[go: up one dir, main page]

RS57867B1 - Derivati azaindol sirćetne kiseline i njihova upotreba kao modulatora receptora prostaglandina d2 - Google Patents

Derivati azaindol sirćetne kiseline i njihova upotreba kao modulatora receptora prostaglandina d2

Info

Publication number
RS57867B1
RS57867B1 RS20181191A RSP20181191A RS57867B1 RS 57867 B1 RS57867 B1 RS 57867B1 RS 20181191 A RS20181191 A RS 20181191A RS P20181191 A RSP20181191 A RS P20181191A RS 57867 B1 RS57867 B1 RS 57867B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
eosinophilic
tetrahydro
pyrido
indol
Prior art date
Application number
RS20181191A
Other languages
English (en)
Inventor
Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Patrick Bouis
Julien Hazemann
Romain Siegrist
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS57867B1 publication Critical patent/RS57867B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska:
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na derivate azaindol sirćetne kiseline formule (I) i njihovu upotrebu kao modulatora receptora prostaglandina, naročito kao modulatora receptora prostaglandina D2("DP receptor"), u lečenju različitih bolesti i poremećaja posredovanih prostaglandinom, farmaceutskim kompozicijama koje sadrže ova jedinjenja i postupcima za njihovo dobijanje. Naročito, takvi derivati mogu da se koriste sami ili u farmaceutskim kompozicijama za lečenje oba, hroničnih i akutnih alergijskih/imunih bolesti/poremećaja kao što je astma, alergijska astma, eozinofilna astma, teška astma, rinitis, alergijski rinitis, angioedem, alergija na otrove insekata, alergije na lekove, alergijski sinuzitis, alergijski nefritis, alergijski conjunktivitis, atopijski dermatitis, bronhijalna astma, alergija na hranu, sistemski poremećaji mastocita, anafilaktički šok, urtikarija, ekcem, ulcerativni kolitis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), zapaljenska bolest creva i reumatoidni artritis; bolesti koje se odnose na eozinofile i koje obuhvataju vaskulitis malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangitis (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilne sindrome kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilni ezofagitis, refluksni ezofagitis, eozinofilni endokarditis (Leflerov endokarditis), eozinofilija-mialgija sindrom, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gnojni folikulitis (Ofujiova bolest), eozinofilni ulceri, angiolimfoidna hiperplazija sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilni celulitis (Velsov sindrom), hronična eozinofilna leukemija i DRESS sindrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima); i bolesti koje se odnose na bazofile, i koji obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu.
Pozadina pronalaska:
[0002] Kao odgovor na izlaganje alergenima u alergijskim uslovima, aktiviraju se mastociti i oslobađaju se medijatori kao što je histamin, tromboksan A2 (TxA2), cisteinil leukotrieni (CysLTs) i prostaglandin D2(PGD2). Ovi medijatori međusobno deluju sa svojim odgovarajućim receptorima i izazivaju fiziološke efekte kao što je povećana vaskularna permeabilnost, edem, svrab, nazalna i plućna kongestija, bronhpribližnonstrikcija, i sekrecija sluzi. Povećana vaskularna permeabilnost na primer, omogućava prekomernu infiltraciju eozinofilnih i bazofilnih leukocita u tkivo i na taj način povećava alergijski odgovor. Tekući tretmani alergijskih bolesti sadrže agense koji mogu da blokiraju ili na drugi način prekinu takve interakcije, npr. antihistamini (antagonisti histaminskih H1 receptora), antagonisti receptora leukotriena, agonisti beta-adrenergičnog receptora, i kortikosteroidi. Uopšteno, tretmani sa antihistaminima i antagonistima leukotriena su ograničeni u efikasnosti, i dugotrajno korišćenje kortikosteroida je često povezano sa neželjenim sporednim efektima.
[0003] PGD2je agonist za koji se zna da deluje na dva G-protein-spregnuta receptora, PGD2receptor DP1 i nedavno identifikovan CRTH2 (molekul homologan sa hemoatraktantnim receptorom eksprimovan u Th2 ćelijama) receptor (takođe se naziva i "DP2 receptor").
[0004] Smatra se da povišeni nivoi PGD2izazivaju upale koje se javljaju kod alergijskih bolesti kao što je alergijski rinitis, alergijska astma, alergijski konjunktivitis, atopijski dermatitis i slično. Zbog toga, blokiranje interakcije PGD2sa svojim receptorima se smatra korisnom terapeutskom strategijom za lečenje takvih bolesti.
[0005] GB 2388540 otkriva upotrebu ramatrobana ((3R)-3-(4-fluorobenzen-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propionska kiselina), antagonista TxA2 receptora (takođe se naziva i kao "TP receptor") sa dodatnom antagonističkom aktivnošću na CRTH2, za profilaksu i lečenje alergijskih bolesti, kao što je astma, alergijski rhinitis ili alergijski konjunktivitis. U T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 opisani su efekti ramatrobana na kasnu fazu upale. Pored toga, zabeležena je oralna bioraspoloživost ramatrobana i njegova sposobnost da inhibira migraciju eozinofila indukovanu prostaglandinom D2in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).
[0006] Derivati azaindol sirćetne kiseline sa CRTH2 antagonističkom aktivnošću su otkriveni u WO 2010/054113, WO 2010/054114 i B.A. Stearns i ost., Bioorg. Med. Chem. Lett.2009, 19, 4647-4651.
[0007] WO 2011/117798 i WO 2012/140612 otkrivaju (3-heteroarilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-sirćetnu kiselinu i derivate (7-heteroarilamino-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)sirćetne kiseline, respektivno, čiji derivati imaju CRTH2 antagonističku aktivnost.
[0008] Sada je iznenađujuće otkriveno da određeni derivati azaindol sirćetne kiseline supstituisani sa 5-hloropirimidin-2-ilamino-groupom imaju značajno poboljšana svojstva u in-vitro testu citotoksičnosti u primarnoj kulturi hepatocita pacova. Tako se očekuje da predmetna jedinjenja imaju poboljšan profil toksičnosti in-vivo.
Opis pronalaska:
[0009]
1) Predmetni pronalazak odnosi se na derivate azaindol sirćetne kiseline formule (I),
gde
R<1>predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-2)fluoroalkil, (C1-4)alkoksi, ili halogen; i
R<2>predstavlja vodonik ili metil;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja. Definicije koje su ovde navedene su namenjene da se jednako primenjuju na jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 19), i, mutatis mutandis, kroz čitav opis i zahteve osim ako inače izričito definisana definicija obezbeđuje širu ili užu definiciju. Dobro je shvaćeno da definicija ili poželjna definicija nekog izraza definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo koje definicijeili poželjne definicije bilo kog ili svih drugih izraza kao što je ovde definisano.
Jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 19), može da sadrži jedan ili više stereo ili asimetričnih centara, kao što su jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedinjenja formule (I) mogu tako biti prisutna kao smeše stereoizomera ili u stereoizomerno obogaćenom obliku, poželjno kao čisti stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu da se razdvoje na način poznat stručnjaku iz ove oblasti. Izraz "obogaćen", na primer kada se koristi u kontekstu enantiomera, u kontekstu predmetnog pronalaska posebno podrazumeva da je odgovarajući enantiomer prisutan u odnosu (mutatis mutandis: čistoća) od najmanje 70:30, i naročito najmanje 90:10 (mutatis mutandis: čistoća od 70% / 90%) u odnosu na odgovarajući drugi enantiomer. Poželjno, izraz se odnosi na odgovarajući u suštini čist enantiomer. Izraz "u suštini", na primer kada se koristi u izrazu kao što je "u suštini čist" razume se u kontekstu predmetnog pronalaska a posebno znači da se odgovarajući stereoizomer / kompozicija / jedinjenje itd. Sastoji u količini od najmanje 90, naročito najmanje od 95, i posebno najmanje odt 99 procenata težine od odgovarajućeg čistog stereoizomera / kompozicije / cjedinjenja itd..
Izraz "alkil", koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži jedan do četiri ugljenikova atoma. Izraz "(Cxy)alkil" (x i y svaki od njih je ceo broj), odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno sadržavala atome ugljenika od x do y. Na primer (C1-4)alkil grupa sadrži od jednog do četiri atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, izo-butil, sec-butil i terc-butil; poželjno je metil.
Izraz "alkoksi", koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O-grupu gde je alkil grupa kao što je prethodno definisana. Izraz "(Cx-y)alkoksi" (x i y svaki od njih je ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu kao što je prethodno sadržavala x do y atoma ugljenika. Na primer (C1-4)alkoksi grupu sadrži od jednog do četiri atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, nbutoksi, izo-butoksi, sec-butoksi i terc-butoksi; poželjno je metoksi.
Izraz "(Cx-y)fluoroalkil" (x i y svaki od njih je ceo broj) odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno sadržavala atome ugljenika x do y u kojima je jedan ili više (i moguće svih) atoma vodonika zamenjeno sa fluorom. Na primer (C1-2)fluoroalkil grupa sadrži jedan ili dva atoma ugljenika u kojima je jedan do pet atoma vodonika zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri pomenutih grupa su difluorometil, trifluorometil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil; poželjno je trifluorometil.
Izraz halogen znači fluoro, hloro, bromo ili jodo; poželjno je fluoro.
2) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1), gde R<1>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, metoksi, ili fluoro;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
3) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1), gde R<1>predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C1-4)alkoksi;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
4) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1), gde R<1>predstavlja vodonik, metil, ili metoksi;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
5) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde R<2>predstavlja metil;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
6) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde R<2>predstavlja vodonik;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
7) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde je apsolutna konfiguracija stereo centra kao što je prikazano u formuli (ISt1)
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
8) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde je apsolutna konfiguracija stereo centra kao što je prikazano u formuli (ISt2)
i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
9) Sledeće izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) ili 5) do 8), gde
R<1>predstavlja fluoro; i na soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja.
