RS57085B1

RS57085B1 - Formulacija aerosola za inhalaciju beta agonista

Info

Publication number: RS57085B1
Application number: RS20180434A
Authority: RS
Inventors: Barbara Niklaus-Humke; Michael Nowak; Kirsten Radau
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int; Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2005-10-10
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2018-06-29
Also published as: HRP20180713T1; LT1940349T; CN101282712A; HUE039186T2; US20100009984A1; UY29844A1; JP2009511542A; CA2624786C; TWI389692B; UA99250C2; AU2006301330B9; DK1940349T3; AU2006301330A1; NZ567545A; NO343363B1; NO20080801L; PL1940349T3; PE20070708A1; AU2006301330B2; ES2668364T3

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na aerosolnu formulaciju bez propelanta, koja sadrži jedinjenje sa formulom 1,

u kojoj X- može imati znaþenja data u zahtevima i opisu, i drugu aktivnu supstancu 2, za inhalaciju.

STANJE TEHNIKE

[0002] EP 0073505 A1 opisuje benzo-heterocikle i njihovu upotrebu u farmaceutskim preparatima. WO 01/83462 A opisuje beta-mimetike i njihovu upotrebu kao lekove, kao i njihovu kombinaciju sa drugim supstancama. WO 2004/045618 A opisuje upotrebu betaagonista za proizvodnju medikamenta za leþenje hroniþnog oboljenja. WO 2005/102349 A opisuje kombinacije lekova iz kombinacije aktivnih sastojaka sliþne strukture kao što je prikazano u formuli 1 i antiholinergike, ali nema specifiþne formulacije koja sadrži þistu vodu kao rastvaraþ.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0003] Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku su farmaceutske formulacije bez propelanata koje sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje sa formulom 1

u kojoj

X- oznaþava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, poželjno anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem odabran iz grupe koju þine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, benzoat, citrat, salicilat, trifluoroacetat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluensulfonat,

opciono u obliku njihovih tautomera, enantiomera, smeše enantiomera, racemata, solvata ili hidrata; drugi aktivni sastojak 2.1, tiotropijumova so, opciono u obliku svojih tautomera, enantiomera, smeše enantiomera, racemata, solvata ili hidrata; najmanje jednu farmakološki prihvatljivu kiselinu, opciono dalje farmakološki prihvatljive ekscipijente i/ili sredstva za kompleksiranje kao i vodu kao rastvaraþ.

[0004] Jedinjenje formule 1 se može opisati kao

• 6-Hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4] oksazin-3-on;

svaki u obliku kiselinske adicione soli sa kiselinom HX u kojoj X- može imati jedno od znaþenja datih gore, i opciono u obliku njihovih tautomera, enantiomera, smeše enantiomera, racemata, solvata ili hidrata.

[0005] U kombinacijama lekova prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak 2 je tiotropijumova so (2.1).

[0006] U navedenim solima 2.1, katjonski tiotropijum predstavlja farmakološki aktivni sastojak. Izriþito upuüivanje na pomenuti katjon se sastoji od oznaka 2.1'. Svako upuüivanje na pomenute soli 2.1 prirodno ukljuþuje upuüivanje na odgovarajuüi tiotropijum katjon (2.1').

[0007] U skladu sa predmetnim pronalaskom, pod solima 2.1 podrazumevaju se ona jedinjenja koja, pored katjonskog tiotropijuma (2.1') imaju anjone iz grupe hlorida, bromida, jodida, sulfata, fosfata, metansulfonata, nitrata, maleata, acetata, citrata, fumarata, tartrata, oksalata, sukcinata, benzoata ili p-toluensulfonata, u kojima hloridi, bromidi, jodidi, sulfati, metansulfonati ili p-toluensulfonati su poželjni kao anjoni. Od svih soli posebno su poželjni hloridi, bromidi, jodidi i metansulfonati.

[0008] Od posebnog znaþaja su kombinacije lekova koje sadrže tiotropijumove soli (2.1), pri þemu su relevantni bromidi naroþito važni prema predmetnom pronalasku. Od posebnog znaþaja je tiotropijum bromid (2.1).

[0009] Gore navedene soli mogu biti prisutne u kombinacijama medikamenata prema predmetnom pronalasku, ako je pogodno u obliku njihovih solvata ili hidrata, poželjno u obliku njihovih hidrata. U sluþaju tiotropijum bromida, kombinacije lekova prema predmetnom pronalasku poželjno sadrže ovu so u obliku kristalnog tiotropijum bromid monohidrata, što je poznato iz WO 02/30928. Ako se tiotropijum bromid koristi u kombinacijama sa inovativnim lekovima u bezvodnoj formi, preporuþuje se anhidrovani kristalni tiotropijum bromid, što je poznato iz WO 03/000265.

KORIŠûENI POJMOVI I DEFINICIJE

[0010] Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama se podrazumevaju soli odabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrobenzoata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartrata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-p-toluensulfonata, poželjno hidrohlorida, hidrobromida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrofumarata i hidrometansulfonata. Od gore pomenutih adicionih soli kiselina, prema predmetnom pronalasku su posebno poželjne soli hlorovodoniþne kiseline, metansulfonske kiseline, benzojeve kiseline i sirüetne kiseline.

[0011] Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku sadrže þistu vodu kao rastvaraþ.

[0012] Priprema jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se izvesti analogno postupcima koji su veü poznati u stanju tehnike. Pogodni postupci pripreme su poznati, na primer, iz US Pat. Br.4,460,581, na koji se referenca u celini odnosi u ovom delu.

[0013] Jedinjenja sa formulom 1 mogu biti prisutna u farmaceutskim formulacijama prema predmetnom pronalasku, opciono u obliku njihovih tautomera. Tautomerizam je pojava izomernih jedinjenja koja se formiraju pomicanjem ı- ili ʌ -veza i mogu biti u ravnoteži. Primeri moguüih tautomernih oblika jedinjenja formule 1 su

ili takoÿe

[0014] Drugi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutske formulacije koje sadrže pomenuta jedinjenja sa formulom 1 u obliku pojedinaþnih optiþkih izomera, smeše pojedinih enantiomera ili racemata. Posebno poželjne su farmaceutske formulacije koje sadrže pomenuta jedinjenja sa formulom 1 u obliku enantiomerno þistih jedinjenja, pri þemu su R-enantiomeri jedinjenja sa formulom 1 od izuzetnog znaþaja prema predmetnom pronalasku. Ovi R-enantiomeri mogu biti predstavljeni formulom R-1

gde X- može imati znaþenja navedena gore.

[0015] U kontekstu ovog pronalaska posebno se daje prednost onim jedinjenjima sa formulom 1 u kojima je X- odabran iz grupe koju þine hloridi, maleati, salicilati, fumarati ili sukcinati, ako je pogodno u obliku njihovih hidrata i solvata. Posebno poželjne u svrhe ovog pronalaska su one formulacije koje sadrže jedinjenje sa formulom 1 u kome X- predstavlja hlorid.

[0016] Upuüivanje na jedinjenje sa formulom 1 u kontekstu ovog pronalaska uvek ukljuþuje sve moguüe amorfne i kristalne modifikacije ovog jedinjenja. Upuüivanje na jedinjenja sa formulom 1 u kontekstu ovog pronalaska dodatno ukljuþuje sve moguüe solvate i hidrate koji se mogu formirati sa ovim jedinjenjem. Svako upuüivanje u kontekstu ovog pronalaska na jedinjenje 1' opciono može da se odnosi na farmakološki aktivnu slobodnu bazu koja se nalazi u okviru soli 1 sa sledeüom formulom

gde X- može imati znaþenja navedena gore.

[0017] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže aktivnu supstancu 2 i slobodnu bazu formule 1' u kojoj X- može imati gore pomenuto znaþenje, opciono u obliku njihovih tautomera, enantiomera, smeša enantiomera, racemata, solvata ili hidrata, najmanje jednu farmakološki prihvatljivu kiselinu, opciono dalje farmakološki prihvatljive ekscipijente i/ili sredstva za kompleksiranje i vodu kao rastvaraþ.

[0018] Drugi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za leþenje respiratornih oboljenja, koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od opstruktivnih pluünih oboljenja razliþitog porekla, pluünog emfizema razliþitog porekla, restriktivnih pluünih bolesti, intersticijskih bolesti pluüa, cistiþne fibroze, bronhitisa razliþitog porekla, bronhiektazije, ARDS (sindroma respiratornog stresa odraslih) i svih oblika pluünog edema.

[0019] Poželjno, gore pomenuta upotreba je za proizvodnju leka za leþenje opstruktivnih pluünih bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od bronhijalne astme, pedijatrijske astme, teške astme, napada akutne astme, hroniþnog bronhitisa i hroniþne opstruktivne pluüne bolesti (HOBP), pri þemu upotreba za pripremu leka za leþenje astme bronhijalne ili HOBP prema predmetnom pronalasku je naroþito poželjna.

[0020] Poželjno je i korišüenje farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje pluünih emfizema koji imaju poreklo iz HOBP (hroniþna opstruktivna pluüna bolest) ili iz deficita Į1-proteinaza inhibitora.

[0021] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje restriktivnih pluünih bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od alergijskog alveolitisa, restriktivnih bolesti pluüa indukovanih profesionalnim uzroþnikom, kao što su azbestoza ili silikoza i ograniþenja zbog tumora pluüa, kao što je limfangiozna karcinomatoza, bronhoalveolarni karcinom i limfom.

[0022] Poželjno je i korišüenje farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje intersticijalnih bolesti pluüa koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od infektivne pneumonije, kao što je zbog infekcije virusima, bakterijama, gljivicama, protozoama, helminatima ili drugim patogenom, pneumonitisa zbog diferencijalnih uzroka kao što su aspiracija i otkaz leve komore, pneumonitis izazvan zraþenjem ili fibrozom, kolagenoze kao što su lupus eritematozus, sistemska skleroderma ili sarkoidoza, granulomatoza kao što je Boeckova bolest, idiopatska intersticijalna pneumonija ili idiopatska pluüna fibroza (IPF).

[0023] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje cistiþne fibroze ili mukoidoze.

[0024] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje bronhitisa, kao što je, na primer, bronhitis zbog bakterijske ili virusne infekcije, alergijskog bronhitisa i toksiþnog bronhitisa.

[0025] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za pripremu leka za leþenje bronhiektaze.

[0026] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za leþenje ARDS (sindroma respiratornog stresa odraslih).

[0027] Takoÿe je poželjna upotreba farmaceutskih formulacija pronalaska za pripremu leka za leþenje pluünog edema, na primer toksiþni pluüni edem posle aspiracije ili udisanja toksiþnih supstanci i stranih supstanci.

[0028] Ovaj pronalazak se posebno poželjno odnosi na upotrebu farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za leþenje astme ili HOBP-a. Od posebnog znaþaja je i pomenuta upotreba za proizvodnju leka za leþenje zapaljenskih i opstruktivnih respiratornih bolesti, posebno poželjno za leþenje astme ili HOBP-a.

[0029] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje gore pomenutih bolesti, naznaþen time što se jedna ili više navedenih farmaceutskih formulacija prema predmetnom pronalasku primenjuju u terapeutski efikasnim koliþinama.

[0030] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije inhalacionih teþnih lekova ovih jedinjenja, pri þemu teþne formulacije prema predmetnom pronalasku moraju da zadovoljavaju visoke standarde kvaliteta. Formulacije prema predmetnom pronalasku mogu se inhalirati peroralno ili pernazalno. Da bi se dobila optimalna raspodela aktivnih supstanci u pluüima, primenjuje se teþna formulacija sa propelantnim gasovima, pomoüu odgovarajuüih inhalatora. Inhalacijsko davanje takve formulacije može se izvoditi i oralno i nazalno. Posebno su pogodni oni inhalatori koji mogu u nekoj terapeutski neophodnoj dozi za nekih nekoliko sekundi da inhaliraju malu koliþinu teþne formulacije u terapeutski inhalabilnom aerosolu. U predmetnom pronalasku, poželjni inhalatori su oni u kojima je koliþina manja od 100 mikrolitara, poželjno manja od 50 mikrolitara, poželjnije manja od 25 mikrolitara rastvora aktivne supstance, poželjno u jednom brizganju ili dva brizganja da bi se formirao aerosol sa proseþnom veliþinom þestica (ili preþnikom þestica) manjom od 20 mikrona, poželjno manje od 10 mikrona, koji se može tako atomizirati da inhalabilna frakcija aerosola veü odgovara terapeutski efektivnoj koliþini.

[0031] Takav ureÿaj za primenu dozirane koliþine teþnog leka za inhalacionu upotrebu je opisan, na primer, u meÿunarodnoj patentnoj prijavi WO 91/14468 "Atomizirajuüi ureÿaj i postupci", kao i u WO 97/12687, u kojoj su prikazane slike 6a i 6b i pridruženi opis, þime je ureÿaj detaljno opisan. U takvom inhalatoru, rastvor lekova se prenosi pomoüu visokog pritiska do 500 bara u respirabilnom aerosolu i raspršuje. U kontekstu opisa predmetnog pronalaska, referenca je izriþito data citiranim referencama u celosti.

[0032] U takvim inhalatorima, formulacije rastvora se þuvaju u rezervoaru. Neophodno je da upotrebljene formulacije aktivne supstance imaju dovoljnu stabilnost za skladištenje i istovremeno su dizajnirane tako da se mogu direktno nanositi u medicinske svrhe što je više moguüe bez dalje manipulacije. Pored toga, ne smeju da sadrže komponente koje mogu da intereaguju sa inhalatorom tako da može da se ošteti inhalator ili farmaceutski kvalitet rastvora ili aerosola.

[0033] Za atomizovanje rastvora koristi se specijalna mlaznica, kao što je opisano, na primer, u WO 94/07607 ili WO 99/16530. Oba se ovim inkorporiraju referencom.

[0034] Predmet ovog pronalaska je vodena formulacija jedinjenja sa formulom 1 po izboru u obliku njihovih tautomera, enantiomera, smeša enantiomera, racemata, solvata ili hidrata; da bi se obezbedio dodatni aktivni sastojak 2, tiotropijumova so, opciono u obliku njegovih solvata ili hidrata, koja zadovoljava visoke standarde koji su neophodni da bi se rastvor optimalno raspršio pomoüu pomenutih inhalatora. Formulacije aktivne supstance prema predmetnom pronalasku takoÿe moraju imati dovoljan farmaceutski kvalitet, tj. oni treba da budu farmaceutski stabilni tokom roka trajanja od nekoliko godina, po moguüstvu najmanje godinu dana, poželjnije dve godine.

[0035] Ove formulacije bez propelantnih rastvora moraju takoÿe biti sposobne da se aerosolizuju pod pritiskom pomoüu inhalatora, pri þemu se masa koja se ispušta u generisanom aerosolu reprodukuje u odreÿenom rasponu.

[0036] Prema predmetnom pronalasku, formulacija poželjno sadrži aktivni sastojak 2 i jedinjenje sa formulom 1. Meÿutim, formulacija može takoÿe sadržati smešu razliþitih soli formule 1. Ako formulacije medikamenata prema predmetnom pronalasku sadrže razne soli formule 1, te formulacije su poželjne prema predmetnom pronalasku u kojem razliþite soli predstavljaju razliþite soli iste slobodne baze formule 1'.

[0037] Koncentracija jedinjenja sa formulom 1 zasnovana na procentu farmakološki aktivne slobodne baze 1' u farmaceutskoj formulaciji prema predmetnom pronalasku je, prema predmetnom pronalasku, od oko 0,1 do 2000 mg na 100 ml, poželjno od oko 0,5 do 1100 mg na 100 ml, naroþito poželjno od 0,75 do 500 mg na 100 ml. Još poželjnije, 100 ml formulacije prema predmetnom pronalasku sadrži od oko 1 do oko 250 mg 1'.

[0038] Koncentracija jedinjenja sa formulom 2 zasnovana na procentu farmakološki aktivnog slobodnog katjona soli 2.1 u farmaceutskoj formulaciji prema predmetnom pronalasku je od oko 0,1 do 2000 mg na 100 ml, poželjno od oko 0,5 do 1100 mg na 100 ml, poželjnije od 0,75 do 500 mg na 100 ml. Još poželjnije, 100 ml formulacije prema predmetnom pronalasku sadrži od oko 1 do oko 250 mg slobodnog katjona soli 2.1.

[0039] pH vrednost formulacije prema predmetnom pronalasku je poželjno u opsegu od 2,0 do 6,5, poželjnije od 2,5 do 3,5, naroþito poželjno od oko 2,7 do 3,1, u þisto vodenim rastvorima.

[0040] pH se podešava dodavanjem farmakološki prihvatljivih kiselina. U tu svrhu se mogu koristiti farmakološki kompatibilne neorganske ili organske kiseline. Primeri poželjnih neorganskih kiselina su izabrani iz grupe koju þine hlorovodoniþna kiselina, bromovodoniþna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina. Primeri posebno pogodnih organskih kiselina su odabrani iz grupe koju þine askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabuþna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, sukcinilna kiselina, fumarna kiselina, sirüetna kiselina, mravljna kiselina, propionska kiselina, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina, metansulfonska kiselina i benzensulfonska kiselina. Poželjne neorganske kiseline su hlorovodoniþna kiselina, fosforna kiselina i sumporna kiselina, pri þemu je hlorovodoniþna kiselina od posebnog znaþaja prema predmetnom pronalasku. Meÿu organskim kiselinama, askorbinska kiselina, fumarna kiselina, metansulfonska kiselina i limunska kiselina su poželjni, a limunska kiselina je naroþito poželjna prema predmetnom pronalasku. Opciono, smeše navedenih kiselina takoÿe mogu biti korišüene, posebno u sluþaju kiselina koje, pored svojih svojstava acidifikacije, imaju i druga svojstva, na pr. kao arome ili antioksidanti, kao što je limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Opciono, farmakološki prihvatljive baze mogu se koristiti za precizno titrisanje pH vrednosti. Pogodne baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala i karbonati alkalnih metala. Poželjan alkalni jon je natrijum. Ako se koriste takve baze, mora se voditi raþuna o tome da su nastale soli, koje su onda prisutne u gotovoj farmaceutskoj formulaciji, takoÿe farmakološki prihvatljive, sa pomenutom kiselinom.

[0041] Formulacije prema predmetnom pronalasku mogu sadržati sredstva za kompleksiranje kao druge sastojke. U kontekstu ovog pronalaska, agensi za kompleksiranje podrazumevaju molekule sposobne za kompleksiranje. Poželjno je da se katjoni, poželjnije metalni katjoni, kompleksuju ovim jedinjenjima. Formulacije prema predmetnom pronalasku sadrže, kao agense za kompleksiranje, poželjno etilendiamintetrasirüetnu kiselinu (EDTA) ili njegovu poznatu so, na pr. natrijum EDTA ili dinatrijum EDTA. Prednost se daje upotrebi dinatrijum EDTA, ako je pogodno u obliku njegovih hidrata, posebno poželjno u obliku njegovog dihidrata. Ukoliko se agensi za kompleksiranje koriste u kontekstu formulacija prema predmetnom pronalasku, njihov sadržaj je poželjno u opsegu od 0,1 do 50 mg na 100 ml, poželjnije u opsegu od 0,5 do 25 mg na 100 ml formulacije prema predmetnom pronalasku. Poželjno, formulacije prema predmetnom pronalasku sadrže agens za kompleksiranje u koliþini od oko 0,75 do 15 mg na 100 ml, poželjnije od oko 1 do 12 mg na 100 ml.

[0042] Analogno kao što je prethodno navedeno za dinatrijum EDTA, odnosi se i na moguüe aditive koji su uporedivi sa EDTA ili njegovim solima i koji imaju kompleks formirajuüe

1

osobine i mogu se umesto njih koristiti, kao što su, na primer, nitrilotrisirüetna kiselina i njene soli.

[0043] Prema predmetnom pronalasku, formulaciji se mogu dodati pomoüni farmakološki prihvatljivi ekscipijenti. Pod pomoünim sredstvima i aditivima u ovom kontekstu podrazumeva se svaka farmakološki prihvatljiva i terapeutski korisna supstanca koja nije aktivna supstanca, ali se može formulisati zajedno sa aktivnom supstancom u farmakološki pogodnom rastvaraþu, kako bi se poboljšale kvalitativne osobine formulacije aktivnih sastojaka. Poželjno, ove supstance ne razvijaju znaþajne ili bar neželjene farmakološke efekte u kontekstu željene terapije. Pomoüna sredstva i aditivi ukljuþuju na pr. stabilizatore, antioksidante i/ili konzervanse koji produžavaju vek trajanja gotovog preparata, kao i arome, vitamine i/ili druge aditive koji su poznati u stanju tehnike. Aditivi ukljuþuju i farmakološki prihvatljive soli kao što je natrijum hlorid.

[0044] Poželjni ekscipijenti ukljuþuju antioksidante, kao što je askorbinska kiselina, ako se veü ne koristi za podešavanje pH, propil galat, BHA (butilhidroksanizol), BHT (butilhidroksitoluen), TBHK (terc-butilhidroksikinon), vitamin A, vitamin E, tokoferole i sliþne vitamine ili provitamine koji se nalaze u ljudskom organizmu.

[0045] Konzervansi se mogu koristiti za zaštitu formulacije od kontaminacije patogenim bakterijama. Pogodni konzervansi su poznati u stanju tehnike, naroþito benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina ili benzoati, kao što je natrijum-benzoat u koncentracijama poznatim iz stanja tehnike. Poželjno je dodati formulaciji prema predmetnom pronalasku benzalkonijum hlorid. Koliþina benzalkonijum hlorida je izmeÿu 1 mg i 50 mg na 100 ml formulacije, poželjno od oko 2 do 15 mg na 100 ml, poželjnije od oko 3 do 12 mg na 100 ml, još poželjnije od oko 4 do 11 mg na 100 ml formulacije iz pronalaska. Benzalkonijum hlorid se takoÿe može koristiti prema predmetnom pronalasku u smeši sa drugim konzervansima.

[0046] Pored vode za rastvaranje, jedinjenja sa formulom 1 i aktivnog jedinjenja 2, poželjne formulacije sadrže samo benzalkonijum hlorid, natrijum EDTA i kiselinu neophodnu za podešavanje pH.

[0047] Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku se poželjno koriste u inhalatoru opisanog tipa, kako bi se proizveli aerosoli bez propelanata, prema predmetnom pronalasku. Zbog ovog razloga, ponovo treba uputiti na referencu izriþito na gore opisane patentne dokumente, na koje se ovo upuüuje u celini. Kao što je prethodno opisano, dodatno razvijeno rešenje poželjnog inhalatora je opisano u WO 97/12687 (pogledati naroþito na slikama 6a i 6b i pripadajuüim opisnim delovima). Ovaj nebulizator (Respimat®) se može korisno upotrebiti za proizvodnju inhalabilnih aerosola prema predmetnom pronalasku. Zbog cilindriþnog oblika i praktiþne veliþine manje od 9 do 15 cm u dužini i širine od 2 do 4 cm, pacijent može uvek nositi sa sobom ovaj ureÿaj. Nebulizer prska odreÿeni volumen formulacije leka koristeüi velike pritiske kroz male mlaznice da bi se formirali inhalacijski aerosoli. Poželjni atomizer koji se u suštini sastoji od gornjeg dela kuüišta, kuüišta pumpe, mlaznice, mehanizma za zakljuþavanje, kuüišta opruge, opruge i spremnika za skladištenje, odlikuje se sledeüim:

• jednim kuüištem pumpe koje je priþvršüeno u gornjem delu kuüišta i to na njegovom • jednom kraju nosi telo mlaznice sa rasprskivaþem ili mlaznicom,

• jednim šupljim klipom sa kuüištem ventila,

• jednom izlaznom prirubnicom, u kojoj je šuplji klip fiksiran, a koji se nalazi u gornjem delu kuüišta,

• jednim mehanizmom za zakljuþavanje, koji se nalazi u gornjem delu kuüišta,

• jednim kuüištem za oprugu sa oprugom u njemu, koja se rotirajuüe montira na gornji deo kuüišta pomoüu rotirajuüeg ležaja

• jednim donjim delom kuüišta, koji je priþvršüen za kuüište za oprugu u aksijalnom smeru.

[0048] Šuplji klip sa telom ventila odgovara ureÿaju opisanom u WO 97/12687. Delimiþno se prostire u cilindar kuüišta pumpe i aksijalno se pomiþe u cilindru. Konkretno, upuüuje se na slike 1-4, posebno na sliku 3 i povezane delove opisa u gore pomenutoj meÿunarodnoj patentnoj prijavi. Šuplji klip sa ventilom pri pritisku od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bara), poželjno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bara) na fluid, distribuira odreÿenu koliþinu rastvora aktivne supstance. Volumen od 10 do 50 mikrolitara je poželjan, volumen od 10 do 20 mikrolitara je naroþito poželjan, a volumen od 10 do 15 mikrolitara po udaru je posebno poželjan.

[0049] Telo ventila je poželjno priþvršüeno za kraj šupljog klipa, koji se dodiruje sa kuüištem mlaznice.

[0050] Mlaznica u telu mlaznice je poželjno mikrostrukturirana i proizvedena pomoüu mikrotehnologije. Mikrostrukturisana tela mlaznica su opisana, na primer, u WO-99/16530; Ovaj dokument sadrži genome-muškarce, posebno na slici 1 i opis koji je u njemu opisan. Telo mlaznice se sastoji, npr. dve fiksne ploþe od stakla i/ili silikona, od kojih najmanje jedna ploþa ima jedan ili više mikrostrukturiranih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice, najmanje jedno okruglo ili neokruglo otvaranje je duboko od 2 do 10 mikrona i široko 5 do 15 mikrona, pri þemu je dubina poželjno 4,5 do 6,5 mikrona i dužine od 7 do 9 mikrona. Mlaznica u telu mlaznice je poželjno mikrostrukturirana, odnosno, proizvedena pomoüu mikrotehnologije. Mikrostrukturisana tela mlaznica su opisana, na primer, u WO-99/16530; u ovoj referenci je dat opis sastava, a naroþito onako kako je prikazano u njoj, slika 1 i u opisu slike. Telo mlaznice se sastoji, na pr. od dve fiksne ploþe od stakla i/ili silikona, od kojih najmanje jedna ploþa ima jedan ili više mikrostrukturiranih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice, najmanje jedan okrugli ili drugog oblika otvor je dubine od 2 do 10 mikrona i širine 5 do 15 mikrona, pri þemu je dubina poželjno 4,5 do 6,5 mikrona i dužina od 7 do 9 mikrona. U sluþaju veüeg broja otvora za mlaznice, poželjna su dva, pravci prskanja mlaznica u kuüištu mlaznice mogu biti paralelni jedan drugom ili su nagnuti jedan prema drugom u pravcu otvora mlaznice. U kuüištu mlaznice sa najmanje dva otvora za mlaznicu na izlaznoj strani, pravci prskanja mogu biti ukošeni jedan prema drugom, pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, poželjno pod uglom od 60 do 150 stepeni, a posebno poželjno od 80 do 100°. Otvori za mlaznice su poželjno postavljeni na rastojanju od 10 do 200 mikrona, poželjnije na udaljenosti od 10 do 100 mikrona, poželjnije 30 do 70 mikrona. Najpoželjniji je na udaljenosti od 50 mikrona.

[0051] Pravci se stoga susreüu u blizini otvora za mlaznice.

[0052] Kao što je veü pomenuto, teþna farmaceutska formulacija ulazi u telo mlaznice sa ulaznim pritiskom do 600 bara, poželjno od 200 do 300 bara, i atomizuje se kroz otvore mlaznica u inhalabilni aerosol. Poželjne veliþine þestica aerosola su do 20 mikrona, poželjnije 3 do 10 mikrona.

[0053] Mehanizam za zakljuþavanje sadrži oprugu, poželjno cilindriþnu spiralnu oprugu za kompresiju, kao spremište za mehaniþku energiju. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao skakaþ, a pokret se odreÿuje položajem blokirajuüeg þlana. Put izlazne prirubnice je precizno ograniþen gornjim i donjim zaustavljanjem. Opruga je poželjno zategnuta pomoüu sile za prenos snage, na pr. spiralnog zupþanika, koji se zateže spoljnim obrtnim momentom koji se stvara pri okretanju gornjeg dela kuüišta prema kuüištu opruge u donjem delu kuüišta. U ovom sluþaju, gornji deo kuüišta i izlazna prirubnica sadrže jedan ili više klinastih zupþanika.

[0054] Blokirajuüi element sa ugaonim zapornim površinama postavljen je u prstenastu konfiguraciju oko izlazne prirubnice. Sastoji se na pr. od radijalno elastiþno deformabilnog prstena od plastike ili metala. Prsten je postavljen u ravni koja je pravougaona na osu

1

atomizera. Nakon zakljuþavanja opruge, brava za zakljuþavanje blokirajuüeg elementa kliza u stazu prirubnice za odvod snage i spreþava otpuštanje opruge. Brava se aktivira pomoüu dugmeta. Dugme za aktiviranje je spojeno sa ili povezano sa bravnim elementom. Da bi se aktivirao mehanizam za zakljuþavanje, kljuþ za aktiviranje se pomera paralelno sa prstenastom ploþom, poželjno u atomizer, a deformabilni prsten se time deformiše u prstenastoj ravni. Detalji o konstrukciji mehanizma za priþvršüivanje brave su opisani u WO 97/20590.

[0055] Donji deo kuüišta je gurnut u aksijalnom smeru preko kuüišta opruge i pokriva skladište, pogon osovine i rezervoar za teþnost.

[0056] Kada se aktivira atomizer, gornji deo kuüišta se okreüe prema donjem delu kuüišta, pri þemu donji deo kuüišta ulazi u kuüište opruge. Opruga je pritisnuta i zategnuta sa spiralnim potiskom, a mehanizam zakljuþavanja se automatski ukljuþuje. Ugao rotacije je poželjno frakcija celog broja od 360 stepeni, na pr.180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge, pogonski deo se pomera u gornji deo kuüišta unapred odreÿenim putem, šuplji klip se povlaþi unutar cilindra u kuüištu pumpe, pri þemu se deo teþnosti iz rezervoara usisava u komoru visokog pritiska ispred mlaznice.

[0057] Ako je potrebno, mnoštvo zamenljivih spremnika za skladištenje koji sadrže teþnost koja se atomizuje može se naknadno ubaciti jedan za drugim i koristiti u atomizeru.

Spremnik za skladištenje sadrži vodeni preparat za aerosol prema predmetnom pronalasku.

[0058] Proces atomizovanja zapoþinje laganim pritiskom na dugme zatvaraþa. Mehanizam za zakljuþavanje zatim otvara put za komponentu koja se aplicira. Zategnuta opruga gura klip u cilindar u kuüištu pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice atomizera u rasprskajuüem obliku.

[0059] Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, þiji sadržaji su ovde inkorporirani referencom.

[0060] Komponente atomizera (nebulizera) su napravljene od materijala pogodnog za njihovu funkciju. Kuüište atomizera, a ako funkcija dozvoljava i drugi delovi, poželjno su napravljeni od plastike, na pr., brizgane. Za medicinske primene, koriste se fiziološki prihvatljivi materijali.

[0061] Slike 6 a/b iz WO 97/12687 opisuju nebulizator (Respimat®) sa kojim se vodeni preparati za aerosol prema predmetnom pronalasku mogu pogodno inhalirati. Slika 6a prikazuje uzdužni deo kroz atomizer sa oprugom pod naponom, na slici 6b je prikazan uzdužni deo kroz atomizer sa osloboÿenom oprugom.

[0062] Gornji deo kuüišta (51) sadrži kuüište pumpe (52), na kome se montira držaþ (53) za mlaznicu atomizatora. U držaþu je telo mlaznice (54) i filter (55). Šuplji klip (57) koji je priþvršüen na izlaznu prirubnicu (56) mehanizma za zakljuþavanje projektuje delimiþno u cilindar kuüišta pumpe. Na njegovom kraju, šuplji klip nosi telo ventila (58). Šuplji klip je zaptiven pomoüu zaptivke (59). U gornjem delu kuüišta nalazi se stoper (60) na kojem izlazna prirubnica leži kada je opruga opuštena. Na izlaznoj prirubnici je stoper (61) na kojem se izlazna prirubnica nalazi kada je opruga zategnuta. Nakon naprezanja opruge, blokirni element (62) klizi izmeÿu stopala (61) i nosaþa (63) u gornjem delu kuüišta. Dugme za aktiviranje (64) je u komunikaciji sa bravnim elementom. Gornji deo kuüišta se završava u usnom delu (65) i zatvara se sa zaštitnim poklopcem koji se može priþvrstiti (66).

[0063] Kuüište opruge (67) sa oprugom za pritisak (68) se montira na gornji deo kuüišta pomoüu držaþa za priþvršüivanje (69) i rotirajuüih ležajeva. Donji deo kuüišta (70) se gura preko kuüišta opruge. Unutar kuüišta opruge je zamenljivi rezervoar (71) za teþnost (72) koja se atomizuje. Rezervoar se zatvara zatvaraþem (73) preko kojeg se šuplji klip propušta u rezervoar, a njegov kraj se potopi u teþnost (zaliha rastvora aktivne supstance).

[0064] Osovina (74) za mehaniþki brojaþ montirana je na spoljašnjem delu kuüišta opruge. Na kraju osovine, koja je okrenuta ka gornjem delu kuüišta, nalazi se pogonski zupþanik (75). Na osovini se nalazi klizaþ (76).

[0065] Gornji opis nebulizatora pogodan je za nebulizaciju aerosolnih preparata prema predmetnom pronalasku kako bi se formirao aerosol pogodan za inhalaciju.

[0066] Ako se formulacija prema predmetnom pronalasku nebulizira korišüenjem gore opisane metode (Respimat®), primenjena masa treba da bude najmanje 97%, poželjno najmanje 98% svih aktivacija inhalatora (brizganja), treba da odgovara definisanoj koliþini sa maksimalnom tolerancijom ne više od 25%, poželjno 20% od ove koliþine. Poželjno, izmeÿu 5 i 30 mg, poželjnije izmeÿu 5 i 20 mg formulacije se isporuþuju kao definisana masa po brizganju.

[0067] Meÿutim, formulacija prema predmetnom pronalasku takoÿe može biti nebulizovana pomoüu inhalatora koji nisu navedeni gore, na primer pomoüu inhalatora sa mlaznim tokom.

1

[0068] Predmetni pronalazak se takoÿe odnosi na kit za inhalaciju koji se sastoji od jednog od farmaceutskih preparata prema predmetnom pronalasku opisanom gore i inhalatora pogodnog za nebulizaciju ovog farmaceutskog preparata. Predmetni pronalazak poželjno se odnosi na kit za inhalaciju koji se sastoji od jednog od farmaceutskih preparata prema predmetnom pronalasku opisanim gore i gore opisanog inhalatora Respimat®.

[0069] Ako se formulacija primenjuje nazalno pomoüu gore opisanog Respimat® ureÿaja, ovaj nebulizer može biti opremljen dodatkom na usniku koji je dizajniran na naþin cilindriþne piramide, odnosno, piramide sa okruglim ili ovalnim popreþnim presekom ili sa konusnim, okruglim ili ovalnim cilindrom. Ovaj prikljuþak je tada šupalj iznutra i ima dva otvora. Jedan od otvora se može postaviti na usta, a drugi otvor na koniþnom kraju može se ubaciti u nozdrvu. Prema tome, ovaj dodatak poželjno ima oblik odvoda konvencionalnih prskala za nos. Prikljuþak se može konstruisati tako da se može slobodno spojiti na usnik ili odvojiti sa njega. Takav dodatk može takoÿe zameniti usnik.

[0070] Primeri formulacija dati u daljem tekstu služe kao ilustracije bez ograniþavanja predmeta predmetnog pronalaska kompozicijama prikazanim kao primer.

PRIMERI

[0071] Kao što je veü pomenuto, jedinjenja sa formulom 1 mogu se pripremiti na naþin koji je poznat per se. Primeri i poželjna jedinjenja u kontekstu pronalaska su jedinjenja navedena u nastavku. Prema tome, poželjne farmaceutske formulacije su one koje sadrže aktivni sastojak 2 i jedinjenje sa formulom 1, koji se mogu navesti u nastavku: 6-Hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on hidrohlorid (primer 3)

opciono u obliku kisele adicione soli sa kiselinom HX u kojoj X- može imati jedno od znaþenja datih gore, i opciono u obliku njihovih tautomera, enantiomera, smeša enantiomera, racemata, solvata ili hidrata.

[0072] U sledeüoj tabeli su prikazani primeri pronalaska. Skraüenica BA-Cl oznaþava benzalkonijum hlorid i EDTA je ekvivalent dinatrijum edetat dihidratu.

[0073] Pomenuta aktivna jedinjenja 1 i 2.1 se koriste u obliku soli i/ili hidrata, ali se ovde daju na bazi mase slobodne baze 1 i slobodnog katjona iz 2.1. Jedinjenje 1 se koristi u sledeüim primerima kao hidrohlorid, hidrotetrafluoroacetat ili hidrometansulfonat, a jedinjenje 2 kao monohidrat bromida.

1

[0074] U sledeüoj tabeli su prikazani primeri formulacije prema predmetnom pronalasku R-enantiomeri jedinjenja iz Primera 3 i aktivnog sastojka 2.1 u obliku baze i katjona.100 ml formulacije medikamenta sadrži sledeüe, u preþišüenoj vodi ili vodi za injekcije:

Primer 1’ (baza) 2.1’ (Katjon) BA-Cl EDTA pH vrednost (mg) (mg) (mg) (mg) (HCl) 1. 1000 1000 - 2 2,9

2. 500 500 10 10 2,7

3. 500 250 4 10 2,9

4. 500 250 5 10 2,9

5. 500 85 10 11 2,9

6. 250 500 10 9 3,1

7. 85 500 8 10 2,9

8. 200 45 15 - 2,9

9. 200 23 11 12 2,7

10. 200 23 10 10 2,7

11. 90 23 10 10 2,8

12. 90 23 10 5 3,1

13. 45 23 10 10 2,9

14. 45 23 10 5 3,0

15. 23 23 10 10 2,9

16. 23 23 10 5 2,9

17. 23 45 11 25 3,0

18. 23 45 10 10 3,0

19. 9 23 10 10 3,1

20. 11 23 10 25 3,1

21. 9 23 10 5 2,8

22. 5 23 10 10 3,1

23. 5 23 10 50 3,1

24. 5 23 10 5 2,7

25. 5 45 12 5 3,0

26. 1 1 10 7 3,5

27. 1 1 10 7 3,0

28. 0,1 0,1 10 15 3,5

29. 0,1 0,1 10 15 3,0

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Formulacija leka, koja kao aktivnu supstancu sadrži jedinjenje sa formulom 1

u kojoj X-oznaþava anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem, poželjno anjon sa jednim negativnim naelektrisanjem izabranim izmeÿu hlorida, bromida, jodida, sulfata, fosfata, metan sulfonata, nitrata, maleata, acetata, benzoata, citrata, salicilata, trifluoroacetata, fumarata, tartrata, oksalata, sukcinata, benzoata i p-toluen sulfonata; u kojoj formulacija leka prema predmetnom pronalasku sadrži • 1 do 250 mg slobodne baze 1’ na 100 ml rastvora, • 1 do 250 mg slobodnog katjona tiotropijumove soli 2.1’ na 100 ml rastvora, • þistu vodu kao rastvaraþ, • najmanje jednu farmakološki prihvatljivu kiselinu, • opciono druge farmakološki prihvatljive ekscipijente i/ili kompleksirajuüe agense; u kojoj formulacija leka ima pH od 2,5 do 3,5.
2. Formulacija leka prema zahtevu 1, pri þemu je farmakološki prihvatljiva kiselina izabrana od neorganskih kiselina hlorovodoniþne kiseline, bromovodoniþne kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline ili od organskih kiselina askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabuþna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, sirüetna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina i benzensulfonska kiselina.
3. Formulacija leka prema zahtevu 1 ili 2, naznaþena time što sadrži benzalkonijum hlorid kao ekscipijent.
4. Formulacija leka prema zahtevu 3, naznaþena time što je sadržaj benzalkonijum hlorida 1 do 50 mg na 100 ml rastvora.
5. Formulacija leka prema jednom od zahteva 1 do 4, naznaþena time što sadrži antioksidant kao dodatni farmakološki prihvatljivi ekscipijent
6. Formulacija leka prema jednom od zahteva 1 do 5, naznaþena time što sadrži kao dodatni farmakološki prihvatljivi ekscipijent antioksidant koji se bira izmeÿu askorbinske kiseline, propil galata, butilhidroksianizola, butilhidroksitoluena, terc-butilhidroksihinona i tokoferola.
7. Formulacija leka prema jednom od zahteva 1 do 6, naznaþena time što sadrži kompleksujuüi agens kao dodatni sastojak.
8. Formulacija leka prema zahtevu 7, naznaþena time što je sadržaj kompleksirajuüeg agensa 0,1 do 50 mg na 100 ml rastvora.
9. Formulacija leka koja sadrži kao aktivnu supstancu od 1 do 250 mg slobodne baze formule 1a’ na 100 ml rastvora,

opciono u obliku svojih tautomera, enantiomera, smeše enantiomera, racemata, solvata ili hidrata; od 1 do 250 mg na 100 ml rastvora druge aktivne supstance 2 odabrane izmeÿu soli tiotropijuma, opciono u obliku svojih tautomera, enantiomera, smeše enantiomera, racemata, solvata ili hidrata; najmanje jednu farmakološki prihvatljivu kiselinu, opciono druge farmakološki prihvatljive ekscipijente i/ili kompleksirajuüe agense i, kao rastvaraþ, vodu, u kojoj formulacija leka ima pH izmeÿu 2,5 i 3,5.
10. Formulacija leka prema zahtevu 9, pri þemu je aktivna supstanca 2 tiotropijum bromid, opciono u obliku svojih tautomera, enantiomera, smeša enantiomera, racemata, solvata ili hidrata.
11. Upotreba formulacije leka prema jednom od zahteva 1 do 10 za pripremu farmaceutske kompozicije za leþenje respiratornih oboljenja. 1
12. Komplet za inhalaciju koji sadrži formulaciju leka prema jednom od zahteva 1 do 10 i inhalator pogodan za nebulizaciju pomenute formulacije leka.
13. Komplet za inhalaciju prema zahtevu 12, pri þemu je inhalator a Respimat®. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2