[go: up one dir, main page]

RS56335B1 - Kompozicije i postupci za modulisanje fxr - Google Patents

Kompozicije i postupci za modulisanje fxr

Info

Publication number
RS56335B1
RS56335B1 RS20170867A RSP20170867A RS56335B1 RS 56335 B1 RS56335 B1 RS 56335B1 RS 20170867 A RS20170867 A RS 20170867A RS P20170867 A RSP20170867 A RS P20170867A RS 56335 B1 RS56335 B1 RS 56335B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropyl
methoxy
octan
azabicyclo
oxazol
Prior art date
Application number
RS20170867A
Other languages
English (en)
Inventor
David C Tully
Paul Vincent Rucker
Phillip B Alper
Daniel Mutnick
Donatella Chianelli
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56335B1 publication Critical patent/RS56335B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
[0001] Dati pronalazak se odnosi na kompozicije i postupke za modulaciju aktivnosti farnesoid X
receptora (FXRs).
Osnova pronalaska
[0002] Farnesoid X receptor (FXR) je član superfamilije nuklearnih hormonskih receptora i primarno je ispoljen u ćelijama jetre, bubrega i creva (videti, npr., Seol i sar. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85 i Forman i sar. (1995) Cell 81:687-693). Ovaj receptor funkcioniše kao heterodimer sa retinoid X receptorom (RXR) i reguliše transkripciju gena vezujući se za responsivne elemente u promotorima ciljnih gena. Heterodimer FXR-RXR se najvećim afinitetom vezuje za responsivni element (invertovani ponovak–1)(IR-1) u kome su konsenzus receptor-vezujući heksameri odvojeni jednim nukleotidom. FXR je deo međusobno povezanog procesa u kome je FXR aktivisan delovanjem žučnih kiselina (krajnjeg produkta metabolizma holesterola) (videti, npr., Makishima i sar. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks i sar. (1999) Science 284:1365-1368, Wang i sar. (1999) MoI. Cell. 3:543-553), a što posledično inhibira katabolizam holesterola. Videti takođe, Urizar i sar. (2000) J. Biol. Chem.275:39313-39317.
[0003] FXR je ključni regulator homeostaze holesterola, sinteze triglicerida i lipogeneze (Crawley, Expert Opinion Ther. Patenti (2010), 20(8): 1047-1057). Osim za lečenje dislipidemije, opisane su višestruke indikacije za primenu FXR, uključujući lečenje bolesti jetre, dijabetesa, bolesti povezanih sa vitaminom D, lekovima –indukovanim sporednim efektima i hepatitisom (Crawley, napred pomenuto). WO2009012125 A1 opisuje izvesna jedinjenja i kompozicije za koja se pretpostavlja da su korisni za lečenje dislipidemije i srodnih bolesti. Iako su napravljeni pomaci u razvoju novih FXR agonista, ostao je značajan prostor za poboljšanje u ovom polju. Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja su agonisti ili parcijalni (delimični) agonisti FXR koja ispoljavaju fizičko-hemijska, in vitro i/ili in vivo ADME (adsorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija - izlučivanje) svojstva koja su superiornija u poređenju sa poznatim agonistima FXR i/ili ispoljavaju superiornija farmakokinetička svojstva in vivo.
Opis pronalaska
[0004] Dati pronalazak se odnosi na kompozicije i postupke za modulaciju aktivnosti farnezoid X receptora (FXRs). Pronalazak je onakav kako je definisan u patentnim zahtevima. U jednom aspektu, dati pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju kao agonisti ili parcijalni agonisti za FXR.
[0005] Na primer, jedinjenja iz pronalaska definisana su Formulom (I):
ili stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
gde Z predstavlja fenilen, C5-7 cikloalkilen ili 5-10-očlani monociklični ili biciklični heteroaril koji sadrži 1-2 heteroatoma koja su odabrana od N, O i S; od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala odabrana od halogena, C1-6alkila, haloC1-6 alkila, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ili ciklopropila;
gde R1 predstavlja fenil, piridil, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.3]heksanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, cikloheksil ili ciklopentil, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a; ili R1 predstavlja ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R1a ili fenilom;
gde R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi ili ciklopropil; gde R2 predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3 alkilom ili haloC1-3 alkil;
gde R3 predstavlja -X-CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ili tetrazolil; gde X predstavlja vezu, C1-2 alkilen ili ciklopropil; i gde R, R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil.
[0006] Jedinjenja iz pronalaska definišu se pomoću Formule (I) u kojoj R2 predstavlja ciklopropil.
[0007] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se definišu se pomoću Formule (I), u kojoj Z fenilen, piridilen, pirimidinilen, pirazinilen, piridazinilen, tiazolilen, benzotiazolil, benzo[d]izotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, hinolinil, 1H-indolil, pirolo[1,2-b]piridazinil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzo[d]izoksazolil, hinazolinil, 1H-pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, pirazolo[1,5-a]piridinil; od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala odabranih od halogena, C1-6 alkila, haloC1-6 alkila, C1-6 alkoksi, haloC1-6alkoksi, ili ciklopropil.
[0008] Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti izabrana iz grupe koja se sastoji:
ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so; gde m is 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0009] Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti izabrana iz grupe koju čine:
ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so; gde m predstavlja 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0010] Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti izabrana iz grupe koju čine:
ili stereoizomer, enantiomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju N, CH ili CR6;
gde X3 predstavlja O ili S;
gde R6 može da bude vezan za bilo koji položaj u prstenu;
gde m može da bude 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0011] Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu definisana sa Formulom (I) i (IA)-(IY), u kojoj R1 predstavlja fenil supstituisan sa 1-3 R1a; i R1a predstavlja halogen, C1-6alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi.
[0012] U osmom izvodjenju jedinjenja iz pronalaska su definisana Formulom (I) i (IA)-(IY) u bilo kojem od gore pomenutih izvodjenja, u kojoj R3 predstavlja -X-CO2R4; gde X predstavlja vezu i gde R4 predstavlja vodonik ili C1-6 alkil.
[0013] U devetom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska su definisana Formulom (I) i (IA)-(IY) u bilo kojem od izvodjenja, u kojoj R6 može da bude metil, metoksi, fluoro ili trifluorometoksi.
[0014] Specifična jedinjenja iz pronalaska odabrana su iz grupe koju čine:
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil) izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan 8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
etil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
etil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-{2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}propan-2-ol;
2-{2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}propan-2-ol;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksamid;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksamid;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksamid;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksamid;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksamid;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksamid;
etil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
etil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
etil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
etil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
etil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
etil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)cikoheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 5-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirazin-2-karboksilat;
metil 5-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciklopropil-3-((1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil) izoksazol-4-il)metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)]pirazin-2-karboksilat;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metilpirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciklopropil-3-((1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil)-izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)]-4-metilpirimidin-5-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 2-(3-((3-cikloheksil-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
2-(3-((3-cikloheksil-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-[(3-cikloheksil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-cikloheksil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(3-cikloheksil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina
2-[(1R,3r,5 S)-3-[(3-cikloheksil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina
Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-fenilciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-fenilciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-metilciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1S,2S)-2-metilciklopropil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(3,5-diciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(3,5-diciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-6-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpyrimidin-4-karboksilna kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)sirćetna kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)sirćetna kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)sirćetna kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-l}formamido)sirćetna kiselina;
2-({6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}formamido)sirćetna kiselina;
2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}formamido)sirćetna kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-yl}formamido)sirćetna kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido) sirćetna kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}formamido)etan-1-sulfonska kiselina;
metil 5-bromo-6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
Metil 5-ciklopropil-6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il)nikotinat;
Metil 5-ciklopropil-6-((1R,3r,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinat;
5-ciklopropil-6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
5-ciklopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
metil 5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
metil 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 2-{6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}acetat;
metil 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}acetat;
2-{6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}sirćetna kiselina;
2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-il}sirćetna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-i1}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan 8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-
azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-4-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-4-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il]-2-metilpiridin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpiridin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpiridin-4-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
metil 5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
metil 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilat;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
metil 4-hloro-6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 4-hloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
4-hloro-6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
4-hloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilna kiselina
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina ;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridazin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridazin-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridazin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridazin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
metil 5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
metil 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2- karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2- karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-5-karboksilna kiselina;
metil 5-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
metil 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat;
5-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilna kiselina;
metil 6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
metil 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilat;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 5-ciklopropil-6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 5-ciklopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
5-ciklopropil-6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
5-ciklopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
metil 2-hloro-6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 2-hloro-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 6-hloro-2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 6-hloro-2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilat;
metil 5-bromo-6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
4-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoat;
4-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3,5-difluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
metil 4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
metil 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoat;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzoeva kiselina;
4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-3-fluorobenzonitril;
3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-[2-fluoro-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan;
(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-[2-fluoro-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzamid;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-3-fluorobenzamid;
metil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksilat;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
7-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8il]hinolin-3-karboksilna kiselina;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilna kiselina;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]benzoeva kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]benzoeva kiselina;
1-{4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]fenil}ciklopropan-1-karboksilna kiselina;
1-{4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]fenil}ciklopropan-1-karboksilna kiselina;
5-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzotiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzotiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
8-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-3-karboksilna kiselina;
8-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzoksazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzoksazol-3-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-fluoro-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-fluoro-1,2-benzotiazol-3-karboksilna kiselina;
7-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
2-[3-({3-[biciklo[3.1.0]heksan-6-il]-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il]-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[1-metilbiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1R,5R,6S)-1-metilbiciklo[3.1.0]heksan-6-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(3-ciklopentil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciklopentil-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-spiro[2.3]heksan-5-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.3]heksan-5-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-4-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciklopropil-3-{spiro[2.5]oktan-4-il}-1,2-oksazol-4-il)metoksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({3-[biciklo[4.1.0]heptan-3-il]-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1S,3S,6S)-biciklo[4.1.0]heptan-3-il]-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropyl-3-(2-fluoro-6-metilpfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan -8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpyridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
metil 2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabicyiklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
metil 4-bromo-2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
metil 4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilat;
4-bromo-2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4- karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-ciklopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3- karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropil-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-2-metilpiridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-6-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinolin-5-karboksilna kiselina;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinazolin-7-karboksilna kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]hinazolin-7-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-2- karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metilpiridin-2-karboksilna kiselina;
4-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilna kiselina;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6- karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidine-4-karboksilna kiselina;
12-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan8-il]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[(lR,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oksazol-4-il]metoksi}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilna kiselina;
7-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
5-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina;
6-((2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina;
6-((2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; (2S,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,SS)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina;
6-((6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinoil) oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; i
(2S,3S,4S,SR,6S)-6-((6-((1R,3S,SS)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinoil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; ili
stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0015] U ovom tekstu je opisan glicinski konjugat jedinjenja iz pronalaska. U ovom tekstu je opisan taurinski konjugat jedinjenja iz pronalaska. Ovde je opisan acil glukuronidni konjugat jedinjenja iz pronalaska.
[0016] Dati pronalazak takodje obezbedjuje jedinjenje Formule (II)
u kojoj su R1 i R2 definisani Formulom (I); ili njena farmaceutski prihvatljiva so. U jednom izvodjenju, R2 u Formuli (II) predstavlja ciklopropil.
[0017] U nastavku, dati pronalazak obezbedjuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I), koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule (II) sa jedinjenjem Y-Z-R3;
u kojoj Y predstavlja odlazeću grupu (kao što je hloro ili bromo); i
gde su R1, R2, R3 i Z definisani u Formuli (I);
i po slobodnom izboru, prevodjenje jedinjenja Formule (I), u kojoj supstituenti imaju značenje definisano u Formuli
(I), u drugo jedinjenje Formule (I) kako je definisano u Formuli (I); i
rekuperacija rezultujućeg jedinjenja Formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli; i po slobodnom izboru prevodjenje jedinjenja Formule (I) dobijenog u slobodnom obliku u željenu so, ili dobijene soli u slobodni oblik.
Definicije
[0018] Za potrebe tumačenja ovog opisa, primenjuju se sledeće definicije i kad god je to potrebno, izrazi korisšćeni u jednini takodje obuhvataju množinu i obrnuto.
[0019] U ovom tekstu, "C1-6alkil" označava alkil radikal koji ima od 1 do 6, posebno do 4 atoma ugljenika,
gde su radikali ili nerazgranati ili razgranati sa jednostrukim ili višestrukim grananjem; kao što su na primer, butil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil; propil, kao što su n-propil ili izopropil; etil ili metil; konkretnije, metil, propil ili tertbutil. U ovom tekstu "C1-3 alkil" se odnosi na alkil radikal, koji sadrži jedan do tri atoma ugljenika.
[0020] U ovom tekstu, izraz "alkilen" se odnosi na dvovalentne alkil grupe koje imaju odredjeni broj atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkilena obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, npropilen, izo-propilen, n-butilen, sek-butilen, izo-butilen, terc-butilen, i slično.
[0021] U ovom tekstu, "C3-8 cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili nezasićene monociklične ili biciklične ugljovodonične grupe sa 3-8 atoma ugljenika (uključujući spirociklične prstenove). Osim toga, izraz "C3-8 cikloalkil" kao što se ovde koristi može da obuhvati jednovalentne i dvovalentne cikloalkile, što će biti očigledno stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Primeri monocikličnih ugljovodoničnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil i slično, i njihove jednovalentne ili dvovalentne oblike. Primeri bicikličnih ugljovodoničnih grupa obuhvataju ali nisu ograničeni na biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksanil, spiro[2.3]heksan-5-il, spiro[2.5]oktanil, biciklo[3.1.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[4.1.0]heptan-3-il i slično, i njihove monociklične ili dvovalentne oblike. Primeri spirocikličnih prstenova obuhvataju ali nisu ograničeni na spiro[2.5]oktan-6-il i slično, i njihove monociklične ili dvovalentne oblike.
[0022] Izraz "aril" se odnosi na aromatične ugljovodonične grupe koje imaju od 6-20 atoma ugljenika u prstenu. Po mogućstvu, aril može da bude monociklični, biciklični ili triciklični aril sa 6-20 atoma ugljenika. Osim toga, izraz "aril" se u ovom tekstu odnosi na aromatični supstituent koji može da bude jedan aromatični prsten, ili višestruki aromatični prstenovi koji su spojeni zajedno; i mogu da obuhvate jednovalentne i dvovalente arile, što će biti očigledno onima koji su upućeni u stanje tehnike. Neograničavajući primeri obuhvataju fenil, fenilen, naftil, naftilen, tetrahidronaftil ili tetrahidronaftilen.
[0023] U ovom tekstu, "heteroaril" se odnosi na 5-14-očlani monociklični- ili biciklični- ili tricikličniaromatični prstenasti sistem sa 1 do 8 heteroatoma. Heteroaril obično predstavlja 5-10-očlani prstenasti sistem (na primer, 5-7-očlani monocikl ili 8-10-očlani bicikl) ili 5-7-očlani prstenasti sistem. Osim toga, izraz "heteroaril" kako se ovde koristi, obuhvata jednovalente ili dvovalente heteroarile, što će biti očigledno stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Tipične monociklične heteroaril grupe obuhvataju 2-ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5- pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinyl, 2-, 4-, ili 5-pirimidinol, i njihove jednovalentne ili dvovalentne oblike. Tipične biciklične heteroaril grupe obuhvataju benzofuranil, benzo[d]izotiazolil, benzo[d]izoksazolil, benzotiazoll, benzo[b]tiofenil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, 1H-indolil,
1H-indazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirolo[1,2-b]piridazinil, 1H-pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[1,5a]pirimidinil, hinazolinil i slično, i njihove monovalentne ili dvovalente oblike.
[0024] U ovom tekstu , "C1-6 alkoksi" se odnosi na C1-6 alkil-O-, i posebno predstavlja metoksi, etoksi, izopropiloksi, ili terc-butoksi.
[0025] U ovom tekstu, "hidroksiC1-6 alkil" odnosi se na C1-6 alkil-OH, gde je C1-6 alkil kao što je gore definisano. Hidroksi grupa može da bude spojena za alkil radikal na bilo kojem ugljeniku unutar alkil radikala, i posebno predstavlja hidroksimetil, 2-hidroksietil ili 2-hidroksi-2-propil.
[0026] U ovom tekstu, "halogen" ili "halo" se odnose na fluoro, hloro, bromo, i jodo; a naročito na, fluoro ili hloro.
[0027] U ovom tekstu, "haloC1-6alkil" se odnosi na alkil radikal, koji je definsan ranije u tekstu, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, i posebno predstavlja fluoroC1-6 alkil, konkretnije trifluorometil.
[0028] U ovom tekstu, "haloC1-6alkoksi" odnosi se na alkoksi radikal, kako je definisano ranije, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, i posebno fluoroC1-6 alkoksi, konkretnije, trifluorometoksi ili difluorometoksi.
[0029] U ovom tekstu, "stereoizomer" se odnosi na jedinjenje sastavljeno od istih atoma povezanih istim vezama ali sa različitim tro-dimenzionalnim strukturama, koje su zamenjive. Predmetni pronalazak obuhvata razne stereoizomere i njihove smeše i obuhvata "enantiomere", koji se odnosi na dva stereoizomera čiji molekuli predstavljaju nepreklopljive slike u ogledalu.
[0030] U ovom tekstu, izraz "aminokiselinski konjugat" odnosi se na konjugate jedinjenja Formule I, (I-A) do (IY), (I’),III i (II-A)-(II-K) sa bilo kojom odgovarajućom aminokiselinom. Takvi odgovarajući aminokiselinski konjugati Formule I, (I-A) to (I-Y), (I’),III, i (II-A)-(II-K) imaće, po mogućstvu, dodatnu prednost povećanog integriteta u žuči ili u crevnoj tečnosti. Odgovarajuće aminokiseline obuhvataju bez ograničenja glicin, taurin i acilglukuronid. U ovom tekstu su takodje opisani
glicin, taurin i acilglukuronidni konjugati jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’),III, i (II-A)-(II-K).
[0031] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koje i sve rastvarače, disperziona sredstva, agense za presvlačenje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijske agense, antifungicidne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijente, dezintegraciona sredstva, lubrikante, zasladjivače, arome, boje, slične materijale i njihove kombinacije, kao što je poznato onima upoznatim sa stanjem tehnike (videti, na primer, Remingtonovu farmaceutsku nauku, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0032] U ovom tekstu, izraz"terapijski efikasna količina"odnosi se na količinu jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) koja je dovoljna da se postigne navedeni efekat. Shodno tome, terapijski efikasna količina jedinjenja Formule I, (IA) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) koja se koristi za treatman FXR posredovanih stanja biće količina dovoljan za treatman FXR posredovanih stanja.
[0033] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Po mogućstvu, životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U izvesnim izvodjenima, ispitanik je primat. U još jednom izvodjenju, ispitanik je čovek.
[0034] U ovom tekstu, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj.,usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U narednom izvodjenju izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja<.>
[0035] U ovom tekstu, ispitanik je “za potrebe lečenja” ukoliko taj ispitanik oseti korist biološki, medicinski ili u kvalitetu života od tog tretmana.
[0036] Kako je korišćen u ovom tekstu, termin "dislipidemija" odnosi se na abnormalnost u krvi, ili abnormalne količine lipida i lipoproteina u krvi i posledična stanja bolesti, prouzrokovana, pogoršana ili pridružena takvoj abnormalnosti (videti, Dorland-ov Ilustrovani medicinski rečnik, 29-to izdanje, W.B. Saunders Publishing Company, Njujork, NY). Stanja bolesti obuhvaćena definicijom dislipidemije kakva je korišćena u ovom tekstu uključuju hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, niske vrednosti HDL u plazmi, visoke vrednosti LDL u plazmi, visoke vrednosti VLDL u plazmi, holestazu jetre i hiperholesterolemiju.
[0037] Kako je korišćena u ovom tekstu, fraza "bolesti povezane sa dislipidemijom" kako je ovde korišćena, odnosi se na bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, aterosklerozu, trombozu, bolest koronarne arterije, infarkt i hipertenziju. Bolesti povezane sa dislipidemijom takođe uključuju metaboličke bolesti kao što su preterana gojaznost, dijabetes, rezistencija na insulin i njihove komplikacije.
[0038] Kako je korišćen u ovom tekstu, termin "holestaza" odnosi se na bilo koje stanje u kome je protok žuči iz jetre blokiran i može biti intrahepatična (tj. koja se dešava unutar jetre) ili ekstrahepatična (tj. koja se dešava izvan jetre).
[0039] Kako je korišćeno u ovom tekstu, "fibroza jetre" uključuje fibrozu jetre koja je posledica bilo kog uzroka, uključujući, ali bez ograničenja na, virusima –indukovanu fibrozu jetre kao što su one fibroze koje su posledica delovanja virusa hepatitisa B i C; izlaganje jetre alkoholu (alkoholna bolest jetre), farmaceutskim jedinjenjima, oksidativnom stresu, radijacionoj terapiji kancera ili industrijskim hemikalijama; i bolesti kao što su primarna bilijarna ciroza, masna jetra, preterana gojaznost, nealkoholni steatohepatitis, cistična fibroza, hemohromatoza i autoimunski hepatitis.
[0040] "FXR agonista" kako je korišćeno u ovom tekstu odnosi se na sredstvo koje se direktno vezuje za i ushodno reguliše aktivnost FXR.
[0041] U ovom tekstu, izraze "a,” "an,” "the” i slične izraze korišćene u kontekstu prikazanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
[0042] Protokol hemiskog imenovanja i strukturni dijagrami koji se ovde koriste i oslanjaju se na karakteristike hemijskog imenovanja kao što ih koristi ChemDraw program (dostupan od CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Naročito složene strukture jedinjenja i nazivi su izvedeni korišćenjem Chemdraw Ultra (Version 10.0) i/ili ChemAxon Name Generator (JChem Version 5.3.1.0).
Načini izvodjenja pronalaska
[0043] Dati pronalazak se odnosi na kompozicije i postupke za FXR. Ovde su opisana različita izvodjenja pronalaska. Biće prepoznato da karakteristike naznačene u svakom izvodjenju mogu da se kombinuju sa ostalim odredjenim karakteristikama da bi se obezbedilo dalje izvodjenje.
[0044] U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska su definisana Formulom (I)<:>
ili njihov stereoizomer, enantiomer, ili farmaceutski prihvatljiva so;
gde Z predstavlja fenilen, C5-7cikloalkilen ili 5-10-očlani monociklični ili biciklični heteroaril koji sadrži 1-2 heteroatoma koja su odabrana od N, O i S; od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala odabrana od halogena, C1-6alkila, haloC1-6 alkila, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ili ciklopropila; gde R1 predstavlja fenil, piridil, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.3]heksanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, cikloheksil ili ciklopentil, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a; ili R1 predstavlja ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R1a ili fenilom;
gde R<1a>predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi ili ciklopropil; gde R<2>predstavlja C1-3alkil, haloC1-3alkil ili ciklopropil koji je po slobodnom izboru supstituisan C1-3alkilom ili haloC1-3 alkilom;
gde R<3>predstavlja -X-CO2R<4>, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R<5>, CONR(CR2)1-4CO2R<4>, CONR(CR2)1-4SO3R<5>ili tetrazolil; gde X predstavlja vezu, C1-2alkilen ili ciklopropil; i gde R, R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil.
[0045] Jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu mogu se birati iz grupe koju čine<:>
ili stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutska prihvatljiva so; gde m može da bude 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0046] Jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu mogu da budu odabrana iz grupe koju čine:
ili stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutska prihvatljiva so; gde m može da bude 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0047] Jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu mogu da budu odabrana iz grupe koju čine<:>
ili stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju N, CH ili CR6;
gde X3 može da bude O ili S;
gde R6 može biti spojen za bilo koji položaj u prstenu;
gde m može da bude 0-1; i gde su R1, R3 i R6 definisani u Formuli (I).
[0048] Takodje su ovde opisana jedinjenja definisana Formulom (I’):
u kojoj L predstavlja vezu, C1-4alkilen ili C1-4alkilen-O-;
gde Z fenil, C5-7cikloalkil ili 5-10-očlani monociklični ili biciklični heteroaril koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; od kojih je svaka po slobodnom izboru supstituisana sa 1-2 R<6>radikala odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ciklopropil ili NR<4>R<5>;
gde R<1>predstavlja fenil supstituisan 1-3 R1a; ili R1 predstavlja C3-8 cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a ili fenil;
gde R<1>a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili haloC1-6 alkoksi;
gde R<2>predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil po slobodnom supstituisan C1-3 alkilom ili haloC1-3 alkilom;
gde R<3>predstavlja -X-CO2R<4>, hidroksiC1-6 alkil, CONR<4>R<5>, CONR(CR2)1-4CO2R<4>, CONR(CR2)1-4SO3R<5>, cijano, tetrazolil ili SO2NR<4>R<5>; u kojoj X predstavlja ili C1-2 alkilen; i
gde R<4>i R<5>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; ili
stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0049] U jedinjenjima definisanim Formulom gde L može da predstavlja vezu,-CH2- ili -CH2-O-; i konkretnije, gde L predstavlja vezu.
[0050] Neka jedinjenja opisana ovde mogu biti definisana Formulom (III)
gde Z predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzotiazolil ili benzo[d]izotiazolil; gde je svaka od njih po slobodnom izboru supstituisana sa 1-2 R6 radikala koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ciklopropil ili NR<4>R<5>;
gde R1 predstavlja fenil supstituisan sa 1-3 R1a; ili R1 predstavlja C3-8 cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a ili fenil;
gde R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili haloC1-6 alkoksi;
gde R2 predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3 alkil ili haloC1-3 alkil;
gde R3 predstavlja CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ili tetrazolil; i
gde R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; ili
stereoizomer, enantiomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0051] U još jednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska su odabrana iz grupe koju čine:
u kojoj R1 predstavlja fenil supstituisan sa 1-3R1a; ili gde R1 predstavlja C3-8 cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3R1a ili fenil;
gde R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili haloC1-6 alkoksi;
gde R3 predstavlja CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ili tetrazolil;
gde R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
gde R6 predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili haloC1-6 alkoksi;
gde m predstavlja 0-1; ili
stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0052] U ovom tekstu su takodje opisana jedinjenja Formule I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I. I-J, I-K, I-L, I-M, I-N,
I-O, I-P, I-Q, I-R, I-S, I-T, I-U, I-V, I-W, I-X, 1-Y, (I’), III, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, II-G, II-H, II-I, II-J ili II-K (kolektivno, Formula I, (I-A) do (I-Y), III, i (II-A)-(II-K)), u kojoj je supstituent kolektivno definisan ili u bilo kojoj kombinaciji ili pod-kombinaciji, kao što sledi:
a) gde Z predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzotiazolil ili bezo[d]-izotiazolil; gde je svaka od njih po slobodnom supstituisan sa 1-2R6 radikala; a naročito, Z predstavlja piridil, pirimidinil, pirazinil ili benzotiazolil,gde je svaki od njih po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala;
b) gde R1 predstavlja fenil supstituisan sa 1-3R1a; ili R1 predstavlja C3-8 cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3R1a ili fenil; gde, R1 naročito može da predstavlja fenil, spiro[2.5]oktan-6-il, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, cikloheksil, ciklopentil ili norbonil, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a; ili R1 predstavlja ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R1a ili fenil; a naročito, R1 predstavlja fenil ili spiro[2.5]oktan-6-il, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan 1-2 R1a;
c) R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili haloC1-6 alkoksi; gde R1a naročito predstavlja fluoro, metil, trifluorometil, trifluorometoksi, difluorometoksi ili metoksi;
d) gde R2 predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3 alkil ili haloC1-3 alkil; i posebno R2 predstavlja ciklopropil;
e) R3 predstavlja -X-CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, cijano, tetrazolil ili SO2NR4R5; gde R3 naročito predstavlja -X-CO2R4, CONR(CR2)CO2R4, CONR(CR2)2SO3R5; a naročito, R3 predstavlja -XCO2R4;
gde X predstavlja vezu i gde svaki R4 and R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
f) gde R6 predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ciklopropil ili NR4R5 gde R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; naročito, kada je R6 odabran od halo (naročito fluoro, hloro, bromo), C1-6 alkil (naročito metil), haloC1-6 alkil (naročito trifluorometil), C1-6 alkoksi (naročito metoksi) ili haloC1-6 alkoksi (naročito trifluorometoksi); a naročito, R6 predstavlja metil, metoksi, fluoro ili trifluorometoksi;
i
g) m može da bude 0-2; i naročito, m može da bude 0-1.
[0053] Ovde su takodje opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I, (I-A) do (IY), III, i (II-A)-(II-K), i farmaceutski prihvatljivi nosač. Ovde su takodje opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formula I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) za upotrebu u tretmanu stanja posredovanih FXR.
[0054] Jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), III, i (II-A)-(II-K) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, ispoljavaju korisna farmakološka svojstva kada su testirani in vitro u kinaznim esejima bez prisustva ćelija i u esejima sa prisustvom ćelija, i kao takvi su korisni kao farmaceutski proizvodi koji se mogu primeniti kao lekovi. Naročito, jedinjenja ovog pronalaska su agonisti Farnesoid X receptora (FXRs), i korisni su kao farmaceutski proizvodi za lečenje FXR- posredovanih stanja kao što su holestaza, intrahepatična holestaza, estrogenom –indukovana holestaza, lekom –indukovana holestaza, holestaza u trudnoći, holestaza povezana sa parenteralnom ishranom, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), progresivna familijarna holestaza (PFIC), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), lekom –indukovana povreda žučnog kanala, žučni kamenčići, ciroza jetre, alkoholom –indukovana ciroza, cistična fibroza, obstrukcija žučnog kanala, holelitijaza, fibroza jetre, dislipidemija, ateroskleroza, dijabetes, dijabetesna nefropatija, kolitis, žutica novorodjenčeta, prevencija kernikterusa, veno-okluzivna bolest, portalna hipertenzija, metabolički sindrom, hiperholesterolemija, prekomerno namnožavanje intestinalnih bakterija, erektilna disfunkcija, progresivna fibroza jetre uzrokovana bilo kojom od napred navedenih bolesti ili infektivnog hepatitis ili drugih FXR -posredovanih stanja koja dovode do ekstrahepatične holestaze. Jedinjenja ovog pronalaska su takodje korisna u snižavanju ukupnog holesterola, snižavanju LDL holesterola, snižavanju VLDL holesterola, povećanju nivoa HDL holesterola i/ili snižavanju nivoa triglicerida.
[0055] U ovom tekstu su takodje opisani postupci za moduliranje FXR u ćeliji, gde postupci obuhvataju kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), ili njihovu farmaceutsku kompoziciju.
[0056] U ovom tekstu su takodje opisani postupci za lečenje, poboljšanje ili sprečavanje (prevenciju) FXR -posredovane bolesti kod subjekta koji pati od opisane bolesti, postupci uključuju davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), ili njihove farmaceutske kompozicije i po potrebi u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom. Takođe, u ovom tekstu je opisana upotreba jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), i po potrebi u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, u proizvodnji medikamenta za lečenje FXR -posredovane bolesti kao što su holestaza, intrahepatična holestaza, estrogenom –indukovana holestaza, lekom – indukovana holestaza, holestaza u trudnoći, holestaza povezana sa parenteralnom ishranom, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), progresivna familijarna holestaza (PFIC), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), lekom –indukovana povreda žučnog kanala, žučni kamenčići, ciroza jetre, alkoholom –indukovana ciroza, cistična fibroza, obstrukcija žučnog kanala, holelitijaza, fibroza jetre, dislipidemija, ateroskleroza, dijabetes, dijabetesna nefropatija, kolitis, žutica novorođenčeta, prevencija kernikterusa, veno-okluzivna bolest, portalna hipertenzija, metabolički sindrom, hiperholesterolemija, prekomerno namnožavanje intestinalnih bakterija ili erektilna disfunkcija.
[0057] Takođe, u ovom tekstu je opisana kombinacija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), i drugo terapijsko sredstvo korisna u lečenju holestaze, intrahepatične holestaze, estrogenom –indukovane holestaze, lekom –indukovane holestaze, holestaze u trudnoći, holestaze povezane sa parenteralnom ishranom, primarne bilijarne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC), progresivne familijarne holestaze (PFIC), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), lekom –indukovane povrede žučnog kanala, žučnih kamenčića, ciroze jetre, alkoholom –indukovane ciroze, cistične fibroze, obstrukcije žučnog kanala, holelitijaze, fibroze jetre, dislipidemije, ateroskleroze, dijabetesa, dijabetesne nefropatije, kolitisa, žutice novorođenčeta, prevencije kernikterusa, veno-okluzivne bolesti, portalne hipertenzije, metaboličkog sindroma, hiperholesterolemije, prekomernog namnožavanje intestinalnih bakterija ili erektilne disfunkcije.
[0058] Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "jedinjenja iz datog pronalaska" odnosi se na jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima, soli jedinjenja, hidrate ili solvate jedinjenja i soli, kao i stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), tautomere i izotopski obeležena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijuma), kao i inherentno oblikovane grupe (kao što su na primer, polimorfi, solvati i/ili hidrati).
[0059] Odredjena jedinjenja koja su opisana u ovm tekstu sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i na taj način mogu dovesti do formiranja enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Dati pronalazak treba da uključi sve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i smeše intermedijera. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili da se razdvoje korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici takodje treba da budu uključeni.
[0060] Bilo koja ovde data formula predstavlja kako neobeležene oblike tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<18>F<35>S,<36>Cl,<125>I, tim redom. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C, i<14>C. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje su naročito poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi pro-lekovi mogu se generalno dobiti postupcima opisanim u shemama ili u primerima i postupcima dobijanja opisanim u daljem tekstu, zamenom lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa ne-izotopno obeleženim reagensom.
[0061] Pored toga, zamena težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja formula I, (I-A) to (I-Y), (I’), III, and (II-A)-(II-K). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0062] Izotopski obogaćena jedinjenja formule I, (I-A) to (I-Y), and (II-A)-(II-K) uopšteno mogu biti dobijena uobičajenim tehnikama poznatim stručnjacima upućenim u stanje tehnike ili procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i preparativnim postupcima, korišćenjem odgovarajućeg izotopski obogaćenog reagensa umesto prethodno korišćenog neobogaćenog reagensa.
[0063] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom, obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0064] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja sa formulom I, I-A) do (I-Y), (I’),III, i (II-A)-(II-K) koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. „co-crystal formers“). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja sa formulom I, I-A) do (I-Y), (I’),III, i (II-A)-(II-K) sprovodjenjem poznatih postupaka za formiranje kokristala. U ove postupke se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja sa formulom I, (I-A) to (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisanu u WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje iz pronalaska, kao što je definisano u patentnim zahtevima od 1-16.
[0065] Bilo koji asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja iz datog pronalaska može biti prikazan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0066] Prema tome, u ovom tekstu, jedinjenje iz prikazanog pronalaska može da bude u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropoizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše. Bilo koja dobijena mešavina izomera može biti razdvojena na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, diastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijeri mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcima, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Bazni ostatak može naročito biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovanih sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
Farmakologija i upotrebljivost
[0067] Jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) u slobodnom obliku ili u obliku soli, ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva, npr. FXR modulirajuća svojstva, npr. kao što je navedeno u in vitro i/ili in vivo testovima kako je opisano u narednim odeljcima, i zbog toga su indikovana (naznačena) za terapiju u lečenju poremećaja koji mogu biti lečeni modulacijom FXR, kao što su oni opisani u nastavku teksta.
[0068] FXR reguliše složeni obrazac responsivnih gena u jetri koji imaju uticaj na različite fiziološke procese. FXR deluje represivno na indukciju Cyp7A1 tako što ushodno reguliše iRNK koja kodira SHP, dodatni nuklearni receptor koji dominantno represivno deluje na LRH-1. Paralelno sa suzbijanjem sinteze žušne kiseline preko SHP, FXR indukuje niz takozvanih ABC (skraćenica od ATP-vezujući kasetni) transportera koji su odgovorni za ekskreciju toksičnih žučnih kiselina iz citoplazme hepatocita u kanalikule, male ogranke žučnih kanala u kojima se žuč stvara. Ova hepatoprotektivna funkcija FXR postala je najpre očigledna u analizama FXR knockout miševa (koji ne ispoljavaju FXR) kod kojih je pokazana nedovoljna ekspresija ili prekomerna ekspresija nekoliko ABC- transportera u jetri (Sinai i sar., Cell 2000, 102(6), 731-744). Dodatnom detaljnom analizom je pokazano da glavna pumpa za ekskreciju žučne soli BSEP ili ABCB11, kao i ključni enzim koji posreduje u transferu lipida iz lipoproteina u fosfolipide, PLTP, i dva ključna membranska transportera kanalikula za fosfolipide, MRP-2 (ABCC4) i MDR-3 (ABCB4), su direktni ciljevi za ligandom –usmerenu transkripcionu aktivaciju pomoću FXR. Činjenica da je FXR izgleda glavni senzor metabolita i regulator sinteze, eksporta i recirkulacije žučnih kiselina sugeriše upotrebu FXR liganada u cilju indukcije protoka žuči i promene sastava (kompozicije) žučne kiseline ka hidrofilnijem sastavu.
[0069] Sa razvojem prvog sintetičkog FXR liganda GW4064 kao sredstva za istraživanje (Maloney i sar., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson i sar., Med. Res. Rev.2001 , 21(6) 513-22), i razvojem polusintetičkog veštačkog liganda žučne kiseline 6-alfa-etil-CDCA, mogli su biti analizirani efekti superstimulacije FXR delovanjem potentnih agonista. Pokazano je da oba liganda indukuju protok žuči u životinjama kod kojih je izvršena ligacija žučnog kanala. Osim holeretičkog efekta, mogli su takođe biti pokazani i hepatoprotektivni efekti (Pellicciari i sar., J. Med. Chem. 2002, 45(17), 3569-3572; Liu i sar., J. Clin. Invest. 2003, 112(11), 1678-1687). Ovaj hepatoprotektivni efekat delovanjem FXR agonista je dalje sužen na antifibrozni efekat koji je posledica suzbijanja delovanja tkivnih inhibitora matriksnih metaloproteinaza, TIMP-1 i 2, indukcije u stelatnim ćelijama jetre matriksne metaloproteinaze 2 (MMP-2) koja deluje tako što razlaže depozite kolagena i sledstvene redukcije iRNK za kolagen-alfa i iRNK za faktor transformacije rasta beta (TGF-beta) koji su (oba) faktori koji deluju pro-fibrozno (Fiorucci i sar., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci i sar., Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314(2), 584-595).
[0070] Anti-fibrozna aktivnost FXR je najmanje parcijalno posredovana indukcijom PPARγ, dodatnim nuklearnim receptorom, sa kojim je (misli se na PPARγ) povezana anti-fibrozna aktivnost (Fiorucci i sar., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(1), 58-68; GaIIi i sar.,Gastroenterology 2002, 122(7), 1924-1940; Pineda Torra i sar., MoI. Endocrinol. 2003, 17(2), 259-272). Dalje, anti-holestazna aktivnost je pokazana na animalnim modelima u kojima je izvršena ligacija žučnog puta kao i na animalnim modelima u kojima je holestaza indukovana estrogenom (Fiorucci i sar., J. Pharmacol. Exp. Ther.2005, 313(2), 604-612).
[0071] Genetičke studije pokazuju da je u naslednim formama holestaze (progresivna familijarna intrahepatična holestaza = PFIC, tip I - IV), redukovana ili nuklearna lokalizacija samog FXR kao posledica mutacije u FIC1 genu (u PFIC tip I, takođe nazvana i Byler-ova bolest) (Chen i sar., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756-64; Alvarez i sar., Hum. MoI. Genet. 2004; 13(20), 2451-60) ili su redukovani nivoi FXR ciljnog gena koji kodira MDR-3 fosfolipidnu pumpu za eksport (u PFIC tip III). Sveukupno, postoji sve više dokaza da će jedinjenja koja se vezuju za FXR pokazati značajnu kliničku upotrebljivost u terapijskim protokolima za lečenje stanja hronične holestaze kao što su primarna bilijarna ciroza (PBC) ili primarni sklerozirajući holangitis (PSC) (razmotreni u: Rizzo i sar., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289-303; Zollner, MoI. Pharm. 2006, 3(3), 231-51 , Cai i sar., Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409-421).
[0072] Osim toga, izgleda da je FXR uključen u regulaciju mnogo različitih fizioloških procesa koji su važni za etiologiju i za lečenje raznolikih bolesti kao što su holesterolski žučni kamenčići, metaboličke bolesti kao što su tip II dijabetesa, dislipidemije ili preterana gojaznost, hronične inflamacijske bolesti kao što su inflamacijske bolesti creva ili hronične intrahepatične forme holestaze i mnoge druge bolesti (Claudel i sar., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.2005, 25(10), 2020-2030; Westin i sar., Mini Rev. Med. Chem.2005, 5(8), 719-727).
[0073] Holesterolski kamenčići se formiraju kao posledica slabe rastvorljivosti holesterola koji se aktivno ispumpava iz ćelije jetre u lumen kanalikula. Relativni procenat tri glavne komponente, žučnih kiselina, fosfolipida i slobodnog holesterola utiče na formiranje mešanih micela i sledstvenu očiglednu rastvorljivost slobodnog holesterola u žuči. Mapiranjem lokusa za kvantitativna svojstva FXR polimorfizmi su pokazani kao jedan od faktora koji doprinosi formiranju žučnih kamenčića (Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125(3), 868-881). Korišćenjem sintetičkog FXR jedinjenja GW4064 kao sredstva za istraživanje, bilo je moguće pokazati da aktivacija FXR dovodi do poboljšanja indeksa saturacije holesterola (CSI) i direktno utiče na prestanak formiranja žučnih kamenčića u C57L soju miševa (koji su prijemčivi za razvoj žučnih kamenčića), dok primena leka kod FXR knockout miševa (koji ne ispoljavaju FXR) nije imala efekta na formiranje žučnih kamenčića (Moschetta i sar., Nature Medicine 2004, 10(12), 1352-1358). Ovi nalazi kvalifikuju FXR kao dobar ciljni molekul za razvoj malih molekula agonista koji mogu biti korišćeni da spreče formiranje holesterolskih žučnih kamenčića ili da spreče ponovno formiranje žučnih kamenčića nakon hirurškog uklanjanja ili razbijanja kamena (litotripsije) udarnim talasima (diskutovano u: S. Doggrell "New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease" Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7(4), 344-348).
[0074] Takodje, pokazanoje da je FXR ključni regulator triglicerida u serumu (Maloney i sar., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson i sar., Med. Res. Rev. 2001, 21(6), 513-22). Nedavni nalazi ukazuju da aktivacija FXR delovanjem sintetičkih agonista dovodi do značajnog smanjenja triglicerida u serumu, uglavnom u formi smanjenja VLDL, ali takođe i smanjenja ukupnog holesterola u serumu (Kast i sar., MoI. Endocrinol. 2001, 15(10), 1720-1728; Urizar i sar., Science 2002, 296(5573), 1703- 1706; Lambert i sar., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563-2570; Watanabe i sar., J. Clin. Invest. 2004, 113(10), 1408-1418; Figge i sar., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), 2790-2799; BiIz i sar., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2006, 290(4), E716-22).
[0075] Međutim, snižavanje triglicerida u serumu nije jedini efekat. Tretiranje db/db ili ob/ob miševa sintetičkim FXR agonistom GW4064 dovodilo je do značajnog i udruženog smanjenja triglicerida u serumu, ukupnog holesterola, slobodnih masnih kiselina, ketonskih tela kao što je 3-OH butirat. Osim toga, aktivacija FXR je povezana i sa unutarćelijskim signalnim putem insulina u hepatocitima, imajući za posledicu smanjenu produkciju glukoze u jetri u procesu glukoneogeneze ali istovremeno i povećanje glikogena u jetri. FXR tretman utiče pozitivno i na insulinsku osetljivost kao i na toleranciju glukoze (Stayrook i sar., Endocrinology 2005, 146(3), 984-91; Zhang i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103(4), 1006-1011; Cariou i sar., J. Biol. Chem. 2006, 281 , 11039- 11049; Ma i sar., J. Clin. Invest.
2006, 116(4), 1102-1109; Duran-Sandoval i sar., Biochimie 2005, 87(1), 93-98).
[0076] Takodje, nedavno je zapažen i efekat smanjenja telesne težine u miševa koji su bili podvrgnuti prekomernoj ishrani hranom sa visokim sadržajem lipida (Lihong i sar., Američko udruženje dijabetologa (ADA) 66-ti godišnji Naučni sastanak, jun 2006, Abstrakt broj 856- P). Ovaj efekat smanjenja telesne težine mogao je biti rezultat indukcije FGF-19 (pod uticajem FXR) faktora rasta fibroblasta za koga je poznato da dovodi do gubitka telesne težine i atletskog fenotipa, (Holt i sar., Genes Dev. 2003, 17(13), 1581-1591; Tomlinson i sar., Endocrinology 2002, 143(5), 1741-1747). Sveukupno uzeto, smatra se da su jedinjenja koja se vezuju za FXR dobri kandidati za lečenje tip II dijabetesa zbog njihove osetljivosti na insulin, glikogenogenih efekata i efekata snižavanja lipida.
[0077] Pomenuta jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti korišćene za pripremu medikamenata za lečenje hroničnih intrahepatičnih i nekih oblika ekstrahepatičnih stanja holestaze, kao što su primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), progresivna familijarna holestaza (PFIC), alkoholom -indukovana ciroza i sa njom povezana holestaza ili fibroza jetre koja je posledica stanja hronične holestaze ili stanja akutne intrahepatične holestaze kao što su estrogenom- ili lekom -indukovane holestaze.
[0078] Jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja mogu biti korišćeni za lečenje tip II dijabetesa koji može biti prevaziđen FXR -posredovanom ushodnom regulacijom sistemske osetljivosti na insulin i intracelularnih insulinskih signalnih puteva u jetri, povećanjem preuzimanja glukoze u perifernim tkivima i metabolisanja, povećanjem skladištenja glikogena u jetri, smanjenjem izlaska glukoze u serum iz jetre tokom procesa glukoneogeneze u jetri.
[0079] Takođe je opisano i jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), (III) i (II-A)-(II-K), ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto jedinjenje, za lečenje gastrointestinalnih stanja u kojima je prisutno smanjeno preuzimanje masti iz hrane i liposolubilnih vitamina iz hrane a koja mogu biti prevaziđena (misli se na stanja) povećanim intestinalnim nivoima žučnih kiselina i fosfolipida.
[0080] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korisna za promenu lipidnog profila u korisnom smeru, uključujući ali bez ograničenja na smanjenje nivoa ukupnog holesterola, smanjenje nivoa LDL holesterola, smanjenje nivoa VLDL holesterola, povećanje nivoa HDL holesterola i/ili smanjenje nivoa triglicerida. Takođe, u ovom tekstu je opisan i postupak za lečenje FXR - posredovanih stanja, kao što su dislipidemija i bolesti povezane sa dislipidemijom, koji uključuje davanje terapijski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska subjektu kome je to potrebno.
[0081] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutska kompozicija mogu biti korišćeni za lečenje bolesti odabranih iz grupe koja uključuje poremećaje lipida i lipoproteina kao što su hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija i ateroskleroza kao klinički manifestno stanje koje može biti poboljšano korisnim delovanjem FXR na povećanje nivoa HDL holesterola, snižavanje nivoa triglicerida u serumu, povećanje konverzije holesterola jetre u žučne kiseline i povećan klirens i metaboličku konverziju VLDL i drugih lipoproteina u jetri.
[0082] Pomenuto jedinjenje i farmaceutska kompozicija mogu biti korišćeni za pripremu medikamenta, pri čemu kombinovani efekti medikamenata koji ciljano deluju na FXR, a koji se ogledaju u snižavanju lipida, anti-holestaznom i anti-fibroznom delovanju, mogu biti iskorišćeni za lečenje steatoze jetre i sa njom povezanih sindroma kao što su nealkoholni steatohepatitis ("NASH"), ili za lečenje holestaznih i fibroznih efekata koji su povezani sa alkoholom -indukovanom cirozom ili sa formamam hepatitisa indukovanog delovanjem virusa.
[0083] U sadejstvu sa hipolipidemijskim efektima, takođe je pokazano da gubitak funkcionalnog FXR dovodi do povećanja ateroskleroze kod ApoE knockout miševa (Hanniman i sar., J. Lipid Res. 2005, 46(12), 2595-2604). Dakle, agonisti FXR mogu imati kliničku upotrebljivost kao lekovi sa antiateroskleroznim i kardioprotektivnim delovanjem. Nishodna regulacija endotelina-1 u vaskularnim glatko- mišićnim ćelijama može takođe doprineti ovakvim povoljnim terapijskim efektima (He i sar., Circ. Res.2006, 98(2), 192-9).
[0084] Takodje u ovom tekstu je opisano i jedinjenje prema Formuli I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto jedinjenje, za preventivu i post-traumatsko lečenje kardiovaskularnih poremećaja kao što su akutni infarkt miokarda, akutni moždani udar ili tromboza koja se dešava kao finalni stadijum hronične obstruktivne ateroskleroze. U nekoliko odabranih publikacija procenjivani su efekti FXR i FXR agonista na proliferaciju i apoptozu kancerskih ćelija i nemalignih ćelija. Prema ovim preliminarnim rezultatima izgleda da bi FXR agonisti mogli da utiču na apoptozu u linijama kancerskih ćelija (Niesor i sar., Curr. Pharm. Des.2001 , 7(4), 231-59) i apoptozu u vaskularnim glatko-mišićnim ćelijama (VSMCs) (Bishop-Bailey i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, 101(10), 3668-3673).
[0085] Osim toga, izgleda da je FXR ispoljen na metastazirajućim ćelijama karcinoma dojke i kancera kolona (debelog creva) (Silva, J. Lipid Res.2006, 47(4), 724-733; De Gottardi i sar., Dig. Dis. Sci.2004, 49(6), 982-989). Druge publikacije čiji primarni fokus su efekti FXR na metabolizam usredsređene su na intracelularne signale počev od FXR preko familije transkripcionih modulatora Forkhead /Wingless (FOXO) do puta signalne transdukcije fosfatidilinozitol-trifosfat (PI3)- kinaze / Akt (Duran-Sandoval i sar., J. Biol. Chem.2005, 280(33), 29971- 29979; Zhang i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2006, 103(4), 1006-1011) koji su na sličan način uključeni i u intracelularnu signalizaciju insulina kao i signalizaciju neoplastično transformisanih ćelija. Prema tome, FXR takođe može biti potencijalna meta delovanja za lečenje proliferativnih bolesti, posebno metastazirajućih oblika kancera koji prekomerno ispoljavaju FXR ili onih u kojima je signalni put FOXO /PI3- kinaza / Akt odgovoran za jaku proliferaciju. Dakle, jedinjenja prema Formuli I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuta jedinjenja su pogodni za lečenje nemalignih hiperproliferativnih poremećaja kao što su povećano formiranje neointime, nakon balon dilatacije krvnog suda i aplikacije stenta, kao posledica povećane proliferacije vaskularnih glatko-mišićnih ćelija (VSMCs), ili benigna hiperplazija prostate (BPH), pre-neoplastička forma hiperproliferacije, drugi oblici formiranja ožiljnog tkiva i fibroziranja koji mogu biti prevaziđeni pomoću npr. FXR -posredovanog delovanja na intracelularni signalni put PI-3 kinaza / AKT / mTOR, redukcijom aktivnosti metaloproteinaze matriksa i deponovanjem kolagena-alfa.
[0086] Pomenuta jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti korišćeni za lečenje malignih hiperproliferativnih poremećaja kao što je kancer (npr. izvesni oblici kancera dojke ili prostate) u kojima će uplitanje u signalni put PI-3- Kinaza/AKT/mTOR i / ili indukcija p27kip i / ili indukcija apoptoze imati povoljan uticaj.
[0087] Takodje, izgleda da je FXR uključen u kontrolu antibakterijske odbrane u intestinumu (lnagaki i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006, 103(10), 3920- 3905) iako precizan mehanizam nije predstavljen. Međutim, na osnovu rezultata ovog rada može se zaključiti da tretman agonistima FXR može imati povoljan uticaj u terapiji inflamacijskih poremećaja creva (IBD), naročito u onim oblicima u kojima je pogođen gornji (ilealni) deo creva (npr. ilealna Crohn-ova bolest) jer izgleda da je ovo mesto delovanja FXR u kontroli rasta bakterija. U IBD, na neki način je poremećena desenzitizacija adaptivnog imunskog odgovora u intestinalnom imunskom sistemu. Prekomeran rast bakterija bi onda mogao biti uzročni okidač stanja koje vodi ka uspostavljanju hroničnog inflamacijskog odgovora. Zbog toga bi umanjenje rasta bakterija mehanizmima posredovanim delovanjem FXR moglo biti ključni mehanizam za prevenciju akutnih inflamacijskih epizoda. Dakle, takođe, u ovom tekstu je opisano i jedinjenje prema formuli (I) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto jedinjenje za lečenje bolesti povezanih sa inflamacijskim bolestima creva kao što su Crohn-ova bolest ili ulcerozni kolitis. Veruje se da je FXR- posredovano obnavljanje funkcije intestinalne barijere i smanjenje prisustva nekomensalnih bakterija korisno u smanjenju ispoljenosti antigena bakterija, odnosno njihovom redukovanom prikazivanju intestinalnom imunskom sistemu, i da na ovaj način mogu da se smanje inflamacijski odgovori.
[0088] Takođe, u ovom tekstu je opisano jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za lečenje prekomerne gojaznosti i povezanih poremećaja kao što je metabolički sindrom (kombinovana stanja dislipidemije, dijabetesa i abnormalno visok indeks telesne mase) koji može biti prevaziđen FXR- posredovanim smanjenjem nivoa triglicerida u serumu, glukoze u krvi i povećanjem osetljivosti na insulin i FXR-posredovanim gubitkom telesne težine.
[0089] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutska kompozicija mogu biti korišćeni za lečenje perzistentnih infekcija izazvanih intracelularnim bakterijama ili parazitskim protozoama kao što su Mycobacterium spec. (lečenje tuberkuloze ili lepre), Listeria monocytogenes (lečenje listerioze), Leishmania spec. (lajšmanioza), Trypanosoma spec. (Chagas-ova bolest; tripanozomijaza; bolest spavanja).
[0090] Jedinjenja ili farmaceutska kompozicija ovog pronalaska mogu biti korisni u pripremi medikamenata za lečenje kliničkih komplikacija tip I i tip II dijabetesa. Primeri takvih komplikacija uključuju dijabetesnu nefropatiju, dijabetesnu retinopatiju, dijabetesne neuropatije, okluzivnu bolest perifernih arterija (PAOD). Druge kliničke komplikacije dijabetesa su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom.
[0091] Osim toga, stanja i bolesti koja nastaju kao rezultat hronične masne i fibrozne degeneracije organa zbog pojačanog nagomilavanja lipida posebno triglicerida i sledstvene aktivacije profibroznih puteva mogu takođe biti lečeni primenom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije ovog pronalaska. Takva stanja i bolesti obuhvataju nealkoholni steatohepatitis (NASH) i stanja hronične holestaze u jetri, glomerulosklerozu i dijabetesnu nefropatiju bubrega, degeneraciju makule (žute mrlje) i dijabetesnu retinopatiju oka i neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest u mozgu ili dijabetesne neuropatije u perifernom nervnom sistemu.
Administriranje (priprema i primena) i farmaceutske kompozicije
[0092] U narednom aspektu, datim pronalaskom predstavljena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz datog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač. Farmaceutska kompozicija može da se formuliše posebnim putevima primene kao što je oralna primena, parentalna primena i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujuči bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu se podvrgnuti standardnim farmaceutskim procedurama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže standardne inertne diluente, sredstva za podmazivanje, ili sredstva za puferisanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za održavanje vlage, emulgatori i puferi, itd.
[0093] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablet ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa
a) diluentima, kao što su npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujuća sredstva, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metalceluloza, natrijum-karboksimetil-celuloza i/ili polivinilpirilidon; ako je poželjno
e) apsorbensi, boje, pojačivači ukusa i zasladjivači.
Tablete mogu da budu ili obavijene filmom ili ili enterično obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0094] Odgovarajuće kompozicije za oralnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema bilo kojem postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, vezivna sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama, kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijum-kabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0095] Odredjene injektabilne kompozicije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su praktično pripremljene od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, oni mogu takodje da sadrže druge terapijski vredne supstance. Pomenute kompozicije su pripremljene u skladu sa uobičajenim postupcima za mešanje, granulaciju odnosno oblaganje, tim redom, i sadrže oko 0.1-75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0096] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer, sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i po mogućstvu nosače, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0097] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetske, koje su dobro poznate u oblasti. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0098] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta (potisnog gasa).
[0099] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju praškove, sprejove, masti, paste, kremove, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje može da se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i, sa bilo kojim od konzervanasa, pufera, ili potisnih gasova koji mogu biti poželjni.
[0100] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, uz aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska, ekscipijense kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskove, parafine, skrob, tragakant, derivate celuloze, polietilen glikole, silikone, bentonite, silicijumovu kiselinu, talk i cink oksid, ili mešavine navedenih supstanci.
[0101] Puderi i sprejevi koji mogu da sadrže, uz jedinjenja iz ovog pronalaska, ekscipijente kao što je laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijumovi silikati i poliamidni puder, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno sadržati uobičajene pogonske gasove kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljive nesupstituisane ugljovodnike, kao što su butan i propan.
[0102] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost tako što obezbedjuju kontrolisanu isporuku jedinjenja u telo. Ovakvi dozni oblici mogu se obrazovati rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Poboljšivači apsorpcije mogu se takodje koristiti, da bi ubrzali prodiranje jedinjenja kroz kožu. Brzina može biti kontrolisana bilo putem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili u gel.
[0103] Oftalmološke formulacije, masti za oči, puderi, rastvori i slično, takodje se smatraju da ulaze u opseg ovog pronalaska.
[0104] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane u materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da budu uključeni u odgovarajuće formulisane komplete. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni kontejneri od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0105] Pronalazak nadalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedno ili više sredstava koja smanjuju brzinu kojom se jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivna supstanca degradiraju. Takva sredstva, ovde pomenuta kao "stabilizatori,” obuhvataju, ali nisu ograničeni na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi ili puferi na bazi soli itd.
[0106] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija iz ovog pronalaska može biti u doznim jedinicama od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka (sastojaka) za subjekta od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg ili oko 0,5-100 mg, ili oko 1-50 mg aktivnih sastojaka. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili pak njihove kombinacije, zavisi od vrste subjekta, telesne težine, uzrasta i individualnog stanja i težine poremećaja ili oboljenja koje se tretira. Lekar, kliničar ili veterinar prosečne veštine može lako da utvrdi efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka potrebnih za prevenciju, tretman ili zaustavljanje napredovanja poremećaja ili oboljenja.
[0107] U gornjem tekstu citirani dozni režimi mogu se potvrditi u in vitro i in vivo testovima, najbolje na sisarima, npr. miševima, pacovima, psima, majmunima ili na izolovanim organima, tkivima i njihovim preparacijama. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti in vitro u obliku rastvora, npr. vodenih rastvora, kao i in vivo bilo enteralno, parenteralno, najbolje intravenski, npr. kao suspenzija ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može ići izmedju 10<-3>molarnih i 10<-9>molarnih koncentracija. Terapijski efikasna količina in vivo može varirati u zavisnosti od načina primene, izmedju oko 0,1-500 mg/kg, ili u opsegu od 1-100 mg/kg.
[0108] Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primeniti bilo simultano, ili pak pre ili nakon jednog ili više drugih terapijskih sredstava. Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primeniti odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao ostala sredstva.
[0109] U ovom tekstu je takodje opisan proizvod koji obuhvata jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III i (II-A)-(II-K) i najmanje jedno terapijsko sredstvo kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. Terapija je lečenje bolesti ili stanja posredovanog FXR. Proizvodi kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) i drugog terapeutskog sredstva zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenja Formule(I) (I-A) do (IY), (I’), III, i (II-A)-(II-K) i drugo terapeutsko sredstvo(a) u odvojenim formama, na primer u obliku kita (kompleta).
[0110] U ovom tekstu je takodje opisana farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K), i drugo terapeutsko sredstvo(a); na primer, farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje Formule I, (I-A) to (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) u kombinaciji sa netoksičnom žučnom kiselinom koja se javlja u prirodi, kao što je ursodeoksiholna kiselina, kao pomoć u sprečavanju eventualnog smanjenja vitamina rastvroljivih u mastima, sekundarno u odnosu na lečenje pomoću FXR agonista. Shodno tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati istovremeno sa prirodnom netoksičnom žučnom kiselinom, bilo kao odvojeni entiteti ili kao pojedinačna formulacija koja sadrži jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) i prirodna žučna kiselina.
[0111] Farmaceutska kompozicija može po potrebi da sadrži farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, kako je opisano ranije u ovom tekstu.
[0112] U ovom tekstu, takodje je opisan komplet koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih barem jedna sadrži jedinjenje formule I, (I-A) to (I-Y), (I’), III, and (II-A)-(II-K). Komplet sadrži sredstva za odvojeno držanje navedenih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer ovakvih kompleta je blister pakovanje, obično korišćeno za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0113] Komplet iz pronalaska može se koristiti za primenu različitih doznih oblika, na primer oralnih i parenteralnih, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, kao i za titraciju odvojenih kompozicija jedne prema drugoj. Da bi se pomoglo u uskladjivanju, komplet iz ovog pronalaska obično sadrži uputstvo za primenu.
[0114] Kod ovde opisanih kombinacionih terapija, jedinjenje iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo mogu biti proizvedeni i/ili formulisani od strane istih ili različitih proizvodjača. Štaviše, jedinjenje iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo mogu se udružiti u kombinacionu terapiju: (i) pre nego što se kombinacioni proizvod pošalje lekarima (npr. u slučaju kompleta koji sadrži jedinjenje iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo); (ii) od strane samih lekara (ili prema uputstvima lekara) neposredno pre primene; (iii) kod samih pacijenata, npr. tokom sekvencijalne primene jedinjenja iz pronalaska i drugog terapijskog sredstva.
[0115] Shodno tome, ovde je opisana upotreba jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) za tretman oboljenja ili stanja posredovanog FXR, gde se lek priprema za administriranje (davanje) sa drugim terapijskoim sredstvom. Takodje je opisana upotreba drugog terapijskog sredstva za tretman oboljenja ili stanja posredovanih FXR, gde se lek primenjuje sa jedinjenjem Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (IIA)-(II-K).
[0116] U ovom tekstu je takodje opisano jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih FXR, gde je jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), III, i (II-A)-(IIK) pripremljeno za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. U ovom tekswtu je takodje opisano još jedno terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih FXR, gde je drugo terapijsko sredstvo pripremljeno za davanje sa jedinjenjem Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K). Takodje je opisano jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih FXR, gde se jedinjenje Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (II-A)-(II-K) primenjuje sa drugim terapijskim sredstvom. Takodje je u ovom tekstu opisano drugo terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih FXR, gde se drugo terapijsko sredstvo daje sa jedinjenjem Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III, i (IIA)-(II-K).
[0117] U ovom tekstu je takodje opisana upotreba jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), (I’), III i (II-A)-(II-K) za treatman oboljenja ili stanja posredovanog FXR, gde se pacijent prethodno tretira (na primer, tokom 24 časa) sa drugim terapijskim sredstvom. Takodje je opisana upotreba drugog terapijskog sredstva za lečenje obojenja ili stanja posredovanih FXR, gde se pacijent prethodno tretira (na primer, tokom 24 časa) sa jedinjenjem Formule I, (I-A) do (IY), (I’), III, i (II-A)-(II-K).
[0118] Drugo terapijsko sredstvo može biti korisno u lečenju dislipidemije, holestaze, holestaza izazvana estrogenom, holestaza izazvana lekovima, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozni holangitis (PSC), progresivna familijarna holestaza (PFIC), ciroza izazvana alkoholom, cistična fibroza, holelitijaza, fibroza jetre, ateroskleroza ili dijabetes, posebno dijabetes tipa II.
Postupci za dobijanje jedinjenja koji su opisani u ovom tekstu
[0119] Jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), i (II-A)-(II-K) mogu da se dobiju prema bilo kojoj od Shema I, II i III, koje su predstavljene niže.
[0120] Takodje je opisan postupak za proizvodnju jedinjenja Formule I, koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule IV:
sa jedinjenjem Formule Y-Z-R3;
u kojoj Y predstavlja odlazeću grupu;
gde su R1, R2 i Z definisani u Formuli I;
gde R3 predstavlja -X-CO2R4 gde X predstavlja vezu ili metilen;
gde R4 predstavlja C1-6 alkil; i R7 predstavlja H ili zaštitnu grupu; i
po slobodnom izvodjenju, prevodjenje jedinjenja Formule I, u kojoj supstituenti imaju značenje kao što je definisano, u sledeće jedinjenje Formule I kao što je definisano; i rekuperacija dobijenog jedinjenja Formule I u slobodnom obliku ili kao so; i po slobodnom izbodjenju prevodjenje jedinjenja Formule I dobijenog u slobodnom obliku u željenu so, ili dobijenu so u slobodnom obliku.
[0121] Svaki reakcioni korak može se izvesti na način koji je poznat stručnjacima. Na primer, reakcija može da se vrši u prisustvu odgovarajućeg rastvarača ili diluenta ili njihove smeše. Ukoliko je potrebno, reakcija može takodje da se vrši u prisustvu kiselineili baze, uz hladjenje ili zagrevanje, na primer u temperaturnom opsegu od oko -30 °C do približno 150 °C. U odredjenim primerima, reakcija se vrši u temperaturom opsegu od oko 0 °C do 100 °C, a naročito, u temperaturnom opsegu od sobne temperature do približno 80 °C, u otvorenom ili zatvorenom reakcionom sudu i/ili u atmosferi inertnog gasa, na primer azota.
[0122] Na primer, jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), i (II-A)-(II-K) može da se dobije na osnovu postupaka prikazanih u Shemi 1:
Shema 1
u kojoj su R1, R2 i Z definisani u Formuli I; gde R predstavlja C1-6 alkil; i gde Y predstavlja odlazeću grupu.
[0123] Na primer, jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), i (II-A)-(II-K) mogu da se dobiju na osnovu the postupaka opisanih u Shemi 2:
Shema 2
u kojoj su R1, R2 i Z definisani u Formuli I; gde R predstavlja C1-6 alkil; i Y predstavlja odlazeću grupu.
[0124] Na primer, jedinjenja Formule I, (I-A) do (I-Y), III, i (II-A)-(II-K) mogu da se dobiju na osnovu sledećih postupaka u Shemi 3:
Shema 3
u kojoj su R1, R2 i Z definisani u Formuli I; gde R predstavlja C1-6 alkil; i Y predstavlja odlazeću grupu.
[0125] U ovom tekstu su takodje opisani oblici postupka u kojima se jedinjenje koje se dobija kao intermedijer u bilo kojoj fazi procesa koristi kao polazni materijal i preostali koraci procesa se izvode, ili u kojim se polazni materijal dobija pod uslovima reakcije ili se koristi u obliku derivata, na primer u zaštićenom obliku ili u obliku soli, ili se jedinjenje koje se može dobiti postupkom prema pronalasku proizvodi pod uslovima procesa i dodatno obradjuje in situ. Jedinjenja iz pronalaska i intermedijeri se mogu prevesti jedno u drugo na osnovu postupaka koji su generalno poznati stručnjacima u stanju tehnike. Intermedijeri i finalni proizvodi mogu da se obradjuju i/ili prečišćavaju na osnovu standardnih postupaka, na primer, korišćenjem hromatografskih postupaka, postupaka distribucije (raspodele) (re-) kristalizacije ili slično.
[0126] Unutar opsega ovog teksta, samo grupa koja se lako uklanja tako da nije sastavni deo odredjenog željenog krajnjeg proizvoda jedinjenja prikazanog pronalaska je označena kao "zaštitna grupa", osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Zaštita funkcionalnih grupa takvim zaštitinim grupama, i reakcije njihovog uklanjanja (cepanja) su opisane na primer u standardnim referentnim radovima kao što su J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London i New York 1973, u knjizi T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, u knjizi "The Peptides"; Volume 3 (urednici: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, London i New York 1981, u knjizi "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, u radu H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, i Basel 1982, i u knjizi Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Karakteristika zaštitnih grupa je da se lako uklanjaju, (tj. bez neželjenih sekundarnih reakcija), na primer, solvolizom, redukcijom, fotolizom ili alternativno u fiziološkim uslovima (kao što je na primer, enzimsko cepanje).
[0127] Sve ranije pomenute faze postupka koje su pomenute u tekstu, mogu se izvesti pod reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, uključujući one posebno pomenute, u odsustvu ili, uobičajeno, u prisustvu rastvarača ili diluenata, uključujući, na primer, rastvarače ili diluente koji su inertni prema korišćenim reagensima i rastvaraju ih, u odsustvu ili prisustvu katalizatora, kondenzacionih ili neutralizacionih agenasa, na primer jonoizmenjivača, kao što su katijonski izmenjivači, npr. u H+ formi, u zavisnosti od prirode reakcije i/ ili reaktanata na sniženoj, normalnoj ili povišenoj temperaturi, na primer u temperaturnom opsegu od oko -100 ºC do oko 190 ºC, uključujući, na primer, od otprilike -80 ºC do otprilike 150 ºC, na primer od -80 do -60 ºC, na sobnoj temperaturi, od -20 do 40 ºC ili na temperaturi refluksa, pod atmosferskim pritiskom ili u zatvorenom sudu, gde je pogodno pod pritiskom, i/ili u inertnoj atmosferi, na primer u atmosferi argona ili azota smeše diastereoizomera, analogno postupcima koji su opisani u predodnom delu teksta.
[0128] U svim fazama reakcija, smeše izomera koje se formiraju, mogu se razdvojiti na individualne izomere, na primer dijastereoizomere ili enantiomere, ili na bilo koje željene smeše izomera, na primer racemate ili smeše diastereoizomera, analogno postupcima koji su opisani u predodnom delu teksta.Smeše izomera dobijene prema pronalasku se mogu razdvojiti na način poznat po sebi na pojedinačne izomere; dijastereoizomeri mogu biti razdvojeni, na primer, raspodeljivanjem izmedju višefaznih mešavina rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografskim razdvajanjem, na primer na silika -gelu ili npr. tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom na koloni sa reverznom fazom, i racemati mogu biti razdvojeni, na primer, formiranjem soli sa optički čistim reagensima za formiranje soli i razdvajanjem tako dobijene smeše diastereoizomera, na primer frakcionom kristalizacijom, ili hromatografijom preko optički aktivnih materijala iz kolone.
[0129] Rastvarači od kojih oni rastvarači koji su pogodni za bilo koju odredjenu reakciju mogu biti izabrani da uključuju one posebno pomenute ili, na primer, vodu, estre, kao što su niži alkil alkanoati, na primer etil acetat, etri, kao što su alifatični etri, na primer dietil etar, ili ciklični etri, na primer tetrahidrofuran ili dioksan, tečni aromatični ugljovodonici, kao što su benzen ili toluen, alkoholi, kao što su metanol, etanol ili 1- ili 2-propanol, nitrili, kao što je acetonitril, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid ili hloroform, kiseli amidi, kao što su dimetilformamid ili dimetil acetamid, baze, kao što su heterociklične azotne baze, na primer piridin ili N-metilpirolidin-2-on, anhidridi karboksilne kiseline, kao što su anhidridi nižih alkanskih kiselina, na primer anhidrid sirćetne kiseline, ciklični, linearni ili razgranati ugljovodonici, kao što su cikloheksan, heksan ili izopentan, metilcikloheksan, ili smeše ovih rastvarača, na primer vodeni rastvori, osim ako nije drugačije naznačeno u opisu procesa. Ovakve smeše rastvarača mogu takodje da se koriste kod prečišćavanja na primer hromatografijom ili raspodeljivanjem faza.
[0130] Jedinjenja, iz datog pronalaska se mogu dobiti ili u slobodnom obliku ili u obliku soli. u obliku hidrata, ili njihovi kristali mogu, na primer, da uključuju rastvarač korišćen za kristalizaciju. Mogu da budu prisutni različiti kristalni oblici. Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonske molekule. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. U ovom tekstu, izrazi "so" ili "soli" odnosi se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja iz pronalaska. "Soli" posebno obuhvataju "farmaceutski prihvatljive soli". Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način.
[0131] Soli jedinjenja iz datog pronalaska koje imaju najmanje jednu grupu za formiranje soli mogu se dobiti na način koji je poznat stručnjacima. Na primer, soli jedinjenja prikazanog pronalaska koje imaju kisele grupe mogu se dobiti, na primer, tretiranjem jedinjenja metalnim jedinjenjima, kao što su soli alkalnih metala odgovarajućih organskih karboksilnih kiselina, npr. natrijumova so 2-etilkapronske kiseline, organskim jedinjenjima alkalnih metala ili jedinjenjima zemnoalkalnih metala, kao što su odgovarajući hidroksidi, karbonati ili hidrogen karbonati, kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, karbonat ili hidrogen karbonat, sa odgovarajućim jedinjenjima kalcijuma ili sa amonijumom ili odgovarajućim organskim aminom, korišćenjem stehiometrijskih količina ili poželjno korišćenjem malog viška agensa koji formira so. Kisele adicione soli jedinjenja prikazanog pronalaska se dobijaju na uobičajeni način, npr.tretiranjem jedinjenja kiselinom ili odgovarajućim anjon-izmenjivačkim reagensom. Unutrašnje soli jedinjenja iz datog pronalaska sa kiselinom ili odgovarajućim anjon-izmenjivačkim reagensom. Unutrašnje soli jedinjenja iz datog pronalaska koje sadrže kisele i bazne grupe koje formiraju soli, npr. slobodnu karboksi grupu i slobodnu amino grupu, mogu da se dobiju, npr.
neutralizacijom soli, kao što su kisele adicione soli, do izoelektrične tačke, npr. slabim bazama, ili tretmanom sa jonoizmenjivačima. Soli mogu da se prevedu u slobodna jedinjenja u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima. Metalne i amonijumske soli mogu da se prevode na primer, tretmanom sa odgovarajućim kiselinama i kiselim adicionim solima, na primer, tretmanom sa odgovarajućim baznim agensima.
[0132] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromid/ hidrobromidne, bikarbonat/karbonatne, bisulfat/sulfatne, kamforsulfomatne, hlorid/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodid/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne, trifluoroacetatne i soli tris(hidroksimetil)aminometana.
[0133] Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i njima slične kiseline.
[0134] Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.
[0135] Neorganske baze iz kojih se izvode soli obuhvataju na primer, amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema elemenata. U izvesnim izvodjenjima, soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcjiumove i magnezijumove soli.
[0136] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0137] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih odgovarajućih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0138] U ovom tekstu takodje su opisani prolekovi jedinjenja iz datog pronalaska koja se prevode in vivo u jedinjenja iz datog pronalaska. Prolek predstavlja aktivno ili neaktivno jedinjenje koje je izmenjeno hemijskim putem putem in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnost i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznata stručnjacima. U pogledu koncepta, prolekovi se mogu podeliti u dve kategorije koje ne isključuju jedna drugu, bioprekursore prolekova i nosače prolekova. Videti The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalno, bioprekursori prolekova su jedinjenja, koja su neaktivna ili imaju slabu aktivnost u poredjenju sa aktivnim jedinjenjem iz leka, koje sadrži jednu ili dve zaštitne grupe i koje se prevode u aktivni oblik metaboličkim putem ili solvolizom. Kako aktivni oblik leka tako i ma koji njegov nastali metabolički produkt treba da imaju prihvatljivo malu toksičnost.
[0139] Prolekovi sa nosačem su jedinjenja leka koja sadrže deo molekula čija je uloga u transportu, tj. koja poboljšava preuzimanje i/ili lokalizovano dostavljanje na odredjeno mesto(a) delovanja. Poželjno je za takav prolek sa nosačem da veza izmedju dela koji deluje kao lek i dela koji ima ulogu nosača, bude kovalentna, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja koje je lek, i svaki otpušteni deo molekula koji obezbedjuje transport je prihvatljivo netoksičan. Za prolekove gde je deo molekula zadužen za transport, predvidjeno je da se omogući olakšano preuzimanje, i uobičajeno oslobadjanje dela za transport treba da bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je da se koriste molekulske vrste koje obezbedjuju sporo otpuštanje, npr., odredjeni polimeri ili druge vrste, kao što su ciklodekstrini. Prolekovi sa nosačem, mogu na primer da se koriste tako da poboljšaju jednu ili više od sledećih osobina: povećana lipofilnost, produženo trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost delovanja, smanjena toksičnost i manje nus pojave, i/ili poboljšana formulacija leka (npr., stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjenih organoleptičkih i fizikohemijskih osobina). Na primer, lipofilnost se može povećati esterifikacijom (a) hidroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama (npr., karboksilne kiseline koje imaju najmanje jednu lipofilnu vrstu u molekulu), ili (b) karboksilnih grupa sa lipofilnim alkoholima (npr., alkohol koji ima najmanje jednu lipofilnu vrstu, na primer alifatični alkoholi).
[0140] Primeri prolekova su na primer, estri slobodnih karboksilnih kiselina i S-acil derivati tiola i O-acil derivati alkohola ili fenoli, gde acil ima značenje koje je definisano ranije u tekstu. Odgovarajući prolekovi su najčešće farmaceutski prihvatljivi derivati estara koji se prevode solvolizom u fiziološkim uslovima u polazne karboksilne kiseline, na primer niže alkil estre, cikloalkil estre, niže alkenil estre, benzil estre, mono- ili di-supstituisane niže alkil estre, kao što su omega-(amino, mono- ili di-niži alkilamino, karboksi, niži alkoksikarbonil)-niži alkil estri, alfa-(niži alkanoiloksi, niži alkoksikarbonil ili di-niži alkilaminokarbonil)-niži alkil estri, kao što su pivaloiloksimetil estar i slično koje se uobičajeno koriste u stanju tehnike. Osim toga, amini se mogu maskirati kao arilkarboniloksimetil supstituisani derivati koji se cepaju pomoću esteraza in vivo pri čemu se oslobadja lek u slobodnom obliku i formaldehid (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Osim toga, lekovi koji sadrže kiselu NH grupu, kao što su imidazol, imid, indol i slično, maskiraju se sa N-aciloksimetil grupama (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hidroksi grupe se maskiraju kao estri i etri. Evropski patent br. EP 039,051 (Sloan and Little) opisuje prolekove hidroksamične kiseline po Manihu, njihovo dobijanje i upotrebu.
[0141] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku hidrata, ili njihovi kristali obuhvataju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili planirano da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde je molekul rastvarača voda. Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0142] Jedinjenja iz pronalaska u neoksidizovanom obliku mogu da se dobiju iz N-oksida jedinjenja iz pronalaska tretmanom sa redukcionim sredstvom (kao pto je na primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid, tribromid, ili slično) u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču (kao što je na primer, acetonitril, etanol, vodeni dioksan, ili slično) na temperaturi od 0 do 80°C.
[0143] Svi polazni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, dehidratacioni agensi, rastvarači i katalizatori korišćeni za sintezu jedinjenja prikazanog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima organske sinteze koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike (Houben-Weil 4<th>Ed.
1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Svi postupci koji su opisani u ovom tekstu, mogu da budu izvedeni bilo kojim pogodnim redom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
Dobijanje Intermedijera
Intermedijer 1
[0145] 2-(Trifluorometoksi)Benzaldehid oksim (I-1B). U rastvor natrijum hidroksida (7 g, 175.00 mmol, 1.19 ekviv) u vodi (120 mL) dodaje se mešani rastvor NH2OH.HCl (11.8 g, 169.78 mmol, 1.15 ekviv) u vodi (120 mL) na temperaturi od 0°C. Rezultujući rastvor se meša 10 min na temperaturi od 0 °C. Zatim se dodaje 2-(trifluorometoksi)benzaldehid (28 g, 147.29 mmol, 1.00 ekviv.) u etanolu (120 mL). Rezultujući rastvor se ostavlja da se meša dodatnih 1 h na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se razblažuje sa 500 ml H2O, ekstrahuje sa 2 x 700 mL etil acetate i organski slojevi se kombinuju, ispiru sa 2 x 300 mL koncentrovanog rastvora soli, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje na vakuumu dajući (E)-2-(trifluorometoksi)benzaldehid oksim u obliku beličastog kristalnog proizvoda.
[0146] N-hidroksi-2-(trifluorometoksi)benzimidoil hlorid (I-1C) U mešani rastvor oksim (E)-2-(trifluorometoksi)benzaldehida (30 g, 146.27 mmol, 1.00 ekviv) u N,N-dimetilformamidu (300 mL) dodaje se lagano NCS (22 g, 166.04 mmol, 1.12 ekviv.) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 25 °C. Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (300 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (5 x 300 mL), suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentruju na vakuumu dajući oksim (Z)-2-(trifluorometoksi)benzoil hlorida u obliku čvrstog kristalnog proizvoda žute boje.
[0147] Metil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-karboksilat (I-1D). Kalijum karbonat (11 g, 79.7 mmol, 1.09 ekviv.) se suspenduje u THF-u (100 mL) i smeša se meša. U gore pomešanu smešu se dodaje rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (11 g, 77.5 mmol, 1.06 equiv) u 50 ml THF-a i meša 30 min na temperaturi od -10 °C. U ovu reakcionu smešu se dodaje rastvor oksim (Z)-2-(trifluorometoksi)benzoil hlorida (17.6 g,73.3 mmol, 1.00 ekviv) u THF-u (50 mL) na temperaturi od -5° C i onda se ostavlja da se meša 6 h na temperaturi od 35 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa 200 mL H2O, ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 300 mL). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 200 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentruje na vakuumu, i onda se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom uz korišćenje smeše rastvarača etil acetat/petrol-etar (1:100-1:20) kao eluenta što za rezultat ima dobijanje metil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0148] (5-Ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)-methanol (I-1E). Balon sa okruglim dnom zapremine 250-mL se pročisti sa azotom i dodaje se suspenzija LiAlH4 (2.5 g, 65.8 mmol, 2.87 equiv) u tetrahidrofuranu (50 mL). Zatim sledi dodatak rastvora metil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-karboksilata u kapima (7.5 g, 22.9 mmol, 1.00 ekviv.) u tetrahidrofuranu (50 mL) na temperaturi od -10 °C. Rezultujuća reakciona smeša se meša 30 min na temperaturi od -10 °C. Kada je reakcija završena, vrši se kvenčovanje dodatkom 3 mL etil acetata, a nakon toga sa 3 mL vode i 10mL 15 %-tnog vodenog NaOH, uz održavanje smeše uz snažno mešanje. Dobijeni beli precipitat se filtrira kroz CELITE®, i presovani filter talog se ispire sa 200 mL etil acetata. Filtrat se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 100 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. To je rezultiralo dobijanjem 7 g (5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metanola u obliku žutog ulja. (1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.72 (s, 1H,-OH) 1.11-1.28 (m, 4H).
[0149] 4-(Bromometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)-fenil)izoksazol (I-1F). U balon sa okruglim dnom od 100mL dodaju se (5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)-metanol (4g, 13.3mmol), trifenilfosfin (5.6g, 20mmol, 1.5 ekviv.) i dihlorometan (40mL). Mešavina se meša dok se potpuno ne rastvori, i zatim lagano ukapava putem kanile u mešani rastvor ugljen tetrabromida (6.6g, 20 mmo1, 1.5 ekviv.) u dihlorometanu (20 ml). Smeša se meša jedan sat i rastvarač se zatim upari na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetat/heksan (0-50%). Željeni proizvod se dobija u obliku bezbojnog ulja. MS m/z 361.9/363.9 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa).
[0150] terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (I-1G). Balon sa okruglim dnom od 250-mL se pročisti sa azotom i onda se dodaje N-Boc-nortropin (2.9 g, 12.8mmol), 18-Crown-6 (3.4g, 12.8 mmol), i anhidrovani tetrahidrofuran (80 mL). Kalijum terc-butoksid (2.9 g, 25.6 mmol) se dodaje u malim porcijama, i smeša se snažno meša 1h u atmosferi azota.4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)-fenil)izoksazol (4.18 g, 11.6mmol) se rastvara u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) i dodaje se u kapima, i reakciona smeša se tokom noći meša na pozitivnom pritisku azota. Rastvarač se uklanja na vakuumu i mešavina se razblažuje sa vodom (100 mL) i etil acetatom (100 mL). Organski sloj se razdvaja, suši sa anhidrovanim MgSO4, i uparava na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetat/heksani (od 0-100%) dajući željeni proizvod u obliku ulja žute boje. MS m/z 509.2 (M 1).
[0151] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (I-1H).
terc-butil-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat se rastvara u 30 mL 20 %-tnog rastvora trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu. Rastvor se meša 1h na sobnoj temperaturi i rastvarač se upari. Ostatak se rastvara u etil acetatu (125 mL), ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), organski sloj se suši sa anhidrovanim MgSO4 i uparava na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta etanol/ dihlorometan (od 0-20%) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja. MS m/z 409.2 (M 1) 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); δ 8.51 (br s, 1H, NH), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J =7.6, 1.8Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.55 (t, J =4.5Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.98 (app dt, J =14.8, 4.0Hz, 2H), 1.91-1.76(m, 6H), 1.14-1.07 (m, 4H).
[0152] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol (I-II) se dobija nakon sprovodjenjem istih procedura. MS m/z 393.2 (M 1); 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); δ 8.51 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J =8.0, 1.8Hz, 1H), 7.81 (app t, J =7.1 Hz, 1H), 7.78 (app t, J =7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J =3.7 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.92 (app dt, J =14.8, 4.0 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.14-1.09 (m, 4H).
[0153] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazol (I-1J) se dobija na osnovu istih postupaka. MS m/z 391.3 (M 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz); δ 9.10 (br s, 1H, NH), 7.32 (app t, J =8.4Hz, 2H), 7.26 (app d, J =8.4 Hz , 2H), 6.44 (t, J =74 Hz , 1H, CHF2), 4.32 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.56 (t, J =4.0 Hz, 1H), 2.32 (app dt, J =15.2, 4.6 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.78 (app br d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H).
[0154] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)izoksazol (I-1K) se dobija na osnovu postupaka. MS m/z 361.2 (M 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz); δ 9.18 (br s, 1H, NH), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.59 (t, J =4.7 Hz, 1H), 2.16 (app dt, J =15.9, 4.0 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.76 (app br d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H).
Intermedijer 2
Metil 2-hloro-4-metoksibenzotiazol-6-karboksilat (I-2)
[0155]
[0156] Metil 2-amino-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat (I-2A). Rastvor NaSCN (27 g, 333.33 mmol, 4.00 ekviv) u AcOH (50 mL) se priprema u trogrlom balonu sa okruglim dnom od 100-mL. Rastvor metil 4-amino-3-metoksibenzoata (15 g, 82.87 mmol, 1.00 ekviv) u AcOH (50 mL) se dodaje u kapima na temperaturi od 0°C, uz dodatak rastvora Br2 (12 g, 75.00 mmol, 1.10 ekviv) u AcOH (20 mL) u kapima na temperaturi od 0°C. Dobijeni rastvor se meša 4 h na sobnoj temperaturi, nakon čega se razblažuje sa 200 mL vode. pH rastvor se podesi do pH=8 sa natrijum karbonatom. Čvrsti proizvodi se sakupljaju filtracijom i suši u zagrejanoj peći na sniženom pritisku dajući metil 2-amino-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
[0157] Metil 2-hloro-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat (I-2). U trogrli balon sa okruglim dnom od 1000-mL dodaje se rastvor metil 2-amino-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilata (5 g, 21.01 mmol, 1.00 ekviv.) i H3PO4 (40 mL). U ovo se ukapava rastvor NaNO2 (4.5 g, 65.22 mmol, 3.00 ekviv) u vodi (10 mL) na temperaturi od 0°C. Dobijeni rastvor se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Rastvor CuSO4 (10 g, 62.50 mmol, 5.00 ekviv) u vodi (10 mL) se tada ukapava na temperaturi od 0 °C, uz dodatak rastvora NaCl (18.5 g, 318.97 mmol, 15.00 ekviv) u kapima u vodi (10 mL) na temperaturi od 0 °C. Dobijeni rastvor se meša 1 h na sobnoj temperaturi, i onda se razblažuje sa 100 mL vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (2 3 50 mL) i kombinovani organski sloj se koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača etil acetate/petrol etar (3:1) dajući metil 2-hloro-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda bele boje. (ES, m/z): Proračun za C10H8ClNO3S [M+1]+=258, nadjeno 258. 1H-NMR (CDCl3, ppm): 3.98(s, 1H), 4.10(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.60(d, 1H, J =1.2), 8.12(d, 1H, J =1.2).
Intermedijer 3
Metil 2-bromo-4-fluorobenzotiazol-6-karboksilat(I-3)
[0158]
[0159] Metil 3-fluoro-4-nitrobenzoat (I-3A). U balon sa okruglim dnom od 2-L stavljen je rastvor 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline (100 g, 540.54 mmol, 1.00 ekviv.) i HCl (50 mL) u metanolu (800 mL). Dobijeni rastvor se refluktuje u vremenu od 16 h. Rezultujući rastvor se razblažuje sa 1000 mL EtOAc. pH rastvora se podesi do neutralne vrednosti sa zasićenim rastvorom kalijum bikarbonata. Rezultujuća smeša se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 500 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje na vakuumu dajući metil 3-fluoro-4-nitrobenzoat u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
[0160] Metil 4-amino-3-fluorobenzoat (I-3B). U balon sa okruglim dnom od 2000-mL koji se održava u atmosferi azota, stavlja se rastvor metil 3-fluoro-4-nitrobenzoata (98 g, 492.46 mmol, 1.00 ekviv) u smeši etil acetat:metanol = 1:1 (1000 mL). Zatim se dodaje Pd/C (10 g, 10 wt%, vlažna smeša tipa Degussa). Uz pomenuti balon se podešava balon sa vodonikom, i heterogena reakciona smeša se meša 16 h u atmosferi vodonika na temperaturi od 30 °C. Čvrsti katalizatori se otfiltriraju i filtrat se koncentruje na vakuumu da bi se dobio željeni proizvod, metil 4-amino-3-fluorobenzoat.
[0161] Metil 2-amino-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (I-3C). U balon sa okruglim dnom od 1000-mL stavlja se rastvor metil 4-amino-3-fluorobenzoata (45 g, 266.27 mmol, 1.00 ekviv) i NaSCN (86 g, 1.06 mol, 3.99 ekviv) u AcOH (350 mL). Ovo je praćeno dodavanjem rastvora Br2 (42 g, 262.50 mmol, 0.99 ekviv) u AcOH (150 mL) u kapima na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1 h. Dobijeni rastvor se meša 48 h na temperaturi od 30°C, nakon čega se čvrste supstance filtriraju. Dobijeni rastvor se razblažuje sa H2O i pH rastvora se podesi do pH=8-9 sa amonijum hidroksidom. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom dajući željeni proizvod, metil 2-amino-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilate u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
[0162] Metil 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (I-3). U 3-ogrli balon sa okruglim dnom od 2000-mL, stavljena je suspenzija CuBr2 (61 g, 272.32 mmol, 1.54 ekviv) u acetonitrilu (800 mL). Ovo je praćeno ukapavanjem t-BuONO (48 mL) na temperaturi od 0 °C u toku od 10 min. U ovaj rastvor se dodaje metil 2-amino-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (40 g, 176.99 mmol, 1.00 ekviv), i reakciona smeša se meša 48 h na temperaturi od 30°C. Reakciona smeša se onda razblaži sa EtOAc (1 L), i organski sloj se ispire sa vodom (33400 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (33400 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se nanosi na kolonu sa silika gelom eluira sa smešom rastvarača etil acetat/petrol etar (1:100∼1:5) dajući metil 2-bromo-4-fluorobenzo[ d]tiazol-6-karboksilat u obliku čvrstog prozivoda bele boje. LCMS (m/z): Proračun za C9H5BrFNO2S [M+1]+=290, nadjeno 290. 1H-NMR: (CDCl3, ppm): 8.22 (d, 1H, J =0.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J =1.2,9.6Hz), 3.99(s, 3H).
Intermedijer 4
[0163]
[0164] (trans)-metil 2-(trifluorometil)cikloheksankarboksilat (rac-I-4B). Rastvor 2-(trifluorometil)cikloheksankarboksilne kiseline (I-4A, JP 63051354 A 19880304, 42g, 214 mmol) u metanolu (150 mL) se obradjuje sa trimetil ortoformatom (39 mL, 358 mmol) a nakon toga i sa p-TsOH (3.7g, 21.4 mmol) i refluktuje 48 časova. Reakciona smeša se onda ohladi do sobne temperature, koncentruje, razblaži sa EtOAc i ispire sa zasićenim NaHCO3 i koncentrovanim rastvorom soli. Organski ekstrakti suše (MgSO4), filtriraju, koncentruju, i destiluju (50-52°C, 0.1 Tor) dajući naslovno trans jedinjenje u obliku bistrog ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), MS m/z 211.1 (M 1).
[0165] (trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)metanol (rac-I-4C). Hladni (0°C) rastvor rac-1-4B (35 g, 166 mmol) u THF-u (250 mL) se meša uz lagani dodatak litijum aluminijum hidrida u THF-u (1M rastvor, 250 mL), i onda se meša 1 h. Reakciona smeša se hladi do temperature od 0°C, meša, i obradjuje ukapavanjem 1N HCl (25 mL). Dodaje se dodatna zapremina 1N HCl (500mL) sve dok se soli iz reakcije rastvaraju. Reakciona smeša se ekstrahuje sa Et2O i organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i destiluje (73-76°C, 0.1mm Hg) dajući željeni alkohol.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), MS m/z 165.1 (M - H2O).
[0166] Metil 5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)-izoksazol-4-karboksilat (rac-I-4D). Hladni (0°C) rastvor rac-4-C (28.3g, 155 mmol) i triloroizocijanurne kiseline (37.9g, 163 mmol) u CH2Cl2 (310 mL) obradjuje se sa TEMPO (242 mg, 1.55 mmol) i reakciona smeša se meša 2 h. Reakciona smeša se ispire sa rastvoirom zasićenog Na2CO3 (100 mL) uz dodatak 1 M HCl (50 mL), suši preko MgSO4, filtrira, uparava i ponovo rastvara u etanolu (15 mL). Ovaj rastvor se onda ohladi do temperature od 0°C i obradjuje sa 50 %-tnim (aq) hidroksilaminom (11.4 mL) i ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći. Isparljive supstance se uklanjaju na vakuumu i ekstrahuju sa EtOAc. Organske supstance se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, i koncentruju. Sirovi oksim (27.5 g, 141 mmol) se rastvara u DMF-u (200 mL) i obradjuje u porcijama dodatkom N-hlorosucinimida (21.1 g, 157 mmol). Reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša 1 h. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim NaCl (aq.) i ekstrahuje Et2O. Organski ostaci se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, koncentruju i podvrgnu hromatografiji (SiO2, linearni gradijent, 0-80% EtOAc u Heks) dajući hloro-oksim koji se rastvara u metanolu (5 mL).
[0167] U drugom balonu, hladni (0°C) rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (23.7g, 170 mmol) u metanolu (35 mL) se obradjuje sa natrijum metoksidom (25 % tez. procenata, rastvor u metanolu, 30 mL). Nakon mešanja u vremenu od 20 minuta, reakciona smeša se obradjuje ukapavanjem hloro-oksima u metanolu. Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša 30 min. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i razblažuje sa EtOAc. Organski rastvori se ispiraju sa zasićenim NaCl (aq) i zasićenim NaHCO3 (aq.). Organski rastvori se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, koncentruju, i prečiščavaju hromatografskim putem (SiO2, linearni gradijent, 0-80%, EtOAc u Heksanima) dajuči željeni estar u obliku ulja.
[0168] (5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metanol (I-4E). Hladni (0°C) rastvor rac-4-D (5.1g, 20.5 mmol) u THF-u (70 mL) tretira se dodatkom litijum aluminijum hidrida u kapima (26.6 mL, 1M rastvor u THF-u). Nakon 2 h mešanja, reakciona smeša se hladi do 0°C i tretira dodatkom 1N HCl (aq.) u kapima, dok se ne formira rastvor. Reakciona smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i prečišćava hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-80%, EtOAc u heksanima) dajući racemsku smešu jedinjenja iz naslova koja se razdvaja korišćenjem 4.6 x 100 mm ChiralPak AD-H kolone uz eluiranje na temperaturi od 30°C sa sistemom rastvarača u sastavu 85% CO2/15% MeOH. Sakuplja se pik eluiranjem nakon 1.82 minuta.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97-1.66 (m, 5H), 1.52 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), MS m/z 290.1 (M 1).
[0169] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol (I-4). Hladni (0°C) rastvor (5-ciklopropil-3-((1S,2S)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metanola (1.8 g, 6.2 mmol) u dihlorometanu se tretira sa Haningsovom (Hunig’s) bazom (953 mL, 6.8 mmol) a odmah zatim i sa metan sulfonil hloridom (508 mL, 6.5 mmol). Nakon 6 h mešanja, reakciona smeša se tretira sa H2O i faze se razdvajaju. Organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i prečišćava hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-80% EtOAc u Heksanu) dajući jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (dd, J = 36.5, 12.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 25.5, 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), MS m/z 308.1 (M 1).
Intermedijer 5
4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil) ciklopropil)izoksazol (rac-5)
[0170]
[0171] Metil 5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil) ciklopropil)izoksazol-4-karboksilat (rac-I-5A). Hladni (0°C) rastvor (1S,2S)-2-(trifluorometil)-ciklopropankarbaldehida (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 1907-1915; 2.0 g, 14.5 mmol) u etanolu (5 mL) se tretira sa 50% (aq) hidroksilaminom (1.3 mL) i ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći. Isparljive supstance se uklanjaju na vakuumu i ekstrahuju sa EtOAc. Organski rastvori se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, i koncentruju. Sirovi oksim (1.0 g, 6.5 mmol) se rastvara u DMF-u (11.3 mL) i tretira sa porcijama N-hlorosukcinimida (980 mg, 7.3 mmol). Reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša 1 h. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim NaCl (aq.) i ekstrahuje sa Et2O. Organski rastvori se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju i koncentruju da bi se dobio sirovi hloro-oksim koji se rastvara u metanolu (5 mL).
[0172] U drugi balon se dodaje hladni (0°C) rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (930 mg, 6.5 mmol) u metanolu (15 mL) koji se obradjuje sa natrijum metoksidom (25% wt. rastvor u metanolu, 1.55 mL). Nakon 15 minuta mešanja, reakciona smeša se tretira dodatkom hloro-oksima (u kapima) u metanolu. Reakcoina smeša se zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 30 min. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i razblažuje sa EtOAc. Organski rastvori se ispiraju sa zasićenim NaCl (aq) i zasićenim NaHCO3 (aq.). Organski rastvori se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, koncentruju, i obradjuju hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-80%, EtOAc u Heksanima) dajući željeni estar u obliku ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), MS m/z 276.1 (M 1).
[0173] (5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)-ciklopropil) izoksazol-4-il)metanol (rac-I-5B). Hladni (0°C) rastvo metil 5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-4-karboksilata (193 mg, 0.7 mmol) u THF (2.3 mL) se tretira dodatkom litijum aluminijum hidrida u kapima (1.4 mL, 1M rastvor u THF-u). Nakon 2 h mešanja, reakcija se hladi do temperature od 0°C i obradjuje dodatkom 1N HCl (aq.) u kapima sve dok je postojao rastvor. Reakciona smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i obradjuje hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-80%, EtOAc u heksanima) dajući give jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 5.1, 4.9 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), MS m/z 248.1 (M 1).
[0174] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol (rac-I-5). Rastvor (5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)-ciklopropil) izoksazol-4-il)metanola (136 mg, 0.55 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se obradjuje sa trietilaminom (230 mL) a odmah zatim i sa metan sulfonil hloridom (45 mL, 0.58 mmol). Nakon 2 h mešanja, smšea se tretira sa H2O i faze se razdvajaju. Organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i obradjuje hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-80% EtOAc u Heksanu) dajući jedinjenje iz naslova. MS m/z 266.1 (M 1).
Intermedijer 6
4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol (rac-I-6)
[0175]
[0176] trans-2-fenilciklopropil)metanol (rac-I-6A). U rastvor komercijalno dostupne trans-etil fenilciklopropankarboksilne kiseline (3.0 g, 18.5 mmol) u anhidrovanom THF-u (27 mL) i koja se hladi na temperaturi od 0°C, dodaje se u porcijama litijum aluminijum hidrid (24 mL, 1 M rastvor u THF-u).
Nakon 14 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ohladi do temperature od 0°C i tada se kvenčuje dodatkom H2O u kapima (1.6 mL), 15% NaOH (1.6 mL), H2O (2.4 mL) a zatim i Na2SO4 i filtrira na vakuumu dajući trans-2-fenilciklopropil)methanol koji se koristi bez prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22-720 (m, 2H), 7.12-7.08 (1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H). MS m/z 149.2 (M 1).
[0177] trans-2-Fenilciklopropankarbaldehid (rac-I-6B). U rastvor trans-2-fenilciklopropil)metanola rac-I-6A (1.5 g, 10.1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL), dodaje se MnO4 (4.4 g, 50.1 mmol). Tamna smeša se zagreva 0.5 h na temperaturi od 150 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj CELITE® i ispire sa EtOAc. Filtrat se sakuplja, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje dajući trans-2-Fenilciklopropankarbaldehid u obliku ulja braon boje (0.89 g) koje se koristi bez daljeg prečišavanja u sledećoj fazi. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 2.27-2.65 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H). MS m/z 147.2 (M 1).
[0178] trans-2-Fenilciklopropankarbaldehid oksim (rac-I-6C). Rastvor trans-2 fenilciklopropankarbaldehida rac-I-6B (0.89 g, 6.1 mmol) u EtOH (12 mL) koji se hladi do temperature od 0°C obradjuje se hidroksilamin hidrohloridom (0.43 g, 6.1 mmol) i Na2CO3. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i ostavlja da se meša 12h. Isparljive supstance se uklanjanju na vakuumu i ekstrahuju sa EtOAc. Organski ostaci se sakupljaju, suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju dajući trans-2 -Fenilciklopropankarbaldehid oksim koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0179] trans-N-hidroksi-2-fenilciklopropankarbimidoil hlorid (rac-I-6D). U rastvor sirovog trans-2-fenilciklopropankarbaldehid oksima rac-I-6C (04 g, 2.51 mmol) u DMF-u (5 mL) koji se hladi do temperature od 0 °C, dodaje se N-hlorosukcinimid (0.37 g, 2.7mmol) u porcijama. Reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša 14 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa zasićenim NaCl (aq.) i ekstrahuje sa Et2O. Organski ostaci se sakupljaju, ispiru sa vodom, koncenrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu sa smešom rastvarača heksan-EtOAc (5 do 20%-tnim gradijentom kao eluentom) dajući trans-N-hidroksi-2-fenilciklopropankarbimidoil hlorid.
[0180] 5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-karboksilna kiselina (rac-I-6E). Rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (0.36 mL, 2.9 mmol) u metanolu (8 mL) se hladi do temperature od 0°C i obradjuje sa natrijum metoksidom (0.76 mL 25% wt. rastvor MeOH). Nakon 20 minuta, dodaje se u kapima trans-N-hidroksi-2-fenilciklopropankarbimidoil hlorid rac-I-6D (0.57 g, 2.9 mmol) u metanolu (0.5 mL). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša 1h. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu, razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa dihlorometanom. Vodeni sloj se zakiseli sa 6N HCl do pH=5 i ponovo ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju, koncentruju dajući 5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-karboksilne kiseline u obliku bistrog ulja koje se direktno koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 270.1 (M 1).
[0181] (5-ciklopropil-3-2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metanol (rac-I-6F). U rastvor 5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-karboksilne kiseline rac-I-6E (0.49g, 1.82 mmol) u THF-u, dodaje se litijum aluminijum hidrid u kapima (4.5 mL, 1M rastvor THF) i smeša se hladi do temperature od 0°C. Nakon 12 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ohladjena do temperature od 0°C i kvenčuje se dodatkom H2O u kapima (0.5 mL), 15% NaOH (0.5 mL), H2O (1 mL) a nakon toga i Na2SO4 i filtrira kroz sloj CELITE® na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom sa DCM-EtOAc (0 do 5%-tni gradijent kao eluent) dajući (5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metanol. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31-727 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.00 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.95-0.91 (M, 2H). MS m/z 256.1 (M 1).
[0182] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol (rac-I-6). U rastvor rac-I-6F (0.16 g, 0.63 mmol) u dihlorometanu (6 mL) i trietilaminu (0.12 mL, 0.81 mmol) dodaje se metan sulfonil hlorid (0.06 mL, 0.81 mmol) i smeša se hladi do temperature od 0°C. Nakon mešanja u vremenu od 6 h reakciona smeša se razblažuje sa vodom i organski deo se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, koncentruje da bi se dobio 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol u obliku bistrog ulja. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32-718 (m, 5H), 4.82 (s, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.21-1.07 (m, 2H), 1.01-0.97(m, 2H). MS m/z 273.1 (M 1).
Intermedijer 7
4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol (I-7)
[0184] Etil spiro[2.5]oktan-6-karboksilat (I-7A). U rastvor dietil cinka (35 mL, 1M rastvora u heksanu) u DCM (30 mL) koji se hladi do 0°C, dodaje se rastvor TFA u kapima (2.7 mL, 35.0 mmol) u DCM-u (12 mL). Nakon mešanja reakciona smeša se meša na temperaturi od 0°C u vremenu 1h, lagano se dodaje CH2I2 (2.8 mL, 35.0 mmol) u DCM-u (12 mL) smeša se meša dodatnih 40 min. Nakon tog vremena, dodaje se u balon u kapima etil 4-metilencikloheksankarboksilat (2.36 g, 14.0 mmol) u DCM-u (5 mL) i reakciona smeša se meša dodatna 2 h. Reakciona smeša se tada razblažuje sa DCM-om i ispire sa zasićenim vodenim NH4Cl. Organski sloj se sakuplja, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na na 2SO4, filtrira, koncentruje da bi se dobilo uljasti ostatak koji se propušta kroz kratku kolonu sa silika gelom dajući etil spiro[2.5]oktan-6-karboksilat. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.24 (t, H = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.95 (m, 2H), 0.29-0.18 (m, 4H). MS m/z 183 (M 1).
[0185] spiro[2.5]oktan-6-ilmetanol (I-7B). Spiro[2.5]oktan-6-ilmetanol se dobija korišćenjem analognog protokola kao što je prethodno opisano za dobijanje alkohola I-6A. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 6.4 and 5.2 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.06-1.05 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.25-0.22 (m, 2H), 0.13-0.11 (m, 2H). MS m/z 141 (M 1).
[0186] spiro[2.5]oktan-6-karbaldehide (I-7C). U rastvor spiro[2.5]oktan-6-ilmetanola (1.83 g, 13 mmo) u dihlorometanu (60 mL) dodaje se NaHCO3 (30 mL 0.5 M vodenog rastvora) i K2CO3 (30 mL 0.05M vodeni rastvor) i smeša se hladi do temperature od 0°C. TEMPO (0.203 g, 1.3 mmol), TBACl (0.361 g, 1.3 mmol), i NCS (0.36g, 1.3 mmol) su dodavani sukcesivno, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 h. Korišćenjem levka za odvajanje organski sloj se sakuplja i onda se ispire sa koncentrovanim rastvrom soli, suši preko Na2SO4. Organski ostaci se koncentruju na vakuumu i sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu sa gradijentom kojeg čine heksan-DCM od 20 do 60% kao eluenta dajući željeni proizvod, spiro[2.5]oktan-6-karbaldehid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 9.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H), 1.09-104 (m, 2H), 0.31-0.29 (m, 2H), 0.22-0.20 (m, 2H). MS m/z 139.0 (M 1).
[0187] Spiro[2.5]oktan-6-karbaldehid oksim (I-7D), N-hidroksispiro[2.5]oktan-6-karbimidoil hlorid (I-7E), (5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metanol (I-7F) se dobijaju na osnovu sličnih postupaka koji su prethodno opisai za dobijanje I-6C, I-6D i I-6E, tim redosledom, i koriste se u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. 4-(hlorometil)- 5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol se priprema na osnovu analognog postupka kako je prethodno opisano za dobijanje Intermedijera 6. 1H NMR (400 MHz, DMDO) δ 4.79 (s, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 4H), 0.32-0.2 (m, 4H).
Intermedijer 8
[0188]
[0189] Intermedijeri I-8A [MS m/z 375.2 (M - tBu 1)]; I-8B [MS m/z 361.2 (M - tBu 1)]; I-8C i I-8D se dobijaju iz odgovarajućeg ciklopentankarbaldehida ili cikloheksankarbaldehida korišćenjem analognih postupaka kao što je opisano za dobijanje Intermedijera 1.
Intermedijer 9
4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol
[0191] 4-(Metoksimetilen)-1,1-dimetilcikloheksan (I-9A). Jednogrli balon sa okruglim dnom zapremine 500 mL, koji je osušen u pećnici, napunjen je sa (metoksimetil)trifenilfosfonijum bromidom (22.4 g, 65.4 mmol) i suvim THF-om (40 mL) a zatim se ohladi do temperature od -78 °C. U ovaj rastvor se pomoću šprica dodaje n-BuLi (2.8 M u heksanu, 23.3 mL, 65.4 mmol) u vremenu od 10 min. Rezultujući crveni rastvor ilida se onda zagreje do sobne temperature, meša 3 hours, i hladi do temperature od -78 °C. U ovaj rastvor ilida se pomoću šprica u vremenu od 10 min dodaje 4-dimetil-cikloheksanon (5.5 g, 43.6 mmol) u suvom THF-u (5 m L). Posle mešanja u vremenu od 1 h na temperaturi od -78 °C, reakciona smeša se lagano zagreje do sobne temperature i meša 10 časova. Nakon toga reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C, kvenčuje sa vod. NaHCO3 (60 mL), i ekstrahuje sa etrom (3 x 60 mL). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (60 mL) i suši na natrijum sulfatu, filtrira, i koncentruje.
Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem smeše heksan-Et2O (20%, izokratsko eluiranje) kao eluenta dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J = 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1.95 (ddd, J = 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1.27 (ddd, J = 12.8, 6.8, 2.0 Hz, 4H), 0.91 (s, 6H). Nema jonizacije pomoću LCMS.
[0192] 4,4-Dimetilcikloheksankarbaldehid (I-9B). Rastvor u balonu koji čine 4-(metoksimetilen)-1,1-dimetilcikloheksan (2.3 g, 14.9 mmol) u smeši THF/ 2N HCl u odnosu 4:1 (100 mL) refluktuje se 1 čas. Isparljivi ostatak se uklanja na vakuumu i ostatak se hladi do 0°C i neutralizuje dodatkom 1N NaOH i ekstrahuje sa Et2O (3 x 60 mL). Organski sloj se ispire sa vodom (50 mL), koncentrovanim rastvorom soli (60 mL) i suši na natrijum sulfatu, filtrira, i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom uz pomoć smeše rastvarača heksan-DCM (10% linearni gradijent) kao eluenta dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 5H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). Nema jonizacije pomoću LCMS.
[0193] 4,4-Dimetilcikloheksankarbaldehid oksim (I-9C) se dobija reakcijom 4,4-dimetilcikloheksankarbaldehida i hidroksilamin hidrohlorida na osnovu istog postupka kao što je opisano za I-6C. MS m/z 156.1 (M 1).
[0194] N-Hidroksi-4,4-dimetilcikloheksankarbimidoil hlorid (I-9D) se dobija reakcijom 4,4-dimetilcikloheksankarbaldehid oksima i N-hloro sukcinimida na osnovu istog postupka kao što je opisano za I-6B. MS m/z 190.1 (M 1).
[0195] 5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol-4-karboksilna kiselina (I-9E) se dobija reakcijom N-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksankarbimidoil hlorida i metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata na osnovu istog postupka kao što je opisano za I-6E. MS mlz 264.1 (M 1).
[0196] (5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol-4-il)metanol (I-9F) se dobija reakcijom metil 5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol-4-karboksilata i LiAlH4 na osnovu istog postupka kao što je opisano za I-6F. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). MS m/z 250.1 (M 1).
[0197] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol (I-9G) se dobija na osnovu analognog postupka kap što je prethodno opisano za intermedijer I-6.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (s, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.31 (ddd, J = 25.2, 17.6, 5.6 Hz, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 1.03-1.04 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). MS mlz 268.1 (M 1).
[0198] terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-karboksilat (I-9H) se dobija na osnovu analognog postupka kao što je prethodno opisano za primer 13. MS m/z 403.2 (M-56+1).
[0199] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol (I-9I) se dobija na osnovu analognog postupka koji je prethodno opisan za primer 13. MS m/z 359.2 (M+1). Intermedijer 10
[0200]
[0201] Etil biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilat (I-10A). Rastvor ciklopentena (5.0 g, 0.073 mol) i Rh2(OAc)2 (23.8 mg, 0.073 mmol) u dihlorometanu (23 mL) se obradjuju dodatkom etil diazoacetata (7.6 mL, 0.073 mol) u dihlorometanu (23 mL) u kapima u vremenu od 5 časova pomoću špric pumpe. Reakciona smeša se meša 30 min i zatim propušta kroz bazni aluminijumski čep (dihlorometan kao eluent) da bi se uklonio bilo kakav katalizator. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i hromatografiše (SiO2, linearni gradijent, 0-60% EtOAc u Heksanima dajući željeno jedinjenje kao smešu dijastereomera. MS m/z 155.3 (M 1).
[0202] Biciklo[3.1.0]heksan-6-karbaldehid oksim (I-10B). Hladni (0°C) rastvor I-10A (5.2 g, 0.034 mol) u THF-u (113 mL) se tretira dodatkom litijum aluminijum hidrida u kapima (44 mL, 1M rastvor u Et2O). Nakon 1 h reakciona smeša je ponovo ohladjena do temperature od 0°C i tretirana je dodatkom 1N HCl (vod.) u kapima, dok se ne formira rastvor. Reakciona smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. Neprečišćena tečnost se destiluje (62-67°C na pritisku od 0.1 mmHg) dajući željeni materijal u obliku smeše dijastereomera.
[0203] Hladni (-78°C) rastvor oksalil hlorida (2.6 mL, 0.031 mol) u dihlorometanu (70 mL) se tretira dodatkom DMSO (3.4 mL, 0.047 mol) u dihlorometanu (15 mL) u kapima. Nakon 2 minuta, uvodi se alkohol iz gornje reakcije (3.1 g, 0.028 mol) u 30 mL dihlorometana. Nakon 15 minuta, uvodi se trietilamin (19.3 mL) u kapima. Reakciona smeša se tada zagreva do sobne temperature i razblažuje sa dihlorometanom i vodom. Organska faza se sakuplja, ispire sa 1N HCl (aq.), vodom, zasićenim Na2CO3 (aq.), vodom, i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza se tada suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i razblažuje sa etanolom (10 mL). Etanolski rastvor se hladi do temperature od 0°C i obradjuje sa 50%tnim hidroksilaminom (aq.) (2.2 mL). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu, razblažuje sa EtOAc, i tada ispire sa vodom, suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. MS m/z 126.2 (M 1).
[0204] N-hidroksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karbimidoil hlorid (I-10C). (0°C) rastvor I-10B (2.9 g, 0.022 mol) u DMF-u (25 mL) tretira se dodatkom NCS (3.4 g, 0.026 mmol) u porcijama. Reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša dodatnih sat vremena. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim NaCl (aq.) i ekstrahuje sa Et2O. Organski ostaci (MgSO4) se filtriraju, i koncentruju. Sirovi materijalje korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 160.1 (M 1).
[0205] Metil 3-(biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilat (I-10D). Hladni (0°C) rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (4.2 g, 0.030 mol) u metanolu (100 mL) se obradjuje ukapavanjem natrijum metoksida u metanolu (6.2 mL, 25 wt %). Nakon 10 minuta, uvodi se Intermedijer I-10C (3.7g, 0.023 mol). Reakciona smeša se meša 1 čas i onda koncentruje na vakuumu, razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispire sa zasićenim NaHCO3 (aq) i onda se suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. SIrovi ostatak se prećišćava i izomeri se razdvajaju hromatografijom na koloni (SiO2, linearni gradijent, 0-15% EtOAc u Heksanima) dajući željene proizvode. Prvi eluirani pik (400 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 3.4, 3.2 Hz, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (m, 2H); drugi eluirani pik (400 MHz, CDCl3): 3.85 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.37 (m, 1H); MS m/z 248.1 (M 1).
[0206] terc-butil 3-((3-(biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-karboksilat (I-10E) se dobija prema analognim procedurama za Intermedijer 9. MS m/z 373.2 (M - tBu 1)).
[0207] terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(1-metilbiciklo[3.1.0]heksan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (I-10F) se dobija prema analognim procedurama za Intermedijer 9. MS m/z 387.3 (M - tBu 1)).
Intermedijer 11
4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol
[0208]
[0209] Metil 1,4-dioksaspiro[4-5]dekan-6-karboksilat (I-11A). U rastvor 2-oksocikloheksankarboksilata (10.7g, 68.5 mmol) u anhidrovanom toluenu (80 mL) dodaje se etilen glikol (38.2 mL, 685 mmol) i pTSA (3.5g, 20.55 mmol) i reakciona smeša se zagreva 18 h do temperature od 120°C. Smeša je zatim hladjena do temperature od 0°C i pažljivo se kvenčuje sa vod. natrijum karbonata. Isparljivi deo se odvaja i vodeni ostatak se ekstrahuje sa etrom (3 x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispire sa natrijum karbonatom (2 x 50 mL), koncentrovanim rastvorom soli (60 mL), suši na natrijum sulfatu, filtrira, i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom sa smešom rastvarača heksan-EtOAc (10% linearni gradient koji se koristi kao eluent) dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. MS mlz 201.1 (M 1).
[0210] 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-6-ilmetanol (I-11B). U rastvor metil 1,4 -dioksaspiro[4.5]dekan-6-karboksilata (3.87g, 19.3 mmol) u THF-u (40 mL) dodaje se LiAlH4 u kapima i hladi se do temperature od 0°C i meša 5 časova. Reakciona smeša se kvenčuje naknadnim dodatkom vode (1.3 mL) 15% NaOH (1.3 mL) i vode (2.6 mL) i filtrira se kroz sloj CELITE®. Koncentrovanjem filtrata dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bistro ulja koje se prevodi u sledeću fazu reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 173.1 (M 1).
[0211] 6-((Beniloksi)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (I-11C). Rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-6-ilmetanola (2.3g, 13.3 mmol) u THF-u (20 mL) se hladi na ledenom kupatilu, i obradjuje sa NaH (0.48 g, 20.0 mmol). Reakciona smeša se meša 1 čas i tada se dodaje benzil bromid (2.4 mL, 20 mmol) u THF-u (5 mL) u kapima. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 časova i onda se razblažuje sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu korišćenjem smeše rastvarača heksan-Et2O kao 20%-tnog linearnog gradijenta daje jedinjenje iz naslova u oblku čvrstog proizvoda žute boje. MS mlz 263.2 (M 1).
[0212] 2-((Benziloksi)metil)cikloheksanon (I-11D). Rastvor 6-((Benziloksi)metil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (2.4g 9.1 mmol) u acetonu (40 mL) se obradjuje sa 1.5N HCl (18 mL) i meša 5 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se neutralizuje dodatkom vodenog rastvora natrijum karbonata i isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu. Ostatak se ekstrahuje sa Et2O (3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj se ispire sa vodom (30 mL), koncentrovanim rastvorom soli (30 mL) i suši na natrijum sulfatu i koncentruje da bi se dobio željeni proizvod u obliku ulja bledožute boje koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 219.1 (M 1).
[0213] (2-Metilencikloheksil)metoksi)metil)benzen (I-11E). Jednogrli balon sa okruglim dnom od 250 mL koji je prethodno osušen u peći napuni se sa metiltrifenilfosfonijum bromidom (4.3 g, 12.3 mmol) i suvim THF-om (20 mL) i onda hladi do temperature od -78 °C. U ovaj rastvor se pomoću šprica dodaje n-BuLi (2.8 M u heksanu, 4.3 mL, 12.3 mmol) u vremenu od 10 min. Rezultujući crveni rastvor ilida se onda zagreje do sobne temperature, meša 3 časa, i hladi do temperature od -78 °C. U ovaj rastvor ilida se pomoću šprica u vremenu od 10 min dodaje 2-((benziloksi)metil)cikloheksanon (1.8 g, 8.6 mmol) u suvom THF-u (5 m L). Posle mešanja u vremenu od 1 h na temperaturi od -78 °C, reakcionasmeša se lagano zagreje do sobne temperature i meša 10 časova. Nakon toga reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C, kvenčuje sa vod. NaHCO3 (60 mL), i ekstrahuje sa etrom (3 x 60 mL). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (60 mL) i suši na natrijum sulfatu, filtrira, i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem smeše heksan-Et2O (10%, izokratsko eluiranje) kao eluenta dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. MS m/z 217.1 (M 1).
[0214] 4-((Benziloksi)metil)spiro[2.5]oktan (I-11F). Ovaj intermedijer se dobija iz (((2-metilencikloheksil)metoksi)metil)benzena korišćenjem istog protokola kao što je opisano za etil spiro[2.5]oktan-6-karboksilat (I-7A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 4H), 7.29 (m, 1H) 4.49 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 1H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.37-0.31 (m, 2H), 0.19-0.14 (m, 2H). MS mlz 231.1 (M 1).
[0215] Spiro[2.5]oktan-4-ilmetanol (I-11G). U rastvor 4-((benziloksi)metil)spiro[2,5]-oktana (0.42g, 1.8 mmol) dodaje se 5:1 MeOH- EtOAc (12 mL) Pd/C (0.05 g, 5wt%, 50% vlažna smeša marke Degussa). Uz balon je podešen balon sa vodonikom, i heterogenena reakciona smeša se meša 2 časa u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Čvrsti katalizatori se otfiltriraju i filtrat se koncentruje na vakuumu da bi se dobio željeni proizvod, spiro[2.5]oktan-4-ilmetanol u obliku bistro ulja.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74-3.6 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.12-1.11 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H), 0.29-0.17 (m, 3H). MS mlz 123.1 (M -17+ 1).
[0216] Spiro[2.5]oktan-4-karbaldehid (I-11H) se priprema tako što se sledi isti protokol kao što je opisano za I-7B.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.67-2.56 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 4H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.62-0.57 (m,1H), 0.51-0.46 (m, 1), 0.35-0.32 (m, 2H). MS mlz 139.1 (M 1).
[0217] Spiro[2.5]oktan-4-karbaldehid oksim (I-11I) se dobija reakcijom spiro[2.5]oktan-4-karbaldehida i hidroksilamina primenom istog protokola kao što je opisano za I-6c. MS m/z 154.1 (M 1).
[0218] N-hidroksispiro[2.5]oktan-4-karbimidoil hlorid (I-11J) se priprema reakcijom spiro[2.5]oktan-4-karbaldehid oksima i N-hloro-sukcinimida tako što se sledi isti protokol kao što je opisano za I-6B. MS mlz 188.0 (M 1).
[0219] 5-Ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol-4-karboksilna kiselina (I-11K) se dobija iz N-hidroksispiro[2.5]oktan-4-karbimidoil hlorida i metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata primenom istog protokola kao što je opisano za I-6E. MS m/z 262.1 (M 1).
[0220] (5-Ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-yl)izoksazol-4-il)metanol (I-11L) se dobija reakcijom 5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i LiAlH4 primenom istog protokola kao što je opisano za I-6F. MS m/z 248.1 (M 1).
[0221] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol (I-11M) se dobija reakcijom 5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol-4-il)metanola i metansulfonil hlorida primenom istog protokola kao što je opisano za I-6G. MS m/z 266.1 (M 1).
Intermedijer 12
3-(biciklo[4.1.0]heptan-3-il)-4-(hlorometil)-5-ciklopropilizoksazol
[0222]
[0223] Biciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina (I-12A). Rastvor cikloheks-3-enkarboksilna kiselina (1.8 g, 26 mmol) u dihloro metanu (20 mL) dodaje se u 1.1 M rastvor Et, Zn u toluenu (26 mL, 28.5 mmol) na temperaturi od 0 °C i rezultujuća suspenzija se meša 15 min. Dodaje se u kapima dijodometan (2.9 mL, 25.6 mmol) u dihlorometanu (3 mL) i suspenzija bledožute boje se meša tokom noći na sobnoj temperaturi nakon čega se javlja beli precipitat. Reakciona smeša je sipana u 1N HCl i ekstrahuje se sa dietil etrom (3 x 60 mL). Organska faza se ekstrahuje sa 1N KOH. Vodena faza se tada zakiseli dodatkom 1N HCl i ekstrahuje sa dihlorometanom. Nakon isparavanja rastvarača dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje; može se samo jedan dijastereomer detektovati pomoću 1H NMR. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.84- 1.78 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.75-1.07 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 1H). MS m/z 141.2 (M 1).
[0224] Biciklo[4.1.0]heptan-3-ilmetanol) (I-12B) se dobija reakcijom biciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilne kiseline i LiAlH4 primenom istog protokola kao što je opisano za I-6A. MS mlz 248.1 (M 1).
[0225] Biciklo[4.1.0]heptan-3-karbaldehid (I-12C) se dobija iz biciklo[4.1.0]heptan-3-ilmetanola primenom istog protokola kao što je opisano za I-7B. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.15 (2.07 (m, 1H), 2.01-1.96 (m 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.53-2.46 (m, 1H), 1.04-0.90 (m, 3H), 0.63 (ddd, J = 18.0, 8.8, 4.8 Hz, 1H), -0.015 (q, J = 5.2 Hz, 1H). MS mlz 125.1 (M 1).
[0226] Biciklo[4.1.0]heptan-3-karbaldehid oksim (I-12D) se dobija reakcijom biciklo[4.1.0]heptan-3-karbaldehida i hidroksilamina sledeći isti protokol kao što je onaj opisan za I-6c. MS mlz 140.1 (M 1).
[0227] N-Hidroksibiciklo[4.1.0]heptan-3-karbimidoil hlorid (I-12E) se dobija reakcijom biciklo[4.1.0]heptan-3-karbaldehid oksima i N-hloro-sukcinimida na osnovu istog protokola kao što je opisano za I-6B. MS m/z 174.0 (M 1).
[0228] 3-(Biciklo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilna kiselina (I-12F) se dobija iz N-hidroksibiciklo[4.1.0]heptan-3-karbimidoil hlorida i metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata primenom istog protokola kao što je opisano za I-6E. MS m/z 248.1 (M 1).
[0229] (3-(Biciklo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metanol (I-12G) se dobija reakcijom 3-(biciklo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilne kiseline i LiAlH4 primenom istog protokola kao što je opisano za I-6G. MS m/z 234.1 (M 1).
[0230] 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-4-il)izoksazol (I-12H) se dobija reakcijom 3-(biciklo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metanola i metansulfonil hlorida sledeći isti protokol kao što je opisano za I-6G. MS m/z 252.1 (M 1).
Intermedijer 13
[0231]
[0232] Metil 3-metilenciklobutankarboksilat (I-13A). Hladni (0°C) rastvor 3-metilenciklobutankarboksilne kiseline (WO2007/063391, 6.07 g, 54.1 mmol) u dihlorometanu (180 mL) i metanol (18 mL) se tretiraju dodatkom (trimetilsilil)diazometana u kapima (28.4 mL, 2.0 M u Heksanima). Nakon 30 min, dodaje se 1 mL konc. HOAc i reakciona smeša se koncentruje na vakuumu. (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H); MS m/z 127.1 (M 1).
[0233] Metil spiro[2.3]heksan-5-karboksilat (I-13B). Hladni (0°C) rastvor dietil cinka (79.3 mL, 1.0 M u Heksanima) u dihlorometanu (66 mL) se obradjuje dodatkom TFA u kapima (6.11 mL, 79.3 mL) u dihlorometanu (27 mL). Nakon 1 časa mešanja, uvodi se dijodometan (6.39 mL, 79.3 mmol) u dihlorometanu (27 mL). Nakon 40 min, dodaje se I-13A (4.00 g, 31.7 mmol) u dihlorometanu (10 mL) u kapima. Reakciona smeša se ostavlja da se meša 2 časa i onda se kvenčuje zasićenim NH4Cl (vod.). Faze se razdvajaju i organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i destiluje (42-44°C, 0.1 mm Hg) dajući željeni spirocikl. (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 0.43 (m, 4H); MS m/z 141.1 (M 1).
[0234] Spiro[2.3]heksan-5-ilmetanol (I-13C). Hladni (0°C) rastvor I-13B (2.00g, 14.3 mmol) u THF (48 mL) se obradjuje dodatkom litijum aluminijum hidrida (18.6 mL, 1.0 M rastvor u THF). Nakon 2 hr mešanja, reakciona smeša se ohladi do temperature od 0°C i obraduje dodatkom 1N HCl (aq.) u kapima dokle god se ne formira rastvor. Reakciona smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši (MgSO4), filtrira, koncentruje, i destiluje (51-52°C, 0.1mm Hg) da bi se dobio željeni materijal. (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.38 (m, 4H); MS m/z 113.2 (M 1).
[0235] N-hidroksispiro[2.3]heksan-5-karbimidoil hlorid (I-13D). Hladni rastvor (-78°C) oksalil hlorida (0.58 mL, 6.7 mmol) u dihlorometanu (13 mL) se ukapava u DMSO (0.74 mL) u dihlorometanu (4 mL). Nakon 2 minuta, uvodi se I-13C (684 mg, 6.10 mmol) u dihlorometanu (8 mL). Nakon 15 minuta, uvodi se trietilamin (4.25 mL) u kapima. Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i razblažuje sa dihlorometanom i vodom. Organska faza se sakuplja i ispire sa 1N HCl (aq.), vodom, zasićenim Na2CO3 (aq.), vodom, i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza se suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. Sirovi material sipa u etanol (10 mL) i obradjuje sa 50%-tnim hidroksilaminom (0.56 mL). Nakon mešanja tokom noći, reakciona smeša se koncentuje na vakuumu. Ovaj ostatak se razblažuje dodatkom DMF-a (3.5 mL) i hladi do temperature od 0°C. Uvodi se NCS (0.91 g, 6.8 mmol) i reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša tokom 2 časa. Reakciona smeša se obradjuje sa zasićenim NaCl (aq.) i ekstrahuje sa Et2O. Organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i onda mešaju (MgSO4), filtriraju, i koncentruju. MS m/z 160.1 (M 1).
[0236] Metil 5-ciklopropil-3-(spiro[2.3]heksan-5-il)izoksazol-4-karboksilat (I-13E): Hladni (0°C) rastvor metil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (1.13 g, 7.93 mmol) i metanola (26 mL) se obradjuje ukapavanjem natrijum metoksida u metanolu (1.65 mL, 25% wt). Nakon 10 minuta, uvodi se I-13D (0.97 g, 6.1 mmol). Reakciona smeša se meša 1 čas i nakon toga koncentruje na vakuumu. Ostatak se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispire sa zasićenim NaHCO3 (aq) i onda suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, linearni gradijent, 0-10% EtOAc u heksanima) dajući željeni spirocikl. (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.39 (m, 2H); MS m/z 248.2 (M 1).
[0237] terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.3]heksan-5-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-karboksilat (I-13F) se dobija primenom istih postupaka kao za Intermedijer 1. MS m/z 373.3 (M -tBu 1).
Intermedijer 14
terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2,6,6-trimetilbiciklo]3.1.1]heptan-3-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karbolsilat
[0239] terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat se dobija iz komercijalno dostupnog 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-karboksilne kiseline na osnovu postupaka opisanih za Intermedijer 13. MS m/z 429.3 (M - tBu 1).
Intermedijer 15
[0240]
[0241] (E)-2-metilbenzaldehide oksim (I-15B). U mešani rastvor hidroksilamin hidrohlorida (3.30 g, 47.8 mmol, 1.15 ekviv) u vodi (25 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaje se rastvor natrijum hidroksida (2.00 g, 50.0 mmol, 1.19 ekviv) u vodi (25 mL). Rezultujući rastvor se meša 10 min na temperaturi od 0 °C. Zatim je polako dodavan rastvor 2-metilbenzaldehida (5.00 g, 41.6 mmol, 1.00 ekviv) u etanolu (25 mL) tokom 5.0 min. Rezultujući rastvor se ostavlja da se meša dodatnih 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se razblažuje sa H2O (100mL), ekstrahuje sa etil acetatom (120 mL) i organski slojevi se sakupljaju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), suše na magnezijum sulfate i koncentruju na vakuumu dajući (E)-2-metilbenzaldehid oksim u obliku beličastog kristalnog proizvoda. MS m/z 136.0 (M 1).
[0242] (Z)-N-hidroksi-2-metilbenzimidoil hlorid (I-15C). N-hlorosukcinimid (6.22 g, 46.59 mmol, 1.12 ekviv) se dodaje deo po deo u mešani rastvor (E)-2-(trifluorometoksi)benzaldehid oksima (5.62 g, 41.6 mmol, 1.00 ekviv) u N,N-dimetulformamidu (25 mL) uz zadržavanje unutrašnje temperature ispod 25 °C. Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se razblažuje sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2375 mL). Organski slojevi se spajaju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (5 3 100 mL), suše preko magnezijum sulfata, i koncentruju na vakuumu dajući (Z)-N-hidroksi-2-metilbenzimidoil hlorid u obliku čvrstog kristalnog proizvoda bledožute boje. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.32 (s, 1H), 7.46 -7.28 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), MS mlz 169.9, 171.9 (M 1, Cl35/ Cl37 shema izotopa).
[0243] Metil 5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-karboksilat (I-15D). Metil 3-ciklopropropil-3-oksopropanoat (5.23 g, 36.8 mmol) i (Z)-5-ciklopropil-N-hidroksi-3-(o-tolil)izoksazol-4-karbimidoil hlorid (6.23 g, 36.8 mmol) se spajaju u anhidrovanom metanolu (50 mL) i ohlade do temperature od 0 °C u atmosferi azota. Dodaje se natrijum metoksid (25 % u metanolu, 11.0 mL, 44.2 mmol, 1.2 ekv.) u kapima i smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature u vremenu od preko 1 časa. Smeša se razblažuje sa etil acetatom (120 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj se razdvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (75 mL) zatim se suši na magnezijum sulfatu i koncentruje na vakuumu. Ulje se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, linearni gradijent, 0-100 % etil acetat u heksanima) dajući željeni proizvod. MS mlz 258.0 (M 1).
[0244] (5-Ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-il)metanol (I-15-E). U suvi trogrli balon koji je napunjen sa azotom i hladjen do temperature od 0°C, dodaje se litijum aluminijum hidrid (1M u tetrahidrofuranu, 29 mL, 29 mmol, 2.5 ekv). Metil 5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-karboksilat (3.02 g, 11.7 mmol) se rastvara u tetrahidrofuranu (40 mL) i dodaje se u kapima u balon, obezbedjujući da unutrašnja temperature ostane ispod -10 °C. Smeša se meša sat vremena, zatom se dodjae etil acetat (1.3 mL) u kapima, uz održavanje temperature ispod 0 °C uz dodatak vode (1.3 mL), vodeći računa da se smeša sve vreme snažno mešala. Rastvor natrijum hidroksida (3.9 mL, 15 %-tni rastvor po težini ) se dodaje u kapima i smeša se snažno meša narednih 30 minuta, uz zagrevanje do sobne temperature. Smeša se filtrira kroz sloj CELITE®, koji se ispire sa etil acetatom (120 mL). Organski rastvori se ispiraju sa vodom (100 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (75 mL) zatim suše preko magnezijum sulfata i koncentruju na vakuumu i prečišćavaju hromatografijom na kolon i (SiO2, linear gradient, 0-100 % ethyl acetate in hexanes) da bi se dobio željeni proizvod.1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.41-7.26 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.19-1.15 (m, 4H), MS m/z 230.0 (M 1).
[0245] 4-(Bromometil)-5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol (I-15F). U balon sa okruglim dnom od 100 mL se stavljaju (5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-il)metanol (1.86 g, 8.11 mmol), trifenilfosfin (3.50 g, 12.2 mmol, 1.5 ekviv) i dihlorometan (50 mL). Smeša je mešana dok se potpuno ne rastvori, i zatim je lagano ukapavana putem kanile u mešani rastvor ugljen tetrabromida (4.00 g, 12.2 mmol, 1.5 ekv.) u dihlorometanu (20 mL). Rastvor se meša jedan čas i rastvarač se uparava na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom uz korišćenje gradijenta koji čine etil acetat/heksani (0-50 %). Željeni proizvod se dobija u obliku ulja žute boje. MS m/z 292.0/294.0 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa – shema (šablon) masa pikova u spektru, koji je posledica izotopske raspodele elemenata).
[0246] terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (I-15G). Balon je očišćen sa azotom i napunjen N-Boc-nortropinom (1.64 g, 7.20 mmol), 18-crown-6 (1.59 g, 6.00 mmol), i anhidrovanim tetrahidrofuranom (60 mL). Kalijum terc-butoksid (1.34 g, 12.0 mmol) se dodaje deo po deo, i smeša se snažno meša u struji azota tokom 1 h. 4-(Bromometil)-5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol (1.75 g, 6.00 mmol) se dodaje u kapima u tetrahidrofuran (20 mL, anhidrovani), i reakciona smeša se meša 1 hour u struji azota. Rastvarač se uklanja na vakumu i smeša se razblažuje sa vodom (100 mL) i etil acetatom (100 mL). Organski sloj se odvaja, suši na magnezijum sulfatu, i upari na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijentnog eluiranja sa sastavom rastvarača etil acetat/heksani od 0-100 %, što za rezultat ima dobijanje željenog proizvoda u obliku ulja žute boje. MS m/z 439.2 (M 1).
[0247] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol (I-15H).
terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(o-tolil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (1.60 g, 3.65 mmol) se rastvara u trifluosirćetnoj kiselini u dihlorometanu (30 mL, 20 %-tni rastvor) na sobnoj temperaturi. Rastvor se meša 1 čas na sobnoj temperaturi i rastvarač se uparava. Ostatak se rastvara u etil acetatu (125 mL), ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), organski sloj se suši sa magnezijum sulfatom i uparava na vakuumu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta od 0-20 % (etanol/dihlorometan) dajući željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (bs, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 8H), 1.16-1.06 (m, 4H). MS mlz 339.2 (M 1).
[0248] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(3,4-difluorofenil)izoksazol (I-15I) se dobija iz 3,4-difluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 343.1 (M 1).
[0249] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(3-fluorofenil)izoksazol (I-15J) se dobija iz 3-fluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS mlz 343.1 (M 1).
[0250] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)izoksazol (I-15K) se dobija iz 2-fluoro-6-metil-benzaldehida prema istim procedurama kao što je opisano za (I-15H). NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 8H), 1.20-1.06 (m, 4H). MS m/z 357.2 (M 1).
[0251] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dimetilfenil)izoksazol (I-15L) se dobija polazeći od 2,6-dimetilbenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 353.2 (M 1).
[0252] 4-((8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-ciklopropilizoksazol (I-15M) se dobija iz 2-hloro-6-fluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 377.1, 379.1 (M 1, Cl35/ Cl37 shema izotopa).
[0253] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-3-(2-hlorofenil)-5-ciklopropilizoksazol (I-15N) se dobija iz 2-ciklopropilbenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 359.1 (M 1).
[0254] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-ciklopropilfenil)izoksazol (I-150) se dobija iz 2-hlorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 365.2 (M 1).
[0255] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,4-difluorofenil)izoksazol (I-15P) se dobija iz 2,4-difluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 361.2 (M 1).
[0256] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,3-difluorofenil)izoksazol (I-15Q) se dobija iz 2,3-difluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano za (I-15H). MS m/z 361.2 (M 1).
[0257] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-fluorofenil)izoksazol (I-15R) se dobija iz 2-fluorobenzaldehida na osnovu istih postupaka kao što je opisano z (I-15H). MS m/z 343.2 (M 1).
Intermedijer 16
Metil 2-bromo-4-metil-benzotiazol-6-karboksilat (I-16B)
[0258]
[0259] Metil 2-amino-4-metil-benzotiazol-6-karboksilat (I-16A). U balon sa okruglim dnom od 500-mL stavljen je rastvor metil 4-amino-3-metilbenzoata (4.00 g, 24.2 mmol, 1.00 ekviv) i NaSCN (7.00 g, 86.4 mol, 3.57 ekviv) u AcOH (90 mL) i rastvor se tada ohladi do temperature od 0 °C. Ovo je praćeno dodatkom ukapavanjem rastvora Br2 (3.9 g, 25 mmol, 1.0 ekviv) u AcOH (25 mL), uz održavanje temperature na 0 °C preko 20 min. Rezultujući rastvor se ostavlja da se zagreva do sobne temperature (preko 10 minuta) i meša 48 h na sobnoj temperaturi. Tada se, čvrsti ostaci iz reakcione smeše filtriraju. Rezultujući rastvor se razblažuje sa 100 mL H2O. pH vrednost rastvora se podešava do 8-9 sa amonijakom (korišćenjem Whatman-ovog lakmus papira za podešavanje PH vrednosti) što omogućava trenutno taloženje. Čvrsti ostaci se sakupljaju filtracijom i jednom ispiru sa hladnim MeOH (50 mL) što omogućava stvaranje čvrstog proizvoda žute boje. MS mlz 223.0 (M+1).1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H, NH2), 7.68 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
[0260] Metil 2-bromo-4-metil-benzo[d]tiazol-6-karboksilat (I-16B). U 40 mL reakcionu posudu (reaktor) opremljenu pregradom, mešalicom, i vezom za azot, stavljen je kompleks čvrstog bakar (I) bromida -DMS (824 mgs, 4.00 mmol) koji se razblažuje sa suvim acetonitrilom (8 mL). Rezultujuća tamna suspenzija se ohladi do temperature od 0 °C sa ledenim kupatilom. Sledeći se dodaje 90 %-tni komercijalno dostupnog polaznog rastvora tBuONO (tercbutil nitrit, 1.0 mL, pri 90%-tnom rastvoru težina je proporcionalna i obezbedjuje proračunat dotok materijala od 7,6 mmola) ukapavanjem u vremenu od 5 min. Sledeći se dodaje talog metil 2-amino-4-metilbenzotiazol-6-karboksilata (627 mg, 2.81 mmol) u acetonitrilu (3 mL) putem pipete, tokom 2 minuta da bi se sprečila bilo kakva moguća egzotermna reakcija. Posuda koja čini ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon 3 časa reakciona smeša se zagreva tokom 45 minuta na temperaturi od 45°C. U tom trenutku, na osnovu stalnog uporedjivanja sa standardnim rastvorom primenom LCMS analize, nije se video nikakav polazni materijal. Zatim se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, filtrira da bi se uklonili neželjeni čvrsti ostaci, i rezultujući matični rastvor se zatim dodaje u vodu (20 mL) kao brzo mešani rastvor. Rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja. MS m/z 285.9/287.9 (M 1, Br79/ Br81 šema izotopa). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (app dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
Intermedijer 17
7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (I-17B)
[0261]
[0262] Etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (I-17A) Rastvor etil 2-hloro-3-oksopropanoata (245 g, 1.64mol) i dodatog 4-bromopiridin-2-amina (94 g, 546 mmol) u etanolu (2L) zagreva se 5h na temperaturi od 80°C, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se nanosi na kolonu napunjenu sa silika gelom (EA/PE, 1/2) za prečišćavanje, da se dobije etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilate u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0263] 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (I-17B). U rastvor etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (67 g, 250 mmol) u metanolu (500 mL), dodaje se natrijum hidroksid (2N, 249ml, 500 mmol). Rezultujući rastvor se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. pH rastvora se podesi do pH=6 sa HCl (2N). Čvrsti ostavi se sakupljaju filtracijom dajući 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilnu kiselinu u obliku čvrstog proizvoda bele boje. MS [M+H]+ 241/243.1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz): 13.3 (br, 1H), 9.19 (dd, J = 7.5, 0.9Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H).
Intermedijer 18
Etil 6-bromoH-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (I-18B)
[0265] Etil 2-hloro-3-oksopropanoat (I-18A). U suspenziju kalijum t-butoksida (583 g, 5.2mol) u diizopropil etru (5 L) na temperaturi od 0 °C dodaje se meša etil formata (385 g, 5.20mol) i etil hloroacetata (640 g, 5.20mol), i rezultujuća smeša se meša 24 h na sobnoj temperaturi. Tada se pH rastvora podesi do pH=6 sa koncentrovanom sumpornom kiselinom. Čvrsti proizvod se filtrira i filtrat se koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio etil 2-hloro-3-oksopropanoat (18-A) u obliku ulja.
[0266] Etil 6-bromoH-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (I-18B). Rastvor etil 2-hloro-3-oksopropanoata (261 g, 1.74mol) 5-bromopiridin-2-amina (100 g, 581 mmol) u etanolu (2L) zagreva se tokom 5hna temperaturi od 80 °C i koncentruje na vakuumu. Ostatak se nanosi na kolonu na silika gelu (EA/PE, 1/2) za prečišćavanje da bi se dobio etil 6-bromoHimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer 19
Metil 2,4-dibromo -benzotiazol-6-karboksilat (I-19B)
[0268] Metil 2-amino-4-bromo-benzotiazol-6-karboksilat (1-19A). U balon sa okruglim dnom od 50-mL se stavlja rastvor metil 4-amino-3-bromobenzoata (500 mg, 2.17 mmol, 1.00 ekviv) i AcOH (9 mL) i smeša se hladi do temperature 0 °C. Ovo je praćeno dodatkom rastvora Br2 u kapima (500 mg, 3.12 mmol, 1.44 ekviv.) u AcOH (2 mL) na temperaturi od 0 °C tokom 20 min. Rezultujući rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature (tokom 10 min.) kada je dodavanje završeno. Zatim se reakciona smeša lagano zagreje sa sobne temperature do 45 °C tokom 35 min sve do potpunog formiranja in situ intermedijernih di-bromo proizvoda (M+H sa dvostrukim obrascem masenog spektra za Br, m/z 308/310/312; odnos 1:2:1). U reakcionu smešu se sledeće dodaje NaSCN (500 mg, 6.17 mol, 2.84 ekviv) u AcOH (9 mL). Nakon 4 h reakciona smeša se zagreva do temperature od 60 °C u vremenu od 24 h. Tada se dodaje dodatna količina NaSCN (500 mg, 6.17 mol, 2.84 ekviv) u AcOH (9 mL) i temperatura reakcione smeše je održavana 12 h duže na temperaturi od 60 °C. U to vreme, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i izvršeno je filtriranje svih neželjenih čvrstih ostataka, uz ispiranje MeOH (10 mL) na podlozi od filtera da bi se osiguralo da sva tečnost bude ekstrahovana. Rezultujuća tečnost se razblažuje i zatim koncentruje na vakuumu i redukuje se na finalnu zapreminu od 20 mL koja se onda podvrgne hromatografiji reverzne faze (C-18, 30 do 100 % acetonitril : voda, 0.05 % modifikovani TFA). Nakon koncentrovanja, iz hromatografskih frakcija je uklonjen svaki mogući ostatak TFA korišćenjem kiselog punjenja/kertridža za uklanjanje koje u osnovi ima SPE polimer (PLHCO3 MP, deo br PL3540-C603- Varian) sa MeOH (6 mL) kao sredstvom za mobilizaciju. Nakon koncentrovanja finalnog eluenta, proizvod se dobija u obliku čvrstog proizvoda svetložute boje. MS m/z 286.9/288.9 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa). 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.38 (br s, 2H, NH2), 7.96 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 7.92 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
[0269] Metil 2,4-dibromo -benzotiazol-6-karboksilat (I-19B). U reakcionu posudu (reaktor) od 40 mL opremljenu pregradom, mešalicom, i vezom za azot, stavljen je kompleks čvrsti bakar (I) bromid -DMS (70.0 mg, 0.341 mmol) koji je razblažen sa suvim acetonitrilom (2 mL). Rezultujuća tamna suspenzija se hladi do temperature od 0 °C uz pomoć ledenog kupatila. Sledeći se dodaje 90 %-ni komercijalno dostupni polazni rastvor t-BuONO (terc-butil nitrit, 0.070 mL, pri 90%-tnom rastvoru težina je proporcionalna i obezbedjuje proracunatu količinu materijala koja se ubacuje od 0.53 mmol-ova) u kapima u vremenu od 5 min. Sledeći se dodaje talog metil 2-amino-4-metilbenzotiazol-6-karboksilata (50 mg, 0.175 mmol) u acetonitrilu (1 mL) putem pipete, tokom 2 minuta da bi se sprečila bilo kakva moguća egzotermna reakcija. Posuda koja čini ledeno kupatilo se povlači (uklanja) i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon 3 časa, na osnovu stalnog uporedjivanja sa standardnim rastvorom primenom LCMS analize, nije se video nikakav polazni materijal. Zatim je reakciona smeša razblažena sa vodom (4 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organski ekstrakt se dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (1 mL) i zatim se suši na natrijum sulfatu da bi se dobio čvrsti proizvod koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS m/z glavno posmatrano: 249.9/251.9/253.9 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa za jedinjenje sa dva atoma Br.
Intermedijer 20
Metil 6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-karboksilat (I-20B)
[0271] 6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-karboksilna kiselina (I-20A). U posudu zapremine 40 mL dodaje se 6-ciklopropil-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilna kiselina (komercijalno dostupan, Enamine Ltd, broj kataloga EN300-422464, 250 mg, 1.19 mmol) i acetonitril (12.5 mL). Ovaj rezultujući rastvor se tada dodaje u kapima na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta u odvojeni reakcioni sud od 40 mL koji je punjen brzo mešanom suspenzijom Oxone™ (korišćenjem Oxone isporučenog od strane Aldrich-a, koji predstavlja višekomponentnu smešu trostruke soli koja sadrži kalijum monopersulfat, 2KHSO5KHSO4K2SO4, 2.50 g, 4.10 mmol) i vod (15 mL). Nakon potpunog dodatka metil tiopirimidina, rezultujuća suspenzija se zagreje tokom 20 min do temperature od 65 °C, a zatim se ohladi do sobne temperature. Rezultujuća žuta suspenzija se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 100 mL) i organski ekstrakti se suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju da bi se dobio metil sulfonil pirimidin kao ostatak koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez izolovanja. MS m/z 243.1 (M+1).
[0272] Metil 6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-karboksilat (I-20B). Suspenzija 6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (200 mg, 0.82 mmol) u dihlorometanu (2 mL) i metanolu (0.5 mL) se ohladi do temperature od 0 °C. Dodaje se trimetilsilil diazometan (2.0 M u dietul etru, 1.0 mL, 2.0 mmol) u kapima kako se ne bi povećala unutrašnja temperatura reakcije. Po završetku dodavanja, suspenzija postaje žuto obojeni rastvor koij se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i održava 1 h na toj temperaturi. U tom trenutku, dodaje se sirćetna kiselina u kapima sve dok smeša ne postane bezbojna (c.a. 2 kapi, 12 M) i rezultujući rastvor se koncentruje na vakuumudo pojave ostatka. Rezulting uljasti proizvod žute boje se rastvara u ledom hladjenom acetonitrilu (0.5 mL) i ostavlja se da se taloži da bi se obezbedio beličasti voskasti proizvod. MS mlz 257.1 (M 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H).
Intermedijer 21
[0273]
[0274] Metil-6-fluoro-2-metilnikotinat (I-21) se dobija iz komercijalno dostupne 6-fluoro-2-metilnikotinske kiseline korišćenjem analognog postupka koji je prethodno opisan za dobijanje Intermedijera I-20b.
Intermedijer 22
[0275]
[0276] Trimetil 2-metoksipirolo[1,2-b]piridazin-5,6,7-trikarboksilat (I-22B). Komercijalno dostupan 3-metoksipiridazin (3.00 g, 27.3 mmol) se rastvara u metanolu (60 mL) i hladi do temperature od 0 °C. Dimetilacetilen dikarboksilat (4.00 mL, 32.8 mmol, 1.2 eq) se dodaje u kapima za koje vreme se reakciona smeša brzo meša. Smeša je održavana na temperaturi od - 20°C tokom dva dana. Čvrsti proizvod bledožute boje koji se formira za to vreme se regeneriše filtracijom i ispire sa hladnim metanolom (2 mL) dajući čvrsti proizvod beličaste boje. MS m/z 323.1 (M 1).
[0277] 2-Metoksipirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilna kiselina (I-22D). Trimetil 2-metoksipirolo[1,2-b]piridazin-5,6,7-trikarboksilat (1.84 g, 5.72 mmol) se suspenduje u rastvoru kalijum hidroksida (1.60 g, 28.6 mmol, 5 ekv.) u vodi (5 mL) i smeša se zagreje do temperature od 60°C u vremenu od 1h tokom kojeg su svi čvrsti proizvodi rastvaraju u rastvoru žute boje. Rastvor se zakiseli sa koncentrovanom HCl (12 N, 5 mL) do pH=1, i smeša se tokom noći zagreva do temperature od 90 °C. Smeša se onda ohladi do dobne temperature i tamni proizvod čvrste boje se regeneriše nakon filtracije. MS mlz 193.1 (M 1).
[0278] 2-Hidroksipirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilna kiselina (I-22E).2-Metoksipirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilne kiseline (1.06 g, 5.50 mmol) se suspenduje u HBr (10 mL, 33 %-tni rastvor u sirćetnoj kiselini) i zagreva do temp. od 50 °C tokom 2 h. Rastvarač se uparava na vakuumu i direktno koristi (500 mgs). Analitički standard se priprema korišćenjem HPLC reverzne faze sa gradijentom koji čine acetonitril/voda i 0.05 % TFA kao modifikatora. MS mlz 179.1 (M 1).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.29 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 9.6 Hz, 1H).
[0279] Metil 2-hidroksipirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilat (I-22F). Navedeni polusirovi materijal, 2-Hidroksipirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilna kiselina (100 mg, 0.56 mmol) se rastvara u metanolu (5 mL) i koncentrovanoj sumpornoj kiselini (2 kapi). Rastvor se zagreje do 80 °C u vremenu od 4 časa, i tada se rastvarač upari na vakuumu. Sirovi material se direktno koristi u sledećoj fazi reakcije. MS m/z 193.1 (M 1).
[0280] Metil 2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirolo[1,2-b]piridazin-6-karboksilat (I-22G). Metil 2-hidroksipirolo[ 1,2-b]piridazin-6-karboksilat (50 mg, 0.26 mmol) i diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.78 mmol, 3 ekv) se spajaju u dihlorometanu (5 mL) and hlade do temperature od 0 °C. Dodaje se anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.09 mL, 0.52 mmol, 2 ekv.) i smeša se meša 30 minuta zatim se razblažuje sa dichlorometanom (10 mL) i rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL). Organski deo se odvaja i suši, zatim se upari na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (0-100 % etil acetat/heksan) dajući čvrsti proizvod bledožute boje. MS mlz 325.0 (M 1).
Intermedijer 23
[0281]
[0282] Metil 1-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat (I-23) se priprema iz komercijalnog dostupnog 1-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilne kiseline korišćenjem analognog postupka za esterifikaciju koji je prethodno opisan za dobijanje Intermedijera I-20b. MS m/z 255.1/257.1 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa). 1H- NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.42 (d, J =9.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J =9.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H).
Intermedijer 24
[0283]
[0284] 5-(metoksikarbonil)hinolin 1-oksid (I-24A). U balon sa okruglim dnom zapremine 50-mL, stavlja se rastvor metil hinolin-5-karboksilata (94 mg, 0.50 mmol) i metilen hlorida (2 mL) koji je bio hladjen na temperaturi od 0 °C. Ovo je praćeno dodatkom čvrstog m-CPBA (komercijalno dostupan 65 %, korišćenje 200 mg daje proračun za količinu reagensa koja je efikasna i to za 0.70 mmol) u delovima. Rezultujuća suspenzija se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i to se održava 20 min. U tom trenutku reakciona smeša se razblažuje sa MeOH (2 mL), filtrira da bi se uklonili neželjeni čvrsti ostaci, i tada se direktno prečišćava hromatografijom reverzne faze korišćenjem sistema za eluiranje koji čine 30 % acetonitril/voda da bi se dobio željeni proizvod u obliku čvrste susptance bele boje. MS m/z 204.0 (M 1).1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.92 (app t, J = 8.6 Hz, 1H).7.60 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
[0285] Metil 2,4-dibromo -benzotiazol-6-karboksilat (I-24B). U reakcionu posudu (reaktor) od 2 mL opremljenu pregradom, mešalicom, i vezom za azot, stavljen je 5-(metoksikarbonil)hinolin 1-oksid (70.0 mg, 0.345 mmol) i POCl3. Dobijeni crvenkasti rastvor se zagreje do temperature od 80 °C u vremenu od 10 min, ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i direktno je koncentrovan u čvrsti ostatak na vakuumu (1 mm Hg) na temperaturi od 50 °C. Rezultujući čvrsti proizvod se ispire sa ledom hladjenim acetonitrilom (0.5 mL) da bi se dobila beličasta so . MS m/z 222.0/224.0 (M 1, Cl35/ Cl37 shema izotopa).1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.24 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
[0286] Metil 2-hlorohinolin-6-karboksilat (I-24D) se dobija iz metil hinolin-6-karboksilata na osnovu analognog postupka koji je opisan za dobijanje Intermedijera I-24B.
Intermedijer 25
[0287]
[0288] 6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofen-2,3-dion (I-25A). Rastvor komercijalno dostupnog 3-bromo-4-fluorobenzentiola (1 g, 4.8 mmol) u suvom dihlorometanu (3 mL) dodaje se u kapima u čisti oksalil hlorid (2.1 mL, 24.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša žute boje se zagreva 14 h na refluksu. Isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu dajući polučvrsti proizvod žute boje koji se suspenduje u suvom ugljen disulfidu (2 mL) koji se veoma lagano dodaje u suspenziju aluminijum hlorida (2.1 g, 21.6 mmol) u suvom ugljen disulfidu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša se zagreje do temperature od 45 °C u vremenu od 3 časa. Nakon tog trenutka, reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i vrlo polako se sipa u ledenu vodu (10 mL), čvrsti proizvod koji se taloži, filtrira se i suši na vakuumu dajući 6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofen-2,3-dion u obliku čvrstog proizvoda crveno narandžaste boje. MS m/z 260.8 i 262.9 (M 1; Br79/ Br81 shema izotopa.
[0289] 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid (I-25B). U rastvor 6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofen-2,3-diona (I-25A) (0.3g, 1.1 mmol) u metanolu (2 mL) koji je ohladjen na 10°C, dodaje se amonijum hidroksid (3 mL, 26.4 mmol, 28 %-tnog vodenog rastvora) u kapima i reakciona smeša se meša 14 časova na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reakcioni balon je ponovo ohladjen do temperature od 10°C i dodaje se vodonik peroksid (0.3 mL 30 %-tnog vodenog rastvora) u kapima i rezultujuća suspenzija se meša 1 čas. Čvrsti proizvod se uklanja filtracijom, ispire sa vodom i suši na vakuumu dajući 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid (I-25B) i 4-bromo-5-fluorobenzo[ d]izotiazol-3-karboksamid (I-25C) kao smešu u odnosu 1: 1 koja se prevodi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja. MS 274.9 i 276.9 (M 1; Br79/ Br81 shema izotopa).
[0290] 6-Bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksilna kiselina (I-25D). Suspenzija 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida (I-25B) i 4-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida (I-25C) (93 mg, 0.34 mmol) u etanolu (1.5 ml) i 6N natrijum hidroksida (0.22 mL, 1.35 mmol) se refluktuje 3 sata. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa vodom (2 mL) i zakišeljava sa 2N HCl. Čvrsti proizvod se uklanja filtracijom, ispire sa vodom i suši na vakuumu nakon što dovodi do formiranja 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline (I-25D).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS 275.9 i 277.9 (M 1; Br79/ Br81 shema izotopa).
[0291] Metil 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksilat (I-25E).6-Bromo-5fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksilna kiselina (I-25D) (57 mg, 0.21 mmol) se suspenduje u suvom metanolu (5 mL) i H2SO4 (0.2 mL) i refluktuje 3 sata. Nakon tog vremena reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i razblažuje sa vodom (3 mL) i neutralizuje sa 5%-tnim vodenim rastvorom Na2CO3 i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu i koncentruje na vakuumu dajući metil 6-bromo-5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-karboksilat (I-25E). MS 289.9 i 291.9 (M 1; Br79/ Br81 shema izotopa).
Intermedijer 26
[0292]
[0293] Etil 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-karboksilat (I-26). Rastvor kalijum terc-butoksida (0.46 g, 4.1 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 mL) dodaje se u kapima u rastvor etil 6-hloro-1-metil-1H-indazol-3-karboksilata (0.9 g, 3.3 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) i hladi do temperature od 0 °C. Reakciona smeša se meša 15 min i tada se dodaje rastvor jodometana (10 mL, 4.45 mmol) i tetrahidrofurana (8 mL) u kapima. Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, i tada se razblažuje sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom , koncentrovanim rastvorom soli, i suše na natrijum sulfatu. Uklanjanje isparljivog ostatka na vakuumu dovodi do formiranja čvrstog proizvoda žute boje koji trituracijom sa dietil etrom daje etil 6-hloro-1-metil-1H-indazol-3-karboksilat (I-26) u obliku beličastog čvrstog proizvoda. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 and 1.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 283.0 and 285.0 ((M 1; Br79/ Br81 shema izotopa). Intermedijer 27
[0294]
[0295] Etil 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksilat (I-27). U suspenziju etil 6-hloro-1-metil-1H-indazol-3-karboksilata (0.43 g, 1.6 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL) dodaje se ptoluensulfonska kiselina (27 mg, 0.16 mmol) a zatim čisti 2,3 dihidropiranil (0.28 mL, 3.2 mmol) u kapima. Reakciona smeša se meša 30 minuta, i onda se razblažuje dihlorometanom (30 mL). Organski sloj se ispire sa 5 %-tnim Na2CO3, vodom, koncentrovanim rastvorom soli, a zatim se suši na natrijum sulfatu. Uklanjanje rastvarača u vakuumu ima za rezultat pojavu žutog ostatka koji se trituriše sa smešom rastvarača heksan - etil acetat u odnosu 9 : 1 da bi se dobio etil 6-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksilat (I-27) u obliku beličastog praha . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ 8.09 (dd, J = 8.4 and 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 i 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8 and 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.6 and 2.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4-10-4.14 (m,1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 353.0 and 355.1 (M 1; Br79/ Br81 shema izotopa.
Intermedijer 28
[0297] 4-Jodo-5-metilpiridin-2-amin (I-28A). U zatvorenoj epruveti od 500 mL zagreva se 2-fluoro-4-jodo-5-metilpiridina (4.0 g, 16.81 mmol) u 12N amonijum hidroksida (300 mL) do temperature od 110°C tokom 72 sata. Nakon hladjenja do sobne temperature odvaja se čvrsti proizvod bele boje. Čvrsti proizvod se sakuplja, ispire sa vodom i suši na vakuumu dajući 4-jodo-5-metilpiridin-2-amin (I-28A) u obliku beličastog –čvrstog proizvoda koji se koji se prenosi u sledeću fazu bez prečišćavanja. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H). MS m/z 235.0 (M 1).
[0298] Etil 7-jodo-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (I-28B). U suspenziju 4-jodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A) (1.55g. 6.6 mmol), natrijum bikarbonata (0.67 g, 7.9 mmol) u suvom dimetoksietanu (10 mL) na sobnoj temperaturi, dodaju se etil 2-hloro-3-oksopropanoat (1g, 6.41 mmol) in dimetoksietan (1 mL) u kapima. Reakciona smeša se zagreva 1h do temperature od 100°C i onda se hladi do sobne temperature i razblažuje sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu i koncentruje na vakuumu. Sirovo ulje braon boje se prečišćava hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od 0-15% etil acetat/heksani dajući etil 7-jodo-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (I-28B) u obliku čvrstog proizvoda žutomrke boje. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 331.0 (M 1).
Intermedijer 29
[0299]
[0300] (2-(Trifluorometil)piridin-3-il)metanol (I-29A). Rastvor 2-(trifluorometil)nikotinske kiseline (5g, 26.2 mml) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) se hladi do temperature od - 10°C i zatim se tretira sa LiAlH4 (39 mL, 1M rastvor u THF-u) uz vrlo sporo dodavanje. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 14 časova. Reakciona smeša je zatim hladjena do temperature -10 °C i kvenčuje uz vrlo sporo dodavanje vode u kapima (2 mL) i 6N HCl (1.2 mL). Reakciona smeša se dalje razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa dietil etrom (3 x 100 mL). Organski ekstrakti se sakupljaju i ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu i koncentruje na vakuumu. Sirovi uljasti ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od 0-10% etil acetat- dihlorometan dajući (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (I-29A) u obliku ulja bledožute boje. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, and 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0 and 4.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H). MS m/z 178.0 (M 1).
[0301] 2-(Trifluorometil)nikotinaldehid (I-29B). MnO2 (6.10 g, 70.6 mmol) se dodaje u porcijama (deo po deo) u rastvor gore navedenog (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanola (I-29A) (2.5 g, 14.1 mmol) u suvom dihlorometanu (300 mL), i rezultujuća suspenzija se zagreva do temperature od 50°C u vremenu od 72 h. Nakon ovog vremena smeša je filtrirana kroz CELITE® i filtrat se koncentruje na vakuumu da bi se dobilo ulje braon boje. Ovo sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta kojeg čine etil acetat-heksan (od 0-30%) da bi se dobio 2-(trifluorometil)nikotinaldehid (I-29B)u obliku bistrog ulja. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.4 (m, 1H), 8.89 (dd, J = 4.8 and 1.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0, i 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 and 4.8 Hz, 1H). MS m/z 176.0 (M 1).
Intermedijer I-30
[0303] 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)izoksazol (I-30) se dobija iz Intermedijera I-29 na osnovu postupaka koji su prethodno opisani za dobijanje Intermedijera I-15.
Primer 1
[0305] Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (1-1A). U balon sa okruglim dnom od 25-mL snabdeven sa mešalicom dodaju se redom 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (I-1H) (0.525 g, 1.29 mmol), 3.6 mL N,N-dimetilacetamid, cezijum karbonat (1.08 g, 3.31 mmol), i metil 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (1.12 g, 3.87 mmola). Nakon mešanja rezultujućeg taloga na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, smeša se zatim zagreje do temperature od 60 °C i meša 1 h. Reakcioni talog se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i razblažuje sa 200 mL etil acetata i ispire sa vodom (3 x 30 mL). Organski ekstrakti se koncentruju na vakuumu i direktno prečišćava hromatografijom normalne faze na silika gelu (kolona sa 40 g silika gela) pomocu gradijenta etil acetat/heksani (10 % do 60 %, nakon 15 min). Željene frakcije se koncentruju na vakuumu, i rezultujući ostatak kristalizuje nakon stajanja dajući željeni proizvod dajući kristalni proizvod bele boje.
[0306] 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina (1-1B). U balon sa okruglim dnom od 25-mL snabdeven sa mešalicom dodaju se redom metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilat (0.55 g, 0.89 mmol), 4.0 mL THF, 2.0 mL MeOH, i 3 N vodeni rastvor KOH (1 mL, 3 mmol). Dobijeni homogeni rastvor se meša 1 h na temperaturi od 70 °C, hladi do sobne temperature, i zatim se kvenčuje sa AcOH (otprilike 0.2 mL glacijalne sirćetne kiseline, 3 mmola) dok se ne postigne pH=6 (Whatman lakmus papir za odredjivanje pH vrednosti). U tom trenutku reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom (40 mL) i ispire sa vodom (335 mL). Frakcija etil acetata se koncentruje na vakuumu dajući uljasti ostatak. U rezultujuće ulje se onda dodaje 6 mL MeOH. Ulje se brzo rastvara, i onda odmah počinje da kristalizuje. Nakon 2.5 h stajanja, matični rastvor se povlači i kristali se ispiraju (3 x 2 mL ledom hladjenog MeOH). Kristali se suše na vakuumu (pritisak od 10 mm Hg tokom noći na temperaturi od 45 °C) i onda se rekristalizuju iz acetonitrila, filtriraju, i suše na vakuumu dajući željeni proizvod 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4 -fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilnu kiselinu .
[0307] 2-[3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina (1-2B). Primeri 1-2A i odgovarajuća kiselina 1-2B mogu da se dobiju na osnovu istih postupaka, iz reakcije intermedijera 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol<.>
Primer 2
[0308]
[0309] Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat (2-1A). Estar, metil 2-hloro-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat (124 mg, 0.48 mmol) i 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil) izoksazol (200 mg, 0.48mmol) i diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) se redom rastvaraju u dimetilacetamidu (1 mL) i zagrevaju tokom noći na temperaturi od 120 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i onda se razblažuje sa etil acetatom i vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski rastvori se razdvajaju, vodeni sloj se dalje ispire rastvorom etil acetata, i organski ostaci se sakupljaju i suše (MgSO4) i nakon toga uparavaju na vakuumu. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu pomoću gradijenta etil acetat/ heksani (0-100%) da bi se dobilo 161 mg bistrog ulja koje se direktno koristi na osnovu transformacije proizvoda bez dalje manipulacije.
[0310] 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (2-2B). Estar, metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilat (161 mg, 0.26 mmol) se rastvara u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanolu (1 mL) i tretira vodenim rastvorom kalijum hidroksida (100 mg, 2.5 mmol u 2 mL vode). Smeša se zagreje do temperature od 60 °C u vremenu od 2 h i onda se rastvarač uklanja na vakuumu. Smeša je razblažena sa 5 %-tnim vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski deo se suši (MgSO4) i nakon toga upari na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijentom koji čine etil acetat/heksani (0-100%) dajući 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metoksibenzo[d]tiazol-6-karboksilnu kiselinu.
[0311] Primeri 2-2A i odgovarajuća kiselina 2-2B mogu da se dobiju na osnovu istih postupaka, iz reakcije intermedijera 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)izoksazola, koji se dobija na osnovu postupaka za dobijanje Intermedijera 1.
Primer 3
[0312] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola (I-1) i komercijalno dostupnog etil 2-hlorobenzo[d]tiazol-6karboksilata na osnovu postupaka koji su opisani za dobijanje jedinjenja iz Primera 1 ili 2.
Primer 4
2-(2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-il)propan-2-ol
[0313]
[0314] Etil estar Primer 3-A, etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]thiazol-6-karboksilat (20 mg, 0.033 mmol) rastvara se u THF-u (1.0 mL), i na sobnoj temperaturi se dodaje rastvor metil magnezijum hlorida (0.4 mL, 3.0 M THF, 1.2 mmol) u kapima u vremenu od nekoliko minuta, dovoljno polako da unutrašnja temperatura reakcije ne predje 30 °C. Nakon 1 hr reakciona smeša se ohladi do 0 °C i tretira MeOH (3 mL) u kapima (dolazi do brzog oslobadjanja gasa, unutrašnja temperatura ne prelazi 10 °C). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i razblažuje sa etil acetatom (9 mL) i mutna suspenzija se ispire sa 2 x 1 mL 1 N HCl. Organski ekstrakti se suše na vakuumu i rezultujući ostatak se prečišćava HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi uz koriscenje gradijenta acetonitril/voda (30 do 90 %) u koji je dodata 0.05 % TFA. Rezultujući proizvod se koncentruje na vakuumu i oslobadja baze korišćenjem punjenja/kertridža za uklanjanje koje u osnovi ima SPE polimer i MeOH (2 mL) kao rastvarača za mobilizaciju (proizvod SPE PLHCO3 MP deo br PL3540-C603). Sav zaostali metanol se koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku praha bele boje.
Primer 5
[0315] Prethodno opisano jedinjenje iz primera 1-1B, 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (20 mg, 0.033 mmol), se suspenduje u metilen hloridu (0.6 mL), hladi do temperature od 0 °C i tretira sa N,N-diizopropiletilaminom (približno. 10 uL, 0.07 mmol) i oksalil hloridom (10 uL, 0.10 mmol). Nakon 20 minuta reakciona smeša se koncentruje na vakuumu do pojave crvenkastog ostatka, zatim se suspenduje u THF-u (0.5 mL) i onda tretira sa 10 N amonijum hidroksidom. Nakon 1 h mešanja, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom (1 mL), i ispire sa vodom (2 x 0.5 mL). Rezultujući organski ekstrakti se koncentruju do suva, ponovo razblažuju sa MeOH (2 mL), i direktno prečišćavaju HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi, korišćenjem sistema rastvarača acetonitril/voda kao gradijenta (od 30 do 90 %), i 0.05 % TFA kao modifikatora. Sve frakcije koje sadrže proizvod se koncentruju na hladnom u vakuumu i oslobadjaju baze korišćenjem kertridža koje u osnovi ima SPE polimer i MeOH (2 mL) kao rastvarača za mobilizaciju (proizvod SPE PLHCO3 MP deo br. PL3540-C603). Sav zaostali metanol se koncentruje da bi se dobilo 14 mg jedinjenja iz naslova u obliku praha bele boje, (70 %). MS m/z 603.1 (M 1).
[0316] Primeri 5-2 i 5-3 se dobijaju prema analognim postupcima<.>
Primer 6
[0317] Intermedijeri 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)izoksazol, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi) fenil)izoksazol ili 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil)izoksazol se dobijaju kako je prethodno opisano za dobijanje Intermedijera 1. Sledeća jedinjenja se zatim dobijaju iz odgovarajućih intermedijera amina i odgovarajućih benzotiazola na osnovu postupaka koji su prethodno opisani za dobijanje Primera 1 ili 2.
Primer 7
[0318]
[0319] terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (7-I). Rastvor N-Boc-nortropina (579 mg, 2.55 mmol) i 18-crown-6 (808 mg, 3.06 mmol) u THF-u (8.5 mL) se tretiraju sa kalijum terc-butoksidom (343 mg, 3.06 mmol) i mešaju 10 minuta. Dodaje se rastvor 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazola (784 mg, 2.55 mmol) u THF-u. Rezultujuća smeša se meša 2 časa na sobnoj temperaturi a potom se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se sakupljaju, suše (MgSO4), filtriraju, koncentruju i hromatografišu (SiO2, linearni gradijent, EtOAc u Heksanima od 0-60%) dajući jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 4.8, 4.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 25.2, 12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.00-1.77 (m, 13H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)4; MS m/z 443.2 (M - tBu 1).
[0320] Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (7A). Rastvor terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (67 mg, 0.13 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se tretira sa TFA (500 mL) i meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i onda razblažuje sa NMP (1 mL) a nakon toga tretira sa Hunigsovom bazom (110 mL, 0.67 mmol) a odmah zatim i sa etil 2-hlorobenzo[d]tiazol-6-karboksilatom (33 mg, 0.13 mmol). Nakon zagrevanja tokom noći na temperaturi od 120°C, reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se sakuplja, suši (MgSO4), filtrira, i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (SiO2, linearni gradijent, 0-60%, EtOAc u Heksanima) dajući jedinjenje iz naslova.
[0321] 2-(3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (7B). Rastvor etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilata (16 mg, 0.03 mmol) u etanolu (1 mL) se tretira sa kalijum hidroksidom (4.5 mg, 0.08 mmol) i zagreva do temperature od 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, zatim koncentruje na vakuumu i tretira sa 10 %-tnom limunskom kiselinom (aq.) i ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se sakupljaju i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava putem HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi<.>
Primer 8
[0322] Sledeća jedinjenja se dobijaju iz terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)cikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata, terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(4,4-dimetilcikloheksil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata ili terc-butil 3-((3-cikloheksil-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata i odgovarajućeg benzotiazola, pirimidila i derivata pirazina na osnovu analognih postupaka koji su opisani za dobijanje Primera 7.
Primer 9
[0323] Sledeći primeri se mogu dobiti iz Intermedijera 8, terc-butil 3-((3-cikloheksil-5-ciklopropilizoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata i odgovarajućeg benzotiazola na osnovu analognih postupaka koji su opisani za dobijanje Primera 7.
Primer 10
[0324]
[0325] terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat. Rastvor N-Boc-nortropina (80 mg, 0.35 mmol) i 18-crown-6 (125 mg, 0.5 mmol) u THF-u (2.5 mL) se hladi do temperature od 0 °C, tretira sa kalijum terc-butoksidom (59 mg, 0.53 mmol) i meša 10 min. Dodaje se rastvor 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazola (80 mg, 0.29 mmol) u THF-u (0.5 mL) i rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2 h i onda se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se sakuplja, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, filtrira, koncentruje da bi se dobio terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil) izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat. MS m/z 409.1 (M -56+1).
[0326] Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (10A) se dobija iz terc-butil 3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklo propil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata i etil 2-hlorobenzotiazol-6-karboksilata na osnovu postupka koji je opisan za Primer 7. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom sa izokratskim eluiranjem sa smešom rastvarača heksan-EtOAc 20% dajući naslovno jedinjenje.
[0327] 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (10B). Suspenzija etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklo propil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilata (0.03g, 0.05 mmol) u rastvoru THF : MeOH : H2O = 3 : 2 :1 (0.6 mL) tretira se 6N LiOH (0.05 mL) na sobnoj temperaturi u vremenu od 14 h. Isparljive komponente se uklanjanju na vakuumu, ostatak se razblažuje u vodi (1 mL), i dodaje se 6N HCl da bi se podesio pH do 2. Čvrsti proizvodi se sakupljaju filtracijom i suši na vakuumu što za rezultat ima 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-fenilciklopropil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8- il)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina u vidu hidrohloridne soli.
Primer 11
[0328] Sledeće jedinjenje se dobija iz 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)ciklopropil) izoksazola (rac-9) i odgovarajućeg benzotiazola na osnovu analognih postupaka opisanih za dobijanje Primera 7.
Primer 12
[0329] Sledeća jedinjenja mogu da se dobiju iz 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(2-metilciklopropil) izoksazola ili 4-(hlorometil)-5-ciklopropil-3-(ciklopropil)izoksazola i odgovarajućeg benzotiazola na osnovu analognih postupaka koji su opisani za dobijanje Primera 7.
Primer 13
[0331] terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-karboksilat (I-10) se dobija na osnovu istog postupka kao što je opisano za 7-I (Primer 7) i koristi se bez prečišćavanja u sledećoj fazi. MS m/z 401.0 (M -56 1).
[0332] Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan -8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (13-1A) se dobija korišćenjem istog postupka kao što je opisano za 7A u Primeru 7. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu izokratskim eliranjem sa smešom rastvarača heksan - EtOAc (20%).
[0333] Etil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (13-1B) se hidrolizuje korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan za Primer 7. Sirovi ostatak se rastvara u vodi (1 mL) i dodaje se 6N HCl do pH=6. Formirani čvrsti prozvod se sakuplja filtracijom da bi se dobio beli prah.
[0334] Primeri 13-2A i 13-3A i njihove odgovarajuće kiseline 13-2B i 13-3B dobijaju se na osnovu istih postupaka, iz reakcije terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (I-10) i odgovarajućeg benzotiazola<.>
Primer 14
[0335] Sledeći primeri se dobijaju iz terc-Butil 3-((5-ciklopropil-3-(spiro[2.5]oktan-6-il)izoksazol-4-il) metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (I-15) i odgovarajućih derivata benzotiazola, piridila ili pirimidila prema analognim postupcima koji su opisani za dobijanje Primera 13.
Primer 15
[0337] Metil 2-(2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksamido)acetat (15-1A). 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (34mg, 0.06mmol) se spaja sa glicin metil estrar hidrohloridom (8mg, 0.06mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (25mg, 0.065 mmol), diizopropiletilacetatom (0.05ml) i dihlorometanom (2 mL). Smeša se meša 1 h, zatim se rastvarač uklanja na vakuumu. Ostatak se suspenduje u etil acetatu (15 mL) i ispire sa rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL). Organski delovi se sakupljaju i suše (MgSO4) a zatim uparavaju na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu sa etil acetatom u heksanima (0-100%) i koristi direktno u sledećoj fazi postupka.
[0338] 2-(2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksamido)sirćetna kiselina (15-1B). Metil 2-(2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tia zol-6-karboksamido)acetat se tretira sa rastvorom 4N LiOH u vodi (2mL) i dioksanu (2ml) i meša 2 h. Rastvarač se uklanja na vakuumu i smeša se razblažuje sa 5 %-tnom limunskom kiselinom (10ml) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 8mL). Organski delovi se kombinuju i suše (MgSO4) i nakon toga upare na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom rastvarača metanol/dihlorometan koja se koristi kao gradijent (0-40%) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Primer 16
[0339]
[0340] 2-(2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksamido)etansulfonska kiselina (16-1). U ponovo zatvorenu posudu koja je otporna na pritisak, dodaju se sledeća jedinjenja po sledećem rasporedu: kiselina, 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina (58.3 mg, 0.1 mmol), tetrahidrofuran (1.0 mL), N-metil morfolin (približno 0.1 mL, 0.7 mmol). Suspenzija se meša nekoliko minuta na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja polazne kiseline. Sledeći je dodat 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (27 mg, 0.15 mmol) i rezultujuči rastvor se meša na temperaturi od 50 °C u vremenu od 20 minuta dok se ne formira fini beli talog. Ovaj talog se promućka kako bi se osiguralo da su svi materijali temeljno izmešani. Zatim se dodaje taurin (50 mg, 0.40 mmol) kao suspenziju dimetil acetamid (4 mL). Rezultujuća suspenzija se zatvara u posudi i zagreva do temperature od 80 °C u vremenu od 2 sata. Smeša je zatim ohladjena do sobne temperature. Smeša se razblažuje sa 20 mL etil acetata i ispire sa vodom (2 x 3 mL). Organski rastvori se suše na vakuumu do pojave ostatka, rezultujući ostatak se razblažuje sa 3 mL MeOH, i tečnost je direktno prečišćavana HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi uz korišćenje gradijenta acetonitril/voda od 20 do 70 % sa amonijum acetatom (0.05 %) kao modifikatorom. Rezultujući proizvod se koncentruje postupkom hladnog vakumiranja dajući jedinjenje iz naslova u obliku belog praha.
[0341] Primeri 16-2 i 16-3 se dobijaju na osnovu istih postupaka.
Primer 17 [0342]
[0343] Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il)-4-metilpiridin-6-karboksilate(17A). Amin, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)-izoksazol (125 mg, 0.31mmol)), dimetilacetamid (1.5 mL), metil 6-hloro-4-metilnikotinat (157 mg, 0.93 mmol), i cezijum karbonat (303mg, 0.93 mmol) se spajaju tim redom i zagrevaju do 60 °C u vremenu od 2 h. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje etil acetatom (2 x 10 mL). Organski rastvori se suše (MgSO4) a zatim upare na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijent od 0-100% koji čine etil acetat/heksani da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bistrog ulja.
[0344] 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-metilpiridin-6-karboksilna kiselina (17B). The preceding ester, metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karboksilate se rastvara u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) i tretira sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida (1N vodeni rastvor, 2 mL, 2.0 mmola). Smeša se zagreva do temperature od 60 °C u vremenu od 2 h i tada se rastvarač uklanja na vakuumu. Smeša se razblažuje sa 5%-tnom limunskom kiselinom u vodi (8 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 8 mL). Organski ekstrakti se suše (MgSO4) i nakon toga upare na vakuumu. Proizvod se prečišćava korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu sa gradijentom koji čine etil acetat/heksani (0-100%) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Primer 18
[0346] Metil 5-bromo-6-((1S,3R)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinat (18-1). Amin, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol (83 mg, 0.20 mmol), N,N-dimetilacetamid (0.6 mL), metil 5-bromo-6-hloronikotinat (75 mg, 0.3 mmol), i cezijum karbonat (108 mg, 0.33 mmol) se sakupljaju i zagrevaju do temperature od 60 °C u vremenu od oko 3 sata. Smeša se razblažuje sa 20 mL etil acetata i ispire sa vodom (2 x 3 mL). Organski rastvori se suše na vakuumu do pojave ostatka i tretira se fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijentom koji čini etil acetat/heksani (0-100%) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čistog gustog ulja. MS m/z 622.2/624 (M 1, Br79/ Br81 shema izotopa).
[0347] Metil 5-ciklopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabicilklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinat (18-2A). Gore navedeni estar, metil 5-bromo-6-((1S,3R)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinat (80 mg, 0.13 mmoles) se dodaje u mikrotalasnu posudu od 8 mL i rastvara u anhidrovanom tetrahidrofuranu (0.5 mL) na pozitivnom pritisku Ar, i obradjuje sa Pd(PPh3)4, (45 mg, 0.039 mmol, Strem Cat. No 46-2150. Lot code A2890118). Rezultujući talog se tretira sa rastvorom ciklopropil cink bromida (THF, 0.5 M, 4 mL, 2 mmola, Rieke Organozinc Reagents of Lincoln NE, Cat no 2259 lot JEB10-17). Rezultujući talog se degazira sa Ar (približ. protok od 1 cc, sa vremenom ispiranja od 1 min). Reakciona smeša se tretira mikrotalasnim zračenjem (35 minuta u CEM Discover Instrument system, energetski maksimum od 10 W, uz mešanje). Po završetku pomenutog tretmana i nakon što je reakciona smeša ohladjena, reakciona smeša se koncentruje do suva i ponovo suspenduje u etil acetatu (4 mL) i prečišćava hromatografijom normalne faze na silika gelu korišćenjem smeše rastvarača etil acetat/heksani (10-100% ) dajuči jedinjenje iz naslovada bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čistog viskoznog ulja.
[0348] 5-ciklopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinska kiselina (18-2B). Gore navedeni estar, metil 5-ciklopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinat (60 mg, 0.103 mmolova) se rastvara u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i metanolu (0.5 mL) i obradjuje sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida (6 N vodeni rastvor, 0.5 mL, 3.0 mmola). Smeša se zagreje do temperature od 70<o>C tokom 2 časa i onda se hladi do sobne temperature. pH rastvora se podesi do pH=6 korišćenjem vodenog rastvora AcOH (0.5 mL of 6M). Smeša se razblažuje sa etil acetatom (20 mL), ekstrahuje i ispire sa vodom (331 mL). Organski delovi se suše (MgSO4) a nakon toga uparavaju na vakuumu. Proizvod koji kristališe nakon koncentrovanja etil acetata iz matičnog rastvora, se ispire ledom ohladjenom smešom rastvarača etil acetat/heksani (1:1) (0.5 mL) i čvrsti proizvod bele boje se suši, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0349] 6-[(1R,SS)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina (18-3B) i 6-[(1R,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina (18-6B) se pripremaju iz Primera 18-3A i 18-6B, reakcijom 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola (I-1) ili 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazola i odgovarajućeg derivata piridila.
[0350] Primeri 18-4A i 18-5A i njihove odgovarajuće kiseline 18-4B i 18-6B dobijaju se na osnovu istih postupaka, iz reakcije 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazola (I-1) i odgovarajućih derivata pirimidinila ili pirazinila.
[0351] Primer 18-7A i 18-8A i njihove odgovarajuće kiseline 18-7B i 18-8B dobijaju se na osnovu istih postupaka, iz reakcije 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazola (I-1) ili 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)izoksazol i odgovarajućih derivata pirimidinila<.>
Primer 19
[0352] Sledeći primeri se dobijaju iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola (I-1) i odgovarajućih derivata piridila, pirimidinila ili pirazinila prema postupku koji je opisan za dobijanje Primera 18.
Primer 20 [0353]
[0354] Metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)izonikotinat (20A). Amin, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol (40 mg, 0.102 mmol) se dodaje u ponovo zatvorenu posudu od 10 mL otpornu na pritisak koja se puni sa 0.6 mL suvog THF-a i ulje se ostavlja da se u potpunosti rastvori uz blago zagrevanje (40 °C, 5 minuta). Nakon što se rastvor ohladi do sobne temperature, tretira se sa 75 mg 60 %-tnog w/w NaH-min ulja (efikasna količina 45 mg, 1.9 mmol). Primećena je promena boje u žutu i rastvor počinje intezivno da ključa. Nakon 1 min, dodaje se dodatna količina od 0.4 mL anhidrovanog THF-a. Rastvor se zagreje do temperature od 50 °C u trajanju od 3 minuta kada se dodaju metil 2-hloroizonikotinat (60 mg, 0.35 mmolova) i CsF (51 mg, 0.33 mmol) po redosledu. Reakciona smeša je ventilirana 4 min sve dok stvaranje mehurića uglavnom nije prestalo. Reakciona smeša se zatvara i zagreva do temperature od 80 °C uz brzo mešanje rezultujućeg gustog taloga. Nakon 3 h reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ventilira. Rezultujuci (dobijeni) talog se razblažuje sa 3 mL MeOH i tečnost se precišćava hromatografijom reverzne faze sa pakovanjem na koloni-C-18, sa instrumentom opremljenim skupljačem frakcija na osnovu mase i gradijentom koji čine acetonitril/voda (30 do 90 %) koji je izmenjen pomoću TFA (0.05 %). Rezultujući proizvod se koncentruje postupkom hladnog vakumiranja and oslobadja baze korišćenjem kertridža koji u osnovi ima SPE polimer sa MeOH (5 mL) kao sredstvom za mobilizaciju (proizvod SPE PLHCO3 MP deo br.
PL3540-C603). Sav zaostali metanol se koncentruje da bi se dobio estarski intermedijer u obliku slobodne baze, kao gusto ulje.
[0355] 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)izonikotinska kiselina (20B). Gore pomenuti estar, metil 2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi )fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)izonikotinat (10.5 mg, 0.02 mmol), se rastvara u anhidrovanom piridinu (2 mL), i obradjuje sa LiI (65 mg, 0.5 mmolova). Suspenzija se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi i zagreva se 14 h na temperaturi od 115 °C. Reakciona smeša se ohladi i tretira sa 0.3 mL AcOH, razblažuje sa vodom (1 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL).
Rezultujući organski ekstrakti se koncentruju do suva, ponovo razblažuju sa MeOH (2 mL), i direktno prečišćavaju korišćenjem hromatografije reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi uz korišćenje gradijenta acetonitril/voda (od 30 do 90 %) u koji se dodaje amonijum acetat (0.05 %). Sve frakcije proizvoda se koncentruje postupkom hladnog vakumiranja da bi se dobio željeni čvrsti proizvod bele boje u obliku karboksilne kiseline.
Primer 21
[0356] Sledeći primeri se dobijaju iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazola i odgovarajućih derivata piridila, pirimidinila ili pirazinila na osnovu postupaka koji su opisani za dobijanje Primera 18.
Primer 22
[0357] Sledeći primeri se pripremaju iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazola ili 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-difluorofenil) i odgovarajućih derivata piridila, pirimidinila ili pirazinila prema postupku opisanom za pripremu Primera 18.
Primer 23
[0358]
[0359] Metil 4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il)-3-fluorobenzoat (23A). Amin, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (41.5 mg, 0.102 mmol), dimetilacetamid (0.6 mL), metil 3,4-difluorobenzoat (510 mg, 3.0 mmol), i cezijum karbonat (108 mg, 0.33 mmol) se spajaju i zagrevaju na temperaturi od 100 °C u vremenu od 20 minuta i zatim na 120 °C približno 1 h. Smeša se razblažuje sa etil acetatom 20 mL i ispire sa vodom (2 x 3 mL). Organski delovi se suše na vakuumu do pojave ostatka, rezultujući ostatak se razblažuje sa 3 mL MeOH, i tečnost se direktno prečišćava korišćenjem HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi uz korišćenje gradijenta acetonitril/ voda (od 30 do 90 %), u koji se dodaje TFA (0.05 %). Rezultujući proizvod se koncentruje postupkom hladnog vakumiranja i oslobadja baze korišćenjem kertridža koji u osnovi ima SPE polimer sa MeOH (5 mL) kao sredstvom za mobilizaciju (proizvod SPE PLHCO3 MP deo br PL3540-C603). Sav zaostali metanol se koncentruje da bi se dobio estarski intermedijer u obliku slobodne baze, kao gusto ulje.
[0360] 4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-3-fluorobenzoeva kiselina (23B). Gore pomenuti estar, metil 4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-3-fluorobenzoat (24 mg, 0.043 mmola) se rastvara u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i metanolu (0.5 mL) i tretira se sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida (6 N vodeni rastvor, 0.5 mL, 3.0 mmola). Smeša se zagreje do temperature od 70 °C tokom 2 h i onda se hladi do sobne temperature. pH rastvora se podesi do vrednosti 6 korišćenjem vodenog HCl (0.5 mL 6N). Smeša se razblažuje sa etil acetatom (20 mL), ekstrahuje i ispire sa vodom (3 x 1 mL). Organski rastvori se suše (MgSO4) i nakon toga uparavaju na vakuumu. Proizvod koji kristališe nakon koncentrovanja matičnog rastvora etil acetata, se ispire ledom ohladjenim etil acetatom (0.5 mL) i čvrsti proizvod bele boje se suši, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 24
[0361] Sledeći primeri se dobijaju iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola (I-1) i odgovarajući fluorisani metilbenzoat na osnovu postupka koji je opisan za dobijanje primera 23.
Primer 25
[0362] Sledeći primeri se dobijaju iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazola, 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazola, i 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6difluorofenil)izoksazola, i odgovarajućeg fluorisanog metilbenzoata na osnovu postupak koji je opisan za dobijanje Primera 23.
Primer 26 [0363]
[0364] 4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-3-fluorobenzonitril (26-A) se dobija iz 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi) fenil)izoksazola i 3,4-difluorobenzonitrila na osnovu postupka koji je opisan za dobijanje primera 23.
[0365] 5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)-4-(((8-(2-fluoro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)oksi)metil)izoksazol (26-B).
4-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(difluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-3-fluorobenzonitril (70mg,0.14mmol) se rastvara u N,N-dimetilacetamidu (2ml), dodaju se natrijum azid (91mg, 10 ekv, 1.40 mmol) i amonijum hlorid (75mg, 10 ekv, 1.40mmol), i smeša se mša tokom noći na temperaturi od 120°C. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatim (30 mL) i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 20 mL). Kombinovani organski rastvori se razdvajaju, zatim suše (MgSO4), i upare na vakuumu. Proizvod se prečišćava HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi dajući čvrsti proizvod bele boje.
Primer 27
[0366] Primer 27 se dobija iz primera 25-6B na osnovu postupka koji je prethodno opisan za dobijanje
primera 5.
Primer 28
[0368] Metil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksilat (28-1A). Epruveta za mikrotalasno zračenje se napuni sa metil 6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksilatom (WO07056582, 85mg, 0.31 mmol), cezijum karbonatom (220 mg, 0.68 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (13 mg, 0.014 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenilom (XPhos) (14 mg, 0.028 mmol), i degaziranim ksilenom (1.5 mL). Smeša se degazira 10 minuta i zatim se dodaje 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (I-1H) (115 mg, 0.28 mmol) u ksilenu (1 mL). Reakcioni balon se isprazni i ponovo puni argonom (3 puta) na sobnoj temperaturi i zatim se zagreju na temperaturi od 120 °C u vremenu od 12 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz sloj CELITE®, filtrat se koncentruje, i hromatografiše na silika gelu korišćenjem linearnog gradijenta, 20-80%, EtOAc u Heksanima) dajući željeni estar u obliku čvrstog proizvoda žute boje. MS m/z 600.2 (M 1), 622.2. (M 23).
[0369] 6-(3-((5-Ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksilna kiselina (28-1B). Metil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksilat (37 mg, 0.062 mg) u rastvoru THF - MeOHH2O (1 mL, 3 : 2: 1) se tretira sa 6N rastvorom LiOH (85 mL, 0.49 mmol) na sobnoj temperaturi u vremenu od 12 časova. Nakon toga vremena, organski deo se uklanja na vakuumu i ostatak se razblaži sa vodom (1 mL.) i hladi u ledu. 3N NaOH se dodaje u kapima do pH 7. Čvrsti proizvod koji se razdvaja se sakuplja filtracijom, ispire sa dodatnom količinom vode i suši na vakuumu dajući 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksilnu kiselinu u obliku beličastog čvrstog proizvoda. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.18 (bs, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.80 (1.78 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 5H). MS mlz 586.2 (M 1).
[0370] Primeri 28-2 do Primera 28-26 se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera nortropina prema postupcima opisanim za Primer 28-1.
Primer 29
[0371] Sledeći primeri se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera azabiciklo[3.2.1]oktana i odgovarajućih derivata benzotiazola prema analognim postupcima opisanim u Primeru 1.
Primer 30
[0372] Sledeća jedinjenja se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera nortropina prema postupcima koji su prethodno opisani za dobijanje Primera 1, Primera 2 ili Primera 18.
[0373]
[0374] Etil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izokazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (31-1a). U suspenziju komercijalno dostupnog etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (Il Farmaco, 1997, 52, 4, 213) (66 mg, 0.255 mmol) u NMP (2.5mL) dodaje se 4-((8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (I-1) (120 mg, 0.29 mmol) i kalijum fluorid (51mg, 0.88 mmol). Smeša se zagreva 30 minuta na temperaturi od 200 °C u uslovima mikrotalasnog zračenja. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava HPLC reverzne faze na osnovu razdvajanja po masi korišćenjem gradijenta koji čine acetonitril /voda (od 40 do 60 %) sa 0.05 % TFA kao modifikatorom da bi se dobio etil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat u obliku TFA soli.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6 i 2.0Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6 i 0.8Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2Hz, 4H), 4.32 (bs, 2H), 4.28 (bs, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 6H), 1.69 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.42 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.25 -1.20 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H). MS m/z 598.2 (M+1).
[0375] 6-(3-((5-Ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karbokslna kiselina (31-1B) se dobija iz etil 6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (31-A) korišćenjem analogne procedure kao št je opisano za Primer 1B. MS m/z 570.1 (M+1).
[0376] Primeri 31-2 do primera 31-6 se dobijaju iz odgovarajućih intermedijera nortropina prema postupcima opisanim za 31-1.
Primer 32 [0377]
[0378] Etil 7-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (32-1A). Zatvorena posuda se napuni sa etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (67 mg, 0.25 mmol), 4-((8-azabickllo[3.2.1]oktan-3-iloksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazolom (I-1H) cezijum karbonatom (122 mg, 0.38 mmol), 1,4-dioksanom (2 mL). Smeša se degazira (mehurići argona, 10 min) i zatim se dodaju tris(dibenzylidenaceton)dipaladijum(0) (11 mg, 0.012 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil ksanten (14 mg, 0.025 mmol). Reakcioni balon se isprazni i ponovo puni Ar (3 puta uzastopno) i zatim se zagreje na temperaturi od 120 °C u vremenu od 12 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom (8 mL) i filtrira kroz sloj CELITE®, filtrat se ispire sa vodom (7 mL), suši na magnezijum sulfatu, koncentruje, i hromatografiše na silika gelu korišćenjem linearnog gradijenta, 0-100 %, EtOAc u Heksanima) dajući željeni proizvod u obliku voskastog čvrstog proizvoda.
[0379] 7-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (32-1). Etil estar, (32-A) se rastvara u THF-u (1 mL), EtOH (1 mL) i tretira sa rastvorom KOH (1 N, 0.6 mL, 0.6 mmola) i zagreje do temperature od 65 °C tokom 1 h, nakon čega sledi hladjenje na sobnoj temperaturi i podešavanje PH vrednosti sa HCl (1 N, 0.6 mL, 0.6 mmol) do PH 5. Tada se reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 5 mL) i organski ekstrakti se suše na magnezijum sulfatu, koncentruje na vakuumu, i ostatak se prečišćava hromatografijom reverzne faze korišćenjem acetonitrila i vode i modifikuje pomoću TFA (0.5 %) dajući željeni čvrsti proizvod u obliku njegove TFA-soli.
[0380] Primer 32-2 se dobija iz odgovarajućih intermedijera nortropina prema postupcima opisanim za 32-1.
Primer 33
[0381] Sledeći primeri se dobijaju prema postupcima koji su opisani kod Kittelmann, M. et al., Adv. Synth. Catal.2003, 345, 825 - 829.
Opis eseja
[0382] Esej interakcije koaktivatora humanog GST-FXR LBD. FXR HTRF esej je biohemijski esej kojim se meri interakcija između FXR i koaktivatorskog proteina (SRC1). Ligandom –indukovana interakcija sa koaktivatorskim proteinom je kritični korak u trankripcionoj aktivaciji pomoću FXR. Dakle, ovo je esej dizajniran da meri FXR agonističku aktivnost jedinjenja.
[0383] Kupljen je ligand vezujući domen (aminokiseline 193-472) rekombinantnog humanog Farnesoid X Receptora (FXR) fuzionisan sa glutation S-transferaza (GST) purifikovanim proteinom (GST-FXR LBD) (Invitrogen). Ligand –zavisna interakcija između GST-FXR LBD i peptida koaktivatora-1 steroidnog receptora (SRC-1) je praćena pomoću fluorescentno rezonantnog transfera energije (FRET). GST-FXR LBD je pomešan sa biotinom obeleženim SRC-1 peptidom (sekvenca: Biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG -SPS-CONH2, American Peptide) u esej puferu (50 mM Tris HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM TCEP i 0.2% albuminu goveđeg seruma) i postavljen u 384 crne Proxi ploče (Greiner Bio-One). Testirana jedinjenja (u DMSO rastvoru) i reagensi za detekciju (anti-GST-kriptat obeleženo antitelo i streptavidin-XL665 konjugat; CisBio) su dodati u esej pufer koji sadrži 50 mM KF. Ploče su inkubirane na sobnoj temperature u mraku tokom 2.5 sata pre čitanja na Envision (PerkinElmer) na talasnim dužinama 665 nm i 590 nm. Rezultati HTRF eseja su izračunati iz odnosa vrednosti 665 nm/590 nm (odnos vrednosti= (A665nm / A590nm) x 10<4>) i iskazani kao Delta F% = (odnos vrednosti uzorka –odnos vrednosti negativne kontrole) / odnos vrednosti negativne kontrole x 100.
[0384] Negativna kontrola (bez dodatka streptavidina -XL665) je postavljena u svakom eseju i predstavljala je nespecifičnu (background) fluorescencu. Kao pozitivna kontrola u svaki eksperiment je bio uključen preporučeni FXR agonista, GW4064. Efikasnost svakog testiranog jedinjenja je bila uopređivana sa efikasnošću GW4064. U svakoj koncentraciji, relativna aktivnost testiranog jedinjenja je izražavana kao odgovor (Response)% = (Ruzorka – RDMSO) / (Rpozitivne kontrole – RDMSO), gde je Ruzorka HTRF odgovor (iskazan u Delta F%) za testirano jedinjenje, Rpozitivne kontroleje maksimalan odgovor za GW4064 u saturišućim koncentracijama i RDMSOje odgovor za DMSO kontrolu. EC50vrednosti su izračunavane korišćenjem programa GraphPad Prism (GraphPad softver) u skladu sa uspešnim fitovanjem prema krivoj nelinearne regresije (log(agonist) vs. response – variable slope (četiri parametra))
[0385] Tabela 1 sumira EC50vrednosti za jedinjenja pronalaska u eseju interakcije koaktivatora humanog GST-FXR LBD.

Claims (29)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje Formule I:
    ili njegov stereoizomer, enantiomer, ili farmaceutski prihvatljiva so; u kojoj Z predstavlja fenilen, piridilen, pirimidinilen, pirazinilen, piridazinilen, tiazolilen, benzotiazolil, benzo[d]izotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, hinolinil, 1H-indolil, pirolo[1,2-b]piridazinil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzo[d]izoksazolil, hinazolinil, 1H-pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, pirazolo[1,5-a]piridinil; od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala odabranih od halogena, C1-6 alkila, haloC1-6 alkila, C1-6 alkoksi, haloC1-6alkoksi, ili ciklopropil; gde R1 predstavlja fenil, piridil, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.3]heksanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksan-5-il, biciklo[3.1.1] heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, cikloheksil ili ciklopentil, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R1a; ili R1 predstavlja ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R1a ili fenilom; gde R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi ili ciklopropil; gde R2 predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3 alkilom ili haloC1-3 alkil; gde R3 predstavlja -X-CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ili tetrazolil; gde X predstavlja vezu, C1-2 alkilen ili ciklopropil; i gde R, R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R2 predstavlja ciklopropil, ili njegov stereoizomer, enantiomer, ili farmaceutski prihvatljivu so.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-2, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so; i gde m može da bude 0-1; ili gde je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so; i gde m može da bude 0-1; ili gde je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X1 može da bude N, CH ili CR6; X3 može da bude O ili S; gde R6 može da bude vezan za bilo koji položaj u prstenu; i gde m može da bude 0-1.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-3, naznačen time, što R1 predstavlja fenil supstituisan sa 1-3 R1a; i gde R1a predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ili njegov stereoizomer, enantiomer ili farmaceutski prihvatljivu so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-4, naznačen time, što R3 predstavlja -X-CO2R4; X predstavlja vezu i R4 predstavlja vodonik ili C1-6 alkil, ili njen stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-5, naznačen time, što R6 predstavlja metil, metoksi, fluoro ili trifluorometoksi, ili njegov stereoizomer, enantiomer, ili farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina; metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilat; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina; metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilat; 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il]piridin-3-karboksilna kiselina; metil 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazin-2-karboksilat; 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il]pyrazin-2-karboksilna kiselina; i 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoks i)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 6-((2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; 6-((2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; 6-((6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinoil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; i (25,3S,4S,SR,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)nikotinoil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; ili stereoizomer, enantiomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje koji ima Formulu I:
    ili stereoizomer, enantiomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde Z predstavlja fenilen, C5-7 cikloalkilen ili 5-10-očlani monociklični ili biciklični heteroaril koji sadrži 1-2 heteroatoma koja su odabrana od N, O i S; od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R6 radikala odabrana od halogena, C1-6alkila, haloC1-6 alkila, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ili ciklopropila; gde R1 predstavlja fenil, piridil, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.3]heksanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksan-6-il, spiro[2.3]heksan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, cikloheksil ili ciklopentil, od kojih je svaki po slobodnom izboru supstituisan sa 1-3 R<1a>; ili R<1>predstavlja ciklopropil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-2 R<1a>ili fenilom; gde R<1a>predstavlja halogen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi ili ciklopropil; gde R2 predstavlja C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ili ciklopropil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa C1-3 alkilom ili haloC1-3 alkil; gde R3 predstavlja -X-CO2R4, hidroksiC1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ili tetrazolil; gde X predstavlja vezu, C1-2 alkilen ili ciklopropil; i gde R, R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
    ili stereoizomer, enantiomer, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, gde: X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju N, CH ili CR6; X3 predstavlja O ili S; R6 može da bude vezan za bilo koji položaj u prstenu; i gde m može da bude 0-1.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16 ili njenu farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  18. 18. Kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugo terapijsko sredstvo koje je korisno u treatmanu holestaze, intrahepatične holestaze, estrogenom –indukovane holestaza, lekom –indukovane holestaze, holestaze u trudnoći, holestaze povezana sa parenteralnom ishranom, primarne bilijarne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC), progresivne familijarne holestaze (PFIC), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), lekom –indukovane povrede žučnog kanala, žučnih kamenčića, ciroza jetre, alkoholom –indukovane ciroze, cistične fibroze, obstrukcije žučnog kanala, holelitijaze, fibroze jetre, dislipidemije, ateroskleroze, dijabetesa, dijabetesne nefropatije, kolitisa, žutice novorodjenčeta, prevencije kernikterusa, veno-okluzivne bolesti, portalne hipertenzije, metaboličkog sindroma, hiperholesterolemije, prekomernog namnožavanja intestinalnih bakterija ili erektilne disfunkcije.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i opciono u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, za upotrebu u treatmanu FXR- posredovanih stanja.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16 ili njena farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u treatmanu FXR- posredovanih stanja.
  22. 22. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje leka za tretman FXR- posredovanih stanja.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 19 ili 20, ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 21, ili upotrebu prema patentnom zahtevu 22, gde pomenuto stanje predstavlja holelitijazu, fibrozu jetre, obstrukciju žučnog kanala, cističnu fibrozu, inflamacijsku bolest creva ili kolitis.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 19 ili 20, ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 21, ili za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, gde pomenuto stanje predstavlja intrahepatičnu holestazu, estrogenom –indukovanu holestazu, lekom –indukovanu holestazu, holestaza u trudnoći, holestazu povezanu sa parenteralnom ishranom i progresivna familijarna holestaza (PFIC); primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), cirozu jetre, Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 19 ili 20, ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 21, ili za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, gde je pomenuto stanje primarna bilijarna ciroza (PBC).
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 19 ili 20, ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 21, ili upotrebu prema patentnom zahtevu 22, gde pomenuto stanje predstavlja nealkoholni steatohepatitis (NASH).
  27. 27. Jedinjenje Formule II
    u kojoj su R1 i R2 definisani u patentnom zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 27, naznačen time, što R2 predstavlja ciklopropil.
  29. 29. Postupak za dobijanje jedinjenja Formula I prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 14, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja Formule II:
    sa jedinjenjem Y-Z-R3; gde Y predstavlja odlazeću grupu; i gde su R1, R2, R3 and Z kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i po slobodnom izboru, prevodjenje jedinjenja Formule I, u kojoj supstituenti imaju značenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, u drugo jedinjenje Formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i rekuperacija rezultujućeg jedinjenja Formule I u slobodnom obliku ili u obliku soli; i po slobodnom izvodjenju pretvaranje jedinjenja Formule I koje je dobijeno u slobodnom obliku ili u obliku željene soli, ili dobijene soli u slobodan oblik; opciono gde Y predstavlja hloro ili bromo<.>
RS20170867A 2010-12-20 2011-11-30 Kompozicije i postupci za modulisanje fxr RS56335B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425189P 2010-12-20 2010-12-20
US201161554297P 2011-11-01 2011-11-01
EP11796872.7A EP2655370B1 (en) 2010-12-20 2011-11-30 Compositions and methods for modulating fxr
PCT/US2011/062724 WO2012087519A1 (en) 2010-12-20 2011-11-30 Compositions and methods for modulating fxr

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56335B1 true RS56335B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=45349296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170867A RS56335B1 (sr) 2010-12-20 2011-11-30 Kompozicije i postupci za modulisanje fxr

Country Status (39)

Country Link
US (2) US9150568B2 (sr)
EP (1) EP2655370B1 (sr)
JP (1) JP5740483B2 (sr)
KR (1) KR101626046B1 (sr)
CN (1) CN103443099B (sr)
AP (1) AP3414A (sr)
AR (1) AR084425A1 (sr)
AU (1) AU2011345233B2 (sr)
BR (1) BR112013015452B1 (sr)
CA (1) CA2819825C (sr)
CL (1) CL2013001677A1 (sr)
CO (1) CO6801729A2 (sr)
CR (1) CR20130307A (sr)
CU (1) CU24152B1 (sr)
CY (1) CY1119530T1 (sr)
DK (1) DK2655370T3 (sr)
EA (1) EA025569B1 (sr)
ES (1) ES2645728T3 (sr)
GT (1) GT201300159A (sr)
HR (1) HRP20171615T1 (sr)
HU (1) HUE034150T2 (sr)
IL (1) IL226853A (sr)
JO (1) JO3297B1 (sr)
LT (1) LT2655370T (sr)
MA (1) MA34767B1 (sr)
MX (1) MX338845B (sr)
MY (1) MY163216A (sr)
NZ (1) NZ613234A (sr)
PE (1) PE20140207A1 (sr)
PH (1) PH12013501256A1 (sr)
PL (1) PL2655370T3 (sr)
PT (1) PT2655370T (sr)
RS (1) RS56335B1 (sr)
SG (1) SG191046A1 (sr)
SI (1) SI2655370T1 (sr)
TW (1) TWI427078B (sr)
UY (1) UY33815A (sr)
WO (1) WO2012087519A1 (sr)
ZA (1) ZA201304044B (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655368A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
CN103007081B (zh) * 2012-11-27 2013-12-04 鞠法红 一种治疗非酒精性脂肪肝的中药组合物
CN105431148A (zh) 2013-03-07 2016-03-23 加利菲亚生物公司 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法
EA030430B1 (ru) * 2013-11-05 2018-08-31 Новартис Аг Композиции и способы модуляции фарнезоидных х-рецепторов
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
JP2017537960A (ja) * 2014-12-18 2017-12-21 ノバルティス アーゲー 肝疾患および胃腸疾患の治療に使用するためのｆｘｒアゴニストとしてのアザビシクロオクタン誘導体
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SMT202100593T1 (it) 2015-03-31 2021-11-12 Enanta Pharm Inc Derivati degli acidi biliari come agonisti di fxr/tgr5 e metodi per il loro uso
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) * 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN108602811B (zh) * 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
US10487093B2 (en) * 2016-02-08 2019-11-26 Redx Pharma Plc Heterocyclic compounds, in particular 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahydrobenzoxazole derivatives, and their use as antibacterial compounds
RU2743075C2 (ru) * 2016-02-22 2021-02-15 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
RU2737324C2 (ru) 2016-02-22 2020-11-27 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
EP3419623B1 (en) 2016-02-22 2021-09-29 Novartis AG Methods for using fxr agonists
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
SG11201810600WA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3954684A1 (en) * 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
US11091482B2 (en) * 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
PL3486242T3 (pl) 2016-08-31 2022-03-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Pochodna oksopikolinamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie farmaceutyczne
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
KR20210110407A (ko) * 2016-09-14 2021-09-07 노파르티스 아게 Fxr 작용제의 신규 요법
CN108430998B (zh) * 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
NZ756329A (en) 2017-02-21 2025-09-26 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
US10988449B2 (en) 2017-04-12 2021-04-27 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
WO2018190643A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
CN109265471B (zh) * 2017-06-30 2021-06-04 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
EP3650449B1 (en) * 2017-07-06 2023-08-23 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Fxr receptor agonist
CN109320517B (zh) * 2017-07-31 2021-08-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AR114930A1 (es) * 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
WO2019055808A1 (en) * 2017-09-14 2019-03-21 Ardelyx, Inc. HORMONE RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MUTAGENIC AND FIBROTIC METABOLIC CONDITIONS AND DISORDERS
JP7264905B2 (ja) 2017-11-01 2023-04-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての多環化合物
EA202091084A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-13 Бристол-Маерс Сквибб Компани Алкеновые спироциклические соединения как модуляторы фарнезоидных x-рецепторов
AR113820A1 (es) 2017-11-01 2020-06-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x
ES2944657T3 (es) 2017-11-01 2023-06-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de alqueno como moduladores del receptor farnesoide X
BR112020008157A2 (pt) * 2017-11-01 2020-10-06 Bristol-Myers Squibb Company compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x
EP3716977A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Fxr agonists for the treatment of liver diseases
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN111263759B (zh) 2017-12-22 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AU2019238090B2 (en) 2018-03-22 2024-08-01 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
CN110357875B (zh) * 2018-04-10 2022-06-21 浙江海正药业股份有限公司 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP3801521A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Combinations comprising tropifexor and cenicriviroc
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
WO2020001304A1 (zh) * 2018-06-26 2020-01-02 轩竹（海南）医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
WO2020011146A1 (zh) * 2018-07-11 2020-01-16 中国医药研究开发中心有限公司 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
JOP20210017A1 (ar) 2018-07-25 2021-01-21 Novartis Ag مثبطات جسيم التهابي nlrp3
PL3833434T3 (pl) * 2018-08-08 2022-03-07 Inorbit Therapeutics Ab Związki przydatne w modulowaniu receptora farnezoidalnego x oraz sposoby jego wytwarzania i stosowania
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
BR112021011762A2 (pt) 2019-01-15 2021-11-03 Gilead Sciences Inc Compostos para modulação de fxr (nr1h4)
WO2020156241A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 中国医药研究开发中心有限公司 芳环或芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
SG11202108798XA (en) 2019-02-15 2021-09-29 Bristol Myers Squibb Co Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
JP7550777B2 (ja) 2019-02-15 2024-09-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
KR102905880B1 (ko) 2019-02-15 2025-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물
WO2020172075A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
CA3132928A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CN111825701B (zh) * 2019-04-19 2023-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含苯并噻唑的三环类fxr调节剂化合物
WO2020211872A1 (zh) 2019-04-19 2020-10-22 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
CA3140972C (en) * 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3999101A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 ENYO Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021014350A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
KR20220041104A (ko) 2019-07-23 2022-03-31 노파르티스 아게 Fxr 작용제를 포함하는 치료
WO2021044351A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novartis Ag Methods of treating liver disease using lta4h inhibitors
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
US20220331341A1 (en) 2019-09-30 2022-10-20 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN114728954B (zh) * 2019-11-29 2023-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
WO2021104021A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
WO2021108974A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
JP2021091683A (ja) 2019-12-10 2021-06-17 ファイザー・インク ２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態
JP2023507387A (ja) 2019-12-20 2023-02-22 ノバルティス アーゲー インテグリン阻害剤を使用する肝疾患の治療の組み合わせ
US20230105984A1 (en) 2019-12-23 2023-04-06 Svetlana Marukian Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
US20230201185A1 (en) 2020-03-27 2023-06-29 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2021233461A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法
EP4161925A4 (en) * 2020-06-09 2024-09-04 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
CN114315830B (zh) * 2020-09-30 2025-08-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
CN113024552B (zh) * 2021-03-26 2022-08-05 厦门市博瑞来医药科技有限公司 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
CN113292555B (zh) * 2021-04-28 2022-03-18 武汉纽瑞斯医药科技有限公司 一种Tropifexor的制备方法
US20240216364A1 (en) 2021-04-28 2024-07-04 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
KR20240054335A (ko) 2021-08-31 2024-04-25 화이자 인코포레이티드 2-[(4-｛6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일｝피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산,1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
US12443426B2 (en) 2021-12-07 2025-10-14 Nutanix, Inc. Techniques for switching device implementations for virtual devices
EP4245365B1 (en) * 2022-03-16 2025-05-07 Cascade Pharmaceuticals, Inc. A fxr small molecule agonist, the preparation and use thereof
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
JP2025517625A (ja) 2022-05-02 2025-06-10 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ プレターゲティング
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2024005586A1 (ko) * 2022-06-30 2024-01-04 일동제약(주) 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 결정형
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
EP4495125A1 (en) * 2023-07-19 2025-01-22 Freie Universität Berlin A catalyst free synthesis method for introducing a trifluoromethoxy moiety into at least one organic compound
WO2025099561A1 (en) 2023-11-07 2025-05-15 Pfizer Inc. Oral controlled-release matrix formulations of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2025224648A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Pfizer Inc. Oral compositions/formulations of 2-({4-[(2s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl]piperidin-1-yl}methyl)-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JPH0672123B2 (ja) 1986-08-21 1994-09-14 セントラル硝子株式会社 トリフルオロメチル基を有するシクロヘキサンカルボン酸の製造方法
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1963332A1 (en) 2005-11-09 2008-09-03 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
WO2007063391A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
ES2452031T3 (es) * 2006-02-03 2014-03-31 Eli Lilly & Company Compuestos y procedimientos para modular receptores FX
JP2007230909A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
TW200812982A (en) 2006-05-24 2008-03-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
MX2009013946A (es) * 2007-07-02 2010-03-10 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor de farnesoide x.
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
CN103391937A (zh) 2010-12-20 2013-11-13 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
EP2655368A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr

Also Published As

Publication number Publication date
CA2819825A1 (en) 2012-06-28
EA201390934A1 (ru) 2013-11-29
SI2655370T1 (sl) 2017-12-29
US20130331349A1 (en) 2013-12-12
SG191046A1 (en) 2013-07-31
EP2655370A1 (en) 2013-10-30
MY163216A (en) 2017-08-30
EP2655370B1 (en) 2017-08-02
DK2655370T3 (da) 2017-11-06
CY1119530T1 (el) 2018-03-07
CA2819825C (en) 2019-05-07
WO2012087519A1 (en) 2012-06-28
ZA201304044B (en) 2014-02-26
HRP20171615T1 (hr) 2017-12-01
BR112013015452B1 (pt) 2021-02-02
UY33815A (es) 2012-07-31
GT201300159A (es) 2014-06-06
AP3414A (en) 2015-09-30
TWI427078B (zh) 2014-02-21
KR101626046B1 (ko) 2016-06-01
CN103443099B (zh) 2016-03-23
CU24152B1 (es) 2016-02-29
MX338845B (es) 2016-05-03
AP2013006926A0 (en) 2013-06-30
AR084425A1 (es) 2013-05-15
MA34767B1 (fr) 2013-12-03
JO3297B1 (ar) 2018-09-16
CL2013001677A1 (es) 2013-12-27
MX2013007180A (es) 2014-01-23
PT2655370T (pt) 2017-11-14
PL2655370T3 (pl) 2018-01-31
US9150568B2 (en) 2015-10-06
PE20140207A1 (es) 2014-02-23
KR20130109210A (ko) 2013-10-07
CU20130082A7 (es) 2013-10-29
PH12013501256A1 (en) 2016-07-29
LT2655370T (lt) 2017-10-25
CO6801729A2 (es) 2013-11-29
CR20130307A (es) 2013-08-07
AU2011345233B2 (en) 2015-11-12
EA025569B1 (ru) 2017-01-30
BR112013015452A2 (pt) 2016-09-20
CN103443099A (zh) 2013-12-11
ES2645728T3 (es) 2017-12-07
IL226853A (en) 2015-11-30
NZ613234A (en) 2015-01-30
HUE034150T2 (en) 2018-01-29
TW201302739A (zh) 2013-01-16
JP2014500317A (ja) 2014-01-09
US20150366856A1 (en) 2015-12-24
AU2011345233A1 (en) 2013-07-18
JP5740483B2 (ja) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9150568B2 (en) Compositions and methods for modulating FXR
TWI793151B (zh) 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
JP2023184759A (ja) Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物
JP2014500318A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP2014500319A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP2020517616A (ja) 二環式化合物および癌の処置におけるそれらの使用
KR20160079091A (ko) 파르네소이드 x 수용체의 조정을 위한 조성물 및 방법
JP2016510010A (ja) トリフルオロメチル置換環縮合ピリミジンおよびその使用
JP2017507140A (ja) ３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
CN114008040B (zh) 用于调节fxr的化合物
CN110452235A (zh) 一类含氟异噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN107531721A (zh) 用于调节法尼醇x受体的稠合的三环吡唑衍生物
JP2017526685A (ja) 置換縮環ピリミジンおよびその使用
CA3180132A1 (en) Pyrimidin-4(3h)-one derivatives as trpv4 antagonists
HK1185608A (en) Compositions and methods for modulating fxr
HK1185608B (en) Compositions and methods for modulating fxr