RS56212B1 - 2',4'-difluoro-2'-metilom supstituisani nukleozidni derivati kao inhibitori replikacije rna hcv-a - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

Pronalazak se odnosi na nukleozidne derivate, kao inhibitore replikacije RNA replikona HCV-a. Preciznije, pronalazak je u vezi sa upotrebom purinskih i pirimidinskih nukleozidnih derivata kao inhibitora replikacije RNA subgenomskog hepatitis C virusa (HCV) i sa farmaceutskim kompozicijama koje sadrže takva jedinjenja, kako je dalje definisano u patentnim zahtevima.

Hepatitis C virus je, širom sveta, vodeći uzročnik hronične bolesti jetre. Pacijenti zaraženi HCV-om su u riziku od razvoja ciroze jetre i posledičnog hepatocelularnog karcinoma i, time je HCV glavna indikacija za transplantaciju jetre. Trenutno su moguće samo dve priznate terapije za lečenje infekcija HCV-om (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). To su interferon-α monoterapija i, u skorašnje vreme, kombinovana terapija nukleozidnim analogom, ribavirinom (Virazole) u kombinaciji sa interferonom-α. Osim toga, US 2010/0016251 A1 opisuje specifične nukleozidne fosforamidate i njihovo korišćenje za lečenje virusnih bolesti, uključujući infekciju HCV-om.

Mnogi od odobrenih lekova za lečenje virusnih infekcija su analozi više nukleozida ili nukleozida i većina ovih lekova analoga nukleozida inhibiraju replikovanje virusa, što sledi konverzija u odgovarajuće trifosfate, preko inhibicije virusnih enzima polimeraze. Ova konverzija u trifosfate je uobičajeno posredovana ćelijskim kinazama i, zbog toga, je došlo do usmeravanja na ispitivanje nukleozida kao inhibitora replikacije HCV-a, što se samo praktično izvodi primenom testa na bazi ćelija. Za HCV nedostaje mogućnost pravog testa replikacije virusa na bazi ćelija ili model infekcije na životinjama.

Hepatitis C virus pripada familiji Flaviridae. To je RNA virus, RNA genom koji kodira veliki poliprotein koji, nakon obrade, dovodi do neophodne mašinerije replikacije da bi osigurao sintezu progenske RNA. Veruje se da je većina ne-strukturnih proteina kodiranih prema RNA genomu HCV-a upletena u replikaciju RNA. Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113] je opisao konstrukciju ćelijske linije humanog hepatoma (Huh7) u kojoj su uvedeni RNA molekuli subgenomskog HCV-a i, gde se pokazalo da se replikuju sa visokom efikasnošću. Veruje se da je mehanizam replikacije RNA u ovim ćelijskim linijama identičan sa replikacijom RNA genoma HCV-a u punoj dužini u zaraženim hepatocitima. cDNA klonovi subgenomskog HCV-a, koji su korišćeni za izolaciju ovih ćelijskih linija, obrazovali su osnovu za razvoj testa na bazi ćelija za identifikovanje inhibitora nukleozidnog analoga replikacije HCV-a.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Jedinjenja formule I su korisna za lečenje bolesti posredovanih hepatitis C virusom (HCV) i, za farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I

u kom:

R<1>je H, C1-7haloalkil, ili aril, gde je aril fenil ili naftil, opciono supstituisan sa jednim ili više C1-7alkilom, C2-7alkenilom, C2-7alkinilom, C1-7alkoksi, halo, C1-7haloalkilom, -N(R<1a>)2, acilamino, -SO2N(R<1a>)2, -COR<1b>, -SO2(R<1c>), -NHSO2(R<1c>), nitro ili cijano; svaki R<1a>je nezavisno H ili C1-7alkil;

svaki R<1b>je nezavisno -OR<1a>ili -N(R<1a>)2;

svaki R<1c>je C1-7alkil;

R<2a>i R<2b>su (i) nezavisno H, C1-7alkil, -(CH2)rN(R<1a>)2, C1-7hidroksialkil, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R<1b>, aril i aril C1-7alkil, pri čemu aril može opciono biti supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C1-7alkila, C1-7alkoksi, halo, nitro ili cijano;

(ii) R<2a>je H i R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3; (iii) R<2a>i R<2b>zajedno formiraju (CH2)n; ili, (iv) R<2a>i R<2b>zajedno su C1-7alkil;

R<3>je H, C1-7alkil, C1-7haloalkil, fenil ili fenil C1-7alkil;

R<4>je H, C1-7alkil; ili R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3;

R<5>je H, C(=O)R<1c>, C(=O)R<1b>, P(=O)(OR<1>)(OR<1a>), ili

P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>);

R<6>je H, metil, ili halo;

R<7>je C(R<2a>R<2b>)COOR<3>;

m je 0 do 3;

n je 4 ili 5;

p je 0 do 2; i

r je 1 do 6;

ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I radi upotrebe u lečenju infekcije hepatitis C virusom (HCV), navedeno korišćenje podrazumeva primenjivanje terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I pacijentu kome je to neophodno.

Pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Pokazalo se da su jedinjenja formule I inhibitori replikovanja subgenomskog hepatitis C virusa u ćelijskoj hepatoma liniji. Ova jedinjenja imaju potencijal da budu efikasna kao antivirusni lekovi za lečenje HCV infekcija kod ljudi.

Izraz "alkil", kako je ovde korišćen, označava ostatak ravnolančanog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži 1 do 12 atoma ugljenika. Poželjno, izraz "alkil" označava ostatak ravnolančanog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži 1 do 7 atoma ugljenika. Najpoželjniji su: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil ili pentil. Alkil može biti nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su odabrani od jednog ili više: cikloalkila, nitro, amino, alkil amino, dialkil amino, alkil karbonila i cikloalkil karbonila.

Izraz "cikloalkil", kako je ovde korišćen, označava opciono supstituisanu cikloalkil grupu koja sadrži 3 do 7 atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

Izraz "alkoksi", kako je ovde korišćen, označava opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu alkil-oksi grupu u kojoj je "alkil" deo, kao što je prethodno definisan, a kao što su: metoksi, etoksi, n-propiloksi, i-propiloksi, n-butiloksi, i-butiloksi, terc-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi, heptiloksi uključujući njihove izomere.

Izraz "alkoksialkil", kako je ovde korišćen, označava alkoksi grupu, kako je prethodno definisana, koja je vezana za alkil grupu, kakva je prethodno definisana. Primeri su: metoksimetil, metoksietil, metoksipropil, etoksimetil, etoksietil, etoksipropil, propiloksipropil, metoksibutil, etoksibutil, propiloksibutil, butiloksibutil, terc-butiloksibutil, metoksipentil, etoksipentil, propiloksipentil uključujući njihove izomere.

Izraz "alkenil", kako je ovde korišćen, označava nesupstituisani ili supstituisani radikal ugljovodoničnog lanca koji ima od 2 do 7 atoma ugljenika, poželjno od 2 do 4 atoma ugljenika i, koji ima jednu ili dve olefinske dvostruke veze, poželjno jednu olefinsku dvostruku vezu. Primeri su: vinil, 1-propenil, 2-propenil (alil) ili 2-butenil (krotil).

Izraz "alkinil", kako je ovde korišćen, označava nesupstituisani ili supstituisani radikal ugljovodoničnog lanca koji ima od 2 do 7 atoma ugljenika, poželjno od 2 do 4 atoma ugljenika i, koji ima jednu ili, gde je moguće, dve trostruke veze, poželjno jednu trostruku vezu. Primeri su: etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil ili 3-butinil.

Izraz "hidroksialkil", kako je ovde korišćen, označava ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu, kako je prethodno definisana, u kojoj su 1, 2, 3 ili više atoma vodonika supstituisani sa hidroksi grupom. Primeri su: hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, hidroksiizopropil, hidroksibutil i slične.

Izraz "haloalkil", kako je ovde korišćen, označava ravnolančani ili razgranati lanac alkil grupe, kakva je prethodno definisana, u kom su 1, 2, 3 ili više atoma vodonika supstituisani sa halogenom. Primeri su: 1-fluorometil, 1-hlorometil, 1-bromometil, 1-jodometil, trifluorometil, trihlorometil, tribromometil, trijodometil, 1-fluoroetil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-jodoetil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, 2-bromoetil, 2-jodoetil, 2,2-dihloroetil, 3-bromopropil ili 2,2,2-trifluoroetil i slične.

Izraz "alkiltio", kako je ovde korišćen, označava ravnolančani ili razgranati lanac (alkil)S-grupe u kojoj je "alkil" deo, kao što je prethodno definisan. Primeri su: metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio ili terc-butiltio.

Izraz "aril", kako je ovde korišćen, označava eventualno supstituisani fenil i naftil (npr. 1-naftil, 2-naftil ili 3-naftil). Pogodni supstituenti za aril mogu se izdvojiti od onih koji su nabrojani za alkil, sem toga, međutim i supstituenti, koji se mogu dodati u izbor su i: halogen, hidroksi i eventualno supstituisani alkil, haloalkil, alkenil, alkinil i ariloksi.

Izraz "heterociklil", kako je ovde korišćen, označava eventualno supstituisane zasićene, delimično nezasićene ili aromatične monociklične, biciklične ili triciklične heterociklične sisteme, koji sadrže jedan ili više hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, koji isto tako mogu biti spojeni sa eventualno supstituisanim zasićenim, delimično nezasićenim ili aromatičnim monocikličnim karbociklom ili heterociklom.

Primeri pogodnih heterocikla su: oksazolil, izoksazolil, furil, tetrahidrofuril, 1,3-dioksolanil, dihidropiranil, 2-tienil, 3-tienil, pirazinil, izotiazolil, dihidrooksazolil, pirimidinil, tetrazolil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, pirolidinonil, (N-oksid)-piridinil, 1-pirolil, 2-pirolil, triazolil npr., 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 4-pirazolil, piperidinil, morfolinil (npr., 4-morfolinil), tiomorfolinil (npr., 4-tiomorfolinil), tiazolil, piridinil, dihidrotiazolil, imidazolidinil, pirazolinil, piperazinil, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, tiadiazolil npr., 1,2,3-tiadiazolil, 4-metilpiperazinil, 4-hidroksipiperidin-1-il.

Pogodni supstituenti za heterociklil se mogu izdvojiti od onih, koji su navedeni za alkil, ipak, osim toga, supstituenti, koji se mogu dodati u izbor su i: eventualno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, okso grupa (=O) ili aminosulfonil.

Izraz "acil" ("alkilkarbonil"), kako je ovde korišćen, označava grupu koja ima formulu C(=O)R gde je R vodonik, nesupstituisani ili supstituisani ugljovodonični ostatak ravnog ili razgranatog lanca koji ima 1 do 7 atoma ugljenika ili fenil grupa. Najpoželjnije acil grupe su one u kojima je R vodonik, nesupstituisani ili supstituisani ugljovodonični ostatak ravnog ili razgranatog lanca koji ima 1 do 4 atoma ugljenika ili fenil grupa.

Izraz halogen stoji za fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor, brom.

U slikovnom prikazivanju jedinjenja, koji je dat kroz ovaj Opis, popunjena klinasta linija ( ) označava supstituent koji je iznad ravni prstena kome asimetrični ugljenik pripada, a tačkasta linija ( ) označava supstituent koji je ispod ravni prstena kome asimetrični ugljenik pripada.

Jedinjenja formule I ispoljavaju stereoizomerizam. Ova jedinjenja mogu da budu bilo koji izomer jedinjenja formule I ili mešavina ovih izomera. Jedinjenja i intermedijeri ovog pronalaska, koji imaju jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da se dobiju u vidu racemskih mešavina stereoizomera, koji se mogu razdvojiti.

Jedinjenja formule I ispoljavaju tautomerizam što znači da jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati kao dva ili više hemijskih jedinjenja koja imaju mogućnost da se lako međusobno prevode jedna u druge. U mnogim slučajevima to praktično znači izmenu atoma vodonika među dvoma drugim atomima, sa kojima, i jednim i drugim, formira kovalentnu vezu. Tautomerna jedinjenja egzistiraju u međusobno pokretljivoj ravnoteži, tako da pokušaji da se proizvedu zasebne supstance obično dovodi do formiranja smeše koja ispoljava sva hemijska i fizička svojstva koja se mogu očekivati na osnovu struktura jedinjenja.

Najčešća vrsta tautomerizma je onaj koji uključuje karbonil, ili keto, jedinjenja i jedinjenja sa nezasićenim hidroksilom, ili enole. Strukturna promena je pomeranje atoma vodonika između atoma ugljenika i kiseonika, uz reorganizovanje veza. Na primer, u mnogim alifatičnim aldehidima i ketonima, kao što je acetaldehid, keto oblik je onaj koji je predominantan; u fenolima, enolni oblik je glavna komponenta.

Jedinjenja formule I koja su bazna mogu obrazovati farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim kiselinama, kao što su halovodonične kiseline (npr., hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina), sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina i slične, kao i sa organskim kiselinama (npr., sa sirćetnom kiselinom, vinskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, salicilnom kiselinom, limunskom kiselinom, metanesulfonskom kiselinom i p-toluen sulfonskom kiselinom i sličnima). Formiranje i izolovanje ovakvih soli može da se izvede prema poznatim postupcima u ovoj stručnoj oblasti.

Inhibitori HCV-a

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I

u kom:

R<1>je H, C1-7haloalkil, ili aril, gde je aril fenil ili naftil, opciono supstituisan sa jednim ili više C1-7alkilom, C2-7alkenilom, C2-7alkinilom, C1-7alkoksi, halo, C1-7haloalkilom, -N(R<1a>)2, acilamino, -SO2N(R<1a>)2, -COR<1b>, -SO2(R<1c>), -NHSO2(R<1c>), nitro ili cijano; svaki R<1a>je nezavisno H ili C1-7alkil;

svaki R<1b>je nezavisno -OR<1a>ili -N(R<1a>)2;

svaki R<1c>je C1-7alkil;

R<2a>i R<2b>su (i) nezavisno H, C1-7alkil, -(CH2)rN(R<1a>)2, C1-7hidroksialkil, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R<1b>, aril i aril C1-7alkil, pri čemu aril može opciono biti supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C1-7alkila, C1-7alkoksi, halo, nitro ili cijano;

(ii) R<2a>je H i R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3; (iii) R<2a>i R<2b>zajedno formiraju (CH2)n; ili, (iv) R<2a>i R<2b>zajedno su C1-7alkil;

R<3>je H, C1-7alkil, C1-7haloalkil, fenil ili fenil C1-7alkil;

R<4>je H, C1-7alkil; ili R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3;

R<5>je H, C(=O)R<1c>, C(=O)R<1b>, P(=O)(OR<1>)(OR<1a>), ili

P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>);

R<6>je H, metil, ili halo;

R<7>je C(R<2a>R<2b>)COOR<3>;

m je 0 do 3;

n je 4 ili 5;

p je 0 do 2; i

r je 1 do 6;

ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<4>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<6>H ili Br.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<6>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<6>je Br.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<4>je H i R<6>je H ili Br. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<4>je H i R<6>je Br.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil ili fenil. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<1>je naftil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<1>je fenil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>fenil i R<4>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>fenil, R<6>je H, a R<4>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil i R<4>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H i R<6>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil i R<3>je izopropil. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, a R<3>je izopropil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, a R<3>je izopropil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, a R<3>je izopropil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, a R<3>je izopropil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<5>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil i R<5>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, a R<5>je H. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H i R<5>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H i R<5>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil i R<5>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je H.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<5>je C(=O)R<1c>.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je C(=O)R<1c>.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<1c>je etil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je C(=O)CH2CH3.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<5>je P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>).

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>).

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>) i R<1>naftil.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome R<4>je H i R<7>je CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, u kome je R<1>naftil, R<4>je H, R<6>je H, R<2a>je H, R<2b>je metil, R<3>je izopropil i R<5>je P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>), R<1>naftil, R<4>je H i R<7>je CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz grupe, koju čine:

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u lečenju infekcije hepatitis C virusom (HCV), pomenuto korišćenje obuhvata primenjivanje pacijentu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, a pri tome pomenuto korišćenje dalje obuhvata primenjivanje modulatora imunog sistema ili antivirusnog sredstva koje inhibira replikaciju HCV-a, ili njihove kombinacije.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, pri čemu je modulator imunog sistema interferon ili hemijski derivatizovan interferon.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, pri čemu je antivirusno sredstvo odabrano iz grupe, koju čine: inhibitor proteaze HCV-a, inhibitor polimeraze HCV-a, inhibitor helikaze HCV-a, inhibitor primaze HCV-a, inhibitor fuzije HCV-a, kao i njihova kombinacija.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u inhibiciji replikacije HCV-a u ćeliji, pomenuto korišćenje obuhvata primenjivanje jedinjenja formule I.

Pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u tretmanu HCV-a.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, ili jedinjenje za korišćenje na ovde opisani način.

Jedinjenja

Primeri reprezentativnih jedinjenja obuhvaćenih ovim pronalaskom i koja su u okviru pronalaska, data su u tabeli u nastavku. Ovi primeri i izrade koji slede, obezbeđeni su da bi stručna lica u ovoj oblasti jasnije shvatila i praktikovala ovaj pronalazak. Oni nikako ne treba da se shvate da ograničavaju okvir pronalaska, već da ga samo ilustruju i predstavljaju.

Generalno, nomenklatura, koja je u ovom Opisu korišćena je zasnovana na AUTONOMTM v.4.0, Beilstein Institute kompjuterizovanom sistemu za generisanje IUPAC sistemske nomenklature. Ukoliko postoji diskrepanca između prikazane strukture i naziva dodeljenog toj strukturi, smatra se da je prikazana struktura značajnija. Sem toga, ukoliko stereohemija strukture ili dela strukture nije naznačena, na primer, punim ili reckavim linijama, strukturu ili deo strukture treba interpretirati tako da one obuhvataju sve moguće stereoizomere.

TABELA I prikazuje primere jedinjenja prema generičkoj formuli I.

Sinteza

Opšte šeme

Postupci, koji su prethodno razmotreni su detaljnije opisani u nastavku:

Polazni materijal 1 može da se proizvede prema procedurama koje su opisali Sofia, M. J. et al, J. Med. Chem. (2010), 53(19),7202-7218 i Clark, J. L. et al, J. Med. Chem. (2005), 48(17),5504-5508. Jodovanje, koje prati uklanjanje jodida pod baznim uslovima, može voditi do intermedijera 3, u kome zaštita 3’-hidroksi sa benzoil grupom vodi do intermedijera 4. Stereospecifična reakcija prevođenja intermedijera 4 u 5 jeste ključni korak. Sličnu transformaciju postavljanja fluorida na 4’ α poziciju, prethodno su opisali Ajmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098 i Moffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. Premeštanje 5’ jodida pomoću natrijum benzoata daje intermedijer 6. Konačno, uklanjanje zaštite sa 3’,5’ benzoil grupa u intermedijeru 6, daje nukleozidni intermedijer 7 (Šema 1).

U Opštim šemama u nastavku, R<1>može biti H, C1-7haloalkil, ili aril, pri čemu aril može biti fenil ili naftil, eventualno supstituisan sa jednim ili više C1-7alkila, C2-7alkenila, C2-7alkinila, C1-7alkoksi, halo, C1-7haloalkila, -N(R<1a>)2, acilamino, -SO2N(R<1a>)2, -COR<1b>, -SO2(R<1c>), -NHSO2(R<1c>), nitro ili cijano, svaki R<1a>može nezavisno biti H ili C1-7alkil, svaki R<1b>može nezavisno biti -OR<1a>ili -N(R<1a>)2, svaki R<1c>može biti C1-7alkil, R<2a>i R<2b>su (i) nezavisno H, C1-7alkil, -(CH2)rN(R<1a>)2, C1-7hidroksialkil, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R<1b>, aril i aril C1-7alkil, pri čemu aril može eventualno biti supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C1-7alkila, C1-7alkoksi, halo, nitro ili cijano; (ii) R<2a>može biti H i R<2b>i R<4>zajedno obrazuju (CH2)3; (iii) R<2a>i R<2b>zajedno obrazuju (CH2)n; ili, (iv) R<2a>i R<2b>su oba C1-7alkil, R<3>može biti H, C1-7alkil, C1-7haloalkil, fenil ili fenil C1-7alkil, R<4>može biti H, C1-7alkil, ili R<2b>i R<4>zajedno obrazuju (CH2)3, R<5>može biti H, C(=O)R<1c>, C(=O)R<1b>, P(=O)(OR<1>)(OR<1a>), ili P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>), R<6>može biti H, metil, ili halo, R<7>može biti C(R<2a>R<2b>)COOR<3>, m može biti 0 do 3, n može biti 4 ili 5, p može biti 0 do 2, a r može biti 1 do 6.

Šema 1

Nukleozid 7 isto tako, može biti glatko preveden u 5’-halogenski intermedijer 8 reakcijom sa NCS, NBS ili NIS, pod odgovarajućim uslovima (Šema 2).

Šema 2

(microwave = mikrotalasi, prim. prev.)

Fosforamidatna jedinjenja ovog pronalaska mogu da se proizvedu kondenzacijom nukleozida 7 ili 8 sa pogodno supstituisanim fosfohloridatnim jedinjenjem 11, u prisustvu jake baze (Šema 3). Kondenzacija se može izvesti na nezaštićenom nukleozidu 7 ili 8. Kuplovani proizvod 12 u formuli I se može dalje derivatizovati u proizvod 13. Oba jedinjenja 12 ili 13 u formuli I se dobijaju u vidu mešavine dva dijastereomera, na početku tokom reakcije kuplovanja i, mogu da se razdvoje u svoje odgovarajuće hiralne enantiomere hromatografijom sa hiralnom kolonom, hiralnom HPLC ili hiralnom SFC hromatografijom.

Šema 3

7 ili 8 12 R<5>=C(=O)C1-6alkil

Doza i primenjivanje:

Kako je prikazano u gornjoj tabeli, jedinjenja formule I imaju potencijal kao efikasni antivirusni lekovi za lečenje infekcija HCV-om kod ljudi, ili se metabolišu u jedinjenje koje ispoljava takvu aktivnost.

U drugom ostvarenju pronalaska, aktivno jedinjenje ili njegov derivat ili so mogu da se primene zajedno sa drugim antivirusnim sredstvom, kao što je anti-hepatitisno sredstvo, uključujući one sa formulom I. Kada se aktivno jedinjenje ili njegov derivat ili so primeni zajedno sa drugim antivirusnim sredstvom, aktivnost može da se poveća i prevaziđe onu kod matičnog jedinjenja. Ovo se lako može ispitati pripremom derivata i testiranjem njegove anti-HCV aktivnosti prema ovde opisanom postupku.

Primenjivanje aktivnog jedinjenja može da se kreće od kontinuirane (intravensko kapanje) do nekoliko oralnih primena na dan (na primer, Q.I.D) i može uključiti oralno, površinsko, parenteralno, intramuskularno, intravensko, subkutano, transdermalno (koje može uključiti sredstvo za povećanje penetracije), bukalno i primenjivanje putem supozitorija, među ostalim putevima primanjivanja.

4’-F supstituisani nukleozidni derivati, kao i njihove farmaceutski upotrebljive soli, mogu da se upotrebe kao lekovi u formi ma koje farmaceutske formulacije. Farmaceutska formulacija se može primeniti enteralno, bilo oralno npr., u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, teških i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija, sirupa ili suspenzija, bilo rektalno, npr., u obliku supozitorija. Oni se, isto tako, mogu primeniti parenteralno (intramuskularno, intravenski, subkutano ili intrasternalnom injekcijom ili infuzionim tehnikama), npr., u obliku injekcionih rastvora, nazalno, npr., u obliku nazsalnih sprejeva, ili inhalacionim sprejem, površinski i slično.

Radi proizvodnje farmaceutskih preparata, 4’-supstituisani nukleozidni derivati, kao i njihove farmaceutski upotrebljive soli, mogu da se formulišu sa terapeutski inertnom, neorganskom ili organskom podlogom za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja, teških i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija.

Jedinjenja formule I se mogu formulisati pomešani sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primenjuju oralno kao farmakološki prihvatljive soli. S obzirom na to da su jedinjenja ovog pronalaska uglavnom rastvorljiva u vodi, mogu se primenjivati intravenski u fiziološkom slanom rastvoru (npr., puferovan na pH od oko 7.2 do 7.5). U ove svrhe, mogu se koristiti puferi, kao što su fosfati, bikarbonati ili citrati. Naravno, stručno lice u ovoj oblasti može izvršiti modifikaciju formulacija u okviru izlaganja iznetih u Opisu, a da bi obezbedilo brojne formulacije za posebne puteve primenjivanja i, da pri tome, ne naruši stabilnost kompozicija ovog pronalaska ili da kompromituje njihovu terapeutsku aktivnost. Naročito, modifikovanje ovih jedinjenja da bi se prevela u bolje rastvorljive u vodi ili drugom vehikulumu, na primer, može se jednostavno postići minimalnim modifikacijama (formulacija soli, esterifikacija, itd.) koje su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti. Takođe, često je u ovoj stručnoj oblasti da se izvrši modifikacija puta primenjivanja i režima doziranja naročitog jedinjenja sa ciljem upravljanja farmakokinetikama ovih jedinjenja, a da bi se postigao maksimum korisnog dejstva za pacijenta.

Kod formulacije za parenteralno primenjivanje, nosač će obično sadržavati sterilnu vodu ili vodeni rastvor natrijum hlorida, iako mogu biti obuhvaćeni i drugi sastojci uključujući one koji pomažu dispergovanje. Naravno, kada će se koristiti sterilna voda i održavati se sterilnom, kompozicije i nosači, isto tako, moraju biti sterilisani. Injektabilne suspenzije se, takođe, mogu proizvesti, a u tom slučaju, treba upotrebiti odgovarajuće tečne nosače, sredstva za suspendovanje i slično.

Pogodne podloge za tablete, obložene tablete, dražeje i teške želatinske kapsule su, na primer, laktoza, kukuruzni skrob i njegovi derivati, talk i stearinska kiselina ili njene soli.

Ukoliko se želi, tablete ili kapsule mogu, standardnim tehnikama, biti obložene za enterično oslobađanje ili produženo oslobađanje.

Pogodne podloge za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-čvrsti i tečni polioli.

Pogodne podloge za injekcione rastvore su, na primer, voda, slani rastvor, alkoholi, polioli, glicerin ili biljna ulja.

Pogodne podloge za supozitorije su, na primer, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polu-tečni i tečni polioli.

Pogodne podloge za rastvore i sirupe za enteralnu upotrebu su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer i glukoza.

Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu, takođe, da se obezbede u vidu formulacija sa produženim oslobađanjem ili u vidu drugačije odgovarajućih formulacija.

Farmaceutski preparati mogu, isto tako, da sadrže konzervanse, sredstva za solubilizaciju, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse.

Farmaceutski preparati mogu, isto tako, da sadrže druga poznata terapeutski aktivna sredstva.

Doza može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešena prema individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju. Za oralno primenjivanje, u monoterapiji bi bila odgovarajuća dnevna doza između otprilike 0.01 i otprilike 100 mg/kg telesne težine na dan i/ili u kombinovanoj terapiji. Poželjno dnevno doziranje je između oko 0.1 i oko 500 mg/kg telesne težine, poželjnije 0.1 i otprilike 100 mg/kg telesne težine i najbolje 1.0 i otprilike 100 mg/kg telesne težine na dan. Uobičajen sadržaj u preparatu će biti od otprilike 5% do otprilike 95% aktivnog jedinjenja (tež/tež). Dnevna doza se može primeniti u vidu jedne doze ili podeljenih doza, obično između 1 i 5 doza na dan.

U nekim farmaceutskim doznim oblicima, poželjni su pro-lek oblici jedinjenja, naročito koji uključuju acilovane (acetilovane ili druge) derivate, piridinske estre i različite oblike soli ovih jedinjenja. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće kako na jednostavan način da izvrši modifikaciju ovih jedinjenja u pro-lek oblike da bi olakšao oslobađanje aktivnih jedinjenja u ciljno mesto unutar organizma domaćina ili pacijenta. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti, isto tako, iskoristiće bolje farmakokinetičke parametre pro-lek oblika, gde je primenjivo, za oslobađanje aktivnih jedinjenja u ciljno mesto unutar organizma domaćina ili pacijenta kako bi postigao maksimalno nameravano dejstvo jedinjenja.

Indikacije i tretman

Jedinjenja pronalaska i njihovi izomerni oblici i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisna u lečenju i sprečavanju infekcije HCV-om.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u lečenju infekcije hepatitis C virusom (HCV), navedeno korišćenje obuhvata primenjivanje pacijentu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u inhibiranju replikacije HCV-a u ćeliji, navedeno korišćenje obuhvata primenjivanje jedinjenja formule I.

Kombinovana terapija

Jedinjenja pronalaska i njihovi izomerni oblici i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni za lečenje i sprečavanje infekcije HCV-om, sama ili kada se koriste zajedno sa drugim jedinjenjima koja ciljaju virusne ili ćelijske elemente ili funkcije koje su uključene u životni ciklus HCV-a. Grupe jedinjenja koje su korisne za pronalazak obuhvataju, bez ograničavanja na iste, sve klase antivirusnih HCV sredstava.

Za kombinovane terapije, grupe sredstava prema mahanizmima koje mogu biti korisne kada se kombinuju sa jedinjenjima pronalaska uključuju, na primer, nukleozidne i nenukleozidne inhibitore HCV polimeraze, inhibitore proteaze, inhibitore helikaze, inhibitore NS4B i medicinska sredstva koja funkcionalno inhibiraju unutrašnje ribozomsko ulazno mesto (IRES) i druge lekove koji inhibiraju ćelijsko vezivanje HCV-a ili ulazak virusa, RNA translaciju HCV-a, RNA transkripciju HCV-a, replikaciju ili sazrevanje, sklapanje HCV-a ili oslobađanje virusa. Specifična jedinjenja u ovim grupama i upotrebljivost za pronalazak obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, makrociklične, heterociklične i linearne inhibitore HCV proteaze, kao što su telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-9005 18), ITMN- 191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK- 7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (inhibitor HCV NS4A proteaznog ko-faktora), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX- 136, IDX-3 16, ABT-450 EP-013420 (i jednorodni) i VBY-376; nukleozidni inhibitori HCV polimeraze (replikaze) korisni za pronalazak obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 i PSI-879 i različiti drugi nukleozidni i nukleotidni analozi i inhibitori HCV-a obuhvataju (ali nisu ovima ograničena) one koji su izvedeni kao 2’-C-metil modifikovani nukleoz(t)idi, 4’-aza modifikovani nukleoz(t)idi i 7’-deaza modifikovani nukleoz(t)idi. Nenukleozidni inhibitori HCV polimeraze (replikaze) korisni za pronalazak, obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 i GL-60667.

Sem toga, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste zajedno sa: ciklofilin i imunofilin antagonistima (npr., bez ograničavanja na ove: DEBIO jedinjenja, NM-811 kao i ciklosporin i njegovi derivati), inhibitorima kinaze, inhibitorima proteina toplotnog šoka (npr., HSP90 i HSP70), drugim imunomodulatorskim sredstvima koja mogu uključiti, bez ograničenja na iste, interferone (-alfa, -beta, -omega, -gama, -lambda ili sintetski) kao što su: Intron A, Roferon-A, Canferon-A300, Advaferon, Infergen, Humoferon, Sumiferon MP, Alfaferon, IFN-β, Feron i slični; polietilen glikol derivatizovanim (pegilovana) interferonskim jedinjenjima, kao što su: PEG interferon-α-2a (Pegasys), PEG interferon-α-2b (PEGIntron), pegilated IFN-α-con1 i slična; formulacijama sa produženim dejstvom i derivatizacionim interferonskim jedinjenjima kao što je albumin-fuzionisani interferon, Albuferon, Locteron, i slični; interferonima sa različitim vrstama sistema kontrolisanog oslobađanja (npr., ITCA-638, omega-interferon kog oslobađa DUROS sistem za subkutano oslobađanje); jedinjenjima koja stimulišu sintezu interferona u ćelijama, kao što je rezihimod slični; interleukinima; jedinjenjima koja pojačavaju razvoj tip 1 helper T ćelijskog odgovora, kao što je SCV-07 i slična; agonistima TOLL-nalik receptora, kao što su CpG-10101 (actilon), izotorabin, ANA773 i slični; timozinom α-1; ANA-245 i ANA-246; histamin dihidrohloridom; propagermanijumom; tetrahlorodekaoksidom; ampligenom; IMP-321; KRN-7000; antitelima, kao što su civacir, XTL-6865 i slična i profilaktičkim i terapeutskim vakcinama, kao InnoVac C, HCV E1E2/MF59 i sličnima. Osim toga, bilo koja od prethodno opisanih upotreba, koja obuhvata primenjivanje NS5A inhibitora, agonista receptora tip I interferona (npr., IFN-α) i agonista receptora tip II interferona (npr., IFN-γ), može biti proširena primenjivanjem efektivne količine antagonista TNF-α. Primera radi, antagonisti TNF-α koji su prikladni za korišćenje u ovakvim kombinovanim terapijama uključuju, bez ograničavanja na samo ove, ENBREL, REMICADE i HUMIRA.

Sem toga, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa antiprotozoalnim i drugim antivirusnim sredstvima za koje se smatra da su delotvorna u lečenju infekcije HCV-om kao što je, bez ograničavanja na ovaj, prolek nitazoksanid. Nitazoksanid se može upotrebiti kao agens zajedno sa jedinjenjima koja su izložena u ovom pronalasku, kao i zajedno sa drugim sredstvima koja su korisna za lečenje infekcije HCV-a, kao što su peginterferon α-2a i ribavirin.

Jedinjenja pronalaska mogu, isto tako, da se koriste sa alternativnim oblicima interferona i pegilovanih interferona, ribavirinom ili njegovim analozima (npr., tarabavarin, levoviron), mikroRNA, malim interferirajućim RNA jedinjenjima (npr., SIRPLEX-140-N i slični), nukleotidnim ili nukleozidnim analozima, imunoglobulinima, hepatoprotektantima, antiinflamatornim sredstvima i drugim inhibitorima NS5A. Inhibitori drugih ciljnih tačaka životnog ciklusa HCV-a obuhvataju: inhibitore NS3 helikaze; inhibitore NS4A ko-faktora; inhibitore antisens oligonukleotida, kao što su ISIS-14803, A VI-4065 i slični; vektor-kodirana kratka hairpin RNA (shRNA); HCV specifični ribozimi, kao heptazim, RPI, 13919 i slični; inhibitore ulaska, kao što su HepeXC, HuMax-HepC i slični; inhibitore alfa glukozidaze, kao što su celgosivir, UT-231B i slični; inhibitore KPE-02003002 i BIVN 401 i IMPDH. Drugi ilustrativni primeri jedinjenja inhibitora HCV-a obuhvataju ona, koja su izložena u sledećim publikacijama: U.S. Pat. Nos. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; i 6,054,472; Publikacijama PCT patentnih prijava sa brojevima: WO97/40028; WO98/4038 1; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195 i WO08/021927.

Dodatno, kombinacije, na primer, ribavirina i interferona, mogu da se primene kao multipla kombinovana terapija sa najmanje jednim od jedinjenja pronalaska. Ovaj pronalazak nije ograničen na prethodno pominjane grupe ili jedinjenja i, razmatra poznata i nova jedinjenja i kombinacije biološki aktivnih sredstava. Namera je da kombinovane terapije ovog pronalaska obuhvate svaku hemijski kompatibilnu kombinaciju jedinjenja iz ove inventivne grupe sa drugim jedinjenjima iz inventivne grupe ili drugim jedinjenjima izvan inventivne grupe, sve dotle dok kombinacija ne potire anti-virusnu aktivnost jedinjenja ove inventivne grupe ili antivirusnu aktivnost same farmaceutske kompozicije.

Kombinovana terapija može biti na bazi uzastopnosti, to je tretman sa prvo jednim sredstvom i zatim sa drugim sredstvom (na primer, kada svaki tretman sadrži različito jedinjenje pronalaska ili kada jedan tretman sadrži jedno jedinjenje pronalaska i drugi sadrži jedno ili više biološki aktivnih sredstava) ili to može biti tretman sa oba sredstva u isto vreme (zajedno). Sekvencijelna (uzastopna, prim. prev.) terapija može podrazumevati razumno vreme nakon završetka prve terapije, pre otpočinjanja druge terapije. Tretman sa oba sredstva istovremeno može da se ostvari kroz istu dozu tokom dana ili kroz zasebne doze. Kombinovana terapija treba da ne bude ograničena na dva sredstva i može obuhvatiti tri ili više sredstava. Doze za obe i kod istovremene i kod uzastopne kombinovane terapije će zavisiti od apsorpcije, distribucije, metabolizma i brzina izlučivanja komponenti u kombinovanoj terapiji, kao i od drugih faktora koji su poznati stručnom licu u ovoj oblasti. Dozne vrednosti će, isto tako, varirati sa težinom stanja koje treba poboljšati. Dalje treba shvatiti da, za svaku pojedinačnu individuu, mogu biti podešeni specifični dozni režimi i profili u toku vremena, a prema potrebama individue i procene stručnog lica koje vrši primenjivanje ili superviziju primenjivanja kombinovane terapije.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za korišćenje u lečenju infekcije hepatitis C virusom (HCV), navedeno korišćenje podrazumeva primenjivanje pacijentu kome je to neophodno terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, pri čemu navedeno korišćenje dalje obuhvata primenjivanje modulatora imunog sistema ili antivirusnog sredstva koje inhibira replikaciju HCV-a, ili njihove kombinacije.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, pri čemu je modulator imunog sistema interferon ili hemijski derivatizovan interferon.

Pronalazak obezbeđuje gornje jedinjenje za korišćenje, pri čemu je antivirusno sredstvo odabrano iz grupe, koju čine: inhibitor HCV proteaze, inhibitor HCV polimeraze, inhibitor HCV helikaze, inhibitor HCV primaze, inhibitor fuzije HCV-a i njihova kombinacija.

PRIMERI

Skraćenice, korišćene u ovom Opisu obuhvataju: acetil (Ac), sirćetna kiselina (HOAc), azo-bis-izobutirilnitril (AIBN), 1-N-hidroksibenzotriazol (HOBt), atmosferski (Atm), tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC), 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN ili BBN), metil (Me), terc-butoksikarbonil (Boc), acetonitril (MeCN), di-terc-butil pirokarbonat ili boc anhidrid (BOC2O), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), benzoil (Bz), benzil (Bn), m-hloroperbenzojeva kiselina (MCPBA), butil (Bu), metanol (MeOH), benziloksikarbonil (cbz ili Z), tačka topljenja (mp), karbonil diimidazol (CDI), MeSO2- (mezil ili Ms), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), maseni spektar (ms) dietilaminosumpor trifluorid (DAST), metil t-butil etar (MTBE), dibenzilidenaceton (Dba), N-karboksianhidrid (NCA), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), N-bromosukcinimid (NBS), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), N-metilmorfolin (NMM), N-metilpirolidon (NMR), 1,2-dihloroetan (DCE), piridinijum hlorohromat (PCC), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), piridinijum dihromat (PDC), dihlorometan (DCM), propil (Pr), dietil azodikarboksilat (DEAD), fenil (Ph), di-izopropilazodikarboksilat, DIAD, pondi po kvadratnom inču (psi), di-izo-propiletilamin (DIPEA), piridin (pyr), di-izo-butilaluminijumhidrid, DIBAL-H, sobna temperatura, rt ili RT, N,N-dimetil acetamid (DMA), terc-butildimetilsilil ili t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridin (DMAP), trietilamin (Et3N ili TEA), N,N-dimetilformamid (DMF), triflat ili CF3SO2- (Tf), dimetil sulfoksid (DMSO), trifluorosirćetna kiselina (TFA), 1,1’-bis-(difenilfosfino)etan (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptan-2,6-dion (TMHD), 1,1’-bis-(difenilfosfino)ferocen (dppf), tankoslojna hromatografija (TLC), etil acetat (EtOAc), tetrahidrofuran (THF), dietil etar (Et2O), trimetilsilil ili Me3Si (TMS), etil (Et), p-toluensulfonska kiselina monohidrat (TsOH ili pTsOH), litijum heksametil disilazan (LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- ili tozil (Ts), izo-propil (i-Pr), N-uretan-N-karboksianhidrid (UNCA), etanol (EtOH). Konvencionalna nomenklatura, koja obuhvata prefikse normal (n), izo (i-), sekundarni (sec-), tercijerni (terc-) i neo ima svoja uobičajena značenja kada se koristi uz alkilni deo. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Opšti uslovi

Jedinjenja pronalaska mogu da se proizvedu raznim postupcima koji su prikazani u ilustrativnim reakcijama sinteze, opisanim u nastavku dela Primeri.

Polazni materijali i reagensi, korišćeni u proizvodnji ovih jedinjenja, generalno se ili mogu nabaviti od komercijalnih dobavljača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili se mogu proizvesti postupcima, koji su poznati stručnim licima u ovoj oblasti, a prema procedurama objašnjenim u referencama, kao što su: Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Karbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Treba shvatiti da su šeme sintetskih reakcija, koje su prikazane u delu Primeri, pre svega ilustracije nekih postupaka putem kojih se jedinjenja pronalaska mogu sintetisati, kao i da se mogu izvesti brojne modifikacije ovih šema sintetskih reakcija i da će biti sugerisane stručnim licima u ovoj oblasti u odnosu na izlaganje sadržano u ovom Opisu.

Polazni materijali i intermedijeri u reakcionim šemama sinteze mogu da se izoluju i prečiste, ukoliko se želi, korišćenjem konvencionalnih tehnika, koje obuhvataju ali nisu ovima ograničene, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slične. Ovakvi materijali mogu da se opišu primenom konvencionalnih načina, uključiv fizičke konstante i spektralne podatke.

Ukoliko nije suprotno navedeno, ovde opisane reakcije se uobičajeno izvode u inertnoj atmosferi, na atmosferskom pritisku, u opsegu temperatura reakcije od otprilike -78°C do otprilike 150°C, često od otprilike 0°C do otprilike 125°C, a češće i prikladno na otprilike oko sobne temperature (ili ambijentalnoj), npr., oko 20°C.

Brojni supstituenti na jedinjenjima pronalaska mogu biti prisutni u polaznim jedinjenjima, mogu se dodati na bilo koji od intermedijera ili se mogu dodati nakon formiranja konačnih proizvoda poznatim postupcima supstitucije ili reakcijama konverzije. Ukoliko su sami supstituenti reaktivni, onda sami supstituenti mogu da budu zaštićeni u skladu sa tehnikama poznatim u ovoj stručnoj oblasti. U ovoj stručnoj oblasti, poznate su brojne zaštitne grupe i, mogu da se primene. Primeri brojnih mogućih grupa mogu se pogledati u: "Protective Groups in Organic Synthesis" od Green et al., John Wiley and Sons, 1999. Na primer, nitro groupe se mogu dodati putem nitrovanja i nitro grupa se može prevesti u druge grupe, kao što je amino redukcijom i, halogen diazotizacijom amino grupe i zamenom diazo grupe sa halogenom. Acil grupe mogu da se dodaju putem Friedel-Craftsove acilacije. Acil grupe mogu zatim da se transformišu u odgovarajuće alkil grupe različitim postupcima, uključujući Wolff-Kishnerovu redukciju i Clemmensonovu redukciji. Amino grupe mogu biti alkilovane kako formiraju monoi di-alkilamino grupe; i merkapto i hidroksi grupe mogu biti alkilovane kako formiraju odgovarajuće etre. Primarni alkoholi mogu da budu oksidovani oksidujućim sredstvima, koja su u ovoj oblasti poznata, kako formiraju karboksilne kiseline ili aldehide i, sekundarni alkoholi mogu biti oksidovani, kako formiraju ketone. Tako, supstitucija ili reakcije promene mogu da se primene da bi se obezbedila raznovrsnost supstituenata u okviru molekula polaznog materijala, intermedijera ili konačnog proizvoda, uključujući i izolovane proizvode.

Primeri izrade

Izrada 1.

Izrada intermedijera hiralnog 1-((2R,3R,4R,5S)-3-fluoro-4-hidroksi-5-(iodometil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Hiralni 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroksi-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)-1H-pirimidin-2,4-dion (6.14 g, 23.6 mmol), PPh3(9 g, 34.4 mmol), imidazol (2.4 g, 34.4 mmol) i suvi THF (100 mL) se stave u balon sa 3 grla (500 mL), mešavina se meša na 20°C u atmosferi azota u toku 20 min. Zatim se u mešavinu dodaje, kap po kap, J2(6.6 g, 26 mmol) rastvoren u suvom THF-u (100 mL) na 20°C tokom 30 min, a nakon dodavanja, celokupna mešavina se meša na 20°C u atmosferi azota u toku 18 h. TLC je pokazala kada je potrošen polazni materijal, zatim se smešu dodaje voda (50 mL), mešavina se ekstrahuje sa EA (150 mLx3), organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom, ostatak prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (DCM : MeOH = 100 : 1 do 50 : 1) na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (8.2 g, 94%).

LC-MS (M+H)<+>= 371.0

Izrada 2.

Izrada intermedijera hiralnog 1-((2R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroksi-3-metil-5-metilentetrahidrofuran -2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Hiralni 1-((2R,3R,4R,5S)-3-fluoro-4-hidroksi-5-(jodometil)-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (8.2 g, 22 mmol) se rastvori u MeOH (100 mL) i, u taj rastvor se doda NaOMe (3.73 g, 69 mmol) u atmosferi azota, a posle dodavanja, mešavina se zagreje na 65°C i, meša se u atmosferi azota u toku 14 h, TLC je pokazala kada je potrošen polazni materijal, zatim se mešavina ohladi do r.t., u ostatak se dodaje IR-120 (H) jonoizmenjivačka smola kako bi se podesio pH na 8, izvrši se filtriranje i uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod se prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (DCM : MeOH = 15 : 1) kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (3.3 g, 59%).

LC-MS(M+H)<+>= 243.1

Izrada 3.

Izrada intermedijera estra benzojeve kiseline hiralnog (3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-4-metil-2-metilen-tetrahidro-furan-3-ila

U smešu hiralnog 1-((2R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroksi-3-metil-5-metilen-tetrahidrofuran -2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (18.3 g, 75.6 mmol) i DMAP (27.7 g, 227 mmol) u anhidrovanom THF-u (900 mL) na 0°C se dodaje, kap po kap, BzCl (15.9 g, 113.4 mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C u toku 0.5 h, zatim se, da bi se ugasila reakcija, doda zasićeni NaHCO3. Mešavina se ekstrahuje sa EA (300 mLx3). Spojeni organski ekstrakt se ispere sa H2O, slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4i ukoncentriše. Ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (DCM : MeOH = 160 : 1 do 120 : 1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (17 g, 65%).

LC-MS (M+H)<+>= 347.1

Izrada 4.

Izrada intermedijera hiralnog (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-difluor-O-2-(jodometil)-4-metil-tetrahidrofuran-3-il benzoata

U smešu estra benzojeve kiseline hiralnog (3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-4-metil-2-metilen-tetrahidro-furan-3-ila (17 g, 49 mmol) i AgF (31 g, 245 mmol) u anhidrovanom THF-u (600 mL) na 0°C, doda se, u vidu kapi, THF-ski rastvor (600 mL) J2(24.8 g, 98 mmol). Kada se dodavanje završi, reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i, meša se u toku 3 h. TLC analiza pokazuje kada je polazni materijal u potpunosti potrošen i formiranje željenog proizvoda. Reakcija se ugasi pomoću vodenog rastvora NaS2O3(5%, 300 mL). Mešavina se ekstrahuje pomoću EA (350 mLx3). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4i, ukoncentrišu. Ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (DCM : MeOH = 120 : 1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (11 g, 45%).

LC-MS (M+H)<+>= 493.0

Izrada 5.

Izrada intermedijera hiralnog (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-difluor-O-2-benzoilmetil-4-metil-tetrahidrofuran-3-il benzoata

Napravi se suspenzija hiralnnog (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-difluor-O-2-(jodometil)-4-metil-tetrahidrofuran-3-il benzoata (0.56 g, 1.15 mmol), natrijum benzoata (0.825 g, 5.73 mmol) i 18-krune-6 (0.03 g, 0.115 mmol) u DMSO (20 mL), rastvor se zagreje na 100°C i meša se u atmosferi azota u toku 18 h, zatim ohladi na r.t., u njega se doda voda (30 mL), mešavina se ekstrahuje pomoću EA (30 mLx3), organski sloj se ispere sa H2O, slanim rastvorom i H2O, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (PE : EA = 1 : 2) kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (0.34 g, 61%).

LC-MS (M+Na)<+>= 509.1

Izrada 6.

Izrada intermedijera hiralnog 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Hiralni (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2,4-difluor-O-2-benzoilmetil-4-metil-tetrahidrofuran-3-il benzoat (0.34 g, 0.7 mmol) se rastvori u metanolu i, doda se rastvor amonijaka u metanolu (7 N, 20 mL). Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina se ukoncentriše, a ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silika gela (DCM : MeOH = 20 : 1) i putem pre-HPLC kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (0.074 g, 38%).

LC-MS (M+H)<+>= 279.1;<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.575 (s, 1 H), 7.666-7.639 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.324-6.266 (d, 1 H, J = 17.4 Hz), 6.056-6.037 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.821 (brs, 1 H), 5.713-5.686 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.057-4.023 (m, 1H), 3.636 (s, 2 H), 1.313-1.238 (d, 3H, J = 22.5 Hz)

Izrada 7.

Izrada intermedijera hiralnog 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-hidroksimetil-3-metiltetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona

U 2 mL-skoj bočici za mikrotalasni reaktor se rastvore hiralni 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (70 mg, 0.252 mmol) i NBS (67.2 mg, 0.377 mmol) u DMF-u (0.7 ml). Smeša se u bočici zatvori i greje pod mikrotalasnim zračenjem na 80°C u toku 10 min. LC/MS analiza pokazuje kada je polazni materijal u potpunosti potrošen i kada se formirao željeni proizvod kao isključivo glavni proizvod. Rastvarač se upari i ostatak prečisti pomoću kartridža 2x4g silika gela, eluira se sa 0-70% EtOAc u heksanima, kako se obezbeđuje naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (94 mg, 90%)

MS (M)<+>= 358;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ(ppm) 8.41 (s, 1H),6.40-6.35 (d, 1H),4.28- 4.18 (m, 1H), 3.80-3.76 (d,2H), 1.45-1.37(d, 3H)

Primer 1.

Izrada izopropil estra (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propionske kiseline

Korak A.

(S)-izopropil 2-aminopropanoat hidrohlorid (Oakwood, 500 mg, 2.98 mmol) i fenil fosforodihloridat (Aldrih, 662 mg, 2.98 mmol) se suspenduju u anhidrovanom DCM (25 mL). Reakciona smeša se ohladi na -78 oC. U vidu kapi se doda trietilamin (604 mg, 830 µl, 5.97 mmol). Reakciona smeša se meša na -78 oC tokom 1 h, zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i, meša se preko noći. Rastvarač se ukloni, ostatak ispere sa suvim etrom. Filtrat se ukoncentriše kako bi se dobio sirovi (2S)-izopropil 2-(hloro(fenoksi)fosforilamino)propanoat u vidu ulja svetlo žute boje (0.8 g, 88%) i koristio bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B.

U rastvor hiralnog 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (42 mg, 151 µmol) proizvedenog u Izradi 6 u THF-u (8.00 ml), doda se, kap po kap, THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (377 µl, 377 µmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min. i, zatim se dodaje THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(fenoksi)fosforilamino)propanoata (755 µl, 377 µmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h a, zatim se dodaje THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (189 µl, 189 µmol) i THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(fenoksi)fosforilamino)propanoata (378 µl, 189 µmol). Reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Da bi se reakcija ugasila, dodaje se metanol (2 mL). Mešavina se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 0- 15% MeOH u DCM) i suši in vacuo kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije svetlo žute boje (18 mg, 22%). LC-MS (M+H)<+>= 548.1

Primer 2

Izrada izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline

Korak A.

Naftalen-1-ol (Aldrih, 1.5 g, 10.4 mmol) i fosfor(V) oksihlorid (Aldrih, 1.6 g, 0.97 ml, 10.4 mmol) se suspenduju u anhidrovanom etru (37.5 mL) i, temperatura se ohladi na -78 °C. Kap po kap, doda se trietilamin (1.05 g, 1.45 ml, 10.4 mmol) i, reakciona smeša se tokom 1 h meša na -78 °C. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Smeša se filtrira i, filtrat se ukoncentriše da bi se dobio sirovi naftalen-1-il fosforodihloridat u vidu ulja svetlo žute boje (2 g, 74%) i koristio u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B.

(S)-izopropil 2-aminopropanoat hidrohlorid (Oakwood, 1.28 g, 7.64 mmol) i naftalen-1-il fosforodihloridat (2 g, 7.66 mmol) se suspenduju u anhidrovanom DCM (35 mL). Reakciona smeša se ohladi na -78 °C. Kap po kap, doda se trietilamin (1.55 g, 2.13 mL, 15.3 mmol). Reakciona smeša se meša na -78 °C u toku 1 h, zatim se zagreje do sobne temperature i meša se još 5 h. Rastvarač se ukolni i, ostatak ispere sa suvim etil etrom i filtrira. Filtrat se ukoncentriše da bi se dobio sirovi (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-1-iloksi)fosforilamino)propanoat u vidu ulja svetlo žute boje (2.5 g, 92%) i koristio bez prethodnog prečišćavanja.

Korak C.

U rastvor hiralnog 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (150 mg, 539 µmol), proizvedenog u Izradi 6 u THF-u (24 ml) se doda, u vidu kapi, THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) tercbutilmagnezijum hlorida (1.35 mL, 1.35 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim se dodaje THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-1-iloksi) fosforilamino)propanoata (2.7 mL, 1.35 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim se doda još THF-skog rastvora (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (0.68 mL, 0.68 mmol) i THF-skog rastvora (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-1-iloksi) fosforilamino)propanoata (1.35 mL, 0.68 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Da bi se ugasila reakcija, dodaje se metanol (6 mL). Mešavina se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 0-15% MeOH u DCM) i suši in vacuo kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (0.2 g, 62%).

LC-MS (M-H)<+>= 596.0

Primer 3

Izrada izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline

Korak A.

Naftalen-2-ol (Aldrih, 2 g, 13.9 mmol) i fosfor(V) oksihlorid (Aldrih, 2.13 g, 1.29 ml, 13.9 mmol) se suspenduju u anhidrovanom etru (50 mL) i, temperatura se ohladi na -78 °C. Kap po kap, doda se trietilamin (1.4 g, 1.93 ml, 13.9 mmol) i, reakciona smeša se tokom 1 h meša na -78 °C. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Smeša se filtrira i, filtrat se ukoncentriše da bi se dobio sirovi naftalen-2-il fosforodihloridat u vidu ulja svetlo žute boje (2.5 g, 69%) i koristio u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B.

(S)-izopropil 2-aminopropanoat hidrohlorid (Oakwood, 500 mg, 2.98 mmol) i naftalen-2-il fosforodihloridat (724 mg, 2.98 mmol) se suspenduju u anhidrovanom DCM (25 mL). Reakciona smeša se ohladi na -78 °C. Kap po kap, doda se trietilamin (604 mg, 830 µl, 5.97 mmol). Reakciona smeša se meša na -78 °C u toku 1 h, zatim se zagreje do sobne temperature i meša se još 5 h. Rastvarač se ukolni i, ostatak ispere sa suvim etil etrom i filtrira. Filtrat se ukoncentriše da bi se dobio sirovi (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-2-iloksi) fosforilamino)propanoat u vidu ulja svetlo žute boje (0.8 g, 75%) i koristio bez prethodnog prečišćavanja.

Korak C.

U rastvor hiralnog 1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (60 mg, 216 µmol) proizvedenog u Izradi 6 u THF-u (8 ml) se doda, u vidu kapi, THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (539 µl, 539 µmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim se dodaje THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-2-iloksi)fosforilamino)propanoata (1.08 mL, 539 µmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim se doda još THF-skog rastvora (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (270 µl, 270 µmol) i THF-skog rastvora (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-2-iloksi)fosforilamino)propanoata (0.54 mL, 270 µmol). Reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Da bi se ugasila reakcija, dodaje se metanol (2 mL). Mešavina se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 118% MeOH u DCM) i suši in vacuo kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (75 mg, 58%).

LC-MS (M-H)<+>= 596.1

Primer 4

Izrada izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1-izopropoksikarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloksi)-fosforiloksi]-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline

U postupku, opisanom za izradu izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline u Primeru 3 Koraku C, izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1-izopropoksikarbonil-etilamino)-(naftalen-2-iloksi)-fosforiloksi]-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline se dobija kao sekundarni proizvod: bela čvrsta materija, 8 mg (4%).

LC-MS (M+H)<+>= 917.2

Primer 5

Izrada izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-4-metil-3-propioniloksi-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline

U rastvor izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propionske kiseline, proizvedenog u Primeru 2 (86 mg, 144 µmol) u THF-u (10 mL) se dodaju propionil hlorid (66.6 mg, 720 µmol) i DMAP (87.9 mg, 720 µmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Mešavina se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom, slanim rastvorom. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4i, ukoncentriše. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (silika gel, 40 g, 0-15% MeOH u DCM) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije (45 mg, 48%).

LC-MS (M-H)<+>= 652.1

Primer 6

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizveden u Primeru 3 (50 mg) se razdvaja putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (27 mg, 54%)

LC-MS (M-H)<+>= 596.1

Primer 7

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizveden u Primeru 3 (50 mg) se razdvaja putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline izopropil estar u vidu čvrste materije bele boje (12 mg, 24%).

LC-MS (M-H)<+>= 596.1

Primer 8

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizveden u Primeru 2 (100 mg), je razdvojen putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (24 mg, 24%).

LC-MS (M-H)<+>= 596.1

Primer 9

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2=[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizveden u Primeru 2 (100 mg), je razdvojen putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (53 mg, 53%)

LC-MS (M-H)<+>= 596.1

Primer 10

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksifosforilamino}-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propanske kiseline, proizveden u Primeru 1 (0.18 g), je razdvojen putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksifosforilamino}-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (60 mg, 33%).

LC-MS (M+H)<+>= 548.0

Primer 11

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksifosforilamino}-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propanske kiseline, proizveden u Primeru 1 (0.18 g), je razdvojen putem hiralne SFC hromatografe kako se obezbeđuje izopropil estar hiralne (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksifosforilamino}-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (28 mg, 16%).

LC-MS (M+H)<+>= 548.0

Primer 12

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Korak A.

U rastvor hiralnog 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)-1H-pirimidine-2,4-diona (50 mg, 0.14 mmol), proizvedenog u Izradi 7, u THF-u (3 ml) na 0 °C, doda se, u vidu kapi, THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (0.35 mL, 0.35 mmol). Mešavina se meša na 0°C tokom 15 min, a zatim se dodaje THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-1-iloksi) fosforilamino)propanoata, proizvedenog u Primeru 2 Korak B (0.7 mL, 0.35 mmol). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se još 2 h. Da bi se ugasila reakcija, dodaje se metanol (2 mL). Mešavina se prečisti flash hromatografijom (5-10% MeOH u DCM) kako se dobija izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (50 mg, 52%).

Korak B.

Izopropil estar (S)-2-[[(25,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline (50 mg) se razdvoji putem hiralne SFC hromatografije da bi se dobio izopropil estar hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (11 mg, 22%).

LC-MS (M)<+>= 676.0

Primer 13

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizveden u Primeru 16 (50 mg) se razdvoji putem hiralne SFC hromatografije da bi se obezbedio izopropil estar hiralne (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline u vidu čvrste materije bele boje (27 mg, 54%).

LC-MS (M)<+>= 676.0

Primer 14

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

Tokom razdvajanja izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline (50 mg) putem hiralne SFC hromatografije u Primeru 12 Koraku B, izopropil estar hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline je dobijen kao sekundarni proizvod: bela čvrsta materija (8 mg, 16%).

LC-MS (M)<+>= 676.0

Primer 15

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

U toku razdvajanja izopropil estra (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline, proizvedenog u Primeru 16 (50 mg), putem hiralne SFC hromatografije, izopropil estar hiralne (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline je dobijen kao sekundarni proizvod: bela čvrsta materija (16 mg, 32%).

LC-MS (M)<+>= 675.9

Primer 16

Izrada izopropil estra hiralne (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline

U rastvor hiralnog 5-bromo-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-difluoro-4-hidroksi-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (92 mg, 0.26 mmol), proizvedenog u Izradi 7, u THF-u (3 ml) na 0 °C doda se, u vidu kapi, THF-ski rastvor (Aldrih, 1 M) terc-butilmagnezijum hlorida (0.64 mL, 0.64 mmol). Mešavina se meša na 0 °C u toku 15 min, a zatim se doda THF-ski rastvor (0.5 M) (2S)-izopropil 2-(hloro(naftalen-2-iloksi) fosforilamino)propanoata, proizvedenog u Primeru 3 Korak B (1.29 mL, 0.64 mmol). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša se 2 h. Da bi se reakcija ugasila, doda se metanol (2 mL). Mešavina se prečisti flash hromatografijom (5-10% MeOH u DCM) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije bele boje (56 mg, 32%).

LC-MS (M)<+>= 676.0

Biološki primeri

Test HCV replikona

Ovaj test meri sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju replikaciju RNA HCV-a i, zbog toga, njihovu moguću upotrebu za lečenje infekcija HCV-om. Test koristi reporter kao jednostavan način za čitanje nivoa intracelularne replikacije RNA HCV-a. Gen Renilla luciferase se uvodi u okvir za čitanje koji se prvi otvara u genotipu 1b replikon konstrukcije NK5.1 (N. Krieger et al., J. Virol 200175(10):4614), neposredno posle sekvence položaja ulaska internog ribozoma (IRES) i, koji je spojen sa genom neomicin fosfotransferaze (NPTII) preko samootcepljujućeg peptida 2A iz virusa bolesti stopala i usta (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933). Nakon in vitro transkripcije, RNA se elektroporira u ćelije humanog hepatoma Huh7 i, izoluju se G418-rezistentne kolonije i, ekspanduju se. Stabilno selektovana ćelijska linija 2209-23 sadrži subgenomsku RNA HCV-a koja se može umnožiti, a aktivnost Renilla luciferase koju ekspresuje replikon, odražava njegov nivo RNA u ćelijama. Test se izvodi u pločama u duplikatu, jednoj koja je opalescentno bela i drugoj koja je transparentna, u cilju da se izmeri anti-virusna aktivnost i citotoksičnost hemijskog jedinjenja paralelno, osiguravajući tako da zapažena aktivnost nije posledica pada ćelijske proliferacije ili posledica ćelijske smrti.

HCV replikon ćelije (2209-23), koje ekspresuju reporter Renilla luciferase, uzgajane su u Dulbeccovom MEM (Invitrogen cat no.10569-010) sa 5% fetalnog goveđeg seruma (FBS, Invitrogen cat. no.10082-147) i zasejane su na ploču sa 96 pozicija u količini od 5000 ćelija po poziciji i, inkubirane su preko noći. Dvadeset četiri časa kasnije, ćelijama su dodata različita razblaženja hemijksih jedinjenja u medijumu za rast, koji su zatim dalje inkubirani na 37°C u toku tri dana. Na kraju vremena inkubacije, ćelije iz belih ploča su sakupljene i merena je aktivnost luciferaze primenom R. luciferase test sistema (Promega cat no. E2820). Svi reagensi koji su opisani u sledećem paragrafu, obuhvaćeni su pakovanjem proizvođača i, uputstva proizvođača su ispoštovana za pripremu reagenasa. Ćelije su jednom isprane sa 100 µL fosfatno puferovanim fiziološkim rastvorom (pH 7.0) (PBS) po poziciji i, lizirane sa 20 µl 1x R. luciferase test pufera za liziranje pre inkubacije na sobnoj temperaturi u toku 20 min. Ploča je zatim uneta u Centro LB 960 luminometar za mikroploče (Berthold Technologies) i, u svaku poziciju je injektovano 100 µl R. luciferase test pufera i, signal je meren primenom programa 2-sekunde odlaganja, 2-sekunde merenja. IC50, koncentracija leka neophodna za smanjenje replikon nivoa za 50% u odnosu na kontrolnu vrednost netretiranih ćelija, se može izračunati iz krive procenta smanjenja aktivnosti luciferaze prema koncentraciji leka, kako je prethodno opisano.

Za test citotoksičnosti je korišćen WST-1 reagens firme Roche Diagnostic (cat no.

1644807). U svaku poziciju transparentnih ploča se doda deset mikrolitara WST-1 reagensa, uključujući i pozicije koje sadrže sam medijum kao blank. Ćelije su onda inkubirane u toku 2 h na 37°C i, posle su izmerene OD vrednosti pomoću čitača mikrotitarskih ploča MRX Revelation (Lab System) na 450 nm (referentni filter na 650 nm). Ponovo se CC50, koncentracija leka neophodna za smanjivanje ćelijske proliferacije za 50% u odnosu na kontrolnu vrednost kod netretiranih ćelija, može izračunati iz krive procenta smanjenja WST-1 vrednosti prema koncentraciji leka, kako je pretodno opisano.

Reprezentativni biološki podaci su prikazani u Tabeli II u nastavku.

TABELA II.

Shvata se da se ono što se ovde odnosi na tretman proširuje na profilaksu, kao i na lečenje postojećih stanja i, tretman životinja uključuje i tretman za ljude, kao i za druge sisare. Osim toga, lečenje infekcije hepatitis C virusom (HCV), kako je ovde primenjeno, takođe obuhvata tretman ili profilaksu bolesti ili stanja koja su u vezi sa ili su posredovana infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), ili njenih kliničkih simptoma.

Karakteristike koje su izložene u pretodnom opisu, ili u patentnim zahtevima koji slede, izražene kroz svoje specifične oblike ili pojmove načina za izvođenje izložene funkcije, ili postupak ili proces kojim se postiže izloženi rezultat, ako su odgovarajući, mogu, zasebno, ili u svakoj kombinaciji ovih karakteristika, da se iskoriste za realizaciju različitih oblika pronalaska.

Ovaj pronalazak je detaljno opisan kroz ilustracije i primere, sa ciljem pojašnjavanja i razumevanja. Stručnom licu iz ove oblasti je jasno da se mogu praktikovati izmene i modifikacije, koje su u okviru dole priključenih patentnih zahteva. Prema tome, gornji opis treba shvatiti kao ilustrativan, a ne restriktivan.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I

   u kojoj: R<1>je H, C1-7haloalkil, ili aril, pri čemu je aril fenil ili naftil, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više C1-7alkila, C2-7alkenila, C2-7alkinila, C1-7alkoksi, halo, C1-7haloalkila, -N(R<1a>)2, acilamino, -SO2N(R<1a>)2, -COR<1b>, -SO2(R<1c>), -NHSO2(R<1c>), nitro ili cijano; svaki R<1a>je, nezavisno, H ili C1-7alkil; svaki R<1b>je, nezavisno, -OR<1a>ili -N(R<1a>)2; svaki R<10>je C1-7alkil; R<2a>i R<2b>su (i) nezavisno H, C1-7alkil, -(CH2)rN(R<1a>)2, C1-7hidroksialkil, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R<1b>, aril i aril C1-7alkil, pri čemu aril može eventualno biti supstituisan sa jednim ili više hidroksi, C1-7alkilom, C1-7alkoksi, halo, nitro ili cijano; (ii) R<2a>je H i R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3; (iii) R<2a>i R<2b>zajedno formiraju (CH2)n; ili, (iv) R<2a>i R<2b>, oba su C1-7alkil; R<3>je H, C1-7alkil, C1-7haloalkil, fenil ili fenil C1-7alkil; R<4>je H, C1-7alkil, ili R<2b>i R<4>zajedno formiraju (CH2)3; R<5>je H, C(=O)R<c>, C(=O)R<1b>, P(=O)(OR<1>)(OR<1a>), ili P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>); R<6>je H, metil, ili halo; R<7>je C(R<2a>R<2b>)COOR<3>; m je 0 do 3; n je 4 ili 5; p je 0 do 2; i r je 1 do 6; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje zahteva 1, gde R<4>je H.
3. 3. Jedinjenje zahteva 2, gde R<6>je H ili Br.
4. 4. Jedinjenje zahteva 3, gde R<1>je naftil ili fenil.
5. 5. Jedinjenje zahteva 4, gde R<2a>je H.
6. 6. Jedinjenje zahteva 5, gde R<2b>je metil.
7. 7. Jedinjenje zahteva 6, gde R<3>je izopropil.
8. 8. Jedinjenje zahteva 7, gde R<5>je H, C(=O)R<1c>ili P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>).
9. 9. Jedinjenje zahteva 7, gde R<5>je C(=O)R<1c>i R<1c>je etil.
10. 10. Jedinjenje zahteva 7, gde R<5>je P(=O)(OR<1>)(NR<4>R<7>) i R<1>je naftil.
11. 11. Jedinjenje zahteva 10, gde R<4>je H i R<7>je CH(CH3)C(=O)OCH(CH3)2.
12. 12. Jedinjenje, odabrano iz grupe koju čine: izopropil estar (S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-[((S)-1-izopropoksikarboniletilamino)-(naftalen-2-iloksi)-fosforiloksi]-4-metiltetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-4-metil-3-propioniloksi-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-fenoksi-fosforilamino}-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-1-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; izopropil estar (S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline; i izopropil estar (S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-bromo-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-2,4-difluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidro-furan-2-ilmetoksi]-(naftalen-2-iloksi)-fosforilamino]-propanske kiseline.
13. 13. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 12, za korišćenje kao terapeutski aktivne supstance.
14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski inertan nosač.
15. 15. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 12, za korišćenje u lečenju ili profilaksi infekcije hepatitis C virusom (HCV-om). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5