10) Primeri jedinjenja formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) su izabrani iz grupe koju čine
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina;
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina;
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina;
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina;
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina; i
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il) sirćetna kiselina;
ili soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja;
potrebno je da se razume za bilo koje od gore navedenih jedinjenja, da stereo centar, koji nije posebno dodeljen, može da bude u apsolutnoj (R)-ili apsolutnoj (S)-konfiguraciji; na primer jedinjenje navedeno kao 2-(8-((5hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina može da bude (R)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il) sirćetna kiselina, (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2b]indol-5-il) sirćetna kiselina ili bilo koja njihova smeša.
11) Poželjni primeri jedinjenja formule (I) kao što su definisani u izvođenju 1) su izabrani iz grupe koju čine:
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina;
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetna kiselina;
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina;
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina;
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina; and
(S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il)sirćetna kiselina;
Ili soli (posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja;
12) U poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
13) U poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je: 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
14) U drugom poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
15) U drugom poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
16) U drugom poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
17) U drugom poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
18) U drugom poželjnom izvođenju jedinjenje formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) je:
2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina (i posebno (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetna kiselina);
ili so (posebno farmaceutski prihvatljiva so) jedinjenja;
19) Pronalazak se, prema tome, odnosi na jedinjenja (I) kao što je definisano u izvođenju 1), i na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 2) do 18), sve uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i upotrebi takvih jedinjenja kao lekova, naročito u lečenju bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od hroničnih i akutnih alergijskih/imunih bolesti/poremećaja, koji obuhvataju astmu, alergijsku astmu, eozinofilnu astmu, tešku astmu, rinitis, alergijski rinitis, angioedem, alergiju na otrove insekata, alergije na lekove, alergijski sinuzitis, alergijski nefritis, alergijski conjunktivitis, atopijski dermatitis, bronhijalnu astmu, alergiju na hranu, sistemske poremećaje mastocita, anafilaktički šok, urtikariju, ekcem, ulcerativni kolitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), zapaljensku bolest creva i reumatoidni artritis; bolesti koje se odnose na eozinofile i koje obuhvataju vaskulitis malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangitis (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilne sindrome kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilni ezofagitis, refluksni ezofagitis, eozinofilni endokarditis (Leflerov endokarditis), eozinofilija-mialgija sindrom, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gnojni folikulitis (Ofujiova bolest), eozinofilni ulceri, angiolimfoidna hiperplazija sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilni celulitis (Velsov sindrom), hroničnu eozinofilnu leukemiju i DRESS sindrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima); i bolesti koje se odnose na bazofile, i koji obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu. Naročito sledeća izvođenja koja se odnose na jedinjenja formule (I) su stoga moguća i ovde namenjena specifično otkrivena u individualnom obliku: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+4+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 7+5+4+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 7+6+3+1, 7+6+4+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+5+4+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 9+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+7+1, 9+7+5+1, 9+7+6+1, 9+8+1, 9+8+5+1, 9+8+6+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13+1, 14+1, 15+1, 16+1, 17+1, i 18+1; brojevi odgovaraju izvođenjima prema njihovom numerisanju obezbeđenom ovde iznad dok "+" označava zavisnost iz drugog izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena pomoću zareza. Drugim rečima, "5+2+1" na primer odnosi se na izvođenje 5) u zavisnosti od izvođenja 2), u zavisnosti od izvođenja 1), t.j. izvođenje "5+2+1" odgovara jedinjenjima izvođenja 1) dalje ograničenim karakteristikama izvođenja 2) i 5).
[0010] Kada se koristi izraz u množini za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, oboljenja ili slično, ovo je namenjeno da znači takođe i jedno jedinjenje, so, farmaceutsku kompoziciju, oboljenje ili slično.
[0011] Svako upućivanje na jedinjenje formule (I) kao što je definisano prema bilo kom od izvođenja 1) do 19) podrazumeva se da se odnosi takođe i na soli (i posebno farmaceutski prihvatljive soli) od takvih jedinjenja, kao što je prikladno i pogodno.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli tkoje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju dodavanje neorganske ili organske kiseline i/ili baze solima u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u predmetnom jedinjenju. Za referencu pogledati na primer ’Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 i ’Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0012] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena, naročito 2H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I), jedinjenja koja su identična jedinjenjima formule (I) izuzev što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Izotopski obeležena, naročito 2H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I) i njihove soli su u okviru predmetnog pronalaska. Zamena vodonika sa težim izotopom 2H (deuterijum) može dovesti do veće metaboličke stabilnosti, što rezultuje npr. u povećanom poluvremenu in-vivo ili smanjenim doznim zahtevima, ili može da dovede do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, što rezultuje npr. u poboljšanom sigurnosnom profilu. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja formule (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo jednim ili sa više atoma deuterijuma. U pod-izvođenju, jedinjenja formule (I) uopšte nisu izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju analogno postupcima opisanim u daljem tekstu, ali koristeći odgovarajuću izotopsku varijaciju pogodnih reagenasa ili polaznih materijala.
[0013] Kad god se reč "između" koristi da opiše numerički opseg, treba da se shvati da su krajnje tačke naznačenog opsega eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ako se opisuje temperaturni opseg između 40 °C i 80 °C, to znači da su krajnje tačke 40 °C i 80 °C uključene u opseg; ili ako je promenljiva definisana kao ceo broj između 1 i 4, to znači da je promenljiva 1, 2, 3, ili 4.
[0014] Osim ako se ne koristi u odnosu na temperatre, izraz "približno" (ili alternativno "oko") postavljen pre numeričke vrednosti "X" odnosi se u trenutnoj primeni na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno do intervala koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U konkretnom slučaju za temperature, izraz "približno" (ili alternativno "oko") stavljen pre temperature "Y" odnosi se u trenutnoj primeni na interval koji se proteže od temperature Y minus 10°C do Y plus 10°C, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5°C do Y plus 5°C. pored toga, izraz "sobna temperatura" kako se ovde koristi odnosi se na r temperaturu od približno 25°C.
[0015] Jedinjenja formule (I) kao što su definisana u bilo kom od izvođenja 1) do 19) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za enteralno (naročito oralno) ili parenteralno davanje (uključujući lokalno davanje ili inhalaciju). Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može da bude izvedena na način koji će biti poznat bilo kom stručnjaku iz te oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21.izdanje (2005), deo 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [objavljeno od Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem opisanih jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski oblik davanja zajedno sa odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima i, ako je poželjno, uobičajenim farmaceutskim dodacima. Predmetni pronalazak takođe se odnosi na postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja pomenutog u ovom tekstu koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 19).
U poželjnom izvođenju pronalaska, količina koja se daje obuhvata između 1 mg i 1000 mg po danu, posebno između 5 mg i 500 mg po danu, još posebnije između 25 mg i 400 mg po danu, narošito između 50 mg i 200 mg po danu.
Da bi se izbegla svaka sumnja, ako su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju ili lečenje određenih bolesti, takva jedinjenja su takođe pogodna za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju ili lečenje navedenih bolesti.
Drugi aspekt pronalaska odnosi se na postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja kao što je pomenuto ispod kod pacijenta koji obuhvata davanje pomenutom pacijentu farmaceutski aktivnu količinu jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 19) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016] Jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se upotrebe za dobijanje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od hroničnih i akutnih alergijskih/imunih bolesti/poremećaja, koji obuhvataju astmu, alergijsku astmu, eozinofilnu astmu, tešku astmu, rinitis, alergijski rinitis, angioedem, alergiju na otrove insekata, alergije na lekove, alergijski sinuzitis, alergijski nefritis, alergijski conjunktivitis, atopijski dermatitis, bronhijalnu astmu, alergiju na hranu, sistemske poremećaje mastocita, anafilaktički šok, urtikariju, ekcem, ulcerativni kolitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), zapaljensku bolest creva i reumatoidni artritis; bolesti koje se odnose na eozinofile i koje obuhvataju vaskulitis malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangitis (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilne sindrome kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilni ezofagitis, refluksni ezofagitis, eozinofilni endokarditis (Leflerov endokarditis), eozinofilija-mialgija sindrom, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gnojni folikulitis (Ofujiova bolest), eozinofilni ulceri, angiolimfoidna hiperplazija sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilni celulitis (Velsov sindrom), hroničnu eozinofilnu leukemiju i DRESS sindrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima); i bolesti koje se odnose na bazofile, i koji obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu.
U drugom izvođenju, jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste za pravljenje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od nosne polipoze, Stilove bolesti (sistemski početni juvenilni idiopatski artritis) i čističnih fibroza.
U poželjnom izvođenju, jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste za pravljenje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od astme, alergijske astme, eozinofilne astme, teške astme, rinitisa, alergijskog rinitisa, angioedema, alergije na otrove insekata, alergije na lekove, alergijskog sinuzitisa, alergijskog nefritisa, alergijskog conjunktivitisa, atopijskog dermatitisa, bronhijalne astme, alergije na hranu, sistemskih poremećaja mastocita, anafilaktičkog šoka, urtikarije, ekcema.
U drugom poželjnom izvođenju, jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste za pravljenje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od vaskulitisa malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerove granulomatoze, mikroskopskog poliangitisa (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilnih sindroma kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilnog ezofagitisa, refluksnog ezofagitisa, eozinofilnog endokarditisa (Leflerov endokarditis), eozinofilija-mialgija sindroma, eozinofilnog fasciitisa, eozinofilnog gnojnog folikulitisa (Ofujiova bolest), eozinofilnih ulcera, angiolimfoidne hiperplazije sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilnog celulitisa (Velsov sindrom), hronične eozinofilne leukemije i DRESS sindroma (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima).
U još jednom poželjnom izvođenju, jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste za pravljenje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od bolesti koje se odnose na bazofile, i koji obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu.
U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste za pravljenje leka, i pogodni su za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od astme, eozinofilne astme, alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, nosne polipoze, alergije na hranu (posebno IgE-posredovane alergije na hranu), urtikarije (posebno hronična urtikarija), eozinofilnog ezofagitisa, Čarg – Štrausov sindroma, hipereozinofilnog sindroma, eozinofilne upale pluća (posebno hronične eozinofilne upale pluća), DRESS sindroma, Stilove bolesti, COPD i cistične fibroze (i posebno astme, eozinofilne astme, alergijskog rinitisa, atopijskog dermatitisa, IgE-posredovane alergije na hranu, hronične urtikarije, eozinofilnog ezofagitisa i Čarg – Štrausov sindroma).
Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19) za dobijanje farmaceutskih kompozicija za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih bolesti. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli i na farmaceutske kompozicije i formulacije jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19).
Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 19) (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kao aktivno sredstvo i opciono nosače i/ili razređivače i/ili pomoćna sredstva.
Svako upućivanje na jedinjenje formule (I), (IST1) ili (IST2) u ovom tekstu podrazumeva se i kao upućivanje na soli (i posebno na farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kao što je prikladno i pogodno. Prednosti naznačene za jedinjenja formule (I) naravno, primenjuju se mutatis mutandis na jedinjenja formule (IST1) i na jedinjenja formule (IST2) kao i na soli i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I), formule (IST1) ili formule (IST2). Isto se primenjuje na ova jedinjenja kao lekove, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja kao aktivne principe ili za upotrebu ovih jedinjenja za pravljenje lekova za lečenje bolesti prema ovom pronalasku.
[0017] Kao što je već pomenuto, jedinjenja formule (I) moduliraju kao antagonisti PGD2aktivaciju CRTH2 receptora. Biološki efekat takvih jedinjenja može da se testira u različitim in vitro, ex vivo i in vivo testovima. Sposobnost jedinjenja formule (I) da se vezuje za CRTH2 receptor može da se izmeri pomoću metoda sličnih onima opisanim u literaturi (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2001, 298(2), 411-419; i Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respektivno) i pomoću testova opisanih ispod u eksperimentalnom delu.
[0018] Dalji aspekt pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I). Jedinjenja prema formuli (I) predmetnog pronalaska mogu da se pripreme prema nizu reakcija opisanih u shemama ispod gde su R<1>i R<2>kao što su definisani za formulu (I). Druge skraćenice su definisane u eksperimentalnom odeljku.
Uopšteno, sve hemijske transformacije mogu da se izvedu u skladu sa poznatim standardnim metodologijama kao što je opisano u literaturi, ili kao što je opisano u procedurama ispod. Dobijena jedinjenja se takođe mogu pretvarati u njihove farmaceutski prihvatljive soli na način koji je poznat per se.
[0019] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti iz odgovarajućih derivata azaindola (4) koji sam može da se sintetizuje pomoću MW zračenja iz odgovarajućeg derivata 3-amino-2-bromo-piridina ili 3-amino-2-hloro-piridina (1) sa derivatom 4-(5-hloro-pirimidin-2-il)amino-cikloheksanona (3) u prisustvu katalizatora kao što je Pd(Ph3P)4u piridinu ili pomoću reakcije odgovarajućeg derivata Boc zaštićenog hidrazina (6) sa derivatom 4-(5-hloro-pirimidin-2-il)aminocikloheksanona (3) u prisustvu kiseline kao što je sumporna kiselina. Boc zaštićen derivat hidrazina (6) može da se dobije reakcijom odgovarajućeg derivata bromo-piridina (5) sa di-terc-butil-aza-dikarboksilatom u prisustvu baze kao što je butillitijum u aprotičnom rastvaraču kao što je THF.
Derivat 4-(5-hloro-pirimidin-2-il)amino-cikloheksanona (3) može da se napravi reduktivnom aminacijom komercijalno dostupnog 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ona(2) sa željenim aminom R<2>-NH2u prisustvu redukujućeg agensa kao što je NaBH(OAc)3u aprotičnom rastvaraču kao što je DCM, nakon čega sledi reakcija sa 2,5-dihloropirimidinom (R<3>-Cl) u prisustvu baze kao što je DIEA u aprotičnom rastvaraču kao što je DMF, i skidanjem acetalne zaštite pod kiselinskim uslovima kao što je HCI u metanolu. Alkilovanje derivata azaindola (4) sa etil bromoacetatom u prisustvu baze kao što je NaH u aprotičnom rastvaraču kao što je DMF posle čega sledi saponifikacija sa bazom kao što je NaOH i nastajanjem jedinjenja formule (I).
Shema 1: Opšti put sinteze za dobijanje jedinjenja formule (I)
(R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
[0020] Alternativno, jedinjenja formule (I) gde R<2>predstavlja vodonik mogu da se dobiju iz odgovarajućeg derivata azaindola (9) koji se sami mogu sintetizovati pomoću MW zračenja odgovarajućeg 3-amino-2-bromo-piridina (7) sa komercijalno dostupnim terc-butil (4-oksocikloheksil)karbamatom (8) u prisustvu katalizatora kao što je Pd(Ph3P)4u piridinu.
Alkilovanje derivata azaindola (9) sa etil bromoacetatom u prisustvu baze kao što je NaH u aprotičnom rastvaraču kao što je DMF nakon čega sledi skidanje Boc zaštite sa kiselinom kao što je HCI u dioksanu daje željeni azaindol etilestar sirćetne kiseline (10). Reakcija amina (10) sa 2,5-dihloropirimidinom (R<3>-Cl) u prisustvu baze kao što je K2CO3u aprotičnom rastvaraču kao što je DMA praćena je saponifikacijom sa bazom kao što je NaOH i nastajanjem jedinjenja formule (I).
Shema 2: Opšti put sinteze za dobijanje jedinjenja formule (I) kada
R<2>predstavlja vodonik (R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
[0021] Jedinjenja formule (I) gde R<2>predstavlja vodonik mogu takođe da se dobiju iz odgovarajućih derivata azaindola (13) koji se sami mogu sintetizovati pomoću reakcije odgovarajućih komercijalno dostupnih derivata piridin hidrazin hidrohlorida (11) sa komercijalno dostupnim benzil (4-oksocikloheksil)karbamatom (12) u prisustvu kiseline kao što je sumporna kiselina. Alkilovanje derivata azaindola(13) sa etil bromoacetatom u prisustvu baze kao što je NaH u aprotičnom rastvaraču kao što je DMF nakon čega sledi skidanje Cbz zaštite sa kiselinom kao što je HBr u sirćetnoj kiselini daje željeni azaindol etilestar sirćetne kiseline (14). Reakcija amina (14) sa 2,5-dihloropirimidinom (R<3>-Cl) u prisustvu baze kao što je K2CO3u aprotičnom rastvaraču kao što je DMA praćena je saponifikacijom sa bazom kao što je NaOH i nastajanjem jedinjenja formule (I).
Shema 3: Opšti put sinteze za dobijanje jedinjenja formule (I) kada
R<2>predstavlja vodonik (R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
[0022] Kad god se dobiju jedinjenja formule (I) ili intermedijerne strukture 4, 9 i 13 u obliku smeša enantiomera, enantiomeri mogu da se razdvoje upotrebom postupaka poznatih stručnjaku iz ove struke: npr. formiranjem i razdvajanjem dijastereomernih soli ili pomoću HPLC-a preko hiralne stacionarne faze kao što je Regis WhelkO1 (R,R) (10 µm) kolona, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm) kolona, ili Daicel ChiralPak IA (10 µm) ili AD-H (5 µm) kolona. Tipični uslovi hiralnog HPLC-a su izokratska smeša eluenta A (EtOH, u prisustvu ili odsustvu amina kao što je TEA i/ili DEA) i eluenta B (heksan), pri brzini protoka od 0,8 do 150 mL/min.
Eksperimentalni deo:
[0023] Skraćenice (kako su ovde korišćene):
Ac Acetil
aq. vodeni
APC Alofikocijanin
Boc terc-butoksikarbonil
BSA Goveđi serumski albumin
Cbz Benziloksikarbonil
d Dublet
DCM Dihlorometan
DEA Dietilamin
DIEA N,N-Diizopropiletilamin
DMF Dimetilformamid
DMA Dimetilacetamid
DMSO Dimetilsulfoksid
dpm raspadi u minuti
EA Etil acetat
EDTA Etilen diamin tetrasirćetna kiselina
eq Ekvivalent
Et Etil
FC Fleš hromatografija
h Sat(i)
HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina
HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija
HAS Humani serumski albumin
L Litar(litri)
LC-MS Tečna hromatografija-Masena spektroskopija
m Multiplet
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
min Minut(i)
Me Metil
MS Masena spektroskopija
MW Mikro talasi
N Normalitet rastvora
PBS Puferisani rastvor sa fosfatnim solima
PEI Polietilenimin
PGD2Prostaglandin D2
Ph Fenil
RT Sobna temperatura
s Sekund(e)
sat Zasićen
tBu terc-butil
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
tRVreme zadržavanja
Tris Tris-(hidroksimetil)aminometan pufer
Hemija
Opšte napomene
[0024] Svi rastvarači i reagensi se koriste kao dobijeni iz komercijalnih izvora,osim ako nije drugačije naznačeno.
[0025] Temperature su naznačene u stepenima Celzijusa (°C). Ako nije drugačije naznačeno, reakcije se odvijaju na sobnoj temperaturi (RT).
[0026] U smešama, odnosi delova rastvarača ili eluenta ili smeša reagensa u tečnom obliku su dati kao odnosi zapremina (v/v), osim ako nije naznačeno drugačije.
[0027] Uslovi za HPLC analizu kako su korišćeni u sledećim primerima: HPLC/MS analize se izvode na Agilent 1100 sistemu, opremljenim sa binarnom pumpom Dionex P580, detektorom fotodiodnih matrica Dionex PDA100 i masenim spektrometrom Finnigan AQA.
[0028] Vremena LC zadržavanja se dobijaju upotrebom sledećih uslova ispiranja:
- HPLC analiza na Zorbax® SB-AQ koloni (4,6x50 mm, 3,5 µm, Agilent); linearni gradijent vode/ 0,04% TFA (A) i MeCN (B) od 5% do 95% B tokom 1,5 min; brzina protoka 4,5 ml/min, detekcija na 210 nm.
[0029] Preparativno HPLC/MS prečišćavanje (kiselinski uslovi) se izvodi na sistemu pumpi sa binarnim gradijentom pod visokim pritiskom Gilson 333/334 sa Gilson 215 autosemplerom i kolektorom frakcija, detektor Dionex UVD340U DAD, detektoru Polymer Labs PL-ELS 1000 ELS i detektor Thermo MSQ Plus MS, upotrebom kolone Waters Atlantis T3 (10 µm, 30375 mm), sa linearnim gradijentom vode/ 0,5% mravlje kiseline (B) i MeCN (A) počevši od 80/20 to 5/95 (B)/(A) tokom 5 min.; brzina protoka 75 ml/min.
[0030] Preparativno HPLC/MS prečišćavanje (osnovni uslovi) se izvodi na sistemu pumpi sa binarnim gradijentom pod visokim pritiskom Gilson 333/334 sa Gilson 215 autosemplerom i kolektorom frakcija, detektoru Dionex UVD340U DAD, detektoru Polymer Labs PL-ELS 1000 ELS i detektoru Thermo MSQ Plus MS, koristeći kolonu Waters XBridge C18 (10 mm, 30 3 75 mm), sa linerarnim gradijentom vode/ 0,5% 25% NH4OH (B) i MeCN (A) počevši od 80/20 do 5/95 (B)/(A) tokom 5 min.; brzina protoka 75 ml/min.
[0031] Analitička HPLC preko hiralne stacionarne faze se izvodi na koloni Daicel ChiralPak AD-H (4,6 X 250 mm, 5 µm) ili koloni Chiralpak AY-H (4.6 X 250 mm, 5 µm). Tipični uslovi hiralneHPLC su izokratska smeša od 30% heptana 0,05% DEA i 70% EtOH 0,05% DEA, i brzina protoka od 0,8 mL/min., detekcija na 210 nm (hiralna HPLC-1) ili izokratska smeša od 40% heptana i 60% EtOH 0,1% TFA, pri brzini protoka od 1,0 mL/min., detekcija na 210 nm (hiralna HPLC-2) ili izokratska smeša 50% heptana 0,05% DEA i 50% EtOH 0,05% DEA, pri brzini protoka od 0,8 mL/min., detekcija na 210 nm (hiral HPLC-3), ili izokratska smeša 20% heptana i 80% EtOH 0,1% TFA, sa brzinom protoka od 0,8 mL/min., detekcijom na 210 nm (hiral HPLC-4).
[0032] Preparativna HPLC preko hiralne stacionarne faze se izvodi na koloni Daicel ChiralPak AD-H (20 X 250 mm, 5 mm). Tipični uslovi hiralnog HPLC su izokratska smeša od 50% EtOH i 50% heptana, sa brzinom protoka od 16 mL/min., detekcijom na 210 nm (hiral HPLC-5) ili izokratska smeša od 50% EtOH 0,05% DEA i 50% heptana, sa brzinom protoka od 34 mL/min, detekcijom na 210 nm (hiral HPLC-6) ili izokratska smeša od 50% EtOH 0,1% DEA i 50% heptana, sa brzinom protoka od 16 mL/min, detekcijom na 210 nm (hiral HPLC-7).
A.1 Sinteza derivata 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
A.1.1. Sintheza 4-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)cikloheksanona
[0033]
(R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
[0034] U rastvor komercijalno dostupnog 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (1eq) u DCM (20 ml/ 10 mmol), je dodato sukcesivno na0°C metil amina (8M u EtOH, 1eq) u NaBH(OAc)3(1,5 eq). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do RT i mešana tokom 2h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3, organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4i uparen u vakuumu dajući N-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8amin koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. U rastvor N-metil-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan8-amina (1 eq) u DMF (10,5 ml/ 6 mmol) je dodat DIEA (2 eq) i 2,5-dihloropirimidin (1,05 eq). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom noći. Nakon hlađenja na RT, dodat je izopropil acetat. Smeša je isprana vodom i 10% vodenim rastvorom limunske kiseline. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen sa FC (0 do 15% EA u heptanu) kako bi se dobilo željeno intermedijerno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
[0035] Rastvor ovog intermedijera (1 eq) u smeši od 2N HCI (2,7 ml/ 5 mmol) i MeOH (2,7 ml/ 5 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan u vakuumu.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću FC (0 do 17% EA u heptanu) dajući jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu. LC-MS: tR= 0,78 min; [M+H]<+>= 240.2
A.1.2. Sinteza derivata N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (postupak A)
[0036]
(R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
Opšti postupak:
[0037] Rastvor odgovarajućeg derivata 3-amino-2-bromo-piridina (1eq), 4-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)cikloheksanon (1,2eq), (Ph3P)4Pd (0,05eq), i piridin (8.17 eq) su spojeni u bočici. Božica je zračena sa MW na 160°C tokom 1h. Ponovo je dodat (Ph3P)4Pd (0,025eq) u reakcionu smešu i ponovo je zračena sa MW na 160°C tokom 30min. Nakon hlađenja do sobne temperature , reakciona smeša je kombinovana sa vodom i dva puta ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (osnovni uslovi) da bi se dobio željeni proizvod.
[0038] Sledeći derivati N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina su sintetizovani prema gornjem opštem postupku.
Tabela 1
A.1.3. Sinteza derivata N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (postupak B)
A.1.3.1 Sintheza di-terc-butil 1-(piridin-3-il)hidrazin-1,2-dikarboksilata
[0039]
Opšti postupak:
[0040] Rastvor butillitijum rastvora 1.6M u Heksanu (1.1 eq) dodat je kap po kap na -40°C rastvoru odgovarajućeg derivata 3-bromo-piridina (1 eq) u dietiletru (14.5 eq) u N2 atmosferi. Reakciona smeša je mešana tokom 20min na -40°C a zatim je u kapima dodat rastvor di-terc-butilazodikarboksilata (1.1 eq) u THF (18.5 eq). Reakciona smeša je mešana na -40°C tokom 30min i ostavljena da se zagreje do RT tokom 30min. Dodata je voda a zatim DCM. Organska faza je odvojena i osušena preko MgSO4, iltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FC (EA/nheptan: 2/8) da bi se dobio željeni proizvod.
[0041] Sledeći derivati di-terc butil 1-(piridin-3-il)hidrazin-1,2-dikarboksilata su sintetizovani prema gornjem opštem postupku
A.1.3.2 Sinteza derivata N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina
[0042]
(R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
Opšti postupak:
[0043] Rastvor odgovarajućeg derivata di-terc-butil 1-(piridin-3-il)hidrazin-1,2-dikarboksilata (1eq), 4-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)cikloheksanon (1eq) u vodenom rastvoru 4% H2SO4(10 mL/0,04 mol) je mešan na 100°C tokom 2h 30. Nakon hlađenja na RT, reakciona smeša je spojena sa sat. NaHCO3i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (osnovni uslovi) da bi se dobio željeni proizvod.
Sledeći derivati N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina su sintetizovani prema gornjem opštem postupku.
A.1.3. Sinteza derivata 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
[0044]
(R<3>predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
Opšti postupak:
[0045] U hladni (0°C) rastvor odgovarajućeg derivata N-(5-hloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (1eq) u suvom DMF-u (0,2 mL/0,08 mmol), dodat je NaH (1,1eq, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 min, dodat je etil bromoacetat (1,1eq) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do RT i mešana preko noći. U reakcionu smešu su dodati voda (0,07 mL) i 30% aq. NaOH (0,07 ml). Reakciona smeša je mešana na50°C tokom 2h i zatim je dodata 37% aq. HCI (0,07 mL). Proizvodi su odmah prečišćeni pomoću prep. HPLC (osnovni uslovi) da bi se dobilo konačno jedinjenje.
Dobijanje primera
[0046] Sledeći derivati 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline su sintetizovani prema gornjem opštem postupku.
Tabela 2
A.2 Sinteza derivata 2-(8-(5-hloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
A.2.1 Sinteza terc-butil (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata
[0047]
[0048] Rastvor 3-amino-2-bromopiridina (,.0 g, 5,78 mmol, 1,0 eq), terc-butil (4-oksocikloheksil)karbamata (1,48 g, 6,94 mmol, 1.2 eq), (Ph3P)4Pd (334 mg, 0,289 mmol, 0,05 eq), i piridina (3,8 ml, 47.2 mmol, 8.17 eq) su spojene u bočici. Bočica je zagrevana pomoću MW na 160°C tokom 2h30. Reakciona smeša je pomešana sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je triturisan sa dietil etrom i i sakupljen filtracijom kako bi se dobio naslovni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje. LC-MS: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 288.27.
A.2.2 Sinteza etil 2-(8-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata (hidrohloridna so)
[0049]
[0050] U hladan (0°C) rastvor terc-butil (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata (403 mg, 1,4 mmol, 1.0eq) u suvom DMF (3.8 mL) dodat je NaH (37 mg, 1,54 mmol, 1,1eq, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 min, dodat je etil bromoacetat (0,16 mL, 1,4 mmol, 1,0 eq) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (kiselinski uslovi) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: tR= 0,67 min; [M+H]<+>= 373.96.
[0051] U etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat (23 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) dodat je HCI u dioksanu (4M, 0,21 ml, 0,85 mmol, 14 eq) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 1h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu da bi se dobio naslovni proizvod koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: tR= 0,37 min;
[M+H]<+>= 273.91
A.2.3 Sinteza derivata 2-(8-(5-hloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
[0052]
predstavlja 5-hloro-pirimidin-2-il)
Opšti postupak:
[0053] Smeša etil 2-(8-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata (hidrohloridna so) (0,06 mmol), 2,5-dihloropirimidina (0,06 mmol), i K2CO3(0,25 mmol) u DMA (0,4 mL) je mešana na 80°C tokom 12h. Nakon hlađenja na RT, u reakcionu smešu je dodata voda (0,06 mL) i 30% vodeni rastvor NaOH (0,06 mL). Reakciona smeša je mešana nat 50°C tokom 2h i zatim je dodat 37% vodeni rastvor HCI (0,06 mL). Proizvodi su odmah prečišćeni prep. HPLC (osnovni uslovi) da se konačno jedinjenje dobije kao bela čvrsta supstanca.
Pripremanje primera
[0054] Sledeći derivati 2-(8-(5-hloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline su sintetizovani prema gore navedenom opštem postupku.
Tabela 3
A.3 Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
A.3.1 Sinteza terc-butil metil(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata
[0055]
[0056] U bočici, 3-amino-2-bromopiridin (2,0 g, 11,6 mmol, 1,0 eq), 4-(N-Boc-N-metilamino)cikloheksanon (3,15 g, 13,9 mmol, 1,2 eq), i (Ph3P)4Pd (668 mg, 0.58 mmol, 0.05 eq) su rastvoreni u piridinu (7,6 ml). Bočica je zagrevana pomoću MW zračenja na 160°C tokom 60 min. Reakciona smeša je sipana u vodu (9,5 mL) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena, triturisana u dietil etru i ponovo sakupljana filtracijom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
LC-MS: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 302.15.
A.3.2 Sinteza (S)-etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol5-il)acetata i (R)-etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il)acetata
[0057]
[0058] U hladni rastvor (0°C) terc-butil metil(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata (1,37 g, 4,56 mmol) u suvom DMF (12,5 mL), dodat je NaH (120 mg, 5,02 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 min, dodat je etil bromoacetat (0,52 mL, 4,56 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana tokom noći. Dodata je voda i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena sa FC (8% MeOH u DCM) nakon čega sledi titracija sa dietil etrom kako bi se dobio željeni proizvod kao racemat.
LC-MS: tR: 0,7 min./ [M+H]<+>: 388.50
[0059] Dva enantiomera dobijenog proizvoda razdvojena su preparativnom hiralnom HPLC (hiralna HPLC-5):
(R)-etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat
(487 mg, 28%): HPLC (hiralna HPLC-1): tR: 6,03 min;
(S)-etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat
(491mg, 28%): HPLC (hiralna HPLC-1): tR: 7,36 min.
A.3.3. Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il)sirćetne kiseline (primer 6)
[0060]
[0061] U (S)-etil 2-(8-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat (100 mg, 0,258 mmol) dodat je 4N HCI u dioksanu (0,895 mL). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1h i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao hidrohloridna so koja je upotrebljena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: tR: 0,38 min./ [M+H]<+>: 288.25.
[0062] U rastvor ovog intermedijera (93 mg, 0,26 mmol) u DMA (1.8 mL) dodat je 2,5-dihloropirimidin (38,5 mg, 0,26 mmol) i K2CO3(143 mg, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 20h. Nakon hlađenja na RT, dodata je voda (0,26 mL) i 30% vodeni rastvor NaOH (0,26 mL) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2h. Zatim je dodat 37% vodeni rastvor HCI (0,26 mL), i nastali talog je filtriran i prečišćen pomoću prep-HPLC (osnovni uslovi) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta bela supstanca. LC-MS: tR: 0,61 min./ [M+H]<+>: 372.18. HPLC (hiralna HPLC-2): tR: 7,87 min.
A.4 Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline
A.4.1 Sinteza (S)-etil 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata i (R)-etil 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata
[0063]
[0064] NaH 95% (56,1 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq) je pažljivo dodat u hladni rastvor (0°C) N-(5-hloropirimidin2-il)-2-fluoro-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (614 mg, 1,85 mmol, 1 eq) u DMF (6,36 mL). Reakciona smeša je mešana for 20 min. Polako je dodat etil bromoacetat (0,233 mL, 2,04 mmol, 1,1 eq) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT mešana je tokom 2h. Reakciona smeša je rastvorena u EA, i isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski ekstrat je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FC (n-heptan prema n-heptan/EA: 7/3) kako bi se dobio željeni proizvod kao racemat. LC-MS: tR: 0,96 min./ [M+H]<+>: 418.01
[0065] Dva enantiomera dobijenog proizvoda razdvojena su preparativnom hiralnom HPLC (hiralna HPLC-6):
(S)-etil 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat
(271 mg, 35%): HPLC (hiralna HPLC-3): tR: 6.22 min;
(R)-etil 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetat
(273 mg, 35%): HPLC (hiralna HPLC-3): tR: 7.66 min.
A.4.2 Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2b]indol-5-il)sirćetne kiseline (primer 7)
[0066]
[0067] U rastvor (S)-etil 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata (271 mg, 0,649 mmol, 1 eq) u THF (10 mL) dodat je NaOH 1N (10 mL, 10 mmol, 15,42 eq) na RT. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio samo THF. Zatim je zakišeljen sa koncentrovanom HCI na pH∼5-6 i mešan na RT. Suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (4x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta bež supstanca (255 mg, 100%).
LC-MS: tR: 0,82 min./ [M+H]<+>: 390.12
HPLC (hiralna HPLC-2): tR: 4,96 min.
A.5 Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5il)sirćetne kiseline
A.5.1 Sinteza benzil (2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata
[0068]
[0069] Rastvor 2-fluoro-5-hidrazinilpiridin hidrohlorida (200 mg, 1 eq), benzil (4-oksocikloheksil)karbamata (296 mg, 1eq) u vodenom rastvoru 4% H2SO4(3,3 mL) je mešan na 80°C tokom 16h. Nakon hlađenja na RT, reakciona smeša je spojena sa sat. NaHCO3i ekstrahovana sa EA. Kombinovani ganski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (305 mg, 77%) koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS: tR: 0,82 min./ [M+H]<+>: 340.13.
A.5.2 Sinteza (S)-etil-2-(8-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata i (R)-etil-2-(8-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata
[0070]
[0071] NaH 95% (20,8 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq) se pažljivo dodaje u hladan rastvor (0°C) benzil (2-fluoro-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)karbamata (295 mg, 1,85 mmol, 1 eq) u DMF (6,36 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Polako je dodat etil bromoacetat (0,086 mL, 1,1 eq) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana tokom 4h30. Dodat je dodatno NaH 95% (3,5 mg, 0,2 eq) a zatim i etil bromoacetat (0,016 mL, 0,2 eq). Reakcija je mešana na RT tokom 16h. Reakciona smeša je zatim rastvorena u EA, i isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FC (nheptan prema n-heptan/EA: 1/1) da bi se dobio željeni proizvod kao racemat (150mg, 50%).
LC-MS: tR: 0,9 min./ [M+H]<+>: 426.15
[0072] Dva enantiomera dobijenog proizvoda razdvojena su preparativnom hiralnom HPLC (hiralna HPLC-7):
(R)-etil-2-(8-(((benziloksi)karbonil)amino)2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata
(67 mg, 23%): HPLC (hiralna HPLC-3): tR: 5,96 min;
(S)-etil-2-(8-(((benziloksi)karbonil)amino)2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata
(86 mg, 29%): HPLC (hiralna HPLC-3): tR: 7.27 min.
A.5.3 Sinteza (S)-etil-2-(8-amino-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata (hidrobromidna so)
[0073]
[0074] U rastvor (S)-etil-2-(8-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol5-il)acetata (42 mg, 1eq) u sirćetnoj kiselini (1 mL) je dodat 33% HBr u sirćetnoj kiselini (0,22 mL). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1h i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio naslovni proizvod (94 mg, 100%) koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja
LC-MS: tR: 0,55 min./ [M+H]<+>: 292.12
A.5.4 Sinteza (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline (primer 8)
[0075]
[0076] U rastvor (S)-etil-2-(8-amino-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetata (hidrobromidna so) (48 mg, 1eq) u DMA (1 mL) uzaopno je dodat 2,5-dihloropirimidin (15,6 mg, 1,4 eq) i anhidrovani K2CO3(41,5 mg, 4 eq). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 16h. Nakon hlađenja na RT, reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kiselinski uslovi) da bi se dobio intermedijarni etil estar (9 mg, 30%).
LC-MS: tR: 0,88 min./ [M+H]<+>: 404.05
[0077] U rastvor intermedijera etil estra (9 mg, 1 eq) u THF (0.5 mL) je dodat 1N NaOH (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1h, zakišeljena do pH 1-2 sa 1N HCI i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta bež supstanca (6mg ,24%). LC-MS: tR: 0,75 min./ [M+H]<+>: 376.18 HPLC (hiralna HPLC-4): tR: 6,6 min.
A.6 Sinteza (S)-2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihydro-1H-karbazol-9(2H)-il)sirćetne kiseline (referentni primer 1)
A.6.1 Sinteza (S)-metil 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-karbazol-9-il)acetata i (R)-metil 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-karbazol-9-il)acetata
[0078]
[0079] U rastvor 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-karbazol-9(2H)-il)sirćetne kiseline (opisane kao primer 53 u WO 2011/117798) (100 mg, 0,27 mmol) u MeOH (1 ml), dodata je koncentrovana H2SO4(0.2 eq). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je spojen sa zasićenimrastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i upareni u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod kao racemat (86 mg, 83%).
LC-MS: tR: 1,01 min./ [M+H]<+>: 385.10
[0080] Dva enantiomera dobijenog proizvoda razdvojena su preparativnom hiralnom HPLC (hiralna HPLC-5):
(S)-metil 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-karbazol-9-il)acetat (22 mg, 21%): HPLC (hiralni HPLC-1): tR: 7,21 min; i
(R)-metil 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-karbazol-9-il)acetat (21 mg, 20%): HPLC (hiralni HPLC-1): tR: 9,06 min.
A.6.2 Sinteza (S)-2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-karbazol-9(2H)-il)sirćetne kiseline (referentni primer 1)
[0081]
[0082] U rastvor (S)-metil 2-(3-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-karbazol-9-il)acetata (22 mg) u THF (1 ml) dodat je 5N NaOH (10 eq). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2h, zakišeljena sa koncentrovanom HCI i mešana na RT. Nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta bela supstanca. LC-MS: tR: 0,93 min./ [M+H]<+>: 371.13. HPLC (hiralni HPLC-2): tR: 4,59 min.
Biološki testovi:
Pripremanje membrana hCRTH2 receptora i test zamene radioliganadom:
[0083] Prvo, rekombinantne ćelije HEK293-hCRTH2su odvojene od ploča kultura u 5 ml pufera A/ploča (pufer A: 5 mM Tris, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7,4) upotrebom gumenog palica. Ćelije su zatim prenete u cevi za cetrifugiranje i centrifugirane tokom 5min pri 400 g. Ćelijske pelete su resuspendovane u istom puferu i epruvete su zamrznute na -80°C. Ćelije su otopljene i fragmenti membrane su stvoreni homogenizacijom pomoću homogenizatora Polytron (30 sekundi). Fragmenti membrana su zatim centrifugirani na 3000 g tokom 20 minuta i resuspendovani u puferu C (Pufer C: 75 mM Tris , 25 mM MgCl2, 250 mM saharoza pH 7,4). Alikvoti fragmenata membrana su čuvani na -20°C.
[0084] Test vezivanja je izveden u finalnoj zapremini od 250 µl. Prvo, 25 µl testiranog jedinjenja, prethodno razblaženog u puferu za vezivanje (pufer za vezivanje: 50 mM Tris-baza, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,1% BSA (bez proteaze), 0,01 % NaN3, 10mM MnCl2pH 7,0) je stavljeno u svaki bunarčić. Nakon dodavanja 75 µl pufera za vezivanje, u svaki bunarčić je dodato 50 µl radioliganda<3>H-PGD2(na 2.5 nM (220.000 dpm/bunarčić) od ANAWA ART0662). Test vezivanja je započeo dodavanjem 100 µl CRTH2fragmenata membrana, dostižući finalnu koncentraciju od 20µg/bunarčić. Za nespecifično vezivanje, PGD2je dodato u reakcionu smešu do 10 mM finalne koncentracije. Ova mešavina za test je inkubirana tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz filter GF/C ploču sa 96 bunarčića koji je prethodno potopljen 3 sata u 0,5% polietileniminu (PEI). Filter bunarčići su isprani tri puta sa ledeno hladnim puferom za vezivanje. Zatim je dodato 40 µl Microscint-40 (Packard) u svaki bunarčić i zadržana radioaktivnost kvantifikovana u Topcount (Packard).
[0085] Antagonističke aktivnosti primernih jedinjenja su prikazane u Tabeli 4.
Test zamene radioliganda-humanog serumskog albumina (HSA):
[0086] Test zamene radioliganda u prisustvu humanog serumskog albumina (HSA) je izveden kao što je gore opisano, sa sledećim modifikacijama. Pufer za vezivanje-HSA: Pufer za vezivanje 0,5% Sigma Albumin iz humanog seruma A1887 (umesto 0,1% BSA). Zapremina od 25 µl testiranog jedinjenja, prethodno razređenog u puffer za vezivanje-HSA je stavljena u svaki bunarčić. Nakon dodatka 75 µl puffer za vezivanje-HSA, u svaki bunarčić je dodato 50 µl<3>H-PGD2(na 2.5 nM (220.000 dpm/bunarčić) iz ANAWA ART0662). Ostatak protokola je identičan kao što je gore opisano.
[0087] Antagonističke aktivnosti primernih jedinjenja su prikazane u Tabeli 5.
Test promene eozinofilnog oblika sa humanom plazmom
[0088] Nakon dobijanja informisane saglasnosti, uzorci krvi su uzeti punkcijom iz vena prema protokolu odobrenom od strane etičkog odbora iz Bazela, Švajcarska. Izolovani su polimorfonuklearni leukociti (koji sadrže eozinofile, bazofile i neutrofile) primenom metode Polymorphprep™ (Axis-Shield). Ukratko, sva antikoagulisana krv je naneta na Polymorphprep gradient (gustina 1.113 g/ml) i centrifugirana na 500 g tokom 30 min. Polimorfonuklearna ćelijska frakcija je sakupljena i lišena eritrocita hipotoničnim slanim razaranjem.
[0089] Polimorfonuklearne ćelije su resuspendovane u puferu za testiranje (1x PBS sa Ca<2+>/Mg<2+>dopunjene sa 0,1 % BSA, 10 mM HEPES, i 10 mM glukoze, pH 7,4) kod 5x 10<6>ćelija/ml i obojene sa anti-CD49d-APC ((APC=Allofikocijanin) tokom 1 sata na RT. Testirana jedinjenja, pri različitim koncentracijama, su preinkubirana 10 min u humanoj plazmi (antikoagulirani sa inhibitorom trombinar). zatim, humana plazma je dodata u polimorfonuklearne ćelije na 50% od konačne zapremine za testiranje sa polimorfonuklearnimm ćelijama kod 4x10<6>ćelija/ml. Nakon inkubacije tokom 10 minuta na 37°C, polimorfonuklearne ćelije su aktivirane tokom 5 min na 37°C dodavanjem PGD2na 100 nM konačne koncentracije. Aktivacija je zaustavljena dodavanjem 0,5 ml paraformaldehida (1%).
[0090] Odmah nakon fiksacije sa paraformaldehidom, uzorci su analizirani pomoću FACSCanto protočnog citometra (BD Biosciences) i ciljne ćelije su identifikovane pomoću njihovih karakteristika prednjih rasipanja (FSC) i bočnih rasipanja (SSC). Eozinofili su identifikovani pomoću anti-CD49d-APC signala i njihovog karakterističnog profila bočnog rasipanja (SSC). Odgovori promenjenog oblika, indikativni za aktivaciju eozinofila, kvantifikovani su procentom ćelija sa povećanim prednjim rasipanjem.
[0091] Antagonističke aktivnosti primernih jedinjenja su prikazane u Tabeli 6.
Test mobilizacije intracelularnog kalcijuma (FLIPR):
[0092] Ćelije (HEK-293), koje stabilno eksprimuju hCRTH2 receptor pod kontrolom promotora citomegalovirusa iz pojedinačne insercije ekspresionog vektora pcDNA5 (Invitrogen), su rasle do sastavljanja u DMEM (niska glukoza, Gibco) medijum dopunjen sa 10% serumom telećeg fetusa (Bioconcept, Švajcarska) pod standardnim uslovima ćelijske kulture sisara (37°C u vlažnoj atmosferi od 5% CO2). Ćelije su odvojene od posuda za kulturu upotrebom pufera za disocijaciju (0,02% EDTA u PBS, Gibco) tokom 1 min, i sakupljene centrifugiranjem na 200 g pri rt tokom 5 min u puferu za testiranje (jednaki delovi Hank-ove BSS (HBSS, Bioconcept) i DMEM (niska glukoza, bez fenol crvenog, Gibco)). Nakon inkubacije od 45 min (37°C i 5% CO2) u prisustvu 1 µM Fluo-4 i 0,04% Pluronic F-127 (obe molekularne sonde), i 20 mM HEPES (Gibco) u puferu za testiranje, ćelije su isprane sa i ponovo resuspendovane u puferu za testiranje, zatim posejane u 384-bunarčića FLIPR ploče za testiranje (Greiner) na 50,000 ćelija u 66 µl po bunarčiću, i istaložene centrifugiranjem.
[0093] Osnovni rastvori testiranih jedinjenja su napravljeni u koncentracijama do 10 mM u DMSO, i serijski razblaženi u puferu za testiranje do koncentracija potrebnih za krive odgovora na inhibitorne doze. Kao antagonist je korišćen prostaglandin D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA).
[0094] FLIPR Tetra instrument (Molekularni uređaji) se koristi prema standardnim uputstvima proizvođača, dodavanjem 4 µl testiranog jedinjenja rastvorenog na 10 mM u DMSO i razblaženog pre eksperimenta u puferu za analizu da bi se dobila željena finalna koncentracija. Zatim se doda 10 µl 80 nM prostaglandina D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA) u pufer za analizu, obogaćen sa 0,8% albumina goveđeg seruma (sadržaj masnih kiselina <0,02%, Sigma), da bi se dobila finalna koncentracija od 10 nM i 0,1%, respektivno. Promene u fluorescenciji se prate pre i posle dodavanja testiranih jedinjenja na λ=488 nm i λ=540 nm. Vrednosti emisionih pikova iznad osnovnog nivoa nakon dodavanja prostaglandina D2su izvezene nakon oduzimanja osnovne linije. Vrednosti su normalizovane na kontrolu visokog nivoa (bez dodavanja testiranih jedinjenja) nakon oduzimanja vrednosti osnovne linije (bez dodatog prostaglandina D2). Program XLIfit 3.0 (IDBS) se koristi za uklapanje podataka u krivu za odgovor na pojedinačnu dozu prema jednačini (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) i za izračunavanje vrednosti IC50.
In vitro citotoksičnost u primarnoj kulturi hepatocita pacova
1. Postupci
1.1 Izolacija i kultura hepatocita pacova
[0095] Odrasli muški Wistar pacovi su uspavani natrijum pentobarbitalom i hepatociti su izolovani prema standardnoj proceduri, t.j. in situ ubrizgavanjem rastvora kolagenaze u jetru. Sposobnost za život prečišćenih hepatocita, proverena metodom isključivanja tripan plave boje bila je veća od 85%. Izolovani hepatociti su resuspendovani u standardnom Williams Medium E, bez fenol crvenog, dopunjeni (WME supp.) sa transferinom (100 µg/ml), trijodotironinom (10 µg/ml), gentamicinom (50 µg/ml), hidrokortizon hemisukcinatom (13,36 µg/ml), glukagonom (5 µg/ml), HEPES (10 mM), inozinom (10 µg/ml), insulinom (10 µg/ml), streptomicinom (100 µg/ml) i penicilinom (100 U/ml) i 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS). Ćelije su postavljene u ploče sa 24 bunarčića obloženih kolagenom pri početnoj gustini od 2x10<5>ćelija/bunarčić. Nakon 4 h vezivanja za ploče kultura, medijum je aspiriran i zamenjen svežim WME supp. bez FBS koji sadrži jedinjenja za testiranje i inkubirana 24 h na 37°C u atmosferi od 95% O2i 5% CO2. Za svaki eksperiment, t.j., sa svakom serijom hepatocita, tretmani sa testiranim jedinjenjima su urađeni u kvadriplikatu. Četvorostruke kontrole (tretman samo sa nosačem) su takođe izvedene na svakoj ploči kulture.
1.2 In vitro izloženost testiranim jedinjenjima
[0096] Osnovni rastvori testiranih jedinjenja su pripremljeni u DMSO nekoliko sati pre početka tretmana. Odgovarajuća razblaženja ovih osnovnih rastvora su dodata u medijum za kulturu neposredno pre tretmana kako bi se dobile konačne koncentracije od 0, 3, 10, 30, 100 i 300 µM. Konačna koncentracija nosača DMSO je bila 1% (v/v).
1.3 Održivost ćelijskih kultura
1.3.1 Praćenje monoslojne morfologije
[0097] Morfologija monoslojeva hepatocita je praćena pomoću svetlosnog mikroskopa nakon 24 sata od izloženosti testiranim jedinjenjima. Efekti koji se odnose na tretman su opisani prema sledećem ocenjivanju:
0 Ne postoje morfološke promene nakon tretiranja u poređenju sa kontrolnim kulturama
1-3 Tretman koji rezultuje bilo kojim morfološkim promenama, npr. intracelularna granulacija, vakuolizacija ili smrt ćelije. U zavisnosti od jačine, ove promene su posmatrane kao blage (1), umerene (2) ili jake (3).
K Tretman koji rezultuje u 100% mrtvih ćelija i/ili potpuno odvajanje monosloja koje vodi do čisog suda bez ćelija.
1.3.2 Isticanje laktat dehidrogenaze
[0098] Nakon 24 h tretmana kultura hepatocita, alikvoti medijuma za kulturu su pažljivo sakupljeni i korišćeni za analizu aktivnosti laktat dehidrogenaze (LDH) pomoću spektrofotometrije upotrebom LDH seta za detekciju citotoksičnosti od Clontech (cat No.630117, Mountain View, CA, USA). Za svaki eksperiment, korišćene su dodatne kulture za određivanje ukupne intracelularne aktivnosti LDH na početku tretmana. Za ovu svrhu, 4 bunarčića ćelijskih kultura po eksperimentu su isprani sa hladnim rastvorom soli pre početka tretmana, tretiran ultra zvukom u svežem medijumu i homogenat je analiziran za ukupnu aktivnost LDH. Enzimske aktivnosti u medijumima za kulturu su procenjene i izražene kao procenat ukupne aktivnosti prisutne u kulturama hepatocita na početku tretmana.
2. Analiza podataka
[0099] Najniža koncentracija citotoksičnosti (LCC) i koncentracija bez efekta (NoEC) se daju za svako jedinjenje, na osnovu ćelijske morfologije i LDH curenja nakon 24 h lečenja. LCC je definisan kao najmanja koncentracija testiranog jedinjenja koja dovodi do jasnog dejstva na kulturu hepatocita pacova (morfološka procena ≥ 2 ili ≥ 2-puta povećana curenja LDH). Vrednost LCC od >300 mM ukazuje na odsustvo dejstva na obe krajnje tačke pri najvećoj test koncentraciji od 300 mM. Jedinjenja koja su pokazivala samo malu toksičnost (morfološka procena 1 ili < 2-dva puta povećana curenja LDH) na najvećoj koncentraciji testa označeni su kao "300s". NoEC je definisana kao najveća testirana koncentracija jedinjenja koja nije imala efekat na kulturu hepatocita pacova (morfologija i LDH curenje).
3. Rezultati
[0100]
Tabela7.LCC vrednosti jedinjenja iz primera
In-vivo toksičnost jetre:
[0101] Toksičnost jetre jedinjenjem formule (I) može da se analizira oralnim tretmanom kod pacova i vrsta koje nisu glodari do 4 nedelje upotrebom tri različite doze jedinjenja. Reverzibilnost moguće toksičnosti može da se istraži u naknadnom periodu bez tretmana (period oporavka). Nivoi doze se biraju na osnovu studija pronađenih doznih režima za odgovarajuće vrste. Od velike doze se očekuje da identifikuje toksičnost organa blizu maksimalno tolerantne doze. Srednja i niska doza se biraju na osnovu procenjenih terapeutskih ljudskih izloženosti. Izlaganje jedinjenja se meri na svakom nivou doze. Na kraju lečenja i završetka oporavka biomarkera jetre (kao što su na primer enzimi jetre, proteini, trigliceridi ili holesterol) su mereni u krvi. Dodatno, pomoću mikroskopskih pregleda Hematoxilin-Eosin obojenih isečaka jetre direktno su se procenjivala moguća oštećenja organa. Specijalno bojenje isečaka jetre moglo bi da se zahteva za dalju karakterizaciju mogućih nalaza jetre.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    gde R<1>predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-2)fluoroalkil, (C1-4)alkoksi, ili halogen; i R<2>predstavlja vodonik ili metil; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, metoksi, ili fluoro; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C1-4)alkoksi; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>predstavlja vodonik, metil, ili metoksi; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>predstavlja fluoro; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R<2>predstavlja metil; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je apsolutna konfiguracija stereo centra kao što je prikazano u formuli (ISt1)
    ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline; 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-methoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; i 2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)sirćetne kiseline; (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; i (S)-2-(8-((5-hloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il) sirćetne kiseline; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  12. 12. Upotreba jedinjenja prema bilo koom od zahteva 1 do 9, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za prevenciju i/ili lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od hroničnih i akutnih alergijskih/imunih bolesti/poremećaja, koji obuhvataju astmu, alergijsku astmu, eozinofilnu astmu, tešku astmu, rinitis, alergijski rinitis, angioedem, alergiju na otrove insekata, alergije na lekove, alergijski sinuzitis, alergijski nefritis, alergijski konjunktivitis, atopijski dermatitis, bronhijalnu astmu, alergiju na hranu, sistemske poremećaje mastocita, anafilaktički šok, urtikariju, ekcem, ulcerativni kolitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), zapaljensku bolest creva i reumatoidni artritis; bolesti koje se odnose na eozinofile i koje obuhvataju vaskulitis malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangitis (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilne sindrome kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilni ezofagitis, refluksni ezofagitis, eozinofilni endokarditis (Leflerov endokarditis), sindrom eozinofilija-mialgija, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gnojni folikulitis (Ofujiova bolest), eozinofilne ulcere, angiolimfoidnu hiperplaziju sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilni celulitis (Velsov sindrom), hroničnu eozinofilnu leukemiju i DRESS sindrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima); i bolesti koje se odnose na bazofile, i koje obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od hroničnih i akutnih alergijskih/imunih bolesti/poremećaja, koji obuhvataju astmu, alergijsku astmu, eozinofilnu astmu, tešku astmu, rinitis, alergijski rinitis, angioedem, alergiju na otrove insekata, alergije na lekove, alergijski sinuzitis, alergijski nefritis, alergijski konjunktivitis, atopijski dermatitis, bronhijalnu astmu, alergiju na hranu, sistemske poremećaje mastocita, anafilaktički šok, urtikariju, ekcem, ulcerativni kolitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), zapaljensku bolest creva i reumatoidni artritis; bolesti koje se odnose na eozinofile i koje obuhvataju vaskulitis malih krvnih sudova kao što je Čarg – Štrausov sindrom, Vegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangitis (i od poslednjeg podskupove specifične za organe), hipereozinofilne sindrome kao što je eozinofilna upala pluća, eozinofilni ezofagitis, refluksni ezofagitis, eozinofilni endokarditis (Leflerov endokarditis), eozinofilijamialgija sindrom, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gnojni folikulitis (Ofujiova bolest), eozinofilne ulcere, angiolimfoidnu hiperplaziju sa eozinofilijom (ALHE), eozinofilni celulitis (Velsov sindrom), hroničnu eozinofilnu leukemiju i DRESS sindrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Osip od lekova sa eozinofilijom i sistemskim simptomima); i bolesti koje se odnose na bazofile, i koji obuhvataju bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju nazalne polipoze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181191A 2014-03-17 2015-03-16 Derivati azaindol sirćetne kiseline i njihova upotreba kao modulatora receptora prostaglandina d2 RS57867B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2014059883 2014-03-17
EP15714030.2A EP3119779B1 (en) 2014-03-17 2015-03-16 Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
PCT/IB2015/051895 WO2015140684A1 (en) 2014-03-17 2015-03-16 Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57867B1 true RS57867B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=52808086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181191A RS57867B1 (sr) 2014-03-17 2015-03-16 Derivati azaindol sirćetne kiseline i njihova upotreba kao modulatora receptora prostaglandina d2

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9879006B2 (sr)
EP (1) EP3119779B1 (sr)
JP (1) JP6152489B2 (sr)
KR (1) KR101864060B1 (sr)
CN (1) CN106103435B (sr)
AR (1) AR099767A1 (sr)
AU (1) AU2015233029B2 (sr)
BR (1) BR112016021471B1 (sr)
CA (1) CA2939892C (sr)
CL (1) CL2016002321A1 (sr)
CY (1) CY1120744T1 (sr)
DK (1) DK3119779T3 (sr)
EA (1) EA030159B1 (sr)
ES (1) ES2687279T3 (sr)
HR (1) HRP20181555T1 (sr)
HU (1) HUE039614T2 (sr)
IL (1) IL247705B (sr)
LT (1) LT3119779T (sr)
MA (1) MA39750B1 (sr)
MX (2) MX368179B (sr)
MY (1) MY179356A (sr)
PE (1) PE20161177A1 (sr)
PH (1) PH12016501764B1 (sr)
PL (1) PL3119779T3 (sr)
PT (1) PT3119779T (sr)
RS (1) RS57867B1 (sr)
SG (1) SG11201607708RA (sr)
SI (1) SI3119779T1 (sr)
TW (1) TWI649321B (sr)
UA (1) UA117780C2 (sr)
WO (1) WO2015140684A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3119779T (lt) * 2014-03-17 2018-09-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindolo acto rūgšties dariniai ir jų panaudojimas kaip prostaglandino d2 receptoriaus moduliatorių
MX2016011900A (es) 2014-03-18 2016-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acido azaindol-acetico y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.
CA2993893A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
KR102480088B1 (ko) * 2016-03-17 2022-12-23 삼성디스플레이 주식회사 양자점 발광 소자

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
DE3631824A1 (de) 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
GB8924392D0 (en) 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
US20010047027A1 (en) 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
DE60115411D1 (de) 2000-04-12 2006-01-05 Merck Frosst Canada & Co Kirkl Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten
WO2002094830A2 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS
IL161626A0 (en) 2001-12-14 2004-09-27 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbozole derivatives as ligands for g-protein coupled receptors (gpcr)
US6837970B2 (en) 2001-12-18 2005-01-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wood pulp fiber morphology modifications through thermal drying
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DE60334015D1 (de) 2002-10-30 2010-10-14 Merck Frosst Canada Ltd Pyridopyrrolizin- und pyridoindolizinderivate
US20060089353A1 (en) 2003-03-06 2006-04-27 Maki Iwahashi Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
CN1791577A (zh) 2003-05-20 2006-06-21 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 氟－甲基磺酰取代的环烷并吲哚和它们作为前列腺素d2拮抗剂的用途
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2527773A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
BRPI0415437A (pt) 2003-10-14 2006-12-05 Oxagen Ltd composto, processo para a preparação e uso do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, e, produto
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB2407318A (en) 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7019022B2 (en) 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
PL1718649T3 (pl) 2004-01-31 2009-11-30 Actimis Pharmaceuticals Inc Pochodne kwasu imidazo[1,2-c]pirymidynylooctowego
KR100808742B1 (ko) 2004-03-11 2008-02-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 테트라하이드로피리도인돌 유도체
WO2005094816A1 (en) 2004-03-11 2005-10-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indol-1-yl-acetic acid derivatives
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GB0412914D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Oxagen Ltd Compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
JP2008513512A (ja) 2004-09-21 2008-05-01 アサーシス， インク． Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すインドール酢酸およびこれらの使用
JP2008513511A (ja) 2004-09-21 2008-05-01 アサーシス， インク． Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
DK1833791T3 (da) 2004-12-27 2011-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2,3,4,9-tetrahydor-1H-carbazolderivater som CRTH2 receptorantagonister
DOP2006000016A (es) 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
GB2422830A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422829A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
WO2006090817A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. インドール化合物およびその用途
GB0504150D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
JP5567268B2 (ja) 2005-05-24 2014-08-06 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃｒｔｈ２の調節剤としての三環系スピロ誘導体
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
WO2007010964A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
JP5064219B2 (ja) 2005-07-22 2012-10-31 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
US8143285B2 (en) 2005-09-06 2012-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
CN101454284A (zh) 2006-05-26 2009-06-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
EP2046740B1 (en) 2006-07-22 2012-05-23 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2009544721A (ja) 2006-07-25 2009-12-17 サノフィ−アベンティス プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニストとしての２−フェニルインドール類
SI2051962T1 (sl) 2006-08-07 2012-02-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9h-karbazol-9-il)-ocetne kisline
WO2008074966A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Argenta Discovery Limited Crth2 antagonists
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
MX2009010068A (es) 2007-03-21 2010-02-24 Argenta Oral Therapeutics Ltd Derivados de acido indolizin acetico como antagonistas de crth2.
GB0719485D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
JP2011500584A (ja) 2007-10-10 2011-01-06 ケミエテック，エルエルシ− Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての複素環化合物
US20100280049A1 (en) 2007-11-06 2010-11-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
CN101970405A (zh) 2007-12-14 2011-02-09 普尔马金医疗(哮喘)有限公司 吲哚及其治疗用途
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
ES2442717T3 (es) 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
US20110060026A1 (en) 2008-01-18 2011-03-10 George Hynd Indoles Active on CRTH2 Receptor
WO2009093029A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2009093026A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011088826A (ja) 2008-01-31 2011-05-06 Astellas Pharma Inc 芳香族カルボン酸化合物
US20110112134A1 (en) 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
US8501959B2 (en) 2008-06-24 2013-08-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010006944A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetrahydroindazoloacetic acids
JP5394487B2 (ja) 2008-07-15 2014-01-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
JP2012502926A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体
EP2344497B1 (en) 2008-09-22 2014-03-05 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP2346865B1 (en) * 2008-09-22 2015-07-15 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
US20110312945A1 (en) 2008-10-01 2011-12-22 James Jia Crth2 modulators
GB2465062B (en) 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010085820A2 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101275980B1 (ko) 2009-02-24 2013-06-17 머크 캐나다 인크. Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
US20120115895A1 (en) 2009-07-15 2012-05-10 Merck Serono S.A. Tricyclic indole-derived spiro derivatives as crth2 modulators
CN102596193A (zh) * 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗的皮肤调配物
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
DK2558447T3 (da) * 2010-03-22 2014-11-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazolderivater og deres anvendelse som prostaglandin d2-receptormodulatorer
US20110311483A1 (en) 2010-03-30 2011-12-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
MY165623A (en) 2011-04-14 2018-04-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
CN103450218B (zh) 2012-05-29 2015-12-23 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物
LT3119779T (lt) * 2014-03-17 2018-09-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindolo acto rūgšties dariniai ir jų panaudojimas kaip prostaglandino d2 receptoriaus moduliatorių
MX2016011900A (es) 2014-03-18 2016-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acido azaindol-acetico y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.
CA2993893A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
HUE039614T2 (hu) 2019-01-28
BR112016021471A2 (pt) 2017-08-15
DK3119779T3 (en) 2018-10-22
BR112016021471B1 (pt) 2022-10-11
US20170022196A1 (en) 2017-01-26
SG11201607708RA (en) 2016-10-28
JP2017507998A (ja) 2017-03-23
MA39750B1 (fr) 2018-12-31
IL247705B (en) 2020-03-31
MX368179B (es) 2019-09-23
HRP20181555T1 (hr) 2018-11-30
TW201620908A (zh) 2016-06-16
LT3119779T (lt) 2018-09-10
NZ725150A (en) 2020-11-27
US20180105520A1 (en) 2018-04-19
US10301309B2 (en) 2019-05-28
SI3119779T1 (sl) 2018-10-30
KR101864060B1 (ko) 2018-06-01
MX384987B (es) 2025-03-14
MA39750A (fr) 2017-01-25
UA117780C2 (uk) 2018-09-25
AR099767A1 (es) 2016-08-17
MX2019011265A (es) 2019-12-19
PL3119779T3 (pl) 2019-01-31
CN106103435A (zh) 2016-11-09
EP3119779B1 (en) 2018-07-11
MY179356A (en) 2020-11-05
IL247705A0 (en) 2016-11-30
JP6152489B2 (ja) 2017-06-21
AU2015233029A1 (en) 2016-11-03
CY1120744T1 (el) 2019-12-11
US9879006B2 (en) 2018-01-30
CA2939892A1 (en) 2015-09-24
PT3119779T (pt) 2018-10-19
EA030159B1 (ru) 2018-06-29
KR20160133554A (ko) 2016-11-22
EA201691855A1 (ru) 2017-02-28
AU2015233029B2 (en) 2018-11-29
MX2016011901A (es) 2016-12-05
CN106103435B (zh) 2018-11-16
PH12016501764A1 (en) 2017-02-06
BR112016021471A8 (pt) 2021-06-29
PE20161177A1 (es) 2016-11-18
CL2016002321A1 (es) 2017-05-12
TWI649321B (zh) 2019-02-01
EP3119779A1 (en) 2017-01-25
PH12016501764B1 (en) 2024-05-17
CA2939892C (en) 2020-03-31
WO2015140684A1 (en) 2015-09-24
ES2687279T3 (es) 2018-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10301309B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
AU2012241442B2 (en) 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a)indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
US9850241B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
EP3350179B1 (en) Crystalline forms
NZ725150B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
HK1233625B (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
HK1233625A1 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators