RS57994B1

RS57994B1 - Režim tretmana za jedinjenje tiacumicina

Info

Publication number: RS57994B1
Application number: RS20181271A
Authority: RS
Inventors: Andreas Johannis Karas; Christopher Mark Longshaw
Original assignee: Astellas Pharma Europe Ltd
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2019-01-31
Also published as: JP6579662B2; AU2015258130B2; MA39952A; KR20160149288A; MD20160131A2; SI3139932T1; CA2948400A1; TR201815891T4; EA031756B1; US10137141B2; MD4695B1; PT3139932T; DK3139932T3; JP2017514880A; HRP20181756T1; IL248782B; MA39952B1; AU2015258130A1; GEAP201814327A; US20170143750A1

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje/bolesti kod pacijenta povezane sa Clostridium difficile (CDAD) .

STANJE TEHNIKE

[0002] Jedinjenja tiacumicina su prirodna jedinjenja sa antibiotskom aktivnošću koja mogu biti dobijena kultivacijom različitih mikroorganizama koji pripadaju porodici Actinoplanes (naročito rodu Dactylosporangium aurantiacum, podvrste hamdenensis) u odgovarajućem hranljivom medijumu na odgovarajućoj temperaturi i izolujući jedinjenja koja imaju antibiotsku aktivnost protiv različitih mikroorganizama (tiacumicini AF; US Patent 4,918,174). Naročito su se tiacumicin B i C ispostavili da poseduju antibiotsku aktivnost u odnosu na broj Gram-pozitivnih bakterija in vitro, uključujući i sojeve otporne na terapeutske antibiotike koji su se koristili u to vreme. US patent 5,583,115 obelodanjuje jedinjenja dialkiltiacumicina, koja su derivati gore pomenutih jedinjenja tiacumicina A-F, za koja je utvrđeno da imaju in vitro aktivnost protiv različitih bakterijskih patogena, i naročito protiv Clostridium vrsta. US Patent 5,767,096 otkriva jedinjenja bromotiacumicina, koja su takođe derivati jedinjenja tiacumicina A-F, za koje je utvrđeno da imaju in vitro aktivnost protiv nekih bakterijskih patogena, i naročito protiv Clostridium vrsta.

[0003] Sa hemijskog stanovišta tiacumicini dele 18-člani makrociklični prsten, koji je glikozidski vezan za jedan ili dva opciono supstituisana molekule šećera (US patent 4,918,174 i WO 2004/014295) kao što sledi:

[0004] WO 2004/014295 opisuje suštinski čiste R-tiacumicine, dobijene potopljenom aerobnom fermentacijom Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis. WO 2006/085838 obelodanjuje farmaceutske sastave koji sadrže R-tiacumicine, i naročito R-tiacumicin B, koji sadrži R-hidroksi-grupu naC19, koja pokazuje iznenađujuće niže MIC vrednosti kada se testira in vitro protiv Clostridium vrsta nego optički čisti S-izomer tiacumicina B i druga jedinjenja povezana sa tiacumicinom.

[0005] Kineske patentne prijave sa brojevima objavljivanja 102030791 i 102219815, respektivno, i S. Niu i dr. (2011) u ChemBioChem 12: strane 1740-1748 opisuju 11 novih analoga tiacumicina koji nemaju 2'-O-metil grupu na unutrašnjem ramnoza delu. Dva od tih analoga su pokazala da imaju poboljšana antibakterijska svojstva. R-tiacumicin B je poznat pod nazivom fidaksomicin (3-[[[6-deoksi-4-O-(3,5-dihloro-2-etil-4,6-dihidroksibenzoil)-2-O-metil-β- D-manopiranosil]oksi] metil]-12(R)-[[6-deoksi-5-C-metil-4-O-(2-metil-1-oksopropil)-β-D-likso-heksopiranosil]oksi]-11(S)-etil-8(S)-hidroksi-18(S)-(1(R)-hidroksietil)-9,13,15-trimetiloksaciklooktadeka-3,5,9,13,15-pentaen-2-on ili oksaciklooktadeka-3,5,9,13,15-pentaen-2-on, 3-[[[6-deoksi-4-O-(3,5-dihloro-2-etil-4,6-dihidroksibenzoil)-2-O-metil-β-D-manopiranosil]oksi]metil]-12-[[6-deoksi-5-C-metil-4-O-(2-metil-1-oksopropil)-β-D-likso-heksopiranosil]oksi]-11-etil-8-hidroksi-18-[(1R)-1-hidroksietil]-9,13,15-trimetil-, (3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)). To je jedinjenje koje ima uski antimikrobni spektar, sa aktivnošću protiv Clostridium difficile i većine sojeva stafilokoka i enterokoka, ali sa zanemarljivom aktivnošću protiv gram-negativnih organizama i gljiva. Dobija se fermentacijom Dactylosporangium aurantiacum i odgovara sledećoj formuli (II):

[0006] Prema in vitro BCS studiji, fidaksomicin je jedinjenje BCS (Biopharmaceutics Classification System) Klase IV (niska rastvorljivost, niska propustljivost). Nakon oralne primene, fidaksomicin se slabo apsorbuje iz crevnog trakta i stoga je povezan sa niskom incidencom sistemskih neželjenih efekata.

[0007] Tablete koje sadrže 200 mg fidaksomicina su komercijalno dostupne u Evropi (pod robnom markom Dificlir), i u SAD (pod robnom markom Dificin).

[0008] Prethodno neobjavljena međunarodna patentna prijava PCT/EP2014/000091 opisuje sastave koje sadrže jedinjenje tiacumicina u smeši sa ekscipijentom, izabranog iz grupe koju čine ksantan guma, karaginan, natrijum alginat, guar guma, celuloza disperzibilna u vodi (mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetilceluloza) i njihove smeše, koja se koristi kao anti-penušavi agens za pripremu stabilizovanih formulacija suspenzije.

[0009] Fidaksomicin je indikovan za tretman Clostridium difficile infekcija (CDI), takođe poznate i kao dijareja ili bolest povezane sa C. difficile(CDAD) i sprečavanje recidiva. CDI je veliki teret za zdravstvene ustanove širom sveta (Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H. i dr. in J. Hosp Infect of 10 April 2012; Ghantoji S.S., Sail, K. Lairson D.R. (2010) u J. Hosp. Infect. 74: 309-318). Ove infekcije su obično uzrokovane promenama u sastavu i funkciji crevne flore nakon upotrebe antimikrobnih agenasa i nazivaju se dijareja povezana sa antibioticima (AAD).

[0010] Clostridium difficile infekcija je vrsta bakterijske infekcije koja može uticati na digestivni sistem. Najčešće se odnosi na osobe koje su lečene antibiotikom. Simptomi C. difficile infekcije mogu se kretati od blagih do teških i uključuju dijareju, visoku temperaturu (groznicu) iznad 38°C i bolne grčeve u stomaku. C. difficile infekcija takođe može dovesti do smrtonosnih komplikacija kao što je ozbiljno oticanje creva od nastalih gasova (toksično megacrevo). Clostridium difficile infekcije (CDI) poznate i kao bolesti povezane sa C. difficile (CDAD) odnose se na široki spektar dijarealnih bolesti uzrokovanih toksinama koje proizvodi ovaj organizam, uključujući i slučajeve teškog kolitisa sa ili bez prisustva pseudomembrana. Pojava AAD varira u velikoj meri i pod uticajem je brojnih faktora, uključujući nozokomijalne epidemije, obrasce prepisivanja antimikroba i individualnu osetljivost. Procenjuje se da će od 10% do 15% svih hospitalizovanih pacijenata tretiranih antibiotikom razviti AAD. Najvažnije, dvostruko više će postati asimptomatski nosioci.

Faktori rizika uključuju kompromitovan imuni status, staru životnu dob, operaciju abdomena, komorbiditet, tipove i produženu upotrebu antibiotika, smanjenu želudačnu kiselinu i dužinu hospitalizacije. Na primer, stopa infekcije za C. difficile je prijavljena da je oko 10% posle 2 nedelje hospitalizacije, ali može da dostigne 50% nakon 4 ili više nedelja (McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16:292-307). Sve grupe antibiotika mogu uzrokovati AAD, ali najčešći krivci su oni koji imaju širok spektar pokrivenosti - posebno cefalosporini, fluorokinoloni, penicilini sa produženim pokrivanjem i klindamicin (Wistrom J, Norrby SR, Myhre E, i dr. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47:43-50).

[0011] Opcije tretmana su ograničene i povezane su sa efektima na oporavak mikroflore creva i visokim stopama recidiva.

[0012] Zbog toga ostaje potreba za poboljšanim opcijama tretmana i režimima doziranja. Pored svog uskog antimikrobnog spektra, fidaksomicin takođe ima produženi postantibiotički efekat protiv C. difficile. Pored očigledne koristi za pacijenta, sprečavanje ponavljanja bi eliminisalo troškove tretmana dodatnih epizoda C. difficile infekcije, i trebalo bi da smanji stopu prenosa od osobe do osobe. Trenutno preporučeni režim tretmana odraslih i starijih osoba (65 godina i više) je 200 mg dvaput dnevno (q12h) tokom 10 dana.

[0013] Ovo je efikasan tretman za CDI i povezan je sa smanjenom stopom recidiva u odnosu na vankomicin. Međutim, ovaj režim tretmana/doziranja nije optimizovan za oporavak mikroflore, već je izabran na osnovu postojeće prakse za vankomicin i metronidazol. I vankomicin i metronidazol ometaju mikrofloru, i tako oporavak ne može početi sve dok se tretman ne prekine.

U dva randomizovana, dvostruko slepa, klinička ispitivanja Faze III, fidaksomicin je pokazao da nije inferioran u odnosu na vankomicin za inicijalni kliničko tretman CDI, ali je pokazao superiornost kod smanjenja recidiva i trajnog kliničkog odgovora (Crook i dr. (2012) u Clin. Infect. Dis.55(Suppl 2): S93-103).

[0014] U kliničkim ispitivanjima faze III rizik od neuspeha tretmana fidaksomicinom ili vankomicinom se udvostručio za svaki dan tretmana manji od 10 dana (T. Louie i dr. Poster predstavljen na 22nd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 31.

mart – 3. april, 2012., London). Relativno mali uticaj fidaksomicina na mikrofloru creva može omogućiti bolji oporavak bakterija tokom dužeg perioda terapije, pa se smanjuje rizik od ponovnog pojavljivanja CDI (T.J. Louie i dr. (2012) in Clin. Infect. Dis. 55(S2) S132-142 ; Tannock in Microbiology (2010), 156, 3354-3359(Phase II trials)).

[0015] Upravljanje C. difficile infekcije (CDI) je stoga komplikovano zbog visoke stope recidiva sa preko 50% drugih epizoda koje doživljavaju recidiv (RCDI). Smernice preporučuju upravljanje višestrukim recidivima sa postepenim smanjivanjem vankomicina. Nisu dostupne jasne preporuke za pacijente kod kojih ne uspeva ovaj pristup. U nedavnom izveštaju o serijama (Soriano i dr in Exp Rev Antiinf Ther 2013;11:767-776), pacijentima sa višestrukom RCDI koji su bili otporni na terapiju postepenog smanjivanja vankomicina dat je fidaksomicin 200mg BID u trajanju od 10 dana (FID-TX) ili ponovljen CDI tretman nakon kog je sledio ili 10-dnevni režim fidaksomicina kao slabija terapija (FID-CH), ili postepeno smanjivanje kao 200mg dnevno tokom 7 dana, nakon čega sledi 200mg QOD tokom 7-26 dana (FID-TP). Demografske informacije, CDI istorija, ishodi tretmana i interval bez simptoma (SFI) su sakupljeni iz evidencija pacijenata. Uspeh tretmana je razmotren ukoliko su simptomi rešeni do kraja terapije, i nije potreban dodatni antibiotik. RCDI je definisan kao početak simptoma CDI nakon uspešnog tretmana prethodne epizode.14 bolesnika primilo je 18 tokova fidaksomicina za RCDI (srednja starost od 60 godina, srednja vrednost od 4,6 prethodnih CDI epizoda, srednja vrednost od 2,3 prethodna toka vankomicina). Svih 18 tokova rezultovali su uspešnim tretmanom (3 toka kao FID-TX, 8 kao FID-CH i 7 kao FID-TP). Od 3 FID-TX toka, bile su 2 epizode RCDI (66%). Kada se RCDI isključuje zbog izlaganja antimikrobima, primećene su 2 RCDI (25%) nakon 8 FID-CH tokova i bez RCDI nakon 7 FID-TP tokova. Prosečno SFI je nakon vankomicina bio je 37 dana. Prosečni SFI nakon FID-TX, FID-CH i FID-TP bio je 73, 240 i 150 dana, respektivno. Pacijenti sa RCDI kod kojih nije uspelo nekoliko postepenih smanjivanja vankomicina imali su razrešenje simptoma nakon terapije fidaksomicinom. Sva 3 režima omogućila su veći SFI u poređenju sa postepenim smanjivanjem vankomicina. Nijedan pacijent nije doživeo RCDI nakon FID-TP. FID-CH je imao najduži SFI, i dok je vreme praćenja FID-TP bilo kraće, s obzirom na skorije usvajanje ovog režima. Ovi rezultati ukazuju na korisnost korišćenja fidaksomicina za tretman RCDI. (M.M. Soriano i dr. Abstract 42591; presentation No.1410; IDWeek, 5. oktobar 2013).

[0016] Upotreba fidaksomicina za tretman Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod odraslih pacijenata gde je režim doziranja odabran iz grupe koja se sastoji od:

a. 200 mg fidaksomicin BID (latinski: bis in die, što znači dvaput dnevno) tokom 20 dana (referentni primer Model A)

b. 200 mg fidaksomicin BID tokom 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg BID u narednih 5 dana (dvostruki impuls) (referentni primer Model B) pomenut je od strane C.H. Chilton tokom ICAAC kongresa u septembru 2013 (referentni primer; C.H. Chilton i dr. (2013) u J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 i C.H. Chilton i dr., abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, 27-30. april, 2013, Berlin).

[0017] Međutim, i dalje postoji potreba za pronalaskom modifikovanog režima doziranja za jedinjenja tiacumicina, i naročito za fidaksomicin koji kombinuje efikasnost, oporavak mikroflore creva ili smanjenje efekta na mikrofloru creva, smanjenje povratka bolesti, i nisku hemijsku opterećenost pacijenata uz ekonomsku efikasnost

SAŽETAK PRONALASKA

[0018] Posle detaljnih istraživanja, pronalazači su bili u mogućnosti da obezbede jedno ili više jedinjenja tiacumicina, njegovog stereoizomera, njegovog polimorfa ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, kao i farmaceutskog sastava koji sadrži jedno ili više jedinjenja tiacumicina, njegovog stereoizomera, njegovog polimorfa ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile, u skladu sa režimom doziranja koji je izabran iz grupe koju čine:

i. 200 mg jedinjenja tiacumicina BID 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana, i

ii. 200 mg jedinjenja tiacumicina BID u trajanju od 5 dana, nakon čega sledi pojedinačnih 200 mg svakog drugog dana tokom 20 dana.

[0019] Pored toga, pronalazači su pružili postupak za oporavak populacije bifidobakterija creva u log10cfu/ml kod pacijenta, koji pati od Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD), i primaju oralnu terapiju sa jedinjenjem tiacumicina, i njegovim polimorfom ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solvatom, na 50 do 90% populacije bifidobakterija creva u log10cfu/ml pre primene jedinjenja tiacumicina tokom 15-45 dana nakon početka terapije oralnim davanjem jedinjenja tiacumicina pacijentu prema režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koju čine:

i. Primena 200 mg jedinjenja tiacumicina BID 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana i

ii. Primena 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, i zatim 200 mg svakog drugog dana u trajanju od 20 dana.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0020]

Slika 1/12 predstavlja trostepeni sistem kontinuirane kulture jedinjenja koji se koristi u primeru 1, kako je opisano od strane Macfarlane i dr. (Microbial Ecology (1998), 35: 180-187).

Slika 2/12 daje grafički prikaz režima tretmana za referentni primer (A i B) i primer 1 (C i D, režimi tretmana i i ii).

Slika 3/12 daje dizajn eksperimenta referentnog primera (A i B).

Slika 4A/12 daje grafički prikaz ukupnog broja (dijamanti/rombovi), broj spora (kvadrati) i titra citotoksina (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4B/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa anaeroba u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4C/12 daje grafički prikaz nivoa bakteroida u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4D/12 daje grafički prikaz nivoa bifidobakterija u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4E/12 daje grafički prikaz Lactobacilli nivoa u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4F/12 daje grafički prikaz nivoa enterokoka (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4G/12 daje grafički prikaz nivoa fermentera laktoze (krugovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4H/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa klostridije (krstovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 4I/12 daje grafički prikaz nivoa fakultativnih anaeroba (dijamanti/rombovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer A.

Slika 5A/12 daje grafički prikaz ukupnog broja (dijamanti/rombovi), broja spora (kvadrati) i titra citotoksina (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5B/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa anaeroba u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5C/12 daje grafički prikaz nivoa bakteroida u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5D/12 daje grafički prikaz nivoa bifidobakterija u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5E/12 daje grafički prikaz Lactobacilli nivoa u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5F/12 daje grafički prikaz nivoa enterokoka (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5G/12 daje grafički prikaz nivoa fermentera laktoze (krugovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5H/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa klostridije (krstovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 5I/12 daje grafički prikaz nivoa fakultativnih anaeroba (dijamanti/rombovi) u odnosu na vreme u danima za referentni primer B.

Slika 6/12 daje grafički prikaz antimikrobnih koncentracija postignutih u in vitro stomačnom modelu (IVGM) u odnosu na dane (nakon 200 mg fidaksomicina BID tokom 7 dana).

Slika 7A/12 daje grafičku sliku antimikrobnih koncentracija postignutih u IVGM u odnosu na dane (nakon 200 mg fidaksomicina BID tokom 20 dana).

Slika 7B/12 daje grafičku sliku antimikrobnih koncentracija postignutih u IVGM u odnosu na dane (nakon 200 mg fidaksomicina 2x5 dana impuls).

Slika 8A/12 daje eksperimentalni dizajn za primer 1 (C i D, režimi tretmana i i ii). Slika 8B/12 daje alternativno predstavljanje eksperimentalnog dizajna za primer 1 (C i D, režimi tretmana i i ii).

Slika 9A/12 daje grafički prikaz ukupnog broja (dijamanti/rombovi), broj spora (kvadrati) i titar citotoksina (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za primer C. Slika 9B/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa anaeroba u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9C/12 daje grafički prikaz nivoa bakteroida u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9D/12 daje grafički prikaz nivoa bifidobakterija u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9E/12 daje grafički prikaz Lactobacilli nivoa u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9F/12 daje grafički prikaz nivoa enterokoka (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9G/12 daje grafički prikaz nivoa fermentera laktoze (krugovi) u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9H/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa klostridije (krstovi) u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 9I/12 daje grafički prikaz nivoa fakultativnih anaeroba (dijamanti/rombovi) u odnosu na vreme u danima za primer C.

Slika 10A/12 daje grafički prikaz ukupnog broja (dijamanti/rombovi), broja spora (kvadrati) i titara citotoksina (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za primer D. Slika 10B/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa anaeroba u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10C/12 daje grafički prikaz nivoa bakteroida u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10D/12 daje grafički prikaz nivoa bifidobakterija u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10E/12 daje grafički prikaz Lactobacilli nivoa u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10F/12 daje grafički prikaz nivoa Enterokokcija (trouglovi) u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10G/12 daje grafički prikaz nivoa fermentera laktoze (krugovi) u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 10H/12 daje grafički prikaz ukupnog nivoa klostridije (krstovi) u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 101/12 daje grafički prikaz nivoa fakultativnih anaeroba (dijamanti/rombovi) u odnosu na vreme u danima za primer D.

Slika 11A/12 daje grafički prikaz antimikrobnih koncentracija postignutih u IVGM nasuprot dana za primer C.

1

Slika 11B/12 daje grafički prikaz antimikrobnih koncentracija postignutih u IVGM u odnosu na dane za primer D.

Slika 12A/12 prikazuje srednju vrednost brojanja ukupnih održivih C. difficile PCR ribotipova 027 (dijamanti/rombovi) i broja spora (log10cfu/mL) (kvadrati) i titara citotoksina (relativne jedinice, RU) (trouglovi) u posudu 3 od Modela C (režim doziranja i). Horizontalna tačkasta linija označava granicu detektovanja. Slova A-H odnose se na različite faze u tretmanu kao što je prikazano na Slici 8B/12.

Slika 12B/12 prikazuje antimikrobnu koncentraciju (mg/L) u posudi 3 od Modela C (režim doziranja i).

Slika 12C/12 pokazuje srednju vrednost brojanja ukupnih održivih C. difficile PCR ribotipova 027 (dijamanti/rombovi) i broja spora (log10cfu/mL) (kvadrati) i titara citotoksina (relativne jedinice, RU) (trouglovi) u posudu 3 od Modela Modela D (režim doziranja ii). Horizontalna tačkasta linija označava granicu detektovanja. Slova A-G odnose se na različite faze u tretmanu kao što je prikazano na Slici 8B/12.

Slika 12D/12 prikazuje antimikrobnu koncentraciju (mg/L) u posudi 3 od Modela D (režim doziranja ii).

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod odraslog pacijenta prema režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:

i. 200 mg jedinjenja tiacumicina BID 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana, a

[0022] U prvom otelotvorenju ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD ) kod pacijenta prema režimu doziranja koji se sastoji od davanja 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana.

[0023] U drugom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD ) kod pacijenta prema režimu doziranja koji podrazumeva davanje 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi pojedinačnih 200 mg svakog drugog dana tokom 20 dana.

[0024] U trećem otelotvorenju ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD ) kod pacijenta u skladu sa režimom doziranja koji se sastoji od davanja 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana, pri čemu je CDI refraktorni CDI ili ponovljeni CDI.

[0025] U četvrtom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD ) kod pacijenta prema režimu doziranja koji podrazumeva davanje 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi pojedinačnih 200 mg svakog drugog dana u trajanju od 20 dana, pri čemu je CDI refraktorni CDI ili ponovljeni CDI.

[0026] Izraz „stereoizomer“ odnosi se na izomere identičnog sastava koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru. Enantiomeri i dijastereomeri su primeri stereoizomera. Izraz „enantiomer“ odnosi se na jedan od para molekulskih vrsta koje su slika u ogledalu jedan drugom i ne mogu biti superponirani. Izraz „racemat“ ili „racemska smeša“ odnosi se na sastav sastavljen od ekvimolarnih količina dve enantiomerne vrste, pri čemu je sastav bez optičke aktivnosti. Simboli „R“ i „S“ predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Izomerni deskriptori „R“ i „S“ se koriste kao što je ovde opisano za indikaciju konfiguracije atoma u odnosu na molekul jezgra i namenjeni su za korišćenje kako je definisano u literaturi (IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).

[0027] Izraz „njegov polimorf“ opisuje bilo koji alternativni kristalni oblik koji ima različita fizička svojstva kao rezultat različitog poretka molekula u kristalnoj rešetki. Preciznije, uključeni su polimorfi kao što su obelodanjeni u WO2008/091554.

[0028] Izraz „farmaceutski prihvatljiv solvat“ opisuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv solvat koji, primenjen pacijentu (direktno ili indirektno), daje jedinjenje tiacumicina. Poželjno, solvat je hidrat, solvat sa alkoholom kao što su metanol, etanol, propanol, ili izopropanol, solvat sa estrom kao što je etil acetat, solvat sa etrom kao što je metil etar, etil etar ili THF (tetrahidrofuran) ili solvat sa DMF (dimetilformamidom), od čega je poželjniji hidrat ili solvat sa alkoholom kakav je etanol. Rastvarač za konstituisanje solvata je poželjno farmaceutski prihvatljiv rastvarač.

[0029] Jedinjenje tiacumicina prema predmetnom pronalasku ima 18-članu makrocikličnu glikozidnu strukturu i predstavlja jedinjenje kao što je obelodanjeno u US patentu 4,918,174; 5,583,115; 5,767,096; i u kineskim patentnim prijavama 201010526416.9 i 201110104051.5, koje su ovde uključene referencom. Poželjno, aktivni sastojak je izabran iz grupe koja se sastoji od tiacumicina A, tiacumicina B i njegovih analoga, (dialkiltiacumicini i bromotiacumicini), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F i lipiarmicina. Iako sva jedinjenja tiacumicina imaju zajedničko da su nerastvorljiva ili skoro nerastvorljiva u vodi, poželjnije je da je aktivni sastojak lipiarmicin ili tiacumicin B ili njegov stereoizomer ili njegov polimorf. Najpoželjnije je da se kao aktivni sastojak koristi R-tiacumicin B (takođe poznat kao fidaksomicin, OPT-80 ili PAR-101).

[0030] U daljem otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD ) kod pacijenta prema režimu doziranja koji se sastoji od davanja 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana, pri čemu je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin.

[0031] U još jednom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u

1

oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile ( CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja koji se sastoji od davanja 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi pojedinačnih 200 mg svakog drugog dana tokom 20 dana, pri čemu je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin.

[0032] U još jednom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile ( CDAD) kod pacijenta u skladu sa režimom doziranja koji se sastoji od davanja 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi 5 dana odmora, i zatim 200 mg jednom dnevno tokom još 10 dana, pri čemu je CDI refraktorni CDI ili recidiv CDI i pri čemu je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin.

[0033] U još jednom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile ( CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja koji podrazumeva davanje 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, nakon čega sledi pojedinačnih 200 mg svakog drugog dana tokom 20 dana, pri čemu je CDI refraktorni CDI ili CDI ponovljenog dejstva i pri čemu jedinjenje tiacumicina je fidaksomicin.

[0034] Sledeća varijanta je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile ( CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja izabranom iz grupe koju čine:

[0035] Još jedna varijanta odnosi se na farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja izabranom iz grupe koju čine:

ii. Primena 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, i zatim 200 mg svakog drugog dana u trajanju od 20 dana

gde je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin.

[0036] I još jedno otelotvorenje odnosi se na farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja izabranom iz grupe koju čine:

gde je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin i primenjuje se u filmu obloženom tabletom.

[0037] Sastavi koje se koriste u režimu doziranja prema pronalasku mogu biti vodena suspenzija, suvi prah za vodenu suspenziju, suvi granulat za vodenu suspenziju ili disperzibilnu tabletu, kapsulu, tabletu, opciono obloženu filmom. Poželjni sastav za oralnu primenu je tableta, posebno tableta obložena filmom. Još jedan poželjni sastav je vodena suspenzija. Vodena suspenzija se može primenjivati kao takva ili se pripremiti dodavanjem dovoljne količine vode u suv prah za vodenu suspenziju, suv granulat za vodenu suspenziju ili disperzibilnu tabletu.

[0038] Izraz tableta takođe sadrži brzo dezintegrisane tablete, među kojima su disperzibilne tablete i šumeće tablete.

[0039] Najčešće korišćeni postupci pripreme tableta su direktna kompresija, suva granulacija i vlažna granulacija. Direktna kompresija podrazumeva kompresovanje smeše koja sadrži aktivne sastojke i ekscipijente u presi za tablete (L. Lachman i dr., in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). Smeša koja treba da se kompresuje mora

1

imati dobre osobine protoka i kompresije kako bi se proizvele tablete sa jedinstvenim sadržajem aktivnih sastojaka. Osobine dobrog protoka ne mogu se uvek postići dodavanjem odgovarajućih ekscipijenata, kao što su lubrikanti, agensi za uklanjanje adheziva i promoteri protoka u smešu. Zbog toga je često smeša granulisana pre kompresije.

[0040] Granulacija je proces kojim se formiraju sferni ili uobičajeno oblikovani agregati koji se nazivaju granule. Ovo se može postići postupcima suve granulacije i postupcima vlažne granulacije. Granulacija se takođe koristi za pretvaranje smeše praha sa slabom kohezijom u agregate, koji kada su kompresovani rezultuju u tabletama koje imaju dobre kohezione osobine.

[0041] U slučaju tableta sa brzom dezintegracijom, aktivni sastojak, opciono u smeši sa jednim ili više ekscipijenata, poželjno je pružen sa prevlačenjem kako bi se zaštitio ukus takvog sastojka i/ili ga zaštitio od mogućih štetnih efekata od izlaganja svetlosti i/ili vlazi, i u slučaju bendamustina, kako bi zaštitio sluzokožu u ustima od štetnih efekata aktivnog jedinjenja. Za tu svrhu granulat se poželjno priprema i obrađuje kao što je dalje opisano u nastavku.

[0042] Izraz „granulat“ se odnosi na agregate čestica, ponekad zvane granule. Granulat se generalno priprema tehnikom sabijanja i/ili kompresije (suva granulacija) ili tehnikom vlažne granulacije, koristeći tečnost u kojoj se opciono rastvara agens za vezivanje za vlažnu granulaciju (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, strana 1641). Tehnologija mokre granulacije takođe uključuje tehnike ekstruzije. Prema tome, izraz granulat takođe sadrži pelete, sferule i ekstrudate, od kojih se peleti poželjno koriste kao primeri granulata.

[0043] Pelet se može opisati kao mala čestica prečnika otprilike 1,0 - 1,6 mm, i ima određenu gustinu, i ta čestica se priprema primenom farmaceutskih postupaka ekstrudiranja i sferonizacije na mešavine praha.

[0044] Aktivni sastojak, opciono u smeši sa jednim ili više ekscipijenata, može se dobiti sa prevlakom kako bi se sakrio ukus takvog sastojka i/ili kako bi se zaštito od mogućih štetnih efekata usled izlaganja svetlosti i/ili vlazi i/ili kako bi se zaštitila sluzokoža u ustima od štetnih efekata aktivnog jedinjenja.

1

[0045] Poželjno, dozni oblici koji se koriste u skladu sa režimima doziranja prema pronalasku se pripremaju suvim tehnikama sabijanja. Primerne tehnike su, na primer, opisane u Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed.1990, strana 1644. One obuhvataju suvu granulaciju, sabijanje valjanjem i direktnu kompresiju. Kada su tablete pripremljene ovim tehnikama, još je povoljnije koristiti direktnu kompresiju.

[0046] Dozni oblici koji se koriste u skladu sa režimom tretmana prema predmetnom pronalasku, poželjno se dobijaju prevlačenjem. prevlaka ima različite namene: može da služi za maskiranje ukusa aktivnog sastojka koji se koristi u sastavu, i istovremeno štiti aktivni sastojak od mogućih štetnih efekata uzrokovanih izlaganjem svetlosti i/ili vlaze kao što je oksidacija, degradacija itd. Osim toga, sloj prevlake može sprečiti oštećenje oralne sluzokožu od strane aktivnog sastojka kod pacijenta.

[0047] Sloj prevlake se može primeniti na dozne oblike pomoću tehnika poznatih u struci, kao što su prevlačenje sprejom i mikrokapsulacija. Za tablete može biti u obliku filmske prevlake, saharidne prevlake ili kompresione prevlake. Poželjno se koristi postupak nanošenja filma (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, trana 1666). U slučaju da aktivni sastojak zahteva nanošenje prevlake za brzo dezintegrišuće tablete, pojedinačne granule mogu se pogodno dobiti sa prevlakom pre kompresije u tablete.

Poželjno sadrži i agens za punjenje ili razblaživač. Primeri takvih pogodnih jedinjenja su:

• šećeri, koji mogu biti izabrani iz grupe koju čine saharoza, fruktoza, sorbitol, ksilitol, maltitol, aspartam, eritritol, izomalt, trehaloza, maltoza, manoza, sorboza, ksiloza, dekstran, dekstrin, pululan, manitol i laktoza;

• mikrokristalna celuloza ili mikrofinska celuloza;

• skrob, rastvorljiv skrob ili derivat skroba, kao što je hidroksietil skrob;

• kalcijum-karbonat, natrijum-hlorid, kalcijum-fosfat, kalcijum-hidrogenfosfat, kalcijum-sulfat, natrijum-fosfat, kalijum-karmeloza, kalcijum karmeloze, natrijum karmeloza, sintetski silikat aluminijuma itd.

[0048] Najpoželjniji su mikrokristalna celuloza i šećer, izabrani iz grupe koju čine D-manitol, eritritol, izomalt i trehaloza. Međutim, postoji prednost za upotrebu mikrokristalne celuloze, s obzirom na stabilnost sastava koji sadrži fidaksomicin i ksantan gumu, u različitim uslovima

1

čuvanja. Povrh toga, za određene grupe pacijenata koji ne bi trebalo da uzimaju sastave koji sadrže šećer, upotreba mikrokristalne celuloze je povoljna.

[0049] Količina mikrokristalne celuloze trebalo bi da bude što je moguće manja, ali izgleda da nije kritična. Isto važi i kada se koristi šećer.

[0050] Granulat može dalje sadržati jedan ili više dezintegranata, pošto je važno da se fidaksomicin brzo i ravnomerno rasprši, kako u in vitro tako, i u in vivo situacijama. Pogodni agensi za dezintegraciju su kukuruzni skrob, krompirni skrob, delimično preželatinirani skrob, ali takođe mogu se koristiti takozvani super-dezintegranti; primeri su kalcijum unakrsna karameloza, natrijum unakrsna karameloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza i Amberlite IRP 88. Poželjni dezintegrant je natrijum skrob glikolat koji je komercijalno dostupan pod robnom markom Primojel®. Ovaj dezintegrant pokazao se kao efikasan u sastavima koje sadrže ili mikrokristalnu celulozu ili šećer kao razblaživače. Dalje je pokazao da doprinosi lakoj izradi sastava granulata. Opciono se može koristiti drugi dezintegrant, kao što je delimično preželatinirani skrob.

[0051] Sastav koji se koristi u skladu sa režimom tretmana prema pronalasku može biti vodena suspenzija, poželjno u smeši sa ekscipijentima, kao što su agensi za puferovanje, konzervansi, agensi za aromatizaciju, agensi za zaslađivanje i agensi za povećanje viskoznosti. Najpoželjnije je da sastavi sadrže agense za aromatizaciju i slatke materije kako bi maskirali ukus jedinjenja tiacumicina.

Primeri puferskih agenasa su: hlorovodonična kiselina, razblažena hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, adipinska kiselina i njena so, limunska kiselina i njena so, glukonska kiselina i njena so, sukcinska kiselina i njena so, askorbinska kiselina i njena so, glacijalna sirćetna kiselina i njena so, sirćetna kiselina i njena so, vinska kiselina i njena so, fumarna kiselina i njena so, maleinska kiselina i njena so, mlečna kiselina i njena so, jabučna kiselina i njena so, fosforna kiseline i njena so, glicin, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid itd. i kombinacije prethodno navedenih agenasa.

[0052] Primeri konzervansa su benzojeva kiselina i njena so, edetatna kiselina i njena so, salicilna kiselina i njena so, dibutilhidroksitoluen, sorbinska kiselina i njena so, natrijum dehidroacetat, para-hidroksibenzojeva kiselina i njena so, metilparaben, propilparaben itd. i kombinacije pomenutih konzervansa.

1

[0053] Primeri aromatičnih agenasa su esencija pomorandže, ulje pomorandže, karamel, kamfor, ulje cimeta, ulje mente, esencija od jagode, esencija čokolade, ukus trešnje, ulje gorke pomorandže, ananasovo ulje, menta ulje, ukus vanile, gorka esencija, ukus voća, esencija peperminta, mešavina ukusa, ukus mente, mentol, limun u prahu, limunovo ulje, ružino ulje itd. i kombinacije pomenutih aromatičnih agenasa.

[0054] Primeri zaslađivača su sukraloza, aspartam, fruktoza, ksilitol, glicirizinska kiselina i njena so, saharin i njena so, stevija, saharoza, sorbitol, glukoza, hidrogenizovani maltozni skrobni sirup, maltitol, maltoza itd. i kombinacije pomenutih zaslađivača.

[0055] Primeri agenasa za poboljšanje viskoznosti su celuloze kao što su metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza; gume kao što su ksantan guma, guar guma, gelan guma, dekstran, karagenan; polivinilpirolidon; posebno tretirane mikrokristalne celuloze, kao što su vodonepropusne celuloze (mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetilceluloza); i kombinacije pomenutih agensa za poboljšanje viskoznosti.

[0056] Alternativno, granulat koji se koristi u skladu sa režimom tretmana prema pronalasku u smeši sa ekstragranularnim ekscipijentima može se koristiti za pripremu disperzibilnih tableta.

[0057] Oba režima doziranja i i ii prema pronalasku brzo su smanjili C. difficile broj ispod nivoa detektovanja. Spore se i dalje sporadično detektuju, ali nisu primećeni znaci ponovnog vegetativnog rasta ili proizvodnje toksina. Razrešenje CDI bilo je uporedivo sa prethodno istraživanim režimima doziranja. Efekti fidaksomicina na populacije crevnih mikroflora, kao što su ukupni anaerobi, bakteroidi, ukupne klostridije, Lactobacilli, fermenteri laktoze i fakultativni anaerobi, bili su skromni, sa samo smanjenjem populacije bifidobakterija i enterokoka. Iako su bifidobakterije pale ispod nivoa detektovanja, one su se oporavili na skoro brojeve pre postavljanja, što znači da su koncentracije bile gotovo visoke kao i pre tretmana sa jedinjenjem tiacumicina. Efekti fidaksomicina na nivoe bifidobakterija u ranijim modelima variraju, verovatno zbog variranja u sastavu bifidobakterijskih vrsta u fekalnim uzorcima volontera. Utvrđena je istrajnost fidaksomicina na supra MIC nivou (2-5 mg/L), ali u manjoj meri nego što se vidi kod nekih prethodnih režima doziranja fidaksomicina (20

1

mg/L). Istrajnost antimikrobnih agenasa može duže sprečiti povratak CDI spora, uz istovremeno omogućavanje oporavka crevne mikroflore i samim tim oporavak otpornosti na kolonizaciju. Stoga je ovde takođe obelodanjen postupak za oporavak populacije bifidobakterija u crevima u log10cfu/ml kod pacijenta, koji pati Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) i prima oralni tretman sa jedinjenjem tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, na 50 do 90% populacije bifidobakterija u stomaku u log10cfu/ml pre primene jedinjenja tiacumicina tokom 15-45 dana nakon početka terapije oralnom primenom jedinjenja tiacumicina pacijentu prema režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koju čine:

Takođe je obelodanjen postupak za oporavak populacije bifidobakterija u crevima u log10cfu/ml kod pacijenta, koji pati Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) i prima oralni tretman sa jedinjenjem tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, na 50 do 90% populacije bifidobakterija u stomaku u log10cfu/ml pre primene jedinjenja tiacumicina tokom 15-45 dana nakon početka terapije oralnom primenom jedinjenja tiacumicina pacijentu prema režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koju čine:

ii. Primena 200 mg jedinjenja tiacumicina BID tokom 5 dana, i zatim 200 mg svakog drugog dana u trajanju od 20 dana,

gde je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin. Dalja je obelodanjen postupak za oporavak populacije bifidobakterija u crevima u log10cfu/ml kod pacijenta, koji pati Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) i prima oralni tretman sa jedinjenjem tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, na 50 do 90% populacije bifidobakterija u stomaku u log10cfu/ml pre primene jedinjenja tiacumicina tokom 15-45 dana nakon početka terapije oralnom primenom jedinjenja tiacumicina pacijentu prema režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koju čine:

2

gde je jedinjenje tiacumicina fidaksomicin i primenjuje se pacijentu u obliku tablete obložene filmom. Dalja obelodanjen je postupak za održavanje kod pacijenta, koji pati od Clostridium difficile infekcije (CDI) ili Clostridium difficile udružene dijareje ili bolesti (CDAD), koji je uzeo 200 mg jedinjenja tiacumicina, njegovog stereoizomera, njegovog polimorfa ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, BID u trajanju od 5 dana, i kao posledica toga ima koncentraciju jedinjenja tiacumicina, 2-7% od koncentracije jedinjenja tiacumicina, mereno na dan 5, oralnom primenom jedinjenja tiacumicina pacijentu prema pratećem režimu doziranja, koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:

i. 5 dana odmora, i zatim 200 mg jedinjenja tiacumicina jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana i

ii. pojedinačno 200 mg jedinjenja tiacumicina svakog drugog dana u trajanju od 20 dana, najmanje 20 dana nakon završetka režima doziranja.

[0058] Sledeći primer dalje ilustruje pronalazak. Stručnoj osobi će biti očigledno da su ovi primeri dati isključivo u ilustrativne svrhe, i ne smeju se smatrati da ograničavaju pronalazak.

PRIMERI

Referentni primer

Upoređivanje produženog trajanja režima doziranja fidaksomicina za tretman Clostridium difficile infekcije (CDI) u in vitro modelu creva

[0059] Ispitana je efikasnost dugo (Model A: 200 mg BID tokom 20 dana) protiv kratko impulsnog (Model B: 200 mg BID tokom 5 dana, odmor tokom 5 dana i 5 dana 200 mg BID) toka fidaksomicina korišćenjem validiranog CDI modela. Rezultati su dostupni za ovaj model (C.H. Chilton i dr. (2013) in J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 and C.H. Chilton i dr., abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, 27-30. april, 2013, Berlin). Opis modela je dat u primeru 1 (pogledati tamo).

[0060] Dva trostepena modela hemostatičnog creva su inokulirana sa prikupljenim fekalijama (n=5). Dodate su 107cfu CD ribotip 027 (NAP1/BI) spore, i potom je klindamicin (CL, 33,9 mg/L qid, 7d) inkorporiran da indukuje CDI tj. germinaciju proizvodnju toksina. Modeli su zatim tretirani fidaksomicinom (200 mg/L bd) tokom 20 ili 5 dana kako bi se postigao in vivo nivo creva.5 dana nakon tretmana u kratkom toku, dato je još 5 dana fidaksomicina impulsa.

Ukupni broj održivih CD (TVC), broj spora (SP), titri toksina (CYT) i bakterija creva su izmereni u celini. Podaci su upoređeni sa rezultatima za FDX date za 7 dana (model 7).

REZULTATI:

[0061] CL indukovana CD germinacija i proizvodnja toksina visokog nivoa (≥3 RU). U modelu A, CD TVC i CYT su svedeni na granicu detektovanja (LOD) do dana 5 i 7 (Slika 4/12), respektivno, bez dokaza o ponovljenom ponašanju. U modelu B, CD TVC su znatno smanjeni (~4 log10cfu/mL), ali su se i dalje detektovali na dan 5 tretmana. Drugi 5 dana fidaksomicin impuls, smanjen TVC i SP na LOD (Slika 4/12).

[0062] Oba režima doziranja imala su ograničen uticaj na mikrofloru creva, izuzev bifidobakterija, sa smanjenim ~6-8 log10cfu/mL ispod LOD, i bez oporavka (Slika 5/12).

ZAKLJUČCI:

[0063] U in vitro modelu creva, 5 dana fidaksomicina je bilo manje efikasno od 20 dana (ili 7 dana) fidaksomicina u redukovanju CD TVC, SP i CYT, ali je dodatni impuls 5 dana fidaksomicina povećao efikasnost, i generalno je bio uporediv sa drugim režimima doziranja ( model B i model 7).

[0064] Efekti na crevnu floru bili su slično skromni u modelu A i modelu B (i modelu 7). Sam fidaksomicin tokom 5 dana može biti suboptimalan za CDI tretman, ali model A (režim doziranja 5 dana 5 dana može biti jednako efikasan kao model B (20 dana fidaksomicina, produžavajući ukupnu dužinu pokrivenosti do 15 dana).

Primer 1

Pilot studija proširenih režima doziranja za tretman C, difficile infekcija u in vitro modelu creva

[0065] Dva testa u validiranom trostepenom sistemu za kontinuiranu kulturu (Freeman J, O'Neill FJ, Wilcox MH. Efekti cefotaksima i desacetilcefotaksima na proliferaciju Clostridium difficile i proizvodnju toksina u ljudskom trostepenom hemostatskom modelu creva. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 96-102; Baines SD, Freeman J, Wilcox MH. Efekti piperacilina/tazobaktama na rast Clostridium difficile i proizvodnju toksina u ljudskom modelu. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 974-82) su obavljena paralelno. Modeli su inokulirani sa prikupljenom fekalnom suspenzijom (10% u anaerobnoj destilovanoj vodi) od zdravih dobrovoljaca (n = 5, starost> 60 godina).

[0066] Sistem kontinuirane kulture sastojao se od tri posude, V1, V2 i V3, sa odgovarajućim radnim zapreminama od 0,22, 0,32 i 0,32 L (Slika 1/12). Temperatura (37°C) i pH su automatski kontrolisani da odražavaju proksimalno-distalno kolonu. Kultura pH u tri posude bila je 5,5, 6,2 i 6,8, respektivno. Svaki fermentor je magnetno mešan i održavan u atmosferi CO2. Medijum za rast je kontinuirano punjen sa N2bez O2, i napaja se sa peristaltičkom pumpom do V1. V1 sekvencijalno isporučuje V2 i V3 preko serije brana. Medijum za kulturu sastojao se od sledećih sastojaka (g litar-1) u destilovanoj vodi: skrob (BDH Ltd.), 5,0; pektin (citrus), 2,0; guar guma, 1,0; mucin (svinjski želudac tipa III), 4,0; ksilan (oatspelt), 2,0; arabinogalaktan (ariš), 2,0; inulin, 1,0; kazein (BDH Ltd.), 3.0; peptonska voda, 5,0; tripton, 5.0; žučne soli br.3, 0,4; ekstrakt kvasca, 4.5; FeS04 z 7H20, 0,005; NaCl, 4,5; KCl, 4,5; KH2PO4, 0,5; MgS04 z 7H20, 1,25; CaCl2 z 6H20, 0,15; NaHC03, 1,5; cistein, 0,8; hemin, 0,05; Tween 80, 1,0 Sistem je u početku radio pri vremenu zadržavanja (R) od 27,1 sati (eksperiment 1), praćeno povećavanjem na R = 66,7 sati (eksperiment 2). Vreme zadržavanja izračunato je kao recipročna stopa razblaženja. Zadržavanje sistema predstavlja zbir pojedinačnih R vrednosti u svakom fermentoru. Minimalno vreme udvostručavanja bakterija izračunato je kao 0,693/D, gde D je brzina razblaživanja (sat-1) za svaku kulturu. Svaki fermentor je inokuliran sa 100 ml svežeg 10% (w/v) fekalnog mulja od zdravog donatora koji ne proizvodi metan. Sistemu fermentacije je omogućeno da se uravnoteži 2 nedelje pre nego što je pokrenuta pumpa medijuma sa brzinom protoka od 13,2 ml/sat (vreme zadržavanja sistema od 67 sati) i trajalo je najmanje 336 sati pri svakom vremenu zadržavanja kako bi se uspostavilo stabilno stanje, pre nego što je materijal preuzet za analizu. Stabilno stanje je procenjivano praćenjem formiranja kraktolančanih masnih kiselina (SCFA). Dva uzorka su uzeta u razmaku od 48 sati u svakom stabilnom stanju. Jednom kada su mikrobiotske populacije stabilizovane, modeli su obogatili sa 107 PCR ribotip 027 C. difficile sporama, i simulirana CDI izazvana je postavljanjem klindamicina (33,9 mg/L, QDS). Nakon što je primećena proizvodnja visokog nivoa toksina, započeo je tretman fidaksomicinom. Model C je primljen sa 200 mg/L fidaksomicina BID tokom 5 dana, praćeno sa pet dana odmora, pa zatim 200 mg/L fidaksomicina jednom dnevno tokom dodatnih 10 dana (režim doziranja i). Model D se postavlja sa 200 mg/L fidaksomicinom BID tokom 5 dana, nakon čega sledi jedna doza 200 mg/L fidaksomicina svakih 20 dana (režim doziranja ii). Model je ostao bez dalje intervencije tokom 21 dana nakon tretmana.

2

• Merenja:

• C. difficile Ukupno preživljavanje broja i broja spora (CFU/ml)

• Koncentracija toksina (test neutralizacije citotoksina Vero ćelija)

• Sastav mikroflore prema selektivnoj kulturi

• Stvaranje otpora

• Antimikrobna koncentracija (biotest)

[0067] Oba postepeno smanjena režima doziranja brzo (<3 dana) su smanjila broj održivih C. difficile (~6 log10 cfu/mL), broj spora (~4 log10 cfu/mL) i titre toksina (3 RU) ispod nivoa detektovanja. Vegetativne ćelije i toksin su ostali ispod nivoa detektovanja u ostatku eksperimenta. Spore su sporadično detektovane, na granici detektovanja, u sve tri posude modela C, ali samo sa povremeno iz posude 3 u modelu D. Koncentracije fidaksomicina su dosegle maksimum na ~100mg/L u oba modela. Prisustvo aktivnosti fidaksomicina bilo je nešto veća u modelu D (5mg/L) (pogledati Sliku 11B/12) od modela C (2-5 mg/L) (pogledati Sliku 11 A/12) i ostale na supra-MIC (0,25 mg/L) tokom trajanja eksperimenta u oba modela. Efekti oba režima doziranja na mikrofloru creva bili su slično ograničeni, sa opadanjem enterokoka (2-5 log10 cfu/ml) i bifidobakterija (6-8 log1cfu/mL do ograničenja detektovanja).

[0068] Populacije bifidobakterija su se oporavile do nivoa pre fidaksomicina u oba modela do kraja eksperimenta.

• 5 dana fidaksomicina je dovoljno da se završi proizvodnja toksina

• ali, manje je efikasan od modela A ili modela 7 kod smanjenja ukupnog broja C. difficile i broja spore

• međutim, dodatni impuls od 5 dana fidaksomicina dalje je smanjio broj C. Difficile (uporedivo sa modelom A ili modelom 7)

• Efekti impulsa fidaksomicina u odnosu na produženo doziranje na crevnoj flori slično su skromni

• Istrajnost aktivnog fidaksomicina veća je u proširenim i impulsiranim režimima doziranja

• Impulsni režim doziranja može povećati istrajnost fidaksomicina

• Potrebne su dalje studije za određivanje optimalnog režima doziranja kako bi se minimizirala ponovljena pojava

Zaključci: Oba procenjena postepeno smanjenja režima doziranja bila su efikasna za brzo razrešenje simuliranog CDI u in vitro modelu creva, i bili su uporedivi sa prethodno evaluiranim standardnim i impulsiranim režimom doziranja. Primećeni su istrajnost antimikrobne aktivnosti i određeno suzbijanje oporavka C. difficile spora. Režimi doziranja sa postepenim smanjivanjem mogu pomoći u suzbijanju germinacije C. difficile spora tokom dužih vremenskih perioda, uz istovremeno omogućavanje oporavka autohtone mikroflore creva.

INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST

[0069] Režimi tretmana sa sastavima fidaksomicina prema predmetnom pronalasku pokazuju mnoge prednosti.

[0070] Produženje perioda trajanja tretmana od 10 do 20 ili 25 dana omogućava dodatno vreme za oporavak mikroflora creva, i pruža otpornost na kolonizaciju u odnosu na naknadni recidiv CDI/recidiv bez upotrebe dodatnih lekova. Zbog toga je jasna korist režima doziranja u skladu sa ovim pronalaskom tokom 20 dana dvaput dnevnog režima da pruži ekvivalentnu efikasnost u smislu redukcije ćelija, difuznih ćelija, spora i toksina, dok istovremeno dozvoljava oporavak flore creva za koju se očekuje da se pretvori u dalje smanjenje stope recidiva u odnosu na postojeću dozu (200 mg BID tokom 10 dana), ali da to učini standardnim 10-dnevnim pakovanjem fidaksomicina (DIFICLIR™), umesto da koristi 2 pakovanja.

[0071] Zbog toga se promenom dozne frekvencije očekuje da se održani klinički tretman postignuto upotrebom 1 pakovanja tableta fidaksomicina (DIFICLIR ™) može povećati sa oko 14% na <5%. Međutim, i drugi sastavi sadržani u fidaksomicinu, kao što je suspenzija, imaju isti efekat.

[0072] Ako bi predložena klinička studija zasnovana na rezultatima in vitro testa bila uspešna, onda će biti očigledno da će se, kada je moguće, preporučiti režim doziranja od dva puta dnevno 200 mg u režimu od 10 dana do režima doziranja prema predmetnom pronalasku. Očekivana korist za pacijente, doktore i društvo bi bila u smanjenju recidiva ispod 5%, što bi značajno promenilo argument ekonomske efikasnosti u korist fidaksomicina.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat za upotrebu u oralnom tretmanu Clostridium difficile infekcija (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod pacijenta prema režimu doziranja izabranom iz grupe koju čine:

2. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina odabrano iz grupe koju čine tiacumicin A, tiacumicin B i njegovi analozi (dialkiltiacumicini i bromotiacumicini), tiacumicin C, tiacumicin D, tiacumicin E, tiacumicin F i lipiarmicin.

3. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina lipiarmicin ili tiacumicin B ili njegov stereoizomer.

4. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina tiacumicin B ili njegov polimorf.

5. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina R-tiacumicin B (fidaksomicin).

6. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time da se koristi tableta, suspenzija, suvi prah za vodenu suspenziju, suv granulat za vodenu suspenziju, tableta obložena filmom ili disperzibilna tableta.

7. Jedinjenje tiacumicina za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time da se koristi tableta obložena filmom.

8. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, njegov stereoizomer, njegov polimorf ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, za upotrebu u oralnom tretmanu

2

Clostridium difficile infekcije (CDI) ili dijareje ili bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD) kod pacijenta, prema režimu doziranja izabranom iz grupe koju čine:

9. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina odabrano iz grupe koju čine tiacumicin A, tiacumicin B i njegovi analozi (dialkiltiacumicini i bromotiacumicini), tiacumicin C, tiacumicin D, tiacumicin E, tiacumicin F i lipiarmicin.

10. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 8-9, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina lipiarmicin ili tiacumicin B ili njegov stereoizomer.

11. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 8-10, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina tiacumicin B ili njegov polimorf.

12. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 8-11, naznačeno time da je jedinjenje tiacumicina R-tiacumicin B (fidaksomicin).

13. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 8-12, naznačeno time da je sastav tableta, suspenzija, suvi prah za vodenu suspenziju, suv granulat za vodenu suspenziju, tableta obložena filmom ili disperzibilna tableta.

14. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje tiacumicina, za upotrebu prema svakom od patentnih zahteva 8-13, naznačeno time da je sastav tableta obložena filmom.