[go: up one dir, main page]

RS57520B1 - Postupci za lečenje atopijskog dermatitisa primenom antagonista il-4r - Google Patents

Postupci za lečenje atopijskog dermatitisa primenom antagonista il-4r

Info

Publication number
RS57520B1
RS57520B1 RS20180802A RSP20180802A RS57520B1 RS 57520 B1 RS57520 B1 RS 57520B1 RS 20180802 A RS20180802 A RS 20180802A RS P20180802 A RSP20180802 A RS P20180802A RS 57520 B1 RS57520 B1 RS 57520B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
antigen
dose
pharmaceutical composition
human
Prior art date
Application number
RS20180802A
Other languages
English (en)
Inventor
Marius Ardeleanu
Neil Graham
Jennifer D Hamilton
Stephane C Kirkesseli
Sudeep Kundu
Jeffrey Ming
Allen Radin
Ross E Rocklin
Steven P Weinstein
Original Assignee
Regeneron Pharma
Sanofi Biotechnology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50233497&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57520(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma, Sanofi Biotechnology filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS57520B1 publication Critical patent/RS57520B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/20—Dermatological disorders
    • G01N2800/202—Dermatitis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na atopijski dermatitis.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Atopijski dermatitis (AD) je hronična/relapsirajuća inflamatorna bolest kože okarakterisana intenzivnim pruritusom (npr., teškim svrabom) i perutavim i suvim ekcematoznim lezijama. AD je često povezan sa drugim atopijskim poremećajima kao što su alergijski rinitis i astma. Teška bolest može biti ekstremno onesposoboljavajuća zbog velikih psiholoških problema, značajnog gubtika sna i smanjenog kvaliteta života, što dovodi do visokih socioekonomskih troškova.
[0003] Na patofiziologiju AD utiče složeno uzajamno dejstvo između senzitizacije posredovane preko imunoglobulina E (IgE), imunog sistema i sredinskih faktora. Primarni defekt kože može biti imunološki poremećaj koji izaziva senzitizaciju posredovanu preko IgE, sa dinsfunkcijom epitelijalne barijere koja je posledica kako genetičkih mutacija tako i lokalne inflamacije. AD često počinje u detinjstvu pre 5 godina starosti i može da traje i dalje u odraslom dobu.
[0004] Tipični tretmani za AD obuhvataju topikalne losione i ovlaživače, topikalne kortikosteroidne masti, kreme ili injekcije. Većina opcija tretmana, međutim, nude samo privremeno, nepotpuno, olakšanje simptoma. Pored toga, mnogi pacijenti sa srednjim do teškim AD postaju otporni na tretman topikalnim kortikosteroidima ili inhibitorima kalcineurina. Na taj način, u tehnici postoji potreba za novim ciljanim terapijama za lečenje i/ili prevenciju AD.
[0005] Peck et al (2012) Expert Opinion on Emerging Drugs England, 17(2): 129-133 je ažuriranje urednika o novim tretmanima atopijskog dermatitisa. Corren et al (2010) American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 181(8): 788-796 se bavi randomizovanom, kontrolisanom, studijom faze 2 AMG 317, antagonista IL4R, kod pacijenata sa astmom.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, prevenciju i/ili redukciju težine simptoma atopijskog dermatitisa (AD), uključujući umereni do težak AD. Naročito, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog antitela interleukin-4-receptora (IL-4R) ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta za upotrebu u postupku za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod pacijenta, pri čemu je pacijent otporan, neresponsivan ili neadekvatno responsivan na topikalne kortikosteroide ili topikalne inhibitore kalcineurina. Određeni primeri izvođenja prema pronalasku odnose se na takvu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u takvim postupcima gde su postupci za lečenje, poboljšanje ili prevenciju umerenog do teškog AD kod pacijenta koji je otporan na lečenje topikalnim kortikosteroidom ili inhibitorom kalcineurina. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak daje takvu farmaceutsku kompoziciju gde postupci leče pacijente sa umerenim do teškim AD koji je nekontrolisan uprkos lečenju topikalnim kortikosteroidom ili inhibitorom kalcineurina. Postupci sadrže primenu na subjekta ili pacijenta kod koga postoji potreba za tim farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog antitela interleukin-4 receptora (IL-4R) ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Prema određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, antagonist IL-4R je antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje humani IL-4R. Primeri anti-humanih antitela IL-4R koja mogu biti korišćena u kontekstu postupaka predmetnog pronalaska su opisani ovde na drugom mestu, uključujući radni Primer 1. U određenim primerima izvođenja, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je anti-IL-4R antitelo koje ima vezujuće karakteristike referentnog antitela označenog ovde kao "mAb1" (npr., antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji sadrži regione koji određuju komplementarnost od mAb1). U jednom primeru izvođenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji vezuje IL-4R sadrži regione koji određuju komplementarnost (CDR regione) u paru sekvence varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR)/ varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) od SEQ ID NOs: 162/164.
[0007] Takođe su otkriveni postupci za lečenje, redukciju, poboljšanje ili prevenciju pruritusa kod pacijenta, koji sadrže primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U jednom slučaju, pacijent pati od umerenog do teškog AD. U nekim slučajevima, pacijent koji pati od AD je rezistentan na lečenje topikalnim kortikosteroidom ili inhibitorom kalcineurina.
[0008] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je za upotrebu u postupku za lečenje umerenog do teškog AD kod pacijenta, pri čemu postupak sadrži primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta koji vezuje humani IL-4R, i određivanje poboljšanja u parametru koji je povezan sa AD. Poboljšanje može biti određeno ili analizirano ili kvantitativno određeno pomoću postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike. Parametri povezani sa AD i njihova poboljšanja su razmatrani ovde na drugom mestu, uključujući npr., u radnom Primeru 7.
[0009] Prema određenim ilustrativnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je za upotrebu u postupku za poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa AD kod subjekta kod koga postoji potreba za tim. Poboljšanja u parametrima povezanim sa AD obuhvataju, npr., smanjenje u skoru opšte procene ispitivača (IGA); smanjenje u skoru obuhvaćenosti površine tela atopijskim dermatitisom (BSA); smanjenje u indeksu površine i težine ekcema (EASI); smanjenje u SCORAD skoru; smanjenje u 5-D skali pruritusa; i/ili smanjenje u skoru numeričke skale za ocenjivanje pruritusa (NRS). U ilustrativnim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (i) smanjenja od početne vrednosti u IGA skoru od najmanje 25%; (ii) smanjenja od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 35%; (iii) smanjenja od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 45%; (iv) smanjenja od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 30%; (v) smanjenja od početne vrednosti u 5-D skali pruritusa od najmanje 15%; (vi) smanjenja od početne vrednosti u NRS skoru za pruritus od najmanje 25%; i (vii) procenata subjekata sa odgovorom sa ≥ 50% poboljšanjem u EASI (EASI50).
[0010] U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u IGA od najmanje 25% na dan 22 do najmanje dana 85 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži antitelo ili njen antigen-vezujući fragment koji vezuje IL-4R. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 40% na dan 29 do najmanje dana 85 posle primene farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 50% na dan 29 do najmanje dana 85 posle primene farmaceutske kompozicije. U određenim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 50% na dan 29 kod najmanje 70% subjekata na koje je primenjena farmaceutska kompozicija. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 30% na dan 29 do najmanje dana 85 posle primene farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u 5-D skali pruritusa od najmanje 15% on na dan 15 do najmanje dana 85 posle primene farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 25% na kraju nedelje 2 do najmanje kraja nedelje 10 posle primene farmaceutske kompozicije.
[0011] U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u IGA od najmanje 45% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 50% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 60% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 45% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u 5-D skali za pruritus od najmanje 30% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD sadrži smanjenje od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 50% na dan 85 do najmanje dana 197 posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0012] Prema drugim ilustrativnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je za upotrebu u postupku za lečenje AD kod subjekta, pri čemu postupci sadrže: (a) izbor subjekta koji ispoljava povišeni nivo najmanje jednog biomarkera povezanog sa AD; i (b) primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji vezuje humani IL-4R. Ilustrativni biomarkeri povezani sa AD koji mogu biti procenjivani i/ili mereni u kontekstu predmetnog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, timus i aktivacijom-regulisani hemokin (TARC; takođe poznat kao CCL17), imunoglobulin E (IgE), eotaksin-3, laktat dehidrogenazu (LDH), eozinofile, antigen-specifični IgE (npr., Phadiatop™ test) i periostin. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je za upotrebu u postupcima koji sadrže određivanje nivoa biomarkera povezanog sa AD kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, izbor pacijenta sa povišenim nivoom biomarkera povezanog sa AD i primenu terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta koji specifično vezuje humani IL-4R. U nekim primerima izvođenja, pacijent je izabran preko dobijanja informacije o nivou biomarkera povezanog sa AD kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, nivo biomarkera povezanog sa AD je određen pomoću analize ili testa poznatog u stanju tehnike ili otkrivenog ovde na drugom mestu. U jednom primeru izvođenja, pacijent je izabran na osnovu ispoljavanja nivoa IgE većeg od oko 1500 kU/L pre ili u vreme tretmana. U jednom primeru izvođenja, pacijent je izabran na osnovu ispoljavanja TARC nivoa većeg od oko 1000 pg/mL pre ili u vreme tretmana. Prema srodnom aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je za upotrebu u postupku za lečenje AD koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta, gde primena farmaceutske kompozicije na subjekta rezultuje u smanjenju najmanje jednog biomarkera povezanog sa AD do dana 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36 ili kasnije kod subjekta posle primene. U određenim primerima izvođenja, pacijent ispoljava između 5% i 20% smanjenja u nivou IgE od početne vrednosti na dan 36 ili kasnije posle primene. U određenim primerima izvođenja, pacijent ispoljava između 25% i 70% smanjenja u nivou TARC od početne vrednosti na dan 4 ili kasnije posle primene.
[0013] U predmetnom pronalasku farmaceutska kompozicija može biti ona za upotrebu u postupku za smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera povezanih sa AD kod subjekta, ili poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa AD kod subjekta, pri čemu postupci sadrže uzastopnu primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedne početne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži antihumano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, praćeno jednom ili više sekundarnih doza farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0014] Prema određenim primerima izvođenja, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti ona za upotrebu u postupku za smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera povezanih sa AD kod subjekta, ili poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa AD kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta oko 50 mg do oko 600 mg farmaceutske kompozicije koja sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje IL-4R. U određenim primerima izvođenja, početna doza i jedna ili više sekundarnih doza svaka sadrži oko 75 mg do oko 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Prema ovom aspektu pronalaska, farmaceutska kompozicija može biti primenjena na subjekta pri učestalosti doziranja od, npr., jednom nedeljno. U nekim primerima izvođenja, svaka sekundarna doza je primenjena 1 do 8 nedelja posle neposredno prethodne doze. U određenim primerima izvođenja, primenjeno je najmanje 4 doze antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U jednom primeru izvođenja, svaka sekundarna doza je primenjena 1 nedelju posle neposredno prethodne doze. U određenim primerima izvođenja, početna doza sadrži prvu količinu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i jedna ili više sekundarnih doza svaka sadrži drugu količinu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, prva količina antitela ili njegovog fragmenta je 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x ili 5x druga količina antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je primenjena subkutano ili intravenski.
[0015] U nekim primerima izvođenja, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti ona koja je za upotrebu u postupcima za lečenje umerenog do teškog AD koji sadrže istovremenu primenu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i topikalnog kortikosteroida (TCS). U nekim primerima izvođenja, postupci dalje sadrže analizu za poboljšanje u parametru povezanom sa AD. U određenim primerima izvođenja, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti ona koja je za upotrebu u postupcima za poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa AD, postupci sadrže istovremenu primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i TCS, pri čemu je poboljšanje u parametru povezanom sa AD izabrano iz grupe koja se sastoji od: (i) smanjenja od početne vrednosti u IGA skoru od najmanje 45%; (ii) smanjenja od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 40%; (iii) smanjenja od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 65%; (iv) smanjenja od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 50%; (v) smanjenja od početne vrednosti u 5-D skali za pruritus od najmanje 25%; i (vi) smanjenja od početne vrednosti u NRS skoru za pruritus od najmanje 60%. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je smanjenje od početne vrednosti u IGA od najmanje 50% na dan 29 posle primene antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta koji vezuje IL-4R. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je smanjenje od početne vrednosti u NRS od najmanje 65% na dan 29 posle primene. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je smanjenje od početne vrednosti EASI od najmanje 70% na dan 29 posle primene. U nekim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je smanjenje od početne vrednosti u SCORAD od najmanje 60% na dan 29 posle primene.
[0016] U određenim primerima izvođenja, TCS je izabran iz grupe koja se sastoji od grupe I TCS, grupe II TCS i grupe III TCS. U nekim primerima izvođenja, TCS je izabran iz grupe koja se sastoji od metilprednizolon aceponata, mometazon furoata, flutikazon propionata, betametazon valerata i hidrokortizon butirata.
[0017] U srodnim primerima izvođenja, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti ona za upotrebu u postupcima za smanjenje zavisnosti od TCS kod pacijenta sa umerenim do teškim AD koji sadrže istovremenu primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i TCS, pri čemu je doza TCS smanjena za 50% u poređenju sa subjektima bez primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U jednom primeru izvođenja, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti ona za upotrebu u postupcima za smanjenje doze TCS u lečenju umerenog do teškog AD, koji sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta istovremeno sa smanjenom dozom TCS. Doza TCS može biti smanjena za više od, na primer, 10%, 20%, 30%, 40% ili 50%. U jednom primeru izvođenja, doza TCS može biti smanjena za više od, na primer, 10%, 20%, 30%, 40% ili 50% u poređenju sa dozom koju je koristio subjekat pre tretmana sa anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0018] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u postupku kao što je ovde otkriven koji je onaj za upotrebu u lečenju ili prevenciji AD, za poboljšanje parametra povezanog sa AD, za smanjenje nivoa najmanje jednog biomarkera povezanog sa AD i/ili za lečenje bilo koje druge indikacije ili stanja otkrivenih ovde.
[0019] U određenim primerima izvođenja, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je ono koje specifično vezuje humani IL-4R i koji sadrži CDR sekvence teškog i lakog lanca iz HCVR/LCVR para sekvenci izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264. U jednom primeru izvođenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje humani IL-4R sadrži CDR sekvence teškog i lakog lanca iz HCVR/LCVR para sekvenci od SEQ ID NOs: 162/164. U jednom primeru izvođenja antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje humani IL-4R sadrži tri sekvence regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) koje sadrže SEQ ID NOs: 148, 150, 152, respektivno, i tri sekvence regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) koje sadrže SEQ ID NOs: 156, 158 i 160, respektivno.
[0020] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je primenjena subkutano ili intravenski na pacijenta. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 mg do oko 600 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji vezuje IL-4R. U dodatnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg ili oko 300 mg antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje IL-4R.
[0021] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je primenjena na pacijenta pre, posle ili istovremeno sa drugim terapeutskim sredstvom. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je topikalni kortikosteroid (TCS) ili inhibitor kalcineurina.
[0022] Takođe je otkriveno praćenje efikasnosti tretmana umerenog do teškog AD kod subjekta sa antihumanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom, pri čemu postupak sadrži: (a) određivanje nivoa ekspresije biomarkera povezanog sa AD, kao što je TARC ili IgE seruma u biološkom uzorku dobijenom od subjekta pre tretmana sa anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom; (b) određivanje nivoa ekspresije jednog ili oba od TARC i IgE seruma u biološkom uzorku dobijenom od subjekta posle tretmana sa antagonistom IL-4R; (c) upoređivanje nivoa određenog u koraku (a) sa nivoom u koraku (b); i (d) zaključivanje da je tretman efikasan kada je nivo određen u koraku (b) niži od nivoa određenog u koraku (a), ili zaključivanje da tretman nije efikasan kada je nivo određen u koraku (b) isti ili viši od nivoa određenog u koraku (a). U jednom primeru izvođenja, nivo u koraku (b) je određen 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje ili 5 nedelje posle određivanja nivoa u koraku (a). U jednom primeru izvođenja, biomarker je TARC, i ako se nivoi TARC smanjuju posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, tada je tretman sa anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom određen kao efikasan. U jednom primeru izvođenja, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je anti-IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i sadrži CDR sekvence teškog i lakog lanca iz HCVR/LCVR para sekvenci izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264.
[0023] Nivo ekspresije biomarkera može biti određen, na primer, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja ili duže posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, i upoređivan sa nivoom ekspresije pre primene antagonista. Doza ili režim doziranja antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., anti-IL4R antitela) može biti podešen posle određivanja. Na primer, ako se ekspresija biomarkera ne smanjuje u roku od 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje 4 nedelje, 5 nedelja, ili duže posle primene antagonista, tada tretman antagonistom može biti zaustavljen, ili doza antagonista može biti povećana. Ako se ekspresija biomarkera smanjuje posle primene antagonista, doza antagonista može biti održavana ili smanjena, tako da se identifikuje minimalna efikasna doza. U nekim primerima izvođenja, tretman je održavan na minimalnoj efikasnoj dozi.
[0024] Takođe su otkriveni postupci za praćenje odgovora subjekta na tretman anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom, pri čemu subjekat ima umereni do težak AD, pri čemu postupak sadrži: (a) dobijanje informacije u vezi sa nivoom ekspresije jednog ili oba od TARC i IgE u biološkom uzorku iz subjekta posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta na subjekta; i (b) obezbeđivanje indikacije da bi tretman trebalo nastaviti ako je nivo ekspresije TARC ili IgE smanjen u poređenju sa nivoom pre tretmana sa anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom. U jednom primeru izvođenja biomarker je TARC, i ako su nivoi TARC određeni da se smanjuju posle primene antagonista, tada je indikacija obezbeđena da bi se nastavio tretman sa anti-humanim antitelom IL-4R ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0025] Takođe je otkriveno anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao što je ovde otkriveno za upotrebu u proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju atopijskog dermatitisa (AD) (npr., umerenog do teškog eozinofilnog AD, ekstrinzičkog AD, intrinzičkog AD, itd.) ili za lečenje bilo koje od drugih indikacija ili stanja otkrivenih ovde.
[0026] AD može biti npr., umereni do težak eozinofilni AD, itd.
[0027] Antagonist IL-4R korišćen u pronalasku je anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigenvezujući fragment.
[0028] Pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-humano antitelo IL4R ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju i/ili prevenciju AD i srodnih stanja.
[0029] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-IL4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u poboljšanju jednog ili više parametara povezanih sa AD kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0030] Pored toga, pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-IL4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u smanjenju nivoa jednog ili više biomarkera povezanih sa AD kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0031] Pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju AD kod pacijenta koji ima povišeni nivo biomarkera izabranog iz grupe koja se sastoji od timusom i aktivacijom-regulisanog hemokina (TARC), IgE, eotaksina-3, laktat dehidrogenaze (LDH) i periostina.
[0032] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju AD kod subjekta pri čemu tretman rezultuje u smanjenju biomarkera povezanog sa AD kod subjekta do dana 4, 8, 15, 22, 25, 29 ili 36 posle tretmana u poređenju sa nivoom biomarkera kod subejkta pre tretmana. U određenim primerima izvođenja, biomarker povezan sa AD je jedan ili oba od TARC i IgE.
[0033] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u poboljšanju parametra povezanog sa AD, ili za redukciju nivoa biomarkera povezanog sa AD kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu je farmaceutska kompozicija uzastopno primenjivana na subjekta kao jedna početna doza praćena jednom ili više sekundarnih doza.
[0034] U jednom primeru izvođenja, jedna ili više sekundarnih doza su primenjivane nedeljno.
[0035] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži 75mg do 600mg anti-IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži 300mg anti-IL-4R antitela ili njegovog fragmenta.
[0036] Takođe su otkriveni postupci za praćenje da li je terapeutska doza antagonista interleukin-4 receptora (IL-4R) primenjena na humanog subjekta bezbedna, pri čemu navedeni postupak sadrži: dobijanje informacije u vezi sa bezbednošću antagonista posle primene na čoveka, pri čemu informacija obuhvata pojavu jednog ili više događaja izabranih iz grupe koja se sastoji od anafilaktičke reakcije ili akutne alergijske reakcije koja zahteva neposredan tretman, pri čemu teška reakcija na mestu injekcije traje duže od 24 časa, teške infekcije, bilo koje parazitske infekcije, povećanja alanin aminotransferaze (ALT) ≥ 2 gornja granica normalnog opsega (ULN), QTc >=500 ms, trudnoće, prekomerne doze i virusne infekcije herpes simplex tip II; određivanje da su se jedan ili više navedenih događaja javili, određivanje da navedena terapeutska doza nije bezbedna, i, izborno savetovanje da se terapeutska doza prekine ili smanji.
[0037] Takođe su otkriveni postupci za praćenje da li je terapeutska doza antagonista interleukin-4 receptora (IL-4R) primenjena na subjekta bezbedna, pri čemu navedeni postupak sadrži: dobijanje informacije u vezi sa bezbednošću antagonista posle primene na čoveka, pri čemu informacija obuhvata pojavu jednog ili više događaja izabranih iz grupe koja se sastoji od: anafilaktičke reakcije ili akutne alergijske reakcije koja zahteva neposredan tretman, pri čemu teška reakcija na mestu injekcije traje duže od 24 časa, teške infekcije, bilo koje parazitske infekcije, povećanja alanin aminotransferaze (ALT) ≥ 2 gornja granica normalnog opsega (ULN), QTc >=500 ms, trudnoće, prekomerne doze i virusne infekcije herpes simplex tip II; određivanje da su se jedan ili više navedenih događaja javili, određivanje da je navedena terapeutska doza bezbedna.
[0038] U jednom primeru izvođenja, infekcija je infekcija gornjeg respiratornog trakta, faringitis ili sinuzitis. U jednom primeru izvođenja, reakcija mesta injekcije je eritem, bol, kvržica, hematom ili pruritus. U jednom primeru izvođenja, bol je veći od 2 mm VAS, npr., 3 mm do 30 mm VAS. U jednom primeru izvođenja, prečnik eritema je ≥ 9mM.
[0039] U jednom primeru izvođenja, bezbedna terapeutska doza je ista ili manja od 500 mg. U jednom primeru izvođenja, bezbedna terapeutska doza je izabrana iz grupe koja se sastoji od 75 mg, 150 mg i 300 mg.
[0040] Takođe su razmatrani postupci za kvantitativno određivanje ili praćenje količine antitela protiv leka u krvnom serumu humanog subjekta posle primene leka, pri čemu, lek je antagonist interleukin-4 receptora (IL-4R), pri čemu navedeni postupak sadrži: (a) dobijanje uzorka navedenog krvnog seruma od humanog subjekta na koga je primenjivana doza navedenog anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta; i (b) određivanje količine antitela protiv leka u navedenom uzorku seruma.
[0041] Takođe su otkriveni postupci za poređenje antagonista interleukin-4 receptora (IL-4R) proizvedenog pomoću prvog postupka i predloženog ekvivalentnog drugog postupka, pri čemu navedeni postupak sadrži: dobijanje informacije u vezi sa bezbednošću antagonista posle primene antagonista proizvedenog pomoću prvog postupka na prvog čoveka, i posle primene antagonista proizvedenog pomoću drugog postupka na drugog čoveka, pri čemu informacija obuhvata: jedan ili više događaja izabranih iz grupe koja se sastoji od anafilaktičke reakcije ili akutne alergijske reakcije koja zahteva neposredan tretman, pri čemu teška reakcija na mestu injekcije traje duže od 24 časa, teške infekcije, bilo koje parazitske infekcije, povećanja alanin aminotransferaze (ALT) ≥ 2 gornja granica normalnog opsega (ULN), QTc >=500 ms, trudnoće, prekomerne doze i virusne infekcije herpes simplex tip II; i pri čemu informacija nije značajno različita za antagonist proizveden pomoću prvog postupka i antagonist proizveden pomoću drugog postupka, tada su dva postupka određena kao prihvatljiva za proizvodnju ekvivalentnih antagonista; i pri čemu ako je informacija određena kao značajno različita za antagonist proizveden pomoću prvog postupka i antagonist proizveden pomoću drugog postupka, tada su dva postupka određena kao neprihvatljiva za proizvodnu ekvivalentnih antagonista.
[0042] Takođe su otkriveni postupci za poređenje antagonista interleukin-4 receptora (IL-4R) proizvedenog pomoću prvog postupka i predloženog ekvivalentnog drugog postupka, pri čemu navedeni postupak sadrži: dobijanje informacije u vezi sa terapeutskom dozom antagonista posle primene doze antagonista proizvedenog pomoću prvog postupka na prvog čoveka, i posle primene doze antagonista poroizvedenog pomoću drugog postupka na drugog čoveka, pri čemu informacija obuhvata jedan ili više od: (a) površina ispod krive koncentracije u plazmi naspram vremena izračunata upotrebom trapezoidalnog postupka od vremena nula do realnog vremena (AUClast) od oko 4 mg·čas/ml do oko 20 mg·čas/ml; (b) maksimalnu zabeleženu koncentraciju u plazmi (Cmax) od oko 15 ug/ml do oko 42 ug/ml; (c) prvi put postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od oko 40 časova do oko 280 časova; (d) površina ispod krive koncentarcije u plazmi naspram vremena ekstrapolirana na beskonačnost (AUC) od oko 5,000,000ng/h*mL do oko 25,000,000 ng/h*mL i (e) vreme koje je potrebno da se postigne terminalni polu-život od (t1/2<z>) od oko 50 časova do oko 200 časova, pri čemu ako informacija nije značajno različita od antagonista proizvedenog pomoću prvog postupka i antagonista proozvedenog pomoću drugog postupka, tada su dva postupka određena kao prihvatljiva za proizvodnju ekvivalentnih antagonista; i pri čemu ako je informacija određena kao značajno različita za antagonist proizvedenog pomoću prvog postupka i antagonista proizvedenog pomoću drugog postupka, tada su dva postupka određena kao neprihvatljiva za proizvodnju ekvivalentnih antagonista.
[0043] U sledećem aspektu, pronalazak može da koristi terapeutski oblik doze farmaceutske kompozicije koja sadrži antagonist receptora za interleukin-4 receptor (IL-4R), pri čemu primena oblika doze na čoveka obezbeđuje jedan ili više od: (a) površina ispod krive koncentracije u plazmi naspram vremena izračunata upotrebom trapezoidalnog postupka od vremena nula do realnog vremena (AUClast) od oko 4 mg·čas/ml do oko 20 mg·čas/ml; (b) maksimalnu zabeleženu koncentraciju u plazmi (Cmax) od oko 15 ug/ml do oko 42 ug/ml; (c) prvi put postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od oko 40 časova do oko 280 časova; (d) površina ispod krive koncentarcije u plazmi naspram vremena ekstrapolirana na beskonačnost (AUC) od oko 5,000,000ng/h*mL do oko 25,000,000 ng/h*mL i (e) vreme koje je potrebno da se postigne terminalni polu-život od (t1/2<z>) od oko 50 časova do oko 200 časova.
[0044] U jednom primeru izvođenja, bezbedna terapeutska doza je ista ili manja od 500 mg. U jednom primeru izvođenja, bezbedna terapeutska doza je izabrana iz grupe koja se sastoji od 75 mg, 150 mg i 300 mg.
[0045] Takođe su otkriveni postupci i kompozicije koji su korisni u primenama vakcine. Takođe su otkriveni postupci za pojačanje ili stimulaciju imunog odgovora protiv antigena kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, postupci za pojačanje ili stimulaciju imunog odgovora protiv antigena kod subjekta sadrže primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži antigen i anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Neki slučajevi su su povezani sa postupcima koji sadrže (a) primenu kompozicije vakcine koja sadrži antigen na subjekta; i (b) primenu antagonista IL-4R pre, istovremeno sa i/ili posle primene kompozicije vakcine na subjekta. Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije za pojačanje ili stimulaciju imunog odgovora protiv antigena kod subjekta, pri čemu kompozicije sadrže: (a) antigen; i (b) anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U jednom ilustrativnom slučaju, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je anti-humano IL-4R antitelo (kao što je ilustrovano u Primeru 1 ovde). U određenim slučajevima, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je anti-IL-4R antitelo koje ima vezujuće karakteristike referentnog antitela označenog ovde kao "mAb1" (npr., antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji sadrži regione koji određuju komplementarnost od mAb1).
[0046] Drugi primeri izvođenja predmetnog pronalaska će postati vidljivi iz prikaza detaljnog opisa koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA
[0047]
Slika 1 prikazuje Dekartov grafikon profila srednje vrednosti (SD) koncentracije funkcionalnog mAb1 u serumu i vremena posle jedne subkutane doze.
Slika 2 prikazuje dijagramski prikaz postupka injekcije i procena bola kao što je opisano u Primeru 5.
Slika 3 prikazuje stopu subjekata sa odgovorom za IGA skor (skor od 0 ili 1) – poslednje izvedeno posmatranje (LOCF) za studiju u Primeru 6.
Slika 4 prikazuje srednju vrednost promene IGA skora od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 5 prikazuje srednju vrednost procenta promene IGA skora od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 6 prikazuje srednju vrednost promene EASI skora od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 7 prikazuje srednju vrednost procenta promene EASI skora od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 8 prikazuje stopu odgovora EASI50 - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 9 prikazuje srednju vrednost promene BSA od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 10 prikazuje srednju vrednost procenta promene BSA od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 11 prikazuje srednju vrednost promene 5-D od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 12 prikazuje srednju vrednost procenta promene 5-D od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 13 prikazuje srednju vrednost promene NRS od početne vrednosti - LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 14 prikazuje srednju vrednost procenta promene NRS od početne vrednosti -LOCF za studiju u Primeru 6.
Slika 15 prikazuje procenat promene od početne vrednosti u BSA kod pacijenata na koje je primenjivano 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 16 prikazuje procenat promene od početne vrednosti u IGA kod pacijenata na koje je primenjivano 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 17 prikazuje procenat promene od početne vrednosti u EASI kod pacijenata na koje je primenjivano 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 18 prikazuje procenat promene od početne vrednosti u NRS za pruritus kod pacijenata na koje je primenjivano 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 19 prikazuje vremenski tok EASI odgovora kod pacijenata sa umerenim do teškim AD do 300 mg anti-IL-4R antitela za studiju u Primeru 8.
Slika 20 prikazuje procenat subjekata sa odgovorom u EASI skoru na koje je primenjeno 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 21 prikazuje EASI odgovore u nedelji 4 (dan 29) na anti-IL-4R antitelo primenjeno u 75 mg, 150 mg ili 300 mg dozama naspram placeba za studiju u Primeru 8.
Slika 22 prikazuje proporciju pacijenata koji postižu IGA ≤ 1 za studiju u Primeru 8.
Slika 23 prikazuje srednju vrednost procenta promene EASI skora od početne vrednosti do poslednjeg izvedenog posmatrajanja (LOCF) za studiju u Primeru 10.
Slika 24 prikazuje skor subjekata koji su imali odgovor za IGA skor od 0 ili 1) do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 25 prikazuje stopu subjekata sa odgovorom za IGA skor (redukcija u skoru od 2 ili više) do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 26 prikazuje stopu subjekata sa odgovorom za EASI skor (50% redukcija skora od početne vrednosti) do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 27 prikazuje srednju vrednost promene EASI skora od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 28 prikazuje srednju vrednost promene IGA skora od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 29 prikazuje srednju vrednost procenta promene IGA skora od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 30 prikazuje srednju vrednost promene BSA od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 31 prikazuje srednju vrednost promene SCORAD od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 32 prikazuje srednju vrednost promene NRS skora od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 33 prikazuje srednju vrednost promene za 5-D pruritus od početne vrednosti do LOCF za studiju u Primeru 10.
Slika 34 prikazuje srednju vrednost promene EASI skora od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 35 prikazuje srednju vrednost promene EASI skora od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 36 prikazuje stopu subjekata sa odgovorom za EASI50 – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 37 prikazuje Kaplan-Meier grafikon vremena do prvog EASI50 – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 38 prikazuje srednju vrednost procenta promene IGA skora od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 39 prikazuje srednju vrednost promene IGA od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 40 prikazuje stopu subjekata sa odgovorom za IGA skor (skor od 0 ili 1) – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 41 prikazuje Kaplan-Meier grafikon vreemna do prvog IGA ≤ 1 – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 42 prikazuje proporciju pacijenata sa IGA≤ 1 prilikom svake posete koji su ostali bez relapsa – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 43 prikazuje proporciju pacijenata sa redukcijom od početne vrednosti u IGA ≥ 2 prilikom svake posete – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 44 prikazuje srednju vrednost procenta promene SCORAD od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 45 prikazuje srednju vrednost promene SCORAD od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 46 prikazuje srednju vrednost promene NRS za pruritus od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 47 prikazuje srednju vrednost promene NRS za pruritus od početne vrednosti – cenzurisanog LOCF, za studiju u Primeru 11.
Slika 48 prikazuje nivoe IgE u serumu na početku (A) i medijanu procenta promene u odgovoru na različite doze mAb1 ili placeba (B) za studiju u Primeru 12.
Slika 49 prikazuje nivoe TARC u serumu na početku (A) i srednju vrednost procenta promene kao odgovor na različite doze mAb1 ili placeba (B) za studiju u Primeru 12.
Slika 50 prikazuje promenu u nivoima TARC za pulovanu mAb1 grupu u poređenju sa placebo za studiju u Primeru 12.
Slika 51 prikazuje raspodelu početnih nivoa (A) TARC, (B) ukupnog IgE u serumu i (C) laktat dehidrogenaze (LDH) kod pacijenata u studiji u delu B Primera 12.
Slika 52 prikazuje medijanu procenta promene u IgE od početne vrednosti za studiju u delu B Primera 12.
Slika 53 prikazuje medijanu procenta promene u LDH od početne vrednosti za studiju u delu B Primera 12.
Slika 54 prikazuje medijanu procenta promene u TARC od početne vrednosti za studiju u delu B Primera 12.
Slika 55 prikazuje medijanu procenta promene u IgE od početne vrednosti za studiju u delu C Primera 12.
Slika 56 prikazuje medijanu procenta promene u TARC od početne vrednosti za studiju u delu C Primera 12.
DETALJAN OPIS
[0048] Pre nego što je predmetni ponalazak opisan, potrebno je razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene postupke i eksperimentalne uslove koji su opisani, jer takvi postupci i uslovi mogu da variraju. Takođe je potrebno razumeti da je terminologija koja je ovde korišćena samo za svrhu opisivanja određenim primerima izvođenja, i nije bila namera da bude ograničavajuća, s obzirom na to da će obim predmetnog pronalaska biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0049] Osim ukoliko je definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što uobičajeno shvata stručnjak iz date oblasti tehnike kome ovaj pronalazak pripada. Kao što je ovde korišćen, termin "oko," kada je korišćen u vezi sa određenom navedenom numeričkom vrednošću, označava da vrednost može da varira od navedene vrednosti za ne više od 1%. Na primer, kao što je ovde korišćen, izraz "oko 100" obuhvata 99 i 101 i sve vrednosti između (npr., 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, itd.). Kao što su ovde korišćeni, termini "lečenje", "tretman", ili slično, označavaju ublažavanje simptoma, eliminaciju uzroka simptoma bilo na privremenoj ili stalnoj bazi, ili prevenciju ili osporavanje pojave simptoma navedenog poremećaja ili stanja.
[0050] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Kao što je ovde korišćen, izraz "subjekta kod koga postoji potreba za tim" označava čoveka koji ispoljava jedan ili više simptoma ili indicija atopijskog dermatitisa, i/ili kome je postavljena dijagnoza atopijskog dermatitisa. Naročito, pacijent je onaj sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, pri čemu je pacijent rezistentan, neresponsivan ili neadekvatno responsivan na topikalne kortikosteroide ili topikalne inhibitore kalcineurina. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti korišćena za lečenje pacijenata koji pokazuju povišene nivoe jednog ili više biomarkera povezanih sa AD (opisano ovde na drugom mestu). Na primer, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti ona za upotrebu u postupku koji sadrži primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijente sa povišenim nivoima IgE ili TARC ili periostina. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati mogu biti korišćeni za lečenje AD kod dece koja su starosti ≤ 1 godine. Na primer, predmetni postupci mogu biti korišćeni za lečenje beba koje su mlađe od 1 meseca, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci ili manje od 12 meseci. U drugim primerima izvođenja, predmetni postupci mogu biti korišćeni za lečenje dece i/ili adolescenata koji su starosti ≤ 18 godina. Na primer, predmetni postupci mogu biti korišćeni za lečenje dece ili adolescenata mlađih od 17 godina, 16 godina, 15 godina, 14 godina, 13 godina, 12 godina, 11 godina, 10 godina, 9 godina, 8 godina, 7 godina, 6 godina, 5 godina, 4 godine, 3 godine ili manje od 2 godine.
[0051] U kontekstu predmetnog pronalaska, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" može da obuhvata, npr., subjekte koji, pre tretmana, ispoljavaju (ili su ispoljili) jedan ili više parametara povezanih sa AD kao što su, npr., povišeni IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5D-Pruritus i/ili NRS skor, i/ili povišeni nivo jednog ili više biomarkera povezanih sa AD kao što su, npr., IgE i/ili TARC (kao što je opisano ovde na drugom mestu). U određenim primerima izvođenja, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" može da obuhvata podgrupu populacije koja je podložnija AD ili može da pokaže povišeni nivo biomarkera povezanog sa AD. Na primer, " subjekat kod koga postoji potreba za tim" može da obuhvata podgrupu populacije definisanu rasom ili etničkom pripadnošću prisutnom u populaciji.
[0052] "Atopijski dermatitis" (AD), kao što je ovde korišćen, označava inflamatornu bolest kože okarakterisanu intenzivnim pruritusom (npr., teškim svrabom) i perutavim i suvim ekcematoznim lezijama. Termin "atopijski dermatitis" obuhvata, ali bez ograničenja na, AD uzrokovan ili povezan sa disfunkcijom epidermalne barijere, alergijom (npr., alergijom na određenu hranu, polen, buđ, prašninu, grinje, životinje, itd.), izlaganjem zračenju i/ili astmom. Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim AD. Kao što je ovde korišćen, "umereni do teški AD", je okarakterisan intenzivno pruritičkim, široko raširenim kožnim lezijama koje su često komplikovane upornim bakterijskim, virusnim ili gljivičnim infekcijama. Umereni do težak AD takođe obuhvata hronični AD kod pacijenata. U mnogim slučajevima, hronične lezije obuhvataju zadebljane plakove kože, lihenifikaciju i fibrozne papile. Pacijenti pogođeni umerenim do teškim AD takođe, uopšteno, imaju pogođeno više od 20% kože tela, ili 10% površine kože pored uključenosti očiju, šaka i telesnih nabora. Umereni do težak AD se takođe smatra prisutnim kod pacijenata koji zahtevaju čest tretman sa topikalnim kortikosteroidima. Takođe može biti navedeno da pacijent ima umereni do težak AD kada je pacijent rezistentan ili refraktoran na tretman topikalnim kortikosteroidom ili inhibitorom kalcineurina ili bilo kojim drugim uobičajeno korišćenim terapeutskim sredstvom poznatim u stanju tehnike.
[0053] Predmetni pronalazak obuhvata lek obezbeđen za upotrebu u postupcima za lečenje ekstrinzičnih i intrinzičnih oblika AD. Ekstinzični oblik AD povezan sa senzitizacijom posredovanom preko IgE i povišenim nivoima Th2 citokina obuhvata 70% do 80% pacijenata sa AD. Intinzični oblik bez senzitizacije posredovane preko IgE obuhvata 20% do 30% pacijenata sa AD; pri čemu ovi pacijenti imaju niže nivoe IL-4 i IL-13 od ekstrinzičnog AD.
[0054] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je ona za upotrebu u postupcima za lečenje AD kod pacijenata rezistentnih, neresponsivnih ili neadekvatno responsivnih na tretman sa topikalnim kortikosteroidom (TCS) ili inhibitorom kalcineurina. Termin "rezistentan, neresponsivan ili neadekvatno responsivan na TCS ili inhibitor kalcineurina", kao što je ovde korišćen, označava subjekte ili pacijente sa AD koji su tretirani sa TCS ili inhibitorom kalcineurina i pri čemu TCS/inhibitor kalcineurina nema terapeutski efekat. U nekim primerima izvođenja, ovaj termin označava smanjeni komplajans pacijenta i/ili toksičnost i sporedne efekte i/ili neefikasnost primenjenog TCS/inhibitora kalcineurina za redukciju, poboljšanje ili smanjenje simptoma AD-a. U nekim primerima izvođenja, ovaj termin se odnosi na pacijente koji pate od umerenog do teškog AD koji su refraktorni na tretman sa TCS/inhibitorom kalcineurina. U nekim primerima izvođenja, ovaj termin označava pacijente sa AD koji je nekontrolisan uprkos tretmanu sa TCS i/ili inhibitorom kalcineurina. U nekim primerima izvođenja, pacijenti koji su "rezistentni, neresponsivni ili neadekvatno responsivni na TCS ili inhibitor kalcineurina" mogu da ne pokažu poboljšanje u jednom ili više parametara povezanih sa AD. Primeri parametara povezanih sa AD su opisani ovde na drugom mestu. Na primer, tretman sa TCS/inhibitorom kalcineurina može da rezultuje u tome da nema smanjenja u pruritusu ili EASI skoru ili BSA skoru. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za lečenje umerenog do teškog AD kod pacijenta koji su ranije tretirani sa TCS/inhibitorom kalcineurina tokom ≥ 1 meseca i koji ne pokazuju smanjenje u jednom ili više parametara povezanih sa AD. Na primer, predmetni postupci mogu biti korišćeni za lečenje pacijenta sa hroničnim AD koji je bio na stabilnom režimu TCS/inhibitora kalcineurina i ima BSA skor od ≥ 10% ili IGA skor ≥ 3.
[0055] U alternativnim primerima izvođenja, termin "subjekat kod koga postoji potreba za tim" obuhvata pacijente sa merenim do teškim AD na koje je primenjivan jedan ili više TCS tokom više od 6 meseci, više od 1 godine, više od 2 godine, više od oko 5 godina, više od oko 7 godina, ili više od oko 10 godina. Pacijenti mogu želeti minimalizaciju ili izbegavanje štetnih sporednih efekata TCS. Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za dugotrajni bezbedni i efikasniji menadžment umerenog do teškog AD kod pacijenta, pri čemu postupci sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta istovremeno sa TCS pri čemu je doza podešena tako da minimizuje ili spreči štetne sporedne efekte TCS. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za smanjenje zavisnosti od TCS kod pacijenta sa umerenim do teškim AD; pri čemu postupci sadrže primenu terapeutski efikasne količine anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta istovremeno sa potentnim TCS pri čemu je količina TCS korišćena od strane pacijenta smanjena za oko 50% u poređenju sa pacijentom na koga nije primenjeno anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je obezbeđena za upotrebu u postupcima za smanjenje zavisnosti od TCS kod pacijenta sa umerenim do teškim AD, pri čemu postupci sadrže primenu terapeutski efikasne količine anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta istovremeno sa potentnim TCS, pri čemu je količina TCS korišćena od strane pacijenta smanjena za oko 50% u poređenju sa količinom korišćenom od strane pacijenta pre tretmana sa antihumanim IL-4R antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom. U određenim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i TCS rezultuje u aditivnoj ili sinergisitičkoj aktivnosti u lečenju AD u poređenju sa monoterapijom.
[0056] Termin "TCS", kao što je ovde korišćen obuhvata topikalne kortikosteroide grupe I, grupe II, grupe III i grupe IV. Prema Anatomskom terapeutskom klasifikacionom sistemu Svetske zdravstvene organizacije, kortikosteroidi su klasifikovani kao slabi (grupa I), srednje potentni (grupa II) i potentni (grupa III) i veoma potentni (grupa IV), na bazi njihove aktivnosti u poređenju sa hidrokortizonom. TCS grupe IV (veoam potentni) su do 600 puta potentniji od hidrokortizona i obuhvataju klobetazol propionat i halcinonid. TCS grupe III (potentni) su 50 do 100 puta potentniji od hidrokortizona i obuhvataju, ali bez ograničenja na, betametazon valerat, betametazon dipropionat, diflukortolon valerat, hidrokortizon-17-butirat, mometazon furoat i metilprednizolon aceponat. TCS grupe II (srednje potentni) su 2 do 25 puta potentniji od hidrokortizona i obuhvataju, ali bez ograničenja na, klobetazon butirat i triamcinolon acetonid. TCS grupe I (blagi) obuhvata hidrokortizon.
[0057] Iako bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu biti korišćeni u izvođenju predmetnog pronalaska, poželjni postupci i materijali su sada opisani.
Postupci za poboljšanje parametara povezanih sa atopijskim dermatitisom (AD)
[0058] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku koji poboljšava jedan ili više parametara povezanih sa atopijskim dermatitisom (AD) ko subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu postpci sadrže primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano interleukin-4 receptor (IL-4R) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0059] Primer "parametara povezanih sa AD" obuhvataju: (a) opštu procenu ispitivača (IGA); (b) obuhvaćenost površine tela atopijskim dermatitisom (BSA); (c) indeks površine i težine ekcema (EASI); (d) SCORAD; (e) 5-D skala za pruritus; i (f) skor numeričke skale za ocenjivanje pruritusa (NRS). "Poboljšanje u parametru povezanom sa AD" označava smanjenje od početne vrednosti jednog ili više od IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D skale za Pruritus ili NRS. Kao što je ovde korišćen, termjin "početna vrednost," u vezi sa parametrom povezanim sa AD, označava numeričku vrednost parametra povezanog sa AD za subjekta pre ili u vreme primene farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku.
[0060] Da bi se odredilo da li se parametar povezan sa AD "poboljšao," parametar određen kvantitativno na početku i u jednoj ili više vremenskih tačaka posle primene farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku. Na primer, parametar povezan sa AD može biti meren na dan 1, dan 2, dan 3, dan 4, dan 5, dan 6, dan 7, dan 8, dan 9, dan 10, dan 11, dan 12, dan 14, dan 15, dan 22, dan 25, dan 29, dan 36, dan 43, dan 50, dan 57, dan 64, dan 71, dan 85; ili na kraju nedelje 1, nedelje 2, nedelje 3, nedelje 4, nedelje 5, nedelje 6, nedelje 7, nedelje 8, nedelje 9, nedelje 10, nedelje 11, nedelje 12, nedelje 13, nedelje 14, nedelje 15, nedelje 16, nedelje 17, nedelje 18, nedelje 19, nedelje 20, nedelje 21, nedelje 22, nedelje 23, nedelje 24, ili duže, posle početnog tretmana sa farmaceutskom kompozicijom prema predmetnom pronalasku. Razlika između vrednosti parametra na određenoj vremenskoj tački posle početka tretmana i vrednosti parametra na početku je korišćena da bi se ustanovilo da li je bilo "poboljšanje" (npr., smanjenje) u parametru povezanom sa AD.
[0061] Opšta procena ispitivača (IGA). IGA je skala procene korišćena u kliničkoj postavci za određivanje težine AD i kliničkog odgovora na tretman na bazi skale od 6-tačaka u opsegu od 0 (bez) do 5 (veoma težak). Prema određenim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijenta rezultuje u smanjenju u IGA skoru. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata terapeutske postupke koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u IGA skoru od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, ili više na dan 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85 ili kasnije posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u IGA od najmanje 25%. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u IGA od najmanje 25% do dana 15 posle primene. U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u IGA od najmanje 35% do dana 22 posle primene. U drugim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u IGA od najmanje 40% ili najmanje 45% do dana 85 posle tretmana.
[0062] Obuhvaćenost površine tela atopijskim dermatitisom (BSA). BSA je procenjivan za svaki veliki deo tela (glavu, trup, ruke i noge) i beleži se kao procenat svih velikih delova tela kombinovano. Prema određenim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijenta rezultuje u smanjenju u BSA skoru. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata terapeutske postupke koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više na dan 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85 ili kasnije posle primene antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 35% posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 35% do dana 29 posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 40% do dana 29 posle primene. U nekim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 40% ili najmanje 50% do dana 85 posle tretmana.
[0063] Indeks površine i težine ekcema (EASI). EASI je potvrđena mera korišćena u kliničkim postavkama za procenu težine i stepena AD. (Hanifin et al. 2001, Exp. Dermatol. 10:11-18). Četiri karakteristike AD bolesti su procenjene za težinu od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog radnika na skali od 0 (odsutan) do 3 (težak). Pored toga, površina obuhvaćena sa AD je procenjena kao procenat telesne površine glave, trupa, ruku i nogu i preveden u skor od 0 do 6. Prema određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijenta rezultuje u smanjenju u EASI skoru. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata terapeutske postupke koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više na dan 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85 ili kasnije posle primene antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 45%. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 45% do dana 15 posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 50% do dana 29 posle primene. U nekim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u EASI skoru od najmanje 55% ili najmanje 60% do dana 85 posle tretmana.
[0064] SCORAD. SCORing atopijskog dermatitisa (SCORAD) je klinička procena težine (npr., stepen ili intenzitet) atopijskog dermatitisa razvijen od starne European Task Force on Atopic Dermatitis (Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993, Dermatology (Basel) 186(1):23-31). Stepen AD-a je procenjen kao procenat svake definisane površine tela i objavljen kao zbir svih površina, sa maksimalnim skorom od 100% (dodeljen "A" u ukupnom SCORAD izračunavanju). Težina 6 specifičnih simptoma AD-a je procenjena upotrebom sledeće skale: bez (0), blagi (1), umereni (2), ili teški (3) (za maksimalno 18 ukupnih tačaka, dodeljeno "B" u ukupnom SCORAD izračunavanju). Subjektivna procena svraba i nespavanja je beležena za svaki simptom od strane pacijenta il rođaka na vizuelnoj analognoj skali (VAS), gde 0 znači da nema svraba (ili nespavanja) i 10 je nagori mogući svrab (ili nespavanje), sa maksimalnim mogućim skorom od 20. Ovaj parametar je dodeljen kao "C" u ukupnom SCORAD izračunavanju. SCORAD je izračunat kao: A/5 7B/2 C. Prema određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijenta rezultuje u smanjenju u SCORAD skoru. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata terapeutske postupke koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u SCORAD od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više na dan 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85 ili kasnije posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 30%. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 30% do dana 29 posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 35% do dana 29 posle primene. U nekim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 40% ili najmanje 45% do dana 85 posle tretmana.
[0065] 5-D skala za pruritus.5-D skala za pruritus je alat od 5 pitanja na 1 stranici korišćen u kliničkim postavkama za procenu 5 dimenzija osnove svraba: stepen, trajanje, smer, invaliditet i raspodela. (Elman and Hynan, 2010, Brit. J. Dermatol. 162:587-593). Svako pitanje odgovara 1 od 5 dimenzija svraba; pacijenti ocenjuju svoje simptome kao "prisutan" ili na skali od 1 do 5, pri čemu 5 predstavlja najteži. Prema određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R na pacijenta rezultuje u smanjenju u 5-D skala za pruritus. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u terapeutskim postupcima koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u 5-D skala za pruritus od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više na dan 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85 ili kasnije posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u 5-D skali za pruritus od najmanje 15%. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u 5-D skala za pruritus od najmanje 15% do dana 15 posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u 5-D skali za pruritus od najmanje 20% do dana 15 posle primene. U nekim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u 5-D skali za pruritus od najmanje 25% ili najmanje 30% do dana 85 posle tretmana.
[0066] Numerička skala za ocenu pruritusa (NRS). NRS pruritusa je alat za procenu od jednog pitanja koji se koristi za procenu najgoreg svraba subjekta, na skali od 1 do 10, kao rezultat AD u prethodnih 12 časova. Prema pdređenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na pacijenta rezultuje u smanjenju u NRS skoru. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u terapeutskim postupcima koji rezultuju u smanjenju od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje od oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više na kraju nedelje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ili kasnije posle primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta (npr., posle subkutane primene od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta). U određenim ilustrativnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 25%. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 25% do kraja nedelje 2 posle primene. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 30% do kraja nedelje 2 posle primene. U nekim primerima izvođenja, primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na subjekta rezultuje u smanjenju od početne vrednosti u NRS skoru od najmanje 45% ili najmanje 50% do dana 85 posle tretmana.
[0067] Skor opštih individualnih znakova (GISS). Individualne komponente AD lezija (eritema, infiltracija/populacija, ekskoracije i lihenifikacija) je stopa globalno (tj., svaka procenjena za celo telo, ne za anatomski region) na skali od 4 tačaka (od 0=bez do 3=težak) upotrebom kriterijuma ocenjivanja težine EASI.
[0068] Skala za kategorizaciju pruritusa. Skala za kategorizaciju pruritusa je skala od 4 tačke korišćena za procenu simptoma koji su korišćeni u kliničkim studijama AD-a i ima manje "umerenih" efekta (Kaufmann 2006). Skala je rangirana kao što sledi: 0: odsustvo pruritusa; 1: blagi, pruritus (povremeni neznatni svrab/češanje); 2: umereni pruritus (konstantan ili isprekidan svrab/češanje koje ne remeti san) i 3: težak pruritus (uznemiravajući svrab/češanje koje remeti san).
[0069] Mera ekcema orijentisana ka pacijentu (POEM). POEM je validirani upitnik od 7 tačaka korišćen u kliničkoj praksi i kliničkim ispitivanjima za procenu simptoma bolesti kod dece i odraslih (Charman 2004). Format je odgovor na 7 stavki (suvoća, svrab, perutanje, pucanje, gubitak sna, krvarenje i plakanje) sa sistemom ocenjivanja od 0 do 28; visoka ocena je indikativna za slab QOL.
[0070] Dermatološki indeks kvaliteta života (DLQI). DLQI je validirani upitnik od 10 tačaka, korišćen u kliničkoj praksi i kliničkim ispitivanjima za procenu uticaja simptoma AD bolesti i tretmana na QOL (Badia 1999). Format je jednostavan odgovor na 10 stavki, koje procenjuju QOL tokom poslednjih nedelja, sa ukupnim sistemom ocenjivanja od 0 do 30; visoka ocena je indikativna za slab QOL.
[0071] QOL u odnosu na svrab. QOL u odnosu na svrab je validirani pruritus-specifični instrument koji se odnosi na simptom, emocionalan i funkcionalan uticaj pruritusa. Postoji ukupni skor kao i skorovi subskale za 3 tipa uticaja. Ovo je pouzdan, validan i reponsivan upitnik (Desai 2008).
[0072] EQ-5D. EQ-5D je standardizovana mera zdravstvenog statusa razvijena od strane EuroQOI Group u cilju obezbeđivanja jednostavne, generičke mere zdravlja za kliničku i ekonomsku procenu. EQ-5D kao mera zdravstvenog stanja povezanog sa QOL, definiše zdravstveno stanje prema 5 dimenzija: pokretljivosti, brizi o sebi, uobičajenim aktivnostima, bolu/nelagodnosti i anksioznosti/depresiji. Svaka dimenzija ima 3 redne nivoe težine: "bez problema" (1), "neki problemi" (2), "teški problemi" (3). Ukupno zdravstveno stanje je definisano kao broj od 5 cifara. Zdravstvena stanja definisana klasifikacijom od 5 dimenzija mogu biti prevedena u odgovarajuće indeksne ocene koje kvantitativno određuju zdravstveni status, gde 0 predstavlja "smrt" i 1 predstavlja "perfektno zdravstveno stanje".
[0073] HADS. HADS je opšta Likert skala korišćena za detekciju stanja anksioznosti i depresije (Bjelland 2002).14 tačaka u upitniku obuhvataju 7 koje su povezane sa anksioznošću i 7 koji su vezani sa depresijom. Svaka stavka u upitniku je ocenjivana; osoba može da ocenjuje između 0 i 21 za anksioznost ili depresiju.
[0074] Opšta procena pacijenta statusa bolesti i efekta tretmana. Pacijenti ocenjuju svoje ukupno blagostanje na osnovu Likert skale od 5 tačaka od slabog do odličnog. Pacijenti su pitani: "Uzimajući u obzir sve načine na koje Vaš ekcem utiče na Vas, naznačite kako ste". Izbori odgovora su: "loše"; "u redu"; "dobro"; "veoma dobro"; "odlično".
[0075] Za efekat tretmana, pacijenti ocenjuju svoju satisfakciju sa tretmanom studije na osnovu Likert skale od 5 tačaka od loše do odlične. Pacijenti su pitani: "Kako biste ocenili način na koji je Vaš ekcem odgovorio na ispitivani lek?" Izbori odgovora su: "loš"; "u redu"; "dobar"; "veoma dobar"; "odličan".
Postupci za dugotrajni menadžment atopijskog dermatitisa
[0076] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za dugotrajni menadžment umerenog do teškog AD kod pacijenta. U određenim primerima izvođenja, postupci sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta istovremeno sa uobičajenim terapeutskim sredstvom kao što je topikalni kortikosteroid (TCS). U dodatnim primerima izvođenja, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment može biti anti-humano IL-4R antitelo kao što je ovde korišćeno.
[0077] Termin "uobičajeno terapeutsko sredstvo", kao što je ovde korišeno, označava terapeutska sredstva i lekove koji se uobičajeno ili rutinski koriste za lečenje AD kod pacijenata. Uobičajena terapeutska sredstva obuhvataju sistemske kao i topikalne terapeutike. Na primer, najuobičajenije ili najčešće prepisivani lekovi su topikalni kortikosteroidi (TCS). Drugi primeri takvih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, topikalne inhibitore kalcineurina, anti-histamine, oralne imunosupresante i glukokortikoide, sistemske imunosupresante kao što su metotreksat, ciklosporin i azatioprin. Uobičajena terapeutska sredstva su korišćena za olakšanje simptoma AD-a; međutim imaju brojne i značajne štetne sporedne efekte uključujući dijabetes, hipertenziju, osteoporozu, mijelosupresiju, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, leukopeniju, povećani rizik od mikrobijalnih infekcija. Topikalna sredstva kao što su kortikosteroidi i inhibitori kalcineurina nisu preporučena za dugotrajnu primenu zbog rizika od ireverzibilne atrofije kože, dispigmentacije, akneiformnih osipa i rizika povezanih sa sistemskom apsorpcijom uključujući malignitete kože i limfome. Takođe repetitivna primena bilo kojih topikalnih terapija tokom dugog vremenskog perioda može da smanji komplajans pacijenta.
[0078] Termin "dugotrajni menadžment AD", kao što je ovde korišćen, označava lečenje ili zadržavanje jednog ili više simptoma ili stanja bolesti AD-a tokom dugog vremenskog perioda, tipično više od oko 2 godine, više od oko 5 godina, više od oko 10 godina, ili više od oko 20 godina. Dugotrajan menadžment AD obuhvata postupke za lečenje ili postupke za poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa AD tokom perioda od više od 6 meseci, više od 1 godine, više od 2 godine, ili više od oko 5 godina, pri čemu postupci sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela u kombinaciji sa uobičajenim terapeutskim sredstvom kao što je TCS. Režim primene i doza anti-humanog IL-4R antitela i TCS je podešen ili variran tako da su jedan ili više parametara povezanih sa AD značajno poboljšani kao i da je toksičnost kao posledica uobičajenog sredstva sprečena ili minimizovana. U nekim primerima izvođenja, antihumano IL-4R antitelo može biti primenjeno u višim dozama za značajno poboljšanje u parametru povezanom sa AD praćenih nižim regularnim dozama da bi se održalo ili zadržalo poboljšanje. Istovremeno primenjeni TCS može biti primenjivan u sniženoj dozi, tipično redukovanoj za oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50% ili oko 60% u poređenju sa pacijentom koji nije tretiran sa IL-4R antitelom. Režimi primene i količine doza su opisani ovde na drugom mestu. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku gde postupak smanjuje zavisnost od TCS kod pacijenta sa umerenim do teškim AD.
[0079] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji imaju AD više od 1 godine, više od oko 5 godina, više od oko 10 godina ili više od oko 15 godina, pri čemu postupci sadrže primenu terapeutski efikasne količine anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u kombinaciji sa uobičajenim terapeutskim sredstvom kao što je TCS.
[0080] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za bezbedniju i/ii efikasniju terapiju u dugotrajnom menadžemntu umerenog do teškog AD kod pacijenata. Termin "bezbednija i/ili efikasnija terapija", kao što je ovde korišćeno, označava postupke za lečenje koji sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta u kombinaciji sa uobičajenim terapeutskim sredstvom kao što je TCS tako da su jedan ili više parametara povezanih sa AD značajno poboljšani kao i sporedni efekti i toksičnost koji su posledica uobičajenog sredstva su minimizovani ili sprečeni. U određenim primerima izvođenja, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (a) smanjenja od početne vrednosti u skoru opšte procene ispitivača (IGA) od najmanje 50%; (b) smanjenje od početne vrednosti u skoru numeričke skale za ocenjivanje pruritusa (NRS) od najmanje 65%; (c) smanjenje od početne vrednosti u skoru indeksa površine i težine ekcema (EASI) od najmanje 70%; i (d) smanjenje od početne vrednosti u SCORAD skoru od najmanje 60%. U nekim primerima izvođenja, doza uobičajenog sredstva je smanjena ili snižena da bi se minimizovali štetni sporedni efekti. U nekim primerima izvođenja, postupci za lečenje kao što su ovde opisani mogu da redukuju ili eliminišu rizik od povratka posle smanjenja ili prekida steroida.
[0081] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima za efikasniju i bezbedniju terapiju u dugotrajnom menadžmentu AD kod pacijenata uključujući kod dece ili mladih odraslih koji mogu biti podložniji ili osetljiviji na uobičajeno terapeutsko sredstvo.
[0082] U sledećem aspektu pronalaska, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti za upotrebu u postupcima za smanjenje ili eliminaciju zavisnosti pacijenta sa AD od uobičajenih lekova kao što je TCS u toku tretmana umerenog do teškog AD. U primerima izvođenja prema pronalasku, postupci sadrže: izbor pacijenta sa srednjim do teškim AD koji je nekontrolisan ili delimično kontrolisan sa osnovnom terapijom; primenu na pacijenta određene doze anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, poželjno anti-humanog IL-4R antitela, tokom početnog perioda tretmana uz održavanje osnovne terapije pacijneta tokom početnog perioda tretmana; i postepeno smanjenje doze jedne ili više komponenti osnovne terapije tokom kasnijeg perioda tretmana, uz nastavljanje primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Termin "osnovna terapija" kao što je ovde korišćen, označava standardna ili uobičajena terapeutska sredstva poznata u stanju tehnike koja se koriste za lečenje AD (opisana ovde na drugom mestu). U određenim primerima izvođenja, osnovna terapija sadrži TCS, ili topikalni inhibitor kalcineurina. U jednom primeru izvođenja, osnovna terapija je potentan TCS grupe III kao što je mometazon furoat ili metilprednizolon aceponat. U nekim primerima izvođenja, doza uobičajenog terapeutika kao što je TCS je eliminisana ili potpuno povučena posle početnog perioda tretmana. Na primer, TCS je primenjen u početnom periodu tretmana i potpuno zaustavljen ili povučen u kasnijem periodu tretmana. U određenim primerima izvođenja, TCS je smanjen za oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50% ili više u poređenju sa dozom u toku početnog perioda tretmana.
[0083] U jednom primeru režima lečenja za pacijenta sa umerenim do teškim AD gde je anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjen na pacijenta sa umerenim do teškim AD, u toku početnog perioda tretmana (takođe označen kao "stabilna faza"), uobičajeni lek kao što je TCS primenjen je na pacijenta kao osnovna terapija. U toku kasnijeg perioda tretmana (takođe određen kao "faza povlačenja"), primena TCS je postepeno smanjena za oko 5 - 60% u poređenju sa početnim periodom tretmana. U jednom primeru izvođenja, TCS je zaustavljen, tj., TCS je postepeno smanjen tokom kasnijeg perioda tretmana sve dok nije povučen ili eliminisan.
[0084] U srodnom aspektu pronalaska, obezbeđena farmaceutska kompozicija može biti za upotrebu u postupcima za lečenje AD koji sadrže dodatnu terapiju osnovnoj terapiji sa povlačenjem sistemske osnovne terapije. U određenim primerima izvođenja prema pronalasku, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je primenjivano kao dodatna terapija za AD pacijenta koji je na osnovnoj terapiji tokom određenog perioda vremena (npr., 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 5 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili duže) (takođe označen kao "stabilna faza"). U nekim primerima izvođenja, osnovna terapija sadrži TCS. Stabilna faza je praćena fazom povlačenja osnovne terapije, pri čemu su jedan ili više komponenti koje sadrže osnovu terapiju povučene, ili smanjene ili eliminisane, dok se dodatna terapija nastavlja. U nekim primerima izvođenja, osnovna terapija može biti smanjena za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50% ili za više u toku faze povlačenja. Faza povlačenja može da traje 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više.
Biomarkeri povezani sa atopijskim dermatitisom
[0085] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku koja je za upotrebu u postupcima koji uključuju upotrebu, kvantitativno određivanje i analizu biomarkera povezanih sa AD. Kao što je ovde korišćen, termin "biomarker povezan sa AD" označava bilo koji biološki odgovor, ćelijski tip, parametar, protein, polipeptid, enzim, aktivnost enzima, metabolit, nukleinsku kiselinu, ugljeni hidrat ili drugi biomolekul koji je prisutan ili detektabilan kod AD pacijenta na nivou ili količini koja se razlikuje od (npr., veća je ili manja od) nivoa ili količine markera koji je prisutan ili detektabilan kod pacijenta bez AD. U nekim primerima izvođenja, termin "biomarker povezan sa AD" obuhvata biomarker povezan sa inflamacijom vođenom preko pomoćnih T ćelija tipa 2 (Th2). Ilustrativni biomarkeri povezani sa AD obuhvataju, ali bez ograničenja na, npr., timus i hemokin regulisan aktivacijom (TARC; takođe poznat kao CCL17), imunoglobulin E (IgE), eotaksin-3 (takođe poznat kao CCL26), laktat dehidrogenaza (LDH), eozinofili, antigen-specifičan IgE (npr., Phadiatop™ test) i periostin. Termin "biomarker povezan sa AD" takođe obuhvata gen ili gensku probu poznatu u stanju tehnike koji je diferencijalno eksprimiran kod subjekta sa AD u poređenju sa subjektom bez AD. Na primer, geni koji su značajno ushodno regulisani kod subjekta sa AD obuhvataju, ali bez ograničenja na, hemokine povezane sa T-pomoćnim 2 (Th2) kao što su CCL13, CCL17, CCL18 i CCL26, markere epidermalne proliferacije kao što su K16, Ki67 i antigeni T-ćelija i dendritskih ćelija CD2, CD1b i CD1c (Tintle et al 2011; J. Allergy Clin. Immunol.128: 583-593). Alternativno, "biomarker povezan sa AD" takođe obuhvata gene koji su nishodno regulisani zahvaljujući AD kao što su terminalni diferencijacioni proteini (npr., loricrin, filagrin i involukrin) (Tintle et al 2011; J. Allergy Clin. Immunol. 128: 583-593). Određeni primeri izvođenja prema pronalasaku se odnose na upotrebu ovih biomarkera za praćenje reverzije bolesti sa primenom anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta. Postupci za detekciju i/ili kvantitativno određivanje takvih biomarkera povezanih sa AD su poznati u stanju tehnike; kompleti za merenje takvih biomarkera povezanih sa AD su dostupni iz različitih komercijalnih izvora; i različite komercijalne dijagonističke laboratorije nude usluge koje takođe obezbeđuju merenja takvih biomarkera.
[0086] Prema određenim aspektima pronalaska, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti ona za upotrebu u postupcima za lečenje AD koji sadrže: (a) selekciju subjekta koji ispoljava nivo od najmanje jednog biomarkera povezanog sa AD pre ili u vreme tretmana koji označava stanje bolesti; i (b) primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U određenim primerima izvođenja, pacijent je izabran ako je povišen nivo biomarkera povezanog sa AD. Nivo biomarkera povezanog sa AD je određen ili kvantitativno određen dobijanjem uzorka od pacijenta za analizu biomarkera poznatu u stanju tehnike. U određenim drugim primerima izvođenja, pacijent je izabran dobijanjem informacije u vezi sa povišenim nivoom biomarkera povezanog sa AD od pacijenta. U određenim primerima izvođenja ovog aspekta prema pronalasku, subjekat je izabran na osnovu povišenog nivoa IgE ili TARC ili periostina.
[0087] Za svrhe predmetnog pronalaska, normalan nivo IgE kod zdravih subjekata je manji od oko 114 kU/L (npr., kao što je mereno upotrebom ImmunoCAP® analize [Phadia, Inc. Portage, MI]). Na taj način, predmetni pronalazak može da obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je obezbeđena za upotrebu u postupcima koji sadrže selekciju subjekta koji ispoljava nivo IgE u serumu veći od oko 114 kU/L, veći od oko 150 kU/L, veći od oko 500 kU/L, veći od oko 1000 kU/L, veći od oko 1500 kU/L, veći od oko 2000 kU/L, veći od oko 2500 kU/L, veći od oko 3000 kU/L, veći od oko 3500 kU/L, veći od oko 4000 kU/L, veći od oko 4500 kU/L ili veći od oko 5000 kU/L, i primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0088] Nivoi TARC kod zdravih subjekata su u opsegu od 106 ng/L do 431 ng/L, sa srednjom vrednošću od oko 239 ng/L. (Ilustrativan sistem za analizu za merenje nivoa TARC je TARC kvantitativan ELISA komplet ponuđen kao kat. br. DDN00 od R&D Systems, Minneapolis, MN.) Na taj način, predmetni pronalazak može da obuhvata farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu za upotrebu u postupcima koji sadrže selekciju subjekta koji ispoljava nivo TARC u serumu veći od oko 431 ng/L, veći od oko 500 ng/L, veći od oko 1000 ng/L, veći od oko 1500 ng/L, veći od oko 2000 ng/L, veći od oko 2500 ng/L, veći od oko 3000 ng/L, veći od oko 3500 ng/L, veći od oko 4000 ng/L, veći od oko 4500 ng/L ili veći od oko 5000 ng/L, i primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0089] Sledeći biomarker povezan sa AD je antigen-specifičan IgE. Phadiatop™ je komercijalno dostupna varijanta serum specifičnog ili antigen-specifičnog testa IgE koji je uveden za skrining alergijske senzitizacije (Merrett et al 1987, Allergy 17: 409-416). Test obezbeđuje istovremeno testiranje za serum specifičan IgE smeše relevantnih alergena koji uzrokuju uobičajene inhalacione alergije. Test daje kvalitetaivan rezultat, bilo pozitivan ili negativan u zavisnosti od dobijenog fluorescentnog odgovora. Kada uzorak pacijenta daje fluorescentni odgovor viši od ili isti kao referentni, indikovan je pozitivan rezultat testa. Uzorak pacijenta sa nižim fluorescentnim odgovorom ukazuje na negativan rezultat testa. Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je obezbeđena za upotrebu u postupcima koji sadrže selekciju subjekta koji ispoljava pozitivan rezultat testa i primenu na subjekta terapeutski efikasne količine anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0090] Periostin je ekstracelularni matriksni protein uključen u Th2-posredovane inflamatorne procese. Nađeno je da su nivoi periostina ushodno regulisani kod pacijenata sa AD (Masuoka et al 2012 J Clin Invest. 122(7):2590-2600. doi:10.1172/JCI58978). Predmetni pronalazak obuhvata obezbeđenu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta za lečenje pacijenata sa povišenim nivoima periostina.
[0091] Laktat dehidrogenaza (LDH) je korišćena kao marker oštećenja tkiva i nađeno je da je povišena kod pacijenata sa AD (Kou et al 2012; Arch. Dermatol. Res. 304: 305-312). Predmetni pronalazak obuhvata obezbeđenu farmaceutsku kompoziciju koja je za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta za lečenje pacijenata sa povišenim nivoima LDH.
[0092] Prema drugim aspektima pronalaska, obezbeđena farmaceutska kompozicija može se koristiti u postupcima za tretiranje AD koji sadrže primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, gde primena farmaceutske kompozicije na subjekta rezultuje u smanjenju najmanje jednog AD-povezanog biomarkera (npr., IgE, TARC, eozinofili, eotaksin-3, antigen-specifični IgE, LDH, itd.) u vremenu nakon primene farmaceutske kompozicije, u poređenju sa nivoom biomarkera kod subjekta pre primene.
[0093] Kao što će shvatiti stručnjak, povećanje ili smanjenje u AD-povezanom biomarkeru može se odrediti poređenjem (i) nivoa biomarkera merenog kod subjekta u definisanoj vremenskoj tački nakon primene farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sa (ii) nivoom biomarkera merenom kod pacijenta pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment (tj., "referentno merenje"). Definisana vremenska tačka u kojoj se meri biomarker može biti, npr., na oko 4 časa, 8 časova, 12 časova, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 15 dana, 20 dana, 35 dana, 40 dana, 50 dana, 55 dana, 60 dana, 65 dana, 70 dana, 75 dana, 80 dana, 85 dana, ili više nakon primene farmaceutske kompozicije koja sadrži IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0094] Prema određenim specifičnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, subjekt može pokazivati smanjenje u nivou jednog ili više TARC i/ili IgE nakon primene farmaceutske kompozicije koja sadrži antihumano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment (npr., anti-humano IL-4R antitelo). Na primer, na oko dan 4, dan 8, dan 15, dan 22, dan 25, dan 29, dan 36, dan 43, dan 50, dan 57, dan 64, dan 71 or dan 85, nakon primene prve, druge, treće ili četvrte doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 75, 150 ili 300 mg anti-humanog hIL-4R antitela (npr., mAb1), subjekt, prema predmetnom pronalasku, može pokazivati smanjenje TARC od oko 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više od referentne vrednosti (gde "referentna vrednost" je definisana kao nivo TARC kod subjekta neposredno pre prve primene). Slično tome, na oko dan 4, dan 8, dan 15, dan 22, dan 25, dan 29, dan 36, dan 43, dan 50, dan 57, dan 64, dan 71 ili dan 85, nakon primene prve, druge, treće ili četvrte doze farmaceutske kompozcije koja sadrži oko 75, 150 ili 300 mg anti-hIL-4R antitela (npr., mAb1), subjekt, prema predmetnom pronalasku, može pokazati smanjenje u IgE od oko 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više od referentne vrednosti (gde "referentna vrednost" je definisana kao nivo IgE kod subjekta neposredno pre prve primene).
[0095] Takođe su otkriveni postupci za određivanje da li je subjekt pogodan subjekt kome će primena farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment biti korisna. Na primer, ukoliko pojedinac, pre primanja farmaceutske kompozicije koja sadrži IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, pokazuje nivo AD-povezanog biomarkera koji ukazuje na značajno stanje bolesti, poejdinac je stoga identifikovan kao pogodni pacijent za koga bi primena farmaceutske kompozicije pronalaska (kompozcije koja sadrži anti-IL-4R antitelo) bila korisna. U povezanom primeru izvođenja, predmetni pronalazak uključuje obezbeđenu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima za tretiranje pogodnih subjekata, gde pogodan subjekt može biti podložniji AD, na primer, usled rasne ili etničke pripadnosti. Na primer, predmetni pronalazak uključuje ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta na Afroameričke subjekte koji mogu biti podložniji AD. Takva populacija subjekta može imati povišeni nivo AD-povezanog biomarkera.
[0096] Prema određenim primerima izvođenja, pojedinac može biti identifikovan kao dobar kandidat za anti-IL-4R terapiju ukoliko pojedinac pokazuje jedno ili više od sledećeg: (i) IgE nivo veći od oko 114 kU/L, veći od oko 150 kU/L, veći od oko 500 kU/L, veći od oko 1000 kU/L, veći od oko 1500 kU/L, veći od oko 2000 kU/L, veći od oko 2500 kU/L, veći od oko 3000 kU/L, veći od oko 3500 kU/L, veći od oko 4000 kU/L, veći od oko 4500 kU/L, ili veći od oko 5000 kU/L; ili (ii) TARC nivo veći od oko 431 ng/L, veći od oko 500 ng/L, veći od oko 1000 ng/L, veći od oko 1500 ng/L, veći od oko 2000 ng/L, veći od oko 2500 ng/L, veći od oko 3000 ng/L, veći od oko 3500 ng/L, veći od oko 4000 ng/L, veći od oko 4500 ng/L, ili veći od oko 5000 ng/L; ili (iii) pozitivni Phadiatop™ test. Dodatni kriterijumi, kao što su drugi klinički indikatori AD (npr., povišeni IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D Pruritus, i/ili NRS skor indikativan za AD), mogu se koristiti u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih AD-povezanih biomarkera da bi se identifikovao pojedinac kao pogodan kandidat za anti-IL-4R terapiju kao što je ovde opisano na drugim mestima.
Antitela na interleukin-4 receptor
[0097] Kao što je prethodno detaljno otkriveno, predmetni pronalazak obuhvata obezbeđenu farmaceutsku kompozciju za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutske kompozicije koja sadrži antihumano interleukin-4 receptor (IL-4R) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Kao što je ovde korišćeno, "IL-4R antagonist" je anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se vezuje sa ili interaguje sa IL-4R i inhibira normalnu funkciju biološke signalizacije IL-4R kada je IL-4R eksprimiran u ćeliji in vitro ili in vivo. Antihumano IL-4R antitelo ili njegovi antigen-vezujući fragmenti su antitela ili antigen-vezujući fragmenti antitela koji specifično vezuju humani IL-4R.
[0098] Namera je da termini "IL-4R," "hIL-4R," i slično, kao što je ovde korišćeno, označavaju alfa lanac humanog receptora citokina koji specifično vezuje interleukin-4 (IL-4), IL-4Rα (SEQ ID NO:274). Ukoliko nije specifično naznačeno da je od ne-humane vrste, podrazumeva se da termin "IL-4R", kao što je ovde korišćeno, označava alfa lanac humanog interleukin-4 receptora.
[0099] Namera je da termin "antitelo," kao što je ovde korišćeno, označava molekule imunoglobulina koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezna disulfidnim vezama, kao i njihove multimere (npr., IgM). Svaki težak lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca obuhvata tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). VH i VL regioni se dalje mogu podeliti u regione hipervarijabilnosti, označene kao regioni koji određuju komplemetarnost (CDRs), pomešani sa regionima koji su konzervativniji, označeni okvirni regioni (FR). Svaki VH i VL je sastavljen od tri CDRs i četiri FRs, raspoređena od aminoterminusa do karboksi-terminusa u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. U različitim primerima izvođenja pronalaska, FRs anti-IL-4R antitela (ili njegovog antigenvezujućeg dela) mogu biti identični humanim sekvencama klicine linije, ili se mogu prirodno ili veštački modifikovati. Aminokiselinska konsenzus sekvenca se može definisati na osnovu „side-byside“ analize dva ili više CDRs.
[0100] Termin "antitelo," kao što je ovde korišćeno, takođe uključuje antigen-vezujuće fragmente molekula celog antitela. Termini "antigen-vezujući deo" antitela, "antigen-vezujući fragment" antitela, i slično, kao što je ovde korišćeno, uključuju bilo koji prirodni, koji se može dobiti enzimatski, sintetički, ili genetičkim inženjeringom dobijeni polipeptid ili glikoprotein koji se specifično vezuje sa antigenom da bi formirao kompleks. Antigen-vezujući fragmenti antitela mogu se derivatizovati, npr., iz molekula celog antitela korišćenjem bilo kojih standardnih tehnika kao što je proteolitička digestija ili tehnike rekombinatnog genetskog inženjeringa koje uključuju manipulaciju i ekspresiju DNK koja kodira varijabilne i izborno konstantne domene antitela. Takva DNK je poznata i/ili je lako dostupna od, npr., komercijalnih izvora, DNK biblioteka (uključujući, npr., fag-antitelo biblioteke), ili može biti sintetisana. DNK se može sekvencionirati i manipulisati hemijski ili korišćenjem tehnika molekularne biologije, na primer, da bi se rasporedilo jedan ili više varijabilnih i/ili konstantnih domena u pogodnu konfiguraciju, ili da bi se introdukovali kodoni, stvorili cisteinski ostaci, modifikovale, dodale ili deletirale aminokiseline, itd.
[0101] Neograničavajući primeri antigen-vezujućih fragmenata uključuju: (i) Fab fragmente; (ii) F(ab’)2 fragmente; (iii) Fd fragmente; (iv) Fv fragmente; (v) jednolančane Fv (scFv) molekule; (vi) dAb fragmente; i (vii) minimalne jedinice prepoznavanja koje se sastoje od aminokiselinskih ostataka koji imitiraju hipervarijabilni region antitela (npr., izolovani region koji određuje komplementarnost (CDR) kao što je CDR3 peptid), ili lokalizovani FR3-CDR3-FR4 peptid. Drugi inženjeringom dobijeni molekuli, kao što su domen-specifična antitela, antitela sa jednim domenom, antitela sa deletiranim domenom, himerna antitela, CDR-graftovana antitela, diatela, triatela, tetratela, minitela, nanotela (npr. monovalentna nanotela, bivalentna nanotela, itd.), mali modularni imunofarmaceutici (SMIPs), i varijabilni IgNAR domeni ajkule, su takođe obuhvaćeni unutar izraza "antigen-vezujući fragment," kao što je ovde korišćeno.
[0102] Antigen-vezujući fragment antitela će tipično sadržati najmanje jedan varijabilni domen. Varijabilni domen može biti bilo koje veličine ili aminokiselinskog sastava i generalno će sadržati najmanje jedan CDR koji je susedan ili je u okviru sa jednom ili više okvirnih sekvenci. Kod antigenvezujućih fragmenata koji imaju VH domen povezan sa VL domenom, VH i VL domeni mogu se nalaziti jedan u odnosu na drugi u bilo kom pogodnom rasporedu. Na primer, varijabilni region može biti dimeran i sadržati VH-VH, VH-VL ili VL-VL dimere. Alternativno, antigen-vezujući fragment antitela može sadržati monomerni VH ili VL domen.
[0103] U određenim primerima izvođenja, antigen-vezujući fragment antitela može sadržati najmanje jedan varijabilni domen kovalentno vezan sa najmanje jednim konstantnim domenom. Neograničavajući primeri konfiguracija varijabilnih i konstantnih domena koji se mogu naći unutar antigen-vezujućeg fragmenta antitela prema predmetnom pronalasku uključuju: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; i (xiv) VL-CL. U bilo kojoj konfiguraciji varijabilnih i konstantnih domena, uključujući bilo koji od prethodno navedenih primera konfiguracija, varijabilni i konstantni domeni mogu biti ili direktno vezani jedan sa drugim ili mogu biti vezani punim ili delimičnim zglobnim ili linker regionom. Zglobni region se može sastojati od najmanje 2 (npr., 5, 10, 15, 20, 40, 60 ili više) aminokiselina što rezultuje u fleksibilnoj ili semi-fleksibilnoj vezi između susednih varijabilnih i/ili konstantnih domena u jednom polipeptidnom molekulu. Dodatno, antigen-vezujući fragment antitela prema predmetnom pronalasku može sadržati homo-dimer ili hetero-dimer (ili drugi multimer) bilo kojih od prethodno navedenih konfiguracija varijabilnog i konstantnog domena u međusobno ne-kovalentnoj vezi i/ili sa jednim ili više monomernih VH ili VL domena (npr., sa disulfidnom vezom (vezama)).
[0104] Kao što je slučaj sa molekulima celog antitela, antigen-vezujući fragmenti mogu biti monospecifični ili multispecifični (npr., bispecifični). Multispecifični antigen-vezujući fragment antitela će tipično sadržati najmanje dva različita varijabilna domena, pri čemu je svaki varijabilni domen sposoban da specifično vezuje zaseban antigen ili različit epitop na istom antigenu. Bilo koji format multispecifičnog antitela može biti prilagođen za upotrebu u kontekstu antigen-vezujućeg fragmenta antitela prema predmetnom pronalasku korišćenjem rutinskih tehnika dostupnih u tehnici.
[0105] Konstantni region antitela je važan za sposobnost antitela da fiksira komplement i posreduje u ćelijski zavisnoj citotoksičnosti. Stoga, može se izabrati izotip antitela na osnovu toga da li je poželjno da antitelo posreduje u citotoksičnosti.
[0106] Namera je da termin "humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, uključuje antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz humanih imunoglobulinskih sekvenci klicine linije. Humana antitela prema pronalasku ipak mogu uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani sekvencama humane imunoglobulinske klicine linije (npr., mutacije introdukovane slučajnom ili za mesto specifičnom mutagenezom in vitro ili sa somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDRs i u određenom CDR3. Međutim, nije namera da termin "humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, uključuje antitela kod kojih su CDR sekvence izvedene iz klicine linije drugih sisarskih vrsta, kao što je miš, graftovane u humane okvirne sekvence.
[0107] Namera je da termin "rekombinantno humano antitelo", kao što je ovde korišćeno, uključuje sva humana antitela koja su pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana rekombinatnim sredstvima, kao što su antitela eksprimirana korišćenjem rekombinatnog ekspresionog vektora transfektovanog u ćeliju domaćina (dodatno opisano u nastavku), antitela izolovana iz rekombinantne, kombinatorne humane biblioteke antitela (dodatno opisano u nastavku), antitela izolovana iz životinje (npr., miša) koja su transgena za gene humanog imunoglobulina (videti npr., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res.
20:6287-6295) ili antitela pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana bilo kojim drugim sredstvima koja uključuju splajsing sekvenci humanog gena imunoglobulina u druge DNK sekvence. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz sekvenci imunoglobulina humane klicine linije. U određenim primerima izvođenja, međutim, takva rekombinantna humana antiela su podvrgnuta in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi životinja koja je transgena za humane Ig sekvence, in vivo somatskoj mutagenezi) i stoga su aminokiselinske sekvence VH i VL regiona rekombinantnih antitela sekvence koje, iako su izvedene i srodne VH i VL sekvencama humane klicine linije, ne moraju postojati u prirodi unutar repertoara klicine linije humanog antitela in vivo.
[0108] Humana antitela mogu postojati u dva oblika koji su povezani sa heterogenim zglobom. U jednom obliku, molekul imunoglobulina sadrži stabilan konstrukt od četiri lanca od približno 150-160 kDa u kojima se dimeri drže zajedno interlančanom disulfidnom vezom teškog lanca. U drugom obliku, dimeri nisu vezani preko interlančanih disulfidnih veza i molekul od oko 75-80 kDa je formiran sastavljen od kovalentno vezanog lakog i teškog lanca (poluantitelo). Ove oblike je bilo ekstremno teško razdvojiti, čak i nakon prečišćavanja prema afinitetu.
[0109] Učestanost pojave drugog oblika u različitim intaktnim IgG izotipovima je usled, ali ne ograničavajući se na, strukturnih razlika povezanih sa zglobnim regionom izotipa antitela. Jedna aminokiselinska supstitucija u zglobnom regionu humanog IgG4 zgloba može značajno smanjiti pojavljivanje drugog oblika (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) do nivoa tipično uočenih korišćenjem humanog IgG1 zgloba. Predmetni pronalazak obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u zglobnom, CH2 ili CH3 regionu koji može biti poželjan, na primer, u proizvodnji, da bi se poboljšao prinos željenog oblika antitela.
[0110] "Izolovano antitelo," kao što je ovde korišćeno, označava antitelo koje je identifikovano i razdvojeno i/ili rekuperovano iz najmanje jedne komponente njegovog prirodnog okruženja. Na primer, antitelo koje je razdvojeno ili uklonjeno iz najmanje jedne komponente organizma, ili iz tkiva ili ćelije u kojem antitelo prirodno postoji ili se prirodno proizvodi, je "izolovano antitelo" za svrhe predmetnog pronalaska. Izolovano antitelo takođe uključuje antitelo in situ unutar rekombinantne ćelije. Izolovana antitela su antitela koja su podvrgnuta najmanje jednom koraku prečišćavanja ili izolacije. Prema određenim primerima izvođenja, izolovano antitelo može biti značajno oslobođeno drugih ćelijskih materijala i/ili hemikalija.
[0111] Termin "specifično se vezuje," ili slično, označava da antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment formira kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan pod fiziološkim uslovima. Postupci za određivanje da li se antitelo specifično vezuje za antigen su dobro poznati u tehnici i uključuju, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmon rezonancu, i slično. Na primer, antitelo koje "specifično vezuje" IL-4R, kao što je korišćebno u kontekstu predmetnog pronalaska, uključuje antitela koja vezuju IL-4R ili njegov deo sa KD manjom od oko 1000 nM, manjom od oko 500 nM, manjom od oko 300 nM, manjom od oko 200 nM, manjom od oko 100 nM, manjom od oko 90 nM, manjom od oko 80 nM, manjom od oko 70 nM, manjom od oko 60 nM, manjom od oko 50 nM, manjom od oko 40 nM, manjom od oko 30 nM, manjom od oko 20 nM, manjom od oko 10 nM, manjom od oko 5 nM, manjom od oko 4 nM, manjom od oko 3 nM, manjom od oko 2 nM, manjom od oko 1 nM ili manjom od oko 0.5 nM, kao što je mereno u analizi površinske plazmon rezonance. Izolovano antitelo koje specifično vezuje humani IL-4R može, međutim, imati unakrsnu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su IL-4R molekuli iz drugih (ne-humanih) vrsta.
[0112] Anti-IL-4R antitela korisna za predmetni pronalazak mogu sadržati jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, insercija i/ili delecija u okvirnom i/ili CDR regionima varijabilnih domena teškog i lakog lanca u poređenju sa odgovarajućim sekvencama klicine linije iz kojih su antitela izvedena. Takve mutacije mogu se lako utvrditi poređenjem aminokiselinskih sekvenci otkrivenih ovde sa sekvencama klicine linije dostupnim od, na primer, javnih baza sekvenci antitela. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je za upotrebu u postupcima uključujući postupke koji uključuju upotrebu antitela, i njihovih antigen-vezujućih fragmenata, koji su izvedeni iz bilo koje od ovde otkrivenih aminokiselinskih sekvenci, gde je jedna ili više aminokiselina unutar jednog ili više okvirnih i/ili CDR regiona mutirana u odgovarajući ostatak (ostatke) sekvence klicine linije iz koje je izvedeno antitelo, ili u odgovarajući ostatak (ostatke) druge sekvence humane klicine linije, ili u konzervativnu aminokiselinsku supstituciju odgovarajućeg ostatka (ostataka) klicine linije (takve promene sekvence su ovde označene kolektivno kao "mutacije klicine linije"). Stručnjak, polazeći od ovde otkrivenih sekvenci varijabilnog regiona teškog i lakog lanca, može lako proizvesti brojna antitela i antigen-vezujuće fragmente koji sadrže jednu ili više pojedinačnih mutacija klicine linije ili njihovih kombinacija. U određenim primerima izvođenja, svi okvirni i/ili CDR ostaci unutar VH i/ili VL domena su povratno mutirani u ostatke koji se nalaze u originalnoj sekvenci klicine linije iz koje je antitelo izvedeno. U drugim primerima izvođenja, samo određeni ostaci su povratno mutirani u originalnoj klicinoj sekvenci, npr., samo mutirani ostaci koji se nalaze unutra prvih 8 aminokiselina FR1 ili unutar zadnjih 8 aminokiselina FR4, ili samo mutirani ostaci koji se nalaze unutar CDR1, CDR2 ili CDR3. U drugim primerima izvođenja, jedan ili više okvirnih i/ili CDR ostataka su mutirani u odgovarajući ostatak (ostatke) različite sekvence klicine linije (tj., sekvence klicine linije koja je različita od sekvence klicine linije iz koje je antitelo originalno izvedeno). Dodatno, antitela prema predmetnom pronlasku mogu sadržati bilo koju kombinaciju dve ili više mutacija klicine linije unutar okvirnog i/ili CDR regiona, npr., gde su određeni pojedinačni ostaci mutirani u odgovarajući ostatak određene sekvence klicine linije dok su određeni drugi ostaci koji se razlikuju od originalne sekvence klicine linije zadržani ili mutirani u odgovarajući ostatak različite sekvence klicine linije. Po dobijanju, antitela i antigenvezujući fragmenti koji sadrže jednu ili više mutacija klicine linije mogu se lako testirati u odnosu na jednu ili više željenih osobina kao što je, poboljšana specifičnost vezivanja, povećani afinitet vezivanja, poboljšane antagonističke ili agonističke biološke osobine (kao što može biti slučaj), smanjena imunogenost, itd. Upotreba antitela i antigen-vezujućih fragmenata dobijenih na ovaj generalni način su je obuhvaćena unutar predmetnog pronalaska.
[0113] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadržiti-IL-4R antitela koja sadrže varijante bilo kojih od HCVR, LCVR, i/ili CDR aminokiselinskih sekvenci otkrivenih ovde koje imaju jednu ili više konzervativnih supstitucija. Na primer, predmetni pronalazak uključuje upotrebu anti-IL-4R antitela koja imaju HCVR, LCVR, i/ili CDR aminokiselinske sekvence sa, npr., 10 ili manje, 8 ili manje, 6 ili manje, 4 ili manje, itd. konzervativnih aminokiselinskih supstitucija u odnosu na bilo koji od HCVR, LCVR, i/ili CDR aminokiselinskih sekvenci otkrivenih ovde.
[0114] Termin "površinska plazmon rezonanca," kao što je ovde korišćen, odnosi se na optički fenomen koji omogućava analizu interakcija u realnom vremenu detekcijom izmena u koncentracijama proteina unutar biosenzornog matriksa, na primer korišćenjem BIAcore™ sistema (Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ).
[0115] Namera je da se termin "KD," kao što je ovde korišćen, odnosi na konstantu ravnotežne disocijacije određene interakcije antitelo-antigen.
[0116] Termin "epitop" odnosi se na antigenu determinantu koja interaguje sa specifičnim mestom vezivanja antigena u varijabilnom regionu molekula antitela poznatom kao paratop. Jedan antigen može imati više od jednog epitopa. Stoga, različita antitela se mogu vezivati za različite delove antigena i mogu imati različite biološke efekte. Epitopi mogu biti ili konformacioni ili linearni. Konformacioni epitop je proizveden prostornom jukstapozicijom aminoiselina iz različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je onaj koji je proizveden od strane susednih aminokiselinskih ostataka u polipeptidnom lancu. U određenim slučajevima, epitop može uključivati delove saharida, fosforil grupe, ili sulfonil grupe na antigenu.
Priprema humanih antitela
[0117] Postupci za generisanje humanih antitela u transgenim miševima su poznati u tehnici. Bilo koji takvi postupci mogu se koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska da bi se napravila humana antitela koja specifično vezuju humani IL-4R.
[0118] Korišćenjem VELOCIMMUNE™ tehnologije (videti, na primer, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) ili bilo koji drugi poznati postupak za generisanje monoklonskih antitela, himerna antitela visokog afiniteta za IL-4R su inicijalno izolovana sa humanim varijabilnim regionom i mišjim konstantnim regionom. VELOCIMMUNE® tehnologija uključuje stvaranje transgenih miševa koji imaju genom koji sadrži varijabilne regione humanog teškog i lakog lanca operativno vezane za endogene lokuse konstantnog regiona miša tako da miš proizvodi antitelo koje sadrži humani varijabilni region i mišji konstantni region u odgovoru na stimulaciju antigenom. DNK koja kodira varijabilne regione teških i lakih lanaca antitela su izolovane i operativno povezane sa DNK koja kodira konstantne regione humanog teškog i lakog lanca. DNK je zatim eksprimiran u ćeliji koja je sposobna da eksprimira humano celo antitelo.
[0119] Generalno, VELOCIMMUNE® miš je izazvan sa antigenom od interesa, i limfne ćelije (kao što su B-ćelije) su rekuperovane iz miševa koji eksprimiraju antitela. Limfne ćelije se mogu fuzionisati sa ćelijskom linijom mijeloma da bi se pripremile besmrtne ćelijske linije hibridoma, i izvršen je skrining takvih ćelijskih linija hibridoma i selektovane su da bi se identifikovale ćelijske linije hibridoma koje proizvode antitela specifična za antigen od interesa. DNK koja kodira varijabilne regione teškog i lakog lanca može se izolovati i vezati za željene izotipske konstantne regione teškog lanca i lakog lanca. Takav protein antitela može se proizvesti u ćeliji, kao što je CHO ćelija. Alternativno, DNK koja kodira antigen-specifična himerna antitela varijabilnih domena lakih i teških lanaca može se izolovati direktno iz antigen-specifičnih limfocita.
[0120] Inicijalno, himerna antitela visokog afiniteta su izolovana sa humanim varijabilnim regionom i mišjim konstantnim regionom. Antitela su karakterizovana i izabrana u odnosu na željene karkateristike, uključujući afinitet, selektivnost, epitop, itd, korišćenjem standardnih procedura poznatih stručnjacima. Mišji konstantni regioni su zamenjeni sa željenim humanim konstantnim regionom da bi se generisalo potpuno humano antitelo prema pronalasku, na primer divlji tip ili modifikovani IgG1 ili IgG4. Dok izabrani konstantni region može varirati u skladu sa specifičnom upotrebom, vezivanje antigena sa visokim afinitetom i specifičnost za ciljne strukture nalaze se u varijabilnom regionu.
[0121] Generalno, antitela koja se mogu koristiti u postupcima prema predmetnom pronalasku poseduju visoke afinitete, kao što je prethodno opisano, kada je mereno preko vezivanja sa antigenom bilo imobilisanim u čvrstoj fazi ili u tečnoj fazi. Konstantni regioni miša su zamenjeni sa željenim humanim konstantnim regionima da bi se stvorila potpuno humana antitela prema pronalasku. Dok izabrani konstantni region može varirati u odnosu na specifičnu upotrebu, karakteristike visokog afiniteta vezivanja antigena i ciljne specifičnosti smeštene su u varijabilnom regionu.
[0122] Specifični primeri humanih antitela ili antigen-vezujućih fragmenata antitela koja specifično vezuju IL-4R koji se mogu koristiti u kontekstu postupaka prema predmetnom pronalasku uključuju bilo koje antitelo ili antigen-vezujući fragment koji sadrži tri CDRs teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) sadržana unutar varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 i 262. Antitelo ili antigen-vezujući fragment može sadržati tri CDRs lakog lanca (LCVR1, LCVR2, LCVR3) sadržana unutar varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 i 264. Postupci i tehnike za identifikaciju CDRs unutar HCVR i LCVR aminokiselinskih sekvenci su dobro poznati u tehnici i mogu se koristiti za identifikaciju CDRs unutar naznačenih HCVR i/ili LCVR aminokiselinskih sekvenci otkrivenih ovde. Primeri konvencija koje se mogu koristiti da se identifikuju granice CDRs uključuju, npr., Kabat definiciju, Chothia definiciju, i AbM definiciju. Generalno, Kabat definicija je zasnovana na varijabilnosti sekvence, Chothia definicija je zasnovana na lokaciji regiona strukturnih petlji, i AbM definicija je kompromis između Kabat i Chothia pristupa. Videti, npr., Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Javne baze podataka su takođe dostupne za identifikovanje CDR sekvence unutar antitela.
[0123] U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži šest CDRs (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 i LCDR3) parova aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona teškog i lakog lanca (HCVR/LCVR) izabranih iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264.
[0124] U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži šest CDRs (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 4/6/8/12/14/16; 28/30/32/36/38/40; 52/54/56/60/62/64; 76/78/80/84/86/88; 100/102/104/108/110/112; 124/126/128/132/134/136; 148/150/152/156/158/160; 172/174/176/180/182/184; 196/198/200/204/206/208; 220/222/224/228/230/232; and 244/246/248/252/254/256.
[0125] U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR parove aminokiselinske sekvence izabrane iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264.
Farmaceutske kompozicije
[0126] Predmetni pronalazak koristi anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se sadrži unutar farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su formulisane sa pogodnim nosačima, ekscipijensima, i drugim sredstvima koja obezbeđuju pogodan prenos, dopremanje, toleranciju, i slično. Veći broj odgovarajućih formulacija se može naći u formularu poznatom svim farmaceutskim hemičarima: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, praškove, paste, masti, želee, voskove, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipid (katjonski ili anjonski) (kao što je LIPOFECTIN™), DNK konjugate, anhidrovane apsorpcione paste, ulje-u-vodi i voda-u-ulju emulzije, emulzije Carbowax (polietilen glikoli različitih molekulskih težina), polu-čvrste gelove, i polu-čvrste smeše koje sadrže Carbowax. Videti takođe Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0127] Doza primenjenog antitela na pacijenta prema predmetnom pronalasku može varirati u odnosu na starost i veličinu pacijenta, simptome, stanja, put primene, i slično. Doza je u tipičnom slučaju izračunata u skladu sa telesnom težinom ili površinom tela. U zavisnosti od težine stanja, učestalost i trajanje tretmana se može podesiti. Efikasne doze i rasporedi za primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže anti-humana IL-4R antitela mogu se odrediti empirijski; na primer, napredovanje pacijenta se može pratiti periodičnom procenom, i u skladu sa tim se može podesiti doza. Dodatno, interspecies skaliranje doza se može izvesti korišćenjem dobro poznatih postupaka u tehnici (npr., Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). Specifični primeri doze anti-humanih IL4R antitela, i režimi primene koji uključuju iste, koji se mogu koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska otkrivene su ovde na drugim mestima.
[0128] Različiti sistemi za isporuku su poznati i mogu se koristiti za primenu farmaceutske kompozicije prema pronalasku, npr., inkapsulacija u lipozomima, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije sposobne da eksprimiraju mutantne viruse, receptorom posredovana endocitoza (videti, npr., Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Postupci primene uključuju, ali nisu ograničeni na, intradermalne, intramuskularne, intraperitonealne, intravenske, potkožne, intranazalne, epiduralne, i oralne puteve. Kompozicija se može primeniti bilo kojim konvencionalnim putem, na primer putem infuzije ili bolus injekcije, preko apsorpcije preko epitelnih ili mukokutanih bazalnih membrana (npr., oralna mukoza, rektalna i intestinalna mukoza, itd.) i može se primeniti zajedno sa drugim biološki aktivnim sredstvima.
[0129] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može se isporučiti potkožno ili intravenski sa standardnom iglom i špricem. Dodatno, u odnosu na subkutanu isporuku, uređaj za isporuku u obliku penkala lako se može upotrebiti u isporuci farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku. Takav uređaj za isporuku u obliku penkala može biti za višestruku ili jednokratnu upotrebu. Uređaj za isporuku u obliku penkala za višestruku upotrebu generalno koristi zamenjivi kertridž koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Kada je primenjena sva farmaceutska kompozicija unutar kertridža i kada je kertridž prazan, prazan kertridž se može lako odbaciti i zameniti sa novim kertridžom koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Uređaj za isporuku u obliku penkala se tada može ponovo koristiti. Kod uređaja za isporuku u obliku penkala za jednokratnu upotrebu, ne postoji zamenjivi kertridž. Umesto toga, uređaj za isporuku u obliku penkala za jednokratnu upotrebu dolazi kao prethodno napunjen sa farmaceutskom kompozicijom koja se nalazi u rezervoaru unutar uređaja. Po pražnjenju rezervoara sa farmaceutskom kompozicijom, ceo uređaj se odbacuje.
[0130] Brojni uređaji za isporuku u obliku penkala i autoinjektora imaju primenu u subkutanoj isporuci farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ pen (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ pen, HUMALOG™ pen, HUMALIN 70/30™ pen (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II i III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ pen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, i OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), da se nabroji samo nekoliko. Primeri uređaja za isporuku u obliku penkala za jednokratnu upotrebu koji imaju primenu u subkutanoj isporuci farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na SOLOSTAR™ pen (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), i KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), i HUMIRA™ Pen (Abbott Labs, Abbott Park IL), da se nabroji samo nekoliko.
[0131] U određenim situacijama, farmaceutska kompozicija se može isporučiti sistemom sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, može se koristiti pumpa (videti Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). U sledećem primeru izvođenja, mogu se koristiti polimerni materijali; videti, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. U sledećem primeru izvođenja, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem može se postaviti u blizinu ciljnog mesta kompozicije, čime je neophodan samo deo sistemske doze (videti, npr., Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.
2, pp. 115-138). Drugi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem su razmatrani u preglednom članku od strane Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[0132] Injektabilni preparati mogu uključivati dozne oblike za intravenske, subkutane, intrakutane i intramuskularne injekcije, infuzije sa ukapavanjem, itd. Ovi injektabilni prepaarati mogu se pripremiti pozantim postupcima. Na primer, injektabilni preparati se mogu pripremiti, npr., rastvaranjem, suspenzijom ili emulzifikovanjem antitela ili njegove soli opisane prethodno u sterilnom vodenom medijumu ili uljanom medijumu koje je konvencionalno korišćeno za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, postoje, na primer, fiziološki rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva, itd., koja se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za poboljšanje rastvorljivosti kao što je alkohol (npr., etanol), polialkohol (npr., propilen glikol, polietilen glikol), nejonski surfaktant [npr., polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenovanog ricinusovog ulja)], itd. Kao uljani medijum, korišćeni su, npr., ulje susama, sojino ulje, itd., koji se mogu koristi u kombinaciji sa sredstvom za povećanje rastvorljivosti kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Tako pripremljena injekcija može se napuniti u odgovarajuću ampulu.
[0133] Kao prednost, farmaceutske kompozicije za oralnu ili parenteralnu upotrebu opisane prethodno pripremljene su u doznim oblicima u jediničnim dozama pogodnim da se smesti doza aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd.
[0134] Primeri farmaceutskih kompozicija koji sadrže anti-IL-4R antitelo koje se može koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska su otkriveni, npr., u SAD objavi patentne prijave br.2012/0097565.
Doza
[0135] Količina anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta primenjena na subjekta je, generalno, terapeutski efikasna količina. Kao što je ovde korišćeno, izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji rezultuje u jednom ili više od: (a) poboljšanju u jednom ili više AD-povezanih parametara (kao što je ovde definisano na drugim mestima); i/ili (b) detektabilnom poboljšanju u jednom ili više simptoma ili indikacija atopijskog dermatitisa. "Terapeutski efikasna količina" takođe uključuje količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji inhibira, sprečava, smanjuje, ili odlaže napredovanje AD kod subjekta.
[0136] U slučaju anti-humanog IL-4R antitela, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.05 mg do oko 600 mg, npr., oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 1.0 mg, oko 1.5 mg, oko 2.0 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 110 mg, oko 120 mg, oko 130 mg, oko 140 mg, oko 150 mg, oko 160 mg, oko 170 mg, oko 180 mg, oko 190 mg, oko 200 mg, oko 210 mg, oko 220 mg, oko 230 mg, oko 240 mg, oko 250 mg, oko 260 mg, oko 270 mg, oko 280 mg, oko 290 mg, oko 300 mg, oko 310 mg, oko 320 mg, oko 330 mg, oko 340 mg, oko 350 mg, oko 360 mg, oko 370 mg, oko 380 mg, oko 390 mg, oko 400 mg, oko 410 mg, oko 420 mg, oko 430 mg, oko 440 mg, oko 450 mg, oko 460 mg, oko 470 mg, oko 480 mg, oko 490 mg, oko 500 mg, oko 510 mg, oko 520 mg, oko 530 mg, oko 540 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, or oko 600 mg, anti-IL-4R antitela. U određenim primerima izvođenja, 75 mg, 150 mg, ili 300 mg anti-IL-4R antitela je primenjeno na subjekta.
[0137] Količina anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta sadržana u pojedinačnoj dozi može se izraziti u miligramima antitela po kilogramu telesne težine pacijenta (tj., mg/kg). Na primer, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment može se primeniti na pacijenta u dozi od oko 0.0001 do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta.
Kombinovane terapije
[0138] Prema određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema pronlasku mogu biti za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu na subjekta jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava u kombinaciji sa anti-humanim IL-4R antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom. Kao što je ovde korišćeno, izraz "u kombinaciji sa" označava da su dodatna terapeutska sredstva primenjena pre, nakon, ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Termin "u kombinaciji sa" takođe uključuje sekvencijalnu ili istovremenu primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i drugog terapeutskog sredstva.
[0139] Na primer, kada je primena "pre" farmaceutska kompozicija koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, dodatno terapeutsko sredstvo se može primeniti oko 72 časova, oko 60 časova, oko 48 časova, oko 36 časova, oko 24 časova, oko 12 časova, oko 10 časova, oko 8 časova, oko 6 časova, oko 4 časa, oko 2 časa, oko 1 čas, oko 30 minuta, oko 15 minuta ili oko 10 minuta pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Kada je primena "nakon" farmaceutska kompozicija koja sadrži antihumano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, dodatno teraputsko sredstvo može se primeniti oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 30 minuta, oko 1 časa, oko 2 časa, oko 4 časa, oko 6 časova, oko 8 časova, oko 10 časova, oko 12 časova, oko 24 časova, oko 36 časova, oko 48 časova, oko 60 časova ili oko 72 časova nakon primene farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. Primena "istovremeno" ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment označava da je dodatno terapeutsko sredstvo primenjeno na subjekta u zasebnom doznom obliku unutar manje od 5 minuta (pre, nakon, ili istovremeno) od primene farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, ili primenjeno na subjekta kao pojedinačna kombinovana dozna formulacija koja sadrži i dodatno terapeutsko sredstvo i anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
[0140] Dodatno terapeutsko sredstvo može biti, npr., drugo anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, IL-1 antagonist (uključujući, npr., IL-1 antagonist kao što je dato u US 6,927,044), IL-6 antagonist, IL-6R antagonist (uključujući, npr., anti-IL-6R antitelo kao što je dato u US 7,582,298), IL-13 antagonist, TNF antagonist, IL-8 antagonist, IL-9 antagonist, IL-17 antagonist, IL-5 antagonist, IgE antagonist, CD48 antagonist, IL-31 antagonist (uključujući, npr., kao što je dato u US7,531,637), timusni stromalni limfopoetin (TSLP) antagonist (uključujući, npr., kao što je dato u US 2011/027468), interferon-gama (IFNγ) antibiotike, topikalne kortikosteroide, takrolimus, pimekrolimus, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, kromolin natrijum, inhibitore proteinaze, ili njihove kombinacije. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži anti-humano IL4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je primenjen na subjekta zajedno sa ne-farmaceutskom terapijom kao što je terapija ultraljubičastom (UV) svetlošću.
[0141] Farmaceutska kompozicija prema pronlasku može biti za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za aditivnu ili sinergističku aktivnost da se tretira AD. Postupci da se tretira umereni-do-težak AD. Određeni primeri izvođenja pronalaska uključuju postupak za tretiranje umerenog-do-teškog AD primenom anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta istovremeno sa TCS. TCS može biti potentni TCS kao što je grupa III TCS. Primeri grupe Group II TCS uključuju metilprednizolon aceponat, mometazon furoat, fluticazon propionat i betametazon valerat. U nekim primerima izvođenja, TCS može biti umereni TCS kao što je grupa II TCS ili slabi TCS kao što je grupa I TCS.
Režimi primene
[0142] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupcima koji sadrže primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sa učestalošću doziranja od oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili manje učestalo sve dok se postiže terapeutski odgovor. U određenim primerima izvođenja koji uključuju primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-IL-4R antitelo, može se upotrebiti doziranje jednom nedeljno u količini od oko 75 mg, 150 mg, ili 300 mg.
[0143] Prema određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, višestruke doze anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta mogu se primeniti na subjekta tokom definisanog vremena. Farmaceutska kompozicija obezbeđena prema ovom aspektu pronalaska može biti za upotrebu u postupcima koji sadrže sekvencijalnu primenu na subjekta višestrukih doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Kao što je ovde korišćeno, "sekvencijalna primena" označava da svaka doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta je primenjena na subjekta u različito vreme, npr., u različite dane razdvojene prethodno određenim intervalom (npr., časovi, dani, nedelje ili meseci). Predmetni pronalazak uključuje obezbeđenu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima koji sadrže sekvencijalnu primenu na pacijenta pojedinačne inicijalne doze anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, nakon čega se primenjuje jedna ili više sekundarnih doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, i nakon čega se izborno primenjuje jedna ili više tercijarnih doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0144] Termini "inicijalna doza," "sekundarne doze," i "tercijarne doze," odnose se na vremensku sekvencu primene anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Stoga, "inicijalna doza" je doza koja je primenjena na početku režima tretmana (takođe označena kao "referentna doza"); "sekundarne doze" su doze koje su primenjene nakon inicijalne doze; i "tercijarne doze" su doze koje su primenjene nakon sekundarnih doza. Sve inicijalne, sekundarne, i tercijarne doze mogu sadržati istu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegov antigen-vezujući fragment, ali se generalno mogu razlikovati jedna od druge u odnosu na učestalost primene. U određenim primerima izvođenja, međutim, količina IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta sadržanog u inicijalnoj, sekundarnoj i/ili tercijarnim dozama međusobno varira (npr., podešeno više ili niže kako je odgovarajuće) tokom tretmana. U određenim primerima izvođenja, jedna ili više doza (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) doza je primenjeno na početku režima tretmana "kao doze za punjenje" nakon čega su sledeće doze primenjene ređe (npr., "doze za održavanje"). Na primer, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment može se primeniti na pacijenta sa AD na dozi punjenja od 300 mg ili oko 600mg nakon čega sledi jedna ili nekoliko doza za održavanje od oko 75mg do oko 300mg. U jednom primeru izvođenja, svaka od inicijalne doze i jedne ili više sekundarnih doza uključuje 50mg do 600mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, npr., 100mg do 400mg antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, npr., 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 400mg ili 500mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U nekim primerima izvođenja, svaka od inicijalne doze i jedne ili više sekundarnih doza sadrži istu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. U drugim primerima izvođenja, inicijalna doza sadrži prvu količinu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, svaka od jedne ili više sekundarnih doza sadrži drugu količinu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Na primer, prva količina antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta može biti 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x ili 5x ili više od druge količine anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0145] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, svaka sekundarna i/ili tercijarna doza je primenjena 1 do 14 (e.g., 1, 11⁄2, 2, 21⁄2, 3, 31⁄2, 4, 41⁄2, 5, 51⁄2, 6, 61⁄2, 7, 71⁄2, 8, 81⁄2, 9, 91⁄2, 10, 101⁄2, 11, 111⁄2, 12, 121⁄2, 13, 131⁄2, 14, 141⁄2, ili više) nedelja nakon neposredno prethodne doze. Izraz "neposredno prethodna doza," kao što je ovde korišćen, označava, u sekvenci višestrukih primena, dozu antihumanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji je primenjen na pacijenta pre primene sledeće doze u sekvenci bez doza između.
[0146] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti za upotrebu u postupcima prema pronalasku prema ovom aspektu koja može sadržati primenu na pacijenta bilo kog broja sekundarnih i/ili tercijarnih doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Na primer, u određenim primerima izvođenja, samo jedna sekundarna doza je primenjena na pacijenta. U drugim primerima izvođenja, dve ili više (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili više) sekundarnih doza je primenjeno na pacijenta. Slično tome, u određenim primerima izvođenja, na pacijenta je primenjena samo jedna tercijarna doza. U drugim primerima izvođenja, dve ili više (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili više) tercijarnih doza je primenjeno na pacijenta.
[0147] U primerima izvođenja koji uključuju višestruke sekundarne doze, svaka sekundarna doza može se primeniti sa istom učestanošću kao druge sekundarne doze. Na primer, svaka sekundarna doza može se primeniti na pacijenta 1 do 2 nedelje nakon neposredno prethodne doze. Slično tome, u primerima koji uključuju višestruke tercijarne doze, svaka tercijarna doza može biti primenjena sa istom učestanošću kao druge tercijarne doze. Na primer, svaka tercijarna doza može se primeniti na pacijenta 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze. Alternativno, učestanost sa kojom su na pacijenta primenjene sekundarne i/ili tercijarne doze može varirati tokom trajanja režima tretmana. Učestanost primene se može takođe podesiti tokom trajanja tretmana od strane lekara u zavisnosti od potreba pojedinačnog pacijenta nakon kliničkog ispitivanja.
[0148] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku može biti za upotrebu u postupcima koji sadrže sekvencijalnu primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i drugo terapeutsko sredstvo, na pacijenata za tretiranje AD. U nekim primerima izvođenja, predmetni postupci sadrže primenu jedne ili više doza IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta praćeno sa jednom ili više doza drugog terapeutskog sredstva. Na primer, jedna ili više doza od oko 75mg do oko 300mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta može biti primenjena nakon čega može biti primenjena jedna ili više doza drugog terapeutskog sredstva (npr., topikalni kortikosteroid ili kalcineurin inhibitor ili bilo koje drugo terapeutsko sredstvo, kao što je opisano ovde na drugim mestima) za tretiranje, ublažavanje, smanjenje ili poboljšanje jednog ili više simptoma AD. U nekim primerima izvođenja, anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je primenjen sa jednom ili više doza što rezultuje u poboljšanju u jednom ili više AD-povezanih parametera praćenih sa primenom drugog teraputskog sredstva da bi se sprečilo ponovno pojavljivanje najmanje jednog simptoma AD. Alternativni primeri izvođenja pronalaska odnose se na istovremenu primenu anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta i drugog terapeutskog sredstva. Na primer, jedna ili više doza anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta su primenjeni i drugi terapeutik je primenjen u zasebnoj dozi sa sličnom ili različitom učestanošću u odnosu na anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je primenjeno pre, nakon ili istovremeno sa anti-humanim IL-4R antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
IL-4R Antagonisti kao ađuvansi vakcine
[0149] Ovde su takođe otkrivene kompozicije i postupci koji su korisni za primene u vakcinama. Na primer, antihumano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment (npr., anti-IL-4R antitelo otkriveno ovde) može se primeniti na subjekta zajedno sa vakcinom da bi se poboljšao ili potencirao imuni odgovor (uključujući humoralne i ćelijske imune odgovore) izazvane vakcinom, tj., kao ađuvansi vakcine. U određenim primerima izvođenja, antihumano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je primenjen neposredno pre, istovremeno sa, i/ili nakon primene kompozicije vakcine na subjekta. Na primer, predmetni pronalazak uključuje obezbeđenu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima izazivanja ili poboljšanja imunog odgovora na antigen kod subjekta prvo primenom na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R anttielo ili njegov antigen-vezujući fragment, praćeno sa primenom na subjekta kompozicije vakcine koja sadrži antigen (zasebno ili u kombinaciji sa anti-humanim IL-4R antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom), i izborno primenom dodatnih doza IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u vremenskom periodu nakon primene antigena vakcine na subjekta.
[0150] Anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment mogu se primeniti kao ađuvansi sa bilo kojim tipom vakcine uključujući, npr., žive vakcine, žive/atenuirane vakcine, ubijene vakcine, vakcine sa subjedinicama, DNK vakcine, i imunoterapeutske vakcine za kancer. Vakcine koje se mogu koristiti u vezi sa anti-humanim IL-4R antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom uključuju vakcine protiv bakterijskih patogena, virusa, parazita, i drugih infektivnih agenasa. Neograničavajući primeri infektivnih agenasa i bolesti protiv kojih kompozicije vakcine i postupci mogu biti ciljano primenjeni uključuju, npr., HIV, HCV, RSV, Neisseria meningitides, streptokokus, tuberkulozu, malariju, male boginje, difteriju, veliki kašalj, tetanus, polio, morbile, rubeolu, zauške, influencu, antraks, SARS, Ebola virus, Hanta virus, virus denge, itd.
[0151] Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i jedan ili više antigena vakcine. Farmaceutske kompozicije mogu sadržati jedan ili više dodatnih imunih potencijatora kao što su MPL, MDP, CpG oligonukleotidi, lipopeptidi, saponini, dsRNK, imuni potencijatori sa malim molekulom, itd.
[Izbrisano]
PRIMERI
[0152] Sledeći primeri su dati da bi se stručnjacima obezbedilo kompletno otkriće i opis kako da naprave i koriste postupke prema pronalasku, i nije namera da ograničavaju obim onoga što su pronalazači smatrali svojim pronalaskom. Načinjeni su napori da se obezbedi preciznost u odnosu na korišćene brojeve (npr., količine, temperaturu, itd.) ali neke eksperimentalne greške i devijacije treba uzeti u obzir. Ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po težini, molekulska težina je prosečna molekulska težina, temperatura je u stepenima Celzijusa, i pritisak je na ili blizu atmosfere.
Primer 1. Stvaranje humanih antitela na humani IL-4R
[0153] Humana anti-hIL-4R antitela su generisana kao što je opisano u SAD patent br. 7,608,693. Tabela 1 daje identifikatore sekvence za parove aminokiselinskih sekvenci varijabilnog regiona teškog i lakog lanca, i CDR aminokiselinske sekvence, izabranih anti-IL-4R antitela i njihovih oznaka antitela.
Tabela 1
[0154] Primer IL-4R antagonista korišćen u sledećim Primerima je humano anti-IL-4R antitelo označeno u Tabeli 1 kao H1H098-b (ovde takođe označeno kao "mAb1").
Primer 2: Klinički test sa intravenski i subkutano primenjenom pojedinačnom rastućom dozom anti-IL-4R antitela (mAb1) kod zdravih subjekata
A. Dizjan studije
[0155] Ova studija je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, sekvencijalna, studija sa pojedinačnom rastućom dozom intravenski (IV) i subkutano (SC) primenjenog mAb1 na zdrave subjekte. Glavna svrha ove studije bila je procena bezbednosti i tolerancije intravenski i subkutano primenjenog mAb1 kod zdravih subjekata.
[0156] Skrining je izvođen od dana -21 do dana -3. Na dan 1 (početak), subjekti su randomizovani da bi primili ili IV ili SC lek studije (mAb1 ili placebo) infuzijom tokom perioda od 2-časa. Subjekti su se vratili na dane 4, 8, 11, 15, 22, 29, 43, 57 i 85 (kraj studije) za procenu bezbednosti i uzimanje uzoraka krvi za kliničko laboratorijsko testiranje.
[0157] Ukupno četvrdeset osam subjekata je učestvovalo u studiji. Četiri sekvencijalne kohorte sa rastućom dozom (1.0, 3.0, 8.0, i 12.0 mg/kg) su planirane za IV doziranje i 2 sekvencijalne kohorte sa rastućom dozom (150 i 300 mg) su planirane za SC doziranje. Svaka dozna kohorta sastojala se od 8 subjekata (ukoliko nije bilo proširenja kohorte): 6 randomizovanih da prime mAb1 i 2 randomizovana da prime placebo. Da bi se optimizovala bezbednost, prva 3 subjekta u IV kohorti 1 (1.0 mg/kg) su dozirani najmanje u razmaku od 24 časa i ostalih 5 subjekata je dozirano 5 do 7 dana kasnije. U narednim IV kohortama, 3 od 8 subjekata je dozirano na dan 1 i preostalih 5 subjekata je dozirano 5 do 7 dana kasnije. Svih 8 subjekata u SC doznoj kohorti 1 (150 mg) dozirani su istog dana, i svih 8 subjekata u narednoj SC kohorti (300 mg) su dozirani istog dana. Primena na SC kohorte je bila nakon što su završene IV kohorte.
[0158] Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili sledeći: (1) Muškarac ili žena 18 do 65 godina starosti; (2) Težina > 50 kg i < 120 kg; (3) Za žene koje potencijalno mogu biti trudne, negativni test seruma na trudnoću pri skrining poseti (poseta 1) i negativni test na trudnoću na dan -1; (4) Voljni da se uzdržavaju od konzumacije više od 2 standardna alkoholna pića u bilo kom 24-časovnom periodu tokom trajanja studije. Smatrano je da je standardno alkoholno piće ekvivalent 12 unci piva, 5 unci vina, ili 1.5 unce žestokog pića; (5) Voljni da se uzdržavaju od konzumacije alkohola 24 časa pre svake posete u studiji; (6) Za muškarce i žene koje mogu potencijalno zatrudneti, volja da se koristi adekvatna kontracepcija i da se ne zatrudni (ili da njihov partner[i] zatrudne) tokom celog trajanja studije. Adekvatne kontraceptivne mere uključuju intrauterini uređaj (IUD); bilateralno podvezivanje jajovoda; vazektomija; kondom ili dijafragma plus ili kontraceptivni sunđer, pena ili žele; i (7) volja, posvećenost, i sposobnost da se vrate za sve kliničke posete i ispune sve procedure vezane za studiju.
[0159] Kriterijum za isključivanje iz studije bio je kao što sledi: (1) Započinjanje novog načina ili velike promene prethodnog načina vežbanja u okviru 4 nedelje pre skrininga (poseta 1). Subjekti moraju biti voljni da održavaju sličan nivo vežbanja tokom studije i da se uzdržavaju od neuobičajeno napornog vežbanja tokom trajanja studije; (2) Trudne ili žene koje doje; (3) Značajna istovremena bolest ili istorija značajne bolesti kao što je srčana, bubrežna, neurološka, endokrinološka, metabolička ili limfna bolest, ili bilo koja druga bolest ili stanje koje bi štetno pogodilo učestvovanje subjekta u ovoj studiji; (4) Bilo koje klinički značajne abnormalnosti uočene tokom skrining posete; (5) Hospitalizacija iz bilo kog razloga unutar 60 dana skrininga (poseta 1); (6) Poznata istorija humanog virusa imunodeficijencije (HIV), hepatitisa B ili hepatitisa C, i/ili pozitivni hepatitis B površinski antigen, pozitivno hepatitis C antitelo ili serološki pozitivni HIV pri skrining poseti; (7) Istorija ili pozitivni skrining na zloupotrebu lekova ili alkohola unutar godinu dana pre skrining posete; (8) Istorija preosetljivosti na doksiciklin ili slično jedinjenje; (9) Učešće u bilo kojoj kliničkoj istraživačkoj studiji koja procenjuje drugi istraživani lek ili terapiju unutar 30 dana ili najmanje 5 polu-života (šta god je duže), istraživanog leka pre skrining posete; (10) Prethodna izloženost bilo kom terapeutskom ili istraživanom biološkom agensu; (11) Bilo koje medicinsko ili psihijatrijsko stanje koje bi, po mišljenju istraživača, dovelo subjekta u rizik; uticalo na učešće u studiji ili uticalo na interpretaciju rezultata studije; (12) Subjekti sa pozitivnim QuantiFERON tuberkuloznim (TB) testom; (13) Istorija skorije infekcije parazitom (unutar prethodnih 6 meseci) putovanje u parazitski endemičnu oblast; (14) Istorija zloupotrebe alkohola ili supstance unutar prethodnih 5 godina; (15) Pozitivan skrining rezultat urina na lek pri skriningu (poseta 1) ili na početku (poseta 2); i/ili (16) Živa/atenuirana vakcinacija unutar 12 nedelja od skrininga ili tokom studije.
B. Istraživački tretman
[0160] Proizvod leka mAb1 je dostavljen kao liofilizovani prašak u staklenoj vijalici od 20 ml ili za IV ili SC primenu. Kada se isporučuje IV, proizvod leka mAb1 je rekonstituisan u vijalici za jednokratnu upotrebu sa 7.8 ml sterilne vode za injekciju dajući rastvor koji sadrži 50 mg/mL mAb1. Farmaceut ili odabrana osoba uzimala je potrebnu količnu rekonstituisanog mAb1 (u zavisnosti od doze i težine subjekta) ili placebo, i injektirala ih u kesu za infuziju sa 0.9% fiziološkog rastvora za IV dopremanje. Infuzija je data tokom perioda od 2-časa.
[0161] Kada je isporuka SC, proizvod leka mAb1 je rekonstituisan sa 2.3 ml sterilne vode za injekciju, dajući rastvor koji sadrži 150 mg/mL mAb1. Farmaceut ili određena osoba primenila je injekcija u abdomen; primena na ekstremitete nije bila dozvoljena usled mogućnosti različite apsorpcije i biodostupnosti. Ukoliko je bila potrebna primena više injekcija tokom istog dana, svaka injekcija je isporučena na različito mesto injekcije.
[0162] Dozni nivoi testiranog mAb1 bili su: 1.0, 3.0, 8.0, i 12.0 mg/kg za IV primenu, i 150 i 300 mg za SC primenu.
[0163] Placebo koji odgovara mAb1 pripremljen je u istoj formulaciji kao mAb1, ali bez dodavanja antitela.
C. Rezultati i zaključci
[0164] mAb1 je generalnbo dobro tolerisan sa poželjnim bezbednosnim profilom. Profil ukupnog štetnog događaja (AE) bio je karakteristika zdrave populacije. Manje od 55% subjekata tretiranih sa mAb1 (19/36) iskusilo je 1 ili više štetni događaj koji je posledica tretmana (TEAE) u poređenju sa manje od 59% za subjekte tretirane sa placebom (7/12). Najčešće prijavljeni TEAEs bili su: povećana kreatin fosfokinaza u krvi (CPK), povećan krvni pritisak, nazofaringitis, i zubobolja. Najviše subjekata iskusilo je intenzitet TEAEs kao blag ili umeren; samo 3 subjekta prijavilo je TEAEs koji su smatrani teškim. Samo 1 težak TEAE (povećana CPK u krvi) smatrano je od strane istraživača kao povezana sa tretmanom. Jedan ozbiljni štetni efekat (SAE) prijavljen je tokom studije, koji je smatran od strane istraživača da nije povezan sa ispitivanim lekom. Nijedan subjekat nije povučen iz studije usled AE i nisu prijavljeni smrtni slučajevi. Tokom studije nisu bili prijavljeni nikakvi drugi klinički značajni rezultati laboratorijskih testova (hemija krvi, hematologija, ili analiza urina). Nisu uočeni trendovi u srednjoj vrednosti/medijani referentne vrednosti u bilo kom laboratrijskom parametru. Nije bilo značajnih trendova u promeni srednje vrednosti ili medijane od referentne vrednosti u temperaturi ili pulsu tokom studije. Nisu uočene nikakve klinički značajne abnormalnosti u rezultatima fizikalnog pregleda, ECGs ili vitalnim znacima.
[0165] Ova studija je bila značajna po tome što se populacija subjekata sastojala od visokog udela Crnih/Afro-američkih subjekata (Tabela 2).
Tabela 2. Demografske karakteristike grupa za tretman
[0166] Iako su subjekti bili zdravi dobrovoljci, Afroamerikanci kao grupa mogu biti podložniji atopijskim bolestima (Caggana et al 1999; Genet. Med. 1: 267-271), i stoga se ova populacija može smatrati pogodnom za procenu dokaza mehanizma na osnovu eksploratorne biomarker analize.
[0167] U pogledu farmakokinetičke (PK) analize, uočene su nelinearne kinetike. Ciljno-posredovani put eliminacije izgledao je zasićen na IV dozama od 8 i 12 mg/kg, kada su koncentracije funkcionalnog mAb1 bile iznad oko 30 mg/L. Niski anti-lek antitelo (ADA) titri su uočeni kod 9 subjekata. Nije uočen iznenadan i trajni pad u koncentracijama funkcionalnog mAB1 što ukazuje da ADAs nisu imali veliki uticaj na PK.
Primer 3: Klinički test dva različita proizvoda leka anti-IL-4R antitela (mAb1) nakon subkutane primene Anti-IL-4R antitela (mAb1) kod zdravih pacijenata
A. Dizajn studije
[0168] Ova studija je bila sa jednim centrom, jednom dozom, dvostruko slepa, randomizovana, bez placebo kontrole studija za procenu bezbednosti i farmakokinetičkog profila subkutane primene dva različita anti-IL-4R mAb (mAb1) proizvoda leka generisanog iz različitih ćelijskih linija i postupaka proizvodnje. Proizvodi leka su obezbeđeni u 150 mg/mL 2 mL doze, i 300 mg (2mL) su primenjeni subkutano na 30 zdravih odraslih osoba u dve paralelene grupe (15 subjekata po grupi). Subjekti su uključivali 30 subjekata predstavljeni sa 22 muškarca (73.3%) i 8 žena (26.7%) starosti 19 do 45 godina starosti, sa težinama u opsegu od 54.8 do 94.3 kg.
[0169] Koncentracija mAb1 u serumu je korišćena da se odrede sledeći PK parameteri: maksimalna koncentracija u serumu (Cmax), površina ispod krive [koncentracija u serumu nasuprot vremenu] od vremena 0 do realnog vremena koje odgovara poslednjoj koncentraciji iznad donje granice kvantifikacije (tlast(AUClast), i površina pod krivom koncentracije u serumu nasuprot vremena od vremena nula ekstrapolirano do beskonačno (AUC). Takođe je mereno sa vremenom da se postigne maksimum koncentracije (tmax) i terminalni polu-život (t1/2z).
B. Kriterijumi za procenu i postupci
[0170] Bezbednost je procenjena merenjem štetnih događaja, uključujući štetne događaje koji se pojavljuju u tretmanu (TEAEs) do dva meseca nakon doze, kliničkim laboratorijskim procenama (biohemija, hematologija, analiza urina), vitalnih znakova, elektrokardiograma (ECGs) sa automatskim očitavanjem, anti-mAb1 antitelima (negativna ili titar), i procene lokalne tolerancije (uključujući bol na mestu injekcije korišćenjem Visual Analog Scale [VAS; 100 mm negraduisana linija], eritema [prečnik u mm na mestu injekcije], i edema [prečnik u mm na mestu injekcije]).
[0171] Štetni efekti od specijalnog interesa (AESI) koji su bili AEs (ozbiljni ili ne) od naučnog i medicinskog značaja zahtevali su specifični monitoring, dokumentaciju, i menadžment kao što je opisano u protokolu. Sledeći AEs bili su definisani kao AESI:
preosetljivost/anafilaksa: anafilaktička reakcija ili akutna alergijska reakcija koja zahteva hitan tretman, teška reakcija na mestu injekcija sa trajanjem dužim od 24 časa, teška infekcija, bilo koja parazitska infekcija, povećanje alanin aminotransferaze (ALT) ≥2 ULN, QTc ≥500 ms, trudnoća, ili prekomerna doza.
[0172] Uzorci krvi za hematološke i biohemijske procene sakupljeni su pre doze na Dan-1 i na Dane 2 (tj., 24 časa nakon doze) i 57, i biohemija ograničena na funkciju jetre na Dane 8, 15, 22, 29, 36, 43, i 50.
[0173] Uzorci krvi za određivanje anti-mAb1 antitela u serumu sakupljeni su na Dan 1 i na Dane 15, 29 i 57.
[0174] Procene lokalne tolerancije izvedeni su pre doze na Dan 1 i na 2 minuta, 2 časa, 6 časova i 12 časova nakon doze na Dane 2 (tj., 24 časa nakon doze), 3, 4 i 8 nakon mAb1 primene.
[0175] Za farmakokinetičko i farmakogenetičko uzorkovanje, uzorci krvi su sakupljani pre doze na Dan 1 i 12 časova nakon doze, i na Dane 2, 3, 4, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, i 57 nakon primene mAb1. Koncentracije funkcionalnog mAb1 u serumu su određivane korišćenjem validiranog ezimskog testa (ELISA) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 78 ng/mL.
[0176] Uzorci su sakupljani na referentnoj tački (Dan 1 pre doze) za izborne farmakogenetičke analize.
[0177] Farmakokinetički parametri funkcionalnog mAb1 u serumu su rezimirani po grupama tretmana korišćenjem deskriptivne statistike (srednja vrednost, geometrijska sredina, medijana, standardna devijacija (SD), koeficijent varijacije [CV], minimum, i maksimum). Za log transformisanu Cmax, AUClast, i AUC, odnosi test/referentni tretman su procenjeni korišćenjem linearnog faktorskog modela fiksnih efekata sa polom i tretmanom kao fiksnih efekata, i sa težinom kao kovarijatom. Procene i 90% intervali poverenja (CIs) za odnose tretmana obezbeđeni su za Cmax, AUClast, i AUC.
[0178] Procena bezbednosti je zasnovana na pregledu pojedinačnih vrednosti i deskriptivne statistike. Svi AEs su kodirani korišćenjem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 15.0, i učestanosti štetnih efekata koji se pojavljuju u tremanu (TEAEs) klasifikovane su i date u vidu tabele (brojevi i procenti) po klasi primarnog sistema organa, poželjnom roku, i grupi tretmana. Potencijalno klinički značajne abnormalnosti (PCSAs; definicije prema verziji 2.0 od 14. septembra 2009) za kliničke laboratorijske podatke, vitalne znake, i ECG vrednosti i vrednosti van normalnog opsega za kliničke laboratorijske podatke su označeni i rezimirani prema grupi tretmana.
[0179] Rezultati anti-mAb1 antitela su navedeni ili kao negativni ili sa vrednošću titra ukoliko su pozitivni u konfirmacionom testu po grupi tretmana, subjekta i posete. Podaci su rezimirani kao broj subjekata (brojevi i procenat) sa negativnim ili pozitivnim anti-lek antitelo (ADA) odgovorom po grupi tretmana.
[0180] Deskriptivna statistika (srednja vrednost, SD, minimum, medijana, i maksimum) bola VAS, prečnik eritema, i prečnik edema su obezbeđeni po grupi tretmana za svaku zakazanu vremensku tačku. Svaka od ovih merenja su dalje rezimirana po grupi tretmana po srednjoj vrednosti vremena (od primene leka studije do uključenog Dana 8 procene) i vršnim vrednostima (korišćenjem procena nakon doze).
C. Farmakokinetički rezultati
[0181]
Tabela 3. Srednja vrednost ± SD (geometrijska sredina) [CV%] PK parametara funkcionalnog mAb1 u serumu
Tabela 4. Tačke procene odnosa tretmana sa 90% intervalom poverenja
Proizvod leka A: Grupa A (test), 150 mg/mL (Proizvod leka 1) x 2.0 mL (300 mg mAb1); Proizvod leka B: Grupa B (referentna), 150 mg/mL (Proizvod leka 2) x 2.0 mL (300 mg mAb1).
[0182] Procene su zasnovane na linearnom modelu fiksiranih efekata sa fiksiranim polom, težinom, i tretmanom.
D. Rezultati bezbednosti
[0183] Dvanaest od 15 subjekata (80.0%) na Proizvodu leka A (test proivod leka) nasuprot 8 od 15 subjekata (53.3%) na Proizvodu leka B (referentni proizvod leka) imalo je TEAEs. Očigledan disbalans tretmana pojavio se samo u nekim klasama primarnog sistema organa i verovatno je usled događaja koji nisu povezani sa IMP jer je često identifikovan drugi uzrok. Četiri SAEs su registrovana kod dva subjekta tokom studije.
[0184] Subjekt muškarac star 23 godine u grupi tremana sa Proizvodom leka 1 imao je "virusnu infekciju herpes simplex tipa II" sa simptomima zamagljenog vida, dijaforeze, groznice, i glavobolje sa početkom 4 dana nakon doze, praćeno sa otečenim jezikom (6 dana nakon doze) i kašljem, gušenjem u grudima, i grčevima u mišićima oba lista (7 dana nakon doze). Tokom ovog događaja, subjekt je išao u hitnu pomoć nekoliko puta i primio je više tretmana uključujući Solumedrol® (3 IV doses), prednizon (9 dana), Rocephin® (1 IV doza), Zithromax® (5 dana). Treba napomenuti da je subjekt imao pirsing na jeziku 3 meseca pre doziranja. Svi simptomi su se rešili 19 dana nakon doziranja. Inicijalni Herpes Simplex virus (HSV) II Ig G titri izvedeni 10 dana nakon doziranja su bili negativni i konvertovani su u pozitivne kada su ponovo procenjeni 7 nedelja nakon doziranja. Ovaj SAE je procenjen kao povezan sa IMP od strane Istraživača i kompanije. Više od 4 nedelje nakon doze, subjekt je dijagostifikovan sa "Bell-ovom paralizom" na levoj strani koja je smatrana od strane Istraživača posledicom HSV II infekcije. Ovaj događaj je tretiran sa prednizonom (6 dana) i aciklovirom (10 dana). Smatrano je da ovaj SAE nije povezan sa IMP od strane Istraživača usled višestrukih i ponovljenih primena steroida u akutnom stanju HSV II infekcije, koji su smatrani alternativnim objašnjenjem. Kompanija je smatrala da se povremena veza sa IMP ne može isključiti. Oba događaja su se oporavljala na kraju studije. Ovaj subjekt nije razvio ADA u bilo koje vreme tokom studije.
[0185] Subjekt muškarac star 22 godine u grupi tremana sa Proizvodom leka 1 imao je "povišenu ALT" (ALT do 11.4 ULN) zajedno sa "rabdomiolizom" (kreatin fosfokinaza do 392 ULN) obe otkrivene rutinskim laboratorijskim pregledima 7 nedelja nakon doze. Ovi događaji su se javili nakon fizičkih napora (koji su se sastojali od plivanja, sklekova, zgibova, trbušnjaka i drugih vežbi za izdržljivost; subjekt je spasilac) i povrede tricepsa (NSAE). Subjekt je primljen u bolnicu za hidrataciju. Jetra kao uzrok povećanih funkcionalnih testova jetre je odbačena, i povišena ALT (kao i povećanje aspartat aminotransferaze [AST], do 50.5 ULN) procenjena je kao povezana sa rabdomiolizom. Kreatinin i glomerularna funkcija ostali su u opsegu normalnih vrednosti tokom događaja. Oba događaja su se rešila unutar 3 nedelje. Procenjeno je da ova 2 SAEs nisu povezana sa IMP od strane Istraživača. Ovaj subjekt je takođe razvio ADA sa pozitivnim titrima detektovanim na Dan 29 (vrednost titra = 120) i EOSV na Dan 58 (vrednost titra = 30).
[0186] Osim ovog ALT povećanja, nisu uočeni drugi AESI tokom studije.
[0187] Četiri (4) subjekta je imalo infekciju tokom studije. Osim herpes simplex infekcije opisane prethodno, uočeni su slučajevi blage infekcije gornjih disajnih puteva, faringitis, i sinuzitis (po 1 slučaj) 54, 7 i 1 dan nakon doze, respektivno. Ova 3 poslednja događaja su uočena kod subjekata tretiranih sa C1P2.
[0188] Petnaest (15) slučajeva reakcije na mestu injekcije desilo se kod 12 subjekata: eritem (8 slučajeva kod 8 subjekata, 4 u svakoj grupi), bol (3 slučajeva, 2 na C2P1 i 1 na C1P2), čvorić (2 slučajeva, 1 u svakoj grupi), hematom (1 slučaj na on C1P2), i pruritus (1 slučaj na C2P1). Svi su bili blagi i rešili su se unutar 24 časa od injekcije.
[0189] Drugi TEAEs nisu bili uočeni kod više od 1 subjekta u svakoj grupi tretmana, izuzev 2 slučaja pruritusa (ne na mestu injekcije) kod 2 subjekta tretirana sa C2P1 i 3 slučajeva glavobolje (kod 1 subjekta tretiranog sa C2P1 i 2 subjekta tretirana sa C1P2).
[0190] Izuzev već opisanih laboratorijskih abnormalnosti, nije bilo drugih laboratorijskih povećanja iznad predefinisanih pragova za PCSAs.
[0191] Anti-mAb1 antitela su bila pozitivna kod 6 od 27 (22.22%) subjekata koji su završili studiju (nijedan subjekt koji nije završio studiju nije imao detektovani ADA). Od 6 subjekata sa pozitivnim ADA titrima, 4 su tretirana sa C2P1 i 2 su tretirana sa C1P2. Nije uočena povezanost između razvoja ADA i TEAEs.
E. Procene specifične lokalne tolerancije
[0192] Na VAS za bol, srednje vrednosti vršnih vrednosti bili su 4.4 i 4.2 mm (na 100 mm skali) u C2P1 i C1P2 grupama tretmana, respektivno, sa vrednošću medijane na 2.0 mm u obe grupe. Pet (5) od 15 subjekata u svakoj grupi "bez bola" (vršna vrednost na 0 mm). Najveće vrednosti bile su 17 i 18 mm u C2P1 i C1P2 grupama tretmana, respektivno, i generalno su uočene 2 minuta nakon doze (opseg između 2 minuta i 12 časova nakon doze).
[0193] Srednje vrednosti vršnih vrednosti za izmereni prečnik eritema bile su 12.5 i 10.9 mm u C2P1 i C1P2 grupama tretmana, respektivno. Devet (9) od 15 subjekata u svakoj grupi nije imalo eritem u bilo koje vreme. Maksimalne uočene vrenosti bile su 40 mm u obe grupe, i sve su uočene 2 minuta nakon doze, osim za jednog subjekta čiji je maksimum (3 mm) uočen 48 časova nakon doze.
[0194] Srednje vrednosti vršnih vrednosti za izmereni prečnik edema bile su 1.1 i 0 mm u C2P1 i C1P2 grupe tretmana, respektivno. Trinaest (13) od 15 subjekata i 15 od 15 subjekata u C2P1 i C1P2 grupama tretmana, respektivno, nisu imali edem u bilo koje vreme. Maksimalne vrednosti su bile 15 i 1 mm kod 2 subjekta u C2P1 grupi tretmana, i uočene su 2 časa nakon doze.
F. Zaključci
[0195] Nakon jedne subkutane doze od 300 mg mAb1 na zdravim subjektima, izlaganje funkcionalnom mAb1 u serumu bila je slična kod dva test proizvoda leka. Geometrijska sredina odnosa tretmana (DP1/DP2) sa 90% Cls bili su 1.10 (0.89 prema 1.35) za Cmax, 0.90 (0.71 prema 1.16) za AUClast, i 1.05 (0.86 prema 1.29) za AUC.
[0196] mAb1 je generalno bilo dobro tolerisano. Jedan subjekt kome je primenjen DP1 imao je ozbiljni štetni događaj "virusne infekcije herpes simplex tipa II" praćen sa "Bell-ovom paralizom".
[0197] Nije bilo klinički važnih problema sa lokalnom tolerancijom i nije bilo očiglednih razlika u parametrima lokalne tolerancije (tj., bol, eritem, i edem) između grupa tretmana.
[0198] Najčešći TEAE bio je eritem na mestu injekcije (8 od 30 subjekata) i uočen je sa istom incidencom u obe grupe tretmana (4 od 15 subjekata [26.7%] u svakoj grupi).
[0199] Kao zaključak, nakon jedne 300 mg SC primene mAb1 kod zdravih subjekata, nije bilo klinički značajne razlike identifikovane u PK profilima, bezbednosti, i lokalnoj toleranciji dva različita proizvoda leka.
Primer 4: Klinička studija bezbednosti, tolerancije i farmakokinetike rastuće pojedinačne subkutane doze anti-IL-4R antitela kod zdravih odraslih subjekata muškaraca Japanaca
A. Dizajn studije
[0200] Ova studija je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, pojedinačnih rastućih subkutanih doza anti-IL-4R antitela (mAb1) kod zdravih odraslih muškaraca Japanaca. Primarni cilj je bio da se poceni bezbednost i tolerancija mAb1 nakon rastućih pojedinačnih subkutanih doza kod zdravih muških subjekata Japanaca. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni farmakokinetika, imunogenost i eksploratorna farmakodinamika rastućih pojedinačnih doza mAb1 kod zdravih muških subjekata Japanaca.
[0201] mAb1 je izveden iz ćelijske linije 2 i dobavljen u tečnoj formulaciji ili 75 mg/mL ili 150 mg/mL koncentracije u vijalicama. Pojedinačne rastuće doze od 75, 150, 300, i 600 mg mAb1 su primenjene subkutano na dan 1 (1 injekcija za 75 mg i za 150 mg; 2 injekcije za 300 mg; i 4 injekcije za 600 mg). Trajanje posmatranja je bilo oko 11 nedelja (uključujući skrining period od 2 do 21 dana pre doziranja, 5 dana u klinici [dan -1 do dan 4 sa 1 danom tretmana], i naknadne posete pacijenata od kuće 57 dana nakon doziranja) za svakog subjekta.
B. Kriterijumi za procenu
[0202] Bezbednost: Štetni događaji (AEs), fizikalni pregled, kliničke laboratorijske procene (hematologija, biohemija, analiza urina), vitalni znaci (ležeći i stojeći krvni pritisak i puls, telesna temperatura), elektrokardiogrami sa 12-elektroda (ECGs), i anti-mAb1 antitela.
[0203] Farmakokinetika: Sledeći funkcionalni farmakokinetički parametri mAb1 seruma izračunati su sa ne-kompartmentalnom analizom – maksimalna uočena koncentracija u serumu (Cmax), vreme za postizanje maksimalne koncentracije u serumu (tmax), dozno normalizovana Cmax(Cmax/doza), površina pod krivom koncentracije u serumu nasuprot vremena od nultog vremena do realnog vremena koja odgovara poslednjoj koncentraciji preko donje granice kvantifikacije tlast(AUClast), dozno normalizovana AUClast(AUClast/doza), površina ispod krive koncentracije u serumu nasuprot vremena od nultog vremena ekstrapoliranog do beskonačnog (AUC), moguća zapremina distribucije u stabilnom stanju (Vss/F), mogući ukupni klirens u telu (CL/F), srednje vreme zadržavanja (MRT), i terminalni polu-život (t1⁄2z)
[0204] Farmakodinamika (PD): farmakodinamski efekti mAb1 na ukupan IgE i TARC
[0205] Uzorci krvi za PK procenu su sakupljeni pre doze (Dan 1) i na dane 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 36, 43, 50, i 57 (61 dan za dane 15 do 25; 62 dana za dane 29 do 57) nakon mAb1 primene. Koncentracije mAb1 u serumu su određene korišćenjem validiranog ELISA sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 78 ng/mL (0.078 mg/mL). Uzorci krvi za PD procenu su sakupljeni pre doziranja na Dan -1 i na dan 1, zatim na dane 8, 15, 22, 29, 43, i 57 (61 dan za dane 15 do 25; 62 dana za dane 29 do 57) nakon primene mAb1. Skrining seruma za ukupni IgE i TARC određeni su korišćenjem validiranog postupka.
C. Statistički postupci
[0206] Procena bezbednosti zasnovana je na pregledu individualnih vrednosti i deskriptivne statistike. Svi štetni događaji su kodirani korišćenjem MedDRA verzija 15.1, i učestanosti štetnih događaja koji su se javili u tretmanu (TEAEs) klasifikovani su i predstavljeni u vidu tabele (brojevi i procenti) po klasi primarnog sistema organa, poželjnom trajanju, i grupi tretmana. Potencijalno klinički značajne abnormalnosti za kliničke laboratorijske podatke, vitalne znakove, i ECG podatke i vrednosti van normalnog opsega za kliničke laboratorijske podatke su označeni i rezimirani po grupi tretmana. Dodatno, sirovi podaci i promene od referentne vrednosti za vitalne znake, ECGs, i ograničene laboratorijske parametre sumirani su u deskriptivnoj statistici.
[0207] Farmakokinetički parametri funkcionalnih mAb1 u serumu su sumirani za svaku doznu grupu korišćenjem deskriprivne statistike (srednja vrednost, geometrijska sredina, standardna greška [SEM], medijana, standardna devijacija [SD], i koeficijent varijacije [CV], minimum i maksimum). Proporcinalnost doze je procenjena korišćenjem stepenovanog modela, AUClast, i AUC. Efekat doze na t1⁄2zje procenjen sa linearnim modelom sa fiksnim efektima. Distribucija tmaxvrednosti je predstavljena histogramima. mAb1 PD biomarkeri (ukupni IgE i TARC: CCL17) su rezimirani za svaku doznu grupu korišćenjem deskriptivne statistike.
D. Rezultati bezbednosti
[0208] mAb1 primena pojedinačne subkutane doze od do 600 mg bila je dobro tolerisana kod zdravih odraslih muških subjekata Japanaca sa medijanom težine od 65.1 kg. Nisu registrovani nikakvi TEAEs ili prevremeni prekidi tokom studije. Tokom 57-dnevnog perioda posmatranja nakon doziranja, ukupno 3 TEAEs su registrovani među 32 subjekta u studiji kao što sledi: 1 od 8 subjekata u placebo grupi (influenca), 1 od 6 subjekata u 150 mg grupi (influenca) i 1 od 6 subjekata u 600 mg grupi (ortostatska hipotenzija).
[0209] Nije bilo lokalnih kožnih reakcija ili neprijatnosti na mestu injekcije na zapremini od do 2.0 mL x 4 mesta (600 mg).
[0210] Anti-mAb1 antitela (ADAs) su bili pozitivni kod 5 od 32 subjekata sa niskim nivoima titra (1 u 75 mg grupi, 2 u 150 mg grupi, 1 u 300 mg grupi, i 1 u 600 mg grupi). ADAs nisu bili detektovani na referentnom nivou i u placebo grupi kod svih subjekata. Nijedan ADA pozitivni subjekt nije imao bilo kakve TEAE.
[0211] Veoma malo PCSAs u hematološkim i biohemijskim vrednostima je identifikovano u mAb1 grupi tretmana bez bilo kakve veze doza-incidenca. Naročito, nisu uočene promene u enzimima jetre. Bilo je nekoliko PCSAs za vitalne znake ili ECG, koji nisu bili vezani za dozu. Nijedan subjekt nije imao produženi QTcB (> 450 ms) i nisu uočene promene u odnosu na referentnu vrednost preko 60 ms tokom studije.
E. Farmakokinetički rezultati
[0212] Srednja vrednost (SD) koncentracije funkcionalnih mAb1 u serumu-vremenskih profila nakon pojedinačnih subkutanih doza prikazana je na Slici 1. Farmakokinetički parametri za funkcionalne mAb1 u serumu su rezimirani za sve subjekte tretirane sa mAb1 u Tabeli 5.
Tabela 5: Srednja vrednost ± SD (geometrijska sredina) [CV%] PK parametara mAb1 u serumu
[0213] Medijana tmaxmAb1 bila je 7 dana na svim dozama. Srednja vrednost polu-života terminalne eliminacije (t1⁄2z) bila je dozno zavisna (p<0.01) i u opsegu od 2.77 dana na 75 mg do 8.77 dana na 600 mg. 8-struko povećanje u dozi od 75 mg do 600 mg rezultovalo je u 13.1-, 30.4-, i 24.2-strukom povećanju u geometrijskoj sredini Cmax, AUClast, i AUC respektivno.
F. Rezultati farmakodinamike
[0214] Vrednosti serumskog IgE i TARC bile u veoma varijabilne unutar grupa tretmana. U odnosu na IgE u serumu (procenat promene od referentne vrednosti), nije uočen efekat leka tokom vremena pri pojedinačnim primenama subkutanih doza na 75 mg i 150 mg. Na 300 mg i 600 mg, postojao je trend smanjenja IgE u serumu nakon tretmana. Efekat tretmana je uočen na TARC. Pojedinačne primene subkutanih doza između 75 mg i 600 mg bile su povezane sa smanjenim vrednostima TARC u serumu u poređenju sa placebom. Produženo smanjenje je povezano sa povećanjem doze
.
G. Zaključci
[0215] mAb1 sa pojedinačnom subkutanom dozom od do 600 mg bio je dobro tolersisan kod muških subjekta Japanaca. Nisu zabeleženi ozbiljni TEAEs ili prerani prekid tokom studije. Ukupno 3 TEAEs su zabeleženi između 32 subjekta u studiji. Nije bilo lokalnih kožnih reakcija ili neprijatnosti na mestu injekcije u zapreminama do 2.0 mL x 4 mesta (600 mg). Ukupno, zabeleženi TEAEs i laboratorija, vitalni znaci i procene ECG nisu sugerisale dozno zavisne efekte.
[0216] Nakon pojedinačnih doza na zdrave odrasle muškarce Japance, mAb1 je apsorbovan sa medijanom tmaxod 7 dana i eliminisan sa dozno zavisnim terminalnim eliminacionim polu-životom (t1⁄2z) u opsegu od 2.77 dana na 75 mg do 8.77 dana na 600 mg. Srednja vrednost izlaganja funkcionalnom mAb1 u serumu povećana je na više nego dozno proporcionalni način, sa 8-strukim povećanjem u dozi od 75 mg do 600 mg rezultujući u 13.1-, 30.4-, i 24.2-strukom povećanju u geometrijskoj sredini Cmax, AUClast, i AUC, respektivno.
[0217] Farmakodinamski efekat je uočen. Nivoi TARC u serumu su smanjeni nakon tretmana sa mAb1. Produženo smanjenje je povezano sa povećanom dozom. Niski titri ADA detektovani su kod 5 od 32 subjekta. ADAs se nisu mogli detektovati na referentnoj vrednosti i u placebo grupi kod svih subjekata. Nijedan ADA pozitivni subjekt nije imao TEAE.
Primer 5: Klinička studija za procenu efekta stope injekcije na bezbednost i toleranciju mAb1 primenjenog subkutano na zdrave dobrovoljce
A. Pregled i dizajn studije
[0218] Ova studija je izvedena da bi se podržao razvoj uređaja za injekciju sa velikom zapreminom za primenu mAb1. Studija je komparativno procenjivala dve različite stope injekcije koje aproksimiraju odgovarajuće atribute dva različita uređaja za subkutanu isporuku (SC): Brza injekcija koja predstavlja autoinjektor i spora injekcija koja predstavlja mikroinfuzer. Primarni cilj studije bila je procena komparativne bezbednosti i tolerancije pojedinačne 300 mg/2 mL doze mAb1 primenjene SC na 2 različite stope na normalne zdrave dobrovoljce. Sekundarni ciljevi studije bili su: poređenje farmakokinetičkih (PK) profila pojedinačne 300 mg/2 mL doze mAb1 primenjene SC na 2 različite stope na dve zasebne kohorte NHV; i da se proceni komparativna imunogenost pojedinačne 300 mg/2 mL doze mAb1 primenjenog SC na 2 različite stope na NHV.
[0219] Ovo je bila otvorena, randomizovana, sa paralelenim grupama, sa pojedinačnom dozom studija bezbednosti, tolerancije, PK i imunogenosti mAb1 primenjenog SC na 2 različite stope injekcije. Studija je randomizovana da bi se izbegla potencijalna pristrastnost u dodeljivanju subjekata u studijskom tretmanu i da bi se minimizovale sistematske razlike između grupa tretmana u odnosu na referentne vrednosti koje bi mogle uticati na rezultat. Postupak injekcije i trajanje nisu mogli biti efikasno zaslepljeni, tako da je studija bila otvorenog tipa. Trideset šest subjekata (18 subjekata po grupi tretmana) je regrutovano i randomizovano na 1 mestu u US. Veličina uzorka za ovu studiju je bila izabrana empirijski. Nisu korišćeni formalna veličina uzorka ili stepenaste kalkulacije zasnovane na primarnoj krajnjoj tački. Međutim, procenjeno je da će uvođenje 18 subjekata po grupi 80% obezbediti dovoljno snage da bi se detektovala razlika od 20 u bolu VAS između 2 grupe, podrazumevajući uobičajenu standardnu devijaciju od 20.8 u bolu VAS sa 2-stranim testom na nivou značajnosti od 0.05.
[0220] Subjekti su podvrgnuti skriningu između dana -14 i dana -2. Na dan -1, subjekti su primljeni na kliniku za trening i familijarizaciju sa procedurom injekcije, i randomizovani su ili u grupu 1 (brza injekcija) ili grupu 2 (spora injekcija):
• Grupa 1 (brza injekcija): subjekti su primili injekciju leka iz studije preko manuelne SC injekcije primenjene tokom 30 sekundi.
• Group 2 (spora injekcija): subjekti su primili lek iz studije preko SC infuzionog seta povezanog sa špric pumpom programiranom da isporuči 2 mL u toku 10 minuta.
[0221] Na dan -1, svi subjekti su prošli lažnu injekciju, u kojoj je SC infuzioni set kratko vezan za kožu. Proces je uključivao ubacivanje 27G 6-mm igle, koje je ostavljena u mestu oko 10-15 sekundi i zatim je uklonjena. Subjekti su rangirali njihov bol/neprijatnost vezanu za svaki respektivni korak procedure lažne injekcije kao što sledi:
- Neposredno (unutar 10 sekundi) od ubacivanja igle i uklanjanja igle, subjekti su rangirali njihov bol/neprijatnost vezanu za svaki respektivni korak procedure.
- Globalna procena (GA): 1 minut nakon uklanjanja igle od subjekata je zatraženo da obezbede GA prisećajući se i rangirajući bol/neprijatnost doživljenu tokom cele procedure.
- Komparativna procena (CA): oko 1 minuta nakon uklanjanja igle (neposredno posle GA), dodatno vizuelnoj analognoj skali (VAS), subjekti su obezbedili CA dovodeći u vezu njihov globalni bol/neprijatnost sa sličnim iskustvima, kao ubod pčele ili injekcija protiv gripa.
[0222] Na dan 1, svi subjekti su primili 300 mg mAb1 u 2 mL zapremini i kompletirali su VAS procene u skladu sa dijagramom na Slici 2.
[0223] Informacija o incidenci, stepenu, i težini reakcija na mestu injekcije (ISRs), kao što su eritem, edem, induracija, osetljivost, i svrab, praćeni su kod svih subjekata (u grupama 1 i 2). Stepen (najveći prečnik u mm) eritema, edema, i induracije, kao i težina eritema i edema, procenjeni su 1, 2, 4, i 8 časova nakon završetka injekcije i naknadnih poseta do kraja studije ili dok se mesto injekcije nije noramlizovalo prilikom 2 uzastopne procene, na osnovu svih procenjivanih parametara. Od subjekata je takođe zatraženo da rangiraju bilo kakav pruritus (svrab) i osetljivost (bol pri dodiru) prisutan korišćenjem VAS.
[0224] Subjekti su otpušteni sa klinike na dan 2. Subjekti su se vraćali na kliniku za naknadne posete od kuće na dan 4, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, i 64 (kraj studije). Dan 8, 11, i 15 kliničkih poseta mogao se dogoditi unutar perioda od /- 1 dan. Posete od dana 22 do dana 64 mogle su se dogoditi unutar perioda od /- 2 dana. Ukupni period posmatranja za svakog subjekta bio je 9 nedelja nakon dana 1 doziranja.
B. Promenljive za analizu i statistički postupci
[0225] Sledeće promenljive demografskih i referentnih karakteristika su rezimirane: starost pri skriningu (godine), pol, etnička pripadnost, rasa, referentna težina (kg), visina (m), i BMI (kg/m2), bol/neprijatnost VAS. Primarne promenljive uključuju sledeća merenja za bezbednost i tolerancju: (i) incidenca i težina štetnih efekata koji se pojavljuju u tretmanu (TEAEs) do dana 64 (kraj studije); Incidenca, stepen, težina i trajanje ISRs do dana 64; (ii) ukupan bol/neprijatnost povezana sa procedurom injekcije (GA); (iii) komponente individualnog bola/neprijatnosti prilikom ubacivanja igle, dok se injektira lek iz studije i pri uklanjanju igle; i (iv) rezidualni bol/neprijatnost tokom vremena: trenutni bol/neprijatnost na 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 1, 2, 4, i 8 časova nakon primene u studiji, i pri naknadnim posetama tokom studije.
[0226] Informacija o incidenci, stepenu i težini ISRs, kao što su eritem, edem, induracija, osetljivost, i svrab, praćeni su za sve subjekte (u grupama 1 i 2). Stepen (najveći prečnik u mm) eritema, edema i induracije su procenjivani. Dodatno, težina eritema i edema su kvalitativno procenjeni korišćenjem standarnih skala dermalne tolerancije 0-4 (Draize) 1, 2, 4, i 8 časova nakon završetka injekcije, i pri naknadnim posetama do kraja studije ili dok se mesto injekcije nije normalizovalo pri 2 uzastopne procene, na osnovu svih procenjivanih parametara.
[0227] Sledeće skale su korišćene da bi se stepenovala težina eritema i edema:
Eritem:
[0228]
0 = bez eritema
1 = veoma blag eritem (jedva vidljiv)
2 = dobro definisan eritem
3 = umeren do težak eritem
4 = težak eritem (ljubičasto crven) do formiranja blage eshare (dubinske povrede)
Edem:
[0229]
0 = bez edema
1 = veoma blag edem (jedva vidljiv)
2 = blagi edem (dobro definisane ivice)
3 = umeren edem (izdignut >1 mm)
4 = težak edem (izdignut >1 mm i iznad izložene površine)
[0230] VAS je kontinuirana skala za rangiranje (0-100mm) korišćena od strane pacijenata da rangiraju njihov bol/neprijatnost povezanu sa injekcijom leka iz studije. VAS je sa leva obeležen kao "bez bola/neprijatnosti" i "najgori mogući bol/neprijatnost" na desnoj strani. Ista skala je korišćena za kvantifikaciju svraba i osetljivosti mesta injekcije, koji su procenjeni kao deo ISR.
[0231] Bezbednost i tolerancija mAb1 procenjeni su fizikalnim pregledom, vitalnim znacima, elektrokardiogramima (ECGs), i kliničkim laboratorijskim procenama. Od subjekata je zatraženo da prate i prijave sve štetne događaje (AEs) koje su imali od vremena kada su potpisali saglasnost do kraja studijske posete na dan 64. Štetni događaji, teški štetni događaji, i štetni događaji koji su se javili u tretmanu definisani su ovde na drugim mestima.
[0232] Uzorci krvi su sakupljeni za PK analize pri svakoj studijskoj poseti počevši od referentnog vremena (dan 1, pre doze i nakon doze [na kraju injekcije i 1, 2, 4, 8, i 12 časova nakon doze]). Uzorci krvi su uzeti za analizu nivoa anti-mAb1 antitela na dan 1 (pre doze), i na dane 29 i 64 (kraj studije).
[0233] Za neprekidne promenljive, deskriptivna statistika je uključivala sledeće: broj pacijenata koji se uzima u obzir (n), srednja vrednost, medijana, standardna devijacija, minimum, i maksimum. Za kategorijske ili ordinalne podatke, frekvencije i procenti su prikazani za svaku kategoriju.
C. Rezultati
[0234] Bol pri injekciji i rezidualni bol: Oba modaliteta injekcije – brzi i spori – bili su dobro tolerisani i povezani sa relativno niskim nivoom bola pri injekciji. Za oba modaliteta, vršne vrednosti bola bile su približno 15-30 sekundi nakon početka injekcije. Srednje vrednosti vršnih nivoa bola bile su 15 mm na 0-100 mm VAS. Srednje vrednosti skora bola, uključujući globalnu procenu (ukupan bol zapamćen na 1 minut nakon injekcije), kao i rezidualni bol tokom vremena, bili su uporedivi između brze i spore injekcije; uočene razlike nisu bile klinički relevantne (tj., Δ<10 na 0-100 VAS skali). Više subjekata sa sporom injekcijom prijavilo je malo ili nimalo bola (VAS<5 mm), u poređenju sa onima koji su primili brzu injekciju. Ukupno, profil bola od injekcije izgledao je blago poželjniji za sporu injekciju, ali se nije jasno razlikovao između dva modaliteta injekcije.
[0235] Reakcije na mestu injekcije: ukupna ISR incidenca bila je slična između dve studijske grupe (89% za brzu injekciju, nasuprot 94% za sporu injekciju). Međutim, incidenca objektivnih ISR nalaza (eritem i/ili induracija) bila je veća u grupi sa sporom injekcijom (83%) u poređenju sa grupom sa brzom injekcijom (44%), naročito za eritem na mestu injekcije (61% vs.11%, respektivno). Subjektivni ISRs uključivali su osetljivost i pruritus na mestu injekcije i njihova incidenca bila je nešto viša za brzu injekciju (72%) u poređenju sa sporom injekcijom (56%), naročito za osetljivost na mestu injekcije (72% vs. 39%, respektivno). Pojava ISR zabeležena je od 1 časa do nekoliko dana nakon injekcije. Vreme do razrešenja ISR je takođe prijavljeno do 1 časa do nekoliko dana nakon početka. Ukupno, ISR profil izgledao je nešto povoljnije za grupu sa brzom injekcijom, ali nije obezbedio jasnu razliku između dva modaliteta injekcije.
[0236] Štetni događaji: Broj i incidenca štetnih događaja koji se javljaju u tretmanu bio je veći u grupi sa sporom injekcijom (35 TEAEs prijavljenih kod 15 subjekata) u poređenju sa grupom sa brzom injekcijom (19 TEAEs prijavljenih kod 11 subjekata). Većina TEAEs bili su ISRs koji su prijavljeni kao štetni događaji od kliničkog značaja na osnovu procene istraživača. Nijedan TEAE nije doveo do prekida. Bila su 3 ozbiljna TEAEs povezana sa pojedinačnim slučajem koji nisu bili povezani sa lekom iz studije ili modalitetom injekcije. Ukupno, profil štetnog događaja izgledao je malo povoljnije za grupu sa brzom injekcijom, najviše na račun ISRs prijavljenih kao štetnih događaja.
D. Zaključak
[0237] Studija je postigla primarne i sekundarne ciljeve navedene u protokolu. mAb1 bio je bezbedan i dobro tolerisan kada je primenjen ili kao brza ili kao spora injekcija. Rezultati studije nisu obezbedili jasnu razliku između dva modaliteta injekcije.
Primer 6: Klinička studija sa sekvencijalno rastućom ponovljenom dozom subkutano primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod pacijenata sa umerenim-do-teškim atopijskim dermatitisom
A. Dizajn studije
[0238] Ova studija je bila faza 1b, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, sa sekvencijalno rastućom, ponovljenom dozom studija mAb1 subkutano primenjenog na pacijente sa umerenim-do-teškim ekstrinzičkim atopijskim dermatitisom dermatitis (AD). Trideset pacijenata je randomizovano u studiji (6 u palcebo, svakih 8 sa po 75 mg, 150 mg i 300 mg grupe). Dvadeset osam pacijenata je primilo sve tretmane. Period tretmana trajao je 4 nedelje; pacijenti su praćeni 8 nedelja nakon završetka perioda tretmana. Pacijenti su randomizovani u 4:1 odnosu na primanje mAb1 ili placebo u svakoj od 3 kohorte sa rastućom dozom (75, 150, ili 300 mg mAb1). Primarni cilj studije bila je procena bezbednosti i tolerancije, sa PK kao sekundarnim ciljem. Eksploratorni ciljevi uključivali su krajnje tačke efikasnosti i biomarkera. Eksploratorne promenljive efikasnosti su uključivale: (i) proporciju pacijenata koji su postigli IGA skor od 0 ili 1 do nedelje 4 i svake studijske posete; (ii) promenu i pormenu u procentima u BSA, EASI, i 5-D skali pruritusa od referentne vrednosti u svakoj poseti; i (iii) nedeljnu promenu u odnosu na referentne vrednosti na NRS skali.
B. Promenljive efikasnosti
[0239] Promenljive efikasnosti IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D skala pruritusa, i pruritus NRS rangiranje opisani su ovde na drugim mestima (videti, na primer, Primer 7).
[0240] IGA, BSA, EASI i SCORAD skorovi su procenjeni pri svakoj kliničkoj poseti. Pacijenti su podvrgnuti 5-D pruritus proceni pri sledećim posetama: skrining, dan 1/referentna (pre doze), i dani 15, 29, 43, 57, 71, i 85 (kraj studije) ili rani završetak. Pacijenti su koristili IVRS da registruju njihov Pruritus NRS skor dva puta dnevno do poslednje studijske posete.
[0241] Referentna vrednost za promenljivu efikasnosti je definisana kao poslednja postojeća vrednost na ili pre datuma randomizacije. Za pacijenta koji nema vrednost na ili pre njenog/njegovog datuma randomizacije kao referentna vrednost koristiće se poslednja postojeća vrednost na ili pre datuma injekcije prve doze.
C. Statistički postupci
[0242] Rezime bezbednosti i eksploratornih promenljivih efikasnosti napravljen je po doznoj grupi i ukupno. Rezime bezbednosti i tolerancije izvedeni su na osnovu seta za analizu bezbednosti (SAF). Analize bezbednosti bile su zasnovane na registrovanim štetnim događajima (AEs), kliničkim laboratorijskim procenama, vitalnim znacima, i ECG sa 12-elektroda.
[0243] Sve kategorijske promenljive bile su analizirane korišćenjem Fisher-ovog egzaktnog testa sa nominalnom p-vrednošću i registrovanim intervalima poverenja.
[0244] Sve kontinuirane promenljive analizirane su sa ANalysis of COVAriance (ANCOVA). Ukoliko nije drugačije naznačeno, procena promene od referentnog i konstrukcija intervala poverenja za kontinuirane mere zasnovana je na ANCOVA modelu koji je uključivao tretman kao glavni faktor i referentne vrednosti kao kovarijate. Obezbeđene su procene po tački i 95% Cl za razliku podešene promene srednje vrednosti u odnosu na referentnu vrednost između dve grupe tretmana. Usled malog uzorka u ovoj studiji, p-vrednosti iz testova promenljivih eksploratorne efikasnosti obezebeđene su za deskriptivne svrhe. Nedostajuće vrednosti su dodate sa poslednje izvedenim posmatranjem (LOCF).
D. Dispozicija pacijenta
[0245] Pacijenti u placebo grupi su bili najmlađi, i 33% pacijenata u placebo grupi je bilo iz španske ili latino grupe u poređenju sa grupama tretmana gde su svi pacijenti bili svi osim španske grupe. Tabela 6 rezimira demografske karakteristike populacije pacijenata.
Tabela 6: Rezime demografskih karakteristika
[0246] Tabela 7 rezimira referentne karakteristike bolesti populacije pacijenata.
Tabela 7: Referentne karakteristike bolesti
[0247] Srednja vrednost referentnih IGA, EASI, BSA, i pruritus NRS ua učesnike u studiji bila je približno 3.8, 28.2, 48.5, i 6.4 respektivno.
E. Rezultati
[0248] Subkutana primena mAb1 na pacijente sa umerenim do teškim AD bila je bezbedna i dobro tolerisana u ovoj studiji. Pojedinačni ozbiljni štetni događaj je registrovan kod pacijenta u 150 mg grupi, koji je dijagnostifikovan sa CPK povećanjem izazvanom vežbanjem. Nisu registrovani smrtni slučajevi.
25 od tretiranih pacijenata ili 83% registrovalo je najmanje jedan štetni događaj koji se javio pri tretmanu (TEAE). Najčešći TEAE iz grupa tretmana bili su infekcije i infestacije (n=7 [29%] vs. 1 [17%] za placebo), i glavobolje kod pacijenata doziranih sa mAb1 (n=3 [13%] vs.1 [17%] za placebo).
[0249] Referentni i rezultati eksploratorne efikasnosti dobijeni iz studije sumirani su na Slikama 3 - 14. Primena mAb1 nije indukovala statitstički značajno poboljšanje u bilo kojim eksploratornim krajnjim tačkama AD. Ovo može biti posledica male veličine uzorka i činjenice da su placebo pacijenti imali manje težak oblik i da su bili mlađi od grupa sa aktivnim tretmanom.
Primer 7: Klinička studija subkutano primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom
A. Dizajn studije
[0250] Ova studija je bila 12-nedeljna, dvostruko slepa, randomizovana, placebo-kontrolisana, sekvencijalno rastuća, sa ponovljenom dozom studija da se proceni bezbednost i farmakokinetički profil subkutane primene anti-IL-4R mAb, ovde označenog kao "mAb1," na odrasle pacijente sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Pacijenti sa umerenim do teškim AD imali su oblast ekcema i indeks težine (EASI) ≥ 12 i obuhvaćenost od minimum 10% telesne površine. Period tretmana trajao je četiri nedelje, sa praćenjem pacijenata 8 nedelja nakon kraja perioda tretmana. Pacijenti su povučeni sa topikalnih sredstava (npr., pimekrolimus, takrolimus, i topikalni kortikosteroidi) najmanje 1 nedelju pre referentnog vremena. Oralni koritkosteroidi i imunosupresivi (npr., ciklosporin, mikofenolat-mofetil, IFNγ) takođe su zabranjeni od ≥ 4 nedlje pre referentnog vremena.
[0251] Pacijenti su randomizovani u odnosu 3:1 da prime mAb1 ili placebo u svakoj od dve kohorte sa rastućom dozom (150 mg ili 300 mg). Studija se sastojala od perioda skrininga (dan - 14 do dana -3), period tretmana (dan 1 do dana 29) (topikalni steroidi nisu bili dozvoljeni), i period praćenja (dan 29 do dana 85) (topikalni steroidi su bili dozvoljeni). Tokom perioda tretmana, pacijeni su primljeni na klinici najmanje jednom nedeljno za procenu bezbednosti, laboratorijskih, i kliničkih efekata na dane 1, 4, 8, 15, 22, 25 i 29 (nedelja 4). Pacijenti su primili dozu leka iz studije na dane 1, 8, 15 i 22. Pacijenti su praćeni na mestu studije 2 časa nakon svake doze leka iz studije. Kraj perioda tretmana u studijskoj poseti bio je na dan 29 (nedelja 4). Tokom perioda praćenja pacijenti su primani u klinici za kontrolnu procenu na dane 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 85 (kraj studijske posete).
B. Promenljive efikasnosti
[0252] Promenljive eksploratorne efikasnosti merene u ovoj studiji uključivale su: (1) proporciju pacijenata koji su postigli skor globalne procene od strane istraživača (IGA) od 0 ili 1 do nedelje 4 i svake studijske posete; (2) promena i procenat promene u obuhvaćenošću telesne površine atopijskim dermatitisom (BSA), oblasti ekcema i indeka težine (EASI), SCORAD, i 5-D skale pruritusa od referentne do svake posete; (3) nedeljna promena od referentne vrednosti u pruritus numeričkoj skali rangiranja (NRS); (4) promena od referentne u cirkulišućim eozinofilima, TARC, eotaksin-3, i ukupnom IgE do nedelje 4; (5) promena od referentne u cirkulišućim eozinofilima, TARC, eotaksinu-3, i ukupnom IgE do nedelje 12; i (6) promena u odnosu na referentnu u eozinofilima, TARC, eotaksinu-3, Phadiatop™ rezultatima, i ukupnim IgE povezanim sa odgovorom do nedelje 4.
[0253] Referentna vrednost za promenljivu efikasnosti je definisana kao poslednja postojeća vrednost na ili pre datuma randomizacije. Za pacijenta koji nema vrednost na ili pre njegovog/njenog datuma randomizacije poslednja postojeća vrednost na ili pre prve doze injekcije biće korišćena kao referentna vrednost.
[0254] Globalna procena istraživača (IGA): IGA je skala procene korišćena u kliničkim studijama da se odredi težina AD i klinički odgovor na tretman na osnovu skale od 6-tačaka u opsegu od 0 (bez) do 5 (veoma teško). IGA skor je procenjen pri svakoj kliničkoj poseti.
[0255] Obuhvaćenost telesne površine atopijskim dermatitisom (BSA): BSA pogođena sa AD procenjena je za svaki glavni deo tela (glava, trup, gornji ekstremiteti, i donji ekstremiteti) i registrovana je kao ukupni procenat svakog dela tela. Pacijenti su procenjeni u odnosu na BSA pri sledećim posetama: skrining, dan 1/referentno vreme (pre doze), i dani 15, 29, 36, 43, 57, 71, i 85 (kraj studije) ili rani prekid.
[0256] Oblast ekcema i indeks težine (EASI): EASI je validirana mera korišćena u kliničkoj praksi i kliničkim studijama da se proceni težina i stepen AD (Hanifin et al 2001, Exp. Dermetol. 10: 11-18). Izračunavanje EASI skora se zasniva na proceni individualnih znakova od strane lekara [eritem (E), induracija/papulacija(I), ekskoracija (X), i lihenifikacija (L)], gde je svaki znak bodovan kao 0 = odsutno, 1 = blago, 2 = umereno, ili 3 = teško, i takođe u odnosu na skor površine [na osnovu % (BSA) obuhvaćenog] gde 0 = 0% BSA, 1 = 1-9% BSA, 2 = 10-29% BSA, 3 = 30-49% BSA, 4 = 50-69% BSA, 5 = 70-89% BSA, 6 = 90-100% BSA.
[0257] Za svaki od glavnih delova tela (glava, trup, ruke i noge), EASI skor = (E+l+X+L) x skor površine. Ukupan EASI skor je ponederovana ukupna vrednost EASI delova korišćenjem pondera 10% = glava, 20% = ruke, 30% = trup, 40% = noge. Minimalni mogući EASI skor je 0 i maksimalni mogući EASI skor je 72 gde viši skor označava teži atopijski deramtitis. Postizanje EASI 50 (50% ili većeg povećanja u EASI skoru smatra se od strane dermatologa istraživača kao klinički značajan nivo poboljšanja koji se može koristiti kao krajnja tačka.
[0258] Pacijenti su podvrgnuti proceni EASI skora pri sledećim posetama: skrining, dan 1/referentno vreme (pre doze), i dani 15, 29, 36, 43, 57, 71, i 85 (kraj studije) ili rani prekid.
[0259] SCORAD: SCORAD je validirani alat korišćen u kliničkom istraživanju i kliničkoj praksi koji je razvijen da bi se standardizovala procena stepena i težine AD (Dermatology 1993, 186: 23-31). Stepen AD je procenjen kao procenat svake definisane površine tela i registrovan kao zbir svih površina, sa maksimalnim skorom od 100% (označenim kao "A" u ukupnom SCORAD izračunavanju). Težina 6 specifičnih simptoma (eritem, edem / papulacija, ekskoracija, lihenifikacija, gnoj / kraste i suvoća) AD je procenjena korišćenjem sledeće skale: bez (0), umereno (1), umereno (2), ili teško (3) (za maksimum od ukupno 18 poena, označeno kao "B" u ukupnom SCORAD izračunavanju). Subjektivna procena svraba i nesanice registrovana je za svaki simptom od strane pacijenta ili u odnosu na vizuelnu analognu skalu (VAS), gde je 0 bez svraba (ili nesanice) i 10 je najgori mogući svrab (ili nesanica), sa maksimalnim mogućim skorom od 20. Ovaj parametar je označen kao "C" u ukupnom SCORAD izračunavanju. SCORAD skor je izračunat kao A/5 7B/2 C. Maksimalni SCORAD skor je 103.
[0260] Pacijenti su podvrgnuti SCORAD proceni pri sledećim posetama: skrining, dan 1/referentno vreme (pre doze), i dani 15, 29, 36, 43, 57, 71, i 85 (kraj studije) ili rani prekid.
[0261] 5-D skala pruritusa: 5-D skala pruritusa je alat sa 5 pitanja korišćen u kliničkim studijama da se proceni 5 dimenzija pozadinskog svraba: stepen, trajanje, smer, onesposobljenost, i distribucija (Elman et. al.2010, Brit. J. Dermatol. 162: 587-593). Pacijenti rangiraju njihove simptome tokom prethodnog perioda od 2-nedelje kao "trenutno" ili na skali od 1 do 5, pri čemu je 5 najviše pogođeno za svako pitanje u odnosu na stepen, trajanje, smer i onesposobljenost. Skorovi oblasti za pojedinačnu stavku (trajanje, stepen i smer) su jednaki vrednosti označenoj ispod izbora odgovora (opseg 1-5).
[0262] Oblast onesposobljenosti uključuje četiri stavke koje procenjuju uticaj svraba na dnevne aktivnosti: spavanje, slobodno vreme/socijalne aktivnosti, kućni poslovi/obaveze i posao/škola. Skor za oblast onesposobljenosti postignuta je uzimanjem najvišeg skora za bilo koju od četiri stavke.
[0263] Za oblast distribucije, broj pogođenih delova tela je brojan (potencijalni zbir 0-16) i zbir je sortiran u pet grupa skorova: zbir 0-2 = skor 1, zbir 3-5 = skor 2, zbir 6-10 = skor 3, zbir 11-13 = skor 4, i zbir 14-16 = skor 5.
[0264] Skorovi svake od pet oblasti su postignuti zasebno i zatim su zajedno sabrani da bi se dobio ukupni 5-D skor. 5-D skorovi mogu potencijalno biti u opsegu između 5 (bez pruritusa) i 25 (najteži pruritus).
[0265] Pacijenti su podvrgnuti 5-D proceni pruritusa pri sledećim posetama: skrining, dan 1/referentno vreme (pre doze), i dani 15, 29, 43, 57, 71, i 85 (kraj studije) ili rani prekid.
[0266] Numerička skala za rangiranje pruritusa (NRS): Pruritus NRS je alat za procenu sa jednim pitanjem koji je korišćen da se proceni najgori svrab pacijenta kao rezultat AD u prethodnih 12 časova. Pacijenti se dva puta dnevno javljaju IVRS od večeri posete skriningu i biće pitani sledeće, "na skali od 0 - 10, gde je 0 ’bez svraba’ i 10 je ’najgori mogući svrab, kako biste ocenili vaš najgori stepen svraba koij ste imali u prethodnih 12 časova?" Pacijentima su date instrukcije za korišćenje IVRS da bi zabeležili njihov pruritus NRS skor pri skrining poseti i ispitivani su u odnosu na saglasnost pri svakoj sledećoj kliničkoj poseti. Pacijenti ispunjavaju rangirajuću skalu dva puta dnevno do poslednje studijske posete.
[0267] Referentna vrednost NRS je definisana kao srednja vrednost registrovanih NRSs u periodu neposredno posle skrining posete do neposredno pre referentne posete. Za NRS nakon referentne, srednja nedeljna NRS je izračunata kao srednja vrednost registrovanih dnevnih NRS unutar nedelje (proporcionalna srednja vrednost).
C. Procena bezbednosti
[0268] Bezbednost je procenjena u studiji praćenjem štetnih događaja i teških štetnih događaja.
[0269] Štetni događaj (AE) je bilo koja neželjena medicinska pojava kod subjekta ili klinički istraživanog subjekta na koga je primenjen farmaceutski proizvod. AE može, stoga, biti bilo koji nepoželjni i nenameravani znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom, ili bolest koja je privremeno povezana sa upotrebom medicinskog proizvoda, bilo da je ili ne smatrana kao povezana sa medicinskim (istraživačkim) proizvodom. AEs takođe uključuju: bilo koje pogoršanje (tj., bilo koju klinički značajnu promenu u učestanosti i/ili intenzitetu) prethodno postojećeg stanja koje je privremeno povezano sa korišćenjem leka iz studije; abnormalni laboratorijski nalazi koji su smatrani kliničkim značajnim od strane istraživača; i bilo koja neželjena medicinska pojava.
[0270] Teški štetni događaj (SAE) je bilo koja neželjena medicinska pojava koja u bilo kojoj dozi rezultuje u smrti; ugrožava život; zahteva hospitalizaciju pacijenta ili produžavanje postojeće hospitalizacije; rezultuje u stalnom ili značajnom onesposobljavanju / nesposobnosti; je kongenitalna anomalija / urođeni defekt; ili je važan medicinski događaj.
[0271] Dodatno, promenljive laboratorijske bezbednosti, promenljive vitalnih znakova, promenljive elektrokardiografije (ECG) sa 12 elektroda, i promenljive fizikalnog pregleda merene su tokom studije.
[0272] Klinički laboratorijski podaci sastoje se od hematoloških, hemije krvi i analize urina. Uzorci krvi za hematološko testiranje sakupljani su pri svakoj studijskoj poseti; uzorci krvi za testiranje hemije uzoraka seruma i uzoraka urina za analizu urina uzimani su da bi se merilo ukupno zdravstveno stanje pacijenta pri skriningu, na dan 1/ referentnom vremenu (pre doze), dan 8, dan 15, dan 29, dan 36, dan 57, dan 85 (kraj studije) ili rani prekid ukoliko je pacijent izostavljen iz studije.
[0273] Parametri vitalnih znakova uključuju stopu respiracije (bpm), puls (bpm), sistolni i dijastolni krvni pritisak (mmHg) i telesnu temperaturu (°C). Podaci o vitalnim znacima su sakupljeni (pre doze, na dane doziranja) na skriningu i danu 1/referentnom vremenu, i danima 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, i 85 (kraj studije) ili rani prekid. Vitalni znaci su uzeti na 1 i 2 časova nakon injekcije nakon doze leka iz studije na dane 1, 8, 15, i 22.
[0274] Parametri ECG sa 12 elektroda uključuju: ventrikularni HR, PR interval, QRS interval, korigovani QT interval (QTcF=QT/[RR0.33] i QTcB=QT/[RR0.5]) ECG status: normalan, abnormalan bez kliničkog značaja ili abnormalan klinički značajan. Standardni ECG sa 12-elektroda je izveden pri skriningu, na dan 29, i dan 85 (kraj studije) ili kod ranog prekida.
[0275] Detaljan i kompletan fizikalni pregled je izveden pri skriningu, na dan 29, i dan 85 (kraj studije) ili kod ranog prekida.
D. Analiza podataka
1. Analiza promenljivih eksploratorne efikasnosti
[0276] Sve kategorijske promenljive su analizirane korišćenjem Fisher-ovog egzaktnog testa sa nominalnom p-vrednošću i objavljenim intervalima. Sve kontinuirane promenljive su analizirane sa ANalysis of COVAriance (ANCOVA). Ukoliko nije drugačije naznačeno, procene promena u odnosu na referentne vrednosti i konstrukcija intervala poverenja za kontinuirane mere zasnovani su na ANCOVA modelu koji uključuje tretman kao glavni faktor i referentnu vrednost kao kovarijate. Obezbeđene su procene po tački i 95% Cl za razliku podešene promene srednje vrednosti u odnosu na referentnu vrednost između dve grupe tretmana. Nedostajuće vrednosti su dodate pristupom sa poslednje izvedenim posmatranjem (LOCF). U slučaju da nisu garantovane pretpostavke modela, korišćena je Rank-zasnovana analiza kovarijata. Korelacione analize su izveden korišćenjem Spearmanovog koeficijenta korelacije.
2. Analiza podataka o bezbednosti
[0277] Analiza bezbednosti je zasnovana na registrovanim AEs, kliničkim laboratorijskim procenama, vitalnim znacima, i ECG sa 12-elektroda. Pragovi za potencijalno klinički značajne vrednosti (PCSV) kod laboratorijskih promenljivih, vitalnih znakova i ECG su definisani u SAP. Vremenski interval da se detektuje bilo koji događaj ili abnormalnost je između infuzije medikamenta iz studije i kraja studije. Podaci sakupljeni izvan ovog intervala su isključeni iz izračunavanja deskriptivne statistike i identifikacije abnormalnosti za laboratorijske procene, vitalne znakove i ECG.
E. Rezultati
[0278] Kao što je prethodno napomenuto, pacijenti su tretirani ili sa 150 mg ili 300 mg subkutanim mAb1 jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje, ili sa placebom. Osim za starije pri dijagnozi u grupi tretmana sa 300mg, demografske i kliničke karakteristike bile su generalno slične između tretmana (Tabela 8). Populacija u studiji bila je primarno muška (62.2%), bela (94.6%), sa prosečnom starošću od 43.6 (15.4) godina. Od 37 pacijenata, 31 (83.8%) je završilo tretmane i 25 (67.6%) je završilo celu studiju. Najčešći razlog za povlačenje bio je nedostatak efikasnosti (4 placebo pacijenata i 1 u svakoj grupi tretmana). Nije bilo povlačenja usled štetnih događaja sa primenjenim mAb1.
[0279] Referentni i rezultati eksploratorne efikasnosti dobijeni iz studije su rezimirani u Tabelama 9-14.
Tabela 8: Rezime početnih karakteristika – sve vrednosti su predstvaljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 9: Rezime procenta i apsolutne promene u IGA skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 10: Rezime procenta i apsolutne promene u EASI skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 11: Rezime procenta i apsolutne promene u BSA skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 12: Rezime procenta i apsolutne promene u SCORAD skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 13: Rezime procenta i apsolutne promene u skali 5-D pruritusa od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 14: Rezime procenta i apsolutne promene u prosečnom nedeljnom NRS skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
F. Zaključci
[0280] Subkutana primena anti-IL-4R antitela (mAb1) na odrasle pacijente sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom je generalno bezbedna i dobro tolerisana posle 4 nedelje doze od 150 ili 300 mg sa stopom štetnih događaja (AE) sličnom placebu i bez toksičnosti ili ozbiljnih AE koji ograničavaju dozu. Najuobičajeniji AEs sa mAb1 bili su nazofaringitis i glavobolja. mAb1 brzo (do dana 8) je redukovao pruritus i poboljšao kožnu bolest na način zavisan od doze. Primena mAb1 u 150 i 300 mg rezultovala je u značajnom poboljšanju u IGA, EASI, BSA, SCORAD i NRS pruritusa tako rano od dana 8 do dana 85 u oba, srednjoj vrednosti i apsolutnoj promeni i procentu promene, u poređenju sa početnom vrednošću (videti tabele 9 - 14). U grani 300mg na dan 29, proporcija pacijenata koji su postigli EASI50 odgovor bila je 71.4% naspram 18.8% za placebo (p=0.0025) i NRS pruritus skor je smanjen za 45.4% naspram 18.6% za placebo (p=0.0016). Efekat je produžen do dana 85 za EASI50 i dan 75 za NRS pruritus. Za 300mg grupu tretmana, razlika od placeba je bila značajna tokom dodatnih 6 nedelja posle kraja perioda tretmana. mAb značajno je poboljšao ostale kliničke ishode na dan 29, srednju vrednost % promene IGA (p=0.0002), EASI (p<0.0001), BSA (p=0.0037) i 5D pruritusa (p<0.0001). Ova poboljšanja su generalno zabeležena do dana 8 i trajala posle kraja tretmana. Nije zabeležen fenomen povratka posle kraja tretmana.
[0281] Rezultati prikazani u ovom Primeru prema tome pokazuju da je mAb1 bezbedan i efikasan za lečenje atopijskog dermatitisa.
Primer 8: Tretman pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom sa anti-IL-4R antitelom: analiza sakupljenih ispitivanja faze 1b
[0282] Parametri efikasnosti AD su mereni i sakupljeni za analizu iz dva odvojena klinička ispitivanja kod pacijenata sa umerenim do teškim AD. "Studija A" bila je 12-nedeljno, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje sa sekvencijalnom rastućom dozom za procenu bezbednosti i tolerabilnosti primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom. Period tretmana je bio 4 nedelje sa pacijentima koji su praćeni 8 nedelja posle kraja perioda tretmana. Pacijenti su randomizovani u odnosu 4:1 da bi primili mAb1 ili placebo u svakoj od tri kohorte rastuće doze (75 mg, 150 mg, ili 300 mg). Ispitivanje se sastojalo od perioda skrininga (dan -14 do dan -3), period tretmana (dan 1 do dana 29), i peroda praćenja (dan 29 do dana 85). U toku perioda tretmana, pacijenti su pregledani u klinici jednoj nedeljno za procene bezbednosti, laboratorijskog i kliničkog efekta na dane 1, 4, 8, 15, 22, 25 i 29 (nedelja 4). Pacijenti su primali dozu mAb1 ili placebo na dane 1, 8, 15 i 22. Kraj perioda tretmana ispitivanja je bio na dan 29 (nedelja 4). Pacijenti su praćeni na mestu ispitivanja u trajanju od 6 časova posle injekcije (mAb1 ili placeba) na dan 1, i u trajanju od 3 časa posle injekcije na dane 8, 15 i 22. U toku perioda praćenja, pacijenti su posmatrani u klinici za prateće procene na dane 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 85 (kraj posete u toku ispitivanja).
[0283] "Studija B" je bila 12-nedeljno, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje sa sekvencijalnom rastućom ponovljenom dozom kod pacijenata sa umerenim do teškim AD. AD subjekti su primali 150mg ili 300 mg mAb1, ili placebo na dane 1, 8, 15 i 22 ispitivanja (četiri nedeljne doze) (videti Primer 3 ovde). Sve primene za oba ispitivanja su bile subkutane.
[0284] Kriterijumi uključenja subjekata za studije bili su: (1) trebalo bi da su muškog ili ženskog pola starosti ≥ 18 godina; (2) imaju hronični dermatitis u trajanju od 3 godine; (3) imaju EASI ≥ 12; (4) IGA ≥ 3; (5) ≥ 15% BSA obuhvaćenosti u AD (u SAD) ili ≥ 10% BSA obuhvaćenosti u AD (ex-US); i (6) istorija neadekvatnog odgovora na stabilan režim topikalnih kortikosteroida (TCS) ili inhibitora kalcineurina.
[0285] Kriterijumi isključenja pacijenata za ispitivanje bili su: (1) WBC < 3.5 x 10<3>/µl; (2) trombociti < 125 x 10<3>/µl; (3) neutrofili < 1.75 x 10<3>/µl; (4) AST/ALT > 1.5x ULN; (5) pozitivni za hepatitis B ili hepatitis C; i (6) tretman sa TCS ili inhibitorima kalcineurina u roku od 1 nedelje od početka.
[0286] Primarna krajnja tačka ispitivanja bila je praćenje incidence štetnih događaja koji su se javili do tretmana (TEAEs) od početka do nedelje 12. Eksploratorne krajnje tačke za promenljive efikasnosti bile su: (i) % postizanja IGA od 0 ili 1 do nedelje 4; (ii) % poboljšanja u BSA i EASI od početka; i (iii) promena od početka u NRS skali.
[0287] Promenljive efikasnosti IGA, BSA, EASI, SCORAD, skale za 5-D pruritus i ocene NRS pruritusa opisane su ovde na drugom mestu (videti, npr., Primer 4).
[0288] IGA, BSA, EASI i SCORAD skorovi su procenjivani prilikom svake posete klinici. Pacijenti su podvrgnuti proceni 5-D pruritusa prilikom sledećih poseta: skrining, dan 1/početak (pre doziranja) i na dane 15, 29, 43, 57, 71 i 85 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka. Pacijenti su koristili IVRS za praćenje njihovogo NRS skora za pruritus dva puta na dan do poslednje posete prilikom ispitivanja.
[0289] Početna vrednost za promenljivu efikasnosti je definisana kao poslednja vrednost koja nije nedostajuća na ili pre datuma randomizacije. Za pacijenta koji nema vrednost na ili pre dana njegove/njene randomizacije poslednja vrednost koja ne nedostaje na ili pre datuma injekcije prve doze biće korišćena kao početna vrednost.
[0290] Početna demografija za populaciju pacijenata predstavljena je u daljem tekstu u tabeli 15.
Tabela 15: Početna demografija
[0291] Srednje početne vrednosti karakteristika bolesti date su u Tabeli 16.
Tabela 16: Srednja vrednost referentnih vrednosti karakteristika bolesti
[0292] Rezultati eksplatorne efikasnosti dobijene iz sakupljenih ispitivanja su rezimirani u Tabelama 17 - 25 i na slikama 15 - 22.
Tabela 17: Rezime subjekata koji postižu IGA ≤ 1 na dan 29 i prilikom svih poseta tokom ispitivanja
Tabela 18: Rezime procenta i apsolutne promene u BSA skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 19: Rezime procenta i apsolutne promene u EASI skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 20: Rezime procenta i apsolutne promene u skali 5-D pruritusa od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 21: Rezime procenta i apsolutne promene u prosečnom nedeljnom NRS skoru od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vredosst (SD)
Tabela 22: Rezime procenta i apsolutne promene u IGA skrou od početne vrednosti – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 23: Broj (%) subjekata koji postižu EASI-50 na dan 29 i prilikom svake posete u ispitivanju - LOCF
Tabela 24: Broj (%) subjekata koji postižu EASI-25 na dan 29 i prilikom svake posete u ispitivanju - LOCF
[0293] mAb1 je dobro tolerisan i bio je efikasan kod odraslih sa srednjim do teškim AD. Primena mAb1 je značajno poboljšala aktivnost i težinu AD bolesti. Na 4 nedelje, 150mg i 300mg mAb1 postigli su značajna poboljšanja naspram placeba za promenu od početne vrednosti u %BSA (p<0.05) (slika 15), IGA (p<0.001) (slika 16), EASI (p<0.001) (slika 17) i NRS pruritusa (p<0.01, 300 mg) (slika 18). Više pacijenata je imalo ≥ 50% redukciju u EASI skoru sa 150mg mAb1 (54.5%) i sa 300mg (71.4%) naspram placeba (18.8%; p<0.05 za oba) (slike 19 i 20). Više pacijenata je postiglo EASI-25, EASI-50 i EASI-75 sa mAb1 u odnosu na placebo u nedelji 4 (slika 21).
Tabela 25: Broj (%) subjekata koji postižu EASI-75 na dan 29 i prilikom svake posete tokom ispitivanja - LOCF
[0294] Za 300 mg mAb1, značajno poboljšanje je zabeleženo unutar 2 nedelje u %BSA (p<0.02), IGA (p<0.05) i EASI (p<0.0001). Poboljšanja za BSA, IGA i EASI (p<0.05 naspram placeba) su održavana u trajanju od 8 nedelja. Proporcija pacijenata sa IGA 0 ili 1 u nedelji 4 bila je viša nego placebo, ali ne statistički značajna (slika 22).
[0295] Najčešći štetni efekti koji su rezultat tretmana (AEs) sa primenom mAb1 bili su nazofaringitis (19.6% naspram 12.5% za placebo) i glavobolja (11.8% naspram 6.3% za placebo).
Primer 9: Kliničko ispitivanje sa paralelnim grupama, sa opegom doza, subkutano primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom
A. Dizajn studije
[0296] Ova studija je bila 32-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa paralelnim grupama za procenu profila odgovora na dozu nedeljnih doza mAb1 kod odraslih sa umerenim do teškim AD. Primarni cilj studije je bio procena efikasnosti višestrukih režima doziranja mAb1, u poređenju sa placebom, kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD. Sekundarni ciljevi su bili: (1) proceniti bezbednost višestrukih doznih režima mAb1, u poređenju sa placebom, kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD; (2) proceniti farmakokinetiku (PK) višestrukih doznih režima mAb1 kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD; i (3) proceniti potencijalni imuni odgovor kod višestrukih doznih režima mAb1 i uporediti sa placebom, kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD.
[0297] Ciljna populacija obuhvatala je odrasle sa umerenim do teškim AD koji se nije mogao adekvatno kontrolisati sa topikalnim lekovima ili za koga je topikalni tretman inače nepreporučljiv (npr., sporedni efekti ili rizici za bezbednost). Obuhvaćeno je približno 240 do 288 pacijenata. Kvalifikovani pacijenti su randomizovani u 1:1:1:1:1:1 odnosu za primanje 1 od 6 nedeljnih režima lečenja (5 aktivna, 1 placebo). Randomizacija je stratifikovana prema težini bolesti (srednji naspram teškog AD) i regionu (Japan naspram ostatka sveta). Praćen raspored doziranja je dat u Tabeli 26
Tabela 26
[0298] Svi pacijenti su primili 2 injekcije (doza punjenja) na dan 1, nakon čega slede nedeljne injekcije. Za režime doziranja svake 2 nedelje (q2w) i svake 4 nedelje (q4w), sledeća doza ispitivanog leka je primenjivana u nedelji 2 i nedelji 4, respektivno. Pacijenti dodeljeni doznim režimima svake 2 nedelje i svake 4 nedelje primali su placebo u odgovarajućoj zapremini svake nedelje kada mAb1 nije primenjeno. Posle obezbeđivanja saglasnosti o informisanosti, pacijenti su procenjivani za kvalifikovanost za ispitivanje prilikom skrining posete. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume kvalifikacije podvrgnuti su procenama na dan 1/na početku, randomizaciji i zatim su primali nedeljnu injekciju ispitivanog leka od dana 1 do nedelje 15. U toku ovog vremena, pacijenti su se vratili za nedeljne kliničke posete, pri čemu neke nedelje zahtevaju samo telefonski kontakt. Pacijenti (i/ili negovatelji) su trenirani na injektiranje ispitivanog leka prilikom poseta 2, 3, 4, 5 i 6, i sami su injektirali ispitivani lek prilikom kasnijih poseta tokom ispitivanja koje su zahtevale samo telefonski kontakt. Pacijenti su blisko praćeni na mestu ispitivanja minimalno 1 čas posle svake od prvih 5 nedeljnih injekcija. Procene bezbednosti, laboratorijske procene i procene kliničkog efekta izvedene su prilikom naznačenih kliničkih poseta. Poseta na kraju perioda tretmana je izvedena u nedelji 16, 1 nedelju posle poslednje doze ispitivanog leka, kada je procenjena primarna krajnja tačka. Posete za praćenje su se odigravale svake 2 nedelje od nedelje 18 do nedelje 32. Kraj posete prilikom ispitivanja javio se u nedelji 32. Spašavajući tretman za AD (lek i/ili fototerapija) je obezbeđen ispitivanim pacijentima, ako je neophodno, po mišljenju istraživača. Pacijenti kojima je bio potreban spašavajući tretman odmah su prekinuli da primaju ispitivani lek, ali su zamoljeni da nastave da prate raspored procena tokom studije. Merenja efikasnosti su dobijena (opšta procena ispitivača [IGA], indeks površine i težine ekcema [EASI], itd.) neposredno pre primene bilo kakvog spašavajućeg tretmana. Jedan uzorak za analizu DNK i višestruki uzorci za anlizu RNK su sakupljeni od pacijenata koji su dali saglasnost za učestvovanje u izbornom genomskom pod-ispitivanju.
[0299] Ispitivani tretman: mAb1 je primenjen subkutano: 300 mg nedeljno (jednom nedeljno), 300 mg svake druge nedelje, 300 mg svake četvrte nedelje, 200 mg svake druge nedelje ili 100 mg svake četvrte nedelje, od dana 1 do nedelje 15 OR jednom nedeljno subkutana doza placeba od dana 1 do nedelje 15. Bazni blagi topikalni emolijent je primenjivan dva puta na dan od dana -7 do dana 8.
[0300] Krajnje tačke studije: Primarna krajnja tačka studije bila je procenat promene u EASI skoru od početka do nedelje 16. Sekundarne krajnje tačke su obuhvatale: (1) proporciju pacijanata koji postižu IGA 0 (bez bolesti) ili 1 (skoro bez bolesti) u nedelji 16; (2) proporciju pacijanata koji postižu redukciju IGA skora od ≥ 2 u nedelji 16; (3) apsolutnu promenu u EASI skorovima od početka do nedelje 16; (4) proporciju pacijanata koji postižu EASI-50, EASI-75, i EASI-90 (50, 75 i 90% redukcija od početka u EASI skoru) u nedelji 16; (6) proporciju pacijanata koji postižu SCORAD-50, SCORAD-75 i SCORAD-90 (50, 75 i 90% redukcija od početka u SCORAD skoru) u nedelji 16; (7) apsolutnu promenu i procenat promene od početne vrednosti u skorovoima pruritusa (NRS i skala kategorizacije od 4 tačke); (8) apsolutnu promenu i procenat promene od početne vrednosti u POEM skorovima; (9) promene od početne vrednosti u GISS komponentama (eritem, infiltracija/populacija, ekskorijacije i lihenifikacija); 10) promene od početne vrednosti u GISS kumulativnom skoru; (11) incidencu štetnih događaja koji su rezultat tretmana (TEAEs) od početka do nedelje 32; i (12) farmakokinetički profil višestrukih doznih režima mAb1.
[0301] Ostale obuhvaćene eksploratorne krajnje tačke su obuhvatale: (1) raspodelu skorova težine bolesti (npr., IGA, EASI, SCORAD) i promenu od početne do različitih vremenskih tačaka do nedelje 16; (2) promene u NRS pruritusa, skalu kategorizacije pruritusa, SCORAD (VAS pruritusa i VAS poremećaja spavanja), opštu procenu statusa bolesti pacijenta, opštu procenu efekta tretmana pacijenta, DLQI, POEM, EQ-5D, QOL u odnosu na svrab i HADS od početka do različitih vremenskih tačaka do nedelje 16; (3) apsolutnu promenu i procenat promene u % BSA, SCORAD skor, EASI i NRS pruritusa, od početka do različitih vremenskih tačaka do nedelje 16; (4) proporciju pacijenata koji su postigli redukciju IGA skora za ≥2 od početka do različitih vremenskih tačaka do nedelje 16; (5) proporciju pacijenata koji su postigli redukciju IGA skora za ≥3 od početka do različitih vremenskih tačaka do nedelje 16; (6) promene u parametrima efikasnosti od nedelje 16 do nedelje 32; (7) incidencu i profil (titri u vremenu) mAb1 ADA; (8) efekat koncentracije mAb1 u plazmi na formiranje i opstajanje ADA; (9) efekat ADA na koncentraciju mAb1 u plazmi; (14) efekat ADA na kliničke ishode (bezbednost i efikasnost); (10) efekat parametara PK (Cmax i AUC) na kliničke ishode; i (11) efekat telesne težine na izlaganje leku i kliničke ishode.
[0302] Obrazloženje za dizajn studije: Svrha ove studije je bila da se nađe optimalan dozni režim, koji će biti dalje ispitivan u potvrdim ispitivanjima faze 3. Dizajn ovog ispitivanja faze 2b je informisan rezultatima iz prethodnog ispitivanja mAb1, koje je ispitivalo bezbednost i efikasnost doze od 300 mg mAb1 primenjeno jednom nedeljno (qw) u toku 12 uzastopnih nedelja kod pacijenata sa srednjim do teškim AD. Izbor doznih režima faze 2b je takođe podržan zabeleženim i simulisanim korelacijama između farmakokinetičkih (PK) i farmakodimaničkih (PD) parametara (PK/PD modeli) iz ranijih kliničkih ispitivanja. Upotrebom 300 mg jednom nedeljno (tj., doznog režima ispitivanog u fazi 2a) kao visoko usidreni opseg doza, cilj je bio identifikovati najniži dozni režim sa maksimalnom ili blizu maksimalne efikasnosti i/ili, u zavisnosti od profila bezbednosti koji je rezultat mAb1, niži dozni režim sa najboljim odnosom koristi/rizika. Prema tome, 5 mAb1 doznih režima su izabrana da bi razumno pokrili spektar između potencijalno supra-terapeutskog doznog režima (tj., visoko usidreni) i doznog režima sa jasno sub-optimalnom efikasnošću (tj., nisko usidreni). Protokol je takođe obuhvatao placebo granu da bi se omogućilo poređenje svakog aktivnog doznog režima sa kontrolom.
[0303] Upotreba doza punjenja: Većina pacijenata su primili dozu punjenja na dan 1, koja se sastoji od udvostručavanja nominalne doze koja je primenjena prilikom kasnijih poseta. Ovo je omogućilo da sistemske koncentracije mAb1 brže dostignu stabilno stanje i ciljanu sistemsku koncentraciju, i potencijalno redukuju vreme do kliničke koristi. Ispitivani tretman je primenjivan u trajanju od 16 nedelja tako da bi sistemske koncentracije funkcionalnog mAb1 mogle da stabilizuju sve ispitivane dozne režime. Farmakokinetičko modelovanje je sugerisalo da bi dozni režimi ’svake 4 nedelje’ (q4w) mogli da rezultuju u opadajućim koncentracijama posle početne doze punjenja. Posledično, imunogeni potencijal ovih režima ne mora biti potpuno eksprimiran unutar kraćeg toka tretmana. Posle poslednje doze ispitivanog leka, svi pacijenti su praćeni u trajanju od 16 dodatnih nedelja, što je osiguralo da je klirens mAb1 bio skoro poptun (koncentracije u plazmi ispod donje granice kvantitativnog određivanja) pre kraja posete prilikom ispitivanja.
[0304] Obrazloženje za izbor doze: Najviši mAb1 dozni režim primenjen u ovoj studiji je bio 300 mg jednom nedeljno. Kada je davan kao kratak (4-nedeljni) kurs lečenja, ovaj dozni režim je bio bezbedan i izgleda da je najefikasniji u ranijim kliničkim ispitivanjima faze 1b, u kojima je ispitivan zajedno sa nižim doznim režimima (150 mg jednom nedeljno i 75 mg jednom nedeljno). Farmakokinetičko modeliranje je sugerisalo da 300 mg jednom nedeljno može biti supra-terapeutsko u dužem periodu: koncentracije mAb1 u plazmi nisu dostigle stabilno stanje do nedelje 4, i projektovane su da se stabilizuju na nivoima značajno iznad onih potrebnih za zasićenje ciljnog mesta, tj., alfa podjedinice IL-4 receptora koja je vezana za membranu. Međutim, ovo bi trebalo potvrditi poređenjem 300 mg jednom nedeljno sa nižim doznim režimima u kontekstu dužeg ispitivanog tretmana (12 nedelja ili duže), tako da bi koncentracije u plazmi mogle da dostignu stabilno stanje za sve ispitivane dozne režime. Iako je 300 mg jednom nedeljno primenjivano tokom 12 nedelja u ranijoj studiji (npr., dokaz koncepta faze 2a), ovaj dozni režim je ponavljan u fazi 2b da bi se potvrdili rezultati faze 2a i omogućilo direktno poređenje sa nižim doznim režimima unutar iste studije. Prema tome, 300 mg jednom nedeljno je bio visoko usidreni dozni opseg u predmetnom ispitivanju.
[0305] Nisko usidreni opseg doznog režima bio je 100 mg primenjivano svake 4 nedelje. Na osnovu PK/PD modeliranja, očekivalo bi se da su rezultujuće koncentracije mAb1 u plazmi u stabilnom stanju stalno ispod ciljnog posredovanog klirensa (tj., na nivoima koji su dovoljno niski tako da je eliminacija mAb1 primarno postignuta preko njegovog vezivanja za IL-4 receptor), što sugeriše da je klinički odgovor povezan sa ovim doznim režimom bio nepotpun. Tri druga dozna režima su izabrana između visoko i nisko usidrenih. Rezime ovih doznih režima i glavno obrazloženje za njihov izbor je dato u daljem tekstu:
• 300 mg jednom nedeljno: Visoko usidreno. Isti dozni režim ispitivan u fazi 2a.
• 300 mg svake 2 nedelje (q2w): Visoka verovatnoća uspeha na osnovu PK/PD podataka i modela. Mogao bi biti dovoljan za održavanje terapeutskih nivoa doze u višestrukim intervalima doziranja.
• 300 mg jednom u 4 nedelje: PK modeliranje je ukazalo na nivoe mAb1 u plazmi koji su brzo porasli do >60 mg/L posle primene doze punjenja, koja je povezana sa brzim početkom aktivnosti, doziranje jednom svake 4 nedelje bi moglo biti dovoljno za održavanje terapeutskog efekta u vremenu. S obzirom na to da je doza od 300 mg najviša moguća, ovaj režim je imao najbolju verovatnoću da pokaže efikasnost za primenu jednom svake 4 nedelje.
• 200 mg jednom svake 2 nedelje: Izvesna efikasnost je očekivana bez dostizanja maksimalnog terapeutskog efekta. Korisna za procenu odgovora na dozu i dodatnog PK/PD modeliranja. Pomogla u proceni punog spektra režima svake 2 nedelje.
• 100 mg svake 4 nedelje: Nisko usidrena. Verovatno nije optimalno efikasna doza.
• Placebo: Obezbedio je pouzdani standard za bilo koje vidljive efekte leka.
[0306] Kriterijumi uključenja i isključenja iz ispitivanja: Pacijent je morao da ispuni sledeće kriterijume da bi bio kvalfikovan za uključenje u ispitivanje: (1) Muškog ili ženskog pola, 18 godina ili stariji; (2) Hronični AD, (prema AAD konsenzus kriterijumima, [Eichenfeld 2004]), koji je prisutan najmanje 3 godine pre skrining posete; (3) EASI skor ≥16 prilikom skrininga i početnih poseta; (4) IGA skor ≥3 (na 0-4 IGA skali) prilikom skrininga i početnih poseta; (5) ≥10% telesne površine (BSA) obuhvaćene sa AD prilikom skrininga i početnih poseta; (6) Pacijenti sa dokumentovanom nedavnom istorijom (unutar 3 meseca pre skrining posete) neadekvatnog odgovora na ambulantno lečenje sa topikalnim lekovima, ili za koga su topikalni tretmani inače nepreporučljivi (npr., zbog ozbiljnih sporednih efekata ili rizika za bezbednost)*; (7) Pacijenti moraju biti takvi da su primenjivali stabilnu dozu baznog blagog emolijensa bez aditiva dva puta na dan u trajanju od najmanje 7 dana pre početne posete; (8) Spreman i sposoban da ispoštuje sve kliničke posete i procedure povezane sa ispitivanjem; (9) Sposoban da razume i popuni upitnike vezane sa ispitivanjem; i (10) obezbedi potpisanu saglasnost o informisanosti. *NAPOMENA: Za svrhu ovog protokola, neadekvatan odgovor je predstavljao neuspeh u postizanju i održavanju remisije ili niske aktivnosti stanja bolesti (npr., IGA 0=bez do 2=blaga bolest) uprkos tretmanu sa topikalnim kortikosteroidima srednje do visoke potencije (6 topikalnih inhibitora kalcineurina kako je odgovarajuće), primenjivanim svaki dan najmanje 28 dana ili tokom maksimalnog trajanja preporučenog prema informacijama o propisivanju proizvoda (bpr., 14 dana super-potentne topikalne kortikosteroide), koji god je kraći. Značajni sporedni efekti ili rizici za bezbednost su oni koji premašuju potencijalne koristi tretmana (npr., reakcije hipersenzitivnosti, značajnu atrofiju kože, sistemske efekte, itd., ili blzu toga), kao što je procenjeno od strane istraživača ili lekara koji leči pacijenta.
[0307] Pacijent koji je ispunio bilo koji od sledećih kriterijuma bio je nekvalifikovan da učestvuje u ovom ispitivanju: (1) Pre tretmana sa mAb1; (2) Tretman sa ispitivanim lekom unutar 8 nedelja ili unutar 5 polu-života (ako je poznat), šta god je duže, pre početne posete; (3) Sledeći tretmani unutar 4 nedelje pre početne posete, ili bilo koje stanje koje će verovatno da zahteva takav tretman (tretmane) u roku prve 4 nedelje ispitivanog tretmana: sistemski korstikosteroidi, imunosupresivni/imunomodulirajući lekovi (npr., ciklosporin, mikofenolat-mofetil, IFN-γ, azatioprin ili metotreksat), ili fototerapija za AD; (4) Tretman sa topikalnim kortikosteroidima, takrolimusom i/ili pimekrolimusom unutar 1 nedelje pre početne posete; (5) Tretman sa biološkim sredstvima kao što sledi: bilo koja sredstva koja vrše depleciju ćelija uključujući, ali bez ograničenja na rituksimab: unutar 6 meseci pre početne posete, ili dok se broj limfocita i CD 19+ limfocita ne vrati na normalu, šta god je duže, infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, abatacept, etanercept, anakinra: unutar 16 nedelja pre početne posete za bilo koju indikaciju, ili unutar 5 godina za dermatološke indikacije ili drugim biološkim sredstvima: unutar 5 polu-života (ako je poznat) ili 16 nedelja, šta god je duže; (6) Tretman AD sa sredstva za vlaženje kože na recept koji su klasifikovani kao medicinski uređaj (npr., Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, itd.) unutar 1 nedelje pre početne posete; (7) Redovna upotreba (više od 2 posete nedeljno) kabine/salona za samopotamnjivanje unutar 4 nedelje pre početne posete; (8) Planirana ili predviđena upotreba bilo kojih zabranjenih lekova i procedura (uključujući, ali bez ograničenja na, topikalni takrolimus i pimerolimus; kortikosteroide; sredstva za vlaženje kože na recept koja su klasifikovana kao medicinski uređaji kao što su Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®,Cerave®, itd.; imunoterapija alergenom; sistemi tretman za AD sa imunosupresivnom/imunomodulatornom supstancom; tretman sa živom (atenuiranom) vakcinom ili sa ispitivanim lekom (osim mAb1); velike elektivne operacije) u toku tretmana tokom studije; (9) Tretman živom (atenuiranom) vakcinom unutar 12 nedelja pre početne posete; (10) Hronična ili akutna infekcija koja zahteva tretman antibioticima, antivirusnim sredstvima, sredstvima protiv parazita, sredstvima protiv protozoa ili antigljivičnim sredstvima unutar 4 nedelje pre skrining posete, ili površinska kožna infekcija unutar 1 nedelje pre skrining posete; (11) Poznata ili suspektna imunosupresija, uključujući istoriju invazivnih oportunističkih infekcija (npr., histoplazmoza, listerioza, kokcidioidomikoza, pneumocistoza, aspergiloza) uprkos nestajanju infekcije ili inače rekurentne infekcije abnormalne učestalosti, ili produžene infekcije koje sugerišu imuno-kompromitovani status, kao što je procenjeno od strane istraživača; (12) Poznata istorija infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili HIV seropozitivnost prilikom skrining posete; (13) Pozitivan ili neodređeni površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), jezgro antitela hepatitisa B (HBcAb), ili antitelo hepatitisa C prilikom skrining posete; (14) Povišene transaminaze (ALT i/ili AST) više od 3 puta gornje granice od normalne (>3 xULN) prilikom skrining posete; (15) Istorija kliničke endoparazitoze unutar 12 meseci pre početne posete, osim tretirane vaginalne trihomonijaze; (16) Prisustvo kožnih komorbiditeta koji mogu da utiču na procene ispitivanja; (17) Istorija maligniteta unutar 5 godina pre početne posete, osim potpuno tretiranog in situ karcinoma grlića materice, poptuno isečenog nemetastatskog skvamoznih ili bazalnih ćelija kože; (18) Istorija nemalignih limfoproliferativnih poremećaja; (19) Visok rizik od parazitske infekcije, kao što je boravak ili nedavno putovanje (unutar 12 meseci pre početne posete) u oblasti endemične za endoparazitoze, gde su okolnosti u skladu sa izlaganjem parazitu (npr., produženi boravak, ruralne ili siromašne oblasti, nedostatak tekuće vode, potrošnja nekuvane, nedovoljno kuvane ili inače potencijalno kontaminirane hrane, blizak kontakt sa prenosiocima i vektorima, itd.), osim ukoliko su kasnije medicinske procene (npr., pregled stolice, testovi krvi, itd.) isključili mogućnost infekcije/infestacije parazitima; (20) Istorija zloupotrebe alkohola ili lekova unutar 2 godine pre skrining posete; (21) Teška istovremena bolest(i) koja, po proceni ispitivača, bi uticala štetno na učestvovanje pacijenta u ispitivanju. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na pacijenta sa kratkim očekivanim trajanjem života, pacijenti sa nekontrolisanim dijabetesom (HbA1 c ≥9%), pacijenti sa kardiovaskularnim stanjima (npr., srčana insuficijencija stadijuma III ili IV prema New York Heart Association klasifikaciji), težka stanja bubrega (npr., pacijetni na dijalizi) hepato-bilijarna stanja (npr., Child-Puig klasa B ili C), neurološka stanja (npr., demijelinizacione bolesti), aktivne velike autoimune bolesti (npr, lupus, inflamatorna bolest creva, reumatoidni artritis, itd.), ostale teške endokrinološke, gastrointestinalne, metaboličke, pulmonalne ili limfatičke bolesti. Specifično opravdanje za pacijente isključene pod ovim kriterijumom biće zabeleženo u dokumentima ispitivanja (tabele, forme izvešataja slučaja [CRF], itd.); (22) Bilo koje drugo medicinsko ili psihološko stanje uključujući relevantne laboratorijske abnormalitete prilikom skrininga koji, po mišljenju ispitivača, sugerišu novu i/ili nedovoljno shvaćenu bolest, mogu da predstavljaju nerazuman rizik za pacijenta u ispitivanju kao rezultat njegovog/njenog učestvovanja u ovom kliničkom ispitivanju, može da čini učestvovanje pacijenta nepouzdanim, ili može da utiče na procene ispitivanja. Specifično opravdanje za pacijente isključene pod ovim kriterijumom biće zabeleženo u dokumentima ispitivanja (tabele, CRF, itd.); (23) Planirana velika hirurška procedura u toku učestvovanja pacijenta u ispitivanju; (24) Pacijent je član istraživačkog tima ili njegove/njene uže porodice; (25) Trudna žena ili dojilja; i (26) Nespremnost da se koristi adekvatna kontracepcija, ako ima reproduktivni potencijal i seksualnu aktivnost. Adekvatna kontracepcija je definisana kao saglasnost da dosledno izvodi efikasan i prihvaćen metod kontracepcije u toku trajanja ispitivanja i tokom 16 nedelja posle poslednje doze ispitivanog leka.
B. Bezbednost
[0308] Bezbednost je procenjivana tokom ispitivanja praćenjem štetnih događaja i ozbiljnih štetnih događaja.
[0309] Štetni događaj (AE) je bilo koja neprijatna medicinska pojava kod subjekta ili subjekta u kliničkim ispitivanju na koga se primenjuje farmaceutski proizvod. AE može, prema tome, biti bilo koji nepovoljan ili nenameran znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest privremeno povezan sa upotrebom medicinskog proizvoda, bez obzira na to da se ili ne smatra povezanim sa medicinskim (ispitivanim) proizvodom. AEs takođe obuhvataju: bilo koje pogoršanje (tj., bilo koju klinički značajnu promenu u učestalosti i/ili intenzitetu) prethodno postojećeg stanja koje je privremeno povezano sa upotrebom ispitivanog leka; abnormalnim laboratorijskim nalazima za koje ispitivač smatra da su klinički značajni; i bilo koje nepovoljne medicinske pojave.
[0310] Ozbiljan štetni događaj (SAE) je bilo koja nepovoljna medicinska pojava koja na bilo kojoj dozi rezultuje u smrti; je opasan po život; zahteva stacionarnu hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije; rezultuje u perzistentnom ili značajnom invaliditetu/ nesposobnosti; je kongenitalna anomalija / defekt od rođenja; ili je važan medicinski događaj.
[0311] Pored toga, laboratorijske promenljive bezbednosti, promenljive vitalnih znaka, promenljive elektrokardiografije sa 12 elektroda (ECG) i promenljive fizikalnog pregleda su merene tokom ispitivanja.
[0312] Klinički laboratorijski podaci se sastoje od hematologije, hemijske analize krvi i analize urina. Uzorci krvi za hematološko testiranje su sakupljani prilikom svake posete u ispitivanju; uzorci krvi za testiranje hemije seruma i uzorci urina za analizu urina sakupljeni su za merenje ukupnog zdravlja pacijenta prilikom skrininga, na dan 1/ početak (pre doze), dan 15, dan 29, dan 43, dan 57, dan 71, dan 85, dan 99, dan 113, dan 141, dan 169 i dan 197 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka ako je subjekat prekinuo ispitivanje.
[0313] Parametri vitalnih znaka obuhvataju stopu respiracije (bpm), puls (bpm), sistolni i dijastolni krvni pritisak (mmHg) i telesnu temperaturu (°C). Vitalni znaci su zabeleženi (pre doze, na dane doziranja) prilikom skrininga i na dan 1/početak, i dane 4, 8, 15, 22, 25, 29, 43, 64, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197 i 211 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka. Vitalni znaci su uzimani na 1 i 2 časa posle injekcije posle doze ispitivanog leka na dane 1, 8, 15 i 22.
[0314] Parametri ECG sa 12 elektroda obuhvataju: Ventrikularni HR, PR interval, QRS interval, ispravljeni QT interval (QTcF=QT/[RR<0.33>] i QTcB=QT/[RR<0.5>]) ECG status: normalan, abnormalan nije klinički značajan ili abnormalan klinički značajan. Standardani ECG sa 12 elektroda je izveden prilikom skrininga, na dan 29 i na dan 113 (kraj tretmana) ili prilikom ranog završetka.
[0315] Temeljan i potpun fizikalni pregled je izveden prilikom skrininga, na dan 29 i na dan 113 (kraj tretmana) ili prilikom ranog završetka.
C. Promenljive efikasnosti
[0316] Promenljive efikasnosti ocena IGA, BSA, EASI, SCORAD, skala 5-D pruritusa i NRS opisane su ovde na drugom mestu (videti, npr., Primer 7).
[0317] IGA, BSA, EASI i SCORAD skorovi su procenjivani prilikom svake posete klinici. Pacijenti su podvrgnuti proceni 5-D pruritusa prilikom sledećih poseta: skrining, dan 1/početak (pre doze), na dan 113 (kraj tretmana) i na dan 211 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka. Pacijenti su koristili IVRS za beleženje njihovog NRS skora pruritusa dva puta na dan u toku poslednje posete u ispitivanju.
[0318] Pored toga, takođe su procenjivane ostale promenljive kao što su skor opštih pojedinačnih znakova (GISS), skala za kategorizaciju pruritusa, merenje ekcema orijentisano ka pacijentu (POEM), dermatološki indeks kvaliteta života (DLQI), QOL u odnosu na svrab, EQ-50, HADS i opšta procena statusa bolesti pacijenta i efekta tretmana.
[0319] Početna vrednost za promenljivu efikasnosti definisana je kao poslednja vrednost koja ne nedostaje na ili pre datuma randomizacije. Za pacijenta koji nije imao vrednost na ili pre datuma njegove/njene randomizacije, poslednja vrednost koja ne nedostaje na ili pre datuma prve injekcije doze je korišćena kao početna vrednost.
Primer 10: Kliničko ispitivanje sa ponovoljenom dozom subkutano primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom
A. Dizajn ispitivanja
[0320] Ovo ispitivanje je bilo 28-nedeljno randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje anti-IL-4R mAb, označenog ovde kao "mAb1", primenjivanog subkutano na pacijente sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Period tretmana je bio 12 nedelja u trajanju sa pacijentima koji su praćeni dodatnih 16 nedelja posle završetka tretmana.
[0321] 109 pacijenata je uključeno i randomizovano u odnosu od 1:1 za ispitivanje (54 za placebo i 55 za 300mg antitela). 43 pacijenata (30 za placebo i 13 za 300 mg grupu) je povučeno iz studije. Randomizacija je stratifikovana prema nivoima IgE (IgE < 150 kU/L naspram ≥ 150 kU/L prilikom skrining posete) da bi se testirala efikasnost mAb1 kod pacijenata sa ekstrinzičkim ili intrinzičkim oblikom AD. Pacijenti koji su ispunili kriterijume kvalifikovanja podvrgnuti su procenama na dan 1/početak, randomizaciji i zatim su primili 300 mg mAb1 ili placebo SC. Svaka nedeljna doza ispitivanog leka je data kao jedna 2-mL injekcija, ili je podeljena u dve 1-mL injekcije. Pacijenti su se vratili za nedeljne posete klinici i primili su injekciju ispitivanog leka na dane 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 78. Pacijenti su blisko praćeni na mestu ispitivanja minimalno 2 časa posle svake doze ispitivanog leka. Kraj perioda tretmana je bio na dan 85. Posete za praćenje su izvedene na dane 92, 99, 106, 113, 120, 127, 134, 141, 148, 155, 162, 169, 176, 183, 190, i na kraju posete ispitivanja na dan 197.
[0322] Kriterijumi uključenja u studiju bili su sledeći: (1) Muški ili ženski pol 18 godina ili stariji; (2) Hronični AD, dijagnostifikovan pomoću Eichenfield revidiranih kriterijuma od Hannifin i Rajka, koji je prisutan poslednje 3 godine pre skrining posete; (3) EASI skor ≥ 16 prilikom skrininga i početnih poseta; (4) IGA skor ≥ 3 prilikom skrininga i početnih poseta; (5) ≥ 10% BSA obuhvaćenosti AD prilikom skrininga i početnih poseta; (6) istorija neadekvatnog odgovora na stabilan (≥ 1 mesec) režim topikalnih kortikosteroida ili inhibitora kalcineurina kao tretmanom za AD unutar poslednja 3 meseca pre skrining posete; (7) Pacijenti su morali da nanose stabilnu dozu baznog blagog emolijensa bez aditiva dva puta na dan tokom poslednjih 7 dana pre početne posete; i (8) Spremnost, volja i sposobnost da se vrati za sve kliničke posete i završi sve procedure povezane sa ispitivanjem i spremnost i sposobnost da potpiše obrazac saglasnosti o informisanju (ICF).
[0323] Kriterijumi isključenja bili su kao što sledi: (1) Pre tretmana sa mAb1; (2) Prisustvo bilo kog od sledećih laboratorijskih abnormaliteta prilikom skrining posete: broj belih krvnih zrnaca < 3.5 x 10<3>/mL; broj trombocita <125 x 10<3>/mL; broj neutrofila <1.75 x 10<3>/mL; aspartat aminotransferaza (AST)/alanin aminotransferaza (ALT) >1.5x ULN; i CPK > 2x ULN; (3) Pozitivni ili neodređeni rezultati prilikom skrining posete za površinski antigen hepatitisa B, jezgro antitela za hepatitis B ili antitelo za hepatitis C; (4) Početak nove rutine vežbanja ili velika promena prethodne rutine vežbanja unutar 4 nedelje pre skrininga (poseta 1). Subjekti su morali da budu spremni da održavaju sličan nivo vežbanja tokom trajanja ispitivanja i da izbegavaju neuobičajeno naporno vežbanje tokom trajanja ispitivanja; (5) Tretman sa ispitivanim lekom unutar 8 nedelja ili unutar 5 polu-života, ako je poznat, šta god je duže, pre početne posete; (6) Tretman sa živom (atenuiranom) vakcinom unutar 12 nedelja pre početne posete; (7) Tretman imunoterapijom alergena unutar 6 meseci pre početne posete; (8) Tretman inhibitorima leukotriena unutar 4 nedelje pre početne posete; (9) Tretman sistemskim kortikosteroidima unutar 4 nedelje pre početne posete; (10) Tretman topikalnim kortikosteroidima, takrolimusom i/ili pimekrolimusom unutar 1 nedelje pre početne posete; (11) Sistemski tretman za AD sa imunosupresivnom/imunomodulatornom supstancom, npr. ciklosporinom, mikofenolat-mofetilom, IFN-γ, fototerapijom, (uskom trakom uvB, uvB, uvA1, psoralen uvA), azatioprinom, metotreksatom ili biološkim sredstvima, unutar 4 nedelje pre početne posete; (12) tri ili više kupki sa izbeljivanjm u toku bilo koje nedelje unutar 4 nedelje pre početne posete; (13) Tretman AD sa medicinski uređajem (npr. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, itd.) unutar 1 nedelje pre početne posete; (14) Hronična ili akutna infekcija koja zahteva tretman sa oralnim ili IV antibioticima, antivirusnim sredstvima, sredstvima protiv parazita, sredstvima protiv protozoa ili anti-gljivičnim sredstvima unutar 4 nedelje pre skrining posete, ili površinske infekcije kože unutar 1 nedelje pre skrining posete; (15) Poznata istorija HIV infekcije; (16) Istorija reakcije hiperosetljivosti na doksiciklin ili srodna jedinjenja; (17) Istorija kliničke parazitske infekcije, osim vaginalne trihomonijaze; (18) Istorija maligniteta unutar 5 godina pre početne posete, sa sledećim izuzecima; pacijenti sa istorijom potpuno tretiranog karcinoma in situ grlića materice, i nemetastatskog karcinoma skvamoznih ćelija ili bazalnih ćelija kože; (19) Planirana hirurška procedura u tokom učestvovanja pacijenta u ispitivanju; (20) Upotreba kabine/salona za samopotamnjivanje unutar 4 nedelje pre skrining posete; (21) Značajna istovremena bolest ili istorija značajne bolesti kao što je psihijatrijska, srčana, bubrežna, neurološka, endokrinološka, metabolička ili limfna bolest, ili bilo koja druga bolest ili stanje koje bi štetno uticalo na učestvovanje pacijenta u ovoj studiji; (22) Trudne žene ili dojilje; i/ili (23) Nespremnost da se koristi adekvatna kontracepcija. Adekvatna kontracepcija je definisana kao saglasnost da se dosledno izvodi efikasan i prihvaćeni metod kontracepcije u toku trajanja ispitivanja i tokom 16 nedelja posle poslednje doze ispitivanog leka. Za žene, adekvatne metode kontracepcije su definisane kao: hormonalni kontraceptivi, intrauterinni uređaj (IUD), ili kontracepcija sa dvostrukom barijerom (tj., kondom dijafragma, kondom ili dijafragma spermicidalni gel ili pena). Za mušakrce, adekvatne metode kontracepcije su definisane na sledeći način: kontracepcija sa dvostrukom barijerom (tj., kondom dijafragma, kondom ili dijafragma spermicidalni gel ili pena). Za žene, menopauza je definisana kao 24 meseca bez menstruacije; ako je prisutna, mora se dokumentovati folikulo-stimulirajući hormon od ≥25 U/mL. Histerektomija, bilateralna ooforektomija ili bilateralna ligacija jajovodnih tubi moraju se dokumentovati, ako je primenljivo.
B. Promenljive efikasnosti
[0324] Primarna krajnja tačka je bila procenat promene u EASI skoru od početka do nedelje 12. Sekundarne krajnje tačke merene u ovoj studiji su obuhvatale: (1) proporciju pacijenata koji su postigli skor opšte procene ispitivača (IGA) od 0 ili 1 u nedelji 12; (2) proporciju pacijenata koji su postigli ≥ 50% ukupnog poboljšanja u EASI skoru (takođe označen kao EASI50) od početka do nedelje 12; (3) promenu u EASI skoru od početka do nedelje 12; (4) promenu i procenat promene u IGA skoru, obuhvaćenosti telesne površine atopijskim dermatitisom (BSA), indeks površine i težine ekcema (EASI), SCORAD, Pruritus NRS i skalu 5-D pruritusa od početka do nedelje 12; (5) Incidencu TEAEs od početka do nedelje 28; (6) promenu od početne vrednosti u eozinofilima, TARC, Phadiatop™ rezultatima i ukupnom IgE povezanim sa odgovorom; (7) promenu u QoLIAD od početka do nedelje 12; (8) proporciju pacijenata koji su postigli redukciju IGA skora od ≥ 2 od početka do nedelje 12; (9) proporciju pacijenata koji su postigli redukciju IGA skora od ≥ 3 od početka do nedelje 12; i (10) PD odgovor cirkulišućih eozinofila, TARC i ukupni IgE.
[0325] Početna vrednost za promenljivu efikasnosti je definisana kao poslednja vrednost koja ne nedostaje na ili pre datuma randomizacije. Za pacijenta koji nema vrednost na ili pre datuma njegove/njene randomizacije poslednja vrednost koja ne nedostaje na ili pre datuma injekcije prve doze biće korišćena kao početak.
Postupci ispitivanja
[0326] Ocenjivanje promenljivih efikasnosti IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D skala pruritusa i NRS pruritusa je opisano ovde na drugom mestu (videti, npr., Primer 7).
[0327] IGA, BSA, EASI i SCORAD skorovi su procenjeni prilikom svake kliničke posete. Pacijenti su podvrgnuti proceni 5-D pruritusa prilikom sledećih poseta: skrining, na dan 1/početak (pre doze), i na dane 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183 i 197 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka. Pacijenti su koristili IVRS za beleženje njihovog NRS skora za pruritus dva puta na dan do poslednje posete u ispitivanju.
[0328] Indeks kvaliteta života za atopijski dermatitis (QoLIAD): QoLIAD je validirani upitnik od 25 stavki korišćen u kliničkoj praksi i kliničkim ispitivanjima za procenu uticaja simptoma i tretmana AD bolesti na QoL. Format je jednostavno odgovaranje sa da/ne na 25 stavki sa sistemom ocenjivanja od 0 do 25; visoki skor je indikativan za slab QoL. Upitnik je primenjen prilikom skrininga i na dan 1/početak (pre doze), i na dane 29, 57, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183 i 197 (kraj studije) ili prilikom ranog završetka.
C. Ispitivani tretman
[0329] Proizvod mAb1 lek je nabavljen kao liofilizovani prah u staklenoj bolici od 5 ml za SC primenu. Kada je primenjen SC, proizvod mAb1 lek je rekonstituisan sa 2.5 ml sterilne vode za injekciju, proizvodeći rastvor koji sadrži 150 mg/mL mAb1. Testirani nivo doze mAb1 bio je 300 mg za SC primenu. mAb1 ili placebo je primenjivan kao 1 (2 mL) ili 2 (1 mL) SC injekcije u klinici na dan 1/početak i na dane 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 78. Iako je poželjno da se svaka nedeljna doza ispitivanog leka daje kao jedna 2-mL injekcija, svaka nedeljna doza bi mogla da se podeli u dve 1-mL injekcije. Mesta subkutane injekcije su promenjena između sledećih mesta: zadnji deo ruku, abdomen (osim pupka ili oblasti struka), i gornji deo butina. Primena na ekstremitete nije dozvoljena zbog mogućnosti različite apsorpcije i biodostupnosti. Ako je primena višestrukih injekcija potrebna istog dana, svaka injekcija je primenjena na različito mesto injekcije (npr., 1 injekcija je primenjena u desni donji kvadrant abdomena i druga u levi donji kvadrant abdomena). Mesta subkutane injekcije su menjana tako da ista mesta nisu injektirana tokom 2 uzastopne nedelje.
[0330] Placebo koji se poklapa da mAb1 je pripremljen u istoj formulaciji kao mAb1, ali bez dodavanja antitela.
[0331] Pacijenti su praćeni na mestu isptivanja minimalno 2 časa posle svake doze ispitivanog leka.
[0332] Pored toga, bilo je potrebno da pacijenti nanose stabilne doze baznog blagog emolijensa bez aditiva dva puta na dan u trajanju od najmanje 7 dana pre početne posete i tokom učestvovanja pacijenta. Pacijenti su beležili komplajans sa osnovnim tretmanom u toku ispitivanja upotrebom IVRS ili IWRS. Sistem je naveo pacijente da odgovore na sledeće pitanje o upotrebi emolijensa: "Da li ste koristili sredstvo za vlaženje kože odobreno od doktora kji učestvuje u ispitivanju na pogođenim površinama Vaše kože?"
D. procena bezbednosti
[0333] Bezbednost je procenjivana tokom studije praćenjem štetnih događaja i ozbiljnih štetnih događaja.
[0334] Štetni događaj (AE) je bilo koji nepovoljan medicinski događaj kod subjekta ili subjekta koji se klinički ispituje na koga je primenjen farmaceutski proizvod. AE može, prema tome, biti bilo koji nepovoljan i neplanirani znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest privremeno povezanu sa upotrebom medicinskog proizvoda, bez obzira na to da li se smatra vezanim sa medicinskim (istraživanim) proizvodom. AEs takođe obuhvataju: bilo koje pogoršanje (tj., bilo koja klinički značajna promena u učestalosti i/ili intenzitetu) prethodno postojećeg stanja koje je privremeno povezano sa upotrebom ispitivanog leka; abnormalne laboratorijske nalaze za koje istraživač smatra da su klinički značajni; i bilo koju nepovoljnu medicinsku pojavu.
[0335] Ozbiljni štetan događaj (SAE) je bilo koja nepovoljna medicinska pojava koja na bilo kojoj dozi rezultuje u smrti; je opasan po život; zahteva stacionarnu hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije; rezultuje u upornom ili značajnom invaliditetu/ nesposobnosti; je kongenitalna anomalija/ defekt od rođenja; ili važan medicinski događaj.
[0336] Pored toga, laboratorijske promenljive bezbednosti, promenljive vitalnih znakova, promenljive elektrokardiografije sa 12 elektroda (ECG) i promenljive fizikalnog pregleda su merene u toku studije.
[0337] Klinički laboratorijski rezultati sastoje se od hematologije, hemijske analize krvi i analize urina. Uzorci krvi za hematološko testiranje su sakupljeni prilikom svake posete tokom studije; uzorci krvi za testiranje hemije seruma i uzoraka urina za analizu urina su sakupljeni za merenje ukupnog zdravlja pacijenta prilikom skrininga, dan 1/ početak (pre doziranja), dan 15, dan 29, dan 43, dan 57, dan 71, dan 85, dan 99, dan 113, dan 141, dan 169, i dan 197 (kraj studije) ili rani završetak ako je subjekat prekinuo studiju.
[0338] Parametri vitalnih znaka obuhvataju stopu respiracije (bpm), puls (bpm), sistolni i dijastolni krvni pritisak (mmHg) i telesnu temperaturu (°C). Vitalni znaci su sakupljeni (pre doziranja, na dane doziranje) prilikom skrininga i na dan 1/početak, i dane 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85, 99, 113, 141, 169 i 197 (kraj studije) ili rani završetak. Vitalni znaci su uzimani na 1 i 2 časa posle injekcije posle doze ispitivanog leka na dane 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 78.
[0339] Parametri ECG sa 12 elektroda obuhvataju: ventrikularni HR, PR interval, QRS interval, ispravljeni QT interval (QTcF=QT/[RR<0.33>] i QTcB=QT/[RR<0.5>]) ECG status: normalan, abnormalan koji nije klinički značajan ili abnormalan klinički značajan. Standardan ECG sa 12 elektroda je izveden prilikom skrininga, dan 141 i dan 197 (kraj studije) ili rani završetak.
[0340] Ispitivani uzorci (serum/RNK/plazma) su sakupljeni prilikom skrininga i na dan 1/početak (pre doziranja) i dane 8, 15, 22, 29, 57, 85 i 197 (kraj studije) ili rani završetak, i prilikom neplaniranih poseta.
[0341] Temeljan i kompletan fizikalni pregled je izveden prilikom skrininga, dan 85 i dan 197 (kraj studije) ili rani završetak.
E. Analiza rezultata
1. Analize eksploratornih promenljivih efikasnosti
[0342] Sve kategorijske promenljive su analizirane upotrebom Fisher-ovog egzaktnog testa sa nominalnom p-vrednošću i prijavljenim intervalima poverenja. Sve kontinuirane promenljive su analizirane analizom kovarijanse (ANCOVA) upotrebom početnog IgE stratuma (<150 kU/L naspram ≥150 kU/L prilikom skrining posete). Osim ukoliko je drugačije naznačeno, procene promena od početne vrednosti i konstrukcija intervala poverenja za kontinuirana merenja su zasnovani na ANCOVA modelu koji obuhvata tretman kao glavni faktor i početnu vrednost kao kovarijate. Obezbeđeni su tačna procena i 95% CI razlike u podešenoj srednjoj vrednosti promene od početne vrednosti između dve grupe tretmana. Vrednosti koje nedostaju biće unete preko pristupa poslednje izvedenog posmatranja (LOCF). U slučaju da pretpostavke modela nisu garantovane, biće korišćena analiza kovarijanata na bazi Rank.
2. Analiza rezultata bezbednosti
[0343] Analiza bezbednosti je zasnovana na objavljenim AEs, kliničkim laboratorijskim procenama, vitalnim znacima i ECG sa 12 elektroda. Pragovi za potencijalno klinički značajne vrednosti (PCSV) u laboratorijskim promenljivama, vitalnim znacima i ECG su definisani u SAP. Vremenski interval za detekciju bilo kog događaja ili abnormalnosti je između infuzije ispitivanog leka i kraja studije. Podaci sakupljeni izvan ovog intervala su isključeni iz izračunavanja deskriptivne statistike i identifikacije abnormaliteta za laboratorijske procene, vitalne znake i ECG.
F. Bezbednost: Rezultati
[0344] mAb1 je generalno dobro tolerisan sa povoljnim profilom bezbednosti. Ukupan profil štetnih događaja (AE) je karakterističan za zdravu populaciju. Nisu prijavljeni smrtni slučajevi. Bilo je 8 pacijenata sa SAEs, od kojih je 1 bio u mAb1 grupi (fraktura kosti lica) i 7 su bili u placebo grupi (angina pektoris, celulitis, ekcem herpetikum, kožna bakterijska infekcija, insuficijencija bubrega, astmatična kriza, poremećaj pluća i atopijski dermatitis). Bilo je 8 pacijenata sa TEAE rezultujući u prekidu ispitivanog leka, od kojih je 1 bio u mAb1 grupi i 7 u placebo grupi. Bilo je 87 pacijenata sa najmanje jednim TEAE (n=43 [78.2%] u mAb1 naspram 44 [81.5%] u placebo grupi). Najčešći TEAEs bili su infekcije nazofaringitis kod subjekata doziranih sa mAb1 (n=22 [40%] naspram 10 [18.5%] za placebo). Ostali TEAEs u grupi tretmana obuhvatali su infekcije oka, poremećaje nervnog sistema i opšte poremećaje i stanja na mestu primene. U toku studije nisu objavljeni drugi klinički značajni rezultati laboratorijskog testa (hemijska analiza krvi, hematologija ili analiza urina). Nisu zabeleženi trendovi u srednjoj vrednosti/medijane početne vrednosti ni u jednom laboratorijskom parametru. Nije bilo značajnih trendova u srednjoj vrednosti ili medijani promena od početne vrednosti u termperaturi ili pulsu tokom studije. Nisu zabeleženi klinički značajni abnormaliteti rezultata fizičkog pregleda, ECG ili vitalnih znakova.
[0345] Subkutana primena mAb1 na odrasle pacijente sa srednjim do teškim AD bila je generalno bezbedna i dobro tolerisana.
G. Efikasnost: rezultati
[0346] Početni i eksploratorni rezultati efikasnosti dobijeni iz studije su rezimirani na slikama 23 - 33 i Tabelama 27 - 35. kao što je navedeno u prethodnom tekstu, pacijenti su tretirani sa 300 mg subkutanog mAb1 jednom nedeljno tokom 12 nedelja ili sa placebom.
Tabela 27: Rezime početnih karakteristika – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost
(SD)
Tabela 28: Rezime procenta i apsolutne promene u EASI skoru od početne vrednosti do nedelje 12 i svake posete u toku perioda praćenja- sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost
(SD)
Tabela 29: Rezime procenta i apsolutne promene u IGA skoru od početka do nedelje 12 i svake posete u toku perioda praćenja – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 30: Rezime apsolutne promene u BSA skoru od početka do nedelje 12 i svake posete u toku perioda praćenja – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 31: Rezime apsolutne promene u SCORAD skoru od početka do nedelje 12 i svake posete u toku perioda praćenja – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 32: Rezime apsolutne promene u skali 5-D pruritusa od početka do nedelje 12 i svake nedelje u toku perioda praćenja – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 33: Rezime apsolutne promene u prosečnom NRS skoru od početka do nedelje 12 i svake nedelje u toku perioda praćenja – sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost (SD)
Tabela 34: Rezime subjekata koji postižu IGA skor od 0 ili 1 do nedelje 12 i svake posete u toku perioda praćenja
Tabela 35: Rezime subjekata koji postižu EASI 50 nedelja 12 i svaka poseta u toku perioda praćenja
H. Zaključci
[0347] Subkutana primena anti-IL-4R antitela (mAb1) na odrasle pacijente sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom je generalno bila bezbedna i dobro tolerisana posle 12 nedeljnih doza od 300 mg. Primena mAb1 u 300 mg rezultovala je u značajnom poboljšanju u IGA, EASI, BSA, SCORAD i NRS pruritusu do dana 85 u srednjoj vrednosti i apsolutnoj i procentnoj promeni, u poređenju sa početnom vrednošću (videti Tabele 27 - 33). Proporcija pacijenata koji postižu IGA skor od 0 ili 1 na dan 85 za 300mg grupu bila je 40.0%, dok je isti broj za placebo bio 7.4% (Tabela 34). Na dan 85, proporcija pacijenata koji su postigli procenat smanjenja u EASI skoru od 50% ("EASI-50") bila je 85.5% za 300 mg grupu, dok je EASI-50 za placebom-tretirane pacijente na dan 85 bio 35.2% (Tabela 35). Procenat promene u EASI skoru od početka do nedelje 12 mAb1 bio je statistički značajan u odnosu na placebo grupu (-74.0% naspram -23.0%, p-vrednost<0.0001). Grupa tretmana je bila statistički značajno različita od placebo grupe u svim sekundarnim krajnjim tačkama efikasnosti. Sledeće su p-vrednosti za: IGA ispitanika (0 ili 1) (<0.0001), EASI ispitanika (<0.0001), apsolutnu promenu EASI od početne vrednosti (<0.0001), apsolutnu promenu IGA od početne vrednosti (<0.0001), procenat promene IGA od početne vrednosti (<0.0001), apsolutnu promenu u BSA (<0.0001), apsolutnu promenu u SCORAD (<0.0001), apsolutnu promenu u NRS pruritusa (<0.0001) i apsolutnu promenu u skali 5-D pruritusa od početka do nedelje 12 (<0.0001) respektivno.
Primer 11: Kliničko ispitivanje za procenu bezbednosti mAb1 primenjenog istovremeno sa topikalnim kortikosteroidima na pacijente sa srednjim do teškim AD
A. Dizajn studije
[0348] Ova studija je randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, placebo-kontrolisana studija za procenu bezbednosti i ispitivanje efikasnosti ponovljenih subkutanih doza mAb1 primenjenih istovremeno sa topikalnim kortikosteroidima (TCS) za lečenje AD kod pacijenata sa umerenim do teškim AD. Pacijenti su randomizovani 2:1 da bi primali 300 mg mAb1 ili placeba jednom nedeljno tokom 4 uastopne nedelje preko subkutanih injekcija (na dane 1, 8, 15 i 22). Svi pacijenti su primali istovremeni otvoreni, dnevni tretman do 28 dana sa potentnim TCS proizvodom (50-100 puta potentniji od hidrokortizona), kao što je metilprednizolon aceponat 0.1%, mometazon furoat 0.1% ili betametazon valerat 0.1%. Ostali topikalni lekovi, kao što su TCS ili topikalni inhibitori kalcineurina (TCI), korišćeni su za lečenje AD lezija lociranih na licu, fleksuralnim i genitalnim površinama.
[0349] Počevši sa skrining posetom, pacijenti su počeli na primenjuju bazni blagi emolijens bez aditiva dva puta na dan u trajanju od najmanje 7 dana pre početne posete i njegova primena je nastavljena tokom studije (jednom dnevno na dane tretmana u oblastima primene TCS). Ekološke kontrolne mere i nefarmakološki modaliteti tretmana kao što su izbegavanje alergena i kupke za izbeljivanje dozvoljeni su prema mišljenju istraživača.
[0350] Skrining je izvedena između dana -21 i -1. Pacijenti su primili svoju prvu injekciju leka (300 mg mAb1, ili placebo) na dan 1 i vratili su se u kliniku za dodatne injekcije leka na dane 8, 15 i 22 (+/- 1 dan) za ukupno 4 nedeljene doze. Počevši na dan 1, pacijenti su primali topikalni lek(ove) opisane u prethodnom tekstu jednom dnevno uveče, i nastavili su primenu na sve površine pogođene sa AD (tj., površine sa aktivnim AD lezijama) sve dok kontrola nije postignuta za do 28 dana. Pošto je postignuta kontrola, primena TCS na površine sklone AD bez aktivnih lezija (tj., površine na kojima su lezije nestale) je ograničena na 2 dana svake nedelje do dana 28 studije. Posle dana 28, topikalni tretman bilo kojih rezidualnih lezija AD nastavljen je prema potrebi. Tokom studije, pacijenti su nastavili na primenjuju bazni blagi emolijens bez aditiva dva puta na dan (jednom na dan na dane za topikalni tretman na površinama tretiranim topikalnim lekom). Pacijenti su vraćeni za kliničke posete na dane 29, 36, 50, 64 i 78 (kraj studije).
[0351] Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili: (1) pacijenti muškog/ženskog pola starosti 18 godina ili više; (2) hronični AD kao što je dijagnostifikovan prema Eichenfield revidiranim kriterijumima od Hannifin i Rajka, koji su prisutni najmanje 2 godine pre skrininga; (3) aktivnost AD kao što je procenjena preko IGA skora ≥ 3 i SCORAD > 20 prilikom skrininga i početnih poseta, sa jednom ili više aktivnih AD lezija za koje je indikovan tretman sa potentnim TCS; (4) najmanje 10% BSA pogođeni sa AD prilikom skrininga i početnih poseta; (5) pacijenti moraju da primenjuju bazni blagi emolijens bez aditiva dva puta na dan tokom najmanje 7 dana pre početne posete; (6) spremni i sposobni da ispune kliničke posete i postupke povezane sa studijom; i (7) sposobni da čitaju i razumeju, i spremni da potpišu obrazac saglasnosti.
[0352] Kriterijumi iza isključivanje iz studije bili su: (1) pre tretmana sa mAb1; (2) hiperosetljivost na kortikosteroide ili na bilo koje druge sastojke sadržane u TCS proizvodu korišćenom u toku studije; (3) AD lezije su pretežno locirane (≥ 50% od kumulativne površine lezija) na licu, fleksuralnim i genitalnim površinama; (4) prisustvo kožnih komorbiditeta koji mogu da utiču na procene studije; (5) sledeći tretmani unutar 4 nedelje pre početne posete ili bilo koja stanja koja mogu da zahtevaju takav tretman (tretmane) u toku studije: sistemski kortikosteroidi, imunosupresivni ili imunomodulatorni lekovi, npr., ciklosporin, mikofenolat-mofetil, IFN-gama, azatioprin ili metotreksat; (6) tretman biološkim sredstvima kao što sledi: (a) bilo koja sredstva koja vrše depleciju ćelija, uključujući, ali bez ograničenja na, rituksimab; unutar 6 meseci pre početne posete, ili dok se broj limfocita ili CD19+ limfocita ne vrati na normalu, šta god je veće, (b) infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, abatacept, etanercept, anakinra: u roku od 8 nedelja pre početne posete, i 9c) druga biološka sredstva: unutar 5 polu-života (ako je poznat) ili 8 nedelja, šta god je duže; (7) bilo koja fototerapija za bolest kože (kao što je uski opseg UVB, UVB, UVA1, psolaren+UVA u roku od 4 nedelje pre početka; (8) redovna upotreba (više od 2 posete nedeljno) kabine/salona za samopotavnjivanje u roku od 4 nedelje pre početne posete; (9) tretman živom atenuiranom vakcinom u roku od 12 nedelje pre početne posete; (10) tretman ispitivanim lekom u roku od 8 nedelja ili u roku od 5 polu-života, šta god je duže, pre početne posete; (11) hronična ili akutna infekcija koja zahteva tretman oralnim ili IV antibioticima, antivirusnim sredstvima, antiparazitskim sredstvima, sredstvima protiv protozoa ili antigljivičnim sredstvima u roku od 4 nedelje pre skrininga, ili površinske kožne infekcije u roku od 1 nedelje pre skrinign posete; (12) istorija invazivnih oportunističkih infekcija kao što su histoplazmoza, listerioza, kokscidioidomikoza, kandidijaza, pneumocistis jiroveci, aspergiloza, uprkos razrešenju, JC virus (progresivna multifokalna leukoencefalopatija; (13) poznata istorija HIV infekcije; (14) pozitivan ili neodređeni površinski antigen hepatitisa B, jezgro antitela hepatitisa B ili antitelo hepatitisa C prilikom skrining posete; (15) prisustvo bilo kog od sledećih laboratorijskih abnormaliteta prilikom skrinign posete: kreatin fosfokinaza> 2x normalne gornje granice (ULN); aspartat aminotransferaza (AST) i/ili alanin aminotransferaza (ALT) > 2x ULN; broj neutrofila < 1.75 x 103/ul; broj trombocita < 100 x 103/ul; (16) početak nove rutine vežbanja ili velika promena prethodne rutine vežbanja u roku od 2 nedelje pre randomizacije, ili nespremnost da održi (bez povećanja) trenutni nivo fizičke aktivnosti tokom dužine učestvovanja u studiji; (17) istorija reakcije hiperosetljivosti na doksiciklin ili druge tetracikline; (18) istorija kliničke infekcije endoparazitom u roku od 12 meseci od početne posete, osim tretirane vaginalne trihomonijaze; (19) istorija maligniteta u roku od 5 godina pre početne posete, osim potpuno tretiranog in situ karcinoma grlića materice, potpuno isečenog nemetastatskog skvamoznog karcinoma ili karcinoma bazalnih ćelija kože; (20) istorija nemalignih limfoproliferativnih poremećaja; (21) trudnoća ili dojenje kod žena; (22) muškarac ili žena sa reproduktivnim potencijalnom koji nisu voljni da koriste konstraceptivne mere; (23) istorija zloupotrebe alkohola ili lekova u roku od 2 godine od skrining posete; (24) nedavno putovanje (u roku od 12 meseci od randomizacije) u oblasti endemične za parazitske infekcije, kao što su zemlje u razvoju u Africi ili tropskim/subtropskim regionima Azije; (25) prethodna ili trenutna istorija značajne istovremene bolesti (jedne ili više) koja bi štetno uticala na učestvovanje pacijenta u studiji, npr., srčana insuficijencija stadijum III ili IV, teška bubrežna, neurološka, endokrinološka, GI, hepato-bilijarna, metabolička, plućna ili limfatična bolest; i (26) bilo koja druga stanja koja mogu da predstavljaju nerazumni rizik za pacijenta iz studije, ili mogu da učine učešće pacijenta nepouzdanim, ili mogu da utiču na procene studije.
[0353] Primarna krajnja tačka studije bila je incidenca i težina štetnih događaja. Sekundarne krajnje tačke su bile eksploratorne po prirodi i obuhvatale su: (1) EASI50 indeks – binarna promenljiva odgovora da li je ili ne postignuta ≥ 50% redukcija u EASI od početka do dana 29, i druge beležene vremenske tačke posle početka; (2) postizanje IGA skorova od ≤ 1 (bez ili skoro bez lezija) na dan 29, i na drugim beleženim vremenskim tačkama posle početka; (3) vreme do IGA≤1 i do EASI50; (4) promene u IGA, EASI i SCORAD skorovima od početka do dana 29, i na drugim beleženim vremenskim tačkama posle početka; i (5) proporcija pacijenata sa IGA ≤ 1 u nedelji 4 koji su ostali bez relapsa do kraja perioda posmatranja.
B. Promenljive efikasnosti
[0354] Promenljive efikasnosti IGA, BSA, EASI, SCORAD i Pruritus NRS ocene opisane su ovde na drugom mestu (videti, npr., Primer 7). IGA, BSA, EASI, pruritus NRS i SCORAD skorovi su procenjivani prilikom svake kliničke posete.
C. Postupci i procene
[0355] Bezbednost je procenjena procenom incidence štetnih efekata (opisani ovde na drugom mestu) (AEs) od dana 1 do dana 78, i preko detaljne medicinske istorije, preko fizičkog pregleda, viralnih znakova, elektrokardiograma (ECGs) i kliničkog laboratorijskog testiranja. Slepi podaci o bezbednosti su pregledani na tekućoj bazi. Istovremeni lekovi i postupci su sakupljani od skrininga do dana 78 (kraj studije) ili ranog završetka, ako je primenljivo. Procene bezbednosti, laboratorijske i procene efikasnosti su izvedene prilikom svake kliničke posete. Uzorci krvi su sakupljeni za određivanje sistemskih koncentracija funkcionalnog mAb1 prilikom svake posete tokom studije pre do početka tretmana na početku (dan 1). Uzorci krvi su sakupljeni za analizu nivoa antitela anti-mAb1 u napred određnim vremenskim tačkama. Ispitivani uzorci i iuzorci za eksploratornu analizu biomarkera su takođe sakupljeni. Efikasnost mAb1 je procenjivana preko EASI, IGA, SCORAD, numeričke skale za ocenjivanje pruritusa (NRS) i % površine tela (BSA) obuhvaćene sa AD. Uzorci krvi su sakupljeni za farmakokinetičke (PK) analize i analizu nivoa anti-mAb1 antitela na unapred određenim vremenskim tačkama. Ispitivani uzorci i uzorci za eksplatornu analizu biomarkera su takođe sakupljeni.
D. Statistički postupci
[0356] Kako su sve statističke analize opisane u ovom delu bile eksploratorne po prirodi, nije postojalo višestruko podešavanje za grešku tipa I. Svaki test je bio na 5% nivou značajnosti. Sve kategorijske promenljive (EASI-50 i IGA ispitanici prilikom svake posete posle početka, IGA ispitanici na dan 29 bez kasnijeg relapsa) su analizirani upotrebom Fisher-ovog egzaktnog testa sa izračunatom nominalnom p-vrednošću iz poređenja između mAb1 i placebo grupa. Predstavljene su procene za tačke i intervali poverenja proporcija. Obezbeđeni su grafikoni proporcija u vremenu. Sve kontinuirane promenljive (promena ili procenat promene u IGA, EASI i SCORAD, NRS od početka do svake posete posle početka) su analizirane pomoću analize kovarijanse (ANCOVA). Osim ukoliko je drugačije naznačeno, procene promena od početka i konstrukcija intervala poverenja za kontinuirane mere su zasnovani na ANCOVA modelu koji je obuhvatao tretman kao glavni faktor i početnu vrednost kao kovarijate. Obezbeđene su tačna procena i 95% CI razlike u podešenoj srednjoj vrednosti promene od početka između dve grupe tretmana. Biće obezbeđena nominalna p-vrednost iz poređenja između mAb1 i placebo grupa. U slučaju da model pretpostavke nisu garantovane, korišćena je analiza kovarijata na bazi Rank. Obezbeđeni su grafikoni srednje vrednosti promene od početne vrednosti tokom vremena. Promenljive vremena prema događaju (vreme prma EASI50 i vreme prema IGA odgovoru) analizirane su sa log-rank testom za poređenje mAb1 sa placebo grupom. Date su Kaplan-Meier krive preživljavanja u dve grupe tretmana. Pristupi sledeće analize su implementirani za ovu analizu: (a) Cenzurisani LOCF: Podaci o efikasnosti su postavljeni kao da nedostaju posle upotrebe zabranjenog leka ili pošto je pacijent prekinuo studiju. Tada su sve nedostajuće vrednosti pripisane jednostavnom LOCF.
(b) Jednostavan pristup zabeleženog slučaja (OC): analizirani su samo zabeleženi slučajevi.
E. Bezbednost
[0357] Ukupno, mAb1 je bilo bezbedno i dobro tolerisano u ovoj studiji. Nisu zabeleženi smrtni slučajevi. Jedan ozbiljan štetni događaj (SAE) je zabeležen za pacijenta u placebo grupi, koji su imali gubitak svesti, i koji su kao rezultat povučeni iz studije. Nijedan drugi pacijent nije imao štetne događaje koji dovode do prekida tretmana. Ukupno 19 od 31 pacijenta uključenog u studiju prijavili su najmanje jedan štetni događaj koji nastaje od tretmana (TEAE) - 7 pacijenata (70%) u placebo grupi i12 pacijenata (57%) u mAb1 grupi. Po sistemu i klasi organa (SOC), najčešći TEAE objavljen za grupu za tretman sa mAb1 bili su infekcije i infestacije, 12 pacijenata (57%) naspram 3 pacijenta (30%) za placebo). Najčešća infekcija bila je nazofaringitis - 5 pacijenata (24%) u mAb1 grupi naspram 2 pacijenta (20%) za placebo. Nije bilo ozbiljnih niti oportunističkih infekcija. Ostali TEAEs zabeleženi kod više od jednog pacijenta obuhvatali su nespecifične simptome kao što su glavobolja - 3 pacijenta (14%) u mAb1 grupi naspram 1 pacijenta (10%) u placebo grupi, pospanost - 2 pacijenta (9.5%) u mab1 grupi naspram 0% u placebo grupi, orofaringealni bol - 3 pacijenta (14%) u mAb1 grupi naspram 1 pacijenta (10%) u placebo grupi i kašalj - 2 pacijenta (9.5%) u mAb1 grupi naspram 0% u placebo grupi. Većina AEs bili su blagi do srednji i generalno su nestali u roku od 2 nedelje. Jedan težak AE je objavljen u mAb1 grupi: bakterijski bronhitis, sa početkom na dan 63 (poslednja doza ispitivanog leka na dan 22), koji je smatran nevezanim za ispitivani tretman. Nije bilo štetnih događaja u mAb1 grupi koji bi sugerisali nepovoljne lek-lek (mAb1 - TCS) interakcije na nivou kože. Analiza potencijalnih klinički značajnih vrednosti prilikom tretmana (PCSV) za laboratorijske testove bezbednosti, vitalne znake i ECC pokazala je da je stopa PCSVs generalno balansirana između dve ispitivane grupe, bez sistemske raspodele ili posebnih trendova, što sugeriše da je pojava PCSV bila slučajna, a ne povezana sa ispitivanim tretmanom.
F. Rezultati
[0358] U ovoj studiji, mAb1 je primenjivan istovremeno sa TCS na pacijente sa umerenim do teškim AD. U skladu sa trenutnim standardom nege kod AD, konstriolisani režim TCS je potreban u toku prve 4 nedelje (tj., istovremeno sa ispitivanim tretmanom), kao što je opisano ovde na drugom mestu. Tabela 36 navodi TCS lekove korišćene od strane pacijenata koji učestvuju u studiji. Pacijenti su primenjivali TCS na sve aktivne lezije, jednom na dan, svaki dan, do nestanka lezije, što je praćeno primenama na površine sklone lezijama (iz kojih je lezija nestala) jednom na dan, dva dana nedeljno. Potentan TCS (klasa III) je potreban za primenu na najmanje 50% lezija. Za lezije locirane na koži, kožnim naborima ili genitalnim površinama (gde potentni TCS obično nisu indikovani) dozvoljeni su TCS (klasa I ili II) niže potencije. Količina TCS korišćena svake nedelje je merena merenjem težine TCS spemnika u vreme kada se on nanosi na pacijente i posle njihovog povratka u kliniku prilikom sledeće posete klinici. Tabele 37 i 38 rezimiraju upotrebu TCS od dana 1 do dana 29.
Tabela 36: TCS lekovi
Tabela 37: TCS korišćen od dana 1 do dana 29 – sve vrednosti kao srednja vrednost (SD)
Tabela 38: TCS u Klasi III korišćenoj od Dana 1 do Dana 29
[0359] Demografske i karakteristike bolesti bile su najvećim delom homogene između dve grupe tretman (Tabele 39 i 40). Sredja vrednost referentnih skorova težine AD bolesti (IGA, EASI, SCORAD, BSA, i pruritus NRS) bila je takođe prilično uravnotežena.
Tabela 39: Rezime demografskih podataka
Tabela 40: Rezime početnih karakteristika – sve vrednosti kao srednja vrednost (SD)
[0360] Eksplatorni rezultati efikasnosti dobijeni iz studije su rezimirani na slikama 34 - 47 i Tabelama 41 - 44. Uprkos relativno male veličine uzorka i ograničenog perioda tretmana, analiza je pokazala statistički značajne i klinički relevantne efekte mAb1 naspram placeba u ključnim eksplatornim krajnjim tačkama efikasnosti, uključujući EASI-50 stopu ispitanika, kao i promenu i procenat promene od početne vrednosti u EASI, SCORAD, IGA i NRS pruritusa, sa izvesnim poboljšanjima koji traju nekoliko nedelja posle prekida ispitivanog tretmana. Za EASI-50, 100% pacijenata u mAb1 plus TCS grupi ispunjavali su kriterijume ispitanika na dan 29, naspram 50% u placebo plus TCS grupi (P-vrednost 0.0015). Ostale krajnje tačke kao IGA 0-1 stopa ispitanika pokazale su se numerički boljim u odnosu na placebo, ali nisu dostigle statističku značajnost (47.6% naspram 30.0% za placebo). Značajno, pacijenti tretirani sa mAb1 koristili su u proseku približno 50% manje TCS, što je moglo da potceni efekat tretmana sa mAb1 u odnosu na uporednu grupu sa placebom (samo TCS).
Tabela 41: Rezime procenta i apsolutne promene u EASI skoru od početne vrednosti do dana 29
Tabela 42: Rezime procenta i apsolutne promene u IGA skoru od početne vrednosti do dana 29
Tabela 43: Rezime % i apsolutne promene u SCORAD skoru od početne vrednosti do dana 29
Tabela 44: Rezime % i apsolutne promene u NRS pruritusa od početne vrednosti do dana 29
[0361] Subkutana primena mAb1 na odrasle pacijente sa srednjim do teškim AD tretiranim istovremeno sa TCS genealno je bila bezbedna i dobro tolerisana. Tretman sa mAb1 primenjenim istovremeno sa TCS povezan je sa značajno boljim ishodima u poređenju sa samim tretmanom sa TCS. Proporcija pacijenata koji postižu EASI-50 skor bila je numerički mnogo veća nego što je zabeleženo u skorijim studijama u kojima je mAb1 korišćen kao monoterapija (najbolji EASI-50 do sada je bio 75%) što sugeriše da su mAb1 i TCS delovali aditivno ili sinergistički. Međutim, to bi takođe moglo biti delimično posledica male veličine uzorka i malih razlika u populacijama pacijenata između studija.
[0362] Studija je pokazala dodatnu efikasnost obezbeđenu od strane mAb1 kod pacijenata sa srednjim do teškim AD koji su primali TCS tretman. Ovi rezultati sugerišu da bi kombinovana terapija mogla da obezbedi dodatne kliničke koristi pacijentima sa umerenim do teškim AD, u poređenju sa bilo kojim teretmanom korišćenim kao monoterapija. Rezultati su takođe sugerisali mogućnost TCS štetdljivopg efekta mAb1, koji je mogao potencijalno dovesti do bezbednog dugotrajnog menadžmenta pacijenata sa AD.
Primer 12: Analiza biomarkera
[0363] Analiza biomarkera je izvedena na uzorcima uzetim od subjekata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima mAb1. Naročito, IgE i timus i aktivacioni nivoi hemokina (TARC) su mereni u uzorcima od pacijenata na početku i u različitim vremenskim tačkama posle početka tretmana (jednog ili više) studije. Phadiatop™ test je izveden za detekciju antigen-specifičnog IgE. Pored toga, molekularno profilisanje je izvedeno na kožnim lezijama pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima mAb1.
A. Primena mAb1 na zdrave subjekte
[0364] U prvom kliničkom ispitivanju, subjekti su primili pojedinačne intravenske (IV) (1.0, 3.0, 8.0 i 12.0 mg/kg) ili subkutane (SC) (150 i 300 mg) doze mAb, ili placebo (videti Primer 2 ovde). Uzorci za analizu biomarkera su sakupljeni iz subjekata tretiranih antitelom i placebom na dane 1 (početak), 8, 29 i 85 (ili rani završetak). Nivoi IgE i TARC su mereni u svakom uzorku. p-vrednost od <0.10 je smatrana statistički značajna da bi se omogućila mala veličina uzorka. Model mešanog efekta sa ponovljim merenjima je korišćen za analize srednje vrednosti i neparametrijski test za analize medijane. Medijana procenta promene u nivoima IgE i TARC iz uzoraka pacijenata su rezimirani u Tabelama 45 i 46, respektivno.
Tabela 45: Medijana procenta promene u nivou IgE od početne vrednosti posle primene mAb1 ili placeba
Tabela 46: Medijana procenta promene u nivou TARC od početne vrednosti posle primene mAb1 ili placeba
[0365] Početni nivoi IgE bili su visoko promenljivi kao što je prikazano u poređenju srednje vrednosti medijane početne vrednosti IgE po grupi tretmana (slika 48A). Laboratorijski referentni opseg za korišćenu analizu IgE je 0-114 kU/L i 15 od 40 subjekata imali su ukupne nivoe IgE >114 kU/L na početku. Kao što je prikazano Tabeli 43 i na slici 48B, nivoi IgE su generalno opali proporcionalno sa dozom mAb1 i vremenom izlaganja. Do dana 85 posle primene, subjekti koji primaju SC-primenjeno mAb1 ispoljili su medijanu smanjenja u nivou IgE od 16.5% (150 mg) i 17.2% (300 mg). Značajna smanjenja IgE bila su takođe zabeležena kod pacijenata koji primaju IV-primenjeno mAb1, sa smanjenjima u IgE od 10.7% i 25.6% u grupama za 8 mg/kg i 12 mg/kg, respektivno. Nasuprot tome, nivoi IgE su se povećali tokom vremena kod subjekata tretiranih placebom.
[0366] Medijane nivoa TARC u serumu na početku bile su generalno slične između grupa tretmana (slika 49A), i bile su više od onih objavljenih u literaturi. Srednja početna vrednost TARC bila je 616 pg/mL sa opsegom od 134-1327 pg/mL. Nivoi TARC od zdravih subjekata su objavljeni u opsegu od 106-431 ng/L (Hijnen et al 2004, J. Allergy Clin. Immunol.113: 334-340). Značajne redukcije u TARC bile su zabeležene u uzorcima uzetim od subjekata tretiranih sa mAb1 u poređenju sa placebom sa obe subkutane doze (p=0.044 za 150 mg i p=0.047 za 300mg) (slika 49B i tabela 44). Na primer, jedna SC doza od 300 mg mAb1 uzrokovala je medijanu smanjenja u nivou TARC za skoro 35% na dan 8 (p=0.052), dok je nivo TARC povećan za 7.7% kod pacijenata tretiranih placebom. Značajna smanjenja u nivoima TARC su produžena kod pacijenata tretiranih sa mAb1 na dan 29 do kraja studije (dan 85) u grupe na koje je primena vršena SC i IV. Kada su podaci sakupljeni za sve subjekte tretirane sa mAb1, ukupna razlika između mAb1 i placeba za procenat promene od početne vrednosti u TARC bila značajna (p=0.004) (slika 50). Značajne razlike su takođe zabeležene na dane 8 (p=0.012) i 29 (p=0.022).
B. Primena mAb1 na subjekte sa atopijskim dermatitisom
[0367] Nivoi biomarkera su takođe mereni u uzorcima iz dva posebna klinička ispitivanja uključujući subjekte sa atopijskim dermatitisom (AD). U "studiji A", AD subjekti su primali ili mAb1 (75, 150 ili 300 mg) ili placebo, na dane 1, 8, 15 i 22 studije (tj., četiri nedeljne doze). U "studiji B", AD subjekti su primili 150 mg ili 300 mg mAb1, ili placebo, na dane 1, 8, 15 i 22 studije (tj., četiri nedeljne doze) (videti Primer 7 ovde). Sve primene za obe studije bile su subkutane (SC). Uzorci za analizu biomarkera su sakupljeni iz subjekata tetiranih antitelom i placebom iz obe studije na dane 1 (početak), 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 85 (ili rani završetak). Nivoi IgE, TARC, laktat dehidrogenaze (LDH) i antigen-specifičnog IgE (Phadiatop) su mereni u svakom uzorku.
[0368] TARC u serumu je meren upotrebom validirane analize (humani CCL17/TARC Quantikine ELISA komplet, R&D Systems; validacija i analize izvedene od strane Quest Diagnostics). Ukupni nivoi IgE u serumu su određeni upotrebom ImmunoCAP® Total IgE testa (Thermo Scientific FDA odobren test; izveden od strane Quest Diagnostics). Laktat dehidrogenaza (LDH) je merena upotrebom Roche Modular testa (FDA odobren; izveden od strane Covance Central Laboratories). Phadiatop® (Thermo Scientific FDA odobreni test) analize su izvedene pomoću Viracor-IBT. Test medijane dva uzorka je korišćen za poređenje promena biomarkera od početne vrednosti sa mAb1 sa placebom.
[0369] Srednje vrednosti početnih nivoa TARC u serumu, ukupnog IgE i LDH za sve AD pacijente obuhvaćene u studiju ’B’ bili su viši od objavljene gornje granice normalnih (ULN) (Tabela 47 i slika 51).
Tabela 47: Rezime početnih karakteristika biomarkera
[0370] Srednji početni nivoi eozinofila bili su na visokom kraju referentnog opsega (Tabela 47). Svi osim 2 pacijenta sa dostupnim podacima bili su pozitivni za Phadiatop test. Oba ova pacijenta takođe su imala normalne nivoe IgE u serumu. Rezultati Phadiatop bili su nedostupni za jednog pacijenta.
[0371] Široki spektar početnih vrednosti TARC i IgE je zabeležen u obuhvaćenoj populaciji sa srednjim do teškim AD. 27/36 pacijenata imali su nivoe TARC u serumu >1000pg/mL (∼dva puta srednji nivoi objavljeni za zdrave dobrovoljce (slika 51A).32/36 pacijenata imali su nivoe IgE ≥150 kU/L (granična vrednost često citirana da bi se razlikovao ekstrinzički i intrinzički AD) (slika 51B). 17/37 imali su nivoe LDH iznad 234 U/L (slika 51C). Nijedan pacijent nije imao nivoe LDH ispod 100 U/L.
[0372] Upotrebom lokalne linearne regresije, ukupan efekat tretmana sa mAb1 (procenat promene od početne vrednosti) na ukupan IgE u serumu beležen je u poređenju sa placebom u obe dozne grupe (p<0.0001) (slika 52). ukupni nivoi IgE u serumu su smanjeni tretmanom sa mAb1, dok je ukupno povećanje zabeleženo na kraju studije u grupi tretiranoj placebom.
[0373] Medijana procenta promene u nivoima IgE od početne vrednosti za svaku grupu iz obe studije A i B (kombinovani podaci) je rezimirana u Tabeli 48.
Tabela 48: Medijana procenta promene u nivou IgE od početne vrednosti (kombinovana studija
A & B)
[0374] Kao što je prikazano u Tabeli 48 i na slici 52, statistički značajno smanjenje u IgE zabeleženo je u uzorcima od subjekata tretiranih sa mAb1 u poređenju sa placebom. Medijana procenta promene IgE na dan 85 bila je -23.9% kod pacijenata tretiranih sa 300 mg mAb1, u poređenju sa 41.7% povećanjem u placebo grupi (p<0.0001). Medijana procenta promene od početne vrednosti u grupi za 150mg u poređenju sa placebom bila je značajna na svim vremenskim tačkama od dana 29-85 (p<0.03). Medijana procenta promene od početne vrednosti u grupi za 300mg u poređenju sa placebom bila je značajna u svim vremenskim tačkama od dana 15-85 (p<0.04).
[0375] Upotrebom lokalne linearne regresije, ukupan efekat tretmana bio je zabeležen za LDH. Postojalo je statistički značajno smanjenje u LDH u grupi za tretman sa 300 mg (p=0.0051) (slika 53). Medijana procenta promene nije bila statistički značajna na bilo kojoj pojedinačnoj vremenskoj tački, međutim, zabeležen je vremenski trend (p=0.008).
[0376] Tretman sa mAb1 brzo je suprimirao nivoe TARC u serumu kod AD pacijenata (slika 54). Medijana procenta promene u nivoima TARC od početne vrednosti za svaku grupu iz obe studije (kombinovani podaci) je rezimirana u Tabeli 49.
Tabela 49: Medijana procenta promene u nivou TARC od početne vrednosti (kombinovana studija A i B)
[0377] Statistički značajna redukcija u TARC u serumu zabeležena je kod pacijenata tretiranih sa 300 mg mAb1 u poređenju sa placebom (p<0.0001; lokalna linearna regresiona analiza). Statistički značajna supresija je održavana tokom dana 50 kod pacijenata tretiranih sa 300 mg mAb1, približno jedan mesec posle poslednje doze (primenjena na dan studije 21). Grupa za 150mg postigla je sličnu veličinu supresije, ali je zabeleženo da se nivoi povećavaju ranije nego kod grupe 300mg. Statistički značajna supresija (mediana procenta promene TARC od početne vrednosti u poređenju sa placebom) zabeležena je na dane 36 i 43 u grupi za 150mg group (p<0.03), kao i na dane 22, 25, 29, 36 i 50 sa grupom 300mg (p<0.04).
[0378] Intra-pacijentna varijabilnost nivoa TARC je zabeležena tokom studije kod pacijenata tretiranih placebom. Podaci od samo 4 pacijenta tretirana placebom bili su dostupni na kraju studije, zbog visoke stope odustajanja u toj grupi.
[0379] U zaključku, TARC, IgE i LDH, biomarkeri povezani sa Th2 inflamacijom i/ili aktivnošću bolesti AD, bili su svi suprimirani tretmanom sa mAb1 kod AD pacijenata. mAb1 brzo je smanjio nivoe TARC u serumu kod AD pacijenata, u poređenju sa placebom. Trajanje supresije izgleda da je povezano sa dozom i podaci sugerišu da bi efekat mogao biti produžen čak posle prekida leka. Ukupni nivoi IgE u serumu značajno su opali kod pacijenata tretiranih sa mAb1. IgE je nastavio da opada (medijana procenta promene) u grupi za 300mg posle faze tretmana, što sugeriše da maksimalna supresija IgE još uvek nije postignuta. Konzistentna redukcija u nivoima LDH od početne vrednosti zabeležena je kod pacijenata tretiranih sa mAb1. Direktna veza između LDH i IL-4 i IL-13 je nepoznata, ali njena veza sa težinom bolesti je sugerisala da bi LDH mogao biti mera stepena oštećenja kože kod AD pacijenata. Supresija TARC i IgE pokazala je da je mAb1 potentni inhibitor Th2 inflamacije.
Korelacije među biomarkerima i parametrima povezanim sa AD
[0380] U studiji "B" (videti primer 7), pacijenti sa teškim AD dobijali su 150 ili 300 mg mAb1 ili placebo (PBO) nedeljno tokom četiri nedelje. Pruritus je meren upotrebom numeričke skale za ocenu dva puta na dan (NRS; u opsegu od 0-10) da bi se generisao prosečan nedeljni NRS skor & dvonedeljne procene 5-D skale pruritusa. 5-D skala je alat od 5 pitanja korišćen za procenu višestrukih dimenzija svraba: stepen, trajanje, smer, invaliditet i raspodela. Srednji početni NRS & 5-D skorovi bili su 5.5 & 19, respektivno. Prosečni nedeljni NRS skorovi su brzo smanjeni (srednji % promene od početne vrednosti) za 31.9% u nedelji 2 (p<0.02), & 55.2% u nedelji 7 (p=0.01) u grupi za 300 mg naspram 1.3% i -17.3% respektivno u PBO grupi. Brza redukcija u 5-D skorovima je takođe zabeležena kod pacijenata tretiranih sa 300 mg mAb1 (srednji % promene -28.2% na dan 15, p=0.0009; -37.1% na dan 29, p=0.0007; -42.5% na dan 43, p=0.012; 3.6%, 8.1% & -9.4% respektivno u PBO grupi). Nivoi CCL17 u serumu, aktivnost markera IL4/IL13, takođe brzo opadaju usled tretmana. I CCL17 i pruritus su suprimirani tokom nekoliko nedelja posle kraja tretmana. Tabela 50 pokazuje korelaciju pruritusa (5D i NRS) sa ishodima dermatitisa (EASI) i CCL17.
Tabela 50
[0381] Ukupno, za sve grupe tretmana, 5D skor je značajno bio u korelaciji sa CCL17 (r=0.46, p=0.004 na početnom nivou; r=0.55, p=0.002 na dan 29) & EASI skorovima u ovoj studiji (r=0.41, p=0.011 na početnom nivou; 0.62, p<0.0001 na dan 29). Procenat promene u 5D značajno je bio u korelaciji sa procentom promene od početne vrednosti u EASI (r=0.65, p<0.0001 za dan 15; i r=0.61, p<0.0001 za dan 29) i CCL17 (r=0.46, p=0.0089 za dan 15; i r=0.48, p=0.0105 za dan 29) za sve grupe za tretman na dane 15 i 29. Grupe tretmana su takođe pojedinačno procenjivane za korelaciju 5D pruritusa sa EASI i CCL17. Na dan 15, samo 150mg grupa je pokazala jaku i značajnu korelaciju između procenta promene u EASI i procenta promene u 5D (r=0.81, p=0.0005). Slično na dan 29, jedina značajna korelacija je bila za 150mg grupu (r=0.57, p=0.0036). Iako je postojala značajna ukupna korelacija između procenta promene u CCL17 i procenta promene u 5D skoru na dan 15 i dan 29, nijedna od grupe tretmana nije pokazala takvu korelaciju ni jedan dan.
[0382] Težina pruritusa, procenjena upotrebom NRS, pokazala je srednje do jake korelacije sa EASI koje su bile značajne. Međutim, vrednosti NRS su bile u korelaciji sa CCL17 vrednostima samo na početku, bez značjane korelacije za procenat promene od početne vrednosti. Brzo & produženo poboljšanje u pruritusu zabeleženo kod odraslih AD pacijenata tretiranih sa mAb1 sugeriše da je IL-4/IL-13 prenos signala ključni mehanizam za AD pruritus. Korelacija između pruritusa i nivoa CCL17 ističe vezu između IL-4/IL-13 posredovane inflamacije, aktivnosti AD bolesti & pruritusa kod teškog AD.
C. Ponovljena primena mAb1 na subjekte sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom
[0383] Nivoi IgE i TARC su mereni u uzorcima iz kliničkog ispitivanja uključujući subjekte sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD). AD subjekti su primali 300 mg mAb1, ili placebo, na dane 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 78 studije (tj., 1-nedeljne doze) (videti Primer 10 ovde). Sve primene za obe studije bile su subkutane (SC). Uzorci seruma za analizu biomarkera su sakupljeni iz subjekata tretiranih antitelom i placebom iz obe studije na dane 1 (početak), 8, 15, 22, 25, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183 i 197 (kraj studije) ili je rano zavšena. Nivoi IgE, TARC i antigen-specifičnog IgE (Phadiatop™ test) mereni su u svakom uzorku.
[0384] TARC je hemokin indukovan sa IL-4/IL-13, za koji je pokazano da je snažno povezan sa težinom bolesti AD, i može biti uključen u patogenezu bolesti. Početni nivoi TARC su procenjivani za potencijalnu prediktivnu vrednost za odgovor na tretman. Uzorci posle tretmana su procenjivani za farmakodinamički efekat mAb1 na TARC.
[0385] Pacijenti sa AD često imaju povišeni IgE. Nađeno je da su ukupni nivoi IgE u korelaciji sa težinom AD i mogu biti uključeni u patogenezu bolesti. Početni nivoi IgE su procenjivani za potencijalnu prediktivnu vrednost za odgovor na tretman. Uzorci posle tretmana su procenjivani za farmakodinamičke efekte mAb1 na ukupan IgE.
[0386] Phadiatop™ test je in vitro dijagnostičko skrining sredstvo za detekciju antigen-specifičnog IgE za uobičajene inhalante. Početni rezultati Phadiatop™ testa su procenjeni za potencijalnu prediktivnu vrednost za odgovor na tretman. Uzorci posle tretmana su procenjivani za farmakodinamičke efekte mAb1 na Phadiatop™ antigen panelu.
[0387] U skladu sa rezultatima dobijenim iz ranijih kliničkih ispitivanja (videti delove A i B u prethodnom tekstu), nivoi TARC i IgE su smanjeni i ostali su suprimirani ispod početne vrednosti tokom 16-nedeljnog perioda praćenja posle tretmana (Slike 55 - 56).
[0388] Veća supresija IgE je zabeležena sa 12 nedeljni tretmanom sa 300mg mAb1 u toku 16-nedeljnog praćenja (medijana -57%) u poređenju sa 4 nedelje mAb1. Veličina supresije TARC bila je slična na kraju tretmana posle 12 nedelja (medijana -83%) i nedelja (medijana -76%) tretmana sa mAb1.
D. Istovremena primena mAb1 sa topikalnim kortikosteroidima kod pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom
[0389] Modulacija TARC i IgE je ispitivana u ispitivanju koje procenjuje bezbednost i efikasnost mAb1 u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima (TCS) kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD. Upoređivane su dve grupe tretmana (nedeljno doziranje u trajanju od 4 nedelje): (300 mg mAb1 TCS), naspram (placebo TCS). TCS su primenjivani od dana 1 do dana 28 (pacijenti su zaustavili TCS tretman ako su lezije nestale) (videti Primer 11 ovde). Pacijenti su procenjivani prilikom skrininga, na početku (dan 1), nedeljno do nedelje 5, zatim svake druge nedelje do nedelje 11. Nivoi TARC su se smanjili u obe grupe tretmana, sa trendom veće supresije u mAb1 TCS grupi u poređenju sa placebo (PBO) TCS. Razlike su bile statistički značajne na dan 22, 29 i 50. Nivoi IgE su takođe smanjeni u obe grupe tretmana. Nije bilo statistički značajne razlike u supresiji IgE između grupa.
Tabela 51: Početni TARC po grupi za tretman
[0390] TARC je meren upotrebom R&D Systems humanog TARC Quantikine ELISA kompleta. Tabela 51 rezimira početne nivoe TARC po grupi tretmana. Srednja vrednost i medijana početnih nivoa TARC za obe grupe tretmana bile su iznad normalnog opsega od 106-431 pg/mL (Weihrauch et al 2005; Cancer Res.65: 13), kao i zabeleženi početni nivoi kao u Delu A u prethodnom tekstu.
Tabela 52: srednji procenat promene TARC od početne vrednosti sa standardnom devijacijom
(SD)
[0391] Nivoi TARC su smanjeni od početne vrednosti u obe grupe tretmana, na taj način TCS pojedinačno može da snizi nivoe TARC u serumu kod AD pacijenata. Iako je veličina medijane % promene TARC od početne vrednosti bila dosledna u mAb1+TCS grupi u poređenju sa placebom+TCS, razlika je bila samo statistički značajna na dane 22, 29 i 50 (srednja razlika najmanjih kvadrata procenjena iz analize kovarijanse) (Tabela 52).
[0392] Srednja vrednost i medijana nivoa početne vrednosti IgE su rezimirani u Tabeli 53.
Tabela 53: Početna vrednost IgE po grupi tretmana
[0393] Nivoi IgE su pali u obe grupe tretmana. Posle dana 29, postojao je trend za veličinu medijane procenta promene IgE da bude veći u mAb1+TCS grupi, nije postojala statistički značajna razlika u bilo kojoj vremenskoj tački u studiji (LS označava razliku procenjenu iz analize kovarijanse; Tabela 54).
Tabela 54: srednji procenat promene od početne vrednosti sa SD
[0394] Približno 50% pacijenata postiglo je najmanje EASI50 do dana 29 na placebo+TCS i supresija TARC i IgE u ovoj grupi bila je u skladu sa zabeleženim poboljšanjem. Svi pacijenti na mAb1+TCS postigli su najmanje EASI50 do dana 29 (videti Primer 11). Zabeleženi su trendovi za veću supresiju TARC i IgE u mAb1+TCS u poređenju sa placebo+TCS. Međutim, jedine zabeležene statistički značajne razlike bile su supresija TARC na dane 22, 29 i 50.
[0395] Predmetni pronalazak nije ograničen obimom specifičnih primera izvođenja koji su ovde opisani. Zaista, različite modifikacije pronalaska pored onih koje su opisane ovde postaće očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike iz gore navedenog opisa i pratećih slika. Takve modifikacije su
određene da spadaju unutar obima priloženih patentnih zahteva.
9150A-WO LISTING SEKVENCI
[0396]

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antitela protiv humanog interleukin-4-receptora (IL-4R) ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta za upotrebu u postupku za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod pacijenta, pri čemu je pacijent rezistentan, neresponsivan ili neadekvatno responsivan na topikalne kortikosteroide ili topikalne inhibitore kalcineurina.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pacijent ima dokumentovanu noviju istoriju, unutar tri meseca pre skrining posete, neadekvatnog odgovora na ambulantno lečenje topikalnim kortikosteroidima ili topikalnim inhibitorima kalcineurina koji sadrži jedan ili više od: (i) neuspeh u postizanju IGA skora od 0 (bez) do 2 (blag) uprkos lečenju topikalnim kortikosteroidima srednje do visoke potencije primenjivanih svaki dan u trajanju od najmanje 28 dana; ili (ii) neuspeh u postizanju skora opšte procene istraživača (IGA) od 0 (bez) do 2 (blag) uprkos tretmanu sa super-potentnim topikalnim kortikosteroidima primenjivanim svaki dan u trajanu od najmanje 14 dana.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde svaka doza farmaceutske kompozicije primenjena u postupku sadrži 50 do 600 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fgragmenta.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu svaka doza farmaceutske kompozicije primenjena u postupku sadrži 300 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu postupak sadrži primenu početne doze farmaceutske kompozicije na pacijenta; što je praćeno primenom jedne ili više narednih doza farmaceutske kompozicije na pacijenta, pri čemu se svaka naredna doza primenjuje na pacijenta jednu nedelju ili dve nedelje posle doze koja joj neposredno prethodi.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 5, pri čemu početna doza sadrži 600 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta; i pri čemu naredna doza sadrži 75 mg do 300 mg anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 5, pri čemu, početna doza je dvostruka količina naredne doze(a).
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, pri čemu antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži regione koji određuju komplementarnost teškog i lakog lanca (CDRs) u paru aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona teškog lanca/varijabilnog regiona lakog lanca (HCVR/LCVR) koji sadrži SEQ ID NOs: 162/164.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 8, pri čemu antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži tri CDR regiona teškog lanca (HCDR) koji sadrže SEQ ID NOs: 148, 150 i 152, respektivno, i tri CDR regiona lakog lanca (LCDR) koji sadrže SEQ ID NOs: 156, 158 i 160, respektivno.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, pri čemu pacijent, posle primene farmaceutske kompozicije, ispoljava poboljšanje u parametru povezanom sa atopijskim dermatitisom (AD), pri čemu, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je:
(I) smanjenje od početne vrednosti u skoru opšte procene istraživača (IGA) od najmanje 25%;
(II) smanjenje od početne vrednosti u skoru numeričke skale za ocenu pruritusa (NRS) od najmanje 25%;
(III) smanjenje od početne vrednosti u oblasti ekcema i skoru indeksa težine (EASI) od najmanje 45%;
(IV) smanjenje od početne vrednosti u skoru SCORing-a atopijskog dermatitisa (SCORAD) od najmanje 30%;
(V) smanjenje od početne vrednosti u skoru za 5-D pruritus od najmanje 15%; ili
(VI) smanjenje od početne vrednosti u skoru obuhvaćenosti površine tela atopijskim dermatitisom (BSA) od najmanje 35%.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 10, pri čemu poboljšanje u parametru povezanom sa AD je:
(a) smanjenje od početne vrednosti u IGA od najmanje 35% do dana 22 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigenvezujući fragment;
(b) smanjenje od početne vrednosti u NRS od najmanje 30% do kraja nedelje 2 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigenvezujući fragment;
(c) smanjenje od početne vrednosti u EASI od najmanje 50% do dana 29 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigenvezujući fragment;
(d) smanjenje od početne vrednosti u SCORAD od najmanje 35% do dana 29 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigenvezujući fragment; ili
(e) smanjenje od početne vrednosti u skoru za 5-D pruritus od najmanje 25% ili najmanje 30% do dana 85 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 10, pri čemu, poboljšanje u parametru povezanom sa AD je smanjenje od početne vrednosti u BSA skoru od najmanje 35% na dan 29 posle primene prve doze farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, pri čemu postupak dalje sadrži istovremenu primenu topikalnih kortikosteroida.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 13, pri čemu postupak sadrži početni period u kome se primenjuje anti-humano IL-4R antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment i topikalni kortikosteroid, zatim naredni period u kome se doza topikalnih kortikosteroida postepeno smanjuje, dok se nastavlja primena anti-humanog IL-4R antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta.
15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 14, pri čemu količina topikalnih kortikosteroida je smanjena za 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ili više u poređenju sa dozom u toku početnog perioda tretmana.
16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje subkutanom injekcijom.
RS20180802A 2012-09-07 2013-09-04 Postupci za lečenje atopijskog dermatitisa primenom antagonista il-4r RS57520B1 (sr)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261697972P 2012-09-07 2012-09-07
US201261738715P 2012-12-18 2012-12-18
US201361748588P 2013-01-03 2013-01-03
US201361764624P 2013-02-14 2013-02-14
US201361768229P 2013-02-22 2013-02-22
US201361770091P 2013-02-27 2013-02-27
US201361782420P 2013-03-14 2013-03-14
US201361816191P 2013-04-26 2013-04-26
FR1356759 2013-07-10
EP13765844.9A EP2892927B1 (en) 2012-09-07 2013-09-04 Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
PCT/US2013/057898 WO2014039461A1 (en) 2012-09-07 2013-09-04 Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57520B1 true RS57520B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=50233497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180802A RS57520B1 (sr) 2012-09-07 2013-09-04 Postupci za lečenje atopijskog dermatitisa primenom antagonista il-4r

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20140072583A1 (sr)
EP (5) EP2892927B1 (sr)
JP (4) JP6353838B2 (sr)
KR (3) KR102385501B1 (sr)
CN (3) CN118286417A (sr)
AR (1) AR092475A1 (sr)
AU (4) AU2013312868B2 (sr)
BR (1) BR112015005048A8 (sr)
CA (1) CA2883936C (sr)
CY (1) CY1121906T1 (sr)
DK (1) DK2892927T3 (sr)
ES (3) ES2981062T3 (sr)
HR (1) HRP20181227T1 (sr)
HU (2) HUE039387T2 (sr)
IL (1) IL237328B (sr)
LT (1) LT2892927T (sr)
MX (1) MX363193B (sr)
NZ (3) NZ630178A (sr)
PL (1) PL2892927T3 (sr)
PT (2) PT3889181T (sr)
RS (1) RS57520B1 (sr)
RU (2) RU2666630C2 (sr)
SG (2) SG11201501011WA (sr)
SI (1) SI2892927T1 (sr)
SM (1) SMT201800396T1 (sr)
TR (1) TR201808181T4 (sr)
TW (4) TWI690328B (sr)
UY (1) UY35013A (sr)
WO (1) WO2014039461A1 (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
EP3354280B1 (en) 2010-10-06 2020-07-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
KR102307248B1 (ko) 2012-08-21 2021-10-01 사노피 바이오테크놀로지 Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
NZ630178A (en) 2012-09-07 2017-06-30 Regeneron Pharma Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
CN105517570B (zh) 2013-06-21 2020-04-07 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
ES2973858T3 (es) 2014-02-28 2024-06-24 Regeneron Pharma Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R
US10584344B2 (en) * 2014-06-17 2020-03-10 Crown Laboratories, Inc. Genetically modified bacteria and methods for genetic modification of bacteria
TWI745962B (zh) 2014-06-27 2021-11-11 法商賽諾菲公司 測定投予至人類個體之包括雙-v-區類抗體蛋白或其片段的劑量是否在人類個體中與il-4或il-13特異性結合之方法
AU2015346150B2 (en) 2014-11-14 2021-08-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
JP6938383B2 (ja) 2015-04-02 2021-09-22 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イヌインターロイキン４受容体アルファに対する抗体
EP4650370A2 (en) 2015-04-14 2025-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis containing il-31 antagonist as active ingredient
MA43918A (fr) 2015-04-14 2018-12-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composition pharmaceutique pour la prã‰vention et/ou le traitement de la dermatite atopique contenant comme principe actif un antagoniste de l'il-31
MX2018009990A (es) 2016-02-19 2018-12-17 Regeneron Pharma Metodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administracion de un antagonista il-4r.
PH12018501848B1 (en) * 2016-03-01 2024-02-23 Corcept Therapeutics Inc The use of glucocorticoid receptor modulators to potentiate checkpoint inhibitors
CN107474134B (zh) 2016-06-08 2021-07-27 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
CA3035202A1 (en) * 2016-09-01 2018-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
KR20190053250A (ko) 2016-09-22 2019-05-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 저해제 투여에 의한 중증 아토피 피부염의 치료 방법
WO2018057776A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
RS64550B1 (sr) 2016-09-23 2023-09-29 Hoffmann La Roche Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa
TWI784988B (zh) 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
FI3658184T3 (fi) * 2017-07-27 2023-11-30 Alexion Pharma Inc Korkean pitoisuuden omaavia anti-c5-vasta-aineformulaatioita
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
HUE064655T2 (hu) 2017-10-30 2024-04-28 Sanofi Biotechnology IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban
CN111741768B (zh) 2017-10-31 2024-12-27 合一生技股份有限公司 治疗IgE介导的过敏性疾病
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
CN111656382A (zh) * 2018-01-31 2020-09-11 美道寻济株式会社 广告提示方法及广告提示系统
AU2019270940A1 (en) * 2018-05-13 2020-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
CN112823005B (zh) 2018-08-10 2024-08-20 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
CN111494625B (zh) * 2018-12-25 2022-06-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物
TW202519263A (zh) * 2019-03-21 2025-05-16 美商再生元醫藥公司 含有抗il-33抗體之穩定調配物
CN121102493A (zh) 2019-03-21 2025-12-12 瑞泽恩制药公司 用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合
CN112010977B (zh) * 2019-05-29 2022-04-26 山东博安生物技术股份有限公司 抗白介素4受体(il-4r)的抗体及其应用
BR112022000740A2 (pt) 2019-07-16 2022-07-05 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r
JP2022543815A (ja) 2019-08-05 2022-10-14 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを治療しアレルゲン特異的免疫療法を増強するための方法
EP4010373A1 (en) 2019-08-05 2022-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
US11748800B1 (en) * 2019-09-11 2023-09-05 Life Spectacular, Inc. Generating skin care recommendations for a user based on skin product attributes and user location and demographic data
US12277100B2 (en) 2019-09-12 2025-04-15 Life Spectacular, Inc. Maintaining user privacy of personal, medical, and health care related information in recommendation systems
CN111825766B (zh) 2019-10-31 2021-05-11 上海洛启生物医药技术有限公司 抗il-4r单域抗体及其应用
CN115461818A (zh) 2019-12-09 2022-12-09 赛诺菲生物技术公司 治疗数字鉴定的il-4/il-13相关障碍的方法
KR20220158821A (ko) 2020-03-27 2022-12-01 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
WO2021262622A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Crown Laboratories, Inc. Probiotic skin formulations
KR20230106644A (ko) * 2020-11-09 2023-07-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법
CA3205006A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Numab Therapeutics AG Antibody variable domains that bind il-4r
EP4019090A1 (en) 2020-12-23 2022-06-29 Numab Therapeutics AG Antibody variable domains that bind il-4r
EP4019547A1 (en) 2020-12-23 2022-06-29 Numab Therapeutics AG Multispecific antibodies having specificity for il-4r and il-31
US11581084B2 (en) * 2020-12-29 2023-02-14 Kpn Innovations, Llc. Systems and methods for generating an alimentary plan for managing skin disorders
KR20230146630A (ko) * 2021-02-18 2023-10-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 아토피성 피부염 및 기타 피부 병태를 치료하기 위한 jak 1/3 억제제의 국소 제형 및 이의 사용 방법
JP2024529808A (ja) * 2021-03-01 2024-08-14 アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド 抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントを使用するアトピー性皮膚炎の処置
US20230167171A1 (en) 2021-08-23 2023-06-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
AU2022425608A1 (en) * 2021-12-30 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist
WO2023191665A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Milaboratory, Limited Liability Company ANTIBODIES TO HUMAN IL-4Rα HAVING REDUCED IMMUNOGENICITY AND APPLICATION THEREOF
JP2025533648A (ja) * 2022-10-06 2025-10-07 レグラニオン、エルエルシー 化膿性汗腺炎を治療するための方法および組成物
US20240141051A1 (en) 2022-11-01 2024-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist
TW202535949A (zh) 2023-12-20 2025-09-16 美商必治妥美雅史谷比公司 靶向IL-18受體β(IL-18RB)之抗體及相關方法

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
WO1990005183A1 (en) 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
EP0668774A1 (en) 1991-05-03 1995-08-30 Seragen, Inc. Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis
JP3315427B2 (ja) * 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
ZA946875B (en) 1993-09-07 1995-07-06 Smithkline Beecham Corp Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders
JP2003524602A (ja) 1998-09-18 2003-08-19 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション ＩｇＥ関連疾患の治療方法と、その治療において使用する組成物
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
EP3190126A1 (en) 2000-05-26 2017-07-12 Immunex Corporation Use of interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies and compositions thereof
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
ATE372764T1 (de) * 2000-07-26 2007-09-15 Hououdou Co Ltd Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
KR20030065539A (ko) 2000-12-22 2003-08-06 소시에떼 데 프로듀이 네슬레 소시에떼아노님 내성 유도
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
WO2002092125A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Novartis Ag Compositions for use in treating ige-associated disorders
US20050074462A1 (en) 2001-05-23 2005-04-07 Duotol Ab Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof
EP2298717B1 (en) 2001-11-30 2015-10-28 Biogen MA Inc. Antibodies against monocyte chemotactic proteins
DE60328195D1 (de) 2002-03-29 2009-08-13 Schering Corp Menschliche monoklonale antikörper gegen interleukin-5 sowie diese umfassende verfahren und zusammensetzungen
AU2003280324A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Alk-Abello A/S Pharmaceutical allergen product
CA2514840C (en) 2003-02-01 2017-11-07 Tanox, Inc. High affinity, anti-human ige antibodies
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
US20050112694A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Carter Paul J. Antibodies that bind interleukin-4 receptor
CA2550933A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
CA2554596A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) * 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
BRPI0611069A2 (pt) 2005-05-06 2010-11-09 Zymogenetics Inc anticorpo monoclonal, anticorpo humanizado, fragmento de anticorpo, uso de um antagonista, e, hibridoma
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
SI2041177T1 (sl) 2006-06-02 2012-03-30 Regeneron Pharma Visoko afinitetna protitelesa za humani IL receptor
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
RS53340B (sr) 2006-10-02 2014-10-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
SI2132230T1 (sl) 2007-03-22 2014-07-31 Genentech, Inc. Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
WO2009061819A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 The Regents Of The University Of Colorado Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
US20120004205A1 (en) 2008-12-01 2012-01-05 Cincinnati Children's Hospital Medical Center Il-13 induced gene signature for eosinophilic esophagitis
WO2010120524A2 (en) 2009-03-31 2010-10-21 Altair Therapeutics, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
EP2475382B1 (en) 2009-09-07 2015-01-14 DBV Technologies Method of treating eosinophilic esophagitis
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
EP2585075B8 (en) 2010-06-24 2021-09-22 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
EP3354280B1 (en) 2010-10-06 2020-07-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
RU2453303C1 (ru) * 2010-12-23 2012-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
US9928344B2 (en) 2011-06-21 2018-03-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods of eosinophilic esophagitis
WO2013051928A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 N.V. Nutricia Treatment of eosinophilic esophagitis
CN104114169A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 阿托佩斯治疗有限公司 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物
TW201334789A (zh) 2012-01-31 2013-09-01 Genentech Inc 抗ｉｇｅ抗體及其使用方法
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
KR102307248B1 (ko) 2012-08-21 2021-10-01 사노피 바이오테크놀로지 Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
NZ630178A (en) 2012-09-07 2017-06-30 Regeneron Pharma Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
US10132809B2 (en) 2012-10-10 2018-11-20 Rhote Island Hospital Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
ES2667420T3 (es) 2013-02-05 2018-05-10 Engmab Sàrl Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
CN105517570B (zh) 2013-06-21 2020-04-07 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
ES2973858T3 (es) 2014-02-28 2024-06-24 Regeneron Pharma Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R
AU2015346150B2 (en) 2014-11-14 2021-08-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
MX2018009990A (es) 2016-02-19 2018-12-17 Regeneron Pharma Metodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administracion de un antagonista il-4r.
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CA3035202A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
WO2018057776A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
KR20190053250A (ko) 2016-09-22 2019-05-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 저해제 투여에 의한 중증 아토피 피부염의 치료 방법
IL268349B2 (en) 2017-02-17 2024-08-01 Hutchinson Fred Cancer Res Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
HUE064655T2 (hu) 2017-10-30 2024-04-28 Sanofi Biotechnology IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban
KR102652133B1 (ko) 2018-02-01 2024-03-29 베이징 카윈 테크놀로지 쉐어-홀딩 컴퍼니 리미티드 IL-4Rα 항체 및 그 용도
AU2019270940A1 (en) 2018-05-13 2020-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
CN121102493A (zh) 2019-03-21 2025-12-12 瑞泽恩制药公司 用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合
JP2022543815A (ja) 2019-08-05 2022-10-14 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを治療しアレルゲン特異的免疫療法を増強するための方法
EP4010373A1 (en) 2019-08-05 2022-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
CN115461818A (zh) 2019-12-09 2022-12-09 赛诺菲生物技术公司 治疗数字鉴定的il-4/il-13相关障碍的方法
KR20220158821A (ko) 2020-03-27 2022-12-01 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
CN115768516A (zh) 2020-05-22 2023-03-07 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r抑制剂治疗嗜酸细胞性食管炎的方法
US20220169739A1 (en) 2020-10-05 2022-06-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist
EP4274609A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
US20230167171A1 (en) 2021-08-23 2023-06-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
AU2022425608A1 (en) 2021-12-30 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist
US20240141051A1 (en) 2022-11-01 2024-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
EP3889181A1 (en) 2021-10-06
DK2892927T3 (en) 2018-07-16
RU2018131237A (ru) 2018-10-04
AU2021236538A1 (en) 2021-10-21
TR201808181T4 (tr) 2018-07-23
RU2698907C2 (ru) 2019-09-02
TWI852712B (zh) 2024-08-11
SMT201800396T1 (it) 2018-09-13
JP2025024077A (ja) 2025-02-19
EP2892927A1 (en) 2015-07-15
AU2013312868A1 (en) 2015-03-12
AU2018204346A1 (en) 2018-07-05
KR20220049047A (ko) 2022-04-20
PT3889181T (pt) 2024-05-29
LT2892927T (lt) 2018-09-10
KR102576903B1 (ko) 2023-09-13
AU2018204346B2 (en) 2019-10-03
US20170333557A1 (en) 2017-11-23
TW201414493A (zh) 2014-04-16
BR112015005048A2 (pt) 2017-11-21
IL237328A0 (en) 2015-04-30
UY35013A (es) 2014-03-31
AU2013312868B2 (en) 2018-03-22
JP6353838B2 (ja) 2018-07-04
KR20150048887A (ko) 2015-05-07
JP2015534548A (ja) 2015-12-03
AU2021236538B2 (en) 2023-11-09
SI2892927T1 (sl) 2018-10-30
TWI690328B (zh) 2020-04-11
TWI814575B (zh) 2023-09-01
AR092475A1 (es) 2015-04-22
TW202325341A (zh) 2023-07-01
KR102385501B1 (ko) 2022-04-14
PL2892927T3 (pl) 2018-11-30
IL237328B (en) 2020-06-30
CY1121906T1 (el) 2020-07-31
EP4374919A2 (en) 2024-05-29
RU2666630C2 (ru) 2018-09-11
TW202412839A (zh) 2024-04-01
JP2023082091A (ja) 2023-06-13
TW201822816A (zh) 2018-07-01
SG10201701798TA (en) 2017-04-27
NZ731864A (en) 2022-07-01
NZ748451A (en) 2023-04-28
KR102122708B1 (ko) 2020-06-17
EP2892927B1 (en) 2018-05-09
ES2981062T3 (es) 2024-10-07
RU2015108073A (ru) 2016-10-27
US20230058395A1 (en) 2023-02-23
JP6637113B2 (ja) 2020-01-29
TWI699212B (zh) 2020-07-21
CN104995212A (zh) 2015-10-21
MX363193B (es) 2019-03-14
EP3889181B1 (en) 2024-04-24
EP4374919B1 (en) 2025-10-29
HK1209132A1 (en) 2016-03-24
HRP20181227T1 (hr) 2018-10-05
EP4374919A3 (en) 2024-08-21
CA2883936C (en) 2022-01-11
EP4649999A2 (en) 2025-11-19
RU2018131237A3 (sr) 2019-03-14
HUE066738T2 (hu) 2024-09-28
HUE039387T2 (hu) 2018-12-28
NZ630178A (en) 2017-06-30
EP4649999A3 (en) 2026-02-18
CN118286417A (zh) 2024-07-05
KR20210095731A (ko) 2021-08-02
ES3053480T3 (en) 2026-01-22
MX2015002873A (es) 2015-11-13
BR112015005048A8 (pt) 2018-01-30
AU2019279946A1 (en) 2020-01-16
ES2675779T3 (es) 2018-07-12
US12502429B2 (en) 2025-12-23
PT4374919T (pt) 2025-11-19
CA2883936A1 (en) 2014-03-13
US20140072583A1 (en) 2014-03-13
CN118286430A (zh) 2024-07-05
WO2014039461A1 (en) 2014-03-13
EP3354663A1 (en) 2018-08-01
AU2019279946B2 (en) 2021-07-01
JP2018154648A (ja) 2018-10-04
SG11201501011WA (en) 2015-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12502429B2 (en) Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist
JP7256231B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法
HK40106043A (en) Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
HK40059877A (en) An il-4r antagonist antibody for use in treating atopic dermatitis by administering
HK40059877B (en) An il-4r antagonist antibody for use in treating atopic dermatitis by administering
HK1209132B (en) Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist