[go: up one dir, main page]

RS58475B1 - Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori - Google Patents

Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori

Info

Publication number
RS58475B1
RS58475B1 RS20190282A RSP20190282A RS58475B1 RS 58475 B1 RS58475 B1 RS 58475B1 RS 20190282 A RS20190282 A RS 20190282A RS P20190282 A RSP20190282 A RS P20190282A RS 58475 B1 RS58475 B1 RS 58475B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
independently selected
phenyl
4alkylene
compound
Prior art date
Application number
RS20190282A
Other languages
English (en)
Inventor
Muñoz Alberto Ortega
Matthew Colin Thor Fyfe
Pedemonte Marc Martinell
Martínez María De Los Ángeles Estiarte
Vidal Nuria Valls
Guido Kurz
Palomino Laria Julio Cesar Castro
Original Assignee
Oryzon Genomics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oryzon Genomics Sa filed Critical Oryzon Genomics Sa
Publication of RS58475B1 publication Critical patent/RS58475B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/37—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina, naročito jedinjenja Formule I, la, la-1, Ib i Ic, određenije jedinjenja Formule I i la, kakva su ovde opisana i definisana, i njihovu upotrebu u terapiji, koja uključuje npr., lečenje ili preveniranje kancera, neurološke bolesti, ili virusne infekcije.
[0002] Anomalna genska ekspresija u obolelom tkivu u poređenju sa normalnim tkivom, predstavlja uobičajenu karakteristiku mnogih humanih bolesti. To je tačno za kancer i mnoge neurološke bolesti koje su okarakterisane promenom u obrascima genske ekspresije. Obrasci genske ekspresije kontrolišu se u ćeliji na nekoliko nivoa. Kontrola genske ekspresije može se izvesti putem modifikacije DNK: DNK promoter metilacija je povezana sa supresijom genske ekspresije. Nekoliko inhibitora DNK metilacija odobreno je za kliničku upotrebu, a koji uključuju veoma značajnu Vidaza™. Još jedna klasa modifikacija uključuje histon koji obrazuju proteinski skafold sa kojim je DNK normalno povezana sa (obmotana oko) eukariotskim ćelijama. Histoni igraju glavnu ulogu u organizovanjui DNK, a regulisana obmotavajuća ili neobmotavajuća DNK oko histona, kritična je u konrolisanju genske ekspresije – obmotana DNK obično nije pristupačna za gesku transkripciju. Otkriven je broj modifikacija histona koji uključuje acetilacija histona, metilacija histon lizina, metilacija histon arginina, histon ubikvinilacija, i sumoilacija histona, od kojih mnogi modifikuju pristupačnost povezane DNK ćelijskom transkripcionalnom mašinerijom. Ove histonske oznake služe za se uposle razni proteinski kompleksi uključeni u transkripciji i suzbijanju. Sve veći broj ispitivanja oslikavaju zamršenu sliku o tome kako razne kombinacije histionskih oznaka kontrolišu gensku ekspresiju na način specifičan za ćelijski tip, te je skovan novi pojam kojim bi se označio ovaj koncept: histonski kod.
[0003] Prototipična histonska oznaka je acetilacija histona. Transferaza histon acetila i deacetilaza histona predstavljaju katalitičke uređaje uključene u modulaciji ove histonske oznake iako su tipično ovi enzimi delovi multiproteinskih kompleksa koji sadrže druge proteine uključene u čitanjima i modifikovanju histonskih oznaka. Komponente ovih proteinskih kompleksa tipično su specifični za određenu ćelijsku vrstu i tipično obuhvataju transkripcionalne regulatore, suzbijače, ko-suzbijače, receptore povezane sa modulacijom genske ekspresije (npr., estrogenski ili androgenski receptor). Histon deacetilaza inhibitori menjaju profil acetilacije histona hromatina. Saglasno, pokazano je da histon deacetilaza inhibitori poput Vorinostata (SAHA), Trihostatina A (TSA), i mnogih drugih menjaju gensku ekspresiju u raznim in vitro i in vivo životinjskim modelima. Klinički, histon deacetilaza inhibitori pokazuju aktivnost u uslovima kancera, te su ispitani na onkološke indikacije kao i na neurološka stanja i druge bolesti.
[0004] Još jedna modifikacija koja je uključena u regulisanju genske ekspresije je histon metilacija koja uključuje lizin i arginin metilaciju. Metilacioni status histonskih lizina nedavno je pokazan kao značajan u dinamičkom regulisanju genske ekspresije.
[0005] Grupa enzima poznata kao histon lizin metil transferaze i histon lizin demetilaze, uključeni su u histon lizinskim modifikacijama. Za jedan određeni humani enzim histon lizinske demetilaze pod nazivom Lizin Specifična Demetilaza-1 (LSD1) nedavno je otkriveno (Shi et al. (2004) Cell 119:941) da je uključen u ovu krucijalnu histonsku modifikaciju. LSD1 ima u značajnom stepenu strukturalnu sličnost, i aminokiselinski identite/homologiju prema poliaminikim oksidazama i monoaminikim oksidazama, od kojih sve (tj., MAO-A, MAO-B i LSD1) predstavljaju flavin zavisne amin oksidaze koje katalizuju oksidaciju u azot-vodoničnim vezama i/ili azot ugljeničnim vezama. LSD1 je prepoznat kao zanimljiva meta za razvoj novih lekova za lečenje kancera, neuroloških bolesti i drugih stanja.
[0006] Ciklopropilamin sadrži jedinjenja koja su poznata da inhibiraju brojne medicinski značajne mete koje uključuju amin oksidaze poput Monoaminike oksidaze A (MAO-A; ili MAOA), Monoaminike oksidaze B (MAO-B; ili MAOB), i Lizin Specifičnu Demetilazu-1 (LSD1). Tranilcipromin (takođe poznat kao 2-fenilciklopropilamin), koji je aktivni sastojak Parnate® i jedan od najboljih poznatih primera ciklopropilamina, poznato je da inhibira ove enzime. Kako MAO-A inhibicija može da izazove neželjene sporedne efekte, poželjno je identifikovati derivate ciklopropilamina koji ispoljavaju potentnu LSD1 inhibitornu aktivnost izbegavajući ili sa značajno smanjenom MAO-A inhibitornom aktivnošću.
[0007] U pogledu nedostatka adekvatnig tretmana za stanja kao što su kancer i neurodegeneracija, postoji očajnička potreba za lekovima za modifikovanje bolesti i lekovima koji funkcionišu inhibiranjem novih meta. Prema tome, postoji potreba da se razviju LSD1 inhibitori, naročito oni koji selektivno inhibiraju LSD1.
SUŠTINA OVOG PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak odnosi se na identifikaciju jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju ili preveniranju bolesti, kako je dalje definisano patentnim zahtevima. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina, koja uključuju jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, a naročito jedinjenja I, Ia i Ia-1, kakva su ovde opisana i definisana. Ovaj pronalazak naročito obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, a naročito jedinjenje Formule I, Ia i Ia-1, farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, i naročito jedinjenje Formule I, Ia ili Ia-1, i farmaceutski prihvatljiv nosač, i njihove primene u lečenju bolesti. Jedna upotreba jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic je u lečenju ili preveniranju kancera. Još jedna primena jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic je da inhibira LSD1. Ovaj pronalazak tako se odnosi na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, a naročito jedinjenje Formule I, Ia ili Ia-1, za upotrebu u lečenju ili preveniranju humane bolesti. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, a naročito jedinjenje Formule I, la i la-1, za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, a naročito jedinjenje Formule I, la i la-1, za upotrebu u lečenju ili preveniranju neurološke bolesti. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, a naročito jedinjenje Formule I, Ia i Ia-1, za upotrebu u lečenju ili preveniranju virusne infekcije.
[0009] Saglasno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I:
u kojem:
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili-L-E;
E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen;
D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono:
(a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R6;
svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>,-NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-
4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>;
svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila;
svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>;
svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila;
svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; i
svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila;
pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
i gde:
(i) 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol je isključen, ili
(ii) supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku se nalaze u trans-konfiguraciji, ili
(iii) jedninjenu je optički aktivan stereoizomer, ili
(iv) jedinjenje je za upotrebu kao lek.
[0010] Dalje je takođe poželjno da je isključeno jedinjenje 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol.
[0011] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<w>, R<x>, R<y>i R<z>su svaki vodonik, tj. jedinjenje Formule la:
u kojem:
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen;
D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono:
(a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>,-NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>;
svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila;
svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>;
svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; i
svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree;
pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
i gde:
(i) 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol je isključen, ili
(ii) supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze se u trans-konfiguraciji, ili
(iii) jedninjenu je optički aktivan stereoizomer, ili
(iv) jedinjenje je za upotrebu kao lek.
[0012] Dalje je takođe poželjno da je isključeno jedinjenje 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol.
[0013] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la kakvo je prethodno definisano u kojoj su supstituenti ciklopropilnog ostatka -A-B i -NH-D u trans- konfiguraciji, tj. jedinjenje Formule Ia-1:
u kojoj su grupe i varijable Formule Ia-1, koja uključuje A, B, D, E, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>, kako su prethodno definisane u odnosu na jedinjenje Formule Ia, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
[0014] Dalje je takođe poželjno da je isključeno jedinjenje 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol.
[0015] Gornji hemijski prikaz za jedinjenje Formule la-1 nije namenjeno da prikaže apsolutnu stereohemiju dva hiralna centra na ciklopropilnom prstenu, već samo njihovu relativnu stereohemiju (koja je trans). Tako, jedinjenje Formule la-1 može takođe biti prikazano kao
[0016] Jedinjenje Formule la-1 prema tome, odnosi se na pojedinačne optički aktivne trans izomere kao i bilo koje njihove mešavine.
[0017] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I kakvo je prethodno definisano u kojoj svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil, pod uslovom da najmanje jedan R<w>, R<x>, R<y>i R<z>nije vodonik; jedninjenu je označeno kao jedinjenje Formule Ib koje sledi. U poželjnijem primeru izvođenja, R<w>je odabrano od halo i C1-4alkila, poželjno od fluoro i metila, a svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik. Jedinjenje Formule I u kojem R<w>je odabrano od halo i C1-4alkila, poželjno od fluoro i metila, a svako R<x>, R<y>i R<z>koje je vodonik je označeno kao jedinjenje Formule Ic koje sledi.
[0018] U okviru ovog pronalaska takođe su uključeni svi izomeri, koji uključuju sve stereoizomere i njihove mešavine, jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic (kako je ovde definisano). Sve soli i svi solvati, poželjno farmaceutski prihvatljive soli i solvati, jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic takođe su obuhvaćeni unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, svi fizički oblici (koji uključuju amorfne i kristalne oblike) bilo kog takvog jedinjenja takođe su obuhvaćeni unutar obima ovog pronalaska. Bilo kakvo pozivanje na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, respektivno, trebalo bi da je konstruisano, ukoliko nije drugačije naznačeno, kao pozivanje na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (respektivno), bilo koji njegov izomer (koji uključuje bilo koji njegov stereoizomer ili bilo koje njihove mešavine), bilo koja njegova so (koja uključuje bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so), bilo koji njegov solvat (koji uključuje bilo koji njehov farmaceutski prihvatljiv solvat), i bilo koji njegov fizički oblik.
[0019] Jedinjenja Formule la, koja tako]e uključuju jedinjenja Formule la-1, naročito poželjna jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom. Najpoželjnija jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja Formule la-1.
[0020] Bilo koji hemijski crtež ili formula koji su ovde dati, namenjeni su da prikažu neobeležene oblike kao i izotopično obeležene oblike jedinjenja ovog pronalaska. Izotopično obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim ovde osim što su jedan ili više atoma zamenjena atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što je<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, respektivno. Takva izotopično obeležena jedinjenja korisna su u metaboličkim ispitivanjima (poželjno sa<14>C), reakciono kinetičkim ispitivanjima (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što je pozitron emisiona tomografija (PET) ili pojedinačna- foton emisiona komjuterska tomografija (SPECT)] koja uključuje ogled distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata. Određenije,<18>F ili<11>C obeleženo jedinjenje naročito može biti poželjno za PET ili SPECT ispitivanja. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) mogu da obezbede određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu-života ili smanjenih doznih zahteva. Naročito poželjni su deuterisani oblici jedinjenja ovog pronalaska, tj. gornja jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno deuterijumom. Izotopično obeležena jedinjenja ovog pronalaska uopšteno se mogu pripremiti izvođenjem procedura opisanih u šemama ili u primerima i pripremama opisanim u nastavku supstituisanjem već dostupnog izotopično obeleženog reagensa za neizotopično obeležen reagens. Pored neobeleženog oblika, svi izotopično obeleženi oblici jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic uključeni su unutar obima ovog pronalaska.
[0021] U jedinjenju Formule I, Ia, Ib ili Ic supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku poželjno su u trans-konfiguraciji.
[0022] Jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic su potentni inhibitori LSD1 i prema tome, mogu biti korisna za lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti povezane sa LSD1.
[0023] Ovaj pronalazak tako obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0024] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje Formule I
u kojoj su grupe i varijable u Formuli I, koja uključuje A, B, D, R<w>, R<x>, R<y>i R<z>, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0025] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje Formule Ia
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0026] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje Formule la-1
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la-1, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0027] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, npr. za upotrebu u kombinacijama ovog pronalaska, u nastavku su detaljnije definisana i opisana.
[0028] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja bolesti , koji obuhvata davanje, pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno opisano ili kakva je definisana u njihovim primerima izvođenja opisanim u nastavku) efektivne za lečenje ili prevenciju pomenute bolesti. U jednom primeru izvođenja, takva bolest je bolest povezan sa LSD1.
[0029] U povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno opisano ili kakva je definisana u njihovim primerima izvođenja opisanim u nastavku) za upotrebu kao lek. U specifičnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u lečenju ili preveniranju bolesti povezane sa LSD1.
[0030] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I
u kojoj su grupe i varijable u Formuli I, koja uključuje A, B, D, R<w>, R<x>, R<y>i R<z>, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu kao lek.
[0031] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu kao lek.
[0032] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la-1
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la-1, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu kao lek.
[0033] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku inhibiranja LSD1 aktivnosti, koji obuhvata davanje, pacijentu kome je potrebno takvo lečenje, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljne da inhibira LSD1 aktivnost. Poželjno pacijent je čovek. U povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic kakvo je ovde definisano za upotrebu kao LSD1 inhibitor. Poželjni primeri izvođenja jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za ovakvu upotrebu su detaljnije opisani u nastavku.
[0034] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja kancera, koji obuhvata davanje, pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili kakva je definisana u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) dovoljne za lečenje ili prevenciju takvog kancera. U povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja a kancer pri čemu je pomenuti kancer odabran između kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, koja uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma, koji obuhvata davanje pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili kakva je definisana u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) dovoljne za lečenje ili prevenciju takvog kancera. U još specifičnijem aspektu, pomenuti kancer je odabran od kancera prostate, mozga, kolorektalnog, pluća, dojke, kože, i kancera krvi. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancera prostate. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancera pluća. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancera mozga. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancera krvi (npr., leukemija, koja uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija). U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancera dojke. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kolorektalni kancer. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je limfom. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je mijelom. U poželjnom primeru izvođenja, taj postupak obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljne za lečenje ili preveniranje pomenutog kancera. U poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic je neka količina dovoljna da inhibira LSD1. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše nivoe metilacije histona. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-4 metilacione nivoe. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-9 metilacione nivoe. Dok se ovaj pronalazak odnosi i na lečenje i na prevenciju kancera, lečenje kancera je naročito poželjno.
[0035] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja kancera, koji obuhvata davanje, pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I
u kojoj su grupe i varijable u Formuli I, koja uključuje A, B, D, R<w>, R<x>, R<y>i R<z>, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
[0036] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja kancera, koji obuhvata davanje, pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule la
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
[0037] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la-1 za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja kancera, koji obuhvata davanje, pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule la-1
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la-1, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
[0038] U povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili kakva je definisana u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani), za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera. U još jednom povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera pri čemu je pomenuti kancer odabran između kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, koja uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma. U specifičnijem aspektu, pomenuti kancer je odabran od kancera prostate, mozga, kolorektalnog, pluća, dojke, kože, i kancera krvi. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancer prostate. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancer pluća. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancer mozga. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancer krvi (npr., leukemija, koja uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija). U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kancer dojke. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je kolorektalni kancer. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je limfom. U jednom specifičnom aspektu, taj kancer je mijeloma. U poželjnom primeru izvođenja, daje se terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljna za lečenje ili preveniranje pomenutog kancera. U poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic je neka količina dovoljna da inhibira LSD1. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše nivoe metilacije histona. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-4 metilacione nivoe. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-9 metilacione nivoe.
[0039] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I
u kojoj su grupe i varijable u Formuli I, koja uključuje A, B, D, R<w>, R<x>, R<y>i R<z>, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera.
[0040] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera.
[0041] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule la-1
u kojoj su grupe i varijable u Formuli la-1, koja uključuje A, B, i D, kako su prethodno definisane, pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol;
za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera.
[0042] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja neurološke bolesti (npr., neurodegenerativna bolest) , koji obuhvata davanje, pacijentu kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) dovoljne za lečenje ili prevenciju pomenute neurološke bolesti. U povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja neurološke bolesti pri čemu pomenuta neurološka bolest je odabrana od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Amiotrofične lateralne skleroze, Demencije sa Levijevim telima, ili Frontotemporalne demencije, naročito od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti, ili Demencije sa Levijevim telima, koji obuhvata davanje pacijentu (poželjno čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili kakva je definisana u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) dovoljne za lečenje ili prevenciju takve neurološke bolesti. U poželjnom primeru izvođenja, taj postupak obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljne za lečenje ili preveniranje pomenute neurološke bolesti. U poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic je neka količina dovoljna da inhibira LSD1. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše nivoe metilacije histona. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-4 metilacione nivoe. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-9 metilacione nivoe.
[0043] U još jednom povezanom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za upotrebu u lečenju ili preveniranju neke neurološke bolesti (npr., neurodegenerativna bolest). U jednom primeru izvođenja, pomenuta neurološka bolest je odabrana od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Amiotrofične lateralne skleroze, Demencije sa Levijevim telima i Frontotemporalne demencije, naročito od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti i Demencije sa Levijevim telima. U poželjnom primeru izvođenja, daje se terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljna za lečenje ili preveniranje pomenute neurološke bolesti. U poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic je neka količina dovoljna da inhibira LSD1. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše nivoe metilacije histona. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-4 metilacione nivoe. U još jednom poželjnom aspektu, terapeutski efektivna količina je neka količina dovoljna da moduliše histon-3 lizin-9 metilacione nivoe.
[0044] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku lečenja ili preveniranja virusne infekcije, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno (poželjno čoveku) neke količine jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) dovoljne za lečenje ili prevenciju pomenute virusne infekcije. U povezanom aspektu, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za upotrebu u lečenju ili preveniranju virusne infekcije. U jednom specifičnom primeru izvođenja, virusna infekcija je herpesvirusna infekcija. U specifičnijem primeru izvođenja, herpesvirusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa herpesvirusom odabranim od HSV-1, HSV-2, i Epstein-Barr virusa. U još jednom primeru izvođenja, virusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa HIV. U još jednom primeru izvođenja, virusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa Hepadnavirusom (tj. virusom Hepadnaviridae familije), naročito Hepatitis B virusom (HBV). U još jednom primeru izvođenja, virusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa Flavivirusom (tj. virusom Flaviviridae familije), naročito Hepatitis C virusom (HCV), virusom žute groznice, Virusom Zapadnog Nila, Denga virusom ili Japanskim virusom encefalitisa, i poželjnije HCV. U još specifičnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic za upotrebu u postupku za lečenje ili preveniranje virusne reaktivacije nakon latencije, pri čemu taj postupak obuhvata davanje pojedincu (poželjno čoveku) jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani). Saglasno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za upotrebu u lečenju ili preveniranju virusne reaktivacije nakon latencije. U specifičnom primeru izvođenja, virus koji je reaktivirajuć je herpesvirus. U specifičnijem primeru izvođenja, herpesvirus koji je reaktivirajuć je odabran od HSV-1, HSV-2, i Epstein-Barr virusa. U još specifičnijem primeru izvođenja, virus koji je reaktivirajuć je HSV. U daljem specifičnom primeru izvođenja, virus koji je reaktivirajuć je HIV.
[0045] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera. U poželjnom primeru izvođenja, pomenuti kancer je odabran od kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, koja uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma.
[0046] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju neke neurološke bolesti (npr., neurodegenerativna bolest). U poželjnom primeru izvođenja pomenuta neurološka bolest je odabrana od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Amiotrofične lateralne skleroze, Demencije sa Levijevim telima, ili Frontotemporalne demencije, naročito od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantigntonove bolesti, Parkinsonove bolesti, i Demencije sa Levijevim telima.
[0047] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju virusne infekcije. U poželjnom primeru izvođenja, pomenuta virusna infekcija je herpesvirusna infekcija (npr., herpesvirusna infekcija izavana sa i/ili povezana sa herpesvirusom odabranim od HSV-1, HSV-2, i Epstein-Barr virusom) ili virusna infekcija izazvana i/ili povezana sa HIV. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pomenuta virusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa Hepadnavirusom, naročito Hepatitis B virusom (HBV). U još jednom primeru izvođenja, pomenuta virusna infekcija izazvana je i/ili povezana sa Flavivirusom, naročito Hepatitis C virusom (HCV), virusom žute groznice, Virusom Zapadnog Nila, Denga virusom ili Japanskim virusom encefalitisa, i poželjnije HCV.
[0048] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (kakvo je prethodno definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani) za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju virusne reaktivacije nakon latencije. U poželjnom primeru izvođenja, virus koji je reaktivirajuć je herpesvirus (npr., HSV-1, HSV-2, ili Epstein-Barr virus), HSV, ili HIV.
[0049] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za identifikovanje jedinjenja koje je selektivni inhibitor LSD1, pri čemu taj postupak obuhvata biranje ili obezbeđivanje jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic kakvo je ovde definisano, i određivanje sposobnosti jedinjenja da inhibira LSD1 i MAO-A i/ili MAO-B, gde jedinjenje koje inhibira LSD1 u većoj meri od MAO-A i/ili MAO-B identifikuje se kao LSD1 selektivni inhibitor. Jedinjenje ovog aspekta koje je LSD1 inhibitor može se primeniti za lečenje bolesti, naročito humane bolest.
[0050] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja Formule I, ili njegove soli, koji obuhvata reagovanje jedinjenja Formule II
u kojeoj A, B, R<w>, R<x>, R<y>, R<z>imaju prethodno opisano značenje u odnosu na jedinjenje Formule I, sa jedinjenjem Formule III
u kojem D ima prethodno opisano značenje u odnosu na jedinjenje Formule I i gde grupa(e) R<3>na prstenu D opciono zaštićen zaštitnom grupom,
u prisustvu redukujućeg agensa, praćeno uklanjanjem bilo koje zaštitne grupe koja može biti prisutna.
Redukujući agens može biti, npr., borohidrid, kao što je natrijum borohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid.
[0051] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji su ovde upotrebljeni imaju isto značenje koje se uobičajeno shavata od strane stručnjaka iz ove oblasti koga se ovaj pronalaza tiče. Iako se postupci postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praktikovanju ili ispitivanju ovog pronalaska, pogodni postupci i materijali opisani su u nastavku. U slučaju konflikta, ova specifikacija,koja uključuje definicije, biće kontrolisana. Dodatno, materijali, postupci, i primeri su ilustrativni i bez namere da budu ograničavajući.
[0052] Ostale karakteristike i prednosti ovog pronalaska postaće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa, i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0053] Ovaj pronalazak odnosi se na identifikaciju jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju i preveniranju bolesti. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic i farmaceutski prihvatljiv nosač, i njihovu upotrebu za lečenje bolesti. Jedna upotreba jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic je za lečenje kancer.
[0054] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I
[0055] U jedinjenju Formule I, svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila. U jednom primeru izvođenja, svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, fluoro i C1-4alkila, poželjno od vodonika, fluoro i metila. U još jednom primeru izvođenja, svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika i fluoro. U još jednom primeru izvođenja, R<w>je fluoro, i svako R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; poželjno, R<w>je fluoro, a svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik. U još jednom primeru izvođenja, R<z>je fluoro, i svako R<w>, R<x>i R<y>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; poželjno, R<z>je fluoro, a svako R<w>, R<x>i R<y>je vodonik. U još jednom primeru izvođenja, R<w>i R<z>su fluoro, a svako R<x>i R<y>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; poželjno, R<w>i R<z>su fluoro, a svako R<x>i R<y>je vodonik. U poželjnom primeru izvođenja, R<w>je odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila, poželjno od vodonika, fluoro i metila, a svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik. U poželjnijem primeru izvođenja, svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je vodonik. Jedinjenje Formule I u kojem svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je vodonik je jedinjenje Formule la, koje može biti prikazano kako sledi:
[0056] U još jednom primeru izvođenja, u jedinjenju Formule I, svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila pod uslovom da najmanje jedan nije vodonik, to je jedinjenje Formule lb. U poželjnijem primeru izvođenja, R<w>je odabrano od halo i C1-4alkila, poželjno fluoro i metila, i svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik. Jedinjenje Formule I u kojem R<w>je odabrano od halo i C1-4alkila, poželjno fluoro i metila, i svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik, u pitanju je jedinjenje Formule Ic. Poželjno, u jedinjenju Formule Ic R<w>je metil.
[0057] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, grupa A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U jednom primeru izvođenja, A je fenil ili naftil, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti naftil opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U specifičnom primeru izvođenja, A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, A je naftil opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U još jednom primeru izvođenja, A je monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>. Kako je prethodno navedeno, A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, naftil ili monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>. Poželjno, A je fenil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>. Poželjnije, A je fenil, piridil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, gde je A (tj. pomenuti fenil, pomenuti piridil, pomenuti tiofenil, pomenuti pirolil, pomenuti furanil, ili pomenuti tiazolil) opciono supstituisan jednim ili više R<1>. Poželjnije, A je fenil, piridil, tiazolil ili tiofenil, gde je A (tj. pomenuti fenil, pomenuti piridil, pomenuti tiazolil ili pomenuti tiofenil) opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
[0058] Još poželjnije, A je fenil, piridil ili tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. Još poželjnije, A je fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil, kako je prikazano ispod:
gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. U jednom primeru izvođenja, A je fenil ili piridil, poželjno fenil ili 3-piridil. U još jednom primeru izvođenja, A je fenil. U još jednom primeru izvođenja, A je piridil, poželjno 3-piridil. U još jednom primeru izvođenja, A je tiazolil, poželjno 5-tiazolil. U jednom primeru izvođenja, A ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<1>. U daljem primeru izvođenja, A ima 0 ili 1 supstituent R<1>. U daljem primeru izvođenja, A ima 0 supstituenata R<1>. U daljem primeru izvođenja, A ima 1 ili 2 supstituenta R<1>. U daljem primeru izvođenja, A ima 1 supstituent R<1>. U prethodno navedenim primerima izvođenja, u kojem A ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<1>, definsian je ukupan broj suptituenata R<1>, koji uključuje mogućnost da B može biti R<1>. Saglasno, ako A ima 0 supstituenata R<1>, tada B nije R<1>.
[0059] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, B je vodonik, R<1>ili -L-E. U jednom primeru izvođenja, B je -L-E. U poželjnom primeru izvođenja, B je vodonik ili R<1>. U daljem poželjnom primeru izvođenja, B je vodonik. U još jednom primeru izvođenja, B je R<1>.
[0060] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5-do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>. U jednom primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E je heteroaril grupa kakva je prethodno definisana (npr., piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, kvinolil, indolil, pirazolil, indazolil, imidazolil ili benzimidazolil), opciono supstituisana jednim ili više R<2>. Poželjno, E je fenil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>. U jednom primeru izvođenja, E ima 0, 1, 2 ili 3 supstituenata R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E ima 0 ili 1 supstituent R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E ima 0 supstituenata R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E ima 1 supstituent R<2>. Poželjno, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>. U jednom primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim, dva ili tri R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili dva R<2>. U daljem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim R<2>. U još jednom primeru izvođenja, E je fenil. U još jednom primeru izvođenja, E je fenil supstituisan jednim, dva ili tri, poželjno jednim ili dva, R<2>. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, E je heteroaril (kakav je prethodno definisan), poželjno monociklični heteroaril, opciono supstituisan jednim ili više (poželjno jednim, dva ili tri) R<2>. U jednom primeru izvođenja, E je heteroaril (kakav je prethodno definisan), poželjno monociklični heteroaril. U još jednom primeru izvođenja, E je heteroaril kakav je prethodno definisan (poželjno monociklični heteroaril), koji je supstituisan jednim, dva ili tri, poželjno jednim ili dva, R<2>.
[0061] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen. Poželjno pomenuti heteroC1-4alkilen je -(CH2)x-NH- ili -(CH2)x-O-, gde x je 1, 2, 3 ili 4; još poželjnije, pomenute -(CH2)x-NH- ili -(CH2)x-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -(CH2)x- grupa. Poželjnije, pomenuti heteroC1-4alkilen je -CH2-NH- ili-CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- i -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa.
[0062] U jednom primeru izvođenja, L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- ili -CH2-O-. U poželjnom primeru izvođenja, L je veza, -0-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -CH2-NH- ili -CH2-O-. U poželjnijem primeru izvođenja, L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-. U jednom daljem poželjnom primeru izvođenja, L je veza ili -CH2-O-. U daljem poželjnom primeru izvođenja, L je veza. U još jednom primeru izvođenja, L je -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; poželjno, L je -0-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- ili-CH2-O-; poželjnije L je -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -CH2-NH- ili -CH2-O-; još poželjnije L je -O-,-NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-; još poželjnije L je -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-; i naročito poželjno L je -CH2-O-. Poželjno, u svim ovim primerima izvođenja, pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa.
[0063] U jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5-do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, gde grupe -CH2-NH- i -CH2-O- vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B is-L-E; E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, gde grupe -CH2-NH- i -CH2-O- vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9-do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza ili -CH2-O-, gde grupa -CH2-O- je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza ili -CH2-O-, gde grupa -CH2-O- je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je veza. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N; i L je veza. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je -CH2-O-, gde grupa - CH2-O- je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je -CH2-O-, gde grupa -CH2-O- je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je heteroaril koji je 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N (poželjno monociklični heteroaril, poželjnije piridinil), pri čemu je pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je -CH2-O-, gde grupa -CH2-O- je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je - L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen, ili -CH2-NH-, i poželjnije L je -O-, -NH- ili-CH2-NH- gde grupa -CH2-NH- je vezana za prsten A preko N atom i za prsten E preko -CH2- grupa. U još jednom primeru izvođenja, B je -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i L je -NH- ili -CH2-NH-, gde grupa -CH2-NH- je vezana za prsten A preko N atom i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0064] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree. Kada postoji više od jednog R<1>kao supstituent na prstenu A, oni mogu biti isti ili različiti. U jednom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, ciklila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil), poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil) i C1-4alkoksi (npr. metoksi). U još jednom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0065] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree. Kada postoji više od jednog R<2>kao supstituent na prstenu E, oni mogu biti isti ili različiti. U jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, ciklila, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida i C1-8alkoksi. Poželjno, svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, ciklila, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, N-sulfonamido i C1-8alkoksi; poželjnije svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkil, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, N-sulfonamido i C1-8alkoksi. U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo (na primer fluoro ili hloro), haloC1-8alkila (na primer trifluorometil) i sulfonamida (poželjno N-sulfonamido). U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo, haloC1-8alkila i N-sulfonamido. U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo, haloC1-8alkil i -NR'SO2R (gde R i R' su kako je definisano u nastavku; poželjno R' je H,a R je C1-8alkil (na primer, metil, etil ili izopropil) ili R' je H, a R opciono supstituisan fenil). U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo, haloC1-8alkila i -NHSO2R (gde R je C1-8alkil (na primer, metil, etil ili izopropil), opciono supstituisanog fenila (na primer fenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-aminofenil, 3-aminofenil ili 4-aminofenil), opciono supstituisanog heterocikloalkila (na primer piperazin-1-il), ili opciono supstituisanog heteroarila (na primer 3-piridil ili 6-amino-3-piridil)). U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo i haloC1-8alkila. U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo i haloC1-4alkila. U još jednom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, hloro, fluoro ili trifluorometila. U daljem primeru izvođenja, prsten E je supstituisan jednim R<2>, a pomenuto R<2>je -NHSO2R, gde R je C1-8alkil (na primer, metil, etil ili izopropil), opciono supstituisan fenil (na primer fenil ili 2-cijanofenil), opciono supstituisan heterocikloalkil (na primer piperazin-1-il), ili opciono supstituisan heteroaril (na primer 3-piridil ili 6-amino-3-piridil).
[0066] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono:
(a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj. formirajući strukturu mosta), gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena (tj. formirajući spiro cikl), i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0067] Cikloalkilna grupa u D je prema tome uvek supstituisana ili jednom ili dve grupe R<3>, koje mogu biti iste ili različite i koje mogu biti pozicionirane na bilo kom dostupnom položaju cikloalkilne grupe, poželjno na različitim C atomima prstena, ali poželjno ne na C atomu prstena koji vezuje pomenutu cikloalkilnu grupu za ostatak molekula. Poželjno, R<3>grupa (ili jedna od dve R<3>grupe, ako su prisutne dve R<3>grupe) smeštena je na najnaspramnijem C atomu u odnosu na C atom koji vezuje cikloalkilnu grupu sa ostatkom jedinjenja Formule I, što znači "1,4"-slično ili "para"-slično pomeranje za ciklobutil i cikloheksil prstenove i "1,3"-slično ili "meta"-slično pomeranje za ciklopentil i cikloheptil prstenove. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedna R<3>grupa na cikloalkilnoj grupi. Pomenuta cikloalkilna grupa može imati jedan ili više daljih dodatnih supstitutenata R<4>, koji mogu biti isti ili različiti i mogu biti smešteni na bilo kom dostupnom položaju cikloalkilne grupe. Dodatno, cikloalkilna grupa može biti fuzionirana za drugi prsten, ili da formira strukturu mosta ili spiro strukturu, kakve su prethodno detaljnije definisane.
[0068] U jednom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa (poželjno cikloheksil) ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, i gde cikloalkilna grupa (poželjno, cikloheksil) je opciono fuzionirana za fenilni ili 5- ili 6-člani aromatični heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>.
[0069] U poželjnom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa (poželjno, cikloheksil) ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>.
[0070] U poželjnijem primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa (poželjno cikloheksil) ima jedan supstituent R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>.
[0071] U jednom daljem poželjnom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa (poželjno cikloheksil) ima jedan supstituent R<3>.
[0072] U još jednom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa (poželjno cikloheksil) ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, i gde je cikloalkilna grupa (poželjno cikloheksil) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>.
[0073] U još jednom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, i gde je cikloalkilna grupa vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil.
[0074] U još jednom primeru izvođenja, D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, poželjno cikloheksilna grupa, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, i gde je cikloalkilna grupa vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0075] U poželjnom primeru izvođenja, D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1 opciono:
(a) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika ciklobutilnog prstena sadržanog u D1, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (b) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa ciklobutilni prsten sadržan u D1 jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, a pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
i gde je ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., sa ciklopentilnim prstenom sadržanim u D2, cikloheksilnim prstenom sadržanim u D3 ili cikloheptilnim prstenom sadržanim u D4), gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., sa ciklopentilnim prstenom sadržanim u D2, cikloheksilnim prstenom sadržanim u D3 ili cikloheptilnim prstenom sadržanim u D4) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0076] Podrazumeva se da veza sa naspramnim R<3>prikazana u prethodnim formulama D1, D2, D3 i D4 označava tačku vezivanja respektivne grupe D1, D2, D3 ili D4 sa ostatkom jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic.
[0077] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0078] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0079] U poželjnijem primeru izvođenja, D je
gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0080] U jednom daljem poželjnom primeru izvođenja, D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0081] U još poželjnijem primeru izvođenja, D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0082] U naročito poželjnom primeru izvođenja, D je
[0083] U još jednom primeru izvođenja, D je grupa Formule
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0084] U još jednom primeru izvođenja, D je grupa Formule.
[0085] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH,-NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>,-C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>. Kada je R<3>okso (tj. grupa Formule =0), tada ne mora biti daljeg supstituenta (ili R<3>, ako je prisutan drugi R<3>, ili R<4>) u tom položaju, tj. na C atomu na kom je smeštena okso grupa. Dalje se podrazumeva da, ako R<3>u bilo kojoj od gornjih formula D1, D2, D3 ili D4 je okso (tj., =O), onda je ta okso grupa vezana za respektivni cikloalkilni prsten putem ugljenik-za-ugljenik dvostruke veze. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>na jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic.
[0086] U jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -CONR<7>R<8>okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0087] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0088] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0089] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0090] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -CONR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0091] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0092] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0093] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0094] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -CONR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0095] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -OH, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedna R<3>.
[0096] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>,-NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0097] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -OH, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0098] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0099] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, i - C1-4alkilen-OH. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0100] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0101] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -OH i okso. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0102] U još jednom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, i -OH. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0103] U poželjnom primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. Poželjno, pomenuti -C1-4alkilen-NR<7>R<8>je -C1-2alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0104] U poželjnijem primeru izvođenja, svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, postoji samo jedno R<3>.
[0105] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi. Poželjno, svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo i C1-8alkoksi. Poželjnije, svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-4alkila, halo i C1-
4alkoksi.
[0106] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>. Poželjno, prethodno naznačene alkilne grupe, ili kao grupa ili deo grupe (npr. u R<12>R<13>N-C1-8alkilu ili hidroksiC1-8alkil grupi), su C1-4alkil, poželjnije C1-2alkil. U jednom primeru izvođenja, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila (poželjno H2N-C1-8alkila) i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkil, R<12>R<13>N-C1-4alkila (poželjno H2N-C1-4alkila) i hidroksiC1-4alkila, i poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila (poželjno H2N-C1-2alkila) i hidroksiC1-2alkila. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0107] U još jednom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>. U jednom specifičnom primeru izvođenja, -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0108] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila. U poželjnom primeru izvođenja, svako R<9>je vodonik.
[0109] U jedinjenju Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkil, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu (tj., bilo koja od pomenutih ciklil grupa, koja uključuje takođe ciklil grupu koja formira deo ciklilC1-8alkilne grupe) opciono supstituisan jednim ili više R<14>. U jednom primeru izvođenja, svako R<10>je odabrano od C1-8alkil i ciklila opciono supstituisano jednim ili više R<14>, poželjno svako R<10>je odabrano od C1-4alkila (npr. metil) i arila (poželjno fenil) opciono supstituisan jednim ili više R<14>. U još jednom primeru izvođenja, svako R<10>je C1-8alkil, na primer C1-4alkil. U još jednom primeru izvođenja, svako R<10>je ciklil opciono supstituisan jednim ili više R<14>, na primer aril opciono supstituisan jednim ili više R<14>, poželjno fenil opciono supstituisan jednim ili više R<14>. Gorepomenute grupe opciono supstituisane jednim ili više R<14>mogu biti, npr., supstituisane jednim, dva ili tri R<14>.
[0110] U još jednom primeru izvođenja postoji jedno R<3>, a pomenuto R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, gde ostatak -NR<7>R<8>u -NR<7>R<8>i u -C1-4alkilen-NR<7>R<8>je -NH2ili grupa Formule:
[0111] U specifičnom aspektu prethodnog primera izvođenja, postoji jedno R<3>i pomenuto R<3>je odabrano od -NH2i -C1-4alkilen-NH2, poželjno od -NH2i -C1-2alkilen-NH2(npr. -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2ili -CH(CH3)-NH2).
[0112] U još jednom primeru izvođenja postoji jedno R<3>i pomenuto R<3>je -NR<7>R<8>, gde -NR<7>R<8>je -NH2ili a grupa Formule:
[0113] U još jednom primeru izvođenja postoji jedno R<3>i pomenuto R<3>je -NH2.
[0114] U još jednom primeru izvođenja postoji jedno R<3>i pomenuto R<3>je grupa Formule:
[0115] U gornjim primerima izvođenja kao i u svim primerima izvođenja jedinjenja ovog pronalaska opisanim u nastavku, sledeća jedinjenja su isključena:
2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i
2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
[0116] Poželjno, u gornjim primerima izvođenja kao i u svim primerima izvođenja jedinjenja ovog pronalaska opisanim u nastavku takođe je isključeno jedinjenje 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol.
[0117] Supstituenti ciklopropilnog ostatka -A-B i -NH-D u jedinjenju Formule I, Ia, Ib ili Ic poželjno su u trans- konfiguraciji. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I (koja uključuje jedinjenje Ia, Ib ili Ic) gde su grupe -A-B i -NH-D su trans konfiguraciji. U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia gde su grupe -A-B i -NH-D su trans konfiguraciji, koja je jedinjenje Formule Ia-1:
u kojoj su grupe i varijable Formule Ia-1, koja uključuje A, B, D, E, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R12, R<13>i R<14>, kako su prethodno definisani u odnosu na jedinjenje Formule I i Ia i u raznim poželjnim primerima izvođenja za prethodno opisano jedinjenje Formule I i Ia. Gornji hemijski prikaz za jedinjenje Formule la-1 nije namenjeno da prikaže apsolutnu stereohemiju dva hiralna centra na ciklopropilnom prstenu, već samo njihovu relativnu stereohemiju (koja je trans). Tako, jedinjenje Formule Ia-1 prema tome, odnosi se na pojedinačne optički aktivne trans izomere kao i mešavine transizomera.
[0118] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, fluoro i C1-4alkila, poželjno od vodonika, fluoro i metila.
[0119] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika i fluoro.
[0120] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<w>je fluoro, a svako R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; poželjno, R<w>je fluoro, a svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik.
[0121] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<z>je fluoro, i svako R<w>, R<x>i R<y>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil; poželjno, R<z>je fluoro, i svako R<w>, R<x>i R<y>je vodonik.
[0122] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<w>i R<z>su fluoro, a svako R<x>i R<y>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil; poželjno, R<w>i R<z>su fluoro, a svako R<x>i R<y>je vodonik.
[0123] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<w>je odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil, poželjno od vodonika, fluoro i metila, i svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik.
[0124] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je vodonik, tj. jedinjenje Formule Ia:
[0125] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil pod uslovom da najmanje jedan nije vodonik, tj. jedinjenje Formule lb.
[0126] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I u kojem R<w>je odabrano od halo i C1-4alkila, poželjno od fluoro i metila, i svako R<x>, R<y>i R<z>je vodonik, tj. jedinjenje Formule Ic. Poželjno, u jedinjenju Formule Ic R<w>je metil.
[0127] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>(opcija (a) primenjuje se samo na D2, D3 i D4 ali ne i na D1); ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0128] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili la-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je
gde cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0129] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, la, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule la-1) gde D je
u kojoj je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>.
[0130] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili la-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0131] U jednom daljem poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, la, ili la-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je
[0132] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
[0133] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde D je
[0134] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, a, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, a, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, - NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH.
[0135] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, - NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, - C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, - C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH.
[0136] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule la-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, - NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso.
[0137] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, - NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, i okso.
[0138] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, I, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule I-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -OH, i okso. U specifičnijem primeru izvođenja, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik; i svako R<10>je odabrano od C1-8alkil i ciklila opciono supstituisano jednim ili više R<14>, poželjno svako R<10>je odabrano od C1-4alkila (npr. metil) i arila (poželjno fenil) opciono supstituisan jednim ili više R<14>. Gorepomenute grupe opciono supstituisane jednim ili više R<14>mogu biti, npr., supstituisane jednim, dva ili tri R<14>.
[0139] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, la, ili la-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili la-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, i okso. U specifičnijem primeru izvođenja, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik; i svako R<10>je odabrano od C1-8alkila i ciklila opciono supstituisani jednim ili više R<14>, poželjno svako R<10>je odabrano od C1-4alkila (npr. metil) i arila (poželjno fenil) opciono supstituisani jednim ili više R<14>. Gorepomenute grupe opciono supstituisane jednim ili više R<14>mogu biti, npr., supstituisane jednim, dva ili tri R<14>.
[0140] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, - OH, i okso. U specifičnijem primeru izvođenja, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik; i svako R<10>je odabrano od C1-8alkil i ciklila opciono supstituisani jednim ili više R<14>, poželjno svako R<10>je odabrano od C1-4alkila (npr. metil) i arila (poželjno fenil) opciono supstituisani jednim ili više R<14>. Gorepomenute grupe opciono supstituisane jednim ili više R<14>mogu biti, npr., supstituisane jednim, dva ili tri R<14>.
[0141] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, i okso. U specifičnijem primeru izvođenja, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik; i svako R<10>je odabrano od C1-8alkila i ciklila opciono supstituisano jednim ili više R<14>, poželjno svako R<10>je odabrano od C1-4alkila (npr. metil) i arila (poželjno fenil) opciono supstituisani jednim ili više R<14>.
Gorepomenute grupe opciono supstituisane jednim ili više R<14>mogu biti, npr., supstituisane jednim, dva ili tri R<14>.
[0142] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH. U specifičnijem primeru izvođenja svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više (npr., jednim, dva ili tri) R<11>, i poželjno -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0143] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule la-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH. U specifičnijem primeru izvođenja svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više (npr., jednim, dva ili tri) R<11>, i poželjno -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0144] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -OH. U specifičnijem primeru izvođenja svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više (npr., jednim, dva ili tri) R<11>, i poželjno -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0145] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule la-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, poželjno od -NR<7>R<8>i -C1-2alkilen-NR<7>R<8>. U specifičnijem primeru izvođenja svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkila, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više (npr., jednim, dva ili tri) R<11>, i poželjno -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0146] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>. U specifičnijem primeru izvođenja svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; poželjno, svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-4alkila, R<12>R<13>N-C1-4alkila i hidroksiC1-4alkila, poželjnije svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-2alkil, R<12>R<13>N-C1-2alkila i hidroksiC1-2alkila, i još poželjnije R<7>i R<8>su svaki vodonik. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više (npr., jednim, dva ili tri) R<11>, i poželjno -NR<7>R<8>je grupa Formule:
[0147] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic, koja uključuje jedinjenje I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic kakva je definisana u specifičnim ovde opisanim primerima izvođenja, u kojima postoji samo jedan supstituent R<3>na prstenu D.
[0148] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
. gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>(opcija (a) primenjuje se samo na D2, D3 i D4 ali ne i na D1); ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, - NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>. Poželjnije, postoji samo jedna grupa R<3>.
[0149] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>(opcija (a) primenjuje se samo na D2, D3 i D4 ali ne i na D1); ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 ili cikloheptilni prsten sadržan u D4) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. Poželjnije, postoji samo jedna grupa R<3>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0150] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I,Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, - NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>. Poželjnije, postoji samo jedna grupa R<3>.
[0151] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, - NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso. Poželjnije, postoji samo jedna grupa R<3>.
[0152] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. Poželjnije, postoji samo jedna grupa R<3>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0153] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>.
[0154] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso.
[0155] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0156] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili-6-člani aromatični heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe (tj., cikloheksilni prsten), gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom (tj., cikloheksilni prsten) jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i
R<3>je -NR<7>R<8>.
[0157] U gornjem primeru izvođenja, R<3>je poželjno -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0158] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>.
[0159] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso.
[0160] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0161] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je -NR<7>R<8>.
[0162] U gornjem primeru izvođenja, R<3>je poželjno -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0163] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
a
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>.
[0164] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
a
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR9COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, i okso.
[0165] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
a
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0166] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
a
R<3>je -NR<7>R<8>.
[0167] U gornjem primeru izvođenja, R<3>je poželjno -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0168] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je ciklobutilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0169] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je ciklobutilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je -NR<7>R<8>. U ovom primeru izvođenja, R<3>je poželjno -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0170] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>. U poželjnom primeru izvođenja, R<7>i R<8>su svaki vodonik.
[0171] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>; i
R<3>je -NR<7>R<8>. U ovom primeru izvođenja, R<3>je poželjno -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0172] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, naftil ili monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više (npr., jedan ili dva) R<1>. U poželjnijem primeru izvođenja, A je fenil, naftil, piridil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. Poželjnije, A je fenil, naftil, piridil ili tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. Još poželjnije, A je fenil, 2-naftil, 3-piridil ili 5-tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. U jednom primeru izvođenja, A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U još jednom primeru izvođenja, A je naftil, poželjno 2-naftil, opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U još jednom primeru izvođenja, A je piridil, poželjno 3-piridil, opciono supstituisan jednim ili više R<1>. U još jednom primeru izvođenja, A je tiazolil, poželjno 5-tiazolil, opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
[0173] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde A je fenil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više (npr., jedan ili dva) R<1>. U poželjnijem primeru izvođenja, A je fenil, piridil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. Poželjnije, A je fenil, piridil ili tiazolil, gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>. U jednom primeru izvođenja, A je fenil. U još jednom primeru izvođenja, A je 3-piridil. U još jednom primeru izvođenja, A je 5-tiazolil.
[0174] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, la, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
[0175] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde A je naftil (npr.2-naftil) opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
[0176] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) gde A je monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
[0177] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil ili monociklični heteroaril (poželjno fenil, piridil ili tiazolil, poželjnije fenil, 3-piridil ili
5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>; i
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0178] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0179] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0180] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0181] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0182] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0183] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0184] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je naftil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0185] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometila), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0186] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril; i
B je vodonik.
[0187] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil); i
B je vodonik.
[0188] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil; i
B je vodonik.
[0189] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je naftil; i
B je vodonik.
[0190] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je monociklični heteroaril; i
B je vodonik.
[0191] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil ili monociklični heteroaril (poželjno fenil, piridil ili tiazolil, i poželjnije fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i B je -L-E. U gornjem primeru izvođenja poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0192] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. U gornjem primeru izvođenja poželjno L je veza, -0-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0193] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je fenil; i
B je -L-E. U gornjem primeru izvođenja poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0194] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
A je 3-piridil; i
B je -L-E. U gornjem primeru izvođenja poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute-CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0195] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
B je -L-E;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, gde grupe -CH2-NH- i -CH2-O- vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa; i
E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>. U specifičnom primeru izvođenja, svako R<2>je nezavisno odabrano od hidroksila, halo, haloC1-8alkila i N-sulfonamido.
[0196] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-O- grupa je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0197] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0198] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkil, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0199] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0200] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkil, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0201] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0202] U gornjem primeru izvođenja, poželjno svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkil i C3-6cikloalkil.
[0203] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril (poželjno fenil, naftil, piridil ili tiazolil); i
B je vodonik.
[0204] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0205] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-O- grupa je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0206] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-O- grupa je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0207] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0208] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0209] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0210] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0211] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0212] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkil.
[0213] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0214] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0215] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0216] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0217] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0218] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0219] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0220] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0221] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0222] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0223] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0224] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0225] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0226] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0227] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je
[0228] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten opciono:
(a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili
(b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili
(c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0229] U poželjnom primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NR<7>R<8>. Poželjnije R<3>je -NH2.
[0230] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0231] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0232] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR9SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0233] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0234] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, i okso;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0235] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR9SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, i okso;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0236] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, i okso;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0237] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>,-OH, i okso;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0238] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0239] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0240] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0241] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0242] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0243] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0244] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0245] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0246] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0247] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0248] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0249] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0250] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0251] U jednom daljem poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0252] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0253] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0254] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je naftil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0255] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0256] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0257] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0258] Poželjno u gornjem primeru izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr.
ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0259] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0260] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0261] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0262] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0263] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0264] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E. Poželjno L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. U specifičnijem primeru izvođenja, E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>i L je veza, -O-, -NH-,-CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-O- grupa je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa.
[0265] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0266] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik, R<1>ili -L-E.
[0267] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0268] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik, R<1>ili -L-E.
[0269] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0270] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0271] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0272] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je vodonik, R<1>ili -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa. Poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa je vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2-grupa.
[0273] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0274] U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0275] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0276] Poželjno u gornjim primerima izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0277] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0278] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0279] Poželjno u gornjim primerima izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0280] U poželjnijem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0281] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0282] Poželjno u gornjim primerima izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0283] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; i
B je vodonik ili R<1>.
[0284] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0285] Poželjno u gornjim primerima izvođenja svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila (npr. metil), haloC1-4alkila (npr. trifluorometil), C1-4alkoksi (npr. metoksi) i C3-6cikloalkila (npr. ciklopropil). U još jednom poželjnom primeru izvođenja, svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
[0286] U veoma poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril; i
B je vodonik.
[0287] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom veoma poželjnom primer izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil, piridil ili tiazolil (poželjno fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil); i
B je vodonik.
[0288] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom veoma poželjnom primer izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0289] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0290] U još jednom veoma poželjnom primer izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil; i
B je vodonik.
[0291] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0292] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E.
[0293] Poželjno, L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane su za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane za prsten E preko -CH2- grupa; poželjnije, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa
[0294] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0295] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>; i
B je -L-E.
[0296] Poželjno, L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa; poželjnije, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko -CH2- grupa
[0297] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0298] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;and
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa, i poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko-CH2- grupa.
[0299] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, R<3>je
[0300] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) u kojem:
D je
gde je cikloheksilni prsten opciono supstituisan jednim ili više R<4>;
R<3>je -NR<7>R<8>;
A je fenil ili piridil (poželjno fenil ili 3-piridil), gde je A opciono supstituisano jednim ili više R<1>;
B je -L-E;
E je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<2>;and
L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- ili -CH2-O- grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane su za prsten E preko -CH2- grupa, i poželjno, L je veza ili -CH2-O-, pri čemu je pomenuta -CH2-O- grupa vezana za prsten A preko O atoma i za prsten E preko-CH2- grupa.
[0301] U specifičnijem primeru izvođenja prethodnog primera izvođenja, R<3>je -NH2.
[0302] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, Ia ili Ia-1 odabrano od:
N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksanola;
4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksankarboksamida;
N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)acetamida;
N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)metansulfonamida; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin;
N1-((trans)-2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(3'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-ola;
N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamida;
N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzyioksi)fenil)ciklopropil)-N4-metilcikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin;
N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamina;
N1-((cis)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
Tert-butil (4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata;
1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)uree;
4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin;
N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
4-(2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)fenola;
N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-(2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amina; (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina;
(Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina;
(Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiofen-2-il)fenola;
3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenola;
3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitrila;
5-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-2-metilfenola;
N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamida; N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cijanobenzensulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzensulfonamida; 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
3-((5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril;
N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N1-((trans)-2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina ;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina ;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina ;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida;
N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida;
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina;
kao i njegove soli i solvate (koji uključuju njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate).
[0303] Ovaj pronalazak takođe odnosi se na bilo koju ili neku podgrupu prethodno navedenih jedinjenja. Ovaj pronalazak takođe odnosi se na farmaceutski prihvatljivu so, poželjno hidrohloridnu so (kao što je, npr., monohidrohloridna so, dihidrohloridna so ili, gde je primenivo, trihidrohloridna so), bilo kog prethodno navedenog jedinjenja.
[0304] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic za upotrebu u kombinacijama ovog pronalaska i kao jedinjenja za upotrebu prema ovom pronalasku su kako je ovde definisano.
[0305] U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za identifikovanje jedinjenja koje je selektivni inhibitor LSD1, pri čemu taj postupak obuhvata biranje ili obezbeđivanje jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic i određivanje sposobnosti pomenutog jedinjenja da inhibira LSD1 i MAO-A i/ili MAO-B upotrebom oglea kao što su oni opisani u nastavku, gde se jedinjenje koje inhibira LSD1 u većoj meri od MAO-A i/ili MAO-B identifikuje kao LSD1 selektivni inhibitor. LSD1 selektivni inhibitori imaju IC50 vrednosti za LSD1 koje su niže od IC50 vrednost za MAO-A i/ili MAO-B. Poželjno, IC50 vrednosti za LSD1 su dva-puta niže nego za MAO-A i/ili MAO-B. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, LSD1 IC50 vrednost je najmanje 5-puta niža od IC50 vrednosti za MAO-A i/ili MAO-B. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, LSD1 IC50 vrednost je najmanje 10-puta niža od IC50 vrednosti za MAO-A i/ili MAO-B. Poželjno, selektivni LSD1 inhibitor ispoljava IC50 vrednosti za LSD1 koji je > 50-puta, poželjno >100-puta niža od IC50 vrednosti za MAO-A i/ili MAO-B.
[0306] Asimetrični centri postoje u ovde navedenim jedinjenjima Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic. Treba shvatiti da ovaj pronalazak obuhvata sve pojedinačne stereohemijske izomerne oblike jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, koji uključuju diastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike, kao i d-izomere i I-izomere ((+)-izomere i (-)-izomere), i bilo koje njihove mešavine, koje uključuju potpuno ili delimično ekvilibrisane mešavine. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti sintetički od komercijalno dostupnih hiralnih početnih materijala ili izdvajanjem iz mešavine stereoizomera, kako je takođe prikazan u Primerima. Postupci izdvajanjha enantiomernih i diastereomernih mešavina dobro su poznati stručnjaku iz ove oblasti. Na primer, mešavine diastereomera mogu se izdvojiti konvencionalnim tehnikama izdvajanja kao što je rekristalizacija ili hromatografija. Mešavine enantiomernih proizvoda mogu se izdvojiti konverzijom u mešavinu diastereomera praćeno izdvajanjem primenom tehnika rekristalizacije ili hromatografije, direktnim izdvajanjem enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama, ili bilo kojim drugim pogodnim postupkom hiralnog rastvaranja poznatog u struci. Početna jedinjenja određene stereohemije ili su komercijalno dostupna ili se mogu izraditi ili rastvoriti tehnikama poznatim u struci.
[0307] Dodatno, ovde opisana jedinjenja mogu da se jave kao geometrijski izomeri. Ovaj pronalazak uključuje sve cis, trans, syn, anti, entgegen (E), i zusammen (Z) izomere kao i njihove mešavine.
[0308] Dodatno, jedinjenja mogu da se jave kao tautomeri; svi tautomerni izomeri obezbeđeni su ovim pronalaskom.
[0309] Jedinjenja ovog pronalaska sadrže jedan ili više baznih atoma azota i prema tome, mogu da formiraju soli sa organskim ili neorganskim kiselinama. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više kiseli protona i prema tome, ona takođe mogu da formiraju soli sa bazama. Ne postoji ograničenje u tipu soli koja se može primeniti piod uslovom da one farmaceutski prihvatljive kada se primenjuju u terapeutske svrhe. Soli jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu dobiti tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska ili se mogu dobiti tretiranjem jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic dovoljnom količinom željene kiseline ili baze kako bi se obezbedila odgovarajuća so na koncvencionalan način. Sve soli jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic, koja uključuju farmaceutski prihvatljive soli, uključene u unutar obima ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic obezbeđeno je u obliku soli. U poželjnijem primeru izvođenja, jedinjenje Formule I, Ia i Ia-1 obezbeđeno je u obliku farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, takva farmaceutski prihvatljiva so je hidrohlorid, na primer monohidrohlorid, dihidrohlorid ili trihidrohlorid.
[0310] Dodatno, ovde opisana jedinjenja mgu da postoje u nerastvorenim kao i rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol, i slično. Rastvoreni oblici sa vodom su poznati kao hidrati. Uopšteno, rastvoreni oblici smatraju se ekvivalentni nerastvorenim oblicima. Ovaj pronalazak prema tome odnosi se na nerastvorene i rastvorene oblike jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (ili bilo koje njihove soli).
[0311] Jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic mogu da se jave u različitim fizičkim oblicima, tj. amorfnim i kristalnim oblicima. Štaviše, jedinjenja ovog pronalaska mogu imati sposobnost da kristalizuju u više od jednog oblika, karakteristika koja je poznata kao polimorfizam. Polimorfi se mogu prepoznati raznim fizičkim kafakteristikama dobro poznatim u struci kao što je obrazac X-zračne difrakcije, tačka topljenja ili rastvorljivost. Svi fizički oblici jedinjenja ovog pronalaska, koji uključuju sve njihove polimorfne oblike (takođe poznate kao polimorfi), uključeni su unutar obima ovog pronalaska.
[0312] Ovaj pronalazak dalje pokriva sve neobeležene i izotopično obeležene oblike jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na deuterisani oblici jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib i Ic.
[0313] Ovaj pronalazak takođe se odnosi se na jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic (poželjno jedinjenje Formule I, Ia, ili Ia-1, poželjnije jedinjenje Formule Ia ili Ia-1, i najpoželjnije jedinjenje Formule Ia-1) kakva su ovde opisana i definisana, gde se supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze u trans-konfiguraciji i dalje gde je jedinjenje optički aktivno. Kako se ovde koristi, pojam "optički aktivno" odnosi se na sposobnost jedinjenja da rotira ravnu polarizovanu svetlost.
[0314] Ovaj pronalazak, u još jednom aspektu, odnosi se na suštinski čista, optički aktivna stereoizomerna jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic kakva su ovde opisana i definisana, gde se supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze u trans-konfiguraciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao i njihovu upotrebu kao lek. Kako se ovde koristi, "suštinski čisto" znači da postoji 90 mol.% ili više željenog stereoizomera i 10 mol.% ili manje bilo kog drugog stereoizomera, poželjno da postoji 95 mol.% ili više željenog stereoizomera i 5 mol.% ili manje bilo kog drugog stereoizomera, poželjnije, da postoji 98 mol.% ili više željenog stereoizomera i 2 mol.% ili manje bilo kog drugog stereoizomera, još poželjnije, da postoji 99 mol.% ili više željenog stereoizomera i 1 mol.% ili manje bilo kog drugog stereoizomera, i još poželjnije da postoji 99.5 mol.% ili više željenog stereoizomera i 0.5 mol.% ili manje bilo kog drugog stereoizomera. Suštinski čista, optički aktivna stereoizomerna jedinjenja Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic kakva su ovde opisana i definisana, u kojima se supstituenti -A-B i - NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze u trans-konfiguraciji, korisna su u lečenju ili preveniranju bolesti ili poremećaja, naročito kancera, neurološke bolesti, ili virusne infekcije.
Definicije:
[0315] Bilo koja navedena definicija može se primeniti u kombinaciji sa bilo kojom drugom definicijom radi opisivanja kompozitne strukturalne grupe. Konvekcijom, prateći element bilo koje takve definicije je onaj koji se vezuje za roditeljksi ostatak. Na primer, kompozitna grupa ciklilC1-8alkil predstavlja ciklil grupu vezani za roditeljski molekul putem C1-8alkilne grupe.
[0316] Kako se ovde koristi, pojam "acil" odnosi se na karbonil vezan za alkenil, alkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, ili bilo koji drugi ostatak u kojem taj atom koji je vezan karbonil predstavlja karbon. Poželjno, pojam "acil" odnosi se na grupu Formule -C(=O)R", gde R" predstavlja alkenil, alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil. "Acetil" grupa odnosi se na -C(=O)CH3grupa. "Alkilkarbonil" ili "alkanoil" grupa odnosi se na alkilnu grupu vezanu za roditeljski molekulski ostatak putem karbonilne grupe. Primeri takvih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metilkarbonil ili etilkarbonil. Primeri acil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, formil, alkanoil ili aroil.
[0317] Kako se ovde koristi, pojam "alkenil" odnosi se na linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu sa jednom ili više dvostrukih veza i koji sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika. C2-8alkenil je alkenil grupa koja ima od 2 do 8 atoma ugljenika.
[0318] Kako se ovde koristi, pojam "alkoksi" odnosi se na alkil etarsku grupu (tj. grupa Formule alkil-O-), gde pojam alkil je kako je definisano u nastavku. Primeri pogodnih alkil etarskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, ili n-pentoksi. Pojam C1-zalkoksi odnosi se na alkoksi grupu u kojoj alkilni ostatak ima od 1 do z atoma ugljenika; na primer C1-8alkoksi je alkoksi grupa u kojoj alkilni ostatak je C1-8alkil, tj. grupa Formule C1-8alkil-O-.
[0319] Kako se ovde koristi, pojam "alkil" odnosi se na linearnu ili razgranatu alkilnu grupu koji sadrži od 1 do 20 atom ugljenika. A C1-zalkil je alkil od 1 do z atoma ugljenika; prema tome, C1-8alkil ima od 1 do 8 atoma ugljenika, C1-4alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i C1-2alkil ima od 1 do 2 atom ugljenika. Primeri alkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, pentil, izopentil, neo-pentil, izo-amil, heksil, heptil, oktil, ili nonil.
[0320] Kako se ovde koristi, pojam "C1-4alkilen" odnosi se na C1-4alkilnu grupu vezanu na dva položaja, tj. alkanediil grupa. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (tj. grupa Formule -CH2-), etilen (koja uključuje etan-1,2-diil i etan-1,1-diil), propilen (npr. propan-1,3-diil, propan-1,2-diil i propan-1,1-diil) i butilen (npr. butan-1,4-diil, butan-1,3-diil ili butan-1,1-diil). Saglasno, pojam "C1-4alkilen" može da se odnosi na linearnu ili razgranatu alkilen grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0321] Kako se ovde koristi, pojam "alkinil" odnosi se na linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu sa jednom ili više trostrukih veza i koji sadrže od 2 do 20 atoma ugljenika. C2-8alkinil ima od 2 do 8 atoma ugljenika. Primeri alkinilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, hidroksipropinil, butin-1-il, butin-2-il, pentin-1-il, 3-metilbutin-1-il, ili heksin-2-il.
[0322] Kako se ovde koristi, pojam "amido" odnosi se na amino grupu kakva je opisana u nastavku, vezana za roditeljski molekulski ostatak putem karbonilne grupe (npr., -C(=O)NRR'), ili obrnuto (N(R)C(=O)R'). "Amido" obuhvata "C-amido" i "N-amido" kako je ovde definisano. R i R' su kako je ovde definisano.
