[go: up one dir, main page]

RS56063B1 - Supstituisani biciklični dihidropirimidinoni i njihova primena kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze - Google Patents

Supstituisani biciklični dihidropirimidinoni i njihova primena kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze

Info

Publication number
RS56063B1
RS56063B1 RS20170592A RSP20170592A RS56063B1 RS 56063 B1 RS56063 B1 RS 56063B1 RS 20170592 A RS20170592 A RS 20170592A RS P20170592 A RSP20170592 A RS P20170592A RS 56063 B1 RS56063 B1 RS 56063B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
group
phenyl
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
RS20170592A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Gnamm
Thorsten Oost
Stefan Peters
Holger Hoesch
Uwe Jörg Ries
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS56063B1 publication Critical patent/RS56063B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane biciklične dihidropirimidinone formule I
i njihovu primenu kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, i postupke korišćenja istih kao agense za lečenje i/ili prevenciju pulmonarnih, gastrointestinalnih i urogentialnih oboljenja, zapaljenskih oboljenja kože i očiju i drugih autoimunih i alergijskih oboljenja, alograft odbacivanja, i onkoloških oboljenja.
STANJE TEHNIKE
• Sledeće reference opisuju neutrofilne elastazne inhibitore sa monocikličnim dihidropirimidinonskim jezgrom: GB2392910, WO04024700, WO05082864, WO05082863, DE102006031314, US100010024, WO10115548, WO09080199, DE102007061766, WO06136857, WO06082412, WO12002502.
• Sledeće reference opisuju neutrofilne elastazne inhibitore sa bicikličnim tetrahidropirolopirimidindionskim jezgrom: WO07129060, WO08135537, US090093477,
WO09013444, WO09060206, WO09060203, WO09060158, US110034433.
• Sledeće reference opisuju neutrofilne elastazne inhibitore sa strukturama jezgra osim onih koji su ovde ranije navedeni: WO04020412, WO04020410, WO03053930, WO10078953, WO09135599, DE102009004197, WOl 1110858, WOl 1110859,
WO09060158, WO09037413, WO04024701, US130065913, WO13018804,
WO12002502.
• Za pregled raznih inhibitora neutrofilne elastaze videti: P. Sjo {Future Med. Chem.
2012, 4,651-660).
KRATAK OPIS PRONALASKA
Neutrofilna elastaza (NE) je 29 kDa serin proteaza. Iskazuje se u prekursornim ćelijama koštane srži, smeštena u granuli perifernih krvnih granulocita pri visokim koncentracijama i otpuštena je nakom ćelijske aktivacije. Supstratu NE pripada veliki broj elemenata ekstraćelijskog matriksa: elastin, fibronectin, laminin, kolagen i proteoglikani. Aktivnost neutrofilne elastaze vodi do ECM degradacije, povećava migraciju i hemotaksis monocita i vaskularnih glatkih mišićnih ćelija i direktno deluje na komponente koagulacije i fibrinolitičkih putanja (PAI-1 i TFPI). Povećana aktivnost neutrofilne elastaze je povezana sa hroničnim inflamacionim i fibrotičnim oboljenjima nekoliko organa. Inhibitori neutrofilne elastaze će prema tome imati važnu ulogu za lečenje različitih oboljenja kao što su COPD, idiopatična pulmonarna fibroza i druga fibrotična oboljenja, rak, akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, bronhiektaza, cistična fibroza, nedostatak alfa 1-antitripsina i drugi.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, su efikasni kao inhibitori neutrofilne elastaze i pokazuju povoljan inhibitorni potencijal, kao što je određeno sa polovinom maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50), u enzimskoj inhibitornoj analizi.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, su dodatno efikasna kao inhibitori neutrofil serin proteaza proteinaze 3 i pokazuju povoljan inhibitorni potencijal, kao što je određeno sa polovinom maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50), u enzimskoj inhibitornoj analizi. Ova inhibitorna aktivnost na sekundarnoj neutrofilnoj serin proteazi može biti korisna za farmakološku efikasnost.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljan inhibitorni potencijal, kao što je određeno sa polovinom maksimalne efikasne koncentracije (EC50), u plazmi ili analizi kompletne krvne slike, na primer kao što je opisano u T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther.2011, 339, 313-320).
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljan in vivo potencijal, kao što je određeno, na primer, sa polovinom maksimalne efikasne doze (ED50), u modelima humane neutrofilne elastaze izazvane povredom pluća kod miševa, pacova ili hrčaka, na primer kao što je opisano u Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582588) or T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther.2011, 339, 313-320).
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljan in vivo potencijal, kao što je određeno, na primer, sa polovinom maksimalne efikasne doze (ED50), u modelu LPS/FMLP- izazvane povredm pluća kod hrčaka, na primer kao što je opisano u Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol.1999,126, 1147-1152).
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu metaboličku stabilnost u in vitro mikrosomalnoj analizi za metaboličku stabilnost kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1. izd., 2008), poglavlje 29 i njegove reference.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu metaboličku stabilnost u in vitro hepatociteznoj analizi za metaboličku stabilnost kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1. izd., 2008), poglavlje 29 i njegove reference.
Poboljšana metabolička stabilnost u in vitro testiranom sistemu se očekuje da prevede u redukovanu in vivo jasnoću (CL), jer je metabolička konverzija u jetri smanjena. Na osnovu farmakokinetičke jednačine CL/Forai = Doza / AUC (Foral: oralna biodostupnost, AUC: područje ispod krive), redukovani in vivo jasnoće se očekuje da vodi do viša dozanormalizovano sistemsko izlaganje (AUC) leka.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu permeabilnost u in vitro Caco-2 ćelijskoj slojevitoj metodi za permeabilnost kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1<st>ed, 2008), poglavlje 26 i njegove reference. Za oralni lek, poboljšana permeabilnost se očekuje da prevodi u više frakcije leka apsorbovanog u intestinalnom traktu, prema tome, rezultujući u viša doza-normalizovano sistemsko izlaganje (AUC).
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnost, a to je da niski odnos isticanja (permeabilnost u pravcu isticanja podeljena sa permeabilnosti u smeru isticanja) u in vitro Caco-2 ili MDCK ćelijskoj slojevitoj metodi kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1<st>ed, 2008), poglavlje 26 i 27 i njegove reference. Za oralni lek, poboljšani, koji je redukovan jeste odnos isticanja za koji se očekuje da prevodi u višu frakciju leka apsorbovanog u intestinalnom traktu, prema tome, rezultujući u viša doza-normalizovano sistemsko izlaganje (AUC).
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu vodenu rastvorljivost u kinetičkom ili termodinamičkom postupku rastvorljivosti kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1<st>ed, 2008), poglavlje 25 i njegove reference. Za oralni lek, poboljšana vodena rastvorljivost se očekuje da prevodi u više frakcije leka apsorbovanog u intestinalnom traktu koji rezultuje u viša doza-normalizovano sistemsko izlaganje (AUC).
Komparativno visoka doza-normalizovano sistemsko izlaganje (AUC) može biti povoljno na nekoliko načina: (1) Ukoliko izvesno sistemsko izlaganje (AUC) treba da se dostigne radi efikasnosti, lek može biti doziran u nižim količinama. Niže doziranje ima prednost nižeg punjenja lekom (njegov roditeljski lek i metaboliti) za pacijenta izazivajući potencijalno niže sporedne efekte, i nižu cenu proizvodnje za proizvodnju leka. (2) Komparativno visoka doza-normalizovano sistemsko izlaganje (AUC) može voditi do povećane efikasnosti ili produženog trajanja dejstva leka kada se primenjuje ista doza.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu metaboličku stabilnost, povoljnu permeabilnost, povoljni odnos isticanja i povoljnu vodenu rastvorljivost. Prema tome, za neka jedinjenja predmetnog pronalaska se očekuje da pokazuju povoljne farmakokinetičke (PK) osobine posle oralnog doziranja, prvenstveno sistemsko izlaganje (područje ispod krive, AUC), prem tome, vodeći do povoljne efikasnost in vivo.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljne farmakokinetičke (PK) osobine. PK osobine mogu da budu određene u pre-kliničkim životinjskim vrstama, na primer miš, hrčak, pas, zamoracm, malo prase, cynomolgus majmun, rhesus majmun. PK osobine jedinjenja mogu biti opisane, na primer, sledećim parametrima: srednja vrednost vremena boravka (MRT), eliminacioni polu vek (t1/2), zapremina distribucije (Vd), područje ispod krive (AUC), jasnoča (CL) i biodostupnost posle oralne primene (Foral).
Jedinjenja pronalaska i njihovi metaboliti su lišeni podstrukture hidrazina koja izaziva sutrukturne opomene za mutagenost i karcinogenost kao što je opisano u Benigni et al. (Chem. Rev.2011, 11, 2507-2536). Stoga, jedinjenja pronalaska mogu imati prednost smanjenja genotoksičnog potencijala.
Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu inhibiciju citohromih P450 (CYP) izozima u odgovarajućim in vitro analizama za CYP izozimnu inhibiciju kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1<st>ed, 2008), poglavlje 32 i njegove reference. Redukovana inhibicija CYP izozima se očekuje da se prevede u smanjeni rizik za neželjene interakice lek-lek koji predstavlja mešanje jednog leka sa normalnim metaboličkim ili farmakokinetičkim ponašanjem istovremeno primenjenog leka.
[0020] Neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja obuhvataju fiziološki prihvatljive soli, pokazuju povoljnu, odn. nisku, inhibiciju hERG kanala u analizi slojevite stege kao što je opisano u E. Kerns & L. Di (Drug-likeproperties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1<st>ed, 2008), poglavlje 34 i njegove citirane reference.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Jedinjenje formule I
gde
R<1>je fenil ili peto- ili šesto-člani heteroaril, gde jedan, dva ili tri elementa su zamenjena sa elementom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od N, O i S; poželjno fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogena, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R<1.1>, R<1.1>O-, R<1.2>, R<1.3>S-, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-;
R<1.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil-, i C3-6-halocikloalkil;
R<1.2>je HO-C1-6-alkil- ili R<1.1>-O-C1-6-alkil-;
R<1.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, HO-, R<1.1>i R<1.2>, poželjno R<1.1>
R<2>je fenil ili peto- ili šesto-člani heteroaril, gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa elementom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od N, O i S; poželjno fenil i piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil-, C1-4-haloalkil- i C1-4-alkil-O-;
R<3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od
• R<3.1>-;
• R<3.2>(O)C-;
• R<3.2>O(O)C-;
• R<3.2>O(O)C-A-; poželjno R<3 2>O(O)C-CH2-;
• R<3.2>S-; R<3.2>(O)S-; R<3>.<2>(O)2S-; poželjno R<3.2>(O)2S-;
• (R<3.2>)2N(O)C i
• (R<3.2>)2N(O)C-A-; poželjno (R<3.2>)2N(O)C-CH2-;
R<3.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-
6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani između R<3.1.1>-;
R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-, halogen, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili
R<3.1.1>označava prsten nezavisno odabran između fenila i četvoro-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan element nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2 ili
R<3.1.1>označava peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki od prstena opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, halogen, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.2>je nezavisno odabran između R<3.1>, fenila ili peto- ili šesto-članog heterocikličnog ili heteroarilnog prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, NC-, halogen, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva su supstituisana zajedno R<3.8>;
ili dva R<3.2>su zajedno tro-, četvoro-, petoro- ili šesto-člani monociklični ili šesto-, sedmo-, osmo-, devetero- ili deseto-člani biciklični heterociklični ili heteroarilni prsten koji opciono sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabran između HO-, F, O=, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>, R<3.7>, fenil i peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-
6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil;
R<3.4>je HO-C1-6-alkil- ili R<3.3>-O-C1-6-alkil-;
R<3.5>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3>-HN-, (R<3.3>)2N-, R<3.3>-(O)C-HN- i R<3.3>-(O)C-(R<3.3>)N-;
R<3.6>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3>-(O)S-, R<3.3>-(O)2S-,
R<3.3>(HN)S-, R<3.3>(HN)(O)S-, R<3.3>(R<3.3>N)S-, R<3.3>(R<3.3>N)(O)S-, R<3.3>(R<3.4>N)S-,
R<3.3>(R<3.4>N)(O)S-; R<3.3>(NC-N)S- i R<3.3>(NC-N)(O)S-;
R<3.7>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3>-O-(O)C-, R<3.3>-NH-(O)C- i (R<3.3>)2N-(O)C-;
R<3.8>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkilen i C1-6-haloalkilen, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su zamenjene sa -HN-, -(R<3.3>)N-, -(R<3.4>)N-, -(R<3.3>(O)C-)N-, -(R<3.4>(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O) - ili -S(O)2-;
A je -CH2-, -CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-; poželjno -CH2-; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogen, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.4>ili dva supstituenta zajedno sa R<3.8>;
R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; ili dva R<4>su zajedno C1-6-alkilen ili C1-6-haloalkilen;
m je 0, 1 ili 2; poželjno 0;
ili njegova so.
KORIŠûENI TERMINI I DEFINICIJE
Termini koji nisu posebno definisani ovde trebalo bi da im je dato značenje koje bi im dali od strane jednog od stručnjaka u tehnici u pogledu otkrića i konteksta. Kao što je korišćeno u opisu, međutim, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenja koja su naznačena i čije konvencije se podržavaju.
U grupama, radikalima, ili ostacima koji su definisani u nastavku, broj atoma ugljenika je često preciziran prethodnom grupom, na primer, C1-6-alkil označa alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika.
Uopšteno u pojedinačnim grupama kao što je HO, H2N, S(O),S(O)2, NC (cijano), HOOC, F3C ili slično, stručna osoba može videti tačku(e) vezivanja radikala za molekul iz slobodnih valenci same grupe. Za kombinovane grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednje nazvana podgrupa predstavlja tačku vezivanja radikala, na primer, supstituent "aril-C1-3-alkil-" označava aril grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, drugu koja je vezana za jezgro ili za grupu za koju je supstituent vezan.
U slučaju da je jedinjenje pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula u slučaju bilo kog neslaganja formula će prevagnuti. Zvezdica se može koristiti u pod formulama kako bi ukazala na vezu koja je vezana za jezgro molekula kao što je definisano.
Na primer, termin "3-karboksipropil-grupa" predstavlja sledeći supstituent:
gde je karboksi grupa vezana za treći atom ugljenika propil grupe. Termini "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" ili "ciklopropilmetil-" grupa predstavlja sledeće grupe:
Zvezdica može biti korišćena u pod-formulama kako bi ukazala vezu koja je spojena za jezgro molekula kao što je definisano.
Mnogo sledećih termina može biti korišćeno više puta u definiciji formule ili grupe i u svakom slučaju ima jedno od značenja koja su prethodno data, nezavisno jedan od drugog.
Termin "supstituisan" kao što je korišćeno ovde, označava da bilo koji ili više vodonika na željenom atomu je zamenjeno sa izborom iz naznačene grupe, obezbeđujući da normalna valenca naznačenog atoma nije prekoračena, i da supstitucija rezultuje u stabilno jedinjenje.
Izrazi "prevencija", "profilaksa", "profilaktičko lečenje" ili "preventivno lečenje" koje je korišćeno ovde treba da se razume kao sinonimi i u cilju da je rizik da se razvije stanje koje je prethodno navedeno smanjeno, pogotovo kod pacijenta koji ima povećani rizik za navedena stanja ili odgovarajuće anamneze, npr. povećani rizik razvoja metaboličkog poremećaja kao što je dijabetes ili gojaznost ili drugi poremećaj koji je ovde naveden. Prema tome izraz "prevencija oboljenja" kao što je korišćeno ovde označava rukovanje i brigu pojedinca pri riziku razvoja oboljenja pre kliničkog početka oboljenja. Svrha prevencije jeste da se bori protiv razvoja oboljenja, stanja ili poremećaja, i obuhvata primenu aktivnih jedinjenja kako bi se sprečio ili odložio početak simptoma ili komplikacija i da se spreči ili odloži razvoj srodnih oboljenja, stanja ili poremećaja. Uspeh navedene prevencije lečenja je reflektovano statističkom redukcijom učestalosti navedenog stanja unutar populacije pacijenta pri riziku za ovo stanje u poređenju sa ekvivalentnom populacijom pacijenta bez preventivnog lečenja.
Izraz "lečenje" ili "terapija" označava terapeutsko lečenje pacijenata koji imaju već razvijeni jedan ili više navedenih simptoma u manifestnom, akutnom ili hroničnom obliku, uključujući simptomatsko lečenje u cilju da se otkriju simptomi određene indikacije ili uobičajenog lečenja u cilju da se preokrene ili delimično preokrene stanje ili da odloži napredovanje indikacije koliko to može biti moguće, u zavisnosti od stanja ili njegove jačine. Stoga izraz "lečenje oboljenja" kao što je ovde korišćeno označava rukovanje i brigu pacijenta koji imaju razvijeno oboljenje, stanje ili poremećaj. Svrha lečenja jeste da se bori protiv oboljenja, stanja ili poremećaja. Lečenje obuhvata primenu aktivnih jedinjenja kako bi se eliminisalo ili kontrolisalo oboljenje, stanje ili poremećaj kao i da bi se ublažili simptomi ili komplikacije povezane sa oboljenjem, stanjem ili poremećajem.
Ukoliko nije naznačeno drugačije, kroz opis i izmenjene zahtevem data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, diastereomeri, E/Z isomeri itd...) i njegovi racemati kao i smeše u različitim proporcijama odvojenih enentiomera, smeša dijastereomera, ili smeša bilo kojih prethodno navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate kao što su na primer hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvata soli jedinjenja.
Svi izomerni oblici (prvenstveno svi stereoizomerni oblici, npr. svi hiralni, enantiomerni, dijastereomerni i racemski oblici, svi tautomerni i svi geometrijski izomerni oblici) jedinjenja predmetnog pronalaska su obuhvaćeni ovim pronalaskom, ukoliko nije posebno naznačen određeni izomer. Očigledno, poželjan je izomer koji je farmakološki više moćan i/ili više efikasan.
Treba imati u vidu da jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže bar jedan simetrični supstituisani atom ugljenika, i mogu prema tome biti izolovana kao čisti enantiomeri. Treba imati u vidu da neka jedinjenja predmetnog sadrže više od jedan stereogenski centar, odn. više od jednog asimetričnog supstituisanog atoma ugljenika ili sumpora, i mogu prema tome biti izolovani kao čisti dijastereomeri ili kao dijastereomerne smeše, oba u optički aktivnim ili racemskim oblicima.
Pronalazak razmatra sve razumljive stereoizomere, prvenstveno dijastereomere i enantiomere koji su ovde navedeni, npr. u pogodnom čistom obliku, u obogaćenom obliku (npr. suštinski bez bilo kog ili svih drugih neželjenih enantiomera i/ili dijastereomera i/ili u bilo kom mešljivom odnosu, uključujući racemske oblike, kao i njihove soli.
Uopšteno, suštinski čisti steroizomeri se mogu dobiti prema sintetskim principima koji su poznati stručnjaku u svojoj oblasti, npr. separacijom odgovarajućih smeša, korišćenjem stereohemijskih čistih polaznih materijala i/ili stereoselektivnih sinteza. Poznato je u tehnici kako da se dobiju optički aktivni oblici, kao što je sa rezolucijom racemskih oblika ili sa sintezom, npr. polazeći od optički aktivnih polaznih materijala i/ili korišćenjem hiralnih reagenasa.
Enantiomerna čista jedinjenja ovog pronalaska ili intermedijeri mogu biti dobijena preko asimetričnih sinteza, na primer dobijanjem a zatim separacijom odgovarajućih dijastereomernih jedinjenja ili intermedijera koja mogu biti odovojena sa poznatim metodama (npr. sa hromatografskom separacijom ili kristalizacijom) i/ili korišćenjem hiralnih reagenasa, kao što su hiralni polazni materijali, hiralnih katalizatora ili hiralnih pomoćnih supstanci.
Dalje, stručnjaku iz tehnike je opšte poznato kako da dobije enantiomerno čista jedinjenja iz odgovarajućih racemskih smeša, kao što je sa hromatografskom separacijom odgovarajućih racemskih smeša na hiralnim stacionarnim fazama; ili sa rezolucijom racemske smeše korišćenjem odgovarajućeg agensa za rastvaranje, npr. sredstvima za obrazovanje dijastereomerne soli racemskog jedinjenja sa optički aktivnim kiselinama ili bazama, zatim ponovnim rastvaranjem soli i otpuštanjem željenog jedinjenja iz soli; ili sa derivatizacijom odgovarajućih racemskih jedinjenja sa optički aktivnim hiralnim pomoćnim reagensima, potom dijastereomernom separacijom i uklanjanjem hiralne grupe pomoćne supstance; ili sa kinetičkom rezolucijom racemata (npr. sa enzimskom rezolucijom); sa enantioselektivnom kristalizacijom iz konglomerata enantiomorfoznih kristala pod pogodnim stanjima; ili sa (frakciono) kristalizacijom iz pogodnog rastvarača u prisustvu optički aktivne hiralne pomoćne supstance.
Termin halogen uopšteno označava flor, hlor, brom i jod.
Kao što je korišćeno ovde termin "prolek" se odnosi na (i) neaktivni oblik leka koji vrši njegovu efikasnost posle metaboličkih procesa unutar tela konvertujući ga u korisni ili aktivni oblik, ili (ii) supstancu koja daje povećanje farmakološki aktivnog metabolita, iako sama nije aktivna (odn. neaktivni prekursor).
Termini "prolek" ili "prolek derivat" označava kovalentno vezani derivat, nosač ili prekursor srodnog jedinjenja ili aktivnu lekovitu supstancu koja podleže bar nekoj biotransformaciji pre prikazivanja njegove farmakološke efikasnosti. Takvi prolekovi ili imaju metabolički cepljive ili drugačije konvertovane grupe i brzo su transformisane in vivo kako bi dali prinos srodnog jedinjenja, na primer, hidrolizom u krvi ili aktivacijom preko oksidacije kao u slučaju tioetarskih grupa. Nejčešće prolekovi obuhvataju estarske i amidne analoge srodnih jedinjenja. Prolek je formulisan sa ciljem poboljšane hemijske stabilnosti, poboljšane prihvatljivosti i saglasnosti od strane pacijenta, poboljšane biodostupnosti, produženog trajanja dejstva, poboljšane organske selektivnosti, poboljšane formulacije (npr., povećane hidrorastvorljivosti), i/ili smanjeni sporedni efekti (npr., toksičnost).
Uopšteno, sami prolekovi imaju slabu ili nemaju biološku aktivnost i stabilni su pod običnim uslovima. Prolekovi se mogu lako pripremiti korišćenjem postupaka koji su poznat u tehnici, kao što su oni opisani u A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, particularly pp.309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol.1 and pp.172-178 and pp.949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, od kojih je svaka ovde uključena kao referenca u celosti.
Termin "farmaceutski prihvatljivi prolek” kao što je korišćeno ovde označava prolek jedinjenja pronalaska koji je, u okviru pouzdane medicinske procene, pogodan za korišćenje pri kontaktu sa tkivom ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija, i slično, srazmerno korisnom odnosu koristi/rizika, i efikasan za njihovu namenu korišćenja, kao i cviterjonski oblici, gde je moguće.
Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se koristi ovde kako bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru pouzdane medicinske procene, pogodni za korišćenje pri kontaktu sa tkivom ljudskog bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih rekacija, ili drugih problema ili komplikacija, i srazmerno korisnom odnosu koristi/rizika.
Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate prikazanih jedinjenja gde je srodno jedinjenje modifikovano pravljenjem njihovih kiselinskih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničena na, mineralne ili organske kiselinske soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Na primer, takve soli obuhvataju soli iz amonijaka, L-arginina, betaina, benetamina, benzatina, kalcijum hidroksida, holina, deanola, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanola, 2-aminoetanola, etilendiamina, N-etil-glukamina, hidrabamina, 1H-imidazola, lizina, magnezijum hidroksida, 4-(2-hidroksietil)-morfolina, piperazina, kalijum hidroksida, 1-(2-hidroksietil)-pirolidina, natrijum hidroksida, trietanolamina (2,2’,2"-nitrilotris-(etanol)), trometamina, cink hidroksida, sirćetne kiseline, 2.2-dihloro-sirćetne kiseline, adipinske kiseline, alginske kiseline, askorbinske kiseline, L-aspartinske kiseline, benzensulfonske kiseline, benzoeve kiseline, 2,5-dihidroksibenzoeve kiseline, 4acetamido-benzoeve kiseline, (+)-kamforne kiseline, (+)-kamfor-10-sulfonske kiseline, karbonske kiseline, cinaminske kiseline, limunske kiseline, ciklamske kiseline, dekanoinske kiseline, dodecilsumporne kiseline, etan-1,2-disulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, 2-hidroksi-etansulfonske kiseline, etilendiamintetrasirćetne kiseline, mravlje kiseline, fumarne kiseline, galaktarne kiseline, gentisinske kiseline, D-glukoheptonske kiseline, D-glukonske kiseline, D-glukuronske kiseline, glutaminske kiseline, glutarinske kiseline, 2-okso-glutarinske kiseline, glicerofosforne kiseline, glicina, glikolne kiseline, heksanoinske kiseline, hipurinske kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, izobutirinske kiseline, DL-mlečne kiseline, laktobionske kiseline, lauricinske kiseline, lizina, maleinske kiseline, (-)-L-malične kiseline, malonske kiseline, DL-mandelinske kiseline, metansulfonske kiseline, galaktarne kiseline, naftalen-1,5-disulfonske kiseline, naftalen-2-sulfonske kiseline, 1-hidroksi-2-naftoinske kiseline, nikotinske kiseline, azotne kiseline, oktanoinske kiseline, oleinske kiseline, orotinske kiseline, oksalne kiseline, palmitinske kiseline, pamoinske kiseline (emboninske kiseline), fosforne kiseline, propionske kiseline, (-)-L-piroglutaminske kiseline, salicilne kiseline, 4-amino-salicilne kiseline, sebacinske kiseline, stearinske kiseline, sukcinske kiseline, sumporne kiseline, taninske kiseline, (+)-L-tartarne kiseline, tiocianske kiseline, ptoluensulfonske kiseline i undecilenske kiseline. Druge farmaceutski prihvatljive soli se mogu obrazovati iz metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slično. (takođe videti Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska se mogu sintetizovati iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo sa uobičajenim hemijskim postupcima, Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaču kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, ili njihove smeše.
Soli drugih kiselina od onih koje su ovde navedene koje su na primer korisne za prečišćavanje ili izolaciju jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. trifluoro acetatne soli) takođe obuhvataju deo pronalaska.
Termin "C1-n-alkil”, gde n je ceo broj od 2 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima označava aciklični, zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-5-alkil označava radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Termin "C1-n-alkilen" gde n je ceo broj od 2 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima označava aciklični, divalentni alkil radikal pravog ili razgranatog lanca koji sadrži od 1 do n atoma ugljenika. Na primer termin C1-4-alkilen
obuhvata -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2C H3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- , -CH(CH(CH3))2- i -C(CH3)(CH2CH3)-.
Termin "C3-n-cikloalkil”, gde n je ceo broj od 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima označava ciklični, zasićeni, nerazgranati ugljovodonični radikal sa 3 do n C atoma. Na primer termin C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Pod terminom "halo" dodat na "alkil", "alkilen" ili "cikloalkil" grupu (zasićeni ili nezasićeni) je takva alkil ili cikloalkil grupa gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogen atomom odabran između fluora, hlora ili broma, poželjno flora i hlora, naročito je poželjan fluor. Primeri obuhvataju: H2FC-, HF2C-, F3C-.
Termin "aril” kao što je korišćen ovde, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava karbocikličnu aromatičnu monocikličnu grupu koja sadrži 6 atoma ugljenika koji mogu dalje da budu spojeni za drugi peto- ili šesto-članu, karbocikličnu grupu koja može biti aromatična, zasićena ili nezasićena. Aril obuhvat, ali nije ograničen na, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i dihidronaftil.
Termin "heterociklil" označava zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklični-prstenski sistem koji obuhvata aromatični prstenski sistem koji sadrži jedan ili više elemenata odabrani između N, O, S, S(O) ili S(O)2, koji se sastoji od 3 do 14 atoma prstena gde ni jedan od heteroatoma je deo aromatičnog prstena. Termin "heterociklil” ima za nameru da obuhvati sve moguće izomerne oblike; stoga, termin "heterociklil” obuhvata sledeće primerne strukture koje nisu prikazane kao radikali pošto svaki može biti vezan kroz kovalentnu vezu za bilo koji atom sve dok se odgovarajuća valenca održava:
Termin "heteroaril" označava mono- ili policiklične-prstenske sisteme koji sadrže jedan ili više elemenata odabrani između N, O, S, S(O) ili S(O)2, koji se sastoje od 5 do 14 atoma prstena gde bar jedan od heteroatoma je deo aromatičnog prstena. Termin "heteroaril” ima nameru da obuhvati sve moguće izomerne oblike. Stoga, termin "heteroaril” obuhvata sledeće primerne strukture koji nisu naznačeni kao radikali pošto svaki oblik može biti vezan preko kovalentne veze za bilo koji atom do god je odgovarajuća valenca održavana:
POŽELJNA REŠENJA
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.a>i R<1.a>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogena, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R<1.1>, R<1.1>O-, R<1.2>, R<1.3>S-, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.b>i R<1.b>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogena, NC-, R<1.1>, R<1.3>(O)S- i, R<1.3>(O)2S-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.c>i R<1.c>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od F, Cl, Br-, NC-, R<1.1>, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-, i
R<1.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-,
C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil;
R<1.2>je HO-C1-6-alkil- ili R<1.1>-O-C1-6-alkil-;
R<1.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, HO-, R<1.1>i R<1.2>;
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.d>i R<1.d>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od F, Cl, Br-, NC-, Me, Et, i-Pr, t-Bu, ciklopropil, Me(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, i-Pr(O)2S-, t-Bu(O)2S- i ciklopropil(O)2S-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.d>i R<1.d>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(O)S-, Me(O)2S- i Et(O)2S-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.e>i R<1.e>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od NC-, Me(O)S-, Me(O)2S i Et(O)2S.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.f>i R<1.f>je
.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.g>i R<1.g>je
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.h>i R<1.h>je
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.i>i R<1.i>je
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<1>je R<1.j>i R<1. j>je
.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.a>i R<2.a>je fenil ili šestočlani heteroaril; gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa elementom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od N, O i S; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogena, C1-4-alkil-, C1-4-haloalkil- i C1-4-alkil-O-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.b>i R<2.b>je fenil ili šestočlani heteroaril; gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa N; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogena, C1-4-alkil- i C1-4-haloalkil-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.c>i R<2.c>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil- i C1-4-haloalkil-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.d>i R<2.d>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između F3C-, F2HC- i FH2C-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.d>i R<2.d>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između F3C- i F2HC-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.e>i R<2.e>je fenil, opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od F3C- i F2HC-.
Poželjna su prethodno navedena jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.f>i R<2.f>je piridinil, opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od F3C- i F2HC-.
U poželjnom rešenju pronalaska R<2>je jedan od prethodno navedenih prstenova koji nose prethodno navedeni supstituent u meta položaju za vezivanje R<2>sa jedinjenjem formule 1.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.g>i R<2.g>je
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.h>i R<2.h>je
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<2>je R<2.i>i R<2.i>je
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je R<3.a>i R<3.a>je odabran između grupe koja se sastoji od
x R<3.1>-;
x R<3.2>O(O)C-;
x R<3.2>O(O)C-CH2-;
x R<3.2>(O)2S-;
x (R<3.2>)2N(O)C- i
x (R<3.2>)2N(O)C-CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je R<3.b>i R<3.b>je odabran između grupe koja se sastoji od
x R<3.1>-;
x R<3.2>O(O)C-;
x R<3.2>O(O)C-CH2-;
x R<3.2>(O)2S-;
x (R<3.2>)2N(O)C- i
x (R<3.2>)2N(O)C-CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je nezavisno odabran između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN (O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S (CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- i Me(O)2S-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je nezavisno odabran između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C- i pirolidinil-(O)C-H2C-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je nezavisno odabran između MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C- i Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3>je odabran između primera (E#) 1 do 59 iz Tabele 1 R<3>– Rešenja pronalaska za R<3>, R<3.2>, R<3.3>, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>, R<3.7>, R<3.8>(ako je prisutan):
TABELA 1 R<3>– Rešenja pronalaska
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.1>je R<3.1.a>i R<3.1.a>je H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil-, C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između R<3.1.1>-; i R<3.1.1>je odabran između HO-, halogena, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.1>je R<3.1.b>i R<3.1.b>je odabran između H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.1>je R<3.1.c>i R<3.1.c>je odabran između H, R<3.4>i C1-6-alkil-, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između R<3.1.1>-; i R<3.1.1>je prsten nezavisno odabran između fenila i četvero-članog heterocikličnog prstena koji sadrže jedan element nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; ili
R<3.1.1>označava peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrže jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2;
svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, halogena, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.1>je R<3.1.d>i R<3.1.d>je nezavisno odabran između H, R<3.4>i C1-6-alkil-, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između R<3.1.1>-; i
R<3.1.1>je prsten nezavisno odabran između fenila i peto- ili šesto-članog heterocikličnog ili heteroarilnog prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2;
svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, halogena, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.a>i R<3.2.a>je R<3.1a>
.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.b>i R<3 2.b>je R<3.1b>
.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.c>i R<3.2.c>je fenil.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.d>i R<3 2.d>je peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, NC-, halogena, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.e>i dva R<3.2.e>su zajedno tro-, četvoro-, peto- ili šesto-člani moniciklični ili šesto-, sedmo-, osmo-, devetero- ili deseteročlani biciklični heterociklični ili heterociklični prsten opciono koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između HO-, F, O=, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>i R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.f>i dva R<3.2.f>su zajedno tro-, četvoro-, peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten opciono koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od HO-, F, O=, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>, R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.g>i dva R<3.2.g>su zajedno šesto-, sedmo-, osmo-, devetero- ili desetero-člani biciklični heterociklični ili heteroarilni prsten opciono koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od HO-, F, O=, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>i R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.2>je R<3.2.h>i R<3.2.h>je odabran između grupe koja se sastoji od H, Me, Et, n-Pr, i-Pr i ciklopropil.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.3>je R<3.3.a>i R<3.3.a>je odabran između grupe koja se sastoji od Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, t-Bu, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, F3C-, F2HC-, F3C-CH2-, F2HC-CH2- i FH2C-CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.4>je R<3.4.a>i R<3.4.a>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, R<3.3.a>O-CH2-, R<3 3.a>O-CH2-CH2- and R<3.3.a>O-CH2- CH2-CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.4>je R<3.4.b>i R<3.4.b>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, MeO-CH2-, MeO-CH2-CH2-, MeO-CH2-CH2-CH2-, EtO-CH2- EtO-CH2-CH2- i EtO-CH2-CH2-CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.5>je R<3.5.a>i R<3.5.a>je odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3.a>HN-, (R<3.3.a>)2N-, R<3.3.a>(O)C-HN- i R<3.3.a>-(O)C-(R<3.3.a>)N-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.5>je R<3.5.b>i R<3.5.b>je odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, MeHN-, (Me)2N-, EtN-, (Et)2N-, i-PrHN-, (i-Pr)(Me)N-, t-BuHN-, (t-Bu)(Me)N-, Me(O)C-HN-, Et(O)C-HN-, n-Pr(O)C-HN-, i-Pr(O)C-HN- i t-Bu(O)C-HN-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.6>je R<3.6.a>i R<3.6.a>je odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3.a>(O)S-, R<3.3.a>(O)2S-, R<3.3.a>(HN)S-, R<3.3.a>(HN)(O)S-, R<3.3.a>(R<3.3.a>N)S-, R<3.3.a>(R<3.3.a>N)(O)S-, R<3.3 a>(R<3.4.a>N)S-, R<3.3.a>(R<3.4.a>N)(O)S-, R<3.3.a>(NC-N)S- i R<3.3.a>(NC-N)(O)S-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.6>je R<3.6.b>i R<3.6.b>je odabran između grupe koja se sastoji od Me(O)S-, Et(O)S-, i-Pr(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, i-Pr(O)2S-, Me(HN)S-, Et(HN)S-, i-Pr(HN)S-, Me(HN)(O)S-, Et(HN)(O)S-, i-Pr(HN)(O)S-, Me(MeN)S-, Et(MeN)S-, i-Pr(MeN)S-, Me(MeN)(O)S-, Et(MeN)(O)S-, i-Pr(MeN)(O)S-, Me(HOCH2CH2N)S-, Et(HOCH2CH2N)S-, i-Pr(HOCH2CH2N)S-, Me(HOCH2CH2N)(O)S-, Et(HOCH2CH2N) (O)S-, i-Pr(HOCH2CH2N)(O)S-, Me(MeOCH2CH2N)S-, Et(MeOCH2CH2N)S-, i-Pr(MeOCH2CH2N)S-, Me(MeOCH2CH2N)(O)S-, Et(MeOCH2CH2N)(O)S- i i-Pr(MeOCH2CH2N)(O)S-,
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.7>je R<3.7.a>i R<3.7.a>je odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3.a>O(O)C-, R<3.3.a>NH(O)C- i (R<3.3.a>)2N(O)C-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.7>je R<3.7.b>i R<3.7.b>je odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, MeO(O)C-, EtO(O)C-, i-PrO(O)C-, t-BuO(O)C-, MeNH(O)C-, EtNH(O)C-, i-PrNH(O)C-, t-BuNH(O)C-, (Me)2N(O)C-, (Et)2N(O)C-, (i-Pr)(Me)N(O)C-, (t-Bu)(Me)N(O)C-, Et(Me)N(O)C-, i-Pr(Me)N(O)C- i t-Bu(Me)N(O)C-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.8>je R<3.8.a>i R<3.8.a>je odabran između grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH2CH2-, -,
CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH2CH2CH2CH2-, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su nezavisno zamenjeni sa grupom odabranom između -HN-, -MeN-, -EtN, -(Me(O)C-)N-, -(Et(O)C-)N-, -(MeO(O)C-)N-, -(EtO(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- i -S(O)2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<3.8>je R<3.8.b>i R<3.8.b>je odabran između grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH2CH2CH2CH2-, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su nezavisno zamenjene sa grupom odabranom između -HN-, -MeN-, -EtN-, -O-, -S-, -S(O)- i -S(O)2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde A je A<a>i A<a>je -CH2-, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogena, R<3.3>, R<3.3>O- i R<3.4>ili dva supstituenta su zajedno -CH2CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde A je A<b>i A<b>je -CH2-, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- i MeOCH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde A je A<c>i A<c>je -CH2- ili -CHMe-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde A je A<d>i A<d>je -CH2-.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<4>je R<4.a>i R<4.a>je odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<4>je R<4.b>i R<4.b>je F, Me.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<4>je R<4.c>i R<4.c>je C1-6-alkil-.
Naročito poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde R<4>je R<4.c>i R<4.c>je Me.
Poželjna su prethodna jedinjenja formule 1, gde m je 0.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je R<1.b>i R<1 b>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od halogena, NC-, R<1.1>, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-;
R<2>je R<2 b>i R<2.b>je fenil ili šesto-člani heteroaril; gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa N; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogena, C1-4-alkil- i C1-4-haloalkil-;
R<3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od
x R<3.1>-;
x R<3.2>O(O)C- ili R<3.2>O(O)C-CH2-;
x R<3.2>(O)2S-;
x (R<3.2>)2N(O)C- i
x (R<3.2>)2N(O)C-CH2-.
R<3.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između R<3.1.1>-;
R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-, halogen, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili
R<3.1.1>označava prsten nezavisno odabran između fenila i četvero-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan element nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2;
ili
R<3.1.1>označava peto-člani ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2;
svaki prsten kao što je definisano za R<3.1.1>je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, halogena, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.2>je nezavisno odabran između R<3.1>, fenila ili peto- ili šesto-članog heterocikličnog ili heteroarilnog prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, O=, NC-, halogena, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
ili dva R<3.2>su zajedno peto- ili šesto-člani monociklični ili osmo-, devetero- ili desetero-člani biciklični heterociklični ili heteroarilni prsten opciono koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani između HO-, F, O=, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>i R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-,
C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil;
R<3.4>je HO-C1-6-alkil- ili R<3.3>-O-C1-6-alkil-;
R<3.5>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3>-HN-, (R<3.3>)2N- and R<3.3>-(O)C-HN-;
R<3.6>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3>-(O)S-, R<3.3>-
(O)2S-, R<3.3>(HN)S-, R<3.3>(HN)(O)S-R<3.3>(R<3.3>N)S-, R<3.3>(R<3.3>N)(O)S-,
R<3.3>(R<3.4>N)S- i R<3.3>(R<3.4>N)(O)S-;
R<3.7>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3>-O-(O)C-, R<3.3>-NH-(O)C- i (R<3.3>)2N-(O)C-;
R<3.8>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkilen ili C1-6-haloalkilen, gde su opciono jedna ili dve CH2-grupe zamenjene sa grupom odabranom
između -HN-, -(R<3.3>)N-, -(R<3.4>)N-, -(R<3.3>(O)C-)N-, -(R<3.4>(O)C-)N-, -O-, -S-, -S( O)- i -S(O)2-;
R<4>je nezavisno odabran između halogena i C1-6-alkil-.
m je 0, 1 ili 2; poželjno 0;
ili njegova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je R<1.d>i R<1 d>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri ostatka nezavisno odabrani između grupe koja se sastoji od F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(O)2S-, Et(O)2S- i Me(O)S-.
R<2>je R<2.c>i R<2.c>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od halogena, C1-4-alkil- i C1-4-haloalkil-;
R<3>je odabran između primera (E#) 1 do 59 iz Tabele 1 R<3>– Rešenja pronalaska; ili R<3>je nezavisno odabran između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C- i HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-;
R<4>je C1-6-alkil;
m je 0, 1 ili 2;
ili njegova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je R<1.e>i R<1 e>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od NC-, Me(O)S-, Me(O)2S i Et(O)2S;
R<2>je R<2 d>i R<2.d>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od F3C- i F2HC-;
R<3>je odabran između primera (E#) 1 do 59 iz Tabele 1 R<3>– Rešenja pronalaska; ili R<3>je nezavisno odabran između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- i Me(O)2S-.
m je 0;
ili nejgova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je R<1.e>i R<1 e>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od NC-, Me(O)S-, Me(O)2S i Et(O)2S;
R<2>je R<2 d>i R<2.d>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između F3C- i F2HC-;
R<3>je jedan od primera (E#) 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 43, 48 odabran između primera iz Tabele 1 R<3>– Rešenja pronalaska; ili R<3>je nezavisno odabrani između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- i Me(O)2S-.
m je 0;
ili njegova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je R<1.e>i R<1 e>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentnom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od NC-, Me(O)S-, Me(O)2S i Et(O)2S;
R<2>je R<2 d>i R<2.d>je fenil ili piridinil; svaki opciono supstituisan sa supstituentnom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od F3C- ili F2HC-;
R<3>je jedan od primera (E#) 2, 5, 6, 11, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 33, 37, 43, 48 odabran između primera iz Tabele 1 R<3>– Rešenja pronalaska; ili
R<3>je nezavisno odabran između HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirrolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- i Me(O)2S-.
m je 0;
ili njegova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde R<3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od
x R<3.1>-;
x R<3.2>O(O)C- ili R<3.2>O(O)C-CH2-;
x R<3.2>(O)2S- i
x (R<3.2>)2N(O)C- ili (R<3.2>)2N(O)C-CH2-;
R<3.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, R<3.3>, R<3.4>,
C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil-, C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa supstituentnom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od R<3.1.1>-;
R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-, halogen, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili
R<3.1.1>označava prsten nezavisno odabran između fenila i četvero-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan element nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2;
R<3.1.1>označava peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od HO-, O=, halogena, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.2>je nezavisno odabran između R<3.1>, fenila ili peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabranim između grupe koja se sastoji od HO-, O=, NC-, halogena, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>; ili dva R<3.2>su zajedno peto- ili šesto-člani monociklični ili osmo-, deveto- ili desetočlani biciklični heterociklični ili heteroarilni prsten opciono koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrani između HO-, F, O=, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>i R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>;
R<3.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil;
R<3.4>je HO-C1-6-alkil- ili R<3.3>-O-C1-6-alkil-;
R<3.5>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3>-HN-, (R<3.3>)2N- i R<3.3>-(O)C-HN-;
R<3.6>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3>-(O)S-, R<3.3>-(O)2S-, R<3.3>(HN)S-, R<3.3>(HN)(O)S-R<3.3>(R<3.3>N)S-, R<3.3>(R<3.3>N)(O)S-, R<3.3>(R<3.4>N)S- i R<3.3>(R<3.4>N)(O)S-;
R<3.7>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3>-O-(O)C-, R<3.3>-NH-(O)C- i (R<3.3>)2N-(O)C-;
R<3.8>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkilen ili
C1-6-haloalkilen, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su zamenjenje
sa -HN-, -(R<3.3>)N-, -(R<3.4>)N-, -(R<3.3>(O)C-)N-, -(R<3.4>(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- i -S(O)2-; ili njegova so.
Poželjno je jedinjenje formule 1, gde
R<1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od formula (a) do (d)
R<2>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od Fenil-CF3, Fenil-CHF2- i Piridinil-CF3-, poželjno odabran između grupe koja se sastoji od formula (e) do (g)
i
R<3>je hidrogen ili nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od Me, NC-CH2-, Me(O)2S-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, ciklo-PrHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C- i HO(CH2)3HN(O)C-.
Poželjno od svih prethodno navedenih rešenja je jedinjenje formule 1, gde konfiguracija formule 1 je prema formuli 1'
ili njegova so.
DOBIJANJE
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njegovi intermedijeri se mogu dobiti korišćenjem postupaka sinteza koji su poznati jednom stručnom licu u tehnici i opisani u literaturi organske sinteze. Poželjno, jedinjenja su dobijena analogno prema postupcima dobijanja koji su u više detalja objašnjeni ovde u potpunosti, prvenstveno kao što je opisano u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima, redosled izvođenja reakcionih koraka može da varira. Varijante reakcionih postupaka koji su poznati stručnjaku u tehnici ali nisu opisani u više detalja mogu takođe da se koriste. Opšti postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku će postati očigledni jednom stručnjaku u tehnici analiziranjem sledećih šema. Polazni materijali su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima koji su opisani u literaturi ili ovde, ili se mogu dobiti na analogni ili sličan način. Bilo koje funkcionalne grupe u polaznim materijalima ili intermedijeri mogu biti zaštićeni korišćenjem uobičajenih zaštitnih grupa. Ove zaštitne grupe mogu biti ponovo odcepljene pri odgovarajućoj fazi unutar reakcione sekvence korišćenjem postupaka koji su poznati jednom stručnjaku u tehnici.
Jedinjenja pronalaska VI su dostupna korišćenjem sintetičkog puta ilustrovan u Šemi 1; R<I>, R<E.1>, R<E.2>imaju značenja kao što je definisano ranije ovde ili u nastavku.
ŠEMA 1
<E.2>II III R VI
Intermedijeri II (Korak A, intermedijer I o intermedijer II) se mogu dobiti kao što je opisano u Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) ili u PL2004/369318, zagrevanjem alifatičnog ili aromatičnog aldehida I sa karbamatom, na primer metil karbamat, etil karbamat (uretan) ili benzil karbamat u prisustvu jake Brønsted ili Lewis kiseline, na primer sumporne kiseline, hidrogen hlorida, p-toluensulfonske kiseline, Amberlyst 15, tetrafluoroborne kiseline, trifluorosirćetne kiseline ili boron trifluorida, ili bez rastvarača kao otopina ili u pogodnom rastvaraču, kao što je benzen, toluen, acetonitril, dietil etar, hloroform, sirćetni anhidrid ili njihove smeše. Reakcija se odvija unutar 1 do 24 sata. Poželjne reakcione temperature su između sobne temperature i 160 °C, ili tačka ključanja rastvarača, respektivno. Poželjno reakcija je završena sa rastopljenim etil karbamatom kao reaktantom i katalitičkom količinom koncentrovane sumporne kiseline na temperaturama od 140-160°C bez bilo kakvog dodatnog rastvarača.
Hlorinacija (Korak B, intermedijer II o intermedijer III) se može izvesti kao što je opisano u Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) i Sinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107) zagrevanjem intermedijera II zajedno sa agensom za hlorisanje, na primer fosfornim pentahloridom, fosforil hloridom ili sumpor hloridom u organskom rastvaraču, na primer benzen ili toluen. Rekacija se odvija unutar 1 do 24 sata. Poželjne reakcione temperature su između 50 °C i 150 °C.
Alternativno, intermedijeri III se mogu dobiti kao što je opisano u Jochims et al. (Chem. Ber.1982, 115, 860-870) sa Į-halogenacijom alifatičnih izocianata, na primer benzil izocijanat, korišćenjem na primer brominacionog agensa, na primer N-bromosukcinimida. Izocijanati se mogu sintetizovati kao što je opisano u US6207665 i u Charalambides et al. (Synth. Commun.2007, 37, 1037-1044), reakcijom aminskog prekursora sa fosgenom.
Intermedijeri V (Korak C, intermedijer IV o intermedijer V) se mogu dobiti kao što je opisano u Chen et al. (Synth. Commun.2010, 40, 2506-2510) i Tietcheu et al. (J.
Heterociklic Chem.2002, 39, 965-973) reakcijom ciklopentan-1,3-diona (IV) i alifatičnog ili aromatičnog amina u prisustvu katalizatora, na primer Ytterbium triflat [Yb(OTf)3] ili kiseline, na primer hlorovodonik ili p-toluensulfonska kiselina, opciono u rastvaraču, na primer voda, sirćetna kiselina, acetonitril, benzen, toluen. Reakcija se odvija unutar 1-24 sata. Poželjne reakcione temperature su između sobne temperature i 120 °C, najpoželjnija sobna temperatura.
Alternativno, intermedijeri V se mogu dobiti kao što je opisano u Scott et al. (J. Med.
Chem.1993, 36, 1947-1955) direktnom kondenzacijom 1,3-dikarbonilnog jedinjenja sa aminom pod refluksom u pogodnom rastvaraču, na primer benzen ili toluen sa azeotropičnim odstranjivačem vode. Alternativno, intermedijeri V se mogu dobiti kao što je opisano u Mariano et al. (J. Org. Chem.1984, 49, 220-228) reakcijom amina sa 3-hloro-2-ciklopenten-1-onom, koje se mogu dobiti iz ciklopentan-1,3-diona.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku (Korak D, intermedijeri III o jedinjenja pronalaska VI) se mogu dobiti kao što je opisano u Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378), Vovk et al. (Russ. J. Org. Chem.2010, 46, 709-715) i Kushnir et al. (Russ. J. Org. Chem.
2011, 47, 1727-1732) reakcijom intermedijera III sa intermedijerima V u organskom rastvaraču, na primer dihlorometan, hloroform, benzen ili toluen. Reakcija se odvija u periodu od 1-24 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 100 °C.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku VII, VIII, IX, X i XI su dostupna preko sintetičkog puta prikazanog u šemi 2; R<II>, R<III>, R<IV>, R<V>, R<E.1>, R<E.2>, R<E.3>imaju značenja kao što je definisano ranije ovde ili u nastavku.
ŠEMA 2
Jedinjenja pronalaska VII (Korak E, jedinjenja pronalaska VI o jedinjenja pronalaska VII, R<E.3>= alkil ili supstituisani alkil) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 04024700 reakcijom jedinjenja pronalaska VI sa alkilacionim agensom, na primer dialkil sulfat, na primer dimetil sulfat, alkil halid, na primer metil jodid ili alkil sulfonilat, na primer benzil tosilat, u prisustvu pogodne baze, na primer natrijum hidrid, natrijum hidroksid, cezijum karbonat, litijum diizopropilamid, kalijum heksametildisilazid, litijum heksametildisilazid, organolitijum reagens, na primer terc-butillitijum ili Grignard reagens, na primer izopropilmagnezijumhlorid, u organskom rastvaraču, na primer tetrahidrofuran,
N,N-dimetilformamid, acetonitril, 1,4-dioksan, dihlorometan ili toluen. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 100 °C.
Jedinjenja pronalaska VIII (Korak F, jedinjenja pronalaska VI o jedinjenja pronalaska VIII) se mogu dobiti analogno jedinjenju pronalaska VII (Korak E, jedinjenja pronalaska VI o jedinjenja pronalaska VII), korišćenjem odgovarajućeg alkil haloacetata kao alkilacionog agensa, na primer metil bromoacetat.
Jedinjenja pronalaska IX (Korak G, jedinjenja pronalaska VIII o jedinjenja pronalaska IX) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 04024700, reakcijom jedinjenja pronalaska VIII sa vodom u prisustvu pogodne baze, na primer natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hidroksida, natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum metoksida ili natrijum etoksida u pogodnom rastvaraču, na primer vodi, metanolu, etanolu, propanolu, N,N-dimetilformamidu, tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, acetonitrilu ili njihovoj smeši. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 100 °C.
Amidno kuplovanje (Korak H, jedinjenja pronalaska IX o jedinjenja pronalaska X) se može postići reakcijom karboksilne kiseline intermedijera IX sa aminima R<III>NH2ili R<III>R<IV>NH u prisustvu ragensa za amidno kuplovanje, na primer N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroborat (TBTU) ili N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (HBTU), u prisustvu baze, na primer trietilamina, N,N-diizopropiletilamina ili N-metilmorfolina u organskom rastvaraču, na primer N-metil-2-pirolidon N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili njihove smeše. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobna temperatura.
Jedinjenja pronalaska XI (Korak J, jedinjenja pronalaska VI o jedinjenja pronalaska XI, R<V>= alkil ili aril) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 07137874, reakcijom jedinjenja pronalaska VI sa agensom za sulfonilaciju, na primer metansulfonil hlorid ili paratoluensulfonil hlorid u prisustvu baze, na primer natrijum hidrida, litijum diizopropilamida, kalijum heksametildisilazida, litijum heksametildisilazida, organolitijum reagensa, na primer terc-butillitijum ili Grignard reagensa, na primer izo-propilmagnezijumhlorida, u organskom rastvaraču, na primer tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, 1,4-dioksan ili dihlorometan. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i sobne temperature.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku XIII i XIV su dostupna preko sintetičkog puta prikazanom u šemi 3; R<III>, R<IV>,R<VI>, R<E.1>, R<E.2>imaju značenja kao što je definisano ranije ovde i u nastavku.
ŠEMA 3
XIV
Intermedijeri XII (Korak K, jedinjenja pronalaska VI o intermedijeri XII) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 09080199, reakcijom jedinjenja pronalaska VI sa 4-nitrofenil hloroformatom u prisustvu baze, na primer trietilamina, N,N-diizopropiletilamina ili N-metilmorfolina, opciono u prisustvu katalizatora, na primer 4-dimetilaminopiridina, u organskom rastvaraču, na primer dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril ili N,N-dimetilformamid. Reakcija se odigrava u periodu od 1-24 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobne temperature.
Jedinjenja pronalaska XIII (Korak L, intermedijeri XII o jedinjenja pronalaska XIII) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 09080199, reakcijom intermedijera XII sa aminom R<III>NH2 ili R<III>R<IV>NH u organskom rastvaraču, na primer dihlorometanu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, toluenu ili N,N-dimetilformamidu. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobne temperature.
Jedinjenja pronalaska XIV (Korak M, jedinjenja pronalaska VI o jedinjenja pronalaska XIV) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 07046513 ili JP 2000273087, reakcijom jedinjenja pronalaska VI sa pogodnim hloroformatom ClCO2R<VI>, na primer metil hloroformatom ili benzil hloroformatom, u prisustvu pogodne baze, na primer kalijum karbonat, natrijum hidrid, natrijum hidroksid, cesijum karbonata, litijum diizopropilamida, kalijum heksametildisilazida, litijum heksametildisilazida, organolitijum reagensa, na primer terc-butillitijuma ili Grignard reagensa, na primer izopropilmagnezijumhlorida, u organskom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, N,N-dimetilformamidu, acetonitrilu, 1,4-dioksanu, dihlorometanu ili toluenu. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 100 °C.
Alternativno, jedinjenja pronalaska XIV (Korak N, intermedijeri XII o jedinjenja pronalaska XIV) se mogu dobiti kao što je opisano u WO 03101917 ili WO 11085211, reakcijom intermedijera XII sa pogodnim alkoholom, na primer metanolom, izo-propanolom, 2-metoksietanolom ili benzil alkoholom, u prisustvu pogodne baze, na primer kalijum karbonata, kalijum terc-butoksida ili natrijum heksametildisilazida u organskom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, N,N-dimetilformamidu, acetonitrilu, dihlorometanu ili dimetilsulfoksidu. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 100 °C, prvenstveno sobna temperatura.
Dodatno na sintetički put koji je prikazan u Šemi 1, jedinjenja pronalaska VI su takođe dostupna korišćenjem sintetičkog puta prikazanog u Šemi 4, R<E.1>, R<E.2>imaju značenja kao što je definisano ranije ovde i u nastavku.
ŠEMA 4
Intermedijeri XV (Korak O, intermedijer I o intermedijer XV) se mogu dobiti kao što je opisano u Best et al. (J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 18193-18196) ili u Yang et al. (Org. Synth.2009, 86, 11-17), reakcijom aromatičnog aldehida I sa pogodnim sulfinatom, na primer natrijum benzensulfinska kiselina, i pogodnim karbamatom, na primer metil karbamat ili terc-butil karbamat, u prisustvu pogodne kiseline, na primer mravlje kiseline, u pogodnom rastvaraču, na primer tetrahidrofuran, etanol, metanol ili smeši rastvarača, na primer tetrahidrofuran i voda. Alternativno, kao što je opisano u Reingruber et al. (Adv. Synth. Catal.2009, 351, 1019-1024) ili u WO 06136305, pogodna Lewis kiselina,na primer trimetilsilil hlorid, se može koristiti kao kiselina i acetonitril ili toluen se mogu koristiti kao rastvarači. Reakcija se odvija u periodu od 1-6 dana. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobna temperatura.
Intermedijeri XVI (Korak P, intermedijer XV o intermedijer XVI) se mogu dobiti analogno postupku opisanom za dobijanje jedinjenja pronalaska VI (Šema 1, Korak D, intermedijer III o jedinjenje pronalaska VI), reakcijom intermedijera XV sa intermedijerima V u prisustvu pogodne baze, na primer natrijum hidrida ili natrijum terc-butoksida, u pogodnom organskom rastvaraču, na primer tetrahidrofuran ili 2-metiltetrahidrofuran. Reakcija se odvija u periodu od 1-24 h. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobna temperatura.
Intermedijeri XVII (Korak Q, intermedijer XVI o intermedijer XVII) se mogu dobiti reakcijom intermedijera XVI sa pogodnom kiselinom, na primer hlorovodoničnom, u pogodnom rastvaraču, na primer 1,4-dioksan. Reakcija se odvija u periodu od 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i sobne temperature, prvenstveno sobna temperatura.
Jedinjenja pronalaska VI (Korak R, intermedijer XVII o jedinjenje pronalaska VI) se mogu dobiti kao što je opisano Csćtörtöki et al. (Tetrahedron Lett.2011, 67, 8564-8571) ili u WO 11042145, reakcijom intermedijera XVII sa pogodnim reagensom, na primer fosgen, trifosgen ili karbonil diimidazol, u prisustvu pogodne baze, na primer trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin ili natrijum karbonat, u pogodnom rastvaraču, na primer acetonitril, dihlorometan ili toluen. Reakcija se odvija u periodu između 1-72 sata. Poželjne reakcione temperature su između 0 °C i 50 °C, prvenstveno sobna temparatura.
PRELIMINARNE NAPOMENE
Termin sobna temnperatura označava temperaturu od oko 20 °C. Kao pravilo,<1>H NMR spektra i/ili masena spektra su dobijene za dobijeno jedinjenje. Jedinjenja data sa određenom konfiguracijom na stereocentru su izolovana kao čisti izomeri.
Data vremena retencije su izmerena pod sledećim uslovima (TFA: trifluorosirćetna kiselina, DEA: dietilamin, scCO2: superkritični ugljen dioksid):
PRENOS APSOLUTNIH KONFIGURACIJA
Apsolutna konfiguracija primera 1A je određena nedvosmisleno sa analizom strukture uz pomoć X-zraka kako bi se dobila (R). Ovaj (R)-enantiomer (primer 1A) je značajno više potentan u pogledu na inhibiciju neutrofilne elastaze nego (S)-enantiomer (primer 1B), kao što se može videti iz izmerenih IC50vrednosti od 11.5 nM (primer 1A) i 8040 nM (primer 1B), respektivno. Apsolutna konfiguracija svih drugih čistih enantiomera koji su opisani je odeđena analogno primeru 1A, a to je, što je enantiomer snažniji (enomer) u pogledu na inihibiciju neutrofil elastaze, odn. enantiomer sa nižom IC50vrednosti je određen da ima istu apsolutnu konfiguraciju kao primer 1A.
SINTEZE POLAZNIH MATERIJALA
Sledeći polazni materijali su dobijeni kao što je opisano u navedenoj literaturi: 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciklopent-2-enon: Aust. J. Chem.2005, 58, 870-876;
1-bromo-4-(hloro(izocianato)metil)benzen: Synlett 2006, 3, 375-378; terc-butil (4-cijanofenil)(fenilsulfonil)metilkarbamat: J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 1248-1250.
Sinteza sledećih polaznih materijala je opisana ranije u navedenoj literaturi:
terc-butil (4-bromofenil)(fenilsulfonil)metilkarbamat: J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 8892-8895; 3-(benziloksi)ciklopent-2-enon: Chin. Chem. Lett.2008, 19, 767-770.
INTERMEDIJER 1
Dietil (4-Cijanofenil)metilendikarbamat
U balonu sa ravnim dnom i sa tri grla opremljen sa cevi za sušenje napunjen sa klacijum hloridom i ulazom za azot, 4-formilbenzonitril (25.0 g, 191 mmol) i etil karbamat (37.4 g, 419 mmol) su zagrevani na 145 °C. Balon je prečišćen sa protokom azota, i koncentrovana sumporna kiselina (ca.200 µL, ca.3 mmol) je dodavana polako kap po kap. Posle 7 h očvrsnula reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, usitnjena, izmešana zajedno sa vodom i osušena. Prinos: 53.0 g; ESI maseni spektar: [M+Na]<+>= 314; Vreme retencije HPLC: 0.88 min (V011_S01).
INTERMEDIJER 2
4-(Hloro(izocijanato)metil)benzonitril
Fosforni pentahlorid (83.3 g, 400 mmol) je dodat suspenziji dietil (4-cijanofenil)-metilendikarbamata (intermedijer 1, 53.0 g, 182 mmol) u benzenu (200 mL) i smeša je zagrevana pri refluksu 2 h. Benzen je uparen i smeša je potom prečišćena sa destilacijom pod sniženim pritiskom. Prva frakcija (ca.40 °C, ca.0.01 mbar) je odbačena. Druga frakcija (ca.110 °C, ca.0.6 mbar) je prikupljena. Prinos: 28.4 g; ESI maseni spektrum:
[M+MeOH-HCl+H]<+>= 189; Vreme retencije HPLC: 0.65 min (Z003_004).
INTERMEDIJER 3
4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-2,5-dion
Rastvor 1-bromo-4-(hloro(izocijanato)metil)benzena (14.7 g, 47.6 mmol) u dihlorometanu (100 mL) je dodat rastvoru 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciklopent-2-enona (11.0 g, 45.6 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i smeša je zagrevana na refluksu od 1.5 sat. Dodata je voda, i faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika (gradient cikloheksan/etil acetat 4:1 do etil acetat). Prinos: 7.5 g; ESI maseni spektar: ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 451, [(<81>Br)-M+H]<+>= 453; Vreme retencije HPLC: 1.15 min (V012_S01).
INTERMEDIJERI 3A I 3B: ENANTIOMERI INTERMEDIJERA 3
Enantiomeri racemskog 4-(4-bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 3, 2.10 g, 4.66 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 10 x 250 mm, 5 µm, 20% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bara povratni pritisak).
INTERMEDIJER 3A:
(R)-4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta [d]-pirimidin-2,5-dion
Prinos: 1.05 g; ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 451, [(<81>Br)-M+ H]<+>= 453; Vreme retencije: 3.76 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
INTERMEDIJER 3B:
(S)-4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta [d]-pirimidin-2,5-dion
Prinos: 0.94 g; ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 451, [(<81>Br)-M+ H]<+>= 453; Vreme retencije: 3.08 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
INTERMEDIJER 4
4-Nitrofenil 4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat
4-Nitrofenil hloroformat (1.11 g, 5.52 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 1, 1.33 g, 3.35 mmol), N,N-diizopropiletilamina (2.28 mL, 13.4 mmol) i 4-(dimetilamino) -piridina (409 mg, 3.35 mmol) u dihlorometanu (24 mL). Posle 1 h smeša je isprana sa vodom i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan do cikloheksan/ etil acetat 3:7). Prinos: 623 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 563; Vreme retencije HPLC: 0.99 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 5
3-(3-(Difluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enon
Smeša ciklopentan-1,3-diona (2.00 g, 20.4 mmol), 3-(difluorometil) anilina (2.92 g, 20.4 mmol) i Ytterbium(III) trifluormetansulfonata (63 mg, 0.10 mmol, 0.5 mol%) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Metanol i voda su dodati i rezultujući talog je filtriran i osušen. Prinos: 2.75 g; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 224; Vreme retencije HPLC: 0.82 min (V012_S01).
INTERMEDIJER 6
4-(4-Bromofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta [d]-pirimidin-2,5-dion
Rastvor 1-bromo-4-(hloro(izocijanato)metil)benzena (240 mg, 0.974 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je dodat u kapima rastvoru 3-(3-(difluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (intermedijer 5, 217 mg, 0.974 mmol) u dihlorometanu (2 mL) i reakciona smeša je zagrevana pri refluksu od 2 h. Dodata je voda, i faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/etil acetat 4:1 do etil acetat). Prinos: 159 mg; ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 433, [(<81>Br)-M+ H]<+>= 435; Vreme retencije HPLC: 0.56 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 7
Dietil (4-Bromo-2-metilsulfonil) fenil) metilendikarbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno dietil (4-cijanofenil) metilendikarbamatu (intermedijer 1), supstituišući 4-formilbenzonitril sa 4-bromo-2-(metilsulfonil) -benzaldehidom (4.50 g, 17.1 mmol) i prečišćavajući sirovi proizvod sa brzom hromatografijom na silici (gradient dihlorometan do dihlorometan/metanol 93:7). Prinos: 5.05 g; ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+H]<+>= 423, [(<81>Br)-M+H]<+>= 425; Vreme retencije HPLC: 0.77 min (Z011_S03).
INTERMEDIJER 8
4-(4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-dion
Korak 1:
4-Bromo-1-(hloro (izocijanato) metil)-2-(metilsulfonil) benzen
Fosforni pentahlorid (5.47 g, 26.2 mmol) je dodat suspenziji dietil (4-bromo-2-metilsulfonil) fenil) metilendikarbamata (intermedijer 7, 5.05 g, 11.9 mmol) u toluenu (30 mL) i smeša je zagrevana pri refluksu od 3 h. Toluen je uparen i smeša je potom prečišćena sa destilacijom pod sniženim pritiskom (ca.160 °C, 0.1 mbar). Prinos: 945 mg.
Korak 2:
4-(4-Bromo-2-(metilsulfonil) fenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-dion
3-(3-(Trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enon (234 mg, 0.97 mmol) je dodat rastvoru 4-bromo-1-(hloro(izocijanato) metil)-2-(metilsulfonil) benzena (Korak 1, 945 mg, 2.91 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Agilent ZORBAX<TM>SB-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% mravlja kiselina). Prinos: 110 mg; ESI maseni spektar: ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 529, [(<81>Br)-M+ H]<+>= 531; Vreme retencije HPLC: 1.21 min (Z017_S04).
INTERMEDIJER 9
Dietil (6-Bromopiridin-3-il) metilendikarbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno dietil (4-cijanofenil)metilendikarbamatu (intermedijer 1), supstituišući 4-formilbenzonitril sa 6-bromonikotinaldehidom (7.00 g, 37.6 mmol) i smanjujući vreme reakcije sa 7 h do 1 h. Prinos: 7.82 g; ESI maseni spektar:
[(<79>Br)-M+H]<+>= 346, [(<81>Br)-M+H]<+>= 348; Vreme retencije HPLC: 0.87 min (V011_S01).
INTERMEDIJER 10
2-Hloro-5-(hloro (izocijanato) metil) piridin
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno 4-(hloro(izocijanato) metil) benzonitrilu (intermedijer 2), menjajući dietil (4-cijanofenil) metilendikarbamat (intermedijer 1) sa dietil (6-bromopiridin-3-il) metilendikarbamatom (intermedijer 9, 7.82 g, 22.6 mmol) i prikupljajući odgovarajuću frakciju (ca.85-90 °C, ca.0.3 mbar). Prinos: 1.07 g. ESI maseni spektar: [M-HCl+2MeOH+H]<+>= 231; Vreme retencije HPLC: 0.73 min (V011_S01).
INTERMEDIJER 11
4-(6-Hloropiridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta [d]-pirimidin-2,5-dion
Rastvor 3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (900 mg, 3.73 mmol) u dihlorometanu (8 mL) je dodat u kapima rastvoru 2-hloro-5-(hloro (izocijanato) metil)-piridina (intermedijer 10, 757 mg, 3.73 mmol) u dihlorometanu (7 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovana, a ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 160 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 408; Vreme retencije HPLC: 0.98 min (V011_S01).
INTERMEDIJER 12
terc-Butil (4-Cijanofenil) (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 1.06 g, 26.5 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u porcijama smeši 3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (4.31 g, 17.9 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana. Posle 20 min terc-butil (4-cijanofenil) (fenilsulfonil) metilkarbamat (10.0 g, 24.2 mmol zasnovan na 90% čistoće) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda i faze su razdvojene. Organski sloj je ispran sa vodom i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je ponovo kristalizovan iz terc-butil metil etra. Prinos: 6.92 g. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 472; Vreme retencije HPLC: 0.76 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 13
4-(Amino (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil) benzonitril hidrohlorid
Rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (4 M, 29.3 mL, 117 mmol) je dodat smeši terc-butil (4-cijanofenil) (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamata (intermedijer 12, 6.92 g, 14.7 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa terc-butil metil etrom (50 mL). Talog je filtriran, ispran sa terc-butil metil etrom i osušen. Prinos: 6.10 g. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 372; Vreme retencije HPLC: 0.62 min (X011_S02).
INTERMEDIJER 14
terc-Butil (2-Bromo-4-cijanofenil)(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamat
Korak 1:
terc-Butil (2-Bromo-4-cijanofenil) (fenilsulfonil) metilkarbamat
Mravlja kiselina (3.9 mL, 104 mmol) je dodata rastvoru terc-butil karbamata (1.90 g, 16.2 mmol), 2-bromo-4-cijanobenzaldehida (3.41 g, 16.2 mmol) i natrijum benzensulfinata (2.67 g, 16.2 mmol) u smeši tetrahidrofurana (7.0 mL) i vode (60 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Dodata je voda (180 mL), i talog je filtriran i ispran sa vodom. Talog je tretiran sa terc-butil metil etrom (30 mL), i smeša je mešana 30 min. Talog je filtriran, ispran sa terc-butil metil etrom, i osušen. Prinos: 3.35 g. ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+H]<+>= 451, [(<81>Br)-M+H]<+>= 453; Vreme retencije HPLC: 0.66 min (X012_S01).
Korak2:
terc-Butil (2-Bromo-4-cijanofenil) (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 360 mg, 9.00 mmol) je dodat u porcijama smeši 3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (2.16 g, 8.96 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana (30 mL). Posle 30 min dodat je terc-butil (2-bromo-4-cijanofenil) (fenilsulfonil)-metilkarbamat (Korak 1, 3.35 g, 7.43 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodata je voda i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su isprane sa vodom, osušene preko MgSO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa terc-butil metil etrom, i smeša je mešana 15 min. Talog je filtriran, ispran sa terc-butil metil etrom, i osušen. Prinos:
3.18 g. ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+H]<+>= 550, [(<81>Br)-M+H]<+>= 552; Vreme retencije HPLC: 0.73 min (X012_S01).
INTERMEDIJERI 14.1 – 14.6
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno terc-butil (2-bromo-4-cijanofenil) (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamatu (intermedijer 14), supstituišući 2-bromo-4-cijanobenzaldehid terc-butil (2-bromo-4-cijanofenil) (fenilsulfonil) metilkarbamata sa odgovarajućim polaznim materijalnom kao što je naznačeno u Tabeli 2.
TABELA 2
INTERMEDIJER 15
terc-Butil (4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil) (fenilsulfonil) metilkarbamat
Mravlja kiselina (6.2 mL, 164 mmol) je dodata rastvoru terc-butil karbamata (3.05 g, 26.0 mmol), 4-formil-3-(metilsulfonil) benzonitrila (5.44 g, 26.0 mmol) i natrijum benzensulfinata (4.27 g, 26.0 mmol) u smeši tetrahidrofurana (10 mL) i vode (25 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Dodata je voda (30 mL), i talog je filtriran, ispran sa vodom i acetonitrilom i osušen. Prinos: 5.10 g. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 451; Vreme retencije HPLC: 0.59 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 16
terc-Butil (4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil) (2-(3-(difluorometil) fenilamino)-5-oksociklopent-1-enil) metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 106 mg, 2.67 mmol) je dodat u porcijama smeši 3-(3-(difluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (intermedijer 5, 595 mg, 2.66 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana (20 mL). Posle 2 h dodat je terc-butil (4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil) (fenilsulfonil) metilkarbamat (intermedijer 15, 1.00 g, 2.20 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa 2-metiltetrahidrofuranom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% mravlja kiselina). Prinos: 665 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 532; Vreme retencije HPLC: 1.13 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 17
3-(2-(Trifluorometil) piridin-4-ilamino) ciklopent-2-enon
Smeša ciklopentan-1,3-diona (1.51 g, 15.4 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (2.50 g, 15.4 mmol) i sirćetne kiseline (7.5 mL) je zagrevana na 130 °C 5 h, ohlađena na sobnu temepraturu, razblažena sa vodom i metanolom, i prečišćena sa reverzno faznom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% mravlja kiselina). Prinos: 2.26 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 243; Vreme retencije HPLC: 0.77 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 18
terc-Butil (4-Cijanofenil) (5-okso-2-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 895 mg, 22.4 mmol) je dodat u porcijama smeši 3-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciklopent-2-enona (intermedijer 17, 4.52 g, 18.7 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana (30 mL). Posle 30 min dodat je terc-butil (4-cijanofenil)(fenilsulfonil) metilkarbamat (6.90 g, 18.5 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodata je voda, i faze su izdvojene. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prinos: 9.20 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 473; Vreme retencije HPLC: 1.09 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 19
terc-Butil (4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil) (5-okso-2-(2-(trifluorometil) piridin-4-il amino) ciklopent-1-enil) metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 515 mg, 12.9 mmol) je dodat u porcijama smeši 3-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino) ciklopent-2-enona (intermedijer 17, 2.60 g, 10.7 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana (40 mL). Posle 10 min dodat je terc-butil (4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil) (fenilsulfonil) metilkarbamat (intermedijer 15, 4.83 g, 10.7 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodati su voda i etil acetata, faze su izdvojene. Organske faze su isprane dva puta sa vodom i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prinos:
6.20 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 551; Vreme retencije HPLC: 1.12 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 20
4-(Amino(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil)-3-bromobenzonitril hidrohlorid
Rastvor vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (4 M, 15.2 mL, 61 mmol) je dodat smeši terc-butil (2-bromo-4-cijanofenil) (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metilkarbamata (intermedijer 14, 6.71 g, 12.2 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i potom ohlađena u ledenom kupatilu. Talog je filtriran, ispran sa hladnim acetonitrilom i dietil etrom i osušen. Prinos: 5.90g. ESI maseni spektar:
[(<79>Br)-M+H]<+>= 450, [(<81>Br)-M+H]<+>= 452; Vreme retencije HPLC: 1.17 min (V011_S01).
INTERMEDIJERI 20.1 – 20.9
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno 4-(amino (5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil)-3-bromobenzonitril hidrohloridu (intermedijer 20), korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala kao što je iskazano u Tabeli 3.
TABELA 3
INTERMEDIJER 21
3-(Benziloksi)ciklopent-2-enon
Smeša ciklopentan-1,3-diona (2.00 g, 20.4 mmol), benzil alkohola (2.11 mL, 20.4 mmoL) i para-toluensulfonske kiseline (35 mg, 0.20 mmol) u toluenu (10.0 mL) je zagrevana na refluksu preko noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom.
Organski sloj je koncentrovan, i ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/etil acetat 9:1 do cikloheksan/etil acetat 1:4). Prinos: 1.66 g; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 189; Vreme retencije HPLC: 0.51 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 22
3-(Benziloksi)-5-metilciklopent-2-enon
Rastvor 3-(benziloksi)ciklopent-2-enona (intermedijer 21, 300 mg, 1.59 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (4.0 mL) je ohlađen do -50 °C sa kupatilom aceton/suvi led i tretiran sa litijum diizopropilamidom (2.0 M u tetrahidrofuranu, 890 mL, 1.78 mmol). Posle 15 min metil jodid (100 µL, 1.59 mmol) je dodat, i smeša je zagrevana do sobne temperature preko noći. Voda i dihlorometan su dodati, i faze su izdvojene. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 210 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 203; Vreme retencije HPLC: 0.57 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 23
5-Metil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciklopent-2-enon
Smeša 3-(benziloksi)-5-metilciklopent-2-enona (intermedijer 22, 210 mg, 1.04 mmol) i Paladiuma na ugljeniku (10%, 127 mg) u toluenu (3.0 mL) je tretiran sa vodonikom (3.4 bar) oko 9 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je tretiran sa 3-(trifluormetil)anilinom (130 µL, 1.04 mmol) i Yterbijum(III) trifluormetansulfonatom (3 mg, 5 µmol) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Još jedna porcija 3-(trifluormetil)anilina (65 µL, 0.52 mmol) je dodata, i smeša je mešana preko noći. Dodati su voda i dihlorometan, i faze su izdvojene. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 136 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 256; Vreme retencije HPLC: 0.55 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 24
4-(Amino (4-metil-5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil)-benzonitril trifluoroacetat
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 6 mg, 150 µmol) je dodat smeši 5-metil-3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (intermedijer 23, 38 mg, 150 µmol) i 2-metiltetrahidrofurana (2 mL). Posle 20 min dodat je terc-butil (4-cijanofenil)(fenilsulfonil)-metilkarbamat (60 mg, 150 µmol zasnovan na 90% čistoće), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Druga porcija natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 6 mg, 150 µmol) je dodata, i smeša je mešana 20 min. Druga porcija terc-butil (4-cijanofenil)-(fenilsulfonil)metilkarbamata (60 mg, 150 µmol zasnovana na 90% čistoće) je dodata, i smeša je mešana preko noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa 1,4-dioksanom i hlorovodonikom (4 M u 1,4-dioksanu, 290 µL, 1.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i tretiran sa drugom porcijom hlorovodonika (4 M u 1,4-dioksanu, 290 µL, 1.1 mmol). Smeša je mešana preko noći i tretirana sa vodom. Smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 24 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 386; Vreme retencije HPLC: 0.49 min (X012_S01).
INTERMEDIJER 25
4-(4-Bromo-2-(metiltio) fenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklo penta[d]pirimidin-2,5-dion
Trietilamin (250 µL, 1.81 mmol) je dodat smeši 2-(amino (4-bromo-2-(metiltio) fenil) metil)-3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enon hidrohlorida (intermedijer 20.5, 4.08 g, 7.23 mmol zasnovan na 90% čistoće) i 1,1’-karbonildiimidazola (1.46 g, 9.04 mmol) u acetonitrilu (54 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa vodom. Talog je filtriran i prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient dihlorometan do dihlorometan/metanol 95:5). Prinos: 3.04 g; ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+ H]<+>= 497, [(<81>Br)-M+ H]<+>= 499; Vreme retencije HPLC: 0.65 min (X011_S03).
INTERMEDIJER 26
Dietil (4-Cijano-2-fluorofenil) metilendikarbamat
U balonu sa ravnim dnom i tri grla opremljen sa cevi za sušenje napunjen sa kalcijum hloridom i ulazom za azotom, 3-fluoro-4-formilbenzonitril (5.00 g, 33.5 mmol) i etil karbamat (6.57 g, 73.7 mmol) su zagrevani na 150 °C. Balon je pročišćen sa protokom azota, i koncentrovana sumporna kiselina (200 µL) je dodata kap po kap u toku 10 min. Smeša je zagrevana na 150 °C 6 h i potom ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je usitnjena, tretirana sa vodom (400 mL) i potom mešana 3 h. Talog je filtriran i osušen. Prinos: 6.50 g; ESI maseni spektar: [M+Na]<+>= 332; Vreme retencije HPLC: 0.58 min (Z011_S03).
INTERMEDIJER 27
Metil 2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklo penta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) propanoat
Cezijum karbonat (737 mg, 2.26 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 300 mg, 0.76 mmol) i metil 2-bromopropionata (252 mg, 1.51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL), i smeša je mešana na 50 °C preko noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran dva puta sa vodom, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 160 mg; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 484; Vreme retencije HPLC: 0.85 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 28
2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta [d] pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) propanoinska kiselina
Rastvor metil 2-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)propanoata (intermedijer 27, 125 mg, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je tretiran sa vodenim litijum hidroksidom (2.0 M, 390 µL, 0.78 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temepraturi preko noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Vodena faza je zakiseljena sa 1M vodenim hlorovodonikom i ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4 i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prinos: 91 mg; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 470; Vreme retencije HPLC: 0.85 min (Z018_S04).
INTERMEDIJER 29
Etil 2-(4-(4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) acetat
Smeša 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d] pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10, 1.78 g, 3.74 mmol) i cezijum karbonata (1.83 g, 5.62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25.0 mL) je tretirana sa etil bromoacetatom (0.50 mL, 4.50 mml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (30ml), i talog je filtriran i osušen. Prinos: 1.80 g; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 562; Vreme retencije HPLC: 1.05 min (Z018_S04).
INTERMEDIJERI 30.1 – 30.3
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilatu (intermedijer 4), korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala kao što je prikazano u Tabeli 4, i manjajući dihlorometan sa acetonitrilom kao rastvaračem.
TABELA 4
SINTEZE PRIMERA
PRIMER 1
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitril
Metod A:
Rastvor 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciklopent-2-enona (1.00 g, 4.15 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat u kapima tokom perioda od 1 h rastvoru 4-(hloro(izocijanato) metil) benzonitrila (intermedijer 2, 1.04 g, 5.39 mmol) u dihloro-metanu (15 mL) na 30 °C. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu oko 4 h i potom mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 472 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije HPLC: 1.00 min (V011_S01).
Metod B:
Pod atmosferom argona, smeša 4-(4-bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 3, 500 mg, 1.11 mmol), cink cijanida (200 mg, 1.70 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (130 mg, 112 µmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je zagrevana preko noći na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i dodata je voda. Smeša je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silici (gradient dihlorometan do dihlorometan/ metanol 99:1). Prinos: 190 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije HPLC: 1.00 min (V011_S01).
Metod C:
Smeša 4-(amino(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil) benzonitril hidrohlorida (intermedijer 13, 11.8 g, 26.1 mmol zasnovan na 90% čistoće) u acetonitrilu (100 mL) i 1,1’-karbonildiimidazolu (5.28 g, 32.6 mmol) je tretirana sa trietilaminom (0.9 mL, 6.5 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 1 h. Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa vodom. Talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen. Ostatak je prečišćen sa ponovnom kristalizacijom iz vrućeg toluena (130 mL). Prinos: 8.6 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije HPLC: 1.06 min (V011_S01). LH4BRM00213
PRIMERI 1A I 1B: ENANTIOMERI PRIMERA 1
Enantiomeri racemskog 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 190 mg, 1.11 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IC, 10 x 250 mm, 5 µm, 30% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 100 bara povratni pritisak).
PRIMER 1A
(R)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 67 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije: 9.28 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IC_30_MeOH_DEA).
PRIMER 1B
(S)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 74 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije: 2.86 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IC_30_MeOH_DEA).
Alternativno, primer 1A se može dobiti kao što sledi:
Pod atmosferom argon, smeša (R)-4-(4-bromofenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 3A, 1.00 g, 2.22 mmol), cink cijanida (442 mg, 3.76 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (256 mg, 222 µmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrevan na 110 °C oko 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i potom prečišćena sa pripremljenom reverzno faznom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient metanol u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 247 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 398; Vreme retencije HPLC: 0.53 min (X012_S01).
PRIMER 2
4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta-[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Pod atmosferom argona, 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitril (primer 1, 200 mg, 0.50 mmol) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 24 mg, 0.60 mmol) u suvom tetrahidrofuranu. Posle 20 min, metil jodid (41 µL, 0.66 mmol) je dodat. Posle 20 min voda je dodata i smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/etil acetat 1:1 do etil acetat). Prinos: 49 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 412; Vreme retencije HPLC: 0.59 min (X012_S01).
PRIMER 2A
(R)-4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno 4-(3-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilu (primer 2), koristeći (R)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitril (primer 1A, 40 mg, 0.10 mmol) kao polazni materijal. Prinos: 20 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 412; Vreme retencije HPLC: 0.59 min (X012_S01).
PRIMER 3
Metil 2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklo penta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) acetat
Rastvor 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 1, 3.00 g, 7.55 mmol) u suvom acetonitrilu (45 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran u kapima sa litijum diizopropilamidom (2 M u THF, 7.55 mL, 15.1 mmol), dok je temperatura održavana ispod 5 °C. Metil 2-bromoacetat (2.31 g, 15.1 mmol) je dodat i smeša je mešana oko 1.5 h. Smeša je potom zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temepraturi preko noći. Dodata je voda (0.5 mL), smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 2.64 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 470; Vreme retencije HPLC: 1.65 min (W018_S01).
PRIMER 4
2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta-[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) sirćetna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 M, 15.0 mL, 15.0 mmol) je dodat rastvoru metil 2-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3 (2H,4H,5H)-il) acetata (primer 3, 2.64 g, 5.62 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen sa vodonik hloridom i ekstrakovan dva puta sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Prinos: 1.84 g; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 456; Vreme retencije HPLC: 0.84 min (Z018_S04).
PRIMER 5
2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta-[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) acetamid
N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroborat (43 mg, 0.13 mmol) je dodat rastvoru 2-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) sirćetne kiseline (primer 4, 60 mg, 0.13 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (50 µL, 0.29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 mL). Posle 20 min dodat je vodeni amonijum (32%, 8 µL, 0.13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 36 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 455; Vreme retencije HPLC: 0.50 min (X012_S01).
PRIMER 6
4-(2,5-Diokso-3-(2-okso-2-tiomorfolinoetil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Rastvor 2-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)sirćetne kiseline (primer 4, 30 mg, 66 µmol) i trietilamina (30 µL, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.25 mL) je tretiran sa N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroboratom (21 mg, 66 µmol) i mešan na sobnoj temperaturi 15 min. Ova smeša je potom dodata rastvoru tiomorfolina (13 mg, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.25 mL) i mešana 72 h. Smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient metanola u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 20 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 541; Vreme retencije HPLC: 1.17 min (001_CA03).
PRIMERI 6.1 – 6.46
Sledeći primeri iz Tabele 5 su dobijeni analogno primeru 6, menjajući tiomorfolin sa odgovarajućim aminom kao polazni materijal.
TABELA 5
PRIMER 7
4-(4-Cijanofenil)-N,N-dimetil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Rastvor 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilata (intermedijer 4, 60 mg, 0.11 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL) je tretiran sa dimetilaminom (2.0 M u tetrahidrofuranu, 270 µL, 0.53 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi 30 min. Voda i N,N-dimetilformamid su dodati i smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos 28 mg, ESI maseni spektar [M+H]<+>= 469; Vreme retencije HPLC: 0.87 min (Z018_S04).
PRIMERI 7.1 – 7.11
Sledeći primeri iz Tabele 6 su dobijeni analogno primeru 7, menjajući dimetilamin sa odgovarajućim aminom kao reagensom.
TABELA 6
PRIMERI 7.1A I 7.1B: ENANTIOMERI PRIMERA 7.1
Enantiomeri racemskog 4-(4-cijanofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamida (primer 7.1, 124 mg, 0.27 mmol) su odvojeni sa pripremljnom superktitičnom fluidnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm, 5 µm, 20% izo-PrOH 0.2% dietilamin u superkitičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 7.1A
(R)-4-(4-Cijanofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 48 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 455; Vreme retencije: 1.26 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_30_MeOH_DEA).
PRIMER 7.1B
(S)-4-(4-Cijanofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 40 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 455; Vreme retencije: 5.24 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_30_MeOH_DEA).
PRIMERI 7.2A I 7.2B: ENANTIOMERI PRIMERA 7.2
Enantiomeri racemskog 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidine-3(2H)-karboksamida (primer 7.2, 223 mg, 0.46 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 30% MeOH 0.2% dietilamin u super kritičnom CO2, 40 °C, 120 bar povratni pritisak).
PRIMER 7.2A
(R)-4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 78 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 485; Vreme retencije: 1.36 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_30_MeOH_DEA).
PRIMER 7.2B
(S)-4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksietil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 99 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 485; Vreme retencije: 3.38 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_30_MeOH_DEA).
PRIMER 8
Metil 4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat
Rastvor 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 1, 30 mg, 0.076 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 4 mg, 0.1 mmol) u suvom tetrahidrofuranu. Posle 20 min metil hloroformat (6 µL, 0.078 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, i ostatak je prečiščen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 2 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 456; Vreme retencije HPLC: 1.10 min (V011_S01).
PRIMER 9
4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril (primer 1, 255 mg, 0.64 mmol) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 72 mg, 1.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (15 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Metansulfonil hlorid (104 µL, 1.35 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50 °C 2 h. Dodata je voda (1 mL) i smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 230 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 476; Vreme retencije HPLC: 0.91 min (Z018_S04).
PRIMERI 9A I 9B: ENANTIOMERI PRIMERA 9
Enantiomeri racemskog 4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 9, 230 mg, 0.48 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom fluidnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 15% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 9A
(R)-4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 65 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 476; Vreme retencije: 2.25 min (ranije eulirani enantiomer) (I_IB_15_MeOH_DEA).
PRIMER 9B
(S)-4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 71 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 476; Vreme retencije: 3.04 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_15_MeOH_DEA).
PRIMER 10
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Pod atmosferom argona, smeša 4-(4-bromo-2-(metilsulfonil) fenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 8, 110 mg, 0.21 mmol), cink cijanida (32 mg, 0.27 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0) (24 mg, 21 µmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je zagrevana na 110 °C tokom noći i potom ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda i smeša je filtrirana. Talog je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/ etil acetat 8:2 to 3:7). Prinos: 40 mg; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 476; Vreme retencije HPLC: 0.94 min (Z017_S04).
PRIMERI 10A I 10B: ENANTIOMERI PRIMERA 10
Enantiomeri racemskog 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10, 1.82 g, 3.83 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 15% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 120 bar povratni pritisak).
PRIMER 10A
(S)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Prinos 620 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 476; Vreme retencije: 2.52 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
PRIMER 10B
(R)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Prinos 554 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 476; Vreme retencije: 2.78 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
PRIMER 11
4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) benzonitril
Pod atmosferom argona, smeša 4-(4-bromofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 6, 159 mg, 367 µmol), cink cijanida (73 mg, 620 µmol) i tetrakis (trifenilfosfine) paladijum(0) (42 mg, 37 µmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je zagrevana na 110 °C 3 h i potom ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/ etil acetat 7:3 do etil acetat). Prinos: 82 mg; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 380; Vreme retencije HPLC: 0.49 min (X012_S01).
PRIMER 12
5-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) pikolinonitril
Pod atmosferom argona, smeša 4-(6-hloropiridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 11, 120 mg, 294 µmol), cink cijanida (59 mg, 0.50 mmol) i tetrakis (trifenilfosfine) paladijum(0) (34 mg, 29 µmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je zagrevana na 110 °C 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i potom prečišćena sa pripremljenom reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitril u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 10 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 399; Vreme retencije HPLC: 0.50 min (V012_S01).
PRIMER 13
3-Bromo-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il) benzonitril
Trietilamin (0.43 mL, 3.0 mmol) je dodat smeši 4-(amino(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenil amino) ciklopent-1-enil) metil)-3-bromobenzonitril hidrohlorida (intermedijer 20, 5.90 g, 12.1 mmol) i 1,1’-karbonildiimidazola (2.46 g, 15.2 mmol) u acetonitrilu (60 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (700 mL) i talog je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen. Prinos: 5.45 g. ESI maseni spektar: [(<79>Br)-M+H]<+>= 476, [(<81>Br)-M+H]<+>= 478; Vreme retencije HPLC: 1.10 min (X011_S01).
PRIMER 14
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil) benzonitril
Trietilamin (125 µL, 0.89 mmol) je dodat smeši 4-(amino(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenil amino) ciklopent-1-enil) metil)-3-(etilsulfonil) benzonitril hidrohlorida (intermedijer 20.2, 1.78 g, 3.56 mmol) i 1,1’-karbonildiimidazola (720 mg, 4.45 mmol) u acetonitrilu (20 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa vodom (20 mL). Talog je filtriran i osušen. Prinos: 1.61 g. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 490; Vreme retencije HPLC: 0.56 min (X012_S01).
PRIMERI 14A I 14B: ENANTIOMERI PRIMERA 14
Enantiomeri racemskog 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil) benzonitrila (primer 14, 48 mg, 98 µmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 20% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 14A
(S)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil) benzonitril
Prinos: 16 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 490; Vreme retencije: 2.28 min (ranije eluiran enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
PRIMER 14B
(R)-4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil) benzonitril
Prinos: 16 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 490; Vreme retencije: 2.82 min (kasnije eluiran enantiomer) (I_IB_20_MeOH_DEA).
PRIMER 15
3-Hloro-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il) benzonitril
Trietilamin (0.38 mL, 2.70 mmol) je dodat smeši 4-(amino(5-okso-2-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-1-enil) metil)-3-chlorobenzonitril hidrohlorida (intermedijer 20.1, 660 mg, 1.34 mmol zasnovan na 90% čistoće) i 1,1’-karbonildiimidazola (270 mg, 1.68 mmol) u acetonitrilu (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i dihlorometan su dodati, i faze su odvojene. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 290 mg. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 432; Vreme retencije HPLC: 0.61 min (X012_S01).
PRIMERI 15.1 – 15.7
Sledeći primeri u Tabeli 7 su dobijeni analogno 3-hloro-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrilu (primer 15), korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala i postupka prečišavanja kao što je naznačeno u tabeli (Metod A: Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA; Metod B: Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA; Metod C: Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% mravlja kiselina).
TABELA 7
PRIMERI 15.3A I 15.3B: ENANTIOMERI PRIMERA 15.3
Enantiomeri racemskog 6-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) nikotinonitrila (primer 15.3, 650 mg, 1.63 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 25% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 15.3A
(S)-6-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) nikotinonitril
Prinos: 140 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 399; Vreme retencije: 3.24 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_25_MeOH_NH3).
PRIMER 15.3B
(R)-6-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il) nikotinonitril
Prinos: 130 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 399; Vreme retencije: 2.66 min (ranije eulirani enantiomer) (I_IB_25_MeOH_NH3).
PRIMERI 15.4A I 15.4B: ENANTIOMERI PRIMERA 15.4
Enantiomeri racemskog 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 15.4, 27 mg, 59 µmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 µm, 30% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 120 bar povratni pritisak).
PRIMER 15.4A
(S)-4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Prinos: 10 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 458; Vreme retencije: 2.37 min (ranije eulirani enantiomer) (I_IA_30_MeOH_NH3).
PRIMER 15.4B
(R)-4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Prinos: 10 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 458; Vreme retencije: 3.00 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IA_30_MeOH_NH3).
PRIMER 16
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metiltio) benzonitril
Pod atmosferom argona, smeša 4-(4-bromo-2-(metiltio) fenil)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-2,5-diona (intermedijer 25, 1.74 g, 2.8 mmol zasnovan na 80% čistoće), cink cijanida (430 mg, 3.64 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)-paladijum(0) (323 mg, 0.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) je zagrevana na 110 °C preko noći i potom ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 1.09 g. ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 444; Vreme retencije HPLC: 0.58 min (X011_S03).
PRIMER 17
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil) benzonitril
meta-Hloroperoksibenzoeva kiselina (77%, 390 mg, 1.74 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metiltio) benzonitrila (primer 16, 776 mg, 1.75 mmol) u dihlorometanu, i smeša je mešana 30 min. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3je dodat, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici (gradient cikloheksan/etil acetat 1:1 do etil acetat. Prinos: 527 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 460; Vreme retencije HPLC: 0.48 min (ranije eulirani diastereomer), 0.49 (kasnije eluirani diastereomer) (X012_S01).
PRIMERI 17A I 17B: DIASTEREOMERI PRIMERA 17
Diastereomeri 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil) benzonitrila (primer 17, 35 mg) su odvojeni sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA).
Primer 17A:
Prinos: 11 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 460; Vreme retencije HPLC: 0.48 min (ranije eluirani diastereomer) (X012_S01).
Primer 17B:
Prinos: 7 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 460; Vreme retencije HPLC: 0.50 min (kasnije eluirani diastereomer) (X012_S01).
PRIMER 18
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitril
Korak 1:
4-(Hloro(izocijanato) metil)-3-fluorobenzonitril
Fosforni pentahlorid (9.63 g, 46.2 mmol) je dodat smeši dietil (4-cijano-2-fluorofenil) metilendikarbamata (intermedijer 26, 6.50 g, 21.0 mmol) u toluenu (25.0 mL), i smeša je zagrevana na refluksu 3 h. Toluen je uparen, i smeša je potom prečišćena sa destilacijom pod sniženim pritiskom. Prva frakcija (ca.35 °C, ca.0.2 mbar) je odbačena.Druga frakcija (ca.112 °C, ca.0.1 mbar) je prikupljena. Prinos: 1.90 g.
Korak 2:
4-(2,5-Diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitril
Rastvor 4-(hloro(izocijanato) metil)-3-fluorobenzonitrila (Korak 1, 3.05 g, 14.5 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat rastvoru 3-(3-(trifluorometil) fenilamino) ciklopent-2-enona (3.50 g, 14.5 mmol) u dihlorometanu (10 mL), i smeša je zagrevana pri refluksu preko noći.
Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Agilent ZORBAX<TM>SB-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% mravlja kiselina). Prinos: 474 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 416; Vreme retencije HPLC: 0.94 min (Z017_S04). LB5FAI00917
PRIMER 19
2-(4-(4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) sirćetna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.0 M, 10.0 mL, 10.0 mmol) dodat je rastvoru etil 2-(4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)acetata (intermedijer 29, 1.80 g, 3.20 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Druga porcija vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.0 M, 2.0 mL, 8.0 mmol) i metanola (5.0 mL) je dodata, i smeša je mešana preko noći. Vodeni hlorovodonik (1.0 M, 10 mL) je dodat, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 229 mg; ESI maseni spektar: [M+H]<+>= 534; Vreme retencije HPLC: 0.96 min (Z018_S04).
PRIMER 20
2-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)-N-(2-hidroksietil) propanamid
Rastvor 2-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il) propanske kiseline (intermedijer 28, 40 mg, 85 µmol) i trietilamina (45 µL, 0.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL) je tretiran sa N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroboratom (27 mg, 85 µmol) i mešan na sobnoj temperaturi 15 min. Etanolamin (12 µL, 0.21 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je razblažena sa N,N-dimetilformamidom i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 37 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 513; Vreme retencije HPLC: 0.81 min (Z018_S04).
PRIMER 21
2-(4-(4-Cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)-N-(2-hidroksietil)-N-metilacetamid Rastvor 2-(4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)sirćetne kiseline (primer 19, 23 mg, 43 µmol) i trietilamina (18 µL, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 5 min i tretiran sa N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroboratom (13 mg, 43 µmol). Posle 5 min, 2-(metilamino)etanol (10 µL, 0.13 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 15 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 591; Vreme retencije HPLC: 0.89 min (Z011_S03).
PRIMERI 22.1 – 22.9
Sledeći primeri u Tabeli 8 su dobijeni analogno 2-(4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)-N-(2-hidroksietil)-N-metilacetamidu (primer 21), korišćenjem odgovarajućeg amina kao reagensa.
TABELA 8
PRIMER 22
4-(3-(Cijanometil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 11 mg, 0.29 mmol) je dodat rastvoru
4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluoro-metil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 40 mg, 96 µmol) u acetonitrilu (3.0 mL). Posle 20 min, 2-jodoacetonitril (7 µL, 0.1 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 11 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 437; Vreme retencije HPLC: 0.63 min (X012_S01).
PRIMER 23
(S)-4-(3-(Cijanometil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 12 mg, 0.30 mmol) je dodat rastvoru (S)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10A, 50 mg, 105 µmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL). Posle 20 min, 2-jodoacetonitril (8 µL, 0.11 mmol) je dodat. Posle 2 h, druga porcija 2-jodoacetonitrila (8 µL, 0.11 mmol) je dodata. Posle 2 h, treća porcija 2-jodoacetonitrila (8 µL, 0.11 mmol) je dodata. Smeša je mešana preko noći, tretirana sa acetonitrilom i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 8 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 515; Vreme retencije HPLC: 1.01 min
(Z018_S04).
PRIMER 24
4-(3-Etil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Bromoetan (20 µL, 0.27 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10, 60 mg, 0.11 mmol zasnovano na 90% čistoće) i cezijum karbonata (74 mg, 0.23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 23 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 504; Vreme retencije HPLC: 0.86 min (005_CA01).
PRIMERI 24.1 – 24.6
Sledeći primeri iz Tabele 9 su dobijeni analogno 4-(3-etil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrilu (primer 24), supstituišući bromoetan sa odgovarajućim alkilacionim agensom i koristeći postupak prečišćavanja naznačen u tabeli (Metod A: Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA; Metod B: Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3; Metod C: Waters Xbridge<TM>-Fenil, gradient metanola u vodi, 0.1% TFA).
TABELA 9
PRIMER 25
(S)-4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Rastvor (S)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10A, 50 mg, 0.11 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 mL) je tretiran sa litijum diizopropilamidom (1.8 M u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzen, 63 µL, 0.12 mmol) i metil jodidom (9 µL, 0.14 mmol). Posle 20 min smeša je razblažena sa acetonitrilom i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Agilent ZORBAX<TM>SB-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 15 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 490; Vreme retencije HPLC: 1.00 min (Z017_S04).
PRIMER 26
4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il) benzonitril
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 13 mg, 0.32 mmol) je dodat rastvoru 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 11, 100 mg, 0.26 mmol) u tetrahidrofuranu. Posle 20 min metil jodid (22 µL, 0.35 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata i smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 55 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 394; Vreme retencije HPLC: 0.74 min (005_CA01).
PRIMERI 26A I 26B: ENANTIOMERI PRIMERA 26
Enantiomeri racemskog 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 26, 50 mg, 0.13 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 µm, 20% MeOH 20 mM NH3u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 26A
(R)-4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 23 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 394; Vreme retencije: 2.03 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IA_20_MeOH_NH3).
PRIMER 26B
(S)-4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Prinos 23 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 394; Vreme retencije: 2.62 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IA_20_MeOH_NH3).
PRIMERI 26.1 – 26.4
Sledeći primeri iz Tabele 10 su dobijeni analogno 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilu (primer 26), korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala kao što je naznačeno u tabeli i supstituišući tetrahidrofuran sa acetonitrilom kao rastvarač.
TABELA 10
PRIMER 27
4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Metil jodid (15 µL, 0.24 mmol) je dodat rastvoru 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 15.4, 69 mg, 0.15 mmol) i cezijum karbonata (98 mg, 0.30 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 19 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 472; Vreme retencije HPLC: 0.97 min (Z018_S04).
PRIMERI 27.1 – 27.3
Sledeći primeri iz Tabele 11 su dobijeni analogno 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-3-metil-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrilu (primer 27), koristeći odgovarajući polazni materijal kao što je naznačeno u tabeli.
TABELA 11
PRIMER 28
4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Cezijum karbonat (82 mg, 0.25 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-Diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 15.5, 50 mg, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 mL). Metil jodid (28 mg, 0.20 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 43 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 413; Vreme retencije HPLC: 0.78 min (005_CA01).
PRIMER 29
4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Metil jodid (2 M u terc-butil metil etru, 63 µL, 0.13 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 15.6, 50 mg, 0.11 mmol) i cezijum karbonata (68 mg, 0.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 39 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 491; Vreme retencije HPLC: 0.97 min (Z018_S04).
PRIMERI 30A I 30B: DIASTEREOMERI PRIMERA 30
4-(3-Metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil) benzonitrila
Rastvor 4-(3-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metiltio) benzonitrila (primer 27.1, 20 mg, 0.04 mmol) u dihlorometanu (3.0 mL) je tretiran sa meta-hloroperoksibenzoevom kiselinom (77%, 10 mg, 0.04 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA), gde su nakon toga dva diastereomera 4-(3-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil) benzonitrila odvojeni.
Primer 30A:
Prinos: 9 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 474; Vreme retencije HPLC: 0.94 min (ranije eluirani diastereomer) (Z018_S04).
Primer 30B:
Prinos: 8 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 474; Vreme retencije HPLC: 0.96 min (kasnije eluirani diastereomer) (Z018_S04).
PRIMER 31
Etil 4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat
Rastvor 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 40 mg, 0.10 mmol) u dihlorometanu (1.0 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (70 µL, 0.4 mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (13 mg, 0.11 mmol). Etil hloroformat (11 µL, 0.11 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Sve ispraljive supstance su uparene i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos:
46 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 470; Vreme retencije HPLC: 0.90 min (Z011_S03).
PRIMERI 31.1 – 31.3
Sledeća jedinjenja iz Tabele 12 su dobijena analogno etil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilatu (primer 31), manjajući etil hloroformat sa odgovarajućim hloroformatom.
TABELA 12
PRIMERI 32.1 – 32.4
Sledeća jedinjenja iz Tabele 13 su dobijena analogno metil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilatu (primer 8), manjajući metil hloroformat sa odgovarajućim hloroformatom kao reagensom.
TABELE 13 PRIMER 33
(S)-Metil 4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno etil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluoro metil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilatu (primer 31, 110 mg, 0.23 mmol), korišćenjem (S)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10A) kao polaznog materijala i supstituišući etil hloroformat sa metil hloroformatom. Prinos: 76 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 534; Vreme retencije HPLC: 1.01 min (Z018_S04).
PRIMER 34
Metil 4-(4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-ilsulfonil) butanoat
Rastvor 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 70 mg, 0.18 mmol) u smeši tetrahidrofurana (1.5 mL) i N,N-dimetilformamida (150 µL) je tretiran sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju, 28 mg, 0.7 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Metil 4-(hlorosulfonil)butanoat (106 mg, 0.53 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 50 °C preko noći. Smeša je razblažena sa vodom i N,N-dimetilformamidom i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Wate7rs SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 48 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 562; Vreme retencije HPLC: 0.95 min (Z018_S04).
PRIMER 35
4-(3-(Etilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno metil 4-(4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-6,7-dihidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-ilsulfonil)butanoatu (primer 34), supstituišući 4-(hlorosulfonil)butanoat sa etanesulfonil hloridom. Prinos: 11 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 490; Vreme retencije HPLC: 0.94 min (Z018_S04).
PRIMER 36
4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
4-(1-(3-(Difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril (primer 11, 100 mg, 0.26 mmol) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 30 mg, 0.74 mmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL). Posle 10 min metansulfonil hlorid (42 µL, 0.55 mmol) je dodat i smeša je zagrejana na 50 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom (0.5 mL) i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 74 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 458; Vreme retencije HPLC: 0.76 min (005_CA01).
PRIMER 37
3-(Metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 20 mg, 0.50 mmol) je dodat rastvoru (S)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitrila (primer 10A, 100 mg, 0.18 mmol zasnovan na 85% čistoće) u tetrahidrofuranu (4.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Metansulfonil hlorid (29 µL, 0.38 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Faze su odvojene i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 76 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 554; Vreme retencije HPLC: 0.57 min (X012_S01).
PRIMERI 37.1 – 37.4
Sledeći primeri iz Tabele 14 su dobijeni analogno 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrilu (primer 37), koristeći odgovarajući polazni materijal kao što je naznačeno u tabeli.
TABELA 14
PRIMERI 38.1 – 38.2
Sledeći primeri iz Tabele 15 su dobijeni analogno 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrilu (primer 37), koristeći odgovarajući polazni materijal kao što je naznačeno u tabeli i menjanjem tetrahidrofurana sa acetonitrilom kao rastvaračem.
TABELA 15
PRIMER 39
3-(Metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
4-(2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril (primer 15.6, 150 mg, 0.32 mmol) je dodat suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 35 mg, 0.88 mmol) u tetrahidrofuranu (8.0 mL). Posle 10 min dodat je metansulfonil hlorid (49 µL, 0.63 mmol) i smeša je zagrevana na 50 °C 1.5h. Smeša je ohlađena do sobne temperature sa vodom (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (prvo prečišćavanje: Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA; drugo prečišćavanje: Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 20 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 555; Vreme retencije HPLC: 0.90 min (Z011_S03).
PRIMER 40
4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta [d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Rastvor 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilata (intermedijer 4, 25 mg, 45 µmol) u acetonitrilu (1.0 mL) je tretiran sa amonijum karbonatom (9 mg, 90 µmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 3 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 441; Vreme retencije HPLC: 0.65 min (X018_S01).
PRIMER 41
4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Rastvor 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilata (intermedijer 4, 250 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu (5.0 mL) je tretiran sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom (80 mg, 0.90 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters Xbridge<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% NH3). Prinos: 179 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 513; Vreme retencije HPLC: 0.86 min (Z011_S03).
PRIMERI 41A I 41B: ENANTIOMERI PRIMERA 41
Enantiomeri racemskog 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamida (primer 41, 179 mg, 0.35 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 µm, 20% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 150 bar povratni pritisak).
PRIMER 41A
(R)-4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 50 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 513; Vreme retencije: 2.3 min (ranije eluiran enantiomer) (I_IA_20_MeOH_DEA).
PRIMER 41B
(S)-4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 47 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 513; Vreme retencije: 4.1 min (kasnije eluiran enantiomer) (I_IA_20_MeOH_DEA).
PRIMERI 41.1 – 41.31
Sledeći primeri iz Tabele 16 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidine-3(2H)-karboksamidu (primer 41), koristeći odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 16
PRIMER 42
4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1,1-diokso-1Ȝ<6>-tietan-3-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
N,N-Diizopropiletilamin (170 µL, 1.00 mmol), 4-dimetilaminopiridin (34 mg, 0.28 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (56 mg, 0.28 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluoro metil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrila (primer 1, 100 mg, 0.25 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.1,1-Diokso-1Ȝ<6>-tietan-3-amin hidrohlorid (59 mg, 0.38 mmol) je dodat, i smeša je mešana 1 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 73 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 545; Vreme retencije HPLC: 0.81 min (005_CA01).
PRIMERI 42.1 – 42.8
Sledeći primeri iz Tabele 17 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1,1-diokso-1Ȝ<6>-thietan-3-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 42), koristeći odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 17
PRIMER 43
4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1-okso-heksahidro-1Ȝ<4>-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid Rastvor 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamida (primer 42.7, 94 mg, 0.18 mmol) u etanolu (1.0 mL) je ohlađen na -78 °C sa kupatilom aceton/suvi led. Vodeni vodonik peroksid (36%, 87 µL, 1.0 mmol) je dodat, i smeša je mešana na -78 °C 30 min. Metiltrioksorenijum(VII) (1 mg, 4 µmol) je dodat, i smeša je mešana na -78 °C 30 min. Druga porcija metiltrioksorenijum(VII) (1 mg, 4 µmol) je dodata, i smeša je mešana na -78 °C 1 h. Vodeni rastvor kalijum hidrogen sulfat (10%, 0.5 mL) i vode (10 mL) je dodat, i smeša je filtrirana. Talog je rastvoren u N,N-dimetilformamidu, i smeša je prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 40 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 557; Vreme retencije HPLC: 0.96 min (Z018_S04).
PRIMER 44
4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1-imino-1-okso-heksahidro-1Ȝ<6>-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid 4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1-okso-heksahidro-1Ȝ<4>-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid (primer 43, 40 mg, 72 µmol) je dodat rastvoru O-mesitilensulfonilhidroksilamina (66 mg, 0.31 mmol) u dihlorometanu (1.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sve isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 9 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 572; Vreme retencije HPLC: 0.90 min (Z018_S04).
PRIMERI 45.1 – 45.6
Sledeći primeri iz Tabele 18 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 41), koristeći (R)-4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat (intermedijer 30.1) kao polazni materijal i odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 18
PRIMER 46
(R)-4-(4-Cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1,1-diokso-heksahidro-1Ȝ<6>-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid N,N-Diizopropiletilamin (137 µL, 0.81 mmol), 4-dimetilaminopiridin (27 mg, 0.22 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (45 mg, 0.22 mmol) je dodat u rastvor (R)-4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrila (primer 1A, 80 mg, 0.20 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.1,1-Dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-amin (74 mg, 0.40 mmol) je dodat, i smeša je mešana 1 h i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 72 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 573; Vreme retencije HPLC: 1.01 min (Z018_S04).
PRIMERI 47.1 – 47.21
Sledeći primeri iz Tabele 19 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil propil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 41.0), koristeći (S)-4-nitrofenil 4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat (intermedijer 20.2) kao polazni materijal i odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 19
PRIMERI 48.1 – 48.4
Sledeći primeri iz Tabele 20 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-N-(1,1-diokso-1Ȝ<6>-tietan-3-il)-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 42), koristeći (S)-4-nitrofenil 4-(4-cijano-2-(metilsulfonil) fenil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat (intermedijer 30.2) kao polazni materijal i odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 20
PRIMER 49
4-(4-Cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
4-Nitrofenil hloroformat (23 mg, 0.11 mmol) je dodat rastvoru 4-(2,5-diokso-1-(3-(trifluoro metil) fenil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitrila (primer 18, 43 mg, 0.10 mmol), N,N-diizopropiletilamina (70 µL, 0.41 mmol) i
4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0.11 mmol) u acetonitrilu (3.0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Druga porcija 4-Nitrofenil hloroformata (50 mg, 0.24 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0.24 mmol) je dodata, i smeša je mešana preko noći.
Metilamin (2.0 M u tetrahidrofuran, 155 µL, 0.31 mmol) je dodat, i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi i prečišćena sa reverznom fazom HPLC (Waters SunFire<TM>-C18, gradient acetonitrila u vodi, 0.1% TFA). Prinos: 27 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 473; Vreme retencije HPLC: 0.59 min (001_CA07).
PRIMERI 49A I 49B: ENANTIOMERI PRIMERA 49
Enantiomeri racemskog 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamida (primer 49, 24 mg, 0.05 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IA,2 x 20 x 250 mm, 5 µm, 15% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 120 bar povratni pritisak).
PRIMER 49A
(S)-4-(4-Cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 10 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 473; Vreme retencije: 2.85 min (ranije eulirani enantiomer) (I_IA_15_MeOH_DEA).
PRIMER 49B
(R)-4-(4-Cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 10 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 473; Vreme retencije: 3.72 min (kasnije eluiran enantiomer) (I_IA_15_MeOH_DEA).
PRIMERI 49.1 – 49.3
Sledeći primeri iz Tabele 21 su dobijeni analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), supstituišući metilamin sa odgovarajućim aminom kao reagensom.
TABELA 21
PRIMERI 50.1 – 50.7
Sledeći primeri iz Tabele 22 su dobijeni analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći odgovarajući polazni materijal kao što je naznačeno u tabeli.
TABELA 22
PRIMERI 51.1 – 51.4
Sledeći primeri iz Tabele 23 su dobijeni analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći odgovarajući polazni materijal kao što je naznačeno u tabeli i odgovarajući amin kao reagens.
TABELA 23
PRIMER 52
4-(4-Cijanofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-N-(3-hidroksipropil)-2,5-diokso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril (primer 11, 100 mg, 0.26 mmol) kao polazni materijal i menjajući metilamin sa 3-aminopropanolom. Prinos: 70 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 481; Vreme retencije HPLC: 0.71 min (005_CA01).
PRIMERI 52A I 52B: ENANTIOMERI PRIMERA 52
Enantiomeri racemskog 4-(4-cijanofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-N-(3-hidroksipropil)-2,5-diokso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamida (primer 52, 67 mg, 0.14 mmol) su odvojeni sa pripremljenom superkritičnom tečnom hromatogarafijom na hiralnoj fazi (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 µm, 50% MeOH 0.2% dietilamin u superkritičnom CO2, 40 °C, 120 bar povratni pritisak).
PRIMER 52A
(R)-4-(4-Cijanofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-N-(3-hidroksipropil)-2,5-diokso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 29 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 481; Vreme retencije: 1.28 min (ranije eluirani enantiomer) (I_IB_40_MeOH_DEA).
PRIMER 52B
(S)-4-(4-Cijanofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-N-(3-hidroksipropil)-2,5-diokso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Prinos: 28 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 481; Vreme retencije: 4.31 min (kasnije eluirani enantiomer) (I_IB_40_MeOH_DEA).
PRIMERI 52.1 – 52.5
Sledeći primeri iz Tabele 24 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-1-(3-(difluorometil) fenil)-N-(3-hidroksipropil)-2,5-diokso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)karboksamidu (primer 52), menjajući 3-aminopropanol sa odgovarajućim aminom kao reagens.
TABELA 24
PRIMERI 53.1 – 53.5
Sledeći primeri iz Tabele 25 su dobijeni analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći 4-(1-(3-(difluorometil) fenil)-2,5-diokso-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril (primer 15.4) kao polazni materijal i angažovanjem odgovarajućeg amina kao reagensa.
TABELA 25
PRIMERI 54.1 – 54.4
Sledeći primeri iz Tabele 26 su dobijeni analogno 4-(4-cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]-pirimidine-3(2H)-karboksamidu (primer 41), koristeći 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat (intermedijer 30.3) kao polazni materijal i angažovanjem odgovarajućeg amina kao reagensa.
TABELA 26
PRIMER 55
4-(4-Cijanofenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamid
Nalsovno jedinjenje je dobijeno analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći 4-nitrofenil 4-(4-cijanofenil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksilat (intermedijer 30.3, 100 mg, 0.25 mmol) kao polazni materijal i angažovanjem 1-amino-2-metilpropan-2-ola kao reagensa. Prinos: 60 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 514; Vreme retencije HPLC: 0.97 min (Z018_S04).
PRIMERI 56.1 – 56.2
Sledeći primeri iz Tabele 27 su dobijeni analogno 4-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-diokso-1-(3-(trifluorometil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-3(2H)-karboksamidu (primer 49), koristeći 4-(2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil) benzonitril (primer 15.6) kao polazni materijal i angažovanjem odgovarajućeg amina kao reagensa.
TABELA 27
PRIMER 57
4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitrilu (primer 39), koristeći 4-(2,5-diokso-1-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il) benzonitril (primer 15.5, 60 mg, 0.15 mmol) kao polazni materijal. Prinos: 30 mg; ESI maseni spektar [M+H]<+>= 477; Vreme retencije HPLC: 0.99 min (Z018_S04).
PRIMERI
Druge karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledne iz sledećih detaljnijih primera koji ilustruju, nizom primera, principe pronalaska.
ANALIZA HUMANE NEUTROFIL ELASTAZE
Materijali: Humana neutrofil elastaza je nabavljena od Calbiochem (Cat. No.: 324681) a supstrat elastaze MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC od Bachem (Cat. No.: I-1270). Svi drugi materijali su bili komercijalno dostupni sa najvišom ocenom.
Sledeći puferi su korišćeni: Pufer jedinjenja: 100mM Tris, 500mM NaCl, podešen na pH 7.5; Pufer analize: 100mM Tris, 500mM NaCl, podešen na pH 7.5, koji sadrži 0.01%BSA. Uslovi analize: Test jedinjenja su prethodno razblažena sa DMSO a potom u puferu jedinjenja (5% DMSO finalna).5 μL ovih jedinjenja su izmešane sa 10 μl Neutrofil elastazom (9 ng/ml u puferu analize) u crnoj OptiPloči sa 384 bunarčLća (Perkin Elmer, Cat No.: 6007270) i inkubirana 15 min na sobnoj temperaturi. Potom je dodato 10 μL supstratnog rastvora u pufer analize (250 μM finalna koncentracija) i ploče su inkubirane na 60 min na sobnoj temperaturi. Posle inaktivacije enzima, fluorescentni intenziteti su izmereni na 380 nm uzbuđenja i 460 nm emisije talasa.
Svaka ploča sadrži bunarčLće sa visokom kontrolnom vrednošću (DMSO enzim supstrat) i bunarčLće sa niskom kontrolnom vrednošću (DMSO inaktivirani enzim supstrat). IC50vrednosti su procenjene korišćenjem sigmoidalne krive koncentracionog odgovora sa promenjivim nagibom. Srednja vrednost niskih vrednosti su uzete kao 0%, srednja vrednost visokih kao 100%. IC50vrednosti odabranog jedinjenja u analizi Neutrofil Elastaze su navedeni u Tabeli 28.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE INHIBITORNE AKTIVNOSTI NEUTROFIL ELASTAZE U LJUDSKOJ PLAZMI
Citrirana krv iz humanog zdravog donora je izmešana sa cimoznom suspenzijom i inkubirana na sobnoj temperaturi. Ovo vodi do stimulacije neutrofila i otpuštanja neutrofil elastaze u plazmu. Stimulisana krv je koncentrovana kako bi se generisala neutrofil elastaza obogaćene plazme.
Priprema cimoznog radnog rastvora:
Cimozan (100 mg) je izmešan sa slanim rastvorom (0.9%, 10 mL) i mešan na 4 °C do jedne nedelje (zabeleška: cimozan se ne rastvara u slanom rastvoru i korišćen je kao suspenzija).
Stimulacija kompletne krvi:
• Pojedinačni uzorak 45 ml krvi je uzet u 50 ml cev koja sadrži citrat (3.13%, 5 mL) i cev je blago invertovana 4 puta.
• Odmah posleuzorkovanja krvi, dodat je cimozan radni rastvor (5 mL).
• Posle dodavanja radnog rastvora cimozana, cevi su ograničene, izmešane nežno i inkubirane na 22 °C 15 min na tresilici pri 20 rpm.
• Posle inkubacionog vremena napravljeno je 10 ml alikvota.
• Centrifugirano 15 ml cevi pri 800 g15 min pri 4°C u Jouan centrifugatoru.
• Prikupljena plazma i napravljeno 1-5 ml alikvota.
• Plazma je skladištena na -80 °C.
Razne koncentracije inhibtora neutrofil elastaze su inkubirane sa plazmom. Potom, enzimska aktivnost je izmerena korišćenjem fluorogenskog supstrata MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Bachem Cat. No. I-1270, koncentracija supstrata: 250 µM, f 7.5, 25 mM TRIS pufer, 250 mM NaCl) na analogan način kao što je opisano za analizu humanog neutrofila. Kriva doznog odgovora je generisana kako bi se izračunala EC50 inhibitora. Analiza podataka je izvedena računanjem procenta fluorescencije u prisustvu testiranog jedinjenja u poređenju sa fluorescencijom noseće kontrole posle oduzimanja povratne fluorescencije: Inhibitor enzima neutrofil elastaze će dati vrednosti između 100 % kontrolne (bez inhibicije) i 0 % kontrolne (potpuna inhibicija). Promena humane plazme odabranog jedinjenja se može izračunati korišćenjem sledeće jednačine:
Promena humane plazme = (EC50u analiziranoj humanoj plazmi) / (IC50u analiziranoj humanoj neutrofil elastazi)
EC50vrednosti odabranog jedinjenja u analizi humane plazme prethodno opisane su navedene u Tabeli 29.
Pri poređenju acikličnog metil keton derivata (primer 8A opisan u WO 2005/0828683), ciklični ketone primera 1A pokazuje značajno nisku EC50 vrednost, odn. značajno poboljšanu potentnost, u analizi ljudske plazme prethodno opisane. Dalje, primer 1A pokazuje promenu ljudske plazme manje od 2 što je značajno niža nego promena ljudske plazme za primer 8A u WO 2005/0828683 i verovatno se pripisuje redukovanom vezivanju za proteine ljudske plazme. Ovo posmatranje je iznenađujuće, pošto se primer 1A razlikuje od primera 8A u WO 2005/0828683 samo sa jednom karbon-karbon vezom.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE METABOLIýKE STABILNOSTI SA MIKROSOMIMA LJUDSKE JETRE
Metabolička degradacija test jedinjenja je analizirana na 37 °C sa sakupljenim mikrosomima ljudske jetre. Finalna zapremina inkubacije od 100 μl po vremenskoj tački sadrži TRIS pufer f 7.6 (0.1 M), magnezijum hlorid (5 mM), mikrozomni protein (1 mg/ml) i test jedinjenje pri finalnoj koncentraciji od 1 μM. Prateći kratki prethodni inkubacioni period na 37 °C, reakcije su započete dodavanjem beta-nikotinamid adenin dinukleotidnog fosfata, redukovani oblik (NADF, 1 mM) i završene sa prenosom alikvota u acetonitril posle različitih vremenskih tačaka. Dodatno, NADF-nezavisna degradacija je praćena inkubacijama bez NADF, završene pri poslednjoj vremenskoj tački. [%] preostalog test jedinjenja posle NADF nezavisne inkubacije je reflektovana sa parametrom c(kontrola) (metabolička stabilnost). Ugašene inkubacije su prikupljene centrifugiranjem (10’000 g, 5 min). Alikvot supernatanta je analiziran sa LC-MS/MS za količinu matičnog jedinjenja. Polu vek (t1/2INVITRO) je određen sa nagibom semilogaritmetičkog nacrta profila koncentracija-vreme. Unutrašnja jasnoća (CL_INTRINSIC) je izračunata sa uzimajuću u obzir, količinom proteina u inkubaciji:
CL_INTRINSIC [μl/min/mg protein] = (ln 2 / (poluvek [min] * sadržaj proteina [mg/ml])) *1’000.
Vrednosti za polu vek (t1/2INVITRO) odabranog jedinjenja u metaboličkoj analizi stabilnosti koja je prethodno opisana su navedeni u Tabeli 30.
TABELA 30
Pri poređenju acikličnog metil keton derivata (primer 8A prikazan u WO 2005/0828683), ciklični keton primer 1A pokazuje poboljšan polu vek, odn. poboljšanu stabilnost, u analizi metaboličke stabilnosti koja je prethodno opisana. Ovo zapažanje je iznenađujuće, pošto se primer 1A razlikuje od primera 8A u WO 2005/0828683 samo pojedinačne karbonkarbon veze.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE METABOLIýKE STABILNOSTI SA HUMANIM HEPATOCITIMA
Metabolička degradacija test jedinjenja je analizirana u suspenziji humanog hepatocita. Humani hepatociti (tipični krioočuvan) su inkubirani u odgovarajućem pufernom sistemu (npr. hranjivi medijum (Dulbecco ́s modified eagle medium) plus 3.5 µg glukagon / 500 mL, 2.5 mg insulin / 500 mL i 3.75 mg / 500 mL hidrokortizon) koji sadrži 5% seruma vrste. Prateći (obično) 30 min preinkubacije u inkubatoru (37 °C, 10% CO2), 5 µl rastvora test jedinjenja (80 µM; od 2 mM rastvora bujona u DMSO razblažen 1:25 sa medijumom) su dodati u 395 µl hepatocitnoj suspenziji (gustina ćelije u opsegu 0.25-5*10<6>ćelija/mL, obično 1*10<6>ćelija/mL; final koncentracija test jedinjenja 1µM, finalna DMSO koncentracija 0.05ûelije su inkubirane šest sati (inkubator, orbitalna tresilica) i uzorci (25 µl) su uzeti na 0, 0.5, 1, 2, 4 i 6 sati. Uzorci su prebačeni u acetonitril i pelatiranje centrifugacijom (5 min). Supernatant je prebačen u novu ploču sa 96-bunarčLća, uparene pod argonom i ponov suspendovane. Pad matičnog jedinjenja je analiziran sa LC-MS/MS.
Unutrašnja jasnoća CL_INTRINSIC je izračunata kao što sledi:
CL_INTRINSIC = Doza / AUC = (C0/CD) / (AUD clast/k) * 1’000/60
(C0: početna koncentracija pri inkubaciji [µM], CD: gustina ćelije vitalnih ćelija
[10<6>ćelije/mL], AUD: područje pod podacima [µM * h], clast: koncentracija poslednjeg ukazanog podatka [µM], k: nagib linije regresije za matični pad [h<-1>])
Izračunata in vitro hepatična unutrašnja jasnoća može biti povećana do unutrašnje in vivo hepatične jasnoće i korišćena da predvidi hepatičnu in vivo jasnoću u krvi (CL) primenom modela jetre (dobro izmšani model):
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [µL/min/10<6>cells] * hepatocelularnost [10<6>ćelija/g jetre] * faktor jetre [g/kg telesne težine]) / 1’000
CL [ml/min/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] * hepatični protok krvi [ml/min/kg] / (CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] hepatični protok krvi [ml/min/kg])
Qh[%] = CL [ml/min/kg] / hepatični protok krvi [ml/min/kg])
(Hepatocelularnost, humani: 120*10<6>ćelija / g jetre; faktor jetre, humani: 25.7 g / kg telesne težine; protok krvi, humani: 21 ml/(min * kg))
Predviđena humana hepatična in vivo jasnoća u krvi (CL) odabranog jedinjenja u analizi metaboličke stabilnosti koja je prethodno opisana je navedena u Tabeli 31.
TABELA 31
U poređenju sa acikličnim metil keton derivatom (primer 8A prikazan u
WO 2005/0828683), ciklični keton primer 1A pokazuje redukovanu jasnoću, odn. poboljšanu stabilnost, u analizi metaboličke stabilnosti koja je prethodno opisana. Ovo zapažanje je iznenađujuće, pošto primer 1A se razlikuje od primera 8A u WO 2005/0828683 samo po jednoj ugljenik-ugljenik vezi.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE PRENOSA LEKA KORZ HUMANE CACO-2 ûELIJE
Analiza obezbeđuje informaciju o mogućnosti jedinjenja da prođe ćelijsku membranu, u opsegu oralne apsorpcije kao i da li se jedinjenje aktivno prenosi uzimanjem i/ili refluksnim transporterima. Za merenje permeabilnosti preko polarizovanih, sastavljenih ćelija 2 (Caco-2) karcinoma humanog raka debelog creva, korišćen je rast mono slojeva na permeabilnim filter osloncima kao in vitro apsorpcioni model.
2čigledni koeficijenti permeabilnosti (PE) jedinjenja duž Caco-2 monoslojeva su izmereni (f 7.2, 37 °C) u apikalnom-do-osnovnog (AB) (apsorpcioni) i osnovni-do-apikalni (BA) (sekrecija) transportnom smeru. AB permeabilnost (PEAB) predstavlja apsorpciju leka iz creva u krvotok i BA permabilnost (PEBA) lučenje leka iz krvotoka povratno u creva preko oba pasivne permabilnosti kao i mehanizama aktivnog transporta sa isticanjem i ponovno uzetim transporterima koji su iskazani na the Caco-2 ćelijama. Jedinjenja su dodeljena klasama permeabilnosti/apsorpcije poređenjem AB permeabilnosti sa AB permeabilnosti referentnog jedinjenja sa poznatom in vitro permeabilnosti i oralnom apsorpcijom kod čoveka. Identične ili slične permeabilnosti u obe transportna smera ukazuju na pasivno prodiranje, tačke vektorske permeabilnosti u odnosu na aktivne transportne mehanizme. Viša PEBA od PEAB ukazuje na angažovanju trasportera apikalnog isticanja (kao što je P-gp) i/ili bazolateralnog uptake transportera; viša PEAB od PEBA permeabilnost ukazuje angažovanje transportera isticanja (kao što je MRP3). Aktivni transport je zasićen u zavisnosti od koncentracije.
Caco-2 ćelije (1-2 * 10<5>ćelije/cm<2>područje) su zasejane na filterskim dodacima (Costar transwell polikarbonat ili PET filteri, 0.4 μm veličina pore) i kultivisani (DMEM) od 10 do 25 dana.
Jedinjenja su rastvorena u odgovarajućem rastvaraču (kao što je DMSO, 1-20 mM rastvori bujona). Rastvori bujona su razblaženi sa HTP-4 puferom (128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4x7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM glukoza, pH 7.2) kao bi se dobili transportni rastvori (obično 10 μM jedinjenja, finalna DMSO <= 0.5 %). Transportni rastvor (TL) se primenjuje na apikalno ili bazolateralno donorsko mesto za merenje A-B ili B-A permeabilnosti (3 filter ponavljanja), respektivno. Mesto primanja sadrži HTP-4 pufer obogaćen sa 2% BSA. Uzorci su prikupljeni na početku i na kraju eksperimenta od donora i pri raznim vremenskim intervalima do 2 sata takođe od mesta primanja za merenje koncentracije sa LC-MS/MS ili scintilacionog brojanja. Uzorkovane zapremine primaoca su zamenjene sa svežim rastvorom primaoca.
2čigledni koeficijenti permeabilnosti (PEAB and PEBA) i odnosi isticanja (PEBA/PEAB) odabranog jedinjenja u Caco-2 analizi prenosa leka prethodno opisanoj su navedeni u Tabeli 32.
TABELA 32
U poređenju sa cikličnim amidnim derivatom (primer 4 prikazan u WO 2007/129060), ciklični keton primer 1A pokazuje poboljšanu AB permeabilnost i smanjen odnos isticanja. AB permeabilnost i odnos isticanja primera 1A su u povoljnom opsegu za oralno primenjen lek.
U poređenju sa cikličnim amidnim derivatom (primer 44 prikazan u US 2011/0034433), ciklični keton primer 10A pokazuje poboljšanu AB permeabilnost.
U poređenju sa cikličnim amidnim derivatom primer 38 prikazan u US 2011/0034433 koji nosi karbamoil (R-NH-C(=O)-) supstituent na dihidropirimidinon azotu, veliki broj primera pronalaska koji nose karbamoil (R-NH-C(=O)-) supstituent na dihidropirimidinon azotu pokazuju poboljšanu AB permeabilnost i/ili redukovan odnos isticanja.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE VODENE RASTVORLJIVOSTI
Vodena rastvorljivost jedinjenja je određena poređenjem količine rastvorene u vodenom puferu (koji sadrži 2.5% DMSO) sa količinom koja je rastvorena u rastvoru acetonitril/voda (1/1). Polazni iz 10 mM DMSO rastvora bujona, alikvoti su razblaženi sa acetonitril/vodom (1/1) i McIlvaine puferom pH 6.8, respektivno. Posle 24 h mućkanja, rastvori ili suspenzije su filtrirane i analizirane sa LC-UV. Količina rastvorena u puferu je poređena sa količinom rastvorenom u rastvoru acetonitril/voda (1/1). Rastvorljivost je izmerena od 0.001 do 0.125 mg/ml pri DMSO koncentraciji od 2.5%. Ukoliko više od 90 % jedinjenja je rastvoreno u puferu, vrednost je obeležena sa ">".
Vodena rastvorljivost odabranog jedinjenja u analizi rastvorljivosti koja je prethodno opisana je navedena u Tabeli 33.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE INHIBICIJE CITOHROMA P4502C9
Inhibicija citohromnog P4502C9-izoenzima katalizovan hidroksilacijom Diklofenaka sa test jedinjenjem je analizirana na 37°C sa humanim mikrozomima jetre. Sve analize su izvedene na robotičnom sistemu na ploči sa 96 bunarčLća. Finalna inkubaciona zapremina sadrži TRIS pufer (0.1 M), MgCl2(5 mM), humane mikrozome jetre (0.1 mg/ml), Diklofenak (10 µM) i test jedinjenje pri pet različitih koncentracija ili bez jedinjenja (visoka kontrola) u duplikatu (npr. najveća koncentracija 10-50 µM sa sledećim serijskim 1:4 razblaženjima). Prateći kratak preinkubacioni period, reakcije su započete sa kofaktorom (NADF, 1 mM) i zaustavljene hlađenjem inkubacije ispod 8 °C i potom dodavanjem jedne zapremine acetonitrila. Interni standardni rastvor – obično stabilni izotop obrazovanog metabolita – je dodat posle zaustavljanja inkubacija. Površina pika analita (= obrazovan metabolit) i interni standard je određen sa LC-MS/MS. Rezultujuća površina pika analita u odnosu na interni standard u ovim inkubacijama je poređena sa kontrolnom aktivnosti koja sadrži test jedinjenje. Unutar svake analize koja se radi, IC50 pozitivni kontrolni inhibitor (sulfafenazol) je određen. Eksperimentalne IC50vrednosti su izračunate sa bar kvadratom regresije prema sledećoj jednačini:
% kontrolna aktivnost = (100 % kontrolna aktivnost/(1+(I/IC50)*S))-B
(I = koncentracija inhibitora, S = faktor nagiba, B = povratna aktivnost)
Ako je inhibicija reakcije već >50% pri najnižoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen "< najnižoj testiranoj koncentraciji " (običnoy < 0.4 µM). Ako inhibicija reakcije je ipak <50% pri najvećoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen"> najvišoj testiranoj koncentraciji " (obično >50 µM).
IC50vrednosti odabranog jedinjenja u inhibicionoj analizi CYP2C9 koja je prethodno opisana su navedene u Tabeli 34.
TABELA 34
U poređenju sa acikličnim metil keton derivatom (primer 8A prikazan u
WO 2005/0828683), ciklični keton primera 1A iskazuje smanjenu CYP2C9 inhibiciju u analizi koja je prethodno opisana. Ovo zapažanje je iznenađujuće, pošto se primer 1A razlikuje od Primera 8A u WO 2005/0828683 samo sa pojedinačnom ugljenik-ugljenik vezom.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE INHIBICIJE CITOHROMA P4502C19
Inhibicija citohromnog P4502C19- izoenzima katalizovan hidroksilacijom Diklofenaka sa test jedinjenjem je analizirana na 37°C sa humanim mikrozomima jetre. Sve analize su izvedene na robotičnom sistemu na ploči sa 96 bunarčLća. Finalna inkubaciona zapremina sadrži TRIS pufer (0.1 M), MgCl2(5 mM), humane mikrozome jetre (0.5 mg/ml),
(S)-Mefenitoin (70 µM) i test jedinjenje pri pet različitih koncentracija ili bez jedinjenja (visoka kontrola) u duplikatu (npr. najveća koncentracija 10-50 µM sa sledećim serijskim 1:4 razblaženjima). Prateći kratak preinkubacioni period, reakcije su započete sa kofaktorom (NADF, 1 mM) i zaustavljene hlađenjem inkubacije ispod 8 °C i potom dodavanjem jedne zapremine acetonitrila. Interni standardni rastvor – obično stabilni izotop obrazovanog metabolita – je dodat posle zaustavljanja inkubacija. Površina pika analita (=obrazovan metabolit) i interni standard je određen sa LC-MS/MS. Rezultujuća površina pika analita u odnosu na interni standard u ovim inkubacijama je poređena sa kontrolnom aktivnosti koja sadrži test jedinjenje. Unutar svake analize koja se radi, IC50pozitivni kontrolni inhibitor (sulfafenazol) je određen. Eksperimentalne IC50vrednosti su izračunate sa bar kvadratom regresije prema sledećoj jednačini:
% kontrolna aktivnost = (100 % kontrolna aktivnost/(1+(I/IC50)*S))-B
(I = koncentracija inhibitora, S = faktor nagiba, B = povratna aktivnost)
Ako je inhibicija reakcije već >50% pri najnižoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen "< najnižoj testiranoj koncentraciji " (običnoy < 0.4 µM). Ako inhibicija reakcije je ipak <50% pri najvećoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen"> najvišoj testiranoj koncentraciji " (obično >50 µM).
IC50vrednosti odabranog jedinjenja u inhibicionoj analizi CYP2C19 koja je prethodno opisana su navedene u Tabeli 35.
TABELA 35
U poređenju sa acikličnim metil keton derivatom (primer 8A prikazan u
WO 2005/0828683), ciklični keton primera 1A iskazuje smanjenu CYP2C19 inhibiciju u analizi koja je prethodno opisana. Ovo zapažanje je iznenađujuće, pošto se primer 1A razlikuje od Primera 8A u WO 2005/0828683 samo sa pojedinačnom ugljenik-ugljenik vezom.
ANALIZA ZA ODREĈIVANJE INHIBICIJE CITOHROMA P4502C8
Inhibicijom citohrom P4502C8-izoenzima katalizovanog deetilacijom Amodiakvina sa test jedinjenjem je analizirano na 37°C sa humanim mikrozomima. Sve analize su izvedene na robotičnom sistemu u ploči sa 96 bunarčLća. Finalna koncentracija inkubacione zepremine sadrži TRIS pufer (0.1 M), MgCl2(5 mM), humane mikrozome jetre (0.5 mg/ml), (S) Mefenitoin (70 µM) i test jedinjenje pri pet različitih koncentracija ili bez jedinjenja (visoka kontrola) u duplikatu (npr. najveća koncentracija 10-50 µM sa sledećim serijskim 1:4 razblaženjem). Prateći kratak preinkubacioni period, reakcije su započete sa kofaktorom (NADF, 1 mM) i zaustavljene hlađenjem inkubacije ispod 8 °C i potom dodavanjem jedne zapremine acetonitrila. Interni standardni rastvor – obično stabilni izotop obrazovanog metabolita – je dodat posle zaustavljanja inkubacija. Površina pika analita (=obrazovan metabolit) i interni standard je određen sa LC-MS/MS. Rezultujuća površina pika analita u odnosu na interni standard u ovim inkubacijama je poređena sa kontrolnom aktivnosti koja sadrži test jedinjenje. Unutar svake analize koja se radi, IC50pozitivni kontrolni inhibitor (sulfafenazol) je određen. Eksperimentalne IC50vrednosti su izračunate sa bar kvadratom regresije prema sledećoj jednačini:
% kontrolna aktivnost = (100 % kontrolna aktivnost/(1+(I/IC50)*S))-B
(I = koncentracija inhibitora, S = faktor nagiba, B = povratna aktivnost)
Ako je inhibicija reakcije već >50% pri najnižoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen "< najnižoj testiranoj koncentraciji " (običnoy < 0.4 µM). Ako inhibicija reakcije je ipak <50% pri najvećoj koncentraciji test jedinjenja, IC50je dodeljen"> najvišoj testiranoj koncentraciji " (obično >50 µM).
IC50vrednosti odabranog jedinjenja u inhibicionoj analizi CYP2C8 koja je prethodno opisana su navedene u Tabeli 36.
TABELA 36
U poređenju sa acikličnim metil keton derivatom (primer 8A prikazan u
WO 2005/0828683), ciklični keton primera 1A iskazuje smanjenu CYP2C19 inhibiciju u analizi koja je prethodno opisana. Ovo zapažanje je iznenađujuće, pošto se primer 1A razlikuje od Primera 8A u WO 2005/0828683 samo sa pojedinačnom ugljenik-ugljenik vezom.
KOMBINACIJE
Jedinjenje opšte formule 1 može da se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama formule 1 prema pronalasku. Jedinjenje opšte formule 1 može opciono takođe da bude kombinovano sa drugim farmakološkim aktivnim supstancama. Ovo uključuje, ß2-adrenoceptor-agoniste (dugog i kratkog dejstva), anti-holinergike (dugog i kratkog dejstva), anti-inflamatorni steroidi (oralni i topični kortikosteroidi), kromoglicat, metilksantin, distancirani-glukokortikoidmimetici, PDE3 inhibitore, PDE4- inhibitore, PDE7-inhibitore, LTD4 antagoniste, EGFR- inhibitore, Dopamin agoniste, PAF antagoniste, Lipoksin A4 derivate, FPRL1 modulatore, LTB4-receptor (BLT1, BLT2) antagoniste, Histamine H1 receptor antagoniste, Histamine H4 receptor antagoniste, dualne Histamin H1/H3-receptor antagoniste, PI3-kinaza inhibitore, inhibitore ne-receptorskog tirozin kinaze kao što je na primer LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ili ITK, inhibitore of MAP kinaze lao za primer p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ili SAP, inhibitore NF-țB signalizirajuće putanje kap što je primer IKK2 kinaza inhibitori, iNOS inhibitori, MRP4 inhibitori, leukotrien biosintezni inhibitori kaso što je na primer 5-Lipoksigenasa (5-LO) inhibitori, cPLA2 inhibitori, Leukotrien A4 Hidrolaza inhibitora FLAP inhibitor, MMP9-inhibitor, MMP12-inhibitor, ne-steroidalni anti-inflamatorni agensi (NSAIDs), Cathepsin C (or DPPI / Dipeptidilaminopeptidase I) inhibitori, CRTH2 antagonist, DP1-receptor modulatori, Thromboksan receptor antagonisti, CCR3 antagonisti, CCR4 antagonisti, CCR1 antagonisti, CCR5antagonisti, CCR6 antagonisti, CCR7 antagonisti, CCR8 antagonisti, CCR9 antagonisti, CCR30 antagonisti, CXCR3 antagonisti, CXCR4 antagonisti, CXCR2 antagonisti, CXCR1 antagonisti, CXCR5 antagonisti, CXCR6 antagonisti, CX3CR3 antagonisti, Neurokinin (NK1, NK2) antagonisti, Sfingosine 1-Fosfat receptor modulatori, Sfingosin 1 fosfat liaza inhibitori, Adenosin receptor modulatori kao što je na primer A2a-agonisti, modulatori purinergicreceptora kao što je na primer P2X7 inhibitori, Histone Deacetilase (HDAC) activatori, Bradykinin (BK1, BK2) antagonisti, TACE inhibitori, PPAR gama modulatori, Rho-kinaza inhibitori, interleukin 1-beta konvertujući enzimski (ICE) inhibitori, Toll-Like receptor (TLR) modulatori, HMG-CoA reduktaza inhibitori, VLA-4 antagonisti, ICAM-1 inhibitori, SHIP agonisti, GABAa receptor antagonist, ENaC-inhibitori, Prostasin-inhibitori, Melanocortin receptor (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) modulatori, CGRP antagonists, Endothelin antagonists, TNFĮ antagonists, anti-TNF antibodies, anti-GM-CSF antibodies, anti-CD46 antibodies, anti-IL-1 antibodies, anti-IL-2 antibodies, anti-IL-4 antibodies, anti-IL-5 antibodies, anti-IL-13 antibodies, anti-IL-4/IL-13 antibodies, anti-TSLP antibodies, anti-OKS40 antibodies, mucoregulators, immunotherapeutic agents, jedinjenja against swelling of the airways, jedinjenja against cough, VEGF inhibitors, but also combinationi dve ili tri aktivne supstance.
Poželjni su betamimetici, antiholinergici, kortikosteroidi, PDE4-inhibitori, LTD4-antagonisti, EGFR-inhibitori, Cathepsin C inhibitori, CRTH2 inhibitori, 5-LO-inhibitori, Histamin receptor antagonisti i SYK-inhibitori, posebno Cathepsin C inhibitori, ali takođe kombinacije dva ili tri aktivne supstance, odn..:
x Betamimetici sa kortikosteroidima, PDE4-inhibitori, CRTH2-inhibitori ili LTD4-antagonisti,
x Antiholinergici sa betamimetik ikortikodtroidi, kortikosteroidi, PDE4-inhibitori, CRTH2-inhibitori ili LTD4-antagonisti,
x Kortikosteroidi sa PDE4-inhibitorima, CRTH2-inhibitori ili LTD4-antagonisti
x PDE4-inhibitori sa CRTH2-inhibitorima ili LTD4-antagonistima
x CRTH2-inhibitori sa LTD4-antagonistima.
NAZNAýENJA
Jedinjenje pronalska i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao farmaceutiksi, prvenstveno kao inhibitori neutrofil elastase, i stoga se mogu koristiti u lečenju:
1. respiratorni trakt: obstruktivno oboljenja disjanih putava koji uključuju: astmu, uključujući bronhialnu, alergijsku, intrinsičnu, ekstrinsičnu, višak koji obuhvata, astmu izazvanu lekom (uključujući aspirin i NSAID-indukovanu) i astmu izazvanu prašinom, obe naizmenične i uporne i svih jačina, i druge uzroke disajnih hiper-reaktivnosti; hronično obstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD); bronhitis, uključujući infekcije i eosinofilični bronhitis; emfisema; alfa1-antitripsin deficijenciju; bronhiektazu; cističnu fibrozu; sarkoidozu; pluća farmera i srodna oboljenja; hipersensitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući criptogenski fibrozni alveolitis, idiopatičnu intersticialnu pneumoniju, fibrozu koja komplikuje anti-neoplastičnu terapiju i hroničnu infekciju, uključujući turbekulozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplatacije pluća; vaskulitični i trombotični poremećaji plućne vaskulature, i pulmonarna hipertenzija; antitusivna aktivnost uključujući lečenje hroničnog kašlja koji je povezan sazapaljenjem i sekrecionim stanjima disajnih puteva, i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis uključujući rhinitis medikamentoze, i vasomotorni rhinitis; trajni i sezonski alergijski rhinitis uključujući rhinitis nervoza (visoka groznica); nazalni poliposis; akutna virusna infekcija uključujući uobičajenu prehladu, i infekciju usled respiratornog sincitialnog virusa, influenza, coronavirus (uključujući SARS) i adenovirus; akutna povreda pluća; akutni respiratorni distres sindrom;
2. kože: psorijaza, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis ili druge ekcematozne dermatoze, i odloženi tip hipersensitivnih reakcija; fito- i fotodermatitis; seboreični dermatitis, dermatitis herpetiformis, lichen planus, lichen sklerozus et atrofica, pioderma gangrenosum, kožni sarkoid, discoidni lupus eritematozus, pemfigus, pemfigoid, epidermolisis bulosa, urtikaria, angioedema, vaskulitides, toksični eritemas, kutaneouzni eosinofilias, alopecia areata, muška ćelavost, Sweet's sindrom, Weber-Christian sindrom, eritema multiform; celulitis, oba infektivna i ne infektivna; panikulitis; kutaneozna limfoma, ne-melanomski kancer kože i druge displastične lezijeporemećaji izazvani lekom koji obuhvataju fiksirane erupcije lekom;
3. ščiju: blefaritis; konjunktivitis, uključujući perenialni i vernalni alergijski konjunktivitis; iritis; prednji i zadnji uveitis; koroiditis; autoimuni, degenerativi ili inflamatorni poremećaji koji deluju na mrežnjaču; oftalmitis uključujući simpatetični oftalmitis; sarkoidoza; infekcije uključujući virusnu, gljivičnu i bakterijsku;
4. urogenitalija: nefritis uključujući intersticijalni i glomerulonefritis; nefrotični sindrom; cistitis uključujući akutni i hronični (intersticijalni) cistitis i Hunner's ulcer; akutni i hronični uretritis, prostatitis, epididimitis, ooforitis i salpingitis; vulvo-vaginitis; Peyronie's oboljenje; erektilna disfunkcija (kod oba pola muškog i ženskog);
5. alograft odbacivanje: akutno i hronično praćenje, na primer, transplantacija bubrega, srca, jetre, pluća, koštane srži, kože ili rožnjače ili prateći transfuziju krvi; ili hronično graft versus host oboljenje;
6. drugih auto-imunih i alergijskih poremećaja uključujući reumatoidni artritis, sindrom razdražljivih creva, sistemski lupus eritematozus, multipla skleroza, Hashimoto's tiroiditis, Graves' oboljenje, Addizon's oboljenje, diabetes melitus, idiopatična trombocitopaenska purpura, eosinofilni fasciitis, hiper-IgE sindrom, antifosfolipidni sindrom i Sazary sindrom;
7. onkologija: lečenje uobičajenih kancera uključujući tumore prostate, dojke, pluća, jajnika, pankreasa, creva i debelog creva, stomaka, kože i mozga i malignost koja zahvata koštanu srž (uključujući leukemiju) i limfoproliferatine sisteme, kao što je Hodgkinova i non-Hodgkinova limfoma; uključujući prevenciju i lečenje metastaznog oboljenja i tumornog recidiva, i paraneoplastični sindromi; i,
8. infekcijskih oboljenja: virusna oboljenja kao što su genitalne bradavice, uobičajene bradavice, bradavice tabana, hepatitis B, hepatitis C, herpes simpleks virus, molluscum contagiosum, variola, humanni imunodeficientni virus (HIV), humani papiloma virus (HPV), citomegalovirus (CMV), varicella zoster virus (VZV), rinovirus, adenovirus, koronavirus, influenza, para-influenza; bakterijska oboljenja kao što su tuberkuloza i mikobakterijum avium, leproza; druga infekcijaska oboljenja, kao što su gljivična oboljenja, klamidija, Candida, aspergilus, cryptococcal meningitis, Pneumocystis karnii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toksoplasmosis, trypanosome infection i leishmaniasis.
Za lečenje prethodno opisanih oboljenja i stanja, terapeutski efikasna doza će uopšteno biti u opsegu od oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg telesne težine po dozi jedinjenja pronalaska; poželjno, od oko 0.1 mg do oko 20mg/kg telesne težine po dozi. Na Primer,za primenu na osobu od 70 kg, dozni opseg će biti od oko 0.7 mg do oko 7000 mg po dozi jedinjenja pronalaska, poželjno od oko 7.0 mg do oko 1400 mg po dozi. Neki stepen rutinske dozne optimizacije može biti potreban kako bi se odredio optimalni dozni nivo i način primene. Aktivni sastojak se može primenjivati od 1 do 6 puta na dan.
Aktuelna farmaceutska efikasna količina ili terapeutska doza će naravno zavisiti od faktora koji su poznati stručnom licu u tehnici kao što je starost i težina pacijenta, način primene i težina oboljenja. U slučaju da se aktivni sastojak primenjuje pri dozama i na način koji dozvoljava farmaceutskoj efikasnoj količini da bude dostavljena na osnovu jedinstvenog stanja pacijenta.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule 1
    gde R<1>je fenil ili peto- ili šesto-člani heteroaril, gde jedan, dva ili tri elementa su zamenjena sa elementom nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od N, O ili S; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R<1.1>, R<1.1>O-, R<1.2>, R<1 3>S-, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-; R<1.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; R<1.2>je HO-C1-6-alkil- ili R<1.1>-O-C1-6-alkil-; R<1.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, HO-, R<1.1>i R<1.2>; R<2>je fenil ili peto- ili šesto-člani heteroaril, gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa elementom nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od N, O ili S; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil-, C1-4-haloalkil- and C1-4-alkil-O-; R<3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od x R<3.1>-; x R<3.2>(O)C-; x R<3.2>O(O)C-; x R<3.2>O(O)C-A-; x R<3.2>S-; R<3.2>(O)S-; R<3.2>(O)2S-; x (R<3.2>)2N(O)C i x (R<3.2>)2N(O)C-A-; R<3.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između R<3.1.1>-; R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-, halogen, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili R<3.1.1>označava prsten nezavisno odabran između fenila i četvoro-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan element nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; R<3.1.1>označava peto- ili šesto-člani heterociklični ili heteroarilni prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između HO-, O=, halogen, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva suptituenta su zajedno R<3.8>; R<3.2>je nezavisno odabran između R<3.1>, fenila i peto- ili šesto-članog heterociklični ili heteroarilni prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između HO-, O=, NC-, halogen, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva suptituenta su zajedno R<3.8>; ili dva R<3.2>su zajedno tro-, četvero-, peto- ili šesto-člani monociklični ili šesto-, sedmo-, osmo-, devetero- ili deseto- člani biciklični heterociklični ili heteroarilni prsten koji opciono sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabrani između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabran između HO-, F, O=, NC-, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3 5>, R<3.6>, R<3.7>, fenil i peto- ili šestočlanog heterociklični ili heteroarilni prstena koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; ili dva suptituenta su zajedno R<3.8>; R<3.3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; R<3.4>je HO-C1-6-alkil- ili R<3.3>-O-C1-6-alkil-; R<3.5>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3>-HN-, (R<3.3>)2N-, R<3.3>-(O)C-HN- i R<3.3>-(O)C-(R<3.3>)N-; R<3.6>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3>-(O)S-, R<3.3>-(O)2S-, R<3.3>(HN)S-, R<3.3>(HN)(O)S-, R<3.3>(R<3.3>N)S-, R<3.3>(R<3.3>N)(O)S-, R<3.3>(R<3.4>N)S-, R<3.3>(R<3.4>N)(O)S-; R<3.3>(NC-N)S i R<3.3>(NC-N)(O)S-; R<3.7>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3>-O-(O)C-, R<3.3>-NH-(O)C- i (R<3.3>)2N-(O)C-; R<3.8>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkilen i C1-6-haloalkilen, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su zamenjene sa -HN-, -(R<3.3>)N-, -(R<3.4>)N-, -(R<3.3>(O)C-)N-, -(R<3.4>(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- or -S(O)2-; A je -CH2-, -CH2-CH2- or -CH2-CH2-CH2-; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, R<3.3>, R<3.3>O- i R<3.4>ili dva suptituenta su zajedno R<3.8>; R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; ili dva R<4>su zajedno C1-6-alkilen ili C1-6-haloalkilen; m je 0, 1 ili 2; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje formule 1, prema zahtevu 1, gde R<1>je R<1.c>i R<1.c>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri ostatka nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od F, Cl, Br-, ,NC-, R<1.1>, R<1.3>(O)S- i R<1.3>(O)2S-; R<1.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; R<1.2>je HO-C1-6-alkil- ili R<1.1>-O-C1-6-alkil-; R<1.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, HO-, R<1.1>i R<1.2>; ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje formule 1, prema zahtevu 1, gde R<1>je R<1 e>i R<1.e>je fenil ili piridinil; svaki prsten opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri ostatka nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od NC-, Me(O)S-, Me(O)2S i Et(O)2S; ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 3, gde R<2>je R<2.b>i R<2.b>je fenil ili šesto-člani heteroaril; gde jedan ili dva elementa su zamenjena sa N; svaki prsten opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil- and C1-4-haloalkil-; ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 3, gde R<2>je R<2.f>i R<2.f>je piridinil, opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od F3C- i F2HC-, ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 5, gde A je A<b>i A<b>je -CH2-, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- i MeOCH2-; ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 6, gde R<4>je R<4.a>i R<4.a>je odabran između grupe koja se sastoji od halogen, C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 7, gde R<3>je ostatak nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od x R<3.1>-; x R<3.2>O(O)C- or R<3.2>O(O)C-CH2-; x R<3 2>(O)2S- i x (R<3.2>)2N(O)C- or (R<3.2>)2N(O)C-CH2-; R<3.1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H, R<3.3>, R<3.4>, C1-6-alkil-C3-6-cikloalkil- i C3-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između R<3.1.1>-; R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od HO-, halogen, NC-, R<3.3>O-, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili R<3.1.1>je odabran između grupe koja se sastoji od prstena nezavisno odabran između fenila i četvero-članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; ili R<3.1.1>označava peto- ili šesto-člani heterociklićni ili heteroaril prsten koji sadrži jedan, dva ili tri elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između HO-, O=, halogen, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>; R<3.2>je nezavisno odabran između R<3.1>, fenila ili peto- ili šesto-članog heterociklični ili heteroarilni prstena koji sadrži jedna, dva ili tri elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; svaki prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran između HO-, O=, NC-, halogen, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.6>i R<3.7>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>; ili dva R<3.2>su zajedno peto- ili šesto-člani monociklični ili osmo-, deveto- ili desetočlani biciklični heterociklični ili heteroarilni prstena koji sadrži u odnosu na azot jedan ili dva elementa nezavisno odabran između N, O, S, S(O) i S(O)2; opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabran između HO-, F, O=, R<3.3>, R<3.3>O-, R<3.3>-(O)C-, R<3.4>, R<3.5>, R<3.7>i R<3.6>ili dva supstituenta su zajedno R<3.8>; R<3.3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkil-, C3-6-cikloalkil-, C1-6-haloalkil- i C3-6-halocikloalkil; R<3.4>is HO-C1-6-alkil- ili R<3.3>-O-C1-6-alkil-; R<3.5>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od H2N-, R<3.3>-HN-, (R<3.3>)2N- i R<3.3>-(O)C-HN-; R<3.6>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od R<3.3>-(O)S-, R<3.3>-(O)2S-, R<3.3>(HN)S-, R<3.3>(HN)(O)S-R<3.3>(R<3.3>N)S-, R<3.3>(R<3.3>N)(O)S-, R<3.3>(R<3.4>N)S- i R<3.3>(R<3.4>N)(O)S-; R<3.7>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-, H2N(O)C-, R<3.3>-O-(O)C-, R<3.3>-NH-(O)C- i (R<3.3>)2N-(O)C-; R<3.8>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-6-alkilen ili C1-6-haloalkilen, gde opciono jedna ili dve CH2-grupe su zamenjene sa -HN-, -(R<3.3>)N-, -(R<3.4>)N-, -(R<3.3>(O)C-)N-, -(R<3.4>(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- i –S (O)2-; ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 7, gde R<3>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, morfolinil-(O)C-H2C-, azetidinil-(O)C-H2C-, pirolidinil-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- i Me(O)2S-; ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje formule I.a do I.s, prema zahtevu 1
    ili njegova so.
  11. 11. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 10, gde konfiguracija formule 1 je formula 1'
    ili njegova so.
  12. 12. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 11 za primenu kao medikament.
  13. 13. Jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 11 za primenu kao medikament za lečenje astme i alergijskih oboljenja, gastrointestinalnih inflamacionih oboljenja, eosinofilnih oboljenja, hronične obstruktivne pulmonarne bolesti, alfa 1-antitripsin deficiencije, infekcije izazvane patogenim mikrobima i reumatoidni artritis.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija, naznačena vreme što sadrži jedno ili više jedinjenja formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 11 ili njegovu farmaceutsku aktivnu so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži u odnosu na jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 11, farmaceutsko aktivno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, LTD4-antagonista, EGFR-inhibitora, Cathepsin C inhibitora, CRTH2 inhibitora, 5-LO-inhibitora, Histamine receptor antagonista i SYK-inhibitora, ali takođe i kombinacije dve ili tri aktivne supstance. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170592A 2013-02-06 2014-02-05 Supstituisani biciklični dihidropirimidinoni i njihova primena kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze RS56063B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13154256 2013-02-06
PCT/EP2014/052217 WO2014122160A1 (en) 2013-02-06 2014-02-05 Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
EP14705723.6A EP2953943B1 (en) 2013-02-06 2014-02-05 Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56063B1 true RS56063B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=47681764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170592A RS56063B1 (sr) 2013-02-06 2014-02-05 Supstituisani biciklični dihidropirimidinoni i njihova primena kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20140221335A1 (sr)
EP (1) EP2953943B1 (sr)
JP (1) JP6130519B2 (sr)
KR (1) KR102221201B1 (sr)
CN (4) CN106045920B (sr)
AP (1) AP2015008535A0 (sr)
AR (2) AR095164A1 (sr)
AU (1) AU2014214031B2 (sr)
BR (1) BR112015017929B1 (sr)
CA (1) CA2900308C (sr)
CL (1) CL2015002030A1 (sr)
CY (1) CY1119063T1 (sr)
DK (1) DK2953943T3 (sr)
EA (1) EA030569B1 (sr)
EC (1) ECSP15036282A (sr)
ES (1) ES2629023T3 (sr)
GE (1) GEP201706741B (sr)
HR (1) HRP20171040T1 (sr)
HU (1) HUE14705723T2 (sr)
IL (1) IL239472B (sr)
LT (1) LT2953943T (sr)
MA (1) MA38327B1 (sr)
ME (1) ME02697B (sr)
MX (1) MX361166B (sr)
MY (1) MY172167A (sr)
NZ (1) NZ709041A (sr)
PE (1) PE20151429A1 (sr)
PH (1) PH12015501697B1 (sr)
PL (1) PL2953943T3 (sr)
PT (1) PT2953943T (sr)
RS (1) RS56063B1 (sr)
SG (1) SG11201505959QA (sr)
SI (1) SI2953943T1 (sr)
TN (1) TN2015000328A1 (sr)
TW (2) TWI634109B (sr)
UA (1) UA117007C2 (sr)
UY (1) UY35311A (sr)
WO (1) WO2014122160A1 (sr)
ZA (1) ZA201504257B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9458113B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
EP3599234B1 (en) 2015-09-18 2021-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Stereoselective process
KR20200020210A (ko) 2018-08-16 2020-02-26 서울대학교산학협력단 식물 추출물을 함유하는 호중구 엘라스타아제 억제용 조성물
GB201820450D0 (en) * 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency
CN109331009A (zh) * 2018-12-24 2019-02-15 王萌萌 一种京尼平眼用制剂
EP4031138A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
SI4106757T1 (sl) 2020-04-16 2023-11-30 Mereo Biopharma 4 Limited Postopki, ki vključujejo zaviralec nevtrofilne elastaze alvelestat, za zdravljenje bolezni dihal, ki jo sproži pomanjkanje antitripsina alfa-1
GB202009074D0 (en) * 2020-06-15 2020-07-29 Z Factor Ltd Compound
GB202009069D0 (en) * 2020-06-15 2020-07-29 Z Factor Ltd Process
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
JP2001139556A (ja) * 1999-03-18 2001-05-22 Nippon Soda Co Ltd インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法
JP2000273087A (ja) 1999-03-24 2000-10-03 Mitsui Chemicals Inc 非対称２−イミダゾリジノン類の製造方法
AU2002361992A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
US7385076B2 (en) 2002-05-31 2008-06-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of phenylcarbamates
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
JP4619122B2 (ja) 2002-08-27 2011-01-26 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｎｅインヒビターとしてのジヒドロピリジノン誘導体
US7566723B2 (en) 2002-09-10 2009-07-28 Bayer Healthcare Ag 1-phenyl1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use
BR0314186A (pt) 2002-09-10 2005-08-09 Bayer Healthcare Ag Derivados de pirimidinona como agentes terapêuticos contra processos inflamatórios, isquêmicos e remodeladores, agudos e crÈnicos
GB2392910A (en) 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
EP1723121B1 (en) 2004-02-26 2012-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
EP1730121B1 (en) * 2004-02-26 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
EP1568696A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
DE102005028845A1 (de) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0512940D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
WO2007046513A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzoylurea compounds and use thereof
US8198288B2 (en) 2006-05-04 2012-06-12 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy
GB0608844D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Argenta Discovery Ltd Enzyme inhibitors
WO2009013444A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Argenta Discovery Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
JP4999920B2 (ja) 2006-05-04 2012-08-15 プルマジェン セラピューティクス （インフラメーション） リミテッド テトラヒドロピロロピリミジンジオン類およびヒト好中球エラスターゼ阻害薬としてのそれらの使用
GB0610765D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Proskelia Sas Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US20100010024A1 (en) 2006-07-01 2010-01-14 Bayer Healthcare Ag Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension
DE102006031314A1 (de) 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
JP2008273852A (ja) * 2007-04-26 2008-11-13 Kowa Co ３環性ピリミジノン誘導体及びこれを含有するｓｔａｔ６活性化阻害剤
WO2009037413A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Argenta Discovery Limited Dimers of 5- [ (4-cyanophenyl) sulfinyl] -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide as inhibitors of human neutrophil elastase for treating respiratory diseases
WO2009060206A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Argenta Discovery Limited 3,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-diones and their therapeutic use
GB0721866D0 (en) 2007-11-07 2007-12-19 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds having dual activities
WO2009060158A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Argenta Discovery Limited 4- (4-cyanophenyl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrrolo [3, 4- d] pyrimidine-2, 5-dione derivatives and their use as human neutrophil elastase inhibitors
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
ES2382143T3 (es) 2007-12-20 2012-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Ciano-2-tioaril)dihidropirimidinonas y su uso
ES2409262T3 (es) 2008-06-02 2013-06-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Antagonistas de TRPA1 de 3,4-dihidropirimidina
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
US8530487B1 (en) * 2009-01-29 2013-09-10 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to TRPA1
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2011042145A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
DK2521447T3 (en) 2010-01-08 2017-09-18 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty Acid Fumarates and Their Uses
GB201004179D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
JP2013177318A (ja) 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
US9040516B2 (en) 2011-08-01 2015-05-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Uracil derivative and use thereof for medical purposes
WO2013037809A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015002030A1 (es) 2015-12-11
CN104995186B (zh) 2017-06-20
UA117007C2 (uk) 2018-06-11
EP2953943A1 (en) 2015-12-16
AP2015008535A0 (en) 2015-06-30
EA030569B1 (ru) 2018-08-31
US9290459B1 (en) 2016-03-22
BR112015017929A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501697A1 (en) 2015-10-12
MA38327A2 (fr) 2016-12-30
EP2953943B1 (en) 2017-04-12
JP2016511240A (ja) 2016-04-14
ME02697B (me) 2017-10-20
BR112015017929A8 (pt) 2019-11-05
CN104995186A (zh) 2015-10-21
EA201500816A1 (ru) 2016-01-29
CN106008369A (zh) 2016-10-12
CN106008369B (zh) 2019-06-21
ECSP15036282A (es) 2016-01-29
US20160060230A1 (en) 2016-03-03
MA38327A3 (fr) 2019-01-31
GEP201706741B (en) 2017-09-25
HRP20171040T1 (hr) 2017-10-06
ES2629023T3 (es) 2017-08-07
TN2015000328A1 (en) 2017-01-03
TW201831455A (zh) 2018-09-01
MX2015009512A (es) 2015-10-30
PE20151429A1 (es) 2015-10-14
KR102221201B1 (ko) 2021-03-03
AR128259A2 (es) 2024-04-10
BR112015017929B1 (pt) 2023-01-24
MX361166B (es) 2018-11-29
AU2014214031A1 (en) 2015-07-02
UY35311A (es) 2014-08-29
HK1211573A1 (en) 2016-05-27
LT2953943T (lt) 2017-06-12
KR20150114575A (ko) 2015-10-12
HUE14705723T2 (hu) 2018-02-28
CN106045921A (zh) 2016-10-26
DK2953943T3 (en) 2017-07-03
IL239472B (en) 2018-06-28
NZ709041A (en) 2020-01-31
US20160060231A1 (en) 2016-03-03
PT2953943T (pt) 2017-07-18
ZA201504257B (en) 2017-11-29
IL239472A0 (en) 2015-07-30
JP6130519B2 (ja) 2017-05-17
CA2900308A1 (en) 2014-08-14
AU2014214031B2 (en) 2018-06-28
TWI663156B (zh) 2019-06-21
CN106045920A (zh) 2016-10-26
SI2953943T1 (sl) 2017-07-31
AR095164A1 (es) 2015-09-30
CA2900308C (en) 2021-01-12
CN106045920B (zh) 2018-10-19
SG11201505959QA (en) 2015-08-28
MA38327B1 (fr) 2019-03-29
PH12015501697B1 (en) 2018-12-14
US20140221335A1 (en) 2014-08-07
CY1119063T1 (el) 2018-01-10
PL2953943T3 (pl) 2017-10-31
WO2014122160A1 (en) 2014-08-14
TW201444804A (zh) 2014-12-01
US9670166B2 (en) 2017-06-06
MY172167A (en) 2019-11-15
US20160340319A1 (en) 2016-11-24
CN106045921B (zh) 2018-09-25
TWI634109B (zh) 2018-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56063B1 (sr) Supstituisani biciklični dihidropirimidinoni i njihova primena kao inhibitori aktivnosti neutrofil elastaze
US9115093B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
EP3174863A1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
USRE47493E1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
OA17445A (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
HK1230168B (zh) 经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途
HK1230169B (zh) 经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途
BR112017001554B1 (pt) Di-hidropirimidinonas bicíclicas substituídas, seu sal, composição farmacêutica que os compreende e seu uso como inibidores de atividade da elastase neutrófila