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KR20060109937A - Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도 - Google Patents

Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도 Download PDF

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KR20060109937A
KR20060109937A KR1020067011851A KR20067011851A KR20060109937A KR 20060109937 A KR20060109937 A KR 20060109937A KR 1020067011851 A KR1020067011851 A KR 1020067011851A KR 20067011851 A KR20067011851 A KR 20067011851A KR 20060109937 A KR20060109937 A KR 20060109937A
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KR
South Korea
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phenyl
amino
sulfonyl
chloro
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020067011851A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 엠 프라이
마코토 시오자키
니콜 엠 리트만
다카시 이나바
스티븐 더블유 앤드류스
가츠타카 야스에
엘렌 알 레어드
마사히로 요코타
율리아 하스
히로토 이마이
가츠야 마에다
유이치 시노자키
요시카즈 호리
Original Assignee
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성을 갖고, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 치료제로서 유용한 화합물, 더 자세하게는, 하기 화학식 1 의 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006042040336-PCT00111
[식 중, R1 은 -W-A1-W1-A2 이고, W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n- 이고, 여기서 W1 은 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1-이고, m, m1, n 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 내지 6 이고, X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 단일 결합 등이고, A1 은 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 등이고, A2 는 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 등이고; R2 는 -(CH2)r-CO-R8 등이며, 여기서 r 은 0 내지 6 이고, R8 은 C1 -6 알콕시기 등이 고; R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기 등이고; R5 는 -CO2R21 등 이고; R30 및 R31 는 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자 등이다].

Description

Ｎ-치환-Ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의 약제학적 용도 {N-SUBSTITUTED-N-SULFONYLAMINOCYCLOPROPANE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 출원은, 2003 년 12 월 15 일에 출원된 US 임시 출원 제 60/529,117 호의 우선권의 권리를 청구하며, 그것은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 신규한 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 아그레카나아제 (aggrecanase) 저해 활성 또는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 저해 활성을 가진 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
아그레칸 (Aggrecan) 은 연골에서 주된 프로테오글리칸이며, 프로테아제에 의한 그의 중심 단백질의 분해는 관절 연골 파괴와 연관된 관절 장애, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염의 조기 징후 중 하나이다. 연골 파괴를 유도하는 상기 분해 과정은 연골 표면 상의 아그레칸의 소실로 시작되며, 콜라겐 유형 II 섬유의 분해까지 진행된다. Asn 341 - Phe 342 를 절단하는 MMP (매트릭스 메탈로프로테이나아제) 및 Glu 373 - Ala 374 를 절단하는 아그레카나아제는 아그레칸의 상기 분해에 연관된 효소로서 공지되어 있으며, 두가지 모두 촉매 활성 중심에 아 연을 가진 금속 프로테이나아제이다. 후자는 1999 년도에 ADAMTS (A Disintegrin 및 Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) 로 결정되었다. ADAMTS 1 내지 20 은 이후 동정되어 왔고, ADAMTS 4 및 5 가 각각 아그레카나아제-1 및 아그레카나아제-2 에 상응한다. 통상적으로, MMP 는 연골 분해를 주로 야기하는 것으로 여겨졌으나, 그러나 다수의 문헌은 골관절염 (OA) 환자의 관절에서 발견되는 아그레칸 분절이 주로 아그레카나아제에 의해 절단되는 분절임을 보고해 왔다. 이에 따라, 아그레카나아제는 또한 상기 질환 상태에 대한 현저한 해로운 인자로 간주된다.
현재, 전통적인 치료법 및 외과적 치료법이 OA 치료에 이용가능하다. 전통적인 요법에는 체중 조절, 운동 요법, 물리 치료, 약물 요법 (항염 약물의 투여), 고열 등이 포함된다. 상기 치료 과정에서 히알루론산을 관절에 주사하여 관절의 움직임을 부드럽게 하는 것이 일반적인 시술이다.
약물 요법, 물리 치료 등과 같은 전통적인 치료에 의한 상태의 개선이 달성되지 않는 경우, 외과적 치료가 수행된다. 관절이 심하게 변형되고 강한 통증을 유발한다면, 인공 관절을 내입시키기 위한 관절성형술이 최종 선택사항으로서 수행된다. 그러나, 인공 관절은 약 15 내지 20 년의 수명만을 가지며, 그 이후에는 환자의 삶의 질이 악화된다.
현재, 연골 파괴와 관련된 효소를 억제하는 그 어떤 약물도 OA 치료에서 이용가능하지 않다. 전통적인 치료에 의해 개선이 없는 경우, 연골 파괴는 진행되며, 외과적 치료가 필요할 것이다. 따라서, 외과적 치료를 필요로 하는 단계 에 이르기 전 연골 파괴 방지가 중요하다. 연골의 파괴에 수반되는 아그레카나아제를 저해하는 약물은 충분한 연골 파괴 저해 활성을 가진 항-OA 약물로 공지되어 있다. 외과적 치료 없이도, 상기 약물이 환자의 삶의 질을 더욱 개선할 것으로 예상된다.
아그레카나아제 저해제는 DuPont (WO99/0900), Pfizer (JP-A-2001-114765) 등의 보고서에 나타난 바와 같이 개발되었지만, 그의 열악한 경구 이용능이 관건이다.
추가로, 개발 중인 MMP 저해제에는 비선별적인 콜라게나아제 저해로 인한 전신성 연결 조직 독성을 유발하는 화합물도 포함된다. 그의 원인은 콜라게나아제-1 (MMP-1) 의 저해로 인한 정상적인 연결 조직 콜라겐의 턴오버 (turnover) 억제인 것으로 제안되었다. 따라서, 통상적인 제품들은 유효한 저해 및 부작용 발생의 측면에서 전적으로 만족스러운 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 개선된 경구 이용능을 가지며 강한 아그레카나아제 저해 활성을 갖는다. 화합물에 MMP-1 저해 활성이 없으면서, 관절 파괴와 연관된 MMP-13 의 선택적인 저해 활성을 갖는다. 따라서, 상기 화합물은 부작용 유발없이 관절 질환의 진행을 억제할 것으로 예상된다.
추가로, 경아교종 (glioma) 으로 발현되는 아그레카나아제는 MMP 와 같은 종양 세포의 전이 또는 조직 침윤과 상관이 있다고 제안되었으며, 항전이 약물로서의 MMP 저해제의 현재 개발의 측면에서 아그레카나아제 및 MMP 두가지 모두에 대해 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 매우 유효한 항종양제가 될 것으로 예상된다.
뼈 대사에서, MMP 는 골 기질 (bone matrix) 의 분해를 억제하며, 뼈흡수에서 주요한 역할을 갖는다. 호흡기 질환에서, 프로테아제는 폐 구조의 파괴 및 재건 과정에서 중요한 역할을 한다. 프로테아제의 건축적 요소인 세포외 매트릭스 (ECM) 를 기질로서 이용하는 MMP 는 중요한 인자로 간주된다. 따라서, MMP 저해 활성을 가진 본 발명의 화합물은 MMP 가 연관된 뼈흡수 장애 및 폐 질환에 적용가능할 것으로 예상된다.
아그레카나아제의 저해에 의한 OA, 류마티스 관절염 등과 같은 장애의 치료를 목적으로 하는 화합물들에 대한 각종 보고서가 최근 공개되어 있다.
예를 들어, JP-A-2002-284686 은 MMP-13 저해 활성 및 아그레카나아제 저해 활성을 가진 술폰아미드 유도체를 개시한다. 그러나, 상기 공보는 본 발명의 화합물의 구조와 같은 구조를 가진 화합물 또는 그것을 시사하는 공개 내용을 포함하지 않는다.
JP-A-2001-114765 는 아그레카나아제 저해 활성을 가진 하기 화학식으로 나타내는 히드록삼산 유도체를 개시한다:
Figure 112006042040336-PCT00001
[식 중, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이며; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시 또는 메틸이며, R1 및 R2 중 하나 이상은 메틸이며; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시 또는 메틸이거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 취해져 카르보닐기를 형성하고; R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 메틸 또는 에틸이며; 단, X 가 탄소 원자인 경우, R7 및 R8 은 모두 수소 원자이며, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 히드록시이며; X 가 탄소 원자이고 R5 가 파라-할로인 경우, R6, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소 원자가 아니며; X 가 질소 원자인 경우, R8 는 존재하지 않고, R7 는 수소 원자 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006042040336-PCT00002
(식 중, Y 는 -CH2-NH2 또는 -NH-CH3 이며; X 가 질소 원자이며, R7 은 H 이며, R3 및 R4 는 함께 취해져 카르보닐기를 형성할 수 있다)]. 그러나, 상기 공보의 화합물은 골격 구조로서 치환기(들)을 가진 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리를 갖는다. 상기 공보에는 본 발명의 화합물의 구조와 같은 시클로프로판 구조를 가진 화합물, 또는 그것을 시사하는 공개내용을 포함하지 않는다.
WO03/053915 는 하기 화학식으로 나타내는 시클로프로판 유도체를 개시한다:
Figure 112006042040336-PCT00003
[식 중, M 은 -(C(R30)(R40))m- (식 중, m 은 1 내지 6 이다) 이며; T 는 R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기, -OR3, -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)NR24OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3 등이며; V 는 알킬기, R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기, -OR3, -C(O)R4, -(CR23R24)n1C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -(CR23R24)n1C(O)NR25OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24R3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3 등이고; W 는 공유 결합, -(C(R3)(R4))n2-, -O-, -S- 등이고; X 는 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C≡C- 등이고; U 는 공유 결합, -(C(R3)(R4))p-, -Y-(C(R3)(R4))q-, -(C(R3)(R4))t-Y-, -Y- 등이고; Y 는 -O-, -S(O)x- 등이고; n 은 0 내지 2 이고; R1 은 알킬기, R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기 등이고; R2, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로, 알킬기 등이고; R3 는 수소 원자, 알킬기, R22-치환 알킬기 등이고; R23 은 수소 원자, 히드록실, 할로 등이고; R24 는 수소 원자 또는 알킬이고; R25 는 수소 원자, 히드록실, 알킬기 등이고; R30 은 수소 원자 등이고; R40 은 수소 원자 등이고; 단, V 및 T 중 하나 이상은 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3 또는 -C(O)NR24R25 이다]. 그러나, 상기 공보에 개시된 화학식의 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 상이하다. 상기 공보에는 본 발명의 화합물의 구조를 가진 화합물 또는 그것을 시사하는 공개 내용을 포함하지 않는다.
발명의 개시
본 발명은 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP 저해 활성 (특히, MMP-13 저해 활성) 을 가진, 골관절염의 예방 또는 치료제, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제, 관절 손상, 반응성 관절염, 뼈흡수 장애, 암, 천식, 알러지 반응, 만성 폐기종, 폐섬유증, 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 감염, 간질폐렴 등과 같은 장애에 대한 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 일부 구현예는 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염의 예방 또는 치료제 및 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제를 제공한다.
본 발명의 발명자들은 상기 대상을 수득하기 위해 집중적인 연구를 수행했으며, 하기 화학식 1 로 나타내는 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물이 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성을 가지며, 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염 예방 및 치료제 및 류마티스 관절염 예방 및 치료제로서 유용하다는 것을 발견했으며, 상기 발견을 근거로 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기 [1] 내지 [31] 로 나타내는 화합물 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 1 로 나타낸 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
Figure 112006042040336-PCT00004
[식 중,
R1 은
-W-A1-W1-A2 이고
(식 중,
W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n- 이고,
W1 는 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이고,
(식 중,
m, n, m1 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 하기 A 군으로부터 선택된 링커이고:
A 군:
(a) 단일 결합,
(b) C1 -6 알킬렌기,
(c) C2 -6 알케닐렌기,
(d) C2 -6 알키닐렌기,
(e) -O-,
(f) -N(R6)-,
(g) -S(O)m3-,
(h) -CO-,
(i) -COO-,
(j) -OCO-,
(k) -CON(R6)-,
(l) -N(R6)CO-,
(m) -SO2N(R6)-,
(n) -N(R6)SO2-,
(o) -N(R6)CON(R7)-,
(p) -N(R6)SO2N(R7)-,
(q) -OCON(R6)-,
(r) -N(R6)COO-
및
(s) -S(O)m3-(CH2)n3-CO-,
(식 중, R6 및 R7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되고, m3 은 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고, n3 은 1 내지 2 범위의 정수이다),
A1 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
A2 는 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되거나,
또는 A1 및 A2 는 그의 치환기와 함께 임의 치환된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기를 형성할 수 있다);
R2 는 하기로부터 선택되고:
(1) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-A5
및
(2) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-R32
(식 중, m5 및 n5 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X5 는 상동이거나 상이하며, 각각은 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고,
A5 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
R32 는 하기 B 군으로부터 선택된 치환기이고, 단 m5 및 n5 가 0 이고 X5 가 단일 결합일 때, R32 는 수소 원자이면 안된다);
B 군:
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 히드록실기,
(d) 니트로기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 아미노기,
(h) 아미드기,
(i) C2 -6 아실기,
(j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(k) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(l) 할로겐 원자로 임의 치환된 C2 -6 알케닐기,
(m) C2 -6 알키닐기,
(n) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기,
(o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
(p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(q) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
(r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
(s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
(t) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(u) C1 -6 알킬술포닐기
및
(v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
또는 R2 및 R3 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성한다);
R3 및 R4 는 상동이거나 상이하고, 각각은 하기로부터 선택되며:
(1) -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4
(식 중, m2 및 n2 는 상동이거나 상이하고, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X2 는 상기에서 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, A4 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다)
및
(2) -(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33
(식 중, m6 및 n6 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X6 는 상기에서 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, R33 은 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다);
또는 A4 및 R33 은 함께 취해져 임의 치환된 융합 고리기를 형성할 수 있고,
R3 및 R4 는 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리를 형성할 수 있고:
Figure 112006042040336-PCT00005
(식 중, m10 은 1 내지 6 범위의 정수이다),
단, R3 및 R4 는 동시에 수소 원자가 아니고;
R5 은 하기로부터 선택되고:
(1) -CO2R21,
(2) -C(O)NHOR21,
(3) -C(O)NH-SO2-R21,
(4) -C(O)NHR21,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R21,
(7) -C(O)R21,
(8) -N(OH)COR21,
(9) -SN2H2R21,
(10) -SONHR21,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR21,
(14) -CH2SH,
(15) -CH2OH,
(16) -(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R21,
(17) -NHR21
(18) -NH-NHR21
및
(19) -(CH2)r1-R50
(식 중, r1 및 r2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
R21 는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소 원자,
(2) 임의 치환된 C1 -10 알킬기,
(3) 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기
및
(4) -(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R34
(식 중, m7 및 n7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X7 는 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R34 는 하기 C 군으로부터 선택된 치환기이다));
C 군:
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 히드록실기,
(d) 니트로기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 아미노기,
(h) 아미드기,
(i) C2 -6 아실기,
(j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(k) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(l) 할로겐 원자로 임의 치환된 C2 -6 알케닐기,
(m) C2 -6 알키닐기,
(n) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기,
(o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
(p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(q) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
(r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
(s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
(t) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(u) C1 -6 알킬술포닐기,
(v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
(w) 상기에 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기
및
(x) 상기에 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기),
R50 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되거나;
또는 -C(O)NHR21 의 R21, A4 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있고;
R30 및 R31 은 상동이거나 상이하며 각각은 하기로부터 선택되거나:
(1) -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-A6
(식 중, m8 및 n8 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고, X8 은 상기에 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, A6 은 임의 치환된 C3-14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다)
및
(2) -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36
(식 중, m9 및 n9 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정 수로부터 선택되고, X9 는 상기에 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, R36 는 상기에 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다);
또는 A4, R36 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있고,
또는 -CO2R21 의 R21, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있거나,
또는 게다가, R30 및 R31 은 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
Figure 112006042040336-PCT00006
(식 중, m11 은 1 내지 6 범위의 정수이다)].
[2] [1]에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
A2 은 하기:
Figure 112006042040336-PCT00007
(식 중, 고리 A10 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되 고, 추가로 고리 A10 은 상동이거나 상이한, 1 내지 5 개의 "-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37" 기(식 중, m12 및 n12 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X12 는 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R37 는 상기에 언급된 C 군으로부터 선택된 치환기이다)로 치환된다)이거나,
또는 고리 A10 및 A1 는 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기를 형성할 수 있고,
A4, A5 및 A6 은 상동이거나 상이할 수 있으며, 각각은 하기임:
Figure 112006042040336-PCT00008
(식 중, 고리 A11 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되고, 추가로 고리 A11 은 상동이거나 또는 상이한, 1 내지 5 개의 "-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38"의 기(식 중, m13 및 n13 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X13 은 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R38 은 상기에 언급된 C 군으로부터 선택된 치환기이다)로 임의 치환된다).
[3] [2]에 있어서, m 및 n 은 0 이고, X 는 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[4] [3]에 있어서, m1 및 n1 은 0 이고, X1 는 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[5] [4]에 있어서, R5 이 -CO2R21 및 -C(O)NHOR21 로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[6] [5]에 있어서, R21 이 수소 원자인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[7] [6]에 있어서, R3 이 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[8] [1]에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
(1S*,5S*,6R*)-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-6-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산,
(1S,2R)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-메틸-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-히드록시-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-(2-{((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-트리플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{[2-(5-아미노-테트라졸-2-일)-에틸]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{[2-(5-아미노-테트라졸-1-일)-에틸]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-{카르복시메틸-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-{카르복시메틸-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{카르복시메틸-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산
(1R,2S)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-메틸-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,6S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
(1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
4-메틸-피페라진-1-카르복실산 2-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로 필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-에틸 에스테르,
(1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(3-히드록시-프로필)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
모르폴린-4-카르복실산 2-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-에틸 에스테르,
모르폴린-4-카르복실산 3-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-프로필 에스테르,
4-메틸-피페라진-1-카르복실산 3-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-프로필 에스테르,
(1R*,6R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
(1R*,6S*)-6-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐]-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
(1R*,5S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-5-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{메틸-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포 닐]-아미노}-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,7S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-4-옥소-7-페닐-2,5-디아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산,
(1R*,7R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-4-히드록시메틸-7-페닐-5-옥사-2-아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산, 및
(1R*,7R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-5-메틸-4-옥소-7-페닐-2-,5-디아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산.
[9] [1]에 있어서, 하기 화학식 1'로 나타낸 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
[화학식 1']
Figure 112006042040336-PCT00009
[식 중,
R1 은 -W-A1-W1-A2 이고,
(여기서,
W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n-이고,
W1 는 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이고,
여기서,
m, m1, n 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R6)-, -S(O)q-, -CO-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)CON(R7)-, -N(R6)SO2N(R7)-, -OCON(R6)- 및 -N(R6)COO-로부터 선택되고,
여기서,
R6 및 R7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
q 는 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
A1 은 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
A2 는 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
R2 는 하기로부터 선택되고:
(1)-(CH2)r-CO-R8
(여기서,
r 은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
R8 는 C1 -6 알콕시기 및 -N(R9)(R10)로부터 선택되고:
여기서,
R9 및 R10 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬술포닐기, -SO2A3 및 A3으로부터 선택되거나, 또는 질소와 함께 취해져 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
A3 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
(2)-(CH2)r-N(R11)(R12)
(여기서,
r 은 상기에 정의된 바와 같고,
R11 및 R12 는 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, -CO-R13, -SO2-R14 및 A3 로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 취해져 임의 치환된 질소 -함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
여기서,
R13 은 C1 -6 알콕시기 또는 히드록시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 및 C1 -6 알콕시기로부터 선택되고,
R14 는 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, -N(R15)(R16) 및 A3 로부터 선택되고,
여기서,
R15 및 R16 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 A3 로부터 선택되고,
A3 은 상기에 정의된 바와 같다);
및
(3)-(CH2)r-R17
(여기서,
r 은 상기에 정의된 바와 같고,
R17 은 히드록시기 및 -CO2R18 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치 환된 C1 -6 알킬기, 및 A3 로부터 선택되고,
여기서,
R18 은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되고,
A3 는 상기에 정의된 바와 같다);
R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, 각각은 하기로부터 선택되고:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -6 알킬기
(3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
및
(4) -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,
(여기서,
m2 및 n2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X2 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R19)-, -S(O)q1-, -CO-, -CON(R19)-, -N(R19)CO-, -SO2N(R19)-, -N(R19)SO2-, -N(R19)CON(R20)-, -N(R19)SO2N(R20)-, -OCON(R19)- 및 -N(R19)COO-로부터 선택되고,
여기서,
R19 및 R20 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
q1 은 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
A4 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
R5 는 하기로부터 선택된다:
(1) -CO2R21,
(2) -C(O)NHOR21,
(3) -C(O)NH-SO2-R21,
(4) -C(O)NHR21,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R21,
(7) -C(O)R21,
(8) -N(OH)COR21,
(9) -SN2H2R21,
(10) -SONHR21,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR21,
(14) -CH2SH
및
(15) -CH2OH
(여기서,
R21 은 수소 원자, 임의 치환된 C1 -10 알킬기 및 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다)].
[10] [9]에 있어서, m 및 n 은 0 이고, X 는 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[11] [10]에 있어서, m1 및 n1 은 0 인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[12] [11]에 있어서, R5 가 -CO2R21 및 -C(O)NHOR21 로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[13] [12]에 있어서, R21 이 수소 원자인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[14] [13]에 있어서, R3 이 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4 인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[15] [9]에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
(1S,2R)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-벤질-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸 -3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-이소프로폭시카르보닐아미노술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-4-{[(1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2H-테트라졸-5-일메틸)-아미노] -2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[벤질-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(3-히드록시-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,5-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-페녹 시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-비페닐-2-일-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,6-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-벤질-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-비페닐-4-일-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(5-클로 로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르바모일메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(2-카르복시-2-메틸-프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,3-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)- 아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-이소부톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-시클로헥실옥시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(1-메탄술포닐아미노카르보닐-2-페닐-시클로프로필)-아미노]-아세트산,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-3-{[[1-카르복시-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로필]-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(4-메탄술포닐아미노카르보닐-티아졸-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
5-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포 닐)-아미노]-메틸}-푸란-2-카르복실산,
2-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-니코틴산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{벤질-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
2-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-티아졸-4-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-메틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(3-메탄술포닐아미노-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-1H- [1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
4-(3-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로필}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-피롤-2-카르복실산,
4-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[(3-카르복시-벤질)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{메틸-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{카르복시메틸-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}- 2-페닐-시클로프로판카르복실산,
4-({((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-2-카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-피라졸-4-카르복실산,
3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-피페리딘-4-일-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
5-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-이소옥사졸-3-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1,1,3,4-테트라옥소-1람다*6*-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-아미노술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-시클로 프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에탄술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
3-[((4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-{(1R*,2S*)-1-메틸 카르바모일-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로필}-아미노)-메틸]-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(3-카르복시-프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(2-히드록시-아세틸아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-3R-카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-3S-카르복실산,
3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(4-옥살릴-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(5-카르바모일-펜틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(4-메틸 카르바모일-피라졸-1-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-에틸]-아미노}-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[3-(2H-테트라졸-5-일아미노)-프로필]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
(1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(4-메틸 카르바모일-이미다졸-1-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산, 및
3-({((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-메틸)-벤조산.
[16] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
[17] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 아그레카나아제 저해제.
[18] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 MMP 저해제.
[19] [18]에 있어서, MMP-13 저해제인 MMP 저해제.
[20] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 골관절염을 위한 예방제 또는 치료제.
[21] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 활성 성분으로서 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 류마티스 관절염을 위한 예방제 또는 치료제.
[22] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 그의 프로드러그 또는 약제학 적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 골관절염 예방 또는 치료 방법.
[23] [1] 내지 [15] 중 어느 한 항의 화합물, 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료 방법.
[24] [20]에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 작용제.
[25] [20]에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 작용제.
[26] [21]에 있어서, 다른 골관절염을 치료제와 병용되는 작용제.
[27] [21]에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 작용제.
[28] [22]에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
[29] [22]에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
[30] [23]에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
[31] [23]에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 각각의 치환기 및 부분의 정의는 하기와 같다.
본 명세서에서, "C1 -6" 은 탄소 원자 갯수가 1 내지 6 의 범위임을 의미한다.
"단일 결합" 은 직접적인 연결을 의미한다. -W-A1-W1-A2에서, 예를 들어, W가 "단일 결합"인 경우, 그것은 -A1-W1-A2이다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
"C1 -10 알킬기" 는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
"C1 -6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
"C2 -6 알케닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이며, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-에틸비닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-이소프로필비닐, 2,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 1-메틸-1-펜테닐 등으로 예시 된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이다.
"C2 -6 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등으로 예시된다.
"C1 -6 알콕시기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬옥시기이다. 그의 예시에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시기이다.
"할로겐화 C1 -6 알킬기" 는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 점만 제외하고 상기 정의된 C1 -6 알킬기이다. 이들의 예시에는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 1,2-디클로로메틸, 2,2-디클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 할로겐화 알킬기이다.
"할로겐화 C1 -6 알콕시기" 는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 점만 제외하고 상기 정의된 C1 -6 알콕시기이다. 이들의 예시에는, 플루오로메톡시, 디플루 오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 브로모메톡시, 클로로메톡시, 1,2-디클로로메톡시, 2,2-디클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기인 할로겐화 알콕시기이다.
"모노(C1-6 알킬)아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 모노-알킬아미노기이다. 그의 예시에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 모노-알킬아미노기이다.
"디(C1-6 알킬)아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 디-알킬아미노기이다. 그의 예시에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 디-알킬아미노기이다.
"C1 -6 알콕시-카르보닐기" 는 그의 알콕시 부분이 상기 정의된 C1 -6 알콕시기인 알킬옥시카르보닐기이다. 그의 예시에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시카르보닐기이다.
"C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기" 는 그의 알콕시 부분이 상기 정의된 C1 -6 알콕시기이며, 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알콕시-알킬기이다. 그의 예시에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 부톡시에틸, 펜틸옥시에틸, 헥실옥시에틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알콕시 부분이 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기이며, 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬기이다.
"C1 -6 알킬-아미노카르보닐기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 모노-알킬-아미노-카르보닐기이다. 그의 예시에는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 C1 -4 알킬-아미노카르보닐기이다.
"C1 -6 알킬-카르보닐아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 모노-알킬카르보닐-아미노기이다. 그의 예시에는 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, 펜틸카르보닐아미노, 헥실카르보닐아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 모노-알킬카르보닐-아미노기이다.
"C1 -6 알킬술포닐기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬술포닐기이다. 그의 예시에는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 펜탄술포닐, 헥산술포닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬술포닐기이다.
"C1 -6 알킬술포닐아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬술포닐-아미노기이다. 그의 예시에는 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로판술포닐아미노, 부탄술포닐아미노, 펜탄술포닐아미노, 헥산술포닐아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬술포닐아미노기이다.
"C1 -6 알킬렌기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이며, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서는, 이는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 도는 분지쇄 알킬렌기이다.
"C2 -6 알케닐렌기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기이며, 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌 등으로 예시된다.
"C2 -6 알키닐렌기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌기, 예컨대 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌기, 예를 들어 에티닐렌이다.
"C2 -6 아실기" 는 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 아세틸, 피발로일 등이다.
"임의 치환 C1 -10 알킬기" 는 상기 정의된 C1 -10 알킬기가 1 내지 5, 예컨대 1 내지 3 개의 치환기(들)로 임의 치환되고, 비치환된 C1 -10 알킬기를 포함하는 것을 말한다. 치환 C3 -14 탄화수소 고리기의 치환기는 하기를 포함한다:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 니트로기,
(iii) 시아노기,
(iv) C1 -6 알콕시기,
(v) 히드록실기,
(vi) 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(vii) 카르복실기,
(viii) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(ix) 아미노기,
(x) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
(xi) 디(C1-6 알킬)아미노기,
(xii) 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기,
(xiii) 임의 치환 헤테로시클릭기,
(ix) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 기,
(x) 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 기 등.
본 발명의 한 구현예에서, 임의 치환 C1 -10 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 이는 상기에서 언급된 치환기로 치환 또는 비치환된다.
"임의 치환 C1 -6 알킬기"는 상기에서 정의된 C1 -6 알킬기가 1 내지 5, 예를 들면 1 내지 3 개의 치환기(들)로 임의치환되고, 비치환 C1 -6 알킬기를 포함한다. "임의 치환 C1 -6 알킬기"의 치환기의 예에는 치환 C1 -10 알킬기에 대해서 상기에서 언급한 것과 유사한 치환기를 포함한다.
"C3 -14 탄화수소 고리기" 는 탄소수 3 내지 14 의 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소기이며, C6 -14 아릴기, C3 -10 시클로알킬기, C3 -8 시클로알케닐기 등이 포함된다.
"C6 -14 아릴기" 는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기이다. 그의 예 시에는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴 등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예는 페닐을 포함한다.
"C3 -10 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 10 의 포화 시클로알킬기이다. 그의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 노르보르나닐 등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
"C3 -8 시클로알케닐기" 는 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합(들) 및 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐기이다. 그의 예시에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 (예를 들어, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등), 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 포함된다.
"치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기(들)로 치환된 점을 제외한 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기이다. 치환 C3-14 탄화수소 고리기의 치환기에는 하기가 포함된다:
(i) 임의 치환 C1 -6 알킬기,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 니트로기,
(iv) 시아노기,
(v) C1 -6 알콕시기,
(vi) 히드록실기,
(vii) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(viii) 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(ix) 카르복실기,
(x) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(xi) 아미노기,
(xii) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
(xiii) 디(C1-6 알킬)아미노기,
(xiv) 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기,
(xv) 임의 치환 헤테로시클릭기,
(xvi) -W2-Z2
(식 중,
W2 는 -(CH2)m3-X3-(CH2)n3- 이고;
여기서,
m3 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X3 은 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R22)-, -S(O)m4-, -CO-, -CON(R22)-, -N(R22)CO-, -SO2N(R22)-, -N(R22)SO2-, -N(R22)CON(R23)-, -N(R22)SO2N(R23)-, -OCON(R22)- 및 -N(R22)COO-로부터 선택되고,
여기서,
R22 및 R23 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되고,
m4 는 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
Z2 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알콕시기, 히드록실기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다),
(xvii) 화학식 -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37 의 기 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음),
(xviii) 상기에서 언급된 B 군으로부터 선택된 기,
(xix) 상기에서 언급된 C 군으로부터 선택된 기 등.
"치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 치환기(들)과 함께 취해져 "임의 치환 융합 C6-14 탄화수소 고리기" 또는 "임의 치환 융합 헤테로시클릭기" 를 형성할 수 있다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 중의 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 에는, 예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 융합 탄화수소 고리기로서, 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기가 융합된 것이 포함된다. 그의 예시에는, 인데닐, 인다닐, 1,4-디히드로나프틸, 플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 등), 퍼히드로나프틸 등이 포함된다. 예를 들어, 이는 페닐 및 상이한 고리기의 융합 고리기, 플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 의 치환기의 예시에는 "치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기가 포함된다.
"임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 에는 "C3 -14 탄화수소 고리기" 및 비치환 C3-14 탄화수소 고리기가 포함된다.
"헤테로시클릭기" 는, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는, 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리를 구성하는 원자로서 가진 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 모노시클릭 헤테로시클릭기이다.
"포화 모노시클릭 헤테로시클릭기" 에는, 예를 들어, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-옥사티올라닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 2-옥소-티아졸리디닐, 2,4-디옥소-티아졸리디닐, 4-옥소-2-티옥소-티아졸리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피페라지닐, 2,5-디옥소피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 3-옥소테트라히드로피리다지닐, 2-옥소테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 3-옥소모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 3-옥소티오모르폴리닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2,6-디옥소피페리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 2-옥소-1,3-티아지나닐, 아제티디닐, 1,4-디아제파닐,
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등이 포함되며, 예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이다.
"불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기" 에는, 예를 들어, 피롤릴, 1,5-디히드로-2-옥소피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴, 1,3-디히드로-2-옥소이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소피라졸릴, 옥사졸릴, 2-옥소-옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 2-옥소티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-옥소-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 2-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴, 3-옥소-1,4-옥사지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리딜, 2-옥소피리딜, 4-옥소피리딜, 2-티옥소피리딜, 4-티옥소피리딜, 피리미디닐, 2-옥소피리미디닐, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐, 2,4,6-트리옥소피리미디닐, 피리다지닐, 3-옥소피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 (2-옥사졸리닐, 3-옥사졸리닐, 4-옥사졸리닐), 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 피라닐, 2-옥소피라닐, 4-옥소피라닐, 4-티옥소피라닐 등, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 옥사졸리닐이 포함된다.
"치환 헤테로시클릭기" 는, 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기(들)로 치환된 점을 제외하고 상기 정의된 헤테로시클릭기이다. 그의 치환기로서, 예시에는 "치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기들이 포함된다.
"치환 헤테로시클릭기" 는 그의 치환기(들)과 함께 취해져 임의 치환 융합 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
"임의 치환 융합 헤테로시클릭기" 에 사용된 "융합 헤테로시클릭기" 에는, 예를 들어, 탄소 원자 외에, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는, 1 개 이상, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리를 구성하는 원자로서 가진 6-원 내지 14-원 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 융합 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합 헤테로시클릭기는 상기 정의된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 및 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기의 융합 고리기일 수 있거나, 또는 상기 정의된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기들의 융합 고리기일 수 있다. 그의 예시에는, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 2,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로-2-옥소이소인돌릴, 2,3-디히드로-1-옥소이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조이소티아졸릴, 2-옥소벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라히드로이소벤조퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 2-옥소벤족사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로이소벤족사졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리디닐, 카르바졸릴, 퓨릴, 프테리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 4,5,6,7-테트라히드로이소인돌릴, 5,6,7,8-테 트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 3,4-메틸렌디옥시피리딜, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 1,2,4-벤조트리아지닐, 6,7-디히드로피리디닐, 6,7-디히드로시클로펜타피라지닐, 6,7-디히드로시클로펜타피리다지닐, 6,7-디히드로시클로펜타피리미디닐, 2,3,4,5-테트라히드로벤조아제피닐,
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등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예에서는 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 또는 이소퀴놀릴을 포함한다.
"임의 치환 융합 헤테로시클릭기" 의 치환기의 예시에는 "치환 헤테로시클릭기"에 대해 상기 언급한 것들과 유사한 치환기들이 포함된다.
"임의 치환 헤테로시클릭기" 에는 상기 정의된 "치환 헤테로시클릭기" 및 비치환 헤테로시클릭기가 포함된다.
"임의 치환 질소-함유 헤테로시클릭기" 는 산소 원자 , 질소 원자 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 질소 원자 및 예를 들면 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리를 구성하는 원자로서 가진 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화(부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭 고리기의 융합 고리 및 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택된 탄화수소 고리기의 융합 고리기를 포함한다. 이의 예에는 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 퀴놀린, 벤조이미다졸, 티아졸, 옥사디아졸, 모르폴린 등이 포함된다. 임의 치환 질소-함유 헤테로시클릭기의 치환기의 예에는 "치환 C3 -14 탄화수소 고리기"에 대해 상기에서 언급한 것과 유사한 치환기를 포함한다.
"C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기이며, 아릴 부분이 상기 정의된 C6 -14 아릴기인 아릴알킬기이다. 그의 예시에는, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 알킬기이며, 아릴 부분이 페닐인 아릴알킬기이다.
"임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기" 는 상기 정의된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기가 1 내지 5 개, 예를 들면 1 내지 3 개의 치환기(들)로 임의 치환된 것이며, 비치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기를 포함한다. 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기의 치환기에는 치환 C3 -14 탄화수소 고리기에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기들이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 상기 언급된 치환기들로 치환 또는 비치환인 페 닐-C1-4 알킬기이다.
화학식 1 의 바람직한 화합물의 화학식 1 에서의 각각의 기호는 하기에 설명한다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 -W-A1-W1-A2 이고, W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n-이고, W1 는 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이며, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
m, n, m1 및 n1 은 예를 들면, 0 이다.
X 및 X1 는 예를 들면, 단일 결합이다.
A1 에서 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리는 예를 들면 임의 치환 C6 -14 아릴기, 바람직하게는 임의 치환 페닐기이다. 이의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 내지 3 범위의 정수이다.
A1 에서 임의 치환 헤테로시클릭기는 예를 들면 임의 치환 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피페라지닐) 또는 임의 치환 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기(예를 들면, 티에닐)이다. 이의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 내지 3 범위의 정수이다.
A2 는 예를 들면, 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006042040336-PCT00012
A10 고리에서 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들면 C6 -14 아릴기, 바람직하게는 페닐기이다.
A10 고리에서 헤테로시클릭기는 예를 들면 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기, 바람직하게는 테트라졸릴, 티에닐 또는 이소옥사졸릴이다.
고리 A10 은 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 개) 의 "-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37" 기로 치환되고, 여기서 각각의 기호는 상기에서 정의된 바와 같고, 이는 상동이거나 상이하다.
m12 및 n12 는 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 이다.
X12 는 예를 들면 단일 결합이다.
R37 는 예를 들면 할로겐 원자(예를 들면, 염소 원자), 할로겐화 C1 -6 알킬기(예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 히드록실기로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, 메틸)이다.
A1 및 A2 는 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리 기를 형성할 수 있다. A10 및 A1 는 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환 융합 C6-14 탄화수소 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들면 상기에서 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기"에서 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기"는 예를 들면, 9H-플루오레닐 또는 9-옥소-9H-플루오레닐이다. 그의 치환기는 예를 들면, 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 이다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2 는 (1) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-A5, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음, 또는 (2) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-R32, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음, 단, m5 및 n5 가 0 이고 X5 가 단일 결합인 경우, R32 는 수소 원자이어서는 안된다.
m5 및 n5 는 예를 들면 1 또는 2 이다.
X5 는 예를 들면 단일 결합, C1 -6 알킬렌기 (예를 들면, 디메틸메틸렌), -N(R6)-, -CO-, -COO-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -N(R6)SO2-, -N(R6)SO2N(R7)-, 여기서 R6 은 예를 들면 수소 원자이고 R7 는 예를 들면 수소 원자 등이다.
A5 는 예를 들면 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006042040336-PCT00013
A11 고리에서 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들면 C6 -14 아릴기, 바람직하게는 페닐기이다.
A11 고리에서 헤테로시클릭기는 예를 들면, 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기(예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,5-티아디아졸리디닐, 1,1,3,4-테트라옥소-1람다*6*-[1,2,5]티아디아졸리디닐) 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피롤릴, 퓨릴, 피리딜, 티아졸릴, 1,2,4-니아디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 5-옥소-피라졸릴)이다.
고리 A11 는 1 내지 5 개(바람직하게는 1 또는 2 개)의 "-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38" 기로 임의 치환되며, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같고, 이는 상동이거나 상이하다.
m13 및 n13 은 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 이다.
X13 은 예를 들면 단일 결합, -CO-, -COO-, -CON(R6)-, -N(R6)SO2- 이며, 여기 서 R6 는 예를 들면 수소 원자 등이다.
R38 은 예를 들면 수소 원자, 히드록실기, 카르복실기, 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, 메틸), C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메탄술포닐) 등이다.
R32 는 예를 들면, 수소 원자, 히드록실기, 카르복실기,아미노기, 할로겐화 C1-6 알킬기 (예를 들면, 트리플루오로메틸), 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸), 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, t-부톡시), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 이소프로폭시카르보닐), C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메탄술포닐) 등이다.
고리 A11 은 기호가 상기에서 정의된 바와 같은 "-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38 " 기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. "임의 치환 융합 고리기" 는 예를 ㄷ르면, 상기에서 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기에서 정의된 " 임의 융합 헤테로시클릭기" 등이다.
"C6 -14 탄화수소 고리기" 에서 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기"는 예를 들면, 9H-플루오레닐 또는 9-옥소-9H-플루오레닐이다. 그의 치환기는 예를 들변, 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개 이다.
"임의 치환 융합 헤테로시클릭기" 에서 "융합 헤테로시클릭기"는 예를 들면, 벤조이미다졸릴이다. 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개이다.
R2, R3 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의 추가 치환 융합 고리를 형성할 수 있다. "융합 고리"는 예를 들면 상기에서 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기 중의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기에서 정의된 융합 헤테로시클릭기 중의 융합 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기에서 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기에서 정의된 헤테로시클릭기는 시클로프로판 고리 등과 융합된다. 그의 예에는 2-아자-비시클로[3.1.0]헥산, 2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄, 4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄, 4-옥소-2,5-디아자-비시클로[5.1.0]옥탄, 5-옥사-2-아자-비시클로[5.1.0]옥탄 등이 포함된다. "융합 고리"는 임의 추가 치환되고, 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급한 C 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개이다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, 각각은 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음), 또는 (2) -(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33 (식 중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 이고, 예를 들면, 상기 중 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 -(CH2)m2-X2- (CH2)n2-A4 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)이다.
m2 및 n2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 또는 1 이다.
X2 는 예를 들면 단일 결합이다.
A4 는 예를 들면, 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006042040336-PCT00014
.
고리 A11 에서 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들면 C6 -14 아릴기, 바람직하게는 페닐기이다.
고리 A11 에서 헤테로시클릭기는 예를 들면 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기, 바람직하게는 피페리디닐이다.
고리 A11 는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 또는 2 개)의 "-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38" 기로 임의 치환되며, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같고, 이는 상동이거나 상이하다.
m13 및 n13 은 상동이거나 상이하며 각각은 예를 들면 0 또는 1 내지 2 범위의 정수이다.
X13 은 예를 들면 단일 결합, -O-, -N(R6)-, -N(R6)CO-, -N(R6)SO2- 이며, 여 기서 R6 은 예를 들면 수소 원자 등이다.
R38 은 예를 들면 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들면, 염소 원자), 히드록실기, 시아노 기, 카르복실기, 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 2-히드록시에틸), 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 이소부톡시), 디(C1-6 알킬)아미노기 (예를 들면, 디에틸아미노), 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 (예를 들면, C6 -14 아릴기 (예를 들면, 페닐기), C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 시클로헥실)), 상기에서 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (예를 들면, 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐), C1 -6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 헤테로시클릭기(예를 들면, t-부톡시카르보닐), 임의 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴)) 등이다.
-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33 에서 m6 및 n6 은 예를 들면 0 이다.
X6 는 예를 들면 단일 결합이다.
R33 는 예를 들면 수소 원자이다.
A4 및 R33 는 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들면 상기에서 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기에서 정의된 "임의 치환 융합 헤테로시클릭기" 등이다. 그의 예에는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등이 포함된다. 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 정의된 C 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C2 -6 아실기 (예를 들면, 아세틸)이다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개이다.
R3 및 R4 는 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
Figure 112006042040336-PCT00015
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
m10 은 예를 들면 1 내지 4 범위의 정수이고, 바람직하게는 1 이다.
단, R3 및 R4 는 동시에 수소 원자는 아니다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R5 는 예를 들면 (1) -CO2R21, (2) -C(O)NHOR21, (3) -C(O)NH-SO2-R21, (4) -C(O)NHR21 또는 (5) -(CH2)r1-R50 이고, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
R21 는 예를 들면 수소 원자, 임의 치환된 C1 -10 알킬기 (예를 들면, 메틸) 또 는 -(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R34 이고, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
m7 및 n7 는 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 또느 1 내지 2 범위의 정수이다.
X7 는 예를 들면 단일 결합이다.
R34 는 예를 들면 상기에서 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기, 상기에서 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 등이다.
r1 은 예를 들면 0 또는 1 내지 2 범위의 정수이다.
R34 및 R50 에서 "임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들면 상기에서 정의된 " 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 등이다.
R34 및 R50 에서 "임의 치환 헤테로시클릭기"는 예를 들면, 상기에서 정의된 "임의 치환 헤테로시클릭기" 등이다. 그의 예에는 1-히드록시-1H-피리딘-2-온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-온, 3-히드록시-1,2-디메틸-1H-피리딘-4-온, 3-히드록시-피란-4-온, 3-히드록시-2-메틸-피란-4-온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-온, 1-히드록시-1H-피리딘-2-티온, 3-히드록시-1,2-디메틸-1H-피리딘-4-티온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-티온, 3-히드록시-피란-4-티온, 3-히드록시-2-메틸-피란-4-티온, 3H-[1,3,4]티아디아졸-2-티온, 바르비투르산, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 티아졸리딘-2,4-디 온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 6H-1,3,4-티아진, 니트로피리미딘 등이 포함된다.
-C(O)NHR21 의 R21 , A4 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의 추가 치환 융합 고리를 형성할 수 있다. "융합 고리"는 예를 들면 상기에서 정의된 융합 C6-14 탄화수소 고리기에서의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기에서 정의된 융합 헤테로시클릭기 에서의 융합 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기에서 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기에서 정의된 헤테로시클릭기는 시클로프로판 고리 등과 융합된다. 그의 예에는 2-옥소-1,2,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로판[a]나프탈렌, 2-옥소-2,3,4,8b-테트라히드로-1H-3-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐 등이 포함된다. 융합 고리는 임의 추가 치환되고, 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급된 C 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개이다.
화학식 1 의 본 화합물의 일부 구현예에서, R30 및 R31 는 상동이거나 상이하며 각각은 -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-A6 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음), 또는 -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)이며, 바람직하게는 -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기이다.
m8 및 n8 는 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 또는 1 내지 2 범위의 정수이고, 바람직하게는 0 이다.
X8 는 예를 들면 단일 결합이다.
A6 는 예를 들면 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006042040336-PCT00016
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다].
m9 및 n9 는 상동이거나 상이하며, 각각은 예를 들면 0 또는 1 내지 2 범위의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X9 는 바람직하게는 단일 결합이다.
R36 는 예를 들면 하기이다:
(a) 수소 원자
(b) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 2-히드록시메틸)
또는
(c) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메톡시메틸).
A4, R36 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의 추가 치환 융합 고리를 형 성할 수 있다. "융합 고리" 는 예를 들면 상기에서 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기에서의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기에서 정의된 융합 헤테로시클릭기에서의 융합 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기에서 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기에서 정의된 헤테로시클릭기는 시클로프로판 고리 등과 융합된다. 그의 예에는 1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐, 1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로판[a]인덴, 1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로판[a]나프탈렌, 1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐, 1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐 등이 포함된다. "융합 고리" 는 임의 추가 치환되고, 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 정의된 C 군, 바람직하게는 히드록실기 및 C2 -6 아실기 (예를 들면, 아세틸)으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 개이다.
-CO2R21 의 R21, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의 추가 치환 융합 고리를 형성할 수 있다. "융합 고리"는 예를 들면 상기에서 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리에서의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기에서 정의된 융합 헤테로시클릭기에서의 융합 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기에서 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기에서 정의된 헤테로시클릭기는 시클로프로판 고리 등과 융합된다. 그의 예에는 2-옥소-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥실 등이 포함된다. "융 합 고리"는 임의 추가 치환되고, 그의 치환기는 예를 들면 상기에서 언급된 C 군으로부터 선택된다. 치환기의 갯수는 예를 들면 1 이다.
R30 및 R31 은 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
Figure 112006042040336-PCT00017
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
m11 은 예를 들면 1 내지 4 범위의 정수, 바람직하게는 1 이다.
화학식 1 로 나타낸 화합물로서, 하기 화합물이 바람직하다:
[A 화합물]
하기인 A 화합물
R1 이 -W-A1-W1-A2 이고,
여기서, W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n- 이고 W1 은 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 임(식 중, m, n, m1 및 n1 은 0 이고, X 및 X1 은 단일 결합이다), 및
A2 는 하기이고:
Figure 112006042040336-PCT00018
여기서, 각 기호는 상기에서 언급한 바와 같고;
R3 은 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4이며, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같고;
A4, A5 및 A6 는 상동이거나 상이하며 각각은 하기이다:
Figure 112006042040336-PCT00019
여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다;
R5 는 -CO2R21 또는 -C(O)NHOR21 (식 중, R21 는 수소 원자임).
화학식 1 로 나타낸 화합물로서, 하기 화학식 1' 로 나타낸 화합물이 또한 바람직하다:
Figure 112006042040336-PCT00020
R1 은 -W-A1-W1-A2 이고,
여기서,
W 은 -(CH2)m-X-(CH2)n- 이고,
W1 은 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이고,
여기서
m, m1, n 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수이고,
X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 단일 결합, C1 -6 알킬렌 기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌 기, -O-, -N(R6)-, -S(O)q-, -CO-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)CON(R7)-, -N(R6)SO2N(R7)-, -OCON(R6)- 및 -N(R6)COO-로부터 선택되고,
여기서,
R6 및 R7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, a C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
q 는 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
A1 은 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기이며;
A2 는 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R2 는 하기로부터 선택된다:
(1)-(CH2)r-CO-R8
여기서,
r 은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
R8 은 C1 -6 알콕시기 및 -N(R9)(R10) 로부터 선택되고
여기서,
R9 및 R10 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬술포닐기, -SO2A3 및 A3으로부터 선택되거나 또는 질소 원자와 함께 취해져 임의 치환 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
A3 은 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
(2)-(CH2)r-N(R11)(R12)
여기서,
r 은 상기에서 정의된 바와 같고,
R11 및 R12 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, -CO-R13, -SO2-R14 및 A3로부터 선택되거나 또는 질소 원자와 함께 취해져 임의 치환 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
여기서,
R13 은 C1 -6 알콕시기 또는 히드록시기로 임의 치횐돤 C1 -6 알킬기, 및 C1 -6 알콕시기로부터 선택되고,
R14 는 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, -N(R15)(R16) 및 A3 로부터 선택되고,
여기서,
R15 및 R16 은 상동이거나 상이하며 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 A3 로부터 선택되고
A3 은 상기에서 정의된 바와 같고;
및
(3)-(CH2)r-R17
여기서,
r 은 상기에서 정의된 바와 같고,
R17 은 히드록시기 및 -CO2R18 기로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 및 A3 로부터 선택되고,
여기서,
R18 은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되고,
A3 는 상기에서 정의된 바와 같고;
R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, 각각은 하기로부터 선택되고:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -6 알킬기
(3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
및
(4) -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,
여기서,
m2 및 n2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
X2 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌 기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌 기, -O-, -N(R19)-, -S(O)q1-, -CO-, -CON(R19)-, -N(R19)CO-, -SO2N(R19)-, -N(R19)SO2-, -N(R19)CON(R20)-, -N(R19)SO2N(R20)-, -OCON(R19)- 및 -N(R19)COO-로부터 선택되고,
여기서,
R19 및 R20 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
q1 은 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
A4 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5 은 하기로 부터 선택되고:
(1) -CO2R21,
(2) -C(O)NHOR21,
(3) -C(O)NH-SO2-R21,
(4) -C(O)NHR21,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R21,
(7) -C(O)R21,
(8) -N(OH)COR21,
(9) -SN2H2R21,
(10) -SONHR21,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR21,
(14) -CH2SH
및
(15) -CH2OH
여기서,
R21 은 수소 원자, 임의 치환된 C1 -10 알킬기 및 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다.
화학식 1' 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 예를 들면 A1 이 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예를 들면, 페닐), 임의 치환된 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피페라진일), 또는 임의 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 티에닐) 인 것이며, A2 는 치환된 C6 -14 아릴 (예를 들면, 페닐) 임의 치환된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기 (예를 들면, 플루오레닐), 이환된 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들면, 티에닐, 이소옥사졸릴, 피리딜, 테트라졸릴) 또는 임의 치환 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐)이다.
R1 에 대해서, 4-클로로비페닐, 4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 7-플루오로-9H-플루오렌-2-일, 7-클로로-9H-플루오렌-2-일, 5-(5-트리플루오로메틸-이소옥사졸-3-일)-티오펜-2-일, 5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-일, 5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일, 5-벤조퓨란-2-일-티오펜-2-일, 5-벤조[b]티오펜-2-일-티오펜-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일 등이 본 발명의 구현예의 예들이다.
화학식 1' 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2 는 예를 들면 하기이다:
(1) -(CH2)r-CO-R8 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음):
예컨대, 카르바모일메틸, 메탄술포닐아미노카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 3,4-디히드록시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시 카르보닐메틸, 1H-테트라졸-5-일카르바모일메틸, 5-카르바모일펜틸 등;
(2) -(CH2)r-N(R11)(R12) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음):
예컨대, 2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸, 2-메탄술포닐아미노에틸, 2-이소프로폭시카르보닐아미노술포닐아미노에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐아미노에틸, 1H-테트라졸-5-일아미노에틸, 1H-테트라졸-5-일아미노프로필, 아미노술포닐아미노에틸, 2-히드록시아세틸아미노에틸, 2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노에틸 등;
또는
(3) -(CH2)r-R17 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음):
예컨대, 메틸, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일메틸, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1H-벤조이미다졸-2-일메틸, 3-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 2H-테트라졸-5-일메틸, 벤질, 3-히드록시벤질, 2-카르복시-2-메틸-프로필, 메틸, 4-메탄술포닐아미노카르보닐-티아졸-2-일메틸, 5-카르복시-퓨란-2-일메틸, 3-카르복시-피리딘-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 4-카르복시-티아졸-2-일, 3-메탄술포닐아미노-벤질, 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸, 2-카르복시-피롤-1-일에틸, 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸, 2-카르복시-피리딘-3-일, 2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-에틸, 5-카르복시-이미다졸-1-일, 4-카르복시-피라졸-1-일에틸, 3-카르복시-이속사졸-5-일메틸, 2-(1,1,3,4-테트라옥소-1 람다*6*-[1,2,5]티아디아졸리딘 -2-일)-에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시-피페리딘-1-일에틸, 3-카르복시-피페리딘-1-일에틸, 4-옥살릴-벤질, 4-카르복시-이미다졸-1-일에틸, 2-(4-메틸카르바모일-피라졸-1-일)-에틸, 3-메톡시카르보닐벤질, 2-(4-메톡시카르보닐-이미다졸-1-일)-에틸, 2-(4-메틸카르바모일-이미다졸-1-일)-에틸 등.
화학식 1' 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예서, R3 및 R4 는 예를 들면, 하나는 수소 원자 및 다른 하나는 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4 이며, 여기서 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같고, 예컨대 페닐, 벤질, 2-,3- 또는 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-,3- 또는 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐,3-메톡시페닐, 2-페녹시페닐,3-페녹시페닐, 비페닐-2-일, 비페닐-4-일, 2-,3- 또는 4-시아노페닐, 2-벤질페닐, 3-벤질페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 3-이소부톡시페닐, 3-시클로헥실옥시페닐, 3-히드록시페닐, 3-(tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)페닐, 3-(피페리딘-4-일옥시)페닐, tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 3-(2-디에틸아미노에틸아미노)페닐, 3-(피리딘-2-일아미노)페닐, 3-(2-피페리딘-1-일아세틸아미노)페닐, 3-(2-히드록시에톡시)페닐, 3-(2-피페리딘-1-일에틸아미노)페닐, 3-(2-피페리딘-1-일에탄술포닐아미노)페닐, 3-(2-이미다졸-1-일에톡시)페닐, 3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐, 3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐, 3-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐, 3-(피리딘-3-일옥시)페닐, 3-(2-피라졸-1-일에톡시)페닐 등이다.
화학식 1'의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R5 는 예를 들면 (1) -CO2R21 (예를 들면, 카르복실기 등), (2) -C(O)NHOR21 (예를 들면, 히드록시아미노카르보닐 등), (3) -C(O)NH-SO2-R21 (예를 들면, C1 -6 알킬-술포닐아미노카르보닐기,예를 들면 메틸술포닐아미노카르보닐 등), (4) -C(O)NHR21 (예를 들면, C1 -6 알킬-아미노카르보닐기, 예컨대 메틸아미노카르보닐 등) 등이다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 상기 언급된 화학식 1 의 화합물과 무독성 염을 형성하는 한 임의의 것이 될 수 있다. 상기 염은 상기 화합물과 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬산 등; 또는 유기산, 예컨대 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸술폰산, 벤질술폰산 등; 또는 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등; 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 N-메틸-D-글루카민 등; 또는 아미노산, 예컨대 리신, 히스티딘, 아르기닌, 알라닌 등과 반응시켜 수득될 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 수분 보유 생성물, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
상기 언급된 화학식 1 의 화합물은 각종 이성질체를 갖는다. 예를 들어, E 화합물 및 Z 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재하며, 상기 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 비대칭 탄소로 인해 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재한다. 호변이성질체가 또한 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1 로 나타낸 화합물의 프로드러그 및 대사물을 포함한다.
"프로드러그" 는 화학적으로 변형된 약물 분자를 가진 유도체를 의미하며, 이는 그 자체로는 생리학적 활성을 나타내지 않으나, 투여 후 신체 내에서 원래 화합물로 변환됨으로써 고유의 효능을 나타낸다. 본 발명에서 "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적 분해가 가능한 기를 가지며 가수분해 또는 용매화분해에 의해 약제학적 활성을 나타내거나, 생리학적 조건하 분해로써 상기 활성을 나타내는 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물의 유도체를 의미한다. 예를 들어, 화합물의 히드록실기가 -CO-알킬기, -CO2-알킬기, -CONH-알킬기, -CO-알케닐, -CO2-알케닐, -CONH-알케닐, -CO-아릴기, -CO2-아릴기, -CONH-아릴기, -CO-헤테로시클릭 고리, -CO2-헤테로시클릭 고리, -CONH-헤테로시클릭 고리 (알킬기, 알케닐, 아릴기, 헤테로시클릭 고리은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등으로 임의치환된다), 또는 -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -PO3H2, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그에 대해 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것;
화합물의 아미노기가 -CO-알킬기, -CO2-알킬기, -CO-알케닐, -CO2-알케닐, -CO2-아릴기, -CO-아릴기, -CO-헤테로시클릭 고리, -CO2-헤테로시클릭 고리 (알킬기, 알케닐, 아릴기, 헤테로시클릭 고리은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등에 의해 임의 치환됨), 또는 -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -PO3H2, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그에 대해 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것; 및
화합물의 카르복실기가 알콕시기, 아릴옥시기 (알콕시기, 아릴옥시기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등으로 임의 치환됨), 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기, 폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그 등으로 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것이 본 발명의 구현예의 예시로서 언급된다.
상기 프로드러그들은 당업계의 숙련가에 의해 자체 공지된 방법, 예컨대 에스테르화, 아실화, 알콕시카르보닐화 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제학적 제제로서 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 필러, 붕해제, 안정화제, 보존제, 완충제, 에멀전화제, 방향제, 착색제, 당화제, 증점제, 교정제, 가용화제 및 기타 첨가제, 예컨대 물, 식물성 오일, 알콜, 예컨대 에탄올, 벤질 알콜 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스, 탄수화물, 예컨대 전분 등, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 석유 등과 혼합될 수 있으며, 투여 형태, 예를 들어 정제, 필, 분말, 과립, 좌제, 주사제, 점안제, 액체, 캡슐, 환제, 에어로졸, 엘릭서, 현탁제, 시럽 등으로 제조되어 전신적으로 또는 국소적으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료 효과, 투여 경로 등에 좌우되며, 1 일 1 회 내지 수회 투여되는 투여량에 대해 성인 기준으로 일반적으로 1 mg 내지 1000 mg 이다.
본 발명의 화합물 (1) 은 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염 (OA) 의 예방 또는 치료제, 류마티스 관절염 (RA) 의 예방 또는 치료제, 아그레카나아제에 의해 중재되는 장애, 예컨대 관절 손상, 반응성 관절염, 암, 천식, 알러지 반응, 만성 폐기종, 폐 경화증, 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 감염, 간질성 폐렴, 뼈흡수 장애 등의 예방 또는 치료제로서 포유류 (인간, 마우스, 래트, 토키, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이 등) 에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 은 골관절염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 골관절염의 기타 치료제와 함께 포유류에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 (1) 은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 류마티스 관절염의 기타 치료제와 함께 포유류에 투여될 수 있다.
"예방" 에는 질환의 재발 예방 및 질환의 초기 발생 예방이 모두 포함된다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 골관절염의 기타 치료제 또는 류마티스 관절염의 기타 치료제 (이후, 병용 약물로 지칭함) 와 동시에 투여되거나 또는 특정 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 병용 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 따로따로 투여될 수 있다. 투여 경로는 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 1 일 1 회 또는 1 일 수 회 1 mg 내지 1000 mg 의 단독 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 더 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 병용 약물은 골관절염 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용으로 일반적으로 이용되는 투여량 또는 더 적은 투여량으로 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (1) 의 투여량으로서 아그레카나아제 저해 활성 또는 MMP 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 아그레카나아제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 등에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 의 제조 방법의 예시는 하기에 제시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
하기 언급되는 반응에 관여하는 것 이외의 관능기를 필요한 경우 미리 보호하고 이후 단계에서 그것을 탈보호하는 것도 가능하다.
각각의 단계에서의 반응 후 처리는 통상적인 것일 수 있고, 전형적인 방법으로는, 에컨대 분리 및 정제, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등이 적당하게 선택되어 조합될 수 있다.
하기 제조 방법에서 출발 재료인 화합물 (2) 는 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업자에게 자체 공지된 방법에 의해 용이하게 제조가능하다.
제조 방법 1
상기 제조 방법은 R5 이 카르복실기 또는 히드록시아미노카르보닐기인 화합물 1 의 제조 방법이다.
Figure 112006042040336-PCT00021
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 상기에 정의된 바와 같고, Z 는 아미노 보호기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 이고, X7 는 할로겐 원자이다].
단계 A-1
일반적인 탈보호가 실시된다. 화학식 2 의 화합물을 용매 중 산 존재하에서 반응시켜 화학식 3 의 화합물을 수득한다.
용매로서, 예를 들면 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림(diglyme) 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세 테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등; 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 디옥산이다.
상기 반응에 사용될 산으로서, 예를 들면, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 등; 및 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 언급될 수 있고, 바람직한 것은 염산이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화합물 3 은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 A-2
일반적인 술포닐화를 실시한다. 화학식 3 의 화합물을 염기의 존재하 용매 중 화학식 4 의 화합물과 반응시켜 목적 화합물 중 하나인 화학식 1-a 의 화합물을 수득했다.
상기 반응에 사용될 염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴 린, N,N-디메틸아미노피리딘 등이 언급될 수 있고, 바람직한 것은 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아미노피리딘이다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 물 등; 등이 언급될 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 디옥산 및 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 60℃, 바람직하게 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게 4 시간 내지 12 시간이다.
단계 A-3
일반적인 에스테르화가 실시된다. 화학식 1-a 의 화합물을 용매 중 산 촉매 또는 카르복실산의 활성제와 반응시켜 화학식 1-b 의 화합물을 제공했다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등; 및 에스테르 용매 등, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테 이트 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에탄올이다.
카르복실산용 활성제로서, 예를 들면, 티오닐 클로라이드 등이 언급될 수 있다.
산 촉매로서, 황산, p-톨루엔술폰산 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 80℃ 내지 150℃, 바람직하게 100℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 10 시간 내지 48 시간, 바람직하게 12 시간 내지 24 시간이다.
상기 반응에서 수득된 화합물 1-b 는 단리없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
단계 A-4
일반 알킬화를 실시한다. 화학식 1-b 의 화합물은 염기의 존재하에서 용매 중 화학식 5 의 화합물과 반응시켜 화학식 1-c 인 목적 화합물 중 하나를 수득했다.
상기 반응에서 사용되기 위한 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 및 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 알킬리튬, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등이 언급될 수 있고, 칼륨 카르보네이트가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 90℃, 바람직하게 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게 2 시간 내지 12 시간이다.
단계 A-5
일반적인 가수분해를 실시한다. 화학식 1-c 의 화합물을 용매 중 염기 존재하에서 반응시켜 목적 화합물 중 하나인 화학식 1-d 의 화합물을 수득한다.
상기 반응에서 사용될 염기로서, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등이 언급될 수 있고, 수산화나트륨이 바람직하다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등; 및 극성 용매, 예컨대 물 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 메탄올이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 60℃, 바람직하게 실온이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
단계 A-6
일반 아미드화를 실시한다. 화학식 1-d 의 화합물을 염기 존재하에서 용매 중 축합제를 이용하여 히드록실아민 유도체와 반응시켜 목적 화합물 중 하나인 화학식 1-e 의 화합물을 수득했다.
반응에 사용될 염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나 트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등이 언급될 수 있고, N-메틸모르폴린이 바람직하다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 및 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
축합제로서, 일반 펩티드 축합 방법에 사용되는 임의의 축합제(예를 들면, 아실 클로라이드 방법, 혼합 산 안히드리드 방법 등)이 언급될 수 있고, 에틸 클로로카르보네이트 및 N-메틸모르폴린의 조합물이 바람직하다.
상기 반응에 사용될 히드록실아민 유도체로서, 예를 들면, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게 실온 내지 60℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
하기 제조 방법 2 의 합성 중간체 또는 출발 재료인 화합물 13, 29 또는 34 는 시판되거나 또는 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 Stammer 등의 일반 이론 등에 도입된 방법으로써 손쉽게 합성된다(Tetrahedron 1990, 46, 2231; Tetrahedron 1989, 45, 6091; US Patt. 3313842). 더욱이, 화합물 13 의 제조 방법은 단계 1-1 내지 1-3 및 2-1 내지 2-6 에 나타냈다.
[제조 방법 2]
상기 제조 방법은 R5 이 카르복실기인 화합물 1 의 제조 방법이다:
Figure 112006042040336-PCT00022
Figure 112006042040336-PCT00023
[식 중, R1, R2, R3, R4, R30 및 R31 은 상기에 정의된 바와 같고;
R3 으로서, R3 에 대한 동일한 치환기가 언급될 수 있고;
R4 로서, R4 에 대한 동일한 치환기가 언급될 수 있고;
R70 및 R71 로서, R2 에 대한 동일한 치환기가 언급될 수 있고;
T1, T2, T3 및 T4 는 관능기의 후 전환(later conversion)에 사용되는 치환기이고, 예를 들면, 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자, 할로알킬기, 아미노기, 히드록실기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알킬보라닐기, 알콕시보라닐기, 히드록시보라닐기, 메틸티오기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 니트로기, 시아노기, 알콕시카르보닐기, 아미드기, 아지드기, 알콕시기, 카르복실기 등이 언급될 수 있고, 여기서 T1 및 T2 는 관능기의 전환이 필수적이지 않은 경우, 청구항의 화합물 중 분자 R4 및 R3 각각에 남아 있고;
P1 및 P4 는 일반 카르복실-보호기이고, 보호기로서, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기 등이 언급될 수 있고, 여기서 단계에 따라, P1 은 수소 원자일 수 있고;
P2 는 일반 아미노-보호기이고, 보호기로서, 예를 들면, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등이 언급될 수 있고;
P3 은 일반 히드록실-보호기이고, 보호기로서, 예를 들면, 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐기, 벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 트리메틸실릴에틸 옥시메틸기 등, 에스테르, 예컨대 피발오일기, 아세틸기, 벤조일기 등, 실릴 에테르-보호기, 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등 등이 언급될 수 있고, 여기서, 단계에 따라, P3 은 수소 원자일 수 있다].
단계 1-1
상기 단계에서, 화학식 10 의 알킬리덴말론산 디에스테르를 문헌 (J. Med. Chem. 1992, 35, 1410-1417)에 공지된 방법에 기초하여 술포늄 메틸리드와 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 수득했다. 술포늄 메틸리드는 트리메틸술폭소늄 또는 트리메틸술포늄 할라이드를 염기로 처리하여 제조했다.
염기로서, 예를 들면 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등 등이 언급될 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수소화물이고, 수소화나트륨가 더욱 바람직하다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 이것은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 디메틸 술폭시드가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일 반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 60℃ 이다. 반응 시간은 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 1 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 1-2
상기 단계에서, 단계 1-1 에서 수득된 화학식 11 의 시클로프로판 디카르복실산 디에스테르의 에스테르 중 하나를 선택적으로 가수분해하여 화학식 12 의 모노에스테르를 수득한다. R4, R3, R30, R31, T1 및 T2 에 따라 선택성이 변하는 동안, 이웃하는 관능기에 의해 도움받거나 덜 방해받는 2 개의 에스테르 중 하나가 바람직하게 가수분해된다. 가수분해 조건이 P1 의 종류에 따라 변하는 동안, 예를 들면, P1 이 메틸기인 경우, 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등을 포함하고, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등 등이 언급될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 에탄올 또는 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 12 의 화합물은 단리 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
단계 1-3
상기 단계에서, 단계 1-2에서 수득된 화학식 12 의 디카르복실산 모노에스테르를 화학식 13 의 화합물로 유도시켰다. 상기 커티우스(Curtius) 재배열 반응에서, 화합물 12 를 종래 방법으로써 활성 에스테르로 전환한 후, 상기 에스테르를 금속 아지드와 반응시킴으로써 수득된 카르복실산 아지드는 출발재료로서 사용될 수 있다. 그러나, 화합물 13 은 또한 염기의 존재하에서, 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 카르복실산 아지드를 통해 화합물 12 로부터 수득할 수 있다. 상기 경우에서, 염기로서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있고, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매 , 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 벤질 알콜, 플루오레닐메틸 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 용매는 적절하게 P2 에 따라 선택된다. 예를 들면, P2 이 t-부톡시카르보닐인 경우, t-부틸 알콜이 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 48 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 13 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
단계 2-1
상기 단계에서, 화학식 14 의 알켄을 문헌(Synlett 2001, 12, 1843-1846)에 공지된 방법, 또는 종래 방법에 의한 말론산 디에스테르로부터 유도된 디아조말론산 디에스테르 및 촉매를 이용하는 방법으로써 화학식 15 의 시클로프로판 유도체를 수득했다. 상기 단계의 화학식에서, T2 는 보호된 히드록실기이다. 예를 들면, 디아조말론산 디에스테르가 사용될 때, 촉매는 바람직하게는 로듐 착물, 구리 착물 등이고, 로듐 (II) 아세테이트 이량체가 더욱 바람직하다. 말론산 디에스테르로서, 디에틸 말로네이트, 디메틸 말로네이트, 디벤질 말로네이트, 디-t-부틸 말로네이트 등이 언급될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸 말로네이트이다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테 이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 무 용매가 더 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게 50℃ 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 15 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 2-2
다음 단계에서, 단계 2-1 에서 수득된 화학식 15 의 화합물 중 치환기 T2 의 보호기(보호된 히드록실기)를 탈보호하여 화학식 16 의 락톤을 수득한다. 반응 조건을 T2 중 보호기의 종류에 따라 적절하게 선택하는 동안, 예를 들면, 보호기가 t-부틸디페닐실릴기인 경우, 산 또는 플루오리드 근원으로 탈보호가 가능하다. 산으로서, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등이 언급될 수 있고, 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 플루오리드 근원으로서, 수소 플루오리드, 수소 플루오리드-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 칼륨 플루오리드, 세슘 플루오리드 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오리드이다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸 란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 이다. 이에 따라 수득된 화학식 16 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 2-3
상기 단계에서, 화학식 17 의 에피클로로히드린 유도체를 말론산 디에스테르와 반응시켜 화학식 16 의 시클로프로판으로 축합된 락톤 유도체를 수득했다. 상기 단계에서 수득된 화학식 16 의 화합물 중 R3 은 메틸렌이다. 반응을 염기의 존재하에서 실시했다. P1 에 따라 말론산 디에스테르를 적절하게 선택하는데, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 디-t-부틸 말로네이트, 디벤질 말로네이트 등이 언급될 수 있으며, 디-t-부틸 말로네이트이 바람직하다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼 리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등 등이 언급될 수 있고, 칼륨t-부톡시드가 바람직하다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 t-부틸 알콜 및 THF의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 16 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
필요한 경우, 카르복실산 보호기의 탈보호, 카르복실산의 광학 분해 및 보호가 상기 단계에서 실시될 수 있다.
예를 들면, 화학식 16 의 에스테르는 종래 방법에 의해 카르복실산 유도체로 된다. P1 에 따라 반응 조건을 적절하게 선택하는 동안, 예를 들면, P1 이 메 틸기 또는 에틸기인 경우, 염기를 이용한 종래의 가수분해를 실시한다. 예를 들면, P1 이 t-부틸기인 경우, 산으로의 탈보호가 실시된다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드이다. 산성 조건하에서 탈보호에 사용될 산으로서, 무기산, 염산, 황산, 인산, 질산 등; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 염산 또는 트리플루오로아세트산이다. 염기로 가수분해하기 위한 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매 및 알콜 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올, THF 및 물의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다. 산을 이용한 탈보호의 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐 화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있으며, 에틸 아세테이트, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
게다가, 이에 따라 수득된 라세믹 카르복실산을 키랄 아민의 부분입체 이성질체 염으로 형성하고 재결정화시켰다. 키랄 아민으로서, 알칼로이드, 예컨대 신코닌, 퀴니딘, 신코니딘, 퀴닌, 브루신, 스트리크닌 등; 아미노산, 예컨대 알라닌, 페닐알라닌, 알라니놀, 페닐알라니놀 등으로 유도된 알콜 또는 아미노산; 펜에틸아민, 나프틸에틸아민 등 등이 언급될 수 있고, 퀴니딘 또는 신코니딘이 바람직하다. 재결정화를 위한 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 재결정화에서 바람직한 용매는 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 및 그의 혼합 용매이다.
이에 따라 수득한 키랄산을 다시 에스테르화하여 화합물 16 의 키랄 카르복실산을 수득했다. 보호기인 P1 을 가진 카르복실산 유도체를 위해, 종래 방법 으로써, T1 에 따라 적절하게 P1 을 선택했다. 예를 들어, P1 이 t-부틸기인 경우에는, 산 촉매의 존재하에서 이소부텐을 이용하는 방법 및 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 이용하는 방법이 언급될 수 있다.
예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈이 사용되는 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게 실온 내지 110℃이다. 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 16 의 화합물이 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 2-4
상기 단계에서, 단계 2-2 또는 2-3 에서 수득한 화학식 16 의 락톤을 개환시키고, 히드록실기를 필요하다면 보호시킨다. 반응 조건을 R3, P3 및 T3 의 종류에 따라 적절하게 선택했다. 예를 들면, P3 이 t-부틸디메틸실릴기이고, T3 이 OH 인 경우, 상기 단계에는 하기의 3 가지 반응을 포함한다: 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 히드록시드로 화합물 16 을 가수분해시켜 카르복실산 알칼리 금속 염을 수득하는 것, 및 후속적으로 신규로 형성된 히드록실 및 카르복실기를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 보호하는 것, 및 카르복실산 실릴 에스테르를 염기로 선택적으로 가수분해하는 것. 락톤의 가수분해에서 사용된 알칼리 금속 카르보네이트로서, 락톤, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트 등이 언급될 수 있고, 알칼리 금속 히드록시드로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 언급될 수 있으며, 수산화나트륨이 바람직하다.
가수분해에서 사용된 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고 더욱 바람직한 용매는 THF 및 물의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
t-부틸디메틸실릴기로 신규 형성된 히드록실기 및 카르복실기의 후속적 보호를 염기의 존재하에서 실시했다. 염기로서, 예를 들면, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 이미다졸 등 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 이미다졸이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테 르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등을 언급할 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
카르복실산 실릴 에스테르의 가수분해를 상기에 언급한 반응과 원-포트(one-pot)에서 실시할 수 있다. 즉, 상기에 언급한 반응을 완결한 후, 물, 알콜 용매 및 염기를 상기 반응물에 첨가하고 이에 의해 카르복실산 실릴 에스테르를 선택적으로 가수분해할 수 있다. 알콜 용매로서, 메탄올이 바람직하게 사용된다. 염기로서, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트이고, 더욱 바람직하게는 칼륨 카르보네이트이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다. 이에 따라 수득한 화학식 18 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
T3 이 NH2 기이고, P3 이 수소인 화학식 18 의 화합물이 예를 들면, 단계 2-4 수득하고 화학식 16 의 락톤을 암모니아로 처리하여 수득할 수 있다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 메탄올, THF 및 물의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다. 이에 따라 수득된 화합물 18 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
단계 2-5
상기 단계에서, 단계 2-4 에서 수득한 화학식 18 의 화합물을 화학식 19 의 시클릭 우레탄으로 유도시켰다. 예를 들면, T3 이 OH 이고, P3 이 트리알킬실릴-보호기인 경우, 화합물 19 을 커티우스 재배열 반응에 이어 트리알킬실릴 보호기의 탈보호로써 수득할 수 있다. 즉, 화합물 19 를 염기의 존재하에서 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여, 이소시아네이틀 수득하고, 이어서 플루오리드 근원을 첨가하여 실릴보호기를 탈보호시킴으로써 화합물 19로 만들었다. 염기로서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8- 디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응 온도는 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간이다. 커티우스 재배열 반응 완결 후 첨가될 플루오리드 근원으로서, 수소 플루오리드, 수소 플루오리드피리딘착물, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 칼륨 플루오리드, 세슘 플루오리드 등이 언급될 수 있고, 세슘 플루오리드이 바람직하다. 플루오리드 근원 첨가 후 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 19 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
추가로, 예를 들면, 호프만(Hoffman) 재배열을 T3 이 NH2 이고, P3 이 수소 원자인 화학식 18 의 화합물용으로 사용할 수 있다. 호프만 재배열에 사용되 는 산화 시약으로서, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 술푸릴 클로라이드, 브로민, 요오도벤젠 디아세테이트 등이 언급될 수 있고, 요오도벤젠 디아세테이트이 바람직하다. 반응은 염기의 존재하에서 실시될 수 있고, 염기로서, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등이 언급될 수 있고, 수산화나트륨에 바람직하다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 19 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
단계 2-6
상기 단계에서, 단계 2-5 에서 수득한 화학식 19 의 시클릭 우레탄을 개환 반응시켜 화학식 13 의 N-보호 알콜을 수득했다. 상기 단계에서 수득한 화학식 13 의 화합물에서, T2 는 OH 이다.
예를 들면, R3 이 메틸렌이고, P2 이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 상기 단계는 2 개의 반응을 포함한다. 제 1 단계는 화합물 19 의 질소 원자를 t-부톡시카르보닐기로 보호하는 것이고, 제 2 단계는 시클릭 우레탄의 가수분해이다. 상기 경우에서, 제 1 단계에서 사용될 부톡시카르보닐화 시약으로서, 예를 들면, 디-t-부틸 카르보네이트를 사용하고, 상기 반응은 필요하다면 염기의 존재하에서 실시한다.
제 1 단계에서 사용될 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수소화물이고, 더욱 바람직한 염기는 수소화나트륨이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등을 언급할 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매, 더욱 바람직하게는 THF 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내 지 24 시간이다.
제 2 단계는 염기로의 가수분해이다.
제 2 단계에서 사용될 염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 더욱 바람직하게는 세슘 카르보네이트이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등 등을 언급할 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 이에 따라 수득한 화학식 13 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
단계 3-1
상기 단계에서, 단계 1-3 및 2-6 으로써 수득한 화학식 13 의 화합물 중 R4 상의 치환기 T1 및/또는 R3 상의 치환기 T2 를 화학식 20 의 화합물로 유도하는 통 상 조건하에서 관능기로 유도시킨다. 상기의 경우, 화합물 13 상의 R4 및 T1 은 함께 화합물 20 상의 R4 을 유도하고, 화합물 13 상의 R3 및 T2 는 함께 화합물 20 상의 R3 을 유도한다. 예를 들면, R4 이 방향족 고리이고, T1 은 할로겐 원자인 경우, 소위 Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응(Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등이 적용될 수 있어, 이에 따라 T4 가 알콕시카르보닐알킬아릴기, 카르보닐아미노아릴기, 알콕시카르보닐아릴기, 비아릴기, 아릴아미노아릴기, 알킬아미노아릴기 또는 아릴알콕시아릴기인 화학식 24 의 화합물이 각각 수득될 수 있다. 예를 들면, R3 이 알킬쇄이고, T2 이 히드록실기인 경우, 예를 들면, T3 이 아미노알킬기 또는 알킬아미노알킬기인 화학식 20 의 화합물이 종래 방법에 의해 수득될 수 있다. 이에 따라 수득한 화학식 20 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
필요에 따라, 카르복실산 보호기의 탈보호, 광학 분해 및 카르복실산의 보호가 상기 단계에서 실시될 수 있다.
예를 들면, 화학식 13 의 에스테르를 종래 방법에 의해 카르복실산 유도체로 유도된다. 상기 반응 조건이 P1 에 따라 적절히 선택되는 동안, 예를 들면, P1 이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 염기로서의 종래 가수분해가 실시된다. 예를 들면, P1 이 t-부틸기인 경우, 산으로의 탈보호가 실시된다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 산과의 탈보호에 사용될 산으로서, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산 등; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 염산 또는 트리플루오로아세트산이다. 염기를 이용한 가수분해용 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매 및 알콜 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올, THF 및 물의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48시간, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다. 산으로의 탈보호의 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 무 용매이다.
더욱이, 이에 따라 수득된 라세믹 카르복실산은 키랄 아민의 부분입체 이성질체 염으로 만들어져 재결정화된다. 키랄 아민으로서, 알칼로이드, 예컨대 신코닌, 퀴니딘, 신코니딘, 퀴닌, 브루신, 스트리크닌 등; 아미노산, 예컨대 알라닌, 페닐알라닌, 알라니놀, 페닐알라니놀 등으로부터 유도된 알콜 또는 아미노산; 펜에틸아민, 나프틸에틸아민 등 등이 언급될 수 있고, 퀴니딘 또는 신코니딘이 바람직하다. 재결정화에 사용되는 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 재결정화에서 바람직한 용매는 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 및 그의 혼합 용매이다.
이에 따라 수득된 키랄산을 다시 에스테르화하여 화합물 16 의 키랄 카르복실산을 수득했다. 보호기인 P1 을 가진 카르복실산 유도체의 보호를 위해, 종 래 방법으로써, P1 은 P2, 또는 T1, T2 에 따라 적절하게 선택된다. 예를 들면, P1 이 t-부틸기인 경우, 산 촉매의 존재하에서 이소부텐을 이용하여 t-부틸 에스테르를 수득하는 방법, 및 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 이용하는 방법이 언급될 수 있다.
예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈이 사용되는 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 도는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 110℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 20 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
T1 및/또는 T2 가 수소 원자이거나 후속 전환이 필수적이지 않은 경우, 상기 단계는 실시될 필요가 없고, 화학식 13 의 화합물은 화학식 20 의 화합물로서 취급될 수 있다.
단계 3-2
상기 단계에서, 화학식 20 의 화합물 중 질소 보호기인 P2 가 종래 방법에 의해 탈보호된다. 반응 조건은 P1 또는 P2 에 따라 적절하게 선택된다. 예를 들면, P2 가 t-부톡시카르보닐기이고, P1 가 메틸기 또는 양자인 경우, 탈보호는 산 조건하에서 실시될 수 있다.
산으로서, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 등, 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 언급될 수 있으며, 염산이 바람직하다. 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매 또는 에스테르 용매, 알콜 용매 또는 아세토니트릴이다. 반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 21 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 3-3
상기 단계에서, 화학식 22 의 화합물 중 수소 원자는 클로로술포닐기와 대체된다. 화학식 22 의 화합물을 술폰산 유도체로 전환시킨 후, 상기 유도체는 후속적으로 염소화하여 화학식 23 의 술포닐 클로라이드 유도체를 수득한다. 술포닐화제로서, 황산, 클로로술폰산, 클로로술폰산 트리메틸실릴 에스테르가 언급될 수 있다. 용매로서, 무 용매 또는 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세트산, 황산 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매이고, 클로로포름이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간이다.
후속의 염소화 반응은 종래의 술포닐 클로라이드 유도체용 합성 방법이고, 반응에 사용될 염소화제로서, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 클로로술폰산이 언급될 수 있고, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 용매로서, 무 용매 또는 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 무 용매이고, 더욱 바람직하게는 염소화제인 티오닐 클로라이드 및 N, N-디메틸포름아미드 촉매량의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 23 의 화합물이 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 3-4
상기 단계에서, 단계 3-2 에서 수득된 화학식 21 의 아민이 술폰아미드 유도체 또는 화학식 24 의 술파미드 유도체가 된다.
화학식 24 의 화합물은 술폰아미드 유도체인 경우, 예를 들면, 상기 유도체는 단계 3-3 에서 수득된 화학식 22 의 ClSO2-R1 또는 염기의 존재하에서 O(SO2-R1)2 와 반응시켜 수득될 수 있다. 염기로서, 예를 들면 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄, N,N-디메틸아미노피리딘 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 피리딘, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민이며 이는 용매로서 사용될 수 있다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매 또는 에테르 용매, 또는 에테르 용매 및 물의 혼합 용매이고, 디옥산 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
게다가, 화학식 24 가 술파미드 유도체인 경우, 상기 유도체는 문헌 (Tetrahedron 1996, 52, 14217-14227)에 공지된 방법에 기초한 연속적인 2 개의 반응으로써 합성될 수 있다. 제 1 단계는 2-할로에탄올을 클로로술포닐 이소시아네이트과의 반응시키고 이어서 화학식 21 의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시켜 옥사졸리딘-2-온-3-일술파미드를 수득하는 단계이고, 제 2 단계는 상기에서 수득한 화합물을 원하는 아민과 반응시켜 화학식 24 의 술파미드를 수득하는 방법이다.
2-할로에탄올로서, 예를 들면, 2-클로로에탄올, 2-브로모에탄올 및 2-요오도에탄올이 언급될 수 있고, 2-클로로에탄올이 바람직하다. 염기로서, 예를 들면, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있다. 바람직한 염기는 유기 염 기이고, N-메틸모르폴린이 더욱 바람직하다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
제 2 단계는 아민과의 친핵성 치환 반응이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 24 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 3-5
상기 단계에서, 단계 3-4 에서 수득한 화학식 24 의 카르복실산 유도체 (P1 이 양자인 화합물) 는 종래의 방법에 의해 보호기인 P4를 이용하여 보호된다. P4 가 R3, R4 에 따라 적절하게 선택되는 경우, 예를 들면, P4 이 t-부틸기인 경우, 산 촉매의 존재하에서 이소부텐을 이용하는 방법 및 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 이용하는 방법이 언급될 수 있다. 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈이 사용되는 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 110℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
예를 들면, P4 이 메틸기, 에틸기 또는 벤질기인 경우, 카르복실산은 용매 중 활성화 에스테르 또는 아실 클로라이드로 유도시키고, 후속적으로 알콜을 염기의 존재하에서 첨가하거나 또는 카르복실산을 산 촉매의 존재하에서 알콜과 반응시켜 화학식 25 의 화합물을 수득한다.
활성화 에스테르로서, 아실 이미다졸, 혼합된 산 안히드리드, 히드록시벤조트리아졸 에스테르, 히드록시숙신이미드 에스테르 등이 언급될 수 있고, 이는 공지된 방법으로써 제조된다. 아실 클로라이드의 제조를 위해, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등이 사용된다. 활성화 에스테르 또는 아실 클로라이드의 제조를 위한 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
히드록실아민 또는 히드록실기가 보호된 알콜 당량과의 반응시 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
염기로서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 N-메틸모르폴린이다.
용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨 루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 등이 언급될 수 있고, 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매 중 하나이고, THF 가 더욱 바람직하다.
카르복실산이 산 촉매의 존재하에서 알콜과 반응되는 경우, 산으로서, 예를 들면, p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 염산 등이 언급될 수 있다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, P4 이 에틸기인 경우, 바람직한 용매는 에탄올이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 12 시간 내지 24 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 25 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다. 상기 단계는 P1 이 수소 원자인 경우에만 필수적이다. P1=P4 인 경우, 상기 단계는 생략될 수 있고, 화학식 24 의 화합물은 화학식 25 의 화합물로 취급될 수 있다.
단계 3-6
상기 단계에서, 일반적인 알킬화 반응이 실시된다. 단계 3-5 에서 수득된 화학식 25 의 화합물이 염기의 존재하에서 용매 중 알킬화제와 반응하여 화학식 26 의 화합물이 수득된다. 알킬화제가 원하는 R70 에 따라 적절하게 선택되는 동안, 예를 들면, 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드, 알킬 메탄술포네이트, 알킬 p-톨루엔술포네이트, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트가 언급될 수 있고, 바람직하게는 알킬 요오다이드 또는 브로마이드이다. 화합물 26 은 원하는 R70 에 따라 적절하게 측정된 소위 알콜 유도체와 Mitsunobu 반응 (J. Org. Chem. 1981, 46, 2381-2383)함으로써 수득된다. 예를 들면, 염기의 존재하에서 알킬화 반응의 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 아세톤, 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응 중 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 칼륨 카르보네이트이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 90℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 26 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 4-1
상기 단계에서, 종래의 술포닐화가 실시된다. 상기 단계에서, 화학식 29 의 화합물을 단계 3-4 에서와 같은 동일한 방법으로 화학식 30 의 술파미드 유도체 또는 술폰아미드 유도체로 유도된다.
화학식 30 의 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우, 예를 들면, 화학식 23 의 ClSO2-R1 또는 O(SO2-R1)2 은 화학식 29 의 화합물과 반응하고, 화학식 30 이 술파미 드 유도체인 경우, 예를 들면, 단계 3-4 에서와 동일한 방법으로 화학식 29 의 화합물로부터 그것은 수득될 수 있다.
이에 따라 수득된 화학식 30 의 화합물이 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 4-2
상기 단계에서, 종래의 알킬화 반응이 실시된다. 단계 4-1 에서 수득된 화학식 30 의 화합물을 염기의 존재하에서 용매 중 알킬화제와 반응시켜 화학식 31 의 화합물을 수득한다. 알킬화제를 원하는 R70 에 따라 적절히 선택하는 동안, 예를 들면, 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드, 알킬 메탄술포네이트, 알킬 p-톨루엔술포네이트, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트 등이 언급되고, 알킬 요오다이드 또는 브로마이드가 바람직하며, 브로모아세트산 t-부틸 에스테르이 더욱 바람직하다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨 대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 칼륨 카르보네이트이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 31 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
단계 4-3
상기 단계에서, 종래의 탈수 반응을 실시한다. 예를 들면, 단계 4-2 에서 수득한 화학식 31 의 화합물을 염기의 존재하에서 용매 중 술폰산 안히드리드 또는 술포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 32 의 화합물을 수득한다. 술포닐 할라이드 또는 술폰산 안히드리드로서, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 메탄술폰산 안히드리드, 트리플루오로메탄술폰산 안히드리드 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이 드이다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]7-운데켄 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데켄 (DBU)을 배합하여 사용하는 것이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 THF 이다. 반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 32 의 화합물을 단리 없이 다음 반응에서 사용할 수 있다.
단계 4-4
상기 단계에서, 종래 시클로프로판화 반응이 실시된다. 단계 4-3 에서 수득된 화학식 32 의 화합물은 염기의 존재하에서 용매 중 일리드 화합물과 반응하여 화학식 26 의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 위해 사용될 일리드 화합물로서, 문헌 (J. Org. Chem., 1992, 57, 6265-6270)에 공지된 방법에 따라 용이하게 합성될 수 있다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알킬레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 THF 이다. 반응 온도는 일반적으로 -80℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 26 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 5-1
상기 단계에서, 단계 2-5 에서 수득된 화학식 19 의 시클릭 우레탄 유도체는 화학식 23 의 술포닐 클로라이드와 반응되고 연속적으로 친핵제를 이용해 개환 반응시켜 화학식 33 의 술폰아미드 유도체를 수득한다. 예를 들면, 친핵제가 염기 (히드록시 음이온)인 경우, 상기 단계로써 수득된 화학식 33 의 화합물 중 T4 는 히드록실기이다. 예를 들면, 친핵제가 알킬아민인 경우, 상기 단계로써 수득된 화학식 33 의 화합물 중 T4 는 알킬카르바모일옥시기이다. 더욱이, 상기 단계에서 카르복실산의 보호기 P1 는 변하지 않고 P4 에 해당한다. 반응을 염기의 존재하에서 실시한다. 염기로서, 예를 들면, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 15-크라운-5-에테르 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, 더욱 바람직하게는 THF 및 15-크라운-5-에테르의 혼합 용매이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
예를 들면, 후속 개환 반응에서 친핵제가 염기 (히드록실 음이온)인 경우, 상기 반응은 염기의 존재하에서 종래의 가수분해이고, 상기 반응에서 사용될 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 수소 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등이 언급될 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드이고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, THF, 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 33 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
예를 들면, 친핵제가 알킬아민인 경우, 알킬아민으로서, 이소프로필아민, 모르폴린, 벤질아민 등이 언급될 수 있다. 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF는 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다. 이에 따라 수득된 화학식 33 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
단계 5-2
상기 단계에서, 단계 5-1에서 수득되고, 화학식 33 의 화합물의 술폰아미드기를 종래 조건 하에서 알킬화시켜 화학식 26 의 화합물을 수득한다. 상기 단계에서 수득한 화합물 26 에서, R3 및 R70 은 함께 취해져 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, T4 가 히드록실기인 경우, 종래의 방법을 이용하여 알데히드로 처리시 술폰아미드의 질소 원자를 포함하는 시클릭 아세탈을 제공한다.
알데히드로서, 예를 들면, 파라포름알데히드, 트리옥산, 아세트알데히드, 벤즈알데히드 등이 언급될 수 있다. 예를 들면, 알데히드가 파라포름알데히드인 경우, 산 촉매 존재하의 탈수 반응은 시클릭 아세틸을 제공한다. 산으로서는, 예를 들면, p-톨루엔술폰산, 피리듐 p-톨루엔술포네이트, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 염산, 황산 등이 언급될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 산으로는 p-톨루엔술폰산이다. 용매로서는, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 벤젠이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 20 분 내지 12 시간이다.
이에 따라 수득된 화학식 26 의 화합물은 단리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다. 상기 단계에서, R4 상의 T1 치환기는 변하지 않으며, 화합물 33 상의 R4 및 T1 은 함께 취해지고 화합물 26 상의 R4 에 상응한다.
단계 6-1
상기 단계에서, 단계 3-6, 4-4 또는 5-2 에서 수득된 화학식 26의 화합물의 술폰아미드 상 R70 치환기의 R71 로의 통상적 관능기 전환 반응이 일어난다. 화학식 26 의 화합물은 화학식 27 의 화합물을 제공하기 위해 필요에 따라 용매 중에서 각종 반응, 예컨대, 가수분해, 아미드화, 환원, C-C 결합 형성, 고리화, 친핵성 치환 등의 조합에 적용된다. 예를 들면, R70 이 알콕시카르보닐메틸기이고, R71 이 카르복시메틸기인 경우, 화학식 27 의 화합물은 통상적인 가수분해에 의해 수득 될 수 있고, R71 이 카르바모일메틸기인 경우, 그것은 후속의 아미드화에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, R70 이 시아노메틸기인 경우, 옥사디아졸 고리는 통상적인 방법(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)에 의해 구축되어 R71 이 옥사디아졸릴메틸기인 화학식 27 의 화합물을 제공한다.
이에 따라 수득된 화학식 27 의 화합물은 단리 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 상기 단계는 필요에 따라 실행될 수 있고, 생략될 수 있으며, 화학식 26 의 화합물은 화학식 27 의 화합물로서 취급될 수 있다.
단계 6-2
상기 단계에서, 단계 6-1 에서 수득된 화학식 27 의 화합물 중 카르복시-보호기를 통상 반응으로써 탈보호시켜 화학식 28 의 카르복실산 유도체를 수득한다. R71 이 상기 반응 조건으로써 구조적으로 어떠한 변화도 겪지 않는 경우, 화합물 28 상의 R2 는 화합물 27 상의 R71 에 상응한다. 상기 반응 조건에 의해 R71 의 구조적 변화하는 경우로서, 예를 들면, R71 이 알콕시카르보닐알킬기 등인 경우를 언급할 수 있다. 이러한 경우에는, 화학식 28 의 화합물 중 R2 는 카르복시알킬기이다. 상기 반응 조건이 적절하게 P4 에 따라 선택되는 동안, 예를 들면, P4 이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 상기 단계는 염기와 가수반응함으로써 실시된다. 예를 들면, P4 이 메틸기인 경우, 알칼리 금속의 할로겐 염을 이용한 탈보호가 또한 실시될 수 있다. 게다가, 예를 들면, P4 이 t-부틸기인 경우, 산과의 탈보호가 실시될 수 있다.
가수분해에 이용될 염기로서, 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드이다. 산성 조건하에서 탈보호에 사용될 산으로서, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산 등, 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등이 언급될 수 있고, 염산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 알칼리 금속의 할로겐염으로서, 예를 들면, 리튬 요오다이드, 나트륨 요오다이드, 칼륨 요오다이드, 리튬 브로마이드 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 리튬 요오다이드이다. 염기와의 가수분해용 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매 및 알콜 용매의 혼합 용매이고, 메탄올, THF 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 48 시간이다. 산으로 탈보호이 경우, 용매로 서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 물 등 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 무용매이다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 48 시간이다. 알칼리 금속의 할로겐 염으로 탈보호한 경우, 용매로서, 예를 들면, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물, 피리딘 등이 언급될 수 있고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 용매는 피리딘이다. 반응 시간은 일반적으로는 실온 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이다. 반응 시간은 일반적으로는 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 48 시간이다.
단계 7-1
상기 단계에서, 통상적인 술포닐화가 실시된다. 상기 단계에서, 문헌 (Tetrahedron 1989, 45, 6091-6100) 등에 공지된 방법에 의해 합성된 화학식 34 의 화합물은 단계 3-4 와 동일한 방식으로 화학식 28 의 술폰아미드 또는 술파미드를 제공한다.
화학식 28 의 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우, 예를 들면, 화학식 23 의 ClSO2-R1 또는 O(SO2-R1)2 가 화학식 34 의 화합물과 반응할 수 있고, 화학식 28 이 술파미드 유도체인 경우, 예를 들면, 그것은 단계 3-4 와 동일한 방법으로 화학식 34 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제조 방법은 본 발명의 화합물의 제조 방법의 예들 중에 속하고, 상기에 설명된 것 이외의 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 통상적인 방법을 조합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 의 화합물 및 그의 제조 방법은 실시예로서 하기에 상세히 설명한다. 이 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것이 아님은 자명하다.
제조예 1-1
2-(3-벤질옥시페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 1-1)
Figure 112006042040336-PCT00024
상기 절차를 문헌 [J. Med. Chem. 1992, 35, 1410-1417]에 기재된 방법에 따 라 실시하였다.
수조에 담근 동안, 디메틸 술폭시드 (180 mL) 중 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가, 5.0 g, 0.13 mol)의 현탁액에 아르곤 분위기하에서, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (28 g, 0.13 mmol)를 점차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서, 상기에 언급된 참고 문헌에 기재된 방법으로 합성된 디메틸 2-(3-벤질옥시벤질리덴)말로네이트 (37 g, 0.11 mol)을 적가했다. 1 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL) 및 톨루엔 (100 mL)을 상기 수득된 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 층으로 분리시키고, 톨루엔 (100 mL)으로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 (100 mL), 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:클로로포름 = 4:1)로 정제해 담황색 오일로서 표제 화합물 (31 g, 79%)을 수득했다.
제조예 1-2
(1R*,2R*,3R*)-2-메틸-3-페닐시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노메틸 에스테르 (단계 1-2)
Figure 112006042040336-PCT00025
제조예 1-7-2 에서 수득된, 메탄올(390 mL) 중 (2R*,3R*)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (39 g, 0.16 mol) 용액에 0℃에서 4N 수산화나트륨 수용액(160 mL, 0.62 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 디에틸 에테르 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 유기층을 제거한 후에, 농축된 염산을 pH 가 약 1 이 될 때까지 0℃ 에서 수성 층에 첨가했다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 상기 용액을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 톨루엔으로 공비혼합시키고, 디에틸 에테르 및 헥산을 점차적으로 첨가했다. 침전된 결정을 여과시키고 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (35 g, 수율 96%)을 수득했다.
제조예 1-3
(1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 1-3)
Figure 112006042040336-PCT00026
t-부틸알콜(370 mL) 중 제조예 1-11 에서 수득한 2-메틸-3-페닐시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-메틸 에스테르 (36 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 (35 mL, 0.25 mol)의 용액에, 디페닐포스포릴 아지드 (44 mL, 0.20 mol)을 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 점차적으로 데우고, 7 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 헥산:에틸 아세테이트 이 4:1 인 혼 합 용매 (750 mL) 및 실리카 겔 (200 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서 실리카 겔을 제거하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 헥산을 수득한 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (35 g, 수율 74%)을 수득했다.
제조예 2-1
2-[2-(t-부틸디페닐실라닐옥시)에틸]-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 2-1)
Figure 112006042040336-PCT00027
문헌 [Synth. Commun. (1987, 17, 1709-1716)]에 기재된 방법으로 합성된, t-부틸디페닐-(3-페닐-3-부테닐옥시)-실란 (3.0 g, 7.0 mmol) 및 디메틸 디아조말로네이트 (1.1 g, 7.0 mmol)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하에서 로듐 (II) 아세테이트 이량체 (62 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 100℃ 에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 클로로포름 (4 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)로 정제해 무색 오일로서 표제 화합물 (2.5 g, 수율 70%)을 수득했다.
제조예 2-2
(1R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에 스테르 (단계 2-2)
Figure 112006042040336-PCT00028
테트라히드로푸란 (13 mL) 중 제조예 2-1 에서 수득한 2-[2-(t-부틸디페닐실라닐옥시)에틸]-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.3 g, 2.5 mmol)의 용액에 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 테트라부틸암모늄 플루오리드 트리히드레이트 (1.2 g, 3.7 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 수성 층을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =10:1 내지 1:1)로써 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.41 g, 수율 67%)을 수득했다.
제조예 2-3
(1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-3)
Figure 112006042040336-PCT00029
실온, 질소 분위기 하에서, 칼륨 t-부톡시드 (110 g, 0.78 mol)를 3 개의 단 계로 t-부틸 알콜 (1.5 L) 중 디-t-부틸 말로네이트 (170 g, 0.78 mol) 용액에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 70℃로 가열시켰다. 이어서 문헌 [J. Org. Chem. (1962, 27, 2241-2243)]에 기재된 방법으로 합성된 테트라히드로푸란(500 mL) 중 2-클로로메틸-2-페닐옥시란 (120 g) 용액을 90 분에 걸쳐 적가시켰다. 12시간 동안 70℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 10% 시트르산 수용액 (500 mL)을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.0 L) 로 추출하고, 순차적으로 물(500 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 표제 화합물 (120 g, 3 가지 단계, 수율 54%) 을 헥산:디이소프로필 에테르 = 1:1 (600 mL)의 혼합 용액으로부터 백색 고체로서 재결정화시켰다.
제조예 2-3-2
a) (1R,5S)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산
Figure 112006042040336-PCT00030
에탄올 (210 mL) 중 제조예 2-3에서 수득된 (1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 t-부틸 에스테르기의 탈보호로써 수득된 출발 재료 (7.0 g , 32 mmol)의 현탁액에, 실온에서 퀴니딘 (10 g, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 생성 결정을 여과로써 수집해 퀴니딘 염으로서 광학 활성 형태를 수득했다. 퀴니딘염을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (60 mL) 에 현탁시켰다. 1N 염산 수용액 (20 mL, 20 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 광학 활성 카르복실산 화합물을 백색 무정형 형태로서 (3.3 g, 수율 47%, 광학 순도 96%ee) 수득했다.
b) (1R,5S)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-3)
Figure 112006042040336-PCT00031
아르곤 분위기하에서, 톨루엔 (33 mL) 중 제조예 2-3-2 a)에서 수득된 (1R,5S)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (3.3 g, 15 mmol) 용액에 실온에서 5 분 동안 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (7.2 mL, 30 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 적가했다. 상기 조작을 3 회 반복하고, 상기 반응의 완결 확인 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (x2), 물 (x4) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 용매 제거시킨 후, 백색 결정으로서 표제 화합물을 수 득했다 (3.9 g, 수율 95%, [α]25D -62.9°(c0.275, MeOH)).
제조예 2-4
a) 나트륨 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실레이트
Figure 112006042040336-PCT00032
테트라히드로푸란(300 mL) 중 제조예 2-3 에서 수득한 (1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (30 g, 0.11 mol) 용액에 실온에서 4N 수산화나트륨 수용액 (29 mL, 0.11 mol)을 첨가했다. 60℃ 에서 2.5 시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이어서 상기 혼합물을 톨루엔으로 공비혼합하여 물을 제거했다. 표제 화합물 (39 g) 을 백색 무정형 형태로서 수득했다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
b) (1R*,2S*)-2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르 (단계 2-4)
Figure 112006042040336-PCT00033
이미다졸 (18 g, 0.27 mol) 을, 0℃, 아르곤 분위기 하에서 N,N-디메틸포름 아미드(190 mL) 중 상기에 언급한 실시예 a) 에서 수득한 나트륨 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실레이트 (38 g, 0.11 mol)의 현탁액에 첨가하고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (35 g, 0.24 mol)를 추가 2 단계에서 첨가했다. 실온으로 데운 후, 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 이어서, 물 (76 mL) 및 메탄올 (76 mL)을 0℃에서 혼합물에 첨가한 후, 칼륨 카르보네이트 (30 g, 0.21 mol)를 첨가했다. 수득된 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 톨루엔 (190 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 pH 를 약 5 로 조절하는 동안 10% 시트르산 수용액 (400 mL)을 이용해 층으로 분리했다. 수성 층을 톨루엔으로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 생성물을 자일렌으로 공비혼합하여 t-부틸디메틸실라놀을 제거했다. 표제 화합물 (44 g)을 백색 결정으로서 수득했다. 수득된 생성물을 단리 없이 다음 단계에서 사용했다.
제조예 2-4-2
(1R*,2S*)-시스-1-카르바모일-2-(2-히드록시에틸)-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 2-4)
Figure 112006042040336-PCT00034
테트라히드로푸란:메탄올=1:1 혼합물 (6 mL) 중 제조예 2-2 에서 수득한 (1R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (0.29 g, 1.2 mmol)의 용액에 실온에서 28% 암모니아수 (6 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 감압하에서 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 (0.32 g)을 수득했다. 수득된 생성물을 단리 없이 다음 단계에서 사용했다.
제조예 2-5
(1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-5)
Figure 112006042040336-PCT00035
N,N-디메틸포름아미드 (310 mL) 중 제조예 2-4 에서 수득한 (1R*,2S*)-2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르 (42 g, 0.10 mol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 순차적으로 트리에틸아민 (15 mL, 0.11 mol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (24 mL, 0.11 mol)를 첨가했다. 80℃ 에서 30 분간 교반한 후, 혼합물을 1시간 이상에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 세슘 플루오리드 (30 g, 0.20 mol)를 곧 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5 시간동안 교반했다. 수득된 현탁물에 물 (300 mL), 톨루엔 (150 mL), 디에틸 에테르 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)을 을 첨가하고, 수득된 결정을 여과했다. 여과물을 층으로 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 2 회 추출했다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물 및 상기에 언급된 여과물을 배합했다. 헥산:디이소프로필 에테르 = 2:1 (150 mL)의 혼합 용매를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 수득된 결정을 여과시킨 후, 잔류물을 감압하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (21 g, 3 개 단계, 수율 73%)을 수득했다.
제조예 2-5-2
(1R*,7R*)-3-옥소-7-페닐-4-옥사-2-아자비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 2-5)
Figure 112006042040336-PCT00036
에틸 아세테이트:아세토니트릴:물 = 1:2:1 혼합물 (12 mL) 중, 제조예 2-4-2에서 수득한 (1R*,2S*)-시스-1-카르바모일-2-(2-히드록시에틸)-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (0.30 g, 1.1 mmol) 용액에 0℃에서 요오도벤젠 디아세테이트 (0.48 g, 1.5 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 요오도벤젠 디아세테이트 (64 mg, 0.23 mmol) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 층으로 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 배합된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =40:1 내지 1:2)로 정제해 백색 고체로서 표제 화합물 (0.11 g, 35%) 을 수득했다.
제조예 2-6
a)(1R*,2R*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-페닐시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112006042040336-PCT00037
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 제조예 2-5 에서 수득한 (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.0 g, 6.9 mmol) 용액에 0℃, 질소 분위기 하에서, 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가, 0.61 g, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반했다. 이어서, 테드라히드로푸란 (20 mL) 중 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.4 g, 11 mmol) 용액을 수득한 용액에 적가했다. 0℃ 에서 5 분간 교반한 후, 혼합물을 실온으로 데우고 20 시간 동안 교반했다. 이어서, 아세트산 (1 mL) 및 물 (30 mL)을 수득한 용액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 3 회 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 헥산 (20 mL)을 수득한 잔류물 에 첨가해 결정 침전을 허용했다. 결정을 수집하고 감아하에서 건조시켜 조 생성물로서, (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 (2.1 g)을 수득했다.
메탄올 (42 mL) 중 (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.5 mmol) 의 수득된 용액에 실온에서 세슘 카르보네이트 (0.54 g, 1.7 mmol)를 첨가했다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에서 약 1/2 양 으로 농축시키고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액 (40 mL)을 수득된 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3 회 추출하고, 물 (50 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)로 세척하고 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 헥산 (20 mL)을 수득된 잔류물에 첨가하고 결정 침전을 허용했다. 결정을 여과시키고, 감압하에서 건조시켜 무색 무정형 형태로서 표제 화합물 (1.9 g, 수율 74%)을 수득했다.
b) (1R*,2R*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메탄술포닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112006042040336-PCT00038
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 제조예 2-6 a) 에서 수득한 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (95 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 순차적으로 트리에틸아민 (43 ㎕, 0.31 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (22 ㎕, 0.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2)로 정제해 담황색 오일로서 표제 화합물 (0.12 g, 수율 100%)을 수득했다.
c) (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-6)
Figure 112006042040336-PCT00039
모르폴린 (0.32 mL) 중 제조예 2-6 b) 에서 수득한 (1R*,2R*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메탄술포닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (58 mg, 0.13 mmol) 의 용액을 100℃ 에서 3 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2.0 mL)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 물 (3.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (3.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=7:3) 로 정제해 무색 오일로서 표제 화합물 (26 mg, 수율 46%)을 수득했다.
제조예 3-1
(1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-[2-(2-에톡시카르보닐-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 3-1)
Figure 112006042040336-PCT00040
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 제조예 1-12 에 기재된 바와 유사한 방법으로 수득한 (1R*,2S*)-2-(2-브로모-페닐)-1-t-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol) 용액에, 디벤질리딘 아세톤 팔라듐 (7.8 mg, 14 μmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (9.6 mg, 14 μmol) 및 테트라히드로푸란 (0.81 mL, 0.41 mmol) 중 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드 0.5 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 1N 염산 수용액 (0.5 mL) 및 물 (5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2 회 추출했다. 이어서 유기층을 물 (5.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (5.0 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =5:1)로 정제해 고동색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 수율 95%)을 수득했다.
제조예 3-1-2
a) (1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카 르복실산
Figure 112006042040336-PCT00041
메탄올:테트라히드로푸란=15:1 혼합물 (610 mL) 중 제조예 1-12 에서 수득한 (1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (37 g, 0.12 mol) 용액에 4N 나트륨 수화물 (95 mL, 0.38 mol)의 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 용매를 증발시켰다. 4N 염산 수용액을 pH 가 약 3 이 될 때까지 0℃ 에서 잔류물에 첨가했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 담황색 오일의 조 생성물로서 표제 화합물 (38 g)을 수득했다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
b) (1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산
Figure 112006042040336-PCT00042
이소프로필알콜 (380 mL) 중 제조예 5-1 에서 수득한 (1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (38 g) 용액에, 퀴니딘 (40 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 수득된 결정을 여과시켜 백색 고체로서 광학 활성 퀴니딘 염 (28 g, 44 mmol)을 수득했다. 퀴니딘 염을 에틸 아세테이트 (250 mL), 물(250 mL) 중에 현탁시키고, 현탁물을 0℃에서 1N 염산 수용액 (88 mL, 88 mmol) 첨가 후 교반했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 표제화합물 [13 g, 2 가지 단계, 수율 37%, [α]25D +111°(c1.00, MeOH), 광학 순도 97%ee]을 여과 및 증발로써 백색 무정형 형태로서 수득했다.
c) (1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 3-1)
Figure 112006042040336-PCT00043
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈 (5.0 mL, 21 mmol)을 톨루엔 (15 mL) 중 제조예 5-1에서 수득한 (1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (1.5 g, 5.2 mmol) 용액에 80℃, 15 분간 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL)을 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 물 (10 mL)로 3 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 표제 화합물 (1.8 g, 수율 99%)을 여과 및 증발로써 담황색 오일로 수득했다. 수득된 생 성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
제조예 3-2
(1S,2R)-1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산 (단계 3-2)
Figure 112006042040336-PCT00044
시판되는 (1S,2R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산 (130 mg, 0.45 mmol)에 4N 염산 디옥산 용액 (2.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (1.0 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 생성 결정을 여과로써 수집하고, 디에틸 에테르(1.0 mL) 로 세척하고, 감압하에서 건조해 백색 분말로서 표제 화합물 (81 mg, 수율 84%)을 수득했다.
제조예 3-3
a) 1-(3-티오펜-2-일-이속사졸-5-일)-에타논
Figure 112006042040336-PCT00045
표제 화합물을 공지된 참고 문헌 (Heterocycles 1993, 35, 591-598)에 기재된 방법에 따라 합성시켰다.
클로로포름 (100 mL) 중 문헌 [Helv. Chim. Acta (1981, 64, 188-197)]의 방 법으로써 합성된 4-니트로-벤조산 1-메틸렌-2-옥소-프로필 에스테르 (10 g, 43 mmol) 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003, 13, 1795-1799)]의 방법으로써 합성된 2-티오펜카르보히드록시모일 클로라이드 (10 g, 62 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하, 0℃에서 30 분에 걸쳐 트리에틸아민 (9.0 mL, 62 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서 트리에틸아민 (6.0 mL, 42 mmol)을 빠르게 적가하고 상기 혼합물을 실온으로 점차적으로 데웠다.
실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 수득된 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 층으로 분리시키고 클로로포름 (100 mL)으로 추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 (40 mL)으로 세척한 후, 1N 염산 수용액 (80 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (40 mL)을 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:클로로포름=1:1)로써 정제하여 밝은 고동색 결정으로서 표제 화합물 (5.4 g, 수율 66%)을 수득했다.
b) 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-티오펜-2-일-이속사졸
Figure 112006042040336-PCT00046
아르곤 분위기 하에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중 제조예 5-10-a) 에서 수득한 1-(3-티오펜-2-일-이속사졸-5-일)-에타논 (6.0 g, 31 mmol) 현탁물에 디에틸아미노술퍼 트리플루오리드 (DAST) (16 mL, 0.12 mol)를 5 분간, 0℃에서 적가하고, 상기 현탁물을 서서히 실온으로 데웠다. 실온에서 23 시간 동안 교반한 후, 수득된 용액을 분별깔때기로 옮기고, 30 분에 걸쳐 0℃에서 냉각된 4N 수산화나트륨 수용액 (105 mL)으로 적가했다. 이어서 수득된 용액을 점차 실온으로 데우고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 층으로 분리하고 클로로포름 (60 mL)으로 추출했다. 이어서 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (90 mL), 1N 염산 수용액 (60 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =15:1) 로 정제해 갈색 오일로서 표제 화합물 (6.2 g, 94%)을 수득했다.
c) 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산
Figure 112006042040336-PCT00047
아르곤 분위기 하에서, 클로로포름 (100 mL) 중 제조예 5-10-b) 에서 수득한 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-티오펜-2-일-이속사졸 (6.2 g, 31 mmol) 용액에 클로로술폰산 (2.5 mL, 38 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 수득된 용액을 여과시키고 감압하에서 건조시켜 담갈색 분말로서 표제 화합물 (7.9 g, 수율 93%) 을 수득했다.
d) 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산 클로라이드 (단계 3-3)
Figure 112006042040336-PCT00048
티오닐 클로라이드 (50 mL) 중 제조예 5-10-c) 에서 수득한 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산 (9.5 g, 32 mmol) 현탁물에 아르곤 분위기 하에서 디메틸포름아미드 (1.0 mL)를 첨가하고, 현탁물을 16 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 수득된 용액을 농축시키고, 클로로포름 (100 mL) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 회 농축시키고, 클로로포름 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 수득된 혼합물을 2 회 추출하고, 물 (20 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1)로써 정제해 황색 고체로서 표제 화합물 (6.9 g, 68%)을 수득했다.
제조예 3-4
(1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (단계 3-4)
Figure 112006042040336-PCT00049
디옥산:물=1:1 (3.2 mL) 혼합물 중 제조예 3-2 에서 수득한 (1S,2R)-1-아미 노-2-페닐시클로프로판카르복실산 (80 mg, 0.38 mol) 현탁물에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol), 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드 (110 mg, 1.1 mol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (9.0 mg, 0.20 mmol)을 순차적으로 0℃에서 첨가했다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, pH 가 약 1 에 도달할 때까지 1N 염산 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (4.0 mL)로 2 회 추출했다. 농축 후, 수득된 조 생성물을 박편 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=7:1)로써 정제하여 백색 무정형 형태로서 표제 화합물 (60 mg, 수율 37%)을 수득했다.
제조예 3-5
(1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (단계 3-5)
Figure 112006042040336-PCT00050
아르곤 분위기 하에서, 에탄올 (0.80 mL) 중 제조예 3-4에서 수득한 (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (40 mg, 0.094 mmol) 현탁물에 티오닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.19 mmol)를 -20℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 데웠다. 90℃ 에서 8 시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거했다. 물 (2.0 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에 틸 아세테이트 (4.0 mL)로 2 회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액:포화 염화나트륨 수용액=1:1 (2.0 mL) 의 혼합 용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 표제 화합물의 조 생성물(39 mg, 수율 91%)을 담갈색 고체로서 수득했다.
제조예 3-6
(1S,2R)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)에톡시카르보닐메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (단계 3-6)
Figure 112006042040336-PCT00051
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 제조예 3-5 에서 수득한 (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (39 mg, 0.086 mmol) 용액에 브로모에틸 아세테이트 (0.011 mL, 0.090 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (14 mg, 0.10 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 교반했다. 물 (1.0 mL)을 수득한 반응 혼합물에 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.0 mL)로 추출하고 추출물을 물 (2.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (0.50 mL)으로 순차적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 수득된 조 생성물을 박편 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (38 mg, 수율 82%) 을 수득했다.
제조예 3-6-2
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-시아노메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 3-6)
Figure 112006042040336-PCT00052
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 제조예 3-5 와 동일한 방법으로써 수득한 (1R*,2S*)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (2.0 g, 4.5 mmol) 용액에 칼륨 카르보네이트 (0.76 g, 5.5 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.38 mL, 5.5 mmol)를 순차적으로 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 반응 현탁물에 층 분리를 위한 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2 회 추출했다. 배합된 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제해 표제 화합물 (2.2 g, 수율 >99%)을 백색 무정형 형태로서 수득했다.
제조예 4-1
(S)-2-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-히드록시-프로피온산 t-부틸 에스테르 (단계 4-1)
Figure 112006042040336-PCT00053
아르곤 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 L-세린 t-부틸 히드로클로라이드 (5.0 g, 26 mmol) 용액에 물 (50 mL), 탄산수소나트륨 (12 g, 150 mmol) 및 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드 (8.1 g, 28 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 감압하에서 제거하고 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가했다. 생성 결정을 여과 수집하고 감압하에서 건조시켜 표제 화합물(12 g, 수율 >99%)을 백색 고체로서 수득했다.
제조예 4-2
(S)-2-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-3-히드록시-프로피온산 t-부틸 에스테르 (단계 4-2)
Figure 112006042040336-PCT00054
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (42 mL) 중 제조예 4-1에서 수득된 (S)-2-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-3-히드록시프로피온산 t-부틸 에스테르 (4.2 g, 10 mmol) 용액에 칼륨 카르보네이트 (1.9 g, 13 mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (1.8 mL, 12 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간동안 교반했다. 물 (100 mL)을 실온에서 수득한 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하고, 물 (40 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:디에틸 에테르=2:1)로써 정제해 표제 화합물 (4.5 g, 수율 83%)을 백색 무정형 형태로서 수득했다.
제조예 4-3
(S)-2-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-아크릴산 t-부틸 에스테르 (단계 4-3)
Figure 112006042040336-PCT00055
아르곤 분위기 하에서, 테트로히드로푸란 (45 mL) 중 제조예 4-2 에서 수득한 (S)-2-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-3-히드록시-프로피온산 t-부틸 에스테르 (4.5 g, 8.5 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린 (2.2 mL, 20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 mL, 19 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 온도를 점차적으로 실온으로 올렸다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데켄 (3.0 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 교반하면서 반응 온도를 점차적으로 실온으로 올렸다. 1N 칼륨 비술페이트 수용액 (약 20 mL) 을 pH 가 약 2 에 도달될 때까지 수득된 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 2 회 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:디에틸 에테르=4:1)로 정제해 표제 화합물 (3.9 g, 수율 89%)을 담 황색 오일로서 수득했다.
제조예 4-4
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-2-(4'-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 4-4)
Figure 112006042040336-PCT00056
아르곤 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 1-(4-시아노-벤질)-테트라히드로-티오페늄 브로마이드 (110 mg, 0.39 mmol) 및 제조예 4-3 에서 수득한 (S)-2-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-아크릴산 t-부틸 에스테르 (100 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 -40℃에서 첨가했다. 반응 온도를 점차적으로 실온으로 올리고, 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액 (5.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (5.0 mL)로 2 회 추출했다. 유기층을 물 (2.0 mL)로 3 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 수득된 조 생성물을 박편 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세톤=3:1)로써 정제해 표제 화합물 (25 mg, 수율 20%) 을 담황색 무정형 형태로서 수득했다.
제조예 5-1
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-1)
Figure 112006042040336-PCT00057
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 제조예 2-5 에서 수득한 (1R*,6R*)3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.0 g, 17 mmol) 용액에 15-크라운-5 (0.34 mL, 1.7mmol) 및 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가, 1.7 g, 41 mmol)을 질소 분위기 하, 0℃에서 순차적으로 첨가했다. 5 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 추가로 실온에서 30 분 동안 교반했다. 수득한 용액을 0℃로 냉각하고, 5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (6.1 g, 21 mmol)를 첨가했다. 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 수득된 용액에 테트라히드로푸란 (50 mL), 메탄올 (100 mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (17 mL, 69 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 15 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하에서 약 1/2 양으로 농축시켰다. 수득된 용액에 pH 가 약 6 을 가리킬 때까지 5% 칼륨 수소 술페이트 수용액을 첨가했다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3 회 추출하고, 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =7:3)로 정제해 표제 화합물 (3.6 g, 수율 40%)을 담황색 무정형 형태로서 수득했다.
제조예 5-2
(1R*,6S*)-2-[5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 5-2)
Figure 112006042040336-PCT00058
벤젠 (2.0 mL) 중 제조예 5-1 과 동일한 방법으로 수득한 (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (28 mg, 0.059 mmol) 용액에 p-포름알데히드 (순도 95%, 19 mg, 0.59 mmol) 및 촉매양의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (2.0 mg)를 실온에서 순차적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 환류 가열해 30 분 동안 Dean Stark trap 으로 물을 제거했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=20:1-1:1)로 정제해 표제 화합물 (12 mg, 수율 42%) 을 황색 고체로서 수득했다.
제조예 6-1
a) (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)카르복시메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸
Figure 112006042040336-PCT00059
아르곤 분위기 하에서, 디클로로메탄 (24 mL) 중 제조예 3-6 과 동일한 방법으로 수득한 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-t-부톡시카르보닐메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (1.8 g, 3.3 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (8.0 mL)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물 (1.7 g, 수율 >99%)을 담황색 고체로서 수득했다.
b) (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)카르바모일메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 6-1)
Figure 112006042040336-PCT00060
아르곤 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 제조예 6-1 a) 에서 수득한 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)카르복시메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.0 mmol) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (180 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 28% 암모니아수 (2.5 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (5.0 mL)로 추출하고, 물 (2.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (1.0 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다(490 mg, 수율 98%).
제조예 6-1-2
a) (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-(N-히드록시카르밤이미도일메 틸)-아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006042040336-PCT00061
에탄올:디옥산=2:1 (24 mL) 혼합물 중 제조예 3-6-2 에서 수득한 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-시아노메틸아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (1.6 g, 3.3 mmol) 용액에 히드록실아민 수용액(칼륨 카르보네이트 (2.2 g, 16 mmol)를 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.1 g, 16 mmol)의 수용액 (8.0 mL)에 0℃에서 첨가함으로써 제조됨)을 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 에탄올 (8.0 mL)로 희석하고, 90℃ 에서 1.5 시간동안 환류 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비혼합하고 감압하에서 건조해 표제 화합물 (1.6 g, 수율 94%) 을 백색 고체로서 수득했다.
b) (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로[1.2.4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 6-1)
Figure 112006042040336-PCT00062
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 제조예 6-1-2 a) 에서 수득한 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (0.51 g, 1.0 mmol) 용액에 피리딘 (0.085 mL, 1.1 mmol) 및 이소부틸 클로로카르보네이트 (0.14 mL,1.1 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 디에틸 에테르 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 배합된 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후에, 잔류물을 톨루엔으로 공비 혼합하고, 감압하에서 건조시켜 백색 무정형 형태를 수득했다. 아르곤 분위기 하에서, 상기 무정형 형태를 자일렌 (15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 150℃ 에서 12 시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 이어서 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1-1:1)로 정제해 표제 화합물 (0.23 g, 수율 43%)을 갈색 점착성 오일로서 수득했다.
실시예 1
a) (1S,2R)-1-아미노-2-페닐클로로프로판카르복실산
Figure 112006042040336-PCT00063
시판되는 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐클로로프로판카르복실산 (130 mg, 0.45 mmol) 에 4N 염산-1,4-디옥산 용액 (2.0 mL, 16 v/w) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 디에틸 에테르 (1.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 상기 결정을 디에틸 에테르 (1.0 mL) 로 세척하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (81 mg, 백색 분말, 수율 84%) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO, 300MHz): 1.84(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 2.03(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 2.99(t, J=10.5Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.29(br, 3H)
b) (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐클로로프로판카르복실산
Figure 112006042040336-PCT00064
상기 a) 에서 수득된 (1S,2R)-1-아미노-2-페닐클로로프로판카르복실산 (80 mg, 0.38 mol) 의 1,4-디옥산:물 = 1:1 (3.2 mL, 40 v/w) 중 현탁액에, 트리에틸아 민 (0.18 mL, 1.3 mmol), 4-클로로비페닐술폰산 클로라이드 (110 mg, 1.1 mol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (9.0 mg, 0.20 mmol) 를 0℃ 에서 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하고, 여기에 1N 염산을 pH 가 대략 1 이 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (4.0 mL) 로 2 회 추출하고, 농축하였다. 다음으로, 수득된 조 생성물을 박편 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 7:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 백색 무정형 고체, 37%) 을 수득하였다.
c) (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐클로로프로판카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006042040336-PCT00065
아르곤 분위기 하에서, 상기 b) 에서 수득된 (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐클로로프로판카르복실산 (40 mg, 0.094 mmol) 의 에탄올 (0.80 mL, 20 v/w) 중의 현탁액에, -20℃ 에서 티오닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.19 mmol) 를 적가하였다. 실온으로 승온한 후, 상기 반응 혼합물을 90℃ 에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축하고, 물 (2.0 mL) 을 상기 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (4.0 mL) 로 2 회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 : 포화 염수 1:1 (2.0 mL) 의 혼합 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발 제거하고, 표제 화합물의 조 생성물 (39 mg, 91%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): 0.61(t, J=7.5Hz, 3H), 2.14-2.28(m, 2H), 2.86(t, J=9.0Hz, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.39-3.47(m, 1H), 5.85(br, 1H), 7.13-7.24(m, 4H), 7.41-7.55(m, 5H), 7.67(dd, J=3.0, 6.0Hz, 2H), 7.97(dd, J=3.0, 6.0Hz, 2H)
d) (1S,2R)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)에톡시카르보닐메틸아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006042040336-PCT00066
아르곤 분위기 하에서, 상기 c) 에서 수득된 (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐클로로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (39 mg, 0.086 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL, 13 v/w) 중 용액에, 브로모에틸 아세테이트 (0.011 mL, 0.090 mmol) 및 탄산칼륨 (14 mg, 0.10 mmol) 을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 수득된 반응 용액에 물 (1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 추출하고, 물 (2.0 mL) 및 포화 염수 (0.50 mL) 로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 조 생성물을 박편 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (38 mg, 82%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): 0.73(t, J=7.5Hz, 3H), 1.33(t, J=4.5Hz, 3H), 1.98-2.18(m, 1H), 2.23-2.44(m, 1H), 2.88-3.77(m, 2H), 4.18-4.89(m, 2H), 7.04-7.34(m, 5H), 7.45(d, J=9.0Hz, 2H), 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.68(d, J=9.0Hz, 2H), 8.00(d, J=9.0Hz, 2H)
e) (1S,2R)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산
아르곤 분위기 하에서, 상기 d) 에서 수득된 (1S,2R)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)에톡시카르보닐메틸아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (38 mg, 0.070 mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.40 mL, 10 v/w) 중 용액에, 메탄올 (0.4 mL, 10 v/w) 및 4N 수산화나트륨 수용액 (0.40 mL, 10 v/w)을 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 시간 교반하였다. 다음으로, 유기층을 감압 하에서 농축하고, 상기 잔류물에 1N 염산을 pH 가 대략 1 이 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 2 회 추출하여 농축하고, 수득된 조 생성물에 디에틸 에테르 및 헥산을 서서히 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 하여 수집하고, 디에틸 에테르:헥산 = 1:2 의 혼합 용액 및 물로 순차적으로 세척하고, 감압 하에서 건조하여, (26 mg, 담갈색 분말, 수율 76%) 을 수득하였다.
융점 191.0-196.6℃ (분해)
실시예 1-30
(1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-시아노-페닐)-클로로프로판카르복실산
Figure 112006042040336-PCT00068
아르곤 분위기 하에서, 제조예 4-4 에서 수득된 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)t-부톡시카르보닐메틸아미노]-2-(4-시아노-페닐)-클로로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (20 mg, 0.040 mmol) 에 트리플루오로아세트산 (0.50 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름을 이용하여 공비시키고, 소량의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 헥산을 첨가하여, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 표제 화합물 (7.0 mg, 수율 34%) 을 담황색 분말로 수득하였다.
실시예 1-36
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)카르복시메틸아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 (단계 6-2)
Figure 112006042040336-PCT00069
아르곤 분위기 하에서, 제조예 6-1 에서 수득된 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)카르바모일메틸아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.10 mmol) 의 피리딘 (0.5 mL) 중 용액에, 요오드화리튬 (67 mg, 0.50 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 12 시간 교반하였다. 유기용매를 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 추출하여, 1N 염산 수용액 (2.0 mL), 물 (1.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (0.50 mL) 으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 메탄올을 수득된 조 생성물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 (31 mg, 수율 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 1-64
(1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로[1.2.4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 (단계 6-2)
Figure 112006042040336-PCT00070
제조예 6-1-2 에서 수득된 (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로[1.2.4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐클로로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (0.12 g, 0.21 mmol)의 테트라히드로푸란 (2.1 mL) 중 용액에, 메탄올 (2.1 mL), 물 (1.6 mL) 및 4N 수산화리튬 수용액 (0.53 mL, 2.1 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 14 시간 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 2N 염산 수용액을 pH 가 약 2 로 될 때까지 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 여과된 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0∼7:1) 로 정제하고, 헥산 및 클로로포름을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 진공 건조하여, 표제 화합물 (64 mg, 수율 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 168-172℃ (분해)
( 실시예 1-2 내지 1-115)
실시예 1, 1-30, 1-36 및 1-64 와 동일한 방법으로, 실시예 1-2 내지 1-29, 1-31 내지 1-35, 1-37 내지 1-63 및 1-65 내지 1-115 의 화합물을 수득하였다.
실시예 1 내지 1-115 의 화합물의 구조식을 표 1-1 내지 1-23 에 나타내었다.
실시예 2
(1R*,6S*)-2-[5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 (단계 6-2)
Figure 112006042040336-PCT00071
제조예 5-2 에서 수득된 (1R*,6S*)-2-[5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (12 mg, 0.025 mmol) 의 이소프로필 알콜 (0.24 mL) 중 용액에, 디옥산 (0.24 mL) 및 4N 수산화나트륨 수용액 (0.12 mL) 을 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 교반하였다. 4N 수산화나트륨 수용액 (0.12 mL), 이소프로필 알콜 (0.24 mL) 및 디옥산 (0.24 mL) 을 보충하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 12 시간 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산 수용액 (0.96 mL) 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물로 세척, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0∼7:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.0 mg, 수율 17%) 을 황색 점착성 오일로서 수득하였다.
실시예 2-2
(1R*,5R*,6S*)-2-(4'-클로로비페닐-4-술포닐)-6-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (단계 7-1)
Figure 112006042040336-PCT00072
아르곤 분위기 하에서, 문헌 (Tetrahedron 1989, 45, 6091-6100) 에 공지된 방법에 의해 합성된 (1R*,5R*,6S*)-6-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 염산염 (11 mg, 0.047 mmol) 의 물 (0.30 mL) 중 용액에, 디옥산 (0.30 mL), 4-클로로비페닐술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.049 mmol), 트리에틸아민 (23 ㎕, 0.17 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.0 mg, 0.0080 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 1N 염산 수용액을 pH 가 약 1 이 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (1.0 mL) 로 2 회 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축하였다. 수득된 조 생성물을 박편 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1) 로 정제하고, 표제 화합물 (8.0 mg, 수율 38%) 을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
( 실시예 2-2 내지 2-27)
실시예 2 및 2-2 와 동일한 방법으로, 실시예 2-3 내지 2-27 의 화합물을 수득하였다.
실시예 2-3 내지 2-27 의 화합물의 구조식을 표 2-1 내지 2-6 에 나타내었다.
[표 1-1]
Figure 112006042040336-PCT00073
[표 1-2]
Figure 112006042040336-PCT00074
[표 1-3]
Figure 112006042040336-PCT00075
[표 1-4]
Figure 112006042040336-PCT00076
[표 1-5]
Figure 112006042040336-PCT00077
[표 1-6]
Figure 112006042040336-PCT00078
[표 1-7]
Figure 112006042040336-PCT00079
[표 1-8]
Figure 112006042040336-PCT00080
[표 1-9]
Figure 112006042040336-PCT00081
[표 1-10]
Figure 112006042040336-PCT00082
[표 1-11]
Figure 112006042040336-PCT00083
[표 1-12]
Figure 112006042040336-PCT00084
[표 1-13]
Figure 112006042040336-PCT00085
[표 1-14]
Figure 112006042040336-PCT00086
[표 1-15]
Figure 112006042040336-PCT00087
[표 1-16]
Figure 112006042040336-PCT00088
[표 1-17]
Figure 112006042040336-PCT00089
[표 1-18]
Figure 112006042040336-PCT00090
[표 1-19]
Figure 112006042040336-PCT00091
[표 1-20]
Figure 112006042040336-PCT00092
[표 1-21]
Figure 112006042040336-PCT00093
[표 1-22]
Figure 112006042040336-PCT00094
[표 1-23]
Figure 112006042040336-PCT00095
[표 2-1]
Figure 112006042040336-PCT00096
[표 2-2]
Figure 112006042040336-PCT00097
[표 2-3]
Figure 112006042040336-PCT00098
[표 2-4]
Figure 112006042040336-PCT00099
[표 2-5]
Figure 112006042040336-PCT00100
[표 2-6]
Figure 112006042040336-PCT00101
하기는 본 발명의 화합물의 아그레카나아제-1 저해 활성, 매트릭스 메탈로프로테나아제-1 (MMP-1) 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성에 관해 실시된 실험 결과를 나타낸다.
(약리학 시험)
실험예 1: 아그레카나아제 -1 저해 활동
입자 검정을 아그레카나아제 활성 측정을 위해 사용했다.
효소 및 기질을 Tris-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
시험 화합물 및 효소를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 아그레칸을 함유하는 폴리아크릴아미드 입자를 기질로서 첨가하고, 상기 혼합물을 37℃ 에서 15 시간 동안 인큐베이트하였다.
인큐베이트 후, 상청액을 다른 플레이트로 옮기고, 1,9-디메틸메틸렌 블루와 혼합했다. 595 nm 에서 흡착도를 측정해 반응 상청액 중에 방출된 글리코사미노글리칸(GAG) 양을 정량했다. Whale 콘드로이틴 술페이트를 GAG 표준으로서 사용했다. 각 웰 내의 화합물의 저해 활성(%) 을 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰의 값을 기준으로 하여 계산했다. 화합물의 저해 활성을 IC50 (μM)로서 나타냈다.
실험예 2: MMP-1 저해 활동
MMP-1 검정에 있어서, 96-웰 플레이트 포맷으로 개질된 유형 I 콜라겐 활성 측정 키트 (YAGAI YU-72013) 를 이용했다.
상기 키트의 원리는 MMP-1에 의해 절단된 후 에탄올 중 용해되는 콜라겐의 특성에 기초한다.
효소 및 기질을 Tris-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO) 로 희석했다.
효소 및 시험 화합물을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 플루오레세인 이소티오시아나테 (FITC)-표지된 콜라겐 유형 I 을 기질으로서 첨가하고 상기 혼합물을 37℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이트했다.
반응을 에탄올 함유 Tris-HCl 완충액의 첨가로써 종결시켰다. 원심분리 후, 변성 기질을 함유하는 상청액을 다른 96-웰 플레이트로 옮겼다. MMP-1 의 콜라게나아제 활성을 각 웰의 FITC 형광 강도 (여기 파장 485 nm, 방출 파장 530 nm)를 측정하여 결정했다. 각 웰 내의 화합물의 저해 활성(%) 를 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰의 값을 기준으로 계산했다. 화합물의 저해 활성을 IC50 (μM)으로서 나타냈다.
실험예 3
MMP-13 상의 시험 화합물의 저해 활성을 소광제(quencher)와 함께 MMP-13 특정 형광 기질을 이용해 측정했다.
효소 및 기질을 Tris-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
시험 화합물 및 효소 (재조합 인간 MMP-13: R&D 시스템, 511-MM)을 96-웰 플레이트에 첨가했다. 합성 기질(7-MCA-Pro-CHA-Gly-NVal-His-Ala-DPA: 효소 시스템 생성물, Met-06)을 상기 플레이트에 첨가함으로써 반응을 시작했다. 25℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이트한 후, 아세트산을 함유하는 반응 종결 용액을 첨가하여 상기 반응을 종결시켰다. 각 웰의 형광 강도를 측정(Ex: 325 nm, Em: 405 nm)하고, 각 웰 내의 화합물의 MMP-13 저해 활성(%)을 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰의 값을 기준으로 계산했다. 화합물의 저해 활성을 IC50 (μM)로 나타냈다.
앞서 언급한 실험예 1 내지 3 의 결과를 표 3-1 내지 3-3 에 나타냈다. 표에서, + 는 1 μM 미만을 의미하고, ++ 는 0.1 μM 미만을 의미하고, - 는 μM 이상을 의미하고, -- 는 10 μM 이상을 의미하며, 공백 컬럼은 "시험하지 않음"을 의미한다.
[표 3-1]
Figure 112006042040336-PCT00102
[표 3-2]
Figure 112006042040336-PCT00103
[표 3-3]
Figure 112006042040336-PCT00104
상기 결과에 기재된 본 발명의 화합물 1 은 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성을 가지며, MMP-1 의 활성과 비교했을 때 아그레카나아제에 고 선택성을 가진다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따르면, 아그레카나아제에 의해 매개된 질환, 예컨대 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 관절 손상, 반응 관절염, 암, 천식, 알러지 반응, 만성 폐기종, 폐섬유증, 급성 호흡곤란증(ARDS), 폐 감염, 간질 폐렴, 뼈흡수 장애 등의 치료 또는 예방제로서 유용한 화합물이 제공된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 1 로 나타낸 N-치환-N-술포닐아미노시클로프로판 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006042040336-PCT00105
    [식 중,
    R1 은
    -W-A1-W1-A2 이고
    (식 중,
    W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n- 이고,
    W1 는 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이고,
    (식 중,
    m, n, m1 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 하기 A 군으로부터 선택된 링커이고:
    A 군:
    (a) 단일 결합,
    (b) C1 -6 알킬렌기,
    (c) C2 -6 알케닐렌기,
    (d) C2 -6 알키닐렌기,
    (e) -O-,
    (f) -N(R6)-,
    (g) -S(O)m3-,
    (h) -CO-,
    (i) -COO-,
    (j) -OCO-,
    (k) -CON(R6)-,
    (l) -N(R6)CO-,
    (m) -SO2N(R6)-,
    (n) -N(R6)SO2-,
    (o) -N(R6)CON(R7)-,
    (p) -N(R6)SO2N(R7)-,
    (q) -OCON(R6)-,
    (r) -N(R6)COO-
    및
    (s) -S(O)m3-(CH2)n3-CO-,
    (식 중, R6 및 R7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되고, m3 은 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고, n3 은 1 내지 2 범위의 정수이다),
    A1 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
    A2 는 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되거나,
    또는 A1 및 A2 는 그의 치환기와 함께 임의 치환된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기를 형성할 수 있다);
    R2 는 하기로부터 선택되고:
    (1) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-A5
    및
    (2) -(CH2)m5-X5-(CH2)n5-R32
    (식 중, m5 및 n5 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    X5 는 상동이거나 상이하며, 각각은 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고,
    A5 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
    R32 는 하기 B 군으로부터 선택된 치환기이고, 단 m5 및 n5 가 0 이고 X5 가 단일 결합일 때, R32 는 수소 원자이면 안된다);
    B 군:
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 히드록실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 시아노기,
    (f) 카르복실기,
    (g) 아미노기,
    (h) 아미드기,
    (i) C2 -6 아실기,
    (j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    (k) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
    (l) 할로겐 원자로 임의 치환된 C2 -6 알케닐기,
    (m) C2 -6 알키닐기,
    (n) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기,
    (o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
    (p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
    (q) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-아미노카르보닐기,
    (r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
    (s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
    (t) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
    (u) C1 -6 알킬술포닐기
    및
    (v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
    또는 R2 및 R3 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성한다);
    R3 및 R4 는 상동이거나 상이하고, 각각은 하기로부터 선택되며:
    (1) -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4
    (식 중, m2 및 n2 는 상동이거나 상이하고, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X2 는 상기에서 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, A4 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다)
    및
    (2) -(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33
    (식 중, m6 및 n6 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X6 는 상기에서 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, R33 은 상기에서 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다);
    또는 A4 및 R33 은 함께 취해져 임의 치환된 융합 고리기를 형성할 수 있고,
    R3 및 R4 는 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리를 형성할 수 있고:
    Figure 112006042040336-PCT00106
    (식 중, m10 은 1 내지 6 범위의 정수이다),
    단, R3 및 R4 는 동시에 수소 원자가 아니고;
    R5 은 하기로부터 선택되고:
    (1) -CO2R21,
    (2) -C(O)NHOR21,
    (3) -C(O)NH-SO2-R21,
    (4) -C(O)NHR21,
    (5) -SH,
    (6) -CH2CO2R21,
    (7) -C(O)R21,
    (8) -N(OH)COR21,
    (9) -SN2H2R21,
    (10) -SONHR21,
    (11) -CH2CO2H,
    (12) -PO(OH)2,
    (13) -PO(OH)NHR21,
    (14) -CH2SH,
    (15) -CH2OH,
    (16) -(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R21,
    (17) -NHR21
    (18) -NH-NHR21
    및
    (19) -(CH2)r1-R50
    (식 중, r1 및 r2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    R21 는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소 원자,
    (2) 임의 치환된 C1 -10 알킬기,
    (3) 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기
    및
    (4) -(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R34
    (식 중, m7 및 n7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X7 는 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R34 는 하기 C 군으로부터 선택된 치환기이다));
    C 군:
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 히드록실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 시아노기,
    (f) 카르복실기,
    (g) 아미노기,
    (h) 아미드기,
    (i) C2 -6 아실기,
    (j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    (k) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
    (l) 할로겐 원자로 임의 치환된 C2 -6 알케닐기,
    (m) C2 -6 알키닐기,
    (n) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기,
    (o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
    (p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
    (q) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
    (r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
    (s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
    (t) 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
    (u) C1 -6 알킬술포닐기,
    (v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
    (w) 상기에 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기
    및
    (x) 상기에 언급된 B 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기),
    및
    R50 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되거나;
    또는 -C(O)NHR21 의 R21, A4 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R30 및 R31 은 상동이거나 상이하며 각각은 하기로부터 선택되거나:
    (1) -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-A6
    (식 중, m8 및 n8 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고, X8 은 상기에 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, A6 은 임의 치환된 C3-14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다)
    및
    (2) -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36
    (식 중, m9 및 n9 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X9 는 상기에 언급한 A 군으로부터 선택된 링커이고, R36 는 상기에 언급한 B 군으로부터 선택된 치환기이다);
    또는 A4, R36 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있고,
    또는 -CO2R21 의 R21, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의적으로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있거나,
    또는 게다가, R30 및 R31 은 거기에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
    Figure 112006042040336-PCT00107
    (식 중, m11 은 1 내지 6 범위의 정수이다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    A2 은 하기:
    Figure 112006042040336-PCT00108
    (식 중, 고리 A10 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되고, 추가로 고리 A10 은 상동이거나 상이한, 1 내지 5 개의 "-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37" 기(식 중, m12 및 n12 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X12 는 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R37 는 상기에 언급된 C 군으로부터 선택된 치환기이다)로 치환된다)이거나,
    또는 고리 A10 및 A1 는 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기를 형성할 수 있고,
    A4, A5 및 A6 은 상동이거나 상이할 수 있으며, 각각은 하기임:
    Figure 112006042040336-PCT00109
    (식 중, 고리 A11 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기로부터 선택되고, 추가로 고리 A11 은 상동이거나 또는 상이한, 1 내지 5 개의 "-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38"의 기(식 중, m13 및 n13 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고, X13 은 상기에 언급된 A 군으로부터 선택된 링커이고, R38 은 상기에 언급된 C 군으로부터 선택된 치환기이다)로 임의 치환된다).
  3. 제 2 항에 있어서, m 및 n 은 0 이고, X 는 단일 결합인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서, m1 및 n1 은 0 이고, X1 는 단일 결합인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R5 이 -CO2R21 및 -C(O)NHOR21 로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제 5 항에 있어서, R21 이 수소 원자인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능 한 그의 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R3 이 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    (1S*,5S*,6R*)-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-6-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산,
    (1S,2R)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-메틸-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-히드록시-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-(2-{((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{[2-(5-아미노-테트라졸-2-일)-에틸]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{[2-(5-아미노-테트라졸-1-일)-에틸]-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-{카르복시메틸-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-{카르복시메틸-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{카르복시메틸-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산
    (1R,2S)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-메틸-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,6S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
    (1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산 2-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-에틸 에스테르,
    (1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-{[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(3-히드록시-프로필)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    모르폴린-4-카르복실산 2-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-에틸 에스테르,
    모르폴린-4-카르복실산 3-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-프로필 에스테르,
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산 3-{((1R,2S)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-프로필 에스테르,
    (1R*,6R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
    (1R*,6S*)-6-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐]-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산,
    (1R*,5S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-5-페닐-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{메틸-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐]-아미노}-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,7S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-4-옥소-7-페닐-2,5-디아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산,
    (1R*,7R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-4-히드록시메틸-7-페닐-5-옥사-2-아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산, 및
    (1R*,7R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-5-메틸-4-옥소-7-페닐-2-,5-디아자-비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1'로 나타낸 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    [화학식 1']
    Figure 112006042040336-PCT00110
    [식 중,
    R1 은 -W-A1-W1-A2 이고,
    (여기서,
    W 는 -(CH2)m-X-(CH2)n-이고,
    W1 는 -(CH2)m1-X1-(CH2)n1- 이고,
    여기서,
    m, m1, n 및 n1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    X 및 X1 은 상동이거나 상이하며, 각각은 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R6)-, -S(O)q-, -CO-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -SO2N(R6)-, -N(R6)SO2-, -N(R6)CON(R7)-, -N(R6)SO2N(R7)-, -OCON(R6)- 및 -N(R6)COO-로부터 선택되고,
    여기서,
    R6 및 R7 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
    q 는 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
    A1 은 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    A2 는 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
    R2 는 하기로부터 선택되고:
    (1)-(CH2)r-CO-R8
    (여기서,
    r 은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    R8 는 C1 -6 알콕시기 및 -N(R9)(R10)로부터 선택되고:
    여기서,
    R9 및 R10 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬술포닐기, -SO2A3 및 A3으로부터 선택되거나, 또는 질소와 함께 취해져 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
    A3 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
    (2)-(CH2)r-N(R11)(R12)
    (여기서,
    r 은 상기에 정의된 바와 같고,
    R11 및 R12 는 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, -CO-R13, -SO2-R14 및 A3 로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 취해져 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
    여기서,
    R13 은 C1 -6 알콕시기 또는 히드록시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 및 C1 -6 알콕시기로부터 선택되고,
    R14 는 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, -N(R15)(R16) 및 A3 로부터 선택되고,
    여기서,
    R15 및 R16 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 A3 로부터 선택되고,
    A3 은 상기에 정의된 바와 같다);
    및
    (3)-(CH2)r-R17
    (여기서,
    r 은 상기에 정의된 바와 같고,
    R17 은 히드록시기 및 -CO2R18 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 및 A3 로부터 선택되고,
    여기서,
    R18 은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되고,
    A3 는 상기에 정의된 바와 같다);
    R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, 각각은 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 -6 알킬기
    (3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    및
    (4) -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,
    (여기서,
    m2 및 n2 는 상동이거나 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 범위의 정수로부터 선택되고,
    X2 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R19)-, -S(O)q1-, -CO-, -CON(R19)-, -N(R19)CO-, -SO2N(R19)-, -N(R19)SO2-, -N(R19)CON(R20)-, -N(R19)SO2N(R20)-, -OCON(R19)- 및 -N(R19)COO-로부터 선택되고,
    여기서,
    R19 및 R20 은 상동이거나 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
    q1 은 0 및 1 내지 2 범위의 정수로부터 선택되고,
    A4 는 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다);
    R5 는 하기로부터 선택된다:
    (1) -CO2R21,
    (2) -C(O)NHOR21,
    (3) -C(O)NH-SO2-R21,
    (4) -C(O)NHR21,
    (5) -SH,
    (6) -CH2CO2R21,
    (7) -C(O)R21,
    (8) -N(OH)COR21,
    (9) -SN2H2R21,
    (10) -SONHR21,
    (11) -CH2CO2H,
    (12) -PO(OH)2,
    (13) -PO(OH)NHR21,
    (14) -CH2SH
    및
    (15) -CH2OH
    (여기서,
    R21 은 수소 원자, 임의 치환된 C1 -10 알킬기 및 임의 치환된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다)].
  10. 제 9 항에 있어서, m 및 n 은 0 이고, X 는 단일 결합인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 제 10 항에 있어서, m1 및 n1 은 0 인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R5 가 -CO2R21 및 -C(O)NHOR21 로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  13. 제 12 항에 있어서, R21 이 수소 원자인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 제 13 항에 있어서, R3 이 -(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4 인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  15. 제 9 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    (1S,2R)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-벤질-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-이소프로폭시카르보닐아미노술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-4-{[(1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[벤질-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(3-히드록시-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,5-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-비페닐-2-일-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,6-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(4-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-벤질-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-비페닐-4-일-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르바모일메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(2-카르복시-2-메틸-프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2,3-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(2-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-이소부톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-시클로헥실옥시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(1-메탄술포닐아미노카르보닐-2-페닐-시클로프로필)-아미노]-아세트산,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-3-{[[1-카르복시-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로필]-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(4-메탄술포닐아미노카르보닐-티아졸-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    5-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-푸란-2-카르복실산,
    2-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-니코틴산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{벤질-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    2-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-티아졸-4-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-메틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(3-메탄술포닐아미노-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    4-(3-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로필}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-1-[카르복시메틸-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-피롤-2-카르복실산,
    4-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[(3-카르복시-벤질)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-시클로프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{메틸-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{카르복시메틸-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    4-({((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-2-카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-피라졸-4-카르복실산,
    3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-피페리딘-4-일-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    5-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-이소옥사졸-3-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1,1,3,4-테트라옥소-1람다*6*-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-아미노술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에틸)-아미노]-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에탄술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    3-[((4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-{(1R*,2S*)-1-메틸 카르바모일-2-[3-(2-피 페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐]-시클로프로필}-아미노)-메틸]-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(3-카르복시-프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(2-히드록시-아세틸아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-3R-카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-피페리딘-3S-카르복실산,
    3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로필}- (4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(4-옥살릴-벤질)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(5-카르바모일-펜틸)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(4-메틸 카르바모일-피라졸-1-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    3-{[{(1R*,2S*)-1-카르복시-2-[3-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로필}-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-에틸]-아미노}-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[3-(2H-테트라졸-5-일아미노)-프로필]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    3-{[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르,
    1-{2-[((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-(4'-클로로-비페닐-4-술 포닐)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-1-{(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-[2-(4-메틸 카르바모일-이미다졸-1-일)-에틸]-아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[(4'-클로로-비페닐-4-술포닐)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산, 및
    3-({((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필)-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐]-아미노}-메틸)-벤조산.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 아그레카나아제 저해제.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 MMP 저해제.
  19. 제 18 항에 있어서, MMP-13 저해제인 MMP 저해제.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능 한 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 골관절염을 위한 예방제 또는 치료제.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 류마티스 관절염을 위한 예방제 또는 치료제.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 골관절염 예방 또는 치료 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 작용제.
  25. 제 20 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 작용제.
  26. 제 21 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 작용제.
  27. 제 21 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 작용제.
  28. 제 22 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
  29. 제 22 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
  30. 제 23 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
  31. 제 23 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
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