[go: up one dir, main page]

EA025569B1 - Композиции и способы модулирования fxr - Google Patents

Композиции и способы модулирования fxr Download PDF

Info

Publication number
EA025569B1
EA025569B1 EA201390934A EA201390934A EA025569B1 EA 025569 B1 EA025569 B1 EA 025569B1 EA 201390934 A EA201390934 A EA 201390934A EA 201390934 A EA201390934 A EA 201390934A EA 025569 B1 EA025569 B1 EA 025569B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropyl
compound
phenyl
mmol
methoxy
Prior art date
Application number
EA201390934A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390934A1 (ru
Inventor
Дэвид С. Талли
Пол Винсент Рукер
Филипп Б. Алпер
Даниел Матник
Донателла Кьянелли
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201390934A1 publication Critical patent/EA201390934A1/ru
Publication of EA025569B1 publication Critical patent/EA025569B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формул I и II и их фармацевтически приемлемым солям:Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединений формул I и II или их фармацевтически приемлемые соли, для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором, и к применению упомянутых выше соединений для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR). Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействия соединения формулы II с соединением III Y-Z-R, раскрыт в рамках настоящего изобретения. Значения радикалов для соединений I, II и III определены в формуле настоящего изобретения.

Description

Заявка на данное изобретение устанавливает приоритет предварительной заявки США, серийный № 61/554297, поданной 1 ноября 2011 г.; и предварительной заявки США, серийный № 61/425189, поданной 20 декабря, 2010 г.; каждая из которых включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модулирования активности фарнезоидных Х-рецепторов (РХК).
Уровень техники
Фарнезоидный Х-рецептор (РХК) представляет собой член суперсемейства ядерных гормональных рецепторов и экспрессируется в основном в печени, почках и тонком кишечнике (см., например, 8ео1 е! а1. (1995), Мо1. Епйосгшо1. 9:72-85 и Рогтап е! а1. (1995), Се11, 81:687-693). Он функционирует как гетеродимер с ретиноидным Х-рецептором (КХК) и связывается с элементами ответа в промоторах мишеневых генов для регулирования генной транскрипции. Гетеродимер РХК-КХК связывается с наивысшей аффинностью с элементом ответа инвертированного повтора-1 (1К-1), в соответствии с чем рецепторсвязывающие гексамеры оказываются разделены одним нуклеотидом. РХК является частью взаимосвязанного способа, в котором РХК активируется желчными кислотами (конечный продукт метаболизма холестерина) (см., например, МакЫйта е! а1. (1999), §с1епсе, 284:1362-1365, Рагкх е! а1. (1999), §с1епсе, 284:13651368, \Уапд е! а1. (1999), Мо1. Се11. 3:543-553), что вызывает ингибирование катаболизма холестерина. См. также, Сп/аг е! а1. (2000), 1. Бю1. СЬет. 275:39313-39317.
РХК является ключевым регулятором гомеостаза холестерина, синтеза триглицеридов и липогенеза. (Сгам1еу. Ехрей Ор1топ ТЬег. Ра!еп!8 (2010), 20(8):1047-1057). Кроме лечения дислипидемии, было раскрыто множество показаний для использования РХК, включая лечение болезней печени, диабета, заболеваний, связанных с витамином-Ό, вызванных лекарствами побочных эффектов и гепатита. (Сга^1еу, 8ирга). Хотя существует прогресс в разработке новых агонистов РХК, все еще остается значительное пространство для усовершенствования. Целью настоящего изобретения является создание новых соединений, которые, являясь агонистами или частичными агонистами РХК, демонстрировали бы физикохимические, ш уЬго и/или ш У1уо АЭМЕ (адсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию) свойства, которые превосходили бы свойства известных агонистов РХК и/или характеризовались бы улучшенными фармакокинетическими свойствами ш У1уо.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модулирования активности фарнезоидных Х-рецепторов (РХКк). В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют как агонисты или частичные агонисты РХК.
В первом варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I в1
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, бензотиазолил, бензо[б]изотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, хинолинил, 1Н-индолил, пирроло[1,2Ь]пиридазинил, бензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензо[б]изоксазолил, хиназолинил, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5а]пиридинил; каждый из которых необязательно замещен 1-2 К6 радикалами, выбранными из галогена, С1-6алкила, гало-С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси или циклопропила;
К1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]гептанил, спиро[2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 К1а; или
К1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 К1а или фенилом;
К1а представляет собой галоген, С!-6алкил, гало-С1-6алкил, С!-6алкокси, гало-С!-6алкокси или циклопропил;
К2 представляет собой С1-3алкил, гало-Сг-3алкил или циклопропил, необязательно замещенный С1-3алкилом или гало-С1-3алкилом;
К3 представляет собой -Х-СО2К4, гидрокси-С^алкил, СОЫК4К5, СОМК(СК2)1-4СО2К4, СОМК(СК2)1-4§О3К5 или тетразолил; где Х представляет собой связь, С1-2алкилен или циклопропил и К, К4 и К5 независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
Во втором варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы, в котором К2 представляет собой циклопропил.
- 1 025569
В третьем варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I, выбранное из:
или их фармацевтически приемлемых солей; где т представляет собой 0-1; или указанное соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемых солей; где т представляет собой 0-1; или указанное соединение выбрано из:
- 2 025569
или их фармацевтически приемлемых солей, где X1 представляет собой Ν, СН или СК6;
X3 представляет собой О или 8;
К6 может быть присоединен в любом положении в кольце; т представляет собой 0-1.
В четвертом варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I, где К1 представляет собой фенил, замещенный 1-3 К1а; и К1а представляет собой галоген, С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси.
В пятом варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I, где К3 представляет собой -Х-СО2К4; X представляет собой связь и К4 представляет собой водород или С1-6алкил.
В шестом варианте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I, где К6 представляет собой метил, метокси, фтор или трифторметокси.
В седьмом варианте настоящего изобретения конкретные соединения формулы I представляют собой
или его фармацевтически приемлемую соль;
или его фармацевтически приемлемую соль;
или его фармацевтически приемлемую соль;
или его фармацевтически приемлемую соль;
или его фармацевтически приемлемую соль;
или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3 025569 бой:
В седьмом варианте настоящего изобретения конкретные соединения формулы I представляют сометил 2-[(18,Зг,55)-3-((5-циклопропил-З-[2(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-бкарбоксилата;
2-[(1К,Зг,53)-3-((5-циклолропил-З-[2(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил(метокси)-8азабицикло[3.2,1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-бкарбоновой кислоты;
метил 2-[(18,Зг,55)-3-({5-циклопропил-З-[2(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2,1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6карбоксилата;
2-[(1К,Зг,55)-3-([5-циклопропил-З-[2-(трифторметил)фенил]
1.2- оксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4фтор-1,3-бензотиазол-б-карбоновой кислоты;
2- [ (18,Зг,55)-3-({5-циклопропил-З-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил(метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил]-4-метокси-1,3-бензотиазол-б-карбоновой кислоты;
метил б- [(1К,Зг,53)-3-((5-циклопропил-З-[2(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3-карбоксилата;
б-[(18,Зг,55)-3-(]5-циклопропил-З-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
метил 5-[(18,Зг,55)-3-((5-циклопропил-З-[ίί трифторметокси) фенил]-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3,2.1]октан-8-ил]пиразин-2-карбоксилата;
5-[{1К,Зг,55)-3-({5-циклопропил-З-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил]пиразин-2-карбоновой кислоты; и
2-[(18,Зг,55)-3-((5-циклопропил-З-[2-(трифторметил)фенил]
1.2- оксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6метилпиримидин-4-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы I, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы II:
и1
Ν'
II с соединением Υ-Ζ-К3, где Υ представляет собой уходящую группу;
К1, К2, К3 и Ζ имеют значения, определенные в соединении формулы I.
- 4 025569
Определения
Для целей интерпретации рассматриваемого описания использованы следующие определения, и в соответствующих случаях термины, использованные в единственном числе, включают также множественное число, и наоборот.
Термин С1-6алкил обозначает алкильный радикал, содержащий от 1 вплоть до 6, особенно вплоть до 4 атомов углерода, причем указанные радикалы могут быть или линейными, или разветвленными с одним или несколькими разветвлениями, например бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил; пропил, такой как н-пропил или изопропил; этил или метил; более предпочтительно метил, пропил или трет-бутил.
Термин С1-3алкил относится к алкильному радикалу, как определено в описании, содержащему от 1 до 3 атомов углерода.
Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, как определено в описании выше, содержащей определенное число атомов углерода. Примеры алкиленов включают, но ими не ограничиваются, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен и т.п.
Термин С3-8циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или бициклическим углеводородным группам, состоящим из 3-8 атомов углерода (включая спироциклические кольца). Кроме того, термин С3-8циклоалкил, в том смысле как здесь использован, может включать одновалентные и двухвалентные циклоалкилы, что будет очевидно специалистам в данной области. Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и т.п. и одновалентные или двухвалентные их формы. Примеры бициклических углеводородных групп включают, но ими не ограничиваются, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексан6-ил, спиро[2.3]гексанил, спиро[2.3]гексан-5-ил, спиро[2.5]октанил, бицикло[3.1.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил и т.п. и моноциклические или двухвалентные их формы. Примеры спироциклических колец включают, но ими не ограничиваются, спиро[2.5]октан-6-ил и т.п. и моноциклические или двухвалентные их формы.
Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей 6-20 атомов углерода в кольцевой части. Обычно арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода. Кроме того, термин арил, в том смысле как здесь использован, относится к ароматическому заместителю, который может быть одним ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые конденсированы вместе; и может включать одновалентные и двухвалентные арилы, которые будут очевидны специалистам в данной области. Нелимитирующие примеры включают фенил, фенилен, нафтил, нафтилен, тетрагидронафтил или тетрагидронафтилен.
Термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической, или бициклической, или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1-8 гетероатомов. Обычно гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему (например, 5-7-членный моноцикл или 8-10-членный бицикл) или 5-7-членную кольцевую систему. Кроме того, термин гетероарил, в том смысле как здесь использован, может включать одновалентные или двухвалентные гетероарилы, которые будут очевидны специалистам в данной области. Типичные моноциклические гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил и одновалентные или двухвалентные их формы. Типичные бициклические гетероарильные группы включают бензофуранил, бензо[й]изотиазолил, бензо[й]изоксазолил, бензотиазолил, бензо[Ь]тиофенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2Ь]пиридазинил, 1Н-индолил, 1Н-индазолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, хиназолинил и т.п. и одновалентные или двухвалентные их формы.
Термин С4-6алкокси относится к С1-6алкил-О- и представляет собой особенно метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутокси.
Термин гидрокси-С1-6алкил относится к С1-6алкил-ОН, где С4-6алкил имеет указанные выше значения. Гидроксигруппа может быть присоединена к алкильному радикалу по любому углероду указанного алкильного радикала и предпочтительно представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил или 2-гидрокси-2-пропил.
Термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду; более предпочтительно к фтору или хлору.
Термин гало-С1-6алкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более из галогеновых радикалов, как определено выше, и предпочтительно представляет собой фтор-С1-6алкил, более предпочтительно трифторметил.
- 5 025569
Термин гало-С1_балкокси относится к алкоксирадикалу, как определено выше, который замещен одним или более из галогеновых радикалов, как определено выше, и предпочтительно представляет собой фтор-С1-6алкокси, более предпочтительно трифторметоксифенил или дифторметокси.
Термин стереоизомер относится к соединению, состоящему из тех же самых атомов, связанных теми же самыми связями, но которое имеет другую трехмерную структуру, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает энантиомеры, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых не являются взаимоналагаемыми зеркальными изображениями друг друга.
Термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные агенты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, подсластители, вкусовые агенты, красители, и т.п. и их комбинации, как известно специалистам в данной области (см., например, КеттдЮпЕ РЬагтасеийса1 Заепсех, 18* Ей. Маек Ргшйид Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением тех случаев, когда любой из обычных носителей несовместим с активным ингредиентом, его использование в терапевтических или фармацевтических композициях не рассматривается.
Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения формул I и II, которое достаточно для достижения необходимого эффекта. Соответственно, терапевтически эффективным количеством соединений формул I и II, используемым для лечения состояния, опосредованного РХК, будет количество, достаточное для лечения состояния, опосредованного РХК.
Термин субъект относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. К субъектам относятся, например, приматы (например, люди, женщины или мужчины), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, рыбы, птицы и т.п. В некоторых вариантах субъектом является примат. В других вариантах субъектом является человек.
Термин дислипидемия относится к аномалиям, или ненормальным количествам липидов и липопротеинов в крови и к болезненным состояниям, вызванным или сопутствующим таким аномалиям (см. Вог1апй'8 ШШгЩей Мей1са1 Оюйопагу, 29* еййюп, ν.Β. Баипйегк РиЬйкЫпд Сотрапу, №\ν Уогк, ΝΥ). Болезненные состояния, охватываемые определением дислипидемии, в том смысле как здесь использован, включают гиперлипидемию, гипертриглицеримию, низкое содержание в плазме ЛПВП, высокое содержание в плазме ЛПНП, высокое содержание в плазме ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), холестаз и гиперхолестеринемию.
Фраза заболевание, связанное с дислипидемией относится к заболеваниям, включая, но ими не ограничиваясь, атеросклероз, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, инсульт и гипертонию. Заболевания, связанные с дислипидемией, также включают метаболические заболевания, такие как ожирение, диабет, инсулинорезистентность и связанные с ними осложнения.
Термин холестаз относится к любому состоянию, в котором поток желчи из печени блокирован и может оказаться интрагепатическим (т.е. протекающим внутри печени) или экстрагепатическим (т.е. протекающим из печени).
Термин фиброз печени включает фиброз печени, вызванный любыми причинами, включая, но ими не ограничиваясь, вызванный вирусами фиброз печени, такой как вызванный гепатитом В и С; вызванный алкоголем (алкогольная болезнь печени), фармацевтическими соединениями, окислительным стрессом, противораковой радиационной терапией или промышленными химикатами; и заболеваниями, такими как первичный билиарный цирроз, жировая дистрофия печени, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, кистозный фиброз, гемохроматоз и автоиммунный гепатит.
Термин агонист РХК, в том смысле как здесь использован, относится к агенту, который непосредственно связывается с РХК и усиливает активность РХК.
Химические наименования и структурные диаграммы, использованные в описании, используют и основаны на характеристиках химических наименований, которые используются программой СЬетЭгате (доступной от СатЬййдеБой Согр., СатЬййде, МА). В частности, структуры и наименования соединений были получены с помощью программ СЬетйгате ИИта (Уегеюп 10.0) и/или СкетАхоп Мте СепегаЮг (1Скет Уегеюп 5.3.1.0).
- 6 025569
Предпочтительный вариант использования настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к композициям и методикам, связанным с РХК. В описании раскрыты различные варианты настоящего изобретения. Очевидно, что характеристики, указанные в каждом из вариантов, могут быть скомбинированы с другими указанными характеристиками для получения следующих вариантов.
В одном аспекте соединение настоящего изобретения определено формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой фенил, С5--циклоалкил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен 1-2 К6 радикалами, выбранными из галогена, С1-6алкила, гало-С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси или циклопропила;
К1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]гептанил, спиро [2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 К1а; или
К1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 К1а или фенилом;
К1а представляет собой галоген, С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси или циклопропил;
К2 представляет собой С^алкил, гало-С1-3,алкил или циклопропил, необязательно замещенный С^алкилом или гало-С^алкилом;
К3 представляет собой -Х-СО2К4, гидрокси-С!-6алкил, ί'ΌΝΚ'Κ5. ΟΟΝΚ.(ΟΚ.2)ι_4Οθ2Κ4, ίΌΝΚ(ί’Κ2)|-4δϋ3,Κ5 или тетразолил, где X представляет собой связь, С3-2алкилен или циклопропил;
К, К4 и К5 независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
В другом аспекте соединения настоящего изобретения формулы (I), выбраны из:
или их фармацевтически приемлемых солей, где Х1 представляет собой Ν, СН или СК6;
X3 представляет собой О или 8;
К6 может быть присоединен в любом положении в кольце; т представляет собой 0-1.
- 7 025569
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения конкретные соединения формулы I представляют собой:
6- ((2-(3-((5-циклопропил-З-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4фторбензо[б]тиазол-б-карбонил)окси)—3,4,5— тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;
(25, 35, 45, 5К, 65)
-6-((2-((1Е,35,55)-3-((5-циклопропил-З-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2,1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-бкарбонил) окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты;
6-((2-(3-((5-циклопропил-З-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2,1]октан-8-ил)-4фторбензо[ά]тиазол-б-карбонил)окси)-3,4,5тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;
(25, 35,45, 5К,65)-6-((2 - ((1К,35,55)-3-((5-циклопропил-З-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8а забицикло[3,2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-бкарбонил) окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты;
6-((6-(3-((5-циклопропил-З-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-Эил)никотиноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты; и (25,38,45,5К,65)-6-((6-((1К,35,55)-3-((5-циклопропил-З-(2трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиноил)окси)-3,4,5тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие соединения формул I и II и фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, включающие соединения формул I и II, для использования при лечении состояний, опосредованных РХК.
Соединения формул I и II и их фармацевтически приемлемые соли проявляют ценные фармакологические свойства, когда их тестируют ίη νίίΓΟ в бесклеточных киназных анализах и в клеточных анализах, и поэтому их можно использовать в качестве фармацевтических препаратов. В частности, соединения настоящего изобретения являются агонистами фарнезоидных Х-рецепторов (РХКк), и их можно использовать в качестве фармацевтических препаратов для лечения РХК-опосредованных состояний, таких как холестаз, внутрипеченочный холестаз, вызванный эстрогеном холестаз, вызванный лекарствами холестаз, холестаз при беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием, первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (Р8С), прогрессирующий наследственный холестеатоза (РРГС), неалкогольная жировая дистрофия печени (ΝΑΡΕΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), вызванные лекарствами поражения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз, кистозный фиброз, закупорка желчных протоков, желчнокаменная болезнь, фиброз печени, дислипидемия, атеросклероз, диабет, диабетическая нефропатия, колит, желтуха новорожденных, для профилактики керниктероза, венооиклюзионной болезни, портальной гипертонии, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, избыточного бактериального роста в тонкой кишке, эректильной дисфункции, прогрессирующего фиброза печени, вызванного любым из перечисленных выше заболеваний, или инфекционными гепатитами, или других РХК-опосредованных состояний, приводящих к внепеченочному холестазу. Соединения настоящего изобретения можно также использовать для снижения общего холестерина, для снижения ЛПНП холестерина, для снижения ЛПОНП холестерина, повышения уровней содержания ЛПВП и/или снижения уровней триглицеридов.
- 8 025569
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы модулирования РХК в клетках, включающие осуществление контактирования клетки с эффективным количеством соединения формул I и II или его фармацевтической композиции.
В настоящем изобретении также предусмотрено применение соединений формул I и II, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом, при изготовлении лекарственного средства для лечения РХК-опосредованных расстройств, таких как холестаз, внутрипеченочный холестаз, вызванный эстрогеном холестаз, вызванный лекарствами холестаз, холестаз при беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием, первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (Р8С), прогрессирующий наследственный холестеатоз (РРЮ), неалкогольная жировая дистрофия печени (ΝΑΡΡΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), вызванные лекарствами поражения желчных протоков, камни в желчном пузыре, цирроз печени, алкогольный цирроз, кистозный фиброз, закупорка желчных протоков, желчнокаменная болезнь, фиброз печени, дислипидемия, атеросклероз, диабет, диабетическая нефропатия, колит, желтуха новорожденных, для профилактики керниктероза, венооиклюзионной болезни, портальной гипертонии, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, избыточного бактериального роста в тонкой кишке или эректильной дисфункции.
Некоторые из раскрытых в описании соединений содержат один или более из асимметрических центров или осей, что может привести к образованию энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (δ)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (Ъ)-изомеры можно получить, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделить их, используя обычные методики. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в конфигурации Е или Ζ. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, указанный циклоалкильный заместитель может быть в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что все таутомерные формы также включены.
Любой асимметричный атом (например, углерода или т.п.) соединения (соединений) настоящего изобретения может присутствовать в рацемической или в энантиомерно обогащенной форме, например в (К)-, (δ)- или (К^)-конфигурациях. В некоторых вариантах каждый асимметричный атом содержится по меньшей мере в 50% энантиомерном избытке, по меньшей мере 60% энантиомерном избытке, по меньшей мере 70% энантиомерном избытке, по меньшей мере 80% энантиомерном избытке, по меньшей мере 90% энантиомерном избытке, по меньшей мере 95% энантиомерном избытке или по меньшей мере 99% энантиомерном избытке в (К)- или ^-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-ΐΖ)- или транс-(Е)форме.
Фармакология и применение.
Соединения формул I и II в свободной форме или в форме соли проявляют ценные фармакологические свойства, например РХК-модулирующие свойства, например, как показано в ίη νίΐτο и/или ίη νίνο тестах, представленных в следующих разделах, и поэтому они показаны для терапии при лечении нарушений, которые будут раскрыты далее.
РХК регулируют сложную схему генов иммунного ответа в печени, которая сообщает импульс разнообразным физиологическим способам. РХК подавляют индуцирование Сур7А1 за счет повышения экспрессии мРНК, кодирующей δΗΡ, и далее ядерный рецептор, который является доминантой, репрессирующей ЬКН-1.
Параллельно с подавлением синтеза желчных кислот за счет δΗΡ РХК индуцирует ряд так называемых АВС (для АТРсвязывающей кассеты) транспортеров, которые ответственны за экспорт токсичных желчных кислот из цистолей гепатоцитов в канальца, разветвления мелких желчных протоков, где образуется желчь. Такая гепатозащитная функция РХК стала впервые очевидной при анализе РХК нокаунтных мышей, где была показана недостаточная или сверхэкспрессия некоторых АВС-транспортеров в печени (δίηαί с1 а1., Се11, 2000, 102(6), 731-744). Далее подробный анализ показал, что основная экспортирующая помпа солей желчных кислот ΒδΕΡ или АВСВ11, так же как ключевой фермент, который опосредует липидный перенос от липопротеинов к фосфолипидам, РЬТР, и два ключевых транспортера канальцевых мембран для фосфолипидов, МКР-2 (АВСС4) и МОК-3 (АВСВ4), представляют собой прямые мишени для управляемой лигандами транскрипционной активации за счет РХК. Тот факт, что РХК повидимому является основным метаболитным сенсором и регулятором синтеза, экспорта и рециркуляции желчных кислот, предполагает использование лигандов РХК для индуцирования потока желчи и изменения состава желчных кислот в сторону более гидрофильной композиции.
С разработкой первого синтетического лиганда РХК, С\У4064 в качестве соединения-инструмента (Ма1опеу е1 а1., Р Меб. СЬет. 2000, 43(16), 2971-2974; \\Ί1Εοη е1 а1., Меб. Кек. Кет. 2001, 21(6) 513-22) и разработкой полусинтетического искусственного лиганда желчных кислот 6-альфа-этил-СОСА стало возможным анализировать суперстимуляцию РХК эффективными агонистами. Было показано, что оба лиганда индуцируют поток желчи в желчные протоки перевязанных животных. Кроме холеретических эффектов, можно также продемонстрировать гепатопротекторные эффекты (РеШсс1ат1 е1 а1., ί. Меб. СЬет. 2002, 45(17), 3569-3572; Ьщ е1 а1., Р СЬп. ^екР 2003, 112(11), 1678-1687). Такой гепатопротек- 9 025569 торный эффект далее сужается до противофибротического эффекта, который возникает в результате подавления тканевых ингибиторов матричных металлопротеиназ, ТГМР-1 и 2, индуцирования разрешающей отложение коллагена матричной металлопротеиназы 2 (ММР-2) в звездчатых клетках печени и последующего снижения альфа-коллагеновой мРНК и трансформирования фактора роста бета (ТСР-бета) мРНК, которые оба представляют собой профибротические факторы за счет агонистов РХК (Рюшси е! а1., 0а81гоеп!его1оду, 2004, 127(5), 1497-1512; Рюшси е! а1., Рйагтасо1. Ехр. ТЬег. 2005, 314(2), 584-595).
Указанная противофибротическая активность РХК, по меньшей мере частично, опосредована индуцированием ΡΡΛΚγ и далее ядерным рецептором, с которым ассоциируется противофибротическая активность (Рюшси е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2005, 315(1), 58-68; СаШ е! а1., 0а81гоеп!его1оду, 2002, 122(7), 1924-1940; Ршеба Тогга е! а1., Мо1. ЕпбосгшоЬ 2003, 17(2), 259-272). Кроме того, антихолестатическая активность была продемонстрирована в моделях на животных с перевязанным желчным протоком, так же как в моделях на животных с вызванным эстрогеном холестазом (Рюшси е! а1., Р РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2005, 313(2), 604-612).
Генетические исследования демонстрируют, что наследственные формы холестаза (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз = РР1С, типы I - IV), или ядерная локализация самих РХК уменьшается вследствие мутаций в гене Р1С1 (в РР1С типа I, также называемой болезнью Билера) (СЬеп е! а1., 0а8!гоеп!его1оду. 2004, 126(3), 756-64; А1уаге/ е! а1., Нит. Мо1. Сепе!. 2004; 13(20), 2451-60) или уровни мишеневого гена РХК, кодирующего экспортную помпу фосфолипидов МИК-3, уменьшаются (в РР1С типа III). Существует растущий объем доказательств того, что связывающие РХК соединения продемонстрируют существенную клиническую применимость в терапевтическом режиме лечения хронических холестатических состояний, таких как первичный билиарный цирроз (РВС) или первичный склерозирующий холангит (Р8С) (обзор в Κίζ/о е! а1., Сигг. Игид Тагде!8 Iттиηе Епбосг. Ме!аЬо1. И18огб. 2005, 5(3), 289-303; 2о11пег, Мо1. Рйагт. 2006, 3(3), 231-51, Са1 е! а1., Ехрей Орш. ТЬег. Тагде!8 2006, 10(3), 409421).
Кроме того, РХК, по-видимому, вовлечены в регулирование множества различных физиологических процессов, которые существенны для этиологии и для лечения заболеваний, столь разнообразных, как холестериновые камни в желчном пузыре, метаболические нарушения, такие как диабет II типа, дислипидемия или тучность, хронические воспалительные заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника или хронические формы внутрипеченочного холестаза, и многие другие заболевания (С1аибе1 е! а1., Айегю8с1ег. ТЬготЬ. Vа8е. Вю1. 2005, 25(10), 2020-2030; ^е8Йп е! а1., Μίπί Кеу. Меб. СЬет. 2005, 5 (8), 719-727).
Холестериновые камни в желчном пузыре образуются из-за низкой растворимости холестерина, который активно выкачивается из клеток печени в просвет канальцев. Относительное процентное содержание трех основных компонентов, желчных кислот, фосфолипидов и свободного холестерина, определяет образование смешанных мицелл и, следовательно, условное насыщение раствора свободного холестерина в желчи. Картина полиморфизма РХК как локусов количественных признаков как один из факторов, вносящих вклад в желчнокаменную болезнь (^ШепЬигд, 0а81гоеп!его1оду 2003, 125(3), 868-881). Используя синтетическое РХК соединение-инструмент С\У4064. можно продемонстрировать, что активация РХК приводит к улучшению индекса насыщения холестерина (С8Ц и непосредственно к отмене образования камней в желчном пузыре у подверженных образованию камней мышей С57Ь, тогда как обработка лекарственным средством РХК нокаутных мышей не оказывает никакого эффекта на образование камней в желчном пузыре (МозсЬейа е! а1, Иа!иге Мебюше, 2004, 10(12), 1352-1358). Представленные результаты квалифицируют РХК как подходящую мишень для создания мелких молекул агонистов, которые можно использовать для предотвращения образования холестериновых камней в желчном пузыре или для предотвращения повторного образования камней в желчном пузыре после их хирургического удаления или ударно-волновой литотрипсии (обсуждается в 8. ИоддгеЬ №\ν !агде!8 ш апб ро!епйа1 !геа!теп!8 Гог сЬо1ез!его1 да118!опе б18еа8е Сигг. Орш. !пхе8Пд. Игид8, 2006, 7(4), 344-348).
Было также показано, что РХК являются ключевыми регуляторами сывороточных триглицеридов (Ма1опеу е! а1., I. Меб. СЬет. 2000, 43(16), 2971-2974; №Ш8оп е! а1., Меб. Ке8. Кеу. 2001, 21(6), 513-22). Последние сообщения показывают, что активация РХК синтетическими агонистами приводит к значительному снижению содержания сывороточных триглицеридов, главным образом в форме снижения содержания ЛПОНП, но также к снижению полного сывороточного холестерина (Ка8! е! а1., Мо1. ЕпбосгшоЬ 2001, 15(10), 1720-1728; Ип/аг е! а1., 8иепсе 2002, 296(5573), 1703-1706; ЬатЬей е! а1., I. Вю1. СЬет. 2003, 278, 2563-2570; Ш1апаЬе е! а1., I. СЬп. Шуе8!. 2004, 113(10), 1408-1418; Р1дде е! а1., I. Вю1. СЬет. 2004, 279(4), 2790-2799; Βί1ζ е! а1., Ат. Ь РЬу8ю1. ЕпбосгшоЬ Ме!аЬ. 2006, 290(4), Е716-22).
Однако снижение содержания сывороточных триглицеридов не является единственным результатом. Обработка бЬ/бЬ или оЬ/оЬ мышей синтетическим агонистом РХК 0^4064 приводит к заметному и комбинированному снижению содержания сывороточных триглицеридов, полного холестерина, свободных жирных кислот, фрагментов, содержащих кетон, таких как 3-ОН бутират. Кроме того, активация РХК включает сигнальный путь внутриклеточного инсулина в гепатоцитах, что приводит к снижению выделения глюкозы в результате глюконеогенеза в печени, но параллельно повышает содержание гликогена в печени. На чувствительность к инсулину, так же как на толерантность к глюкозе, положительно
- 10 025569 действует лечение с использованием РХК (§1аугоок е! а1., Епбосгшо1о§у, 2005, 146(3), 984-91; Ζΐιαηβ е! а1.,
Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1. υδΑ, 2006, 103(4), 1006-1011; Сапой е! а1., 1. Вю1. Скет. 2006, 281, 11039-11049;
Ма е! а1., 1. С1ш. 1пуе81. 2006, 116(4), 1102-1109; Этап- 8аибоуа1 е! а1., В1осЫт1е, 2005, 87(1), 93-98).
Эффект снижения массы тела также в последнее время наблюдали на перекормленных мышах при высоком содержании липидов в корме (ЫЬопд е! а1., Атепсап Э|аЬе115 А^оааОоп (ΛΌΆ) 66'1' аппиа1 8с1епййс 5е55юп5, 1ипе 2006, АЬЧгас! ЫитЬег 856-Р). Такой эффект снижения массы может быть результатом РХК индуцирования за счет РСР-19, фактора роста фибробластов, о котором известно, что он приводит к снижению массы и атлетическому фенотипу (Но1! е! а1., Сепек Эеу. 2003, 17(13), 1581-1591; ТотПпкоп е! а1., Епбосгшо1о§у, 2002, 143(5), 1741-1747). Учитывая все изложенное, связывающие РХК соединения считают подходящими кандидатами для лечения диабета II типа, из-за их эффектов повышения чувствительности к инсулину, гликогеногенности, и снижения содержания липидов.
В другом варианте соединения настоящего изобретения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, используют при лечении диабета II типа, который может быть преодолен за счет РХК-опосредованной повышенной регуляции системной восприимчивости к инсулину и внутриклеточного инсулинового сигнального пути в печени, повышенного периферического захвата глюкозы и метаболизации, повышенного содержания гликогена в печени, снижения выделения глюкозы в сыворотку в результате печеночного глюконеогенеза.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния субъекта, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК).
В предпочтительном варианте настоящее изобретение также относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния субъекта, где указанное состояние представляет собой холестаз, вызванное лекарствами поражение желчных протоков, камни в желчном пузыре, фиброз печени, закупорку желчных протоков, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, колит или гиперхолестеринемию.
В более предпочтительном варианте настоящее изобретение также относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния субъекта, где указанное состояние представляет собой внутрипеченочный холестаз, вызванный эстрогеном холестаз, вызванный лекарствами холестаз, холестаз при беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием, прогрессирующий наследственный холестеатоз (РРГС), первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (Р8С), неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΑΕΕΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), алкогольную болезнь печени, болезни Крона или язвенный колит.
В еще более предпочтительном варианте настоящее изобретение также относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния субъекта, указанное состояние представляет собой первичный билиарный цирроз (РВС).
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение также относится к применению соединения формул I и II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния субъекта, где указанное состояние представляет собой неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ).
Введение и фармацевтические композиции.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Указанные фармацевтические композиции можно получить для конкретного способа введения, такого как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно приготовить в твердой форме (включая, без ограничений, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничений, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферирующие агенты, так же как адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферирующие агенты и т.д.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе:
a) с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) со смазывающими агентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее солями магния или кальция и/или полиэтиленгликолем;
для таблеток также:
c) со связующими, например магнийалюмосиликатом, пастой крахмала, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при желании
б) с разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или с шипучими смесями; и/или
- 11 025569
е) с абсорбентами, красителями, вкусовыми агентами и подсластителями.
Таблетки могут быть или с пленочным покрытием, или с желудочным покрытием в соответствии с известными специалистам способами.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального введения, получают любым из способов, известных специалистам в данной области, для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых агентов, красящих агентов и консервирующих агентов для создания фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать указанный активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Такими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или смола акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Такие таблетки бывают без покрытия или с покрытием, нанесенным известными способами, для задержки разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечивают за счет этого замедленное действие в течение более длительного промежутка времени. Например, можно использовать материал, замедляющий высвобождение активного вещества, такой как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат. Лекарственные формы для перорального использования могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где указанный активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где указанный активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории удобно получать из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферирующие агенты. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции приготавливают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и содержат около 0,1-75% или содержат около 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального использования включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с подходящим носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, которые способствуют проникновению через кожу пациента. Например, трансдермальные приспособления могут быть в форме повязки, включающей поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно агент, контролирующий скорость прохождения через барьер для доставки соединения сквозь кожу пациента с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение продолжительного промежутка времени, и средства для прикрепления устройства к коже.
Подходящие композиции для местного применения, например для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые лекарственные формы, например, для доставки с помощью аэрозоля или т.п. Такие системы местного нанесения подойдут, особенно для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического использования в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они особенно пригодны для использования в лекарственных средствах для местного применения, включая косметические средства хорошо известные специалистам в данной области. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферные агенты и консерванты.
В том смысле как здесь использовано, наружное нанесение может также относиться к ингаляциям и к интраназальному нанесению. Обычно их удобно доставлять в форме сухих порошков (или отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смеси частиц компонентов, например с фосфолипидами) с помощью сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, с помощью помпы, распылителя аэроионизатора или небулайзера, с использованием подходящего распыляющего агента или без него.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединений настоящего изобретения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и вещества для ингаляций. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любым из консервантов, буферных агентов или распыляющих агентов, которые могут быть необходимы.
Указанные мази, пасты, кремы и гели могут содержать, кроме активного соединения настоящего изобретения, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал,
- 12 025569 трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, кроме соединения настоящего изобретения, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные распыляющие вещества, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения настоящего изобретения в организм. Такие дозовые формы можно получить, растворяя или диспергируя соединение в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно регулировать или используя регулирующую скорость мембрану, или диспергируя активное соединение в полимерной матрице или в геле.
Глазные лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении далее предложены безводные фармацевтические композиции и дозовые формы, включающие соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, так как вода может облегчить разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозовые формы настоящего изобретения можно получить, используя безводные или с низким содержанием влаги ингредиенты и условия с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Безводные фармацевтические композиции можно получить и хранить так, чтобы сохранить их безводную природу. Соответственно, безводные композиции упаковывают, используя материалы, о которых известно, что они предохраняют от экспонирования влаги, и, таким образом, они могут быть включены в подходящие формулярные наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но ими не ограничиваются, герметично запаянную фольгу, пластик, единичные дозовые контейнеры (например, ампулы), блистерные упаковки и упаковки ленточного типа.
В настоящем изобретении далее предложены фармацевтические композиции и дозовые формы, которые включают один или более из агентов, которые снижают скорость разложения соединения настоящего изобретения как активного ингредиента. Такие агенты, которые в описании называют стабилизаторами, включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, регулирующие рН буферные агенты, или солевые буферы и т.д.
Фармацевтические композиции или комбинации настоящего изобретения могут быть в виде единичных доз, содержащих около 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, подлежащих лечению нарушения или заболевания, или их тяжести. Обычный врач, клиницист или ветеринар, сможет легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или ингибирования развития нарушения или заболевания.
Вышеперечисленные дозовые характеристики можно продемонстрировать в ίη νίΐτο и ίη νίνο тестах, с успехом используя млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированные органы, ткани и их препараты. Соединения настоящего изобретения можно использовать ίη νίΐτο в форме растворов, например водных растворов, и ίη νίνο или энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензий или в виде водных растворов. Дозы ίη νίΐτο могут быть в интервале между около 10-3 молярной и 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может меняться в зависимости от способа введения, между около 0,1-500 мг/кг или между около 1-100 мг/кг.
Необязательно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый эксципиент, как раскрыто выше.
Способы получения соединений настоящего изобретения.
Обычно соединения формул I, (Ι-Α)-(Ι-Υ) и (ΙΙ-Α)-(ΙΙ-Κ) можно получить в соответствии с любой одной из представленных здесь схем 1-3.
В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы Ι, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы ΙΙΙ
с соединением формулы Υ -Ζ-Κ3, где Υ представляет собой уходящую группу;
- 13 025569
К1, К3 и Ζ имеют значения, определенные в формуле I;
К3 представляет собой -Х-С02К4, где X представляет собой связь или метилен;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К7 представляет собой Н или защитную группу; и необязательно, превращение соединения формулы I, где заместители имеют определенные выше значения, в другое соединение формулы I, как определено; и выделение полученного соединения формулы I в свободной форме или в виде соли и необязательно, превращение соединения формулы I, полученного в свободной форме, в нужную соль или полученной соли в свободную форму.
Каждую стадию реакции можно осуществить способом, известным специалистам в данной области. Например, реакцию можно вести в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси. Реакцию можно также вести, при необходимости, в присутствии кислоты или основания, при охлаждении или нагревании, например, в интервале температур от приблизительно -30 до приблизительно 150°С. В конкретных примерах реакцию ведут в интервале температур от приблизительно 0 до 100°С и более предпочтительно в интервале температур от комнатной температуры до приблизительно 80°С, в открытом или закрытом реакторе и/или в атмосфере инертного газа, например азота.
В одном варианте соединения формул I, (Ί-Ά)-(Ί-Υ) и (П-Л)-(П-К) можно получить в соответствии со схемой 1.
Схема 1
где К1, К2 и Ζ имеют значения, определенные в формуле I;
К представляет собой С1-6алкил;
Υ представляет собой уходящую группу.
В другом варианте соединения формул I, (I-Α)-(I-Υ) и (П-А)-(П-К) можно получить в соответствии со схемой 2.
где К1, К2 и Ζ имеют значения, определенные в формуле I;
К представляет собой С1-6алкил;
Υ представляет собой уходящую группу.
В еще одном варианте соединения формул I, (Σ-ΑχΣ-Υ), II и (П-А)-(П-К) можно получить в соответствии со схемой 3.
- 14 025569
где К1, К2 и Ζ имеют значения, определенные в формуле I;
К представляет собой С1-6алкил;
Υ представляет собой уходящую группу.
Настоящее изобретение также относится к таким формам и способам, в которых соединение, получаемое как промежуточное соединение, на любой стадии способа используют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии способа или в которых исходный материал образуется в условиях реакции или используют в форме производного, например в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое по способу настоящего изобретения, получают в условиях способа и обрабатывают далее ίη кйи. Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения можно также превратить друг в друга в соответствии со способами, которые обычно известны специалистам в данной области. Промежуточные соединения и конечные продукты можно обработать и/или очистить стандартными способами, например используя хроматографические методики, распределительные методики, кристаллизацию и перекристаллизацию и т.п.
В объеме рассматриваемого текста только легко удаляемые группы, которые не являются составляющими конечного продукта соединений настоящего изобретения, обозначают термином защитная группа, если в контексте не указано иначе. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления раскрыты, например, в стандартных ссылочных работах, таких как Σ.Ρ.Λ. МсОт1е, Рго1есДуе Сгоирк ίη Огдашс СЬет1кДу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп и №\ν Υογ1< 1973, Т.Л. Сгеепе и Р.С.М. ЛиК Рго1есДуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ьек1к, ТЫгб еНШоп, ЛПеу, Ыете Υογ1< 1999, ТЬе РерДбек; Уо1ите 3 (еб11огк: Е. Сгокк и Е Ме1епЬоГег), Асабетю Ргекк, Ьопбоп и №\ν Υογ1< 1981, в Мебюбеп бег огдашксйеп СЬет1е (Мебюбк оГ Огдашс СЬетюДу), НоиЬеп Леу1, 4* ебйюп, Уо1ите 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай 1974, Н.-Ό. .ТакиЬке и Н. .Тексйкей, Атшокаигеп, РерДбе, РгоТеше (Атшо Ашбк, РерДбек, РгоТешк), Уег1ад СЬет1е, Лешйегт, ОеегДе1б ВеасЬ, апб Ваке1, 1982) и .ТосЬеп ЬеЬтапп, СЬет1е бег КоЫепЬубгаТе: топокассйаДбе ипб ОеДуаТе (СЬетЫДу оГ СагЬойубгаТек: топокассДапбек апб ОеДуаДуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81иДдаД 1974. Отличительной особенностью защитных групп является то, что их можно легко удалять (т.е. без возникновения нежелательных вторичных реакций), например используя сольволиз, восстановление, фотолиз или альтернативно в физиологических условиях (например, в результате ферментативного расщепления).
Все вышеперечисленные стадии способа, указанные в описании выше и далее, можно осуществлять в условиях реакций, которые известны специалистам в данной области, включая те, что указаны конкретно, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны в отношении используемых реагентов, и растворяют их в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в интервале температур от около -100 до около 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например, от -80 до -60°С, при комнатной температуре, от -20 до 40°С или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении, или в закрытом реакторе, где реакционная смесь находится под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, можно разделить на индивидуальные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые нужные смеси изомеров, например рацематы, или смеси диастереоизомеров. Смеси изомеров, получаемые в соответствии со способом настоящего изобретения, можно разделить на индивидуальные изомеры способами, известными специалистам в данной области; диастереоизомеры можно разделить, например используя разделение между смесями полифазных растворителей, перекристаллизацию и/или хроматографическое разделение, например, на силикагеле или например используя жидкостную хроматографию среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например образуя соли с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и разделяя полученную таким образом смесь диастереоизомеров, например используя фракционную кристаллизацию или хроматографию на колонках с оптически активными
- 15 025569 материалами.
Растворители, из которых можно выбрать растворители, подходящие для конкретных реакций, включают те, которые указаны конкретно, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, ангидриды, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси указанных растворителей, например водные растворы, если не указано иначе в описании способов. Такие смеси растворителей можно также использовать при обработке, например, с помощью хроматографической обработки или при разделении продуктов.
Соединения настоящего изобретения получают в свободной форме, в виде их солей или в виде их производных - пролекарств. Если в одной и той же молекуле присутствуют как основная, так и кислотная группы, соединения настоящего изобретения могут также образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря присутствию аминогруппы и/или карбоксильной группы или аналогичной им группы. В том смысле как здесь использованы, термины соль или соли относятся к кислотно-аддитивным солям или к основно-аддитивным солям соединений настоящего изобретения. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые обычно не являются биологически или каким-либо другим образом неподходящими.
Соли соединений настоящего изобретения, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить способом, известным специалистам в данной области. Например, соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислотные группы, можно получить, например обрабатывая указанные соединения соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с соответствующими соединениями кальция или с аммиаком или с подходящими органическими аминами.
Предпочтительно использовать стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующих агентов. Кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения получают обычным способом, например обрабатывая указанные соединения кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислотные и основные солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации соли, такой как кислотно-аддитивной соли, до изоэлектрической точки, например используя слабое основание или обрабатывая ионообменными агентами. Соли можно превратить в свободные соединения известными специалистам в данной области способами. Соли металлов и аммония можно превратить, например обрабатывая подходящими кислотами, и кислотноаддитивные соли, - например обрабатывая подходящими основными агентами.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат, трифторацетат и соли трис-(гидроксиметил)аминометана.
Неорганические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получить с неорганическими и органическими основаниями.
- 16 025569
Неорганические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, соли аммония и металлы из столбцов от I до XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах соли получают, используя натрий, калий, аммоний, кальций, магний, железо, серебро, цинк и медь; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из родственных соединений, основных или кислотных фрагментов обычными химическими методами.
Обычно такие соли можно получить, осуществляя взаимодействие указанных соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или т.п.) или осуществляя взаимодействие указанных соединений в форме свободных оснований со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно осуществляют в воде или в органическом растворителе или в смеси двух указанных. Обычно предпочтительно (где это возможно) использовать неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Реттд1оп'5 РйагтасеиИса1 8<лспсс5. 20'1' ей., Маск РиЪйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра. (1985) и в НапйЪоок οί РйагтасеиИса1 8а118: ргорегйек, 8е1ес1юп, апй Ике Ъу 81аН1 апй ХУегтШк (Уйеу-УСН, Уешйеш, Сегтапу, 2002).
В настоящем изобретении также предложены пролекарственные формы соединений настоящего изобретения, которые превращаются ш у1уо в соединения настоящего изобретения. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое модифицируется химически за счет ш у1уо физиологических действий, таких как гидролиз, метаболизм и т.п., в соединения настоящего изобретения после введения указанного пролекарства субъекту. Подходящие методики, участвующие в создании и использовании пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства можно концептуально подразделить на две не исключающие категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. Тйе РгасИсе οί Мейю1па1 СЬет181гу, СН. 31-32 (Ей. ХУегттк Лсайетю Ргекк, 8ап О1едо, СаШ 2001). Обычно пролекарствами-биопредшественниками являются соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующими активными лекарственными соединениями, которые содержат одну или более защитные группы и превращаются в активную форму за счет метаболизма или сольволиза. Как активные лекарственные формы, так и любые выделившиеся продукты метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, такой, который повышает адсорбцию и/или осуществляет локализованную доставку в сайт (сайты) действия. Для таких пролекарств-носителей предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом была ковалентной связью, само пролекарство было бы неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и чтобы все выделившиеся транспортные фрагменты были приемлемо нетоксичными. Для тех пролекарств, в которых указанный транспортный фрагмент предназначен для повышения абсорбции, обычно выделение такого указанного транспортного фрагмента должно осуществляться быстро. В других случаях предпочтительно использовать фрагменты, которые обеспечивают медленное выделение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители можно, например, использовать для улучшения одного или более из следующих свойств: для повышения липофильности, увеличения длительности фармакологического действия, повышения сайт-специфичности и снижения токсичности и уменьшения вредных реакций и/или усовершенствования лекарственных форм (например, повышения стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физикохимических свойств). Например, липофильность можно повысить путем этерификации (а) гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ъ) групп карбоновой кислоты липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатическими спиртами).
Примерами пролекарств являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот и 8-ацильных производных тиолов и С-ацильных производных спиртов или фенолов, где ацил имеет определенные в описании значения. Подходящие пролекарства часто являются фармацевтически приемлемыми производными сложных эфиров, которые превращаются за счет сольволиза в физиологических условиях в исходные карбоновой кислоты, например низшие алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низшие алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые сложные эфиры, такие как ш-(амино, моно- или динизший алкиламино, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низшие алкиловые сложные эфиры, ш-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или динизший алкиламинокарбонил)-низшие алкиловые сложные эфиры, такие как
- 17 025569 пивалоилоксиметиловые сложные эфиры и т.п., которые обычно используют специалисты в данной области. Кроме того, амины, которые были замаскированы как арилкарбонилоксиметил-замещенные производные, которые расщепляются под действием эстераз ίη νίνο, выделяя свободное лекарственное средство и формальдегид (Випйдаагй, ί. Мей. СЬет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислотную ΝΗ группу, такие как имидазол, имид, индол и т.п., были замаскированы Ν-ацилоксиметильными группами (Випйдаагй, Эеыдп οί Ргойгидк, Е1<е\чег (1985)), гидроксигруппы, которые были замаскированы как сложные эфиры и простые эфиры. В ЕР 039051 (§1оап апй ЬЫ1е) раскрыты пролекарства гидроксаминовых кислот по способу Манниха, их получение и использование.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, также можно получить в форме гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы. Соединения настоящего изобретения могут природно или в результате их создания образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому следует учесть, что настоящее изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения настоящего изобретения (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более из молекул растворителя. Такими молекулами растворителя являются те, которые обычно используют в фармацевтике, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулами растворителя является вода. Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть природного происхождения или могут образовывать полиморфы естественным путем или в результате их создания.
Соединения настоящего изобретения в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений настоящего изобретения, в результате обработки восстанавливающими агентами (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, треххлористым или трехбромистым фосфором или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Все исходные материалы, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, которые использованы для синтеза соединений настоящего изобретения, являются коммерчески доступными или их можно получить, используя способы органического синтеза, известные специалистам в данной области (НоиЬеп-\Уеу1 4'1' Ей. 1952, Ме1ЬоЙ8 οί Огдашс ЗуШЬеых. ТЫете, Уо1ите 21). Все раскрытые в описании способы можно осуществить в любом подходящем порядке, если в описании не указано иначе или иначе четко не противоречит контексту. Использование любого одного или всех примеров или языковых примеров (например, такой как), представленных в описании, представлены просто для лучшего освещения настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения, который определен в формуле изобретения.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1.
Р1а = ОСР3;Р1а' = Н(ИН) К1а = СР3;К1а' = Ц(1-11)
Р1а = ОСНР2; К1а' = Н (1-и) я13. Р,а = фтор (ИК)
- 18 025569
2-(Трифторметокси)бензальдегидоксим (Ι-1Β).
К раствору гидроксида натрия (7 г, 175,00 ммоль, 1,19 экв.) в воде (120 мл) добавляют перемешиваемый раствор ХН2ОН-НС1 (11,8 г, 169,78 ммоль, 1,15 экв.) в воде (120 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Затем добавляют раствор 2(трифторметокси)бензальдегида (28 г, 147,29 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (120 мл). Полученный раствор оставляют при перемешивании в течение дополнительно 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют 500 мл Н2О, экстрагируют 2x700 мл этилацетата и органические слои объединяют, промывают 2x300 мл солевого раствора, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая (Е)-2- (трифторметокси)бензальдегидоксим в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ν-Г идрокси-2-(трифторметокси)бензимидоилхлорид (1-1С).
N(.'8 (22 г, 166,04 ммоль, 1,12 экв.) медленно добавляют к перемешиваемому раствору (Е)-2-(трифторметокси)бензальдегидоксима (30 г, 146,27 ммоль, 1,00 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором (5x300 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая ^)-2-(трифторметокси)бензоилхлоридоксим в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета.
Метил 5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилат (Ι-Ю).
Карбонат калия (11 г, 79,7 ммоль, 1,09 экв.) суспендируют в ТГФ (100 мл) и полученную смесь перемешивают. К перемешиваемой смеси добавляют раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (11 г,
77.5 ммоль, 1,06 экв.) в 50 мл ТГФ и перемешивают в течение 30 мин при -10°С. К полученной реакционной смеси добавляют раствор ^)-2-(трифторметокси)бензоилхлоридоксима (17,6 г, 73,3 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (50 мл) при -5°С и затем оставляют при перемешивании в течение 6 ч при 35°С. Реакционную смесь разбавляют 200 мл Н2О, экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Органический слой промывают солевым раствором (2x200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя этилацетат/петролейный эфир (1:100-1:20) в качестве элюента, получая метил 5-циклопропил-3-(2трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
(5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанол (Ι-1Ε).
250-мл круглодонную колбу продувают азотом и добавляют суспензию ЫА1Н4 (2,5 г, 65,8 ммоль, 2,87 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем добавляют раствор метил 5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилата (7,5 г, 22,9 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при температуре -10°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -10°С. После завершения реакции ее гасят, добавляя 3 мл этилацетата, затем добавляя 3 мл воды и 10 мл 15% водного раствора №ЮН, все это при интенсивном перемешивании. Полученный осадок белого цвета фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают 200 мл этилацетата. Полученный фильтрат промывают солевым раствором (2x100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате получают 7 г (5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанола в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,72 (с, 1Н, -ОН), 1,11-1,28 (м, 4Н).
4-(Бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (Ι-1Ρ).
В 100-мл круглодонную колбу помещают (5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол4-ил)метанол (4 г, 13,3 ммоль), трифенилфосфин (5,6 г, 20 ммоль, 1,5 экв.) и дихлорметан (40 мл). Полученную смесь перемешивают до полного растворения и затем медленно прикапывают через канюлю в перемешиваемый раствор четырехбромистого углерода (6,6 г, 20 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель затем выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя 0-50% градиент этилацетата/гексан. Целевой продукт получают в виде бесцветного масла.
МС т/ζ 361,9/363,9 (М+1, Βγ79/Βγ81 следы изотопов).
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Ι-Ю).
250-мл колбу продувают азотом и затем в нее загружают Ν-Вос-нортропин (2,9 г, 12,8 ммоль), 18-Краун-6 (3,4 г, 12,8 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (80 мл). Небольшими порциями добавляют трет-бутоксид калия (2,9 г, 25,6 ммоль) и полученную смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч. 4-(Бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (4,18 г,
11.6 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и по каплям добавляют, реакционную смесь перемешивают в течение ночи при положительном давлении азота. Растворитель удаляют в вакууме и полученную смесь разбавляют водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой выделяют, сушат над безводным М§8О4 и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хро- 19 025569 матографической колонке с силикагелем, используя градиент 0-100% этилацетат/гексаны, получая целевой продукт в виде масла желтого цвета.
МС т/ζ 509,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (Ι-1Η).
трет-Бутил-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат растворяют в 30 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (125 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), органический слой сушат над безводным Μ§δ04 и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиент 0-20% этанол/дихлорметан, получая целевой продукт в виде бесцветного масла.
МС т/ζ 409,2 (М+1);
'Н ЯМР (ΌΜδ0-ά6, 400 МГц): δ 8,51 (шир.с, 1Н, ΝΗ), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,81 (шир.с, 2Н), 3,55 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,36-2,33 (м, 1Н), 1,98 (кажущийся дт, 1=14,8, 4,0 Гц, 2Н), 1,91-1,76 (м, 6Н), 1,14-1,07 (м, 4Н).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол (Ι-1Ι) получают тем же способом.
МС т/ζ 393,2 (М+1);
'Η ЯМР (ΌΜδ0-ά6, 400 МГц): δ 8,51 (шир.с, 1Н, ΝΗ), 7,92 (д, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (кажущийся т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,78 (кажущийся т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,81 (шир.с, 2Н), 3,52 (т, 1=3,7 Гц, 1Н), 2,36-2,33 (м, 1Н), 1,92 (кажущийся дт, 1=14,8, 4,0 Гц, 2Н), 1,81-1,69 (м, 6Н), 1,14-1,09 (м, 4Н).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-ииклопропил-3-(2(дифторметокси)фенил)изоксазол (Ι-11) получают тем же способом.
МС т/ζ 391,3 (М+1);
'II ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 9,10 (шир.с, 1Н, ΝΗ), 7,32 (кажущийся т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (кажущийся д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,44 (т, 1=74 Гц, 1Н, СНР2), 4,32 (с, 2Н), 3,82 (шир.с, 2Н), 3,56 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,32 (кажущийся дт, 1=15,2, 4,6 Гц, 2Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 4Н), 1,78 (кажущийся шир.д, 1=15,9 Гц, 2Н), 1,26-1,20 (м, 2Н), 1,14-1,09 (м, 2Н).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дифторфенил)изоксазол (Ι-1Κ) получают тем же способом.
МС т/ζ 361,2 (М+1);
'II ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 9,18 (шир.с, 1Н, ΝΗ), 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,82 (шир.с, 2Н), 3,59 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 2,16 (кажущийся дт, 1=15,9, 4,0 Гц, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,981,92 (м, 4Н), 1,76 (кажущийся шир.д, 1=15,2 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (м, 2Н), 1,15-1,09 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 2.
Метил 2-хлор-4-метоксибензотиазол-6-карбоксилат (Ι-2).
Метил 2-амино-4-метоксибензо [й1тиазол-6-карбоксилат (Ι-2Α).
Раствор №δΟΝ (27 г, 333,33 ммоль, 4,00 экв.) в ΑοΟΗ (50 мл) приготавливают в трехгорлой круглодонной 100-мл колбе. Раствор метил 4-амино-3-метоксибензоата (15 г, 82,87 ммоль, 1,00 экв.) в ΑοΟΗ (50 мл) по каплям добавляют при температуре 0°С, затем добавляют раствор Вг2 (12 г, 75,00 ммоль, 1,10 экв.) в ΑοΟΗ (20 мл) по каплям при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего его разбавляют 200 мл воды. Величину рН полученного раствора доводят до ρΗ 8, используя карбонат натрия. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат в теплом термостате при пониженном давлении, получая метил 2-амино-4-метоксибензо[й]тиазол-6карбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил 2-хлор-4-метоксибензо[й]тиазол-6-карбоксилат (Ι-2).
В 1000-мл 3-горлую круглодонную колбу загружают раствор метил 2-амино-4метоксибензо[й]тиазол-6-карбоксилата (5 г, 21,01 ммоль, 1,00 экв.) и Н3РО4 (40 мл). К смеси добавляют раствор ΝαΝ02 (4,5 г, 65,22 ммоль, 3,00 экв.) в воде (10 мл) по каплям при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем по каплям добавляют раствор Си804 (10 г, 62,50 ммоль, 5,00 экв.) в воде (10 мл) при температуре 0°С, затем добавляют раствор ΝαΟ (18,5 г, 318,97 ммоль, 15,00 экв.) в воде (10 мл) по каплям при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 100 мл воды. Полученный водный раствор экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл) и объединенные органические слои концентрируют в
- 20 025569 вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (3:1), получая метил 2-хлор-4-метоксибензо[й]тиазол-6-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
(Е§, т/ζ): Рассчитано для СюН8СШО38 [М+1]+=258, найдено 258.
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 3,98 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=1,2 Гц).
Промежуточное соединение 3.
Метил 2-бром-4-фторбензотиазол-6-карбоксилат (03).
Метил 3-фтор-4-нитробензоат (03А).
В 2-л круглодонную колбу помещают раствор 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (100 г,
540.54 ммоль, 1,00 экв.) и НС1 (50 мл) в метаноле (800 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученный раствор разбавляют 1000 мл ЕЮАс. рН полученного раствора доводят до нейтрального значения, используя насыщенный раствор бикарбоната калия. Полученную смесь промывают солевым раствором (2x500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая метил 3-фтор-4-нитробензоат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Метил 4-амино-3-фторбензоат (03В).
В 2000-мл круглодонную колбу, в которой поддерживают атмосферу азота, помещают раствор метил 3-фтор-4-нитробензоата (98 г, 492,46 ммоль, 1,00 экв.) в смеси этилацетат:метанол = 1:1 (1000 мл). Затем добавляют Рй/С (10 г, 10 мас.%, Дегусса тип). К колбе присоединяют баллон с водородом и гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч в атмосфере водорода при 30°С. Твердые частицы катализатора отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевой метил 4-амино-3-фторбензоат.
Метил 2-амино-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (03С).
В 1000-мл круглодонную колбу помещают раствор метил 4-амино-3-фторбензоата (45 г, 266,27 ммоль, 1,00 экв.) и NаδСN (86 г, 1,06 моль, 3,99 экв.) в АсОН (350 мл). Затем добавляют раствор Вг2 (42 г, 262,50 ммоль, 0,99 экв.) в АсОН (150 мл) по каплям при температуре 0°С в течение 1 ч. Полученный раствор перемешивают в течение 48 ч при 30°С, после чего твердую часть отфильтровывают. Полученный раствор разбавляют Н2О и значение рН составляет 8-9, используя гидроксид аммония. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая целевой продукт, метил 2-амино-4фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил 2-бром-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (03).
В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу помещают суспензию СиВг2 (61 г, 272,32 ммоль,
1.54 экв.) в ацетонитриле (800 мл). Затем добавляют ΐ-βυΟΝΟ (48 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин. К полученному раствору добавляют метил 2-амино-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (40 г, 176,99 ммоль, 1,00 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем разбавляют ЕЮАс (1 л) и органический слой промывают водой (3x400 мл) и солевым раствором (3x400 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток вводят в хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100-1:5), получая метил 2-бром-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС (т/ζ): Рассчитано для С9Н5В^РNΟ2δ: [М+1]+=290, найдено 290.
Ή-ЯМР: (СПС13, м.д.) 8,22 (д, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=12,96 Гц), 3,99 (с, 3Н).
- 21 025569
Промежуточное соединение 4.
(Транс)-метил 2-(трифторметил) циклогексан-карбоксилат (гас-!-4В).
Раствор 2-(трифторметил)циклогексанкарбоновой кислоты 0-4А. 1Р 63051354 А 19880304, 42 г, 214 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывают триметилортоформиатом (39 мл, 358 ммоль), затем р-ТзОН (3,7 г, 21,4 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным ЫаНСОз и солевым раствором. Органическую часть сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и перегоняют (50-52°С, 13,3322 Па), получая указанное в заголовке транс-соединение в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,67 (с, 3Н), 2,89 (дд, 1=4,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н), 1,71 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).
МС т/ζ 211,1 (М+1).
(Транс)-2-(трифторметил)циклогексил)метанол (гас-!-4С).
Холодный (0°С) раствор гасЛ-4В (35 г, 166 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемешивают, при этом медленно добавляя литийалюминийгидрид в ТГФ (1 М раствор, 250 мл), и затем перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, перемешивают и обрабатывают, по каплям добавляя 1н. НС1 (25 мл). Добавляют дополнительный объем 1н. НС1 (500 мл) до тех пор, пока соли реакционной смеси не растворятся. Реакционную смесь затем экстрагируют ЕьО и органическую фазу собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и перегоняют (73-76°С, 13,3322 Па), получая целевой спирт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,78 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,63 (м, 3Н), 1,50 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
МС т/ζ 165,1 (М-Н2О).
Метил 5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-карбоксилат (гас-Г4Э).
Холодный (0°С) раствор гас-4-С (28,3 г, 155 ммоль) и трихлоризоциануровой кислоты (37,9 г, 163 ммоль) в СН2С12 (310 мл) обрабатывают ТЕМРО (242 мг, 1,55 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь затем промывают насыщенным раствором №-ьСО3 (100 мл), затем 1 М НС1 (50 мл), сушат над М§§04, фильтруют, выпаривают и снова растворяют в этаноле (15 мл). Полученный раствор затем охлаждают до 0°С, обрабатывают 50% (водным) гидроксиламином (11,4 мл), оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Летучие удаляют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс. Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Сырой оксим (27,5 г, 141 ммоль) растворяют в ДМФ (200 мл) и обрабатывают, используя порционное добавление н-хлорсукцинамида (21,1 г, 157 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором ЫаС1 (водным) и экстрагируют Е13О. Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (8Ю2, линейный градиент: 0-80% ЕЮАс в гексанах), получая хлороксим, который растворяют в метаноле (5 мл).
В другой колбе холодный (0°С) раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (23,7 г, 170 ммоль) в метаноле (35 мл) обрабатывают метоксидом натрия (25 мас.% раствор в метаноле, 30 мл). После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь обрабатывают, добавляя по каплям метанольный раствор хлороксима. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют ЕЮАс. Органическую часть промывают насыщенным раствором ЫаС1 (водным) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (водным). Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (§Ю2, линейный градиент: (0-80%, ЕЮАс в гексанах), получая целевой сложный эфир в виде масла.
(5-Циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-ил)метанол 0-4Е).
Холодный (0°С) раствор гас-4-Ό (5,1 г, 20,5 ммоль) в ТГФ (70 мл) обрабатывают, добавляя по каплям литийалюминийгидрид (26,6 мл, 1 М раствор в ТГФ). После 2-часового перемешивания реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают, по каплям добавляя 1н. НС1 (водный) до тех пор, пока
- 22 025569 сохраняется раствор. Затем реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δίθ2, линейный градиент: 0-80%, ЕЮАс в гексанах), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения, которое снова растворяют, используя колонку 4,6x100 мм СЫга1Рак АЭ-Н, элюируя при 30°С системой растворителя: 85% СО2/15% МеОН. Продукт, соответствующий пику, выходящему через 1,82 мин, собирают.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,52 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,971,66 (м, 5Н), 1,52 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,14 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н).
МС т/ζ 290,1 (М+1).
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-((транс-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол ^-4).
Холодный (0°С) раствор (5-циклопропил-3-((1§,2§)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4ил)метанола (1,8 г, 6,2 ммоль) в дихлорметане обрабатывают основанием Хунинга (953 мкл, 6,8 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (508 мкл, 6,5 ммоль). После 6 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают Н2О и фазы разделяют. Полученную органическую фазу собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δί02, линейный градиент: 0-80% ЕЮАс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,48 (дд, 1=36,5, 12,6 Гц, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,15 (ддд, 1=25,5, 12,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,04-1,87 (м, 4Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,14 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н).
МС т/ζ 308,1 (М+1).
Промежуточное соединение 5.
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропилизоксазол (гас-5).
Метил 5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-4-карбоксилат (гас4-5А).
Холодный (0°С) раствор (18,2§)-2-(трифторметил)циклопропанкарбальдегида (1. СНет. 8ос., Регкт Тгаи8. 2, 1984, 1907-1915; 2,0 г, 14,5 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают 50% (водным) гидроксиламином (1,3 мл), оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Летучие удаляют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс. Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Сырой оксим (1,0 г, 6,5 ммоль) растворяют в ДМФ (11,3 мл) и обрабатывают, порционным добавлением Ν-хлорсукцинамида (980 мг, 7,3 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором №Ю1 (водным) и экстрагируют Еь0. Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют, получая сырой хлороксим, который растворяют в метаноле (5 мл). В другой колбе холодный (0°С) раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (930 мг, 6,5 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывают метоксидом натрия (25 мас.% раствор в метаноле, 1,55 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь обрабатывают, добавляя по каплям хлороксим уже в метаноле. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительно 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют ЕЮАс. Органическую часть промывают насыщенным №Ю1 (водным) и насыщенным NаΗСО3 (водным). Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δί02, линейный градиент: 0-80%, ЕЮАс в гексанах), получая целевой сложный эфир в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,89 (с, 3Н), 2,79 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Н), 1,42 (м, 2Н), 1,22 (м, 4Н).
МС т/ζ 276,1 (М+1).
(5-Циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-4-ил)метанол (гас-!-5В).
Холодный (0°С) раствор метил 5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропил)изоксазол4-карбоксилата (193 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (2,3 мл) обрабатывают, добавляя по каплям литийалюминийгидрид (1,4 мл, 1 М раствор в ТГФ). После 2 ч перемешивания реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают, добавляя по каплям НС1 (водный) до тех пор, пока существует раствор. Затем реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очи- 23 025569 щают на хроматографической колонке с силикагелем (8Ю2, линейный градиент: 0-80%, ЕЮАс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,63 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,67 (дд, 1=5,1, 4,9 Гц, 1Н), 1,42 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), МС т/ζ 248,1 (М+1).
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропилизоксазол (гас-1-5).
Раствор (5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-4-ил)метанола (136 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают триэтиламином (230 мкл), затем метансульфонилхлоридом (45 мкл, 0,58 ммоль). После 2 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают Н2О и фазы разделяют. Полученную органическую фазу собирают, сушат (М§8О4), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (8Ю2, линейный градиент, 0-80% ЕЮАс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
МС т/ζ 266,1 (М+1).
Промежуточное соединение 6.
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол (гас-1-6).
Транс-2-фенилциклопропил)метанол (гас-1-6А).
К раствору коммерческой транс-этил фенилциклопропанкарбоновой кислоты (3,0 г, 18,5 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) и охлажденному до 0°С по каплям добавляют литийалюминийгидрид (24 мл, 1 М раствора в ТГФ). После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0°С и затем гасят, по каплям добавляя Н2О (1,6 мл), 15% №ЮН (1,6 мл), Н2О (2,4 мл), затем Ν;·ι28Ο.·ι и фильтруют в вакууме, получая транс-2-фенилциклопропилметанол, который используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 7,22-720 (м, 2Н), 7,12-7,08 (1Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 4,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,48-3,42 (м, 1Н), 3,37-3,31 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,29-1,21 (м, 1Н), 0,88-0,79 (м, 2Н).
МС т/ζ 149,2 (М+1).
Транс-фенилциклопропанкарбальдегид (гас-1-6В).
К раствору транс-2-фенилциклопропил)метанола гас-1-6А (1,5 г, 10,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют МпО4 (4,4 г, 50,1 ммоль). Темную смесь нагревают при 150°С в течение 0,5 ч при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают ЕЮАс. Полученный фильтрат собирают, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая транс-2-фенилциклопропанкарбальдегид в виде масла коричневого цвета (0,89 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей обработки.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 9,09 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 3Н), 2,27-2,65 (м, 1Н), 2,14-2,08 (м, 1Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,60-1,55 (м, 1Н).
МС т/ζ 147,2 (М+1).
Транс-2-фенилциклопропанкарбальдегидоксим (гас-1-6С).
Раствор транс-2-фенилциклопропанкарбальдегида гас-1-6В (0,89 г, 6,1 ммоль) в ЕЮН (12 мл) и охлажденный до 0°С, обрабатывают гидроксиламингидрохлоридом (0,43 г, 6,1 ммоль) и Ν;·ι2ί'Ό3. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Летучие удаляют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс. Органическую часть собирают, сушат над №28Ο4 фильтруют и концентрируют, получая транс-2-фенилциклопропанкарбальдегидоксим, который используют без дополнительной очистки.
Транс-^гидрокси-2-фенилциклопропанкарбимидоил-хлорид (гас-1-60).
К раствору сырого транс-2-фенилциклопропанкарбальдегидоксима гас-1-6С (0,4 г, 2,51 ммоль) в
ДМФ (5 мл) порциями добавляют охлажденный до 0°С Ν-хлорсукцинимид (0,37 г, 2,7 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Реакцион- 24 025569 ную смесь гасят насыщенным ЫаС1 (водным) и экстрагируют Εΐ2Ο. Органическую часть собирают, промывают водой, солевым раствором, сушат над Ν;·ι2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование смесью гексан-ΕΐΟΑο (5-20%), получая транс-^гидрокси-2-фенилциклопропанкарбимидоилхлорид.
5-Циклопропил-3 -(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-карбоновая кислота (гас-Ι-όΕ).
Раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (0,36 мл, 2,9 ммоль) в метаноле (8 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают метоксидом натрия (0,76 мл 25 мас.% раствор в МеОН). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляют транс-^гидрокси-2-фенилциклопропанкарбимидоилхлорид гас-ШЭ (0,57 г, 2,9 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Водную фазу подкисляют 6н. НС1 до рН 5 и экстрагируют снова дихлорметаном. Органическую часть промывают солевым раствором, сушат над Ν;·ι2δΟ4, фильтруют, концентрируют, получая 5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-карбоновую кислоту в виде прозрачного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 270,1 (М+1).
(5-Циклопропил-3-2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метанол (гас-!-6Н).
К раствору 5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-карбоновой кислоты гас-ШЕ (0,49 г, 1,82 ммоль) в ТГФ и по каплям добавляют охлажденный до 0°С литийалюминийгидрид (4,5 мл, 1 М раствор в ТГФ). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и гасят, по каплям добавляя Η2Ο (0,5 мл), 15% Ν;·ιΟΗ (0,5 мл), Η2Ο (1 мл), затем Nа2δΟ4 и фильтруют через целит в вакууме. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование ЭСМ-ЕЮДс 0-5%, получая (5-циклопропил-3(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метанол.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 3Н), 5,00 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,42-4,33 (м, 2Н), 2,39-2,35 (м, 1Н), 2,23-2,13 (м, 2Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,46-1,42 (м, 1Н), 1,05-1,04 (м, 2Н), 0,95-0,91 (м, 2Н).
МС т/ζ 256,1 (М+1).
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол (гас-!-6).
К раствору гас-ШЕ (0,16 г, 0,63 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и триэтиламине (0,12 мл, 0,81 ммоль) добавляют охлажденный до 0°С метансульфонилхлорид (0,06 мл, 0,81 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч реакционный раствор разбавляют водой и органический слой экстрагируют ОСМ. Органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат над №2δΟ4, фильтруют, концентрируют, получая 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 7,32-7,18 (м, 5Н), 4,82 (с, 1Н), 2,41-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 2Н), 1,581,53 (м, 1Н), 1,51-1,46 (м, 1Н), 1,21-1,07 (м, 2Н), 1,01-0,97 (м, 2Н).
МС т/ζ 273,1 (М+1).
Промежуточное соединение 7.
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол (Ι-7).
Этил спиро[2.5]октан-6-карбоксилат (Ι-7Α).
К раствору диэтилцинка (35 мл, 1 М раствор в гексане) в ОСМ (30 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют раствор ΤΕΑ (2,7 мл, 35,0 ммоль) в ОСМ (12 мл). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 1 ч медленно добавляют С.'Н2Е (2,8 мл, 35,0 ммоль) в ОСМ (12 мл) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 40 мин. После этого по каплям в колбу добавляют этил 4-метиленциклогексанкарбоксилат (2,36 г, 14,0 ммоль) в ОСМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляют ОСМ и промывают насыщенным водным МН4С1. Органический слой собирают, промывают солевым раствором, сушат над Ν;·ι2δΟ4, фильтруют, концентрируют, получая маслянистый остаток, который пропускают через короткую колонку с силикагелем, получая этил спиро[2.5]октан-6-карбоксилат.
- 25 025569 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 4,13 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 1,90-1,86 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м,
4Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,95-0,95 (м, 2Н), 0,29-0,18 (м, 4Н).
МС т/ζ 183 (М+1).
Спиро [2.5]октан-6-илметанол (Ι-7Β).
Спиро[2.5]октан-6-илметанол получают, используя способ, аналогичный раскрытому ранее способу получения спирта Ι-6Α.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 4,38 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 1=6,4 и 5,2 Гц, 2Н), 1,69-1,59 (м, 4Н), 1,35-1,32 (м, 1Н), 1,06-1,05 (м, 2Н), 0,87-0,84 (м, 2Н), 0,25-0,22 (м, 2Н), 0,13-0,11 (м, 2Н).
МС т/ζ 141 (М+1).
Спиро [2.5]октан-6-карбальдегид (Ι-7 С).
К раствору спиро[2.5]октан-6-илметанола (1,83 г, 13 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляют ЫаНСОз (30 мл 0,5 М водный раствор) и К2СО3 (30 мл 0,05 М водный раствор) и затем охлаждают до 0°С. ΤΕΜΡΟ (0,203 г, 1,3 ммоль), ТВАС1 (0,361 г, 1,3 ммоль) и ЫС8 (0,36 г, 1,3 ммоль) добавляют последовательно и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Используя делительную воронку, органический слой собирают и затем промывают солевым раствором, сушат над Ν;·ι2δΟ4. Органическую часть концентрируют в вакууме и полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование 20-60% гексан-ОСМ, получая целевой продукт, спиро[2.5]октан-6-карбальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9,66 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,67-1,48 (м, 4Н), 1,09-104 (м, 2Н), 0,31-0,29 (м, 2Н), 0,22-0,20 (м, 2Н).
МС т/ζ 139,0 (М+1).
Спиро [2.5]октан-6-карбальдегидоксим (Ι-7Ό).
№Гидроксиспиро[2.5]октан-6-карбимидоилхлорид (Ι-7Ε), (5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6ил)изоксазол-4-ил)метанол (Ι-7Ρ) получают, используя способ, аналогичный раскрытым ранее способам получения Ι-6ί'.'. Ι-6Ό и Ι-6Ε соответственно, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол получают, используя способ, аналогичный раскрытому ранее способу получения промежуточного соединения 6.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 4,79 (с, 2Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 2Н), 1,831,77 (м, Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,10-1,06 (м, 2Н), 1,00-0,95 (м, 4Н), 0,32-0,2 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 8.
х=0 (Ι-8Α) х=0 (1-8С)
Χ=1 (Ι-8Β) х=1 (!-8Э)
Промежуточные соединения 1-8А [МС т/ζ 375,2 (М-Ви+1)]; Ι-8Β [МС т/ζ 361,2 (М-'Ви+1)|; Е8С и Ι-8Ό получают из соответствующих циклопентанкарбальдегида или циклогексанкарбальдегида, используя способы, аналогичные раскрытому ранее способу получения промежуточного соединения 1.
Промежуточное соединение 9.
4-(Хлорметил)-5 -циклопропил-3 -(4,4-диметилциклогексил)изоксазол.
- 26 025569
4- (Метоксиметилен)-1,1 -диметилциклогексан (Е9А).
В высушенную в термостате 500-мл одногорлую круглодонную колбу загружают (метоксиметил)трифенилфосфонийбромид (22,4 г, 65,4 ммоль) и сухой ТГФ (40 мл) и затем охлаждают до -78°С. К полученному раствору шприцем добавляют п-ВиЫ (2,8 М в гексане, 23,3 мл, 65,4 ммоль) в течение 10 мин. Полученный красный илидный раствор затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 ч и охлаждают до -78°С. К полученному илидному раствору добавляют через шприц 4-диметилциклогексанон (5,5 г, 43,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят водным раствором NаΗСΟз (60 мл) и экстрагируют эфиром (3x60 мл). Органический слой промывают солевым раствором (60 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, осуществляя изократическое элюирование: гексан-Е12О 20%, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,75 (шир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,18 (ддд, ΐ=12,8, 6,4, 1,2 Гц, 2Н), 1,95 (ддд, ΐ=12,8, 6,4, 1,2 Гц, 2Н), 1,27 (ддд, ΐ=12,8, 6,8, 2,0 Гц, 4Н), 0,91 (с, 6Н).
По данным ЖХМС не происходит ионизации.
4.4- Диметилциклогексанкарбальдегид (Е9В).
Раствор 4-(метоксиметилен)-1,1-диметилциклогексана (2,3 г, 14,9 ммоль) в смеси 4:1 ТГФ/2н. НС1 (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие удаляют в вакууме, остаток охлаждают до 0°С, нейтрализуют 1н. №ЮН и экстрагируют Εΐ2Ο (3x60 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (60 мл) и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование гексан-ЭСМ 10%, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,64 (д, >1,6 Гц, 1Н), 2,19-2,12 (м, 1Н), 1,79-1,72 (м, 2Н), 1,59-1,40 (м, 5Н), 1,25-1,18 (м, 1Н), 0,92 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
По данным ЖХМС не происходит ионизации.
4.4- Диметилциклогексанкарбальдегидоксим (Е9С) получают, осуществляя взаимодействие
4,4-диметилциклогексанкарбальдегида и гидрохлорида гидроксиламина способом, раскрытым для получения соединения В6С.
МС т/ζ 156,1 (М+1).
Ν-Гидрокси-4,4-диметилциклогексанкарбимидоилхлорид 0-9Ω) получают, осуществляя взаимодействие 4,4-диметилциклогексанкарбальдегидоксима и Ν-хлорсукцинамида способом, раскрытым для получения соединения Е6В.
МС т/ζ 190,1 (М+1).
5- Циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (Е9Е) получают, осуществляя взаимодействие ^гидрокси-4,4-диметилциклогексанкарбимидоилхлорида и метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата способом, раскрытым для получения соединения В6Е.
МС т/ζ 264,1 (М+1).
(5-Циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол-4-ил)метанол (Т-9Р) получают, осуществляя взаимодействие метил 5-циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол-4-карбоксилата и ЫА1Н4 способом, раскрытым для получения соединения В6Р.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,56 (с, 3Н), 2,65 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,81-1,75 (м, 4Н), 1,52-1,48 (м, 2Н), 1,33-1,28 (м, 2Н), 1,14-1,10 (м, 2Н), 1,04-1,01 (м, 2Н), 0,95 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н).
МС т/ζ 250,1 (М+1).
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол (Ε9Ο) получают способом, раскрытым ранее для получения промежуточного соединения Е6.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,50 (с, 2Н), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 4Н), 1,521,49 (м, 2Н), 1,31 (ддд, 1=25,2, 17,6, 5,6 Гц, 2Н), 1,16-1,04 (м, 2Н), 1,03-1,04 (м, 1Н), 0,96 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н).
МС т/ζ 268,1 (М+1).
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Е9Н) получают способом, аналогичным способу, раскрытому ранее для получения соединения примера 13.
МС т/ζ 403,2 (М-56+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол (Е9^ получают способом, аналогичным способу, раскрытому ранее для получения соединения примера 13.
МС т/ζ 359,2 (М+1).
- 27 025569
Промежуточное соединение 10.
Этил бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (010А).
Раствор циклопентена (5,0 г, 0,073 моль) и КЬ2(ОАс)2 (23,8 мг, 0,073 ммоль) в дихлорметане (23 мл) обрабатывают, добавляя по каплям этилдиазоацетат (7,6 мл, 0,073 моль) в дихлорметане (23 мл) в течение 5 ч через шприцевый насос. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем пропускают через слой основной окиси алюминия (дихлорметан в качестве элюента) для полного удаления катализатора. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (§Ю2, линейный градиент, 0-60% ЕЮАс в гексанах), получая искомое соединение в виде смеси диастереоизомеров.
МС т/ζ 155,3 (М+1).
Бицикло[3.1.0]гексан-6-карбальдегидоксим (010В).
Холодный (0°С) раствор Ы0А (5,2 г, 0,034 моль) в ТГФ (113 мл) обрабатывают, добавляя по каплям литийалюминийгидрид (44 мл, 1 М раствор в Е12О). После 1 ч реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и обрабатывают, по каплям добавляя 1н. НС1 (водную) до тех пор, пока раствор существует. Затем реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс. Полученную органическую фазу собирают, сушат (М§§О4), фильтруют и концентрируют. Сырую жидкость перегоняют (62-67°С при 13,3322 Па), получая целевой материал в виде смеси диастереоизомеров. Холодный (-78°С) раствор оксалилхлорида (2,6 мл, 0,031 моль) в дихлорметане (70 мл) обрабатывают, добавляя по каплям ДМСО (3,4 мл, 0,047 моль) в дихлорметане (15 мл). После 2 мин вводят полученный выше спирт (3,1 г, 0,028 моль) в 30 мл дихлорметана. После 15 мин по каплям вводят триэтиламин (19,3 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном и водой. Полученную органическую фазу собирают, промывают 1н. НС1 (водн.), водой, насыщенным №ьСО3, (водн.), водой и солевым раствором. Полученную органическую фазу затем сушат (М§§О4), фильтруют, концентрируют и разбавляют этанолом (10 мл). Этанольный раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают 50% гидроксиламином (водным) (2,2 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют ЕЮАс и затем промывают водой, сушат (М§§О4), фильтруют и концентрируют.
МС т/ζ 126,2 (М+1).
Ν-Г идроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбимидоилхлорид (010С).
Холодный (0°С) раствор 010В (2,9 г, 0,022 моль) в ДМФ (25 мл) обрабатывают, порциями добавляя NСδ (3,4 г, 0,026 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительно 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором №-1С1 (водным) и экстрагируют ЕьО. Органическую часть сушат (М§§О4), фильтруют и концентрируют. Сырой материал используют далее без дополнительной очистки.
МС т/ζ 160,1 (М+1).
Метил 3-(бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-карбоксилат (1-10Ό).
Холодный (0°С) раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (4,2 г, 0,030 моль) в метаноле (100 мл) обрабатывают, по каплям добавляя метоксид натрия в метаноле (6,2 мл, 25 мас.%). После 10 мин вводят промежуточное соединение 010С (3,7 г, 0,023 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСΟз (водным) и затем сушат (М§§О4), фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают и изомеры разделяют на хроматографической колонке (§Ю2, линейный градиент, 0-15% ЕЮАс в гексанах), получая целевые продукты.
Первый элюируемый пик: (400 МГц, СЭС13): δ 3,87 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,16 (дд, 1=3,4, 3,2 Гц, 1Н),
1,91 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,26 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н), 1,13 (м, 2Н);
Второй элюируемый пик (400 МГц, СЭС13): 3,85 (с, 3Н), 2,78 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 7Н), 1,42 (м, 1Н),
1,22 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н), 0,37 (м, 1Н);
МС т/ζ 248,1 (М+1).
- 28 025569 трет-Бутил 3-((3-(бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат ^-10Е) получают способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 9.
МС т/ζ 373,2 (М-!Ви+1)).
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(1-метилбицикло[3.1.0]гексан-6-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат ^-10Р) получают способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 9.
МС т/ζ 387,3 (М-!Ви+1)).
Промежуточное соединение 11.
4-(Хлорметил)-5 -циклопропил-3 -(спиро [2.5]октан-4-ил)изоксазол
Метил 4-диоксаспиро[4.5]декан-6-карбоксилат ^-11Α).
К раствору 2-оксоциклогексанкарбоксилата (10,7 г, 68,5 ммоль) в безводном толуоле (80 мл) добавляют этиленгликоль (38,2 мл, 685 ммоль) и ρΤδΑ (3,5 г, 20,55 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 18 ч. Полученную смесь затем охлаждают до 0°С и осторожно гасят, используя водный раствор карбоната натрия. Летучие выделяют и водный слой экстрагируют эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают карбонатом натрия (2x50 мл), солевым раствором (60 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя линейный градиент: гексан-Е!ОАс 10% в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
МС т/ζ 201,1 (М+1).
1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-6-илметанол ^-11В).
К раствору метил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-карбоксилата (3,87 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют ЫА1Н4 и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь гасят, последовательно, по каплям добавляя воду (1,3 мл), 15% №ЮН (1,3 мл) и воду (2,6 мл), и фильтруют через слой целита. В результате концентрирования фильтрата получают указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 173,1 (М+1).
6-((Бензилокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан ^-^С).
Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-илметанола (2,3 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденный на бане со льдом, обрабатывают NаΗ (0,48 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем по каплям добавляют бензилбромид (2,4 мл, 20 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и концентрируют. В результате очистки на хроматографической колонке с силикагелем, используя линей- 29 025569 ный градиент: гексан-ЕьО 20% получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
МС т/ζ 263,2 (М+1).
2-((Бензилокси)метил)циклогексанон (1-11Ό).
Раствор 6-((бензилокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (2,4 г, 9,1 ммоль) в ацетоне (40 мл) обрабатывают 1,5н. НС1 (18 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната натрия и летучие удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют Е12О (3x50 мл) и объединенные органические слои промывают водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая целевой продукт в виде бледно-желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 219,1 (М+1).
(((2-Метиленциклогексил)метокси)метил)бензол ^-11Е).
В высушенную в термостате 250-мл одногорлую круглодонную колбу загружают метилтрифенилфосфонийбромид (4,3 г, 12,3 ммоль) и сухой ТГФ (20 мл) и затем охлаждают до -78°С. К полученному раствору через шприц добавляют п-ВиЫ (2,8 М в гексане, 4,3 мл, 12,3 ммоль) в течение 10 мин. Полученный красный илидный раствор затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 ч и охлаждают до -78°С. К полученному илидному раствору через шприц добавляют
2-((бензилокси)метил)циклогексанон (1,8 г, 8,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят водным раствором NаΗСОз (60 мл) и экстрагируют эфиром (3x60 мл). Органический слой промывают солевым раствором (60 мл) и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, осуществляя изократическое элюирование: гексан-Е12О 10%, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
МС т/ζ 217,1 (М+1).
4- ((Бензилокси)метил)спиро[2.5]октан ^-11Р).
Указанное промежуточное соединение получают из (((2-метиленциклогексил)метокси)метил)бензола, используя способ, раскрытый для получения этил спиро[2.5]октан-6карбоксилата (Σ-7Α).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,35-7,31 (м, 4Н), 7,29 (м, 1Н) 4,49 (кв., 1=12,4 Гц, 2Н), 3,52 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,41 (дд, 1=9,2, 5,2 Гц, 1Н), 1,72-1,67 (м, 1Н), 1,49-1,43 (м, 4Н), 1,33-1,26 (м, 1Н), 0,88-0,85 (м, 1Н), 0,37-0,31 (м, 2Н), 0,19-0,14 (м, 2Н).
МС т/ζ 231,1 (М+1).
Спиро[2.5]октан-4-илметанол ^-110).
К раствору 4-((бензилокси)метил)спиро[2,5]октана (0,42 г, 1,8 ммоль) в смеси 5:1 МеОН-ЕЮАс (12 мл) добавляют Ρά/С (0,05 г, 5 мас.%, 50% влажности типа Дегусса). К колбе присоединяют баллон с водородом и гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере водорода при комнатной температуре. Твердый катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевой продукт спиро[2.5]октан-4-илметанол в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,74-3,62 (м, 2Н), 3,48 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,51-1,43 (м, 3Н), 1,27-1,24 (м, 1Н), 1,12-1,11 (м, 1Н), 0,96-0,95 (м, 1Н), 0,41-0,37 (м, 1Н), 0,29-0,17 (м, 3Н).
МС т/ζ 123,1 (М-17+1).
Спиро[2.5]октан-4-карбальдегид ^-11Н) получают способом, раскрытым для получения соединения
Σ-7Β.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,80 (с, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 1,67-2,56 (м, 4Н), 1,48-1,34 (м, 4Н), 0,950,92 (м, 1Н), 0,62-0,57 (м, 1Н), 0,51-0,46 (м, 1), 0,35-0,32 (м, 2Н).
МС т/ζ 139,1 (М+1).
Спиро[2.5]октан-4-карбальдегидоксим ^1Ή) получают, осуществляя взаимодействие спиро[2.5]октан-4-карбальдегида и гидроксиламина в соответствии со способом получения соединения Е6с.
МС т/ζ 154,1 (М+1).
^Гидроксиспиро[2.5]октан-4-карбимидоилхлорид (Ζ-111) получают, осуществляя взаимодействие спиро[2.5]октан-4-карбальдегидоксима и Ν-хлорсукцинамида способом, раскрытым для получения соединения Е6В.
МС т/ζ 188,0 (М+1).
5- Циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (Е11К) получают из ^гидроксиспиро[2.5]октан-4-карбимидоилхлорида и метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата способом, раскрытым для получения соединения Е6Е.
МС т/ζ 262,1 (М+1).
(5-Циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол-4-ил)метанол (1-11Б) получают, осуществляя взаимодействие 5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты и ЫА1Н4 способом, раскрытым для получения соединения [-6Р.
- 30 025569
МС т/ζ 248,1 (М+1).
4-(Хлорметил)-5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол (1-11М) получают, осуществляя взаимодействие 5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол-4-ил)метанола и метансульфонилхлорида способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Ο.
МС т/ζ 266,1 (М+1).
Промежуточное соединение 12.
3-(Бицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-4-(хлорметил)-5-циклопропилизоксазол.
Бицикло[4.1.0]гептан-3-карбоновая кислота (Ι-12Α).
Раствор циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (1,8 г, 26 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют к смеси 1,1 М раствора Е!, Ζη в толуоле (26 мл, 28,5 ммоль) при 0°С и образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют дийодметан (2,9 мл, 25,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и суспензию бледно-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, когда появляется белый осадок. Реакционную смесь выливают в 1н. НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x60 мл). Полученную органическую фазу экстрагируют 1н. КОН. Водную фазу затем подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета; по данным 1Н ЯМР определяется только один диастереоизомер. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,98-1,94 (м, 1Н), 1,84-1,78 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,75-1,07 (м, 1Н), 0,93-0,88 (м, 2Н), 0,62-0,57 (м, 1Н).
МС т/ζ 141,2 (М+1).
Бицикло[4.1.0]гептан-3-илметанол) (Ι-12Β) получают, осуществляя взаимодействие бицикло[4.1.0]гептан-3-карбоновой кислоты и ЫА1Н4 способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Α.
МС т/ζ 248,1 (М+1).
Бицикло[4.1.0]гептан-3-карбальдегид ^-12С) получают из бицикло[4.1.0]гептан-3-илметанола способом, раскрытым для получения соединения Ι-7Β.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,57 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 2,15 (2,07 (м, 1Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,53-2,46 (м, 1Н), 1,04-0,90 (м, 3Н), 0,63 (ддд, 1=18,0, 8,8, 4,8 Гц, 1Н), -0,015 (кв., 1=5,2 Гц, 1Н).
МС т/ζ 125,1 (М+1).
Бицикло[4.1.0]гептан-3-карбальдегидоксим (Ι-12Ό) получают, осуществляя взаимодействие бицикло[4.1.0]гептан-3-карбальдегида и гидроксиламина способом, раскрытым для получения соединения Г6с.
МС т/ζ 140,1 (М+1).
^Гидроксибицикло[4.1.0]гептан-3-карбимидоилхлорид (Ι-12Ε) получают, осуществляя взаимодействие бицикло[4.1.0]гептан-3-карбальдегидоксима и Ν-хлорсукцинимида способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Β.
МС т/ζ 174,0 (М+1).
3- (Бицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-карбоновую кислоту (Ι-12Ρ) получают из ^гидроксибицикло[4.1.0]гептан-3-карбимидоилхлорида и метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Ε.
МС т/ζ 248,1 (М+1).
(3-(Бицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метанол (Ι-12Ο) получают, осуществляя взаимодействие 3-(бицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-карбоновой кислоты с ЫА1Н4 способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Ο.
МС т/ζ 234,1 (М+1).
4- (Хлорметил)-5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-4-ил)изоксазол ^-12Н) получают, осуществляя взаимодействие 3-(бицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил) метанола и метансульфо- 31 025569 нилхлорида способом, раскрытым для получения соединения Ι-6Ο. МС т/ζ 252,1 (М+1).
Промежуточное соединение 13.
Метил 3-метиленциклобутанкарбоксилат (Ι-13Α).
Холодный (0°С) раствор 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (\У0 2007/063391, 6,07 г, 54,1 ммоль) в дихлорметане (180 мл) и метаноле (18 мл) обрабатывают, добавляя по каплям (триметилсилил)диазометан (28,4 мл, 2,0 М в гексанах). После 30 мин, добавляют 1 мл конц. НОАс и реакционную смесь концентрируют в вакууме.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,78 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 3,10 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н).
МС т/ζ 127,1 (М+1).
Метил спиро[2.31гексан-5-карбоксилат (Ι-13Β).
Холодный (0°С) раствор диэтилцинка (79,3 мл, 1,0 М в гексанах) в дихлорметане (66 мл) обрабатывают, добавляя по каплям ΤΡΑ (6,11 мл, 79,3 мл) в дихлорметане (27 мл). После 1 ч перемешивания вводят дийодметан (6,39 мл, 79,3 ммоль) в дихлорметане (27 мл). После 40 мин по каплям добавляют Ι-13Α (4,00 г, 31,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 2 ч и затем гасят, насыщенным раствором МИ4С1 (водным). Фазы разделяют и органическую фазу собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и перегоняют (42-44°С, 13,3322 Па), получая целевой спироцикл.
'Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,69 (с, 3Η), 3,28 (м, 1Η), 2,49 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 0,43 (м, 4Н).
МС т/ζ 141,1 (М+1).
Спиро [2.3] гексан-5 -илметанол (Ю3С).
Холодный (0°С) раствор Ι-13Β (2,00 г, 14,3 ммоль) в ТГФ (48 мл) обрабатывают, добавляя по каплям литийалюминийгидрид (18,6 мл, 1,0 М раствор в ТГФ). После 2 ч перемешивания реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают, по каплям добавляя 1н. ИС1 (водный) до тех пор, пока раствор существует. Затем реакционную смесь экстрагируют ЕЮЛс. Органическую фазу сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и перегоняют (51-52°С, 13,3322 Па), получая целевой материал.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,69 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,73 (с, 1Н), 0,38 (м, 4Н).
МС т/ζ 113,2 (М+1).
Ν-Г идроксиспиро[2.3]гексан-5-карбимидоилхлорид (Ι-13Ό).
Холодный (-78°С) раствор оксалилхлорида (0,58 мл, 6,7 ммоль) в дихлорметане (13 мл) обрабатывают, добавляя по каплям ДМСО (0,74 мл) в дихлорметане (4 мл). После 2 мин вводят Ю3С (684 мг, 6,10 ммоль) в дихлорметане (8 мл). После 15 мин по каплям вводят триэтиламин (4,25 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном и водой. Полученную органическую фазу собирают и промывают 1н. ΗΟ (водн.), водой, насыщенным раствором Ыа2С03 (водн.), водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Затем сырой материал помещают в этанол (10 мл) и обрабатывают 50% гидроксиламином (0,56 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют ДМФ (3,5 мл) и охлаждают до 0°С. Вводят ЫС8 (0,91 г, 6,8 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором: ЫаС1 (водным) и экстрагируют Е120. Органическую часть промывают солевым раствором и затем сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют.
МС т/ζ 160,1 (М+1).
Метил 5 -циклопропил-3 -(спиро [2.3] гексан-5 -ил)изоксазол-4-карбоксилат (Ι-13Ε).
Холодный (0°С) раствор метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (1,13 г, 7,93 ммоль) в метаноле (26 мл) обрабатывают, добавляя по каплям метоксид натрия в метаноле (1,65 мл, 25 мас.%). После 10 мин вводят Ι-13Ό (0,97 г, 6,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой и экстрагируют Εΐ0Α^ Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3 (водным) и затем сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δί02, линейный градиент: 0-10% ΕΐΟΑс в гексанах), получая целевой спироцикл.
'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,96 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Η), 2,80 (м, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 1,26
- 32 025569 (м, 2Н), 1,16 (м, 2Н), 0,51 (м, 2Н), 0,39 (м, 2Н).
МС т/ζ 248,2 (М+1).
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.3]гексан-5-их)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Ι-13Ρ) получают тем же способом, которым получают промежуточное соединение 1.
МС т/ζ 373,3 (М-‘Ви+1).
Промежуточное соединение 14.
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат получают из коммерческой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 13.
МС т/ζ 429,3 (М-‘Ви+1).
Промежуточное соединение 15.
(Е)-2-Метилбензальдегидоксим (1-15В).
Раствор гидроксида натрия (2,00 г, 50,0 ммоль, 1,19 экв.) в воде (25 мл) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида гидроксиламина (3,30 г, 47,8 ммоль, 1,15 экв.) в воде (25 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Затем медленно добавляют раствор 2-метилбензальдегида (5,00 г, 41,6 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (25 мл) в течение 5,0 мин. Полученный раствор оставляют при перемешивании в течение дополнительно 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют Н2О (100 мл), экстрагируют этилацетатом (120 мл) и органические слои объединяют, промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая (Е)-2-метилбензальдегидоксим в виде не совсем белого твердого вещества.
МС т/ζ 136,0 (М+1).
(Ζ)-Ν-Γ идрокси-2-метилбензимидоилхлорид (1-15С).
Ν-Хлорсукцинамид (6,22 г, 46,59 ммоль, 1,12 экв.) добавляют порциями к перемешиваемому раствору (Е)-2-(трифторметоксифенил)бензальдегидоксима (5,62 г, 41,6 ммоль, 1,00 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x75 мл). Органические слои объединяют, промывают селевым раствором (5x100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая ^)-Ы-гидрокси-2-метилбензимидоилхлорид в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 12,32 (с, 1Н), 7,46-7,28 (м, 5Н), 2,36 (с, 3Н).
МС т/ζ 169,9, 171,9 (М+1, С1з5/С1з7 следы изотопов).
- 33 025569
Метил 5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол-4-карбоксилат 0-15И).
Метил 3-циклопропил-3-оксопропаноат (5,23 г, 36,8 ммоль) и (2)-5-циклопропил-Ы-гидрокси-3-(отолил)изоксазол-4-карбимидоилхлорид (6,23 г, 36,8 ммоль) объединяют в безводном метаноле (50 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляют метоксид натрия (25% в метаноле, 11,0 мл, 44,2 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (120 мл) и водой (100 мл). Органический слой выделяют и промывают солевым раствором (75 мл), затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем (8ίΟ2, линейный градиент: 0-100% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт.
МС т/ζ 258,0 (М+1).
(5-Циклопропил-3 -(о-толил)изоксазол-4-ил)метанол (Ы5-Е).
Литийалюминийгидрид (1 М в тетрагидрофуране, 29 мл, 29 ммоль, 2,5 экв.) помещают в сухую трехгорлую колбу, заполненную азотом, и охлаждают до 0°С. Метил 5-циклопропил-3-(отолил)изоксазол-4-карбоксилат (3,02 г, 11,7 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) и по каплям добавляют в колбу, убеждаясь в том, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем по каплям добавляют этилацетат (1.3 мл), поддерживая температуру ниже 0°С, с последующим добавлением воды (1,3 мл), причем все время осуществляя интенсивное перемешивание полученной смеси. По каплям добавляют раствор гидроксида натрия (2,9 мл, 15 мас.% раствор) и полученную смесь интенсивно перемешивают еще 30 мин, нагревая вплоть до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют через слой целита, который промывают этилацетатом (120 мл). Органическую часть промывают водой (100 мл) и солевым раствором (75 мл), затем сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (8ίΟ2, линейный градиент: 0-100% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт.
!Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц): δ 7,41-7,26 (м, 4Н), 4,36 (с, 2Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,191,15 (м, 4Н).
МС т/ζ 230,0 (М+1).
4-(Бромметил)-5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол Л-15Р).
В 100-мл круглодонную колбу помещают (5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол-4-ил)метанол (1,86 г, 8,11 ммоль), трифенилфосфин (3,50 г, 12,2 ммоль, 1,5 экв.) и дихлорметан (50 мл). Полученную смесь перемешивают до полного растворения и затем медленно добавляют через канюлю по каплям в перемешиваемый раствор четырехбромистого углерода (4,00 г, 12,2 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч и растворитель затем выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя 0-50% градиент этилацетат/гексаны. Целевой продукт получают в виде масла желтого цвета.
МС т/ζ 292,0/294,0 (М+1, Вг79/Вг81 следы изотопов).
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат ^-150).
Колбу продувают азотом и затем в нее загружают Ν-Вос-нортропин (1,64 г, 7,20 ммоль), 18-краун-6 (1,59 г, 6,00 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (60 мл). Порциями добавляют трет-бутоксид калия (1,34 г, 12,0 ммоль) и полученную смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч. По каплям добавляют 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол (1,75 г, 6,00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл, безводный) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель частично удаляют в вакууме и полученную смесь разбавляют водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиент 0-100% этилацетат/гексаны, получая целевой продукт в виде масла желтого цвета.
МС т/ζ 439,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол Л-15Н).
Полученный ранее амин, трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(о-толил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,60 г, 3,65 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте в дихлорметане (30 мл, 20% раствор) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (125 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиент 0-20% этанол/дихлорметан, получая целевой продукт в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,44 (шир.с, 1Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,83 (шир.с, 2Н), 3,55 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,96-1,70 (м, 8Н), 1,16-1,06 (м, 4Н).
МС т/ζ 339,2 (М+1).
- 34 025569
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(3,4-дифторфенил)изоксазол (Ι-15Ι) получают из 3,4-дифторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (1-15Н).
МС т/ζ 343,1 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(3-фторфенил)изоксазол (1-15Й) получают из 3-фторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (Ι-15Η).
МС т/ζ 343, 1 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-фтор-6-метилфенил)изоксазол (Ι-15Κ) получают из 2-фтор-6-метилбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (Ι-15Η).
Ή ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,54 (шир.с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,81 (шир.с, 2Н), 3,52 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,95-1,66 (м, 8Н), 1,20-1,06 (м, 4Н).
МС т/ζ 357,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-диметилфенил)изоксазол (Ι-15Π) получают из 2,6-диметилбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (П15Н).
МС т/ζ 353,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-циклопропилизоксазол (Ι-15Μ) получают из 2-хлор-6-фторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (Ы5Н).
МС т/ζ 377,1, 379,1 (М+1, С135/С137 следы изотопов).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-3-(2-хлорфенил)-5-циклопропилизоксазол (Ι-15Ν) получают из 2-циклопропилбензальдегида способом, раскрытым для получения ссединения (П15Н).
МС т/ζ 359,1 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-циклопропилфенил)изоксазол (Ι-150) получают из 2-хлорбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (П15Н).
МС т/ζ 365,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,4-дифторфенил)изоксазол (П15Р) получают из 2,4-дифторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (П15Н).
МС т/ζ 361,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,3-дифторфенил)изоксазол (Ι-150) получают из 2,3-дифторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (П15Н).
МС т/ζ 361,2 (М+1).
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-фторфенил)изоксазол (Ι-15Κ) получают из 2-фторбензальдегида способом, раскрытым для получения соединения (П15Н).
МС т/ζ 343,2 (М+1).
Промежуточное соединение 16.
Метил 2-бром-4-метилбензотиазол-6-карбоксилат (Ι-16Β).
Метил 2-амино-4-метилбензотиазол-6-карбоксилат (П16А).
В 500-мл круглодонную колбу помещают раствор метил 4-амино-3-метилбензоата (4,00 г,
24,2 ммоль, 1,00 экв.) и Ν;·ι8ί'.’Ν (7,00 г, 86,4 моль, 3,57 экв.) в АсОН (90 мл), который был охлажден до
0°С. Затем по каплям добавляют раствор Вг2 (3,9 г, 25 ммоль, 1,0 экв.) в АсОН (25 мл), поддерживая тем- 35 025569 пературу 0°С в течение 20 мин. Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры (примерно в течение 10 мин) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. В это время твердую часть реакционного раствора отфильтровывают. Полученный раствор разбавляют 100 мл Н2О. Значение рН полученного раствора доводят до 8-9, добавляя аммиак (используя полоски бумаги ЛЬаТтап РН для контроля за величиной рН), что вызывает немедленное выпадение осадка. Твердую часть собирают фильтрованием и промывают один раз ледяным МеОН (50 мл), получая твердое вещество желтого цвета.
МС т/ζ 223,0 (М+1).
'II ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ 8,17 (кажущийся д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 2Н, ΝΗ2), 7,68 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Метил 2-бром-4-метил-бензо[б]тиазол-6-карбоксилат (1-16В).
В 40-мл реакторе, снабженном мембраной, магнитной мешалкой и вводом для азота, помещают твердый комплекс бромид меди (1)-ЭМ§ (824 мг, 4,00 ммоль), который разбавлен сухим ацетонитрилом (8 мл). Полученную темную суспензию охлаждают до 0°С на бане со льдом. Затем добавляют по каплям в течение 5 мин 90% коммерческий раствор ΐ-ВиОNО (трет-бутилнитрит, 1,0 мл, при 90% мас./мас. получая расчетное количество материала 7,6 ммоль). Затем через пипетку добавляют суспензию метил 2-амино-4-метилбензотиазол-6-карбоксилата (627 мг, 2,81 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) в течение 2 мин, чтобы предотвратить любое возможное экзотермическое событие. Баню удаляют и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После 3 ч реакционную смесь нагревают до 45°С в течение 45 мин. К этому времени не остается исходного материала (по данным ЖХМС анализа при сравнении со стандартным раствором). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления непредпочтительной твердой части, и полученный маточный раствор затем добавляют к воде (20 мл) в виде быстро перемешиваемого раствора. Полученный твердый материал собирают.
МС т/ζ 285,9/287,9 (М+1, Вг79/Вг81 следы изотопов).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8,62 (кажущийся д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (кажущийся дд, 1=1,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 17.
7-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота (1-17В).
Этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (1-17А).
Раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (245 г, 1,64 моль) и добавленного 4-бромпиридин-2-амина (94 г, 546 ммоль) в этаноле (2Ь) нагревают до 80°С в течение 5 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток вводят в хроматографическую колонку (ЕА/РЕ, 1/2) для очистки, получая этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
7-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота (1-17В).
К раствору этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (67 г, 250 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляют гидроксид натрия (2н., 249 мл, 500 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. рН полученного раствора доводят до рН 6, используя НС1 (2н.). Твердую часть собирают фильтрованием, получая 7-бром-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
М8 [М+Н]+ 241/243.
’Н-ЯМР: (ЭМ§О-б6, 300 МГц): 13,3 (шир., 1Н), 9,19 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 18.
Этил 6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (1-18В).
и ох 0х4 ~ 1 вг—(ч Λ—νη2 С1'-А-ОЕ1 -► +-Ν ί-ВиОК с| “ ,_рГ20 ЕЮН, 80°С. 5 час.
О °С До к.т. И8А б течение ночи
Этил 2-хлор-3-оксопропаноат (1-18А).
Смесь этилформиата (385 г, 5,20 моль) и этилхлорацетата (640 г, 5,20 моль) добавляют к суспензии трет-бутоксида калия (583 г, 5,2 моль) в диизопропиловом эфире (5 л) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем рН полученного раствора доводят до рН
6, используя концентрированную серную кислоту. Твердую часть отфильтровывают, и полученный
- 36 025569 фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая этил 2-хлор-3-оксопропаноат (18-А) в виде масла.
Этил 6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0183).
Раствор этил 2-хлор-3-оксопропаноата (261 г, 1,74 моль), 5-бромпиридин-2-амина (100 г, 581 ммоль) в этаноле (2 л) нагревают при 80°С в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Остаток вводят в колонку с силикагелем (ЕА/РЕ, 1/2) для очистки, получая этил 6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 19.
Метил 2,4-дибромбензотиазол-6-карбоксилат 0-19)0).
Метил 2-амино-4-бромбензотиазол-6-карбоксилат 0-19А).
В 50-мл круглодонную колбу помещают раствор метил 4-амино-3-бромбензоата (500 мг, 2,17 ммоль, 1,00 экв.) и Ас0Н (9 мл), который был охлажден до 0°С. Затем по каплям добавляют раствор Вг2 (500 мг, 3,12 ммоль, 1,44 экв.) в АсОН (2 мл) при температуре 0°С в течение 20 мин. Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры (в течение 10 мин) после того, как завершают добавление. Затем находящуюся при комнатной температуре реакционную смесь осторожно нагревают до 45°С в течение 35 мин до тех пор, пока почти полностью не происходит образование ίη Ίΐιι промежуточного дибромсоединения (М+Н с двойной картиной Вг в масс-спектре, т/ζ 308/310/312; отношение 1:2:1). К реакционной смеси затем добавляют Ыа8СМ (500 мг, 6,17 моль, 2,84 экв.) в АсОН (9 мл). После 4 ч реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 24 ч. В это время добавляют дополнительную порцию Νηδί','Ν (500 мг, 6,17 моль, 2,84 экв.) в АсОН (9 мл) и температуру реакционной смеси поддерживают при 60°С в течение еще 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают весь ненужный твердый материал, промывая МеОН (10 мл) фильтровальную лепешку, чтобы убедиться в том, что экстрагирована вся жидкость. Затем полученную жидкость разбавляют, затем концентрируют в вакууме и объем уменьшают до 20 мл, которую очищают на хроматографической колонке с обращенной фазой С-18 (30 до 100% ацетонитрил:вода, модифицированная 0,05% ТРА). После концентрирования хроматографических фракций удаляют все возможные остаточные ТРА, используя картридж захвата кислоты на 8РЕ полимерной подложке (РЬНСО3 МР, № по каталогу РЬ3540-С603Уапап) с МеОН (6 мл) в качестве подвижной фазы. После концентрирования финального элюента продукт получают в виде твердого вещества светло коричневого цвета.
МС т/ζ 286,9/288,9 (М+1, Вг79/Вг8! следы изотопов).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ 8,38 (шир.с, 2Н, ΝΉ2), 7,96 (кажущийся д, 1=0,90 Гц, 1Н), 7,92 (кажущийся д, 1=0,90 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Метил 2,4-дибромбензотиазол-6-карбоксилат 0-19В).
В 40-мл реактор, снабженный мембраной, магнитной мешалкой и линией для ввода азота, помещают твердый комплекс бромид медиД) - ЭМ§ (70,0 мг, 0,341 ммоль), который разбавляют сухим ацетонитрилом (2 мл). Полученную твердую суспензию охлаждают до 0°С на бане со льдом. Затем добавляют 90% коммерческий раствор ΐ-ВиОNО (трет-бутилнитрит, 0,070 мл, при 90% мас./мас., получая расчетное количество материала 0,53 ммоль) в по каплям в течение 5 мин. Затем через пипетку добавляют суспензию метил 2-амино-4-бромбензотиазол-6-карбоксилата (50 мг, 0,175 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) в течение 2 мин, чтобы предотвратить любое возможное экзотермическое событие. Баню удаляют и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После 3 ч, по данным ЖХМС анализа, не остается исходного материала по отношению к стандартному раствору. Затем реакционный раствор разбавляют водой (4 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Затем органический экстракт промывают солевым раствором (1 мл) и затем сушат над сульфатом натрия, получая твердый материал, который используют без дополнительной очистки.
МС т/ζ основные наблюдаемые пики: 249,9/251,9/253,9 (М+1, Вг79/Вг81 следы изотопов для соединения, содержащего два атома Вг).
Промежуточное соединение 20.
Метил 6-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-карбоксилат 0-20В).
6-Циклопропил-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-карбоновая кислота (Е20А).
В 40-мл реактор добавляют 6-циклопропил-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновую кислоту (коммерчески доступную, Епатте Ыб, номер по каталогу ΞΝ300-422464, 250 мг, 1,19 ммоль) и ацетонитрил
- 37 025569 (12,5 мл). Затем полученный раствор по каплям добавляют при комнатной температуре в течение 5 мин в отдельный 40-мл реактор, в котором находится быстро перемешиваемая суспензия Οχοη;™ (используя поставляемый А1йпсН Οχοη;, который представляет собой многокомпонентную смесь трех солей, содержащую моноперсульфат калия, 2ΚН8Ο5·ΚН8Ο4·Κ28Ο4, 2,50 г, 4,10 ммоль и воду (15 мл)). После завершения добавления метилтиопиримидина полученную суспензию нагревают до 65°С в течение 20 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию желтого цвета экстрагируют этилацетатом (4x100 мл) и органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая в остатке метилсульфонилпиримидин, который используют непосредственно на следующей стадии без выделения.
МС т/ζ 243,1 (М+1).
Метил 6-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-карбоксилат (Ι-20Β).
Суспензию 6-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (200 мг, 0,82 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (0,5 мл) охлаждают до 0°С. По каплям добавляют триметилсилилдиазометан (2,0 М в диэтиловом эфире, 1,0 мл, 2,0 ммоль), чтобы не повысить внутреннюю температуру реакционной смеси. После завершения добавления суспензия превращается в раствор желтого цвета, который оставляют нагреваться до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 ч при указанной температуре. В это время по каплям добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока полученная смесь не становится бесцветной (примерно 2 капли, 12 М) и полученный раствор концентрируют в вакууме до получения остатка. Полученное маслянистое твердое вещество желтого цвета растворяют в небольшом количестве охлажденного льдом ацетонитрила (0,5 мл) и оставляют осаждаться, получая не совсем белое воскообразное твердое вещество.
МС т/ζ 257,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,22 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 1,20-1,15 (м, 2Н), 1,12-1,06 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 21.
1-21
Метил-6-фтор-2-метилникотинат (Ι-21) получают из коммерчески доступной 6-фтор-2метилникотиновой кислоты, используя способ, аналогичный раскрытому ранее способу получения промежуточного соединения 1-20Ь.
Промежуточное соединение 22.
Триметил 2-метоксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-5,6,7-трикарбоксилат (Ι-22Β).
Коммерчески доступный 3-метоксипиридазин (3,00 г, 27,3 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют диметилацетилендикарбоксилат (4,00 мл, 32,8 ммоль, 1,2 экв.), при этом быстро перемешивая реакционную смесь. Полученную смесь выдерживают при температуре -20°С в течение двух дней. Образовавшееся за это время твердое вещество бледно-желтого цвета выделяют фильтрованием и промывают холодным метанолом (2 мл), получая твердое вещество не совсем белого цвета.
МС т/ζ 323,1 (М+1).
2-Метоксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота (Ι-22Ό).
Триметил 2-метоксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-5,6,7-трикарбоксилат (1,84 г, 5,72 ммоль) суспендируют в растворе гидроксида калия (1,60 г, 28,6 ммоль, 5 экв.) в воде (5 мл) и полученную смесь нагрева- 38 025569 ют до 60°С в течение 1 ч, причем за это время вся твердая часть растворяется, образуя желтый раствор.
Полученный раствор подкисляют концентрированной НС1 (12 н, 5 мл) до достижения рН 1 и полученную смесь нагревают при 90°С в течение ночи. Полученную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, и темное твердое вещество выделяют фильтрованием.
МС т/ζ 193,1 (М+1).
2-Гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота (Ш22Е).
2-Метоксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновую кислоту (1,06 г, 5,50 ммоль) суспендируют в НВг (10 мл, 33% раствор в уксусной кислоте) и нагревают при 50° С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и используют непосредственно (500 мг). Аналитический стандарт получают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиентное элюирование: ацетонитрил/вода и 0,05% ТРА в качестве модификатора.
МС т/ζ 179,1 (М+1).
Ή ЯМР (ЭМ80-а6, 400 МГц): δ 12,29 (шир.с, 1Н), 11,60 (шир.с, 1Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 6,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=9,6 Гц, 1Н).
Метил 2-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (Ш22Р).
Полученный выше полусырой материал, 2-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновую кислоту (100 мг, 0,56 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) и концентрированной серной кислоте (2 капли). Полученный раствор нагревают при 80°С в течение 4 ч и затем растворитель выпаривают в вакууме. Сырой материал используют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 193,1 (М+1).
Метил 2-(((трифторметил)сульфонил)окси)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (В22О).
Метил 2-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (50 мг, 0,26 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,78 ммоль, 3 экв.) объединяют в дихлорметане (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,09 мл, 0,52 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют дихлорметаном (10 мл) и раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органическую часть выделяют и сушат, затем выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя флэш-хроматографию (0-100% этилацетат/гексаны), получая твердое вещество бледно-коричневого цвета.
МС т/ζ 325,0 (М+1).
Промежуточное соединение 23.
Метил 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилат (Ш23) получают из коммерчески доступной
1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты, используя способ этерификации, аналогичный ранее раскрытому способу получения промежуточного соединения Р20Ь.
МС т/ζ 255,1/257,1 (М+1, Вг79/Вг81 следы изотопов).
Ή ЯМР (Ме0Н-а4, 400 МГц): δ 7,42 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 1,58-1,52 (м, 2Н), 1,21-1,17 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 24.
5-(Метоксикарбонил)хинолин 1-оксид (Ш24А).
В 50-мл круглодонную колбу помещают раствор метилхинолин-5-карбоксилата (94 мг, 0,50 ммоль) и метиленхлорида (2 мл), который охлаждают до 0°С. Затем порциями добавляют твердый т-СРВА (коммерческий 65%, используя 200 мг, что дает расчетное эффективное количество реагента 0,70 ммоль). Полученную суспензию оставляют нагреваться до комнатной температуры и поддерживают ее в течение 20 мин. В это время реакционный раствор разбавляют Ме0Н (2 мл), фильтруют, удаляя нежелательную твердую часть, и затем непосредственно очищают на хроматографической колонке с обращенной фазой, используя систему элюента 30% ацетонитрил/вода, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
МС т/ζ 204,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Н-а4): δ 9,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=6,4 Гц, 1Н),
8,40 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,92 (кажущийся т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,8, 7,5 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н).
Метил 2,4-дибромбензотиазол-6-карбоксилат (Ш24В).
В 2-мл реактор, снабженный мембраной, и линией для ввода азота, помещают
5-(метоксикарбонил)хинолин 1-оксид (70,0 мг, 0,345 ммоль) и Р0С13. Полученный красноватый раствор
- 39 025569 нагревают до 80°С в течение 10 мин, оставляют остывать до комнатной температуры, и непосредственно концентрируют до твердого остатка в вакууме (133,322 Па) при 50°С. Полученный твердый материал промывают охлажденным льдом ацетонитрилом (0,5 мл), получая твердое вещество не совсем белого цвета.
МС т/ζ 222,0/224,0 (М+1, С1з5/С1з7 следы изотопов).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ 9,24 (дд, 1=8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н).
Метил 2-хлорхинолин-6-карбоксилат (3-24Ό) получают из метилхинолин-6-карбоксилата способом, аналогичным раскрытому выше способу получения промежуточного соединения В24В.
Промежуточное соединение 25.
6-Бром-5-фторбензо[Ь]тиофен-2,3-дион (В25А).
Раствор коммерчески доступного 3-бром-4-фторбензолтиола (1 г, 4,8 ммоль) в сухом дихлорметане (3 мл) по каплям добавляют к чистому оксалилхлориду (2,1 мл, 24,1 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь желтого цвета нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч. Летучие удаляют в вакууме, получая полутвердый остаток желтого цвета, который суспендируют в сухом сероуглероде (2 мл) и очень медленно добавляют к суспензии алюминийхлорида (2,1 г, 21,6 ммоль) в сухом сероуглероде (2 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 45°С в течение 3 ч. Затем полученную реакционную смесь снова охлаждают до комнатной температуры и очень медленно выливают в ледяную воду (10 мл), выпавшую в осадок твердую часть фильтруют и сушат в вакууме, получая 6-бром-5-фторбензо[Ь]тиофен2,3-дион в виде твердого вещества оранжевого цвета.
МС т/ζ 260,8 и 262,9 (М+1; Вг79/Вг81 следы изотопов).
6-Бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксамид ^-25В).
К охлажденному до 10°С раствору 6-бром-5-фторбензо[Ь]тиофен-2,3-диона ^-25А) (0,3 г, 1,1 ммоль) в метаноле (2 мл) по каплям добавляют гидроксид аммония (3 мл, 25,4 ммоль, 28% водный раствор) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. По истечении указанного времени колбу с реакционной смесью снова охлаждают до 10°С и по каплям добавляют перекись водорода (0,3 мл 30% водный раствор) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Твердую часть удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 6-бром-5фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксамид ^-25В) и 4-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксамид ^-25С) в виде смеси 1:1, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Μδ 274,9 и 276,9 (М+1; Вг79/Вг8! следы изотопов).
6-Бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота (3-25Ό).
Суспензию 6-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксамида ^-25В) и 4-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксамида ^-25С) (93 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 6н. гидроксид натрия (0,22 мл, 1,35 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (2 мл) и подкисляют, используя 2н. НС1. Твердую часть удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 6-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3карбоновую кислоту (3-25Ό).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 8,69 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=9,6 Гц, 1Н).
МС 275,9 и 277,9 (М+1; Вг79/Вг81 следы изотопов).
Метил 6-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксилат ^-25Е).
6-Бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоновую кислоту (3-25Ό) (57 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в сухом метаноле (5 мл) и Н^О4 (0,2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. По истечении указанного времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой
- 40 025569 (3 мл), нейтрализуют 5% водным раствором Ν;·ι2ΟΟ3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая метил
6-бром-5-фторбензо[б]изотиазол-3-карбоксилат (Ι-25Ε).
МС 289,9 и 291,9 (М+1; Вг79/Вг81 следы изотопов).
Промежуточное соединение 26.
Этил 6-бром-1-метил-1Н-индазол-3-карбоксилат (Ι-26).
Раствор трет-бутоксида калия (0,46 г, 4,1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям к раствору этил 6-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,9 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем по каплям добавляют раствор йодометана (10 мл, 4,45 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. В результате удаления летучих в вакууме получают твердое вещество желтого цвета, которое после тщательного растирания с диэтиловым эфиром дает этил 6-хлор-1метил-1Н-индазол-3-карбоксилат(Ь26) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,8 и 1,6 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,14 (с, 3Н), 1,48 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 283,0 и 285,0 ((М+1; Вг79/Вг81 следы изотопов).
Промежуточное соединение 27.
Этил 6-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (Ι-27).
К суспензии этил 6-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,43 г, 1,6 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют р-толуолсульфоновую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль), затем по каплям чистый 2,3-дигидропиранил (028 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают 5% №2^3, водой, солевым раствором и затем сушат над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя в вакууме получают желтый остаток, который тщательно растирают со смесью 9:1 гексан:этилацетат, получая этил 6-хлор-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (Ι-27) в виде не совсем белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (дд, 1=8,4 и 0,4 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=1,6 и 0,8 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,8 и 1,6 Гц, 1Н), 5,81 (дд, 1=9,6 и 2,8 Гц, 1Н), 4,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4-10-4,14 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 2,51-2,48 (м, 1Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,81-1,68 (м, 3Н), 1,49 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 353,0 и 355,1 (М+1; Вг79/Вг81 смесь изомеров).
Промежуточное соединение 28.
4-Йодо-5-метилпиридин-2-амин (Ι-28 А).
В 500-мл запаянной ампуле 2-фтор-4-йодо-5-метилпиридин (4,0 г, 16,81 ммоль) в 12н. гидроксиде аммония (300 мл) нагревают при 110°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры выделяется твердый продукт белого цвета. Твердую часть собирают, промывают водой и сушат в вакууме, получая 4-йодо-5-метилпиридин-2-амин (Ι-28Α) в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,82 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,27 (шир.с, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
МС т/ζ 235,0 (М+1).
Этил 7-йодо-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат ^-28В).
К суспензии 4-йодо-5-метилпиридин-2-амина (Ι-28Α) (1,55 г, 6,6 ммоль), бикарбоната натрия (0,67 г, 7,9 ммоль) в сухом диметоксиэтане (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют этил 2-хлор-3-оксопропаноат (1 г, 6,41 ммоль) в диметоксиэтане (1 мл). Реакционную смесь нагревают
- 41 025569 при 100°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырое масло коричневого цвета очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование: 0-15% этилацетат/гексаны, получая этил 7-йодо-6метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (Ι-28Β) в виде твердого вещества светло желто-коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 9,11 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 4,36 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,37 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 331,0 (М+1).
Промежуточное соединение 29.
(2-(Трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (Ι-29Α).
Раствор 2-(трифторметил)никотиновой кислоты (5 г, 26,2 мл) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают до -10°С и затем обрабатывают ЫА1Н4 (39 мл, 1 М раствор в ТГФ) путем очень медленного добавления. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до -10°С и гасят, очень медленно добавляя по каплям воду (2 мл) и 6н. НС1 (1,2 мл). Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Органические части объединяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование: 0-10% этилацетат-дихлорметан, получая (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол (Ι-29Α) в виде масла бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,61 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 1=8,0, и 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0 и 4,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,02 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
МС т/ζ 178,0 (М+1).
2-(Трифторметил)никотинальдегид (Ι-29Β).
ΜηΟ2 (6,10 г, 70,6 ммоль) добавляют порциями к раствору полученного выше (2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола (Ι-29Α) (2,5 г, 14,1 ммоль) в сухом дихлорметане (300 мл) и полученную суспензию нагревают при 50°С в течение 72 ч. По истечение указанного времени полученную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло коричневого цвета. Сырое масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование: 0-30% этилацетат-гексан, получая 2-(трифторметил)никотинальдегид (Ι-29Β) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,4 (м, 1Н), 8,89 (дд, 1=4,8 и 1,2 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,0 и 4,8 Гц, 1Н).
МС т/ζ 176,0 (М+1).
Промежуточное соединение Ι-30.
4-((8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)пиридин-3ил)изоксазол (Ι-30) получают из промежуточного соединения Ι-2 9, используя способ, раскрытый ранее для получения промежуточных соединений Ι-15.
- 42 025569
Пример 1.
Ρ1 = ОСР3 (1-1Α. 1-1Β)
Ρ1’ = СР3 (1-ΖΑ, 1-2Β)
Метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (01А).
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляют последовательно 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (01Н) (0,525 г, 1,29 ммоль), 3,6 мл Ν,Ν-диметилацетамида, карбонат цезия (1,08 г, 3,31 ммоль) и метил 2-бром-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (1,12 г, 3,87 ммоль). После перемешивания полученной суспензии при комнатной температуре в течение 10 мин полученную смесь затем нагревают до 60°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и разбавляют 200 мл этилацетата и промывают водой (3x30 мл). Органические экстракты концентрируют в вакууме и непосредственно очищают, используя хроматографическую колонку с нормальной фазой силикагелем (колонка с 40 г двуокиси кремния), используя градиентное элюирование: 15 мин с 10 до 60% этилацетат/гексаны. Нужные фракции концентрируют в вакууме, и полученный остаток кристаллизуется при стоянии, давая целевой продукт в виде тзердого вещества белого цвета.
2-[3-({5-Циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновая кислота (01В).
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляют последовательно метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоксилат (0,55 г, 0,89 ммоль), 4,0 мл ТГФ, 2,0 мл МеОН и 3н. водный раствор КОН (1 мл, 3 ммоль). Полученный гомогенный раствор перемешивают в течение 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и затем гасят, используя АсОН (примерно 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, 3 ммоль) до достижения рН 6 (бумажная полоска Vаΐтаη для определения рН). В это время реакционный раствор разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают водой (3x5 мл). Этилацетатную фракцию концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток. Затем к полученному маслу добавляют 6 мл МеОН. Масло быстро растворяется и затем сразу начинает кристаллизоваться. После выстаивания в течение 2,5 ч маточный раствор удаляют и кристаллы промывают (3x2 мл охлажденного льдом МеОН). Кристаллы сушат в вакууме (при давлении 1333,22 Па при 45°С в течение ночи) и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, фильтруют и сушат в вакууме, получая целевой продукт 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)-4-фторбензо[й]тиазол-6-карбоновую кислоту.
2-[3 -({5-Циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил] -1,2-оксазол-4-ил]метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновая кислота (02В).
Соединение примера Е2Л и соответствующую кислоту Р2В можно получить тем же способом, что и полученное ранее промежуточное соединение 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол.
- 43 025569
Пр. Физические данные
М3 (ш/ζ). 1Н ЯМР
МС т/ζ 618,2 (М+1),- ‘И ЯМР (СИЗО ϋ6, 400 МГц) δ 8,13 (д, 0=1,6 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (м, ЗН), 7,54-7,50 (м, 2Н), 4,41
ОД о (с, 2Н), 4,31 (шир.с,
Р3СО' -О I .од р^ОДоМе 2Н), 3,Э0 (с, ЗН), 3,60
ία чг т г (т, 0-4,6 Гц, 1Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 2,10 (кажущийся дт, 1=14,8, 4 Гц, 2Н), 2,02-1,91 (м, 4Н), 1,83 (кажущийся д, 1=14,8 Гц, 2Н), 1,19-1,15 (м, 4Н) .
Элементный анализ (СзоНзэРШзОбЗ) * С 56,69, Н 4,60, N 6,61; Найдено; С 56,79, Н 4,61, N 6,65. МС т/ζ 604,2 (М+1); ХН ЯМР (МеСЮ, 400 МГц) δ 8,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н),
ОД О 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,49
1-1В Р3СО ОД (Υ™ (ДД, 1=8,1, 1,3 Гц,
чгл' V 2Н) , 7,41 (кажущийся т,
V Р 1=7,6, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,22 (шир.с, 2Н) , 3,50 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 2,00 (кажущийся дт, 1=14,8, 4,0 Гц, 2Н) , 1,91-1,81 (Μ, 4Н), 1,75 (д, 1=14,4, 2Н) , 1,10-1,05 (м, 4Н).
- 44 025569
МС т/ζ 602,3 (М+1); Т
ЯМР (ΩΜ80ά6, 400 МГц) δ
8,26 (д, Л=1,6 Гц, 1Н) ,
7,92 (д, 0=8 Гц, 1Н),
7.84- 7,74 (м, 2Н),
7,63-7,60 (м, 2Н), 4,26 (шир.с, 4Н), 3,84 (с,
ЗН) , 3,52 (т, 0=4 Гц,
1Н), 2,39-2,31 (м, 1Н), 2,01-1,94 (м, 2Н),
1.85- 1,74 (м, 6Н),
1.18- 1,06 (ы, 4Н),
МС т/Ζ 588,1 (М+1); ТГ
ЯМР (ϋΜ30ά6, 400 МГц) δ
8,21 (д, 0=1,6 Гц, 1Н) ,
7,89 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 7,84-7,74 (м, 2Н),
7,62-7, 56 (м, 2Н) , 4,26 (шир.с, 4Н), 3,52 (т,
0=4 Гц, 1Н), 2,39-2,31 (м, 1Н), 2,00-1, 96 (м,
2Н), 1,85-1,73 (ω, 6Н),
1.19- 1,07 (м, 4Н),
Пример 2.
Метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8 -ил)-4 -метоксибензо [й]тиазол-6-карбоксилат (2-1А).
Указанный эфир, метил 2-хлор-4-метоксибензо[й]тиазол-6-карбоксилат (124 мг, 0,48 ммоль) и 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (200 мг, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) последовательно растворяют в диметилацетамиде (1 мл) и нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют остывать до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть выделяют, водный слой промывают еще этилацетатом и объединенные органические части сушат (Μ§8Ο4), затем выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование: 0-100% этилацетат/гексаны, получая 161 мг прозрачного масла, которое используют непосредственно для следующего превращения без дополнительных обработок.
2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метоксибензо[й]тиазол-6-карбоновая кислота (2-2В).
Эфир, метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метоксибензо[й]тиазол-6-карбоксилат (161 мг, 0,26 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл) и обрабатывают водным раствором гидроксида калия (100 мг, 2,5 ммоль в 2 мл воды). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Полученную смесь разбавляют 5% водной лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органическую часть сушат (Μ§8Ο4), затем выпаривают в вакууме. Полученный про- 45 025569 дукт очищают, используя флэш-хроматографию и градиентное элюирование: 0-100% этилацетат/гексаны, получая 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метоксибензо[й]-тиазол-6-карбоновую кислоту.
Соединения примера 2-2А и соответствующую кислоту 2-2В можно получить тем же способом, в реакции промежуточного соединения 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазола, который получают по способу получения промежуточного соединения 1.
Лр. Физические данные М3 (т/ζ) . ХН ЯМР
2-1А МС т/ζ 630,1 (М+1)
2-1В О-\ V оме МС т/ζ 616,1 (М+1); ЯМР (МеОС, 4 00 МГц) δ 8,77 (с, 2Н), 7,66-7,58 (м, 2Н) , 7,51 (кажущийся т, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,63 (шир.с, 2Н) , 4,40 (с, 2Н), 3,55 (т, 1=4,4 Гц, 1Н) , 2,312,24 (м, 1Н), 1,99-1,88 (м, 4Н) , 1,86-1,81 (м, 2Н) , 1,76 (д, 1=14,0 Гц, 2Н), 1,19-1,15 (м, 4Н) .
2-2В Ή? ту» ЬЛ V оме МС т/ζ 600,1 (М+ТУД ТГ ЯМР (ϋΜ30ά6, 400 МГц) δ 7,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 7,86 (д, 1=7,6 Ги, 1Н) , 7,73 (дт, 1=24, 7,6 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=7,2 Гц, 1Н) , 7,30 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 4,18 (с, 2Н) , 4,11 (шир. с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,43 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,76-1,72 (ы, ЗН) , 1,67 (т, 1=13,6 Гц, ЗН), 1,10-0,99 (м, 4Н).
Пример 3.
Следующие соединения получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола (Ι-1) и коммерчески доступного этил 2-хлорбензо[й]тиазол-6карбоксилата способом, раскрытым для получения соединения примера 1 или 2.
- 46 025569
Физические данные
М3 (т/ζ). ХН ЯМР МС т/ζ 614,2 (М+1) ; ГН
ЯМР (ϋΜ50ά6, 400 МГц) δ 8,37 (д, 7=1, 6 Гц, 1Н) , 7,85 (дд, Ц=8,8, 2 Гц,
1Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,47 (Д, 7=8,4 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,29 (кажущийся кв., Л=7,2 Гц, 2Н) , 4,22 (с, 2Н),
3,56 (τ, 7=4,4 Гц, 1Н), 2,39-2,32 (м, 1Н>, 1,98 (дт, 7=14,8, 4 Гц, 2Н) ,
1.85- 1,80 (м, 4Н), 1,74 (д, 7=14,4 Гц, 2Н),
1,32 (т, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,17-1,06 (ω, 4Н).
МС Ϊή7ζ 536,2 (М + 1) ЧГ
ЯМР (ЦМ30с16, 4 00 МГц);
δ 8,30 (д, σ=1,6 Гц,
1Н), 7,81 (дд, 7=8,4,
1,8 Гц, 1Н) , 7,71-7,62 (ы, 2Н), 7, 60-7,53 (м,
2Н), 7,42 (д, 7=8,4 Гц,
1Н) , 4,33 (с, 2Н), 4,19 (шир.с, 2Н), 3,54 (т, σ=4,4 Гц, 1Н), 2,392,31 (м, 1Н), 1,98 (дт, 7=14,8, 4 Гц, 2Н) ,
1.86- 1,77 (м, 4Н), 1,73 (кажущийся д, 7=16,4 Гц, 2Н) , 1,17-1,04 (м,
4Н) .
Пример 4.
2-(2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)бензо-[й]тиазол-6 -ил)пропан-2 -ол
Этиловый эфир примера 3-А, этил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксилат (20 мг, 0,033 ммоль) растворяют в ТГФ (1,0 мл) и при комнатной температуре по каплям загружают раствор метилмагнийхлорида (0,4 мл, 3,0 М ТГФ, 1,2 ммоль) в течение нескольких минут достаточно медленно, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не могла превысить 30°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают по каплям МеОН (3 мл) (происходит быстрое выделение газа, внутренняя температура не должна превышать 10°С). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (9 мл) и полученную мутную суспензию промывают 2x1 мл 1н. НС1. Органические экстракты сушат в вакууме и образовавшийся остаток очищают, используя управляемую массспектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиентное элюирование: 30-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТРА в качестве модификатора. Полученный продукт концентрируют в вакууме в холодном состоянии и обрабатывают, используя 8РЕ картридж с полимерным носителем и МеОН (2 мл) подвижную фазу растворителя (продукт 8РЕ РЬНСО3 МР часть № РБ3540-С603). Весь полученный метанольный раствор концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета.
- 47 025569
Лр. Физические данные М3 (т/ζ) . ЯМР
4 МС ш/ζ 600,2 (М+1); ’Н ЯМР (О.;-МеОН, 400 МГц) δ 7,98 (дд, Л-8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 2=1,6 Гц, 1Н) , 7,64-7,58 (м, 2Н) , 7,52 (кажущийся т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,417,36 (м, 2Н) , 4,52 (с, 2Н) , 4,31 (шир.с, 2Н), 3,62 (т, 2=4,4 Гц, 1Н), 2, 39-2,32 (м, 1Н) , 2,09 (т, 2=4,4 Гц, 1Н), 2,06 (т, 2=4,4 Гц, 1Н), 2,02-1,96 (и, 4Н), 1,82 (д, 2=14,4 Гц, 2Н), 1,60 (шир.с, 6Н), 1,211,15 (м, 4Н) .
Пример 5.
Раскрытое ранее соединение примера >1В, 2-(3-((5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол6-карбоновую кислоту (20 мг, 0,033 ммоль), суспендируют в метиленхлориде (0,6 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (примерно 10 мкл, 0,07 ммоль) и оксалилхлоридом (10 мкл, 0,10 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме до красноватого остатка, суспендируют в ТГФ (0,5 мл) и затем обрабатывают 10н. гидроксидом аммония. После 1 ч перемешивания реакционный раствор разбавляют этилацетатом (1 мл) и промывают водой (2x0,5 мл). Полученные органические экстракты концентрируют досуха, снова разбавляют МеОН (2 мл) и сразу очищают, используя управляемую масс-спектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент 30-90% ацетонитрил/вода и 0,05% ТРА в качестве модификатора. Все содержащие продукт фракции концентрируют в вакууме в холодном состоянии и обрабатывают, используя δΡΕ картридж с полимерным носителем и МеОН (2 мл) подвижной фазой (продукт δΡΕ РЬНСО3 МР часть № РЬ3540-С603). Все выходящие метанольные фракции концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета, 14 мг (70%).
МС т/ζ 603,1 (М+1).
Соединения примеров 5-2 и 5-3 получают, используя аналогичные способы.
Пр.
р3со'
Физические М5 (т/ζ). данные Н ЯМР
МС т/ζ 603,1 (М+1) ; ЕГ
ЯМР (ΟΜ3Ο-ϋ5, 4 00 МГц) δ
8,04 (кажущийся Д, 2=11,2
гц, 1Н) , 7,92 (д, Л=1,6
Гц, 1Н), 7,84 (Д, 2=8,1
Гц, 1Н), 7,75 (Д, σ=8,2
Гц, 1Н), 7,70 -7,65 (м.
2Н) , 7,03 (ши р.С, 1Н) ,
6, 96 (шир.с, 1Н), 3,95
(шир .с, 2Н), 3,80 (с.
2Н) , 3,00 (τ, Л=4,4 Гц,
1Н) , 2, 80-2,55 (м, ЭН),
1,50 -1,33 (м, 4 Н) .
- 48 025569
5-2 О С] Ру'МНг МС т/ζ 529,2 (М+1); ХН ЯМР (МеОН-еЬ, 4 00 МГц) δ 8.38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1-9,6, 1,9 Гц, 1Н) , 7,74 (кажущийся дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н) , 7,61 (кажущийся д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,57-7,52 (м, 2Н) , 7,21 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,49 (шир.с, 2Н), 4.39 (с, 2Н) , 3,61 (кажущийся т, 1=4,4 Гц, 1Н) , 2,17-2,12 (м, 1Н), 2,06-1,93 (м, 8Н) , 1,181,12 (м, 4Н), ΝΗ2 определяется ЯМР в βΜ5Ο- ά6, кажущийся сигнал определяется между 7,50 и 7,20 м.д., в зависимости от остаточного содержания воды.
5-3 ΥΥ νΑ ΝΗ2 МС т/ζ 526,2 (М+1)
Пример 6.
Промежуточные соединения 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2(дифторметокси)фенил)изоксазол или 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3(2,6-дифторфенил)изоксазол получают способом, раскрытым ранее для получения промежуточного соединения 1. Затем следующие соединения получают из соответствующих аминов промежуточных соединений и соответствующих бензотиазолов способами, раскрытыми ранее для получения соединений примеров 1 или 2.
- 49 025569
Пр. Физические данные Μ5 (т/ζ). Ш ЯМР
6-ΙΑ МС т/ζ 596,2 (М+1)
6-1В Υ МС т/ζ 570,1 (М+ГП ЯМР (ΟΜ50ά6, 400 МГц) δ 8,23 (д, 0=1,2 Гц, 1Н) , 7,85 (кажущийся д, 0=7,6 Гц, 1Н), 7,777,74 (м, 2Н), 7,68 (кажущийся т, 0=7,2 Гц, 1Н) , 7,54 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 4,18 (с, 2К), 4,12 (шир.с, 2Н), 3,44 (т, 0=4,4 Гц, 1Н>, 2,30- 2,24 (м, 1Н) , 1,91 (дт, 0=14,8, 3,6 Гц, 2Н), 1,80-1,63 (м, 6Н), 1,01-0,99 (м, 4Н).
6-2Ά МС ш/ζ 596,2 (М+1)
- 50 025569
- 51 025569
6-4 АЛлА” '0-4 ν оме МС т/ζ 593,1 (М+1); ιΗ ЯМР (ОМЗОйб, 400 МГц) δ 7, 98 (д, Л=1,6 Гц, ΙΗ) , 7,61 (тд, Л=6,6, 1,6 Гц, ΙΗ), 7,51 (дд, 0+=8, 1,6 Гц, ΙΗ) , 7,40-7,36 (μ, 3Η), 7,25 (τ, 0=73 Гц, ΙΗ), 4,33 {с, 2Η) , 4,18 (шир.с, 2Η), 3,89 (с, ЗН), 3,52 (τ, 0=4,4 Гц, ΙΗ), 2,37-2,30 (μ, ΙΗ) , 2,00-1, 95 (μ, 2Η), 1,81-1,77 (Μ, 4Η) , 1,71 (д, 0=14,4, 2Η), 1,15- 1,05 (Μ, 4Η) .
6-5А ρρ Τ ΐ МС т/ζ 566,2 (Μ+1·
5-5В А МС т/ζ 538,1 (Μ+1)
δ-6Α V оме МС т/ζ 582,2 (Μ+1)
6-6Β ' ι ' ^х+Х/’ «Λτν^ τ й-ί V оме МС т/ζ 568,1 (М+1); 'Η ЯМР (ΜθΟϋ, 400 МГЦ) δ 7, 91 (д, σ=1,6 Гц, ΙΚ) , 7, 64-7,56 (Μ, ΙΗ) , 7,31-7,22 (μ, 3Η), 4,26 (с, 2Η), 4,11 (шир.с, 2Η) , 3,82 (с, 3Η), 3,46 (τ, Л=4 Гц, ΙΗ) , 2,33- 2,25 (Μ, ΙΗ), 1,93-1,88 (м, 2Η) , 1,76-1,66 (μ, 4Η) , 1,60 (д, σ=14,4 Гц, 2Η), 1,10-1,00 (ω, 4Η) .
6-7Α 'Σ' ί МС т/ζ 570,2 (Μ+1)
5-7Β τ МС т/ζ 556,1 (Μ+1)
- 52 025569
Пример 7.
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (7-Ι).
Раствор Ν-Вос-нортропина (579 мг, 2,55 ммоль) и 18-краун-6 (808 мг, 3,06 ммоль) в ТГФ (8,5 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (343 мг, 3,06 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют раствор 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазола (784 мг, 2,55 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в воду и экстрагируют Εΐ0Α^ Органическую часть собирают, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δί02, линейный градиент: 0-60% ΕΐΟΑс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4,28 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1=4,8, 4,7 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 1=7,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,19 (ддд, 1=25,2, 12,5, 3,4 Гц, 1Н), 2,00-1,77 (м, 13Н), 1,69 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,35 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
МС т/ζ 443,2 (М-‘Ви+1).
Этил 2-(3-((5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)бензо [й]тиаэол-6 -карбоксилат (7А).
Раствор трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (67 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают ΤΡΑ (500 мкл) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем разбавляют ММР (1 мл), затем обрабатывают основанием Хунига (110 мкл, 0,67 ммоль) и затем этил 2-хлорбензо[й]тиазол-6-карбоксилатом (33 мг, 0,13 ммоль). После нагревания в течение ночи при 120°С реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют Εΐ0Α^ Полученную органическую фазу собирают, сушат (М§804), фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (δί02, линейный градиент: 0-60%, ΕΐΟΑс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
2-(3-((5-Циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)бензо [й]тиазол-6-карбоновая кислота (7В).
Раствор этил 2-(3-((5-циклопропил-3-((транс)-2-(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксилата (16 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывают гидроксидом калия (4,5 мг, 0,08 ммоль) и нагревают при 60°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь снова охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и затем обрабатывают 10% раствором лимонной кислоты (водным) и экстрагируют Εΐ0Α^ Органическую часть собирают и концентрируют. Сырой материал очищают, используя управляемую массспектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой.
- 53 025569
Лр. Физические данные М5 (т/ζ) . Ш ЯМР
7А рзс”? ^л^5ххСО2Е' МС т/ζ 604,2 (М+1).
7В МС т/ζ 576, 3 (М+ГП Л ЯМР (МеСЮ, 4 00 МГц) δ 8,32 (д, 3=1, 6 Гц, 1Н) , 7,96 (дд, 3=8,5, 1,7 Гц, 1Н) , 7,47 (д, Л=8,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 3=33,5, 12,0 Гц, 2Н) , 4,40 (м, 2Н) , 3,74 (и, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н) 2,30-2,12 (м, 6Н), 2,09-2,03 (м, 4Н), 1,91-1,74 (м, 5Н), 1,52 (м, 1Н) , 1,45 (м, 1Н) , 1,07 (м, 4Н) .
Пример 8.
Следующие соединения получают из трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(2(трифторметил)циклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, третбутил 3-((5-циклопропил-3-(4,4-диметилциклогексил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан8-карбоксилата или трет-бутил 3-((3-циклогексил-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата и соответствующих производных бензотиазола, пиримидила и пиразина способом, аналогичным способам, раскрытым для получения соединения примера 7.
- 54 025569
- 55 025569
МС т/ζ 536, 3 (Μ+1) 77Γ
ЯМР (400 МГц, БМЗО) δ
12,7 (с, ΙΗ) , 8,35 (Д,
Д=2,0 Гц, ΙΗ), 7,83
(дд, 1=8,4, 2,0 ГЦ,
ΙΗ) , 7,46 (Д, 3=8,4 ГЦ,
ΙΗ) , 4,36 (μ, 4Η), 3,71
0 (м, ΙΗ) , 2,64 (μ, ΙΗ) ,
+ΎΓ ν Ий Αοη 2,23-2,16 (μ, ΙΗ) ,
8-3 сг υ 2,13-2,09 (μ, 2,02-1,95 (μ, 5Η) , 5Η) ,
1,76-1,72 (μ. 2Η),
1,68-1,58 (Μ, 2Η) ,
1,46-1,42 (μ, 2Η), 1,26
(ддд, 1=26,0, 13,2, 4,0
Гц, 2Η), 1,04-1,00 (μ,
2Η), 0, 94-0,92 (μ, 8Η) .
МС т/ζ 536,1 (Μ+1).
0 11
8-4 ΐζ *? Ρ ΛΟΗ МС т/ζ 554,3 (Μ+1);
) Γ
Ρ° Π
8-5Ά А ό- МС т/ζ 535,3 (Μ+1)
- 56 025569
8-5В МС т/ζ 521,3 (М+11; ΙΗ- ЯМР (400 МГц, сй-МеСЮ) δ 8,72 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н) , 4,39 (ДД, Л=33,5, 12,0 Гц, 2Н) , 3,67 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н) , 2,64 (м, 1Н) , 2,27 (ω, 2Н) , 2,16 (м, 2Н) , 2,02 (м, 6Н), 1,83 (м, 5Н) , 1,50 (м, 2Н), 1,07 [м, 4Н); МС т/ζ 521,3 (М+1)
8-6А Г ] ν-ОМе Рзс Ύ Ν£η° ν Ν МС т/ζ 549,3 (М+1)
3-60 О У°н Рзс фЛ Ν МС т/ζ 535,3 (М+1); ΙΗ- ЯМР (400 МГц, с^-МеСЮ) δ 6,95 (с, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,38 (дд, Л=35,5, 12,0 Гц, 2Н), 3,66 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,16 (м, 4Н), 2,06 (м, 2Н), 1,96-1,75 (м, 9Н) , 1,55-1,43 (ы, 2Н) , 1,06 (м, 4Н) ; МС т/ζ 535,3 (М+1)
8-7А °х Г ] АОМе чтАх МС т/ζ 481,3 (М+1)
МС т/ζ 538,3 (Μ+1),· ΙΗЯМР (400 МГц, <3,-Ме<Ж δ 6,99 (с, 1Н) , 4,79 (с, 2Н) , 4,40 (с, 2Н) ,
3,70 (м, 1Н) , 2,76 (тт,
Л=11,7, 3,2 Гц, 1Н) ,
2,39 (С, ЗН) , 2,20 (м,
2Н) , 2,15 (м, 1Н) , 2,09 (Μ, 2Н), 1,98 (м, 6Н) ,
1,66 (м, 2Н) , 1,77 (м,
1Н) , 1,59-1,29 (м, 5Н) ,
1,10-1,02 (м, 4Н) ; МС πι/ζ 467, 3 (М+1)
Пример 9.
Соединения следующих примеров можно получить из промежуточного соединения 8, трет-бутил
3-((3 -циклогексил-5 -циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-8 -азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата и соответствующего бензотиазола способом, раскрытым для получения соединения примера 7.
- 57 025569
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8 -карбоксилат.
Раствор N-Вοс-нортропина (80 мг, 0,35 ммоль) и 18-краун-6 (125 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) охлаждают до 0°С, обрабатывают трет-бутоксидом калия (59 мг, 0,53 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют раствор 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазола (80 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в воду и экстрагируют ΕιΟΑα Органический слой собирают, промывают солевым раствором, сушат над ΝΒ2δΟ4, фильтруют, концентрируют, получая трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(2фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
МС т/ζ 409,1 (М-56+1).
Этил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]тиазол-6-карбоксилат (10А) получают из трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(2фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата и этил 2-хлорбензотиазол-6-карбоксилата способом, раскрытым для получения соединения примера 7. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, осуществляя изократическое элюирование смесью гексан-ΕΐΟΑс 20%, получая указанное в заголовке соединение.
2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан8-ил)бензо[б]тиазол-6-карбоновая кислота (10В).
Суспензию этил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]тиазол-6-карбоксилата (0,03 г, 0,05 ммоль) в растворе смеси ТГФ:ΜеΟΗ:Η2Ο = 3:2:1 (0,6 мл) обрабатывают 6н. ЬЮН (0,05 мл) при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие удаляют в вакууме, образовавшийся остаток разбавляют водой (1 мл), и добавляют 6н. НС1 для доведения значения рН до 2. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-фенилциклопропил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)бензо[б]тиазол-6-карбоновую кислоту в виде гидрохлоридной соли.
- 58 025569
Пр. Физические данные М5 (ш/ζ) . % ЯМР
10А Υ μ_/ίΓ’4ί ое’ МС т/ζ 571,1 (М+1).
10В МС т/ζ 542,0 (М +1)/Н ЯМР (400 МГц, ЩМеОН) δ 8,35 (д, И=1, 6 Гц, 1Н) , 8,84 (дд, σ=8,4 и 1,6 Гц, 1Н) , 7,46 (д, Л=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н) , 7,20-7,16 (м, ЗН), 4,19 (шир.с, 2Н) , 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,23-2,17 (м, ЗН), 2,01-1,93 (м, 6Н) , 1,86-1,78 (шир.м, 6Н), 1,63-1,59 (ω, 1Н) , 1,49-1,48 (м, 1Н), 1, 06-1,03 (м, ЗН) , 0,97-0,93 (Μ, 2Н) ,
Пример 11.
Следующее соединение получают из 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)циклопропил)изоксазола (гас-9) и соответствующего бензотиазола в соответствии со способами, аналогичными способам, раскрытыми для получения соединения примера 7.
Физические данные
пр. М8 (т/ζ) . !Н ЯМР
МС т/ζ 552,2 (М+1) ТчГ
ЯМР (ΜεΟϋ, 400 МГц) δ
8,13 (с, 1Н) , 7,66 (ДДг
о и 1=11,6, 0,9 Гц, 1Н),
и он 4,51 (с, 2Н) , 4,44 (м,
11 ЧХ Ν 1Н), 3,78 (м, 1Н), 2,40
Ц /Г О Т
о-\ V Р (м, 1Н) , 2,32-2,21 (м,
5Н), 2,20-2,13 {м. 1Н) ,
2,12-2,07 (м, 5Н), 1,42
(м, 2Н), 1,10 (м, 2Н) ,
1,04 (м, 2Н) ,
Пример 12.
Следующие соединения можно получить из 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(2метилциклопропил)изоксазола или 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(циклопропил)изоксазола и соответствующего бензотиазола в соответствии со способами, аналогичными способам, раскрытыми для получения соединения примера 7.
- 59 025569
пр. Физические данные М3 (т/ζ). Ы ЯМР
:.2-1 МС т/ζ 498,2 (М+1)
12-2 МС т/ζ 484,2 (М+1)
12-3 МС т/ζ 496, 2 (Μ+11
Пример 13.
трет-Бутил 3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1-10) получают в соответствии со способом, раскрытым для получения соединения 7-1 (пример 7), и используют без очистки на следующей стадии.
МС т/ζ 401,0 (М-56+1).
Этил 2-(3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]тиазол-6-карбоксилат (13-1А) получают, используя способ, раскрытый для получения соединения 7А в примере 7. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя изократическое элюирование гексан ЕЮАс 20%.
Этил 2-(3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]тиазол-6-карбоксилат (13-1В) гидролизуют, используя схему, раскрытую для примера 7. Сырой остаток разбавляют водой (1 мл) и добавляют 6н. НС1 до рН 6. Образовавшийся твердый продукт собирают фильтрованием, получая порошок белого цвета.
Соединения примеров 13-2А и 13-3А и их соответствующие кислоты 13-2В и 13-3В получают теми же способами в реакции трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6-ил)изоксазол-4-ил)метокси)8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1-10) и соответствующего бензотиазола.
- 60 025569
Пр. Физические данные М3 (т/ζ). ;Η ЯМР
13-1А Γί 0 0Ει -ίς»^ МС т/ζ 562,0 (М+1) .
13-1В γΊ 0 Υ /Γ^ξ »+> МС т/ζ 534,1 (М+1). 'К ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο) δ 8,33 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 7,84 {дд, 0=8,4 и 1,6 Гц, 1Н) , 7,46 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 4,37 (м, ЗН), 3,72 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 2Н), 2,14-2,10 (м, 4Н) , 2,00-1,96 (м, 4Н), 1, 90-1,86 (м, 2Н) 1,781,74 (м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 2Н) , 1,04-0,93 (м, 8Н) , 0,3-0,2 (м, 4Н).
- 61 025569
ΧΚ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο)
δ 8,23 (д. 1=1, 2 Гц,
ΙΗ), 7,64 (дд, 0=11,2 и
1,6 Гц, 1Н), 4,38
(шир.с, ЗН) 3,84 (С,
ЗН), 3,73 (м. 1Н),
0 2,76-2,71 (м, 1Н),
13-2А θ' ΌΜθ 2,23-2,21 (м, 1Н),
Νζ 0- У τ ρ 2,15-2,10 2,03-1,99 (м, (м, 4Н) , 4Н) ,
1,90-1,86 (м, 2Н),
1,81-1,74 (м. 2Н) ,
1,67-1,58 (м. 2Н),
1,04-0,93 (м, 7Н) ,
0,32-0,20 {м, 4Н) . МС
т/ζ 566,0 (Μ+1).
% ЯМР (400 МГц, ОМЗО)
δ 8,22 (с. 1Н) , 7,58
(Д, 0=11,2 Гц, 1Н) ,
4,38 (шир.с ЗН) , 3,84
3,73 (шир.с. 1Н) , 2, 77-
0 II 2,71 (м, 1Н) , 2,23 -2,19
13-2В ο 'ΌΗ (м, 1Н), 2, 15-2,10 (м.
ν/ 0- Γ τ ρ 5Н) , 2,02-1, 1,89-1,86 93 (м, (м, 4Н) , 2Н) ,
1,77-1,74 {М, 2Н),
1,66-1,60 (м, 2Н) ,
1,04-0,95 (м, 6Н) ,
0,30-0,21 (Μ, 4Н) . МС
т/ζ 552,2 (М+1).
0
13-3Α Μ χ γ?νΡ 7 Мме МС т/ζ 578,0 (М+1)
0- V ОМе
- 62 025569
Н ЯМР (400
7,94 (с, (Д, Я=1,2 Гц (с, 2Н) , 4,29
3,83 (с.
13-3Β
о
ОМе (кажущийся т, 1Н), 2,77-2,' 2,24-2,17 2,13-2,10 2,01-1, 95 1, 90-1,86 (м, (дт, 4=12,4
МГц, ϋΜ3Ο)
1Н) , 7,39
, 1Н) , 4,37
9, (с, , 1Н) ,
ЗН), 3,73
, 0=4, 4 Гц,
71 (м, . 1Н) ,
(м. 1Н) ,
(м, 5Н) ,
(м. 4Н) ,
, 2Н), , 1,78
и 2, 4 Гц,
2Н), 1,63 (ддд, 0=25,2,
12,4, 1,04-1,02 0,95-0,94 0,32-0,29
3,2 Гц, 2Н), (м, (м, (м,
2Н),
5Н) ,
0,21-0,20 (м, 2Н) ш/ζ 564,2 (М+1).
МС
Пример 14.
Соединения следующих примеров получают из трет-бутил 3-((5-циклопропил-3-(спиро[2.5]октан-6ил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (Ι-15) и соответствующих производных бензотиазола, пиридила или пиримидила в соответствии со способами, аналогичными способам, раскрытыми для получения соединения примера 13.
Пр. Физические данные М5 (ш/ζ) . ’Н ЯМР
14 <А _/он к- ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,12 (с, 1Н), 4,764,64 (шир.с, 2Н), 4,34 (д, 0=2,4 Гц, 2Н) , 3,65 (шир.с, 1Н) , 2,44 (с, ЗН) , 2,35-2,33 (м, 1Н) , 2,08-2,04 (м, 1Н), 2,222,19 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, ЭН) , 1, 85-1,79 (м, 2Н) , 1,25-1,24 (м, ЗН) , 1,12-1,10 (м, 2Н) , 1,041,00 (ы, 4Н) , 0,34-0,23 (м, 2Н) . МС ιτι/ζ 493,2 (М+1).
Пример 15.
15-1В
- 63 025569
Метил 2-(2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло-[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксамидо)ацетат (15МА).
2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоновую кислоту (34 мг, 0,06 ммоль) объединяют с гидрохлоридом глицина метилового эфира (8 мг, 0,06 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилуроний-гексафторфосфатом (25 мг, 0,065 ммоль), диизопропилэтилацетатом (0,05 мл) и дихлорметаном (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток суспендируют в этилацетате (15 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органическую часть объединяют и сушат над безводным сульфатом магния затем, выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя флэш-хроматографию на колонке с силикагелем, элюируя смесью 0-100% этилацетат в гексанах и используют непосредственно на следующей стадии.
2-(2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксамидо)уксусная кислота (15МВ).
Метил 2-(2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксамидо)ацетат обрабатывают раствором 4н. ЫОН в воде (2 мл) и диоксане (2 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель частично удаляют в вакууме и полученную смесь разбавляют 5% лимонной кислотой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x8 мл). Органическую часть объединяют и сушат (Мд§О4), выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование: метанол/дихлорметан 0-40%, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
- 64 025569
Пр. Физические данные М3 (га/ζ) . И ЯМР
15-1В -У МС т/ζ 643, 2 (М+1) ,% ЯМР (МеСЮ, 400 МГц) δ 8,07 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (Μ, 2Н), 7,41 (кажущийся г, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,16 (шир.с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,50 (Т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 2,00 (ДТ, 1=14,8, 4 Гц, 2Н) , 1,91-1,81 (м, 4Н), 1,72 (д, 1=14,8 Гц, 2Н) , 1,09-1,05 (м, 4Н) .
15-2 -у МС т/ζ 661,2 (М+1)
15-3 0 -“'г МС т/ζ 58772 (М+1) ; ТГ ЯМР (МеОН-сд, 400 МГц) δ 8,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=9,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,64 (кажущийся дт, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (кажущийся дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м, 2Н) , 7,28 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,56 (шир.с, 2Н) , 4,44 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н) , 3,61 (кажущийся т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,29-2,27 (у, 1Н) , 2, 06-1,89 (м, 8Н), 1,19-1,15 (ы, 4Н) .
2-(2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоксамидо)этансульфоновая кислота (16-1).
В перепломбируемый и выдерживающий давление реактор помещают следующие ингредиенты в указанной последовательности: кислоту, 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[й]тиазол-6-карбоновую кислоту (58,3 мг, 0,1 ммоль),
- 65 025569 тетрагидрофуран (1,0 мл), Ν-метилморфолин (приблизительно 0,1 мл, 0,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут до полного растворения исходной кислоты. Затем добавляют 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (27 мг, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 20 мин до выпадения в осадок тонкого белого порошка. Полученный осадок тщательно перемешивают, чтобы убедиться, что все материалы хорошо перемешаны. Затем добавляют таурин (50 мг, 0,40 ммоль) в виде суспензии в диметилацетамиде (4 мл). Полученную суспензию герметизируют в реакторе и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Полученную смесь затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют этилацетатом 20 мл и промывают водой (2x3 мл). Органическую часть сушат в вакууме до остатка, который, разбавляют 3 мл ΜеΟН и полученную жидкость непосредственно очищают, используя управляемую масс-спектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой и осуществляя градиентное элюирование: с 20 до 70% ацетонитрил/вода с ацетатом аммония (0,05%,) в качестве модификатора.
Полученный продукт концентрируют в вакууме в холодном состоянии, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета.
Соединения примеров 16-2 и 16-3 получают тем же способом.
- 66 025569
МС т/ζ 637,2 (М+1 ХН ЯМР (МеОН-б, 400
МГц) δ 8,30 (д, Ц=2, 0
Гц, 1Н) , 8,26 (д. Ц=9,6
Гц, 1Н), 7,66
(кажущийся дт. 0=7,6,
2,0 Гц, 1Н), 7,61
16-4 Л /ЛА” (кажущийся дд, Ц=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н) , 7,25 (дд, 1=9,4, 1,8 Гц, 1Н),
4,55 (шир.с, 2Н) 4,49
(с, 2Н) , 3,78 (т, Ц=8, 4
Гц, 2Н), 3, 60
(кажущийся т, 0=4 ,4 Гц,
1Н) , 3,07 (т, Л=8 4 Гц,
2Н), 2,27-2,21 (м 1Н),
2,08-1,93 (м, 8Н),
1,21-1,16 (м, 4Н)
Пример 17.
17-В
Метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбоксилат (17А).
Амин, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (125 мг, 0,31ммоль), диметилацетамид (1,5 мл), метил 6-хлор-4-метилникотинат (157 мг, 0,93 ммоль) и карбонат цезия (303 мг, 0,93 ммоль) объединяют последовательно и нагревают при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Органическую часть сушат (Мд§О4), затем выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле и осуществляя градиентное элюирование: 0-100% этилацетат/гексаны, получая искомое соединение в виде прозрачного масла.
2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)-4-фторбензо [б]тиазол-6 -карбоновая кислота (17В).
Предшествующий эфир, метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбоксилат растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) и обрабатывают водным раствором гидроксида калия (1н. водный раствор, 2 мл, 2,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч, затем объем растворителя уменьшают в вакууме. Полученную смесь разбавляют 5% лимонной кислотой в воде (8 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x8 мл). Органическую часть сушат (Мд§О4), затем выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле и осуществляя градиентное элюирование смесью 0-100% этилацетат/гексаны, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
- 67 025569
- 68 025569
Пример 18.
кон/
МеОН, ТНР, о
Р1а = ОСР3; Ζ’, Ζ2= С (18-ЗВ)
К1а = ОСР3; Ζ’ = Ν, Ζ2 = С (18-4В) Н1а = ОСР3; Ζ’ = С, Ζ2 = Ν (18-5В) Κ1β = ΟΡ3;Ζ1,Ζ2 = Ο(18-6Α)
Метил 5-бром-6-((18,3К)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)8 -азабицикло -[3.2.1] октан-8 -ил)никотинат (18-1).
Амин, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (83 мг, 0,20 ммоль), Ν,Ν-диметилацетамид (0,6 мл), метил 5-бром-6-хлорникотинат (75 мг, 0,3 ммоль) и карбонат цезия (108 мг, 0,33 ммоль) объединяют последовательно и нагревают при 60°С в течение примерно 3 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом 20 мл и промывают водой (2x3 мл). Органическую часть сушат в вакууме, остаток очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле и осуществляя градиентное элюирование: 0-100% этилацетат/гексаны, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного густого масла.
МС т/ζ 622,2/624 (М+1, Βγ79/Βγ81 смесь изотопов).
Метил 5-циклопропил-6-((18,3К)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло-[3.2.1]октан-8-ил)никотинат (18-2А).
Полученный выше эфир, метил 5-бром-6-((18,3К)-3-((5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотинат (80 мг, 0,13 ммоль) помещают в 8 мл микроволновой реактор и растворяют в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) при положительном давлении аргона, обрабатывают Рй(РРЬ3)4 (45 мг, 0,039 ммоль, 8!гет кат. № 46-2150. Код лота А2890118). Полученную суспензию затем обрабатывают раствором циклопропилцинкбромида (ТГФ, 0,5 М, 4 мл, 2 ммоль, К1еке Огдапо/тс Кеадепй о£ Ыпсо1п ΝΞ, кат. № 2259 лот ΪΗΒ10-17). Полученную суспензию дегазируют, используя аргон (приблизительная скорость потока 1 см3, 1 мин время продувки). Затем реакционную смесь обрабатывают микроволновым излучением (35 мин в системе СЕМ О^соует Швйитеп! 8у8!ет, 10 Вт максимальная энергия, при перемешивании). После завершения микроволновой обработки и охлаждения реакционной смеси, ее концентрируют досуха и снова суспендируют в этилацетате (4 мл) и вводят в хроматографическую колонку с нормальной фазой, используя градиент: 10-100% этилацетат/гексаны, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного вязкого масла.
- 69 025569
5- Циклопропил-6-((18,3К)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло-[3.2.1]октан-8-ил)никотиновая кислота (18-2В).
Полученный выше эфир, метил 5-циклопропил-6-((18,3К)-3-((5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотинат (60 мг, 0,103 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) и обрабатывают водным раствором гидроксида калия (6н. водный раствор, 0,5 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Значение рН раствора доводят до рН 6, используя водный АЮН (0,5 мл 6 М). Полученную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), экстрагируют и промывают водой (3x1 мл). Органическую часть сушат (Μ§8Ο4), затем выпаривают в вакууме. Продукт, который закристаллизовался при концентрировании этилацетатного маточного раствора, промывают небольшим количеством охлажденной льдом смеси этилацетат/гексаны (1:1) (0,5 мл) и полученное твердое вещество белого цвета сушат, получая указанное в заголовке соединение.
6- [(1К,58)-3-({5-Циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло-[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (18-3В) и 6-[(1К,58)-3-({5-циклопропил-3[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3карбоновую кислоту (18-6В) получают из соединений примеров 18-3А и 18-6В, в результате реакции 4((8-азабицикло [3.2.1] октан-3 -илокси)метил)-5 -циклопропил-3 -(2-(трифторметокси) фенил)изоксазол (Ι-1) или 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола и соответствующего производного пиридила.
Соединения примеров 18-4А и 18-5А и их соответствующие кислоты 18-4В и 18-6В получают теми же способами, в результате реакции 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазола (Ι-1) и соответствующих производных пиримидинила или пиразинила.
Соединения примеров 18-7А и 18-8А и их соответствующие кислоты 18-7В и 18-8В получают теми же способами, в результате реакции 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазола (Ι-1) или 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола и соответствующих производных пиримидинила.
- 70 025569
пр. Физические данные М3 (т/ζ) . :Н ЯМР
18-1 ΖΉ Вг_ МС т/ζ 622,2/624 (М+1, Вг7э/Вг81 следы изотопов)
18-2А Ό А РзС0 I СОзМе АУ МС т/ζ 584,2 (М+1).
18-2В Рз°° I /7^м-О-с°2Н ίζ^ МС т/ζ 570,2 (М+1); 1Н ЯМР (ϋί-МеОН, 4 00 МГц) δ 8,34 (д, 1=1,9 Гц, 1Н) , 6,03 (с, 1Н) , 7,68-7,58 (м, 2Н) , 7,51 (кажущийся дт, 1=8,2, 0,9 Гц, 2Н) , 4,81 (шир.с, 2Н, частично маскированный остатком воды Вд-МеОН), 4,40 (с, 2Н) , 3,60 (кажущийся т, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,342,27 (м, 1Н), 2,10 (кажущийся т, 1=4,0 Гц, 1Н) , 2,07 (кажущийся т, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,081,80 (м, 7Н) , 1,21-1,14 (Μ, 4Н) , 1,07 (кажущийся кв., 1=6,5, 2Н), 0,78 (кажущийся кв., 1=6,2, 2Н),
18-ЗА 3 ^^0ζ^^Ν~^^0Μ6 МС ηι/ζ 544,2 (М+1)
- 71 025569
18-ЗВ РзС0 I ύτο/Ί МС πί/ζ 530,2 (М+1) ; ’н ЯМР (МеОБ, 400 МГц) δ 8.64 (д, 1=2 Гц, 1Н) , 7,98 (дд, 1=3,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7, 66-7,58 (м, 2Н), 7,52-7,48 (м, 2Н) , 6.64 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) , 4,43 (шир.с, 2Н), 4,38 (с, 2Н) , 3,52 (т, 1=4,4 Гц, 1Н) , 2,31-2,24 (м, 1Н) , 1,97-1,82 (м, 6Н) , 1,71 (д, 1=14,4 Гц, 2Н) , 1,18-1,14 (м, 4Н) .
18-4А РзС0^ „-?νΝ^ΊΜ° Ν 0Ме МС т/ζ 545,2 {М+1?,
18-4В •“V ДуАГ Ν °н МС т/ζ 531,1 (М+1).
18-5Д 31 Υ Ζ=Ν О РзС0 I 0Ме МС т/ζ 545,2 (М+1).
- 72 025569
18-5В Ду ν МС πί/ζ 531,2 (М+1) ; :Н~ ЯМР (0М80с16, 4 00 МГц) δ 8,51 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,64-7,56 (Μ, 2Н), 7,51-7,46 (м, 2Н) , 4,41 (шир.с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,40 (т, 3=4 Гц, 1Н), 2,31-2,24 (ы, 1Н), 1,75-1,67 (м, 6Н) , 1,57 (д, 3=14,8 Гц, 2Н), 1,09-0,97 (м, 4Н).
18-6А РзСХ -τ?νΝ_θΧ ”ьд °^ν °ме МС ш/ζ 528,2 (М+1)
18-бВ РзСХ СС°^Г ^н МС т/ζ 514,2 (М+1); Д ЯМР (ΜβΟϋ, 400 МГц) δ 8.54 (д, 3=2 Гц, 1Н) , 7,88 (дд, 3=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н) , 7,67-7,59 (м, 2Н) , 7,44 (д, 3=7,2 Гц, 1Н) , 6.55 (д, 3=8,8 Гц, 1Н) , 4,34 (шир.с, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 3,39-3, 37 (м, 1Н) , 2,21-2,12 (м, 1Н) , 1,90-1, 74 (м, бН) , 1,63 (д, 3=14,8 Гц, 2Н), 1,08-1, 04 (м, 4Н) .
18-7А ρ,“Χ Д^Д/ }~ΟΜΒ МС т/ζ 559,2 (М+1) .
- 73 025569
МС т/ζ 545,2 (М+1 7ТГ
ЯМР (МеОО, 400 МГц) δ
7,65-7,59 (м. 2Н) ,
7,52-7,48 (м, 2Н), 6, 91
13-7В РзСО η ά (с, 1Н) , 4,66 (шир.с, 2Н) , 4,37 (с, 2Н), 3,52 (τ, 1=4,8 Гц, 1Н) , 2,35 (с, ЗН), 2,32-2,24 (м.
1Н) , 1,96-1,87 (м, 4Н) ,
1,84-1,77 (м, 2Н), 1, 69
(д, 1=14,4 Гц, 2Н) ,
1,18-1,14 (м, 4Н).
18-8А РгС' О со2ме νΥ ОДи у Ме МС т/ζ 515, 3 (М+1);
МС т/ζ 529,3 (М+1) ; Т.
ЯМР (ΰΜ50 О6, 4 00 МГц)
δ 7,92 (д, 1=7,6 Гц,
А СО2Н 1Н, , 7,83-7,73 (ы. 2Н) ,
18-8В р3с у Ν=( ϊ/Μ у Ме 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 6,94 (с, 1Н), (шир.с, 2Н) , 1Н) , 4,50 4,23
(шир.с, 2Н), 3,47- 3,40
(м, 1Н), 2,38-2,29 (м,
4Н) , 1,81-1,61 (м, 8Н) ,
1,16-1,04 (м, 4Н) .
Пример 19.
Соединения следующих примеров получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола (Ι-1) и соответствующих производных пиридила, пиримидинила или пиразинила, используя способы, раскрытые для получения соединения примера 18.
- 74 025569
пр. Физические данные М3 (т/ζ) . ХН ЯМР
19-1А Л Л /=\ СО2Ме '•“Ύ МС т/ζ 558,2 (М+1)
19-1В АТ х^Ч>со’и МС т/ζ 544,2(М+1)
19-2А р,со^? ΥοΑαΓ Ύ? МС т/ζ 613,2 (М+1).
19-2В РзС0$ νΥοη МС т/ζ 599,2 (Μ+Ϊ77 ТГ ЯМР (ΜεΟϋ, 400 МГц) δ 8,70 (С, 1Н), 7,64-7,56 <м, 2Н) , 7,51-7,46 (м, 2Н), 4,44 (шир.с, 2Н) , 4,26 (с, 2Н), 3,44 (т, И=4 Гц, 1Н), 2,31-2,24 (м, 1Н) , 1,78-1, 62 (м, 8Н), 1,09-0, 99 (м, 4Н).
19-ЗА ί+со
1Ме
МС т/ζ 612,2 (М+1)
- 75 025569
19-ЗВ ХБ Ν=\ 0 РзСО'У ___ЛНЧИ у° V ~СР;> МС т/ζ 598,2 (М+1); £Н ЯМР (ϋΜ50ά6, 400 МГц) δ 8,66 (с, 1Н) , 7,69-7,62 (Μ, 2Н), 7, 57-7,51 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 4,53 (шир.с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,50-3,47 (м, 1Н) , 2,37-2,27 (и, 1Н), 1,84-1,70 (м, 6Н), 1,65 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 1,15-1,05 (м, 4Н).
19-4А ^соЧ у=\у °ме МС т/ζ 558,2 (Μ+1). 1Н ЯМР (МеОЦ, 400 МГц) δ 8,55 (с, 1Н) , 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,75-7,52 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н) , 4,41 (шир.с, 2Н), 4,32 (с, 2Н) , 3,73 (с, ЗН), 3,46 (τ, 1=4 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,36-2,30 (м, 1Н), 1,83-1,71 (Μ, 6Н) , 1,60 (д, 1-14,4 Гц, 2Н), 1,19-1,03 (м, 4Н).
19-4В Ά ^»4Ή / °Н МС т/ζ 544,3 (М+1) .
19-5А р,сХ. ^суячэ у-^г У МС т/ζ 545,3 (М+1).
- 76 025569
1Э-5В ζ=Ν МС Ш/Ζ 531,2 (Μ+1).
Р3СО' ντ
Ί —ΟΗ
ιΓ^ι
Р3СО' Ν=ν
19-6А άζ 0 -ОМе МС ш/ζ 545,2 (Μ+1) .
ιΓ>
19-бВ Р3СО' Ά ντ Ν=\ ^3 -он МС т/ζ 531,2 (Μ+1) .
МС т/ζ 54 4,2 (Μ+ΐΓ; ГН
ЯМР (ΟΜ5Οά6, 400 МГц) δ
7,70 -7,52 (м, 5Н) , 7,21
(Д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 6, 90
ο < а, 0=8,4 Гц, 1Н), 4,37
Р3СО' 4 ? (шир .с, 2Н) , 4,32 (с,
19-7А νί Ν \ -ОМе 3,81 (с, ЗН), 3,45
2Н) ,
ο-Λ οζ
(Т, 0=8,4 Гц, 1Н),
2, 37 -2,30 (м, 1Н),
1, 82 -1, 65 (м, 6Н) , 1,58
(д. 14,4 Гц, 2Н) , 1,17-
1, 04 (м, 4Н) .
МС т/ζ 530,2 (М+1); :Н
ЯМР (ΜβΟϋ, 400 МГц) δ
7,56 -7,58 (м, ЗН), 7,50
(кажущийся τ, 0=3 Гц,
2Н) , 7,28 (д, 0=8,4 Гц,
η 1Н) , 6,86 (д, 0=6,8 Гц,
Р3СО 4 / 1Н) , 4,49 (шир.с, 2Н),
19-7В '%' ν-Ύ -он 4,38 (с, 2Н), 3,50 (т,
ο-Α σ 0=4, 4 Гц, 1Н), 2,30-
2,24 (м, 1Н), 2,00-1,89
(м, 4Н) , 1,89-1,61 (м,
2Н) , 1,70 (д, 0=14,4
гц. 2Н), 1,18-1,14 (м.
4Н) .
- 77 025569
Пример 20.
Метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)изоникотинат (20А).
Амин, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол (40 мг, 0,102 ммоль) помещают в 10-мл регерметизируемый, выдерживающий давление реактор и загружают 0,6 мл сухого ТГФ и масло оставляют до полного растворения при осторожном нагревании (40°С, 5 мин). После охлаждения раствора до комнатной температуры раствор обрабатывают 75 мг 60% мас./мас. NаН-минеральное масло (эффективное количество 45 мг, 1,9 ммоль). Происходит изменение цвета на желтый и раствор интенсивно кипит. Через 1 мин добавляют дополнительно 0,4 мл безводного ТГФ. Полученный раствор нагревают до 50°С за 3 мин, причем за это время последовательно добавляют метил 2-хлоризоникотинат (60 мг, 0,35 ммоль) и СкР (51 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь вентилируют в течение 4 мин до тех пор, пока кипение почти прекращается. Реакционную смесь герметизируют и нагревают при 80°С при быстром перемешивании полученной густой суспензии. Через 3 ч реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и вентилируют. Полученную суспензию разбавляют 3 мл ΜеΟН и жидкую часть очищают, используя хроматографическую колонку с обращенной фазой на носителе С-18, используя прибор, снабженный устройством с массовым триггером сбора, и осуществляют градиентное элюирование: от 30 до 90% ацетонитрил/вода, в которую добавлена ТРА в качестве модификатора (0,05%). Полученный продукт концентрируют в вакууме в холодном состоянии и обрабатывают, используя картридж с 8РЕ полимерным носителем и ΜеΟН (5 мл) в качестве элюента (продукт 8РЕ РЬНС03 МР часть РЬ3540-С603). Весь метанольный выходящий раствор концентрируют, получая промежуточный эфир в виде вязкого масла.
2-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)изоникотиновая кислота (20В).
Полученный выше эфир, метил 2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)изоникотинат (10,5 мг, 0,02 ммоль), растворяют в безводном пиридине (2 мл) и обрабатывают Ш (65 мг, 0,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и нагревают при 115°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают 0,3 мл АЮН, разбавляют водой (1 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Полученные органические экстракты концентрируют досуха, снова разбавляют ΜеΟН (2 мл) и сразу очищают, используя управляемый масс-спектром хроматограф с обращенной фазой, осуществляя градиентное элюирование: от 30 до 90% ацетонитрил/вода с ацетатом аммония в качестве модификатора (0,05%,). Все содержащие продукт фракции концентрируют в вакууме в холодном состоянии, получая указанную в заголовке карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
- 78 025569
Ир. Физические данные М3 (т/ζ) . ХН ЯМР
20А <^1 _СО2Ме Άτ МС т/ζ 528,2 (М+1); ‘11 ЯМР (ϋ,-МеОН, 4 00 МГц) δ 8,26 (шир.дд, 7=6,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7,76 (кажущийся дкв., 7=16,0, 7,2 Гц, 2Н) , 7,54 (д, Л=7,2, 0,9 Гц, 1Н) , 6,92 (дд, 7=6,4, 1,8 Гц, 1Н) , 6,83 (шир.с, 1Н), 4, 62 (шир. С, 1Н) , 4,25 (кажущийся кваь, 7=12,0 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,83 (с, 1Н) , 3,63 (кажущийся τ, 7=4,1 Гц, 1Н), 2,31-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,74 (м, 6Н) , 1,63 (шир. кажущийся д, 7=14,7 Гц, 2Н), 1,15- 1,09 (м, 4Н) .
20В η ρ3° Ύ МС т/ζ 514,1 (М+1); % ЯМР (Щ-МеОН, 400 МГц) δ 7,82 (дд, 7=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,69 (кажущийся дкв., 7=9,2, 4,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, 7=5,1 Гц, 1Н) , 7,49 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,55 (кажущийся дд, 7=2,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,35 (дд, 7=8,2, 1,7 Гц, 1Н) 4,51 (с, 1Н), 4,24 (кажущийся дд, 7=15,5, 11,2 Гц, 2Н) , 3,89 (шир.с, 1Н), 3,59 (кажущийся τ, 7=4,4 Гц, 1Н), 2,28-2,16 (м, 1Н) , 2,15-1,67 (м, 8Н) , 1,151,09 (м, 4Н).
Пример 21.
Соединения следующих примеров получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола и соответствующих производных пиридила, пиримидинила или пиразинила.
- 79 025569
Пр. Физические данные М3 (то/г) . ХН ЯМР
21-1А _СО2Ме РзС МС ш/ζ 542,2 (М+1)
21-1В _СО2Н РзС ΐ МС т/ζ 528,2 (М+1)
21-2А „ „Дк Ν=\ О МС т/ζ 529,3 (М+1)
21-2В П ^ν-Сн0 Ν он МС т/ζ 515,2 (Μ+Ϊ) ГТГ ЯМР (ΜεΟϋ, 400 МГц) δ 8,68 (с, 2Н) , 7,78 (д, 1=7,6 Гц, 1Н) , 7,687,58 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=7,2 ГЦ, 1Н), 4,54 (шир.с, 2Н), 4,18 (с, 2Н) , 3,42 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,21-2,14 (Μ, 1Н), 1, 90-1,67 (м, 8Н), 1,09-1,05 (м, 4Н).
21-ЗА г,ск ,^ν-СН кУ^'лГ Ν 0Ме МС т/ζ 529,2 (М+1)
21-ЗВ Р,ск ^ν<Κ МС т/ζ 515,2 (М+1); ’н ЯМР <МеОО, 400 МГц) δ 8,57 (Д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,77 (кажущийся д, 1=7,6 Гц, 1Н) , 7, 67-7,59 (ы, 2Н), 7,44 (д, 1=7,2 Гц, 1Н) , 4,42 (шир.с, 2Н) , 4,17 (σ, 2Н), 3, 40-3,38 <м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1, 92-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, 4Н) , 1,67 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 1,08-1,05 (м, 4Н) .
- 80 025569
Пример 22.
Соединения следующих примеров получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(дифторметокси)фенил)изоксазола или 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)5-циклопропил-3-(2,6-дифторметоксифенила) и соответствующих производных пиридила, пиримидинила или пиразинила, используя способы, раскрытые для получения соединения примера 18.
- 81 025569
Пр. Физические данные
М3 (т/ζ). Й ЯМР
о Ν—\ ο
Р2НСО -ч. „N—4 λ—-<
22-1А /У У / ОМе МС т/ζ 594,3 (М+1)
СГ χοζ V <=ρ3
Ν—\ 0
РгНСС ςνΝ~νΓ V ср
22-1В л? ОН з МС т/ζ 580,1 (М+1).
ιίΎ
нр2со' Ν=\
22-2А Ύ ОМе МС т/ζ 527,2 (М+1).
0-\ ν о*
МС т/ζ 513,2 (М+1) ; ή
ЯМР (МеСЮ, 400 МГц) δ
8,38 (д, 3=4,8 Гц, 1Н) ,
7,60-7,51 (м, 2Н) ,
7,39-7,34 (м, 2Н), 7,01
НР2СО η Ν=\ (Д, 3=1,2 Гц, 1Н), 6,83
(τ, 3=74, 1Н) , 4,63
22-2В От Α
ц 0 ν > -ОН (щир,с, 2 Н){ 4,40 (С,
2Н), 3,52 (т, 3=4,8 Гц,
1Н), 2,31-2,24 (м. 1Н) ,
1, 94-1,90 (м, 4Н) ,
1,82-1,77 (м, 2Н), 1,71
(д, 3=14,4 Гц, 2Н> ,
1,18-1,14 <м, 4Н).
МС т/ζ 526,2 (М+1) ; %
ЯМР (ОМЗО-сЦ, 4 00 МГц)
δ 7,64-7,57 (м, 2Н) ,
7,52-7,48 (м, 1Н) ,
п 7,43-7,05 См, 4Н), 6, 89
НР2СО- (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 4,36
22-3 να Ν”^
0 ν ϋ ОМе (шир.с, 2 Н) , 4,31 (С,
2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,43
(τ, 3=4,4 Гц, 1Н),
2,36-2,28 (м, 1Н),
1,81-1,54 (м, 8Н),
1,15-1,04 (м, 4Н).
(Г>
НР2С0^ о -*Ν—< >-С07Ме МС т/ζ 540,2 (М+1)
22-4А ч /А ч/Г Ν
Ί Т Ό ν
0 V V
- 82 025569
22-4В НРгС0 I ^-^м^О-СОгН МС т/ζ 526,2 (М+ГП ’ΪΓ ЯМР (Ол-МеОН, 400 МГц) δ 8,60 (с, 1Н), 7,56 {дт, 1=7,4, 1,8 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, 1=10,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,33-7,33 (м, 2Н) , 6,82 (т, 1=76,5 Гц, 1Н) , 6,44 (с, 1Н), 4,41 (шир.с, 2Н), 4,39 (шир.с, 2Н), 3,51 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,29-2,22 (м, 1Н), 1,97-1,77 (м, 6Н), 1,72 (кажущийся шир.д, 1=14,5 Гц, 2Н), 1,18-1,11 <м, 4Н) .
22-5 СО2Ме НРгС0 χί Ν·< МС т/ζ 541,2 (М+1)
22-6А НР2С0^^^. ζ ~^с°гме МС т/ζ 560,2/562,2 (М+1, С1з5/С137 следы ИЗОТОПОВ)
22-6В ΗΡ,ΟΟ-^Ρ ^_м_(А_СОгН МС т/ζ 547,1/549,1 (М+1, С1з&/С1з7 следы изотопов)
22-7А НГ2С<Аг МС т/г 540,2 (М+1)
- 83 025569
- 84 025569
22-10А Λ Ν=\ О Ν оме МС т/ζ 527,2 (Μ+1).
22-10В РгНС0^? Ν4Γ0/ν МС т/г 513,2 (Μ+1).
22-11А /=Ν 0 РгНС0 I Ν °Ме МС т/ζ 527,2 (Μ+1).
22-ИВ РгНсоХ9 МС т/ζ 513,2 (Μ+1).
22-12 РгНСО X Ν он МС т/ζ 512,2 (Μ+1).
22-13А χχ ό/λΓ Ν 0Μβ МС т/ζ 496, 2 (Μ+1).
- 85 025569
- 86 025569
22-15В Рхх /=Ν 0 МС τη/ζ 483,2 (Μ+1) ; 1Н ЯМР (МеОО, 400 МГц) δ 8,38 (д, Л=0,8 Гц, 1Н) , 8,01 (с, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 2Н) , 4,51 (шир.с, 2Н), 4,37 (с, 2Н) , 3,51 (т, Ц=4,4 Гц, 1Н), 2,312,24 (Μ, 1Н) , 1,99-1,81 (м, 6Н), 1,73 (д, σ=14,4 Гц, 2Н>, 1,19- 1,14 (м, 4Н) .
о
(Г4)
22-16А А г Ν=\ 0 ^ΝΛ у< 'Ь—\ ОМе у СР3 МС ш/ζ 564,2 (М+1).
(Г>
22-16В Р I Р Ν=\ 0 Ел ϊ он V СС МС т/ζ 550, 2 (М+1) .
- 87 025569
22-17А χ V Ρ Υ Ρ /Ксо2Ме •ός^ МС т/ζ 536, 2 (Μ+1) ; 'Η ЯМР (Щ-МеОН, 400 МГц) δ 8,42 (д, 0=1,9 Гц, ΙΗ) , 7,79 (д, σ=2,0 Гц, ΙΗ), 7,61 (кажущийся дт, Э=7,4, 6,2 Гц, ΙΗ) , 7,11-7,02 (μ, 2Η), 4,72 (шир.с, 2Η) , 4,40 (с, 2Η), 3,85 (с, ЗН), 3,40 (кажущийся т, 0=4,9 Гц, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н) , 2,07 (кажущийся с, 0=3,5 Гц, 1Н), 2,04 (кажущийся т, 0=3, 9 Гц, 1Н), 1,96-1,74 (ω, 7Н) , 1,23-1,20 (м, 4Н) , 1,07-1,02 (м, 2Н), 0,74-0,71 (м, 2Н).
22-17В МС т/ζ 522?2 (М + 1) ,- ЙГ ЯМР (О4-МеОН, 400 МГц) δ 8,56 (д, 0=1,9 Гц, 1Н) , 7,80 (д, Л=2,0 Гц, 1Н) , 7,63 (кажущийся дт, 0=7,2, 6,5 Гц, 1Н) , 7,21-7,05 (Μ, 2Н), 4,68 (шир.С, 2Н), 4,38 (с, 2Н) , 3,63 (кажущийся т, 3=4,9 Гц, 1Н), 2,372,28 (м, 1Н) , 2,09 (кажущийся т, 0=3,5 Гц, 1Н), 2,06 (кажущийся т, Л=3,9 Гц, 1Н), 1,961,74 (м, 7Н) , 1,25-1,20 (м, 4Н) , 1, 06-1,00 (м, 2Н), 0,74-0,71 (м, 2Н).
- 88 025569
22-18А Ζ4 СО2Ме МС ш/ζ 511,2 (М+1)
22-18В (Η СО2Н МС т/ζ 497,2 (М+1)
22-19 СС С1 рННр ,Ν=ί Τ МС т/ζ 531,2/533,2 (М+1, С1з5/С1з7 следы ИЗОТОПОВ)
22-20 XX С ЪогМе МС т/ζ 531,2/533,2 (М+1г С1з$/С1з7 следы изотопов)
22-21 [ГУ Вг с МС т/ζ 574,2/576,2 (М+1, ВГ73/ВГ01 следы ИЗОТОПОВ)
Пример 23.
Метил 4-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-фторбензоат (23А).
Амин, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (41,5 мг, 0,102 ммоль), диметилацетамид (0,6 мл), метил 3,4-дифторбензоат (510 мг, 3,0 ммоль) и карбонат цезия (108 мг, 0,33 ммоль) объединяют последовательно и нагревают при 100°С в течение примерно 20 мин и затем при 120°С в течение приблизительно 1 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом 20 мл и промывают водой (2x3 мл). Органическую часть сушат в вакууме, полученный остаток разбавляют 3 мл ΜеΟΗ и жидкость сразу очищают, используя управляемый масс-спектрометром хроматограф с обращенной фазой, осуществляя градиентное элюирование: от 30 до 90% ацетонитрил/вода с ΤΕΑ в качестве модификатора (0,05%,). Полученный продукт концентрируют в вакууме в холодном состоянии и обрабатывают, используя картридж с δΡΕ полимерным носителем подложкой и ΜеΟΗ (5 мл) в качестве элюента (продукт δΡΕ РБНС03 МР рай ηο РБ3540-С603). Весь вытекающий метанольный раствор концентрируют, получая промежуточный эфир в виде густого масла.
4-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-фторбензойная кислота (23В).
Полученный выше эфир, метил 4-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-фторбензоат (24 мг, 0,043 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) и обрабатывают водным раствором гидроксида калия (6н. водный
- 89 025569 раствор, 0,5 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. рН полученного раствора доводят до 6, используя водный раствор НС1 (0,5 мл, 6н.). Полученную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), экстрагируют и промывают водой (3x1 мл). Органическую часть сушат (Мд8О4), затем выпаривают в вакууме. Полученный продукт кристаллизуется после концентрирования этилацетатного маточного раствора, промывают небольшим количеством охлажденного льдом этилацетата (0,5 мл) и полученное твердое вещество белого цвета сушат, получая указанное в заголовке соединение.
пр. Физические данные М5 (т/ζ) . !Н ЯМР
2 ЗА МС т/ζ 561,2 (М+1) ) ; 74 ЯМР (Щ-МеОН, 400 МГц) δ 7,69-7,46 <м, 6Н), 6,91 (т, 0=9,0 Гц, 1Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,51 (кажущийся т, 1=4,6 Гц, 1Н), 2,332,21 (Μ, 1Н), 2,00-1,76 (м, 6Н), 1,68 (шир. кажущийся д, 0=13,9 Гц, 2Н) , 1,19-1,14 (м, 4Н) .
23В МС ш/ζ 547,2 (М+1). 74 ЯМР (β,-МеОН, 400 МГц) δ 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=12,0 Гц, 1Н) , 7,47 (τ, σ=7, 1 Гц, 1Н) , 7,34 (кажущийся т, 0=7,8 Гц, 2Н), 6,67 (т, 0=7,8 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2 Н) , 4,18 (шир .с, 2 Н) , 3,42 (кажущийся т, 0=3,6 Гц, 1Н), 2,072,00 (ы, 1Н), 1,94-1,72 (м, 6Н,, 1,56 (шир. кажущийся д, 1=15,1 Гц, 2Н), 1,21-1,14 (Μ, 4Н).
Пример 24.
Соединения следующих примеров получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола Л-1) и соответствующего фторированного метилбензоата, используя способ, раскрытый для получения соединения примера 23.
- 90 025569
пр. Физические данные МВ (т/ζ) . 1Н ЯМР
24-1А 0Ме МС т/ζ 579,2 (М+1)
МС ш/ζ 565,3 (М+ГП 7
ЯМР ίϋί-КеОН, 400 МГц) δ 7,70-7,60 (м, 2Н),
7,51 (кажущийся дт,
1=7,6, 0,9 Гц, 2Н),
7,39 (кажущийся шир.д,
1=10,0 Гц, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (шир,с,
2Н) , 3,58 (кажущийся т,
1=5,1 Гц, 1Н) , 2,312,24 (Μ, 1Н), 2,06 (кажущийся т, 1=4,8 Гц,
1Н) , 2,00 (кажущийся т,
1=4,8 Гц, 1Н) , 1,921,68 (ы, 6Н), 1,20-1,13 (м, 4Н).
Пример 25.
Соединения следующих примеров получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(дифторметокси)фенил)изоксазола, 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола и 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2,6-дифторметоксифенил)изоксазола и соответствующего фторированного метилбензоата, используя способ, раскрытый для получения соединения примера 23.
- 91 025569
пр. Физические данные М3 (т/ζ) . 'Н ЯМР
25-1А МС т/ζ 561,2 (М+1).
23-1В МС т/ζ 547,2 (М+1)
25-2А МС т/ζ 563,2 (М+1)
25-2В МС т/ζ 549,2 (М+1); % ЯМР (т-МеОН, 400 МГц) δ 7,87 (дд, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н) , 7,74 (кажущийся дкв., 1=12,0, 7,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (Μ, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,15 (шир.с, 2Н) , 3,54 (кажущийся τ, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,302,22 (м, 1Н) , 2,03 (кажущийся т, 1=4,3 Гц, 1Н) , 1,99 (кажущийся т, 1=4,5 Гц, 1Н), 1,93- 1,72 (м, 6Н), 1,19-1,13 (м, 4Н) .
25-ЗА _'ЭМе <Р° л/ ρ МС т/ζ 513,2 (М+1).
25-ЗВ МС т/ζ 499,2 (М+1).
- 92 025569
25-4А Р' ОДОД- Ν6ΥοΖΛ> У Р 4° ОМе МС ш/ζ 531,2 (М+1).
од
25-4В Р ΧΛζ<>Ν· V ч° он МС Ш/ζ 517,2 (М+1)
МС т/ζ 545,2 (М+1); ХН
ЯМР (ϋ,-МеОН, 4 00 МГц)
5 7,89 (шир.д, 1=7,5
Гц , 1Н) , 7,74
(кажущийся ДКВ. ,
11,3, 7,2 Гц, 2Н) ,
А 7, 66 (д, 1=7,0, 1, 9 Гц,
25-5А Р3С ΛΥ Т од'»14- нро'л/ о-Ч V \у~ Р 0 ОМе 1Н) , 7,58-7,51 (м, 6,90 (т, 1=8,9, 4,29 (шир.с, 2Н) , 2Н) , 1Н), 4,25
(С , 2Н) , 3,83 (с. ЗН),
з, 47 (кажущийся Т,
1= 4,1 Гц, 1Н), 2,31-
2, 20 (м, 1Н), 1,98 -1,77
(м , 6Н>, 1,67 (шир.
кажущийся д, 1=14, 7 Гц,
2Н) , 1,21-1,15 (м. 4Н) .
Р3С £5 X Р
25-5В Т хсОД фод о Лн МС т/ζ 531,2 (М+1)
оду
25-6А о-Л V -у/ Р 0 ОМе мс т/ζ 543,2 (М+1)
25-6В мс т/ζ 529,2 (М+1)
Пример 26.
- 93 025569
4- (3-((5-Циклопропил-3-(2-(дифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-фторбензонитрил (26-А) получают из 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(дифторметокси)фенил)изоксазола и 3,4-дифторбензонитрила, используя способ раскрытый для получения соединения примера 23.
5- Циклопропил-3-(2-дифторметокси)фенил-4-(((8-(2-фтор-4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-8азабицикло [3.2.1]октан-3-ил)окси)метил)изоксазол (26-В).
4-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(дифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-фторбензонитрил (70 мг, 0,14 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл), добавляют азид натрия (91 мг, 10 экв., 1,40 ммоль) и аммонийхлорид (75 мг, 10 экв., 1,40 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают солевым раствором (2x20 мл). Объединенные органические фракции выделяют, сушат (Мд§О4) и выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают, используя управляемую масс-спектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой, получая твердое вещество белого цвета.
Пр. Физические данные М3 (ш/ζ). ХН ЯМР
2 6А РгНСО'Х^ й Р. МС ιη/ζ 510,2 (М+1)
26В Р2НССГ у ντ ы )=4/ΝΗ МС т/ζ 553,2 (М+1)
Пример 27.
Соединение примера 27 получают из соединения примера 25-6В, используя способ раскрытый ранее для получения соединения примера 5.
Пр. Физические данные М3 (т/ζ) . :Н ЯМР
27 Р,нсо I .^ΑΖΗ° МС πι/ζ 528,2 (М+1)
Пример 28.
Метил 6-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)бензо [ά] изотиаэол-3 -карбоксилат (28-1А).
В микроволновую ампулу помещают метил 6-бромбензо[й]изотиазол-3-карбоксилат (\УО 07/056582, 85 мг, 0,31 ммоль), карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (13 мг, 0,014 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (ХР1ю5) (14 мг, 0,028 ммоль), и дегазированный ксилол (1,5 мл). Полученную смесь дегазируют в течение 10 мин и затем добавляют 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол ^-1Н) (115 мг, 0,28 ммоль) в ксилоле (1 мл). Реакторную колбу откачивают и снова заполняют аргоном (трижды) и затем нагревают при 120°С в течение
- 94 025569
ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита, полученный фильтрат концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя линейный градиент: 20-80%, ЕЮАс в гексанах), получая указанный в заголовке эфир в виде твердого вещества желтого цвета.
МС т/ζ 600,2 (М+1), 622,2 (М+23).
6-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота (28-1В).
Метил 6-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксилат (37 мг, 0,062 мг) в растворе 3:2:1 ТГФ МеОН - Н2О (1 мл) обрабатывают 6н. раствором ЫОН (85 мкл, 0,49 ммоль) при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого органическую часть удаляют в вакууме, образовавшийся остаток разбавляют водой (1 мл) и охлаждают на льду. По каплям добавляют 3н. №ЮН до достижения рН 7. Затем твердую часть собирают фильтрованием, промывают дополнительным количеством воды и сушат в вакууме, получая 6-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоновую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\ЫО): δ 8,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 7,18 (шир.с, 1Н), 6,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,18 (шир.с, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,80 (1,78 (м, 4Н), 1,53-1,49 (м, 2Н), 1,15-1,03 (м, 5Н).
МС т/ζ 586,2 (М+1).
Соединения примеров 28-2 - 28-26 получают из соответствующих производных нортропина, используя способы, раскрытые для получения соединения примера 28-1.
Физические данные ΜΞ (т/ζ) . ХН ЯМР 1Н ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο) δ 8,31 (д, 1=8,0 Гц,
1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н),
7,57-7,52 (м, 2Н>, 7,18 (шир.с, 1Н), б,90 (д,
1=9,2 Гц, 1Н) , 4,31 (с,
2Н), 4,18 (шир.с, 2Н),
3,42 (м, 1Н), 1,88-1,84 (м, 2Н) , 1,80 (1,78 (м,
4Н), 1,53-1,49 (м, 2Н),
1,15-1,03 (м, 5Н). МС т/ζ 586,2 (М+1).
- 95 025569
- 96 025569
МС т/ζ 529,2 (Μ+1) ЯМР (МеОН-Й4, 4 00 δ 7,82 (д, 0=9,2 2Н) , 7,66-7, 57 (м, ТаГ МГЦ) Гц, 2Н) ,
28-6 р3соАу ς>4ΐΗ„ 7,52-7,48 (м, 2Н) , 6,74 (д, 0=9,2 Гц, 2Н) , 4,36 (с, 2Н), 4,18 (шир.с, 2Н) , 3,46 (т, 1=4,4 Гц,
1Н) , 2,29-2,23 (м, 1Н) ,
1,98-1,80 (м, 6Н), 1, 62
(д, 0=14,4 Гц, 1,17-1,13 (м, 4Н). 2Н) ,
МС т/ζ 569,2 (М+1); ХН ЯМР (МеОН-ск, 400
МГц) δ 7,68 (кажущийся
ДТ, 0=7,9, 2,0 Гц, 1Н) ,
7,61 (кажущийся ДТ,
1=8,0, 2,0 Гц, 1Н) ,
Γ~7 7,48 (кажущийся Т,
(ГТ <ν$ΓΟΗ 0=8,0 Гц,- 2Н), 7, 19
ρ,οο-^γ +,,χίΐ (кажущийся д, 1=9,0 Гц,
23-7 Ер 2Н), 6,78 (кажущийся д, 0=9,0 ГЦ, 2Н) , 4,40 (с,
2Н) , 4,04 (шир.с, 2Н) ,
3,38 (кажущийся τ ,
0=4,4 Гц, 1Н), 2 ,27-
2,21 <ы, 1Н), 2,04
(кажущийся дт, с=11,б,
1,3 Гц, 2Н) , 1,98- 1,84
(ω, 4Н), 1,55-1,48 (м,
4Н), 1,10-1,04 (м, 5Н) .
28-8 ГУгЛ. ,οη ^ΛΛΑϊ ? Γ^ϊ. МС т/ζ 539,2 (М+1)
ΐΕΎ
С1-М Г' ++. он МС т/ζ 533,2/535,2
28-9 ?Γ (М+1, С135/С137 следы
ν изотопов)
- 97 025569
23-10 Ά 0 -0 А он 0 МС т/ζ 535,2 (М+1)
η Ο Ο ъ Γ°\ он Элементный анализ (Сз1Н29№06) : С 63,91, Н 5,02, N 4,81; Найдено: С 63,51, Н 5,07, N 4,92. МС т/ζ 583,2 (М+1); ХН ЯМР (МеОН-с?4, 4 00 МГц) δ 7,62 (кажущийся дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (кажущийся дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н),
28-11 со Ή' 0 7,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,49 (кажущийся т, 1=8,0 Гц, 2Н) , 7,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) , 7,04 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) , 4,40 (с, 2Н) , 3,67-3,62 (м, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,31-2,27 (м, 1Н), 2,08 (кажущийся дт, 1=14,6, 1,8 Гц, 2Н) , 2,00-1,74 (м, 6Н), 1,15-1,08 (м, 4Ю .
- 98 025569
- 99 025569
28-14 0 МС т/ζ 569,2 (Μ+1) ; Η ЯМР (МеОН-Т, 400 МГц) δ 7,82 (шир.с, ΙΗ), 7,74 (д, σ=8,9 Гц, ΙΗ), 7,62-7,43 (μ, 6Η) , 4,43-4,38 (шир.с, 4Η), 3,68 (τ, σ=4,4 Гц, ΙΗ), 2,38-2,29 (μ, 3Η) , 2,21-2,10 (и, 2Η) , 2,08 (кажущийся д, 7=13,6 Гц, 2Η) , 2,00 (кажущийся дд, 7=10,2, 4,9 Гц, 2Н) , 1,19-1,14 (м, 4Н).
28-15 Ής+ΉΓ ° МС т/ζ 569,2 (М+1)
28-16 РзС0У сЛон МС т/ζ 583,2 (М+1)
28-17 X Ν:Α;Η МС т/ζ 580, 2 (М+1)
- 100 025569
МС πι/ζ 553,2 (М+1)
ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц)
δ 7,88-7,83 (м, 2Н) ,
7,70-7,63 <м. ЗН), 7,58
(с, 1Н), 7,48
(кажущийся д, 0=7,8 Ги,
-°
ΙΗ) , 7,42 (кажущийся д, 0=7,8 Гц, ΙΗ), 4,52 (шир. с, 2Η) , 4,38 (с,
2Н) , 3,62 (т, 0=4,4 Гц, 1Н), 2,38-2,30 (м, ЗН), 2,18-2,10 (м, 4Н) , 1,97 (кажущийся дд, 0=10,0, 5,1 Гц, 2Н), 1,18-1,10 (Μ, 4Н).
- 101 025569
28-21 Ώ о Г:'С Ду-х °Н Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,59 [д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (ы, 1Н), 7, 63-7,57 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 1Н) , 6, 94-6, 92 (м, 2Н) , 4,17 (с, ЗН), 3,37 (шир.с, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,99-1, 93 (м, 4Н), 1,63 (шир.с, 1Н), 1, 60 (шир.с, 1Н), 1,30-1,08 (м, 4Н) , 1,13-1,08 (м, 2Н) , 0,88-0,83 (м, 2Н). МС щ/ζ 570,2 (М+1) .
28-22 77^^^' -<^ν~С~~А(Чон % ЯМР (400 МГц, СМ50) δ 8,32 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,38 (дт, 7-0,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 7,01 (шир.с, 1Н) , 6,95 (д, 0=8,0 Гц, 1Н) , 4,25 (с, 2Н), 4,22 (шир.с, 2Н), 3,40-3,37 (ы, 2Н) , 1,86-1,76 (м, 7Н) , 1, 57 (шир. с, 1Н) , 1,53 (шир.с, 1Н) , 1,141,06 (м, 5Н), 0,88-0,84 (м, 2Н), 068-0,64 (м, 2Н). МС т/ζ 542,2 (М+1) .
- 102 025569
Р3СО' η =\ Кг,и ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО) δ 8,11 (д, Лй-г = 14,8 Гц, 1Н) , 7,70 (д, 0н-р = 8,4 Гц, 1Н) , 7,63-7,66
(м, 1Н), 7,65-7,62 1Н), 7,57-7,52 (м, 4,32 (с, 2Н), (м, 2Н) , 4,20
28-23 ίχ л. Ьсон νΝ (шир,с, 2Н) , 3,49 1Н), 2,34-2,32 (м. (м, 1Н) ,
1,94-1,90 (м, 2Н) ,
1,79-1,77 (м, 5Н), 1,66
(шир.с, 1Н) , 1,62
(шир.с, 1Н), 1,14- -1,11
(м, 2Н), 1,08-1,07 (м.
2Н) . МС т/ζ 604,2
(М+1) .
ιΓΥ
РзСО Ν-. ЧЛ 0
28-24 д МС т/ζ 569,2 (М+1)
он
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13)
δ 7,91 (д, 0=9,2 Гц,
1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н) ,
7,33-7, 30 (м, 2Н), 6, 82
(д, 0=9,2 Гц, 1Н), бг 36
28-25 РзСО' β < ^он 1 (шир.с, 1Н), (шир. с, 2 Н) , (шир.с, 2Н), 3,95 ЗН), 3,36 (м. 4,24 4,10 (с, 1Н),
2,08-2,03 (м, 1Н),
1, 96-1,82 (м. 6Н) ,
1,52-1,48 (м, 2Н) ,
1,18-1,14 (м, 2Н),
1,06-1,01 (м, 2Н) т/ζ 583,2 (М+1) . мс
;Н ЯМР (400 МГц, СОС13)
δ 7,98 (д, σ=8,8 Гц,
1Н), 7,81 (д, σ=7,2 Гц,
1Н) , 7, 64-7,59 (м, 2Н) ,
7,45 (д, 1=7,2 Гц, 1Н),
6,86 (д, 0=8,8 Гц, 1Н),
ГчСГ 0 6,41 (с, 1Н), 4,17
28-26 и 4_ Ύ-^Α-οη V / (шир.с, 4Н), 4,01 ЗН), 3,98 (м, (Су 1Н) ,
2,12-2,07 (м, 1Н) ,
2,03-1,94 (м, бн.),
1,62-1,59 (м, 2Н),
1,26-1,23 (м, 2Н),
1,12-1,01 (м, 2Н) т/ζ 567,2 (М+1). МС
Пример 29.
Соединения следующих примеров получают из соответствующих промежуточных азабицикло[3.2.1]октанов и соответствующих производных бензотиазола, используя способы, аналогичные способам, раскрытым в примере 1.
- 103 025569
- 104 025569
О !Η ЯМР (400 МГц, СЭС13)
δ 8,12 ΙΗ), 7,7 1,2 Гц, (шир., (Μ, 2Η), ГЦ, ΙΗ), (д, 1=1,2 Гц, 6 (дд, 1=9,2, ΙΗ), 4,44 ΙΗ), 434-4,26 3,68 (τ, 1=4,4 2,76 (μ, ΙΗ),
ρΑ,, 2,26-2,21 (μ, 2Η),
29-6 V4' 2,10-2,08 1,91 (ω, (μ, 2Η) 2,04- 2Η) , 2,04-1,91
Ο~\ Ρ (Μ, 4Η), 1,88-1,76 (Μ,
2Η) , 1,62 -1,59 (Μ, 2Η),
1, 50-1,42 (Μ, 4Η),
1,13-1,09 (Μ, 3Η),
1,03-1,00 (μ, 3), 0,49-
0,47 (Μ, ΙΗ), 0,28-0,12
(Μ, 2Η) . (Μ+1) . МС т/ζ 552,2
МС т/ζ 539,2 (Μ+1) ; ‘Η
ЯМР (400 МГц, БМ30) δ
8,17 (с, ΙΗ), 7,58 (дд,
σ=ιι,6, 1,2 Гц, ΙΗ),
0 4,38-4,35 (Μ, 4Η) , 3,72
-'''^Υ'ΌΗ (шир.С, ΙΗ) , 2,33-1,86
29-7 0—\ Ύ (Μ, 14Η), ΙΗ), 1,54 1,65-1,61 (μ, -1,48 (μ, ΙΗ,)
1,26-1,18 (μ, ΙΗ),
1,04-1,00 (μ, 6Η),
0,63-0,57 (Μ, ΙΗ) ,
0,11-0,07 (Μ, ΙΗ) .
МС т/ζ 538,2 (Μ+1).
Пример 30.
Следующие соединения получают из соответствующих производных нортропина, используя способы, раскрытые ранее для получения соединений примеров 1, 2 или 18.
- 105 025569
Пр. Физические данные М3 (т/ζ). % ЯМР
30-1 Ύ МС т/ζ 534,2 (М+1) ; ЧГ ЯМР (0Μ30-ά6, 400 МГц) δ 8,21 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=11,6, 1,6 Гц, 1Н) , 7,43-7,29 (м, 4Н) , 4,37-4,23 (м, 4Н) , 3,56 (Т, 1=4,2 Гц, 1Н) , 2,40-2,29 (м, 1Н) , 2,22 (с, ЗН) , 2,05-1,79 (м, 8Н) , 1,20-1,06 (м, 4Н) .
30-2 МС т/ζ 460,3 (М+1); ХН ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6, 400 МГц) δ 12,45 (шир.с, 1Н), 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 7,87 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,42-7,28 (м, 4Н) , 6,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,4 5 (шир.с, 2Н) , 4,21 (с, 2Н) , 3,47 (τ, 1=4,0 Гц, 1Н) , 2,382,28 (Μ, 1Н), 2,21 (с, ЗН) , 1,92-1,78 (м, 6Н), 1,66 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 1,21-1,04 (ω, 4Н) .
30-3 МС т/ζ 475,3 (М+1);
30-4 •^τ μ /ίΥΥ^οη «άς^ МС т/ζ 516,1 (М+1)
- 106 025569
30-5 ΝΎ МС ш/ζ 546, 1 (Μ+1),· *Η ЯМР (0Μ3Ο-ά6, 400 МГц) δ 7,42-7,23 (μ, 5Η), 6,96 (с, ΙΗ), 4,54 (шир.с, 2Η), 4,21 (с, 2Η) , 3,49 (τ, 0=4, 0 Гц, ΙΗ), 2,38-2,28 (Μ, 4Η) , 2,22 (с, 3Η), 1,88-1,68 (м, 8Η), 1,24-1,05 (μ, 4Η) .
30-6 Ρ I ^ν»+'ϊΧ°Η ΐΓ°Α? МС т/ζ 52О Д (Μ+1) ; ΡΓ ЯМР (ОМЗО-йб, 4 00 МГц) δ 12,71 (с, ΙΗ), 8,36 (Д, 0=1,6 Гц, ΙΗ), 7,86-7,78 (ω, 3Η), 7,47 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7,42-7,36 (μ, 2Η), 4,46 (с, 2Η), 4,31 (шир.с, 2Η) , 3,73 <τ, 0=4,0 Гц, ΙΗ) , 2,38-2,32 (Μ, ΙΗ) , 2,14-1,91 (μ, 8Η), 1,16-1,03 (Μ, 4Η) .
30-7 Ρ -άςο^χ »ν МС т/ζ 550,1 (Μ+1)
30-8 ΡΊίΆ 0 •άς^ Ύ МС т/ζ 550,1 (Μ+1)
- 107 025569
- 108 025569
30-13 А -он МС т/ζ 493,1 (М+1)
МС т/ζ 560,2 (М+1) ; %
ЯМР <ОМ5О-<26, 400 МГц)
δ 12,70 (с, 1Н), 7,96
(Д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 7,35
(Д, 1,6 Гц, 1Н) , 7 ,29-
О 7,25 (м, 1Н) , 7,14 (Дг
ΛΑ з^уЧг· У)Н 1=8,0 Гц, 2Н) , 4 , 18
30-14 (шир.с, 2Н), 4,10 2Н) , 3,87 (с, ЗН), (с, 3, 47
(τ, 1=4,4 Гц, 1Н) ,
2,36-2,29 (м, 1Н) , 2,03
(с, 6Н), 2,00-1,91 (м,
2Н), 1,89-1,80 (м. 4Н>,
1,74 (д, 1=14,4 гц,
2Н), 1,15-1,06 (м, 4Н) .
(Αί
30-15 МС т/ζ 474,2 (М+1)
МС т/ζ 489,2 (М+1) ; 'н
ЯМР (0М5О-а6, 400 МГц)
δ 7,27 (τ, 1=8,0 Гц,
ιΓ^Ί / 1Н), 7,14 (д, 1=7,6 Гц,
30-16 ух Ν=( ? Η 2Н) , 6,95 (с, 1Н) , (шир.с, 2Н), 4,09 4, 52 (с,
-он 2Н), 3,42 (т, 1=4,0 ГЦ,
у 1Н), 2,36-2,29 (м, 4Н) ,
2,04 (с, 6Н), 1,83- 1,65
(м, 8Н), 1,16-1,06 (м.
4Н) .
- 109 025569
30-17 С1^ о МС т/ζ 584,1, (М+1, С1з5/С137 изотопов) 586, 1 следы
Уз? х-0 'ΌΗ
ст
МС т/ζ 498,1, 500, 1
{М+1, С1з$/С137 СЛ6ДЫ
изотопов); ХН ЯМР (СИЗО-
с(6, 400 МГц) δ 12,41
(с, 1Н) , 8,58 (д, 1=1, 6
ιθ Гц, 1Н) , 7,89-7,85 (м,
30-18 сг ХД к> / он 1Н) , 7,64-7,50 (ы 7,52 (д, 1=5,2 Гц 1Н), 1Н),
ч У О V 7,42 (т, 1=6,0 Гц 1Н) ,
V 6,66 (д, СГ=6,0 Гц 1Н) ,
4,42 (шир.с, 2Н), 4,28
(С, 2Н), 3,47-3,42 (м,
1Н), 2,39-2,31 (м 1Н),
1,77-1,67 (м, бН) 1,58
(д, 1=9,6 Гц, 1,20-1,07 (м, 4Н) . 2Н) ,
А /
С1 т Ν=< Λ'Ή Я МС т/ζ 513,2, 515, 2
30-19 < мД (М+1, С135/С137 следы
и 7 -он ИЗОТОПОВ)
- 110 025569
30-20 с‘ Ύ МС ш/ζ 566,2, 568,1 (Μ+1, С1э5/С1з7 следы изотопов) ТН ЯМР (ϋΜ5Οс!б, 400 МГц) δ 12, 68 (с, 1Н) , 7,98 (д, σ=1,6 Гц, 1Н) , 7,65-7,64 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,37 (д, 0=1, 6 Гц, 1Н) , 4,32 (с, 2Н), 4,18 (шир.с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,52 (т, 0=4,4 Гц, 1Н) , 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,00-1,78 (м, 6Н), 1,70 (д, 0=14,8 Гц, 2Н), 1,17-1,06 (Μ, 4Н) .
30-21 С|Х? хУ~СН Ν он МС т/ζ 480,1, 482,1 (М+1, С1зз/С1з7 следы изотопов)
20-22 с,9 ,+<ζνλ5 <Г^л/ >н МС ш/ζ 495,1, 497,1 (М+1, С1э5/С137 следы изотопов)
30-23 ^ι ^ν+!Χ0Η τ МС т/ζ 560,2 (М+1)
- 111 025569
- 112 025569
30-28 МС т/ζ 614,2 (М+1); ХН ЯМР (ϋΜ3Ο-<ήί, 400 МГц) δ 8,21 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 7,70-7,60 (м, ЗН) , 7,56-7,52 (Μ, 2Н) , 4,38 (с, 2 Н) , 4,26 (шир .с, 2Н) , 3,82 (с, ЗН), 3,59 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН) , 2,36-2, 32 (м, 1Н), 2,04 (кажущийся дт, 1=14,0, 4,1 Гц, 2Н) , 1,87-1,81 (м, 4Н), 1,77 (кажущийся д, 1=14,2 Гц, 2Н), 1,18- 1,12 (м, 4Н).
30-29 РзС0 χ “Д2° ν I МС т/ζ 600,2 (М+1); ‘н ЯМР (ОМЗО-с(6, 400 МГц) δ 8,08 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (м, ЗН) , 7,46-7,42 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н) , 4,18 (шир, с, 2Н), 3,44 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,95 (кажущийся дт, 1=13,8, 4,0 Гц, 2Н) , 1,78-1,72 (м, 4Н) , 1,63 (д, 1=14,2, 2Н) , 1,09-1,04 (м, 4Н) .
30-30 (Γ^Ί ϊ РзС χ νΎ МС т/ζ 598,1 (М+1)
30-31 МС т/ζ 584,2 (М+1)
- 113 025569
- 114 025569
30-35 Ρ МС т/ζ 534,2 (М+1); ΧΗ ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц) δ 7,81-7,74 (Μ, 4Η), 7,22 (кажущийся τ, Л=8,2 Гц, 2Η), 4,46 (шир.с, 2Η), 4,37 (с, 2Н) , 3,75 (т, 7=4,0 Гц, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,29-1, 98 (ω, 7Н) , 1,95 (кажущийся д, 7=14,4 Гц, 2Н), 1,16-1,12 (м, 4Н) .
30-36 ίίΗ ° МС т/ζ 530,2 (Μ+ΪΗ +Г ЯМР (МеОН-сг,, 400 МГц) δ 8,08 (д, 7=1,6 Гц, 1Н) , 7,78 (д, σ=1,7 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 4Н) , 4,28 {шир.с, 2 Н), 4,26 (с, 2Н) , 3,58 (Т, 7=3,8 Гц, 1Н), 2,58 (с, ЗН) , 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,01 (кажущийся дт, 7=14,2, 4,0 Гц, 2Н), 2,06-1,87 (м, 4Н), 1,82 (кажущийся д, Л=14,2 Гц, 2Н) , 1,09-1,07 (м, 4Н) .
30-37 МС т/ζ 544,2 (М+1)
30-38 Ρ Ρ I ΓΗ V МС т/ζ 552,2 (М+1)
- 115 025569
30-39 (Γ^Ί 0 РзС0 1 МС т/ζ 678,1/680,1 (Μ+1, Вг79/Вг81 следы изотопов)
30-40 Ά ΐ МС т/ζ 664,1/666,1 (М+1, Вг79/Вг81 следы изотопов). *Н ЯМР (МеОН<А,, 400 МГц) δ 8,23 (д, 1=1,б Гц, 1Н) , 7,92 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 7,687,59 (м, 2Н), 7,56-7,46 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,19 (шир. с, 2 Н) , 3,54 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,38-2, 32 (м, 1Н), 1,99 (кажущийся дт, 1=14,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,90-1,84 (м, 4Н), 1,73 (д, 1=14,0 Гц, 2Н), 1,18- 1,07 (м, 4Н).
30-41 согн ΗΆ ν МС т/ζ 553,2 (М+1)
30-42 ΙΐΑ /С°2Н РзС0 'У Ν\ МС т/ζ 571,2 (М+1); 7 ЯМР (МеОН-</„, 4 00 МГц) δ 7,62 (дт, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,49 (кажущийся τ, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,91 (шир.с, 1Н), 4,48 (шир.с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,54 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,28-2,26 (м, 1Н), 1,94-1,72 (м, 6Н), 1,69 (Я, 1=14,0 Гц, 2Н) , 1,07-1,00 (м, 4Н).
- 116 025569
30-43 МС т/ζ 555,2 (М+1)
30-44 к соО ,=( эС0 1 # СОгН МС т/ζ 544,2 (М+1); Ή ЯМР (МеОН-<Т, 4 00 МГц) δ 8,00 (д, Ц=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (кажущийся дт, 7=8,0, 1, 6 Гц, 1Н) , 7,58 (дд, 7=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (кажущийся τ, 7=8,0 Гц, 2Н) , 6, 42 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 4,45 (шир.с, 2Н), 4,37 (с, 2Н) , 3,50 (т, 7=4,4 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,28-2,23 (м, 1Н) , 1,97-1,88 (м, 4Н), 1,81 (кажущийся дд, 7=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 1,70 (д, σ=14,4 Гц, 2Н), 1,18- 1,13 (м, 4Н) .
30-45 Р г-Ό Ή 3 Τ ~А /~С°2Н МС т/ζ 528,2 (М+1); V: ЯМР (МеОН-<74, 4 00 МГц) δ 7,98 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,86 (кажущийся дд, 7=7,2, 1,2 Гц, 1Н) , 7,75 (кажущийся τ, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,72 (кажущийся τ, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7, 52 (д, σ=7,2 Гц, 1Н) , 6, 49 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 4,46 (шир.с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,46 (т, σ=4,8 Гц, 1Н>, 2,61 (с, ЗН) , 2,27-2,23 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 4Н) , 1,82 (кажущийся дд, 7=8,8, 4,8 Гц, 2Н) , 1,70 (Д, 7=14,4 Гц, 2Н), 1,18- 1,14 (м, 4Н) .
30-46 -0 и Τ /~согн МС т/ζ 474,2 (М+1)
30-47 ,Χ^Χ. ν=/ р X р ,^<?νΝ~Λ /~СОгН МС т/ζ 496, 2 (М+1)
- 117 025569
Ъ- -согн МС т/ζ 478,2 (М+1) ЯМР (ΜβΟΗ-<Ϊ4, 400 δ 8,00 (д, 0=9,2 1Н) , 7,59-7,53 (м, 7,33 (кажущийся σ=7,6, 1,2 Гц, 7,29 (кажущийся 0=8,2, 1,2 Гц, 6,48 (д, 0=9,2 Гц, 7+Г МГц) Гц, 2Н) , ДТ, 1Н) , ДТ, 1Н) , 1Н),
30-48
4,47 (шир.с, 2Н) , 4,42
(с, 2Н), 3,54 (т, ύ =4,8
Гц, 1Н) , 2,62 (с, ЗН) ,
2,31-2,24 (м. 1Н) ,
1,94-1,90 (м, 4Н), 1,81
(кажущийся дд, 0= 8,8,
5,2 Гц, 2Н) , 1,72 (Д,
0=14,4 Гц, 2Н), 1 ,18-
1,10 (м, 4Н) .
/
ХА, Ν=<
Л // - С02Н
30-4 9 \ ХОг \_У МС т/ζ 488,2 (М+1)
1 к ° ν
0 \ V
р„
тЧ 7
М
30-50 сг О -сиги МС т/ζ 478,2 (М+1)
- 118 025569
30-51 Ν=Ζ л ρ //~°°ίΗ МС т/ζ 492,2 (Μ+1) ; ΧΗ ЯМР (МеОН-б4, 4 00 МГц) δ 7,94 (д, 1=8,8 Гц, ΙΗ), 7,30 (ддд, 1=14,4, 6,8, 6,0 Гц, ΙΗ), 7,58 (д, 1=7,6 Гц, ΙΗ) , 6,97 (кажущийся τ, 1=8,8 Гц, ΙΗ) , 6,37 (д, 1=8,8 Гц, ΙΗ), 4,36 (шир.с, 2Η), 4,16 (с, 2Н) , 3,36 (τ, 1=4,4 Гц, ΙΗ) , 2, 53 (с, ЗН) , 2,20-2,13 (ω, ΙΗ), 2,22 (с, ЗН), 1,87-1,71 (Μ, 6Η) , 1,61 (Д, 1=14,4 Гц, 2Η), 1,09- 1,04 (μ, 4Η) .
30-52 Γ £Ϊ Ν=< Τ /τνΝΑ^°°2Η МС τη/ζ 512,2/514,2 (Μ+1, С1з5/С137 следы изотопов)
30-53 “'ίί МС т/ζ 58СС2 (Μ+1) ; АГ ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц) δ 8,42 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,597,52 (м, 2Н), 7,41 (кажущийся т, 1=7,2 Гц, 2Н) , 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,78 (шир.с, 2Н) , 4,42 (с, 2Н), 3,62 (кажущийся т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,26-2,21 (м, 1Н) , 2.16- 1,93 (м, 8Н) , 1.16- 1,11 (м, 4Н),
- 119 025569
,сп 3 Υ Ν=< СО2Н М_У МС т/ζ 564,2 (М+1); % ЯМР (МеОН-<А|, 400 МГц) δ 8,52 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 8, 37 (д, σ=9,0 Гц, 1Н), 8,32 {дд, 0=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,83 (кажущийся т, 0=7,2 Гц, 2Н) , 7,74-7,63 (ω, 2Н),
30-54 Эг
V 7,46 (д, 0=3,0 Гц, 1Н),
7,38 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 4,78 (шир.с, 2Н), 4,34 (с, 2Н) , 3,59 (кажущийся т, 0=4,0 Гц, 1Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 2,19-1,94 (м, 8Н), 1,18-1,12 (Μ, 4Н) .
ίΓ^Ί /=\
30-55 РзСО^-Г “ίуу МС ш/ζ 580,2 (М+1)
МС ш/ζ 581,2 (М+1) ; Ή ЯМР (МеОН-с?4, 400 МГц) δ 8,50 (с, 1Н), 8,208,14 (м, ЗН), 7,58-7,50 (Μ, 2Н) , 7,42
ΙίΑ Ϊ |[ (кажущийся т, Л=б,4 Гц,
30-56 РаССгу кХон 2Н) , 4,72 (с, 2Н,
^\7 ν ύο^Η частично перекрывается
водой в МеОН-с^), 4,31 (с, 2Н), 3,61 (кажущийся т, 0=4,0 Гц, 1Н) , 2,30-1,90 (м, 7Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,10-1,04 (м, 4Н).
- 120 025569
СО2Н ί II МС т/ζ 528,2 (Μ+1) ; ΧΗ ЯМР (МеОН-с/д, 4 ОС МГц) δ 7,88 (д, 1=9,0 Гц, ΙΗ), 7,75 (кажущийся τ, 1=7,6 Гц, ΙΗ), 7,72 (кажущийся τ, 1=7,6 Гц, ΙΗ), 7,53 (кажущийся д, 1=9,0 Гц, ΙΗ) , 7,32 (с, ΙΗ), 7,15 (с, ΙΗ), 4,60
30-57 (шир.с, 2Η), 4,38 (с, 2Н) , 3,58 (кажущийся т, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,28-2,22 (м, 1Н), 2,08 (кажущийся д, 1=10,6 Гц, 2Н), 2,021,95 (м, 4Н), 1,84 (кажущийся д, 1=14,2 Гц, 2Н), 1,18-1,13 (м, 4Н) .
30-58 ГзСсА-р Ν^γ°°^Η МС т/ζ 583,2 (М+1); 'н ЯМР (МеОН-сА), 400 МГц) δ 7,64 (кажущийся дт, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7 , 60 (дд, 1=7, 8 , 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (кажущийся д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,52 (кажущийся т, 1=6, 6 Гц, 2Н) , 7,34 (д, 1=6,5 Гц, 1Н) , 6,93 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,62 (кажущийся т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,18-1,96 (Μ, 6Н), 1,92 (кажущийся д, 1=14,2 Гц, 2Н), 1,18-1,14 (м, 4Н) .
- 121 025569
30-59 р,со Τ °0Η МС т/ζ 570,2 (Μ+1) ; ΧΗ ЯМР (МеОН-ά^, 400 МГц) δ 8,10 (шир.с, ΙΗ), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, ΙΗ), 7, 62-7,56 (μ, 2Η), 7,52 (кажущийся τ, 1=7,6 Гц, 2Η) , 7,18 (д, 1=8,6 Гц, ΙΗ), 4,42 (шир.с, 2Η), 4,37 (с, 2Η), 3,51 (кажущийся τ, 1=4,4 Гц, ΙΗ) , 2,34-2,28 (μ, ΙΗ) , 2,08 (кажущийся д, 1=10,4 Гц, 2Η) , 2,061,94 (м, 4Н) , 1,78 (кажущийся д, 1=14,2 Гц, 2Н), 1,22-1,16 (м, 4Н) .
30-60 РзС0 Τ °^°Η МС т/ζ 570,2 (М+1)
30-61 Γ I ρ ^~+зА°н ПН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,32 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,8 и 2,0 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (Μ, 2Н), 7,02-6,92 (м, 2Н) , 4,36 (д, 1=1,2 2Н) , 4,30 (шир.с, 1Н) , 3,59-3, 57 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, ЗН), 2,02-1, 98 (м, 4Н), 1,85 (шир. с, 1Н) , 1,79 (шир.с, ΙΗ,, 1,25 (шир.с, 1Н), 1,22-1,20 (м, 2Н) , 1,13-1,09 (м, 2Н). МС т/ζ 538,1 (М+1).
- 122 025569
30-62 Ρ 0 'Η ям? йоо МГц, С0С13)
δ 8,00 (шир.с, 7,54-7,50 (м, 7,01-6,92 (μ, 2Η), (шир,с, 2Η), 4,02 3Η) , 3,57 (μ, 2,17-2,15 (μ, 1,98-1,96 (μ, 4Η) , (шир.с, 1Η), (шир.с, 1Η), 1,25 ΙΗ), 1,21-1,20 (Μ, 1,12-1,09 (μ, 2Η) т/ζ 538,1 (Μ+1). ΙΗ) , 2Η) , 4,36 (С, ΙΗ) , 3Η) , 1,82 1,78 (μ, 2Η) , МС
α 7 Α
ι/4 ОМе
Ρ ο
ό Άγ-^ΟΗ
ел Ι|
30-63 ΧΡ Ν МС т/ζ 482,2 (Μ+1).
νΛ γ
ο-\ V
% ЯМР (400 МГц, СОС1Д
δ 8,01 (д, σ=ι,6 Гц,
ΙΗ), 7,52 (д, 3=1,2 Гц,
ΙΗ), 7,32-7,28 (Μ, 2Η) ,
,Ρ 0 7,21-7,15 (Μ, ΙΗ) , 4,38
30-64 Ο ψ г/ (шир.с, ЗН), 4,02 ЗН), 3,58 (μ, (С, ΙΗ) ,
0 V τ ОМе 2,17-2,06 (μ, ЗН) ,
1, 98-1,92 (μ, 4Η) , 1,81
(шир.с, ΙΗ) , 1,78
(шир.с, ΙΗ), 1,24- 1,20
(Μ, 2Η), 1,14-1,09 (μ,
2Η). МС т/ζ 568,2
(Μ+1) ,
0 МС т/ζ 482,2 (Μ+1).
Π (ί άΑόη
II
30-65 ΧΡ ι.Α СУ 'η
ό χοζ V
ο-Α V
- 123 025569
30-66 Π' ίί ζ<ν»Λ“'\'0Η ОДОД 0 ΓΗ ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ) δ 7,67-7, 60 (μ, ΙΗ) , 7,43-7,34 (μ, 2Η) , 6,75 (с, 1Η|, 4,41 (шир.с, 2Η) , 4,37 (шир.с, 2Η) , 3,51 (шир.с, ΙΗ), 2,372,30 (Μ, 4Η), 1,83-1,80 (ω, ΙΗ), 1,75-1,70 (Μ, 6Η), 1,63 (шир.с, ΙΗ), 1,59 (шир.с, ΙΗ) , 1,161,11 (Μ, 2Η), 1,09-1,05 (μ, 2Η). МС т/ζ 497,2 (Μ+1) .
30-67 ОД/ОД τ V ОМе ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,00 (д, 1=1,2 Гц, ΙΗ), 7,55-7,50 (Μ, 2Η), 7, 49-7,43 (Μ, ΙΗ) , 7,24-7,16 (μ, 2Η), 4,37 (шир. с, 2Η), 4,34 (шир.с, ΙΗ), 4,02 (с, 3Η), 3,58 (μ, ΙΗ), 2,14-2,08 (Μ, 3Η) , 1, 98-1, 90 (Μ, 5Η), 1,80 (шир. с, ΙΗ), 1,77 (шир.с, ΙΗ) , 1,24-1,20 (Μ, 2Η) , 1,13-1,08 (Μ, 2Η) . МС т/ζ 550,2 (Μ+1).
30-68 ОД ^<одVй ОДОД ° МС т/ζ 479,2 (Μ+1).
- 124 025569
30-69
30-70
δ 8,82 (д, 1=2,4
1Н) , 7,98 (дд, 1=5
2,4 Г
1=7,6 (м, 2Н),
2Н). МС (М+1).
£Н ЯМР (400 МГц, СОС13)
Гц, , 2 и
Гц, 1Н), 7,53 (Дт,
5 и 2,0 Гц, 1Н) ,
-7,42 (Μ, 1Н) , 7,23
1=7,6 и 1,2 Гц,
7,20-7,16 (м. 1Н) ,
(д, 1=8,8 Гц, 1Н),
(шир.с, ЗН) , 3, 51
1Н), 2,15-2,08 (м,
2,05-1, 98 (м. 2Н) ,
-1,87 (м, 5Н) , 1,75
с, 1Н), 1,71
•с, 1Н), 1,24- 1,20
1,12-1,07 (м, ш/ζ 464,2
% ЯМР (400 МГц, СОС13)
δ 8, 32 (шир.с. 1Н) ,
8,03-8,01 (м. 1Н),
7,52-7,50 (м, 1Н) ,
7,43-7,41 (м, 2Н) ,
7,36-7,34 (м, 1Н) , 4,27
(шир.с, ' ЗН), 3,52 (м,
1Н) , 2,11 -2,09 (м, ЗН),
1, 99-1,94 (Μ, 5Н) , 1,80
(шир.с, 1Н) , 1,76
(шир.с, : ЗН) , 1,27- •1,24
<м, 2Н), 1,14-1,11 (м,
2Н). МС гп/ζ 570,. 1 и
572,1 (М+1).
- 125 025569
ιΓ> 0 Т ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,00 (д, Л=1,6 Гц, 1Н) , 7,51 (д, Л=1,6 Гц, 1Н) , 7, 43 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н>, 4,33
30-71 СГ кУ'А' О Хн (шир.с, 1Н) , 4,26 (с, 2Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,52
0 \ V (Μ, 1Н), 2,13-2,04 (м, ЗН) , 1,96-1,89 (м, 5Н), 1,78 (шир.с, 1Н), 1,75 (шир.с, 1Н), 1,27-1,24 (м, 2Н), 1,15-1,10 (м, 2Н) . МС τη/ζ 600,1 и 602,1 (М+1).
% ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,82 (д, Л=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (дд, Л=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, Л=1,6 Гц, 1Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,35-7,31
А 0 я (м, 1Н) , 6,42 (д, Л=9,2
СГ Άα θ' Лон Гц, 1Н), 4,25 (шир.с.
30-72 Л τ ЗН), 3,48 (м, 1Н),
V ОМе 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,94-1,92 (ω, 2Н) , 1,90-1,86 (м, 5Н) , 1,73 (шир. с, 1Н) , 1,69 (шир.с, 1Н) , 1,27-1,24 (Μ, 2Н) , 1,14-1,09 (м, 2Н). МС ш/ζ 514,2 и 5,16 (М+1).
N^4 II О л МС ш/ζ 515,2 (М+1)
г он
рэс Ν/ 0
30-73
V
ν
- 126 025569
30-74 О. γ-ОН РзСО I МС т/ζ 536,2 (М+1)
30-75 А «ЛА РзС0 ΐ ήΑ3 !Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,53- 7,46 (м, 2Н) , 7,33-7,34 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 3,44 (шир.с, 1Н), 2,11-2,05 (м, 1Н) , 1, 96-1,80 (м, 8Н) , 1,63 (шир.с, 1Н), 1,60 (шир.с, 1Н), 1,241,18 (м, 2Н) , 1,11 91,06 (м, 2Н) . МС т/ζ 536, 1 (М+1)
30-76 А «ЛА РзС 1 А МС т/ζ 520,1 (М+1)
Пример 31.
31-1 в
Этил 6-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)имидазо[1.2-Ъ]пиридазин-2-карбоксилат (31-1а).
К суспензии коммерчески доступного этил 6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоксилата (Ι1 Рагтасо, 1997, 52, 4, 213) (66 мг, 0,255 ммоль) в ЫМР (2,5 мл) добавляют 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (Ι-1) (120 мг, 0,29 ммоль) и фторид калия (51 мг, 0,88 ммоль). Полученную смесь нагревают при 200°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Полученную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают, используя управляемую масс-спектрометром ВЭЖХ с обращенной фазой, осуществляя градиентное элюирование: от 40 до 60% ацетонитрил/вода с добавлением 0,05% ТРА в качестве модификатора, получая этил 6-(3-((5-циклопропил-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)имидазо[1,2Ъ]пиридазин-2-карбоксилат в виде соли ТРА.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,17 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,6 и 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,6 и 0,8 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,2 Гц, 4Н), 4,32 (шир.с, 2Н), 4,28 (шир.с, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 2,05-1,86 (м, 6Н), 1,69 (шир.с, 1Н), 1,65 (шир.с, 1Н), 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,13-1,08 (м, 2Н).
МС т/ζ 598,2 (М+1).
6-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)имидазо-[1,2-Ъ]пиридазин-2-карбоновую кислоту (31-1В) получают из этил 6-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8- 127 025569 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксилата (31-А), используя способ, аналогичный способу, раскрытому для получения соединения примера 1В.
МС т/ζ 570,1 (М+1).
Соединения примеров 31-2 - 31-6 получают из соответствующих промежуточных соединений нортропина в соответствии со способом, раскрытым для получения соединения примера 31-1.
Пр. Физические данные М3 (т/ζ) . гН ЯМР
31-1 0 РзС0Х МС т/ζ 570,1 (М+1).
31-2 А См^он ХН ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ 8,19 (с, 1Н), 7,81- 7,79 (м, 2Н) , 7,63-7,59 (м, 2Н) , 7,54-7,44 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,31 (шир.с, 2Н), 4,19 (шир.с, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н) , 1,99-1,89 (м, 6Н >, 1,72 (шир. с, 1Н) , 1,69 (шир.с, 1Н) , 1,261,22 (м, 2Н) , 1,14-1,09 (м, 2Н). МС т/ζ 554,2 (М+1) .
31-3 О Ν 11 ί( Ί ν / он МС т/ζ 570,2 (М+1)
- 128 025569
Пример 32.
Этил 7-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксилат (32-ΙΑ).
В герметизируемый реактор помещают этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (67 мг, 0,25 ммоль), 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол (1-1Н), карбонат цезия (122 мг, 0,38 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл). Полученную смесь дегазируют (барботируя аргоном, 10 мин) и затем добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг, 0,012 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (14 мг, 0,025 ммоль). Реакторную колбу откачивают и снова заполняют аргоном (последовательно три раза) и затем нагревают при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (8 мл) и фильтруют через слой целита, полученный фильтрат промывают водой (7 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя линейный градиент: 0-100%, ΕΐΟΑο в гексанах), получая указанное в заголовке соединение в виде воскообразного твердого вещества.
- 129 025569
7-(3-((5-Циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)имидазо-[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота (32-1).
Полученный этиловый эфир (32-А) растворяют в ТГФ (1 мл), ΕΐΟΗ (1 мл) и обрабатывают раствором ΚΟΗ (1 н, 0,6 мл, 0,6 ммоль) и нагревают при 65°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение рН до рН 5, используя НС1 (1н., 0,6 мл, 0,6 ммоль). В этот момент реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x5 мл) и органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке с обращенной фазой, используя ацетонитрил и воду, которая модифицирована за счет добавления ΤΡΑ (0,5%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества как соль ΤΡΑ.
Соединение примера 32-2 получают из соответствующего промежуточного нортропина в соответствии со способом, раскрытым для получения соединения 32-1.
Пример 33.
Соединения следующих примеров получают в соответствии со способом, раскрытым К1йе1таци, М. е1.а1., Αάν. δχιιΐΐι. Са1а1. 2003, 345, 825-829.
- 130 025569
Пр. Физические данные М3 (т/ζ) . Ή ЯМР
33-1 с 0 Ί V V 0 /-он <-^4, Ν—У /Ή Π λ<ΟΗ РзСΏΓ °н° он X МС т/ζ 764,3 (М+1); МС т/ζ 764,3 (М+1); Ή ЯМР (ОМЗО ά6, 600 МГц); δ 12,37 (шир.с, 1Н), 8,31 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 7,91 (кажущийся т, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (кажущийся т, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, σ=9,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 5,58 (д, 0=7,3 Гц, 1Н), 4,25 (с, 4Н), 3,83 (д, 0=3,7 Гц, ΙΗ) , 3,52 (кажущийся т, 0=4,0 Гц, 1Н), 3,43- 3,31 (м, 4Н), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,96 (дт, 0=14,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,85-1,73 (м, 6Н), 1,18-1,04 (м, 4Н) .
33-2 с О V о /-он ί ι рила М™ о-Х °но^Ьн 0 \ МС т/ζ 730,2 (М+1);
33-3 Г3СО-/Л /\ θ но НО он МС т/ζ 706,3 (М+1);
Описание анализов.
Анализ соактиваторного взаимодействия человеческих О8Т-РХК БВЭ.
РХК НТКР анализ представляет собой биохимический анализ, в котором измеряют взаимодействие между РХК и соактиваторным белком (8КС4). Инициированное лигандом взаимодействие с соактиваторным белком является критической стадией в активации транскрипции за счет РХК. Таким образом, указанный анализ создан для измерения агонистической активности соединений в отношении РХК.
Очищенный белок лигандсвязывающего домена рекомбинантного фарнезоидного Х рецептора (РХК) (аминокислоты 193-472) слитый с глутатион 8-трансферазой (О8Т) (О8Т-РХК 1.ΒΙ)) закупают (ΙηνίΐΐΌββη). Зависимое от лиганда взаимодействие между О8Т-РХК БВЭ и пептидом, полученным из стероидного рецепторного соактиватора-1 (8КС-1), регистрируют, используя резонансный перенос энергии флуоресценции (РКЕТ). О8Т-РХК БВЭ смешивают с меченным биотином 8КС-1 пептидом (последовательность: биотин-СР88Н88^ТΕКНКI^НК^^^ΕО-8Р8-СΟNН2, Атепсап РерЕйе) в аналитическом буфере (50 мМ Тг13 НС1, рН 7,4, 50 мМ ХаС1, 1 мМ ТСЕР и 0,2% альбумина бычьей сыворотки) и высевают в 384 черные Ргох1 планшеты (Огешег Βίο-Ο^). Тестируемые соединения (в растворе в ДМСО) и реагенты детектирования (анти-О8Т-криптатом меченое антитело и конъюгат стрептавидин-ХЕ665; С13В10) помещают в аналитический буфер, содержащий 50 мМ КР. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в темноте в течение 2,5 ч перед считыванием результатов с помощью прибора Εηνίκίοη (РегкшЕ1тег) на длинах волн 665 и 590 нм. Результаты НТКР анализа рассчитывают из отношения 665 нм/590 нм (отношение = (А665 нм/А590 нм) ж 104) и выражают как дельта Р% = (Отношение для образца - отношение негатива)/Отношение негатива ж 100.
Негативный контроль (без стрептавидин-ХЕ665) осуществляют для каждого анализа и представляет фоновую флуоресценцию. Сравнительный агонист РХК, ОШ4064, включают в каждый эксперимент в качестве позитивного контроля. Эффективность каждого тестируемого соединения сравнивают с эффективностью ОШ4064. Для каждой концентрации относительную активность тестируемого соединения выражают как
РбаКЦИЯб = (Кобраэца ~ КДМСО) / (^позитива ~ Едмсо) г где ^образца представляет собой НТКР реакцию (выраженную в дельта Р%) для тестируемого соеди- 131 025569 нения;
^позитива представляет собой максимальную реакцию для С\У4064 при концентрациях насыщения;
Кдмсо представляет собой реакцию для ДМСО контроля.
Значения ЕС50 рассчитывают, используя программное обеспечение СгарЬРаб Ргып (СгарЬРаб 5>оП\уаге), используя нелинейный регрессионный подбор кривой (1од(агонист) против реакции - переменная крутизна (четыре параметра)).
В табл. 1 суммированы ЕС50 значения для соединений настоящего изобретения, полученные в анализе взаимодействия человеческих С8Т-РХК ЬВО соактиватор.
Таблица 1
Пример Анализ взаимодействия ГХВ соактиватор (ЕС50 мкМ) Пример Анализ взаимодействия ГХК соактиватор (ЕСьо мкМ)
1-1А 0,014 24-1В 0, 008
1-1В 0,00019 25-1А 0, 028
1-2А 0,028 25-1В 0, 003
1-2В 0,00025 25-2А 0,42
2-1В 0,00017 25-2В 0, 005
2-2В 0,003 25-ЗА 0,08
ЗА 0,020 25-ЗВ 0, 0009
ЗВ 0,00074 25-4А 0,04
4 0,022 25-4В 0,002
5-1 0,0076 25-5А 0,28
5-2 0,0038 25-5В 0, 001
5-3 0, 020 25-6А 0,009
6-1А 0,063 25-6В 0,003
6-1В 0,00067 2 6В 0,0003
6-2А 0, 051 27 0,002
6-2В 0,00036 28-1В 0,0006
6-ЗА 0, 012 28-2 0,016
6-ЗВ 0,00027 28-3 0,0008
6-4 0,00018 28-4 0,002
6-5А 0,0038 28-5 0,006
6-5В 0,0056 28-6 0,0017
6-6А 0, 014 28-7 0,021
6-6В 0,0003 28-8 0,0104
6-7А 0, 014 28-9 0,0003
6-7В 0,00058 28-10 0,0009
7В 0,016 28-11 0,0013
8-1 0,004 28-12 0,0028
8-2 0,0024 28-13 0,0074
8-3 0,018 28-14 0, 0046
8-4 0,0089 28-15 0,0034
8-5В 0,11 28-16 0,063
8-6В 0,10 28-17 0,0098
8-7В 0, 13 28-18 0,0082
9-1 0,005 28-19 0,0015
9-2 0,011 28-20 0,0012
10В 0,098 28-21 0,0022
11 0,030 28-22 0,0002
12-1 0, 025 28-23 0,0005
12-2 0,040 28-24 0,024
12-3 0, 04 28-25 0,0011
13-1В 0,0013 28-26 0,0012
- 132 025569
13-2В 0,00053 29-1 0,014
13-3Β 0,00067 29-2 0,008
14 0,035 29-3 0, 011
15-1В 0,0006 29-4 0,011
15-2 0,0005 29-5 0,006
15-3 0, 017 29-6 0, 002
15-4 0,0008 29-7 0,005
16-1 0,0006 30-1 0,0003
16-2 0,0004 30-2 0,010
16-3 0,0012 30-3 0,015
16-4 0,009 30-4 0,0007
17А 0, 032 30-5 0,0004
17В 0,005 30-6 0,042
18-1 0,009 30-7 0,018
18-2В 0,007 30-8 0,021
18-ЗА 0,008 30-9 0,34
18-ЗВ 0,004 30-10 0,48
18-4А 0,02 30-11 0,0003
18-4В 0,01 30-12 0,005
18-5А 0,02 30-13 0,006
18-5В 0,003 30-14 0,0012
18-6А 0,05 30-15 0,009
18-бВ 0,005 30-16 0,024
18-7А 0,018 30-17 0,0007
18-7В 0,002 30-18 0,006
18-8В 0,009 30-19 0,023
19-1А 0,18 30-20 0,00074
19-1В 0,04 30-21 0,003
19-2А 0,08 30-22 0,019
19-2В 0,02 30-23 0,0004
19-ЗА 0,09 30-24 0,004
19-ЗВ 0,01 30-25 0,003
19-4А 0,07 30-26 0,007
19-4В 0, 005 30-27 0,007
19-5А 0,20 30-28 0,012
19-5В 0,009 30-29 0,0005
- 133 025569
19-6А 0,05 30-30 0,120
19-6В 0,007 30-31 0,007
19-7А 0,01 30-32 0, 149
19-7В 0,003 30-33 0,0007
20А 0,17 30-34 0,0018
20В 0,33 30-35 0,046
21-1А 0,30 30-36 0,0011
21-1В 0,26 30-37 0,14
21-2А 0,12 30-38 0,0018
21-2В 0,01 30-39 0, 036
21-ЗА 0,18 30-40 0,0007
21-ЗВ 0,009 30-41 0,004
21-4А 0,25 30-42 0,003
21-4В 0,02 30-43 0,0046
21-5А 0,11 30-44 0,008
21-5В 0,01 30-45 0,018
21-6А 0, 06 30-46 0, 22
21-6В 0,016 30-47 0,12
22-1А 0,53 30-48 0,034
22-1В 0,02 30-49 0,14
22-2А 0,06 30-50 0,70
22-2В 0,009 30-51 0,052
22-3 0,01 30-52 0,026
22-4А 0,02 30-53 0,001
22-4В 0,009 30-54 0,016
22-5 0,027 30-55 0,001
22-бА 0,056 30-56 0,0057
22-6В 0,16 30-57 0,032
22-7А 0,01 30-58 0,21
22-7В 0,005 30-59 0,092
22-8 0,005 30-60 0,094
22-9А 1,03 30-61 0,002
22-9В 0,017 30-62 0,0006
22-10А 0, 36 30-63 0,057
22-10В 0,008 30-64 0,007
22-11А 0,11 30-65 0,086
- 134 025569
22-ИВ 0,01 30-66 0,22
22-12 0, 004 30-67 0,0005
22-13А 0,08 30-68 0,013
22-13В 0, 009 30-69 0,021
22-14А 0, 07 30-70 0,0002
22-14В 0,013 30-71 0,0003
22-15А 0,13 30-72 0,0014
22-15В 0,028 30-73 0,074
22-16А 0,16 30-74 0,003
22-16В 0,01 30-75 0,017
22-17А 0,065 30-76 0,016
22-17В 0,003 31-1 0,012
22-18А 0,043 31-2 0,013
22-18В 0,018 31-3 0,002
22-19 0,057 31-4 0,004
22-20 0,025 31-5 0,010
22-21 0,029 31-6 0,009
2 ЗА 0,006 32-1 0,003
2 3В 0, 004 32-2 0, 004
24-1А 0,04
Следует понимать, что раскрытые в описании примеры и варианты представлены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете могут предполагаться специалистами в данной области и должны быть включены в объем и сферу действия рассматриваемого изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в описании, тем самым, включены в описание по ссылке для любых целей.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι к1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, бензотиазолил, бензо[й]изотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, хинолинил, 1Н-индолил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, бензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензо[й]изоксазолил, хиназолинил, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил; каждый из которых необязательно замещен 1-2 К6 радикалами, выбранными из галогена, С!-6алкила, гало-С!-6алкила, С!-6алкокси, гало-С!-6алкокси или циклопропила;
    К1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]гептанил, спиро[2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 К1а; или
    К1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 К1а или фенилом;
    К1а представляет собой галоген, С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси или циклопропил;
    К2 представляет собой Срзалкил, гало-Ср3алкил или циклопропил, необязательно замещенный С1-3алкилом или гало-С1-3алкилом;
    К3 представляет собой -Х-С02К4, гидрокси-С1-6алкил, С0ИК4К5, С0МК(СК2)!-4С02К4, С0МК(СК2)1-4§03К5 или тетразолил, где X представляет собой связь, С3-2алкилен или циклопропил и К, К4 и К5 независимо представляют собой водород или С!-6алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой цикло пропил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из:
    - 135 025569 или их фармацевтически приемлемых солей, где т представляет собой 0-1; или указанное соединение выбрано из:
    или их фармацевтически приемлемых солей, где т представляет собой 0-1; или указанное соединение выбрано из:
    или их фармацевтически приемлемых солей, где X1 представляет собой Ν, СН или СК6;
    - 136 025569
    X3 представляет собой О или 8;
    К6 может быть присоединен в любом положении в кольце; т представляет собой 0-1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой фенил, замещенный 1-3 К1а; К1а представляет собой галоген, С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С!-6алкокси, гало-С!-6алкокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой -Х-СО2К4; X представляет собой связь и К4 представляет собой водород или С1-6алкил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К6 представляет собой метил, метокси, фтор или трифторметокси.
  7. 7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 10. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 12. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 13. Соединение формулы I по п.1, где указанное соединение выбрано из метил 2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоксилата;
    2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;
    метил 2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоксилата;
    2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;
    - 137 025569
    2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабкцикло [3.2.1]октан-8-ил] -4-метокси- 1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;
    метил 6-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло [3.2.1] октан-8-ил] пиридин-3 -карбоксилата;
    6-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    метил 5-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиразин-2-карбоксилата;
    5-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты и
    2-[(1К,3г,58)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, или их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 14. Соединение формулы I к1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой фенил, С5-7циклоалкил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен 1-2 К6 радикалами, выбранными из галогена, С1-6алкила, гало-С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкокси или циклопропила;
    К1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]гептанил, спиро[2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 К1а; или
    К1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 К1а или фенилом;
    К1а представляет собой галоген, С!-6алкил, гало-С1-6алкил, С!-6алкокси, гало-С!-6алкокси или циклопропил;
    К2 представляет собой Срзалкил, гало-С^алкил или циклопропил, необязательно замещенный Срзалкилом или гало-С1-3алкилом;
    К3 представляет собой -Х-СО2К4, гидрокси-С1-6алкил, СО^4К5, СОNК(СК2)1-4СО2К4, СОNК(СК2)1-4§О3К5 или тетразолил, где X представляет собой связь, Сц2алкилен или циклопропил и К, К4 и К5 независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
  14. 15. Соединение по п.14, выбранное из:
    или их фармацевтически приемлемых солей, где X1 представляет собой Ν, СН или СК6;
    X3 представляет собой О или 8;
    К6 может быть присоединен в любом положении в кольце; т представляет собой 0-1.
  15. 16. Соединение, выбранное из
    6-((2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Нпиран-2-карбоновой кислоты;
    (28,38,48,5К,68)-6-((2-((1К,38,58)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;
    6-((2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8- 138 025569 азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Нпиран-2-карбоновой кислоты;
    (2§,3§,4§,5К,6§)-6-((2-((1К,3§,5§)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[б]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;
    6-((6-(-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты и (2§,3§,4§,5К,6§)-6-((6-((1К,3§,5§)-3-((5-циклопропил-3-(2-трифторметокси)фенил)изоксазол-4ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
  16. 17. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК).
  17. 18. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК).
  18. 19. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния субъекта, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК).
  19. 20. Применение по п.18 или 19, где указанное состояние представляет собой холестаз, вызванное лекарствами поражение желчных протоков, камни в желчном пузыре, фиброз печени, закупорку желчных протоков, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, колит или гиперхолестеринемию.
  20. 21. Применение по п.18 или 19, где указанное состояние представляет собой внутрипеченочный холестаз, вызванный эстрогеном холестаз, вызванный лекарствами холестаз, холестаз при беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием, прогрессирующий наследственный холестеатоз (РР1С), первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (Р8С), неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), алкогольную болезнь печени, болезнь Крона или язвенный колит.
  21. 22. Применение по п.21, где указанное состояние представляет собой первичный билиарный цирроз (РВС).
  22. 23. Применение по п.20 или 21, где указанное состояние представляет собой неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ).
  23. 24. Соединение формулы II к’ где К1 и К2 имеют определенные в п.1 значения, или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 25. Соединение по п.24, где К2 представляет собой цикло пропил.
  25. 26. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы II к1 с соединением Υ -Ζ-К3, где Υ представляет собой уходящую группу;
    К1, К2, К3 и Ζ имеют значения, определенные в п.1.
  26. 27. Способ по п.26, где Υ представляет собой хлор или бром.
EA201390934A 2010-12-20 2011-11-30 Композиции и способы модулирования fxr EA025569B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425189P 2010-12-20 2010-12-20
US201161554297P 2011-11-01 2011-11-01
PCT/US2011/062724 WO2012087519A1 (en) 2010-12-20 2011-11-30 Compositions and methods for modulating fxr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390934A1 EA201390934A1 (ru) 2013-11-29
EA025569B1 true EA025569B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=45349296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390934A EA025569B1 (ru) 2010-12-20 2011-11-30 Композиции и способы модулирования fxr

Country Status (39)

Country Link
US (2) US9150568B2 (ru)
EP (1) EP2655370B1 (ru)
JP (1) JP5740483B2 (ru)
KR (1) KR101626046B1 (ru)
CN (1) CN103443099B (ru)
AP (1) AP3414A (ru)
AR (1) AR084425A1 (ru)
AU (1) AU2011345233B2 (ru)
BR (1) BR112013015452B1 (ru)
CA (1) CA2819825C (ru)
CL (1) CL2013001677A1 (ru)
CO (1) CO6801729A2 (ru)
CR (1) CR20130307A (ru)
CU (1) CU24152B1 (ru)
CY (1) CY1119530T1 (ru)
DK (1) DK2655370T3 (ru)
EA (1) EA025569B1 (ru)
ES (1) ES2645728T3 (ru)
GT (1) GT201300159A (ru)
HR (1) HRP20171615T1 (ru)
HU (1) HUE034150T2 (ru)
IL (1) IL226853A (ru)
JO (1) JO3297B1 (ru)
LT (1) LT2655370T (ru)
MA (1) MA34767B1 (ru)
MX (1) MX338845B (ru)
MY (1) MY163216A (ru)
NZ (1) NZ613234A (ru)
PE (1) PE20140207A1 (ru)
PH (1) PH12013501256A1 (ru)
PL (1) PL2655370T3 (ru)
PT (1) PT2655370T (ru)
RS (1) RS56335B1 (ru)
SG (1) SG191046A1 (ru)
SI (1) SI2655370T1 (ru)
TW (1) TWI427078B (ru)
UY (1) UY33815A (ru)
WO (1) WO2012087519A1 (ru)
ZA (1) ZA201304044B (ru)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655368A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
CN103007081B (zh) * 2012-11-27 2013-12-04 鞠法红 一种治疗非酒精性脂肪肝的中药组合物
CN105431148A (zh) 2013-03-07 2016-03-23 加利菲亚生物公司 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法
EA030430B1 (ru) * 2013-11-05 2018-08-31 Новартис Аг Композиции и способы модуляции фарнезоидных х-рецепторов
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
JP2017537960A (ja) * 2014-12-18 2017-12-21 ノバルティス アーゲー 肝疾患および胃腸疾患の治療に使用するためのｆｘｒアゴニストとしてのアザビシクロオクタン誘導体
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SMT202100593T1 (it) 2015-03-31 2021-11-12 Enanta Pharm Inc Derivati degli acidi biliari come agonisti di fxr/tgr5 e metodi per il loro uso
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) * 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN108602811B (zh) * 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
US10487093B2 (en) * 2016-02-08 2019-11-26 Redx Pharma Plc Heterocyclic compounds, in particular 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahydrobenzoxazole derivatives, and their use as antibacterial compounds
RU2743075C2 (ru) * 2016-02-22 2021-02-15 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
RU2737324C2 (ru) 2016-02-22 2020-11-27 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
EP3419623B1 (en) 2016-02-22 2021-09-29 Novartis AG Methods for using fxr agonists
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
SG11201810600WA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3954684A1 (en) * 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
US11091482B2 (en) * 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
PL3486242T3 (pl) 2016-08-31 2022-03-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Pochodna oksopikolinamidu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie farmaceutyczne
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
KR20210110407A (ko) * 2016-09-14 2021-09-07 노파르티스 아게 Fxr 작용제의 신규 요법
CN108430998B (zh) * 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
NZ756329A (en) 2017-02-21 2025-09-26 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
US10988449B2 (en) 2017-04-12 2021-04-27 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
WO2018190643A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
CN109265471B (zh) * 2017-06-30 2021-06-04 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
EP3650449B1 (en) * 2017-07-06 2023-08-23 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Fxr receptor agonist
CN109320517B (zh) * 2017-07-31 2021-08-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AR114930A1 (es) * 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
WO2019055808A1 (en) * 2017-09-14 2019-03-21 Ardelyx, Inc. HORMONE RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MUTAGENIC AND FIBROTIC METABOLIC CONDITIONS AND DISORDERS
JP7264905B2 (ja) 2017-11-01 2023-04-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての多環化合物
EA202091084A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-13 Бристол-Маерс Сквибб Компани Алкеновые спироциклические соединения как модуляторы фарнезоидных x-рецепторов
AR113820A1 (es) 2017-11-01 2020-06-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x
ES2944657T3 (es) 2017-11-01 2023-06-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de alqueno como moduladores del receptor farnesoide X
BR112020008157A2 (pt) * 2017-11-01 2020-10-06 Bristol-Myers Squibb Company compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x
EP3716977A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Fxr agonists for the treatment of liver diseases
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN111263759B (zh) 2017-12-22 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AU2019238090B2 (en) 2018-03-22 2024-08-01 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
CN110357875B (zh) * 2018-04-10 2022-06-21 浙江海正药业股份有限公司 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP3801521A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Combinations comprising tropifexor and cenicriviroc
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
WO2020001304A1 (zh) * 2018-06-26 2020-01-02 轩竹（海南）医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
WO2020011146A1 (zh) * 2018-07-11 2020-01-16 中国医药研究开发中心有限公司 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
JOP20210017A1 (ar) 2018-07-25 2021-01-21 Novartis Ag مثبطات جسيم التهابي nlrp3
PL3833434T3 (pl) * 2018-08-08 2022-03-07 Inorbit Therapeutics Ab Związki przydatne w modulowaniu receptora farnezoidalnego x oraz sposoby jego wytwarzania i stosowania
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
BR112021011762A2 (pt) 2019-01-15 2021-11-03 Gilead Sciences Inc Compostos para modulação de fxr (nr1h4)
WO2020156241A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 中国医药研究开发中心有限公司 芳环或芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
SG11202108798XA (en) 2019-02-15 2021-09-29 Bristol Myers Squibb Co Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
JP7550777B2 (ja) 2019-02-15 2024-09-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
KR102905880B1 (ko) 2019-02-15 2025-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물
WO2020172075A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
CA3132928A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CN111825701B (zh) * 2019-04-19 2023-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含苯并噻唑的三环类fxr调节剂化合物
WO2020211872A1 (zh) 2019-04-19 2020-10-22 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
CA3140972C (en) * 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3999101A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 ENYO Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021014350A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
KR20220041104A (ko) 2019-07-23 2022-03-31 노파르티스 아게 Fxr 작용제를 포함하는 치료
WO2021044351A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novartis Ag Methods of treating liver disease using lta4h inhibitors
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
US20220331341A1 (en) 2019-09-30 2022-10-20 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN114728954B (zh) * 2019-11-29 2023-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
WO2021104021A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
WO2021108974A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
JP2021091683A (ja) 2019-12-10 2021-06-17 ファイザー・インク ２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態
JP2023507387A (ja) 2019-12-20 2023-02-22 ノバルティス アーゲー インテグリン阻害剤を使用する肝疾患の治療の組み合わせ
US20230105984A1 (en) 2019-12-23 2023-04-06 Svetlana Marukian Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
US20230201185A1 (en) 2020-03-27 2023-06-29 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2021233461A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法
EP4161925A4 (en) * 2020-06-09 2024-09-04 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
CN114315830B (zh) * 2020-09-30 2025-08-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
CN113024552B (zh) * 2021-03-26 2022-08-05 厦门市博瑞来医药科技有限公司 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
CN113292555B (zh) * 2021-04-28 2022-03-18 武汉纽瑞斯医药科技有限公司 一种Tropifexor的制备方法
US20240216364A1 (en) 2021-04-28 2024-07-04 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
KR20240054335A (ko) 2021-08-31 2024-04-25 화이자 인코포레이티드 2-[(4-｛6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일｝피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산,1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
US12443426B2 (en) 2021-12-07 2025-10-14 Nutanix, Inc. Techniques for switching device implementations for virtual devices
EP4245365B1 (en) * 2022-03-16 2025-05-07 Cascade Pharmaceuticals, Inc. A fxr small molecule agonist, the preparation and use thereof
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
JP2025517625A (ja) 2022-05-02 2025-06-10 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ プレターゲティング
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2024005586A1 (ko) * 2022-06-30 2024-01-04 일동제약(주) 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 결정형
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
EP4495125A1 (en) * 2023-07-19 2025-01-22 Freie Universität Berlin A catalyst free synthesis method for introducing a trifluoromethoxy moiety into at least one organic compound
WO2025099561A1 (en) 2023-11-07 2025-05-15 Pfizer Inc. Oral controlled-release matrix formulations of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2025224648A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Pfizer Inc. Oral compositions/formulations of 2-({4-[(2s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl]piperidin-1-yl}methyl)-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JPH0672123B2 (ja) 1986-08-21 1994-09-14 セントラル硝子株式会社 トリフルオロメチル基を有するシクロヘキサンカルボン酸の製造方法
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1963332A1 (en) 2005-11-09 2008-09-03 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
WO2007063391A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
ES2452031T3 (es) * 2006-02-03 2014-03-31 Eli Lilly & Company Compuestos y procedimientos para modular receptores FX
JP2007230909A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
TW200812982A (en) 2006-05-24 2008-03-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
MX2009013946A (es) * 2007-07-02 2010-03-10 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor de farnesoide x.
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
CN103391937A (zh) 2010-12-20 2013-11-13 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
EP2655368A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr

Also Published As

Publication number Publication date
CA2819825A1 (en) 2012-06-28
EA201390934A1 (ru) 2013-11-29
SI2655370T1 (sl) 2017-12-29
US20130331349A1 (en) 2013-12-12
SG191046A1 (en) 2013-07-31
EP2655370A1 (en) 2013-10-30
MY163216A (en) 2017-08-30
EP2655370B1 (en) 2017-08-02
DK2655370T3 (da) 2017-11-06
CY1119530T1 (el) 2018-03-07
CA2819825C (en) 2019-05-07
WO2012087519A1 (en) 2012-06-28
ZA201304044B (en) 2014-02-26
HRP20171615T1 (hr) 2017-12-01
RS56335B1 (sr) 2017-12-29
BR112013015452B1 (pt) 2021-02-02
UY33815A (es) 2012-07-31
GT201300159A (es) 2014-06-06
AP3414A (en) 2015-09-30
TWI427078B (zh) 2014-02-21
KR101626046B1 (ko) 2016-06-01
CN103443099B (zh) 2016-03-23
CU24152B1 (es) 2016-02-29
MX338845B (es) 2016-05-03
AP2013006926A0 (en) 2013-06-30
AR084425A1 (es) 2013-05-15
MA34767B1 (fr) 2013-12-03
JO3297B1 (ar) 2018-09-16
CL2013001677A1 (es) 2013-12-27
MX2013007180A (es) 2014-01-23
PT2655370T (pt) 2017-11-14
PL2655370T3 (pl) 2018-01-31
US9150568B2 (en) 2015-10-06
PE20140207A1 (es) 2014-02-23
KR20130109210A (ko) 2013-10-07
CU20130082A7 (es) 2013-10-29
PH12013501256A1 (en) 2016-07-29
LT2655370T (lt) 2017-10-25
CO6801729A2 (es) 2013-11-29
CR20130307A (es) 2013-08-07
AU2011345233B2 (en) 2015-11-12
BR112013015452A2 (pt) 2016-09-20
CN103443099A (zh) 2013-12-11
ES2645728T3 (es) 2017-12-07
IL226853A (en) 2015-11-30
NZ613234A (en) 2015-01-30
HUE034150T2 (en) 2018-01-29
TW201302739A (zh) 2013-01-16
JP2014500317A (ja) 2014-01-09
US20150366856A1 (en) 2015-12-24
AU2011345233A1 (en) 2013-07-18
JP5740483B2 (ja) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025569B1 (ru) Композиции и способы модулирования fxr
WO2012087521A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
TWI662027B (zh) 用於調節泫尼酯（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）ｘ受體之組合物及方法
CN113195053B (zh) 氨基酸化合物和使用方法
WO2012087520A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CA3042710A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as .alpha.v integrin inhibitors
US20210347773A1 (en) Activator of trek (twik related k+ channels) channels
CN114008040B (zh) 用于调节fxr的化合物
CN107531721B (zh) 用于调节法尼醇x受体的稠合的三环吡唑衍生物
CA2950259C (en) Pyridine derivative for the treatment of nocturia
RU2700411C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-c]ПИРИДИНА ИЛИ ТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКТУРИИ
TWI899933B (zh) 經取代吲唑丙酸衍生化合物及其用途
HK1185608B (en) Compositions and methods for modulating fxr
HK1185608A (en) Compositions and methods for modulating fxr

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM