CN111298122B - 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用，属于药物领域。其包括lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂。所述药物组合物中的lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂的质量比为1:0.01‑1。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用，属于药物领域。
背景技术
肺癌是全球发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤。近年来，我国的肺癌发病率及死亡率呈快速增长的趋势。肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)及小细胞肺癌(small lung cancer，SCLC)，其中SCLC约占所有肺癌的15-20％。
SCLC是一种全身性疾病，预后较差，5年生存率小于5％。目前SCLC的一线治疗普遍采用手术，并辅以化疗或放疗为主。化疗药物主要为依托泊苷+顺铂以及伊立替康+顺铂，除化疗外，局限期患者加用胸部放疗科改善生存。针对化疗取得完全缓解或部分缓解的局限期患者可接受预防性脑放疗(prophylacticcranialirradiation，PCI)也可明显改善生存状况。
与NSCLC不同的是，SCLC在现有的放化疗治疗方法外，一直少有新的突破，尤其是靶向药物和免疫治疗方面，在SCLC上的效果远差于NSCLC。
最近，美国食品药品监督管理局(FDA)授予lurbinectedin(PM1183)孤儿药称号，基于研究显示该药治疗化疗后进展小细胞肺癌(SCLC)患者，客观缓解率(ORR)可达39.3％，患者中位总生存期(OS)11.8个月。这给SCLC患者带来了新的治疗希望。
lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，可选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介导的转录过程，对RNA聚合酶Ⅰ和线粒体RNA聚合酶活性无影响，也不影响mRNA正常转录过程。RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，lubrinectedin可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。在有些类型肿瘤中，肿瘤细胞依靠高速运转的转录过程支持其增殖，这些肿瘤细胞对lurbinectedin尤为敏感。这类肿瘤包括小细胞肺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等。
但是在临床应用中发现lurbinectedin具有较为明显的骨髓抑制作用，因此寻求较低的给药剂量是围绕lurbinectedin进行药物研发的关键。
发明内容
本发明的第一方面一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包括lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物中的lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂的质量比为1:0.01-1。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物中的lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂的质量比为1:0.01-0.2。在优选的实施方案中，所述药物组合物中的lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂的质量比为1:0.05。
在本发明中，所述选择性NA再摄取抑制剂选自马普替林、米安色林和瑞波西汀中的一种或多种。
在本发明的又一个实施方案中，所述药物组合物还包含依托泊苷、顺铂和伊立替康中的一种或多种。所述lurbinectedin、选择性NA再摄取抑制剂和顺铂的质量比为1:0.01-0.2:0.1-0.5；优选为1:0.05:0.3。
本发明的第二方面是提供所述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
在一个实施方案中，所述肿瘤选自小细胞肺癌、乳腺癌或卵巢癌。进一步地，所述肿瘤优选为小细胞肺癌。
选择性NA再摄取抑制剂可以阻断中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素(NA)的再摄取，但不能阻断5-羟色胺(5-HT)的再摄取作用。临床上常用用于抑郁症的治疗。本发明意外发现当其与lurbinectedin联用时在治疗小细胞肺癌方面产生了明显的协同作用，并且在实现治疗癌症的同时，还可以起到一定缓解患者精神压力的作用。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
实施例1lurbinectedin与抗抑郁药物联用在SCLC的细胞模型上的筛选
取对数生长期的小细胞肺癌细胞系H446细胞，用RPMI1640培养基制成细胞悬液；将细胞稀释至密度4×104个/ml；然后接种96孔板，每孔添加200ul细胞悬液置于孵箱中培养。培养24h后，进行分组实验：
给药组1添加5μg/ml的lurbinectedin(终浓度)；
给药组2添加0.5ug/ml的马普替林(终浓度)；
给药组3添加0.5ug/ml的丙咪嗪(终浓度)；
给药组4添加0.5ug/ml的氯西汀(终浓度)；
给药组5添加0.5ug/ml的文拉法辛(终浓度)；
给药组6添加5ug/ml的lurbinectedin+0.5ug/ml的马普替林(终浓度)；
给药组7添加5ug/ml的lurbinectedin+0.5ug/ml的丙咪嗪(终浓度)；
给药组8添加5ug/ml的lurbinectedin+0.5ug/ml的氯西汀(终浓度)；
给药组9添加5ug/ml的lurbinectedin+0.5ug/ml的文拉法辛(终浓度)。
对照组给与等量的培养基，培养24h后采用MTT法测定各组细胞的增殖抑制率，增殖抑制率＝(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％
具体结果如下：
| 增殖抑制率(％) | |
| 给药组1 | 45.3±1.9 |
| 给药组2 | 3.9±0.7 |
| 给药组3 | 11.2±2.4 |
| 给药组4 | 8.6±1.8 |
| 给药组5 | 5.7±1.1 |
| 给药组6 | 67.1±2.2 |
| 给药组7 | 56.5±1.6 |
| 给药组8 | 49.8±1.4 |
| 给药组9 | 51.7±2.1 |
为了筛选lurbinectedin和抗抑郁药物是否在治疗SCLC方面存在协同作用。我们对不同抗抑郁机制通路的代表性药物在同一重量配比下进行了筛选，例如选择性NA再摄取抑制剂马普替林，三环类抗抑郁药丙咪嗪，选择性5-HT再摄取抑制药(SSRI)氯西汀以及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂文法拉辛。从上述结果看出，抗抑郁药物中只有丙咪嗪具有一定的抑制SCLC细胞增殖的效果，其他抗抑郁药物在单独给药时对小细胞肺癌细胞无明显抑制作用。而抗抑郁药物与lurbinectedin联用后，马普替林的联用产生了明显协同作用，其他抗抑郁药物的联用效果较差。
实施例2lurbinectedin与马普替林联用在SCLC的细胞模型上的重量配比筛选
试验方法同实施例1，各组分别添加不同剂量的相关药物，具体结果如下：
从上述结果可以看出，lurbinectedin和马普替林在不同重量配比下均能产生明显的协同作用，其中以1:0.05的配比协同作用效果最为明显。另外，我们在其他小细胞肺癌细胞系H20和H69中重复了上述实验，得到的结果与H446细胞系中的结果一致，这也充分证明了lurbinectedin和马普替林在治疗SCLC方面产生协同作用的确定性。
实施例3药物组合物对小鼠小细胞肺癌模型的影响
取20g左右的C57BL小鼠，雌雄各半，在饲养24h后随机分组，其中模型组与给药组小鼠左臀部皮下接种小细胞肺癌细胞H4462×106个，对照组注射等量生理盐水。接种肺癌细胞一天后开始给药，对照组和模型组注射生理盐水，给药组给药方案如下：
给药组1：腹腔注射2.5mg/kg的lurbinectedin，每天一次；
给药组2：腹腔注射0.125mg/kg的马普替林，每天一次；
给药组3：腹腔注射0.75mg/kg的顺铂，每天一次；
给药组4：腹腔注射2.5mg/kg的lurbinectedin+0.125mg/kg的马普替林，每天一次；
给药组5：腹腔注射2.5mg/kg的lurbinectedin+0.125mg/kg的马普替林+0.75mg/kg的顺铂，每天一次；
连续给药14天后处死小鼠，取出各组荷瘤小鼠瘤体，称重后计算肿瘤生长抑制率，抑制率＝(模型组平均瘤重-给药组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％
结果如下：
| 瘤重(g) | 抑制率(％) | |
| 模型组 | 3.31±0.54 | |
| 给药组1 | 2.44±0.37** | 26.4 |
| 给药组2 | 3.14±0.43 | 5.1 |
| 给药组3 | 2.91±0.49* | 11.9 |
| 给药组4 | 1.71±0.33** | 48.7 |
| 给药组5 | 1.35±0.36** | 59.3 |
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。
Claims (4)
1.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包括lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂，所述药物组合物中的lurbinectedin和选择性NA再摄取抑制剂的质量比为1:0.01-0.2；所述选择性NA再摄取抑制剂选自马普替林，所述肿瘤选自小细胞肺癌。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含顺铂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述lurbinectedin、选择性NA再摄取抑制剂和顺铂的质量比为1:0.01-0.2:0.1-0.5。
4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自小细胞肺癌。
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