[0323] Kako se ovde koristi, pojam "C-amido" odnosi se na -C(=O)NRR' grupu sa R i R' kako je ovde definisano.
[0324] Kako se ovde koristi, pojam "N-amido" odnosi se na -N(R)C(=O)R' grupu sa R i R' kako je ovde definisano.
[0325] Kako se ovde koristi, pojam "amino" odnosi se na -NRR', gde R i R' su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, heteroalkil, aril, karbociklil, i heterociklil. Dodatno, R i R' mogu se kombinovati radi formiranja heterociklila. Primerne "amino" grupe uključuju, bez ograničavanja, -NH2, -NH(C1-4alkil) i -N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0326] Kako se ovde koristi, pojam "aril" odnosi se na karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan prsten, ili dva ili tri prstena međusobno fuzionirana pri čemu su svi atomi u tom prstenu ugljenik. Pojam "aril" grupe uključuje, ali se ne ograničava na grupe kao što je fenil, naftil, ili antracenil. Pojam "monociklični aril" odnosi se na fenil.
[0327] Kako se ovde koristi, pojam "ariloksi" odnosi se na arilnu grupu vezanu za roditeljski molekulski ostatak putem oksi (-O-).
[0328] Kako se ovde koristi, pojam "karbamat" odnosi se na O-karbamil ili N-karbamil grupu kako je ovde definisano. N-karbamil grupa odnosi se na -NR-COOR', gde R i R' su kako je ovde definisano. O-karbamil grupa odnosi se na -OCO-NRR', gde R i R' su kako je ovde definisano.
[0329] Kako se ovde koristi, pojam "karbonil" kada je sam uključuje formil -C(=O)H i u kombinaciji je -C(=O)-grupa.
[0330] Kako se ovde koristi, pojam "karboksil" ili "karboksi" odnosi se na -C(=O)OH ili odgovarajući "karboksilatni" anjon, kao što je u soli karboksilne kiseline.
[0331] "O-karboksi" grupa odnosi se na RC(=O)O- grupu, u kojoj je R kako je ovde definisano.
[0332] "C-karboksi" grupa odnosi se na -C(=O)OR grupe u kojima je R kako je ovde definisano.
[0333] Kako se ovde koristi, pojam "cijano" odnosi se na -CN.
[0334] Kako se ovde koristi, pojam "karbociklil" odnosi se na zasićeni ili delimično zasićenu monocikličnu ili fuzioniranu bicikličnu ili tricikličnu grupu u kojoj su atomi prstena cikličnog sistema svi ugljenik i gde svaki ciklični ostatak sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika članova prstena. "Karbociklil" obuhvata benzo fuzioniran za karbociklilni sistem prstenova. Jedna grupa karbociklila ima od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri karbociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidronaftil, indanil, oktahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili adamantil.
[0335] Kako se ovde koristi, pojam "cikloalkil", ukoliko nije drugačije specificirano (kao na primer u definiciji prstena D), odnosi se na zasićenu monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu grupu u kojoj su atomi prstena cikličnog sistema svi ugljenik i gde svaki ciklični ostatak sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika članova prstena. C3-6cikloalkil je cikloalkil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkil koji sadrži od 4 do 7 C atoma uključuje ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Primeri cikloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili adamantil.
[0336] Kako se ovde koristi, pojam "ciklil" odnosi se na arilnu, heterociklilnu, ili karbociklilnu grupu kakva je ovde definisana.
[0337] Kako se ovde koristi, pojam "ciklilC1-8alkil" odnosi se na C1-8alkil kakav je prethodno definisan u kojem je jedan atom vodonika u C1-8alkilnoh grupi zamenjen jednom ciklilnom grupom kakva je prethodno definisana.
[0338] Kako se ovde koristi, pojam "halo" ili "halogen" odnose se na fluor, hlor, brom, ili jod.
[0339] Kako se ovde koristi, pojam "haloalkoksi" odnosi se na haloalkilnu grupu (kakva je definisana u nastavku) vezana za roditeljski molekulski ostatak putem atoma kiseonika. HaloC1-8alkoksi grupa odnosi se na haloalkoksi grupu u kojoj haloalkilni ostatak ima od 1 do 8 C atoma. Primeri haloalkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2-fluoroetoksi, pentafluoroetoksi, ili 3-hloropropoksi.
[0340] Kako se ovde koristi, pojam "haloalkil" odnosi se na alkilna grupa sa značenjem kakvo je prethodno definisano u kojoj je jedan ili više vodonika zamenjeno halogenom. HaloC1-8alkilna grupa odnosi se na haloalkilnu grupu u kojoj alkilni ostatak ima od 1 do 8 C atoma. Specifično obuhvaćeni su monohaloalkilne, dihaloalkilne ili polihaloalkilne grupe. Monohaloalkilna grupa, primera radi, može imati jodo, bromo, hloro ili fluoro atom unutar grupe. Dihalo ili polihaloalkilne grupe mogu imati dva ili više ista halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa. Primeri haloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil ili dihloropropil.
[0341] Kako se ovde koristi, pojam "heteroalkil" odnosi se na ravan ili razgranat alkilni lanac, u kojem jedan, dva, ili tri ugljenika koji obrazuju alkilni lanac su svaki zamenjen heteroatomom nezavisno odabranim iz grupe koju čine O, N, i S, i u kojem heteroatom(i) azota i/ili sumpora (ukoliko je prisutan) mogu biti opciono oksidisan, a heteroatom(i) azota (ukoliko je prisutan) može biti opciono kvaternizovan. Heteroatom(i) O, N i S mogu biti, na primer, smešten na kraju(evima) ili na unutrašnjem položaju heteroalkilne grupe, tj., heteroalkil može biti vezan za ostatak molekula putem heteroatoma ili atoma ugljenika. Do dva heteroatoma mogu biti uzastopni, kao što je, na primer, -CH2-NH-OCH3.
Saglasno, dalji primer za "heteroalkilnu" grupu je ravna ili razgranata alkilna grupa, u kojoj su dva uzastopna atoma ugljenika zamenjena heteroatomima S i N, respektivno, a heteroatom sumpora je pored toga oksidisan, što daje ostatke kao što su, npr., -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(alkil) ili -S(=O)2-N(alkil)(alkil).
[0342] Kako se ovde koristi, pojam "heteroC1-4alkilen" odnosi se na ravnu ili razgranatu C1-4alkilen grupu (tj., ravnu ili razgranatu C1-4alkanediil grupu) vezanu za jedan heteroatom odabran od O, N i S i takođe odnosi se na ravnu ili razgranatu C1-4alkilen grupu u kojoj je jedan ili više (npr., 1, 2 (ukoliko je prisutan) ili 3 (ukoliko je prisutan)) atoma ugljenika pomenute alkilen grupe svaki zamenjen heteroatomom nezavisno odabranim od O, N ili S. Heteroatom(i) azota i/ili sumpora (ukoliko je prisutan) mogu biti opciono oksidisani i heteroatom(i) azota (ukoliko je prisutan) mogu biti opciono kvaternizovani. Heteroatom(i) O, N i S mogu biti smešteni na kraju(evima) i/ili na unutrašnjem položaju heteroC1-4alkilen grupe. Podrazumeva se da prisustvo atoma vodonika zavisi od valence heteroatoma koji menja respektivni atom ugljenika. Ukoliko je, na primer, atom ugljenika u -CH2- grupi zamenjen sa O ili S, rezultujuća grupa biće -O- ili -S-, respektivno, dok će ona biti -N(H)- kada je atom ugljenika zamenjen sa N. Takođe, ako je centralni atom ugljenika u grupi -CH2-CH(-CH3)-CH2- zamenjen sa N, rezultujuća grupa biće -CH2-N(-CH3)-CH2-. Na primer "heteroC1-4alkilen" grupa je ravna ili razgranata C1-4alkilen grupa, u kojem su dva uzastopna atoma ugljenika zamenjena heteroatomima S i N, respektivno, a heteroatom sumpora je pored toga oksidisan, što rezultuje u ostacima kao što je, npr., -S(=O)2-N(H)- ili -S(=O)2-N(CH3)-.
[0343] Kako se ovde koristi, pojam "heteroaril" odnosi se na 5 do 6 člani nezasićeni monociklični prsten, ili fuzionirani biciklični ili triciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N. Poželjne heteroaril grupe su 5- do 6-člani monociklični ili 9- do 10-člane biciklične heteroaril grupe. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil, ili furopiridinil.
[0344] Kako se ovde koristi, svaki od pojmova "heterociklil" ili "heterocikl" odnosi se na zasićenu, delimično nezasićenu, ili potpuno nezasićenu monocikličnu, bicikličnu, ili tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom kao član prstena, gde svaki pomenuti heteroatom može biti nezavisno odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor pri čemu atomi azota ili sumpora mogu biti oksidisani (npr., -N=O, -S(=O)-, ili -S(=O)2-). Dodatno, 1, 2, ili 3 atoma ugljenika heterociklila može biti opciono oksidisano (npr., da bi se dobila okso grupa ili =O). Jedna grupa heterociklila ima od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena. Još jedna grupa heterociklila ima od 1 do 2 heteroatoma kao članove prstena. Jedna grupa heterociklila ima od 3 do 8 članova prstena u svakom prstenu. Dalje, još jedna grupa heterociklila ima od 3 do 7 članova prstena u svakom prstenu. Dalje, još jedna grupa heterociklila ima od 5 do 6 članova prstena u svakom prstenu. "Heterociklil" je namenjen da obuhvati heterociklil grupu fuzioniranu za karbociklil ili benzo sisteme prstenova. Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H- piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, ili imidazolidinil. Primeri heteroarila koji su heterociklili uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil, ili furopiridinil.
[0345] Kako se ovde koristi, pojam "heterocikloalkil" odnosi se na heterociklil grupu koja nije potpuno nezasićena npr., jedan ili više sistema prstenova heterocikloalkila nije aromatično. Primeri of heterocikloalkila uključuju piperazinil, morfolinil, piperidinil, ili pirolidinil.
[0346] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksil" ili "hidroksi" odnosi se na -OH.
[0347] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksiC1-8alkil" odnosi se na C1-8alkilnu grupu, gde su jedan ili više atoma vodonika (poželjno jedan ili dva) zamenjeni hidroksi grupama.
[0348] Kako se ovde koristi, pojam "R<12>R<13>N-C1-8alkil" odnosi se na C1-8alkilnu grupu, u kojoj su jedan ili više atoma vodonika (poželjno jedan ili dva, poželjnije jedan) zamenjeni sa -NR<12>R<13>.
[0349] Kako se ovde koristi, pojam "niži" kada nije drugačije specifično definisan, ima značenje da sadrži od 1 do zaključno sa 6 atoma ugljenika.
[0350] Kako se ovde koristi, pojam "nitro" odnosi se na -NO2.
[0351] Kako se ovde koristi, pojmovi "sulfonat" "sulfonska kiselina" i "sulfonska" odnose se na -SO3H grupu i njen anjon, dok se sulfonska kiselina koristi u formiranju soli.
[0352] Kako se ovde koristi, pojam "sulfinil" odnosi se na -S(=O)(R), sa R kako je ovde definisano.
[0353] Kako se ovde koristi, pojam "sulfonil" odnosi se na -S(=O)2R, sa R kako je ovde definisano.
[0354] Kako se ovde koristi, pojam "sulfonamid" odnosi se na N-sulfonamido ili S-sulfonamido grupu kakva je ovde definisana.
[0355] Kako se ovde koristi, pojam "N-sulfonamido" odnosi se na RS(=O)2N(R')- grupu sa R i R' kako je ovde definisano. Poželjne N-sulfonamido grupe su -NHSO2R, gde R je kako je ovde definisano, poželjno R je alkil, cikloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil, poželjnije R je alkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti alkil, pomenuti cikloalkil, pomenuti heteroalkil, pomenuti aril, pomenuti heteroaril i pomenuti heterocikloalkil svaki opciono supstituisan. Opcioni supstituenti na pomenutom alkilu, pomenutom cikloalkilu, pomenutom heteroalkilu, pomenutom arilu, pomenutom heteroarilu i pomenutom heterocikloalkilu može biti odabran nezavisno od nižeg alkila, nižeg alkenila, nižeg alkinila, nižeg alkanoila, nižeg heteroalkila, nižeg heterocikloalkila, nižeg haloalkila, nižeg cikloalkila, fenila, arila, heteroarila, piridila, ariloksi, nižeg alkoksi, nižeg haloalkoksi, okso, nižeg acilaoksi, karbonila, karboksila, nižeg alkilkarbonila, nižeg karboksiestra, nižeg karboksamido, cijano, halogena, hidroksila, amino, amido, nitro, tiola, nižeg alkiltio, nižeg haloalkiltio, nižeg perhaloalkiltio, ariltio, sulfonata, sulfonske kiseline, trisupstituisanog silila, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, karbamata, i uree. Poželjno, opcioni supstituenti su nezavisno odabranih od hidroksila, halo, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, -N(C1-3alkila)2, -NH(C1-3alkila),-NHC(=O)(C1-3alkila), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3alkila), -C(=O)(C1-
3alkila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3alkila), -C(=O)NH(cikloalkila), -C(=O)N(C1-3alkila)2, -S(=O)2(C1-3alkila), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3alkila)2, -S(=O)2NH(C1-3alkila), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, ili tetrazolila. Naročito poželjne N-sulfonamido grupe su -NHSO2R, gde R je alkil, cikloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil, a poželjno R je alkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil, i -NHSO2(opciono supstituisan aril). Još poželjnije N-sulfonamido grupe su -NHSO2alkil i -NHSO2(opciono supstituisan aril). Primerne, neograničavajuće N-sulfonamido grupe su -NHSO2alkil kao što je -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3ili -NHSO2(izopropil), i -NHSO2(opciono supstituisan aril) kao što je -NHSO2-fenil,-NHSO2-(2-cijanofenil), -NHSO2-(3-cijanofenil), -NHSO2-(4-cijanofenil), -NHSO2-(2-aminofenil),-NHSO2-(3-aminofenil) ili -NHSO2-(4-aminofenil). Druge primerne N-sulfonamido grupe su -NHSO2(opciono supstituisan heterocikloalkil) kao što je -NHSO2-(piperazin-1-il) i -NHSO2(opciono supstituisan heteroaril) kao što je -NHSO2-(opciono supstituisan piridil) poput -NHSO2-(3-piridila) ili -NHSO2-(6-amino-3-piridila).
[0356] Kako se ovde koristi, pojam "S-sulfonamido" odnosi se na -S(=O)2NRR', grupu, sa R i R' kako je ovde definisano.
[0357] Kako se ovde koristi, pojam "urea" odnosi se na -N(R)C(=O)N(R)(R') grupu u kojoj su R i R' kako je ovde definisano.
[0358] Pojam R ili pojam R', kada se javljaju samo bez brojčane oznake, ukoliko nije drugačije definisano, odnosi se na ostatak odabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril i heterocikloalkil. Obuhvaćeni su i nesupstituisani i supstituisani oblici gornjih grupa. Poželjno, pomenute grupe su nesupstituisane.
[0359] Bilo da R grupa ima brojčanu oznaku ili ne, svaka R grupa, koja uključuje R, R' i R<z>u kojoj z=(1, 2, 3, ... z), svaki supstituent, i svaki pojam treba shvatiti kao nezavisan od svakog drugog od pojmova odabira grupe. Ukoliko se svaka varijabla, supstituent, ili pojam (npr., aril, heterocikl, R, itd.) javljaju više od jednog puta u formuli ili generičkoj strukturi, njegova definicija pri svakom javljanju nezavisna je od definicije za svako drugo pojavljivanje. Stručnjaci iz ove oblasti dalje će shvatiti da određene grupe mogu biti vezane za roditeljske molekule ili da mogu da zauzmu položaj u lancu elemenata sa bilo kog kraja kako je napisano. Prema tome, primera radi, nesimetrična grupa kao što je -C(=O)N(R)- može biti vezana za roditeljski ostatak bilo na ugljeniku ili azotu.
[0360] Kako se ovde koristi, pojam "opciono supstituisan" označava prethodnu ili atedecentnu grupu koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, i ukoliko nije drugačije specificirano, supstituenti "opciono supstituisane" grupe mogu da uključuju, bez ograničenja, jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih od sledećih grupa ili naročito određenog skupa grupa, sama ili u kombinaciji: niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, niži alkanoil, niži heteroalkil, niži heterocikloalkil, niži haloalkil, niži cikloalkil, fenil, aril, heteroaril, piridil, ariloksi, niži alkoksi, niži haloalkoksi, okso, niži acilaoksi, karbonil, karboksil, niži alkilkarbonil, niži karboksiestar, niži karboksamido, cijano, halogen, hidroksil, amino, amido, nitro, tiol, nižeg alkiltio, niži haloalkiltio, niži perhaloalkiltio, ariltio, sulfonat, sulfonska kiselina, trisupstituisan silil, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, karbamat, i urea. Dva supstituenta mogu biti međusobno vezana radi formiranja fuzioniranog pet-, šet-, ili sedmo-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena koji je sastavljn od nula do tri heteroatoma, na primer koji formiraju metilendioksi ili etilendioksi. Opciono supstituisana grupa može biti nesupstituisana (npr., -CH2CH3), potpuno supstituisana (npr., -CF2CF3), monosupstituisana (npr., -CH2CH2F) ili supstituisana na nivou bilo gde između potpuno supstituisane i monosupstituisane (npr., -CH2CF3). Kada su navedeni supstituenti bez kvalifikacije kao što je supstitucija, obuhvaćeni su i supstituisani i nesupstituisani oblici. Kada je supstituent kvalifikovan kao "supstituisan," obično se misli na supstituisan oblik. Dodatno, različiti skupovi opcionih supstituenata za određeni ostatak mogu se definisati ukoliko je potrebno; u ovim slučajevima, opciona supstitucija je kakva je definisana, verovatno uglavnom prateći izraz, "opciono supstituisan sa." U jednoj specifičnoj definiciji, opcioni supstituenti biraju se od hidroksila, halo, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, -N(C1-3alkil)2, -NH(C1-3alkil), -NHC(=O)(C1-3alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3alkila), -C(=O)(C1-3alkila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3alkila), -C(=O)NH(cikloalkila), -C(=O)N(C1-3alkila)2, -S(=O)2(C1-3alkila),-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3alkila)2, - S(=O)2NH(C1-3alkila), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, ili tetrazolila.
[0361] Kako se ovde koristi, pojam "opcioni supstituent" označava da odgovarajući supstituent može biti prisutan ili može biti odsutan. Saglasno, jedinjenje sa 1, 2 ili 3 opciona supstituenta može biti nesupstituisano ili može biti supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta.
[0362] Kako se ovde koristi, pojam "lečenje bolesti" odnosi se usporavanje ili preokretanje progresa bolesti. Lečenje bolesti uključuje lečenje simptoma i/ili redukovanje simptoma bolesti.
[0363] Kako se ovde koristi, pojam "preveniranje bolesti" odnosi se na usporavanje bolesti ili početka bolesti ili njenih simptoma. Preveniranje bolest ili poremećaja može da uključi zaustavljanje početka bolesti ili njenih simptoma.
[0364] Kako se ovde koristi, pojam "dozna jedinica" odnosi se na fizički zasebnu jedinicu, kao što je kapsula ili tableta, pogodna kao jedinična dota za humanog pacijenta. Svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja Formule I koja je otkriveno da je ili se smatra da proizvodi željeni farmakokinetički profil koji daje željeni terapeutski efekat. Dozna jedinica je sastavljena od jedinjenja Formule I zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, solju, ekscipijesom, ili njihovom kombinacijom.
[0365] Kako se ovde koristi, pojam "subjekat" ili "pacijent" ili "pojedinac", kao što je subjekat kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, može biti eukariot, životinja, kičmenjak, sisar, glodar (npr., morsko prase, hrčak, pacov, miš), tipa miš (npr., miš), tipa pas (npr., pas), tipa mačka (npr., mačka), tipa konj (npr. konj), tipa primat, majmun (npr., majmun, čovekoliki majmun), tipa majmun (npr., marmozet, babun), tipa čovekoliki majmun (npr., gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. Značenje pojmova "eukariot", "životinja", "sisar", itd. dobro su poznati u struci i mogu se, na primer, zaključiti pomoću Wehner und Gehring (1995; Tieme Verlag). U kontekstu ovog pronalaska, naročito su predviđene životinje koje treba da se leče koje su ekonomski, poljoprivredno ili naučno važni. Naučno značajni organizmi uključuju, ali nisu ograničeni na, miševe, pacove, i zečeve. Niži organizmi kao što su, npr., voćne mušice poput Drosophila melagonaster i nematode poput Caenorhabditis elegans mogu se takođe primeniti u naučnim pristupima. Neograničavajući primeri poljoprivredno značajnih životinja su ovca, goveče i svinja, dok se, na primer, mačke i psi mogu smatrati ekonomski značajnim životinjama. Poželjno, subjekat/pacijent/pojedinac je sisar; poželjnije, subjekat/pacijent/pojedinac humani ili nehumani sisar (kao što je, npr., morsko prase, hrčak, pacov, miš, zec, pac, mačka, konj, majmun, primat, marmozet, babun, gorila, šimpanza, orangutang, gibon, ovca, goveče, ili svinja); još poželjnije, subjekat/pacijent/pojedinac je čovek.
[0366] Kako se ovde koristi, pojam "doza" ili "dozni" odnosi se na količina aktivnog sastojka koju pojedinač uzima ili prima odjednom. Na primer, 40 mg doza jedinjenja Formule I odnosi se na, u slučaju doznog režima od dva puta na dan, situaciju u kojoj pojedinac uzima 40 mg jedinjenja Formule I dva puta na dan, npr., 40 mg ujutru i 40 mg uveče. Doza od 40 mg jedinjenja Formule I može se podeliti na dve ili više doznih jedinica, npr., dve 20 mg dozne jedinice jedinjenja Formule I u obliku tablete ili dve 20 mg dozne jedinice jedinjenja Formule I u obliku kapsule.
[0367] Kako se ovde koristi, pojam "terapeutski efektivne količine", kao što je terapeutski efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska, odnosi se na količinu dovoljnu da proizvede željeni biološki efekat (npr., terapeutsk efekat) kod subjekta. Saglasno, terapeutski efektivna količina jedinjenja može biti neka količine koja je dovoljna za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, i/ili odlaganje početka ili progresije bolesti ili poremećaja, i/ili ublažavanja jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja, kada se daju subjektu koji pati od ili je podložan da oboli od te bolesti ili poremećaja.
[0368] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv prolek" je jedinjenje koje se može biti konvertovano pod fiziološkim uslovima ili solvolizom na specifičnom jedinjenju ili farmaceutski prihvatljivoj soli takvog jedinjenja.
[0369] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiva so" namenjena je da označi so koja zadržava biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza specifičnog jedinjenja i koja nije biološki ili na neki drugi način nepoželjna. Jedinjenje za upotrebu u ovom pronalasku može da poseduje dovoljno kiselu, dovoljno baznu, ili obe funkcionalne grupe, i saglasno reaguje sa nekim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, radi formiranja farmaceutski prihvatljive soli. Primerne farmaceutski prihvatljiv soli uključuju one soli koje se pripremaju reagovanjem jedinjenja ovog pronalaska sa mineralnom ili organskom kiselinom, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, pirosulfati, bizulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrofosfati, dihidrofosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, nitrati, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, fumarati, maleati, butin-1,4 dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, gama-hidroksibutirati, glikolati, tartrati, metan-sulfonati, etan-sulfonati, propansulfonati, benzensulfonati, toluensulfonati, trifluorometansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati, mandelati, piruvati, stearati, askorbati, ili salicilati. Kada jedinjenja ovog pronalaska nose neki kiseli ostatak, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju soli alkalnih metala, npr. soli natrijuma ili kalijuma; soli zemno alkalnih metala, npr. soli kalcijum ili magnezijum; i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima kao što je amonijak, alkilamini, hidroksialkilamini, lizin, arginin, N-metilglukamin, prokain i slično. Farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate u struci.
[0370] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na ne-API (API se odnosi na Aktivni Farmaceutski Sastojak) supstancu kao što je dezintegratori, veziva, punioce, i lubrikante koji se koriste u formulisanju farmaceutskih proizvoda. Oni su uopšteno bezbedni za davanje ljudima u skladu sa utvrđenim državnim standardima, koji uključuju one koje propisuje Administracija za hranu i lekove Sjedinjenih Država i Evropska medicinska agencija.
Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi dobro su poznati stručnjacima iz ove oblasti.
[0371] Kako se podrazumeva od strane stručnjaka, određene varijable sa spiska supstituenata se ponavljaju (različiti naziv za isti supstituent), generične za druge pojmove sa spiska, i/ili se delimično preklapaju u sadržaju sa drugim izrazima. U jedinjenjima ovog pronalaska, stručnjak razume da supstituenti mogu biti vezani za ostatak molekula brojnim položajima, a poželjni položaji su oni kakvi su prikazani u Primerima.
[0372] Jedinjenja ovog pronalaska su neočekivano potentni i selektivni inhibitori za LSD1. Zaobilazeći inhibiciju "ne-meta" može se zaobići nepoželjeni ili neželjeni sporedni efekti poput efekta sira povezan sa MAO-A. Jedinjenja ovog pronalaska su prema tome korisna za lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa LSD1. To uključuje kancer, neurološke bolesti i virusne infekcije, između ostalog.
[0373] Poželjno, jedinjenja Formule I, koja uključuju jedinjenja Formule Ia, Ia-1, Ib i Ic, kao i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, koriste se za lečenje ili prevenciju kancera, a najpoželjnije za lečenje kancera. Kanceri koji se mogu lečiti (ili prevenirati) jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na kancere kao što je:
Hematološki kanceri (ovde takođe označeni i ako kanceri krvi), koji uključuje kancere krvi, koštane srži i limfnih čvorova kao što su leukemije (npr. akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitična leukemija (APL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična neutrofilna leukemija, hronična eozinofilna leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna limfoblastna leukemija (ALL), ili leukemija vlasastih ćelija), mijeloproliferativne bolesti, multiple mijelom, mijelodisplastičan sindrom, i limfomi (npr. Hodžkinova bolest, ne-Hodžkinov limfom (maligni limfom));
Kancera dojke, koja uključuje invasive duktalni karcinom, in situ duktalni karcinom, lobular karcinom, i mixed duktalni i lobular karcinom;
Kancer pluća kao što je bronhogeni karcinom (npr. skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, i mezoteliom;
Gastrointestinalni kanceri kao što je jednjaka (npr. karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želudac (npr. karcinom, limfom, lejomiosarkom), pankreasa (npr. duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipoma), tankog creva (npr. adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), i debelo crevo (npr. adenokarcinom, cevasti adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom);
Kanceri genitourinarnog trakta kao što je bubrega (npr. adenokarcinom, Wilm-ov tumor (nefroblastom), limfom, leukemija), bešike i eretera (npr. karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (npr. adenokarcinom, sarkom), i testisa (npr. seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fiširokienom, adenomatoidni tumori, lipom);
Kancer jetre kao što je hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, i hemangiom;
Kancer kostiju kao što je osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligna fibrozna histiocitoma, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multiple mijeloma, maligni tumor velikih ćelija hordom, osteohronod (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondro blastom, hondro mikso fibrom, osteoidni osteom i tumori velikih ćelija;
Kanceri nervnog sistema kao što je lobanje (npr. osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformani), meningi (npr. meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (npr. astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiforma, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine, meningiom, gliom, i sarkom;
Ginekološki kanceri kao što je materice (npr. endometrijalni karcinom), grlica materice (npr. karcinom grlića materice, pred-tumorna displazija grlića materice), jajnika (npr. karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovan karcinom), tumori granuloza-tekalnih ćelija, Sertoli-Leydig ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom), stidnice (npr. karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (npr. jasnoćelijski karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom)), i jajovoda(karcinom);
Kardijalni kancer kao što je sarkom (npr. angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom;
Kancer kože kao što je maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, i Kaposijev sarkom; i
Kancer adrenalinskih žlezda kao što je neuroblastom.
[0374] Saglasno, u jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska primenjuju se za lečenje ili prevenciju kancera, naročito za lečenje kancera, pri čemu je pomenuti kancer odabran između kancera krvi, leukemije, limfoma, kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, neuroblastoma, kancera bešike, kancera jetre, sarkoma, mijeloma i kancera kože. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska primenjuju se za lečenje ili prevenciju (naročito za lečenje) kancera krvi (takođe poznati kao hematološkial kanceri), koji uključuju leukemiju (na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma, kancera prostate, kancera dojke, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera mozga ili kancera kože. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I, koja uključuje jedinjenja Formule Ia, Ia-1, Ib i Ic, primenjuju se za lečenje kancera krvi. Poželjnije, jedinjenja Formule I, koja uključuju jedinjenja Formule Ia, Ia-1, Ib i Ic, primenjuju se za lečenje leukemije, koja uključuje akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), i leukemiju vlasastih ćelija.
[0375] Tipično, jedinjenja u skladu sa Formulom I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic mogu biti efektivna pri nekim količinama od oko 0.01 µg/kg do oko 100 mg/kg na dan u odnosu na ukupnu telesnu masu. Aktivni sastojak može se davati odjednom, ili se može podeliti na neki broj manjih doza koje se daju u prethodno određenim vremenskim periodima. Pogodna dozna jedinica za svako davanje može biti, npr., od oko 1 µg do oko 2000 mg, poželjno od oko 5 µg do oko 1000 mg. Još poželjnije, količina aktivnog sastojka koja se daje je od oko 5 µg do oko 100 mg na dan. Ove doze će zavisiti od farmakokinetičkih parametara određenog jedinjenja i drugih ADME osobina kao i efikasnosti jedinjenja kod određenih uslova bolesti.
[0376] Treba shvatiti da prethodno navedeni dozni opsezi predstavljaju samo primere i da isu namenjeni da ograniče obim ovog pronalaska. Terapeutski efektivne količine za svako aktivno jedinjenje može da varira zavisno od faktora koji uključuju, ali se ne ogranićavaju na aktivnost korišćenih jedinjenja, stabilnosti aktivnog jedinjenja u telu pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se ublažava, ukupne mase pacijenta koji se leči, puta davanja, lakože absorpcije, distribucije, i lučenja aktivnog jedinjenja od strane tela, starosti i osetljivosti pacijenta koji se leči, i slično, što je očigledno stručnjaku iz ove oblasti. Količina davanja može se vremenom podesiti u skladu sa menjanjem raznih faktora.
[0377] Dok je moguće da se jedinjenje ovog pronalaska može davati za upotrebu u terapiji direktno kao takvo, tipično se daje u obliku farmaceutske kombinacije, koja obuhvata pomenuto jedinjenje kao aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
[0378] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati na bilo koji način kojim se postiže njihova namenjena svrha. Primeri uključuju davanje oralnim, parenteralnim, intravenoznim, subkutanim ili topikalnim putevima.
[0379] Za oralnu dostavu, aktivna jedinjenja mogu se uključiti u formulaciju koja uključuje farmaceutski prihvatljive nosače kao što je vezivo (npr., želatin, celuloza, trangtan guma), ekscipijense (npr., skrob, laktoza), lubrikante (npr., magnezijum stearat, silikon diooksid), agense za dezintegraciju (npr., alginat, Primogel, i kukuruzov skrob), i zaslađivače i arome (npr., glukoza, saharoza, saharin, metil salicilat, i pepermint). Ta formulacija može se oralno dostaviti u obliku zatvorene želatinaste kapsule ili kompresovanih tableta. Kapsule i tablete mogu se pripremiti bilo kojim konvencionalnim tehnikama. Te kapsule i tablete takođe mogu biti obložene raznim ologama poznatim u struci radi modifikovanja arome, ukusa, boje, i oblika kapsula i tableta. Dodatno, tečni nosači kao što masno ulje takođe može biti uključeno u kapsule.
[0380] Pogodne oralne formulacije takođe mogu biti u obliku suspenzije, sirupa, žvakaće gume, vode, eliksira, i slično. Ako je poželjno, takođe mogu biti uključeni konencionalni agensi za modifikovanje arome, ukusa, boja, i oblika specijalnih oblika. Dodatno, za koncencionalno davanje putem enteralne sonde za ishranu kod pacijenata koji ne mogu da gutaju, aktivna jedinjenja mogu se rastvoriti u pogodnom liofilnom uljnom nosaču maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje safrana.
[0381] Aktivna jedinjenja se takođe mogu davati u obliku rastvor ili suspenzija, ili u liofilizovanom obliku koji može da konvertuje u oblik rastvora ili suspenzije pre upotrebe. U takvim formulacijama, mogu se koristiti razblaživači ili farmaceutski prihvatljiv nosači kao što je sterilna voda i fiziološki slani pufer. Mogu se uključiti svi drugi konvencionalni rastvarači, pH puferi, stabilizatori, anti-bakterijski agensi, surfaktanti, i antioksidansi. Na primer, korisne komponente uključuju natrijum hlorid, acetate, citrate ili fosfatne pufere, glicerin, dekstrozu, ulja za fiksiranje, metil parabene, polietilen glikol, propilen glikol, natrijum bisulfat, benzil alkohol, askorbinsku kiselinu, i slično. Parenteralne formulacije mogu se čuvati u bilo kojim konvencionalnim kontejnerima kao što su bočice i ampule.
[0382] Putevi topikalnog davanja uključuju nazalne, bukalne, mukozalne, rektalne, ili vaginalne primene. Za topikalno davanje, aktivna jedinjenja mogu se formulisati u losione, kreme, masti, gelove, praškove, paste, sprejeve, suspenzije, kapi i aerosol. Prema tome, u formulacije mogu biti uključeni jedan ili više zgušnjivača, ovlaživača, i stabilizatora. Primeri takvih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol, sorbitol, ksantan gumu, petrolatum, pčelinji vosak, ili mineralno ulje, lanolin, skvalen, i slično. Specijalni oblik topikalnog davanja je dostava putem trandermalnih flastera. Postupci za pripremanje trandermalnih flastera opisani su u, npr., Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med.39:221-229.
[0383] Subkutana implantacija za odloženo oslobađanje aktivnog jedinjenja takođe može biti pogodan put davanja. To podrazumeva hirurške procedure za implantaciju aktivnog jedinjenja u bolo kojoj pogodnoj formulaciji u subkutani prostor, npr., ispod prednjeg abdominalnog zida. Videti, npr., Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych.45:242-247. Hidrogelovi mogu se primeniti kao nosač za odloženo oslobađanje aktivnih jedinjenja. Hidrogelovi su generalno poznati u struci. Oni su tipično izrađeni umrežavanjem biokompatibilnih polimera velike molekulske mase u mrežu, koja otiče u vodi radi formiranja gelastog materijala. Poželjno, hidrogelovi su biorazgradivi ili biosorbacioni. Svrhe ovog pronalaska, hidrogelovi koji se izrađuju od polietilen glikola, kolagena, ili poli(glikolne-ko-L-mlečne kiseline) mogu biti korisni. Videti, npr., Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.
[0384] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti konjugovana, u u vodi rastvoran ne-imunogeni ne-peptidni polimer velike molekulske mase radi formiranja polimernog konjugat. Na primer, neko aktivno jedinjenje kovalentno je vezan za polietilen glikol radi formiranja konjugata. Tipično, takav konjugat pokazuje pobolšanu rastvorljivost, stabilnost, i smanjenu toksičnost i imunogenost. Prema tome, kada se daje pacijentu, aktivno jedinjenje u konjugatu može imati duži polu-život u telu, i ispoljavati bolju efikasnost. Videti generalno, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm.15:210-218. PEGilovani proteini trenutno se primenjuju u proteinskim zamenskim terapijama i u drugim terapeutskim primenama. Na primer, PEGilovan interferon (PEG-INTRON A®) klinički se primenjuje za lečenje Hepatitis B. PEGilovana adenozin deaminaza (ADAGEN®) primenjuje se za lečenje ozbiljne bolesti kombinovane imunodeficijencije (SCIDS). PEGilovana L-asparaginaza (ONKAPSPAR®) primenjuje se za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL). Poželjno je da je kovalentna veza između polimera i aktivnog jedinjenja i/ili samog polimera hidrolitički razgradiva pod fiziološkim uslovima. Takvi konjugati poznati kao "prolekovi" mogu lako osloboditi aktivno jedinjenje unutar tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja takođe se može postići uključivanjem aktivnog sastojka u mikrokapsule, nanokapsule, ili hidrogelove koji su opšte poznati u struci. Druge farmaceutski prihvatljiva jedinjenja prolekova ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, estre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Mannich baze, Schiff baze, konjigate amino kiselina, fosfatne estre, soli meatala i sulfonatne estre.
[0385] Lipozomi se takođe mogu upotrebiti kao nosači za aktivna jedinjenja ovog pronalaska. Lipozomi su micele izrađene od raznih lipida kao što je holesterol, fosfolipidi, masne kiseline, i njihovi derivati. Razni modifikovani lipidi takođe se mogu upotrebiti. Lipozomi mogu da smanje toksičnost aktivnih jedinjenja, i povećaju njihovu stabilnost. Postupci za pripremanje lipozomalnih suspenzija koje u sebi sadrže aktivne sastojke, generalno su poznati u struci. Videti, npr., U.S. Patent No.4,522,811 ; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
[0386] Aktivna jedinjenja se takođe mogu davati u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom koji sinergistički leči ili prevenira iste simptome ili je efektivan za drugu bolest ili simptom kod pacijenta koji se leči dokle god taj drugi aktivni agens ne utiče ili štetno utiče na efekte aktivnih jedinjenja ovog pronalaska. Takvi drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na anti-zapaljenske agense, antivirusne agense, antibiotike, antigljivične agense, antitrombotične agense, kardiovaskularne lekove, agensi za snižavanje holesterola, anti-kancer lekovi, lekove za hipertenziju, i slično.
[0387] Kombinovana terapija uključuje davanje jednog farmaceutske dozne formulacije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, kao i davanje jedinjenja ovog pronalaska, i svakog dodatnog aktivnog agensa u svojoj odvojenoj farmaceutskoj doznoj formulaciji. Ako se daje odvojeno, davanje može biti jednovremeno, uzastopno ili odvojeno, a jedinjenje ovog pronalaska i dodatni terapeutski agens(i) može se davati istim putem davanja ili primenom različitih puteva davanja, na primer jedno jedinjenje može se davati oralno, a drugo intravenozno.
[0388] Određenije, kada se jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic primenjuje za lečenje ili prevenciju kancera, pomenuto jedinjenje može se davati u kombinaciji sa jednim ili više daljih agenasa za koje je potvrđeno da su korisni u lečenju ili preveniranju kancera, što uključuje hemoterapiju ili radioterapiju.
[0389] Tipično, za kombinovanu terapiju sa jedinjenjem ovog pronalaska, sa jedinjenjem ovog pronalaska može se primeniti bilo koji antineoplastični agens koji ima aktivnost protiv kancera koji se leči ili prevenira. Primeri antineoplastičnih agenasa koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjima i postupcima ovog pronalaska uključuju, uopšteno, i po želji, alkilirajuće agense, anti-metabolite, epidofilotoksine, antineoplastične enzime, topoizomeraza inhibitore, prokarbazine, mitoksantrone, komplekse koordiniranja platine, modifikatore biološkog odgovora i inhibitore rasta, hormonalne/antihormonalne terapeutske agense i hematopoietične faktore rasta. Primerne klase antineoplastičnih agenasa uključuju antracikline, vinka lekove, mitomicine, bleomicine, citotoksične nukleozide, epotilone, diskodermolide, pteridine, dijnene i podofilotoksine. Naročito korisni članovi ovih klasa uključuju, na primer, karminomicin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, dihlorometotreksat, mitomicin C, porfiromicin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, citozin arabinozid, podofilotoksin ili podo-filotoksin derivate kao što je etopozid, etopozid fosfat ili tenipozid, melfalan, vinblastin, vincristin, leurozidin, vindezin, leurozin, paklitaksel i slično. Drugi korisni antineoplastični agensi uključuji estramustin, karboplatin, ciklofosfamid, bleomicin, gemcitibin, ifozamid, melfalan, heksametil melamin, tiotep, citarabin, idatreksat, trimetreksat, dakarbazin, L-asparaginaza, kamptotecin, CPT-11, topotekan, ara-C, bikalutamid, flutamid, leuprolid, piridobenzoindol derivate, interferone i interleukine.
[0390] Prema tome, jedinjenje Formule I, Ia, Ia-1, Ib ili Ic u skladu sa ovim pronalaskom može se primeniti za lečenje ili prevenciju kancera, pri čemu se to pomenuto jedinjenje daje u kombinaciji sa jednim ili više antineoplastičnih agenasa. Antineoplastični agensi koji se daju za kombinovanu terapiju mogu se odabrati, po želji, od: tumor angiogeneza inhibitor (na primer, proteaza inhibitor, inhibitor receptora kinaze epidermalnog faktora rasta, ili inhibitor receptora kinaze vaskularnog endotelijalnog faktora rasta); citotoksični lek (na primer, antimetabolit, kao što je purinski i pirimidinski analogni antimetabolit); antimitotični agens (na primer, lek za stabilizovanje mikrotubula ili antimitotični alkaloid); kompleks koordiniranja platine; anti-tumorni antibiotik; alkilirajući agens (na primer, azotni iperit ili nitrozourea); endokrini agens (na primer, adrenokortikosteroid, androgen, anti-androgen, estrogen, anti-estrogen, aromataza inhibitor, gonadotropin-oslobađajući hormon agonist, ili somatostatinski analog); ili jedinjenje koje cilja enzim ili receptor koji je prekomerno eksprimiran i/ili drugačije uključen u specifičnu metaboličnu putanju koje je pogrešno regulisana u ćelijama tumora (na primer, ATP i GTP fosfodiestaraza inhibitori, histon deacetilaza inhibitori, protein kinaza inhibitori (kao što su serinski, treoninski i tirozinski kinaza inhibitori (na primer, Abelson proteinska tirozin kinaza)) i razni faktor rasta, njihovi receptori i kinaza inhibitori (kao što je inhibitor receptora kinaze epidermalnog faktora rasta, inhibitor receptora kinaze vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, inhibitori faktor rasta fibroblasta, inhibitori receptora insulinskog faktora rasta i inhibitor receptora kinaze faktora rasta izveden iz trombocita)); aminopeptidaza inhibitori; proteazoma inhibitori; ciklooksigenaza inhibitori (na primer, ciklooksigenaza-1 ili ciklooksigenaza-2 inhibitori); topoizomeraza inhibitori (na primer, topoizomeraza I inhibitori ili topoizomeraza II inhibitori); ili retinoidni agensi.
[0391] Alkilirajući agens koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, azotni iperit (kao što je ciklofosfamid, mehloretamin (hlormetin), uramustin, melfalan, hlorambucil, ifosfamid, bendamustin, ili trofosfamid), nitrozourea (kao što je karmustin, streptozocin, fotemustin, lomustin, nimustin, prednimustin, ranimustin, ili semustin), alkil sulfonat (kao što je busulfan, manosulfan, ili treosulfan), aziridin (kao što je heksametilmelamin (altretamin), trietilenmelamin, TioTEPA (N,N'N'-trietilentiofosforamid), karbokvon, ili triazikvon), hidrazin (kao što je prokarbazin), triazen (kao što je dakarbazin), ili imidazotetrazine (kao što je temozolomid).
[0392] Kompleks koordiniranja platine koji se može se primeniti kao antineoplastičn agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, cisplatin, karboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, satraplatin, ili triplatin tetranitrat.
[0393] Citotoksični lek koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, antimetabolit, koja uključuje analogne antimetabolite folne kiseline (kao što je aminopterin, metotreksat, pemetreksed, ili raltitreksed), analogne antimetabolite purina (kao što je cladribin, clofarabin, fludarabin, 6-merkaptopurin (koji uključuje njegov oblik proleka azatioprin), pentostatin, ili 6-tiogvanin), i analogne antimetabolite pirimidina (kao što je citarabin, decitabin, azacitidin, 5-fluorouracil (koji uključuje njegove oblike proleka kapecitabin i tegafur), floksuridin, gemcitabin, enocitabin, ili sapacitabin).
[0394] Antimitotični agens koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, taksan (kao što je docetaksel, larotaksel, ilitataksel, paklitaksel/taksol, ili tesetaksel), Vinca alkaloid (kao što je vinblastin, vincristin, vinflunin, vindesin, vinzolidin, ili vinorelbin), epotilone (kao što je epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, epotilon E, ili epotilon F) ili analog epotilon B (kao što je iksabepilon/azaepotilon B).
[0395] Anti-tumor antibiotik koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, antraciklin (kao što je aklarubicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, pirarubicin, valrubicin, ili zorubicin), antracenedion (kao što je mitoksantron, ili piksantron) ili anti-tumor antibiotik izolovan iz Streptomyces (kao što je actinomicin (koji uključuje actinomicin D), bleomicin, mitomicin (koji uključuje mitomicin C), ili plicamicin).
[0396] Tirozin kinaza inhibitor koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, aksitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib, ili vandetanib.
[0397] Topoizomeraza-inhibitor koji se može primeniti kao antineoplastični agens u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska može biti, na primer, topoizomeraza I inhibitor (kao što je irinotekan, topotekan, kamptotecin, belotekan, rubitekan, ili lamelarin D) ili topoizomeraza II inhibitor (kao što je amsakrin, etopozid, etopozid fosfat, tenipozid, ili doksorubicin).
[0398] Dalji antineoplastični agensi mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska. Ti antineoplastični agensi mogu da uključe biološke ili hemijske molekule, kao što je TNF-povezani apoptoza-indukujući ligand (TRAIL), tamoksifen, toremifen, fluoksimestarol, raloksifen, dietilstibestrol, bikalutamid, nilutamid, flutamid, aminoglutetimid, anastrozol, tetrazol, analoge luteinizirajućeg hormona hormonskog oslobađanja (LHRH), ketokonazol, goserelin acetat, leuprolid, megestrol acetat, prednizon, mifepriston, amsakrin, beksaroten, estramustin, irofulven, trabectedin, cetuksimab, panitumumab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab, edrekolomab, gemtuzumab, alvocidib, seliciclib, aminolevulina kiselina, metil aminolevulinat, efaproksiral, porfimer natrijum, talaporfin, temoporfin, verteporfin, anagrelid, aresnik trioksid, atrasentan, bortezomib, karmofur, celekoksib, demekolcin, elesklomol, elsamitrucin, etoglukid, lonidamin, lukanton, mazoprokol, mitobronitol, mitogvazon, mitotan, oblimersen, omacetaksin, sitimagen, ceradenovec, tegafur, testolakton, tiazofurin, tipifamib, i vorinostat.
[0399] Primeri retinoidnih agenasa uključuju sve prirodne, rekombinantne, i sintetičke derivate ili mimetike vitamina A, na primer, retinil palmitat, retinoil-beta-glukuronid (vitamin A1 beta-glukuronid), retinil fosfat (vitamin A1 fosfat), retinil estre, 4-oksoretinol, 4-oksoretinaldehid, 3-dehidroretinol (vitamin A2), 11-cis-retinal (11-cis-retinaldehid, 11-cis ili neo b vitamin A1 aldehid), 5,6-epoksiretinol (5,6-epoksi vitamin A1 alkohol), anhidroretinol (anhidro vitamin A1) i 4-ketoretinol (4-keto-vitamin A1 alkohol), sva-trans retionske kiseline (ATRA; Tretinoin; vitamin A kiselina; 3,7-dimetil-9-(2,6,6,-trimetil-1-ciklohenen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraenoičnu kiselinu [CAS No.302-79-4]), lipidne formulacije sva-trans retionske kiseline (npr., ATRA-IV), 9-cis retionske kiselina (9-cis-RA; Alitretinoin; Panretin™; LGD1057), 13-cis retionske kiselina (Izotretinoin), (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-1-propenil]-benzojeva kiselina, 3-metil-(E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-I-propenil]-benzojeva kiselina, Fenretinide (N-(4-hidroksifenil)retinamid; 4-HPR), Etretinate (etil estar (all-E)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoične kiseline; Tegizon), Acitretine ((all-E)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoična kiselina; Ro 10-1670; Soriatane; Neotigason), Tazarotene (etil 6-[2-(4,4-dimetiltiohroman-6-il)-etinil] nikotinat; Tazorac;
Avage; Zorac), Tocoretinate (9-cis-tretinoin; Tocoferil), Adapalene (6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftojeva kiselina; Differin), Motretinide (trimetilmetoksifenil-N-etil retinamid; Trasmaderm), retinaldehid (Retinal), CD437 (6-[3-(1-adamantil)-4-hidroksifenil)-2-naftalen karboksilna kiselina; AHPN), CD2325, ST1926 ([E-3-(4'-hidroksi-3'-adamantilbifenil-4-il)akrilna kiselina), ST1878 (metil 2-[3-[2-[3-(2-metoksi-1,1-dimetil-2-oksoetoksi)fenoksi]etoksi]fenoksi]izobutirat), ST2307, ST1898, ST2306, ST2474, MM11453, MM002 (3-Cl-AHPC), MX2870-1, MX3350-1, MX84, i MX90-1, dokosaheksaenoična kiselina (DHA), fitanska kiselina (3,7,11,15-tetrametil heksadekanoična kiselina), MS6682 (metoprenska kiselina), LG100268 (LG268), LG100324, SR11203 ([2-(4-karboksifenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1,3-ditian), SR11217 (4-(2-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)propenil)benzojeva kiselina), SR11234, SR11236 (2-(4-karboksifenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1,3-dioksan), SR11246, AGN194204, derivate 9-cis-RA kao što je LGD1069 (3-metil TTNEB; Beksaroten; Targretin®; 4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil) etenil] benzojeva kiselina).
[0400] Primeri histon deacetilaza inhibitora uključuju, bez ograničenja, MS-275 (SNDX-275; Entinostat), FK228 (FR901228; depsipeptid; Romidepsin), CI-994 (Acetildinalin; Tacedinalin), Apicidin (ciklo[(2S)-2-amino-8-oksodekanoil-1-metoksi-L-triptofil-L-izoleucil-(2R)-2-piperidinekskarbonil]), A-161906 (7-[4-(4-cijanofenil)fenoksi]-heptanohidroksamična kiselina), Scriptaid (6-(1,3-Diokso-1H,3H-benzo[de]izokvinolin-2-il)-heksanoična kiselina hidroksiamida), PXD-101 (Belinostat), CHAP (ciklični peptid koji sadrži hidroksamičnu kiselinu), LAQ-824 (Dacinostat), BML-EI319 (Depudecin), 03139 (Oksamflatin), NSC 696085 (Piroksamid), MW2796; MW2996, T2580 (Trapoksin A), AN-9 (Pivanex), W222305 (Tributirin) Trihostatin A, Trihostatin C, Butirina kiselina, Valproična kiselina (VPA), Suberoilanilid hidroksamična kiselina (SAHA; Vorinostat), m-Karboksicinnamična kiselina bishidroksamida (CBHA), Salicilbishidroksamična kiselina (S607; SHA; SHAM); Suberoil bishidroksamična kiselina (SBHA); Azelaik bishidroksamična kiselina (ABHA); Azelaik-1-hidroksamate-9-anilid (AAHA); 3CI-UCHA (6-(3-hlorofenilureido) kaproinska hidroksamična kiselina); i natrijum butirat, 4-fenilbutirat, fenilacetat, valerat, izovalerat, butiramid, izobutiramid, 3-bromopropionat, i valproat.
[0401] Takođe biološki lekovi, like antitela, fragmenti antitela, konstrukti antitela (na primer, jednolančani konstrukti), i/ili modifikovana antitela (like CDR-graftovana antitela, humanizovana antitela, "potpuno humanizovana" antitela, itd.) usmerena protiv kancer ili tumor markera/faktora/citokina uključenih u kancer mogu se uključiti u zajedničku terapiju sa jedinjenjima ovog pronalaska. Primeri takvih bioloških molekula su alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansin, kantuzumab mertansin, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, paskolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pekselizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, rezivizumab, rituksimab, rovelizumab, rolizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraksetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoksazumab, i visilizumab.
[0402] Druge biološki agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, imunomodulišuće proteine kao što su citokini (kao što je interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin), Epoietin-alfa.; EPO), granulocitni-CSF (G-CSF; Filgrastin), i granulocitni-makrofaga-CSF (GM-CSF; Sargramostim) i interferone, (npr., interferon-alfa, interferon-beta i interferon-gama), bacillus Calmette-Guerin, levamizol, i oktreotid, endostatin, tumor supresorske gene (npr., DPC4, NF- 1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1, i BRCA2), i kancer vakcine (npr., tumor povezane antigene kao što je gangliozid (GM2), prostata specifični antigen (PSA), alfa-fetoprotein (AFP), karcinoembrionski antigen (CEA) (koji se proizvodi u kanceru debelog creva i drugim adenokarcinomima, npr., dojke, pluća, gastričnim, i pancreatitičnim kancerima), melanoma-povezani antigeni (MART-I, gap100, MAGE 1,3 tirosinaza), papillomavirus E6 i E7 fragmenti, cele ćelije ili delovi/lizati autolognih tumor ćelija i alogeneičnih tumor ćelija.
Opis Generalnih Sintetičkih Puteva
[0403] Jedinjenja Formule I mogu biti sintetizovana u skladu sa ili analogno opštim načinima opisanim u nastavku. Ukoliko nije drugačije naznačeno, u tim postupcima opisanim u nastavku značenja različitih supstituenata u svakom sintetičkom intermedijeru i u svakom jedinjenju Formule I predstavljaju značenja opisana iznad u vezi sa jedinjenjem Formule I. Drugi načini koji su poznati stručnjaku, kao i drugi reaktanti i intermedijeri, takođe se mogu upotrebiti da bi se došlo do jedinjenja Formule I.
Reakcione šeme opisane u nastavku namenjene su samo da predstave primere ovog pronalaska i ni na koji način nisu namenjeni da ograniče ovaj pronalazak. U nekim procesima opisanim u nastavku može biti potrebno ili preporučljivo da se reaktivne ili nestabilne grupe zaštite konvencionalnim zaštitnim grupama. Obe prirode ovih zaštitnih grupa i procedura za njihovo uvođenje i uklanjanje dobro su poznati u struci (videti na primer Greene TW i Wuts PGM " Greene’s Zaštitne Groups in Organic Sinteza", 4. izdanje, Wiley, 2006). Kada go je prisutna zaštitna grupa, potrebna je naknadna faza skidanja te zaštite, koja se može izvesti pod standardnim uslovima dobro poznatim u struci, kao što su oni opisani u gornjoj referenci.
[0404] Uopšteno, jedinjenja Formule I mogu se pripremiti reduktivnom alkilacijom ciklopropilamino derivata Formule II sa ketonom Formule III, kako je prikazano ispod u Šemi 1:
[0405] Gde A, B, D, R<w>, R<x>, R<y>, R<z>imaju prethodno opisano značenje u odnosu na jedinjenje Formule I.
[0406] Pomenuta reduktivna alkilacija može se izvesti pod standardnim uslovima za reduktivne alkilacije, dobro poznatim u struci. Na primer, pogodan skup uslova je reagovanje II sa III primenom redukujućeg agensa kao što je borohidrid (npr., natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum borohidrid) u pogodnom rastvaraču kao što je dihloroetan ili metanol, opciono u prisustvu neke kiseline kao što je sirćetna kiselina. Kako bi se sprovela reakcija, potrebno je da bilo koje druge amino grupe koje mogu biti prisutne ili u II ili u III budu zaštićene primenom konvencionalnih amino-zaštitne grupe radi izbegavanja bilo koje neželjene reakcije; tada je potrebna naknadna faza skidanja zaštite ako je takva amino zaštitna grupa prisutna, kako bi se dobilo jedinjenja Formule I. Može se primeniti bilo koja pogodna aminozaštitna grupa, kao što je na primer tert-butoksikarbonil (Boc) grupa. Ako se primenuje Boc, skidanje zaštite može se izvesti pod standardnim uslovima, na primer pod kiselim uslovima primenom HCl u organskom rastvaraču kao što je dietil etar ili 1,4-dioksan, ili trifluorosirćetna kiselina (TFA) u dihlorometanu. Kada se HCl primenjuje u poslednjoj fazi sinteze, jedinjenja Formule I dobijaju se kao hidrohloridna so. Takođe, ako se koristi TFA, jedinjenja se dobijaju kao trifluoroacetat.
[0407] Ciklopropilamino derivati Formule II i ketoni Formule III su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prateći postupke opisane u literaturi.
[0408] Detaljniji postupci za dobijanje jedinjenja Formule I opisani su u nastavku.
[0409] Jedinjenja Formule I u kojem R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H mogu se sintetizovti, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 2. Taj put je naročito pogodan za jedinjenja u kojima B = H ili R<1>budući da je odgovarajući aldehid (1) ili komercijalno dostupan ili se može lako obezbediti. U Šemi 2 u nastavku, u šematske svrhe, "B" je izostavljeno.
[0410] Aldehidi Formule (1) podvrgnuti su Horner-Wadsworth-Emmons reakciji primenom trietil fosfono acetata i baze poželjno kalijum tert-butoksid u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran kako bi se dobili etil akrilat derivati Formule (2) koji su zatim podvrgnuti reakciji ciklopropanacije primenom trimetilsulfoksonijum jodida i natrijum hidrida in dimetil sulfoksidu kao rastvarač što vodi ka (trans)-etil ciklopropankarboksilat derivatima Formule (3) (dobijen kao trans ((1S, 2R) i (1R, 2S)) racemska mešavina). Hidroliza u odgovarajuće derivate (trans)-ciklopropankarboksilne kiseline Formule (4) može se izvesti pod baznim uslovima primenom na primer NaOH u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH. Naknadna reakcija jedinjenja (4), prvo sa etil hloroformatom i trietilaminom u acetonu i posle sa natrijum azidom u vodi vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropankarbonil azida Formule (5).
Reakcija sa tert-butanolom rezultuje u formiranju derivata tert-butil (trans)- ciklopropilkarbamata Formule (6). Skidanje zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar ili primenom HCl u 1,4-dioksanu, vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (7).
[0411] Alternativno, derivati (trans)-ciklopropanamina Formule (7) mogu biti sintetizovani reakcijom aldehida Formule (1) sa nitrometanom i amonijum acetatom primenom tetrahidrofurana kao rastvarača, što vodi ka formiranju nitrostirena Formule (10). Kasnija reakcija ciklopropanacije primenom trimetilsulfoksonijum jodida i kalijum tert-butoksida rezultuje u formiranju trans nitrociklopropil derivata Formule (11) (dobijeni kao trans ((1S, 2R), (1R, 2S)) racemska mešavina), a konačna redukcija primenom cinka u hlorovodničnoj kiselini daje (trans)-ciklopropanamin derivate Formule (7).
[0412] Reduktivna alkilacija derivata Formule (7) sa ketonima Formule (8) pod standardnim uslovima, na primer primenom natrijum triacetoksiborohidrida ili natrijum borohidrida kao redukujućem agensu u pogodnom rastvaraču kao što je dihloroetan ili metanol vodi ka formiranju (trans)-ciklopropilamino derivata Formule (9), što odgovara jedninjenu Formule I, i naročito la, gde R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H. U slučaju da ketoni Formule (8) sadrže zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićen amin (Boc:tertbutoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (9), koja se može izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar, ili primenom HCl u 1,4-dioksanu.
[0413] Aldehidi Formule (1) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0414] Jedinjenja Formule I u kojem B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = -(CH2)x-O- (gde je x kako je prethodno definisano) mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 3:
[0415] Alkilacija aldehida Formule 1 (u kojoj R<1>= -OH) primenom bromo derivata Formule (12) (drugi halo derivati takođe se mogu primeniti) i baze, poželjno kalijum karbonata u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid vodi ka formiranju aldehidnih derivata Formule (13). Oni su podvrgnuti Homer-Wadsworth-Emmons reakciji pod istim uslovima opisanim u Šemi 2 kako bi se dobili etil akrilat derivati Formule (14) koji su zatim podvrgnuti reakciji ciklopropanacije pod istim uslovima opisanim u Šemi 2 da bi se dobili (trans)-etil ciklopropankarboksilat derivati Formule (15). Prateći iste uslove opisane za konverziju jedinjenja (3) u jedninjene (7) u Šemi 2, jedinjenje (15) je konvertovano u (trans)-ciklopropanamin derivat Formule (19).
[0416] Alternativno, derivati (trans)-ciklopropanamina Formule (19) mogu biti sintetizovani od aldehida Formule (13) konverzijom u nitrostiren (21), naknadnom ciklopropinacijom da bi se dobilo jedinjenje (22) i redukcijom nitro grupe pod istim uslovima opisanim u Šemi 2 za konverziju jedinjenja (1) u jedinjenje (7) putem jedinjenja (10) i (11).
[0417] Reduktivna alkilacija derivata Formule (19) sa ketonima Formule (8) pod uslovima opisanim u Šemi 1 ili 2 daje jedinjenje (20), što odgovara jedninjenu Formule I u kojem B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = -(CH2)x-O-. U slučaju da keton Formule (8) sadrži zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićeni amin (Boc: tert-butoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (20), koja se može izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar, ili primenom HCl u 1,4-dioksanu.
[0418] Aldehidi Formule (1, u kojoj R<1>= -OH), bromo derivati Formule (12) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0419] Jedinjenja Formule I u kojoj B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = -O- mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 4:
[0420] Aldehidi Formule (1, u kojoj R<1>= Br) podvrgnuti su Homer-Wadsworth-Emmons reakciji pod uslovima opisanim u Šemi 2 kako bi se dobili etil akrilat derivati Formule (2, u kojoj R<1>= Br) koji su zatim podvrgnuti reakciji ciklopropanacije pod istim uslovima opisanim u Šemi 2 radi konvertovanja jedinjenja (2) u (3), što vodi ka (trans)-etil ciklopropankarboksilat derivatima Formule (3, u kojoj R<1>= Br). Jedinjenja Formule (3) (u kojoj R<1>= Br) su konvertovana u odgovarajuće derivate (trans)-ciklopropankarboksilne kiseline Formule (4, u kojoj R<1>= Br), koji su zatim konvertovani u deruvate (trans)-ciklopropankarbonil azida Formule (5, u kojoj R<1>= Br) i zatim u derivate tert-butil (trans)-ciklopropilkarbamata Formule (6, u kojoj R<1>= Br) prateći iste uslove opisane u Šemi 2. Reakcija jedinjenja (6, u kojoj R1=Br) sa hidroksiderivatima Formule (23) primenom a paladijumskog katalizatora kao što je Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Ksantfos i baze kao što je natrijum tert-butoksid u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan vodi ka formiranju derivata tert-butil (trans)-ciklopropilkarbamata Formule (24). Skidanje zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (25). Reduktivna alkilacija sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima opisanim u Šemi 1 ili 2 vodi ka formiranja derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (26), sa odgovarajućim jedinjenjem Formule I u kojem B= -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L je O. U slučaju da ketoni Formule (8) sadrže zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićeni amin (Boc: tert-butoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (26), koja se može izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar, ili primenom HCl u 1,4-dioksanu.
[0421] Aldehidi Formule (1, u kojoj R<1>= Br), hidroksi-derivati Formule (25) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0422] Jedinjenja Formule I u kojem B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = -NH- ili -(CH2)x-NH- mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 5.
[0423] Derivati tert-butil (trans)- ciklopropilkarbamata Formule (6, u kojoj R<1>= Br), dobijeni prateći isti postupak opisan u Šemi 4, konvertovani su u derivate (trans)-ciklopropanamina Formule (7, u kojoj R<1>= Br) skidanjem zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar ili primenom HCI u 1,4-dioksanu. Reduktivna alkilacija jedinjenja (7, R<1>= Br) sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima opisanim gore, na primer primenom natrijum triacetoksiborohidrida ili natrijum borohidrida kao redukujućeg agensa u pogodnom rastvaraču kao što je dihloroetan ili metanol, vodi ka formiranja derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (9, u kojoj R<1>= Br). Reakcija (9, R<1>=Br) sa di-t-butil dikarbonatom pod baznim uslovima primenom na primer trietilamina u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran vodi ka Boc-zaštićenim derivatima Formule (27), koji su zatim reagovani sa amino-derivatima Formule (28) primenom paladijumskog katalizatora kao što je Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Ksantfos i baze kao što je natrijum tertbutoksid u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan da bi se dobili derivati tert-butil (trans)-ciklopropilkarbamata Formule (29). Skidanje zaštite Boc-grupe jedinjenja (29) u kiselim uslovima, na primer primenom HCI 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (30), sa odgovarajućim jedinjenjem Formule I u kojem B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = -NH- ili -(CH2)x-NH-.
[0424] Aldehidi Formule (1, u kojoj R<1>= Br), amini Formule (28) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0425] Jedinjenja Formule I u kojem R<w>= F mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 6. Ovaj postupak je korisan za dobijanje jedinjenja sa ili trans- ili cis-konfiguracijom na ciklopropilnom prstenu (tj. gde B-A- i -NH-D grupe su u trans ili cis konfiguraciji), ili njihovih mešavina, budući da korišćena reakcija ciklopropanacije daje mešavinu cis/trans izomera, kako je prikazano talasastom linijom u Šemi 6, koje se mogu primeniti kao takve radi obezbeđivanja jedinjenja ovog pronalaska u obliku cis/trans mešavine, ili se mogu izdvojiti ako je poželjno da bi dale na kraju sinteze željeni cis ili trans proizvod.
[0426] Bromofluorinacija derivata Formule (31) primenom N-Bromosukcinimida i trietilamin trihidrofluorida u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan vodi ka formiranju fluoro-derivata Formule (32). Eliminisanje reakcije primenom baze, kao na primer kalijum tert-butoksid u pogodnom rastvaraču, kao na primer pentan, vodi ka fluoro-derivatima Formule (33). Ciklopropinacija primenom etil diazoacetata i bakar (II) acetilacetonata, kao katalizatora, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan vodi ka 1:1 mešavinama cis- i trans- derivata Formule (34). Diastereomeri se mogu izvodjiti u ovoj tački ili hromatografski ili, posle sapofinikacije (izvedene pod baznim uslovima primenom na primer NaOH u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH), rekristalizacijom odgovarajuće karboksilne kiseline Formule (35). Curtius-ova degradacija u Boc-zaštićene ciklopropilamine Formule (36) može se izvesti primenom baze, kao na primer, trietilamin, difenilfosforil azid i di-tert-butil dikarbonat u pogodnom rastvaraču, kao na primer, tert-butanol. Skidanje zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCI 2M u dietil etru u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar ili HCI u 1,4-dioksanu, vodi ka formiranju derivata ciklopropanamina Formule (37). Reduktivna alkilacija sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima opisanim u Šemi 1 ili 2 vodi ka formiranju derivata ciklopropilamina Formule (38), sa odgovarajućim jedinjenjem Formule I u kojem R<w>= F . U slučaju da ketoni Formule (8) sadrže zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićen amin (Boc: tert-butoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (38), koja se može izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCI 2M u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar ili primenom HCI u 1,4-dioksanu.
[0427] Jedinjenja Formule (31) i ketona Formule (8) su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0428] Jedinjenja Formule I u kojem R<w>je H, fluoro ili C1-4alkil i R<x>, R<y>, R<z>= H mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 7 u nastavku. Ovaj postupak je korisan radi obezbeđivanja jedinjenja gde R<w>je različito od vodonika sa ili trans- ili cis-konfiguracijom na ciklopropilnom prstenu (tj. gde su B-A- i -NH-D grupe u trans ili cis konfiguraciji), kao i jedinjenja Formule I u kojem R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H (tj. jedinjenje Formule Ia) sa cis konfiguracijom, budući da korišćena reakcija ciklopropanacije daje mešavinu cis/trans izomera, kako je prikazano talasastom linijom u Šemi 7, koji se mogu izvodjiti da bi dale željena cis ili trans jedinjenja ovog pronalaska.
[0429] Derivati Formule (39) podvrgnuti su ciklopropinacijom primenom etil diazoacetata i bakra (I) hlorida, kao katalizatora, u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform, dajući 1:1 mešavinu cis- i transderivata Formule (40). Alternativno, bakar katalizator opisan u Šemi 6 može se primeniti. Diastereomeri se mogu izvodjiti u ovoj tački ili hromatografski ili, posle sapofinikacije (izvedene pod baznim uslovima primenom na primer NaOH u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH), rekristalizacijom odgovarajuće karboksilna kiseline Formule (41). Curtius-ova degradacija u Boc-zaštićene ciklopropilamine Formule (43) može se izvesti, prvo primenom etil hloro formata i baze, kao na primer, trietilamina u pogodnom rastvaraču, kao na primer, aceton, i naknadnom reakcijom sa natrijum azidom u vodi što vodi ka derivatima ciklopropankarbonil azida Formule (42). Reakcija sa tert-butanolom rezultuje u formiranju Boc-zaštićenih ciklopropilamina Formule (43).
Skidanje zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCI u 1,4-dioksanu u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili HCI in Et2O primenom Et2O kao rastvarača vodi ka formiranju derivata ciklopropanamina Formule (44). Reduktivna alkilacija sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima opisanim u Šemi 1 vodi ka formiranju derivata ciklopropilamina ovog pronalaska, označeni kao jedinjenja Formule (45) u gornjoj šemi. U slučaju da keton Formule (8) sadrži zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićeni amin (Boc: tert-butoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (45), koje se može izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCl u 1,4-dioksanu u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili HCI u Et2O primenom Et2O kao rastvarača.
[0430] Jedinjenja Formule (39) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0431] Jedinjenja Formule I u kojem B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = veza mogu biti sintetizovana, na primer, opštim putem opisanim u Šemi 8.
[0432] Derivati tert-butil (trans)-ciklopropilkarbamata Formule (6), dobijen prateći isti postupak opisan u Šemi 4, konvertovani su derivate (trans)-ciklopropanamina Formule (47) reakcijom sa boronskom kiselinom ili derivatima estra Formule (46) primenom pogodnog rastvarača kao što je acetonitril i voda, baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i paladijumskog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). Skidanje zaštite Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCl u 1,4-dioksanu u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (48). Reduktivna alkilacija sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima opisanim u Šemi 1 vodi ka formiranja derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (49), koje odgovara jedinjenju Formule I u kojoj B = -L-E i R<w>, R<x>, R<y>, R<z>= H i L = veza. Kada ketoni Formule (8) sadrže zaštićenu amino grupu, na primer Boc-zaštićeni amin (Boc: tert-butoksikarbonil), potrebna je dodatna reakciona faza skidanja zaštite da bi se dobilo jedinjenje (49). Skidanje zaštite može se izvesti u kiselim uslovima, na primer primenom HCl 1,4-dioksana u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili HCl u Et2O primenom Et2O kao rastvarača.
[0433] Alternativno, derivati (trans)-ciklopropanamina Formule (49) mogu biti sintetizovani uklanjanjem Boc-grupe derivata tert-butil (trans)-ciklopropilkarbamata Formule (6) u kiselim uslovima, na primer primenom HCl u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, dajući derivate (trans)-ciklopropanamina Formule (7). Reduktivna alkilacija jedinjenja (7) sa ketonima Formule (8) pod istim uslovima kakvi su opisani u Šemi 1 ili 2, na primer primenom natrijum triacetoksiborohidrida ili natrijum borohidrida kao redukujućeg agensa u pogodnom rastvaraču kao što je dihloroetan ili metanol, vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (9). Reakcija (9) sa di-t-butil dikarbonatom pod baznim uslovima primenom na primer trietilamina u pogodnom rastvaraču kao tetrahidrofuran vodi ka Boczaštićenim derivatima Formule (27). Oni se konvertuju u derivate (trans)-ciklopropanamina Formule (50) reakcijom sa komercijalno dostupnom boronskom kiselinom ili derivatima estra Formule (46) primenom pogodnog rastvarača kao što je acetonitril i voda, baze, kao što je na primer kalijum karbonat i paladijumskog katalizatora kao što je Tetrakis(trifenilfosfin) Paladijum (0). Uklanjanje Boc-grupe u kiselim uslovima, na primer primenom HCI u 1,4-dioksanu u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili HCI u Et2O primenom Et2O kao rastvarača, vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropanamina Formule (49).
[0434] Aldehidi Formule (1), boronska kiselina ili derivati estra Formule (46) i ketoni Formule (8) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih sintetičkih postupaka počevši od lako dostupnih početnih materijala.
[0435] Pored toga, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti iz drugih jedinjenja Formule I pogodnom reakcijom interkonverzije funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju Formule I u jednoj ili nekoliko faza, primenom dobro poznatih reakcija u organskoj sintezi pod standardnim eksperimentalnim uslovima. Pomenute transformacije mogu se izvesti nakon R<1>, R<2>ili R<3>i uključuju, na primer, supstituciju primarnog ili sekundarnog amina ili alkohola tretiranjem sa alkilirajućim agensom, redukcijom nitro grupe u amin, konverzijom amina u amid, sulfonamid, sulfamid, karbamat ili ureu, paladijum-katalizovanog unakrsnog-kuplovanja amina sa aril halidom, itd. Takve reakcije interkonverzije mogu se izvesti nakon jedinjenja Formule I kao i nakon bilo kog pogodnom sintetičkog intermedijera opisanim u prethodnim Šemama.
[0436] Soli jedinjenja Formule I mogu se dobiti tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska ili se mogu pripremiti tretiranjem jedinjenja Formule I sa dovoljnim količinama željene kiseline (ili baze) da bi se dobila so na konvencionalan način.
[0437] U gornjim šemama 2 do 5 i 8 reakcija ciklopropanacije pod opisanim uslovima uvek vodi ka racemskoj mešavini trans-izomera jedinjenja (3), (11), (15) i (22). Ako se sintetički postupci nastave primenom trans racemske mešavine dobijene na ovaj način, odgovarajuća jedinjenja Formule I dobijaju se kao mešavine trans-izomera. Takođe, u Šemama 6 i 7 reakcija ciklopropanacije pod opisanim uslovima vodi u mešavinu cis/trans izomera jedinjenja (34) i (40). Ako se sintetički postupak nastavi primenom pomenute izomerne mešavine, odgovarajuća jedinjenja Formule I dobijaju se kao mešavine cis/trans izomera. Kako se ovde koristi, cis i trans odnosi se na izmeštanje grupa -A-B u odnosu na - NH-D na ciklopropilnom prstenu.
[0438] Kada postupak pripreme jedinjenja ovog pronalaska obezbedi mešavine stereoizomera, pojedinačni stereoizomeri jedinjenja Formule I mogu se dobiti izdvajanjem iz jedinjenja Formule I dobijene kao mešavina stereoizomera, primenom dobro poznatih postupaka kao što je formiranje diastereomernih parova formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom praćeno frakcione kristalizacije i regeneracije slobodne baze, ili hiralnom preparativnom hromatografijom. Alternativno, moguće je radi obezbeđivanja optički čistih ili enantiomerno obogaćenih sintetičkih intermedijera, koji se zatim mogu upotrebiti kao takvi u naknadnim fazama, u raznim fazama ovde opisanih sintetičkih postupaka, primenom bilo kog poznatog postupka za hiralno rastvaranje. Poželjno, hiralno izdvajanje izvodi se posle trans-ciklopropilamina Formule (7), (19), (25), (37) ili (48). Izdvajanje se takođe može izvesti u drugim fazama postupka, na primer nakon jedinjenja Formule (34) ili (40). Pogodan postupak za obezbeđivanje enantiomera trans ciklopropilamina (7), (19), (25), (37) i (48) obuhvata dovođenje u kontakt transsupstituisanog ciklopropilamina sa hiralnim agensom za rekristalizaciju u rastvaraču (naročito pod uslovima koji su dovoljni za kristalizaciju soli hiralnog agensa rekristalizacije i trans supstituisanog ciklopropilamina); i izolovanjem kristalizovane soli hiralnog agensa rekristalizacije i trans supstituisanog ciklopropilamina, čime se priprema enantiomer trans N-supstituisanog ciklopropilamina. Pogodan hiralnni agens rekristalizacije je S (+) bademova kiselina, D (-) vinska kiselina, L (+) vinska kiselina, L (-) dip-toluoil vinska kiselina, ili R (-) bademova kiselina. Pogodni rastvarači su tetrahidrofuran, etanol ili njihove mešavine sa H2O.
Alternativno, stručnjak može da obezbedi optički čiste ili enantiomerno obogaćena finalna jedinjenja (ili sintetičke intermedijere) primenom hiralne hromatografije.
Primeri
[0439] Ukoliko nije drugačije naznačeno, u jedinjenjima svih Primera ovog pronalaska, stereohemijska konfiguracija je definisana hemijskim nazivom koji ukazuje na respektivno jedinjenje, čak iako nacrtana struktura može da predstavlja specifičniju konfiguraciju. I pored toga, ovaj pronalazak odnosi se na sva stereoizomerna jedinjenja ovde opisana i definisana. Saglasno, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja opisana u Primerima kakva su definisana njihovim hemijskim nazivima i, pored toga, takođe odgovarajućim jedinjenjima koja imaju apsolutnu konfiguraciju prikazanu u respektivnim nacrtanim strukturama.
[0440] Korišćene su sledeće skraćenice:
ACN: acetonitril, AcOH: sirćetna kiselina, aq: vodeni, Boc: tert-butiloksikarbonil, (Boc)2O: di-tert-butil dikarbonat, brm: široki multiplet, brs: široki singlet, Cu(acac)2:bakar(II) acetilacetonat, d: dublet, DCE: 1,2-dihloroetan, DCM: dihlorometan, DMF: N,N-dimetilformamid, DMSO: dimetilsulfoksid, DPPA: difenilfosforil azid, Et2O: dietil etar, EtOAc: etil acetat, HPLC: tečna hromatografija visokih performansi, m: multiplet, MEM: metoksi metil etar, MeOH: metanol, NBS: N-bromosukcinimid, NMR: nuklearna magnetna rezonanca, Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Pet etar: petrolej etar, q: kvadruplet, Rf: faktor retencije, RT: sobna temperatura, s: singlet, sat.: zasićeni, t: triplet, TEA: trietilamin, THF: tetrahidrofuran, TLC: taknoslojna hromatografija, Ksantfos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.
Intermedijer A: 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzen
[0441]
[0442] Trimetilsulfoksonijum jodid (0.62 g, 2.82 mmol) dodat je u porcijama u rastvor t-BuOK (0.32 g, 2.82 mmol) u suvom DMSO (5 mL). Posle 10 min rastvor 1-(benziloksi)-4-[(E)-2-nitrovinil]benzena (0.60 g, 2.35 mmol) u DMSO (5 mL) prebačen je putem kanile, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakcija je sipana preko vode (10 mL) i ekstrahovana sa Et2O (3x10 mL); organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (2x15 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Posle uklanjanje rastvarača, preostalo narandžasto ulje prečišćen je hromatografijom na koloni silicijum dioksid gela (5% EtOAc/heksani) dajući 0.16 g 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzena [Rf= 0.5 (20% EtOAc/heksani), bela čvrsta materija, 26% prinos].
Intermedijer B: Trans-2-[4-(benziloksi)fenil]ciklopropanamin
[0443]
[0444] Zn prah (1.97 g, 30 mmol) dodat je u malim porcijama, tokom 30 min, u snažno umešan rastvor 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzena (Intermedijer A, 0.81 g, 3.0 mmol) u i-PrOH (25 mL) i HCI (11 mL vodenog rastvora 2.7 N, 30 mmol). Posle 17 h mešavina je filtrirana putem celitnog čepa, koji je opran sa 10 mL metanola. Filtrat je koncentrovan i dodato je 10 mL vode, opran sa CH2Cl2(3x15 mL). Organski slojevi osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Posle uklanjanje rastvarača, sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni silicijum dioksid gela (10% MeOH/CH2Cl2) dajući 0.50 g (trans)-2-[4-(benziloksi)fenil]ciklopropanamin [Rf= 0.2 (10% MeOH/CH2Cl2), bela čvrsta materija, 70% prinos].
<1>H-NMR (MeOH, 250 MHz, δ□): 7.45-7.27 (m, 5H, ArH); 6.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 5.03 (s, 2H, CH2); 2.41-2.34 (m, 1H, CH); 1.86-1.76 (m, 1H, CH); 0.98-0.85 (m, 2H, CH2).
Intermedijer C: 4-(benziloksi)benzaldehid
[0446] Kalijum karbonat (678 g, 4.91 mol) dodat je u rastvor 4-hidroksibenzaldehida (200 g, 1.63 mol) u DMF (2 L) praćeno dodavanjem benzil bromida (214 mL, 1.80 mol) na 0° C i mešan tokom 18 h na RT. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (3 L), filtrirana je čvrsta materija i osušena da bi dalo 4-(benziloksi)benzaldehid (230 g, 66 %).
Intermedijer D: (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat
[0448] Trietil fosfonoacetat (259 mL, 1.3 mol) dodat je sporim ukapavanjem u rastvor Kalijum-tertbutoksid (145 g, 1.29 mol) u suvom THF (2 L) na -5 °C i mešan tokom 30-45 min. Zatim je rastvor 4-(benziloksi)benzaldehida (Intermedijer C, 230 g, 1.08 mol) u suvom THF (1.5 L) dodat sporim ukapavanjem na -10 °C tokom 15 min i mešan tokom 30 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (1 L) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1.5 L). Kombinovani organski ekstrakti oprani su sa sat NaHCO3rastvorom (1 L), vodom (1 L), fiziološkim rastvorom (1 L), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali sirovi (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat (290 g, 95 %). Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer E: (Trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0449]
[0450] Trimetil sulfoksonijum jodid (224 g, 1.02 mol) dodat je u porcijama suspenziji NaH (40.8 g, 1.02 mol) u suvom DMSO (2 L) na RT tokom 20 min i mešan tokom 1 h do formiranja bistrog rastvora. Rastvor (E)-etil 3-(4-(benziloksi) fenil) akrilata (Intermedijer D, 240 g, 0.85 mol) u suvom DMSO (2 L) dodat je ukapavanjem i mešan na RT tokom 30 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (2 L), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1 L). Kombinovani organski ekstrakti oprani su ledenom vodom (1 L), fiziološkim rastvorom (1 L), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (Trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilat (142 g, 58.6 %) kao beličastu čvrstu materiju. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer F: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0451]
[0452] 4N NaOH rastvor (4 L) dodat je u rastvor (trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilata (Intermedijer E, 250 g, 0.844 mol) u metanolu (1.2 L) na 0 °C i mešan na RT tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je razblažen vodom (1 L), zakišeljen sa 4 N HCI rastvorom, ekstrahovan sa EtOAc (2 x 2 L). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (1 L), fiziološkim rastvorom (1 L), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (190 g, 84 %) kao beličastu čvrstu materiju. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer G: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azid
[0453]
[0454] Etil hloroformat (143 mL, 1.48 mol) dodat je u rastvor (trans)- 2-(4-(benziloksi) fenil) ciklopropankarboksilna kiselina (Intermedijer F, 190 g, 0.70 mol), Trietil amin (229 mL, 1.63 mol) u acetonu ( 2.8 L) na -20 °C i mešan tokom 1 h, zatim je rastvor NaN3(138 g, 2.1 mol) u vodi (200 mL) dodat i mešan na RT tokom 30 min. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u EtOAc (2 L), opran sa vodom (2 L), fiziološkim rastvorom (1 L), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azid (178 g, 85.9 %).
Intermedijer H: Tert-butil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)karbamat
[0455]
[0456] Rastvor (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer G, 178 g, 0.64 mol) u tert-butanolu (2.6 L) zagrejan je na 90 °C tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen i sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni primenom (SiO2) EtOAc: Pet etar (4: 96) da bi dalo tert-butil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)karbamat (78 g, 37.8 %) kao beličastu čvrstu materiju.
Intermedijer I: (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)akrilat
[0458] Trietil fosfonoacetat (26.6g, 118.8 mmol) dodat je sporim ukapavanjem u mešavinu kalijum-tertbutoksida (14.5g, 129.6 mmol) u suvom THF (200 mL) na -5 °C, mešan tokom 20 min i zatim je rastvor 6-bromopiridin-3-karboksaldehida (20 g, 108 mmol) u suvom THF (100 mL) dodat sporim ukapavanjem na -5 °C i mešan tokom 30 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (350 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su zasićenim NaHCO3rastvorom (250 mL), vodom (250 mL) i fiziološkim rastvorom (250 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il) akrilat (20 g, 72.9 %) kao braon tečnost. Ona je preneta u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer J: (Trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0459]
[0460] Trimetil sulfoksonijum jodid (20.8g, 94.7 mmol) dodat je u malim porcijama suspenziji natrijum hidrida (4g, 170.6 mmol) u suvom DMSO (400 mL) na RT., mešan tokom 1 h do dobijanja bistrog rastvora. Rastvor (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il) akrilata (Intermedijer I, 20 g, 78.7 mmol) u suvom DMSO (20 mL) dodat je i mešan tokom 4 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (700 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 350 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (250 mL), fiziološkim rastvorom (250 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (10g, 47 %) kao braon tečnost.
Intermedijer K: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina hidrohlorid
[0461]
[0462] NaOH 4N rastvor (60 mL) dodat je u rastvor (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilata (Intermedijer J, 10 g, 37.1 mmol) u metanolu (100 mL) i reakciona mešavina je mešana na RT tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak je razblažen ledenom vodom (250 mL) i zakišeljen sa 4 N HCI rastvorom, vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (2 x 350 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (250 mL), fiziološkim rastvorom (250 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobio hidrohlorid (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (5g, 55.8 %) kao svetlo braon čvrstu materiju.
Intermedijer L: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azid
[0463]
[0464] Etil hloroformat (5.8 mL, 62 mmol) dodat je u rastvor hidrohlorida (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer K, 5 g, 20.7 mmol) i Et3N (14,2 mL, 103.7 mmol) u acetonu (100 mL) na -5 °C, zatim je reakciona mešavina mešana na -5 °C tokom 1 h, zatim je rastvor NaN3(2.7g, 41.4 mmol) u vodi (10 mL) dodat i mešan tokom 30 min na RT. Po završetku rastvarač je uparen pod vakuumom. Sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL), opran sa vodom (80 mL), fiziološkim rastvorom (80 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azid (2.5 g, 45.5 %) kao braon gumastu tečnost.
Intermedijer M: tert-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropilkarbamat
[0465]
[0466] Rastvor (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer L, 2.5 g, 9.36 mmol) u tert-butanolu (80 mL) zagrejan je na 90 °C tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen pod vakuumom i ostatak je prebačen u vodu (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa EtOAc: Heksan (2: 8) da bi dalo tert-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3il)ciklopropilkarbamat (1.1g, 37.5 %) kao svetlo žutu čvrstu materiju.
<1>H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.16 (q, 1H), 1.23 (kvin, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.20 (s, 1H).
Intermedijer N: (E)-etil 3-(4-bromofenil)akrilat
[0467]
[0468] Rastvor trietil fosfonoacetata (13.1 g, 0.0589 mol) dodat je polako (ukapavanjem) u rastvor Kalijum-tert-butoksida (6.59 g, 0.0589 mol), u suvom THF (150 mL) na -5 °C, mešan tokom 30-45 min na istoj temperaturi, zatim je rastvor 4-Bromo benzaldehida (10 g, 0.054 mol), u suvom THF (50 mL) polako dodat ukapavanjem na -5 °C tokom 15 min, i reakciona mešavina je umešavana tokom 30 min na istoj temperaturi. Po završetku reakcije određeno sa TLC, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (300 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su sa sat NaHCO3rastvorom (200 mL), vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali sirovi (E)-etil 3-(4-bromofenil) akrilat (10 g, 72 %) kao bledo zelena tečnost. Ona je preneta u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer O: (Trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat
[0469]
[0470] Trimetil sulfoksonijum jodid (5.19 g, 0.0236 mol) dodat je polako u malim porcijama tokom 20 min u suspenziju natrijum hidrida (0.44 g, 0.0236 mol) u suvom DMSO (80 mL) na RT, mešan tokom 1 h, do formiranja bistrog rastvora. Zatim je rastvor (E)-etil 3-(4-bromofenil) akrilata (Intermedijer N, 5 g, 0.01968), u suvom DMSO (20 mL) dodat sporim ukapavanjem, mešan na RT tokom 30 min. Po završetku reakcije, određeno sa TLC, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su ledenom vodom (2 x 150 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat (4 g, 75.9 %) kao zelena tečnost. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer P: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0471]
[0472] NaOH 4N (20 mL) dodat je u rastvor (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilata (Intermedijer O, 4 g, 0.0149 mol), u metanolu (40 mL) i mešan na RT tokom 2 h. Po završetku reakcije, određeno sa TLC, rastvarač je uparen i ostatak je razblažen vodom (50 mL), zakišeljen sa HCI 4 N rastvorom, formirana čvrsta materija je filtrirana i osušen da bi dala (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (2.59 g, 72 %), kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer Q: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarbonil azid
[0473]
[0474] Etil hloroformat (1.9 mL) dodat je u rastvor (trans)-2-(4-bromofenil) ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer P, 4 g, 0.0165 mol) i Et3N (2.51 mL, 0.0199 mol) u acetonu (60 mL) na -20 °C, mešan na istoj temperaturi tokom 1 h, zatim je rastvor NaN3(1.3 g, 0.0199 mol) u vodi (5 mL), dodat i mešan tokom 30 min na RT. Po završetku reakcije, određeno sa TLC, rastvarač je uparen i sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), opran sa vodom (40 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarbonil azid (4 g). Sirovi ostatak je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer R: tert-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropilkarbamat
[0475]
[0476] Rastvor (trans)-2-(4-bromofenil) ciklopropankarbonil azida (Intermedijer Q, 4 g) u tert-butanolu (40 mL) zagrejan je na 90 °C tokom 16 h. Po završetku reakcije, određeno sa TLC, rastvarač je uparen ostatak je sipana u vodu (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa EtOAc: Petrolej etar (2: 98), da bi dao tert-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropilkarbamat (2.5 g, 48 % ukupno 2 faze) kao belu čvrstu materiju.
<1>H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ: 1.07-1.19 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 2.05-1.94 (m, 1H); 2.72-2.62 (m, 1H); 4.85 (br, 1H,); 7.09-6.96 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 2H).
Intermedijer S: (E)-etil 3-(piridin-3-il)akrilat
[0477]
[0478] Rastvor trietil fosfonoacetata (66.75 mL, 336.44 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor kalijumtert-butoksida (37.7 g, 280.37 mmol) u suvom THF (300 mL) na -5 °C tokom 10 min i mešan na 0 °C tokom 30 min. Zatim je rastvor nikotinaldehid (30 g, 280.37 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat ukapavanjem na 0 °C tokom 15 min i mešan na RT tokom 2 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (150 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su sa sat NaHCO3rastvorom (200 mL), vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali sirovu tečnost (E)-etil 3-(piridin-3-il) akrilat (42 g, 84.67 %). Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer T: (Trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0479]
[0480] Trimetil sulfoksonijum jodid (14.90 g, 67.76 mmol) dodat je u porcijama suspenziji NaH (2.71 g, 67.76 mmol) u suvom DMSO (100 mL) na RT tokom 20 min i mešan tokom 1 h do formiranja bistrog rastvora. Rastvor (E)-etil 3-(piridin-3-il) akrilata (Intermedijer S, 10 g, 56.47 mmol) u suvom DMSO (50 mL) dodat je ukapavanjem i mešan na RT tokom 20 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su ledenom vodom (150 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilat (4 g, 37.07 %) kao bledo braon tečnost. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer U: (Trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0481]
[0482] Rastvor NaOH (7.116 g in 45 mL of H2O, 177.92 mmol) dodat je u rastvor (trans)-etil 2-(piridin-3-il) ciklopropankarboksilata (Intermedijer T, 17 g, 88.96 mmol) u metanolu (170 mL) na 0 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je razblažen vodom (50 mL), neutralizovan sirćetnom kiselinom i ekstrahovan sa EtOAc (4 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (9 g, 62.06 %) kao beličastu čvrstu materiju. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer V: (Trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarbonil azid
[0483]
[0484] Etil hloroformat (6.89 mL, 71.15 mmol) dodat je u rastvor (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer U, 9 g, 55.194 mmol) i trietil amina (11.03 mL, 82.79 mmol) u acetonu (90 mL) na -20 °C i mešan tokom 1 h, zatim je rastvor NaN3(5.38 g, 82.79 mmol) u vodi (25 mL) dodat i mešan na RT tokom 30 min. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), opran sa vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarbonil azid (8.4 g, 81 %). Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer W: tert-butil ((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)karbamat
[0486] Rastvor (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer V, 8.4 g, 44.66 mmol) u tert-butanolu (85 mL) zagrejan je na 90 °C tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen i sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: Petrolej etar (25: 75) da bi dao tert-butil (trans)-2-(piridin-3-il) ciklopropilkarbamat (3.9 g, 37.32 %) kao bezbojna tečnost.
Intermedijer X: (Trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin hidrohlorid
[0487]
[0488] HCl u dioksanu (10 mL) dodat je u rastvor tert-butil (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropilkarbamata (Intermedijer W, 2 g, 8.541 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 0 °C i mešana na RT tokom 12 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan je dietil etrom (20 mL) praćeno heksanom (20 mL) da bi dala (trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin hidrohlorid (1.2 g, 82.7 %).
Intermedijer Y: (E)-etil 3-(tiazol-5-il)akrilat
[0489]
[0490] Rastvor trietil fosfonoacetata (11.88 g, 53.03 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor kalijumtert-butoksida (5.94 g, 53.03 mmol) u suvom THF (100 mL) na -5 °C i mešan tokom 30 min. Rastvor tiazol-5-karbaldehid (5 g, 44.19 mmol) u suvom THF (25 mL) zatim je dodat ukapavanjem na -5 °C tokom 15 min i mešan tokom 30 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (150 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su sa sat NaHCO3rastvorom (100 mL), vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali sirovi (E)-etil 3-(tiazol-5-il)akrilat (10 g, 82.3%) kao belu čvrstu materiju. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja
Intermedijer Z: (Trans)-etil 2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilat
[0491]
[0492] Trimetil sulfoksonijum jodid (14.40 g, 65.49 mmol) dodat je u porcijama suspenziji NaH (2.61 g, 108.75 mmol) u suvom DMSO (200 mL) na RT tokom 20 min i mešan tokom 1 h do formiranja bistrog rastvora. Rastvor (E)-etil 3-(tiazol-5-il)akrilata (Intermedijer Y, 10 g, 54.57 mmol) u suvom DMSO (50 mL) zatim je dodat ukapavanjem i mešan na RT tokom 30 min. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilat (8 g, 61.9 %) kao crvenskasto brown tečnost. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer AA: (Trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0493]
[0494] 4N NaOH rastvor (40 mL) dodat je u rastvor trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilata (Intermedijer Z, 8 g, 40.55 mmol) u metanolu (80 mL) i mešan na RT tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je razblažen vodom (50 mL), zakišeljen sirćetnom kiselinom i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 75mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (4 g, 58.30 %). Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer AB: (Trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarbonil azid
[0496] Etil hloroformat (3.34 g, 30.76 mmol) dodat je u rastvor trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer AA, 4 g, 26.3 mmol) i trietilamina (3.62 g, 35.50 mmol) u acetonu (40 mL) na -20 °C, mešan na istoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor NaN3(2.84 g, 47.33 mmol) u vodi (10 mL) zatim je dodat i mešan na RT tokom 30 min. Po završetku, rastvarač je uparen, sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), opran sa vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarbonil azid (3 g, 58.7 %) kao braon tečnost. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer AC: tert-butil ((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)karbamat
[0497]
[0498] Rastvor trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer AB, 3 g, 15.44 mmol) u tertbutanolu (60 mL) zagrejan je na 90 °C tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak je prebačen u vodu (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: Petrolej etar (20:80) da bi dao tert-butil trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropilkarbamat (1.1 g, 29.64 %) kao svetlo žuta tečnost.
Intermedijer AD: (Trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin hidrohlorid
[0499]
[0500] HCl u dioksanu (10 mL) dodat je u rastvor tert-butil trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropilkarbamata (Intermedijer AC, 1.1 g, 45.83 mmol) u dioksanu (10 mL) na 15 ° C i mešan na RT tokom 3 h. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak triturisan sa EtOAc da bi dao trans-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin hidrohlorid (600 mg, 74.8 %) kao svetlo žutu čvrstu materiju.
Intermedijer AE: tert-butil ((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)karbamat [0501]
[0502] Rastvor tert-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropilkarbamata (Intermedijer M, 100 mg, 0.32 mmol), kalijum karbonata (132 mg, 0.96 mmol) i 3-trifluorometilbenzenboronske kiseline (72 mg, 0.38 mmol) u CH3CN:H2O (4: 1) (10 mL) degasiran je tokom 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (37mg, 0.032 mmol) dodat je i degasiran tokom 10 min, a reakciona mešavina zagrejan je na temperaturi refluksa tokom 2 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (100 mL), ekstrahovana etil acetatom (5 x 40 mL). Kombinovani ekstrakt opran je vodom (70 mL), fiziološkim rastvorom (70 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2), primenom EtOAc:Petrolej etar (1:9) da bi dao tert-butil (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilkarbamat (70 mg, 58.3%) kao belu čvrstu materiju.
<1>H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.10 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 4.86 (br, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). MS (M+H): 379.1.
Intermedijer AF: (Trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropanamin dihidrohlorid [0503]
[0504] HCl u dietil etru (5 mL) dodat je u rastvor tert-butil (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilkarbamata (Intermedijer AE, 70 mg, 0.185mmol) u dietil etru (10 mL) na 0 °C sporim ukapavanjem tokom 10 min , a zatim je mešana tokom 2 h. Po završetku, reakciona mešavina je filtrirana pod inertnom atmosferom i oprana heksanom (10 mL), EtOAC (5 mL), i osušena pod smanjenim pritiskom da bi dala (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropanamin dihidrohlorid (50 mg, 86.2%) kao svetlo žuti prah.
<1>H-NMR (D2O) δ (ppm): 1.52 (q, 1H), 1.63 (kvin, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.61 (s, 1H). MS (M+H): 279.1.
Intermedijer AG: tert-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat [0505]
[0506] Rastvor tert-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropilkarbamata (Intermedijer R, 1 g, 3.2 mmol), kalijum karbonata (1.31 g, 9.6 mmol) i 3-(trifluorometil) fenilboronske kiseline (0.73 g, 3.8 mmol) u acetonitril:voda (4: 1) degasiran je tokom 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (36 mg, 0.032 mmol) zatim je dodat, degasiran ponovo tokom 10 min i reakciona mešavina zagrejana je na temperaturi refluksa tokom 5 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (70 mL), fiziološkim rastvorom (70 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2), primenom EtOAc: Petrolej etar (2:8) da bi dao tert-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat (0.8 g, 66 %) kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer AH: (Trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin hidrohlorid [0507]
[0508] HCl u dietil etru (3 mL) dodata je sporim ukapavanjem u rastvor tert-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamata (Intermedijer AG, 200 mg, 0.53 mmol) u dietil etru (5 mL) na 10 °C tokom 10 min , a zatim je mešana tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan je heksanom (5 mL), dietil etrom (5 mL) i osušen pod smanjenim pritiskom da bi dao (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin hidrohlorid (140 mg, 77.8 %) kao belu čvrstu materiju.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.27 (q, 1H), 1.46 (kvin, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.96 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.61 (br, 2H). MS (M+H) : 278.3
Intermedijer Al: 4,4-dimetoksicikloheksankarboksamid
[0509]
[0510] HCI u metanolu (2 mL) dodata je u rastvor etil 4-oksocikloheksankarboksilata (5 g, 29.41 mmol) u metanolu (2 mL) na RT, mešana na RT tokom 3 h i zatim aq. amonijak (30 mL) dodat je i zagrejan na 90 °C u zatvorenoj epruveti tokom 48 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) da bi dao 4,4-dimetoksicikloheksankarboksamid (1.2 g, 31.8%) kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer AJ: 4-oksocikloheksankarboksamid
[0511]
[0512] p-toluen sulfonska kiselina (500 mg, 2.90 mmol) dodata je u rastvor 4,4-dimetoksicikloheksankarboksamida (Intermedijer Al, 1.2 g, 7.36 mmol) u aceton-voda (1:1) (20 mL) i zagrejana na 60 °C tokom 3 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (20 mL), ekstrahovana sa 40% izopropanolom u hloroformu (3 X 30 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod opran je 10% dihlorometanom petrolej etru da bi dao 4-oksocikloheksankarboksamid (410 mg, 45.55 %) kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer AK: 4-aminocikloheksanon hidrohlorid
[0514] HCI u dioksanu (1 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (200 mg, 0.938 mmol) u dioksanu (2 mL) na 5 °C i mešan na RT tokom 6 h. Po završetku, rastvarač je uparen, čvrsti ostatak triturisan je sa Et2O (10 mL) i osušen da bi dao 4-aminocikloheksanon hidrohlorid (150 mg, 100%) kao beličastu čvrstu materiju. Sirovi proizvod je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja
Intermedijer AL: N-(4-oksocikloheksil)metansulfonamid
[0515]
[0516] Metan sulfonil hlorid (1.83 g, 16.07 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor 4-aminocikloheksanon hidrohlorida (Intermedijer AK, 1.5 g, 13.39 mmol) i K2CO3(6.46 g, 46.87 mmol)u ACN-THF (1:1) (30 mL), a zatim je mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen, sirovi ostatak je razblažen vodom (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (2 X 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali N-(4-oksocikloheksil) metan sulfonamid (990 mg, 38.6%) kao belu čvrstu materiju
Intermedijer AM: (R)-tert-butil (1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)pirolidin-3-il)karbamat
[0517]
[0518] 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (0.76 g, 4.88 mmol) dodat je u rastvor (R)-tert-butil pirolidin-3-ilkarbamata (1.0 g, 5.36 mmol) u DCE (65 mL) i mešan tokom 15 min. Natrijum triacetoksi borohidrid (1.55 g, 7.32 mmol) zatim je dodat na 0 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je razblažena sa DCM (50 mL), oprana zasićenim NaHCO3rastvorom (50 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem u Heksan: Metil tert-butil etru (80:20) da bi dao (R)-tert-butil (1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)pirolidin-3-il)karbamat (1.53 g, 96.8 %).
Intermedijer AN: (R)-4-(3-aminopirolidin-1-il)cikloheksanon
[0519]
[0520] HCI u 1, 4 dioksanu (5 mL) dodat je u rastvor (R)-tert-butil (1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)pirolidin-3-il)karbamata (Intermedijer AM, 1.53 g, 8.39 mmol) u dioksanu (25 mL) na 15 ° C i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, zasićeni Na2CO3rastvor (50 mL) dodat je, rastvarač je uparen i ostatak triturisan je sa Et2O i osušen da bi dao (R)-4-(3-aminopirolidin-1-il)cikloheksanon (0.61 g, 71.5%)
Intermedijer AO: (R)-tert-butil (1-(4-oksocikloheksil)pirolidin-3-il)karbamat
[0521]
[0522] Di-t-butil dikarbonat (1.77 g, 9.98 mmol) dodat je u rastvor (R)-4-(3-aminopirolidin-1-il)cikloheksanon (0.61 g, 3.34 mmol) u vodi (6 mL) i mešan na RT tokom 2 sata. Po završetku, reakciona mešavina oprana je sa DCM (50 mL) i AcOEt (50 mL). Organski sloj je zatim opran H2O (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL) osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem u Heksan: Metil tert-butil etru (80:20) da bi dao (R)-tert-butil (1-(4-oksocikloheksil)pirolidin-3-il)karbamat (0.23 g, 23.9%)
Intermedijer AP: 1-etil-3-(4-oksocikloheksil)urea
[0524] Izocijanatoetan (237 mg, 3.34 mmol) i trietilamin (0.85 mL, 6.68 mmol) dodat je u rastvor 4-aminocikloheksanon hidrohlorida (Intermedijer AK, 500 mg, 3.34 mmol) u toluenu (5 mL) i mešan na 110 °C tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen, sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: petrolej etar (3:7) da bi dao 1-etil-3-(4-oksocikloheksil) ureu (600 mg, 98 %) kao braon čvrstu materiju.
Intermedijer AQ: 4-((2-metoksietoksi)metoksi)benzaldehid
[0525]
[0526] 4-Hidroksibenzaldehid (50 g, 409 mmol) u THF (50 mL) dodat je ukapavanjem i polako tokom 30 min suspenziji natrijum hidrida (19.6 g, 817 mmol) u THF (750 mL) na 0° C i mešan tokom 15 min, praćeno dodavanjem 1-(hlorometoksi)-2-metoksietana (MEM hlorid, 61.10 g, 490 mmol) na 0 °C. Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 30 min i, po završetku, sipana u ledenu vodu (500 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 750 mL). Kombinovani organski ekstrakti oprani su ledenom vodom (500 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani dajući 4-((2-metoksietoksi)metoksi)benzaldehid (52 g, 50 %) kao svetlo žuta tečnost. Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer AR: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropanamin
[0527]
[0528] U rastvor tert-butil trans-2-(4-bromofenil)ciklopropilkarbamata (Intermedijer R, 10 g, 32.05 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) na 10 °C dodat je HCl u dioksanu (50 mL) i mešan na RT tokom 20 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak je prebačen u ledenu vodu, bazifikovan zasićenim aq. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali (trans)-2-(4bromofenil)ciklopropanamin (6.2 g, 91 %). Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer AS: Tert-butil (4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat [0529]
[0530] Tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamat (5 g, 23.58 mmol) dodat je u rastvor (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropanamina (Intermedijer AR, 5 g, 23.58 mmol) u DCE (100 mL) praćeno dodavanjem AcOH (1.41g, 23.58 mmol). Mešavina je mešana tokom 5 min i zatim ohlađena na 0 °C pre dodavanja natrijum triacetoksi borohidrida (8.9 g, 42.45 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 16 h i, po završetku, sipana u sat. aq. NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, petrolej etar/EtOAc 7:3) da bi dali tert-butil(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (6.2 g, 64 %).
Intermedijer AT: Tert-butil ((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata
[0531]
[0532] NaOH rastvor (1.96 g, 49 mmol) dodat je u rastvor tert-butil (4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (Intermedijer AS, 5 g, 12.25 mmol) u 1,4-dioksanu/H2O 9:1 (100 mL) praćeno Boc anhidridu (4 g, 18.37 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 16 h i, po završetku, sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 2:8) dajući tert-butil ((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil) amino)cikloheksil)karbamat (5.2 g, 83 %) kao bezbojna tečnost.
Intermedijer AU: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropanamin
[0533]
[0534] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći postupak opisan u Intermedijeru AR i upotrebom respektivnog početnog materijala (tert-butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropil)karbamata) što vodi ka 1.2 g naslovljenog jedinjenja.
Intermedijer AV: (2-bromo-1-fluoroetil)benzen
[0535]
[0536] Trietilamin trihidrofluorid (36.3 mL, 216.01 mmol) i N-bromosukcinimid (30.75 g, 172.8 mmol) dodat je u rastvor stirena (15 g, 144.0 mmol) u DCM (150 mL) na 0 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je neutralizovana aq NH4OH rastvorom (150 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su 0.1 N HCI rastvorom (100 mL), 5 % NaHCO3rastvorom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali (2-bromo-1-fluoroetil) benzen (25 g, 85 %) kao braon tečnost.
Intermedijer AW: (1-fluorovinil)benzen
[0537]
[0538] KO<t>Bu (27.77 g, 247.54 mmol) dodat je u porcijama u rastvor (2-bromo-1-fluoroetil)benzen (Intermedijer AV, 25 g, 123.7) u pentanu (250 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 1 h i, po završetku, ohlađena na RT, zatim sipana u ledenu vodu (150 mL) i ekstrahovana sa heksanom (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su 5 % NaHCO3rastvorom (150 mL), 0.05 M HCI rastvorom (150 mL), vodom (150 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali (1-fluorovinil)benzen (13 g, 86 %) kao svetlo žuta tečnost.
Intermedijer AX: Etil 2-fluoro-2-fenilciklopropankarboksilat (cis I trans)
[0539]
[0540] Bakar(II) acetilacetonat (321 mg, 1.23 mmol) je rastvoren u suvom DCM (10 mL) i mešan tokom nekoliko min, pre dodavanja nekoliko kapljica fenil hidrazina. Rastvor je mešan na RT tokom 10 min, zatim je rastvor (1-fluorovinil)benzen (Intermedijer AW, 5 g, 40.98 mmol) u suvom DCM (50 mL) dodat. Mešavina je zagrejana na refluksu, pre dodavanja rastvora etil diazoacetata (6.46 ml, 61.47 mmol) u CH2Cl2ukapavanjem i polako tokom 60 min. Reakciona mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 14 h i, po završetku, ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena sa DCM (50 ml), oprana Na2CO3rastvorom (25 mL), vodom (25 mL), i fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom DCM: Heksan (10: 90) da bi dao etil 2-fluoro-2-fenilciklopropankarboksilat (cis) (540 mg, 6.3 %) i etil 2-fluoro-2-fenilciklopropankarboksilat (trans) (480 mg, 5.6 %)
Intermedijer AY: (Cis)-etil 2-fenilciklopropankarboksilat
[0541]
[0542] Etil diazo acetat (10.09 mL, 96.01 mmol) dodat je u rastvor stirena (10 g, 96.01 mmol) u suvom hloroformu (200 mL) praćeno Cu(I)Cl (katalitički) i mešan na 60 °C tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen i sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 1:9) dajući (cis)-etil 2-fenilciklopropankarboksilat (1.7 g, 9.3 %) kao bezbojna tečnost.
Intermedijer AZ: N-(3-bromo-4-metoksifenil)metansulfonamid
[0543]
[0544] Metansulfonil hlorid (55.82 mL, 0.494 mmol) dodat je u rastvor 3-bromo-4-metoksianilina (100 mg, 0.494 mmol) u piridinu (1 mL) na 0 ° C i mešan na RT tokom 2 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (3 x 10 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4filtrirani, i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc:Heksan (3:7) da bi dali N-(3-bromo-4-metoksifenil)metansulfonamida (137 mg, 99 %) kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer BA: N-(4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metansulfonamid [0545]
[0546] Rastvor N-(3-bromo-4-metoksifenil)metansulfonamid (Intermedijer AZ, 136 mg, 0.485 mmol), bis(pinakolato)diboron (147 mg, 0.58 mmol) i KOAc (87.3 mg, 0.888 mmol) u dioksanu (5.5 mL) degasiran je tokom 30 min, zatim je PdCl2(dppf)2(17.7 mg, 0.020 mmol) dodat i reakciona mešavina zagrejana na 100 °C tokom 3 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc: petrolej etar 1:9) da bi dali N-(4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)metansulfonamida (100 mg, 63 %) kao belu čvrstu materiju.
Intermedijer BB: 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril
[0547]
[0548] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći postupak opisan u Intermedijeru BA i upotrebom respektivnog početnog materijala (3-bromo-5-metoksibenzonitril) što vodi ka 1.4 g naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu materiju.
Intermedijeri BC ((Trans)-etil 2-(5-bromotiofen-2-il)ciklopropankarboksilat), BD ((Trans)-etil 2-(2-bromotiazol-5-il)ciklopropankarboksilat) i BE ((Trans)-etil 2-(4-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)ciklopropankarboksilat):
[0549] Ovi intermedijeri sintetizovani su prateći isti postupak kakav je opisan za obezbeđivanje Intermedijera T (Nikotinaldehid je podvrgnut Horner-Wadsworth-Emmons reakciji da bi dao Intermedijer S, koji su zatim podvrgnuti reakciji ciklopropanacije što vodi ka Intermedijeru T) počevši od respektivnih komercijalno dostupnih aldehida navedenih u nastavku:
Intermedijeri BF ((Trans)-2-(5-bromotiofen-2-il)ciklopropanamin), BG ((Trans)-2-(2-bromotiazol-5-il)ciklopropanamin), BH (4-((trans)-2-aminociklopropil)fenol), BI ((Cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropanamin), BJ ((Trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropanamin)) i BK ((Cis)-2-fenilciklopropanamin)
[0550] Ovi intermedijeri sintetizovani su prateći isti postupak opisan za obezbeđivanje Intermedijera X od Intermedijera T (Hidroliza (trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciklopropankarboksilata da bi dala Intermedijer U, koji su zatim podvrgnuti Curtius-ovoj reakciji što vodi, prvo ka Intermedijeru V, a zatim ka Intermedijeru W i konačno Boc-skidanje zaštite vodi ka Intermedijeru X) primenom respektivnih intermedijera Intermedijeri BF, BH i BK su dobijeni kao hidlohloridna so.
Intermedijeri BG, BI i BJ su bazifikovani zasićenim NaHCO3aq. rastvorom posle tretiranja kiselinom za vreme Boc-faze skidanja zaštite i dobijeni su kao slobodna baza.
Intermedijer BL: Tert-butil ((trans)-2-(4-hidroksifenil)ciklopropil)karbamat
[0551]
[0552] K2CO3(20.36 g, 147.56 mmol) i (Boc)2O (16.8 mL, 70.27 mmol) dodat je u rastvor 4-((trans)-2-aminociklopropil)fenol hidrohlorida (Intermedijer BI, 13 g, 70.27 mmol) u 1,4- dioksanu (78 mL) i vodi (195 mL) i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (75 mL), fiziološkim rastvorom (75 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 3:7) dajući tert-butil ((trans)-2-(4-hidroksifenil)ciklopropil)karbamata (14 g, 80 %) kao braon gusta viskozna tečnost.
Intermedijeri BM (Tert-butil (4-(((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat) BN (Tert-butil (4-(((trans)-2-(5-bromotiofen-2-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat) i BO (Tert-butil (4-(((trans)-2-(2-bromotiazol-5-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat)
[0553] Ovi intermedijeri sintetizovani su prateći isti postupak kakav je opisan za obezbeđivanje Intermedijera AS od Intermedijera AR (reduktivna alkilacija) primenom respektivnog početnog intermedijera.
Intermedijeri BP (tert-butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat) i BQ (tert-butil ((trans)-2-(2-bromotiazol-5-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil) amino)cikloheksil)karbamat)
[0554] Ovi intermedijeri sintetizovani su prateći isti postupak opisan za obezbeđivanje Intermedijera AT od Intermedijera AS (Boc-zaštita) primenom respektivnog početnog intermedijera
Intermedijer BR: tert-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0556] Rastvor ((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat (Intermedijer AT, 1.5 g, 3.32 mmol), (3-aminofenil)boronska kiselina (484 mg, 2.35 mmol) i K2CO3(805 mg, 5.88 mmol) u ACN-H2O 8:2 (20 vol) degasiran je tokom 15 min, pre dodavanja Pd(PPh3)4(68 mg, 0.06 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 90 °C tokom 16 h i, po završetku, sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc:petrolej etar 3:7) dajući tert-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino) cikloheksil) karbamat (1.23 g, 71 %) kao gumasta čvrsta materija.
Intermedijeri BS (N-(4'-((trans)-2-aminociklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid), BT (3-(5-((trans)-2-aminociklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitril) i BU (5-(5-((trans)-2-aminociklopropil)piridin-2-il)-2-metilfenol)
[0557] Ovi intermedijeri sintetizovani su prateći isti postupak opisan za obezbeđivanje Intermedijera R od Intermedijera AH (Suzuki kuplujući Intermedijer R sa 3-(trifluorometil)fenilboronskom kiselinom da bi dali Intermedijer AG, a kasnije Boc-skidanje zaštite vodi ka Intermedijeru R) primenom respektivnog početnog intermedijera i komercijalno dostupne ili boronske kiseline ili derivata estra navedenih u nastavku.
Ovi intermedijeri su dobijeni kao hidlohloridna so.
Primer 1: N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid
[0558]
Faza 1:
[0559] Sirćetna kiselina (586 mg, 9.77 mmol) dodata je u rastvor trans-2-fenilciklopropanamina (1.3 g, 9.77 mmol) i tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (2.08 g, 9.77 mmol) u DCE (26 mL) i mešana tokom 5 min. Natrijum triacetoksi borohidrid (3.72 g, 17.5 mmol) zatim je dodat na 0 °C i mešan na RT tokom 5 h. Po završetku, reakciona mešavina je razblažena sa DCM (50 mL), vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem u EtOAc:Petrolej etar (1: 9) da bi dao tert-butil 4-(trans-2-fenilciklopropilamino)cikloheksil karbamat (2.5 g, 77.6 %) kao svetlo žuta tečnost.
Faza 2:
[0560] HCl u 1, 4 dioksanu (10 mL) dodata je u rastvor tert-butil 4-(trans-2-fenilciklopropilamino)cikloheksil karbamata (2.45 g, 7.57 mmol) u dioksanu (25 mL) na 15 ° C i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan sa Et2O i osušen da bi dao N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid (1.5 g, 67.5 %) kao beličastu čvrstu materiju.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.66-9.56 (brd, 2H), 8.15-8.11 (d, 3H), 7.32-7.16 (m, 5H), 3.33 (brs, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.99 (brs, 1H), 2.91 (brs, 1H), 2.55 (brs, 1H), 2.17 (brs, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.63-1.43 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H); Masa (M+H): 231.34
[0561] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin pethodno dobijen je mešavina 4 izomera, koji odgovaraju kombinaciji dve različite (trans) konformacije u odnosu na ciklopropilni prsten (koje su (1R,2S) i (1S, 2R), respektivno) sa CIS i TRANS konfomacijama u odnosu na cikloheksan prsten. Sinteza svakog od ovih pojedinačnih izomera izvedena je kako sledi:
Primer 2: (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
Faza 1:
[0562] U rastvor trans-2-fenilciklopropanamin (1.1 g, 8.2 mmol) u EtOH (6 mL) na 0 °C, dodata je D(-)Vinska kiselina (1.24 g, 8.2 mmol), na 0 °C i mešana na RT tokom 1 h. Po završetku, čvrsta materija je filtrirana i osušena da bi dala trans-2-fenilciklopropanamin kao tartaratna so (2.15 g, 91.8 %). Ta so prebacuje se u izopropanol (IPA): vodu (3: 1) (20 mL) i meša na 70 ° C tokom 2 h. Bistar rastvor je ostavljen da se ohladi na RT. Izdvojena čvrsta materija sakupljena je filtracijom, ubačena u vodu (50 mL), bazifikovana NaOH rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (1S,2R)-2-fenilciklopropanamin (510 mg, 46.3 %).
Faza 2:
[0563] U rastvor (1S, 2R)-2-fenilciklopropanamina (450 mg, 3.38 mmol), tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (792 mg, 3.72 mmol) i sirćetne kiseline (202 mg, 3.38 mmol) u DCE (10 mL) na 0 °C dodat je natrijum triacetoksi borohidrid (1.29 g, 6.09 mmol) i mešan na RT tokom 3 h. Po završetku, rastvarač je uparen, sirovi ostatak je prebačen u vodu (25 mL) bazifikovan sa NaHCO3, i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem u EtOAc: pet etar (3: 7) da bi dali tert-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (210 mg, 18.8 %) i tert-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (280 mg, 25.1 %).
Faza 3:
[0564] U rastvor tert-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (190 mg, 0.57 mmol) u 1, 4 dioksanu (2 mL) na 10 ° C dodata je HCI u 1, 4 dioksanu (2 mL) ukapavanjem i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku rastvarač je uparen, čvrsta materija je mešana sa Et2O, filtrirana i osušena da bi dala (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil) cikloheksan-1, 4-diamin hidrohlorid (110 mg, 71.89 %) kao beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.5 (brs, 2H), 8.12 (brs, 3H), 7.17-7.32 (m, 5H), 3.24 (brs, 2H), 2.98 (brs, 1H), 2.57 (brs, 1H), 1.98-1.74 (m, 8H), 1.61 (brs, 1H), 1.28 (m, 1H); Masa (M+H): 231.27; [α]D<28>: 57.50 (C=0.54 % u DMSO)
Primer 3: (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0565] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak opisan u primeru 2 ali izvodeći Reakciju Bocskidanja zaštite na tert-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamatu kao intermedijeru u FazI 3, dajući 120 mg (prinos= 59.4 %) kao beličastu čvrstu materiju.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.52 (brs, 2H), 8.03 (brs, 3H), 7.33-7.16 (m, 5H), 3.17 (brs, 1H), 2.9 (brm, 2H), 2.16 (brs, 2H), 2.03 (brd, 2H), 1.54-1.25 (m, 6H); Masa (M+H): 231.28; [α]<28.1>D:
+67.04°(C=0.53 % u DMSO)
Primer 4: (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
Faza 1:
[0566] U rastvor trans-2-fenilciklopropanamina (sirovi proizvod izolovan iz matičnih tečnosti reakcija opisanih u Fazi 1 u primeru 2) (0.8 g, 6.01 mmol) u EtOH (5.4 mL) na 0 °C, dodata je L (+) vinska kiselina (0.90 g, 6.01 mmol), na 0 °C i mešana na RT tokom 1 h. Po završetku, čvrsta materija je filtrirana i osušena da bi dala trans-2-fenilciklopropanamin kao tartaratnu so (1.5 g, 88.2 %). So je prebačena u IPA: voda (3: 1) (15 mL) i mešana na 70 °C tokom 2 h. Bistar rastvor je ostavljen da se ohladi na RT. Izdvojena čvrsta materija sakupljena je filtracijom, ubačena u vodu (50 mL), bazifikovana NaOH rastvorom, i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (1R, 2S)-2-fenilciklopropanamin (320 mg).
Faza 2:
[0567] U rastvor (1R, 2S)-2-fenilciklopropanamina (280 mg, 1.21 mmol), tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (309 mg, 1.45 mmol) i sirćetne kiseline (72 mg, 1.21 mmol) u DCE (8 mL) na 0 °C, dodat je natrijum triacetoksi borohidrid (461 mg, 2.17 mmol) i mešan na RT tokom 3 h. Po završetku, rastvarač je uparen, sirovi ostatak je prebačen u vodu (25 mL), tretiran NaHCO3, i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem u EtOAc: pet etar (3: 7) da bi dao tert-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (180 mg, 25.35 %) i tert-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (210 mg, 29.5 %).
Faza 3:
[0568] U rastvor tert-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (160 mg, 0.48 mmol) u 1, 4 dioksanu (2 mL) na 10 ° C dodata je HCI u 1, 4 dioksanu (2 mL) ukapavanjem i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku rastvarač je uparen, čvrsta materija je mešana sa Et2O, filtrirana i osušena da bi dala (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid (80 mg, 58.3 %) kao beličastu čvrstu materiju.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (brs, 2H), 8.14 (brs, 3H), 7.35-7.15 (m, 5H), 3.33 (brs, 1H), 3.25 (brs, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 8H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.28 (q, 1H); Masa (M+H): 231.27;
[α]D<28.5>: -65.70° (C=0.5 % u DMSO)
Primer 5: (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0569] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak opisan u primeru 4 ali izvodeći Reakciju Bocskidanja zaštite na tert-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamatu u Fazi 3, dajući 95 mg (prinos = 50.8 %) kao beličastu čvrstu materiju.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O Izmena) δ (ppm): 7.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.57-1.28 (m, 6H); Masa (M+H): 231.25; [α]D<28.5>: -60.19° (C=0.54 % u DMSO)
[0570] Primenom alternativnog postupka, (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin dobijen je kako sledi:
U dobro umešan rastvor (1R, 2S)-2-fenilciklopropanamina (0.752 g 5.64 mmol) u metanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi (22-25°C), dodato je molekulsko sito (1.0 g) praćeno t-butil-4-oksocikloheksilkarbamatom (1.07 g, 5.0 mmol) na 10°C i mešanjem tokom 5 min. Sirćetna kiselina (0.028 ml, 0.5 mmol) dodata je na 0-5°C reakcionoj mešavini i mešana tokom 3 h sobnoj temperaturi.
Reakciona mešavina je ohlađena na -25 do -30°C, i dodat je natrijum borohidrid (0.229g, 6.02 mmol) u porcijama na istoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 3 h dopuštajući da temperatura reakcije dostigne sobnu temperaturu.
[0571] Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC (EtOAc/Heksan 8:2). Po završetku reakcije, neorganske materije filtrirane preko celita. Filtrat je uparen, a sirovi ostatak je prebačen u vodi (20 ml) i DCM (20 ml) mešavina i bazifikovana sa 5% aq. NaOH rastvorom (do pH 10). DCM sloj je izdvojen, a aq. sloj reekstrahovan sa DCM (20 ml). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodom (20 ml) i 10% fiziološkim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i upareni potpuno. Sirovi proizvod prečišćen je mešanjem u 2% EtOAc u heksanu tokom 2 h sobnoj temperaturi da bi dali t-butil-4-((1R, 2S)-2-fenilciklopropilamino)cikloheksilkarbamat kao beličastu čvrstu materiju (0.90 g, 54 %).
[0572] U dobro umešan rastvor t-butil-4-((1R, 2S)-2-fenilciklopropilamino) cikloheksilkarbamata (0.8 g, 2.42 mmol) u 1, 4-dioksanu (10 ml) na 10-15°C polako je dodata 15% HCl u dioksanu (8 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC. Po završetku reakcije, rastvarač je uklonjen pri smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u di-izopropil etru (15 ml) i mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi, filtriran i osušen u vakuumu. Sirovi proizvod je dalje prečišćen mešanjem u di-izopropil etru (15 ml) tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija je filtrirana dajući (trans)-N1-((1R, 2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid (0.57 g, 77 %) ( prisustvo oblika dihidrohloridne soli određeno je argentometričnom titracijom), kao beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.74 (bs, 2H), 8.18 (bs, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 1H); Masa (M+H): 231.5
[0573] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetizovana prateći metodologiju opisanu u primeru 1 primenom odgovarajućih intermedijera. Faza 2 je samo izvedena u slučaju da intermedijer upotrebljen u reduktivnoj alkilaciji (Faza 1) sadrži Boc (tert-butiloksikarbonil) zaštitnu grupu.
Primer 6: N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0574]
[0575]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.3-3.18 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.25-1.98 (brm, 3H), 1.7-1.35 (brm, 5H); Masa (M+H): 238.19
Primer 7: N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0576]
[0577]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.64 (2H, d), 8.32 (1H, d), 7.98 (1H, t), 3.37 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.25-2.12 (3H, m), 1.92-1.46 (7H, m), Masa (M+H): 232.34
Primer 8: N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0578]
[0579]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 8.20-8.00 (m, 3H), 7.90 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.76-7.72(t, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.40 (br, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.97-1.67 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 1H); Masa (M+H): 376.3
Primer 9: N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid
[0580]
[0581]<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.65-9.48 (brd, 2H), 8.1 (s, 3H), 7.95 (m, 2H), 7.7 (m, 4H), 7.3 (d, 2H), 3.2 (brd, 1H), 2.9 (brd, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.2 (brd, 2H), 2.05 (brd, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.6-1.25 (m, 5H); Masa (M+H): 375.29
Primer 10: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid [0582]
[0583]<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.64-9.45 (brd, 2H), 8.2-8.05 (brd, 3H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.2-3.15 (brs, 1H), 2.9 (brs, 1H), 2.82 (brs, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.18 (brd, 2H), 2.05 (brd, 2H), 1.9 (brs, 1H), 1.58-1.27 (m, 4H),1.22 (m, 1H); Masa (M+H): 337.31
Primer 11: 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksanol
[0585] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 1H),
8.06 (m, 1H), 7.91 (t, J = 8Hz, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.33 (brs, 1H),
2.87 (brs, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H); Masa(M+H):
377.2
Primer 12: 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksankarboksamid hidrohlorid
[0586]
[0587]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.80 (brs, 1H), 8.50-8.40 (brs, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.95-7.83 (m, 1H), 3.65-3.25 (m, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 7H), 1.70-1.50 (m, 1H); Masa (M+H): 404.3
Primer 13: N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)acetamid hidrohlorid
[0589]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.88 (t, J= 8Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.94-1.72 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H). Masa (M+H): 418.2
Primer 14: N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)metansulfonamid hidrohlorid
[0590]
[0591]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8Hz, 1H), 3.3.52-3.26 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.36-1.96 (m, 4H), 1.88-1.58 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H). Masa (M+H): 454.1
Primer 15: (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin trihidrohlorid [0592]
[0593]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.71-10.45 (m, 1H), 9.61-9.50 (brs, 1H), 9.49-9.34 (brs, 1H), 8.09 (t, J = 6Hz, 3H), 7.98 (kvin, 2H), 4.85-4.20 (m, 7H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.10-2.32 (m, 11H), 2.07 (q, 1H). Masa (M+H): 300.1
[0594] Sledeća jedinjenja su sintetizovana prateći metodologiju opisanu u primeru 1 primenom odgovarajućih intermedijera i komercijalno dostupnih reagenasa. Faza 2 je samo primenjena na one intermedijere koji su upotrebljeni u reduktivnoj alkilaciji (Faza 1) koji sadrže Boc (tert-butiloksikarbonil) zaštitnu grupu.
Primer 16: 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0595]
[0596]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.45-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 3H); Masa(M+H): 245.33. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 17: 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin
[0597]
[0598]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.33-7.25 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 3.45 (brs, 1H), 2.98 (d, J = 8Hz, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H); Masa (M+H): 245.29. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 18: N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin
[0599]
[0600]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ (ppm): 7.33 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8Hz, 2H), 4.1-4.0 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.5-2.43 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H); Masa (M+H): 231.29. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so
Primer 19: N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin
[0601]
[0602]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ (ppm): 7.33 (t, J = 8Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 4.1-4.0 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.5-2.42 (m, 3H), 1.48 (kvin, 1H), 1.33 (q, 1H); Masa (M+H): 203.0. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so
Primer 20: N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin
[0603]
[0604] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.70-7.53 (m, 4H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 2H); Masa (M+H): 265.3. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so
Primer 21: N1-((cis)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0605]
[0606]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 7.46-7.30 (m, 5H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.94-1.58 (m, 3H), 1.54-1.20 (m, 5H); Masa (M+H): 231.18. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 22: N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0607]
[0608]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.61-7.34 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 3.70-3.58 (brs, 1H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.22-2.95 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.63-2.47 (brs, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.18-1.85 (m, 5H), 1.45-1.65 (m, 3H); Masa (M+H): 245.1. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 23: Tert-butil (4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat
[0609]
[0610]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (rotamers 1:1): 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.62 (brs, 0.5H), 4.35 (brs, 0.5H), 3.63 (brs, 0.5H), 3.39 (brs, 0.5H), 2.79 (brs, 0.5H), 2.69-2.57 (m, 0.5H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33-1.00 (m, 5H); Masa (M+H): 331.27. Ovo jedinjenje je dobijeno kao slobodan amin.
Primer 24: 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)urea
[0611]
[0612]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-dB-D2O Izmena) δ: 7.33 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8Hz, 2H), 3.36-3.14 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 3H); Masa (M+H): 302.26. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 25: 4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin
[0614]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.53 (brs, 4H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 5H), 1.10-1.02 (m, 1H), 1.01-0.96 (m, 1H); Masa (M+H): 301.2. Ovo jedinjenje je dobijeno kao slobodan amin.
Primer 26: N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0615]
[0616]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.56 (d, J = 8Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8Hz, 2H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.18 -1.84 (m, 3H), 1.70-1.44 (m, 4H); Masa(M+H): 309.06. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 27: N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0617]
[0618]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.22-7.12 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H); Masa (M+H): 245.22. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 28: N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0619]
[0620]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.60-1.32 (m, 4H); Masa (M+H): 299.24. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 29: N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0621]
[0622]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.16-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 0.5H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 0.5H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 3 H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.37 (q, 1H) ; Masa (M+H): 261.26. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 30: 4-(2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)fenol
[0623]
[0624]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 6.98 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.58-1.34 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 1H); Masa (M+H): 247.22. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 31: N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0625]
[0626]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.33-7.31 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 4H);
Masa (M+H): 249.23. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 32: N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0627]
[0628]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.27-7.12 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.43 (q, 1 H); Masa (M+H):
267.21. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 33: N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0629]
[0630]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 7.93-7.83 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (kvin, 2H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.62-1.35 (m, 6H); Masa (M+H): 281.14. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 34: N1-(2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0631]
[0632]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.40-7.30 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 5H), 1.67 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 1 H); Masa (M+H): 245.22. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 35: (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(triftuorometi))-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin
[0634]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.2(d, J = 8Hz, 2H), 4.2 (brs, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H); Masa (M+H): 444.3. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 36: (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0635]
Faza 1:
[0636] L (+) Bademova kiselina (2.7 g, 18.05 mmol) dodata je u rastvor (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamina (slobodan amin dobijen od Intermedijera AH, 5 g, 18.05 mmol) u EtOH/H2O 1:9 (25 vol) i refluksovana tokom 2 h. Posle formiranja bistrog rastvora, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi na RT (16 h). Čvrsta materija koja je istaložena, prebačena u vodu (100 mL), bazifikovana sa aq. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (2x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin (1.3 g) kao svetlo žutu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0637] Tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamat (999 mg, 4.69 mmol), sirćetna kiselina (280 mg, 4.69 mmol) i natrijum triacetoksi borohidrid (1.78 g, 8.44 mmol) dodati su u rastvor (1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin (1.3 g, 4.69 mmol) u DCE (10 mL) na 0 °C i mešani na RT tokom 3 h. Po završetku reakcije, rastvarač je uparen i sirovi ostatak je prebačen u vodi (25 mL), opran NaHCO3, i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni.
[0638] Diasteriomeri su izdvojeni fleš hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem sa EtOAc: petrolej etar (3:7). Prvo, manje polaran tert-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil) karbamat (460 mg) izolovan je praćeno polarnijim tert-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil) karbamatom (490 mg). Faza 3:
[0639] HCI u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je u rastvor tert-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (440 mg, 0.93 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) na 15 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak triturisan je sa Et2O, filtriran i osušen da bi dao (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidlohloridnu so (320 mg) kao beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.02-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 3.38 (brs, 1H), 3.27 (brs, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.60 (brs, 1H), 2.0-1.73 (m, 8H), 1.62 (brs, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H); Masa (M+H): 375.23; [α]D<25.1>: 53.93° (C = 0.53 % u DMSO).
Primer 37: (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin
[0640]
[0641] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak kakav je opisan u primeru 36 što vodi ka Bocintermedijeru tert-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamatu kao drugi proizvod u fazi reduktivne alkilacije i konačno dajući 328 mg naslovljenog jedinjenja kao hidrohloridne soli, kao svetlo braon čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.02-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.62-1.35 (m, 6H); Masa (M+H): 375.25; [α]D<25.5>: 52.83° (C = 0.53 % u DMSO)
Primer 38: (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin
Faza 1:
[0643] D (-) Bademova kiselina (2.7 g, 18.05 mmol) dodata je u rastvor (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin (slobodan amin dobijen od Intermedijera AH, 5 g, 18.05 mmol) u EtOH/H2O 1: 9 (25 vol) i refluksovana tokom 2 h. Posle formiranja bistrog rastvora, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi na RT (16 h). Istaložena čvrsta materija je filtrirana, prebačena u vodi (100 mL), bazifikovana sa aq. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin (900 mg) kao svetlo žutu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0644] Tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (692 mg, 3.2 mmol), sirćetna kiselina (194 mg, 3.2 mmol) i natrijum triacetoksi borohidrid (1.2 g, 5.76 mmol) dodati su u rastvor (1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamina (900 mg, 3.2 mmol) u DCE (10 mL) na 0 °C i mešana na RT tokom 3 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak je prebačen u vodi (25 mL), opran NaHCO3, i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni.
[0645] Diasteriomeri su izdvojeni fleš hromatografijom na koloni primenom SiO2eluiranjem sa EtOAc: petrolej etar (3: 7). Prvo, manje polaran izomer tert-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (390 mg) izolovan je praćeno polarnijim izomer tertbutil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamatom (480 mg).
Faza 3:
[0646] HCl u dioksanu (4 mL) dodat je u rastvor tert-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (380 mg, 0.801 mmol) u 1, 4 dioksanu (8 mL) na 15 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak triturisan je sa Et2O, filtiran i osušen da bi dao (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidrohloridna so (280 mg), kao belu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.02-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 3.39 (brs, 1H), 3.28 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 2.60 (brs, 1H), 2.0-1.75 (m, 8H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H); Masa (M+H): 375.28; [α]D<28.1>: -65.31° (C = 0.53 % u DMSO)
Primer 39: (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin
[0647]
[0648] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak kakav je opisan u primeru 38 što vodi ka Bocintermedijeru tert-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamatu kao drugi proizvod u fazi reduktivne alkilacije i konačno dajući 350 mg naslovljenog jedinjenja kao hidrohloridna so, kao svetlo braon čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.02-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.62-1.35 (m, 6H); Masa (M+H): 375.24; [α]D<25.8>: -48.30° (C = 0.52 % u DMSO)
Primer 40: N1-((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0649]
[0650] Faza 1: Rastvor tert-butil ((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (Intermedijer AT, 400 mg, 0.78 mmol), ciklopropil boronske kiseline (81 mg, 0.94 mmol) i K2CO3(322 mg, 2.34 mmol) u ACN/H2O 4:1 (8 mL) degasiran je tokom 30 min. Pd(PPh3)4(45 mg, 0.039 mmol) dodat je, i mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi materijal prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: petrolej etar (3:7) da bi dali tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)karbamat (160 mg) kao belu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0651] HCI u dioksanu (1 mL) dodata je u rastvor tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)karbamata (160 mg, 0.33 mmol) u dioksanu (3 mL) na 10 °C i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Čvrsta materija triturisana je sa Et2O, filtirana i osušena da bi dala N1-((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidrohloridnu so (60 mg), kao belu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.50-9.43 (m, 2H), 8.03 (brs, 3H), 7.02-6.98 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.17 (brs, 1H), 2.02-1.75 (m, 6H), 1.58-1.20 (m, 5H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); Masa (M+H): 271.24
[0652] Sledeća jedinjenja su sintetizovana u skladu sa opštim postupcima opisanim u odeljku opis generalnih sintetičkih puteva, a određenije prateći postupak opisan u primeru 40 i upotrebom respektivnih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa.
Primer 41: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0653]
[0654]<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.82-9.69 (m, 2H), 9.16 (m, J = 12.8 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.99 (brs, 1H), 2.67 (brs, 1H), 2.20 (brs, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.44-1.36 (m, 2H); Masa (M+H): 308.2. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 42: N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0655]
[0656]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90 (brs, 2H), 1.81 (brs, 2H), 1.63-1.35 (m, 4H); Masa (M+H):
347.2. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 43: N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0657]
[0658]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.24-8.15 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 4H), 1.80-1.48 (m, 4H); Masa (M+H): 297.32. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 44: 3-(5-((trans)-2-((4-aminocidoheksil)amino)ciklopropil)tiofen-2-il)fenol
[0659]
[0660]<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.32-7.21 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 3H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 5H); Masa (M+H): 329.13. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidrohloridna so.
Primer 45: 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenol
[0661]
[0662]<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.79 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 8.10 (brs, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.40-3.19 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.85 (brs, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 5H), 1.58-1.38 (m, 3H); Masa (M+H): 330.2. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 46: 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitril [0663]
Faza 1:
[0664] AcOH (12.9 mg, 0.215 mmol) dodat je u rastvor 3-(5-((trans)-2-aminociklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitril (Intermedijer BT, 65 mg, 0.245 mmol) i tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamat (45.9 mg, 0.215 mmol) u DCE (2 mL) i mešan na RT tokom 15 min, zatim natrijum triacetoksi borohidrid (82 mg, 0.387 mmol) dodat je na 0 °C i mešan na RT tokom 5 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Sirovi ostatak je prebačen u vodi (10 mL), bazifikovan sa NaHCO3(10 mL), i ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali tert-butil (4-(((trans)-2-(6-(3-cijano-5-metoksifenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (110 mg). Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 2:
[0665] HCl u dioksanu (1 mL) dodat je u rastvor tert-butil (4-(((trans)-2-(6-(3-cijano-5-metoksifenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (110 mg, 0.238 mmol) u dioksanu (2 mL) na 10 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak triturisan je sa Et2O, filtiran i osušen da bi dao 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)pidin-2-il)-5-metoksibenzonitril kao hidrohloridna so (20 mg), kao narandžasta čvrsta materija.
<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.78-1.27 (m, 6H); Masa (M+H): 363.30
[0666] Sledeće jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim postupcima opisanim u odeljku opis generalnih sintetičkih puteva i određenije prateći postupak opisan u primeru 46 i upotrebom respektivnih intermedijera.
Primer 47: 5-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-2-metilfenol [0667]
[0668]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.74 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 5H); Masa (M+H): 338.32. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 48: N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid
[0669]
[0670]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 6H); Masa (M+H): 430.22. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 49: N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cijanobenzensulfonamid
[0671]
Faza 1:
[0672] Rastvor tert-butil ((trans)-2-(2-bromotiazol-5-il)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat (Intermedijer BQ, 1.25 g, 2.42 mmol), 3-amino fenil boronska kiselina (364 mg, 2.66 mmol) i K2CO3(1 g, 7.26 mmol) u ACN- H2O (4:1) (12 mL) degasiran je tokom 30 minuta. Pd(PPh3)4(27.9 mg, 0.024 mmol) dodat je, i mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 3:7) da bi dali tert-butil ((trans)-2-(2-(3-aminofenil)tiazol-5-il)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat (950 mg) kao žutu gumastu tečnost.
Faza 2:
[0673] 2-cijanobenzen-1-sulfonila hlorid (361 mg, 1.799 mmol) dodat je u rastvor tert-butil ((trans)-2-(2-(3-aminofenil)tiazol-5-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil) amino)cikloheksil)karbamata (950 mg, 1.799 mmol) u piridinu (5 mL) na 0 °C i mešan na RT tokom 5 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (2 x 25 mL), fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je preparativnom HPLC da bi dao tert-butil (4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(2-(3-(2-cijanofenilsulfonamido)fenil)tiazol-5-il)ciklopropil)karbamat (240 mg) kao belu čvrstu materiju.
Faza 3:
[0674] HCl u dioksanu (1.2 mL) dodata je u rastvor tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(2-(3-(2-cijanofenilsulfonamido)fenil) tiazol-5-il)ciklopropil)karbamata (240 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (2.4 mL) na 10 °C i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan sa Et2O, filtiran i osušen da bi dao N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cijanobenzensulfonamid kao hidrohloridnu so (110 mg), kao svetlo braon čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 11.11 (s, 1H), 9.81-9.71 (m, 2H), 8.24-8.08 (brs, 2H), 8.08 (dd, J = 7.6 i 4.8 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.4-3.18 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 4H), 1.75 (brd, 2H), 1.42 (m, 3H); Masa (M+H): 494.1
[0675] Sledeće jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim postupcima opisanim u odeljku opis generalnih sintetičkih puteva i određenije prateći postupak opisan u primeru 49 i upotrebom respektivnih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa.
Primer 50: N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzensulfonamid
[0676]
[0677]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.11 (d, J = 8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.39 (brs, 1H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.15 (brs, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 (brs, 2H), 1.80 (brs, 2H), 1.62-1.35 (m, 4H); Masa (M+H): 487.27. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 51: 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamid
[0678]
Faza 1:
[0679] 6-nitropiridin-3-sulfonil hlorid (223 mg, 1 mmol) dodat je u rastvor tert-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino) cikloheksil)karbamata (Intermedijer BR, 500 mg, 0.95 mmol) u piridinu (10 mL) na 0 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u vodu (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (3 x 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali tert-butil (4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(3'-(6-nitropiridin-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat (580 mg). Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 2:
[0680] Amonijum hlorid (217 mg, 4.1 mmol) dodat je u rastvor tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(3'-(6-nitropiridin-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamata (580 mg, 0.82 mmol) u EtOH (12 mL) praćeno prahom železa (229 mg, 4.1 mmol) i reakciona mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 4 h. Po završetku, reakciona mešavina je filtrirana putem celitnog čepa, filtrat je koncentrovan i ostatak prebačen u vodu (25 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je preparativnom HPLC da bi dao tert-butil ((trans)-2-(3'-(6-aminopiridin-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (190 mg) kao beličastu čvrstu materiju.
Faza 3:
[0681] HCl u dioksanu (1 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor tert-butil ((trans)-2-(3'-(6-aminopiridin-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (90 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (2 mL) na 10 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak triturisan je sa Et2O, filtiran i osušen da bi se dobilo 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamida kao hidrohloridna so (60 mg) kao beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.24 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.59-1.36 (m, 6H); Masa (M+H): 478.06
Primer 52: N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid
[0682]
[0683] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak kakav je opisan u primeru 51 primenom tertbutil 4-(hlorosulfonila)piperazin-1-karboksilata u Fazi 1 i izostavljanjem Faze 2. Finalno skidanje zaštite (Boc uklanjanje, Faza 3) daje 80 mg naslovljenog jedinjenja kao hidrohloridna so, bela čvrsta materija.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 7.57 (d, J = 8Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8Hz, 1H), 3.37 (brs, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.37 (brs, 4H), 3.11 (brs, 3H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.10-2.0 (m, 1H), 1.90 (brs, 2H), 1.81 (brs, 2H), 1.63-1.35 (m, 4H); Masa (M+H):
470.33
Primer 53: N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0684]
Faza 1:
[0685] Tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamat (493 mg, 2.31 mmol) dodat je u rastvor (trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropanamina (Intermedijer BJ, 350 mg, 2.31 mmol) u DCE (7 mL). Mešavina je mešana na RT tokom 10 min i zatim ohlađena na 0 °C. Natrijum triacetoksi borohidrid (978 mg, 4.62 mmol) dodat je i mešanje nastavljeno na RT tokom 15 min. Po završetku reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa DCM (2x 25 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Filtrat je upotrebljen u sledećoj fazi bez uparavanja.
[0686] HCI u dioksanu (1.6 mL) dodata je rastvoru tert-butil (4-(((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata u DCM (3.2 mL) i mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen, i sirovi ostatak triturisan je dietil etrom (10 mL) i heksanom (10 mL) da bi dao N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidlohloridnu so (300 mg) kao žutu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0687] 2N NaOH rastvor (5.8 mL) i (Boc)2O (0.54 mL, 2.26 mmol) dodat je u rastvor N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina (290 mg, 0.906 mmol) u 1,4 dioksanu (10 vol) na 10 °C i mešan na sobnoj temperaturi tokom 4h. Po završetku, reakciona mešavina je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je preparativnom HPLC da bi dali tert-butil (4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)karbamat (140 mg) kao belu čvrstu materiju.
Faza 3:
[0688] HCl u dioksanu (0.7 ml) dodata je u rastvor tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)karbamata (140 mg, 0.312 mmol) u dioksanu (1.4 mL) na 0 °C i mešana na RT tokom 6 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan je dietil etrom (5 mL) praćeno n-pentanom (5 mL) da bi dao N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidrohloridnu so (80 mg), beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.49 (s, 2H), 7.42 (s, 3H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.68-1.45 (m, 3H), Masa (M+H): 249.17
Primer 54: N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0689]
[0690] Ovo jedinjenje je sintetizovano prateći isti postupak kakav je opisan u primeru 53 počevši od (cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropanamina (Intermedijer BI), dajući 80 mg kao hidrohloridnu so, beličastu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.79 (s, 2H), 7.62 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.4-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.28-2.08 (m, 3H), 2.02-1.81 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 3H), Masa (M+H): 249.17
Primer 55: N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)ciklopropil) cikloheksan-1,4-diamin [0691]
Faza 1:
[0692] K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol) dodat je u rastvor tert-butil ((trans)-2-(4-hidroksifenil)ciklopropil)karbamata (Intermedijer BL, 1 g, 4.0 mmol) i 1-bromo-3-(bromometil)benzena (997 mg, 4.0 mmol) u DMF (10 mL) na 0 °C i mešan na RT tokom 18 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 2:8) da bi dao tert-butil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil) karbamat (1.2 g) kao beličastu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0693] HCl u dioksanu (10 mL) dodata je ukapavanjem u rastvor tert-butil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)karbamata (1.2 g, 2.8 mmol) u dioksanu (5 mL) na 15 °C i mešana na RT tokom 2 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Ostatak je prebačen u vodi (15 mL), bazifikovan sa NaHCO3rastvorom (5 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2x 20 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali (trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropanamin (800 mg). Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 3:
[0694] Sirćetna kiselina (0.17 mL, 2.515 mmol) dodata je u rastvor (trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropanamina (800 mg, 2.51 mmol) i tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (537 mg, 2.515 mmol) u DCE (20 mL). At 0 °C, natrijum triacetoksi borohidrid (960 mg, 4.52 mmol) dodat je, i mešavina je mešana na RT tokom 4 h. Po završetku, reakciona mešavina je razblažena sa DCM (20 mL), oprana aq. NaHCO3rastvorom, praćeno vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 6:4) da bi dao tert-butil (4-(((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino) cikloheksil)karbamat (900 mg).
Faza 4:
[0695] NaOH (310 mg, 7.76 mmol) dodat je u rastvor tert-butil (4-(((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (1.0 g, 1.94 mmol) u 1,4-dioksanu/voda (4:1) na 10° C. Naknadno, Boc2O (830 mg, 3.88 mmol) dodat je, i mešavina je mešana na RT tokom 18 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2, EtOAc/petrolej etar 3:7) da bi dao tert-butil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil) karbamat (600 mg).
Faza 5:
[0696] NaO<t>Bu (141 mg, 1.46 mmol) dodat je u rastvor tert-butil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (600 mg, 0.975 mmol) i tert-butil piperazin-1-karboksilata (363 mg, 1.95 mmol) u dioksanu (15 mL) na RT koji je zatim degasiran argonom tokom 15 min. Pd2(dba)3(44.6 mg, 0.0487 mmol) dodat je praćeno Ksantfosom (169 mg, 0.292 mmol), i degasiranje je ponovljeno tokom 15 min. Reakciona mešavina je mešana na temperaturi refluksa tokom 18 h. Po završetku, mešavina je filtrirana putem celitnog čepa, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prebačen u vodi (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (neutral alumina, EtOAc/petrolej etar 2:8) da bi dali tert-butil 4-(3-((4-((trans)-2-((tert-butoksikarbonil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)amino)ciklopropil)fenoksi)metil)fenil) piperazin-1-karboksilat (260 mg) kao belu čvrstu materiju.
Faza 6:
[0697] HCl u dioksanu (3 mL) dodata je u rastvor tert-butil 4-(3-((4-((trans)-2-((tert-butoksikarbonil)(4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)amino)ciklopropil)fenoksi) metil)fenil)piperazin-1-karboksilata (150 mg, 0.208 mmol) u 1, 4-dioksanu (2 mL) na 10 ° C i mešana na RT tokom 6 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan sa EtOAc (4 mL), praćeno n-heksanom (2 mL) da bi dao N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidlohloridnu so (80 mg), svetlo žutu čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.40 (t, J = 8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.6-3.3 (m, 9H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.62-1.33 (m, 4H); Masa (M+H): 421.28
[0698] Sledeća jedinjenja su sintetizovana u skladu sa opštim postupcima opisanim u odeljku opis generalnih sintetičkih puteva i određenije prateći postupak opisan u primeru 55, izostavljanjem Faze 4 i 5, i upotrebom respektivnih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa.
Primer 56: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0699]
[0700]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.83-75 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.42-3.17 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 1H); Masa (M+H): 338.19. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 57: N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0701]
[0702]<1>HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9.55 (brd, 2H), 8.1 (brs, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.45 (brs, 1H), 2.15 (brs, 1H), 2.05-1.7 (m, 5H), 1.6-1.3 (m, 3H), 1.25 (d, 1H); Masa (M+H): 355.25. Ovo jedinjenje je dobijeno kao hidlohloridna so.
Primer 58: N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0703]
Faza 1:
[0704] Rastvor tert-butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropil)(4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (Intermedijer BP, 300 mg, 0.58 mmol), m-tolilmetanamina (78 mg, 0.64 mmol), natrijum tert-butoksida (83 mg, 0.87 mmol) i BINAP (108 mg, 0.17 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) degasiran je tokom 10 min. Tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0) (26 mg, 0.029 mmol) dodat je, i reakciona mešavina je mešana na 100 °C tokom 16 h. Po završetku, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: petrolej etar (3: 7) da bi dao tert-butil (4-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il) ciklopropil)karbamat (100 mg) kao belu čvrstu materiju.
Faza 2:
[0705] HCI u 1,4-dioksanu (1 mL) dodata je u rastvor tert-butil (4-((tertbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il) ciklopropil)karbamata (100 mg, 0.181 mmol) u dioksanu (2 mL) na 10 °C, i reakciona mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Čvrsti ostatak triturisan je sa Et2O i heksan da bi dao N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin kao hidlohloridnu so (60 mg), braon čvrstu materiju.
<1>HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7.68 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.4Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.64-1.39 (m, 4H); Masa (M+H): 351.41
Primer 59: 3-((5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril [0706]
Faza 1:
[0707] Rastvor tert-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropilkarbamata (Intermedijer M, 250 mg, 0.798 mmol), 3-aminobenzonitril (113 mg, 0.957 mmol) i natrijum tert-butoksid (115 mg, 1.197 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) degasiran je tokom 30 min, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (36 mg, 0.039 mmol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Ksantfos) (138 mg, 0.238 mmol) i reakcija je zagrejana tokom 1 h na 80 °C. Po završetku, rastvarač je uparen, ostatak je prebačen u ledenu vodu (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni (SiO2) primenom EtOAc: petrolej etar (2:8) da bi se dobio tertbutil ((trans)-2-(6-((3-cijanofenil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)karbamat (100 mg) kao žuta čvrsta materija.
Faza 2:
[0708] HCI u 1, 4 dioksanu (1 ml) dodata je u rastvor tert-butil ((trans)-2-(6-((3-cijanofenil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)karbamata (100 mg, 0.285 mmol) u 1, 4-dioksanu (1 mL) na 0 °C i mešana na RT tokom 4 h. Po završetku, rastvarač je uparen i ostatak triturisan je dietil etrom (5 mL) praćeno n-pentanom (5 mL) da bi se dobio 3-((5-((trans)-2-aminociklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril kao hidlohloridna so (80 mg), svetlo žuta čvrsta materija.
Faza 3:
[0709] AcOH (11.46 mg, 0.191 mmol) dodat je u rastvor 3-((5-((trans)-2-aminociklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila (55 mg, 0.191 mmol) i tert-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (40.68 mg, 0.191 mmol) u DCE (1 mL) i mešan na RT tokom 15 min, zatim natrijum triacetoksi borohidrid (72.8 mg, 0.343 mmol) dodat je na 0 °C i mešan na RT tokom 5 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Sirovi ostatak je prebačen u vodi (10 mL), bazifikovan sa NaHCO3(10 mL), i ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL).
Kombinovani ekstrakti oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni da bi dali tert-butil (4-(((trans)-2-(6-((3-cijanofenil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat (75 mg) kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza 4:
[0710] HCl u 1,4-dioksanu (1 mL) dodata je u rastvor tert-butil (4-(((trans)-2-(6-((3-cijanofenil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata (75 mg, 0.167 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) na 10 °C i mešan na RT tokom 16 h. Po završetku, rastvarač je uparen. Čvrsta materija triturisan je sa Et2O i osušena da bi dala sirovi proizvod. Sirovi proizvod prečišćen je preparativnom HPLC da bi dao 3-((5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril kao hidrohloridnu so (28 mg), kao beličasta lepljiva čvrsta materija.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O Izmena) δ: 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.55-1.32 (m, 4H); Masa (M+H): 348.20
[0711] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetizovana prateći opšte postupke opisane u odeljku opis generalnih sintetičkih puteva, koji uključuju metodologije opisane u Šemama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 i gornjim primerima.
Primer 60: N1-((trans)-2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 65: N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0717]
Primer 66: N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0718]
Primer 67: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-N4-metilcikloheksan-1,4-diamin [0719]
Primer 68: N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin [0720]
Primer 69: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin
[0721]
Primer 70: N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin
[0722]
Primer 71: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin [0723]
Primer 72: N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0724]
Primer 73: N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0725]
Primer 74: N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0726]
Primer 75: N1-((trans)-2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 81: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 88: (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin
Primer 94: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 95: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
[0747]
Primer 96: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0748]
Primer 97: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0749]
Primer 98: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0750]
Primer 99: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0751]
Primer 100: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 101: N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid
[0753]
Primer 102:N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid
[0754]
Primer 103: N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid
[0755]
Primer 104: N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid
[0756]
Primer 105: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin
Primer 106: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0758]
Primer 107: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0759]
Primer 108: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin [0760]
Biološki Ogledi
Primer 109: Biološki Ogledi - Inhibicija LSD1
[0761] Jedinjenja ovog pronalaska može se ispitati na njihovu sposobnost da inhibiraju LSD1.
Sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da inhibiraju LSD1 može se ispitati kako sledi. Humani rekombinantni LSD1 protein kupljen je od BPS Bioscience Inc (kataloški broj 50100: humani rekombinantni LSD1, GenBank pristupni br. NM_015013, amino kiseline 158-kraj sa N-terminalnim GST tagom, MW: 103 kDa). Kako bi se pratila LSD1 enzimatska aktivnost i/ili njena brzina inhibicije od strane inovativnih inhibitora(a) od interesa, di-metilovanog H3-K4 peptid (Anaspec) odanran je kao supstrat. Demetilaza aktivnost je procenjena, pod aerobinim uslovima, merenjem oslobađanja H2O2proizvedene tokom katalitičkog procesa, primenom Amplex® Red vodonik peroksida/peroksidaza oglednom kompleta (Invitrogen).
[0762] Ukratko, fiksna količina LSD1 inkubisana je na ledu tokom 15 minuta, u odsustvu i/ili u prisustvu najmanje osam 3-strukih serijskih razblaženja respektivnog inhibitora (npr., od 0 do 75 µM, zavisno od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) korišćen je kao kontrola za inhibiranje. U ovom eksperimentu, svaka koncentracija inhibitora testirana je u duplikatu. Posle ostavljanja enzima koji ulazi u međusobnu rekaciju sa inhibitorom, KMdi-metilovanog H3-K4 peptida dodat je svakoj reakciji i eksperiment je ostavlje 30 minuta na 37°C na tamnom mestu. Enzimatske reakcije podešene su na 50 mM natrijum fosfat, pH 7.4 pufer. Na kraju inkubisanja, rastvor Amplex® Red reagensa i peroksidaze reba (HPR) dodati su reakciji u skladu sa preporukama dobavljača (Invitrogen), i ostavljeni da inkubišu tokom dodatnih 5 minuta na sobnoj temperaturi na tamnom mestu. A1 µM H2O2rastvor je upotrebljen kao kontrola efikasnosti kompleta. Konverzija Amplex® Red reagensa u resorufin zbog prisustva H2O2ue ogledu, praćeno je fluorescencijom (ekscitacija na 540 nm, emisija na 590 nm) primenom čitača mikroploča (Infinite 200, Tekan). Arbitrarne jedinice su upotrebljene za merenje nivoa H2O2proizvedene u odsustvu i/ili u prisustvu inhibitora.
[0763] Maksimalna demetilaza aktivnost LSD1 dobijena je u odsustvu inhibitora i korigobana za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu LSD1. IC50 vrednost svakog inhibitora izračunata je sa GraphPad Prism Softverom.
[0764] Rezultati prikazani u Tabeli 1 u nastavku pokazuju rezultate LSD1 inhibicionih ispitivanja za veći broj Primernih jedinjenja. U Tabeli 2 prikazane su sve IC50 vrednosti za sve primeri ispitane u ovom ogledu. Parnat (tranilcipromin; tj., 2-trans fenilciklopropilamin) je pronađen da ima IC50 vrednost od 35±10 mikromola. Ispitivanja pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska imaju neočekivano potentnu LSD1 inhibiciju.
Primer 110: Biološki Ogledi - Monoamin oksidaza Ogledi za određivanje selektivnosti jedinjenja ovog pronalaska za LSD1
[0765] Humani rekombinantni Monoamin oksidaza proteini MAO-A i MAO-B kupljeni su od Sigma Aldrich. MAOs katalizuje oksidativnu deaminacija primarnih, sekundarnih i tercijernih amina. Kako bi se pratile MAO enzimatske aktivnosti i/ili njihove brzine inhibicije od strane inhibitora(a) od interesa, postavljen je fluorescencija-baziran (inhibitor)-skrining ogled.3-(2-Aminofenil)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromid, Sigma Aldrich), ne fluorescentno jedinjenje izabrano je kao supstrat.
Kinuramin je ne-specifični supstrat za MAO-A i MAO-B aktivnosti. Pod oksidativnom deaminacijom od strane MAO aktivnosti, kinuramin je konvertovan u 4-hidroksikvinolin (4-HQ), rezultujući fluorescentni proizvod.
[0766] Monoamin oksidaza aktivnost je procenjena merenjem konverzije kinuramina u 4-hidroksikvinolin. Ogledi su sprovedeni u crnoj ploči sa 96-bazenčića sa providnim dnom (Corning) u finalnoj zapremini od 100 µL. Ogledni pufer je 100 mM HEPES, pH 7.5. Svaki eksperiment je izveden u duplikatu unutar istog eksperimenta.
[0767] Ukratko, fiksna količina MAO (0.25 µg za MAO-A i 0.5 µg za MAO-B) inkubisana je na ledu tokom 15 minuta u reakcionom puferu, u odsustvu i/ili u prisustvu najmanje osam 3-strukih serijskih razblaženja svako. Clorgiline i Deprenil (Sigma Aldrich) je upotrebljen kao kontrola za specifičnu inhibiciju MAO-A i MAO-B respektivno.
[0768] Posle ostavljanja enzima(a) da uđu u reakciju sa inhibitorom, KMkinuramina dodat je svakoj reakciji radi MAO-B i MAO-A ogleda respektivno, a reakcija je ostavljena tokom 1 sata na 37°C na tamnom mestu. Oksidativna deaminacija supstrata zaustavljena je dodavanjem 50 µL NaOH 2N.
Konverzija kinuramina u 4-hidroksikvinolin, praćena je fluorescencijom (ekscitacija na 320 nm, emisija na 360 nm) primenom čitala microploča (Infinite 200, Tekan). Arbitrarne jedinice upotrebljenu za merenje nivoa fluorescencije proizvedene u odsustvu i/ili u prisustvu inhibitora.
[0769] Maksimum aktivnosti oksidativne deaminacije dobijen je merenjem količine 4-hidroksikvinolina formiranog iz kinuramin deaminacije u odsustvu inhibitora i korigovanjem za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu MAO enzima. IC50 vrednosti svakog inhibitora izračunate su sa GraphPad Prism Softverom.
[0770] Rezulti dobijeni sa jedinjenjima ovog pronalaska u biološkim ogledima primera 109 i 110, prikazani su u nastavku.
Tabela 1: Kratak pregled podataka iz MAO-A, MAO-B, i LSD1 Inhibicionih ispitivanja
[0771] Opsezi za Ki vrednost prijavljeni u Tabeli 1 su za MAO-A, MAO-B i LSD1: I = viši od 40 µM ; II = između 1 µM i 40 µM; III = između 0.1 µM i 1 µM; IV = između 0.001 µM i 0.1 µM. Pojam Ki vrednost je upotrebljen kao oznaka za IC50 vrednost, tj. koncentracija potrebna za polu-maksimalnu (50%) inhibiciju odgovarajuće mete (MAO-A, MAO-B, ili LSD1).
[0772] Uopšteno, smatra se da jedinjenja ovog pronalaska imaju naročito niske IC50 vrednosti za LSD1, u poređenju sa MAO-A i MAO-B. Za neka jedinjenja iz Primera, IC50 vrednosti za LSD1 su niže od 0.1 µM.
[0773] Specifične IC50 vrednosti dobijene za jedinjenja opisana u Primerima pri testiranju u ogledima Primera 109 (LSD1 inhibicija) i 110 (MAO-A i B inhibicija), date su u Tabeli 2 u nastavku:
[0774] Kako je prikazano u gornjim podacima, jedinjenja ovog pronalaska su veoma potentni LSD1 inhibitori, sa IC50 vrednostima u mnogim slučajevima ispod 100 nM ili čak ispod 50 nM. Dodatno, jedinjenja pokazuju visoku selektivnost prema MAO-A i MAO-B, sa IC50 vrednostima za LSD1 uopšteno ≥100-puta potentnija od odgovarajućih IC50 vrednosti za MAO-A i MAO-B..
Primer 111: Celularni ogled - Indukcija diferencijacije ćelija THP-1 leukemije
[0775] Akutna Mijeloidna Leukemija (AML) okarakterisana je prisustvom ćelija leukemije sa zasutavljanjem sazrevanja koje se rapidno dele. Indukcijom terminalne diferencijacije, AML ćelije gube sposobnost da proliferuju i umru bez potrebe za direktnim citotoksičnim efektom.
Analiziranjem indukcije CD11b membranske ekspresije na THP-1 ćelijama, određena je sposobnost LSD1 inhibitora da indukuje terminalnu monocitnu diferencijaciju MLL-AF9 AML ćelijske linije.
[0776] Ogled je izveden kako sledi:
THP-1 ćelije su uzete iz periferne krevi 1-godišnjegh dečaka sa akutnom monocitnom leukemijom pri njenom vraćanju 1978. One nose t(9;11)(p21;q23) što vodi ka MLL-MLLT3 (MLL-AF9) fuzionom genu. Ove ćelijske linije mogu proći monocitnu diferencijaciju nakon tretiranja pogodnim stimulansom. THP-1 je kupljena od DSMZ GmbH (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) i uzgajana u RPMI 1640 medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma.
[0777] U ovom ogledu, 150, 000 THP-1 ćelije su zasejane u 1 ml kompletnog medijuma za uzgajanje u pločavama za kultiviasnje sa 6-bazenčića. Serijska razblaženja jedinjenja pripremljena su u DMSO i zatim dalje razblažena u kompletnom medijumu radi generisanja rastvora koncentracija koje su dvostruke u onosu na finalnu koncentraciju pri kojoj će ćelije biti izložene.1ml ovih 2x koncentrovanih rastvora dodato je u ćelije. DMSO finalni sadržaj mora biti isti u svim bazenčićima i mora biti održavan ispod 0.1% v/v (obično 0.01-0.02% v/v), budući da viši DMSO sadržaj može da indukuje diferencijaciju THP-1 ćelija.
[0778] Ćelije su držane u prisustvu test jedinjenja tokom 96h pod 5% CO2atmosferom na 37°C. Posle ovog perioda tretiranja, ćelije su sakupljene, oprane dvaput sa PBS puferom i smeštene u ploču sa 96-bazenčića sa dnom V-oblika. Svaki tretirani uzorak podeljen je na dva dela. Jedan je obojen fikoeritrinobeleženim anti-CD11b antitelom (klon ICRF44, kupljen od eBiosciences) a drugi relevantnim fikoeritrinobeleženim izotipnim kontrolnim antitelom (mišje IgG1, kupljeno od eBiosciences). Uzorci su inkubisani na tamnom mestu na 4°C tokom 30-60 minuta i oprani tri puta u PBS puferu koji sadrži 1% fetalnog goveđeg seruma.
[0779] Uzorci su analizirani u protočnom citometru opremljenom plavim laserom (488nm). Emitovana fluorescencija zapažena je i izmerena sa 575/30nm filterom. Procenat CD11b pozitivnih ćelija, kao indikator monocitne diferencijacije, određen je u poređenju sa obojenim ćelijama izotipnim kontrolnim antitelom. EC50 vrednosti su izračunate ne-linearnom regresionom analizom.
[0780] Rezultati dobijeni sa jedinjenjima ovog pronalaska u ovom testu prikazani su u Tabeli 3 ispod.
[0781] Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska pokazuju veoma potentnu aktivnost u indukovanju diferencijacije ćelija leukemije THP-1, što ukazuje da su ova jedinjenja naročito korisna za lečenje ili prevenciju leukemije.
[0782] Prethodni izveštaji LSD1 pronašli su da je on uključen u ćelijsku proliferaciju i rast. Neka ispitivanja impliciraju LSD1 kao terapeutsku metu za kancer. Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028 su našli da poliaminski inhibitori LSD1 umereno izazivaju ponovnu ekspresiju genskih anomalija koje su umirene u kancer ćelijama, a naročito kod kolorektalnog kancera (Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) Dec 1;15(23):7217-28. Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284). Scoumanne et al. ((2007) J. Biol. Chem. May 25;282(21):15471-5) pronalaze da deficijencija u LSD1 vodi ka delimičnom zaustavljanju ćelijskog ciklusa kod G2/M i senzitizuje ćelije da rastu supresijom indukovanom od strane DNK oštećenja. Kahl et al. ((2006) Cancer Res.66(23):11341-7.) pronalaze da LSD1 ekspresija ima veze sa agresivnošću kancera prostate. Metzger et al. ((2005) Nature, 437 (7057), 436-439) prijavljuju da LSD1 modulacija od strane siRNK i pargilina reguliše androgen receptor (AR) i može imati terapeutski potencijal kod kancera u kojima AR igra neku ulogu, poput kancera prostate, testisa, i mozga. Lee et al. ((2006) Chem. Biol.
13:563-567) prijavljuju da tranilcipromin reaktivira Egr-1 gensku ekspresiju u nekim linijama kancera. To prikuplja mnogo dokaza da je Egr-1 tumor supresorski gen u mnogim kontekstima (videti npr., Calogero et al. (2004) Cancer Cell International 4:1 exogenous expression of EGR-1 resulted in growth arrest and eventual cell death in primary cancer cell lines; Lucema et al. (2006) Cancer Research 66 (13), 6708-6713 pokazuju da zadržana ekspresija Egr-1 izaziva antiangiogenske efekte i inhibira rast tumora u nekim modelima; Ferraro et al. ((2005) J. Clin. Oncol. Mar 20;23(9):1921-6) prijavljuju da je Egr-1 nishodno regulisan kod pacijenata obolelih od kancera pluća sa većim rizikom od recidiva i može biti rezistentinji na terapiju. Prema tome, povećavanje Egr-1 ekspresije putem inhibicije LSD1 je terapeutski pristup za neke kancere. Nedavna ispitivanja takođe ukazuju na LSD1 u kanceru mozga (Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71). Druga ispitivanja ukazuju na LSD1 u kanceru dojke (Lim et al.
Carcinogenesis, (2010), 31(3): 512-20, Epub 2009 Dec 30. [Epub ahead of print] PMID: 20042638), pluća, bešike i kolorektalnog kancera (Hayami et al (2011), Int J Cancer, 128(3): 574-86, PMID:20333681) i leukemije (Binda et al (2010), J Am Chem Soc, 132(19): 6827-33, PMID:20415477).
[0783] Prema tome, postoji pregršt dokaza koji ukazuju na LSD1 u brojnim kancerima, što ukazuje da je LSD1 terapeutska meta za kancer. Ovim pronalaskom otkrivena je klasa LSD1 inhibitora koja može da se primeni za lečenje bolesti u kojima je ukazan LSD1 kao terapeutska meta slična kanceru. Saglasno, jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina ovog pronalaska mogu se primeniti za lečenje takve bolesti.
[0784] Nedavna ispitivanja takođe ukazuju na LSD1 u virusnim infekcijama i reaktivacijama. Određenije prikazano je da farmakološki inhibitori LSD1 kao parnat i siRNK nok daun LSD1 izazivaju smanjenu virusnu infektivnost i smanjenu reaktivaciju posle latencije (Liang et al. (2009) Nat. Med.15(11):1312-1317). Prema tome, smatra se da jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene za lečenje ili preveniranje virusne infekcije. Pored toga, smatra se da jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene u lečenju ili prevenciji virusne reaktivacije nakon latencije.
[0785] Prema tome, bez vezivanja za neku teoriju, ovde je identifikovana nova klasa ciklopropanaminbaziranih LSD1 inhibitora sa neočekivanom potentnošću i selektivnošću za LSD1, biološkil relevantnu metu u onkologiji i drugim bolestima.
[0786] Samo spominjanje publikacija i patentnih prijava u ovom opisu nužno ne mora nužno da znači da su one stanje tehnike ovog pronalaska.
[0787] Iako je ovaj opisan u nekim detaljima putem ilustracije i primera radi jasnijeg razumevanja, jasno je da se mogu primeniti određene promene i modifikacije unutar obima priloženih patentih zahteva.

Claims (36)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I
    u kojoj: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisanim jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; i svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; ili njegova so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol; i gde: (i) 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol je isključen, ili (ii) supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze se u trans-konfiguraciji, ili (iii) jedninjenu je optički aktivan stereoizomer.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je jedinjenje Formule I
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10,>-C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<1>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; i svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; ili njegova so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheksanol.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je jedinjenje Formule I
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkila, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; i gde se supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze u trans-konfiguraciji; ili njegova so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je jedinjenje Formule I
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<1>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkil; i to jedinjenje je optički aktivan stereoizomer; ili njegova so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
  5. 5. Jedinjenje Formule I
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-Balkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1- 4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; i svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol; za upotrebu kao lek.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu kao lek.
  7. 7. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje Formule I
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; i svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno odabrano od vodonika, halo i C1-4alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 5 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 7, pri čemu je pomenuto jedinjenje jedinjenje Formule Ia
    u kojem: A je fenil, naftil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti naftil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; B je vodonik, R<1>ili -L-E; E je fenil ili heteroaril, pri čemu je pomenuti heteroaril 5- do 6-člani nezasićeni monociklični prsten ili fuzionirani 9- do 10-člani biciklični sistem prstenova u kojem su prstenovi aromatični i u kojem najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom odabran iz grupe koju čine O, S, i N, i u kojem je dalje pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<2>; L je veza, -0-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, C1-4alkilen ili heteroC1-4alkilen; D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, a pri čemu je ta cikloalkilna grupa opciono: (a) fuzionirana sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezana za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloalkilne grupe, gde p je 1 ili 2, i svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezana za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloalkilnom grupom jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<2>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; svako R<4>, i svako R<6>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi i C1-8alkoksi; svako R<5>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, ciklila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, 0-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; svako R<7>, i svako R<8>je nezavisno odabrano od vodonika, C1-8alkil, R<12>R<13>N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila, ili R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; svako R<9>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-4alkila; svako R<10>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, haloC1-8alkila, ciklila i ciklilC1-8alkila, pri čemu je pomenuti ciklil ili ciklilni ostatak sadržan u pomenutom ciklilC1-8alkilu opciono supstituisan jednim ili više R<14>; svako R<11>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, halo, C1-8alkoksi, hidroksila i -NR<12>R<13>; svako R<12>, i svako R<13>je nezavisno odabrano od vodonika i C1-8alkila; i svako R<14>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, amino, amido, hidroksila, nitro, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, O-karboksi, C-karboksi, karbamata i uree; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena: 2-((2-fenilciklopropil)amino)cikloheptanol, i 2-((2-fenilciklopropil)amino)ciklopentanol.
  9. 9. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6 ili 8 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 9, u kojem: (i) D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
    gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>; gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1 opciono: (a) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika ciklobutilni prstena, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (b) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa ciklobutilni prsten jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; i gde je ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika ciklopentilnog prstena sadržanog u D2, cikloheksilnog prstena sadržanog u D3 ili cikloheptilnog prstena sadržanog u D4, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa ciklopentilnim prstenom sadržanim u D2, cikloheksilnim prstenom sadržanim u D3 ili cikloheptilnim prstenom sadržanim u D4 jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; ili (ii) D je odabrano od D1, D2, D3 i D4:
    gde je ciklobutilni prsten sadržan u D1, ciklopentilni prsten sadržan u D2, cikloheksilni prsten sadržan u D3 i cikloheptilni prsten sadržan u D4 opciono supstituisan jednim ili više R<4>; ili (iii) D je
    gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim daljim R<3>i opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloheksilnog prstena, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloheksil prsten jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; ili (iv) D je
    gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim ili više R<4>, i gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono: (a) fuzioniran sa fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti fuzionirani fenil ili pomenuti fuzionirani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<5>; ili (b) vezan za vezujuću grupu -(C(R<a>)2)p- povezujući bilo koja dva ne-susedna atoma ugljenika cikloheksilnog prstena, gde p je 1 ili 2, a svako R<a>nezavisno je vodonik ili C1-4alkil; ili (c) vezan za drugi prsten koji je ili 3- do 7-člani zasićeni karbociklični prsten ili 3- do 7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S, pri čemu je pomenuti drugi prsten vezan sa cikloheksil prsten jednim atomom ugljenika zajedničkim za oba prstena, i pri čemu je pomenuti drugi prsten opciono supstituisan jednim ili više R<6>; ili (v) D je
    gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim ili više R<4>; ili (vi) D je
    ili (vii) D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan ili dva supstituenta R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, pri čemu je poželjno da je pomenuta cikloalkilna grupa cikloheksilna grupa; ili (viii) D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan supstituent R<3>i koja je opciono dalje supstituisana jednim ili više R<4>, pri čemu je poželjno da je pomenuta cikloalkilna grupa cikloheksilna grupa; ili (ix) D je cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma, pri čemu pomenuta cikloalkilna grupa ima jedan supstituent R<3>, pri čemu je poželjno da je pomenuta cikloalkilna grupa cikloheksilna grupa; ili (x) cikloalkilna grupa koja ima od 4 do 7 C atoma koja formira deo D predstavlja cikloheksilnu grupu; ili (xi) D je
    gde je ciklobutilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim ili više R<4>; ili (xii) D je
    gde je cikloheksilni prsten sadržan u D opciono supstituisan jednim ili više R<4>.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6 ili 8 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 9, gde D je
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, 10 ili 11 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8, 10 ili 11 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 11, gde: (i) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -CONR<7>R<8>, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-OH i -C1-4alkilen-CONR<7>R<8>; ili (ii) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NHOH, -C1-4alkilen-NR<9>COR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2R<10>, -C1-4alkilen-NR<9>COOR<10>, -C1-4alkilen-NR<9>CONR<7>R<8>, -C1-4alkilen-NR<9>SO2NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH; ili (iii) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NHOH, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -NR<9>SO2NR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, i okso; ili (iv) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -NR<9>COR<10>, -NR<9>SO2R<10>, -NR<9>COOR<10>, -NR<9>CONR<7>R<8>, -OH, -CONR<7>R<8>, i okso; ili (v) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>, -OH, okso, -C1-4alkilen-NR<7>R<8>, i -C1-4alkilen-OH; ili (vi) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>i -C1-4alkilen-NR<7>R<8>; ili (vii) svako R<3>je nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, 10 ili 11 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8, 10 ili 11 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 11, gde je svako R<3>nezavisno odabrano od -NR<7>R<8>.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 13 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 13 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 13, gde: (i) R<7>i R<8>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, C1-8alkila, H2N-C1-8alkila i hidroksiC1-8alkila; ili (ii) R<7>i R<8>su svaki vodonik; ili (iii) R<7>i R<8>su vezani da bi formirali, zajedno sa N atomom za koji su vezani, zasićeni 3- do 7-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od N, O i S, gde je jedan ili više C atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu opciono oksidisan radi formiranja CO grupa, gde je jedan ili više S atoma u pomenutom heterocikličnom prstenu, ukoliko je prisutan, opciono oksidisan radi formiranja nezavisno SO grupa ili SO2grupa, i pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono supstituisan jednim ili više R<11>; ili (iv) -NR<7>R<8>je grupa Formule:
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 13 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 13 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 13, gde R<7>i R<8>su svaki vodonik.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 15 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 15 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 15, gde pomenuto jedinjenje obuhvata jednu grupu R<3>.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 16 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 16 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 16, u kojem: (i) A je fenil ili monociklični heteroaril, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti monociklični heteroaril opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (ii) A je fenil, piridil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti piridil, pomenuti tiofenil, pomenuti pirolil, pomenuti furanil, ili pomenuti tiazolil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (iii) A je fenil, piridil, tiazolil, ili tiofenil, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti piridil, pomenuti tiazolil ili pomenuti tiofenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (iv) A je fenil, piridil ili tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti piridil ili pomenuti tiazolil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (v) A je fenil, 3-piridil ili 5-tiazolil, pri čemu je pomenuti fenil, pomenuti 3-piridil ili pomenuti 5-tiazolil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (vi) A je fenil ili 3-piridil, pri čemu je pomenuti fenil ili pomenuti 3-piridil opciono supstituisan jednim ili više R<1>; ili (vii) A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 16 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 16 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 16, gde A je fenil opciono supstituisan jednim ili više R<1>.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 18 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 18 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 18, gde B je vodonik.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 19 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 19 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 19, gde A je supstituisan 1 ili 2 grupe R<1>.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 18 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 18 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 18, u kojem: B je -L-E; L je veza, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ili -CH2-O-, pri čemu su pomenute -CH2-NH- i -CH2-O-grupe vezane za prsten A preko N ili O atoma, respektivno, i vezane za prsten E preko -CH2- grupe sadržane u pomenutim -CH2-NH- i -CH2-O- grupama; i E je fenil koji opciono supstituisan jednim ili više R<2>.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 21 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 21 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 21, gde: (i) svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, ciklila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree; ili (ii) svako R<1>je nezavisno odabrano od C1-8alkila, amino, amido, hidroksila, halo, haloC1-8alkila, haloC1-8alkoksi, cijano, sulfonamida, C1-8alkoksi, acila, karboksila, karbamata, i uree; ili (iii) svako R<1>je nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila, haloC1-4alkila, C1-4alkoksi i C3-6cikloalkila.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 21 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 21 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 21, gde je svako R<1>nezavisno odabrano od halo, C1-4alkila, haloC1-4alkila, C1-4alkoksi i C3-6cikloalkila.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 19 ili 21 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 19 ili 21 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 19 ili 21, gde A nije supstituisano ni jednim R<1>.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 24 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6 ili 10 do 24 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 ili 9 do 24, gde je svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>nezavisno odabrano od vodonika, fluoro i C1-4alkila.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 24 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6 ili 10 do 24 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 ili 9 do 24, gde svako R<w>, R<x>, R<y>i R<z>je vodonik.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili 10 do 26 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 26 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 26, gde se supstituenti -A-B i -NH-D na ciklopropilnom ostatku nalaze u trans-konfiguraciji.
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 5 ili 6 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 7 ili 9, pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano od: N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksanola; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksankarboksamida; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)acetamida; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)metansulfonamida; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amina; N1-((trans)-2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-ola; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamida; N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-N4-metilcikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamina; N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamina; N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamina; N1-((cis)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; Tert-butil (4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamata; 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)uree; 4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamina; N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 4-(2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)fenola; N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-(2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amina; (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina; (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina; (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiofen-2-il)fenola; 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenola; 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitrila; 5-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-2-metilfenola; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamida; N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cijanobenzensulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzensulfonamida; 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; 3-((5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila; N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N1-((trans)-2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamida; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamina; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 1, jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 5 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 7, pri čemu je pomenuto jedinjenje N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, njegov optički aktivan stereoizomer, ili njegova so ili solvat.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 1, jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 5 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 7, pri čemu je pomenuto jedinjenje (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin, ili njegova so ili solvat.
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 1, jedinjenje za upotrebu kao lek prema zahtevu 5 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 7, pri čemu je pomenuto jedinjenje (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3 ili 10 do 29 ili jedinjenje za upotrebu kao lek prema bilo kom od zahteva 5, 6, 8 ili 10 do 29 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 29, pri čemu je pomenuti jedinjenje optički aktivan stereoizomer.
  33. 33. Jedinjenje kakva je definisana prema bilo kom od zahteva 1 do 6, 8, 10 do 30 ili 32 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili jedinjenje kakva je definisana prema zahtevu 31 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 32 za upotrebu u lečenju ili preveniranju kancera.
  34. 34. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 33 ili farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 33, pri čemu je pomenuti kancer odabran između kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi, leukemije, limfoma i mijeloma.
  35. 35. Jedinjenje kakva je definisana prema bilo kom od zahteva 1 do 6, 8, 10 do 30 ili 32 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili jedinjenje kakva je definisana prema zahtevu 31 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 32 za upotrebu u lečenju ili preveniranju neke neurološke bolesti.
  36. 36. Jedinjenje kakva je definisana prema bilo kom od zahteva 1 do 6, 8, 10 do 30 ili 32 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili jedinjenje kakva je definisana prema zahtevu 31 ili farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 7 do 32 za upotrebu u lečenju ili preveniranju neke virusne infekcije ili za upotrebu u lečenju ili preveniranju virusne reaktivacije nakon latencije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190282A 2011-10-20 2012-10-22 Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori RS58475B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382324 2011-10-20
EP11382329 2011-10-27
US201161558369P 2011-11-10 2011-11-10
US201161558370P 2011-11-10 2011-11-10
EP12787388.3A EP2776394B1 (en) 2011-10-20 2012-10-22 (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
PCT/EP2012/070900 WO2013057322A1 (en) 2011-10-20 2012-10-22 (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58475B1 true RS58475B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=48140383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190282A RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2012-10-22 Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9469597B2 (sr)
EP (3) EP2776394B1 (sr)
JP (2) JP6046154B2 (sr)
KR (1) KR102079406B1 (sr)
CN (2) CN103958474B (sr)
AU (1) AU2012324805B2 (sr)
BR (1) BR112014009238B1 (sr)
CA (1) CA2849564C (sr)
CO (1) CO6960552A2 (sr)
CR (1) CR20140166A (sr)
IL (2) IL264982B (sr)
IN (1) IN2014CN03337A (sr)
MX (1) MX351890B (sr)
MY (1) MY187638A (sr)
PE (1) PE20141692A1 (sr)
PH (1) PH12014500860A1 (sr)
PL (1) PL2776394T3 (sr)
RS (1) RS58475B1 (sr)
RU (1) RU2668952C2 (sr)
SG (1) SG11201401066PA (sr)
SI (1) SI2776394T1 (sr)
SM (1) SMT201900137T1 (sr)
UA (1) UA116765C2 (sr)
WO (1) WO2013057322A1 (sr)
ZA (1) ZA201402022B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
EP3375775A1 (en) 2010-07-29 2018-09-19 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) * 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP2776394B1 (en) * 2011-10-20 2018-12-26 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CN105051005B (zh) 2012-10-12 2017-06-13 武田药品工业株式会社 环丙胺化合物及其用途
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
BR112016002496B1 (pt) 2013-08-06 2022-07-12 Imago Biosciences Inc. Composto e composição farmacêutica
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
MY183499A (en) 2014-02-13 2021-02-22 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CR20160395A (es) * 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
NZ725262A (en) 2014-04-11 2023-01-27 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016083458A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Reprogramming-based models of neurodevelopmental disorders and uses thereof
PT3256218T (pt) 2015-02-12 2025-01-29 Imago Biosciences Inc Um inibidor de kdm1a e a sua utilização na terapia
MA51438A (fr) 2015-04-03 2021-04-14 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de lsd1
EP3090998A1 (en) * 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
SG10201911989SA (en) 2015-06-12 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
CN108884029B (zh) 2015-12-29 2021-10-26 米拉蒂医疗股份有限公司 Lsd1抑制剂
WO2017114497A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Novartis Ag Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
CN107174584B (zh) * 2016-03-12 2020-09-01 福建金乐医药科技有限公司 含哌嗪结构化合物在制备lsd1抑制剂中的应用
CN109195593A (zh) * 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
SG10201913290QA (en) * 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
ES3042059T3 (en) 2016-03-16 2025-11-18 Oryzon Genomics Sa Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CR20180553A (es) 2016-04-22 2019-02-01 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd1
SI3307267T1 (sl) 2016-06-10 2019-08-30 Oryzon Genomics, S.A. Zdravljenje multiple skleroze
US11390590B2 (en) 2016-08-16 2022-07-19 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of KDM1A inhibitors
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018197583A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Istituto Europeo Di Oncologia Use of a combinational therapy of lsd1 inhibitors with p21 activators in the treatment of cancer
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
DK3661510T3 (da) 2017-08-03 2025-01-02 Oryzon Genomics Sa Fremgangsmåder til behandling af adfærdsændringer
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
SG11202010124SA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Oryzon Genomics Sa Stable pharmaceutical formulation
IL279260B2 (en) 2018-05-11 2024-10-01 Imago Biosciences Inc Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN121370879A (zh) 2019-03-20 2026-01-23 奥莱松基因组股份有限公司 治疗边缘型人格障碍的方法
EP3941465B1 (en) 2019-03-20 2025-09-17 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
CN113573702A (zh) 2019-03-25 2021-10-29 奥莱松基因组股份有限公司 用于癌症治疗的亚达司他的组合
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
IT202000007873A1 (it) 2020-04-14 2021-10-14 St Europeo Di Oncologia S R L Molecole per uso nel trattamento delle infezioni virali
US20230330244A1 (en) * 2020-07-13 2023-10-19 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) inhibitor-conjugates and uses thereof
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
BR112023020554A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-05 Oryzon Genomics Sa Combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de cânceres mieloides
EP4323341A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Neuropn Therapeutics, LLC Piperidine urea derivatives as soluble epoxide hydrolase inhibitors
CN119497613A (zh) 2022-05-09 2025-02-21 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗nf1-突变肿瘤的方法
JP2025516647A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いる悪性末梢神経鞘腫（ｍｐｎｓｔ）の治療法
WO2024073648A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 NeuroPn Therapeutics, Inc. Piperidine urea derivatives for cancer therapy
JP2025536211A (ja) 2022-09-30 2025-11-05 ニューロピーエヌ セラピューティクス インコーポレイテッド 神経変性疾患治療用ピペリジン尿素誘導体
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
GB202400822D0 (en) 2024-01-22 2024-03-06 Imperagen Ltd Manufacture of LSD1 inhibitor
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3365458A (en) 1964-06-23 1968-01-23 Aldrich Chem Co Inc N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US3532749A (en) 1965-05-11 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
US3471522A (en) 1967-09-29 1969-10-07 Aldrich Chem Co Inc N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines
US3532712A (en) 1967-09-29 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
US3654306A (en) 1970-01-26 1972-04-04 Robins Co Inc A H 5-azaspiro(2.4)heptane-4 6-diones
US3758684A (en) 1971-09-07 1973-09-11 Burroughs Wellcome Co Treating dna virus infections with amino purine derivatives
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4409243A (en) 1981-11-09 1983-10-11 Julian Lieb Treatment of auto-immune and inflammatory diseases
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
HU229474B1 (en) 1994-10-21 2014-01-28 Nps Pharma Inc Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
US20040132820A1 (en) 1996-02-15 2004-07-08 Jean Gosselin Agents with leukotriene B4-like antiviral (DNA) and anti-neoplastic activities
GB9615730D0 (en) 1996-07-26 1996-09-04 Medical Res Council Anti-viral agent 1
US5961987A (en) 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
DE19647615A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
WO1999031072A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
US6809120B1 (en) 1998-01-13 2004-10-26 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Composition containing propargylamine for enhancing cancer therapy
CA2326389C (en) 1998-04-21 2007-01-23 Micromet Gesellschaft Fur Biomedizinische Forschung Mbh Novel cd19xcd3 specific polypeptides and uses thereof
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
SK287748B6 (sk) 2000-05-26 2011-08-04 Schering Corporation Substituované 5-amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2001354563A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sankyo Co Ltd 置換ベンジルアミン類を含有する医薬
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
CA2442525A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Mendi Higgins Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US20030008844A1 (en) 2001-05-17 2003-01-09 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
ATE503764T1 (de) 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
US7611704B2 (en) 2002-07-15 2009-11-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
EP1569934B1 (en) 2002-12-13 2008-01-23 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
ATE446752T1 (de) 2003-04-24 2009-11-15 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
DE602004011348T2 (de) 2003-07-03 2009-01-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indanderivate als muscarinrezeptoragonisten
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
CA2534312A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1677799A4 (en) 2003-10-21 2008-09-10 Merck & Co Inc TRIAZOLO-PYRIDAZINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
KR20060109937A (ko) 2003-12-15 2006-10-23 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도
BRPI0417478A (pt) 2003-12-15 2007-05-08 Almirall Prodesfarma Ag 2,6-bis-heteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas de receptor de adenosina
EP1694410B1 (en) 2003-12-15 2010-04-14 Japan Tobacco, Inc. Cyclopropane derivatives and pharmaceutical use thereof
US7399825B2 (en) 2003-12-24 2008-07-15 Lipps Binie V Synthetic peptide, inhibitor to DNA viruses
BRPI0510319A (pt) 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
DE102004057594A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
WO2006071608A2 (en) 2004-12-16 2006-07-06 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog lsd1
DE602005022826D1 (de) 2005-02-18 2010-09-23 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der Androgen Rezeptor-abhängigen Gen Expression durch Hemmung der Aminoxidase Aktivität der Lysin spezifischen Demethylase (LSD1)
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2007002220A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
GEP20105124B (en) 2005-07-25 2010-11-25 Array Biopharma Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2007021839A2 (en) 2005-08-10 2007-02-22 Johns Hopkins University Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors
WO2007025144A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007134799A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
US8198301B2 (en) 2006-07-05 2012-06-12 Hesheng Zhang Quinazoline and quinoline derivatives as irreversibe protein tyrosine kinase inhibitors
AU2007275047A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 University Of Washington Compositions and methods for vaccinating against HSV-2
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2142287A4 (en) 2007-04-13 2012-05-23 Univ Johns Hopkins INHIBITORS OF LYSINPECIFIC DEMETHYLASE
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
RU2479580C2 (ru) 2007-06-27 2013-04-20 Астразенека Аб Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
WO2009023179A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
PL2368882T3 (pl) 2007-09-17 2015-04-30 Abbvie Bahamas Ltd Pirymidyny o działaniu przeciw zakaźnym oraz ich zastosowania
US20100016262A1 (en) 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
JP5497650B2 (ja) 2007-10-19 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１０アンタゴニスト
US8481696B2 (en) 2007-12-26 2013-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Glycosylated glycopeptide antibiotic derivatives
WO2009109991A2 (en) 2008-01-23 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
KR20100107045A (ko) 2008-01-28 2010-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. β-세크레타아제(ＢＡＣＥ)의 저해제로서 유용한 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체
EP2268140B1 (en) 2008-03-19 2020-11-11 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
CN103214376A (zh) 2008-03-27 2013-07-24 格吕伦塔尔有限公司 取代的4-氨基环己烷衍生物
KR101623997B1 (ko) 2008-04-16 2016-05-24 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노－피리미딘－５－일－카르복스아미드
WO2009153197A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
EP2317992A2 (en) 2008-07-24 2011-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Preventing or treating viral infection using an inhibitor of the lsd1 protein, a mao inhibitor or an inhibitor of lsd1 and a mao inhibitor
AU2009276411B2 (en) 2008-08-01 2014-08-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8299100B2 (en) 2009-01-23 2012-10-30 Northwestern University Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
CN102803217B (zh) 2009-05-15 2015-06-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
WO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
US9708255B2 (en) 2009-08-18 2017-07-18 Robert A. Casero (bis)urea and (bis)thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20110045222A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polymer blends suitable for use in packaging
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011057262A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Evolva Inc. Treatment of infections with tp receptor antagonists
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US20130197088A1 (en) 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
CN102985402B (zh) 2010-04-20 2015-04-29 罗马大学 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CA2803354A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
EP3375775A1 (en) 2010-07-29 2018-09-19 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712316A1 (en) 2011-02-08 2014-04-02 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141322A1 (es) 2011-03-25 2014-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (N 2) Limited Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa 1 especifica de lisina
WO2012156537A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
GEP201606559B (en) * 2011-08-09 2016-10-25 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropaneamine compound
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP2776394B1 (en) * 2011-10-20 2018-12-26 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL2776394T3 (pl) 2019-06-28
MX351890B (es) 2017-11-01
EP2776394B1 (en) 2018-12-26
WO2013057322A1 (en) 2013-04-25
US20180079709A1 (en) 2018-03-22
CO6960552A2 (es) 2014-05-30
US9469597B2 (en) 2016-10-18
UA116765C2 (uk) 2018-05-10
MY187638A (en) 2021-10-06
HK1200170A1 (en) 2015-07-31
EP2776394A1 (en) 2014-09-17
US10214477B2 (en) 2019-02-26
AU2012324805A8 (en) 2014-08-07
KR102079406B1 (ko) 2020-02-19
CA2849564A1 (en) 2013-04-25
KR20140081883A (ko) 2014-07-01
CR20140166A (es) 2014-06-19
RU2014119976A (ru) 2015-11-27
EP3495349A1 (en) 2019-06-12
JP6046154B2 (ja) 2016-12-14
CA2849564C (en) 2020-10-20
NZ622656A (en) 2016-04-29
SG11201401066PA (en) 2014-10-30
JP2015502335A (ja) 2015-01-22
EP3495349B1 (en) 2023-06-28
IL244782A0 (en) 2016-04-21
PH12014500860A1 (en) 2014-05-19
CN107417549A (zh) 2017-12-01
AU2012324805B2 (en) 2017-04-13
BR112014009238B1 (pt) 2022-08-09
US20150119396A9 (en) 2015-04-30
SMT201900137T1 (it) 2019-05-10
IL264982B (en) 2022-08-01
BR112014009238A8 (pt) 2020-04-22
CN103958474B (zh) 2017-03-08
IN2014CN03337A (sr) 2015-07-03
EP4074695A1 (en) 2022-10-19
US20160368857A1 (en) 2016-12-22
HK1200457A1 (en) 2015-08-07
PE20141692A1 (es) 2014-11-08
AU2012324805A1 (en) 2014-04-03
US20140256729A1 (en) 2014-09-11
IL264982A (sr) 2019-04-30
MX2014004588A (es) 2014-09-22
SI2776394T1 (sl) 2019-05-31
RU2668952C2 (ru) 2018-10-05
US9670136B2 (en) 2017-06-06
BR112014009238A2 (pt) 2017-06-13
CN103958474A (zh) 2014-07-30
JP2017075155A (ja) 2017-04-20
ZA201402022B (en) 2022-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10214477B2 (en) (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
RU2681211C2 (ru) (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
DK2776394T3 (en) (HETERO) ARYLCYCLOPROPYLAMINE COMPOUNDS AS LSD1 INHIBITORS
NZ622656B2 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
HK1200457B (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors