MD4695C1

MD4695C1 - Compus tiacumicinic şi regim de tratament asociat

Info

Publication number: MD4695C1
Application number: MDA20160131A
Authority: MD
Inventors: Андреас Йоханнис КАРАС; Кристофер Марк ЛОНГШОУ
Original assignee: Astellas Pharma Europe Ltd
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2021-02-28
Also published as: ES2694028T3; IL248782A0; EP3139932A1; IL248782B; CY1120847T1; RS57994B1; MD20160131A2; EP3139932B1; US20170143750A1; CA2948400A1; SI3139932T1; US10137141B2; LT3139932T; AU2015258130B2; KR20160149288A; MA39952A; MD4695B1; JP2017514880A; GEAP201814327A; EA031756B1

Abstract

Invenţia se referă la un compus tiacumicinic, un stereoizomer al acestuia, un polimorf al acestuia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia şi o compoziţie farmaceutică, ce conţine un compus tiacumicinic, un stereoizomer al acestuia, un polimorf al acestuia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia utilizate în tratamentul oral al infecţiilor provocate de Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozare selectat din grupul ce constă din: i - administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de 5 zile de repaus, apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, şi ii - administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de administrarea unei singure doze de 200 mg peste o zi, timp de 20 de zile.De asemenea, se propune o metodă de restabilire a populaţiei de bifidobacterii din intestin la pacientul care suferă de infecţii provocate de Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primeşte tratament oral cu un compus tiacumicinic, de la 50% până la 90% din populaţia de bifidobacterii din intestin cu administrarea compusului tiacumicinic, timp de 15...45 de zile de la începutul tratamentului, prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu regimul de dozare, care este selectat din grupul menţionat mai sus.

Description

Prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii/bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient.

Compuşii tiacumicinei sunt compuşi naturali cu o acţiune antibiotică care poate fi obţinută prin cultivarea diferitelor microorganisme aparţinând la familia Actinoplanes (în mod deosebit la genul Dactylosporangium aurantiacum, subspeciile hamdenensis) într-un mediu nutritiv potrivit la o temperatură potrivită şi izolarea compuşilor având activitate antibiotică împotriva unei varietăţi de microorganisme (tiacumicine A-F; [1]). În mod deosebit tiacumicinele B şi C s-a dovedit să posede activitate antibiotică împotriva unui număr de bacterii Gram-pozitive in vitro inclusiv tulpinile rezistente la antibiotice terapeutice, utilizate la momentul respectiv. Brevetul [2] dezvăluie dialcil compuşii tiacumicinei, care sunt derivaţi ai compuşilor tiacumicinei A-F menţionaţi mai sus, s-au dovedit a avea activitate in vitro împotriva unei varietăţi de patogeni bacterieni şi în particular împotriva speciilor Clostridium. Brevetul [3] dezvăluie bromo compuşii tiacumicinei, care sunt de asemenea derivaţi ai compuşilor tiacumicinei A-F, care s-au dovedit a avea activitate in vitro împotriva unor patogeni bacterieni şi în particular împotriva speciilor Clostridium.

Din punct de vedere chimic tiacucinina include un inel macrociclic cu 18 membri, care este asociat glicozidic la una sau două molecule de zahăr substituite opţional (Brevetul US 4,918,174 şi WO 2004/014295), după cum urmează:

Sursa [4] descrie tiacumicine substanţial pure, obţinute prin supunerea fermentării aerobe cu Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis. Sursa [5] dezvăluie compoziţii farmaceutice ce conţin R-tiacumicine şi în mod deosebit R-tiacumicina B, care conţine un grup R-hidroxi la C19, care arată o valoare MIC surprinzător mai joase când a fost testată in vitro împotriva speciilor Clostridium, decât S-izomerul optic pur a tiacumicinei B şi alţi compuşi înrudiţi cu tiacumicina.

Cererile de brevet chinezeşti ce au numerele de publicare 102030791 şi 102219815 respectiv şi S. Niu şi al. (2011) în ChemBioChem 12: pag. 1740-1748 descriu 11 analogi noi ai tiacumicinei toţi lipsiţi de grupul 2'-O-metil în fragmentul de ramnoză intern. Doi din aceşti analogi s-au dovedit a avea proprietăţi antibacteriene îmbunătăţite.

R-tiacumicina B este de asemenea cunoscută sub numele de fidaxomicina (3-[[[6-deoxi-4-O-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-O-metil-β-D-manopiranozil]oxi] metil]-12(R)-[[6-deoxi-5-C-metil-4-O-(2-metil-1-oxopropil)-β-D-lixo-hexopiranozil]oxi]-11(S)-etil-8(S)-hidroxi-18(S)-(1(R)-hidroxietil)-9,13,15-trimetiloxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-ona sau oxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-ona, 3-[[[6-deoxi-4-O-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-O-metil-β-D-manopiranozil]oxi]metil]-12-[[6-deoxi-5-C-metil-4-O-(2-metil-1-oxopropil)-β-D-lixo-hexopiranozil]oxi]-11-etil-8-hidroxi-18-[(1R)-1-hidroxietil]-9,13,15-trimetil-(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)). El este un compus care are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate împotriva Clostridium difficile şi cele mai multe tulpini de stafilococi şi enterococi, dar activitate neglijabilă împotriva organismelor gram-negative şi fungi. El se obţine prin fermentarea Dactylosporangium aurantiacum şi corespunde cu formula următoare (II):

II

În conformitate cu un studiu BCS în vitro, fidaxomicina este un BCS (Biopharmaceutics Classification System) Compus de clasa IV (solubilitate joasă, permiabilitate joasă). După administrare orală fidaxomicina este slab absorbită din tractul intestinal şi prin urmare, este asociată cu o incidenţă joasă a efectelor secundare sistemice.

Tabletele ce conţin 200 mg fidaxomicină sunt comercial disponibile în Europa (sub marca comercială Dificlir) şi în SUA (sub marca comercială Dificin).

Cererea de brevet internaţională neprepublicată PCT/EP2014/000091 dezvăluie compoziţii ce conţin un compus al tiacumicinei în amestec cu un excipient, selectat din grupul ce constă din gumă xantan, caragenan, alginat de sodiu, gumă guar, celuloză dispersabilă în apă (celuloză microcristalină şi carboximetilceluloză sodică) şi amestecurile acestora, care este folosită ca un agent anti-spumare pentru prepararea formulărilor suspensii stabilizate.

Fidaxomicina este indicată pentru tratamentul infecţiilor Clostridium difficile (CDI) cunoscute de asemenea ca C. difficile - diaree sau bolii asociate cu (CDAD) şi prevenirea recidivelor. CDI este o problemă majoră pentru facilitatea asistenţei medicale la nivel mondial (Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H. şi al. în J. Hosp Infect of 10 April 2012; [6]). Aceste infecţii sunt în mod normal cauzate de schimbările în compoziţia şi funcţia florii intestinale urmate de utilizarea antimicrobienelor şi sunt denumite diarei antibiotic-asociate (AAD).

O infecţie Clostridium difficile este un tip de infecţie bacteriană care poate afecta sistemul digestiv. Ea afectează cel mai frecvent persoanele care au fost tratate cu antibiotice. Simptomele unei infecţii C. difficile pot varia de la medii la severe şi includ diareea, o temperatură înaltă (febră) de aproximativ 38ºC şi crampe abdominale dureroase. O infecţie C. difficile poate de asemenea conduce la complicaţii ce ameninţă viaţă precum umflarea severă a intestinului de la o acumulare de gaze (megacolon toxic). Infecţiile Clostridium difficile (CDI) cunoscute de asemenea ca boala C. difficile - asociată (CDAD) se referă la un spectru larg de boli diareice cauzat de toxinele produse de acest organism, inclusive cazurile de colite severe cu sau fără prezentă de pseudomembrane. Apariţia AAD diferă în mărime mare şi este influenţată de un număr de factori, inclusiv focarele nosomiale, paternele prescripţiilor antimicrobiale, şi susceptibilitatea individuală. Se estimează că de la 10% la 15% din toţi pacienţii spitalizaţi trataţi cu antibiotice vor dezvolta AAD. Cel mai important, de două ori mai mulţi vor deveni purtători asimptomatici. Factorii de risc includ statutul imun compromis, vârsta avansată, intervenţia chirurgicală abdominală, comorbiditate, tipuri şi utilizarea îndelungată a antibioticelor, aciditate gastrică redusă, şi perioada de spitalizare. De exemplu, ratele de infecţii pentru C. difficile sunt raportate a fi aproximativ 10% după 2 săptămâni de spitalizare, dar pot ajunge la 50% după 4 sau mai multe săptămâni (McFarland LV. Epidemiology, Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16:292-307). Toate grupele de antibiotice pot cauza AAD, însă cele cu spectru larg de acţiune - în particular cefalosporine, fluorochinolone, peniciline cu spectrul extins, şi clindamicine - sunt cele mai obişnuite cauze (Wistrom J, Norrby SR, Myhre E, şi al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47:43-50).

Opţiunile de tratament sunt limitate şi sunt asociate cu efectele asupra refacerii microflorei intestinale a pacienţilor şi ratele înalte de refacere.

Aşadar rămâne o necesitate pentru opţiunile de tratament îmbunătăţite şi regimurile de dozaj.

Împreună cu spectrul său antimicrobial îngust, fidaxomicina de asemenea are un efect postantibiotic prelungit împotriva C. difficile. Pe lângă beneficiul evident la pacient, prevenirea revenirii ar putea elimina costurile tratamentelor episoadelor adăugătoare ale infecţiei C. difficile şi ar trebui să reducă rata de transmitere de la persoană la persoană. Regimul de tratament recomandat în prezent pentru adulţi şi persoanele mai în vârstă (65 ani şi mai bătrâni) este 200 mg administrate de două ori pe zi (q12h) timp de 10 zile.

Acesta este un tratament eficient pentru CDI, şi este asociat cu rata redusă a revenirii în comparaţie cu vancomicina. Totuşi, acest regim de tratament/dozare n-a fost optimizat pentru recuperarea microflorii dar ales în baza practicii existente pentru vancomicină şi metronidazol. Ambele vancomicina şi metronidazolul distrug microflora şi astfel recuperarea nu poate începe înainte ca tratamentul este înlăturat.

În două încercări clinice, dublu-orb, randomizate în Faza III, fidaxomicina a demonstrat non-inferioritate faţă de vancomicina pentru remediul clinic iniţial al CDI, dar superioritate în reducerea revenirii şi răspuns clinic susţinut (Crook şi al. (2012) în Clin. Infect. Dis. 55(Suppl 2): S93-103).

În încercările clinice în Faza III riscul eşecului tratamentului cu fidaxomicina sau vancomicina s-a dublat pentru fiecare zi de tratament mai puţin decât 10 zile (T. Louie şi al. Poster presented at 22nd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, March 31 - April 3, 2012, London). Impactul relativ scăzut al fidaxomicinei asupra microflorei stomacului poate permite o recuperare mai bună a bacteriilor pe parcursul perioadelor prelungite de tratament, astfel reducând riscul recurenţei CDI (T.J. Louie şi al. (2012) în Clin. Infect. Dis. 55(S2) S132-142 ; Tannock în Microbiology (2010), 156, 3354-3359 (Phase II trials)).

Gestionarea infecţiilor C. difficile (CDI), astfel, este complicată de ratele înalte de recurenţă cu peste 50% dintre episoadele secundare să întâmpine o recurenţă (RCDI). Instrucţiunile recomandate de gestiune a multiplelor recurenţe cu un con de vancomicina. Nu este disponibilă o recomandare clară pentru pacenţii în cazul cărora această abordare eşuează. Într-un raport ale unor cazuri recente (Soriano et al în Exp Rev Antiinf Ther 2013;11:767-776), pacienţilor cu RCDI multiple care au fost refractari faţă terapia con cu vancomicina li s-a dat fie fidaxomicina 200 mg BID timp de 10 zile (FID-TX), sau o repetare a tratamentului CDI urmat fie de un regim de 10 zile cu fidaxomicina ca un vânător (FID-CH), sau o lumânare de 200 mg în fiecare zi timp de 7 zile, urmată de 200 mg QOD timp de 7-26 zile (FID-TP). Informaţia demografică, istoria CDI, rezultatele tratamentelor şi interval stărilor fără simptome (PFS) au fost colectate din înregistrările pacienţilor. Succesul tratamentului a fost considerat în funcţie de simptomele tratate până la sfârşitul terapiei şi nu au fost necesare antibiotice suplimentare. RCDI a fost definit de debutul simptomelor CDI după tratamentul reuşit pentru un episod precedent. 14 pacienţi au primit 18 cursuri de fidaxomicina pentru RCDI (vârsta medie de 60, media de 4.6 episoade CDI precedente, media de 2.3 cursuri cu conuri de vancomicina precedente). Toate cele18 cursuri au rezultat în succesul tratamentului (3 cursuri ca FID-TX, 8 ca FID-CH, şi 7 ca FID-TP). Dintre 3 cursuri FID-TX, au fost două episoade 2 RCDI (66%). La excluderea RCDI din cauza expunerii anti-microbiene, au fost 2 RCDI (25%) observate după cele 8 FID-CH cursuri şi nici un RCDI după cursurile 7 FID-TP. PFS medie după taper-ul de vancomicina a fost 37 zile. PFS medie după FID-TX, FID-CH, şi FID-TP a fost 73, 240, şi 150 zile, respectiv. Pacienţii cu RCDI la care au eşuat de mai multe ori multiple taper-ii vancomicina au avut tratarea simptomemor după terapia cu fidaxomicină. Toate cele 3 regimuri au oferit o PFS mai mare în comparaţie cu un taper vancomicina. Nici un pacient nu a experimentat RCDI după FID-TP. FID-CH a avut cea mai lungă PFS, totuşi timpul de urmărire cu FID-TP a fost mai scurt luând în considerare abordarea recentă a acestui regim. Aceste rezultate sugerează utilitatea utilizării fidaxomicinei pentru a trata RCDI. (M.M. Soriano şi al. Abstract 42591; presentation No. 1410; IDWeek, 5 October 2013).

Utilizarea fidaxomicinei pentru tratamentul infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient adult în cadrul regimului de dozare este selectat din grupul ce constă din:

200 mg de fidaxomicină BID (Latin: bis in die; care înseamnă de două ori pe zi) timp de 20 zile (exemplu de referinţă Model A)

200 mg de fidaxomicină BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg BID pentru încă 5 zile suplimentare (puls dublu) (exemplu de referinţă Model B)

a fost menţionat de C.H. Chilton în cadrul congresului ICAAC în September 2013 (exemplu de referinţă; C.H. Chilton şi al. (2013) în J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 şi C.H. Chilton şi al. , abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin).

Totuşi, încă există o nevoie de a găsi un regim de dozare modificat pentru compuşii tiacumicinei şi în particular pentru fidaxomicina care combină eficienţa, recuperarea micro florei intestinale sau un efect redus asupra microflorei intestinale, o reducere a revenirii, şi o sarcină chimică scăzută la pacienţi cu o eficienţă aferentă costului.

După desfăşurarea investigaţiilor amănunţite, inventatorii prezentei lucrări au fost în stare să ofere unul sau mai mult decât un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, precum şi o compoziţie farmaceutică, ce conţine unul sau mai mulţi decât un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile la un pacient, în conformitate cu un regim de dozaj care este selectat din grupul ce constă din:

200 mg de compus tiacumicinic BID, timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile şi

200 mg de compus tiacumicinic BID, timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile.

Suplimentar, inventatorii au oferit o metodă de recuperare a populaţiei Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml la un pacient, ce suferă de infecţii Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primesc tratament oral cu un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, de la 50% la 90% din populaţia Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml înainte de administrarea compusului tiacumicinic pe parcursul zilelor 15-45 după începerea tratamentului prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozaj, care este selectat din grupul ce constă din:

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID, timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile şi

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID, timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile.

Fig. 1/12 reprezintă un sistem de cultură continuă a compusului în trei etape utilizat în exemplul 1, aşa cum este descris de Macfarlane şi al. (Microbial Ecology, 1998, no. 35, p. 180-187).

Fig. 2/12 oferă o reprezentare grafică a regimului de tratamente pentru exemplul de referinţă (A şi B) şi exemplul 1 (C şi D; regimul de tratamente i şi ii).

Fig. 3/12 oferă proiectarea experimentală pentru exemplul de referinţă (A şi B).

Fig. 4A/12 oferă o reprezentare grafică a numărărilor totale (diamante/rombi), numărul de spori (pătrate) şi titrul citotoxină (triunghiuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4B/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de anaerobi versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4C/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bacteroide versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4D/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bacteroide versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4E/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Lactobacilli versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4F/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Enterococi (triunghiuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4G/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de fermenţi de Lactoză (cercuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4H/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de clostridia (cruci) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 4I/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului nivel facultativ de anaerobi (diamante/romburi) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă A.

Fig. 5A/12 oferă o reprezentare grafică a numărărilor totale (diamante/romburi), numărul de spori (pătrate) şi titru citotoxină (triunghiuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5B/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de anaerobi versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5C/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bacteroide versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5D/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bifidobacterii versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5E/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Lactobacili versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5F/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Enterococi (triunghiuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5G/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului fermenţilor din Lactoză fermenţilor din Lactoză (cercuri) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5H/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de clostridia (cruci) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 5I/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului facultativ de anaerobi (diamante/romburi) versus timp în zile pentru exemplul de referinţă B.

Fig. 6/12 oferă o reprezentare grafică a concentraţiilor antimicrobiene atinse în Modelul de intestin in vitro (IVGM) versus zile (după 200 mg fidaxomicina BID timp de 7 zile).

Fig. 7A/12 oferă o reprezentare grafică a concentraţiilor antimicrobiene atinse în IVGM versus zile (după 200 mg fidaxomicina BID timp de 20 zile).

Fig. 7B/12 oferă o reprezentare grafică a concentraţiilor antimicrobiene atinse în IVGM versus zile (după 200 mg puls de fidaxomicina 2x5 zile).

Fig. 8A/12 oferă proiectarea experimentală de exemplul 1 (C şi D; regimul de tratamente i şi ii).

Fig. 8B/12 oferă o reprezentare alternativă a proiectării experimentale de exemplul 1 (C şi D; regimul de tratamente i şi ii).

Fig. 9A/12 oferă o reprezentare grafică a numărărilor totale (diamante/romburi), numărul de spori (pătrate) şi titru citotoxină (triunghiuri) versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9B/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de anaerobi versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9C/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bacteroides versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9D/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bifidobacterii versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9E/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Lactobacili versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9F/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Enterococi (triunghiuri) versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9G/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului fermenţilor din Lactoză (cercuri) versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9H/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de clostridia (cruci) versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 9I/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului facultativ de anaerobi (diamante/romburi) versus timp în zile de exemplul C.

Fig. 10A/12 oferă o reprezentare grafică a numărărilor totale (diamante/romburi), numărul de spori (pătrate) şi titru citotoxină (triunghiuri) versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10B/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de anaerobi versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10C/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bacteroides versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10D/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Bifidobacterii versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10E/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Lactobacili versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10F/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului de Enterococi (triunghiuri) versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10G/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului fermenţilor din Lactoză (cercuri) versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10H/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului total de clostridia (cruci) versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 10I/12 oferă o reprezentare grafică a nivelului facultativ de anaerobi (diamante/romburi) versus timp în zile de exemplul D.

Fig. 11A/12 oferă o reprezentare grafică a concentraţiilor antimicrobiene atinse în IVGM versus zile de exemplul C.

Fig. 11B/12 oferă o reprezentare grafică a concentraţiilor antimicrobiene atinse în IVGM versus zile de exemplul D.

Fig. 12A/12 prezintă numărările viabile totale medii ale C. difficile PCR ribotip 027 (diamante/romburi) şi numărul de spori (log10 cfu/mL) (pătrate) şi titrele citotoxină (unităţi relative, RU) (triunghiuri) în vasul 3 al Modelului C (regim de dozare i). Linia punctată orizontală indică limita de detecţie. Literele A-H se referă la diversele etape în tratamentul precum este prezentat în Fig. 8B/12.

Fig. 12B/12 prezintă concentraţia anti-microbiană (mg/L) în vasul 3 al Modelului C (regim de dozare i).

Fig. 12C/12 prezintă numărările viabile totale medii ale C. difficile PCR ribotip 027 (diamante/romburi) şi numărul de spori (log10 cfu/mL) (pătrate) şi titrele citotoxină (unităţi relative, RU) (triunghiuri) în vasul 3 al Modelului D (regim de dozare ii). Linia punctată orizontală indică limita de detecţie. Literele A-G se referă la diversele etape în tratamentul precum este prezentat în Fig. 8B/12.

Fig. 12D/12 prezintă concentraţia anti-microbiană (mg/L) în vasul 3 al Modelului D (regim de dozare ii).

Prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la an adult pacient conform unui regim de dozare, care este selectat din grupul ce constă din:

200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile şi

200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile.

Într-un prin exemplu prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj care constă din administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile.

Într-un al doilea exemplu prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozare care presupune administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile.

Într-un al treilea exemplu prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj care constă din administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, unde CDI este refractar CDI sau recurenţă CDI.

Într-un al patrulea exemplu prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozare care presupune administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile, unde CDI este refractar CDI sau recurenţă CDI.

Expresia “stereo-izomer al acesteia” se referă la izomeri cu structură identică care diferă prin în aranjarea atomilor acestora în spaţiu. Enantiomeri şi diastereomeri sunt exemple de stereoizomeri. Termenul “enantiomer” se referă la una dintre perechile speciei moleculare care sunt ca imaginea în oglindă una faţă de cealaltă şi nu sunt superpozabile. Termenul “diastereomer” se referă la stereoizomeri care nu sunt imagini în oglindă. Termenul “racemat” sau “amestec racemic” se referă la compoziţie formată din cantităţi echimolare de două specii enantiomerice, unde compoziţia este lipsită de activitate optică. Simbolurile “R” şi “S” reprezintă configuraţia substituenţilor aproape de un atom de carbon. Descriptorii izomerici “R” şi “S” sunt utilizaţi aşa cum este descris aici pentru configuraţia de atomi indicată în relaţie cu o moleculă nucleu şi se intenţionează a fi utilizaţi precum este definit în literatură (IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).

Expresia “polimorf al acesteia” descrie orice formă cristalină alternativă care are proprietăţi fizice diferite ca rezultat al ordinii diferite a moleculelor într-o reţea cristalină. Mai specific, polimorfi precum este descris în WO2008/091554 sunt incluşi.

Expresia "solvat farmaceutic acceptabil al acesteia" descrie orice solvat farmaceutic acceptabil care, administrat la un pacient (direct sau indirect) oferă un compus al tiacumicinei. De preferat, solvatul este un hidrat, un solvat cu un alcool precum metanol, etanol, propanol, sau izopropanol, un solvat cu un ester precum etil acetat, un solvat cu un eter precum eter metilic, eter etilic sau THF (tetrahidrofuran) sau un solvat cu DMF (dimetilformamidă), din care un hidrat sau un solvat cu un alcool precum etanol este de preferat. Un solvent pentru constituirea solvatului este de preferat un solvent farmaceutic acceptabil.

Compusul tiacumicinic în conformitate cu prezenta invenţie, are o structură glicozidică macrociclică cu 18 membri şi este un compus precum este descris în Brevetul US 4,918,174; 5,583,115; 5,767,096; şi în cererile de brevet chinezeşti 201010526416.9 şi 201110104051.5, încorporate aici prin referinţă. Preferabil, ingredientul activ este selectat din grupul ce constă din tiacumicina A, tiacumicina B şi analogi ai acestora, (dialchiltiacumicina şi bromotiacumicina), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F şi lipiarmicina. Cu toate că compuşii tiacumicinei au în comun faptul că aceştia sunt insolubili sau aproape insolubili în apă, mult mai preferabil, ingredientul activ este lipiarmicina sau tiacumicina B sau un stereoizomer al acesteia sau un polimorf al acesteia. Cel mai preferabil R-tiacumicina B (cunoscute de asemenea ca fidaxomicina, OPT-80, sau PAR-101) este folosită ca ingredientul activ.

Într-un exemplu suplimentar prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj care constă din administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina.

În încă un exemplu suplimentar prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj care constă din administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile, unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina.

În încă un exemplu suplimentar prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj care constă din administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, unde CDI este refractar CDI sau recurenţă CDI şi unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina.

În încă un exemplu suplimentar prezenta invenţie se referă la un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozare care presupune administrarea 200 mg de compus tautimicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile, unde CDI este refractar CDI sau recurenţă CDI şi unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina.

Un exemplu suplimentar este o compoziţie farmaceutică, ce conţine un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj selectat din grupul ce constă din:

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de 5 zile de repaos şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile şi

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile.

Încă alt exemplu se referă la o compoziţie farmaceutică, ce conţine un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj selectat din grupul ce constă din:

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile,

unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina.

Şi încă alt exemplu se referă la o compoziţie farmaceutică, ce conţine un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru a fi utilizat în tratamentul oral al infecţiilor Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj selectat din grupul ce constă din:

administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile urmate de o singură 200 mg în fiecare zi timp de 20 zile

unde compusul tiacumicinic este fidaxomicina şi este administrate în o tabletă acoperită cu peliculă.

Compoziţiile ce urmează a fi utilizate în regimul de dozare în conformitate cu invenţia poate fi o suspensie apoasă, o pulbere uscată pentru o suspensie apoasă, un granulat uscat pentru o suspensie apoasă sau o tabletă dispersabilă, o capsulă, o tabletă, acoperite cu peliculă opţional. O compoziţie considerată de preferat pentru administrarea orală este o tabletă, în particular o tabletă acoperită cu peliculă. O compoziţie suplimentară considerată de preferat este o suspensie apoasă. Suspensia apoasă poate fi administrată singură sau preparată prin adăugarea de unei cantităţi suficiente de apă la o pulbere uscată pentru o suspensie apoasă, un granulat uscat pentru o suspensie apoasă sau o tabletă dispersabilă.

Termenul tabletă de asemenea cuprinde tablete cu dezintegrare rapidă, printre care sunt tabletele dispersabile şi tabletele efervescente.

Metodele cel mai des folosite de preparare a tabletei sunt comprimarea directă, granulare uscată şi granulare umedă. Comprimarea directă presupune comprimarea unui amestec ce conţine ingredientul activ şi excipientul pe o presă de tablete (L. Lachman şi al., în: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). Amestecul comprimat trebuie să conţină ambele proprietăţi de compresie şi de curgere pentru a produce tableta care are un conţinut uniform de ingredient activ. Proprietăţile de curgere nu pot fi atinse de fiecare dată prin adăugarea excipienţilor potriviţi, precum lubrifianţi, agenţi anti-adezivi şi agenţi de promovare a curgerii la amestec. Din acest motiv frecvent amestecul este granulat înainte de comprimare.

Granularea este un proces prin care agregatele în formă de seră sau cu formă obişnuite numite granule sunt formate din amestecul de pudră. Acest lucru poate fi realizat prin metode de granulare uscată şi metode de granulare umedă. Granularea este de asemenea utilizată pentru a converti un amestec de pudre cu coeziune slabă în agregate, care atunci când sunt comprimate rezultă în tablete care au proprietăţi bune de coeziune.

În cazul tabletelor cu dezintegrare rapidă, ingredientului activ, opţional în amestec cu unul sau mai mulţi excipienţi, îi este oferită în mod avantajos o acoperire pentru a acoperi gustul ingredientelor şi/sau pentru a le proteja pe acestea împotriva efectelor dăunătoare posibile de lumină şi/sau umiditate şi în cazul bendamustinei pentru a proteja mucoasa în gură împotriva efectelor dăunătoare exprimate de compus activ. Cu acest scop un granulat preferabil este preparat şi procesat precum este descris mai jos.

Expresia “granulat” se referă la agregate ale particulelor, uneori numite granule. Un granulat în general este preparat prin tehnici de compactare şi/sau comprimare (granulare uscată) sau prin tehnici de granulare umedă, utilizând un lichid în care este dizolvat opţional un agent de legare a granulării (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, pagina 1641). Tehnici de granulare umedă includ tehnicile de extrudare. În conformitate, termenul granulate de asemenea cuprinde pilule, sferule, şi extruzi, dintre care pilule preferabil sunt utilizate ca exemple de un granulat.

O pilulă poate fi descrisă ca o particulă mică de aproximativ 1.0 - 1.6 mm în diametru şi având o anumită densitate, particulă care este preparată prin aplicarea proceselor farmaceutice de extrudare şi sferonizare asupra amestecurilor pudră.

Ingredientului activ, opţional în amestec cu unul sau mai mulţi excipienţi, îi poate fi oferită în mod avantajos o acoperire pentru a acoperi gustul ingredientelor şi/sau pentru a le proteja pe acestea împotriva efectelor dăunătoare posibile de lumină şi/sau umiditate şi în cazul bendamustinei pentru a proteja mucoasa în gură împotriva efectelor dăunătoare exprimate de compus activ.

Preferabil formele de dozare care trebuie utilizate în conformitate cu regimurile de dozaj în conformitate cu invenţia are preparat prin tehnici de compactare uscată. Tehnici potrivite sunt de exemplu descrise în Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed. 1990, pagina 1644. Acestea presupun granularea uscată, comprimarea cu role şi comprimarea directă. Atunci când tablete sunt preparate prin aceste tehnici, este chiar mai avantajos de a utiliza comprimarea directă.

Formele de dozare care trebuie utilizate în conformitate cu regimul de tratament în conformitate cu prezenta invenţie au preferabil o acoperire. Acoperirea are diverse scopuri: aceasta poate servi la mascarea gustului ingredientului activ utilizat în compoziţie, iar în acelaşi timp protejează ingredientul activ împotriva efectelor dăunătoare posibile ale luminii şi/sau umidităţii precum oxidare, degradare, etc. În plus, stratul de acoperire poate preveni subiectul de la deteriorarea mucoasei orale de ingredientul activ.

Stratul de acoperire poate fi aplicat la formele de dozare prin tehnici binecunoscute în domeniu precum acoperirea prin pulverizare şi micro-încapsulare. Pentru tablete poate fi o formă de acoperire cu peliculă, o zaharida de acoperire sau a acoperire la comprimare. Este considerată de preferat utilizarea unui proces de acoperire cu peliculă (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, pagina 1666). În cazul în care un ingredient activ necesită aplicarea unei acoperiri pentru tablete cu dispersie rapidă, granulelor individuale le poate fi oferită în mod avantajos o acoperire înainte de comprimarea în tablete.

Preferabil de asemenea să conţină un agent de umplutură sau diluant. Exemple de asemenea compuşi potriviţi sunt:

- zaharuri, care pot fi selectate din grupul ce constă din zaharoză, fructoză, sorbitol, xilitol, maltitol, aspartam, eritritol, izomalt, trehaloză, maltoză, manoză, sorboză, xiloză, dextran, dextrină, pululan, manitol şi lactoză;

- celuloză microcristalină sau celuloză micro-fină;

- amidon, un amidon solubil sau un derivat de amidon, precum a amidon hidroxietil;

- carbonat de calciu, clorura de sodiu, fosfat de sodiu, fosfat acid de calciu, sulfat de calciu, fosfat de sodiu, carmeloza de potasiu, carmeloza de calciu, carmeloza de sodiu, silicat de aluminiu sintetic, etc.

Cel mai de preferat sunt celuloza microcristalină şi un zahăr, selectat din grupul ce constă din D-manitol, eritritol, izomalt şi trehaloză. Totuşi, există o preferinţă pentru utilizarea celulozei microcristaline, din punct de vedere a stabilităţii compoziţiei conţinând fidaxomicină şi gumă xantan, într-o varietate de condiţii de depozitare. Plus la toate pentru anumite grupuri de pacienţi care nu trebuie să ia compoziţii care conţin zahăr, utilizarea celulozei microcristaline este avantajoasă.

Cantitatea de celuloză microcristalină trebuie să fie pe cât de joasă posibilă, dar să nu pară a fi critică. Acelaşi lucru este valabil atunci când un zahăr este folosit.

Granulatul poate conţine suplimentar unul sau mai mulţi dezintegranţi, din moment ce este important că fidaxomicina este rapid şi uniform dispersată, în ambele situaţii in vitro şi in vivo. Agenţi de dezintegrare potriviţi sunt amidon din porumb, amidon din cartof, amidon paţial pregelatinizat, dar de asemenea pot fi utilizaţi aşa numiţii super-dezintegranţi; exemple de care sunt croscarmeloza calcică, croscarmeloza sodică, crospovidona, glicolat sodic de amidon, hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie jos şi Amberlite IRP 88. Un dezintegrant prefererat este glicolatul de sodic de amidon, care este disponibil din surse comerciale sub marca comercială Primojel®. Acest dezintegrant a demonstrat că este eficient în compoziţiile care conţin fie celuloză microcristalină sau un zahăr ca diluanţi. Suplimentar acesta a demonstrat că contribuie la compoziţia granulată uşor de produs. Opţional un al doilea dezintegrant poate fi utilizat, precum amidon parţial pregelatinizat.

Compoziţia care trebuie utilizată în conformitate cu regimul de tratament în conformitate cu invenţia poate fi o suspensie apoasă, preferabil în amestec cu excipienţi, precum agenţi de tamponare, conservanţi, agenţi de aromatizare, agenţi de îndulcire şi agenţi de creştere a viscozităţii. Cele mai preferabile compoziţii conţin agenţi de aromatizare şi îndulcire pentru a masca gustul compuşilor tiacumicinei.

Exemple de agenţi de tamponare sunt acid clorhidric, acid clorhidric diluat, acid sulfuric, acid adipic şi sarea sa, acid citric şi sarea sa, acid gluconic şi sarea sa, acid succinic şi sarea sa, acid ascorbic şi sarea sa, acid acetic glacial şi sarea sa, acid acetic şi sarea sa, acid tartric şi sarea sa, acid fumaric şi sarea sa, acid maleic şi sarea sa, acid lactic şi sarea sa, acid malic şi sarea sa, acid fosforic, şi sarea sa, glicina, hidrogenocarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de magneziu etc. şi combinaţii ale agenţilor menţionaţi anterior.

Exemple de conservanţi sunt acid benzoic şi sarea sa, un acid aderat şi sarea sa, acid salicilic şi sarea sa, dibutilhidroxitoluen, sorbic acid şi sarea sa, un dehidroacetat de sodiu, acid para-hidrobenzoic, şi sarea sa, metilparaben, propilparaben, etc. şi combinaţii ale conservanţilor menţionaţi anterior.

Exemple de agenţi de aromatizare sunt esenţă de portocală, un ulei de portocală, caramel, camfor, ulei de scorţişoară, ulei de iarbă creaţă, esenţa de căpşună, esenţa de ciocolată, aromă de cireşe, ulei de portocale amare, ulei de pin/ananas, ulei de mentă, o aromă de vanilie, esenţă de unt, o aromă de fructe, esenţă de mentă rece, un amestec de arome, o aromă de mentă, mentol, pulbere de lămâie, un ulei de lămâie, un ulei de trandafir etc. şi combinaţii ale agenţilor de aromatizare menţionaţi anterior.

Exemple de agenţi de îndulcire sunt sucraloza, aspartam, fructoză, xilitol, acid glicirizinic şi sarea sa, saharina şi sarea sa, stevia, zaharoză, sorbitol, glucoza, sirop de amidon maltoză hidrogenat, maltitol, maltoză, etc. şi combinaţii ale agenţilor de îndulcire menţionaţi anterior.

Exemple de agenţi de creştere a viscozităţii sunt celulozele precum metilceluloza, etilceluloza, hidroxipropilceluloza, hidroxietilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, carboximetilceluloza; gume precum gumă xantan, gumă guar, gumă gelan, dextran, caragenan; polivinilpirolidona; celuloza microcristalină tratată în mod special, precum celuloza dispersabilă în apă (celuloză microcristalină şi carboximetilceluloză sodică); şi combinaţii ale agenţilor de creştere a viscozităţii menţionate anterior.

În mod alternativ, granulatul care trebuie utilizat în conformitate cu regimul de tratament în conformitate cu invenţia în amestec cu excipienţi extra-granulari poate fi utilizat pentru prepararea tabletelor dispersabile.

Ambele regimuri de dozare i şi ii în conformitate cu invenţia au redus rapid numărările C. difficile până la nivele mai joase de cele detectabile. Sporii au continuat să fie detectaţi sporadic, dar nu au fost observate semne ale revenirii creşterii vegetative sau ale producerii de toxine. Rezoluţia CDI a fost comparabilă cu regimurile de dozare investigate anterior. Efectele fidaxomicinei asupra populaţiei microflorei intestinale precum total anaerobi, Bacteroide, total Clostridia, Lactobacili, fermenţi din lactoză şi anaerobi facultativi au fost modeste, doar populaţiile Bifidobacteria şi Enterococi fiind în scădere. Cu toate că Bifidobacteria a scăzut mai jos de nivelul de detectare, acestea şi-au revenit până la aproximativ numărările de la pre-instalare, care înseamnă că concentraţiile au fost la fel de ridicate ca înainte de tratament cu compusul tiacumicinic. Efectul fidaxomicinei asupra nivelelor bifidobacteriei în modelele precedente a variat, cel mai probabil datorită variaţiei în compoziţia de specii de bifidobacteria în mostrele de fecale ale voluntarilor. Persistenţa fidaxomicinei asupra nivelului MIC a fost observată (2-5 mg/L) dar într-o măsură mai mică decât în unele dintre precedentele regimuri de dozare fidaxomicinun (20 mg/L). Persistenţa antimicrobiană poate preveni recurenţa sporilor CDI pentru mai mult timp, permiţând recuperarea florei intestinale şi astfel recuperarea rezistenţa colonizării.

Alt exemplu prin urmare, este direcţionat către o metodă de recuperare a populaţiei Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml la un pacient, ce suferă de infecţii Clostridium difficile (CDI) sau diaree sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primesc tratament oral cu un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, de la 50% la 90% din populaţia Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml înainte de administrarea compusului tiacumicinic pe parcursul zilelor 15…45 după începerea tratamentului prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozaj, care este selectat din grupul ce constă din:

Încă alt exemplu este direcţionat către o metodă de recuperare a populaţiei Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml la un pacient, ce suferă de infecţii Clostridium difficile (CDI) sau diareii sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primesc tratament oral cu un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, de la 50% la 90% din populaţia Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml înainte de administrarea compusului tiacumicinic pe parcursul zilelor 15-45 după începerea tratamentului prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozaj, care este selectat din grupul ce constă din:

unde compusul tiacumicinic este fidaxomicină.

Un exemplu suplimentar este direcţionat către o metodă de recuperare a populaţiei Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml la un pacient, ce suferă de infecţii Clostridium difficile (CDI) sau diaree sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primesc tratament oral cu un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, de la 50% la 90% din populaţia Bifidobacteria din intestine în log10cfu/ml înainte de administrarea compusului tiacumicinic pe parcursul zilelor 15-45 după începerea tratamentului prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozaj, care este selectat din grupul ce constă din:

unde compusul tiacumicinic este fidaxomicină şi este administrate la pacient în formă de o tabletă acoperită cu peliculă.

Un exemplu suplimentar exemplu se referă la o metodă pentru menţinerea la un pacient, ce suferă de infecţii Clostridium difficile (CDI) sau diaree sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD), care a luat 200 mg of un compus al tiacumicinei, un stereoizomer al acesteia, un polimorf al acesteia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, BID timp de 5 zile şi drept concentraţie a acestui lucru are o concentraţie de compus tautimicinic, 2-7% din concentraţia de compus tautimicinic, măsurată în ziua 5, prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozare de urmărire, care este selectat din grupul ce constă din:

5 zile of rest şi apoi 200 mg de compus tiacumicinic odată pe zi pentru următoarele 10 zile şi

o singură dată 200 mg de compus tiacumicinic în fiecare zi timp de 20 zile, pentru cel puţin 20 zile după completarea regimului de dozare de urmărire.

Următoarele exemple ilustrează suplimentar invenţia. Va fi clar unui specialist în domeniu că aceste exemple au doar scopuri ilustrative şi nu trebuie considerate a limita invenţia.

EXEMPLE

Exemplu de referinţă

Compararea duratei extinse a regimurilor de dozare a fidaxomicinei pentru tratamentul infecţiei Clostridium difficile (CDI) într-un model de intestin in vitro

Eficienţa unui curs lung (Model A: 200 mg BID timp de 20 zile) vs scurt pulsant (Model B: 200 mg BID timp de 5 zile, repaos timp de 5 zile şi 5 zile 200 mg BID) de fidaxomicină folosind un model validat CDI a fost investigat. Rezultatele sunt valabile pentru acest model (C.H. Chilton şi al. (2013) în J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 şi C.H. Chilton şi al. , abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Boala, April 27-30, 2013, Berlin). Descrierea modelului este oferit în exemplul 1 (vezi acolo).

Două modele de intestine chemostat cu 3 etape un fost inoculate cu materii fecale (n=5). Spori 107cfu CD ribotip 027 (NAP1/BI) au fost adăugaţi, şi apoi clindamicina (CL, 33.9 mg/L qid, 7d) a fost instilat pentru a induce CDI adică germinarea şi producerea de toxine. Modelele au fost apoi tratate cu fidaxomicină (200 mg/L bd) timp de 20 sau 5 zile pentru a realiza nivele de intestin in vivo. 5 zile post tratament în modelul curs scurt, un puls suplinetar de fidaxomicină de 5 zile a fost dat. Numărul total de CD viabile (TVC), numărul de spori (SP), titrurile toxinelor (CYT), şi bacterii intestinale au fost măsurate pe parcurs. Datele au fost de asemenea comparate cu rezultatele pentru FDX date pentru 7 zile (model 7).

REZULTATE:

Germinarea CD indusă CL şi nivelul înalt de producere a toxinelor (≥3 RU). În modelul A, CD TVC şi CYT reduse la limita de detecţie (LOD) la ziua 5 & 7 (Fig. 4/12), respectiv, fără evidenţierea revenirii. În modelul B CD TVCs au fost reduse considerabil (~4 log10 cfu/mL), dar au fost încă detectabile în ziua 5 de tratament. Al doilea puls de fidaxomicină de 5 zile, decreşte TVC şi SP la LOD (Fig. 4/12).

Ambele regimuri de dozare au limitat efectul asupra microflorei intestinale, cu excepţia bifidobacteriilor, care au descrescut ~6‐8 log10 cfu/mL în continuare LOD şi nu s-au mai restabilit (Fig 5/12).

CONCLUZII:

Într-un model de intestin in vitro, 5 zile de fidaxomicină au fost mai puţin eficiente decât 20 zile (sau 7 zile) de fidaxomicina în reducerea CD TVC, SP şi CYT, dar 5 zile suplimentare de fidaxomicină au crescut eficienţa, şi în general au fost comparabile cu alte regimuri de dozare (model B şi model 7).

Efectele asupra florei intestinale au fost la fel de modeste în modelul A şi modelul B (şi modelul 7). 5 zile de fidaxomicină singură pot fi sub‐optimale pentru tratament CDI tratament, totuşi modelul A (un regim de dozare în impulsuri 5 zile + 5 zile poate fi la fel de eficient ca modelul B (20 zile de fidaxomicină, extinzând lungimea totală de acoperire la 15 zile).

Exemplul 1

Studiul pilot al regimului de dozare extins pentru tratamentul infecţiei C. difficile într-un model de intestin in vitro

Două teste într-un sistem de cultivare continuă a compusului validat în trei etape (Freeman J., O'Neill F.J., Wilcox M.H. The effects of cefotaxime and desacetylcefotaxime upon Clostridium difficile proliferation and toxin production in a triple-stage chemostat model of the human gut. J. Antimicrob. Chemother. 2003; no. 52, p. 96-102; Baines S.D., Freeman J., Wilcox M.H. Effects of piperacillin/tazobactam on Clostridium difficile growth and toxin production in a human gut model. J. Antimicrob. Chemother. 2005; 55: 974-982) au fost realizate în paralel. Modele un fost inoculate cu suspensie de fecale cumulate (10% în apă distilată anaerobă) de la voluntari sănătoşi (n=5, vârsta >60 ani).

Sistemul de cultivare continuă constă din trei vase, V1, V2, şi V3, cu următoarele volume de lucru 0,22, 0,32, şi 0,32 L (Fig. 1/12). Temperatura (37°C) şi pH au fost controlate automat pentru a reflecta colonul proximal-distal. PH-ul culturii în cele trei vase a fost 5,5; 6,2; şi 6,8 respectiv. Fiecare fermentor a fost agitat magnetic şi menţinut într-o atmosferă de CO2. Mediul de creştere a fost barbotat continuu cu O2-liber de N2 şi alimentat de o pompă peristaltică în V1. V1 a furmizat secvenţial V2 şi V3 printr-o serie de deversoare. Mediul de cultivare a constat din următoarele componente (g litru-1) în apă distilată: amidon (BDH Ltd.), 5,0; pectine (citrus), 2,0; gumă guar, 1,0; mucina (tipul gastric porcin III), 4,0; xilan (din ovăz), 2,0; arabinogalactan (răşină de lemn), 2,0; inulină, 1,0; cazeina (BDH Ltd.), 3,0; apă peptonă, 5,0; triptona, 5,0; săruri biliare No. 3, 0,4; extract de drojdie, 4,5; FeSO4 z 7H2O, 0,005; NaCl, 4,5; KCl, 4,5; KH2PO4, 0,5; MgSO4 z 7H2O, 1,25; CaCl2 z 6H2O, 0.15; NaHCO3, 1,5; cisteina, 0,8; hemina, 0,05; Tween 80, 1,0 Sistemul a fost iniţial operat la un timp de retenţie (R) de 27,1 ore (experiment 1), urmat de o creştere la R = 66,7 ore (experiment 2). Timpul de retenţie a fost calculat ca inversul ratei de diluţie. Sistemul de retenţie constituie suma valorilor individuale R în fiecare fermentor. Timpurile minime de dublare ale bacteriilor au fost calculate ca 0,693/D, unde D este rată de diluţie (h-1) pentru fiecare vas de cultivare. Fiecare fermentor a fost inoculat cu 100 ml de o suspensie de fecale proaspete 10% (w/v) de la un donor sănătos neproducător de metan. Sistemul de fermentare a fost lăsat să se echilibreze timp de 2 săptămâni înainte ca pompa de mediu să fie pornită la un debit de 13,2 ml/oră (System timpul de retenţie de 67 ore), şi a funcţionat pentru cel puţin 336 h la fiecare timp de retenţie pentru a stabili starea de echilibru, înainte ca material a fost luat pentru analiză. Condiţiile de echilibru au fost evaluate prin monitorizarea formării acizilor graşi cu catena scurtă (SCFA). Două probe au fost luate la 48 h în afară de fiecare stare de echilibru. Odată stabilizate populaţiile microbiotei intestinale, modelele au fost înseminate cu spori ai C. difficile ribotip 027 PCR107, şi CDI simulat a fost indus de instilaţia clindamicinei (33,9 mg/L, QDS). Odată ce s-a observat nivelul înalt de producere a toxinelor, a început reatamentul cu fidaxomicină. Model C a fost tratat cu 200 mg/L fidaxomicina BID timp de 5 zile, urmat cinci zile de repaos apoi 200 mg/L fidaxomicina odată pe zi pentru următoarele 10 zile (regim de dozare i). Model D was instilled cu 200 mg/L fidaxomicina BID timp de 5 zile urmate de o singură doză de fidaxomicină 200 mg/L în fiecare zi timp de 20 zile (regim de dozare ii). Modelul a fost lăsat fără intervenţie suplimentară timp de 21 zile post tratament.

• Măsurări:

– Numărul total de C. difficile viabile şi numărul de spori (CFU/ml)

– Concentraţia sporilor (test de neutralizare a citotoxinei celule Vero)

– Compoziţia microflorei prin cultura selectivă

– Rezistenţa emergentă

– Concentraţie antimicrobiană (biotest)

Ambele regimuri de dozare scurtate reduc rapid (<3 zile) numărul total de C. difficile (~6 log10 cfu/mL), numărul de spori (~4 log10 cfu/mL) şi titrele toxinelor (3 RU) sub limita de detecţie. Celulele vegetative şi toxinele au rămas sub limita de detecţie pentru restul experimentului. Spori au fost detectaţi sporadic, la limita de detecţie, în toate cele trei vase ale modelului C, ci doar intermitent în vasul 3 în modelul D. Concentraţiile fidaxomicinei au atins maximul de ~100 mg/L în ambele modele. Persistenţa activităţii fidaxomicinei a fost uşor mai mare în model D (5 mg/L) (vezi Fig. 11B/12) decât în modelul C (2…5 mg/L) (vezi Fig. 11A/12), şi a rămas la nivelul supra‐MIC (0,25mg/L) pe durata experimentului în ambele modele. Efectele ambelor regimuri de dozare asupra microflorei intestinale au fost limitate în mod similar, cu scăderi în enterococi (2…5 log10 cfu/mL) şi bifidobacterii (6…8 log10 cfu/mL la limita de detecţie).

Populaţiile de bifidobacterii au revenit aproape la nivelele pre‐fidaxomicină în ambele modele la sfârşitul experimentului.

• 5 zile de fidaxomicină sunt suficiente să termine producerea de toxine

• dar, mai puţin eficiente decât în modelul A sau model 7 la reducerea numărărilor totale C. difficile şi spori

• totuşi, un ciclu suplimentar de 5 zile de fidaxomicină reduc suplimentar numărul de C. difficile (comparat cu modelul A sau modelul 7)

• Efectele ciclurilor de fidaxomicină vs dozajele extinse asupra florei intestinale sunt la fel de modeste

• Persistenţa activităţii fidaxomicinei este mai mare în regimurile de dozare extinse sau pulsante

• Regimul de dozare pulsant poate creşte persistenţa fidaxomicinei

• Studiile suplimentare necesită determinarea regimul optim de dozare pentru a minimiza recurenţa

Concluzii: Ambele regimuri de dozare scurtate au fost eficiente pentru rezoluţia rapidă al CDI simulat într-un model de intestin in vitro, şi au fost comparabile cu standardele evaluate anterior şi regimul de dozare pulsant. Persistenţa activităţii antimicrobiene şi o oarecare suprimare a recuperării sporilor de C. difficile a fost observată. Regimurile de dozare tronconice pot ajuta la supresia germinării sporilor de C. difficile pentru perioade lungi de timp, permiţând în acelaşi timp recupararea microflorei intestinale indigene.

APLICABILITATE INDUSTRIALĂ

Regimul de tratamente cu compoziţii ale fidaxomicinei în conformitate cu prezenta invenţie prezintă multe avantaje.

Extensia perioadei duratei de tratament de la 10 la 20 sau 25 zile permite un timp suplimentar pentru recuperarea microflorei colonice a pacienţilor care prevede colonizarea rezistentă împotriva recidiva/recurenţă subsecventă CDI fără utilizarea medicamentelor suplimentare.

Aşadar beneficiul clar al regimurilor de dozare în conformitate cu prezenta invenţie peste 20 de zile de regim de două ori pe zi este că el oferă eficienţă echivalentă în termeni de reducere a celulelor, sporilor şi toxinelor de C. difficile, permiţând în acelaşi timp recuperarea florei intestinale care se aşteaptă să se transpună într-o reducere suplimentară rata de recurenţă peste doza existentă (200 mg BID pe parcursul la 10 zile), dar face acest lucru folosind pachetul standard de 10 zile de pastile de fidaxomicină (DIFICLIRTM), decât să utilizeze 2 pachete.

Aşadar prin schimbarea frecvenţa de dozare se aşteaptă că tratamentul clinic susţinut realizat cu 1 pachet de pastile de fidaxomicină (DIFICLIRTM) poate fi mărit de la aproximativ 14% la <5%. Totuşi de asemenea alte compoziţii ce conţin fidaxomicină, precum o suspensie, vor avea acelaşi efect.

Dacă studiile clinice propuse în baza rezultatelor testului in vitro vor fi reuşite apoi va fi evident că, atunci când este posibil, regimul de dozare recomandat va fi schimbat de la regimul de două ori pe zi 200 mg timp de 10 zile la regimul de dozare în conformitate cu prezenta invenţie. Beneficiul aşteptat pentru pacienţi, doctori şi societate ar fi că reducerea recurenţei sub 5% va modifica semnificativ argumentul eficienţei costului în favoarea fidaxomicinei.

1. US 4918174 A 1990.04.17

2. US 5583115 A 1996.12.10

3. US 5767096 A 1998.06.16

4. WO 2004014295 A2 2004.02.19

5. WO 2006085838 A1 2006.08.17

6. Ghantoji S.S., Sail K., Lairson D.R. J. Hosp. Infect. No 74, 2010, p. 309-318

Claims

Compus tiacumicinic, un stereoizomer al acestuia, un polimorf al acestuia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia pentru utilizare în tratamentul oral al infecţiilor provocate de Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj selectat din grupul ce constă din: i. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de 5 zile de repaus şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, şi ii. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de o singură doză de 200 mg peste o zi, timp de 20 zile.
2. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul tiacumicinic este selectat din grupul ce constă din tiacumicina A, tiacumicina B şi analogi ai acestora, (dialchiltiacumicină şi bromotiacumicină), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F şi lipiarmicina.
3. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-2, caracterizat prin aceea că compusul tiacumicinic este lipiarmicină sau tiacumicina B sau un stereoizomer al acestora.
4. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, caracterizat prin aceea că compusul tiacumicinic este tiacumicina B sau un polimorf al acesteia.
5. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-4, caracterizat prin aceea că compusul tiacumicinic este R-tiacumicina B (fidaxomicină).
6. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-5, caracterizat prin aceea că este folosită o tabletă, o suspensie, o pulbere uscată pentru o suspensie apoasă, un granulat uscat pentru o suspensie apoasă, o tabletă acoperită cu peliculă sau o tabletă dispersabilă.
7. Compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-6, caracterizat prin aceea că este folosită o tabletă acoperită cu peliculă.
Compoziţie farmaceutică, ce conţine un compus tiacumicinic, un stereoizomer al acestuia, un polimorf al acestuia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia, pentru utilizare în tratamentul oral al infecţiilor provocate de Clostridium difficile (CDI) sau diareei sau bolii asociate cu Clostridium difficile (CDAD) la un pacient în conformitate cu un regim de dozaj selectat din grupul ce constă din: i. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de 5 zile de repaus şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, şi ii. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de o singură doză de 200 mg peste o zi, timp de 20 zile.
9. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este selectat din grupul ce constă din tiacumicina A, tiacumicina B şi analogi ai acestora, (dialchiltiacumicină şi bromotiacumicină), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F şi lipiarmicină.
10. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 8-9, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este lipiarmicină sau tiacumicina B sau un stereoizomer al acesteia.
11. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 8-10, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este tiacumicina B sau un polimorf al acesteia.
12. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 8-11, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este R-tiacumicina B (fidaxomicină).
13. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 8-12, caracterizată prin aceea că compoziţia este o tabletă, o suspensie, o pulbere uscată pentru o suspensie apoasă, un granulat uscat pentru o suspensie apoasă, o tabletă acoperită cu peliculă sau o tabletă dispersabilă.
14. Compoziţie farmaceutică, ce conţine compus tiacumicinic pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 8-13, caracterizată prin aceea că compoziţia este o tabletă acoperită cu peliculă.
15. Metodă de recuperare a populaţiei Bifidobacteria din intestine în log10cfu/mL la un pacient, ce suferă de infecţii provocate de Clostridium difficile (CDI) sau diaree sau boli asociate cu Clostridium difficile (CDAD) şi care primeşte tratament oral cu un compus tiacumicinic, un stereoizomer al acestuia, un polimorf al acestuia sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia, de la 50% la 90% din populaţia Bifidobacteria din intestin în log10cfu/mL înainte de administrarea compusului tiacumicinic, timp de 15…45 zile de la începutul tratamentului, prin administrarea orală a compusului tiacumicinic la pacient în conformitate cu un regim de dozaj, care este selectat din grupul ce constă din: i. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de 5 zile de repaus şi apoi 200 mg odată pe zi pentru următoarele 10 zile, şi ii. administrarea a 200 mg de compus tiacumicinic BID timp de 5 zile, urmată de o singură doză de 200 mg peste o zi, timp de 20 zile.
16. Metodă de recuperare, conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este selectat din grupul ce constă din tiacumicina A, tiacumicina B şi analogi ai acestora, (dialchiltiacumicină şi bromotiacumicină), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F şi lipiarmicină.
17. Metodă de recuperare, conform oricăreia din revendicările 15-16, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este lipiarmicină sau tiacumicina B sau un stereoizomer al acesteia.
18. Metodă de recuperare, conform oricăreia din revendicările 15-17, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este tiacumicina B sau un polimorf al acesteia.
19. Metodă de recuperare, conform oricăreia din revendicările 15-18, caracterizată prin aceea că compusul tiacumicinic este R-tiacumicina B (fidaxomicină).
20. Metodă de recuperare, conform oricăreia din revendicările 15-19, caracterizată prin aceea că este folosită o tabletă, o suspensie, o pulbere uscată pentru o suspensie apoasă, un granulat uscat pentru o suspensie apoasă, o tabletă acoperită cu peliculă sau o tabletă dispersabilă.
21. Metodă de recuperare, conform oricăreia din revendicările 15-20, caracterizată prin aceea că este folosită o tabletă acoperită cu peliculă.