 2021-10-14
BR122017028568B1 (pt) 2022-03-03
BR122017028570B1 (pt) 2022-03-03
CY1121501T1 (el) 2020-05-29
EP2786754B1 (en) 2019-01-09
HUE042802T2 (hu) 2019-07-29
RU2018102080A (ru) 2019-07-19
SMT201900186T1 (it) 2019-05-10
RU2767664C2 (ru) 2022-03-18
SI2637663T1 (sl) 2016-05-31
SMT201900190T1 (it) 2019-05-10
JP2018100302A (ja) 2018-06-28
AU2017276155A1 (en) 2018-01-04
EP2786754A3 (en) 2014-10-29
KR20170124641A (ko) 2017-11-10
PL2786756T3 (pl) 2020-07-13
HRP20190565T1 (hr) 2019-05-17
SMT201600112B (it) 2016-07-01
LT2786754T (lt) 2019-04-10
LT2786753T (lt) 2019-04-10
ES2790414T3 (es) 2020-10-27
BR122017028566B1 (pt) 2022-03-03
DK2786753T3 (en) 2019-04-15
BR112013011480B1 (pt) 2022-03-22
US11590129B2 (en) 2023-02-28
CA2995033C (en) 2020-04-28
HUE042801T2 (hu) 2019-07-29
ES2719052T3 (es) 2019-07-08
KR20190130078A (ko) 2019-11-20
TR201904459T4 (tr) 2019-05-21
JP2018100303A (ja) 2018-06-28
CA2995018A1 (en) 2012-05-18
RU2016144668A3 (sr) 2020-03-25
SI2786753T1 (sl) 2019-05-31
KR102301175B1 (ko) 2021-09-10
EP2786754A2 (en) 2014-10-08
EP2786756A3 (en) 2014-10-29
RU2018102078A3 (sr) 2021-04-20
CA2817420C (en) 2019-09-24
EP2786755A3 (en) 2014-10-29
SMT202000211T1 (it) 2020-05-08
PL2786753T3 (pl) 2019-09-30
KR20170057472A (ko) 2017-05-24
KR101716804B1 (ko) 2017-03-15
CA2995025A1 (en) 2012-05-18
CY1121504T1 (el) 2020-05-29
EP3666275A2 (en) 2020-06-17
TR201903859T4 (tr) 2019-04-22
JP6382516B2 (ja) 2018-08-29
CA2995018C (en) 2021-04-20
CA2995025C (en) 2020-04-28
PL2637663T3 (pl) 2016-08-31
SI2786756T1 (sl) 2020-07-31
CN106860870A (zh) 2017-06-20
WO2012062920A1 (en) 2012-05-18
HK1202421A1 (en) 2015-10-02
EP2637663A1 (en) 2013-09-18
AU2017276157B2 (en) 2019-03-07
ES2719091T3 (es) 2019-07-08
JP2013542241A (ja) 2013-11-21
KR20170096224A (ko) 2017-08-23
US20180078550A1 (en) 2018-03-22
CN103282037B (zh) 2017-04-05
HUE049389T2 (hu) 2020-09-28
AU2011328004C1 (en) 2017-01-19
ME02395B (me) 2016-09-20
AU2011328004B2 (en) 2016-07-14
JP6724055B2 (ja) 2020-07-15
KR20130140071A (ko) 2013-12-23
BR112013011480A2 (pt) 2016-08-09
CA2817420A1 (en) 2012-05-18
EP3666275A3 (en) 2020-09-09
AU2016200191A1 (en) 2016-02-04
CN103282037A (zh) 2013-09-04
KR102452022B1 (ko) 2022-10-06
RU2743643C2 (ru) 2021-02-20
RS58609B1 (sr) 2019-05-31
HRP20190554T1 (hr) 2019-05-03
EP2786753B1 (en) 2019-01-09
SI2786754T1 (sl) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58608B1 (sr) Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202423B (en) Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
HK1188572B (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid