[go: up one dir, main page]

RS56978B1 - Inhibitori bromodomena - Google Patents

Inhibitori bromodomena

Info

Publication number
RS56978B1
RS56978B1 RS20180251A RSP20180251A RS56978B1 RS 56978 B1 RS56978 B1 RS 56978B1 RS 20180251 A RS20180251 A RS 20180251A RS P20180251 A RSP20180251 A RS P20180251A RS 56978 B1 RS56978 B1 RS 56978B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
dihydro
pyrrolo
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
RS20180251A
Other languages
English (en)
Inventor
Le Wang
John K Pratt
Keith F Mcdaniel
Yujia Dai
Steven D Fidanze
Lisa Hasvold
James H Holms
Warren M Kati
Dachun Liu
Robert A Mantei
William J Mcclellan
George S Sheppard
Carol K Wada
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS56978B1 publication Critical patent/RS56978B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Bromodomeni se odnose na konzervisane proteinske strukturalne nabore koji se vezuju za N-acetilisane lizinske ostatke koji se nalaze u nekim proteinima. BET familija proteina koji sadrže bromodomen čine četiri člana (BRD2, BRD3, BRD4 i BRDt). Svaki član BET familije angažuje dva bromodomena za prepoznavanje ostataka N-acetilisanih lizina koji se nalaze prvenstveno, ali ne isključivo, na amino-terminalnim repovima histonskih proteina. Ove interakcije moduliraju ekspresiju gena tako što regrutuju faktore transkripcije na specifične lokacije genoma u hromatinu. Na primer, histon-vezani BRD4 regrutuje faktor transkripcije P-TEFb na promotere, što rezultira ekspresijom podgrupa gena uključenih u progresiju ćelijskog ciklusa (Yang et al., Mol. Cell. Biol.28: 967-976 (2008)). BRD2 i BRD3 takođe funkcionišu kao transkripcijski regulatori gena koji podstiču rast (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Nedavno je ustanovljeno da su članovi BET familije važni za održavanje nekoliko vrsta karcinoma (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Članovi BET familije su takođe bili uključeni u posredovanje akutnih inflamacionih odgovora putem kanonskog NF-KB puta (Huang et al., Mol. Cell. Biol.29: 1375-1387 (2009)) što dovodi do pozitivne modulacije gena povezanih sa proizvodnjom citokina i povećanja receptor-ligand interakcija (regulacija prema gore) (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). Pored toga, funkcija bromodomena je implicirana kod oboljenja bubrega (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)). Funkcija BRD2 je takođe povezana sa predispozicijom za dislipidemiju ili nepravilno regulisanje adipogeneze, povišenih inflamatornih profila i povećane osetljivosti na autoimune bolesti (Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)). Humani virus imunodeficijencije koristi BRD4 za pokretanje transkripcije virusne RNK iz stabilno integrisane viralne DNK (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Takođe je pokazano da inhibitori BET bromodomena reaktiviraju HIV transkripciju u modelima latentne T ćelijske infekcije i latentne monocitne infekcije (Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165). BRDt ima važnu ulogu u spermatogenezi (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)). Shodno tome, postoji stalna medicinska potreba za razvijanjem novih lekova za lečenje bolesti i indikacija koje uključuju funkcionisanje bromodomena, uključujući BET bromodomen funkciju.
[0002] Poznata iz WO 2011/161031, WO 2011/054848, WO 2011/054843, WO 2011/143669 i WO 2006/129623 su jedinjenja koja deluju protiv raka ili inflamatornih bolesti. Takva jedinjenja sadrže benzotriazolodiazepin, tetrahidrokinolinon ili tiofendiazepinetriazol jezgra.
REZIME
[0003] U jednom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) ili njihovu
farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu
Rx je vodonik ili C1-C3alkil;
Ry je C1-C3alkil, -(C2-C3alkilenil)-OH, ili C1-C3haloalkil;
X1 je N ili CRx1 pri čemu
Rx1 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6
alkinil, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 -C(O)Rdx1 , S(O) x1
2Rd , -S(O)2NRbx1Rcx1 , Gx1 , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine OR<ax1>, SR<ax1>, S(O)R<dx1>, S(O)2Rdx1 ,
NRbx1Rcx1 , -C(O)Rax1 , -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -S(O) x1
2NRb Rcx1 , i Gx1;
Rax1 , Rbx1 , i Rcx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
Rdx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
X2 je N ili CRx2; pri čemu
Rx2 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6
alkinil, -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -C(O)Rdx2 , -C(O)H, S(O)2Rdx2 , -S(O) x2
2NRbx2Rcx2 , G , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine OR<ax2>, SR<ax2>, S(O)R<dx2>, S(O) x2
2Rd ,
NRbx2Rcx2 , -C(O)Rax2 , -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , i Gx2;
Rax2 , Rbx2 , i Rcx2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb, ili -(C1-C6alkilenil)-Gb;
Rdx2 , u svakom slučaju, je nezavisno C b
1-C6alkil, C1-C6haloalkil, G , ili -(C1-C6alkilenil)-Gb;
Y1 je N ili CRu; pri čemu R<u>je vodonik, C1-C6alkil, halogen, ili C1-C6haloalkil; A1 je N ili CR1 , A2 je N ili CR2 , A3 je N ili CR3; i A4 je N ili CR4; pod uslovom da nula, jedan, dva, ili tri A1 , A2 , A3, i A4 su N;
R1 , R3, i R4 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, CN, ili NO2;
R2 je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, NO2,
G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C( O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2 d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2 , -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, i -(C1-C6alkilenil)-CN; R2a, R2b, R2c, i R2e, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b, ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NRz1Rz2 , -C(O)ORz1 , -C(O)NRz1Rz2 , -S(O) z1
2R , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b;
R2d, u svakom slučaju, je nezavisno C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b, ili C1-C6alkil pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NR<z1>R<z2>, -C(O)OR<z1>, -C(O)NR<z1>R<z2>, -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b;
Rz1 i Rz2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil;
Gx1 , Gx2 , Ga, Gb, G2a, i G2b, u svakom slučaju, su svaki nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki od kojih je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rv;
L1 je odsutan, CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(O)npri čemu n je 0, 1, ili 2; ili (CH2)mN(Rz) pri čemu R<z>je vodonik, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, (C2-C3alkilenil)-OH, ili nesupstituisan ciklopropil;
m je 0 ili 1;
G1 je C1-C6alkil, alkoksialkil, G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a; pri čemu svaki G<1a>je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw;
Rv i Rw, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, -ORh , -OC(O)Ri ,
-OC(O)NRjRk , -SRh , -S(O)2Rh , -S(O)2NRjRk , -C(O)Rh , -C(O)-monociklični heterocikl, -C(O)-monociklični heteroaril,-C(O)OR<h>, -C(O)NR<j>R<k>, -NR<j>R<k>, -N(Rh)C(O)Ri , -N(Rh)S(O)2Ri , -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-ORh , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2Rh , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-C(O)Rh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)ORh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)NRjRk-(C1-C j
6alkilenil)-NRkk , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)S(O)2Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)NRjRk , ili-(C1-C6alkilenil)-CN;
Rh , Rj, Rk , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
Ri , u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0004] U jednom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu
Rx je vodonik ili C1-C3alkil;
Ry je C1-C3alkil, -(C2-C3alkilenil)-OH, ili C1-C3haloalkil;
X1 je N ili CRx1 pri čemu
Rx1 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -C(O)Rdx1 , S(O)2Rdx1 , -S(O)2NRbx1Rcx1 , Gx1 , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine ORax1 , SRax1 , S(O)Rdx1 , S(O)2Rdx1 ,
NRbx1Rcx1 , -C(O)Rax1 , -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -S(O) x1
2NRb Rcx1 , i Gx1;
Rax1 , Rbx1 , i Rcx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
Rdx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
X2 je N ili CRx2; pri čemu
Rx2 je vodonik, C -C cx2
2 6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2R , -C(O)Rdx2 , S(O)2Rdx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , Gx2 , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine ORax2 , SRax2 , S(O)Rdx2 , S(O)2Rdx2 ,
NRbx2Rcx2 , -C(O)Rax2 , -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , i Gx2;
Rax2 , Rbx2 , i Rcx2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb, ili -(C1-C6alkilenil)-Gb;
Rdx2 , u svakom slučaju, je nezavisno C b
1-C6alkil, C1-C6haloalkil, G , ili -(C1-C6alkilenil)-Gb;
Y1 je N ili CRu; pri čemu R<u>je vodonik, C1-C6alkil, halogen, ili C1-C6haloalkil; A1 je N ili CR1 , A2 je N ili CR2 , A3 je N ili CR3; i A4 je N ili CR4; pod uslovom da nula, jedan, dva, ili tri A1 , A2 , A3, i A4 su N;
R1 , R3, i R4 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, CN, ili NO2;
R2 je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, NO2,
G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O) 2b
2R2d, -S(O)2NR R2c, -C( O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2 d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, i -(C1-C6alkilenil)-CN; R2a, R2b, R2c, i R2e, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b, ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NRz1Rz2 , -C(O)ORz1 , -C(O)NRz1Rz2 , -S(O) z1
2R , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b;
R2d, u svakom slučaju, je nezavisno C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b, ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NR<z1>R<z2>, -C(O)OR<z1>, -C(O)NR<z1>R<z2>, -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b;
Rz1 i Rz2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil;
Gx1 , Gx2 , Ga, Gb, G2a, i G2b, u svakom slučaju, su svaki nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki od kojih je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rv;
L1 je odsutan, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)npri čemu n je 0, 1, ili 2; ili (CH2)mN(Rz) pri čemu R<z>je vodonik, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, (C2-C3alkilenil)-OH, ili nesupstituisan ciklopropil;
m je 0 ili 1;
G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a; pri čemu svaki G<1a>je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw;
Rv i Rw, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, -ORh , -OC(O)Ri , -OC(O)NRjRk , -SRh , -S(O) j
2Rh , -S(O)2NRjRk , -C(O)Rh , -C(O)ORh , -C(O)NRRk , -NRjRk , -N(Rh)C(O)Ri , -N(Rh)S(O)2Ri , -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-ORh , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2Rh , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-C(O)Rh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)ORh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)S(O)2Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)NRjRk , ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
Rh , Rj, Rk , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
R1 , u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0005] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima za lečenje ili sprečavanje poremećaja koji su poboljšani inhibicijom BET-a. Takvi postupci obuhvataju davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I), samog ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0006] Neke od metoda su usmerene na lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti ili kancera ili AIDS-a.
[0007] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima lečenja kancera kod subjekta koja obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno. U određenim izvođenjima, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od: akustične neurome, akutne leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne mijelocitne leukemije (monocitna, mijeloblastna, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitna i promijelocitna), akutne leukemije t-ćelija, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma žučnih kanala, karcinoma bešike, karcinoma mozga, raka dojke, bronhogenog karcinoma, raka grlića materice, hondrosarkoma, hordoma, horiokarcinoma, hronične leukemije, hronične limfocitne leukemije, hronične mijelocitne (granulocitne) leukemije, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kraniofaringioma, cistadenokarcinoma, difuznog velikog limfoma B-ćelija, disproliferativnih promena (displazije i metaplazije), embrionalnog karcinoma, karcinoma endometrijuma , endoteliosarkoma, ependimoma, epitelnih karcinoma, eritroleukemije, karcinoma ezofagusa, raka dojke sa pozitivnim estrogen receptorima, esencijalne trombocitemije, Evingovih tumora, fibrosarkoma, folikularnih limfoma, raka testikularnih ćelija zametka, glioma, glioblastoma, bolesti teškog lanca, hemangioblastoma, hepatoma, hepatocelularnog karcinoma, raka prostate neosetljivog na hormone, lejomiosarkoma, leukemije, liposarkoma, karcinoma pluća, limfagioendoteliosarkoma, limfagiosarkoma, limfoblastne leukemije, limfom (Hodgkin i non-Hodgkin), malignosti i hiperproliferativnih poremećaja bešike, debelog creva, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, kože i materice, limfoidnih maligniteta poreklom od T-ćelija ili B-ćelija, leukemije, limfoma, medularnog karcinoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mezotelioma, multiplog mijeloma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, miksosarkoma, neuroblastoma, NUT srednjeg karcinoma (NMC), karcinoma pluća sa nemalim ćelijama, oligodendroglioma, oralnih kancera, osteogenog sarkoma, kancera jajnika, raka pankreasa, papilarnog adenokarcinoma, papilarnog karcinoma, pinealoma, policitemia vera, kancera prostate, rektalnih kancera, karcinoma renalnih ćelija, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma, karcinoma lojnih žlezda, seminoma, bubrežnih karcinoma, karcinoma malih ćelija, karcinoma pluća, karcinoma malih ćelija, karcinoma pluća, karcinoma malih ćelija, kožnih kancera, karcinoma malih ćelija pluća, čvrstih tumora (karcinoma i sarkoma) kancera malih ćelija pluća, kancera želudca, karcinoma skvamoznih ćelija, sinovioma, karcinoma znojnih žlezda, karcinoma tiroidne žlezde, Valdenstromove makroglobulinemije, tumora testisa, karcinoma uterusa i Vilmsovog tumora. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva. U određenim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je anti-kancerogeni agens. U posebnim izvođenjima, dodatni terapeutski agensi se biraju iz grupe koju čine citarabin, bortezomib i 5-azacitidin.
[0008] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima lečenja bolesti ili stanja kod subjekta koji obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu navedena bolest ili stanje je izabrano iz grupe koju čine: Adisonova bolest, akutni giht, ankilozni spondilitis, astma, ateroskleroza, Behcetova bolest, bolesti kožnih plikova, hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), Kronova bolest, dermatitis, ekcem, arteritis gigantskih ćelija, glomerulonefritis, hepatitis, hipofizitis, inflamatorna bolest creva, Kavasakijeva bolest, lupusni nefritis, multipla skleroza, miokarditis, miozitis, nefritis, odbacivanje transplantiranih organa, osteoartritis, pankreatitis, perikarditis, nodoza poliarteritisa, pneumonitis, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, skleritis, sklerozni holangitis, sepsu, sistemski lupus eritematozus, Takajašuov arteritis, toksični šok, tiroiditis, dijabetes tipa I, ulcerativni kolitis, uveitis, vitiligo, vaskulitis i Vegenerova granulomatoza. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0009] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima lečenja hroničnog bubrežnog oboljenja ili stanja kod subjekta koji obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu navedena bolest ili stanje se bira iz grupe koja se sastoji od: dijabetične nefropatije, hipertenzivne nefropatije, nefropatije povezane sa HIV-om, glomerulonefritisa, lupusnog nefritisa, IgA nefropatije, fokalne segmentne glomeruloskleroze, membranskog glomerulonefritisa, bolesti minimalnih promena, policistične bolesti bubrega i tubularnog intersticijalnog nefritisa. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0010] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima lečenja akutne povrede bubrega ili bolesti ili stanja kod subjekta koji obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu je pomenuta akutna povreda bubrega ili bolest ili stanje odabrana iz grupe koju čine: indukovana ishemijom-reperfuzijom, indukovana srčanom i velikom operacijom, indukovana perkutanom koronarnom intervencijom, indukovana radiokontrastom, indukovana sepsom, indukovana pneumonijom i indukovana toksičnim lekovima. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0011] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima tretiranja AIDS-a kod subjekta koji obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0012] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima lečenja gojaznosti, dislipidemije, hiperholesterolemije, Alchajmerove bolesti, metaboličkog sindroma, hepatične steatoze, dijabetesa tipa II, insulinske rezistencije, dijabetične retinopatije ili dijabetske
1
neuropatije kod subjekta koji obuhvataju administriranje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0013] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u postupcima sprečavanja koncepcije inhibiranjem spermatogeneze kod subjekta koji obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu kom je to potrebno. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0014] Dalji aspekt pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom (I), samog ili u kombinaciji sa drugim aktivnim farmaceutskim agensom, u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju stanja i poremećaja koji su ovde prikazani, sa ili bez farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0015] Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim farmaceutskim agensom, su takođe dati.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Ovde su prikazana jedinjenja sa formulom (I)
gde A1 , A2 , A3, A4 , X1 , X2 , Y1 , L1 , G1 , Rx i Ry su definisani gore u rezimeu pronalaska i dole u detaljnom opisu. Dalje, takođe se opisuju formulacije koje sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja i preparate za upotrebu u postupcima za lečenje stanja i poremećaja
[0017] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu sadržati jednu ili više varijabli koji se više puta javljaju u bilo kom supstituentu ili u formulama ovde. Definicija varijable pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njegove definicije na drugom pojavljivanju. Dalje, kombinacije supstituenata su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja se mogu izdvojiti iz reakcione smeše.
a). Definicije
[0018] Treba napomenuti da se, kako se koristi u ovoj specifikaciji i predviđenim zahtevima, oblici jednine uključuju pluralne referente, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "jedinjenje" uključuje jedno jedinjenje kao i jedno ili više istih ili različitih jedinjenja, referenca na "opciono farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na jedan opcioni farmaceutski prihvatljiv nosač, kao i na jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i slično.
[0019] Kao što se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, ukoliko nisu naznačene suprotno, sledeći izrazi imaju naznačeno značenje:
Izraz "alkenil" koji se ovde koristi, podrazumeva ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 atoma halogena.
Izraz "C2-C6alkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 2-6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkenila uključuju buta-1,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil .
[0020] Izraz "alkenilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz ugljovodonika ravnog ili razgranatog lanca od 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik. Reprezentativni primeri alkenilena uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH = CH- i -CH2CH=CH-.
[0021] Izraz "alkil" koji se ovde koristi, označava zasićene, ravne ili razgranate radikale lanca ugljovodonika. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u alkilnom ostatku označava se prefiksom "Cx-Cy", pri čemu je x minimalni, a y je maksimalni broj atoma ugljenika u supstituentu. Tako, na primer, "C1-C6alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika i "C1-C3alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil,1-metilpropil, 1-etilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil.
[0022] Izraz "alkilen" ili "alkilenil" označava dvovalentni radikal izveden iz ravnog ili razgranatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca, na primer, od 1 do 10 atoma ugljenika ili od 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkilenil) ili od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 2 do 3 atoma ugljenika (C2-C3alkilenil). Primeri alkilena i alkilenila uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH(CH3)CH2-.
[0023] Izraz "alkinil", kako se ovde koristi, označava ugljovodonični radikal sa ravnim ili razgranatim lancima koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 atoma halogena. Izraz "C2-C6alkinil" označava alkinil grupu od 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkinila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentilil i 1-butinil.
[0024] Izraz "aril" koji se ovde koristi, označava fenil ili biciklični aril. Biciklični aril je naftil ili fenil fuziran na monociklični cikloalkil ili fenil fuziran na monociklični cikloalkenil. Neograničavajući primeri aril grupa uključuju dihidroindenil, indenil, naftil, dihidronaftalenil i tetrahidronaftalenil. Biciklični arili su vezani za roditeljski molekulski ostatak kroz bilo koji atom ugljenika koji se nalazi unutar bicikličnih prstenastih sistema i može biti nesupstituisan ili supstituisan, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0025] Izraz "cikloalkil" kako se ovde koristi, odnosi se na radikal koji je monociklični ciklični alkil, biciklični cikloalkil ili spiro cikloalkil. Monociklični cikloalkil je karbociklični prstenasti sistem koji sadrži tri do osam atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvostrukih veza. Primeri monocikličnih sistema prstena uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i cikloktil. Biciklični cikloalkil je monociklični cikloalkil spojen sa monocikličnim cikloalkilnim prstenom. Monociklične i biciklične cikloalkilne grupe mogu da sadrže jedan ili dva alkilenska mosta, od kojih svaki sadrži jedan, dva, tri ili četiri atoma ugljenika u dužini, a svaki most povezuje dva ne-susedna atoma ugljenika prstenastog sistema. Neograničavajući primeri bicikličkih prstenastih sistema uključuju biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan,
1
biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan, triciklo[3.3.1.03,7]nonan (oktahidro-2,5-metanopentalen ili noradamantan) i triciklo[3.3.1.1.3,7]dekan (adamantan). Spiro cikloalkil je monociklični cikloalkil, pri čemu dva supstituenta na istom atomu ugljenika monocikličnog cikloalkilnog prstena zajedno sa navedenim atomom ugljenika formiraju drugi monociklični cikloalkil prsten. Monociklične, biciklične i spiro cikloalkilne grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane, kao što je definisano u patentnim zahtevima i vezane su za roditeljski molekulski ostatak preko bilo kog zamenljivog atoma koji se nalazi u sistemu prstena.
[0026] Izraz "cikloalkenil" kako se ovde koristi, odnosi se na monociklični ili biciklični ugljovodonični radikal. Monociklični cikloalkenil ima četiri, pet, šest, sedam ili osam atoma ugljenika i nula heteroatoma. Četvoročlani prstenasti sistemi imaju jednu dvostruku vezu, pet- ili šestočlani prstenasti sistemi imaju jednu ili dve dvostruke veze, a sedam- ili osamčlanski prstenasti sistemi imaju jednu, dve ili tri dvostruke veze. Reprezentativni primeri monocikličnih cikloalkenilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Biciklični cikloalkenil je monociklični cikloalkenil spojen na monocikličnu cikloalkil grupu ili monociklični cikloalkenil spojen na monocikličnu cikloalkenil grupu. Monociklični ili biciklični cikloalkenilni prsten može sadržati jedan ili dva alkilenska mosta, od kojih se svaki sadrži jedan, dva ili tri atoma ugljenika i svaki od njih povezuje dva ne-susedna atoma ugljenika prstenastog sistema. Reprezentativni primeri bicikličnih cikloalkenilnih grupa uključuju, ali bez ograničenja, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil i 1,6-dihidro-pentalen. Monociklični i biciklični cikloalkenili mogu biti vezani za roditeljski molekulski ostatak preko bilo kog zamenljivog atoma koji se nalazi unutar prstenastih sistema i može biti nesupstituisan ili supstituisan, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0027] Izraz "halo" ili "halogen" kako se ovde koristi, označava Cl, Br i i F.
[0028] Izraz "haloalkil" koji se ovde koristi, označava alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj se jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjuju halogenom. Izraz "C1-C6haloalkil" označava C1-C6alkil grupu, kako je ovde definisana, u kojoj se jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjuju halogenom. Izraz " C1-C3haloalkil" označava C1-C3alkil grupu, kako je ovde definisana, u kojoj su jedan, dva ili tri atoma vodonika zamenjeni halogenom. Reprezentativni primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, 2-hloro-3-fluoropentil, trifluorobutil i trifluoropropil.
[0029] Pojam "heterocikl" ili "heterociklični" kao što se ovde koristi, označava radikal monocikličnog heterocikla, bicikličnog heterocikla i spiro heterocikla. Monociklični heterocikl je karbociklični prsten sa tri-, četiri-, pet-, šest-, sedam- ili osamčlanskim karbocikličnim prstenom koji takođe sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N i S. Tri- ili četvoročlani prsten sadrži nula ili jednu dvostruku vezu i jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Kada su dva O atoma ili jedan O atom i jedan S atom prisutna u heterocikličnom prstenu, onda dva O atoma ili jedan O atom i jedan S atom nisu vezani direktno jedan sa drugim. Petočlani prsten sadrži nula ili jednu dvostruku vezu i jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine O, N i S. Primeri petočlanih heterocikličnih prstena uključuju one koji sadrže u prstenu: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 O i 1 N; ili 1 O i 2 N. Primeri 5-članih heterocikličnih grupa uključuju tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, dihidrotienil, imidazolidinil, oksazolidinil, imidazolinil, izoksazolidinil, pirolidinil, 2-pirolinil i 3-pirolinil. Šestočlani prsten sadrži nula, jednu ili dve dvostruke veze i jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S. Primeri šestočlanih heterocikličnih prstena uključuju one koji sadrže u prstenu: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O i 1 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 S i 1 O; 1 S i 2 O; 1 O i 1 N; i 1 O i 2 N. Primeri 6-članih heterocikličnih grupa uključuju tetrahidropiranil, dihidropiranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,4-ditianil, heksahidropirimidin, morfolinil, piperazinil, piperidinil, 2H-piranil, 4H-piranil, pirazolidinil, pirazolinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidrotiopiranil, 1,1-diokso-heksahidro-1-tiopiranil, 1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolinil, tiomorfolinil, tiokanil i tritianil. Sedmo- i osmočlani prstenovi sadrže nula, jednu, dve ili tri dvostruke veze i jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine O, N i S. Reprezentativni primeri monocikličnih heterocikla obuhvataju, ali bez ograničenja, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, okadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tiopiranil i tritianil. Biciklični heterocikl je monociklični heterocikl spojen na fenil grupu ili monociklični heterocikl koji je spojen na monociklični cikloalkil ili monociklični heterocikl spojen na monociklični cikloalkenil ili
1
monociklični heterocikl spojen na monociklični heterocikl. Reprezentativni primeri bicikličnih heterocikla uključuju, ali se ne ograničavaju na, benzopiranil, benzotiopiranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il, 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il, heksahidropirano[3,4-b][1,4]oksazin-1(5H)-il. Monociklični heterocikl i biciklični heterocikl mogu da sadrže jedan ili dva alkilenska mosta ili alkenilenski most ili njihovu mešavinu, od kojih svaka sadrži ne više od četiri atoma ugljenika i svaki od njih povezuje dva ne-susedna atoma prstenastog sistema. Primeri takvih premošćenih heterocikla obuhvataju, ali nisu ograničeni na, azabiciklo[2.2.1]heptil (uključujući 2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il), 8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, oktahidro-2,5-epoksipentalen, heksahidro-2H-2,5-metanociklopenta[b]furan, heksahidro-1H-1,4-metanociklopenta[c]furan, aza-admantan (1-azatriciklo[3.3.1.13,7 ]dekan) i oksaadamantan (2-oksatriciklo[3.3.1.13,7]dekan). Spiro heterocikl je monociklični heterocikl gde dva supstituenta na istom atomu ugljenika monocikličnog prstena heterocikla zajedno sa pomenutim atomom ugljenika formiraju drugi prstenasti sistem izabran od monocikličnog cikloalkila, bicikličnog cikloalkila, monocikličnog heterocikla ili bicikličnog heterocikla. Primeri spiro heterocikla obuhvataju, ali bez ograničenja, 6-azaspiro[2.5]okt-6-il, 1'H, 4H-spiro[l, 3-benzodioksin-2,4'- piperidin]-1'-il, 1'H, 3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] 1'-il i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il. Monociklični, biciklični i spiro heterocikli mogu biti nesupstituisani ili supstituisani, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Monociklični, biciklični i spiro heterocikli su povezani sa roditeljskim molekulskim ostatkom kroz bilo koji atom ugljenika ili bilo koji atom azota koji se nalazi unutar prstenastih sistema. Heteroatomi azota i sumpora u heterocikličnim prstenovima mogu opciono biti oksidovani (na pr., 1,1-dioksidotetrahidrotienil, 1,1-dioksido-1,2-tiazolidinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil), a atomi azota mogu po potrebi da se kvarterniziraju.
[0030] Izraz "heteroaril" koji se ovde koristi, označava monociklični heteroaril i biciklični heteroaril. Monociklični heteroaril je pet- ili šestočlani prsten. Petočlani prsten sadrži dve dvostruke veze. Petočlani prsten može sadržati jedan heteroatom izabran od O ili S; ili jedan, dva, tri ili četiri atoma azota i opciono jedan kiseonik ili jedan atom sumpora. Šestočlani prsten sadrži tri dvostruke veze i jedan, dva, tri ili četiri atoma azota. Reprezentativni primeri monocikličnog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil, triazolil i triazinil. Biciklični heteroaril se sastoji od monocikličnog heteroarila spojenog sa fenilom ili monocikličnog heteroarila
1
spojenog sa monocikličnim cikloalkilom ili monocikličnog heteroarila spojenog sa monocikličnim cikloalkenilom ili monocikličnog heteroarila spojenog sa monocikličnim heteroarilom ili monocikličnog heteroarila spojenog na monociklični heterocikl.
Reprezentativni primeri bicikličnih heteroaril grupa uključuju, ali bez ograničenja, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, ftalazinil, 2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il, 6,7 dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, indolil, izoindolil, izohinolinil, naftiridinil, piridoimidazolil, hinolinil, 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il, tiazolo[5,4-b]piridin-2-il, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il i 5,6,7,8-tetrahidrokinolin-5-il.
Monociklične i biciklične heteroaril grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituirane, kao što je definisano u patentnim zahtevima i povezane su sa roditeljskim molekulskim ostatkom preko bilo kog zamenljivog ugljenikovog atoma ili bilo kog zamenljivog atoma azota koji se nalazi unutar prstenastih sistema. Atom azota u heteroarilnim prstenovima može opciono biti oksidovan i može se po potrebi kvarternizovati.
[0031] Izraz "heteroatom" koji se ovde koristi, označava azot, kiseonik i sumpor
[0032] Izraz "okso" koji se ovde koristi, označava =O grupu.
[0033] Ako je ostatak opisan kao "supstituisan" u patentnim zahtevima, ne-vodonični radikal je na mestu vodoničnog radikala iz bilo kog zamenljivog atoma ostatka. Tako, na primer, supstituisani heterociklični ostatak je heterociklični ostatak u kom je najmanje jedan nevodonični radikal na mestu vodoničnog radikala na heterociklu. Trebalo bi prepoznati da ako postoji više od jedne supstitucije u ostatku, svaki ne-vodonični radikal može biti identičan ili različit (osim ako nije drugačije naznačeno).
[0034] Ako je ostatak opisan kao "opciono supstituisan" u zahtevima, ostatak može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ako je opisano da je ostatak opciono supstituisan sa do određenim brojem ne-vodoničnih radikala, taj deo može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan do navedenog broja nevodoničnih radikala ili do maksimalnog broja zamenljivih položaja na ostatku, koji god je manji. Tako, na primer, ako je ostatak opisan kao heteroaril opciono supstituisan sa do 3 ne-vodonična radikala, onda bi bilo koji heteroaril sa manje od 3 zamenljive pozicije opciono bio zamenjen sa samo onoliko ne-vodoničnih radikala koliko heteroaril ima zamenljivih pozicija. Da bi ilustrovali, tetrazolil (koji ima samo jednu
1
zamenljivu poziciju) biće opciono supstituisan sa do jednim ne-vodoničnim radikalom. Da bi se ilustrovalo dalje, ako je amino-azot opisan kao opciono supstituisan sa do 2 ne-vodonična radikala, onda će primarni amino azot biti opciono supstituisan sa do 2 ne-vodonična radikala, dok će sekundarni amino azot biti opciono supstituisan sa do samo 1 ne-vodoničnim radikalom.
[0035] Izrazi "tretirati", "lečenje" i "tretman" odnose se na metod ublažavanja ili prekidanja bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
[0036] Izrazi "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" odnose se na metod sprečavanja nastanka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili zaštita subjekta od nastanka bolesti. Kao što se ovde koristi, "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" takođe uključuju odlaganje početka bolesti i/ili pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta od nastanka bolesti.
[0037] Fraza "terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je dovoljna da spreči razvoj ili u određenoj meri olakša jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se tretiraju kada se primenjuje samostalno ili zajedno sa drugim farmaceutskim agensom ili tretmanom kod određenog subjekta ili populaciji subjekata. Na primer, kod čoveka ili drugog sisara, terapeutski efektivna količina može se eksperimentalno odrediti u laboratoriji ili kliničkom okruženju ili može biti količina koja se zahteva prema smernicama Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Država ili ekvivalentne strane agencije za određenu bolest i subjekata koji se leče.
[0038] Izraz "subjekt" kako je ovde definisano, se odnosi na životinje poput sisara, uključujući, ali bez ograničenja, primate (na pr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično . U poželjnim izvođenjima, subjekt je čovek.
b. Jedinjenja
[0039] Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju opštu formulu (I) kao što je gore opisano.
[0040] Određene vrednosti varijabilnih grupa u jedinjenjima formule (I) su kako sledi. Takve vrednosti se mogu koristiti gde je to odgovarajuće sa bilo kojom od drugih vrednosti, definicija, zahteva ili izvođenja definisanih ovde ranije ili u daljem tekstu.
1
[0041] U jedinjenjima formule (I), Rx je onako kako je definisano u rezimeu. Na primer, u nekim izvođenjima, R<x>je vodonik ili metil. U nekim izvođenjima, R<x>je vodonik.
[0042] Ry, u jedinjenjima formule (I), je onako kako je opisano u rezimeu. Na primer, u određenim izvođenjima, R<y>je C1-C3alkil (na primer, metil, etil). U nekim izvođenjima Ry je metil.
[0043] X1 je onako kako je opisano u rezimeu. Na primer, u nekim izvođenjima, X<1>je N. U nekim izvođenjima, X<1>je CR<x1>. R<x1>je kao što je definisano u rezimeu ili u izvođenjima u ovom tekstu. U određenim izvođenjima R<x1>je vodonik, C x1
2-C6alkenil, -C(O)ORa , -C(O)NRbx1Rcx1 , -C(O)Rdx1 , Gx1 ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opcionalno supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine OR<ax1>, NR<bx1>R<cx1>i G<x1>. U određenim izvođenjima, R<x1>je vodonik, -C(O)OR<ax1>, -C(O)NR<bx1>R<cx1>, G<x1>ili C1-C6alkil, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa ORax1. U određenim izvođenjima, R<x1>je vodonik, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , opciono supstituisani fenil ili C1-C6alkil, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan sa ORax1. U određenim izvođenjima R<x1>je vodonik, -C(O)OR<ax1>ili -C(O)NRbx1Rcx1. U određenim izvođenjima, R<x1>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil. U određenim izvođenjima, R<x1>je -C(O)OR<ax1>, -C(O)NR<bx1>R<cx1>ili C1-C6alkil supstituisan sa ORax1. U izvesnim izvođenjima, R<x1>je vodonik ili -C(O)NR<bx1>R<cx1>. U nekim izvođenjima, Rx1 je vodonik. Rax1 , Rbx1 , Rcx1 , Rdx1 i Gx1 su kao što je opisano u rezimeu. Na primer, R<ax1>i Rbx1 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil (na pr. metil, etil, izopropil) ili C1-C6haloalkil (na primer trifluorometil). U izvesnim izvođenjima, R<ax1>i R<bx1>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil (na primer metil, etil, izopropil). U izvesnim izvođenjima, Rax1 i Rbx1 su svaki nezavisno vodonik, metil ili etil. Rcx1 je, na primer, vodonik, C1-C6alkil (na primer metil, etil, izopropil) ili C1-C6haloalkil (na primer trifluorometil, 2,2,2 trifluoroetil), pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa Gx1. U nekim izvođenjima, R<cx1>, na primer, je vodonik ili C1-C6alkil (na pr. metil, etil, izopropil). U nekim izvođenjima, R<cx1>, na primer, je G<x1>ili C1-C6alkil supstituisan sa Gx1; gde je Gx1 tiazolil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
[0044] X2 je onako kako je opisano u rezimeu. Na primer, u određenim izvođenjima, X<2>je N. U određenim izvođenjima, X<2>je CR<x2>. R<x2>je kao što je definisano u rezimeu ili izvođenjima u ovom tekstu. U izvesnim izvođenjima, X<2>je C(O)H ili C1-C6alkil supstituisan sa jednim Gx2. U nekim izvođenjima, X<2>je C(O)H ili C x2
1-C3alkil supstituisan sa jednim G gde je Gx2
1
piperidinil, piperazinil ili morfolinil, svaki od kojih je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-C3alkil. U izvesnim izvođenjima, R<x2>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na pr., metil). U izvesnim izvođenjima, R<x2>je vodonik.
[0045] Y1 je N ili CRu. Na primer, u nekim izvođenjima, Y<1>je N. U nekim izvođenjima, Y<1>je CRu. Ru je onako kako je definisano u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u određenim izvođenjima, R<u>je vodonik ili C1-C6alkil (na primer metil). U nekim izvođenjima, R<u>je vodonik ili C1-C3alkil (na pr. metil). U određenim izvođenjima, Ru je vodonik ili metil. U određenim izvođenjima, R<u>je vodonik.
[0046] A1 , A2 , A3 i A4 su kao što je definisano u rezimeu. U određenim izvođenjima, A<1>je CR1 , A2 je CR2 , A3 je CR3, a A4 je CR4; ili jedan od A1 , A2 , A3 i A4 je N. U određenim izvođenjima A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>, a A<4>je CR<4>. U izvesnim izvođenjima jedan od A1 , A2 , A3 i A4 je N. U izvođenjima gde jedan od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>je N, primer grupe jedinjenja uključuje, ali nije ograničen na one kod kojih A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je N. U određenim izvođenjima dva od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>su N, na primer, A<1>je N, A<2>je CR<2>, A3 je N, a A4 je CR4; ili na pr. A1 je N, A2 je CR2 , A3 je CR3, a A4 je N. U određenim izvođenjima tri od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>su N, na primer, A<1>je N, A<2>je CR<2>, A<3>je N i A<4>je N.
[0047] R1 , R3 i R4 su kao što je definisano u rezimeu. Na primer, u nekim izvođenjima R<1>, R<3>i R4 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil (na primer metil, etil), halogen (na pr. Br, F ili Cl) ili CN. Na primer, u izvesnim izvođenjima R<1>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil (na primer metil, etil) ili C1-C6haloalkil (na primer trifluorometil). U izvesnim izvođenjima, R<1>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik ili metil. U izvesnim izvođenjima, R<1>, R3 i R4 su vodonik.
[0048] R2 je onako kako je opisano u rezimeu. U izvesnim izvođenjima, R<2>, na primer, je halogen, haloalkil (na pr. CF3) ili -(C1-C3alkilenil)-CN. U nekim izvođenjima, R2 , na primer, je vodonik, C1-C6alkil, NO 2a
2, G , -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O) R2d, -N(R2e)S(O) b
2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2 R2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C 2d
1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima,
2
R2 , na primer, je vodonik ili NO2. U nekim izvođenjima, R2 , na primer, je G2a, -S(O)2R2d, -S(O) d
2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O) R2 , -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C 2a
1-C6alkilenil)-G , -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima, R<2>, na primer, je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N (R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima, R<2>, na primer, je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima, R<2>, na primer, je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d. U nekim izvođenjima, R<2>, na primer, je -(C 2
1-C3alkilenil)-S(O) d
2R2d gde R je C1-C3alkil. U nekim izvođenjima, R<2>, na primer, je -(CH2)-S(O)2R2d gde R2d je metil ili etil.
[0049] G2a, R2a, R2b, R2c, R2d i R2e su kako je opisano u rezimeu i u izvođenjima navedenim u nastavku.
[0050] U izvođenjima gde R<2>je G<2a>, G<2a>je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, G<2a>je opciono supstituisan heterocikl. U izvesnim izvođenjima, G<2a>je opciono supstituisan monociklični heterocikl. U određenim izvođenjima, G2a je 1,2-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il ili tetrahidropiridinil, svaki od kojih je opcionalno supstituisan. U određenim izvođenjima, G<2a>je opciono supstituisan 1,2-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il. U izvesnim izvođenjima, G<2a>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan. U izvesnim izvođenjima, G<2a>je opciono supstituisan fenil. U određenim izvođenjima, G<2a>je piridinil ili pirazolil, od kojih svaki je opcionalno supstituisan. U određenim izvođenjima, G<2a>je nesupstituisan.
[0051] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C6alkilenil)-G2a, G2a je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u nekim realizacijama, G<2a>je heterocikl ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima, G<2a>je monociklični heterocikl ili monociklični heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima G<2a>je 1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il, pirolidinil, morfolinil ili pirazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima, G<2a>je nesupstituisan. U izvesnim izvođenjima, G<2a>je opciono supstituisan fenil.
[0052] Gde G2a grupa je opciono supstituisana, ona je, na primer, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Rv. Rv je kao što je opisano u rezimeu i ovde, na primer, R<v>je C1-C6alkil (na primer metil), halogen (na pr. F, Cl) ili C1-C6haloalkil, -CN, -NRjRk ili -C(O)ORh; ili na primer, Rv je C1-C6alkil (na primer metil), halogen (na pr. F, Cl) ili C1-C6haloalkil.
[0053] U izvođenjima gde R<2>je -S(O) 2d
2R , R2d je kao što je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. U određenim izvođenjima R<2d>je C1-C6haloalkil (na pr. CF 2b
3), G , nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil, izopropil) ili C1-C6alkil supstituisan sa jednom G2b grupom; gde G2b je fenil, monociklični cikloalkil ili monociklični heterocikl, od kojih je svaki opciono supstituisan. U nekim takvim izvođenjima grupa G<2b>je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<v>grupe gde je Rv kao što je opisano u rezimeu i ovde, na primer, svaki R<v>je nezavisno C1-C6alkil (na pr. metil), halogen (na pr. F, Cl), C1-C6haloalkil, -ORh , -CN ili - NRjRk . U nekim izvođenjima R<2d>je C1-C6haloalkil ili nesupstituisani C1-C6alkil. U određenim izvođenjima R2d je metil ili etil.
[0054] U izvođenjima gde R<2>je -S(O)2NR2bR2c, R2b i R2c su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim realizacijama R<2b>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil), a R2c je vodonik, nesupstituisani C1-C6alkil (na pr. metil, etil) ili C1-C6haloalkil (na pr., 2-trifluoroetil, 2-fluoroetil). U određenim izvođenjima, R2b je vodonik, a R2c je po izboru supstituisani fenil ili R2c je - C1-C3alkil supstituisan sa jednom G2b grupom gde G2b je opcionalno supstituisan piridinil.
[0055] U izvođenjima gde R<2>je - C(O)R<2d>, R<2d>je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim realizacijama R2d je G2b gde G2b je opisan u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, G<2b>je opciono supstituisan heterocikl. U određenim izvođenjima, G<2b>je opciono supstituisan monociklični heterocikl. U određenim izvođenjima G2b je 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, piperazinil, piperidinil, pirolidin-1-il ili morfolin-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan. Svaka G2b je opciono supstituisana kao što je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, svaka G<2b>je nezavisno nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 Rv. Rv je onako kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, svaki Rv je nezavisno C1-C6alkil (na primer metil), okso, N(H)C(O)O(C1-C6alkil), CH2-C(O)NRjRk , -C(O)-monociklični heterocikl ili - C(O)-monociklični heteroaril. U određenim izvođenjima, svaki R<v>je nezavisno C1-C6alkil (na primer metil), okso ili N(H)C(O)O(C1-C6alkil).
[0056] U izvođenjima gde R<2>je -C(O)OR<2a>, R<2a>je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2a>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer, metil, etil).
[0057] U izvođenjima u kojima R<2>je -C(O)NR<2b>R<2c>, R<2b>i R<2c>su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2b>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil) i R2c je vodonik, G2b, C1-C6haloalkil (na pr. 2,2-difluoroetil), C1-C6alkil (na pr. metil, etil ) gde je C1-C6alkil opcionalno supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NR<z1>Rz<2>i G<2b>. R<z1>, R<z2>i G<2b>su kao što je definisano u rezimeu i izvođenjima. Na primer, u nekim izvođenjima, G<2b>je po izboru supstituisani fenil. U određenim izvođenjima, G<2b>je cikloalkil, heteroaril ili heterocikl, od kojih je svaki opciono supstituisan. U izvesnim izvođenjima, G<2b>je monociklični cikloalkil, monociklični heteroaril ili monociklični heterocikl, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima G<2b>je piridinil, pirimidinil, indazolil, indolil, ciklopentil, tiazolil, 1,1-dioksidotetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, piperazinil, piperidinil ili pirolidinil, od kojih svaki je opciono supstituisan. Svaki G2b je opciono supstituisan kao što je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, svaki G<2>b je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Rv. Rv je onako kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, svaki R<v>je nezavisno C1-C6alkil (na primer metil), C1-C6haloalkil, - ORh , - C(O)ORh , - S(O)2Rh , halogen ili okso. U izvesnim izvođenjima, svaki R<v>je nezavisno C1-C6alkil (na pr., metil) ili okso.
[0058] U izvođenjima gde R<2>je -NR<2b>R<2c>, R<2b>i R<2c>su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u nekim izvođenjima R<2b>i R<2c>su svaki nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil).
[0059] U izvođenjima gde R<2>je -N(R<2e>)C(O)R<2d>, R<2d>i R<2e>su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2e>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil) i R2d je nesupstituisani C1-C6alkil (na pr. metil, etil, terc-butil) ili C1-C6haloalkil (na pr.2,2,2-trifluoroetil).
2
[0060] U izvođenjima gde R<2>je -N(R<2e>)S(O)2R2d, R2d i R2e su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2e>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil) i R2d je nesupstituisan C1-C6alkil (na pr. metil, etil) ili C1-C6haloalkil (na pr. 2,2,2-trifluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil). U određenim izvođenjima, R2e je vodonik i R2d je nesupstituisani C1-C6alkil (na pr., metil, etil). U nekim izvođenjima R2e je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, -NR<z1>R<z2>i G<2b>i R<2d>je nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil). U određenim izvođenjima R<2e>je C1-C6haloalkil (na pr. 3,3,3-trifluoropropil) ili C1-C3alkil supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, -NR<z1>R<z2>i G2b i R2d je nesupstituisani C1-C6alkil (na pr. metil, etil), gde je G2b monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil), monociklični heterocikl (na pr. pirolidinil ili tetrahidrofuranil) ili monociklični heteroaril (na pr. piridinil), od kojih je svaki opciono supstituisan.
[0061] U izvođenjima u kojima R<2>je -N(R<2e>)S(O)2NR2bR2c, R2b, R2c i R2e su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima R<2b>, R<2c>i R<2e>su svaki nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil).
[0062] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C6alkilenil)-OR2a, R2a je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. U određenim izvođenjima R<2a>je vodonik. U nekim izvođenjima, R<2>je -CH2-OH ili -CH2CH2-OH.
[0063] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, R2a je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, R<2a>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na pr., metil, etil).
[0064] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C 2c
6alkilenil) -C(O)NR2bR2c, R2b i R su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima R<2b>i R<2c>su svaki nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil).
[0065] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C6alkilenil) -N(R2e)C(O)R2d, R2d i R2e su kako su opisani u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2e>je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil (na primer metil, etil), a R2d je C1-C6alkil (na pr. metil) opciono supstituisan sa C(O)ORz1.
[0066] U izvođenjima gde R<2>je -(C1-C6alkilenil) -S(O)2R2d, R2d je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, u nekim izvođenjima, R<2d>je opciono supstituisan fenil ili nesupstituisani C1-C6alkil. U određenim izvođenjima, R2d je nesupstituisani C1-C3alkil. U nekim izvođenjima R<2d>je metil ili etil. U nekim izvođenjima, R<2d>je opciono supstituisan fenil.
[0067] L1 je kako je navedeno u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u određenim izvođenjima L<1>je odsutan, CH2, C(H)(OH), C(O), (CH2)mO ili (CH2)mN(Rz). Na primer, u određenim izvođenjima L<1>je CH2, C(O), (CH2) z
mO ili (CH2)mN(R ). U nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO ili (CH2)mN(Rz). U izvesnim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO. U određenim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(Rz).
[0068] Promenljiva, m, je 0 ili 1. U određenim izvođenjima, m je 0. U određenim izvođenjima, m je 1.
[0069] R<z>, je kao što je navedeno u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, R<z>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekim izvođenjima, Rz je vodonik.
[0070] G1 je kako je navedeno u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, G<1>je G<1a>. U nekim izvođenjima, G<1>je -(C1-C6alkilenil)-G1a. U određenim izvođenjima, G<1>je C1-C6alkil ili alkoksialkil. U određenim izvođenjima, G<1>je C1-C6alkil (na pr. metil, etil, izobutil ili 2,2-dimetilpropil). U određenim izvođenjima, G<1>je alkoksialkil.
[0071] G1a je kao što je definisano u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu. Na primer, u nekim izvođenjima G<1a>je aril, heterocikl ili cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-5 Rw. U izvesnim izvođenjima G<1a>je aril, heterocikl, heteroaril ili cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-5 Rw. U izvesnim izvođenjima G<1a>je opciono supstituisan aril. U nekim izvođenjima G<1a>je opciono supstituisan heterocikl. U nekim izvođenjima G<1a>je opciono supstituisan heteroaril. U određenim izvođenjima G<1a>je opciono supstituisan cikloalkil.
[0072] U izvođenjima gde G<1a>je opciono supstituisan aril, G<1a>, na primer, je fenil, naftil ili indanil, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima, G<1a>, na primer,
2
opciono je supstituisan fenil. U nekim izvođenjima, G<1a>, na primer, je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena (na pr. F). U određenim izvođenjima, G<1a>je
[0074] U izvođenjima gde G<1a>je opciono supstituisan heterocikl, primeri heterocikla obuhvataju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, tetrahidrofuranil (na pr. tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il), pirolidinil, morfolinil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil i tetrahidropiranil (na pr. tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-3-il), od kojih je svaki (uključujući primere prstenova) opciono supstituisan.
[0075] U izvođenjima gde G<1a>je opciono supstituisan heteroaril, G<1a>je, na primer, pirazolil, piridinil, pirimidinil, 2,1,3-benzotiadiazolil, hinolinil ili izohinolinil, od kojih je svaki opcionalno supstituisan.
[0076] U izvođenjima gde G<1a>je opciono supstituisan cikloalkil (na pr. opciono supstituisan monociklični cikloalkil), primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil i adamantil, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim izvođenjima, G<1a>je opciono supstituisan cikloalkil. U određenim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani cikloalkil. U određenim izvođenjima, G<1a>je supstituisan cikloalkil. U određenim izvođenjima, G<1a>je cikloheksil opciono supstituisan sa 1 ili dva supstituenta odabrana iz grupe koju čine C1-C3alkil (na primer metil), O(C1-C3alkil) i halogen. U određenim izvođenjima, G<1a>je cikloheksil opciono supstituisan sa 1 ili dva supstituenta odabrana iz grupe koju čine metil i O(CH3). U određenim izvođenjima, G1a je 4,4-difluorocikloheksil. U određenim izvođenjima, G<1a>je opciono supstituisan ciklopropil. U određenim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani ciklopropil.
2
[0077] Opcioni supstituenti G1a su kako je navedeno u rezimeu i izvođenjima ovde. Na primer, svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Rw. U određenim izvođenjima, R<w>je, na primer, C1-C6alkil-CN, halogen (na pr. F, Cl), okso, C1-C6haloalkil (na pr. trifluorometil), -ORh , NRjRk , -S(O)2Rh , -C(O)Rh , -C(O)ORh , -C(O)NRjRk , -(C1-C3alkilenil)-ORh ili -(C1-C3alkilenil)C(O)NRjRk . U određenim izvođenjima, R<w>je, na primer, C1-C6alkil, -CN, halogen (na pr. F, Cl) ili C1-C6haloalkil (na primer trifluorometil). U određenim izvođenjima, R<w>je halogen, -OR<h>ili C1-C6alkil. U određenim izvođenjima, Rw je halogen. U određenim izvođenjima, R<w>je F.
[0078] Procenjeno je da su jedinjenja sa formulom (I) sa kombinacijama gore navedenih izvođenja, uključujući određena, posebno određena i poželjna izvođenja su razmatrana. Sva izvođenja jedinjenja sa formulom (I), formirana kombinovanjem supstituentnih supstanci koje su razmatrane gore, su u opsegu pronalaska prijavitelja i neka ilustrativna izvođenja jedinjenja sa formulom (I) su data u nastavku.
[0079] Shodno tome, jedan aspekt pronalaska je usmeren na grupu jedinjenja sa formulom (I) gde L1 je (CH 1
2)mO i G je G1a i G1a je kako je opisano u rezimeu i izvođenjima gore navedenim.
[0080] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; i X2 je CRx2.
[0081] Ipak, drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 i Ry je metil.
[0082] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil i L1 je CH2, C(O), (CH2)mO ili (CH2)mN(Rz). U izvesnim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO. U još nekim izvođenjima, L1 je (CH2)mO i m je 0. U još nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO i m je 1. U određenim izvođenjima, L1 je (CH2)mN(Rz). U izvesnim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(R<z>) i m je 0. U još nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(Rz) i m je 1. Rz ima vrednosti kao što je opisano u rezimeu i izvođenjima gore navedenim.
2
[0083] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO i G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a gde G1a je opciono supstituisan fenil.
[0084] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1a
2)mO i G1 je -(C1-C6alkilenil)-G gde G1a je po izboru supstituisan cikloalkil. U nekim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani ciklopropil.
[0085] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1 a
2)mO, a G je G1.
[0086] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a i G1a je opciono supstituisan aril.
[0087] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a, a G1a je opciono supstituisan fenil.
[0088] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a, a G1a je opciono supstituisan cikloalkil (na pr. opciono supstituisani monociklični cikloalkil).
[0089] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je N; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a i G1a je opciono supstituisan heterocikl (na pr. opciono supstituisan monociklični heterocikl).
[0090] Ostali primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; i X2 je CRx2.
[0091] Ipak, drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRu; X2 je CRx2 , a Ry je metil.
2
[0092] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil i L1 je CH2, C(O), (CH2)mO ili (CH2)mN(Rz). U nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO. U još nekim izvođenjima, L1 je (CH2)mO i m je 0. U još nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO i m je 1. U određenim izvođenjima, L1 je (CH2)mN(Rz). U izvesnim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(R<z>) i m je 0. U još nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(Rz) i m je 1. Rz ima značenje kako je opisano u rezimeu i izvođenjima gore navedenim.
[0093] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mN(Rz) i G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a gde je G1a fenil, monociklični heterocikl (na pr. tetrahidrofuranil) ili monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil , ciklopentil, cikloheksil), od kojih je svaki (uključujući primere prstenova) opciono supstituisan.
[0094] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mN(Rz), m je 0, Rz je vodonik i G1 je G1a gde G1a je fenil, monociklični heterocikl (na pr. tetrahidrofuranil) ili monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil, ciklopentil , cikloheksil), od kojih je svaki (uključujući i primere prstenova) opciono supstituisan.
[0095] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mN(Rz), m je 0, Rz je vodonik i G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a gde G1a je monociklični heterocikl (na pr. tetrahidrofuranil) ili monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil), od kojih je svaki (uključujući i primere prstenova) opciono supstituisan. U nekim izvođenjima G<1>je-(C1-C3alkilenil)-G1a gde G1a je opciono supstituisan monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, od kojih je svaki opcionalno supstituisan). U nekim izvođenjima G<1>je -(CH2)-G1a gde G1a je opciono supstituisan monociklični cikloalkil (na pr. ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, od kojih je svaki opciono supstituisan). U određenim izvođenjima, G1a je opciono supstituisan monociklični heterocikl (na pr. opciono supstituisan tetrahidrofuranil). U određenim izvođenjima, G<1a>je opciono supstituisan ciklopropil. U nekim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani ciklopropil.
2
[0096] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1
2)mO, a G je C1-C6alkil ili alkoksialkil. U određenim izvođenjima, G<1>je C1-C6alkil (na pr. metil, etil, izobutil ili 2,2-dimetilpropil). U određenim izvođenjima, G<1>je alkoksialkil.
[0097] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, a G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a gde G1a je opciono supstituisan fenil.
[0098] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, a G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a gde G1a je opciono supstituisan cikloalkil. U nekim izvođenjima, G<1a>je opciono supstituisan ciklopropil. U nekim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani ciklopropil.
[0099] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, a G1 je G1a.
[0100] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO i G1 je G1a, a G1a je opciono supstituisan aril.
[0101] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1a
2)mO i G1 je G , a G1a je opciono supstituisan fenil.
[0102] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO i G1 je G1a, a G1a je opciono supstituisan cikloalkil (na pr. opciono supstituisan monociklični cikloalkil)
[0103] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je CRx1; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1a
2)mO i G1 je G1a, a G je opciono supstituisan heterocikl (na pr. opciono supstituisani monociklični heterocikl)
[0104] Dalje, drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , a Ry je metil.
[0105] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojima Y1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , a Ry je metil, a L1 je CH2, CH2, C(O), (CH2)mO ili (CH2)mN(Rz). U izvesnim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO. U još nekim izvođenjima, L1 je (CH2)mO i m je 0. U još nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mO i m je 1. U nekim izvođenjima, L1 je (CH2)mN(Rz). U nekim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(R<z>) i m je 0. U još drugim izvođenjima, L<1>je (CH2)mN(Rz) i m je 1. Rz ima značenje kako je opisano u rezimeu i izvođenjima u ovom tekstu ranije.
[0106] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO i G1 je G1a.
[0107] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a i G1a je opciono supstituisan aril.
[0108] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a i G1a je opciono supstituisan fenil.
[0109] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH 1
2)mO, G je G1a i G1a je opciono supstituisan cikloalkil (na pr. opciono supstituisani monociklični cikloalkil).
[0110] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO, G1 je G1a i G1a je opciono supstituisan heterocikl (na pr. opciono supstituisani monociklični heterocikl).
[0111] Drugi primeri grupe jedinjenja sa formulom (I) su usmereni na one u kojimaY1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2 , Ry je metil, L1 je (CH2)mO i G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a pri čemu G1a je opciono supstituisan cikloalkil. U nekim izvođenjima, G<1a>je opciono supstituisan ciklopropil. U nekim izvođenjima, G<1a>je nesupstituisani ciklopropil.
1
[0112] U okviru svake grupe jedinjenja sa formulom (I) koja je gore opisana, A1 , A2 , A3 i A4 imaju značenja koja su opisana u gore navedenom rezimeu i izvođenjima.
[0113] Na primer, u okviru svake grupe jedinjenja sa formulom (I) koja je gore opisana, primeri podgrupe uključuju one u kojima A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je CR<4>; ili jedan od A1 , A2 , A3 i A4 je N.
[0114] Ostali primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima A<1>je CR<1>, A<2>je CR2 , A3 je CR3 i A4 je CR4.
[0115] Ostali primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima jedan od A<1>, A2 , A3 i A4 je N.
[0116] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima A<1>je CR<1>, A2 je CR2 , A3 je CR3 i A4 je N.
[0117] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima dva od A<1>, A2 , A3 i A4 su N.
[0118] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima A<1>je N, A<2>je CR2 , A3 je N i A4 je CR4.
[0119] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima A<1>je N, A<2>je CR2 , A3 je CR3 i A4 je N.
[0120] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima tri od A<1>, A<2>, A3 i A4 su N.
[0121] Još neki primeri podgrupe uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima A<1>je N, A<2>je CR2 , A3 je N i A4 je N.
2
[0122] Od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R1 , R2 , R3, R4 , Rx , Ru; Rx1 , Rx2 , m i opcioni supstituenti za G1 su kako je opisano u rezimeu i izvođenjima gore navedenim.
[0123] Na primer, od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R2 je vodonik, C1-C6alkil, NO a
2, G2 , -S(O)2R2d, -S(O) c
2NR2bR2 , -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O) R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima, R<2>je -S(O)2R2d, -S(O) 2e
2NR2bR2c, -N(R )S(O)2R2d ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c. U nekim izvođenjima, R<2>je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d.
[0124] Na primer, od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O) e
2R2d ili -N(R2 )S(O)2NR2bR2c i Rx je vodonik ili metil. U nekim izvođenjima, R<x>je vodonik.
[0125] Na primer, od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, Rx je vodonik i Rx1 je vodonik, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , Gx1 ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa ORax1. U nekim izvođenjima, R<x1>je vodonik, -C(O)OR<ax1>ili -C(O)NRbx1Rcx1.
[0126] Na primer, od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, Rx je vodonik, Rx1 je vodonik, -C(O)ORax1 ili -C(O)NRbx1Rcx1 i Rx2 je vodonik.
[0127] Na primer, od svih grupa i podgrupa jedinjenja sa formulom (I) opisanih u prethodnim paragrafima, R2 je -S(O)2R2d, -S(O) 2d
2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R ili -(C1-C6alkilenil)S(O)2R2d, Rx je vodonik, Rx1 je vodonik ili -C(O)NRbx1Rcx1 i Rx2 je vodonik.
[0128] Jedan aspekt pronalaska je usmeren na jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
Rx je vodonik;
Ry je metil;
Y1 je CRu pri čemu R<u>je vodonik;
X1 je CRx1 pri čemu R<x1>je vodonik ili -C(O)NR<bx1>R<cx1>;
X2 je CRx2 pri čemu R<x2>je vodonik;
L1 je (CH2)mO pri čemu m je 0;
G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a, pri čemu G<1a>je opciono supstituisan fenil ili opciono supstituisan cikloalkil; i
R2 je -S(O)2R2d, -S(O) e
2NR2bR2c, -N(R2 )S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d.
[0129] U nekim takvim izvođenjima, A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je CR<4>. U nekim daljim izvođenjima, A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je N.
[0130] Drugi aspekt pronalaska je usmeren na jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
Rx je vodonik;
Ry je metil;
Y1 je CRu pri čemu R<u>je vodonik;
X1 je CRx1 pri čemu R<x1>je vodonik;
X2 je CRx2 pri čemu R<x2>je vodonik;
L1 je (CH2)mN(Rz) ili gde m je 0 i Rz je vodonik;
G1 je -(C1-C6alkilenil)-G1a, pri čemu G<1a>je opciono supstituisan cikloalkil; i
R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d ili -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d.
[0131] U nekim takvim izvođenjima, A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je CR<4>. U nekim daljim izvođenjima, A<1>je CR<1>, A<2>je CR<2>, A<3>je CR<3>i A<4>je N.
[0132] U jednom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
4
pri čemu
Rx je vodonik ili C1-C3alkil;
Ry je C1-C3alkil, -(C2-C3alkilenil)-OH ili C1-C3haloalkil;
X1 je N ili CRx1 pri čemu
Rx1 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -C(O)Rdx1 , S(O)2Rdx1 , -S(O) x1
2NRbx1Rcx1 , G , C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja se sastoji od ORax1 , SRax1 , S(O)Rdx1 , S(O) x1
2Rd , NRbx1Rcx1 , -C(O)Rax1 , -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -S(O)2NRbx1Rcx1 i Gx1; Rax1 , Rbx1 i Rcx1 , u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
Rdx1 , u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga ili -(C1-C6alkilenil)-Ga;
X2 je N ili CRx2; pri čemu
Rx2 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -C(O)Rdx2 , S(O)2Rdx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , Gx2 , C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja se sastoji od ORax2 , SRax2 , S(O)Rdx2 , S(O) dx2
2R ,
NRbx2Rcx2 , -C(O)Rax2 , -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 i Gx2;
Rax2 , Rbx2 i Rcx2 , u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb ili -(C1-C il)-Gb
6alkilen ;
Rdx2 , u svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb ili -(C1-C6alkilenil)-Gb;
Y1 je N ili CRu; pri čemu R<u>je vodonik, C1-C6alkil, halogen ili C1-C6haloalkil;
A1 je N ili CR1 , A2 je N ili CR2 , A3 je N ili CR3; i A4 je N ili CR4; pod uslovom da nula, jedan, dva ili tri od A1 , A2 , A3 i A4 su N;
R1 , R3 i R4 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, CN ili NO2;
R2 je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C( O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2 d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c i -(C1-C6alkilenil)-CN; R2a, R2b, R2c i R2e, u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja se sastoji od -ORz1 , NRz1Rz2 , -C(O)ORz1 , -C(O)NRz1Rz2 , -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 i G2b;
R2d, u svakom pojavljivanju, je nezavisno C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja se sastoji od -ORz1 , NRz1Rz2 , -C(O)ORz1 , -C(O)NRz1Rz2 , -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 i G2b;
Rz1 i Rz2 , u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
Gx1 , Gx2 , Ga, Gb, G2a i G2b, u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Rv;
L1 je odsutan, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)npri čemu n je 0, 1 ili 2; ili (CH2)mN(Rz) pri čemu R<z>je vodonik, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, (C2-C3alkilenil)-OH ili nesupstituisani ciklopropil;
m je 0 ili 1;
G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a; pri čemu svaki G<1a>je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil ili cikloalkenil i svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Rw;
Rv i Rw, u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, -ORh , -OC(O)Ri , -OC(O)NRjRk , -SRh , -S(O)2Rh , -S(O)2NRjRk , -C(O)Rh ,-C(O)ORh , -C(O)NRjRk , -NRjRk , -N(Rh)C(O)Ri , -N(Rh)S(O)2Ri , -N(Rh)C(O)O( R1), -N(Rh)C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-ORh , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2Rh , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-C(O)Rh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)ORh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)S(O)2Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)NRjRk ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
Rh , Rj, Rk , u svakom pojavljivanju, svaki je nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; i
Ri , u svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0133] Jedinjenja sa formulom (I) mogu sadržati jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma. Jedinjenja formule I mogu takođe da postoje kao pojedinačni stereoizomeri (uključujući enantiomere i diastereomere) i njihove smeše. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja formule I mogu biti sintetički pripremljeni od komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili hiralne centre ili pripremanjem racemskih smeša i nakon toga rastvaranjem pojedinačnog stereoizomera koristeći metode koje su poznate stručnjacima u oblasti. Primeri rastvaranja su, na primer, (i) vezivanje mešavine enantiomera za hiralna pomoćna sredstva, izdvajanje rezultujuće smeše dijastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom, nakon čega sledi oslobađanje optički čistog proizvoda; ili (ii) odvajanje smeše enantiomera ili diastereomera na hiralnim hromatografskim kolonama.
[0134] Jedinjenja formule I mogu takođe uključivati različite geometrijske izomere i njihove smeše koje proizlaze iz disposicije supstituenata oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik, dvostruke veze ugljenik-azot, cikloalkil grupe ili heterociklične grupe. Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot su označeni kao Z ili E konfiguracija i supstituenti oko cikloalkila ili heterocikla su označeni kao cis ili trans konfiguracija.
[0135] Treba razumeti da u okviru ovog pronalaska, jedinjenja koja su ovde prikazana, mogu pokazati fenomen tautomerizma i svi tautomerni izomeri su obuhvaćeni predmetom pronalaska.
[0136] Prema tome, crteži formule unutar ove specifikacije mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih ili stereoizomernih oblika. Treba podrazumevati da pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni ili stereoizomerni oblik i njihove smeše i ne trebaju biti ograničeni samo na neki određeni tautomerni ili stereoizomerni oblik koji se koristi u okviru crteža formule.
[0137] Primeri jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na:
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]acetamid;
N-metil-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
etil 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoat; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzojeva kiselina;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloksi)fenil]metansulfonamid;
6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-etil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamid;
N-ciklopentil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid;
N-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid;
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamid;
N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid;
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid;
4-[5-(hidroksimetil)-2-fenoksifenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid;
N,N-dimetil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]sumporni diamid;
N-[5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoksipiridin-3-il]metansulfonamid;
N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
N-[4-(2-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[3-hloro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]metansulfonamid;
6-metil-4-[2-fenoksi-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid;
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}metansulfonamid;
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil] sirćetna kiselina;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamid;
etil 4-(ciklopentilamino)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoat;
4-{5-[(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)metil]-2-fenoksifenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzil]amino}-4-oksobutanska kiselina;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(benziloksi)-5-(2-hidroksietil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
metil [4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetat;
2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-etilacetamid;
2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N,N-dimetilacetamid;
N-[4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]metansulfonamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamid;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)karbonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)benzamid;
terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]pirolidin-3-il}karbamat;
4
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(cikloheksiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(ciklopentiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid;
6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-metilsumporni diamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid;
metil 6-metil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat;
metil 1,6-dimetil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat;
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat;
6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina;
etil 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat;
N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat;
etil 4-[5-(etilamino)-2-fenoksifenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat;
etil 4-{5-[etil(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat;
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilna kiselina;
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid;
6-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid;
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on;
N-etil-N,6-dimetil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid;
4-{4-[(etilsulfonil)amino]-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi}benzamid;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoksifenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid;
N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid;
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-{3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]-4-fenoksifenil}metansulfonamid;
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid;
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]propan-1-sulfonamid;
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzensulfonamid;
6-(cikloheksilamino)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
6-(cikloheksilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]sumporni diamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid;
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}propan-1-sulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-N'-metilsumporni diamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid;
4
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]sumporni diamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid;
5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid;
N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid;
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid;
2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
N-(3,4-difluorobenzil)-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[4-(trifluorometoksi)benzil]benzamid;
2-{4-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(furan-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}karbamat;
terc-butil 4-{[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]amino}piperidin-1-karboksilat;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(4-hlorobenzoil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(4-hlorofenil)(hidroksi)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil]etansulfonamid;
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}etansulfonamid;
N-{4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid;
N-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-[2-(cikloheksilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on;
4-[2-(2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(4-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(3-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(4-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
3-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril;
4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]etansulfonamid;
4-[2-(izohinolin-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[2-hloro-5-(trifluorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
2-{4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}acetamid;
4-[2-(3-aminofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(izohinolin-7-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(3,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(3,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[2-(4-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2-metoksifenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[3-(dimetilamino)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
2-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril;
4-[2-(3-hloro-2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(naftalen-1-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(5-fluoro-2-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-7-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(propan-2-il)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(izohinolin-8-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(2-benzilfenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(bifenil-2-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-iloksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(4-oksocikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(3-fluorooksetan-3-il)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
6-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
6-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4
6-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklobutiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopentilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(cikloheksiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopentiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2-ciklopropiletoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(cikloheptiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[2-(2-metilpropoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[2-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metoksi}-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{2-[(2-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(cikloheksilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{2-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2R)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(1-terc-butoksipropan-2-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{2-[(1-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-metil-4-{2-[(4-metilcikloheksil)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklobutilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]ciklopropansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-metoksietansulfonamid;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[triciklo[3.3.1.13,7]dek-2-iloksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(4-bromo-2-metoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
1
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-[(ciklopropilmetil)amino]-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
6-(2,4-difluorofenoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-metilfenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N-etil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(1,3-tiazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
etil 4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat;
4-[2-etoksi-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
2
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
4-[5-(etilsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-(2,4-difluorofenoksi)-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4-[2-(ciklopropilamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N,N,6-trimetil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
6-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dietil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid;
4-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dimetil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1-hidroksietil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(fenilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(fenilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfbnil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[5-(ciklopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(fenoksimetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]etansulfonamid;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-l,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(dimetilamino)etansulfonamid;
etil4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]benzonitril;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(fenilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[2-(2-hidroksietil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]sulfonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
terc-butil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat;
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbenzensulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(piridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[3-(hidroksimetil)fenoksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
N-[2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
terc-butil 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat;
4-[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(ciklopropilmetoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-7-oksoN-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[5-(etilsulfonil)-2-(pirolidin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[5-(etilsulfonil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid;
4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3'-fluorobifenil-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetonitril;
N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(2-metoksietil)etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(piridin-2-ilmetil)etansulfonamid;
N-(ciklopropilmetil)-N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)etansulfonamid;
4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(3-formil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[6-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid;
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4'-(ciklopropilmetoksi)-3'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-karbonitril; i
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(4-hidroksipiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on.
[0138] U određenim realizacijama, jedinjenje formule I je izabrano iz grupe koju čine:
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoksifenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid;
N-[4-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid;
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid;
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid;
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metansulfonamid; i
N-[4-(4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U određenim realizacijama, jedinjenje formule I je izabrano iz grupe koju čine:
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid;
4-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on;
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid;
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid;
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on;
4-[2-(cikloheksiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; i
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0139] U nekim izvođenjima, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0140] Jedinjenja formule I se mogu koristiti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" označava one soli koji su u okviru medicinskog procenjivanja pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i koje imaju srazmerno razumni odnos koristi/rizika.
[0141] Farmaceutski prihvatljive soli su opisane u S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[0142] Jedinjenja sa formulom (I) mogu sadržati ili baznu ili kiselinsku funkcionalnost ili oboje i mogu se konvertovati u farmaceutski prihvatljivu so, ako je potrebno, koristeći pogodnu kiselinu ili bazu. Soli mogu biti pripremljene in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja pronalaska.
[0143] Primeri kiselih adicionih soli uključuju, ali nisu ograničeni na acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, malat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, fosfat, glutamat , bikarbonat, p-toluensulfonat i undekanoat. Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa takvim sredstvima kao što su niži alkil halidi kao što su, ali bez ograničenja, metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati; halidi sa dugim lancem, kao što su, ali bez ograničavanja, decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi; arilalkil halidi kao što su benzil i fentil bromidi i drugi. Na taj način se dobijaju proizvodi rastvorljivi u vodi ili ulju ili disperzivni proizvodi. Primeri kiselina koje mogu biti korišćene da bi se formirale farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju takve neorganske kiseline kao što su hlorovodnična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i takve organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, 4-metilbenzensulfonska kiselina, sukcinična kiselina i limunska kiselina.
[0144] Bazne adicione soli mogu se pripremati in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz ovog pronalaska reakcijom ostatka koji sadrži karboksilnu kiselinu sa pogodnom bazom kao što je, ali ne ograničavajući se, hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijakom ili organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, katjone zasnovane na alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima kao što su, ali bez ograničenja, litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i aluminijumske soli i slično i netoksični kvaternarni amonijum i aminske katjone, uključujući amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin i slično. Drugi primeri organskih amina koji su korisni za stvaranje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin i slično.
[0145] Izraz "farmaceutski prihvatljiv prolek" ili "prolek" koji se ovde koristi, predstavlja ona prolekovita jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja su, u okviru zdravog medicinskog procenjivanja, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima čoveka i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergičnog odgovora i slično, koje imaju srazmerno razumni odnos koristi/rizika i delotvorna su u odnosu na njihovu nameravanu upotrebu.
[0146] Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja sa formulom (I) formirana sintetičkim sredstvima ili formirana in vivo biotransformacijom proleka.
[0147] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u ne-solvatnim, ali i solvatnim oblicima, uključujući hidratovane oblike, kao što su hemi-hidrati. Generalno, solvatni oblici, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što je voda i etanol, između ostalog su ekvivalentni nerastvorenim formama u svrhe pronalaska.
Opšte sinteze
1
[0148] Jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući jedinjenja opšte formule (I) i specifične primere, mogu se pripremiti, na primer, putem reakcionih puteva prikazanih u shemama 1-5. Varijante A1 , A2 , A3, A4 , X1 , X2 , Y1 , L1 , G1 , Rx i Ry koje se koriste u narednim šemama imaju značenja koja su navedena u rezimeu i u odeljku detaljnog opisa osim ako nije drugačije naznačeno.
[0149] Skraćenice koje se koriste u opisima shema i specifičnim primerima imaju sledeće značenje: n-BuLi ili BuLi za n-butil litijum, DBU za 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, DIAD za diizopropil azodikarboksilat; DME za 1,2-dimetoksietan, DMF za dimetilformamid, DMSO za dimetil sulfoksid, EtOAc za etil acetat; mCPBA za 3-hloroperbenzoeva kiselina, MeOH za metanol; Pd(PPh3)4za tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), Preparativna HPLC za preparativnu HPLC; THF za tetrahidrofuran, TFA za trifluorosirćetnu kiselinu i HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi.
[0150] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti (a) tretiranjem aril halida, aril mezilata ili aril triflata sa aril boronskom kiselinom ili njenim derivatima (na pr. estri boronske kiseline) pod uslovima Suzuki kuplovanja (N. Miyama i A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem.1999, 576:147-148) i (b) uklanjanjem zaštitne grupe (PG), kao što je ilustrovano u Shemi 1. Ovakvo kuplovanje jedinjenja sa formulom (1) pri čemu R<101>je Br, Cl, mezilat ili triflat sa jedinjenjima formule (2) pri čemu R<102>je boronska kiselina ili njeni derivati (na pr. estri boronske kiseline) ili kuplovanje (1) pri čemu R<101>je boronska kiselina ili njeni derivati (na pr. estri boronske kiseline) sa jedinjenjima (2) pri čemu R<102>je Br, Cl, mezilat ili triflat, obezbeđuje intermedijere sa formulom (3). Generalno, reakcija kuplovanja je izvršena u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze i opciono u prisustvu liganda i u pogodnom rastvaraču pri povišenoj temperaturi (na primer, na oko 80°C do oko 150°C). Reakcija može biti olakšana mikrotalasnom zračenjem. Primeri paladijumskog katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i paladijum(II)acetat. Primeri pogodnih baza koje mogu biti korišćene uključuju, ali nisu ograničeni na, karbonate ili fosfate natrijuma, kalijuma i cezijuma; i cezijum fluorid. Primeri pogodnih liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamant, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (X-fos) i 1,1'-bis(difenilfosfonil) ferocen. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju metanol, dimetoksietan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dioksan, tetrahidropiran i vodu ili njihove smeše.
2
[0151] Alternativno, tretiranje formule (1) pri čemu R<101>je Br, Cl ili triflat sa boronskom kiselinom formule (4), nakon čega sledi izmeštanje fluoridnog atoma iz (4) sa nekim odgovarajućim alkoholom ili aminom formule G<1>-L<1>-H pri čemu L<1>je O ili NH, obezbeđuje jedinjenja sa formulom (3) ili formulom (I) pri čemu R<x>je vodonik.
[0152] Izmeštanje fluora sa alkoholom ili aminom može se postići u rastvaraču, kao što je, ali bez ograničenja, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, dioksan ili tetrahidrofuran i u prisustvu baze kao što je, ali bez ograničenja, cezijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum hidrid i na temperaturi od oko 40°C do oko 120 °C.
[0153] Zaštitna grupa (PG) može se ukloniti in situ tokom reakcije izmeštanja ili pod uslovima kuplovanja opisanih gore.
[0154] Alternativno, uklanjanje zaštitne grupe (PG) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) pri čemu R<x>je vodonik, može da se postigne korišćenjem reakcionih uslova poznatih uopšteno stručnjaku u oblasti ili njihovim modifikacijama. Na primer, grupa za zaštitu tozila može se ukloniti u prisustvu baze kao što je, ali bez ograničenja, cezijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum hidrid. Reakcija je generalno izvedena u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je, ali bez ograničenja, dimetilsulfoksid, metanol ili tetrahidrofuran i na temperaturi od oko 40°C do oko 120°C. Benzil zaštitna grupa može biti uklonjena hidrogenacijom u prisustvu katalizatora kao što je, ali bez ograničenja, paladijum na ugljeniku i pod atmosferom vodonika. Reakcija se tipično izvodi u prisustvu rastvarača kao što je, ali bez ograničenja, metanol ili etil acetat i na približno sobnoj temperaturi.
[0155] Uklanjanje zaštitne grupe (trimetilsilil)etoksi)metil može se postići tretmanom baze kao što je, ali ne ograničavajući se, cezijum karbonat ili natrijum hidrid ili sa fluoridnim reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se, TBAF (tetrabutilamonijum fluorid). Reakcija je generalno izvedena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je, ali ne ograničavajući se, dimetilsulfoksid, etanol ili tetrahidrofuran i na temperaturi od oko 40°C do oko 120°C. Uklanjanje (trimetilsilil)etoksi)metil zaštitne grupe takođe se može postići tretmanom sa blagom kiselinom, kao što je, ali ne ograničavajući se, vodena hlorovodonična kiselina.
Reakcija je generalno izvedena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je, ali ne ograničavajući se, etanol ili metanol i na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C.
[0156] Konverzija jedinjenja sa formulom (I) pri čemu R<x>je vodonik do (I) pri čemu R<x>je C1-C3alkil može da se postigne sa alkilacijskim sredstvom formule RxR103 pri čemu R<103>je halogen, triflat ili mezilat. Generalno, reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se, natrijum hidrid ili kalijum karbonat i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, tetrahidrofuran ili dimetilformamid i na temperaturi od oko 40°C do oko 120°C.
Shema 1
[0157] Jedinjenja sa formulom (1) pri čemu Y<1>je CR<u>, X<1>i X<2>su CH i R<u>je vodonik, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil mogu biti pripremljeni opštim sintetičkim postupcima kao što je prikazano u shemi 2.
[0158] Tretiranje jedinjenja sa formulom (6), pri čemu halo je Br, Cl ili I, sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom na povišenoj temperaturi (na pr. oko 60°C do oko 100°C), u odsustvu ili u prisustvu baze i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, DMF, obezbeđuje jedinjenja sa formulom (7). Primeri pogodnih baza uključuju, ali ne ograničavajući se, litijum ili natrijum metanolat. Katalitička hidrogenizacija jedinjenja (7) u prisustvu katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se, Reni-Nikal i pod atmosferom
4
vodonika (oko 30 psi) i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, etil acetat, na približno sobnoj temperaturi, generalno daje jedinjenja sa formulom (8). Zaštita atoma azota sa zaštitnom grupom kao što je, ali ne ograničavajući se, benzil, tozil i (trimetilsilil)etoksi) metil grupa može biti izvedena iz reakcije sa nekim odgovarajućim halidom u prisustvu jake baze kao što je, ali ne ograničavajući se, natrijum hidrid, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (9).
[0159] Tretiranje jedinjenja sa formulom (9) sa nekom kiselinom kao što je, ali ne ograničavajući se, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, dioksan ili voda, na oko 40°C do oko 100°C, obično obezbeđuje jedinjenja sa formulom (10).
[0160] Alkilacija jedinjenja sa formulom (10) sa halidom ili mezilatom, u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se, natrijum hidrid, cezijum karbonat ili kalijum karbonat i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C obično obezbeđuje jedinjenja sa formulom (11).
[0161] Tretiranje jedinjenja sa formulom (11) sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) generalno daje jedinjenja sa formulom (12). U osnovi, konverzija može biti olakšana paladijumskim katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) ili paladijum(II)acetat, nekim opcionim ligandom kao što je, ali ne ograničavajući se, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (X-fos) ili 1,1'-bis(difenilfosfonil) ferocen i bazom kao što su, ali ne ograničavajući se, karbonati, acetati ili fosfati natrijuma, kalijuma i cezijuma; i cezijum fluorid. Neograničavajući primeri pogodnih rastvaračas uključuju metanol, dimetoksietan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dioksan, tetrahidropiran i vodu ili njihove smeše.
Shema 2
[0162] Jedan od pristupa za pripremanje jedinjenja sa formulom (1) pri čemu Y<1>je N, R<101>je Cl i X1 i X2 su CH, je opisan u shemi 3.
[0163] Tretiranjem (13) sa amonijum hidroksidom na oko 100°C do oko 150 °C mogu se dobiti amini sa formulom (14).
[0164] Jodiranje jedinjenja (14) sa N-jodosukcinimidom u rastvoru kao što je, ali ne ograničavajući se, acetonitril ili aceton, na temperaturi od oko 40°C do oko 85°C, obično daje jedinjenja sa formulom (15). Kasnije kuplovanje sa (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan koristeći uslove reakcije Suzuki kuplovanja kao što je opisano u shemi 1 obezbeđuje jedinjenja sa formulom (16). Ciklizacija jedinjenja (16) nakon čega sledi zaštita atomom azota obično daje jedinjenja sa formulom (17).
[0165] Ciklizacija jedinjenja (16) može biti izvedena u prisustvu neke kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se, sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina i na povišenoj temperaturi (na pr. oko 50°C do oko 100°C).
Shema 3
[0166] Jedinjenja sa formulom (1) pri čemu Y<1>je N, R<101>je Cl, X<1>je -COOR<ax1>ili -C(O)NRbx1Rcx1 , Rax1 , Rbx1 i Rcx1 su vodonik ili C1-C6alkil i X2 je CH mogu se pripremiti korišćenjem sintetskog puta prikazanog u shemi 4.
[0167] Tretiranje jedinjenja (15) sa piruvičnom kiselinom u prisustvu paladijum katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se, paladijum(II)acetat i bazom kao što je, ali ne ograničavajući se, DBU i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, DMF i na povišenoj temperaturi (na pr. na oko 80°C do oko 150°C) generalno dovodi do stvaranja kiseline sa formulom (18). Esterifikacija jedinjenja (18) do (19) može biti izvedena pomoću reakcionih uslova poznatih stručnjacima iz oblasti, na primer, pomoću tretiranja sa nekim alkoholom pod kiselim uslovima. Dalja zaštita jedinjenja (19) koristeći reakcione uslove opisane u shemi 2 za konverziju jedinjenja (8) do (9) može obezbediti dobijanje jedinjenja sa formulom (20). Transformacija jedinjenja (20) do (21) može biti izvedena pomoću postepene reakcije (a) hidrolize estra u odgovarajuću kiselinu i (b) konverzijom kiseline u odgovarajuće amid.
[0168] Kiselina se može transformisati u odgovarajući hlorid kiseline tretmanom sa oksalil hloridom u prisustvu katalitičke količine DMF na približno sobnoj temperaturi i u odgovarajućem rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se, tetrahidrofuran ili dihlormetan.
[0169] Dobijeni kiseli hlorid može se konvertovati u amid sa formulom (21) pomoću tretiranja sa aminom formule HNRbx1Rcx1 u rastvoru kao što je, ali ne ograničavajući se, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili dihlorometan na temperaturi od približno sobne temperature do oko 50°C, opciono u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se, trietilamin, diizopropiletilamin ili kalijum karbonat i opciono u prisustvu katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin. Alternativno, kiselina može reagovati sa aminom sa formulom HNRbx1Rcx1 u rastvoru kao što je, ali ne ograničavajući se, tetrahidrofuran ili dimetilformamid u prisustvu reagensa kuplovanja kao što je 1,1'-karbonildiimidazol (CDI), bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinski hlorid (BOPC1), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), polimerom podržan 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (PS-DCC), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), u prisustvu ili u odsustvu pomoćnih povezivača kao što je, ali ne ograničavajući se, 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) ili 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT). Reakcija se generalno može voditi u prisustvu ili odsustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se, N-metil morfolin, trietilamin ili diizopropiletilamin.
Shema 4
[0170] Shema 5 pokazuje opšti pristup pripreme jedinjenja sa formulom (1) pri čemu Y<1>je CRu, R101 je halogen, X1 je -COORax1 ili -C(O)NRbx1Rcx1 , Rax1 , Rbx1 i Rcx1 su vodonik ili C1-C 2
6alkil i X je CH.
[0171] Estar sa formulom (23) može se dobiti iz (a) tretiranja jedinjenja (6) sa dietil oksalatom u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se, kalijum etoksid ili natrijum etoksid, u rastvoru kao što je, ali ne ograničavajući se, etanol, dioksan ili dietiletar i na temperaturi od oko 40°C do oko 80°C; i (b) ciklizacijom rezultujućeg jedinjenja (22) u prisustvu gvožđa i u etanolu i sirćetnoj kiselini, na temperaturi od oko 80°C do oko 100°C. Konverzija jedinjenja (23) do (26) može se postići primenom reakcionih uslova koji su gore opisani.
[0172] Etil estar sa formulom (26) se može dalje hidrolizovati do odgovarajuće kiseline. Dobijene kiseline se mogu transformisati u odgovarajući estar ili amid kao što je opisano u shemi 4.
Shema 5
[0173] Optimalni uslovi reakcije i reakciona vremena za svaki pojedinačni korak mogu se razlikovati u zavisnosti od određenih reaktanata koji se koriste i supstituenata prisutnih u reakcionim smešama. Osim ako nije drugačije naznačeno, rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi mogu biti lako izabrani od strane nekog stručnjaka u oblasti. Specifične procedure su date u odeljku Primeri sinteze. Reakcije se mogu dalje obrađivati na konvencionalan način, na pr. uklanjanjem rastvarača od ostatka i dalje prečišćavanje prema metodologijama koje su opšte poznate u struci kao što je, ali ne ograničavajući se, kristalizacija, destilacija, ekstrakcija, trituracija i hromatografija. Osim ako nije drugačije opisano, polazni materijali i reagensi su ili komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni od strane stručnjaka iz oblasti od komercijalno dostupnih materijala koristeći metode opisane u literaturi iz hemije.
[0174] Rutinski eksperimenti, uključujući odgovarajuću manipulaciju reakcionim uslovima, reagensi i sekvence sintetskog puta, zaštita bilo koje hemijske funkcionalnosti koja možda nije kompatibilna sa uslovima reakcije i deprotekcija na odgovarajućoj tački u reakcionoj sekvenci metode, su uključeni u obim pronalaska. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i deprotekciju različitih supstituenata koristeći takve pogodne zaštitne grupe su dobro poznati stručnjacima u oblasti; primeri koji se mogu naći u T. Greene i P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Sinteze jedinjenja prema pronalasku mogu biti izvedene metodama analognim onima opisanim u sintetskim shemama opisanim ranije ovde i u specifičnim primerima.
[0175] Polazni materijali, ako nisu komercijalno dostupni, mogu se pripremiti procedurama odabranim iz standardnih tehnika organske hemije, tehnika koje su analogne sintezi poznatih, strukturno sličnih jedinjenja ili tehnika koje su analogne gore opisanim shemama ili postupcima opisanim u delu primeri sinteze.
[0176] Kada se zahteva optički aktivan oblik jedinjenja prema pronalasku, on se može dobiti izvođenjem jednog od postupaka opisanih ovde koristeći optički aktivni polazni materijal (pripremljen, na primer, pomoću asimetrične indukcije odgovarajućeg reakcionog koraka) ili rastvaranjem smeše stereoizomera jedinjenja ili intermedijera koristeći standardnu proceduru (kao što je hromatografsko razdvajanje, rekristalizacija ili enzimsko rastvaranje).
[0177] Slično tome, kada se zahteva čisti geometrijski izomer jedinjenja prema pronalasku, on se može dobiti izvođenjem jednog od gore navedenih postupaka, korišćenjem čistog geometrijskog izomera kao početnog materijala ili rastvaranjem smeše geometrijskih izomera jedinjenja ili intermedijera koristeći standardnu proceduru kao što je hromatografsko razdvajanje.
Farmaceutske formulacije
[0178] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Izraz "farmaceutske formulacije" se odnosi na sastav pogodan za primenu u medicinskoj ili veterinarskoj upotrebi.
[0179] Farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje sa formulom (I), pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim farmaceutskim sredstvom, mogu se administrirati subjektima oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao praškovi, masti ili kapi), bukalno ili kao oralni ili nazalni sprej. Termin "parenteralno" kako se ovde koristi, odnosi se na načine administriranja koji uključuju intravenoznu, intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, subkutanu i intraartikularnu injekciju i infuziju.
[0180] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" koji se ovde koristi, označava netoksično, inertno čvrsto, polučvrsto ili tečno punilo, razređivač, materijal za inkapsulaciju ili pomoćnu formulaciju bilo kog tipa. Neki primeri materijala koji mogu biti farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što je, ali ne ograničavajući se, laktoza, glukoza i saharoza; skrob kao što je, ali ne ograničavajući se, kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što je, ali ne ograničavajući se, natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; praškasti tragakant; malt; želatin; talk; ekscipijenti kao što je, ali ne ograničavajući se, kakao puter i supozitorijski voskovi; ulja kao što je, ali ne ograničavajući se, ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena, ulje suncokreta, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol; estri kao što je, ali ne ograničavajući se, etil oleat i etil laurat; agar; puferni agensi kao što je, ali ne ograničavajući se, magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatni puferski rastvori, kao i ostala netoksična kompatibilna maziva kao što je, ali ne ograničavajući se, natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za prevlačenje, zaslađivanje, arome i parfimišući agensi, konzervansi i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u sastavu, prema proceni formulatora.
[0181] Farmaceutske formulacije za parenteralno injektiranje sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili ne-vodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne prahove za resuspenziju u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih vodenih i ne-vodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili prenosioca uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), injekcioni organski estri (kao je etil oleat) i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za prevlačenje, kao što je lecitin, održavanjem potrebnih veličina čestica u slučaju disperzija i korištenjem surfaktanta.
[0182] Ove formulacije mogu takođe sadržati dodatna pomoćna sredstva kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulziju i sredstva za disperziju. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe je poželjno uključiti izotonična sredstva kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično.
1
Produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može se izvesti uz uključivanje agenasa koji odlažu apsorpciju kao što je aluminijum monostearat i želatin.
[0183] U nekim slučajevima, kako bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može izvršiti upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa lošom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka zavisi od njegove brzine rastvaranja, koja, pak, može zavisiti od kristalne veličine i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija formulacije lekova koji se primenjuje parenteralno može se izvršiti rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom prenosiocu.
[0184] Injekcione depo forme su napravljene formiranjem mikroinkapsulirajuće matrice za lek u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa lek prema polimeru i prirode određenog polimera koji se primenjuje, može se kontrolisati brzina oslobađanja leka. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injekcione formulacije su takođe pripremljene tako što se uvode u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0185] Injekcione formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava ćelije bakterija ili inkorporiranjem sterilizacionih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injekcionom mediju neposredno pre upotrebe.
[0186] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U nekim izvođenjima, čvrsti dozni oblici mogu sadržati od 1% do 95% (m/m) jedinjenja formule 1. U nekim izvođenjima, jedinjenje formule I može biti prisutno u čvrstom doznom obliku u opsegu od 5% do 70% (m/m). U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punilima ili dodacima kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza , manitol i silicijumova kiselina; b) vezivima kao što su karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; c) humektantima kao što je glicerol; d) sredstvima za dezintegraciju kao što je agaragar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; e) sredstvima za zadržavanje otpornosti kao što je parafin; f) apsorpcionim
2
akceleratorima kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja; g) sredstvima za vlaženje kao što je cetil alkohol i glicerol monostearat; h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonitna glina i i) mazivima kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe sadržati sredstva za puferovanje.
[0187] Farmaceutska formulacija može biti jedinični oblik doziranja. U takvoj formi preparat je podeljen u jedinične doze koji sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti upakovani preparat, paket koji sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doziranja može biti kapsula, tableta, ravne kapsule ili pastile ili može biti odgovarajući broj bilo kog od ovih oblika u pakovanju. Količina aktivne komponente u jediničnoj dozi može se varirati ili podešavati od 0,1 mg do 1000 mg, od 1 mg do 100 mg ili od 1% do 95% (m/m) od jedinične doze, prema datoj aplikaciji i potentnosti aktivne komponente.
Formulacija može, po želji, takođe sadržati druga kompatibilna terapijska sredstva
[0188] Doza koju treba administrirati subjektu može se utvrditi pomoću efikasnosti određenog jedinjenja koje se primenjuje i stanja subjekta, kao i telesne težine ili površine oblasti subjekta koga treba tretirati. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom, veličinom bilo kojih negativnih neželjenih efekata koji prate primenu određenog jedinjenja kod određenog subjekta. Pri određivanju delotvorne količine jedinjenja za primenu u lečenju ili profilaksi poremećaja koji se tretira, lekar može proceniti faktore kao što su nivoi plazma cirkulacioni nivo jedinjenja, toksičnosti jedinjenja i/ili progresija bolesti, itd. U osnovi, dozni ekvivalent jedinjenja je od oko 1 mg/kg do 100 mg/kg za tipične subjekte.
[0189] Za administraciju, jedinjenja formule I mogu se primenjivati brzinom koja je određena faktorima koji mogu uključiti, ali nisu ograničeni na, LD50jedinjenja, farmakokinetički profil jedinjenja, kontraindikovani lekovi i neželjeni efekti jedinjenja u različitim koncentracijama, što se primenjuje na masu i sveukupno zdravlje subjekta. Administracija se može postići putem pojedinačnih ili podeljenih doza.
[0190] Jedinjenja koja se koriste u farmaceutskom postupku iz prijave mogu se davati u inicijalnoj dozi od oko 0,001 mg/kg do oko 100 mg/kg dnevno. U nekim izvođenjima, dnevna doza je od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg. Međutim, doze mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta, težine stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Određivanje pravilne doze za određenu situaciju je u sklopu veštine praktičara. Tretman se može pokrenuti sa manjim dozama, što je manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se povećava malim porastom dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. U svrhu pogodnosti, ukupna dnevna doza se može podeliti i primenjivati u delovima tokom dana, po želji.
[0191] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe iskoristiti kao punila u mekim i tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama koristeći takve nosače kao što je laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole visoke molekulske mase i slično.
[0192] Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremati sa premazima i omotačima kao što su enterični premazi i drugi premazi dobro poznati u oblasti farmaceutskih formulacija. Oni opciono mogu da sadrže sredstva koja omogućavaju neprozirnost i mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak(e) ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri ugradnih sastojaka koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0193] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je odgovarajuće, sa jednim ili više gore pomenutih nosača.
[0194] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u struci kao što je, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizatori i emulgatori kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, ulja (naročito pamučnog semena, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilenglikoli i masni kiseli estri sorbitana i njihove smeše.
[0195] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe uključivati pomoćna sredstva kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspenzije, zaslađivače, arome i parfimirajuća sredstva.
4
[0196] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar, tragakant i njihove smeše.
[0197] Formulacije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa odgovarajućim neiritantnim nosačima ili nosačima kao što je kakao puter, polietilen glikol ili supozitorijski vosak, koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni pri telesnoj temperaturi te se tako rastvaraju u rektalnoj ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0198] Jedinjenja sa formulom I mogu se takođe primenjivati u obliku lipozoma. Lipozomi generalno mogu biti izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozomi su formirani od mono- ili multi-lamelarnih hidratnih tečnih kristala koji su dispergovani u vodenom medijumu. Može se koristiti bilo koji netoksični, fiziološki prihvatljiv i metabolizirajući lipid sposoban za formiranje lipozoma. Sadašnje kompozicije u lipozomskom obliku mogu sadržati, pored jedinjenja sa formulom (I), stabilizatore, konzervanse, ekscipijente i slično. Primeri lipida uključuju, ali nisu ograničeni na, prirodne i sintetičke fosfolipide i fosfotidil holine (lecitine), koji se koriste odvojeno ili zajedno.
[0199] Metode za formiranje lipozoma su opisane, videti primer, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume KSIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq.
[0200] Dozne forme za topikalno davanje jedinjenja opisanog ovde, uključuju prahove, sprejeve, masti i inhalante. Aktivno jedinjenje može biti pomešano u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni. Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori su takođe razmatrani kao da su u okviru ovog pronalaska.
Metode za upotrebu
[0201] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mogu se davati subjektu koji pati od bromodomenom posredovanog poremećaja ili stanja. Izraz "administriranje" odnosi se na metod kontakta jedinjenja sa subjektom. Prema tome, jedinjenja sa formulom I se mogu davati injekcijom, odnosno intravenozno, intramuskularno, intrakutano, subkutano, intraduodenalno, parentalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati inhalacijom, na primer, intranazalno. Pored toga, jedinjenja sa formulom I mogu se primeniti transdermalno, topikalno i putem implantacije. U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I mogu se isporučiti oralno. Jedinjenja se takođe mogu isporučiti rektalno, bukalno, intravaginalno, okularno, andijalno ili insuflacijom.
Bromodomenom posredovani poremećaji i stanja se mogu tretirati profilaktički, akutno i hronično koristeći jedinjenja sa formulom I, u zavisnosti od prirode poremećaja ili stanja. Tipično, domaćin ili subjekt u svakoj od ovih postupaka je humani, iako drugi sisari mogu takođe imati koristi od primene jedinjenja formule I.
[0202] "Bromodomenom posredovani poremećaj ili stanje" je karakterisano učešćem jednog ili više bromodomena (npr., BRD4) u začetku, ispoljavanjem jednog ili više simptoma ili markera oboljenja, težine ili progresije poremećaja ili stanja. Shodno tome, jedinjenja sa formulom I se mogu koristiti za lečenje kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, akustičnu neuromu, akutnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijelocitnu leukemiju (monocitnu, mijeloblastnu, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitnu i promijelocitnu), akutnu t-ćelijsku leukemiju, karcinom bazalnih ćelija, karcinom žučnih kanala, karcinom bešike, kancer mozga, rak dojke, bronhogeni karcinom, karcinom grlića materice, hondrosarkom, hordom, horiokarcinom, hroničnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu (granulacitnu) leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, cistadenokarcinom, difuzni limfom velikih B-ćelija, disproliferativne promene (displazija i metaplazija), embrionalni karcinom, endometrijalni karcinom, endoteliosarkom, ependimom, epitelni karcinom, eritroleukemiju, esofagijalni kancer, karcinom dojke sa pozitivnim estrogenom, esencijalnu trombocitemiju, Evingov tumor, fibrosarkom, folikularni limfom, karcinom testikularnih germinativnih ćelija, gliom, gliosarkom, bolest teškog lanca imunoglobulina, hemangioblastom, hepatom, hepatocelularni kancer, rak prostate nesenzitivan na hormon, lejomiosarkom, leukemiju, liposarkom, karcinom pluća, limfagioendoteliosarkom, limfangiosarkom, limfoblastnu leukemiju, limfom (Hodgkin i non-Hodgkin), malignosti i hiperproliferativni poremećaji bešike, dojke, debelog crevo, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, kože i uterusa, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, leukemiju, limfom, medularni karcinom, meduloblastom, melanom, meningiom, mezoteliom, multipli mijelom, mijelogenu leukemiju, mijelom, miksosarkom, neuroblastom, karcinom srednjeg NUT-a (NMC), rak ne-malih ćelija pluća, oligodendrogliom, oralni kancer, osteogeni sarkom, rak jajnika, rak pankreasa, papilarne adenokarcinome, papilarne karcinome, pinealom, policitemiju vera, kancer prostate, karcinom rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, sarkom, karcinomom lojne žlezde, seminom, karcinom kože, karcinom malih ćelija pluća, solidne tumore (karcinome i sarkome) rak malih ćelija pluća, rak želuca, karcinom skvamoznih ćelija, sinoviome, karcinom znojne žlezde, karcinom štitne žlezde, Valdenstromovu makroglobulinemiju, tumore testisa, karcinom materice i Vilmsov tumor.
[0203] Nadalje, jedinjenja sa formulom I mogu se koristiti za lečenje inflamatornih bolesti, zapaljenskih stanja i autoimunih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na:
Adisonovu bolest, akutni giht, ankilozni spondilitis, astmu, aterosklerozu, Behčetova bolest, bolesti kožnih plikova, hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), Kronova bolest, dermatitis, ekcem, arteritis gigantskih ćelija, glomerulonefritis, hepatitis, hipofizitis, inflamatorna bolest creva, Kavasakijeva bolest, lupusni nefritis, multiplu sklerozu, miokarditis, miozitis, nefritis, odbacivanje transplantiranih organa, osteoartritis, pankreatitis, perikarditis, nodozu poliarteritisa, pneumonitis, primarnu bilijarnu cirozu, psorijazu, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, skleritis, sklerozni holangitis, sepsu, sistemski lupus eritematozus, Takajašuov arteritis, toksični šok, tiroiditis, dijabetes tipa I, ulcerativni kolitis, uveitis, vitiligo, vaskulitis i Vegenerovu granulomatozu.
[0204] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti za lečenje AIDS-a.
[0205] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti za lečenje hronične bolesti bubrega ili stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na: dijabetične nefropatije, hipertenzivne nefropatije, nefropatije povezane sa HIV-om, glomerulonefritisa, lupusnog nefritisa, IgA nefropatije, fokalne segmentne glomeruloskleroze, membranskog glomerulonefritisa, bolesti minimalnih promena, policistične bolesti bubrega i tubularnog intersticijalnog nefritisa.
[0206] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti za lečenje akutne povrede bubrega ili bolesti ili stanja uključujući, ali bez ograničavanja na: indukovana ishemijom-reperfuzijom, indukovana srčanom i velikom operacijom, indukovana perkutanom koronarnom intervencijom, indukovana radio-kontrastom, indukovana sepsom, indukovana pneumonijom i indukovana toksičnim lekovima.
[0207] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti za lečenje gojaznosti, dislipidemije, hiperholesterolemije, Alchajmerove bolesti, metaboličkog sindroma, hepatične steatoze, dijabetesa tipa II, insulinske rezistencije, dijabetske retinopatije ili dijabetske neuropatije.
[0208] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti za obezbeđivanje muške kontracepcije kod muškog subjekta koji obuhvata davanje terapeutski delotvorne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, muškoj osobi kojoj to treba.
[0209] Jedinjenja sa formulom I mogu se ko-administrirati subjektu. Izraz "ko-administriran" podrazumeva administraciju dva ili više različitih farmaceutskih sredstava ili tretmana (npr. tretman zračenja) koji se daju subjektu kombinovanjem u istom farmaceutskom sastavu ili odvojenim farmaceutskim formulacijama. Na taj način ko-administracija uključuje istovremenu administraciju jedinstvene farmaceutske formulacije koja sadrži dva ili više farmaceutskih sredstava ili administraciju dva ili više različitih sastojaka istom subjektu u istom ili različitom vremenu.
[0210] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ko-administrirati sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više sredstava za lečenje kancera, gde primeri ovih sredstava uključuju sredstva kao što su zračenje, sredstva za alkilovanje, inhibitori angiogeneze, antitela, antimetaboliti, antimitotici, antiproliferanti, antiviralna, inhibitori aurora kinaze, inhibitori promotera apoptoze (na primer, inhibitori Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1), aktivatori puteva receptora smrti, inhibitori Bcr-Abl kinaze, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) antitela, antitelo konjugata lekova, modifikatori biološkog odgovora, inhibitori ciklin zavisne kinaze, inhibitori ćelijskog ciklusa, inhibitori ciklooksigenaze-2, DVD-ovi (antitela sa dvostrukim varijabilnim domenom), inhibitor receptora viralnog onkogenog homologa leukemije (ErbB2), inhibitori faktora rasta, inhibitori proteina toplotnog šoka (HSP)-90, inhibitori histon deacetilaze (HDAC), hormonalne terapije, imunomodulatori, inhibitori inhibitora proteina apoptoze (IAPs), interkalatni antibiotici, inhibitori kinaze, inhibitori kinezina, Jak2 inhibitori, inhibitori ciljnih mesta rapamicina kod sisara, mikro RNKe, mitogen inhibitori kinaze sa regulisanim ekstracelularnim signalom, aktivirani mitogenima, multivalentni vezujući proteini, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), inhibitori poli ADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraze (PARP), platinski hemoterapeutici, inhibitori polo-slične kinaze (Plk), inhibitori fosfoinozitid-3-kinaze (bromodomen), inhibitori proteozoma, analozi purina, analozi pirimidina, inhibitori receptora tirozin kinaze, etinoidni/deltoidni biljni alkaloidi, male inhibitorne ribonukleinske kiseline (siRNK), inhibitori topoizomeraze, inhibitori ubikitin ligaze i slično, u kombinaciji sa jednim ili više od ovih sredstava.
[0211] BiTE antitela su bi-specifična antitela koja usmeravaju T-ćelije za napad na ćelije raka istovremeno vezujući dve ćelije. T-ćelija onda napadaju ciljnu ćeliju raka. Primeri biTE antitela uključuju adekatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slično. Bez da se ograničava teorijom, jedan od mehanizama pomoću kojih T-ćelije izazivaju apoptozu ciljne ćelije raka je eksocitozom komponenata citolitičke granule, koja uključuju perforin i granzim B. U tom pogledu, pokazano je da je Bcl-2 oslabio indukciju apoptoze i perforina i granzima B. Ovi podaci ukazuju na to da inhibicija Bcl-2 može poboljšati citotoksične efekte izazvane T-ćelijama kada su usmerene na ćelije kancera (V.R. Sutton, D.L. Vaux i J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
[0212] SiRNK su molekuli koji imaju endogene RNK baze ili hemijski modifikovane nukleotide. Modifikacije ne ukidaju ćelijsku aktivnost, već povećavaju stabilnost i/ili povećavaju ćelijsku potentnost. Primeri hemijskih modifikacija obuhvataju fosforotioatne grupe, 2'-deoksinukleotide, ribonukleotide koji sadrže 2'-OCH3, 2'-F-ribonukleotide, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. SiRNK može imati različite dužine (na pr., 10-200 bps) i strukture (npr. špice, jednostruke/dvostruke lance, izbočine, zaseke/praznine, mismečove) i procesirani su u ćelijama kako bi se obezbedilo aktivno utišavanje gena. SiRNK sa dvostrukom vezom (dsRNK) može imati isti broj nukleotida na svakom lancu (na tupim krajevima) ili asimetrične krajeve (prepuste). Prepusti od 1-2 nukleotida mogu biti prisutni u smisaonom i/ili antismisaonom lancu, kao i na 5'- i/ili 3'-krajevima datog lanca.
[0213] Multivalentni vezujući proteini su vezujući proteini koji sadrže dva ili više mesta za vezivanje antigena. Multivalentni vezujući proteini su projektovani tako da imaju tri ili više mesta vezivanja antigena i generalno su antitela koja se ne prirodno ne javljaju. Izraz "multispecifični vezujući protein" označava vezujući protein sposoban za vezivanje dva ili više povezanih ili nepovezanih targeta. Vezujući proteini sa dualnim varijabilnim domenom (DVD) su tetravalentni ili multivalentni vezujući proteini koji vezuju proteine koji sadrže dva ili više mesta za vezivanje antigena. Takvi DVD-ovi mogu biti monospecificni (tj. sposobni da vezuju jedan tip antigena) ili multispecifični (tj. sposobni da vezuju dva ili više tipa antigena). DVD vezujući proteini se sastoje od dva DVD polipeptida sa teškim lancima i dva dva DVD polipeptida sa lakim lancima I nazivaju se DVD Ig-ovi. Svaka polovina DVD Ig-a sadrži DVD polipeptid teškog lanca, DVD polipeptid lakog lanca i dva mesta za vezivanje antigena. Svako mesto vezivanja sadrži varijabilni domen težeg lanca i varijabilni domen lakog lanca sa ukupno 6 CDR-ova uključenih u vezivanje antigena po mestu vezivanja antigena. Multispecifični DVD-ovi uključuju DVD vezujuće proteine koji vezuju DLL4 i VEGF ili C-met i EFGR ili ErbB3 i EGFR.
[0214] Alkilatni agensi uključuju altretamin, AMD-473, AP-5280, apazikon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbokuon, karmustin (BCNU), hlorambucil, CLORETAZINE® (laromustin, VNP 40101M), ciklofosfomid, dekarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KV-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, azotni N-oksid mustarda, ranimustin, temozolomid, tiotep, TREANDA® (bendamustin), treosulfan, rofosfamid i slično.
[0215] Inhibitori angiogeneze uključuju inhibitore enditelijalo specifične receptore tirozin kinaze (Tie-2), inhibitore receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), inhibitore receptora insulinskog faktora rasta-2 (IGFR-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-2 (MMP-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitori receptora faktora rasta nastalih iz trombocita (PDGFR), analozi trombospondina, inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta tirozin kinaze (VEGFR) i slično.
[0216] Antimetaboliti uključuju ALIMTA® (pemetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), 5-azacitidin, XELODA® (kapecitabin), karmofur, LEUSTAT® (kladribine), klofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinozid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranozilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluorouracil samostalno ili u kombinaciji sa leukovorinom, GEMZAR® (gemcitabin), hidroksiurea, ALKERAN®(melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, metotreksat, mikofenolna kiselina, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, Ribavirin, triapin, trimetreksat, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i slično.
[0217] Antivirali uključuju ritonavir, hidroksihlorokin i slično.
[0218] Inhibitori aurora kinaze uključuju ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-specifične inhibitore kinaze, Aurora B- specifične inhibitore kinaze i pan-Aurora inhibitore kinaze i slično.
[0219] Bcl-2 protein inhibitori uključuju AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 ili oblimersen (Bcl-2- ciljanje antismisaone oligonukleotide)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-hlor(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenesulfonamid) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morpholin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil) benzensulfonamid (ABT-263), GX-070 (obatoklaks), ABT-199 i slično.
[0220] Bcr-Abl inhibitori kinaze uključuju DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) i slično.
[0221] CDK inhibitori uključuju AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciklib (CYC-202, R-roskovitin), ZK-304709 i slično.
[0222] COX-2 inhibitori uključuju ABT-963, ARCOKSIA® (etorikoksib), BEXTRA® (valdekoksib), BMS347070, CELEBREX® (celekoksib), COX-189 (lumirakoksib), CT-3, DERAMAXX® (derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirol), MK-663 (etorikoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofekoksib) i slično.
[0223] EGFR inhibitori uključuju EGFR antitela, ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozome, EGF-vakcine, EMD-7200, ERBITUX® (cetuksimab), HR3, IgA antitela, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TYKERB® (lapatinib) i slično.
1
[0224] ErbB2 receptor inhibitori uključuju CP-724-714, CI-1033 (kanertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (jonafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcine), APC-8024 (HER-2 vakcine), anti-HER/2neu bispecifično antitelo, B7.her2IgG3, AS HER2 trifunkcionalna bispecifična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slično.
[0225] Histon deacetilaza inhibitori uključuju depsipeptide, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksaminsku kiselinu (SAHA), TSA, valproinsku kiselinu i slično.
[0226] HSP-90 inhibitori uključuju 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (humano rekombinantno antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slično.
[0227] Inhibitori inhibitora proteina apoptoze uključuju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 i slično.
[0228] Konjugati lekova i antitela uključuju anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 i slično
[0229] Aktivatori puteva receptora smrti uključuju TRAIL, antitela ili druga sredstva koja targetiraju TRAIL ili receptore smrti (na pr., DR4 i DR5) kao što je Apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 i trastuzumab.
[0230] Kinezin inhibitori uključuju Eg5 inhibitore kao što je AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitore kao što je GSK923295A i slično.
[0231] JAK-2 inhibitori uključuju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slično. MEK inhibitori uključuju ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 i slično.
2
[0232] mTOR inhibitori uključuju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivne TORC1/TORC2 inhibitore, uključujući PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i slično.
[0233] Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi uključuju AMIGESIC® (salsalat), DOLOBID® (diflunizal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (ketoprofen), RELAFEN® (nabumeton), FELDENE® (piroksikam), ibuprofen krem, ALEVE® (naproksen) i NAPROSYN® (naproksen), VOLTAREN® (diklofenak), INDOCIN® (indometacin), CLINORIL® (sulindak), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolak), TORADOL® (ketorolak), DAN PRO® (oksaprozin) i slično.
[0234] PDGFR inhibitori uključuju C-451, CP-673, CP-868596 i slično.
[0235] Platinski hemoterapeutici uključuju cisplatin, ELOKSATIN® (oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (karboplatin), satraplatin, pikoplatin i slično.
[0236] Polo-slični inhibitori kinaze uključuju BI-2536 i slično.
[0237] Fosfoinozitid-3 kinaza (PI3K) inhibitori uključuju vortmanin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slično.
[0238] Trombospondin analozi uključuju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slično.
[0239] VEGFR inhibitori uključuju AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emeryville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEKSAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 specifična antitela, BSG2 specifična antitela, DLL4 specifična antitela i C-met specifična antitela i slično.
[0240] Antibiotici uključuju interkalatne antibiotike aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE® (bleomicin), daunorubicin, CAELYX® ili MYOCET® (lipozomalni doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS® (idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR® (valrubicin), zinostatin i slično.
[0241] Topoizomeraza inhibitori uključuju aklarubicin, 9-aminokamptotecin, amonafid, amsakrin, bekatekarin, belotekan, BN-80915, KAMPTOSAR® (irinotekan hidrohlorid), kamptotecin, CARDIOKSAN® (deksrazoksine), diflomotekan, edotekarin, ELLENCE® ili PHARMORUBICIN® (epirubicin), etopozid, eksatekan, 10-hidroksikamptotecin, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid, topotekan i slično.
[0242] Antitela uključuju AVASTIN® (bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuksimab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), IGFlR-specifična antitela, lintuzumab, PANOREX® (edrekolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituksimab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipova I i II i slično.
[0243] Hormonalne terapije uključuju ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (eksemestan), arzoksifen, CASODEX® (bikalutamid), CETROTIDE® (cetroreliks), degareliks, deslorelin, DESOPAN® (trilostan), deksametazon, DROGENIL® (flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifen), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestan, glukokortikoide, HECTOROL® (dokserkalciferol), RENAGEL® (sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolid acetat, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepriston), NILANDRON™ (nilutamid), NOLVADEX® (tamoksifen citrat), PLENAKSIS™ (abareliks), prednizon, PROPECIA® (finasterid), rilostan, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (luteinizirajuci hormon oslobađajući hormon (LHRH)), VANTAS® (Histrelin implant), VETORYL® (trilostan ili modrastan), ZOLADEX® (fosrelin, goserelin) i slično.
[0244] Deltoidi i retinoidi uključuju seokalcitol (EB1089, CB1093), leksakalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (lipozomalni tretinoin), TARGRETIN® (beksaroten), LGD-1550 i slično.
4
[0245] PARP inhibitori uključuju ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i slično.
[0246] Biljni alkaloidi uključuju, ali nisu ograničeni na, vinkristin, vinblastin, vindezin, vinorelbin i slično.
[0247] Proteazom inhibitori uključuju VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 i slično.
[0248] Primeri imunomodulatora uključuju interferone i druge agense imuno pojačivače. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-la, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ili interferon gama-n1, njihove kombinacije i slično. Drugi agensi uključuju ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (oksidovani glutation), BEROMUN® (tazonermin), BEXXAR® (tozitumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), dekarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imikvimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanomska vakcina, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN® (imunoterapeutski, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specifična supstanca Maruiama (SSM)), WF-10 (Tetrahlordekaoksid (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAKSIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daklizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuksetan) i slično.
[0249] Modifikatori biološkog odgovora su agensi koji modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili bioloških reakcija, kao što je preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva sa ciljem da ih usmeri da imaju antitumorsku aktivnost i uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slično.
[0250] Pirimidinski analozi uključuju citarabin (ara C ili Arabinozid C), citozin arabinozid, doksifluridin, FLUDARA® (fludarabin), 5-FU (5-fluorouracil), floksuridin, GEMZAR® (gemcitabin), TOMUDEX® (ratitreksed), TROKSATYL™ (triacetiluridin troksacitabin) i slično.
[0251] Purinski analozi uključuju LANVIS® (tioguanin) i PURI-NETHOL® (merkaptopurin).
[0252] Antimitotski agensi uključuju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoksibenzenesulfonamid, iksabepilon (BMS 247550), paklitaksel, TAXOTERE® (docetaksel), PNU100940 (109881), patupilon, XRP-9881 (larotaksel), vinflunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i slično.
[0253] Ubikuitin ligaza inhibitori uključuju MDM2 inhibitore, kao što je nutlins, NEDD8 inhibitore kao što je MLN4924 i slično.
[0254] Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti kao radiosenzibilizatori koji povećavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapije uključuju radioterapiju spoljašnjeg snopa, teleterapiju, brahiterapiju i zapečaćenu, nezapečaćenu izvornu radioterapiju i slično.
[0255] Dodatno, jedinjenja koja imaju Formulu (I) se mogu kombinovati sa drugim hemoterapeutskim agensima kao što je ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (farnezil transferaza inhibitor), ADVEKSIN® (AdSCMV-p53 vakcine), ALTOCOR® ili MEVACOR® (lovastatin), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, sintetska RNK), APTOSYN® (eksisulind), AREDIA® (pamidronska kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestane (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dien), AVAGE® (tazaroten), AVE-8062 (kombreastatin derivativi) BEC2 (mitumomab), cahektin ili caheksin (tumor necrozirajući faktor), kanvaksin (vakcine), CEAVAC® (kancerne vakcine), CELEUK® (celmoleukin), CEPLENE® (histamin dihidrohlorid), CERVARIKS® (vakcine za humani papilomavirus), CHOP® (C: CYTOKSAN® (ciklofosfomid); H: ADRIAMICIN® (hidroksidoksorubicin); O: Vinkristin (ONCOVIN®); P: prednizon), CYPAT™ (ciproteron acetat), kombrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacijski domeni difterijskog toksina spojenog preko His-Ala linkera na humani epidermalni faktor rasta) ili TransMID-107R™ (difterijski toksini), dakarbazin, daktinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (skvalamin laktat), DIMERICINE® (T4N5 lipozomski losion), diskodermolid, DX-895 If (eksatekan mezilat), enzastaurin, EP0906 (epitilon B), GARDASIL® (kvadrivalentni humani papilomavirus (Tipovi 6, 11, 16, 18) rekombinantne vakcine), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (gangliozid konjugati vakcine), GVAX® (prostatnog kancera vakcine), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibandronska kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas egzotoksin, interferon-α, interferon- γ, JUNOVAN™ ili MEPACT™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREKSIN® (trimetreksat glukuronat), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (ribonukleazni enzim), ONCOPHAGE® (vakcine za tretman melanoma), ONCOVAX® (IL-2 Vakcine), ORATHECIN™ (rubitekan), OSIDEM® (ćelijski lek na bazi antitela), OVAREX® MAb (mišje monoklonalno antitelo), paklitaksel, PANDIMEX™ (aglikon saponini iz ginsenga koji sadrže 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i 20(S)protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (istraživane karcinom vakcine), pegaspargaze, PEG Interferon A, fenoksodiol, prokarbazin, rebimastat, REMOVAB® (katumaksomab), REVLIMID® (lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATULINE® LA (lanreotid), SORIATANE® (acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (beksarotene), TAXOPREKSIN® (DHA-paclitaksel), TELCITA® (canfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR® (temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE® (STn-KLH), timitak (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio)kinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™ (adenovektor: DNK nosač koji sadrži gene za tumora nekrozni faktor tumor-α), TRACLEER® ili ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrin, TRISENOX® (arsen trioksid), VIRULIZIN®, ukrain (derivat alkaloida iz veće biljke rusa), vitaksin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCYTRIN® (moteksafin gadolinijum), KSINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paklitaksel poliglumeks), YONDELIS® (trabektedin), ZD-6126, ZINECARD® (deksrazoksan), ZOMETA® (zolndronska kiselina), zorubicin i slično.
[0256] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti ko-administrirana sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više sredstava za lečenje inflamatorne bolesti ili stanja ili autoimunske bolesti, gde primeri agensa uključuju one kao što je metotreksat, tofacitinib, 6-merkaptopurin, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorkvinin/hidroksihlorkin, pencilamin, aurotiomalat (intramuskularni i oralni), azatioprin, kohicin, kortikosteroide (oralno, inhalaciono i lokalno injekcijom), agonisti beta-2 adrenoreceptora (salbutamol, terbutalin, salmeteral), ksantini (teogilin, aminopilin), hromoglikat, nedokromil, ketotifen, ipratropijum i oksitropijum, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAIDi, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što je prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombični agensi, inhibitori komplementa, adrenergični agensi, agensi koji ometaju signalizaciju proinflamatornim citokinima kao što je TNF ili IL-1 (na pr. NIK, IKK, p38 ili MAP kinaza inhibitori), inhibitori IL-1 konverujućeg enzima, inhibitori signalizacije T-ćelija, kao što su inhibitori kinaza, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, rastvorljivi receptori citokina i njihovi derivati (na pr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75TNFRIgG (etanercept) i p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), antiinflamatorni citokini (na pr. IL-4, IL- IL-11, IL-13 i TGF), celekoksib, folna kiselina, hidroksihlorkvin sulfat, rofekoksib, etanercept, infliksimab, adalimumab, certolizumab, tocilizumab, abatacept, naproksen, valdekoksib, sulfasalazin, metilprednizolon, meloksikam, metilprednizolon acetat, zlatni natrijum tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen propilsat/apap, folat, nabumeton, diklofenak, piroksikam, etodolak, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksikodon HCl, hidrokodon bitartrat/apap, diklofenak natrijum/mizoprostol, fentanil, anakinra, tramadol HCl, salsalat, sulindak, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, alendronat natrijum, prednizolon, kortizon, betametazon, morfin sulfat, lidokain hidrohlorid, indometacin, glukozamin sulf/hondroitin, amitriptilin HCl, sulfadiazin, oksikodon HCl/acetaminofen, mizoprostol olopatadin HCl, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfomid, rituksimab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, S1P1 agonisti (kao što je FTY720), inhibitori PKC familije (kao što je Ruboksistaurin ili AEB-071) i Mesopram. U nekim izvođenjima, kombinacije uključuju metotreksat ili leflunomid i u umerenim ili teškim slučajevima reumatoidnog artritisa, ciklosporinu i anti-TNF antitela kao što je gore navedeno.
[0257] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za inflamatorno oboljenje creva sa kojima jedinjenje sa formulom (I) prema pronalasku može da se ko-administrira uključuju sledeće: budenozid; epidermalni faktor rasta; kortikosteroide; ciklosporin, sulfasalazin; aminosalicilate; 6-merkaptopurin; azatioprin; metronidazol; inhibitore lipoksigenaze; mesalamin; olsalazin; balsalazid; antiokidanse; inhibitore tromboksana; antagoniste receptora IL-1; anti-IL-1 monoklonska antitela; anti-IL-6 monoklonska antitela; faktore rasta; inhibitori elastaze; piridinil-imidazol jedinjenja; antitela ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF i PDGF; molekule na površini ćelija kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ili njihovi ligande; metotreksat; ciklosporin; FK506; rapamicin; mikofenolat mofetil; leflunomid; NSAIDi, na primer, ibuprofen; kortikosteroide kao što je prednizolon; inhibitore fosfodiesteraze; agoniste adenozina; antitrombotike; inhibitore komplementa; adrenergične agense; agense koji ometaju signalizaciju proinflamatornih citokina kao što je TNF ili IL-1 (na pr. NIK, IKK ili MAP inhibitori kinaze); inhibitore IL-1 konvertujućeg enzima; inhibitore TNF konverujućih enzima; inhibitori signalizacije T-ćelija kao što su inhibitori kinaze; inhibitori metaloproteinaze; sulfasalazin; azatioprin; 6-merkaptopurini; inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima; rastvorljivi receptori citokina i njihovi derivati (na pr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) i antiinflamatorni citokini (na pr. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 i TGF). Poželjni primeri terapijskih sredstava za Kronovu bolest sa kojim se jedinjenje sa formulom (I) može kombinovati uključuju sledeće: TNF antagoniste, na primer, anti-TNF antitela, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliksimab), CDP 571, TNFR-Ig konstrukte, (p75TNFRIgG (etanercept) i p55TNFRIgG (LENERCEPT™) inhibitore i PDE4 inhibitore. Jedinjenje sa formulom (I) se može kombinovati sa kortikosteroidima, na primer, budenozid i deksametazon; sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina; olsalazin; i agensima koji ometaju sintezu ili delovanje proinflamatornih citokina kao što je IL-1, na primer, inhibitori IL-1 konvertujućeg enzima i IL-1ra; inhibitori signalizacije T ćelija, na primer, inhibitori tirozin kinaze; 6-merkaptopurin; IL-11; mesalamin; prednizone; azatioprin; merkaptopurin; infliksimab; metilprednizolon natrijum sukcinat; difenoksilat/atrop sulfat; loperamid hidrohlorid; metotreksat; omeprazol; folat; ciprofloksacin/dekstroza-voda; hidrokodon bitartrat/apap; tetraciklin hidrohlorid; fluocinonid; metronidazol; timerosal/borna kiselina; holestiramin/saharoza; ciprofloksacin hidrohlorid; hiosciamin sulfat; meperidin hidrohlorid; midazolam hidrohlorid; oksikodon HCl/acetaminofen; prometazin hidrohlorid; natrijum fosfat; sulfametoksazol/trimetoprim; celekoksib; polikarbofil; propoksifen napsilat; hidrokortizon; multivitamini; balsalazid dinatrijum; kodein fosfat/apap; kolesevelam HCl; cijanokobalamin; folna kiselina; levofloksacin; metilprednizolon; natalizumab i interferongama.
[0258] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za multiplu sklerozu sa kojim se može ko-administrirati jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: kortikosteroidi; prednizolon; metilprednizolon; azatioprin; ciklofosfomid; ciklosporin; metotreksat; 4-aminopiridin; tizanidin; interferon-1a (AVONEKS®; Biogen); interferon-1b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferon -n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon -(Alfa Wassermann/J&J), interferon 1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferon 2b (Enzon/Schering-Plough), Kopolimer 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); hiperbarični kiseonik; intravenski imunoglobulin; kladribin; antibiotici ili antagonisti drugih humanih citokina ili faktora rasta i njihovih receptora, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF i PDGF. Jedinjenje sa formulom (I) može biti kombinovano sa antitelima na molekulima površine ćelija kao što su: CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ili njihovi ligandi. Jedinjenje sa formulom (I) takođe može biti kombinovano sa agensima kao što su metotreksat, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, S1P1 agonist, NSAIDi, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što su prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, agonisti adenozina, antitrombinski agensi, inhibitori komplementa, adrenergični agensi, agensi koji ometaju signalizaciju proinflamatornih citokina kao što je TNF ili IL-1 (na pr., NIK, IKK, p38 ili MAP kinaza inhibitori), inhibitori IL-1 konvertujućeg enzima, TACE inhibitori, Inhibitori T-ćelijske signalizacije kao što su kinaza inhibitori, inhibitori metaloproteinaza, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, rastvorljivi receptori citokina i njihovi derivati (na pr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) i antiinflamatorni citokini (na pr. IL-4, IL-10, IL-13 i TGF).
[0259] Jedinjenje sa formulom (I) takođe može biti ko-administrirano sa agensima, kao što su alemtuzumab, dronabinol, daklizumab, mitoksantron, ksaliproden hidrohlorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol, -immunokin NNSO3, ABR-215062, Anergix.MS, antagonisti hemokin receptora, BBR-2778, kalagualin, CPI-1189, LEM (lipozomski inkapsulirani mitoksantron), THC.CBD (kanabinoid agonist), MBP-8298, mezopram (PDE4 inhibitor), MNA-715, anti-IL-6 receptor antitelo, neurovaks, pirfenidon alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonisti (na primer TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), gama interferon antagonisti i IL-4 agonisti.
[0260] Neograničavajući primeri terapijskih agenasa za ankilozni spondilitis sa kojima može da se ko-administrira jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: ibuprofen, diklofenak, misoprostol, naproksen, meloksikam, indometacin, diklofenak, celekoksib, rofekoksib, sulfasalazin, metotreksat, azatioprin, minociklin, prednizon i anti-TNF antitela D2E7 (HUMIRA®), CA2 (infliksimab), CDP 571, TNFR-Ig konstrukti, (p75TNFRIgG (ENBREL®) i p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
[0261] Neograničavajući primeri terapijskih sredstava za astmu sa kojima se može koadministrirati jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: albuterol, salmeterol/flutikazon, montelukast natrijum, flutikazon propionat, budesonid, prednizon, salmeterol ksinafoat, levalbuterol HCl, albuterol sulfat/ipratropium, prednizolon natrijumfosfat, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, ipratropijum bromid, azitromicin, pirbuterol acetat, prednizolon, anhidrovani teofilin, metilprednizolon natrijum sukcinat, klaritromicin, zafirlukast, formoterol fumarat, vakcina za virus influence, amoksicilin trihidrat, flunizolid, injekcija za alergije, kromolin natrijum, foksofenadin hidrohlorid, flunizolid/mentol, amoksicilin/klavulanat, levofloksacin, uređaj za pomoć u inhalaciji, guaifensin, deksametazon natrijum fosfat, moksifloksacin HCl, doksiciklin hiklat, guaifensin/d-metorfan, p-efedrin/cod/hlorfenir, gatifloksacin, cetirizin hidrohlorid, mometazon furoat, salmeterol ksinafoat, benzonat, cefaleksin, pe/hidrokodon/hlorfenir, cetirizin HCl/pseudoefed, fenileprin/cod/prometazin, kodein/prometazin, cefprozil, deksametazon, guaifensin/pseudoefedrin, hlorfeniramin/hidrokodon, nedokromil natrijum, terbutalin sulfat, epinefrin, metilprednizolon, anti-IL-13 antitelo i metaproterenol sulfat.
[0262] Neograničavajući primeri terapijskih sredstava za COPD sa kojim se može koadministrirati jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: albuterol sulfat/ipratropijum, ipratropijum bromid, salmeterol/flutikazon, albuterol, salmeterol ksinafoat, flutikazon propionat, prednizon, teofilin anhidrovani, metilprednizolon natrijum sukcinat, montelukast natrijum, budezonid, formoterol fumarat, triamcinolon acetonid, levofloksacin, guaifensin, azitromicin, beklometazon dipropionat, levalbuterol HCl, flunisolid, ceftriakson natrijum, amoksicilin trihidrat, gatifloksacin, zafirlukast, amoksicilin/klavulanat, flunizolid/mentol, hlorfeniramin/hidrokodon, metaproterenol sulfat, metilprednizolon, mometazon furoat, pefedrin/cod/hlorfenir, p-efedrin/loratadin, terbutalin sulfat, tiotropijum bromid, (R, R)-formoterol, TgAAT, cilomilast i roflumilast.
[0263] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa za psorijazu sa kojima se može koadministrirati jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: kalcipotrien, klobetasol propionat, triamcinolon acetonid, halobetazol propionat, tazaroten, metotreksat, fluocinonid, augmentovani betametazon diprop, fluocinolon acetonid, acitretin, tar šampon, betametazon valerat, mometazon furoat, ketokonazol, pramoksin/fluocinolon, hidrokortizon valerat, flurandrenolid, urea, betametazon, klobetazol propionat/emol, flutikazon propionat, azitromicin, hidrokortizon, vlažeća formula, folna kiselina, dezonid, pimekrolimus, katran
1
uglja, diflorazon diacetat, etanercept folat, mlečna kiselina, metoksalen, hc/ bizmut subgal/znoks/resor, metilprednizolon acetat, prednizon, zaštita od sunca, halcinonid, salicilna kiselina, antralin, klokortolon pivalat, ekstrakt uglja, katran uglja/salicilna kiselina, katran uglja/salicilna kiselina/sumpor, dezoksimetazon, diazepam, emolijent, fluocinonid/emolijent, mineralno ulje/ricinusovo ulje/na lact, minarno ulje/ulje od kikirikija, petroleum/izopropil miristat, psoralen, salicilna kiselina, sapun/tribromsalan, timerosal/borna kiselina, celekoksib, infliksimab, ciklosporin, alefacept, efalizumab, takrolimus, pimekrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazin, ABT-874 i ustekinamab.
[0264] Neograničavajući primeri terapijskih agenasa za psorijazni artritis sa kojima se može ko-administrirati jedinjenje sa formulom (I) uključuju sledeće: metotreksat, etanercept, rofekoksib, celekoksib, folna kiselina, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metilprednizolon acetat, indometacin, hidroksihlorkin sulfat, prednizon, sulindak, augmentovani betametazon diprop, infliksimab, metotreksat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenak, dimetilsulfoksid, piroksikam, diklofenak natrijum, ketoprofen, meloksikam, metilprednizolon, nabumeton, tolmetin natrijum, kalcipotrien, ciklosporin, diklofenak natrijum/misoprostol, fluocinonid, glukozamin sulfat, zlatni natrijum tiomalat, hidrokodon bitartrat/apap, ibuprofen, risedronat natrijum, sulfadiazin, tioguanin, valdekoksib, alefacept, D2E7 (adalimumab) i efalizumab.
[0265] Poželjni primeri terapijskih sredstava za SLE (Lupus) sa kojima se jedinjenje sa formulom (I) može ko-administrirati uključuju sledeće: NSAIDS, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksikam, indometacin; COX2 inhibitore, na primer, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib; anti-malarijske agense, na primer, hidroksihlorkvin; steroide, na primer, prednizon, prednizolon, budenozid, deksametazon; citotoksične agense, na primer, azatioprin, ciklofosfomid, mikofenolat mofetil, metotreksat; inhibitore PDE4 ili inhibitore sinteze purina, na primer Cellcepat®. Jedinjenje sa formulom (I) takođe može biti kombinovano sa agensima kao što su sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, Imuran® i agensima koji ometaju sintezu, proizvodnju ili delovanje proinflamatornih citokina kao što je IL-1, na primer, kaspaza inhibitori kao što je inhibitori IL-1 konvertujućeg enzima i IL-1ra. Jedinjenje sa formulom (I) takođe se može koristiti sa inhibitorima T-ćelijske signalizacije, na primer, inhibitori tirozin kinaze; ili molekuli koji ciljuju T molekule za aktivaciju ćelija, na primer, CTLA-4-IgG ili anti-B7 familije antitela, anti-PD-1 familije antitela. Jedinjenje sa formulom (I) može se kombinovati sa IL-11 ili anti-citokin antitelima, na primer, fonotolizumab (anti-IFNg antitelo) ili anti-receptor receptorskih antitela, na
2
primer, anti-IL-6 receptor antitelo i antitela sa molekulima na površini B-ćelija. Jedinjenje sa formulom (I) takođe se može koristiti sa LJP 394 (abetimus), agensima koji oštećuju ili inaktiviraju B-ćelije, na primer, Rituksimab (anti-CD20 antitelo), limfostat-B (anti-BlyS antitelo), TNF antagonisti, na primer, anti-TNF antitela, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliksimab), CDP 571, TNFR-Ig konstrukti, (p75TNFRIgG (etanercept) i p55TNFRIgG (LENERCEPT ™).
[0266] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu da se ko-administriraju sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više sredstava koja se koriste u prevenciji ili za tretiranje AIDS-a, pri čemu primeri agensa uključuju inhibitore HIV reverzne transkriptaze, inhibitore HIV proteaze, imunomodulatore i druge retroviralne lekove. Primeri inhibitora reverzne transkriptaze uključuju, ali nisu ograničeni na, abakavir, adefovir, didanozin, dipivoksil delavirdin, efavirenc, emtricitabin, lamivudin, nevirapin, rilpivirin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin. Primeri inhibitora proteaza uključuju, ali nisu ograničeni na, amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i tipranavir. Primeri drugih retrovirusnih lekova uključuju, ali nisu ograničeni na, elvitegravir, enfuvirtid, maravirok i raltegravir.
[0267] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu ko-administrirana sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više agenasa kako bi se sprečio ili tretirao dijabetes tipa II, steatoza jetre, insulinska rezistencija, metabolički sindrom i slični poremećaji, pri čemu primeri za pomenute agense uključuju, ali bez ograničenja, insulin i insuline koji su modifikovani sa ciljem poboljšanja trajanja delovanja u telu; agense koji stimulišu sekreciju insulina poput acetoheksamida, hlorpropamida, gliburida, glimepirida, glipizida, glicazida, glikopiramida, glikuidona, rapaglinida, nataglinida, tolazamida i tolbutamida; agense koji su agonisti peptida sličnog glukagonu poput eksanatida, liraglutida i taspoglutida; agense koji inhibiraju dipeptidil-peptidazu IV poput vildagliptina, sitagliptina, saksagliptina, linagliptina, alogliptina i septagliptina; agense koji se vežu na receptor gama aktivisanog sa proliferatorom iz peroksizoma poput rosiglitazona i pioglitazona; agense koji smanjuju rezistenciju na insulin poput metformina; agense koji smanjuju apsorpciju glikoze u tankom crevu poput akarboze, miglitola i vogliboze.
[0268] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se ko-administriraju sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više agenasa sa ciljem sprečavanja ili tretiranja akutnih bubrežnih poremećaja i hroničnih bubrežnih bolesti, pri čemu primeri za pomenute agense uključuju, ali bez ograničenja, dopamin, diuretike poput furosemida, bumetanida, tiazida i slično, manitol, kalcijum glukonat, natrijum bikarbonat, albuterol, parikalcitol, dokserkalciferol, cinakalcet i bardoksalon metil.
[0269] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se ko-administriraju sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više agenasa nekom muškom pacijentu sa ciljem obezbeđivanja muške kontracepcije.
[0270] Sledeći Primeri mogu da se koriste za ilustrovanje pri čemu ne sme da se smatra da pomenuti ograničavaju okvire ovoga pronalaska.
Primeri
Primer 1
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 1a
(E)-2-(5-bromo-2-metoksi-3-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamin
[0271] 5-bromo-2-metoksi-4-metil-3-nitropiridin (15.0 g, 60.7 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (300 mL), pa je dodan litijum metanolat (6.07 mL, 6.07 mmol, 1 M). Reakciona smeša je grejana do 100° C. U ovu smešu je dodavan 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (64.5 mL, 486 mmol) tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana na 95° C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je pažljivo dodana voda (300 mL, egzotermno). Nastao precipitat je sakupljen uz pomoć vakuumske-filtracije, ispran sa vodom, i osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.9 g, 45.9 mmol, prinos: 76%).
Primer 1b
4-bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin
[0272] Primer 1a (13.9 g, 45.8 mmol) i etil acetat (150 mL) su dodani u Ra-Ni 2800 (prethodno ispran sa etanolom), vodena gusta smešu (6.9 g, 118 mmol), u boci pod pritiskom od nerđajućeg čelika, a smeša je mešana tokom 30 min na 30 psi i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, i koncentrovana. Talog je smrvljen sa dihlorometanom, a čvrsta materija je filtrirana koje daje jedinjenje iz naslova (5.82 g). Osnovna tečnost je isparena, a talog je ponovo smrvljen sa dihlorometanom pa je filtriran koje daje dodatnih 1.63 g jedinjenja iz naslova. Totalan prinos: = 7.45 g, prinos: 72%.
4
Primer 1c
4-bromo-7-metoksi-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin
[0273] Rastvor Primera 1b (7.42 g, 32.7 mmol) u dimetilformamidu (235 mL) je mešan na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor je dodan natrijum hidrid (1.18 g, 1.96 g 60% disperzije u ulju, 49.0 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Tada je dodan p-toluensulfonil hlorid (9.35 g, 49.0 mmol), deo po deo, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa vodom, a nastala bež čvrsta materija je sakupljen uz pomoć vakuum-filtracije kroz Buchner-ov levak pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je sakupljena i osušena u vakuum-peći na 50° C koje daje 12.4 g (100%) jedinjenja iz naslova.
Primer 1d
4-bromo-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0274] Rastvor Primera 1c (12.4 g, 32.6 mmol) u dioksanu (140 mL) je mešan na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor je dodana 4 M HCl u dioksanu (140 mL). Reakciona smeša je mešana na 40° C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je koncentrovana. Talog je smrvljen sa dietiletrom, filtriran, i sakupljen sa dodatnom količinom dietiletra pa je osušen koje daje jedinjenje iz naslova (11.23 g, 30.6 mmol, prinos: 94%) u formi bež čvrste materije.
Primer 1e
4-bromo-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0275] Natrijum hidrid (0.875 g, 36.5 mmol, 1.46 g 60% uljane disperzije) je dodan u mešani rastvor Primera 1d (11.2 g, 30.4 mmol) u dimetilformamidu (217 mL) pod azotom. Nakon 30 min je dodan jodometan (2.27 mL, 36.5 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon dodavanja vode (250 mL) dolazi do formiranja precipitata. Pomenuti precipitat je sakupljen uz pomoć vakuum-filtracije, ispran sa vodom (50 mL) i osušen u vakuum-peći na 55° C preko noći koje daje 11.2 g jedinjenja iz naslova (96%).
Primer 1f
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0276] Smeša Primera 1e (152 mg, 0.40 mmol), 2-fenoksifenilboronske kiseline (0.111 g, 0.520 mmol, 1.3 ekvivalenata), Pd(PPh3)4(0.023 g, 5 mol%) i cezijum fluorida (0.182 g, 1.2 mmol) u DME (3 mL) i metanolu (1.5 mL) je grejana u mikrotalasnoj peći (120° C, 30 min). U ovu smešu su dodani kalijum karbonat (0.055 g, 0.40 mmol) i voda (1 mL), a reakciona smeša je ponovo grejana u mikrotalasnoj peći na 120° C tokom dodatnih 2 h. Organski sloj je odvojen i prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, etil acetat). Nastao materijal je smrvljen sa acetonom i filtriran koje daje 0.075 g jedinjenja iz naslova (59%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.50 (s, 3 H), 6.21-6.23 (m, 1 H), 6.88 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 7.24-7.30 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 11.98 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+ .
Primer 2
6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 2a
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
Postupak A:
[0277] Primer 1e (0.687 g, 1.802 mmol), 2-fluoro-5-nitrofenilboronska kiselina (0.500 g, 2.70 mmol), Pd(PPh3)4(0.104 g, 0.090 mmol) i natrijum karbonat (2.70 mL, 5.41 mmol) su pomešani u DME (7 mL) i vodi (7 mL) u tubi za mikrotalasnu peć (20 mL), tuba je zapečaćena, poprskana sa azotom pa je grejana u mikrotalasnoj peći na 120° C tokom 30 min. Smeša je podeljena između EtAOc i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 0-100% etil acetat u heksanima) koje daje 0.41 g (52%) jedinjenja iz naslova.
Postupak B:
[0278] Primer 1e (6.00 g, 15.7 mmol), 2-fluoro-5-nitrofenilboronska kiselina (5.82 g, 31.5 mmol), Pd(PPh3)4(0.909 g, 0.787 mmol) i natrijum karbonat (3.34 g, 31.5 mmol) su pomešani u toluenu (60 mL), etanolu (15 mL) i vodi (15 mL), a smeša je degazirana i ostavljena pod azotom. Reakciona smeša je grejana na 90° C preko noći, a tada je ohlađena do sobne temperature. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 20-50% etil acetat u heksanima) koje daje 6.95 g (61%) jedinjenja iz naslova.
Primer 2b
6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0279] Fenol (0.094 g, 0.997 mmol), Primer 2a (0.4 g, 0.906 mmol) i cezijum karbonat (0.325 g, 0.997 mmol) su pomešani u DMSO (4.53 mL) i grejani na 100° C tokom 2 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode, a pH je podešen do vrednosti 7. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 0-4% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje 0.28 g (84%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3 H) 6.28 - 6.34 (m, 1 H) 6.98 (d, J=9.12 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 8.22 (dd, J=9.12, 2.78 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 12.07 - 12.11 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+
Primer 3
4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0280] Primer 2b (0.25 g, 0.692 mmol), gvozdeni prah (0.193 g, 3.46 mmol), i amonijum hlorid (0.056 g, 1.038 mmol) su pomešani u tetrahidrofuranu (6 mL), etanolu (6 mL) i vodi (2 mL). Smeša je grejana na 95° C uz snažno mešanje tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je filtrirana kroz pločicu Celite sa ciljem da se odstrane čvrste materije. Pločica je nekoliko puta isprana sa metanolom i tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan, a talog je podeljen između etil acetata i vode. Sloj sa etil acetatom je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije (silika-gel, 1-4% metanol u dihlorometanu) kako bi se obezbedilo 0.21 g (82%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.22 - 6.25 (m, 1 H) 6.59 (dd, J=8.48, 2.71 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 3 H) 7.24 (t, J=2.71 Hz, 1 H) 11.91 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+ .
Primer 4
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
Postupak A:
[0281] U rastvor Primera 3 (0.125 g, 0.377 mmol) i trietilamina (0.131 mL, 0.943 mmol) u dihlorometanu (3.0 mL) je dodan, kap po kap, metansulfonil hlorid (0.064 mL, 0.830 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je koncentrovana. Talog je rastvoren u smeši dioksana (5 mL) i 1 M natrijum hidroksida (2 mL) pa je grejan tokom 1 h na 90° C. Reakciona smeša je ohlađena i razređena sa etil acetatom, dovedena do pH 7 uz pomoć 1 M HCl pa je podeljena. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silikagel, 0-4% metanol u dihlorometanu) kako bi se obezbedilo 0.20 g (77%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 6.23 - 6.30 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=7.29 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.39 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 9.72 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+ .
Postupak B:
[0282] Produkt iz Primera 7d (1.127 g, 2 mmol), kalijum hidroksid (1.82 g, 52.5 mmol) i cetrimonijum bromid (0.036 g, 0.100 mmol) su pomešani u tetrahidrofuranu (15.00 mL) i vodi (5.00 mL), a smeša je grejana na 100° C tokom 14 h. Reakciona smeša je podeljena između podjednakih volumena EtOAc i vode, a pH je podešen do vrednosti 7 uz pažljivo dodavanje koncentrovane HCl. Organski sloj je odvojen, ispran tri puta sa zasićenom slanicom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć mrvljenja u dihlorometanu obezbeđuje jedinjenje iz naslova (0.76 g, 93%).
Primer 5
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid
[0283] U rastvor Primera 3 (0.05 g, 0.151 mmol) i trietilamina (0.053 mL, 0.377 mmol) u dihlorometanu (1.0 mL) je dodan, kap po kap, 2,2,2-trifluoroetansulfonil hlorid (0.036 g, 0.196 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi, a tada je prečišćena uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 0-5% metanol u dihlorometanu) kako bi se obezbedilo 0.050 g (68%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3 H) 4.55 (q, J=9.91 Hz, 2 H) 6.28 (t, J=2.38 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H). MS (APCI+) m/z 478 [M+H]+ .
Primer 6
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]acetamid Primer 6a
6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0284] Primer 1e (6.55 g, 17.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (8.73 g, 34.4 mmol), kalijum acetat (3.71 g, 37.8 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.393 g, 0.430 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (X-PHOS, 0.819 g, 1.72 mmol) su pomešani i poprskani sa argonom tokom 1 h uz mešanje. Dioksan (86 mL) je poprskan sa azotom tokom 1 h, transferisan u čvrste komponente uz pomoć kanule pod azotom, a smeša je grejana pod argonom na 80° C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, podeljena između etil acetata i vode, pa je filtrirana kroz Celite. Sloj sa etil acetatom je ispran dva puta sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć hromatografije (silika-gel, 25-80% etil acetat u heksanu). Nastao materijal nakon hromatografije je smrvljen sa minimalnom količinom heksana (30 mL), a čvrsta materija u firmi čestica je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa minimalnom količinom heksana i osušena do konstantne mase kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (5.4 g, 73%).
Primer 6b
N-(3-bromo-4-fenoksifenil)acetamid
[0285] Primer 7b (0.2 g, 0.757 mmol), i sirćetni anhidrid (1 mL, 10.60 mmol) su pomešani u tubi za mikrotalasnu peć (5 mL), tuba je zapečaćena i grejana u mikrotalasnoj peći na 100° C tokom 30 min. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć hromatografije (silikagel, 0-50% etil acetat u heksanima) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 95%).
Primer 6c
N-(3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil)acetamid
[0286] Primer 6a (0.07 g, 0.163 mmol), Primer 6b (0.075 g, 0.245 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (9.44 mg, 8.17 µmol) i natrijum karbonat (2.0 M, 0.245 mL, 0.490 mmol) su pomešani u DME (0.817 mL) i vodi (0.817 mL) u tubi za mikrotalasnu peć (5 mL), tuba je zapečaćena, poprskana sa azotom pa je grejana u mikrotalasnoj peći na 120° C tokom 30 min. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije (silika-gel, 0-5% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (0.048 g, 56%).
Primer 6d
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]acetamid [0287] Primer 6c (0.048 g, 0.091 mmol) i kalijum karbonat (0.044 g, 0.318 mmol) su pomešani u metanolu (2 mL) i vodi (0.200 mL) u tubi za mikrotalasnu peć (2 mL), tuba je zapečaćena, pa je grejana u mikrotalasnoj peći na 110° C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana, a talog je podeljen između etil acetata i vode, uz podešavanje pH do vrednosti 6 uz pomoć 1 M HCl. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć flešhromatografije (silika-gel, 0-4% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje 0.018 g (53%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 6.25 - 6.30 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.96 (t, J=7.29 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.18 -7.31 (m, 4 H) 7.56 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 10.04 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+ .
Primer 7
N-(3-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-4-fenoksifenil)metansulfonamid
Primer 7a
2-bromo-4-nitro-1-fenoksibenzen
[0288] 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzen (2.5 g, 11.4 mmol), fenol (1.28 g, 13.6 mmol), i cezijum karbonat (4.44 g, 13.6 mmol) su pomešani u dimetilsulfoksidu (140 mL) i grejani do 110° C tokom 1 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i slanice. Pomešane organske materije su isprane sa slanicom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova.
Primer 7b
3-bromo-4-fenoksianilin
[0289] Primer 7a (3.43 g, 11.7 mmol), gvozdeni prah (3.26 g, 58.4 mmol), i amonijum hlorid (1.25 g, 23.4 mmol) su pomešani u etanolu (50 mL), tetrahidrofuranu (50 mL), i vodi (16.7 mL), a smeša je grejana na 100° C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperature malo ispod refluksa, filtrirana u vakuumu kroz dijatomejsku zemlju, filter-kolač je ispran sa toplim metanolom (3x35 mL), a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je podeljen između zasićenog vodenog NaHCO3i etil acetata (3x125 mL). Pomešane organske
1
materije su isprane sa slanicom, osušene (MgSO4), filtrirane (gravitacija), a tada su koncentrovane kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova.
Primer 7c
N-(3-bromo-4-fenoksifenil)metansulfonamid
[0290] Primer 7b (2.86 g, 10.8 mmol) i trietilamin (6.03 mL, 43.3 mmol) su mešani u dihlorometanu (48.1 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Dodan je metansulfonil hlorid (2.53 mL, 32.4 mmol), kap po kap, a rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dodani su dioksan (24 mL) i natrijum hidroksid (10% w/v, 12 mL, 0.427 mmol), a rastvor je grejan do 70° C tokom 1 h. Rastvor je neutralizovan do pH 7 uz pomoć zasićenog vodenog NH4Cl (200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x125 mL). Pomešane organske materije su isprane sa slanicom, osušene (MgSO4), filtrirane, a tada su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, gradijent: 0-25% etil acetat/heksan) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova.
Primer 7d
N-(3-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-4-fenoksifenil)metansulfonamid
[0291] Primer 6a (0.670 g, 1.564 mmol), Primer 7c (0.562 g, 1.643 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.036 g, 0.039 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamant (0.023 g, 0.078 mmol) i tribazni kalijum fosfat (1.03 g, 4.85 mmol) su pomešani i poprskani sa argonom tokom 30 min. Rastvor dioksan/voda (4:1; totalni volumen: 10 mL) je poprskan sa azotom tokom 30 min pa je transferisan (uz pomoć šprica) u reakcionu posudu pod argonom. Reakciona smeša je mešana na 60° C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), tretiran sa silika-gelom koji je bio funkcionalizovan sa 3-merkaptopropilom (Aldrich, 538086-100G) tokom 45 min, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije (silika-gel, 20-100% etil acetat u heksanima) obezbeđuje 0.68 g (74%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 6.52 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 4 H) 7.41 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 3 H) 9.73 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 564 [M+H]+ .
1 1
Primer 8
N-metil-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
[0292] Smeša Primera 7d (0.113 g, 0.2 mmol) i kalijum karbonata (0.111 g, 0.800 mmol) u metanolu (0.9 mL) i vodi (0.1 mL) je grejana na 100° C tokom 1 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode uz podešavanje pH do vrednosti 7. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć HPLC (reverzna faza; C18, 10-100% CH3CN/voda (0.1% TFA)) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0.012 g, 14%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 6.27 - 6.32 (m, 1 H) 6.93 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H) 7.40 (dd, J=8.65, 2.88 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+ .
Primer 9
etil 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoat Primer 9a
etil 4-fluoro-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoat [0293] Smeša Primera 1e (1.33 g, 3.5 mmol), 5-(etoksikarbonil)-2-fluorofenilboronske kiseline (1.04 g, 4.9 mmol), Pd(PPh3)4(0.20 g, 5 mol%), i natrijum karbonata (0.742 g, 7.0 mmol) u toluenu (12 mL), etanolu (3 mL) i vodi (3 mL) je degazirana pa je mešana u atmosferi azota. Reakciona smeša je grejana na 90° C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 20-50% etil acetat u heksanima) kako bi se obezbedilo 1.43 g (87%) jedinjenja iz naslova.
Primer 9b
etil 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoat [0294] Smeša Primera 9a (1.43 g, 3.05 mmol), fenola (0.0344 g, 3.66 mmol) i cezijum karbonata (0.995, 3.05 mmol) u DMSO (15 mL) je grejana na 110° C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je
1 2
prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 30-80% etil acetat/heksan) kako bi se obezbedilo 0.85 g (72%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.02 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.22 Hz, 2H), 6.23 (t, J=2.29 Hz,1H), 6.97 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.28 (t, J=2.75 Hz,1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.94 (dd, J=8.7, 2.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.02 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 389.2 (M+H)+ .
Primer 10
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzojeva kiselina [0295] Smeša Primera 9b (0.23 g, 0.59 mmol) i natrijum hidroksida (0.89 mL od 2.0 M vodenog rastvora) u dioksanu (10 mL) je grejana na 60° C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je izlivena u vodu (100 mL). Nakon dodavanja koncentrovane HCl (5 mL), smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x40 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se obezbedilo 0.21 g (98%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (s, 3H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.9 Hz,1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.92 (dd, J=8.7, 2.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 361.2 (M+H)+ .
Primer 11
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
Primer 11a
6-metil-4-(5-nitro-2-(piridin-3-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0296] Primer 11a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu piridin-3-ol sa fenolom, koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 11b
4-(5-amino-2-(piridin-3-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0297] Primer 11b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 11a sa Primerom 2b, koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 11c
1
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
[0298] Primer 11c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 11b sa Primerom 3, pa je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje TFA so jedinjenja iz naslova.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.25 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 411.1 (M+H)+ .
Primer 12
6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0299] Primer 12 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu 2-(morfolinometil)fenilboronske kiseline sa 2-fenoksifenilboronskom kiselinom, nakon čega sledi prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (br, 2H), 3.09 (br, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (br, 2H), 4.26 (br, 2H), 5.89-5.90 (m, 1H), 7.20 (s,1H), 7.29 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H),9.73 (br, 1H), 12.12 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 324.0 (M+H)+ .
Primer 13
N-etil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid Primer 13a
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoil hlorid [0300] Rastvor Primera 10 (0.24 g, 0.67 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran sa oksalil hloridom (0.17 g, 1.33 mmol) i dimetilformamidom (5 mg, 10 mol%). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, kvantitativno).
Primer 13b
N-etil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid [0301] Rastvor Primera 13a (0.040 g, 0.11 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je tretiran sa etilaminom (0.21 mL 2 M rastvora u tetrahidrofuranu, 0.42 mmol) tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-90% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0.025 g, 61%).1H
1 4
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J=7.32 Hz, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.95-6.99 (m,3H), 7.11 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.84 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.46 (t, J=5.49 Hz, 1H), 11.99 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)+ .
1
Primer 14
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamid
[0302] Primer 14 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu (tetrahidrofuran-2-il)metanamina sa etilaminom, i dihlorometana sa tetrahidrofuranom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.57 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 3H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 6.93-6.98 (m,3H), 7.10 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.25 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.84 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 12.00 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 444.2 (M+H)+ .
Primer 15
N-ciklopentil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid
[0303] Primer 15 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu ciklopentilamina sa etilaminom, i dihlorometana sa tetrahidrofuranom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.66 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.95-6.98 (m,3H), 7.01 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.26 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 12.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 428.3 (M+H)+ .
Primer 16
N-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid
[0304] Primer 16 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu 2,2-difluoroetanamina sa etilaminom, i dihlorometana sa tetrahidrofuranom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 3H), 5.97 (t, J=3.97 Hz, 0.25H), 6.11 (t, J=4.12 Hz, 0.5H), 6.23-6.26 (m, 1.25H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.13 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.88 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.85 (t, J=5.8 Hz, 1H), 12.03 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+ .
1
Primer 17
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamid
[0305] Primer 17 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu tiazol-2-amina sa etilaminom, i dihlorometana sa tetrahidrofuranom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J=3.36 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H), 12.61 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 443.1 (M+H)+ .
Primer 18
N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid
[0306] Primer 18 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu 1,1-dioksidotetrahidrotien-3-ilamina sa etilaminom, i dihlorometana sa tetrahidrofuranom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.23 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.66-4.76 (m, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 6.99 (dd, J=8.09, 2.59 Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.87 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.02 Hz, 1H), 12.03 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+ .
Primer 19
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid [0307] Primer 19 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu vodenog amonijum hidroksida sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (s, 3H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.11 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.26 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.86 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.01 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 360.2 (M+H)+ .
1
Primer 20
4-[5-(hidroksimetil)-2-fenoksifenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 20a
etil 3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoat [0308] Primer 20a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1c, uz zamenu Primera 9b sa Primerom 1b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 20b
4-[5-(hidroksimetil)-2-fenoksifenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0309] Primer 20a (0.32 g, 0.59 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je ohlađen do 0° C. U ovaj rastvor je dodan 1.0 N aluminijum litijum hidrid (0.59 mL, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa 2.0 N HCl (5 mL), a tada je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 50-100% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 0.08 g (39%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3H), 4.54 (d, J=5.49 Hz, 2H), 5.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 2 H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.32 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.83 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 347.3 (M+H)+ .
Primer 21
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid
[0310] Primer 21 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 6.26 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+ .
1
Primer 22
N,N-dimetil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]sumporni diamid
[0311] Primer 22 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu dimetilsulfamoil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (s, 6H), 3.48 (s, 3H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.04 - 12.00 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+ .
Primer 23
N-[5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoksipiridin-3-il]metansulfonamid
Primer 23a
3-bromo-5-nitro-2-fenoksipiridin
[0312] Fenol (0.416 g, 4.42 mmol), 3-bromo-2-hloro-5-nitropiridin (Combi-Blocks, CAS [5470-17-7], 1 g, 4.21 mmol) i cezijum karbonat (1.372 g, 4.21 mmol) su pomešani u DMSO (8 mL), a smeša je grejana na 80° C tokom 30 min. Reakciona smeša je ohlađena i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje taloga uz pomoć hromatografije (silika-gel, 0-30% etil acetat u heksanima) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (1.13 g, 91%).
Primer 23b
6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksipiridin-3-il)-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0313] Primer 23b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 7d, uz zamenu produkta iz Primera 23a sa produktom iz Primera 7c i uz mešanje na 60° C tokom 24 h koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 23c
4-(5-amino-2-fenoksipiridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0314] Primer 23c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 23b sa produktom iz Primera 2 koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 23d
N-[5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoksipiridin-3-il]metansulfonamid
[0315] Primer 23d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 23c sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova (0.035 g, 36%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 6.28 -6.36 (m, 1 H) 7.10 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 7.16 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 411.0 (M+H)+ .
Primer 24
N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
Primer 24a
4-(2,3-difluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0316] Primer 24a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 7d, uz zamenu 1-bromo-2,3-difluoro-5-nitrobenzena (Oakwood Products) sa produktom iz Primera 7c koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 24b
4-(3-fluoro-5-nitro-2-fenoksifenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0317] Fenol (0.043 g, 0.457 mmol), Primer 24a (0.2 g, 0.435 mmol) i cezijum karbonat (0.142 g, 0.435 mmol) su pomešani u DMSO (2.177 mL), a smeša je grejana na 80° C tokom 30 min. Reakciona smeša je ohlađena i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova.
Primer 24c
4-(5-amino-3-fluoro-2-fenoksifenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0318] Primer 24c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 24b sa produktom iz Primera 2 koje daje jedinjenje iz naslova.
11
Primer 24d
N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
[0319] Primer 24d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 24c sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova (0.13 g, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 6.28 -6.36 (m, 1 H) 7.10 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 7.16 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 12.11 (s, 1 H).
Primer 25
N-[4-(2-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 25a
2-(2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-nitrofenoksi)benzonitril [0320] Primer 25a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2-hidroksibenzonitrila sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 25b
2-(4-amino-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi)benzonitril [0321] Primer 25b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 25a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 25c
N-[4-(2-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0322] Primer 25c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 25b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.26 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 435.2 (M+H)+ .
Primer 26
N-[4-(4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 26a
4-(2-(4-fluorofenoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0323] Primer 26a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 4-fluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 26b
4-(5-amino-2-(4-fluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0324] Primer 26b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 26a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 26c
N-[4-(4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0325] Primer 26c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 26b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.29 - 6.23 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+ .
Primer 27
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 27a
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0326] Primer 27a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2,4-difluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 27b
4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0327] Primer 27b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 27a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 27c
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0328] Primer 27b (50 mg, 0.136 mmol) i trietilamin (0.057 mL, 0.408 mmol) su pomešani u CH2Cl2(9 mL). Dodan je metansulfonil hlorid (0.042 mL, 0.544 mmol), kap po kap, a rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, dodani su dioksan (5 mL) i natrijum hidroksid (10% w/v, 3 mL, 0.136 mmol), a rastvor je grejan na 70° C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, a tada je neutralizovana sa zasićenim NH4Cl (100 mL) do pH 8. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x25 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje uz pomoć HPLC (reverzna faza; C18, 10-100% acetonitril/voda, 0.1% TFA) obezbeđuje 27.5 mg (45.4%) jedinjenja iz naslova.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.29-6.23 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 7.09 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.14 (m, 5H), 9.70 (s, 1H), 12.04 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 446.1 (M+H)+ .
Primer 28
N-[3-hloro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
Primer 28a
4-(3-hloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0329] Primer 28a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 6c, uz zamenu 1,3-dihloro-2-fluoro-5-nitrobenzena (0.176 g, 0.841 mmol) sa produktom iz Primera 6b koje daje jedinjenje iz naslova.
11
Primer 28b
N-[3-hloro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
[0330] Primer 28b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 24b-24d, uz zamenu Primera 28a sa produktom iz Primera 24a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 6.25 - 6.29 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.87 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.39 (s, 2 H) 10.05 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+ .
Primer 29
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]metansulfonamid
Primer 29a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-1H-pirolo [2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0331] Tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.046 g, 0.453 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretiran sa natrijum hidridom (0.022 g, 0.906 mmol, 0.036 g 60% disperzije u ulju) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. U ovaj rastvor je dodan Primer 2a (0.1 g. 0.227 mmol). Reakciona smeša je grejana na 50° C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dodatnom količinom etil acetata. Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa etil acetatom kako bi se obezbedilo 0.055 g jedinjenja iz naslova.
Primer 29b
4-(5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0332] Smeša Primera 29b (0.055 g) i 10% paladijuma na ugljeniku (0.050 g) u etil acetatu (10 mL) je tretirana sa vodonikom (u balonu, preko noći). Čvrsta materija je odstranjena uz pomoć filtracije. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje 0.042 g jedinjenja iz naslova.
Primer 29c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]metansulfonamid
[0333] Primer 29c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 29b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.51 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2), 3.56 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.45-4.49 (m, 1H), 6.20 (t, J=2.29 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 3H), 9.45 (s, 1H), 12.01 (s, 1H). (ESI+) m/z 418.2 (M+H)+ .
Primer 30
6-metil-4-[2-fenoksi-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0334] Smeša Primera 20b (0.04 g, 0.115 mmol), 1H-pirazola (0.016 g, 0.231 mmol), i trifenilfosfina (0.061 g, 0.231 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je mešana tokom 2 min. U ovaj rastvor je dodan di-t-butil azodikarboksilat (DTBAD, 0.053 g, 0.231 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril/voda sa 0.1% TFA) kako bi se obezbedilo 0.006 g jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.17-6.18 (m, 1H), 6.28 (t, J=1.98 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.32 Hz, 4H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.39 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.86 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 11.97 (s, 1 H). (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+ .
Primer 31
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
Primer 31a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0335] Primer 31a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primer 29a, uz zamenu tetrahidrofuran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
11
Primer 31b
4-(5-amino-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0336] Primer 31b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu produkta iz Primera 31a sa produktom iz Primera 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 31 c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
[0337] Primer 31 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 31b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.90 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2), 3.56 (s, 3H), 3.62-3.69 (M, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.17-6.18 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 12.00 (s, 1H). (ESI+) m/z 404.2 (M+H)+ .
Primer 32
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}metansulfonamid
Primer 32a
6-metil-4-(5-nitro-2-(2-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0338] Primer 32a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2-(trifluorometil)fenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 32b
4-(5-amino-2-(2-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0339] Primer 32b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 32a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
11
Primer 32c
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}metansulfonamid
[0340] Primer 32c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 32b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 6.32 - 6.26 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.09 - 11.99 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+ .
Primer 33
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 33a
4-(2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-nitrofenoksi)benzonitril [0341] Primer 33a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 4-hidroksibenzonitrila sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 33b
4-(4-amino-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi)benzonitril [0342] Primer 33b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 33a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 33c
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0343] Primer 33c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 33b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 435.2 (M+H)+ .
11
Primer 34
N-[4-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 34a
4-(2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0344] Primer 34a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2-hloro-4-fluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 34b
4-(5-amino-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0345] Primer 34b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primer 34a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 34c
N-[4-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0346] Primer 34c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 34b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.05 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+ .
Primer 35
[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]sirćetna kiselina
Primer 35a
etil 2-(3-bromo-4-hidroksifenil)acetat
[0347] U rastvor etil 2-(4-hidroksifenil)acetata (Alfa, 2.70 g, 15 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) je dodavan, kap po kap tokom 15 min, rastvor broma (0.773 mL, 15.00 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min pa je isparena. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije (silika-gel, 10-20% etil acetat u heksanu) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (3.66 g, 94%).
11
Primer 35b
etil 2-(4-(benziloksi)-3-bromofenil)acetat
[0348] Rastvor Primera 35a (2.011 mL, 16.90 mmol), i kalijum karbonata (5.84 g, 42.3 mmol) u etanolu (100 mL) je refluksovan tokom 2 h, ohlađen, koncentrovan, a talog je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje taloga uz pomoć hromatografije (silika-gel, 0-20% etil acetat u heksanu) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (4.84 g, 98%).
Primer 35c
etil 2-(4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)acetat
[0349] Primer 35c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 7d, uz zamenu produkta iz Primera 35b sa produktom iz Primera 7c koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 35d
[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]sirćetna kiselina
[0350] Primer 35c (0.4 g, 0.701 mmol), kalijum hidroksid (0.787 g, 14.02 mmol) i cetrimonijum bromid (0.013 g, 0.035 mmol) su pomešani u dioksanu (10 mL) i vodi (5 mL), a smeša je grejana na 100° C tokom 3 h, ohlađena i podeljena između podjednakih volumena etil acetata i vode (20 mL svaki). pH je podešen do vrednosti 2 uz pažljivo dodavanje koncentrovane HCl. Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenom slanicom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Mrvljenje taloga u heksanu obezbeđuje jedinjenje iz naslova (0.27 g, 98%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.14 - 6.21 (m, 1 H) 7.10 - 7.33 (m, 10 H) 11.97 (s, 1 H) 12.25 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 389.0 (M+H)+ .
11
Primer 36
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 36a
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-nitrobenzen
[0351] Smeša 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzena (15 g, 68 mmol), 2,4-difluorofenola (7.82 ml, 82 mmol), i cezijum karbonata (26.7 g, 82 mmol) u dimetilsulfoksidu (75 mL) je grejana do 110° C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa su dodani voda (1000 mL) i zasićeni vodeni natrijum hlorid (1000 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x200 mL). Pomešane organske materije su isprane sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušene (bezvodni magnezijum sulfat), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom koje daje jedinjenje iz naslova (22.5 g, kvantitativno).
Primer 36b
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilin
[0352] Smeša Primera 36a (22.5 g, 68.2 mmol), gvozdenog praha (19.04 g, 341 mmol), i amonijum hlorida (7.30 g, 136 mmol) u tetrahidrofuranu (117 mL), etanolu (117 mL), i vodi (39.0 mL) je grejana pod refluksom na 100° C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena malo ispod temperature refluksa, filtrirana kroz Celite, a filter-kolač je ispran sa toplim metanolom (3x50 mL). Nastao rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a tada je neutralizovan do pH 8 uz pomoć zasićenog natrijum hidrogen karbonata (150 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Pomešane organske materije su isprane sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušene preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, gradijent etil acetat/heksan, 0-15%) koje daje jedinjenje iz naslova (16.8 g, prinos: 82%).
Primer 36c
4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0353] Smeša Primera 6a (5.0 g, 11.67 mmol), Primera 36b (3.85 g, 12.84 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (0.399 g, 1.366 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.321 g, 0.350 mmol), i kalijum fosfata (6.19 g, 29.2 mmol) u dioksanu (50 mL) i vodi (12.5 mL) je degazirana pa ponovo napunjena sa azotom nekoliko puta. Reakciona smeša je grejana na 60° C tokom 16 h, a tada je ohlađena do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni
12
sloj je ekstrahovana sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije (silika-gel, 60% etil acetat/heksani) koje daje jedinjenje iz naslova (4.40 g, prinos: 72.3%).
Primer 36d
N-(4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)-N-(etilsulfonil)etansulfonamid
[0354] Rastvor Primera 36c (4.35 g, 8.34 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je ohlađen do 0° C. U ovaj rastvor je dodan etansulfonil hlorid (2.37 mL, 25.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je isparen, a talog je podeljen između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije (silika-gel, 80% etil acetat/heksani) koje daje jedinjenje iz naslova (5.34 g, prinos: 91%).
Primer 36e
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0355] Smeša Primera 36d (5.3 g, 7.5 mmol), kalijum hidroksida (8.43 g, 150 mmol), i N,N,N-trimetilheksadekan-1-amonijum bromida (0.137 g, 0.375 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) i vodi (30 mL) je grejana na 90° C tokom 16 h. Tetrahidrofuran je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je neutralizovan do pH = 7 uz pomoć 10% HCl. Vodeni sloj je tada ekstrahovan sa etil acetatom. Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, etil acetat). Željene frakcije su pomešane i koncentrovane. Talog je smrvljen sa 20 mL acetonitrila koje daje jedinjenje iz naslova (2.82 g, prinos: 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 12.04 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 460.1 (M+H)+ .
Primer 37
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetamid
[0356] Primer 27b (50 mg, 0.136 mmol) i trietilamin (56.9 µL, 0.408 mmol) su pomešani u CH2Cl2(10 mL). Dodan je acetil hlorid (11.6 µL, 0.163 mmol), kap po kap, a rastvor je mešan tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Dodani su voda (25 mL) i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (25 mL), a smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x25 mL). Pomešane organske materije su isprane sa slanicom, osušene (MgSO4), filtrirane, i koncentrovane. Prečišćavanje taloga uz pomoć HPLC (reverzna faza; C18, 10-100% acetonitril/voda, 0.1% TFA) obezbeđuje 15 mg (28%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.296.23 (m, 1H), 7.08-6.85 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.07-11.96 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 410.3 (M+H)+ .
Primer 38
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamid
[0357] Primer 38 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 37, uz zamenu 3,3,3-trifluoropropanoil hlorida sa acetil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54-3.46 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14-6.87 (m, 3H), 7.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+ .
Primer 39
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamid
[0358] Primer 39 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 37, uz zamenu pivaloil hlorida sa acetil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 3.53 (s, 3H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.00 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 452.3 (M+H)+ .
Primer 40
etil 4-(ciklopentilamino)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoat
[0359] Smeša Primera 9a (0.094 g, 0.2 mmol), ciklopentanamina (0.034 g, 0.4 mmol), i trietilamina (0.081 g, 0.8 mmol) u DMSO (2 mL) je grejana na 120° C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) kako bi se obezbedilo 0.019 g jedinjenja iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.02 Hz, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.02 Hz, 2H), 5.94 (t, J=2.29 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.54, 2.14, 1H), 12.01 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 380.2 (M+H)+ .
Primer 41
4-{5-[(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)metil]-2-fenoksifenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 41a
4-(5-(hidroksimetil)-2-fenoksifenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0360] Primer 41a je izolovan kao nus-produkt tokom pripreme Primera 20b.
Primer 41b
3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzil metansulfonat
[0361] Smeša Primera 41a (0.15 g, 0.3 mmol), metansulfonil hlorida (0.069 g, 0.6 mmol), i trietilamina (0.121 g, 1.2 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 20-40% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 0.105 g jedinjenja iz naslova.
Primer 41 c
4-{5-[(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)metil]-2-fenoksifenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0362] 1,2-tiazolidin 1,1-dioksid (0.031 g, 0.259 mmol) u dimetilformamidu (1 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (0.012 g, 0.518 mmol, 0.021 g 60% uljane disperzije). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min. U ovaj rastvor je dodan Primer 41b (0.05 g, 0.086
12
mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodan je 2 N NaOH (1 mL), a reakciona smeša je grejana na 65° C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) kako bi se obezbedilo 0.025 g (64%) jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.21-2.25 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.97 Hz, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.25-6.26 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.34 (dd, J=8.39, 2.29, 1H), 7.48 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.00 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 450.2 (M+H)+ .
Primer 42
4-{[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzil]amino}-4-oksobuterna kiselina
[0363] Primer 42 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 41c, uz zamenu pirolidin-2,5-diona sa 1,2-tiazolidin 1,1-dioksidom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.40 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.40 (d,J= 2.14, 1H), 8.40 (t, J=5.95 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 446.1 (M+H)+ .
Primer 43
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 43a
3-hloro-N-(3-hloropropilsulfonil)-N-(4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)propan-1-sulfonamid
[0364] Smeša Primera 27b (0.1 g, 0.272 mmol), 3-hloropropan-1-sulfonil hlorida (0.145 g, 0.817 mmol), i trietilamina (0.165 g, 1.633 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je mešana tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Primer 43b
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0365] Natrijum (0.064 g, 2.78 mmol) je rastvoren u etanolu (15 mL). U ovoj rastvor je dodan Primer 43a (0.18 g, 0.278 mmol) u etanolu (5 mL). Reakciona smeša je grejana na 75° C tokom 2 h. Nakon hlađenja, rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) kako bi se obezbedilo 0.055 g jedinjenja iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.44 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.76 (t, J=6.56 Hz, 2H), 6.27-6.28 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.28 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 12.05 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+ .
Primer 44
4-[2-(benziloksi)-5-(2-hidroksietil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0366] Primer 35d (0.039 g, 0.1 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretiran, kap po kap, sa kompleksom boran-tetrahidrofuran (1 M, 0.200 mL, 0.200 mmol), a smeša je mešana na 40° C tokom 1 h, razređena sa 5 mL metanola, grejana na 50° C tokom 30 min pa je koncentrovana. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije (silika-gel, 0.5-4% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (0.03 g, 79%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 4.59 - 4.63 (m, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.14 - 6.18 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 8 H) 11.95 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 375.0 (M+H)+ .
Primer 45
metil [4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetat
Primer 45a
2-(4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)acetil hlorid
[0367] Primer 35d (0.18 g, 0.463 mmol) u tetrahidrofuranu (4.63 mL) je tretiran na kap sa dimetilformamidom nakon čega je, kap po kap, dodan oksalil hlorid (0.122 mL, 1.390 mmol), a sve je mešano tokom dvadeset minuta pa je koncentrovano.
12
Primer 45b
metil [4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetat
[0368] Primer 45a (0.058 g, 0.143 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je tretiran sa metanolom (5 mL, 124 mmol), mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije (silika-gel, 0.5-3% metanol u dihlorometanu) obezbeđuje jedinjenje iz naslova (0.048 g, 79%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.15 - 6.20 (m, 1 H) 7.10 - 7.37 (m, 10 H) 11.97 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 403.0 (M+H)+ .
Primer 46
2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-etilacetamid
[0369] Primer 46 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 45b, uz zamenu etilamina sa metanolom koje daje jedinjenje iz naslova (0.039 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.14 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.35 (m, 10 H) 7.98 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 11.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 416.0 (M+H)+ .
Primer 47
2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N,N-dimetilacetamid
[0370] Primer 47 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 45b, uz zamenu dimetilamina sa metanolom koje daje jedinjenje iz naslova (0.058 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.12 - 6.24 (m, 1 H) 7.06 - 7.36 (m, 10 H) 11.96 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 416.0 (M+H)+ .
Primer 48
N-[4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 48a
4-(2-(3,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
12
[0371] Primer 48a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 3,4-difluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 48b
4-(5-amino-2-(3,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0372] Primer 48b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 48a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 48c
N-[4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0373] Primer 48c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 48b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.28-6.23 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.19 (m, 5H), 9.78 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 446.1 (M+H)+ .
Primer 49
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]metansulfonamid
Primer 49a
6-metil-4-(5-nitro-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0374] Primer 49a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2,4,6-trifluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 49b
4-(5-amino-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0375] Primer 49b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 49a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
12
Primer 49c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]metansulfonamid
[0376] Primer 49c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 49b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H1H NMR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 9.66 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H)+ .
Primer 50
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
Primer 50a
etil 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoat
[0377] Primer 50a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 9b, uz zamenu 2,4-difluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 50b
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzojeva kiselina
[0378] Primer 50b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 10, uz zamenu Primera 50a sa Primerom 9b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 50c
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0379] Primer 50c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13a, uz zamenu Primera 50b sa Primerom 10 koje daje jedinjenje iz naslova.
12
Primer 50d
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0380] Primer 50d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i vodenog amonijum hidroksida sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.44, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 396.3 (M+H)+ .
Primer 51
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamid
[0381] Primer 51 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i tetrahidrofuran-3-amina sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.94 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.85, 2.14, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.41 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 466.3 (M+H)+ .
Primer 52
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)karbonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0382] Primer 52 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu 1,1-diokso-1-tiomorfolina sa etilaminom i Primera 50c sa Primerom 13a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.28 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 4.45-4.61 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 6.26-6.27 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.14, 1H), 12.04 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 514.2 (M+H)+ .
Primer 53
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)benzamid
12
[0383] Primer 53 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i 3-amino-1-metilpirolidin-2-on sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.97 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.45-4.61 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.73 (d, J=8.85 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 493.2 (M+H)+ .
Primer 54
terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]pirolidin-3-il}karbamat
[0384] Primer 54 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.40 (m, 9H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.01-2.0.3 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 6.24 (d, J=2.29 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.0-7.13 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J=16.2 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 565.2 (M+H)+ .
Primer 55
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0385] Primer 55 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i pirolidina sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.86 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 450.3 (M+H)+ .
Primer 56
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
1
[0386] Primer 56 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 50c sa Primerom 13a, i morfolina sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 8H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.40 dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.50 (dd, J=2.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 466.3 (M+H)+ .
Primer 57
N-[4-(cikloheksiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 57a
4-(2-(cikloheksiloksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0387] Primer 57a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu cikloheksanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 57b
4-(5-amino-2-(cikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0388] Primer 57b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 57a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 57c
N-[4-(cikloheksiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0389] Primer 57c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 57b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.10 (m, 6H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.31-4.22 (m, 1H), 6.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.39 (s, 1H), 11.98 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 416.2 (M+H)+ .
Primer 58
N-[4-(ciklopentiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
1 1
Primer 58a
4-(2-(ciklopentiloksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0390] Primer 58a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu ciklopentanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 58b
4-(5-amino-2-(ciklopentiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0391] Primer 58b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 58a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 58c
N-[4-(ciklopentiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0392] Primer 58c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 58b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.43 (m, 6H), 1.88-1.70 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.78-4.70 (m, 1H), 6.16 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 9.39 (s, 1H), 11.97 (bs, 1H).MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 59
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metansulfonamid
Primer 59a
4-(2-(4,4-difluorocikloheksiloksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0393] Primer 59a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu 4,4-difluorocikloheksanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 59b
1 2
4-(5-amino-2-(4,4-difluorocikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0394] Primer 59b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 59a sa produktom iz Primer 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 59c
N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metansulfonamid
[0395] Primer 59c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 59b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.61 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.55-4.46 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.47 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H).MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+ .
Primer 60
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
Primer 60a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0396] Primer 60a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu tetrahidro-2H-piran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 60b
4-(5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0397] Primer 60b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu produkta iz Primera 60a sa produktom iz Primera 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 60c
1
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid
[0398] Primer 60c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 60b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.45 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.57 (m, 7H), 3.65-3.69 (m, 1H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 418.2 (M+H)+ .
Primer 61
6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0399] Primer 61 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu morfolino(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanona sa 2-fenoksifenilboronskom kiselinom, nakon čega sledi prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.80-2.83 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 5H), 6.17-6.18 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 1H), 12.15 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+ .
Primer 62
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0400] Primer 62 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 33b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 9.72 (s, 1H), 12.06 (bs, 1H).MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+ .
Primer 63
N-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 63a
1 4
4-(2-(benziloksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0401] Primer 63a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu fenilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 63b
4-(5-amino-2-(benziloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0402] Primer 63b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu produkta iz Primera 63a sa produktom iz Primera 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 63c
N-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0403] Primer 63c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 63b sa produktom iz Primera 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.24-6.18 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 8H), 9.45 (s, 1H), 12.00 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+ .
Primer 64
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid
[0404] Primer 64 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 27c, uz zamenu 2-fluoroetansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, uz zaobilaženje koraka hidrolize sa natrijum hidroksidom, koje daje jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 6.25-6.19 (m, 1H), 7.08-6.62 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 11.99-11.92 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+ .
Primer 65
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-metilsumporni diamid
1
[0405] Primer 65 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 27c, uz zamenu metilsulfamoil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (m, 3H ometano od rastvarača), 3.52 (s, 3H), 6.28-6.22 (m, 1H), 7.08-6.86 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 9.65 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H), MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+ .
Primer 66
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0406] Primer 66 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu produkta iz Primera 31b sa produktom iz Primera 3, i etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 6.16 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H), MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+ .
Primer 67
metil 6-metil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat Primer 67a
etil 4-bromo-6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat [0407] Diizopropilamin (0.111 g, 1.102 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je tretiran sa BuLi (2.5 M, 0.44 mL, 1.102 mmol) na -78° C. Rastvor je mešan tokom 20 min na -78° C, ugrejan do sobne temperature tokom 5 min pa je ponovo ohlađen do -78° C. U ovaj rastvor je dodan N1 ,N1 ,N2 ,N2-tetrametiletan-1,2-diamin (0.128 g, 1.102 mmol). Tada je, uz pomoć kanule pod azotom, u reakcionu smešu dodan Primer 1e (0.30 g, 0.787 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL). Reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 1 h, kratko ugrejana do 0° C, pa je ohlađena do -78° C. U ovu suspenziju je uz pomoć šprica dodan etil karbonohloridat (0.205 g, 1.889 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se polako ugreje do sobne temperature (preko noći). Smeša je tada podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 30-50% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 0.074 g jedinjenja iz naslova.
1
Primer 67b
metil 6-metil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat [0408] Primer 67b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu Primera 67a sa Primerom 1e, i uz zaobilaženje upotrebe kalijum karbonata, nakon čega je usledilo prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 12.85 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+ .
Primer 68
metil 1,6-dimetil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0409] Jedinjenje iz naslova je dobiveno kao nus-produkt tokom pripreme Primera 67b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 6.81-6.84 (m, 3H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+ .
Primer 69
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
Primer 69a
etil 1-benzil-4-bromo-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat [0410] Primer 69a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2a (Postupak B), uz zamenu Primera 67a sa Primerom 1e koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 69b
etil 6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0411] Primer 69b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu Primera 69a sa Primerom 2a koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 69c
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0412] Primer 69c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 69b sa Primerom 29a, nakon čega je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.27 (q, J=7.12 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 12.86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 404.1 (M+H)+ .
Primer 70 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
Primer 70a
(Z)-etil 3-(5-bromo-2-metoksi-3-nitropiridin-4-il)-2-hidroksiakrilat
[0413] U rastvor etanola (15 mL) i etra (150 mL) su dodani 5-bromo-2-metoksi-4-metil-3-nitropiridin (14.82 g, 60 mmol), dietil oksalat (13.15 g, 90 mmol), i kalijum etoksid (6.06 g, 72 mmol). Reakciona smeša je grejana na 45° C tokom 24 h. Tokom reakcije, boca je okretana rukom nekoliko puta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 10-20% etil acetatom u heksanima koje daje 9.5 g jedinjenja iz naslova (prinos: 46%).
Primer 70b
etil 4-bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0414] Smeša Primera 70a (9.5 g, 27.4 mmol) i gvožđa (7.64 g, 137 mmol) u etanolu (60 mL) i sirćetnoj kiselini (60 mL) je grejana na 100° C tokom 1 h. Rastvor je od crvenog postao siv. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, a tada je isprana sa dodatnom količinom etil acetata. Rastvarači su odstranjeni pod smanjenim pritiskom, do 20% originalnog volumena, a smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (nekoliko puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-
1
hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 20-40% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 6.05 g jedinjenja iz naslova.
Primer 70c
etil 1-benzil-4-bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0415] Primer 70b (0.88 g, 2.94 mmol) u dimetilformamidu (15 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (0.106 g, 4.41 mmol, 0.117 g 60% uljane disperzije). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min. U ovaj rastvor je dodan benzil bromid (0.59 g, 3.45 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom dodatna 2 časa. Tada je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 20-40% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 1.07 g jedinjenja iz naslova.
Primer 70d
etil 1-benzil-4-bromo-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat [0416] Primer 70d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1d, uz zamenu Primera 70c sa Primerom 1c koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 70e
etil 1-benzil-4-bromo-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat [0417] Primer 70e je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1e, uz zamenu Primera 70d sa Primerom 1d koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 70f
etil 1-benzil-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0418] Primer 70f je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2a (Postupak B), uz zamenu Primera 70e sa Primerom 1e koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 70g
etil 1-benzil-6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0419] Primer 70g je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu Primera 70f sa Primerom 2a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 70h
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-1-benzil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0420] Primer 70h je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 70g sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 70i
etil 1-benzil-6-metil-4-(5-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0421] Primer 70i je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 70h sa Primerom 3, osim upotrebe 1 M NaOH, koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 70j
etil 6-metil-4-(5-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0422] Smeša Primera 70i (0.53 g, 0.816 mmol), anizola (0.176 g, 1.631 mmol), i koncentrovane H2SO4(0.5 mL) u TFA (10 mL) je grejana na 90° C tokom 4 h. Višak TFA je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (nekoliko puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, nakon toga sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se obezbedilo 0.48 g jedinjenja iz naslova. Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Primer 70k
14
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0423] Primer 70j (0.4 g, 0.858 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretiran sa 2.0 N NaOH (1.72 mL, 3.43 mmol). Reakciona smeša je grejana na 65° C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je izlivena u vodu (100 mL). Nakon dodavanja koncentrovane HCl (1 mL), smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (tri puta; 3x30 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se obezbedilo 0.36 g (93%) jedinjenja iz naslova. Mala količina primerka je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-70% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.62 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 13.00 (s, br, 1H). MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+ .
Primer 71
etil 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0424] Primer 70k (0.2 g, 0.441 mmol) u etanolu (10 mL) je tretiran sa koncentrovanom H2SO4(0.5 mL). Reakciona smeša je grejana pod refluksom preko noći. Rastvarač je odstranjen, a preostala smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovana sa dodatnom količinom etil acetata (nekoliko puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se obezbedilo 0.19 g jedinjenja iz naslova. Mala količina sirovog produkta je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC koje daje prečišćeni produkt koji je pogodan za biološka testiranja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.26 (q, J=7.22 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.86 (s, 1H). (ESI+) m/z 482.1 (M+H)+ .
Primer 72
N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Primer 72a
6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karbonil hlorid
[0425] Primer 72a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13a, uz zamenu Primera 70k sa Primerom 10 koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 72b
N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0426] Primer 72b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 72a sa Primerom 13a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.23-3.30 (M, 2H), 3.49 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.22 (s, 1H). (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+ .
Primer 73
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0427] Primer 73 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 72a sa Primerom 13a, i vodenog amonijum hidroksida sa etil aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.22 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 453.1 (M+H)+ .
Primer 74
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat
Primer 74a
4-amino-6-hloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on
[0428] Smeša 4,6-dihloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on (5.0 g, 27.9 mmol) i amonijum hidroksida (55 mL, 1412 mmol) je grejana na 150° C tokom 2 h, a tada je ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je odstranjen, a talog je rastvoren u etil acetatu i ispran sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovana sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije (silika-gel, eluirano sa 40% etil acetatom u heksanima) kako bi se obezbedilo 3.85 g (87%) jedinjenja iz naslova.
Primer 74b
4-amino-6-hloro-5-jodo-2-metilpiridazin-3(2H)-on
[0429] Smeša Primera 74a (2.12 g, 13.3 mmol) i N-jodosukcinimida (5.38 g, 23.9 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je grejana pod refluksom tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 20-40% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 3.27 g (86%) jedinjenja iz naslova.
Primer 74c
4-hloro-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-2-karboksilna kiselina [0430] Smeša Primera 74b (0.59 g, 2.1 mmol), piruvinske kiseline (0.546 g, 6.2 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.695 g, 6.2 mmol), i paladijum(II)acetata (0.046 g, 10 mol%) u dimetilformamidu (8 mL) je degazirana i ponovo napunjena sa azotom (tri puta). Reakciona smeša je tada grejana na 105° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je smrvljen u 30% etil acetatu u heksanima kako bi se obezbedilo 0.25 g (53%) jedinjenje iz naslova.
Primer 74d
etil 4-hloro-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-2-karboksilat [0431] Primer 74c (0.45 g, 2.0 mmol) u etanolu (15 mL) je tretiran sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (1 mL). Reakciona smeša je grejana pod refluksom tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se obezbedilo 0.45 g (89%) jedinjenje iz naslova.
14
Primer 74e
etil 4-hloro-6-metil-7-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-2-karboksilat
[0432] Rastvor Primera 74d (0.41 g, 1.6 mmol) u dimetilformamidu (15 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (0.096 g, 2.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min, a tada je tretirana sa (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilanom (0.40 g, 2.4 mmol). Reakciona smeša je tada mešana tokom 2 h. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 20% etil acetatom kako bi se obezbedilo 0.50 g (81%) jedinjenja iz naslova.
Primer 74f
etil 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-7-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-2-karboksilat
[0433] Primer 74f je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2a (Postupak B), uz zamenu Primera 74e sa Primerom 1e koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 74g
etil 6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-2-karboksilat
[0434] Smeša Primera 74f (0.26 g, 0.53 mmol), fenola (0.060 g, 0.64 mmol) i cezijum karbonata (0.21 g, 0.63 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 mL) je grejana na 110° C tokom 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je tada tretiran sa 15 mL etanola i 1 mL koncentrovane H2SO4. Smeša je grejana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 40-80% etil acetatom kako bi se obezbedilo 0.14 g (61%) jedinjenje iz naslova.
Primer 74h
etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat
[0435] Primer 74h je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 74g sa Primerom 29a, i etanola sa etil acetatom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J=7.02 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.22 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (d, J=7.33 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 6.79 (t, J=2.75 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 13.37 (br s, 1H). MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+ .
Primer 75
etil 4-[5-(etilamino)-2-fenoksifenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat
[0436] Primer 75 je dobiven kao nus-produkt tokom pripreme Primera 74h 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.29 (q, J=7.02 Hz, 2H), 5.71 (t, J=5.19 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.87 (t, J=7.32 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 13.47 (br s, 1H). MS (ESI+) m/z 433.1 (M+H)+ .
Primer 76
etil 4-{5-[etil(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat
[0437] Primer 76 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 75 sa Primerom 3, osim upotrebe NaOH, koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J=7.02 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 7.17 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 5H),4.23 (q, J=7.22 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.14 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.75 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 511.1 (M+H)+ .
Primer 77
14
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilna kiselina
[0438] Primer 77 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 74h sa Primerom 3, koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),6.39-6.40 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.75 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 13.35 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+ .
Primer 78
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid
Primer 78a
6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karbonil hlorid
[0439] Primer 78a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13a, uz zamenu Primera 77 sa Primerom 10, koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 78b
6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid
[0440] Primer 78b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 78a sa Primerom 13a, i vodenog amonijum hidroksida sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.85 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+ .
Primer 79
6-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid
[0441] Primer 79 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 78a sa Primerom 13a, i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina sa etilaminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
14
2.67-2.80 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.49 (br, 8 H), 3.67 (s, 3H), 6.82 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.03 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 580.2 (M+H)+ .
Primer 80
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
Primer 80a
(E)-4-amino-6-hloro-5-(2-etoksivinil)-2-metilpiridazin-3(2H)-on
[0442] Primer 80a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2a (Postupak B), uz zamenu Primera 74b sa Primerom 1e, i (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa 2-fluoro-5-nitrofenilboronskom kiselinom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 80b
4-hloro-6-metil-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-7(6H)-on
[0443] Primer 80a (0.1 g, 0.435 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je grejan na 90° C preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 0.071 g jedinjenja iz naslova.
Primer 80c
4-hloro-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-7(6H)-on [0444] Primer 80c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 74e, uz zamenu Primera 80b sa Primerom 74c, koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 80d
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-7(6H)-on
[0445] Primer 80d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2a (Postupak B), uz zamenu Primera 80c sa Primerom 1e koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 80e
14
6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-7(6H)-on
[0446] Primer 80e je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu Primera 80d sa Primerom 2a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 80f
4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-1H-pirolo[3,2-d]piridazin-7(6H)-on
[0447] Primer 80f je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 80e sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 80g
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid
[0448] Primer 80g je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena u postupku A iz Primera 4, uz zamenu Primera 80f sa Primerom 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),6.39-6.40 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.67 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 411.1 (M+H)+ .
Primer 81
N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid
[0449] Primer 81 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 78a sa Primerom 13a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J=7.17 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.27-3.30 m, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.44 (t, J=5.34 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 482.1 (M+H)+ .
Primer 82
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on
[0450] Primer 82 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu Primera 80b sa Primerom 1e, osim upotrebe kalijum karbonata, nakon čega je sve prečišćeno uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA
14
u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (s, 3H), 6.36-6.37 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.41 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 318.1 (M+H)+ .
Primer 83
N-etil-N,6-dimetil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid
[0451] Primer 83 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 13b, uz zamenu Primera 78a sa Primerom 13a, i N-metiletanamina sa etilaminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (br, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.45 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.88 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 7.32 Hz, 1H), 7.
12 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.75 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 13.01 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+ .
Primer 84
4-{4-[(etilsulfonil)amino]-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi}benzamid
[0452] U smešu Primera 33b (50 mg, 0.14 mmol) i trietilamina (0.043 g, 0.42 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodan, kap po kap, etansulfonil hlorid (0.072 g, 0.56 mmol), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dodani su dioksan (4 mL) i natrijum hidroksid (10% w/v, 3 mL, 0.14 mmol), a reakciona smeša je grejana na 70° C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, a tada je neutralizovana sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL) do pH 7. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x25 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni (bezvodni magnezijum sulfat), filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril/voda, 0.1% TFA) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.01 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 6.83 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.35 Hz, 2 H) 1.21 -1.29 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H)+ .
14
Primer 85
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoksifenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 85a
4-(metilsulfonil)-2-nitro-1-fenoksibenzen
[0453] Primer 85a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena sa Primerom 2a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 85b
5-(metilsulfonil)-2-fenoksianilin
[0454] Primer 85b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu 85a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 85c
2-jodo-4-(metilsulfonil)-1-fenoksibenzen
[0455] Primer 85b (0.27 g, 1.025 mmol) u dioksanu (1 mL) je tretiran sa koncentrovanom HCl (6 mL) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 10 min. U ovaj rastvor je dodan natrijum nitrit (0.085 g, 1.23 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom jednog dodatnog časa. U ovaj rastvor je dodan kalijum jodid (0.34 g, 1.051 mmol) u vodi (2 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski sloj je ispran sa slanicom, osušen preko MgSO4, filtrirani i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 10-30% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo 0.28 g jedinjenja iz naslova.
Primer 85d
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoksifenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0456] Primer 85d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu 85c sa Primerom 1e, i Primera 6a sa 2-fenoksifenilboronskom kiselinom, nakon čega je usledilo prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril/0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz,
1
DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.29-6.30 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.30 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.88 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.07 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+ .
Primer 86
5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Primer 86a
5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonamid
[0457] 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (8.2 g) u metanolu (20 mL) je ohlađen do 0° C. U ovaj rastvor je dodan 7 N NH3u metanolu (80 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen na niskoj temperaturi, a talog je podeljen između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan as etil acetatom (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Čvrsta materija je prečišćena uz pomoć kolonske fleš-hromatografije na silika-gelu kako bi se obezbedilo 4.2 g prečišćenog produkta.
Primer 86b
5-bromo-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
[0458] Primer 86b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu 86a sa Primerom 2a, i tetrahidrofuran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 86c
5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
[0459] Primer 86c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu 86b sa Primerom 1e, i Primera 6a sa 2-fenoksifenilboronskom kiselinom, nakon čega sledi prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.97 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 7.34 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 8.14 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+ .
1 1
Primer 87
N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
[0460] Primer 87 je dobiven kao nus-produkt tokom pripreme Primera 86c. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.98 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.48 (d, J= 5.19 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 3H), 3.91-3.94 (m, 1H), 5.65-5.67 (m, 1H), 6.19 (t, J=2.29 Hz, 1H), 7.33 (t, J=2.75 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55 (q, J=4.88 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.44 Hz, 1H), 12.13 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+ .
Primer 88
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on 4-bromo-2-jodo-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
Primer 88a
[0461] U hladni (-78° C, banja suvi led/aceton) rastvor Primera 1e (0.2 g, 0.525 mmol) u tetrahidrofuran (6 mL) je dodan sveže pripremljen rastvor litijum di-izopropil amida (1.2 ekvivalenata). Reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 45 min. Dodan je rastvor joda (0.054 ml, 1.049 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) na -78° C. Hladna banja je odstranjena, a reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog vodenog natrijum tiosulfata (20 mL). Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata. Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni sa bezvodnim MgSO4, filtrirani i koncentrovani do suvoće. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, 1-100% etil acetat/heksan). Obnovljeni materijal je dodatno prečišćen uz pomoć HPLC (reverzna faza; C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 21%).
Primer 88b
4-bromo-6-metil-2-fenil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0462] Smeša Primera 88a (0.1 g, 0.197 mmol), fenilboronske kiseline (0.024 g, 0.197 mmol), Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.0096 mmol), i natrijum hidrogenkarbonata (0.041 g, 0.493 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) i vodi (0.6 mL) je grejana na 85° C tokom 4 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan
1 2
sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 30% etil acetatom kako bi se obezbedilo 0.084 g jedinjenje iz naslova.
Primer 88c
6-metil-4-(2-fenoksifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0463] Primer 88c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu 88b sa Primerom 1e, nakon čega je usledilo prečišćavanje uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (s, 3H), 6.67 (d, J=1.22 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 5H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.56 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 393.3 (M+H)+ .
Primer 89
N-{3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]-4-fenoksifenil}metansulfonamid
[0464] Primer 89 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 20b, uz zamenu Primera 71 sa Primerom 20a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.19 (d, J=1.83 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.63 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.38 (d, J=2.75 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.60 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+ .
Primer 90
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 90a
4-(2-bromo-4-nitrofenoksi)benzonitril
[0465] Primer 90a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 7a, uz zamenu 4-hidroksibenzonitrila sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 90b
4-(4-amino-2-bromofenoksi)benzonitril
1
[0466] U bocu (250 mL) od nerđajućeg čelika pod pritiskom su dodani Primer 90a (3.21 g, 10.1 mmol), platina (IV) oksid (0.642 g, 2.83 mmol) i tetrahidrofuran (70 mL) pod mlazom azota. Reakciona boca je nabijena sa vodonikom (do 30 psi) pa je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 45 min. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu. Filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, etil acetat/heksani – 1:1) koje daje jedinjenje iz naslova (1.75 g, prinos: 60%).
Primer 90c
4-(4-amino-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril
[0467] Smeša Primera 90b (1.75 g, 6.05 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (3.07 g, 12.1 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamanta (0.159 g, 0.545 mmol), kalijum acetata (1.31 g, 13.3 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.166 g, 0.182 mmol) u dioksanu (30 mL) je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je grejana na 80° C tokom 20 h, a tada je ohlađena do ambijentalne temperature. Smeša je koncentrovana, a talog je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (silika-gel, heksan/etil acetat) koje daje jedinjenje iz naslova (2.0 g, prinos: 98%).
Primer 90d
4-(4-amino-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi)benzonitril [0468] Primer 90d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 1f, uz zamenu Primera 90c sa 2-fenoksifenilboronskom kiselinom uz prečišćavanje sa preparativnom HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA u vodi) koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 90e
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0469] Primer 90e je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4, Postupak A, uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, i Primera 90d sa Primerom 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 - 12.05 (m, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.21 -
1 4
7.33 (m, 4 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 6.22 (dd, J = 2.75, 2.14 Hz, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.16 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 1.25 (t, J = 7.32 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H)+ .
Primer 91
2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
Primer 91a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0470] Primer 91a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu tetrahidrofuran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 91b
4-(5-amino-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0471] Primer 91b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 91a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 91c
2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0472] U smešu Primera 91b (80.0 mg, 0.246 mmol) i trietilamina (74.6 mg, 0.738 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodan, kap po kap, 2-fluoroetansulfonil hlorid (144 mg, 0.984 mmol), a reakciona smeša je mešana na približno ambijentalnoj temperaturi tokom oko 1 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL), a tada je ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (bezvodni magnezijum sulfat), filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje jedinjenje iz naslova (7.0 mg, prinos: 6.5%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 11.54 (bs, 1H), 7.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.62 (m, 8H), 2.97 (bs, 1H), 2.24-1.85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 436.2 (M+H)+ .
Primer 92
1
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid
[0473] Primer 92 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4, (Postupak A), uz zamenu Primera 91b sa Primerom 3 i uz zamenu propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 10.63 (bs, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.466.35 (m, 2H), 4.88 (bs, 1H), 4.013.66 (m, 7H), 3.123.03 (m, 2H), 2.2 (bs, 1 H), 2.191.80 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+ .
Primer 93
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid
[0474] Primer 93 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4, (Postupak A), uz zamenu Primera 33b sa Primerom 3 i uz zamenu propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). ppm 12.03 (bs, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 1.92-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H)+ .
Primer 94
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]propan-1-sulfonamid
Primer 94a
6-metil-4-(5-nitro-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0475] Primer 94a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2,4,6-trifluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 94b
4-(5-amino-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0476] Primer 94b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 94a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 94c
1
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]propan-1-sulfonamid
[0477] Primer 94c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4, (Postupak A), uz zamenu Primera 94b sa Primerom 3 i uz zamenu propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.07 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.447.33 (m, 2H), 7.337.28 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.246.19 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.11 3.02 (m, 2H), 1.781.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 492.1 (M+H)+ .
Primer 95
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzensulfonamid Primer 95a
3-nitro-4-fenoksibenzensulfonamid
[0478] Fenol (1.282 g, 13.63 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (0.545 g, 13.63 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. U ovaj rastvor je dodan 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.75 g, 3.41 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je neutralizovan sa 10% HCl pa je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (1:1 etil acetat/heksani) na silika-gelu koje daje 0.96 g jedinjenja iz naslova.
Primer 95b
3-amino-4-fenoksibenzensulfonamid
[0479] Primer 95b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu 95a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 95 c
3-jodo-4-fenoksibenzensulfonamid
[0480] Primer 95c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 85c, uz zamenu 95b sa Primerom 85b koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 95d
3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzensulfonamid [0481] Smeša Primera 6a (0.086 g, 0.20 mmol), Primera 95c (0.083 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4(0.012 g, 5 mol%) i cezijum fluorida (0.091 g, 0.6 mmol) u dimetoksietanu (2 mL) i metanolu (1 mL) je grejana u mikrotalasnoj peći (110° C, 30 min). Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen i osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje jedinjenje iz naslova (48 mg, prinos: 61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 3H), 6.28 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 396.2 (M+H)+ .
Primer 96
6-(cikloheksilamino)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 96a
5-bromo-6-(cikloheksilamino)piridin-3-sulfonamid
[0482] Smeša Primera 86a (0.136 g, 0.5 mmol) i cikloheksanamina (0.198 g, 2.0 mmol) u dioksanu (2 mL) je grejana u mikrotalasnoj peći (140° C, 1 h). Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (3:2 – etil acetat/heksani) na silika-gelu kako bi se dobilo 0.164 g jedinjenja iz naslova.
Primer 96b
6-(cikloheksilamino)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0483] Primer 96b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 96a sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.04 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.81-1.82 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.01-1.33 (m, 5H) MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 97
1
6-(cikloheksilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0484] Primer 97 je izolovan kao glavni produkt tokom pripreme Primera 96b.1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.16 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (q, J = 4.88 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.42 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.01-1.33 (m, 6H) MS (ESI+) m/z 416.1 (M+H)+ .
Primer 98
N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]sumporni diamid
[0485] U smešu Primera 94b (76.3 mg, 0.198 mmol) i trietilamina (60.1 mg, 0.594 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je dodan, kap po kap, metilsulfamoil hlorid (103 mg, 0.792 mmol), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a talog je pomešan sa dioksanom (5 mL) i 1 M vodenim natrijum hidroksidom (3 mL, 0.2 mmol) i sve je grejano na 70° C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, a tada je neutralizovana sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL) dok je tečnost ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 mL). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni (bezvodni magnezijum sulfat), filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.04 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 6H), 7.32-7.16 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.57 (bs, 3H), 2.35 (d, J = 4.9 Hz, 3H).). MS (ESI+) m/z 479.1 (M+H)+ .
Primer 99
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid
Primer 99a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
1
[0486] U rastvor tetrahidro-2H-piran-4-ol (231 mg, 2.265 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodan natrijum hidrid (181 mg, 4.53 mmol), deo po deo. Nakon mešanja tokom 10 min je dodan Primer 2a (500 mg, 1.133 mmol). Smeša je grejana na 50° C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL), razređena sa 50% vodenim natrijum hloridom (80 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (75 mL, 2x50 mL). Pomešane organske materije su osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije (silikagel, 0.5-4% metanol u dihlorometanu) koje daje jedinjenje iz naslova (220 mg, prinos: 52.6%).
Primer 99b
4-(5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0487] Primer 99b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 99a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 99c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid
[0488] Primer 99c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 99b sa Primerom 3 i propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisutnosti natrijum hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.19 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 446.1 (M+H)+ .
Primer 100
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0489] U rastvor Primera 99b (43.2 mg, 0.127 mmol) u dihlorometanu (2 mL) su dodani 2,2,2-trifluoroetansulfonil hlorid (0.015 mL, 0.140 mmol) i trietilamin (0.053 mL, 0.382 mmol). Smeša je mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je
1
koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije (silika-gel, 0.5-5% metanol u dihlorometanu) koje daje jedinjenje iz naslova (20.8 mg, prinos: 33.7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 4.36-4.55 (m, 3H), 3.52-3.68 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.39-1.57 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 486.1 (M+H)+ .
1 1
Primer 101
N-4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid
Primer 101a
4-(2-(4,4-difluorocikloheksiloksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0490] Primer 101a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 99a, uz zamenu 4,4-difluorocikloheksanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 101b
4-(5-amino-2-(4,4-difluorocikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0491] Primer 101b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 101a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 101c
N-4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid
[0492] Primer 101c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 101b sa Primerom 3 i etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisustvu natrijum hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, J = 4.36 Hz, 3H), 7.17 (s, 2H), 6.15-6.23 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.05 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.62-1.88 (m, 8H), 1.22 (t, J = 7.34 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+ .
Primer 102
N-4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}propan-1-sulfonamid
[0493] Primer 102 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 101b sa Primerom 3 i propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisustvu natrijum
1 2
hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 6.14-6.22 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, J = 2.78 Hz, 1H), 3.51-3.57 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 1.61-1.89 (m, 10H), 0.95 (t, J = 7.54 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 480.2 (M+H)+ .
Primer 103
N-4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamid
[0494] Primer 103 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 100, uz zamenu Primera 101b sa Primerom 99b koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 6.17-6.24 (m, 1H), 4.36-4.60 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.60-1.88 (m, J = 4.07 Hz, 8H). MS (ESI+) m/z 520.1 (M+H)+ .
Primer 104
N-4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-N'-metilsumporni diamid
[0495] Primer 104 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 100, uz zamenu Primera 101b sa Primerom 99b i metilsulfamoil hlorida sa 2,2,2-trifluoroetansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.06-7.17 (m, 3H), 6.15-6.24 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.59-1.86 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 467.1 (M+H)+ .
Primer 105
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
Primer 105a
6-metil-4-(5-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0496] Primer 105a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 99a, uz zamenu tetrahidro-2H-piran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 105b
4-(5-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0497] Primer 105b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29b, uz zamenu Primera 105a sa Primerom 29a koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 105c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0498] Primer 105c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 105b sa Primerom 3 i etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisustvu natrijum hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.23 (t, J = 2.18 Hz, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.70, 2.58 Hz, 1H), 3.37-3.59 (m, 6H), 3.04 (q, J = 7.54 Hz, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.51-1.73 (m, 2H), 1.33-1.49 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.34 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+ .
Primer 106
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid
[0499] Primer 106 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 105b sa Primerom 3 i propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisustvu natrijum hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.23 (t, J = 2.18 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.50, 2.78 Hz, 1H), 3.36-3.59 (m, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 1H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.54 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 446.2 (M+H)+ .
1 4
Primer 107
2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0500] Primer 107 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 100, uz zamenu Primera 105b sa Primerom 99b koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, J = 1.59 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.38 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 9.92 Hz, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.50, 2.38 Hz, 1H), 3.39-3.59 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 486.1 (M+H)+ .
Primer 108
N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]sumporni diamid
[0501] Primer 108 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 100, uz zamenu Primera 105b sa Primerom 99b i metilsulfamoil hlorida sa 2,2,2-trifluoroetansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, J = 2.54, 2.54 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.22-6.27 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.53, 2.37 Hz, 1H), 3.37-3.59 (m, 6H), 2.50-2.53 (m, J = 1.70 Hz, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 433.1 (M+H)+ .
Primer 109
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0502] Primer 109 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 99b sa Primerom 3 i etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, osim šta je reakciona smeša početno mešana tokom 18 h na ambijentalnoj temperaturi, a tada je grejana na 50° C tokom 1 h u prisustvu natrijum hidroksida koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.19 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 432.1 (M+H)+ .
1
Primer 110
N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
Primer 110a
5-bromo-6-hloro-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamid
[0503] 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (1.455 g, 5 mmol) u metanolu (20 mL) je tretiran sa 2.0 N dimetilaminom (6.25 mL, 12.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen, a čvrsta materija je isprana sa vodom (nekoliko puta). Čvrsta materija je tada prečišćena uz pomoć hromatografije na silikagelu uz eluiranje sa 15% etil acetatom u heksanima koje daje 0.8 g jedinjenja iz naslova.
Primer 110b
5-bromo-N,N-dimetil-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
[0504] Primer 110b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu 110a sa Primerom 2a, i tetrahidrofuran-3-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 110c
N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid
[0505] Primer 110c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 110b sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.38, 4.58 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.54-2.56 (m, 5H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+ .
1
Primer 111
5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid
Primer 111a
5-bromo-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid
[0506] Smeša Primera 86a (0.136 g, 0.5 mmol), anilina (0.186 g, 2.0 mmol), i 60% natrijum hidrida (0.12 g, 3.0 mmol) u dioksanu (2 mL) je mešana i grejana na 60° C tokom 16 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je neutralizovan sa 10% HCl i ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije na silika-gelu (etil acetat/heksan – 2:3) koje daje 0.095 g jedinjenja iz naslova.
Primer 111b
5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid
[0507] Primer 111b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 111a sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 5H), 6.99 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 396.2 (M+H)+ .
Primer 112
N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid
[0508] Primer 112 je izolovan kao sporedni produkt tokom pripreme Primera 111b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.46 (d, J = 4.88 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+ .
Primer 113
N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid
1
[0509] Primer 33b (50 mg, 0.140 mmol) i trietilamin (42.6 mg, 0.421 mmol) su pomešani u dihlorometanu (4 mL). Dodan je 2-fluoroetansulfonil hlorid (82 mg, 0.561 mmol), kap po kap, a reakciona smeša je mešana tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je tada ekstrahovana sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, odvojena, osušena preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-100% acetonitril/voda, 0.1% TFA) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (1.4 mg, prinos: 2%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). ppm 11.98-11.92 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 4H), 6.24-6.13 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H) 3.45 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467.1 (M+H)+ .
Primer 114
2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
[0510] Primer 114 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 91c, uz zamenu Primera 94b sa Primerom 91b koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). ppm 12.00-11.94 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.47 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.3, 5.7, 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3, 6.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, 3H). MS (ESI+) m/z 496.2 (M+H)+ .
Primer 115
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid
[0511] Primer 115 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 27c, uz zamenu propan-1-sulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). ppm 12.04 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 474.1 (M+H)+ .
Primer 116
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamid
1
[0512] Rastvor Primera 50b (24 mg, 0.06 mmol) u posudi od 4 mL je rastvoren u bezvodnom tetrahidrofuranu (1.0 mL), nakon čega je usledilo dodavanje 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (65 µL, 0.48 mmol). Posuda je zatvorena i okretana tokom 2 h na ambijentalnoj temperaturi. Tada je dodan rastvor pirimidin-2-amina (9 mg, 0.09 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (0.3 mL), nakon čega je dodan rastvor 4-(dimetilamino)piridina (37 mg, 0.3 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (0.5 mL). Smeša je mešana na 60° C tokom 16 h, ohlađena, i koncentrovana do suvoće. Talozi su rastvoreni u smeši DMSO/MeOH (1:1) i prečišćeni uz pomoć HPLC (reverzna faza; 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 8.73 (d, J = 4.88 Hz, 2 H) 8.09 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.27 (t, J = 4.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1H) 6.90 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 6.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H); (ESI) m/z 474 (M+H)+ .
Primer 117
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0513] Primer 117 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 2,6-dimetoksipiridin-3-amin hidrohlorida sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C)δ ppm 8.08 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.43 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 9.46 Hz, 6 H) 3.60 (s, 3 H); (ESI) m/z 533 (M+H)+ .
Primer 118
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0514] Primer 118 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 1H-indazol-6-amina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C)δ ppm 8.22 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.97 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.42 -7.48 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 3 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.31 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H); (ESI) m/z 512 (M+H)+ .
1
Primer 119
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0515] Primer 119 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu piperazin-1-il(pirolidin-1-il)metanona sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, J = 2.90, 2.90 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H)3.59-3.71 (m, 1 H) 3.56 - 3.58 (m, 4 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.18 - 3.33 (m, J = 6.41, 6.41 Hz, 8 H) 1.75 (t, J = 6.26 Hz, 4 H); (ESI) m/z 562 (M+H)+ .
Primer 120
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0516] Primer 120 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu N1 ,N1-dimetilbenzen-1,4-diamina sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 8.09 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 2 H) 7.41 -7.47 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 (d, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.06 (s, 6 H); (ESI) m/z 515 (M+H)+ .
Primer 121
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamid
[0517] Primer 121 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu piridin-4-ilmetanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 8.79 (d, J = 6.41 Hz, 2 H) 8.05 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 3 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.28 -7.38 (m, 3 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H); (ESI) m/z 487 (M+H)+ .
1
Primer 122
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]benzamid
[0518] Primer 122 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 1-(2-aminoetil)pirolidin-2-on sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.33 - 3.46 (m, 6 H) 2.19 (t, J = 8.09 Hz, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H); (ESI) m/z 507 (M+H)+ .
Primer 123
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0519] Primer 123 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 1-amino-2-metilpropan-2-ol sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 7.98 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.58 - 3.60 (m, 3 H) 3.27 (s, 2 H) 1.11 (s, 6 H); (ESI) m/z 468 (M+H)+ .
Primer 124
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0520] Primer 124 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 7.93 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1 H) 6.24 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.53 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.92 (t, J = 7.32 Hz, 2 H); (ESI) m/z 569 (M+H)+ .
1 1
Primer 125
N-(3,4-difluorobenzil)-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0521] Primer 125 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu (3,4-difluorofenil)metanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) δ ppm 8.00 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 6 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.58 (s, 3 H); (ESI) m/z 522 (M+H)+ .
Primer 126
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[4-(trifluorometoksi)benzil]benzamid
[0522] Primer 126 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu (4-(trifluorometoksi)fenil)metanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 8.01 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H) 7.26 -7.34 (m, 4 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.58 (s, 3 H); (ESI) m/z 570 (M+H)+ .
Primer 127
2-{4-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamid
[0523] Primer 127 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.56 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 2.99 - 3.71 (m, 11 H) 2.92 (d, J = 5.49 Hz, 6 H); (ESI) m/z 550 (M+H)+ .
1 2
Primer 128
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid
[0524] Primer 128 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu piridin-3-ilmetanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 8.78 (s, 1 H) 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.36 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (t, J = 3.36 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.26 (d, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H); (ESI) m/z 487 (M+H)+ .
Primer 129
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamid
[0525] Primer 129 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu piridin-2-ilmetanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 8.68 (d, J = 5.49 Hz, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.04 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H); (ESI) m/z 487 (M+H)+ .
Primer 130
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)benzamid
[0526] Primer 130 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu (3,4,5-trimetoksifenil)metanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 8.00 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 6.26 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.75 (s, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H); (ESI) m/z 576 (M+H)+ .
1
Primer 131
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0527] Primer 131 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu N1 ,N1-dimetiletan-1,2-diamina sa pirimidin-2-aminom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.97 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.62 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.26 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.84 (s, 6 H); (ESI) m/z 467 (M+H)+ .
Primer 132
N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0528] Primer 132 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.92 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.31 - 7.34 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 3 H) 6.70 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.44 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.76 (t, J = 7.32 Hz, 2 H); (ESI) m/z 544 (M+H)+ .
Primer 133
4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid
[0529] Primer 133 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 2-(1H-indol-3-il)etanamina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 8.65 (t, J = 5.49 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 6.98 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.25 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 2.96 (t, J = 7.48 Hz, 2 H); (ESI) m/z 539 (M+H)+ .
1 4
Primer 134
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(furan-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0530] Primer 134 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu furan-2-il(piperazin-1-il)metanona sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.82 (s, 1 H) 7.55 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 3.36 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J = 3.36, 1.83 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 4 H) 3.41 - 3.70 (m, 7 H); (ESI) m/z 559 (M+H)+ .
Primer 135
terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}karbamat
[0531] Primer 135 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu terc-butil piperidin-4-ilkarbamata sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.45 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.32 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.27 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 3.42 - 3.69 (m, 5 H) 2.85 - 3.24 (m, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.21 - 1.47 (m, 11 H); (ESI) m/z 579 (M+H)+ .
Primer 136
terc-butil 4-{[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]amino}piperidin-1-karboksilat
[0532] Primer 136 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.95 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.31 -7.35 (m, 2 H) 7.24 - 7.51 (m, 1 H) 7.10 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.24 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.87 - 4.08 (m, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 2.91 (d, J = 85.75 Hz, 2 H) 1.78 (d, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 11 H); (ESI) m/z 579 (M+H)+ .
1
Primer 137
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0533] Primer 137 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 116, uz zamenu 1-(etilsulfonil)piperazina sa pirimidin-2-aminom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O, Temp. = 25° C) ppm 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.07 -7.13 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 6.28 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.43 - 3.70 (m, 7 H) 3.25 (s, 4 H) 3.07 (q, J = 7.43 Hz, 2 H) 1.22 (t, J = 7.32 Hz, 3 H); (ESI) m/z 557 (M+H)+ .
Primer 138
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 138a
4-(2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0534] Smeša Primera 6a (0.642 g, 1.5 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzena (0.380 g, 1.500 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (0.051 g, 0.176 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.041 g, 0.045 mmol), i kalijum fosfata (0.796 g, 3.75 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2.500 mL) je degazirana i ponovo napunjena sa azotom (nekoliko puta). Reakciona smeša je grejana na 60° C tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 30% etil acetatom u heksanima koje daje jedinjenje iz naslova (0.63 g, 1.328 mmol, prinos: 89%).
Primer 138b
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0535] Smeša Primera 138a (0.05 g, 0.105 mmol), 2,4-difluorofenola (0.016 g, 0.126 mmol), i cezijum karbonata (0.069 g, 0.211 mmol) u DMSO (1 mL) je grejana na 120° C tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim
1
vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (reverzna faza; 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje jedinjenje iz naslova (0.036 g, 0.084 mmol, prinos: 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.28-6.30 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 431.1 (M+H)+ .
Primer 139
4-[2-(4-hlorobenzoil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0536] Primer 139 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu (2-bromofenil)(4-hlorofenil)metanona sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 363.0 (M+H)+ .
Primer 140
4-{2-[(4-hlorofenil)(hidroksi)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0537] Smeša Primera 139 (0.05 g, 0.138 mmol) i natrijum tetrahidroborata (2) (5.21 mg, 0.138 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je grejana na 60° C tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (reverzna faza; 10-80% acetonitril u 0.1% TFA/voda) koje daje jedinjenje iz naslova (0.042 g, 0.115 mmol, prinos: 84%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.94 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.47 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 365.0 (M+H)+ .
Primer 141
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil]etansulfonamid
Primer 141a
6-metil-4-(5-nitro-2-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0538] Primer 141a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu pirimidin-5-ol sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 141b
4-(5-amino-2-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0539] Primer 141b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 141a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 141c
N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil]etansulfonamid
[0540] Primer 141c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 141b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.03 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462.2 (M+H)+ .
Primer 142
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}etansulfonamid
Primer 142a
6-metil-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)-5-nitrofenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0541] Primer 142a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 142b
4-(5-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0542] Primer 142b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 142a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 142c
N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}etansulfonamid
[0543] Primer 142c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 142b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.01 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.32-7.14 (m, 6H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 442.1 (M+H)+ .
Primer 143
N-{4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid
Primer 143a
4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0544] Primer 143a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 29a, uz zamenu (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 143b
4-(5-amino-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0545] Primer 143b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 143a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 143c
N-{4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid
[0546] Primer 143c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 143b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.04-11.99 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 6.12-6.07 (m, 1H),
1
5.98 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+ .
Primer 144
N-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 144a
6-metil-4-(2-(neopentiloksi)-5-nitrofenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0547] Primer 144a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primer 29a, uz zamenu 2,2-dimetilpropan-1-ol sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 144b
4-(5-amino-2-(neopentiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0548] Primer 144b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 144a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 144c
[0549] Primer 144c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 144b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.00 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 7.15 (dd, J = 2.71, 8.82 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 6.17-6.22 (m, 1 H) 3.59 (s, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.03 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) 1.21 (t, J = 7.29 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 416.5 (M-H)+ .
Primer 145
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 145a
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-nitrofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0550] Primer 145a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primer 29a, uz zamenu ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 145b
4-(5-amino-2-(ciklopropilmetoksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0551] Primer 145b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 145a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 145c
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0552] Primer 145c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 145b sa Primerom 3 i uz zamenu etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.02-11.97 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.270.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 146
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
Primer 146a
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0553] Rastvor 2,4-difluorofenola (5.39 g, 41.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (34.5 mL) je ohlađen do 10° C pa je tretiran (deo po deo) natrijum hidridom (1.66 g, 41.4 mmol). Nakon mešanja tokom 15 min, dodan je 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (2.28 g, 10.36 mmol), deo po deo. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1.5 h, razređena u etil acetatu i ugašena sa 0.5 M HCl do pH 6. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan koje daje jedinjenje iz naslova (3.24 g, 95%).
Primer 146b
3-amino-4-(2,4-difluorofenoksi)benzensulfonamid
[0554] Primer 146a (3.24 g, 9.81 mmol), gvožđe (2.74 g, 49.1 mmol), i amonijum hlorid (0.787 g, 14.72 mmol) su mešani u smeši tetrahidrofurana (21 mL), etanola (21 mL) i vode (7 mL) na 95° C tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i koncentrovana.
1 1
Talog je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan koje daje jedinjenje iz naslova (2.81 g, 95%).
Primer 146c
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-jodobenzensulfonamid
[0555] U rastvor Primera 146b (2.8 g, 9.32 mmol) u dioksanu (20 mL) na 0° C je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (40 mL, 9.32 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min pa je dodan rastvor natrijum nitrita (0.772 g, 11.19 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana tokom 1 h na 0° C. Dodan je rastvor kalijum jodida (3.10 g, 18.7 mmol) u vodi (10mL), a mešanje je nastavljeno tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum tiosulfatom, vodom, i zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije (silika-gel, 0-60% etil acetat u heksanu) koje daje jedinjenje iz naslova (2.24 g, prinos: 58.4%).
Primer 146d
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0556] Suspenzija Primera 146c (111 mg, 0.270 mmol), Primera 6a (150 mg, 0.351 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (31.2 mg, 0.027 mmol) i cezijum fluorida (123mg, 0.810 mmol) u smeši 1,2 dimetoksietana (4.6 mL) i metanola (2.3 mL) je grejana u mikrotalasnoj peći na 150° C tokom 5 min. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (75 mL) i 50% vodenog natrijum hlorida (75 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. U rastvor taloga u dioksanu (4 mL) je dodan rastvor litijum hidroksid hidrata (113 mg, 2.7 mmol) u vodi (1 mL), a smeša je grejana u mikrotalasnoj peći na 120° C tokom 30 min. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (75 mL) i vode (75 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije (silika-gel, 0.5-10% metanol u dihlorometanu) koje daje jedinjenje iz naslova (74 mg, prinos: 63.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+ .
1 2
Primer 147
4-[2-(cikloheksilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 147a
2-bromo-N-cikloheksil-4-(metilsulfonil)anilin
[0557] Smeša 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzena (0.05 g, 0.198 mmol) i cikloheksanamina (0.059 g, 0.593 mmol) u dioksanu (1 mL) je zatvorena u posudu i grejana na 110° C tokom tri dana. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (dva puta). Pomešani organski slojevi su ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa 40% etil acetatom u heksanima kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0.044 g, 0.132 mmol, prinos: 67.0%).
Primer 147b
4-[2-(cikloheksilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0558] Primer 147b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 147a sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 4.83 (br, s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 400.1 (M+H)+ .
Primer 148
4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on
Primer 148a
[0559] Primer 148a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 2b, uz zamenu 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzena sa Primerom 2a, i 2,4-difluorofenola sa fenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
1
Primer 148b
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilin
[0560] Primer 148b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 3, uz zamenu Primera 148a sa Primerom 2b koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 148c
4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0561] Primer 148c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 6a, uz zamenu Primera 148b sa Primerom 1e koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 148d
4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on
[0562] Primer 148d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 80b sa Primerom 95c i Primera 148c sa Primerom 6a koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (s, 1H), 7.44 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.37-6.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 369.4 (M+H)+ .
Primer 149
4-[2-(2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0563] Primer 149 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-fluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+ .
Primer 150
4-[2-(3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0564] Primer 150 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-fluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz
1 4
naslova. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.01 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (dddd, J = 26.2, 21.5, 8.3, 2.2 Hz, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+ .
Primer 151
4-[2-(4-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0565] Primer 151 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-fluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+ .
Primer 152
4-[2-(2-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0566] Primer 152 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-hlorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.02 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 -7.85 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+ .
Primer 153
4-[2-(3-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0567] Primer 153 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-hlorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+ .
1
Primer 154
4-[2-(4-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0568] Primer 154 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-hlorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+ .
Primer 155
3-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril
[0569] Primer 155 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-cijanofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+ .
Primer 156
4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril
[0570] Primer 156 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-cijanofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+ .
Primer 157
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0571] Primer 157 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primer 138b, uz zamenu 3-trifluorometilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J =
1
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 -7.31 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 463(M+H)+ .
Primer 158
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0572] Ciklopropilmetanol (0.014 g, 0.19 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (10.11 mg, 0.253 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 min. U ovaj rastvor je dodan Primer 138a (0.03 g, 0.063 mmol). Reakciona smeša je grejana na 60° C tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (C18, 10-80% CH3CN/voda (0.1% TFA)) koje daje jedinjenje iz naslova (0.012 g, 0.032 mmol, prinos: 51.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.17 -1.06 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.34 - 0.24 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+ .
Primer 159
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0573] Primer 159 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 148d sa Primerom 3 koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.31-7.3 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.89-7.03 (m, 1H), 6.39-6.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 447.1 (M+H)+ .
Primer 160
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0574] Primer 160 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 4 (Postupak A), uz zamenu Primera 148d sa Primerom 3, i etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.31-
1
7.40 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+ .
Primer 161
4-[2-(izohinolin-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-l,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0575] Primer 161 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu izohinolin-5-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+ .
Primer 162
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0576] Primer 162 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu hinolin-6-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 9.03 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 3.7, 2.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+ .
Primer 163
4- {2-[2-hloro-5-(trifluorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0577] Primer 163 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-hloro-5-trifluorometilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+ .
1
Primer 164
4-{2-[2-fluoro-5-(influorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0578] Primer 164 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-fluoro-5-trifluorometilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+ .
Primer 165
2-{4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}acetamid
[0579] Primer 165 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-(4-hidroksifenil)acetamida sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 452(M+H)+ .
Primer 166
4-[2-(3-aminofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0580] Primer 166 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-aminofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.3 6 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410(M+H)+ .
Primer 167
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 167a
1
N-(2-bromo-4-(metilsulfonil)fenil)tetrahidrofuran-3-amin
[0581] Primer 167a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 147a, uz zamenu tetrahidrofuran-3-amina sa cikloheksanaminom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 167b
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0582] Primer 167b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 167a sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.68 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 9, 3.51 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)+ .
Primer 168
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 168a
(3-bromo-4-fluorofenil)(etil)sulfan
[0583] Smeša 3-bromo-4-fluorobenzentiola (3.89 g, 18.79 mmol) i natrijum hidroksida (3.95 mL, 19.73 mmol) u MeOH je mešana na 0° C tokom 10 min. U ovaj rastvor je dodan jodoetan (1.803 mL, 22.54 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan uz pomoć dodavanja etil acetata (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani koje daje jedinjenje iz naslova (4.35 g, 18.50 mmol, prinos: 98%). Pomenuto je korišćeno direktno u sledećoj reakciji.
Primer 168b
2-bromo-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenzen
[0584] Primer 168a (4.4 g, 18.71 mmol) u dihlorometanu (250 mL) je ohlađen do 0° C. Ovaj rastvor je tretiran sa mCPBA (10.15 g, 41.2 mmol), deo po deo. Reakciona smeša je mešana
1
na ambijentalnoj temperaturi tokom 6 h. Čvrsta materija iz reakcione smeše je odstranjena uz pomoć filtracije. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (nekoliko puta). Vodeni sloj je tada ekstrahovan sa dodatnom količinom dihlorometana (tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć flešhromatografije na silika-gelu uz eluiranje sa smešom 15% etil acetat/heksani kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (4.4 g, 16.47 mmol, prinos: 88%).
Primer 168c
4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0585] Primer 168c je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138a, uz zamenu Primera 168b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 168d
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0586] Primer 168d je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu Primera 168c sa Primerom 138a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.27-6.28 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 445.2 (M+H)+ .
Primer 169
4- {2-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0587] Primer 169 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 158, uz zamenu Primera 168c sa Primerom 138a, i 4,4-difluorocikloheksanola sa ciklopropilmetanolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 1.70-1.87 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+ .
1 1
Primer 170
4- {5-(etilsulfonil)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0588] Primer 170 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 158, uz zamenu Primera 168c sa Primerom 138a, i 1-metilpiperidin-4-ol sa ciklopropilmetanolom koje daje TFA so jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32, Hz, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.04-3.10 (m,1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 430.2 (M+H)+ .
Primer 171
4-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0589] Primer 171 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 453(M+H)+ .
Primer 172
4-[2-(izohinolin-7-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0590] Primer 172 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu izohinolin-7-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 20.3, 11.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+ .
Primer 173
1 2
4-[2-(2,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0591] Primer 173 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2,5-difluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 431(M+H)+ .
Primer 174
4-[2-(3,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0592] Primer 174 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3,4-difluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 431(M+H)+ .
Primer 175
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0593] Primer 175 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+ .
Primer 176
4-[2-(3,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0594] Primer 176 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3,5-difluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz
1
naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 2H), 6.98 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 2H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 431(M+H)+ .
Primer 177
6-metil-4-[2-(4-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0595] Primer 177 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-metilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 409(M+H)+ .
Primer 178
4-[2-(2-metoksifenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0596] Primer 178 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-metoksifenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 425(M+H)+ .
Primer 179
6-metil-4-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0597] Primer 179 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-metilpiridin-3-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.3 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410(M+H)+ .
1 4
Primer 180
4- {2-[3-(dimetilamino)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0598] Primer 180 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-(dimetilamino)fenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 438(M+H)+ .
Primer 181
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0599] Primer 181 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 5-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.9, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)
Primer 182
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0600] Primer 182 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 6-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+ .
Primer 183
1
2-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril
[0601] Primer 183 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-cijanofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 -7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+ .
Primer 184
4-[2-(3-hloro-2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0602] Primer 184 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-fluoro-3-hlorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 447(M+H)+ .
Primer 185
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(naftalen-1-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0603] Primer 185 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu naftalen-1-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445(M+H)+ .
Primer 186
4-[2-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
1
[0604] Primer 186 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2-fluoro-5-metilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 7.14 -7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 427(M+H)+ .
Primer 187
4-[2-(5-fluoro-2-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0605] Primer 187 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 5-fluoro-2-metilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.31 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 427(M+H)+ .
Primer 188
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-7-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0606] Primer 188 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu hinolin-7-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.50 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 3.30 (d, J= 9.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+ .
Primer 189
4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0607] Primer 189 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3-fluoro-4-hlorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.01 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.20
1
(dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.29 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 447(M+H)+ .
1
Primer 190
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0608] Primer 190 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu piridin-3-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 6.36 -6.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 395(M+H)+ .
Primer 191
4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0609] Primer 191 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 2,3-dihidro-1H-inden-5-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 435(M+H)+ .
Primer 192
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(propan-2-il)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0610] Primer 192 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 4-izopropilfenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 437(M+H)+ .
Primer 193
4-[2-(izohinolin-8-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
1
[0611] Primer 193 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu izohinolin-8-ol sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.34 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+ .
Primer 194
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0612] Primer 194 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 138b, uz zamenu 3,4,5-trifluorofenola sa 2,4-difluorofenolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2. 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+ .
Primer 195
4-(2-benzilfenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0613] Primer 195 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu 1-benzil-2-bromobenzena sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.92-6.93 (m, 3H), 5.95 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 315.3 (M+H)+ .
Primer 196
4-(bifenil-2-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0614] Primer 196 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95 d, uz zamenu bifenil-2-ilboronske kiseline sa Primerom 6a i Primera 1e sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.08 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.77-5.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 301.2 (M+H)+ .
2
Primer 197
4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-iloksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0615] Primer 197 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 158, uz zamenu Primera 168c sa Primerom 138a, i 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol sa ciklopropilmetanolom koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.6.12-6.13 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 3.79-3.34 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 2H), 1.99-2.21 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 473.2 (M+H)+ .
Primer 198
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0616] Primer 198 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 158, uz zamenu Primera 168c sa Primerom 138a koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.13-6.14 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.11-1.14 (m, 4H), 0.45-.048 (m, 2H), 0.26-0.29 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+ .
Primer 199
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(4-oksocikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-l,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0617] Primer 197 (0.192 g, 0.406 mmol) je tretiran sa 4.0 N hidrogen hloridom u dioksanu (1.016 mL, 4.06 mmol), tetrahidrofuranu (10 mL), i vodi (2 mL). Reakciona smeša je grejana na 60° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć HPLC (reverzna faza; C18, 10-80% CH3CN/voda (0.1% TFA)) koje daje jedinjenje iz naslova (0.154 g, 0.359 mmol, prinos: 88%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.96-2.24 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.48 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 429.2 (M+H)+ .
Primer 200
2 1
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 200a
2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-(etilsulfonil)anilin
[0618] Primer 200a je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 147a, uz zamenu ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, i Primera 168b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom koje daje jedinjenje iz naslova.
Primer 200b
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(etilsulfbnil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0619] Primer 200b je pripremljen u skladu sa procedurom koja je korišćena kod pripreme Primera 95d, uz zamenu Primera 200a sa Primerom 95c koje daje jedinjenje iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (J = 8.85 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 0.97-1.04 (m, 1H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.14-0.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+ .
Primer 201
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 201a
2-bromo-4-(etilsulfonil)-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)anilin
[0620] Primer 200a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 147a, supstituisanjem (tetrahidrofuran-3-il)metanamina sa cikloheksanaminom, i Primera 168b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 201b
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0621] Primer 201b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 201a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.50 (d, J
2 2
= 2.14 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (J = 8.85 Hz, 1H), 5.95-5.97 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.55-3.70 (m, 7H), 3.38 (dd, J = 8.54, 4.88 Hz, 2H), 3.10 (m, 5H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 402.2 (M+H)+ .
Primer 202
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0622] Smeša iz Primera 199 (0.052 g, 0.121 mmol) i natrijum tetrahidroborat (6.89 mg, 0.182 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je grejana na 60 °C tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen, i čvrsta supstanca je tretirana sa MeOH i nekoliko kapi TFA. Nastali rastvor je prečišćen sa preparativnom HPLC (C18, 10-80% CH3CN/voda (0.1% TFA)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (drugi šiljak eluiranja, 0.036 g, 0.084 mmol, 68.9% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14-6.16 (m, 1H), 4.62-4.63 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 5H), 3.25-3.31 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+ .
Primer 203
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0623] Jedinjenje iz naslova (prvi šiljak eluiranja) izolovano je kao sporedni produkt tokom pripreme Primera 202.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.09-6.11 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 4H), 1.27-1.38 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+ .
Primer 204
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo [2,3-d]piridazin-7-on
Primer 204a
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(etilsulfonil)benzen
[0624] Primer 204a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
2
Primer 204b
2-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan [0625] Primer 204b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6a, supstituisanjem Primera 204a sa Primerom 1e, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 204c
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on
[0626] Primer 204c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 80b sa Primerom 95c, i odgovarajućeg Primera 204b sa Primerom 6a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.67 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.01-1.08 (m, 1H), 0.40-0.45 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 388.0 (M+H)+ .
Primer 205
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0627] Primer 205 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem tetrahidrofuran-3-ola sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.85-.1.91 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+ .
Primer 206
4- {2-[(3-fluorooksetan-3-il)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0628] Primer 206 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem (3-fluorooksetan-3-il)metanol sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+ .
2 4
Primer 207
6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 207a
5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-sulfonamid
[0629] Primer 207a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem 86a sa Primerom 2a, i ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ol, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 207b
6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0630] Primer 207b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 207a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.44-7.45 (m, 3H), 7.33 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 374.9 (M+H)+ .
Primer 208
6-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0631] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 207b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 4.88 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.47 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 389.2 (M+H)+ .
Primer 209
6-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 209a
5-bromo-6-(ciklopropilmetilamino)piridin-3-sulfonamid
2
[0632] Primer 209a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 96a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 209b
6-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0633] Primer 209b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 209a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22 (d, J = 3.97 Hz, 2H), 1.06-1.10 (m, 1H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.15-0.17 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 374.2 (M+H)+ .
Primer 210
6-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0634] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 209b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.04-6.05 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.19 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 2.75 Hz, 3H), 1.05-1.12 (m, 1H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.15-0.19 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 386.7 (M+H)+ .
Primer 211
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0635] Primer 199 (0.052 g, 0.121 mmol) u tetrahidrofuranu tretiran je sa 3.0 M metilmagnezijum bromidom u tetrahidrofuranu (0.485 mL, 0.485 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen, i čvrsta supstanca je tretirana sa MeOH i nekoliko kapi TFA. Nastali rastvor je prečišćen sa preparativnom HPLC reverzne faze HPLC (C18, 10-80% CH3CN/voda (0.1 % TFA)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prvi šiljak eluiranja, 0.018 g, 0.040 mmol, 33.4% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.12 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.32
2
Hz, 2H), 1.39-1.76 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445.1 (M+H)+ .
Primer 212
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0636] Jedinjenje iz naslova (drugi šiljak eluiranja) je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 211.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445.1 (M+H)+ .
Primer 213
4-[2-(ciklobutiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0637] Bočica od 4mL sa šipkom za mešanje napunjena je rastvorom iz primera 138a (30 mg, 0.063 mmol) u tetrahidrofuranu (1mL), rastvorom ciklobutanola (32 mg, 7 ekvivalenata, 0.46 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i čistim natrijum hidridom (19 mg, 7 ekvivalenata, 0.46 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 časova. Sirovi materijal je filtriran, koncentrisan, te prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, 10-100% CH3CN/voda (0.1% TFA)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.98 - 7.75 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.96 (p, J = 9.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H).). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+ .
Primer 214
4-[2-(ciklopentilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0638] Primer 214 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem ciklopentilmetanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.18 (dt, J =
2
14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 17.2, 8.5 Hz, 2H), 1.44 (dd,J= 10.1, 4.8 Hz, 4H), 1.31 - 1.16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+ .
Primer 215
4-[2-(cikloheksiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0639] Primer 215 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem cikloheksanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.85 (dt, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 17.3, 5.9 Hz, 3H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.28 (m, 5H), 1.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+ .
Primer 216
4-[2-(ciklopentiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0640] Primer 216 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem ciklopentanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.88 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 3H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.53 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+ .
Primer 217
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0641] Primer 217 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (tetrahidrofuran-3-il)metanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 5H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+ .
2
Primer 218
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0642] Primer 218 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 1-(2-hidroksietil)imidazolidin-2-ona sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+ .
Primer 219
4-[2-(2-ciklopropiletoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0643] Primer 219 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 2-ciklopropiletanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 2H) MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+ .
Primer 220
4-[2-(cikloheptiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0644] Primer 220 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem cikloheptanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.34 -7.27 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.30 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+ .
Primer 221
6-metil-4-[2-(2-metilpropoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0645] Primer 221 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 2-metilpropan-1-ola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno
2
jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+ .
Primer 222
6-metil-4-[2-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metoksi}-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0646] Primer 222 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (S)-(1-metilpirolidin-2-il)metanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.25 -3.16 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 2.01 -1.83 (m, 1H), 1.85 -1.62 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+ .
Primer 223
6-metil-4- {2-[(2-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0647] Primer 223 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (2-metilciklopropil)metanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 6.16 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.91 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 1H), 0.77 - 0.63 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 1H), 0.29 - 0.19 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+ .
Primer 224
4-[2-(cikloheksilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0648] Primer 224 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem cikloheksilmetanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.65 -1.57 (m, 5H), 1.28 - 0.85 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+ .
21
Primer 225
6-metil-4- {2-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0649] Primer 225 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 2-(1-metilpirolidin-2-il)etanol sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.93 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.4, 7.7 Hz, 3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.04 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (dtd, J = 12.9, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.51 (ddd, J = 16.7, 13.2, 9.3 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+ .
Primer 226
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2R)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0650] Primer 226 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (R)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 28.2, 14.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.09 -1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+ .
Primer 227
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0651] Primer 227 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 2-morfolinoetanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.10 - 2.68 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+ .
Primer 228
6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0652] Primer 228 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.88 (tt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.09 -1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H) MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+ .
Primer 229
4-{2-[(1-terc-butoksipropan-2-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0653] Primer 229 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 1-terc-butoksipropan-2-ol sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 3H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+ .
Primer 230
4-{2-[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0654] Primer 230 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (1S,4R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ilmetanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+ .
Primer 231
6-metil-4-{2-[(1-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0655] Primer 231 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem (1-metilciklopropil)metanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+ .
Primer 232
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0656] Primer 232 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 1-(2-hidroksietil)pirolidin-2-ona sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.67 (p, J = 7.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+ .
Primer 233
6-metil-4-{2-[(4-metilcikloheksil)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0657] Primer 233 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem 4-metilcikloheksanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.57 -1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+ .
Primer 234
4-[2-(ciklobutilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0658] Primer 234 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 213, supstituisanjem ciklobutilmetanola sa ciklobutanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+ .
21
Primer 235
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]ciklopropansulfonamid
[0659] Primer 235 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4 (Postupak A), supstituisanjem Primera 27c sa Primerom 3, i odgovarajućeg ciklopropansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 1H), 0.90-0.98 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+ .
Primer 236
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-metoksietansulfonamid
[0660] Primer 236 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4, Postupak A, supstituisanjem Primera 27b sa Primerom 3, i odgovarajućeg 2-metoksietansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 490.1 (M+H)+ .
Primer 237
6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[triciklo[3.3.1.13,7]dek-2-iloksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0661] Primer 237 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem 2-adamantanola sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.85,2.44, HZ, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.18-6.19 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.80 (s, 5H), 1.62-1.65 (m, 5H), 1.34 (d, J = 11.29 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H)+ .
Primer 238
4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
Primer 238a
3-bromo-4-(ciklopropilmetilamino)benzensulfonamid
[0662] Primer 238a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 96a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, i odgovarajućeg 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamida sa Primerom 86a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 238b
4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0663] Primer 238b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 238a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 0.97-1.03 (m, 1H), 0.35-0.39 (m, 2H), 0.13-0.16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 373.2 (M+H)+ .
Primer 239
4-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0664] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 238b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 0.99-1.18 (m, 1H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.13-0.17 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+ .
Primer 240
4- {2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 240a
2-bromo-1-((2,2-difluorociklopropil)metoksi)-4-(etilsulfonil)benzen
21
[0665] Primer 240a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, i (2,2-difluorociklopropil)metanola sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 240b
4- {2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0666] Primer 240b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 240a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14-6.15 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.44-1.46 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 423.1 (M+H)+ .
Primer 241
4-(4-bromo-2-metoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 241a
4-(4-bromo-2-metoksifenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0667] Produkt iz Primera 6a (0.2 g, 0.467 mmol), 4-bromo-1-jodo-2-metoksibenzen (0.16 g, 0.514 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.013 g, 0.014 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantan (0.014 g, 0.047 mmol) i kalijum fosfat tribazični (0.347 g, 1.634 mmol) su kombinovani i prskani sa argonom tokom 15 minuta. U međuvremenu rastvor 4:1 dioksan/voda (7.5 mL) je prskan sa azotom tokom 15 minuta i prenesen pomoću šprica u reakcioni sud pod argonom. Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 20 minuta i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), tretiran sa 3-merkaptopropil funkcionalizovanim silikagelom tokom dvadeset minuta, filtriran, i koncentrisan. Prečišćavanje pomoću hromatografije (silikagel, 10-80% etil acetat u heptanima) dalo je jedinjenje iz naslova (0.2 g, 88%)
Primer 241b
4-(4-bromo-2-metoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0668] Produkt iz Primera 241a (0.2 g, 0.410 mmol), kalijum hidroksid (0.460 g, 8.21 mmol) i cetiltrimetilamonijum bromid (7.48 mg, 0.021 mmol) su kombinovani u dioksanu (8 mL) i
21
voda (4 mL) i grejani na 100 °C tokom 18 časova. Reakciona smeša je podeljena na jednake zapremine etil acetata i vode i pH je podešen na pH 7 pažljivim dodavanjem koncentrovane HCl. Organski sloj je odvojen i ispran tri puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje sa trituriranjem u dihlorometanu dalo je jedinjenje iz naslova (0.1 g, 73 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H) 7.05 - 7.42 (m, 5 H) 5.87 - 6.09 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 333/335 (M H)+ .
Primer 242
6-(2,4-diftuorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 242a
5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-sulfonamid
[0669] Smeša iz Primera 86a (0.543 g, 2 mmol), 2,4-difluorofenol (0.390 g, 3.00 mmol), i cezijum karbonat (1.955 g, 6.00 mmol) u DMSO (10 mL) je grejana na 110 °C tokom 16 časova. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je neutralisan sa 10% HCl i dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (3:2 etil acetat/heksani) na silikagelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.53 g, 1.451 mmol, 72.6% prinos).
Primer 242b
6-(2,4-diftuorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0670] Primer 242b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 242a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.34 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 433.2 (M+H)+ .
Primer 243
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
21
Primer 243a
(3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan
[0671] 3-Bromo-4-fluorobenzentiol (2.071 g, 10 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) tretiran je sa 60% natrijum hidridom (0.480 g, 12.00 mmol). Rastvor je mešan tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Trifluorojodometan (2.74 g, 14.00 mmol) puštan je u balon sa trostepnim bezbednosnim ventilom. Balon je zatim prebačen u bocu i u reakciju je puštan trifluorojodometan. Posle 1 časa, sva sadržina u balonu je nestala. I balon je ponovno ispunjen sa 2.74 g trifluorojodometana. Reakciona smeša je mešana tokom 16 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom nekoliko puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeno ulje je direktno korišćeno u sledećoj reakciji.
Primer 243b
2-bromo-1-fluoro-4-(trifluorometilsulfonil)benzen
[0672] Primer 243a (2.75 g, 10.00 mmol) u acetonitrilu (4 mL), ugljenik tetrahloridu (4.00 mL), i vodi (16.00 mL) tretiran je sa natrijum perjodatom (6.42 g, 30.0 mmol) i rutenijum(III) hlorid hidratom (0.023 g, 0.100 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 16 časova. U reakcionu smešu dodat je dihlorometan (100 mL), koji je zatim filtriran kroz podlogu od sredstva za filtriranje. Filtrat je tretiran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (50 mL). Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa dodatnim dihlorometanom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 5% etil acetatom u heksanima da se dobije 2.14 g jedinjenja iz naslova (7.85 mmol, 79% prinos).
Primer 243c
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzen
[0673] Primer 243c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 243b sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 243d
21
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0674] Primer 243d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 243c sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.09 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.48-0.50 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 427.0 (M+H)+ .
Primer 244
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 244a
[0675] Primer 244a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 96a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, te odgovarajućeg Primera 243b sa Primerom 86a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 244b
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0676] Primer 244b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 244a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.96-5.97 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 1.01-1.06 (m, 1H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.16-0.20 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426.1 (M+H)+ .
Primer 245
6-[(ciklopropilmetil)amino]-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 245a
5-bromo-6-(ciklopropilmetilamino)-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamid
21
[0677] Primer 245a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 96a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, i odgovarajućeg Primera 110a sa Primerom 86a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 245b
6-[(ciklopropilmetil)amino]-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0678] Primer 245b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 245a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.69 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 6.03-6.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 1.05-1.12 (m, 1H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.15-0.19 (m, 2H). MS (ESI+)m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 246
6-(2,4-difluorofenoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0679] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 242b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.78 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.36 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (d, J = 4.88 Hz, 3H). MS (ESI+)m/z 477.1 (M+H)+ .
Primer 247
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-metilfenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 247a
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-3-metilbenzen
[0680] Boca od 250 mL sa mešalicom napunjena je sa 2-bromo-3-metilfenolom (2.86 g, 15.3 mmol), (bromometil)ciklopropanom (1.80 mL, 18.6 mmol) i cezijum karbonatom (7.46 g, 22.9 mmol) u dimetilformamidu (50 mL). Smeša je mešana tokom 16 časova na temperaturi okoline i zatim je grejana na 50 °C tokom 3 časa. Smeša je ohlađena do temperature okoline i podeljena između etil acetata (200 mL) i zasićenog vodenog natrijum hlorida (200 mL). Organski delovi su isprani dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida,
22
osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.7 g, 100%).
Primer 247b
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metilfenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0681] Primer 247b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7d, supstituisanjem produkta iz Primera 247a sa produktom iz Primera 7c i mešanjem na 65 °C tokom 2.5 časa, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 247c
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metilfenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0682] Primer 247c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4b, supstituisanjem produkta iz Primera 247b sa produktom iz Primera 4a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.91 (bds, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) 0.99 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)+ .
Primer 248
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 248a
2-bromo-4-(etilsulfonil)-1-(4-metoksicikloheksiloksi)benzen
[0683] 4-Metoksicikloheksanol (smeša 70% cis i 30% trans izomera) (0.521 g, 4.00 mmol) u dioksanu (20 mL) tretiran je sa natrijum hidridom (0.240 g, 6.00 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta. U ovaj rastvor je dodat Primer 168b (0.534 g, 2 mmol). Reakcija je grejana na 60 °C tokom 16 časova. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dvaput sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 70:30 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.29 g, 38.4% prinos).
Primer 248b
4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0684] Primer 248b (drugi šiljak eluiranja) je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 248a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.65-1.72 (m, 6H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.32, 3H). MS (ESI+) m/z 445.0 (M+H)+ .
Primer 249
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
Primer 249a
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)benzensulfonamid
[0685] Primer 249a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamida sa Primerom 2a, i ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 249b
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0686] Primer 249b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 249a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 6.15-6.16 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.08-1.13 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.25-0.28 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+ .
Primer 250
4-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0687] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 249b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 6.14 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 1.07-1.15 (m, 1H), 0.45-0.50 (m, 2H), 0.26-0.29 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 388.1 (M+H)+ .
Primer 251
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 251a
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-3-metil-4-nitrobenzen
[0688] Primer 251a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 247a, supstituisanjem 2-bromo-3-metil-4-nitrofenola sa 2-bromo-3-metilfenolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 251b
4-(6-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0689] Primer 251b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7d, supstituisanjem produkta iz Primera 251a sa produktom iz Primera 7c i mešanjem na 65 °C tokom 2.5 časa, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 251c
4-(3-amino-6-(ciklopropilmetoksi)-2-metilfenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0690] Primer 251c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 3, supstituisanjem produkta iz Primera 251b sa produktom iz Primera 2b da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 251d
N-(4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)etansulfonamid
[0691] Primer 251d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4 (Postupak A), supstituisanjem Primera 251c sa Primerom 3, i odgovarajućeg etansulfonil hlorida sa metansulfonil hloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.93 (bds, 1H), 8.89 (bds, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91
22
(d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 416.1 (M+H)+ .
Primer 252
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Primer 252a
1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzen
[0692] Smeša 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena (20 g, 91 mmol), 2,4-difluorofenola (11.87 g, 91 mmol) i kalijum karbonata (12.6 g, 91 mmol) u DMSO (90 mL) je grejana na 120 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 1:1 etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 g, 89% prinos).
Primer 252b
2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)anilin
[0693] Rastvor iz primera 252a (10.0 g, 30.4 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) dodat je u 10% Pd/C (1.616 g, 15.18 mmol) u bocu od 250 mL i smeša je mešana tokom 24 časa pod pritiskom od 30 psi u atmosferi vodonika na 40 °C. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i koncentrisana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 70:30 etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8.6 g, 55% prinos).
Primer 252c
1-(2,4-difluorofenoksi)-2-jodo-4-(metilsulfonil)benzen
[0694] Primer 252b (5.00 g, 16.7 mmol) u dioksanu (30 mL) tretiran je sa koncentrovanom HCl (150 mL) na 0 °C. Reakciona smeša mešana je na 0 °C tokom 10 minuta. U ovaj rastvor je dodat natrijum nitrit (1.383 g, 20.05 mmol) u vodi (6 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom jednog časa. U ovaj rastvor je dodat kalijum jodid (5.55 g, 33.4 mmol) u vodi (20 mL). Reakciona smeša je mešana tokom dva časa na 10 °C. Reakciona smeša je zatim podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (anhidrovani magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 2:3 etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8.9 g, 89 % prinos).
Primer 252d
etil 1-benzil-6-metil-7-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0695] Smeša iz Primera 70e (2 g, 5.14 mmol), bis(pinakolato)diboron (2.61 g, 10.3 mmol), kalijum acetat (1.11 g, 11.3 mmol tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.235 g, 0.257 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0.245 g, 0.514 mmol) u dioksanu (50 mL) mešana je na 90 °C tokom 16 časova pod atmosferom argona. Smeša je filtrirana kroz Celite, isprana sa etil acetatom nekoliko puta i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 50-75% etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.15 g, 40 % prinos).
Primer 252e
etil 1-benzil-4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0696] Primer 252d (2.3 g, 5.27 mmol), Primer 252c (2.270 g, 5.54 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantan (0.154 g, 0.527 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.121 g, 0.132 mmol) i kalijum fosfat (1.119 g, 5.27 mmol) su kombinovani i prskani sa argonom tokom 30 minuta. Dodata je smeša degaziranog dioksana (30 mL) i vode (7.5 mL) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (anhidrovani natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 20-100% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.77 g, 33.4% prinos).
Primer 252f
etil 4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0697] Smeša iz Primera 252e, anisol (1.585 mL, 14.51 mmol) i koncentrovana sumporna kiselina (4.3 mL, 81 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL, 260 mmol) grejana je na 90
22
°C tokom 4 časa. Višak trifluorosirćetne kiseline je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između vode (100 mL) i etil acetata (200 mL). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je sipan u metanol (50 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa metanolom, i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.1 g, 63% prinos).
Primer 252g
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0698] Primer 252f(1.1 g, 2.2 mmol) u dioksanu (60 mL) tretiran je sa 2.0 M vodenim litijum hidroksidom (4.38 mL, 8.76 mmol). Reakciona smeša je grejana na 65 °C tokom dva časa. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (50 mL) i pH je podešen na 5 sa HCl (3M). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i rastvorena u etil acetatu (200 mL). Rastvor je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.85 g, 77% prinos).
Primer 252h
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0699] U rastvor iz Primera 252g (0.10 g, 0.21 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0.037 mL, 0.42 mmol) i dimetilformamid (0.816 µl, 10.5 µmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i tretiran sa amonijum hidroksidom (2 mL, 92 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode (15 mL) i etil acetata (25mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su bili osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je smrvljen sa etil acetatom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa dihlorometanom i osušena u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (48 mg, 47% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.33 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.56-7.40
22
(m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.59 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 474.1 (M+H)+
Primer 253
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N-etil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0700] Primer 253 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem etanamina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1 H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.21 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.59 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 5 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 502.1 (M+H)+ .
Primer 254
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0701] Primer 254 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem 2,2,2-trifluoroetanamina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (s, 1 H), 8.94 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1 H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3 H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 556.1 (M+H)+ .
Primer 255
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0702] Primer 255 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem morfolina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.59-7.42 (m, 3 H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.59 (s, 3 H), 3.55 (m, 8H), 3.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 544.2 (M+H)+ .
Primer 256
22
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0703] Primer 256 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem 1-metilpiperazina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.38 (m, 4 H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557.2 (M+H)+ .
Primer 257
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(1,3-tiazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0704] Primer 257 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem tiazol-2-amina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1 H), 12.49 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.45 (m, 4 H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3 H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557.1 (M+H)+ .
Primer 258
etil 4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat
[0705] Primer 258 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem etil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.43-1.55 (M, 2H), 1.13 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 474.1 (M+H)+ .
Primer 259
4-[2-etoksi-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0706] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod tokom pripreme Primera 258. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H),
22
4.17 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 347.1 (M+H)+ .
Primer 260
4- {5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil} -6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0707] Jedinjenje iz naslova (prvi šiljak eluiranja) je izolovano kao drugi proizvod tokom pripreme Primera 248b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.32, 3H). MS (ESI+) m/z 445.0 (M+H)+ .
Primer 261
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(propan-2-ilsulfbnil)fenil} -6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 261a
(3-bromo-4-fluorofenil)(izopropil)sulfan
[0708] Primer 261a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 168a, supstituisanjem 2-jodopropana sa jodoetanom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 261b
2-bromo-1-fluoro-4-(izopropilsulfonil)benzen
[0709] Primer 261b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 168b, supstituisanjem Primera 261a sa Primerom 168a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 261c
2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-(izopropilsulfonil)anilin
[0710] Primer 261c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 147a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom, i Primera 261b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 261d
22
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0711] Primer 261d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 261c sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 5.98-5.99 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.03 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 0.98-1.14 (m, 1H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.14-0.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+ .
Primer 262
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
[0712] Primer 262 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4 (Postupak A), supstituisanjem Primera 251c sa Primerom 3, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.13 (m, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 263
N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Primer 263a
1-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-4-metil-5-nitrobenzen
[0713] Primer 263a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 247a, supstituisanjem 2-bromo-5-metil-4-nitrofenola sa 2-bromo-3-metilfenolom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 263b
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-4-metil-5-nitrofenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2
[0714] Primer 263b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7d, supstituisanjem produkta iz Primera 263a sa produktom iz Primera 7c i mešanjem na 65 °C tokom 2.5 časa, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 263c
4-(5-amino-2-(ciklopropilmetoksi)-4-metilfenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0715] Primer 263c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 3, supstituisanjem produkta iz Primera 263b sa produktom iz Primera 2b da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 263d
N-(4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)metansulfonamid
[0716] Primer 263d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4 (Postupak A), supstituisanjem Primera 263c sa Primerom 3, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.24 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 264
4-[5-(etilsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 264a
4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)tetrahidro-2H-tiopiran
[0717] Primer 264a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, i odgovarajućeg tetrahidro-2H-tiopiran-4-ola sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 264b
4-[5-(etilsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0718] Primer 264b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 264a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H
2 1
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.32 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 433.1 (M+H)+ .
Primer 265
4-{2-[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0719] Primer 265 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 168b, supstituisanjem 264b sa Primerom 168a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.14-6.15 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+ .
Primer 266
6-(2,4-difluorofenoksi)-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 266a
5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamid
[0720] Primer 242a (0.365 g, 1 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) tretiran je sa 60% natrijum hidridom (0.120 g, 3.00 mmol). Rastvor je mešan tokom 10 minuta. U ovaj rastvor dodat je jodometan (0.355 g, 2.500 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dvaput sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.365 g, 0.928 mmol, 93% prinos).
Primer 266b
6-(2,4-difluorofenoksi)-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0721] Primer 266b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 266a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H
2 2
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.33-6.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.71 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+ .
Primer 267
4-[2-(ciklopropilamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 267a
2-bromo-N-ciklopropil-4-(etilsulfonil)anilin
[0722] Primer 267a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 147a, supstituisanjem ciklopropilamina sa cikloheksanaminom, i Primera 168b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 267b
4-[2-(ciklopropilamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0723] Primer 267b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 267a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.14-6.15 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.95-0.97 (m, 2H), 0.62-0.68 (m 2H). MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+ .
Primer 268
4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
Primer 268a
8-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0724] Primer 268a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, i odgovarajućeg 1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-ola sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 268b
4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)cikloheksanon
2
[0725] Primer 268b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 199, supstituisanjem Primera 268a sa Primerom 197, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 268c
(cis)-4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)-1-metilcikloheksanol
[0726] Primer 268b (0.95 g, 2.63 mmol) u THF (15 mL) ohlađen je na 0 °C. Ovaj rastvor tretiran je sa 3.0 M metilmagnezijum bromidom (2.63 ml, 7.89 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 1:1 etil acetat/heksani da se dobiju dve frakcije. Primer 268c bio je prva frakcija koja se eluirala iz kolone.
Primer 268d
2-bromo-4-(etilsulfonil)-1-((cis)-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)benzen
[0727] Primer 268c (0.43 g, 1.140 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) tretiran je sa 60% natrijum hidridom (0.182 g, 4.5 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 10 minuta. U ovaj rastvor dodat je jodometan (2) (0.65 g, 4.5 mmol). Reakciona smeša je grejana na 40 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dvaput sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.356 g, 0.910 mmol, 80% prinos).
Primer 268e
4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0728] Primer 268e je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 268d sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.57 (s,
2 4
3H), 3.28 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 459.1 (M+H)+ .
Primer 269
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N,N,6-trimetil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0729] Primer 269 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 252h, supstituisanjem dimetilamina sa amonijum hidroksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.12 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 502.0 (M+H)+ .
Primer 270
6-metil-4- {5-(metilsulfonil)-2-[4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0730] Primer 270 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem 4-(metilsulfonil)fenola sa 2,4-difluorofenolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J -= 8.54 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.24-6.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 471.2 (M+H)+ .
Primer 271
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 271a
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(izopropilsulfonil)benzen
[0731] Primer 271a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem Primera 261b sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 271b
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
2
[0732] Primer 271b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 271a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.54, Hz, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3..44-3.48 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.02 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 459.0 (M+H)+ .
Primer 272
6-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dietil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
Primer 272a
5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamid
[0733] Primer 272a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 266a, supstituisanjem Primera 207a sa Primerom 242a, i odgovarajućeg etil jodida sa jodometanom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 272b
6-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dietil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0734] Primer 272b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 272a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.15-6.16 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7.02 Hz, 4H), 1.17-1.20 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.02 Hz, 6H), 0.47-0.51 (m, 2H), 0.29-0.32 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 431.1 (M+H)+ .
Primer 273
4-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dimetil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
Primer 273a
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dimetilbenzensulfonamid
[0735] Primer 273a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 266a, supstituisanjem Primera 249a sa Primerom 242a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
2
Primer 273b
4-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dimetil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0736] Primer 273b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 273a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.12-6.13 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.21 (q, J = 7.02 Hz, 4H), 1.11-1.15 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 2H), 0.27-0.30 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ .
Primer 274
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 274a
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorobenzen
[0737] U rastvor 2-bromo-4-fluorofenola (0.50 g, 2.6 mmol) u tetrahidrofuranu (13 mL) dodati su ciklopropanmetanol (0.209 mL, 2.62 mmol), trifenilfosfin (0.687 g, 2.62 mmol), i DIAD (0.509 mL, 2.62 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 časova na temperaturi okoline. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je smrvljen sa heksanima. Smeša je filtrirana, i filtrat koji sadrži proizvod je koncentrisan pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 62% prinos).
Primer 274b
(2-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil)boronska kiselina
[0738] U rastvor iz Primera 274a (0.1 g, 0.408 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na -20 °C dodat je nBuLi (0.180 mL 2.5 M rastvora u heksanima, 0.449 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 časa, zatim je ohlađena na -40 °C. 2-Izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.092 mL, 0.449 mmol) dodat je u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa 1M limunske kiseline na 0 °C. Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 čas i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, 10-33% etil acetat/heksani gradijent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (23 mg, 20% prinos).
2
Primer 274c
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0739] Azot je propuštan kroz rastvor 4:1 dimetoksietan/etanol tokom 20 minuta. Sud za mikrotalasnu je napunjena sa Primerom 1e (.05 g, 0.131 mmol), Primerom 274b (0.046 g, 0.144 mmol), Pd(Ph3P)4(7.58 mg, 6.56 µmol), i cezijum fluoridom (0.060 g, 0.393 mmol). Sud je zapečaćen i ispran sa azotom. Dodata je smeša 4:1 dimetoksietan/etanol (0.5 mL). Reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 20-80% etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5 mg, 23% prinos).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 11.98 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 2.71 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 6.14 (dd, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 6.78 Hz, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 0.98 - 1.09 (m, 1 H), 0.39 - 0.46 (m, 2 H), 0.17 - 0.22 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H)+ .
Primer 275
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 275a
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(trifluorometil)benzen
[0740] Smeša 3-bromo-4-fluorobenzotrifluorid (0.5 mL, 3.52 mmol), 2,4-difluorofenol (0.337 mL, 3.52 mmol), i kalijum karbonat (0.486 g, 3.52 mmol) u dimetilformamidu (7 mL) je grejana na 80 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i podeljena između etil acetata i vode. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 0-10% etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.0 g, 80% prinos).
Primer 275b
(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina
[0741] U suspenziju magnezijuma (0.083 g, 3.42 mmol) u tetrahidrofuranu (1.00 mL) dodato je 0.5 mL rastvora iz Primera 275a (1.099 g, 3.11 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL).
2
Reakciona smeša grejana je (na oko 40-50°C) sve dok ne počne reakcija. Preostali rastvor početnog bromida dodat je kap po kap. Reakciona smeša mešana je na temperaturi okoline tokom 1 čas. Nastali rastvor je dodat kap po kap u rastvor trimetil borata (0.696 mL, 6.23 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša mešana je na temperaturi okoline tokom 1 čas, ugašena ledenom vodom, a zatim neutralizovana sa 2 M HCl. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 10-33% etil acetat/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (650 mg, 66% prinos).
Primer 275c
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0742] Primer 275c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 274c, supstituisanjem Primera 275b sa Primerom 274b, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.06 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 2.37 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.49 (td, J = 11.36, 8.65, 3.05 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.71 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 421.1 (M+H)+ .
Primer 276
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0743] U suspenziju Primera 252f (0.20 g, 0.40 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) koja je mešana na 0 °C dodat je litijum aluminijum hidrid (1M u tetrahidrofuranu, 0.398 mL, 0.398 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom dva časa. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (30 mL) i vode (20 mL). Smeša je filtrirana da uklone nerastvoreni materijali. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su bili osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je smrvljen sa dihlorometanom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.10 g, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.38 (m, 3 H), 7.20-7.15 (m, 1H),6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3 H), 3.16 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 461.2 (M+H)+ .
2
Primer 277
4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0744] Primer 277 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem 2,3-dihidro-1H-inden-2-ol sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.00-6.01 (m, 1H), 5.41-5.44 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 16.94, 1.98 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 435.1 (M+H)+ .
Primer 278
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1-hidroksietil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 278a
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karbaldehid
[0745] U rastvor Primera 276 (1.0 g, 2.2 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na 0 °C dodat je Dess-Martin-ov perjodinan (1.84 g, 4.34 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša tada je mešana na temperaturi okoline tokom tri časa. Dodat je rastvor natrijum bisulfita (0.9 g, 9 mmol) u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (5 mL), i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen (anhidrovani natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.80 g, 70% prinos).
Primer 278b
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1-hidroksietil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0746] U rastvor iz Primera 278a (0.20 g, 0.44 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na 0 °C dodat je metilmagnezijum bromid (1.0 M u tetrahidrofuranu, 0.873 mL, 0.873 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom jednog časa, i zatim je dodat 1M vodeni rastvor HCl (2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida (10mL) i etil acetata (2 x 30 mL). Kombinovana organska faza je
24
isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom (silikagel, dihlorometan/metanol, 15/1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (51 mg, 24 % prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.83 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.57 (s, 3 H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 475.1 (M+1)+ .
Primer 279
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0747] U rastvor iz Primera 278a (0.20 g, 0.44 mmol) i dimetilamin hidrohlorida (0.071 g, 0.873 mmol) u metanolu (6 mL) dodat je cink hlorid (0.059 g, 0.436 mmol) na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom jednog časa, i tada je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.055 g, 0.873 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom tri dana. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa metanolom (10 mL), a eluant je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom (silikagel, dihlorometan/metano1,15/1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 34% prinos). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.06 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.28 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+ .
Primer 280
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0748] Primer 280 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 279, supstituisanjem morfolina sa dimetilamin hidrohloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2 H), 3.49-3.47 (m, 4 H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+ .
Primer 281
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0749] Primer 281 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 279, supstituisanjem 1-metilpiperazina sa dimetilamin hidrohloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 2 H), 3.26 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 8 H), 2.09 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 543.2 (M+H)+ .
Primer 282
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(fenilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0750] Primer 282 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 279, supstituisanjem anilina sa dimetilamin hidrohloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.28 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 536.2 (M+H)+ .
Primer 283
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0751] Primer 283 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 279, supstituisanjem tiazol-2-amina sa dimetilamin hidrohloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.51-7.45 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.14-7.13 (m, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 543.2 (M+H)+ .
Primer 284
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0752] Primer 284 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 279, supstituisanjem tetrahidrofuran-3-amina sa dimetilamin hidrohloridom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.86 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87-7.85 (m, 2 H), 7.54-7.39 (m, 3 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.57-3.53 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1 H), 1.58-1.57 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+ .
Primer 285
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(fenilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 285a
1-(ciklopropilmetoksi)-4-(fenilsulfonil)benzen
[0753] Primer 285a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem 1-fluoro-4-(fenilsulfonil)benzena sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 285b
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(fenilsulfonil)benzen
[0754] Primer 285a (0.087 g, 0.3 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) ohlađen je na 0 °C. U ovaj rastvor dodat je 1-bromopirolidin-2,5-dion (2) (0.059 g, 0.330 mmol). Reakciona smeša je grejana na 80 °C tokom 16 časova. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan još dvaput sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.032 g, 0.087 mmol, 29% prinos).
Primer 285c
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(fenilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0755] Primer 285c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 285b sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.80 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 4H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.12
24
(s, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 5.80-5.81 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.29-0.24 (m, 2H), 0.00-0.04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 434.9 (M-H)+ .
Primer 286
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 286a
4-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)morfolin
[0756] 3-Bromo-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (0.44 g, 1.609 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) tretiran je sa morfolinom (0.294 g, 3.38 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 časova na temperaturi okoline. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prebačen u silikagel kolonu i eluiran sa 20% etil acetat u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, 1.388 mmol, 86% prinos).
Primer 286b
4-(3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenilsulfonil)morfolin
[0757] Primer 286b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 286a sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 286c
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0758] Primer 286c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 286b sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.11-6.13 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.86-2.88 (m, 4H), 0.45-0.48 (m, 2H), 0.27-0.29 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+ .
Primer 287
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 287a
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzaldehid
[0759] Smeša 3-bromo-4-fluorobenzaldehida (4.06 g, 20 mmol), 2,4-difluorofenola (2.60 g, 20 mmol) i cezijum karbonata (7.17 g, 22 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) grejana je na 100 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša j podeljena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je dvaput ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 20% etil acetat u heptanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.94 g, 95%).
Primer 287b
(3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)metanol
[0760] U rastvor iz Primera 287a (3.76 g, 12 mmol) u smeši etanola (10 mL) i tetrahidrofurana (10 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.136 g, 3.60 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 čas. Rastvarač je uparen i ostatak je podeljen sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.72 g, 98%).
Primer 287c
2-bromo-4-(bromometil)-1-(2,4-difluorofenoksi)benzen
[0761] U rastvor iz Primera 287b (3.70 g, 11.74 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je kap po kap fosforni tribromid (1.11 mL, 11.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 3 časa, i sipana u ledenu vodu. pH je podešen do bazičnog pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.15 g, 93%).
Primer 287d
(3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzil)(metil)sulfan
[0762] Smeša iz Primera 287c (1.512 g, 4.00 mmol) i natrijum tiometoksid (0.280 g, 4.00 mmol) u dimetilformamidu (8 mL) mešana je na temperaturi okoline tokom 6 časova. Reakciona smeša podeljena je na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.38 g, 100%).
24
Primer 287e
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonilmetil)benzen
[0763] U rastvor iz Primera 287d (1.38 g, 4.00 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je okson (5.16 g, 8.40 mmol) u vodi (15 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 čas. Reakciona smeša podeljena je na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 20 do 40% etil acetat u heptanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.49 g, 98%).
Primer 287f
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0764] Primer 287e (94 mg, 0.25 mmol), Primer 6a (107 mg, 0.250 mmol), kalijum fosfat (186 mg, 0.875 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (6.9 mg, 7.5 µmol) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamant (6.6 mg, 0.023 mmol) su kombinovani u epruveti za mikrotalasnu i isprani sa azotom tokom 15 minuta. Smeša dioksana (2 mL) i vode (0.5 mL) je isprana sa azotom tokom 15 minuta i prebačena u epruvetu za mikrotalasnu. Reakciona smeša je grejana na 60 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je podeljena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, tretiran sa 3-merkaptopropil funkcionalizovanim silikagelom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 1 do 2% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (62 mg, 41 %).
Primer 287g
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0765] Primer 287f (59.9 mg, 0.100 mmol), kalijum hidroksid (84 mg, 1.5 mmol) i cetiltrimetilamonijum bromid (1.8 mg, 5.0 µmol) su kombinovani u smeši tetrahidrofurana (4 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je grejana na 100 °C tokom 44 časa i zatim je ohlađena do sobne temperature. Ovoj mešavini dodata je voda, i pH je podešen na pH 7 dodavanjem 1M HCl. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je ispran dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 2 do 4% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (31 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz,
24
DMSO-d6) δ ppm12.04 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.26 - 7.48 (m, 4 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 1 H) 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.23 - 6.33 (m, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+ .
Primer 288
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 288a
2-fluoro-5-(metiltio)piridin
[0766] Smeša 5-bromo-2-fluoropiridina (2.05 g, 11.7 mmol) i N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diamina (2.27 mL, 15.1 mmol) ispirana je sa azotom tokom 45 minuta. Dodat je toluen (116 mL) i reakciona smeša je ohlađena na -78 °C. N-butilitijum (2.5 M u heksanima, 5.59 mL, 14.0 mmol) dodat je kap po kap kroz 6 minuta. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 čas. Dodat je dimetil disulfid (1.26 mL, 14.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C, zatim je odmah ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% etil acetat/heptan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.00g, 60%).
Primer 288b
2-fluoro-5-(metilsulfonil)piridin
[0767] U rastvor iz Primera 288a (2.17 g, 15.2 mmol) u dihlorometanu (50.5 mL) dodata je 3-hlorobenzoperoksoična kiselina (7.15 g, 31.1 mmol) deo po deo tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 4 časa. Dodata je dodatna 3-hlorobenzoperoksoična kiselina (2.62 g, 15.16 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 čas. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.81g, 68 %).
Primer 288c
24
5-(metilsulfonil)piridin-2(1H)-on
[0768] Primer 288b (0.679 g, 3.88 mmol) tretiran je sa sirćetnom kiselinom (35.2 mL) i vodom (3.52 mL) na 110 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.700g, 100%).
Primer 288d
3-bromo-5-(metilsulfonil)piridin-2(1H)-on
[0769] U rastvor iz Primera 288c (0.671 g, 3.87 mmol) i natrijum acetat (0.318 g, 3.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (8.50 mL) dodat je brom (0.201 mL, 3.91 mmol) kap po kap kao rastvor u sirćetnoj kiselini (1.7 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 3 časa. Dodat je brom (0.05 mL), i reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i ugašena sa 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum tiosulfata. Dobijena suspenzija je filtrirana, a čvrsta materija je sakupljena i osušena tokom 16 časova da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.64 g, 66%).
Primer 288e
3-bromo-2-hloro-5-(metilsulfonil)piridin
[0770] Primer 288d (0.6395 g, 2.54 mmol) tretiran je sa fosfornim oksihloridom (12.7 mL) na 110°C tokom 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i sipana na led. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana sa vodom, i sakupljena je bela čvrsta supstanca, te je osušena na 60 °C vakumskoj pećnici tokom 16 časova da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.244g, 35%).
Primer 288f
3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin
[0771] Primer 288f je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 2b, supstituisanjem 2,4-difluorofenola sa fenolom, i odgovarajućeg Primera 288e sa Primerom 2a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 288g
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0772] Primer 288g je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4a, supstituisanjem Primera 288f sa Primerom 7c da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
24
Primer 288h
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0773] Primer 288h je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4b, supstituisanjem Primera 288g sa Primerom 4a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.16 (s, 1H) 8.59 (d, J = 2.37 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 2.37 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.48 (m, 2H) 7.34 (t, J = 2.71 Hz, 1H) 7.16 (m, 1H) 6.36 (dd, J = 2.71, 2.03 Hz, 1H) 3.61 (s, 3H) 3.35 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 432.4 (M+H)+ .
Primer 289
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 289a
2-(hlorometil)-4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0774] Smeša iz Primera 276 (0.50 g, 1.09 mmol) i tionil hlorid (5.0 mL, 69 mmol) je zagrevana pod refluksom tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod vakuumom tokom 1 čas da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 289b
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0775] U rastvor piridin-3-ol (0.039 g, 0.407 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (16 mg, 0.407 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. U ovaj rastvor dodat je Primer 289a (0.25 g, o.204 mmol) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom tokom 16 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu etil acetata (30 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL). Kombinovani organski slojevi su bili osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je bio prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, voda (10 mM NH4HCO3):acetonitril, gradijent 25-50%) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (18 mg, 16% prinos).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.56 - 7.38 (m, 5 H), 7.22 -
24
7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.58 (s, 3 H), 3.25 (s, 3H). ). MS (ESI+) m/z 538.1 (M+1)+ .
Primer 290
4-[5-(ciklopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 290a
(3-bromo-4-fluorofenil)(ciklopropil)sulfan
[0776] Primer 290a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 168a, supstituisanjem bromociklopropana sa jodoetanom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje
Primer 290b
2-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-1-fluorobenzen
[0777] Primer 290b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 168b, supstituisanjem Primera 290a sa Primerom 168a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 290c
2-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-1-(2,4-difluorofenoksi)benzen
[0778] Primer 290c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem Primera 290b sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 290d
4-[5-(ciklopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0779] Primer 290d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 290c sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.32 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.28-6.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.12-1.15 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 457.1 (M+H)+ .
Primer 291
2
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0780] U rastvor iz Primera 252f (0.10 g, 0.20 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) uz mešanje na 0 °C dodat je metilmagnezijum bromid (0.498 mL, 0.498 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 čas, i tada je dodat vodeni rastvor HCl (1 M, 2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i etil acetat. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno faznom-HPLC (C 18 40-90% gradijent acetonitril:voda (0.1%TFA)) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 25% prinos).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 471.1 (M+1)+ .
Primer 292
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(fenoksimetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0781] Primer 292 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 289b, supstituisanjem fenola sa piridin-3-olom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.50 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.98 -6.89 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.59 (s, 3 H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 537.2 (M+1)+
Primer 293
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 293a
4-((3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)sulfonil)morfolin
[0782] Primer 293a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem Primera 286a sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 293b
2 1
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0783] Primer 293b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 293a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.44 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 502.2 (M+H)+ .
Primer 294
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 294a
3-bromo-2-hloro-5-(etilsulfonil)piridin
[0784] Natrijum sulfit (1.755 g, 13.92 mmol) i natrijum bikarbonat (1.231 g, 14.65 mmol) rastvoreni su u vodi (37 mL) da se dobije bezbojni rastvor. Smeša je grejana na 75 °C. Dodat je 3-bromo-2-hloropiridin-5-sulfonil hlorid (2.132 g, 7.33 mmol) deo po deo tokom 1 čas. Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 1 čas. Smeša je koncentrovana i N,N-dodat je dimetilformamid (13.88 mL). Dodati su natrijum bikarbonat (1.231 g, 14.65 mmol) i jodoetan (0.589 mL, 7.33 mmol). Dobijena smeša je grejana na 75 °C tokom 2 časa i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0-100% etil acetat/heptan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 294b
4-(2-hloro-5-(etilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0785] Primer 294b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4a, supstituisanjem Primera 294a sa Primerom 7c da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 294c
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2 2
[0786] Primer 294c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 2b, supstituisanjem 2,4-difluorofenola sa fenolom, i odgovarajućeg Primera 294b sa Primerom 2a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.3 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 446.2 (M+H)+ .
Primer 295
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etansulfonamid
Primer 295a
4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0787] Primer 295a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138a, supstituisanjem Primera 1e sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom, i odgovarajućeg Primera 148c sa Primerom 6a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 295b
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etansulfonamid
[0788] Smeša iz Primera 295a, 2-hloroetansulfonil hlorid (0.098 g, 0.600 mmol), i trietilamin (0.081 g, 0.800 mmol) u dihlorometanu (3 mL) mešani su na temperaturi okoline tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (5 mL). U ovaj rastvor dodat je morfolin (0.697 g, 8.00 mmol). Reakciona smeša je grejana na 50 °C tokom 2 časa. U ovaj rastvor dodat je 2.0 N natrijum hidroksid (2.00 mL, 4.00 mmol). Reakciona smeša je grejana na 85 °C tokom 2 časa. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i 1.0 N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom nekoliko puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC (10-80% acetonitril u 0.1% TFA vodi) da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova (0.077 g, 0.117 mmol, 58.5% prinos). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.28-6.29 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 11H), 3.24 (br s, 4H). MS (ESI+) m/z 545.1 (M+H)+ .
2
Primer 296
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]etansulfonamid
[0789] Smeša iz Primera 36e (0.15 g, 0.326 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0.029 g, 0.326 mmol), i trifenilfosfin (0.128 g, 0.490 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) mešan je na temperaturi okoline tokom 10 minuta. U ovaj rastvor dodat je (E)-di-terc-butil diazen-1,2-dikarboksilat (0.113 g, 0.490 mmol). Rastvor je mešan tokom tri časa na temperaturi okoline. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC (10-80% acetonitril u 0.1% TFA vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.055 g, 0.104 mmol, 31.8% prinos).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.32 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.25 (q, J = 7.48 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 531.2 (M+H)+ .
Primer 297
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 297a
(3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzil)(etil)sulfan
[0790] Primer 297a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287d, supstituisanjem natrijum etantiolata sa natrijum tiometoksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.04 g, 99%).
Primer 297b
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzen
[0791] Primer 297b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287e, supstituisanjem Primera 297a sa Primerom 287d, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.01 g, 89%).
Primer 297c
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2 4
[0792] Primer 297c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287f, supstituisanjem Primera 297b sa Primerom 287e. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 2% metanol u dihlorometanu) dalo je jedinjenje iz naslova (63 mg, 51 %).
Primer 297d
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0793] Primer 297d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287g, supstituisanjem Primera 297c sa Primerom 287f, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (34 mg, 75%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.04 (s, 1 H) 7.56 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 7.15 - 7.48 (m, 5 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 6.25 - 6.35 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.07 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) 1.23 (t, J = 7.46 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+ .
Primer 298
4- {2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 298a
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-(etilsulfonil)propan-2-il)benzen
[0794] U rastvor iz Primera 297b (469 mg, 1.20 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (240 mg, 6.00 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline pod azotom tokom 10 minuta. Dodat je jodometan (0.750 mL, 12.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 20 časova. Reakciona smeša je podeljena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 20 do 40% etil acetat u heptanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (442 mg, 88 %).
Primer 298b
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(2-(etilsulfonil)propan-2-il)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0795] Primer 298b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287f, supstituisanjem Primera 298a sa Primerom 287e. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 2% metanol u dihlorometanu) dalo je jedinjenje iz naslova (80 mg, 62%).
2
Primer 298c
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0796] Primer 298c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287g, supstituisanjem Primera 298b sa Primerom 287f i vreme reakcije je bilo 16 časova umesto 44 časa, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (52 mg, 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). ppm 12.06 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.19 - 7.31 (m, 2H) 7.02 - 7.12 (m, 1H) 6.85 (d, J= 8.24 Hz, 1 H) 6.29 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 2.90 (q, J = 7.43 Hz, 2 H) 1.77 (s, 6 H) 1.06 (t, J = 7.48 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+ .
Primer 299
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 299a
1-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)pirolidin
[0797] U rastvor 3-bromo-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (1.0g, 3.66 mmol) u 20 mL dihlorometana na 0 °C dodat je pirolidin (0.635 mL , 7.68 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša razblažena je sa dihlorometanom, isprana sa 1% rastvorom HCl i vodom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.86 g, 76% prinos).
Primer 299b
1-((3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)sulfonil)pirolidin
[0798] Smeša iz Primera 299a (250 mg, 0.811 mmol), 2,4-difluorofenol (106 mg, 0.811 mmol) i cezijum karbonat (317 mg, 0.973 mmol) u 5 mL dimetilsulfoksida grejana je na 110 °C tokom 2 časa. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom (2X), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (278mg, 82% prinos), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 299c
2
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0799] Smeša iz Primera 299b (100 mg, 0.239 mmol), Primer 6a (102 mg, 0.239 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (13.81 mg, 0.012 mmol) i cezijum fluorid (109 mg, 0.717 mmol) u 2 mL dimetoksietana i 1 mL metanola je grejana na 120°C u mikrotalasnoj pećnici (Biotage Initiator) tokom 40 minuta. Smeša je zatim tretirana sa 4 N NaOH (1 mL) i mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2X). Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 60-100% etil acetat/heptani gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 64.6% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 17.8, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.24 (ddd, J = 23.2, 2.6, 2.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.17 (dd, J = 18.8, 11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+ .
Primer 300
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(dimetilamino)etansulfonamid
[0800] Primer 300 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 295b, supstituisanjem N, N-dimetilamina sa morfolinom, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.54, 2.75 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.83 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 503.1 (M+H)+ .
Primer 301
etil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat
Primer 301a
etil 4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)piperidin-1-karboksilat
2
[0801] Primer 301a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 138a sa Primerom 168b, i odgovarajućeg etil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 301b
etil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat
[0802] Primer 301b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 301a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.39 (m, 6H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.12-1.16 (M, 6H). MS (ESI+) m/z 488.1 (M+H)+ .
Primer 302
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 302a
1-((3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil)sulfonil)pirolidin
[0803] U rastvor ciklopropilmetanola (115 µL, 1.460 mmol) u dioksanu (8 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum hidrid (78 mg, 1.947 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline tokom 10 minuta, dodat je Primer 299a (300 mg, 0.973 mmol) kao čvrsta supstanca. Smeša je zatim grejana na 65 °C preko noći. Dodata je voda. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa sa vodom (2X), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 0-50% etil acetat/heptani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (156 mg, 44.5% prinos).
Primer 302b
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0804] Smeša iz Primera 302a (84 mg, 0.233 mmol), Primer 6a (100 mg, 0.233 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (13.49 mg, 0.012 mmol) i cezijum fluorid (106 mg, 0.700 mmol) u 2 mL dimetoksietana i 1 mL metanola isprana je sa gasovitim azotom i grejana na
2
130 °C pod mikrotalasnim uslovima (Biotage Initiator) tokom 40 minuta. Smeša je zatim tretirana sa 4 N NaOH (1mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je apsorbovan na silikagelu i prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, 0-10% metanol/dihlorometan gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 64.1 % prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 - 11.92 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 2H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.30 - 0.24 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H)+ .
Primer 303
4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 303a
1 -(4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)piperidin-1-il)etanon
[0805] Primer 303a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, i odgovarajućim supstituisanjem 1-(4-hidroksipiperidin-1-il)etanona sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 303b
4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0806] Primer 303b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 303a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.39 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 458.2 (M+H)+ .
Primer 304
4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]benzonitril
2
[0807] Primer 304 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem Primera 168c sa Primerom 138a, i odgovarajućeg 4-cijanofenola sa 2,4-difluorofenolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.54, 2.54 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.22-6.23 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 434.2 (M+H)+ .
Primer 305
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 305a
1-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)indolin
[0808] Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (Aldrich) (2.53 g, 8.33 mmol), indolina (0.99 g, 8.33 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1.60 mL, 9.16 mmol) i tetrahidrofurana (20 mL) mešan je na temperaturi okoline tokom 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije smeđe ulje koje očvršćava stajanjem. Sirovi produkt je rekristalisan iz etra/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.99g, 5.59 mmol, 67% prinos).
Primer 305b
1-(3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenilsulfonil)indolin
[0809] Primer 305b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom i supstituisanjem Primera 305a sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 305c
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(indolin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0810] Primer 305c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 305b sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
2
Primer 305d
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(indolin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0811] Primer 305d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 305c sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.24 (tt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H) 0.35 - 0.50 (m, 2H) 1.01 - 1.18 (m, 1H) 2.90 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 5.80-5.86 (m, 1H) 7.04 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H) 7.14-7.36 (m, 5H) 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.77 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) 12.02 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+ .
Primer 306
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(fenilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 306a
(3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzil)(fenil)sulfan
[0812] Primer 306a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287d, supstituisanjem natrijum tiofenoksida sa natrijum tiometoksidom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (815 mg, 100%).
Primer 306b
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(fenilsulfonilmetil)benzen
[0813] Primer 306b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287e, supstituisanjem Primera 306a sa Primerom 287d, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (867 mg, 99%).
Primer 306c
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(fenilsulfonilmetil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0814] Primer 306c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287f, supstituisanjem Primera 306b sa Primerom 287e. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 2% metanol u dihlorometanu) dovelo je do jedinjenja iz naslova (51 mg, 52%).
Primer 306d
2 1
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(fenilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0815] Primer 306d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 287g, supstituisanjem Primera 306c sa Primerom 287f, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 80%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). ppm 12.02 (s, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 3 H) 7.55 - 7.67 (m, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 6.98 - 7.18 (m, 4 H) 6.80 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.09 (dd, J = 2.37, 1.70 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 3.52 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+ .
Primer 307
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 307a
1-((3-bromo-4-((2,2-difluorociklopropil)metoksi)fenil)sulfonil)pirolidin
[0816] Primer 307a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 302a, supstituisanjem (2,2-difluorociklopropil)metanol sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 307b
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0817] Primer 307b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 302b, supstituisanjem Primera 307a sa Primerom 302a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.76 (tt, J= 6.9, 3.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.30 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 18.8, 9.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+ .
Primer 308
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
2 2
Primer 308a
1-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidin
[0818] U suspenziju 3,3-difluoroazetidin hlorovodonične kiseline (0.947 g, 7.31 mmol) u 20 mL dihlorometana na 0 °C dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.80 mL, 16.1 mmol) što je praćeno dodavanjem rastvora 3-bromo-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (2.0 g, 7.3 mmol) u 4 mL dihlorometana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je grejana na 55 °C tokom 5 časova, razblažena sa dihlorometanom, isprana sa vodom, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 10-50% etil acetat/heptani gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 62.1 % prinos)
Primer 308b
1-((3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidin
[0819] Primer 308b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 302a, supstituisanjem Primera 308a sa Primerom 299a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 308c
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0820] Primer 308c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 302b, supstituisanjem Primera 308b sa Primerom 302a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.12 - 6.08 (m, 1H), 4.26 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 491.4 (M+CH3CN)+ .
Primer 309
4- {2-[2-(2-hidroksietil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0821] Primer 304 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem 2-(2-hidroksietil)fenola sa 2,4-difluorofenolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz,1H),
2
6.29-6.31 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.02 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+ .
Primer 310
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]sulfonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 310a
1-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin
[0822] Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (kombinirani blokovi) (250 mg, 0.91 mmol), N,N-dimetilpirolidin-3-amin (218mg, 1.9 mmol) u tetrahidrofuranu (5.7 mL) mešan je na temperaturi okoline tokom 16 časova. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, dihlorometan /gradijent sa MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 69% prinos).
Primer 310b
1-(3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenilsulfonil-N,N-dimetil-3-amin
[0823] Primer 310b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-ola i supstituisanjem Primera 310a sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 310c
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0824] Primer 310c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 310b sa Primerom 6b, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 310d
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0825] Primer 310d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 310c sa Primerom 6c, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.25-0.31 (m, 2 H) 0.44-0.51 (m, 2 H) 1.06-1.17 (m, 1 H) 1.45-1.59 (m, 1 H) 1.86-1.97 (m, 1 H) 2.04 (s, 6 H) 2.52-2.57 (m, 1 H) 2.82-2.90 (m, 1 H) 3.07-3.18 (m, 1 H) 3.25-3.28 (m, 1 H) 3.34-3.42 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.98 (d, J = 6.78 Hz, 2 H)
2 4
6.12 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.28-7.33 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.71-7.79 (m, 2 H) 12.04 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 471 [M+H]+ .
Primer 311
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 311a
5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)nikotinska kiselina
[0826] 5-bromo-6-hloronikotinska kiselina (3 g, 12.69 mmol), 2,4-difluorofenol (3.30 g, 25.4 mmol) i cezijum karbonat (16.54 g, 50.8 mmol) kombinovani su u DMSO (25.4 mL), grejani na 100 °C tokom 6 časova, ohlađeni, razblaženi sa 150 mL ledene vode i pH je podešen na pH 3 sa 12M HCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa hladnom vodom i osušena do konstantne mase da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.84 g, 64%).
Primer 311b
(5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-il)metanol
[0827] Produkt iz Primera 311a (1.0 g, 3.03 mmol) i kompleks boran tetrahidrofuran (6.06 mL, 6.06 mmol) su kombinovani u tetrahidrofuranu (15.15 mL) i grejani na 50 °C tokom 2 časa, ohlađeni, tretirani sa 10 mL metanola, grejani na 50 °C tokom 1 čas, ohlađeni i koncentrovani. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije (silikagel, 0-50% etil acetat u heptanima) dalo je jedinjenje iz naslova (0.73 g, 76%).
Primer 311c
3-bromo-5-(bromometil)-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin
[0828] Rastvor produkta iz Primera 311b (0.73 g, 2.309 mmol) u dihlorometanu (11.55 mL) pod azotom tretiran je kap po kap sa tribromofosfinom (0.218 mL, 2.309 mmol), mešan tokom jednog časa na temperaturi okoline i sipan na ledenu vodu i pH je podešen na pH dodavanjem čvrstog natrijum bikarbonata koji se dodaje dedo po deo. Formirana emulzija je delimično uklonjena filtracijom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom i organske materije su kombinovane, isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene (Na2SO4) filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 86%).
2
Primer 311d
3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metiltiometil)piridin
[0829] Produkt iz Primera 311c (0.75 g, 1.979 mmol) i natrijum tiometoksid (0.139 g, 1.979 mmol) su kombinovani u dimetilformamidu (3.96 mL), mešani tokom 4 časa na temperaturi okoline, i podeljeni na etil acetat i hladnu vodu. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.66 g, 96%).
Primer 311e
3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)piridin
[0830] Rastvor produkta iz Primera 311d (0.66 g, 1.906 mmol) na 0 °C u metanolu (7.33 mL) tretiran je sa rastvorom Oksona (2.461 g, 4.00 mmol) u vodi (7.33 mL), mešan na temperaturi okoline tokom dva časa i podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije (silikagel, 0-5% metanol u dihlorometanu) dovelo je do jedinjenja iz naslova (0.433 g, 60%).
Primer 311f
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-((metilsulfonil)metil)piridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0831] Produkt iz Primera 311e (0.075 g, 0.198 mmol), produkt iz Primera 6a (0.085 g, 0.198 mmol), ), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (5.45 mg, 5.95 µmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamante (5.80 mg, 0.020 mmol) i kalijum fosfat (0.126 g, 0.595 mmol) su kombinovani i prskani sa argonom tokom 15 minuta. U međuvremenu je rastvor 4:1 dioksan/voda (2 mL) prskan sa azotom tokom 15 minuta i prebačen sa špricom u reakcioni sud pod argonom. Smeša je mešana tokom 2 časa na 60 °C i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), tretiran sa 3-merkaptopropil funkcionalizovanim silikagelom, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje sa usitnjavanjem u dihlorometanu dalo je jedinjenje iz naslova (0.083 g, 70%).
Primer 311 g
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
2
[0832] Produkt iz Primera 311f (0.083 g, 0.138 mmol), kalijum hidroksid (0.194 g, 3.46 mmol) i N,N,N-trimetilheksadecan-1-aminium bromid (2.52 mg, 6.92 µmol) su kombinovani u dioksanu (1.8 mL) /voda (0.9 mL) i grejani na 100 °C tokom 4 časa, ohlađeni, i podeljeni na etil acetat podešavanjem pH na 7 sa 1 M HCl. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije (silikagel, 0-4% metanol u dihlorometanu) dalo je jedinjenje iz naslova (0.035 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (s, 1 H) 8.03 (dd, J = 22.74, 2.29 Hz, 2 H) 7.30 - 7.51 (m, 4 H) 7.03 - 7.17 (m, 1 H) 6.39 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 446 [M+H]+ .
Primer 312
terc-butil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat
Primer 312a
terc-butil 4-(2-bromo-4-(etilsulfonil)fenoksi)piperidin-1-karboksilat
[0833] Primer 312a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 158, supstituisanjem Primera 168b sa Primerom 138a, i odgovarajućeg terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata sa ciklopropilmetanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 312b
terc-butil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat
[0834] Primer 312b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 95d, supstituisanjem Primera 312a sa Primerom 95c, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 7.79-7.842 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 6.10-6.11 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.14-3.32 (m, 6H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 515.9 (M+H)+ .
Primer 313
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbenzensulfonamid
Primer 313a
2
3-bromo-4-fluoro-N-fenilbenzensulfonamid
[0835] Primer 313a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 305a, supstituisanjem anilina sa indolinom. Sirovi produkt je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, eluiranjem sa 10% etil acetatom u heptanu) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 313b
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-N-fenilbenzensulfonamid
[0836] Primer 313b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom i supstituisanjem Primera 313a sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 313c
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbenzensulfonamid
[0837] Primer 313c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 313b sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 313d
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbenzensulfonamid
[0838] Primer 313d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 313c sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.25 (tt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H) 0.39 - 0.50 (m, 2H) 1.01 - 1.18 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 5.91 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H) 7.01-7.15 (m, 3H) 7.15-7.34 (m, 5H) 7.65-7.72 (m, 2H) 10.12 (s, 1H) 12.02 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 450 [M+H]+ .
Primer 314
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 314a
4-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-2-jodobenzen
[0839] Smeša 4-bromo-2-jodofenola (5.00 g, 16.7 mmol), bromometilciklopropana (2.26 g, 16.7 mmol) i cezijum karbonata (6.54 g, 20.1 mmol) u 15 mL dimetilformamida mešana je na
2
50 °C preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan do dobijanja jedinjenja iz naslova (5.84 g, 99% prinos).
Primer 314b
4-(5-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0840] Smeša iz Primera 6a (1.1 g, 2.57 mmol), Primer 314a (0.907 g, 2.57 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantan (0.060 g, 0.21 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.094 g, 0.103 mmol), i kalijum fosfat (1.635 g, 7.70 mmol) u 15 mL dioksana i 5 mL vode isprana je sa gasovitim azotom i zatim je grejana na 55 °C tokom 3 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2X). Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0-80% etil acetat/heptani gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.24 g, 92% prinos).
Primer 314c
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0841] Smeša iz Primera 314b (100 mg, 0.190 mmol), kalijum trifluoro(pirolidin-1-ilmetil)borat (36.2 mg, 0.190 mmol), paladijum(II) acetat (2.55 mg, 0.011 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (10.85 mg, 0.023 mmol), i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) u 4 mL dioksan/voda (9:1) isprana je sa gasovitim azotom i zatim je zagrevana pod mikrotalasnim uslovima (Biotage Initiator) na 140°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2 mL 4 N NaOH i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici (Biotage Initiator) na 100 °C tokom 30 minuta. Dodata je voda. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 2-14% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.0 mg, 11% prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 378.0 (M+H)+ .
2
Primer 315
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(piridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0842] Suspenzija Primera 314b (100 mg, 0.190 mmol), piridin-3-il boronske kiseline (23.31 mg, 0.190 mmol), natrijum karbonata (60.3 mg, 0.569 mmol), i tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0) (15.48 mg, 0.019 mmol) u 4 mL dioksan-voda (3:1) je zagrejana pod azotom pod mikrotalasnim uslovima (Biotage Initiator) na 120 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa 1 mL vodenog rastvora 4 N NaOH i grejana na 120 °C ponovno pod mikrotalasnim uslovima tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (2X), isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53mg, 75% prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.15 -1.04 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+ .
Primer 316
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0843] Primer 316 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 314c, supstituisanjem kalijum trifluoro(morfolinometil)borata sa kalijum trifluoro(pirolidin-1-ilmetil)boratom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H).). MS (ESI+) m/z 394.0 (M+H)+ .
Primer 317
4-{5-(etilsulfonil)-2-[3-(hidroksimetil)fenoksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
2
[0844] Primer 317 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138b, supstituisanjem 3-(hidroksimetil)fenola sa 2,4-difluorofenolom, i odgovarajućeg Primera 168c sa Primerom 138a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.97 (dd, J = 7.93, 2.14 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 439.0 (M+H)+ .
Primer 318
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0845] Primer 318 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 315, supstituisanjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa piridin-3-ilboronskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.3, 0.6 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).). MS (ESI+) m/z 375.2 (M+H)+ .
Primer 319
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 319a
1-(3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenilsulfonil)indolin
[0846] Primer 319a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 2b, supstituisanjem 2,4-difluorofenola sa fenolom i supstituisanjem Primera 305a sa Primerom 2a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 319b
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(indolin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0847] Primer 319b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 319a sa Primerom 6b, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
2 1
Primer 319c
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0848] Primer 319c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, i supstituisanjem Primera 319b sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 3.55 (s, 3H) 3.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H) 5.98 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H) 6.91 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H) 6.98-7.29 (m, 6H) 7.34-7.58 (m, 3H) 7.74-7.91 (m, 2H) 12.08 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 534 [M+H]+ .
Primer 320
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
Primer 320a
5-bromo-1,4-dimetil-3-nitropiridin-2(1H)-on
[0849] Primer 320a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 1e, supstituisanjem Primera 1d sa 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-olom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 320b
3-amino-5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-on
[0850] Primer 320b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7b, supstituisanjem Primera 320a sa Primerom 7a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 320c
4-bromo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0851] Primer 320b (1 g, 4.61 mmol), sirćetni anhidrid (1.304 mL, 13.82 mmol), i kalijum acetat (0.543 g, 5.53 mmol) mešani su u toluenu (25 mL) tokom 18 časova. Dodat je izoamil nitrit (0.930 mL, 6.91 mmol) kap po kap i rastvor je zagrevan na 80°C tokom 24 časa. Rastvor je ohlađen, dodata je voda, i vodeni deo je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene (anhidrovani magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je smrvljen sa 30% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo 0.415 g jedinjenja iz naslova.
Primer 320d
2 2
4-bromo-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on [0852] Primer 320c (0.228 g, 1.000 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) tretiran je sa natrijum hidrid (0.060 g, 1.500 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 10 minuta. U ovaj rastvor dodat je (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan (0.200 g, 1.200 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode, a organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent etil acetat/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.301 g, 0.840 mmol, 84 % prinos).
Primer 320e
4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0853] Primer 320e je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138a, supstituisanjem Primera 320d sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom, i odgovarajućeg Primera 148c sa Primerom 6a,, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 320f
N-(4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil)-N-(etilsulfonil)etansulfonamid
[0854] Smeša iz Primera 320e (0.1 g, 0.201 mmol), etansulfonil hlorid (0.077 g, 0.602 mmol), i trietilamin (0.081 g, 0.802 mmol) u dihlorometanu su mešani tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (4:1 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, 0.161 mmol, 80% prinos).
Primer 320g
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
[0855] Primer 320f u dihlorometanu (3 mL) tretiran je sa 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1.837 g, 16.11 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 časova na temperaturi okoline. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je stavljen u visoki vakuum tokom 1 čas. Tada je tretiran sa dioksanom (5 mL) i 2.0 N natrijum hidroksidom (1.611 mL, 3.22 mmol). Reakciona smeša je grejana na 85 °C tokom 2 časa. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između 0.1%
2
HCl i etil acetata. Vodeni sloj je bio dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je zatim prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (10-80% acetonitril u 0.1% TFA vodi) da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova (0.055 g, 0.119 mmol, 74.1% prinos). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.85 Hz,1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 461.0 (M+H)+ .
Primer 321
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Primer 321a
2-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0856] Primer 287e (1.13 g, 3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.52 g, 6 mmol), kalijum acetat (1.18 g, 12 mmol), i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0.126 g, 0.18 mmol) su kombinovani u 20-mL bočici za mikrotalasnu obradu i prskani sa azotom tokom 30 minuta. U ovu smešu dodat je dioksan u koji je ispuštan azot (15 mL). Reakciona smeša je grejana na 90 °C tokom 8 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, tretiran sa 3-merkaptopropil-funkcionalizovanim silikagelom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 10% etil acetat u dihlorometanu) i zatim smrvljen sa heptanom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.64 g, 50%).
Primer 321b
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0857] Primer 320d (0.04 g, 0.112 mmol), Primer 321a (0.052 g, 0.123 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.0031 g, 3.35 µmol), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioksa-8-fosfaadamantan (0.0033 g, 0.011 mmol) i natrijum karbonat (0.051 g, 0.48 mmol) su kombinovani u 5-mL bočici za mikrotalasnu obradu i prskani sa azotom tokom 30 minuta. U ovu smešu dodat je dioksan u koji je ispuštan azot (0.8 mL) i
2 4
voda (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4.5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i zatim podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, tretiran sa 3-merkaptopropilfunkcionalizovanim silikagelom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 10% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.06 g, 93%).
Primer 321c
4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
[0858] Primer 321b (0.06 g, 0.104 mmol) tretiran je sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL, 26.1 mmol), mešan na temperaturi okoline tokom 30 minuta i zatim se koncentriše do suvog. Ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, CH3CN/voda (0.1%TFA), 20-80%) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.03 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, J = 9.23, 9.23, 5.65 Hz, 1H), 7.09 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446.1 (M+H)+ .
Primer 322
4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Primer 322a
etil(4-fluorofenil)sulfan
[0859] Trietilamin (5.44 mL, 39 mmol) je dodat u rastvor 4-fluorobenzentiola (5 g, 39 mmol) i jodoetana (3.78 mL, 46.8 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL). Nastala smeša mešana je na temperaturi okoline tokom 2 časa i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan, smrvljen sa heksanom, i osušen pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.8 g, 76%).
Primer 322b
1-(etilsulfonil)-4-fluorobenzen
[0860] Primer 322a (5 g, 32 mmol) u dihlorometanu (200 mL) tretiran je sa 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom (14.3 g, 70.4 mmol) i mešan na temperaturi okoline tokom 6 časova. Čvrsta supstanca formirana tokom reakcije je uklonjena filtracijom i isprana je sa dodatnim dihlorometanom. Kombinovani filtrat je ispran sa 10% vodenim rastvorom
2
natrijum hidroksida (50 mL, dvaput) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 15% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.6 g, 76%).
Primer 322c
2-bromo-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenzen
[0861] Primer 322b (1 g, 5.31 mmol) u sumpornoj kiselini (6 mL, 113 mmol) tretiran je sa N-bromosukcinimidom (1.04 g, 5.84 mmol), mešan na temperaturi okoline tokom 6 časova i zatim na 50 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu vodu i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, oprana sa hladnom vodom tri puta, i osušena u vakumskoj pećnici tokom 16 časova. Čvrsta supstanca je tada prečišćena sa fleš hromatografijom (silikagel, 9-20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 78%).
Primer 322d
2-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0862] 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.665 g, 2.62 mmol), Primer 322c (0.5 g, 1.9 mmol), kalijum acetat (0.367 g, 3.74 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.041 g, 0.056 mmol) su kombinovani u smeši dioksana kroz koju je propuštan argon (10 mL)/dimetil sulfoksid (0.3 mL) i grejani na 90 °C pod atmosferom argona tokom 24 časa. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode i filtrirana kroz čep od Celita da bi se uklonio elementarni paladijum. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, tretiran sa 3-merkaptopropil-funkcionalizovanim silikagelom tokom 15 minuta, filtriran i koncentrovan. Ostatak je smrvljen u minimalnoj količini heptana/dietil etra (20:1) i filtriran dajući sirovi produkt. Ovaj materijal je zatim rastvoren u etil acetatu, ponovno tretiran sa 3-merkaptopropil-funkcionalizovanim silikagelom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rekristalizovan iz heptana/etil acetata (9:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 77%).
Primer 322e
4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
2
[0863] Primer 322e je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 321b, supstituisanjem Primera 322d sa Primerom 321a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.0635 g, 55%).
Primer 322f
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0864] Primer 322e (0.0635 g, 0.136 mmol), 2,4-difluorofenol (0.021 g, 0.164 mmol) i cezijum karbonat (0.089 g, 0.273 mmol) su kombinovani u bočici od 4-mL sa dimetil sulfoksidom (1.5 mL), mešan na 60 °C tokom 8 časova i zatim na temperaturi okoline tokom 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 8% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.0574 g, 73%).
Primer 322g
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0865] Primer 322g je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 321c, supstituisanjem Primera 322f sa Primerom 321b, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.0299 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.96 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1H), 7.54 (m, 3 H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 446.2 (M+H)+ .
Primer 323
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Primer 323a
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0866] Ciklopropilmetanol (0.018 g, 0.25 mmol) u dioksanu (0.75 mL) tretiran je sa natrijum hidrid (60% disperzija ulja) (0.023 g, 0.587 mmol) i mešan je na temperaturi okoline tokom 10 minuta. Dodat je rastvor iz primera 322e (0.0683 g, 0.147 mmol) u dioksanu (0.75 mL) i
2
smeša je mešana na 60 °C tokom 8 časova i zatim na temperaturi okoline tokom 16 časova. Dodati su dodatni ciklopropilmetanol (0.018 g, 0.249 mmol) i natrijum hidrid (60% disperzija ulja) (0.023 g, 0.587 mmol) i smeša je grejana na 70 °C tokom 9 časova. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i zatim podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0 do 30% etil acetat u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.0685 g, 90%).
Primer 323b
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7(6H)-on
[0867] Primer 323b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 321c, supstituisanjem Primera 323a sa Primerom 321b, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.0302 g, 59%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 14.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.27 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)+ .
Primer 324
N-[2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 324a
4-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-nitrobenzoeva kiselina
[0868] Primer 324a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7a, supstituisanjem 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoeve kiseline sa 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzenom (kombinirani blokovi) i supstituisanjem 2,4-difluorofenola sa fenolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 324b
metil 4-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-nitrobenzoat
[0869] Oksalil hlorid (1.4 mL, 16.6 mmol) je dodat kap po kap u 0° C suspenziju Primera 324a (5.47 g, 14.6 mmol) i dihlorometana (65 mL). Dodate su 3 kapi dimetilformamida i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Posle hlađenja na 0° C,
2
dodat je kap po kap metanol (12 mL, 296 mmol). Rastvor je mešan tokom 15 minuta na 0° C i tokom 2.5 časa na temperaturi okoline. Rastvor je razblažen sa dihlorometanom i ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.42 g, 96% prinos).
Primer 324c
metil 2-amino-4-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)benzoat
[0870] Primer 324c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7b, supstituisanjem Primera 324b sa Primerom 7a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 324d
4-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(etilsulfonamido)benzoeva kiselina
[0871] Primer 324d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7c, supstituisanjem Primera 324c sa Primerom 7b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 324e
4-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(etilsulfonamido)benzamid
[0872] Oksalil hlorid (0.046 mL, 0.54 mmol) je dodat kap po kap u suspenziju Primera 324d (214mg, 0.49 mmol) i dihlorometana (2.2 mL). Dodata je 1 kap dimetilformamida i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Rastvarač je uparen i ostatak je osušen (in-vacuo). Dobijeni kiseli hlorid je suspendovan u tetrahidrofuranu (1.0 mL) i ohlađen na 0° C kao amonijum hidroksid (0.65 mL, 4.7 mmol) te dodat kap po kap. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Dodat je etil acetat i rastvor je ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 1-8 % metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (176 mg, 82 % prinos).
Primer 324f
N-(5-bromo-2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)etansulfonamid
[0873] U suspenziju Primera 324e (230 mg, 0.53 mmol) i dioksan (1.5 mL) dodat je piridin (0.14 mL, 1.7 mmol) što je praćeno dodavanjem 2,2,2-trifluorosirćetnog anhidrida (0.14 mL, 0.99 mmol). Reakciona smeša mešana je na temperaturi okoline tokom 1 čas. Dodata je voda
2
i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 5-40% etil acetat/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 61% prinos).
Primer 324g
N-(2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)etansulfonamid
[0874] Primer 324g je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 324f sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 324h
N-(2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)etansulfonamid
[0875] Primer 324h je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 324g sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3 H) 3.20 (q, J = 7.46, 5.76 Hz, 2 H) 3.54 -3.57 (m, 3 H) 6.32 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 12.13 (brs, 1 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+ .
Primer 325
terc-butil 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0876] Primer 325 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 315, supstituisanjem terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata sa piridin-3-ilboronskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.13 - 6.09 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.42 (d, J = 5.3 Hz, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)+ .
Primer 326
2
4-[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(ciklopropilmetoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0877] Primer 326 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 315, supstituisanjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina sa piridin-3-ilboronskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.14 -1.00 (m, 1H), 0.51 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 387.2 (M+H)+ .
Primer 327
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-7-okso-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Primer 327a
etil 1-benzil-6-metil-7-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0878] Primer 327a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6a, supstituisanjem Primera 70e sa Primerom 1e, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 327b
etil 1-benzil-4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0879] Primer 327b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138a, supstituisanjem Primera 327a sa Primerom 6a, i odgovarajućeg Primera 168b sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 327c
etil 4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0880] Primer 327c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 70j, supstituisanjem Primera 327b sa Primerom 70i, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 327d
2 1
4-(2-((2,2-difluorociklopropil)metoksi)-5-(etilsulfonil)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0881] U rastvor Primera 327c (1 g, 2.460 mmol) i (2,2-difluorociklopropil) metanola (0.532 g, 4.92 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) dodat je cezijum karbonat (1.203 g, 3.69 mmol). Reakciona smeša je zapečaćena u epruveti za mikrotalasnu i zagrejana na 110 °C tokom 5 dana. U reakcionu smešu tokom 5 dana dodate su tri dodatne šarže (2,2-difluorociklopropil)metanola (0.532 g, 4.92 mmol). Reakciona smeša je sipana u etil acetat (150 mL) i vodu (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su bili osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije odgovarajući etil estar (1.2 g, 1.869 mmol, 76 % prinos). Vodenom sloju je podešen pH na oko 3 sa 1N HCl i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.30 g, 0.64 mmol).
Primer 327e
4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-7-okso-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0882] U rastvor iz Primera 327d (0.070g, 0.15 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL) dodati su oksalil hlorid (0.026 mL, 0.300 mmol) i dimetilformamid (0.581 µl, 7.50 µmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa i zatim je uparena. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i tretiran sa 2,2,2-trifluoroetilaminom (0.048 mL, 0.600 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okoline preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode (15 mL) i etil acetata (25mL). Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (15 mL). Kombinovani organski slojevi su bili osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, mobilna faza A:voda (10 mM NH4HCO3); B: acetonitril, Gradijent 25-60% B u A) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 7.25 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (td, J = 12.0, 7.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 548.1 (M+H)+ .
Primer 328
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
2 2
Primer 328a
1-((metilsulfonil)metil)-4-nitrobenzen
[0883] U rastvor 4-nitrobenzil bromid (10.02 g, 46.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) dodat je natrijum metansulfinat (7.10 g, 69.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i razblažena sa vodom. Dobijena suspenzija je mešana 10 minuta i filtrirana kroz srednje porozan filter da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 328b
4-((metilsulfonil)metil)anilin
[0884] Primer 328a (8.2 g, 38.1 mmol) i tetrahidrofuran (200 mL) dodati su u 5% Pd/C, mokro (1.6 g, 0.376 mmol) u 50 mL bocu pod pritiskom i mešani tokom 2 časa kod 30 psi i 50 °C. Smeša je filtrirana kroz membranu od najlona i isprana sa malom količinom tetrahidrofurana i metanola. Rastvarač je uparen da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 328c
2-jodo-4-((metilsulfonil)metil)anilin
[0885] U rastvor iz Primera 328b (3.80 g, 20.5 mmol) u N,N-dimetilformamid u(103 mL) dodat je N-jodosukcinimid (5.08 g, 22.56 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 čas. Reakciona smeša je ugašena sa 150 mL 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i 100 mL zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovani. Dodata je voda, i dobivena suspenzija je mešana na temperaturi okoline 10 minuta. Suspenzija je filtrirana, a sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa vodom, i osušena preko noći da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 328d
N-(ciklopropilmetil)-2-jodo-4-((metilsulfonil)metil)anilin
[0886] Primer 328c (0.200 g, 0.643 mmol) i ciklopropankarbaldehid (0.062 mL, 0.836 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (3.21 mL) i metanol (3.21 mL). Dodata je sirćetna kiselina (0.368 mL, 6.43 mmol). Reakciona smeša je grejana na 50 °C tokom 30 minuta i zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je cijanoborohidrid na podlozi od polimera (0.817 g, 1.928 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline preko noći. Dodat je ciklopropankarbaldehid (0.062 mL, 0.836 mmol), i reakciona smeša je mešana na temperaturi
2
okoline tokom 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i dobro isprana sa dihlorometanom, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 20-100% etil acetat/heptan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 328e
4-(2-((ciklopropilmetil)amino)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0887] Primer 328e je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4a, supstituisanjem Primera 328d sa Primerom 7c da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 328f
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0888] Primer 328f je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4b, supstituisanjem Primera 328e sa Primerom 4a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (bs, 1H), 7.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 (bs, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 386.0 (M+H)+
Primer 329
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil} -6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 329a
2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-(metilsulfonil)anilin
[0889] Primer 329a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 147a, supstituisanjem ciklopropilmetanamina sa cikloheksanaminom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 329b
4-(2-((ciklopropilmetil)amino)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2 4
[0890] Primer 329b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 7d, supstituisanjem produkta iz Primera 329a sa produktom iz Primera 7c i mešanjem na 100 °C tokom 30 minuta, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 329c
4- {2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil} -6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0891] Primer 329c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4 (Postupak B), supstituisanjem produkta iz Primera 329b sa produktom iz Primera 7d, i prečišćen sa preparativnom HPLC (C18, 10-100 % acetonitril u 0.1 % TFA/voda) da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.12 (bds, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.01 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+ .
Primer 330
4-[5-(etilsulfonil)-2-(pirolidin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 330a
4-(5-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0892] Smeša iz Primera 168b (0.935 g, 3.50 mmol), Primer 6a (1.5 g, 3.5 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.202 g, 0.175 mmol) i cezijum fluorid (1.596 g, 10.51 mmol) u 12 mL dimetoksietana i 4 mL metanola grejana je na 120 °C pod mikrotalasnim uslovima tokom 40 minuta. Smeša je koncentrovana i ostatak je apsorbovan na silikagelu i prečišćen sa fleš hromatografijom (SiO2, gradijent 0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g, 86% prinos).
Primer 330b
4-[5-(etilsulfonil)-2-(pirolidin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0893] Smeša iz Primera 330a (90 mg, 0.27 mmol) i pirolidin (668 µL, 8.08 mmol) u 1 mL DMSO je grejana na 160 °C pod mikrotalasnim uslovima tokom 30 minuta. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC (C18, 10-80% CH3CN/voda (0.1% TFA)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg, 35.7 % prinos).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (s,
2
1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 - 5.94 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+ .
Primer 331
4-[5-(etilsulfonil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0894] Primer 331 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 330b, supstituisanjem N-metilpiperazina sa pirolidinom, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.94 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+ .
Primer 332
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 332a
4-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0895] Primer 6a (1.71 g, 4.00 mmol), 2-bromo-4-(metilsulfonil)anilin (1.00 g, 4.00 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.110 g, 0.120 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamante (0.117 g, 0.400 mmol) i natrijum karbonat (1.48 g, 14.0 mmol) su kombinovani i isprani sa argonom tokom 15 minuta. Smeša dioksana (21.3 mL) i vode (5.3 mL) isprana je sa azotom tokom 15 minuta i prebačena u reakcioni sud. Reakciona smeša je grejana na 60 °C tokom 3 časa, ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.06 g, kvantitativni prinos).
Primer 332b
4-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0896] Primer 332a (47.2 mg, 0.100 mmol), 1-bromo-4-fluorobenzen (17.5 mg, 0.100 mmol), diacetoksipaladijum (0.9 mg, 4 µmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (3.8 mg, 8.0 µmol) i cezijum karbonat (45.6 mg, 0.140 mmol) su kombinovani u
2
smeši toluena (1.6 mL) i terc-butanola (0.4 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, tretiran sa 3-merkaptopropil funkcionalizovanim silikagelom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 2 do 4% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 53%).
Primer 332c
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0897] Primer 332b (28 mg, 0.050 mmol), kalijum hidroksid (41.7 mg, 0.743 mmol) i cetiltrimetilamonijum bromid (0.90 mg, 2.5 µmol) kombinovani su u smeši tetrahidrofurana (2 mL) i vode (1 mL). Reakciona smeša je grejana na 100 °C tokom 20 časova i zatim ohlađena do temperature okoline. Ovoj mešavini dodata je voda, i pH je podešen na pH 7 sa dodavanjem 1M HCl. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je ispran dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 2 do 4% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 64%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 6 H) 6.06 (t, J = 2.20 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+ .
Primer 333
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid
Primer 333a
3-bromo-4-fluoro-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid
[0898] Primer 333a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 305a, supstituisanjem piridin-3-ilmetanamina sa indolinom. Sirovi produkt je prečišćen kristalizacijom iz etil acetata/etil etra da se dobije jedinjenje iz naslova
Primer 333b
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid
2
[0899] Primer 333b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom i supstituisanjem Primera 333a sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 333c
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid
[0900] Primer 333c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 333b sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 333d
4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid
[0901] Primer 333d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 333c sa Primerom 6c, i prečišćavanjem sa preparativnom HPLC (C18, 10-100 % acetonitril u 0.1 % TFA/voda) da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.03 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 8.17 (t, J = 6.44 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.50 (dd, J = 7.12, 4.75 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.10 - 6.16 (m, 1 H) 4.11 (d, J = 6.44 Hz, 2 H) 3.95 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 1.03 - 1.19 (m, 1 H) 0.44 - 0.52 (m, 2 H) 0.24-0.31 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 465.0 [M+H]+ .
Primer 334
4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3'-fluorobifenil-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 334a
4-(5-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0902] Primer 334a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 314a sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 334b
4-(4-(ciklopropilmetoksi)-3'-fluorobifenil-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2
[0903] Primer 334b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 334a sa Primerom 6b i supstituisanjem (3-fluorofenil)boronske kiseline sa Primerom 6a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 334c
4-(4-(ciklopropilmetoksi)-3'-fluorobifenil-3-il)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0904] Primer 334c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 334b sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.22 - 0.28 (m, 2 H) 0.42 - 0.49 (m, 2 H) 1.03 - 1.14 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.90 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.27 (t, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 11.98 (brs, 1 H). MS (ESI+) m/z 389 [M+H]+ .
Primer 335
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 335a
4-(2-amino-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0905] Primer 335a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4a, supstituisanjem Primera 328c sa Primerom 7c da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 335b
4-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-((metilsulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0906] 4-Bromofluorobenzen (0.027 mL, 0.25 mmol), Primer 335a (0.100 g, 0.206 mmol), paladijum (II) acetat (1.849 mg, 8.24 µmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (7.85 mg, 0.016 mmol), i cezijum karbonat (0.094 g, 0.29 mmol) suspendovani su u toluenu (1.37 mL) i t-butanolu (0.69 mL). Reakciona smeša je grejana na 150 °C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim uslovima. Reakciona smeša je filtrirana kroz 2.5g Celite kolonu i dobro isprana sa etil acetatom. Filtrat je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i merkaptopropil silikagela, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, gradijent 0-4% metanol/dihlorometan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
2
Primer 335c
4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0907] Primer 335c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4b, supstituisanjem Primera 335b sa Primerom 4a da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 4H), 6.97 - 7.07 (m, 4H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 (bs, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 426.2 (M+H)+
Primer 336
[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil] acetonitril
[0908] Smeša iz Primera 314b (100 mg, 0.190 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazol (44.4 mg, 0.228 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (15.5 mg, 0.019 mmol), i kalijum fluorid (44.1 mg, 0.758 mmol) u dimetilsulfoksidu (1.9 mL) i vodi (0.75 mL) je prečišćena sa gasovitim azotom i grejana pod mikrotalasnim uslovima na 130 °C tokom 1.5 časa. Smeša je zatim tretirana sa 1 mL 4N NaOH i mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata, i vodeni slojevi su ekstrahovani sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom (2X), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtrirane. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0-8% metanol/dihlorometan gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 48% prinos).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.31 - 0.18 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 334.1 (M+H)+ .
Primer 337
N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid
Primer 337a
2
etil 4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-1-benzil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0909] Primer 337a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138a, supstituisanjem Primera 70e sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom, i odgovarajućeg Primera 148c sa Primerom 6a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 337b
etil 1-benzil-4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(N-(etilsulfonil)etilsulfonamido)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0910] Primer 337b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 320f, supstituisanjem Primera 337a sa Primerom 320e, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 337c
etil 4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(N-(etilsulfonil)etilsulfonamido)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0911] Primer 337c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 70j, supstituisanjem Primera 337b sa Primerom 70i, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 337d
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonamido)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0912] Primer 337d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 70k, supstituisanjem Primera 337c sa Primerom 70j, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 337e
N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid
[0913] Primer 337d (0.060 g, 0.12 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) tretiran je sa 1.0 N boran (0.119 mL, 0.119 mmol). Reakciona smeša je grejana na 60 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) da se dobije produkt iz naslova. (0.035 g, 60% prinos). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2 1
11.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 490.2 (M+H)+ .
Primer 338
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid
Primer 338a
4-(2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonamido)fenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karbonil hlorid
[0914] Primer 338a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 13a, supstituisanjem Primera 337d sa Primerom 10, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 338b
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid
[0915] Primer 338b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 13b, supstituisanjem Primera 338a sa Primerom 13a, i odgovarajućeg 1-metilpiperazina sa etilaminom, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.53 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.02-3.43 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 586.2 (M+H)+ .
Primer 339
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid
[0916] Primer 339 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 337e, supstituisanjem Primera 338b sa Primerom 337d, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.35 (br s, 2H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 572.0 (M+H)+ .
2 2
Primer 340
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0917] Primer 325 (100 mg, 0.210 mmol) u 2 mL dihlorometan tretiran je sa 1 mL trifluorosirćetna kiselina. Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 časa. Rastvarač je uparen. Ostatak tretiran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (4X). Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 32.9% prinos).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.49 -0.38 (m, 2H), 0.25 - 0.17 (m, 2H). MS ((DCI+) m/z 376.5 (M+H)+ .
Primer 341
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(2-metoksietil)etansulfonamid
[0918] U bočicu od 4 ml dodat je (azidokarbonil)dipiperidin (ADDP) (25.9 mg, 0.102 mmol) u anhidrovanom toluenu. Bočica je uvedena u suvu kutiju i u bočicu je dodat tributilfosfin (41.5 mg, 3 ekv., 0.205 mmol). Ova smeša je mućkana sve dok rastvor nije postao bistar. U ovaj rastvor dodat je rastvor 2-metoksietanola u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1.2 ekvivalenata, 0.082 mmol, 6.24 mg). Ova smeša je mešana tokom 10 minuta na temperaturi okoline. U ovu smešu dodat je rastvor iz primera 36e (0.068mmol, 31.4 mg) u anhidrovanom toluenu/anhidrovanom tetrahidrofuranu (1:1 v/v) (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u suvoj kutiji. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, 10-100% acetonitril u 0.1% TFA/voda) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.24%, 1.5 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6/D2O) δ ppm 7.49 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.35 - 7.36 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.78 - 3.81 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.37 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.16 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.48 Hz, 3 H). ESI+ m/z= 518.0 (M+H)+ .
Primer 342
2
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(piridin-2-ilmetil)etansulfonamid
[0919] Primer 342 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 341, supstituisanjem piridin-2-ilmetanola sa 2-metoksietanolom, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6/D2O) δ ppm 8.60 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.07 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.02, 5.80 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.33 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.33 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 1.31 (t, J=7.32 Hz, 3 H). ESI+ m/z= 551.0 (M+H)+ .
Primer 343
N-(ciklopropilmetil)-N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0920] Primer 343 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 341, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa 2-metoksietanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6/D2O) δ ppm 7.51 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.52 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 0.40 - 0.45 (m, 2 H), 0.08 - 0.13 (m, 2 H). ESI+ m/z= 514.0 (M+H)+ .
Primer 344
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]etansulfonamid
[0921] Primer 344 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 341, supstituisanjem 1-(2-hidroksietil)pirolidin-2-ona sa 2-metoksietanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6/D2O) δ ppm 7.50 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.83 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 4 H), 3.14 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 2.11 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3 H). ESI+ m/z= 571.1 (M+H)+ .
Primer 345
2 4
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)etansulfonamid
[0922] Primer 345 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 341, supstituisanjem (tetrahidrofuran-2-il)metanola sa 2-metoksietanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6/D2O) δ ppm 7.51 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.13 - 3.19 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 3 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3 H). ESI+ m/z= 544.0 (M+H)+ .
Primer 346
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)etansulfonamid
[0923] Primer 346 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 341, supstituisanjem 3,3,3-trifluoropropan-1-ola sa 2-metoksietanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7.54 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 2.41 - 2.51 (m, 2 H), 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3 H). ESI+ m/z= 556.0(M+H)+ .
Primer 347
4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
Primer 347a
3-bromo-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzensulfonamid
[0924] Primer 347a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 305a, supstituisanjem 4-fluoroanilina sa indolinom. Sirovi produkt je prečišćen sa fleš hromatografijom (silikagel, 10% etil acetat u heptanu) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 347b
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)benzensulfonamid
[0925] Primer 347b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom i supstituisanjem Primera 347a sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
2
Primer 347c
4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0926] Primer 347c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 347b sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 347d
4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid
[0927] Primer 347d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 347c sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 12.04 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.20 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 6.78 Hz, 4 H) 5.88 - 5.95 (m, 1 H) 3.92 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 1.02 - 1.17 (m, 1 H) 0.43 - 0.50 (m, 2 H) 0.22 - 0.30 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 468.1 [M+H]+ .
Primer 348
4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 348a
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0928] Primer 348a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 334a sa Primerom 6b i supstituisanjem (6-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline sa Primerom 6a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 348b
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0929] Primer 348b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 348a sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.21 - 0.28 (m, 2 H) 0.41 - 0.49 (m, 2 H) 1.03 - 1.15 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.91 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H)
2
733 (s, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H) 8.54 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 11.95 (brs, 1 H). MS (ESI+) m/z 390 [M+H]+ .
Primer 349
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(3-formil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Primer 349a
4-bromo-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0930] Smeša iz Primera 1e (7 g, 18.36 mmol) i litijum hidroksid monohidrat (3.08 g, 73.4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (20 mL) je grejana na 80 °C preko noći. Posle hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je sipana u 300 mL vode. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.92 g, 17.26 mmol, 94% prinos).
Primer 349b
4-bromo-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on [0931] Primer 349a (3.92 g, 17.26 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) tretiran je sa 60% natrijum hidrid (1.036 g, 25.9 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 10 minuta. U ovaj rastvor dodat je (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan (4.58 mL, 25.9 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 20% etil acetat u heptanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.84 g, 95% prinos).
Primer 349c
4-bromo-6-metil-7-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-karbaldehid
[0932] Primer 349b (3.92 g, 17.3 mmol) u dimetilformamidu (15 mL) tretiran je sa fosfornim oksihloridom (9.66 mL, 104 mmol) kap po kap na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, rastvor je grejan na 80 °C tokom 6 časova. Posle hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 50-100% etil acetat/heptani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, 20.3% prinos).
2
Primer 349d
4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-6-metil-7-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-karbaldehid
[0933] Primer 349d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 138a, supstituisanjem Primera 349c sa 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenom, i odgovarajućeg Primera 148c sa Primerom 6a, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. Posle obrade sa vodom, sirovi proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
Primer 349e
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(3-formil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid
[0934] Smeša iz Primera 349d (0.5 g, 0.951 mmol), etansulfonil hlorid (0.226 mL, 2.38 mmol) i trietilamin (0.817 mL, 5.71 mmol) u dihlorometanu (10 mL) mešan je na temperaturi okoline tokom 2 časa. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran sa dihlorometanom (3 mL) i trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je tretiran sa dioksanom (10 mL) i 2.0 N NaOH (5 mL). Reakciona smeša je grejana na 90 °C tokom 2 časa. Posle hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je dvaput ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.42 g, 0.862 mmol, 91% prinos).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.40, (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 6.89-6.97 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.32 Hz, 2H),1.21 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 488.0 (M+H)+ .
Primer 350
N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[6-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid
[0935] Smeša iz Primera 349e (0.04 g, 0.082 mmol), morfolin (0.014 g, 0.164 mmol), i natrijum triacetoksihidroborat (0.035 g, 0.164 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) mešana je na temperaturi okoline preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je
2
prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18, 10-100% acetonitril u 0.1 % TFA/voda) da se dobije so TFA za jedinjenje iz naslova (0.035 g, 0.052 mmol, 63.4% prinos). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58, (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.37-2.71 (m 4H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 558.9 (M+H)+ .
Primer 351
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid
[0936] Primer 351 je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 350, supstituisanjem 1-metilpiperazina sa morfolinom, da se dobije so TFA od jedinjenja iz naslova. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58, (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.12-3.40 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 571.9 (M+H)+ .
Primer 352
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on Primer 352a
2-bromo-N-(ciklopropilmetil)anilin
[0937] Rastvor 2-bromoanilina (1.720 g, 10.00 mmol), ciklopropankarbaldehida (0.374 mL, 5.00 mmol), i sirćetne kiseline (2.86 mL, 50.0 mmol) u dihlorometanu (50 mL) grejan je na 50 °C tokom 1 čas. Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (2.119 g, 10.00 mmol). Ova smeša je mešana tokom 2 časa uz zagrevanje na sobnu temperaturu i onda je podeljena između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL) i etil acetata (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (silikagel, 0-10% etil acetat u heptanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.05 g, 93% prinos).
Primer 352b
4-(2-((ciklopropilmetil)amino)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
2
[0938] Primer 352b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4a, supstituisanjem Primera 352a sa Primerom 7c sa izuzetkom da je reakciona smeša grejana na 90 °C tokom 2.5 časa i materijal je prečišćen sa fleš kolonskom hromatografijom (silikagel, 0-5% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 352c
4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on [0939] Primer 352c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 4b, supstituisanjem Primera 352b sa Primerom 4a sa izuzetkom da je reakciona smeša grejana na 90 °C tokom 2.5 časa i materijal je prečišćen sa fleš kolonskom hromatografijom (silikagel, 0-5% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.99 (s, 1H) 7.24-7.31 (m, 2H) 7.15 (dd, J = 7.32, 1.53 Hz, 1H) 6.97 (s, 1H) 6.70-6.78 (m, 2H) 6.20-6.25 (m, 1H) 3.99 (s, 1H) 3.73 (s, 3H) 2.97 (d, J = 6.41 Hz, 2H) 0.90-1.02 (m, 1H) 0.38-0.45 (m, 2H) 0.09-0.15 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 294.0 (M+H)+ .
Primer 353
4'-(ciklopropilmetoksi)-3'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-karbonitril
Primer 353a
4'-(ciklopropilmetoksi)-3'-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-karbonitril
[0940] Primer 353a je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 334a sa Primerom 6b i supstituisanjem (3-cijanofenil)boronske kiseline sa Primerom 6a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 353b
4'-(ciklopropilmetoksi)-3'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-karbonitril
[0941] Primer 353b je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 353a sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.21 - 0.28 (m, 2 H) 0.41 - 0.49 (m, 2 H) 1.00 - 1.15 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.91 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 6.17 (t, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.26 (t, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.63 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 3 H) 8.03 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 8.16 (t, J = 1.70 Hz, 1 H) 11.94 (brs, 1 H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+ .
Primer 354
4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(4-hidroksipiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
Primer 354a
1-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-ol
[0942] Primer 354a je bio pripremljen prema postupku opisanom za pripremu Primera 310a, supstituisanjem piperidin-4-ola sa N,N-dimetilpirolidin-3-aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 354b
1-(3-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)piperidin
[0943] 3,4-Dihidro-2H-piran (0.28 mL, 3.1 mmol) je dodat kap po kap u rastvor na 0 °C Primera 354a (0.51 g, 1.5 mmol), hidrata 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.59 g, 3.1 mmol), i dihlorometana (28 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 5 časova. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, dihlorometan/ gradijent sa metanolom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (420 mg, 65.9 % prinos).
Primer 354c
1-(3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenilsulfonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)piperidin
[0944] Primer 354c je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 29a, supstituisanjem ciklopropilmetanola sa tetrahidro-2H-piran-4-olom i supstituisanjem Primera 354b sa Primerom 2a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 354d
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0945] Primer 354d je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6c, supstituisanjem Primera 354c sa Primerom 6b da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 354e
1
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0946] Primer 354e je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu Primera 6d, supstituisanjem Primera 354d sa Primerom 6c da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 354f
4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(4-hidroksipiperidin-1-ilsulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on
[0947] Rastvor iz primera 354e (54 mg, 0.10 mmol), sirćetna kiselina (4 mL, 69.9 mmol), tetrahidrofuran (2 mL) i voda (1 mL) mešan je na 45 °C tokom 2.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je osušen preko noći (in-vacuo). Sirovi produkt je usitnjen sa dietil etrom, filtriran i osušen (in-vacuo) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 66 % prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.25 - 0.31 (m, 2 H) 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 1.08 -1.17 (m, 1 H) 1.38 - 1.51 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.97 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.66 (d, J = 4.07 Hz, 1 H) 6.12 (t, J = 2.71, 2.03 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 12.04 (brs, 1 H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+ .
2
Biološki primeri
Analiza vezivanja bromodomenskog domena
[0948] Za određivanje afiniteta jedinjenja iz Primera navedenih u Tabeli 1 za svaki bromodomen humanog BRD4 korišćen je vremenski resolvirani fluorescencijski rezonantni prenos energije (TR-FRET). His-tagovan prvi (BD1: aminokiseline K57-E168) i drugi (BD2: aminokiseline E352-E168) bromodomeni humanog BRD4 su eksprimirani i pročišćeni. Za fluorescentno obeležavanje u testu koristi se BET-inhibitor označen sa Aleksa647.
[0949] Sinteza jedinjenja inhibitora bromodomena označene sa Aleksa647
2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)sirćetna kiselina.
Metil 2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetat (videti na pr., WO 2006129623) (100,95 mg, 0,243 mmol je suspendovan u 1 mL metanola u koji je dodat sveže pripremljen rastvor litijum hidroksid monohidrata (0,973 mL, 0,5 M, 0,487 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Metanol je uparen i vrednost pH podešena sa vodnim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) i ekstrahovano četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani etil acetatni slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da se dobije 2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)sirćetna kiselina (85,3 mg, 87,0%); ESI-MS m/z = 401,1 [(M+H)<+>] što je korišćeno direktno u narednoj reakciji.
[0950] N-(2-(2-(2-aminoetoksi)etoksi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid bis(2,2,2-trifluoroacetat).
2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)sirćetna kiselina (85,3 mg, 0,213 mmol) je kombinovana sa 2,2'-(etan-1,2-diilbis(oksi))dietanaminom (Sigma-Aldrich, 0,315 mg, 2,13 mmol) su kombinovani u 5 mL anhidrovanog dimetilformamida. (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloksi)tripirolidin-1-ilfosfonijum heksafluorofosfat(V) (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0,638 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je razblažena do 6 mL sa dimetilsulfoksid:voda (9:1, v:v) i prečišćena u dva injektiranja sa vremenskim razdvajanje pomoću Waters Deltapak C18 200 x 25 mm kolone eluirane sa gradijentom od 0,1 % trifluorosirćetna kiselina (v/v) u vodi i acetonitril. Frakcije koje sadrže dva prečišćena proizvoda su liofilizovane da se dobije N-(2-(2-(2-aminoetoksi)etoksi)etil)-2((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) (134,4 mg, 82,3%); ESI-MS m/z = 531,1 [(M+H)+]; 529,1 [(M-H)-] i (S,Z)-N,N'-(2,2'-(etan-1,2-diilbis(oksi))bis(etan-2,1-diil))bis(2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid) bis(2,2,2-trifluoroacetat) (3,0 mg, 1,5%); ESI-MS m/z = 913,2 [(M+H)+]; 911,0 [(M-H)-].
[0951] N-(2-(2-(2-amido-(Aleksa647)-etoksi)etoksi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid(2,2,2-trifluoroacetat).
N-(2-(2-(2-aminoetoksi)etoksi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) (5,4 mg, 0,0071 mmol) je kombinovan sa Aleksa Fluor® 647 karboksilnom kiselinom, sukcinimidil estrom (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 mg, 0,0024 mmol) su kombinovani u 1 mL anhidrovanog dimetilsulfoksida koji sadrži diizopropiletilamin (1% v/v) i mešano je na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakcija je razblažena do 3 mL sa dimetilsulfoksid:voda (9:1, v:v) i prečišćena u jednom injektiranju sa vremenskim razdvajanjem pomoću Waters Deltapak C18200 x 25 mm kolone eluirane sa gradijenotm od 0,1% trifluorosirćetne kiseline (v/v) u vodi i acetonitrilu. Frakcije koje sadrže prečišćeni proizvod su liofilizovane da se dobije N-(2-(2-(2-amido-(Aleksa647)-etoksi)etoksi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-hlorfenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamid(2,2,2-trifluoroacetat) (1,8 mg); MALDI-MS m/z = 1371,1, 1373,1 [(M+H)+] u vidu tamno plavog praha.
Testiranje
[0952] Pripremljene su serije razblaženja jedinjenja u DMSO putem 3-strukog serijalnog razblaženja iz 2,5 mM do 42 nM. Jedinjenja su zatim razblažena 6:100 u puferu za testiranje (20 mM natrijum fosfata, pH 6,0, 50 mM NaCl, 1 mM dinatrijumova so etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrat, 0,01% Triton X-100, 1 mM DL-Ditiotreitol) da se dobije 3X radnih rastvora. Šest mikrolitara (L) radnog rastvora je zatim prebačeno do bele ploče za testiranje, male zapremine (Costar #3673). 1,5X test smeše koja sadrži His-tagged bromodomen, Europium-konjugovano anti-His antitelo (Invitrogen PV5596) i Aleksa-647-konjugovani probni molekul je takođe pripremljen. Dvanaest L ovog rastvora je dodato u test ploču kako bi se dostigla zapremina od 18 L. Finalna koncentracija 1X test pufera sadrži 2% DMSO, 50 M – 0,85 nM jedinjenja, 8 nM His-tagged bromodomena, 1 nM Europiumkonjugovanog anti-His-tag antitela i 100 nM ili 30 nM probe (za BDI ili BDII, redom).
4
Nakon jednog sata inkubacije na sobnoj temperaturi, TR-FRET odnosi su određeni korišćenjem Envision višeznačnog čitača ploča (Ex 340, Em 495/520).
[0953] TR-FRET podaci su normalizovani do srednje vrednosti od 24 kontrola bez jedinjenja ("visok") i 8 kontrola koje sadrže 1 µM neobeležene probe ("nizak"). Procenat inhibicije je postavljen na grafikon u funkciji koncentracije jedinjenja i podaci su fitovani sa 4 parametarskom logističkom jednačinom da bi se dobile vrednosti IC50s. Konstante inhibicije (Ki) su obračunate iz IC50s, probe Kdi koncentracije probe. Tipične Z' vrednosti su između 0,65 i 0,75. Minimalni značajni odnos je određen da bi se ocenila reproducibilnost testiranja (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). MSR je određena da je 2,03 za BDI i 1,93 za BDII i kretajuća MSR (poslednjih šest ranova MSR tokom vremena) za oba, BDI i BDII je obično < 3. Kivrednosti su prikazane u Tabeli 1.
Analiza proliferacije ćelijske linije MX-1
[0954] Uticaj jedinjenja iz Primera na proliferaciju ćelija karcinoma je odredjen korišćenjem ćelijske linije raka dojke MX-1 (ATCC) u trodnevnom testu proliferacije. MX-1 ćelije su održavane u RPMI 1640 medijumu (Sigma) obogaćenom sa 10% FBS (Fetal Bovine Serum) na 37 C° i u atmosferi sa 5% CO2. Za testiranje jedinjenja, MX-1 ćelije su zasejane u ploče sa 96 bunarčića sa crnim dnom sa gustinom od 5000 ćelija po bunarčuću u 90 µL medijuma za kultivaciju i inkubirane na 37° preko noći kako bi se omogućila adhezija ćelija i njihovo širenje. Pripremljene su serije razblaženja jedinjenja u DMSO putem 3-strukog serijalnog razblaženja iz 3 mM do 0,1 M. DMSO dilucione serije su zatim razblažene 1:100 u fosfatnom puferu sa NaCl i 10 L dobijenog rastvora je dodato u odgovarajuće bunarčiće u MX-1 ploče sa ćelijama. Finalne koncentracije jedinjenja u bunarčićima bile su 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 i 0,0001 M. Nakon dodavanja jedinjenja, ćelije su inkubirane u toku još 72 sata i količine vijabilnih ćelija su određene korišćenjem Cell Titer Glo assay kit (Promega) prema predloženom protokolu proizvođača.
[0955] Očitavanja luminiscencije iz Cell Titer Glo testa su normalizovana prema DMSO tretiranim ćelijama i analizirana korišćenjem GraphPad Prism softvera sa fitovanjem sigmoidalne krive da bi se dobile vrednosti EC50s. Minimalni značajni odnos (MSR) je određen da bi se ocenila reproducibilnost testiranja (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). Ukupni MSR je određen da je 2,1 i pokretni MSR (poslednjih šest ranova MSR tokom vremena) je bio <2.
Analiza panela proliferacije
[0956] Jedinjenja iz primera 4 i 78 su testirana kako bi se odredio njihov uticaj na panel tipova ćelijskih linija kancera (sa testiranom specifičnom ćelijskom linijom) kako je navedeno u (Tabeli 2). Ćelije su kutivisane u pločama sa 96 bunarčića sa 1500 ćelija po bunarčuću u odgovarajućem kultivacionom medijumu bez test jedinjenja i inkubirane preko noći na 37°C i u atmosferi sa 5 % CO2. Serijska razblaženja jedinjenja su pripremljena i dodata u bunarčiće kao i u MX-1 testiranju proliferacije. Nakon dodavanja jedinjenja, ćelije su inkubirane još dodatna 3 dana na 37°C i u atmosferi sa 5 % CO2. Količine vijabilnih ćelija su određene korišćenjem Cell Titer Glo assay kit (Promega) prema predloženom protokolu proizvođača. Podaci o ćelijskoj proliferaciji su analizirani kako je gore opisano za MX-1 testiranje proliferacije da bi se dobile vrednosti za EC50za jedinjenja iz primera 4 i 78 i prikazale u Tabeli 2.
Tabela 1
1
11
12
1
14
1
1
Tabela 2
1
Testiranje stabilnosti mikrozoma kod čoveka, pacova i miševa
[0957] Testovi stabilnosti mikrozoma su sprovedeni na jedinjenjima iz Primeri koji su navedeni u Tabeli 3 ("test jedinjenja"). Inkubacije mikrozoma čoveka, pacova i miša su izvedene na 37°C sa finalnom inkubacionom zapreminom od 135 µL. Humani mikrozomi jetre (miksed gender, Catalog No. H2610) su dobijeni od XenoTech. Mikrozomi jetre pacova (male Sprague-Dawley, Catalog No.42501) su dobijeni od BD Gentest. Mikrozomi jetre miševa (male CD1, Catalog No.452701) su dobijeni od BD Gentest. Inkubacije su sprovedene koristeći test jedinjenja (inicijalno rastvorena u DMSO u koncentraciji od 5 µM) koncentracije od 0,5 µM i 0,25 mg/ml mikrozomalnog proteina u 50 mM fosfotnog pufera na pH 7,4. Uzorci nultog vremena su pripremljeni prenošenjem 13,5 µL miksa jedinjenjamikrozomi na ploče za kvenčovanje koje sadrže 45 µL rastvora za kvenčovanje napravljenih od 10 nM Buspirone (Sigma) ili 50 nM Carbutamid (Princeton Bio) kao internih standarda u
1
1:1 metanol:acetonitril. U nultom vremenu je takođe dodat i alikvot od 1,5 µL nikotinamid adenin dinukleotid fosfat redukovana tetranatrijumova so (NADPH). Reakcija je zatim inicirana dodavanjem 13,5 µL NADPH u smešu jedinjenja-mikrozomi. Na svakom od preostalih vremenskih tačaka (5, 10, 15, 20 i 30 min) 15 µL inkubacione smeše je dodato u 45 µL rastvora za kvenčovanje. Uzorci su centrifugirani u toku 15-30 minuta na 3800 o/min. Uzorci su zatim grupisani od po 6 po grupi. Alikvot od 60 µL supernatanta je prenesen na ploču sa 384 bunarčića i 5 µL alikvota je injektirano i analizirano pomoću LC-MS/MS (Applied Biosystems API 5500 QTrap). Unutrašnji klirens jedinjenja izračunava se konvertovanjem odnosa vršnih područja pikova (analyte peak area/IS peak area) na preostali % od polaznog, korišćenjem odnosa površine u vremenu 0 kao 100%. Nagib (k) određen je iz grafikona iz % preostalih od polaznih u odnosu na vreme inkubacije, iz čega su dobijene vrdnosti za poluživot (t1/2; minuta), unutrašnji klirens (CLint; µL/min/mg proteina za mikrozome jetre i uL/min/milioni ćelija za hepatocite) i skalirani unutrašnji klirens (skalirani CLint; L/h/kg). Vrednosti t1/2su prikazane u Tabeli 3. Izraz "N/A" znači da nije utvrđeno.
Tabela 3
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
Proizvodnja IL-6 indukovana sa LPS (lipopolisaharidom) testiranje na miševima [0958] Jedinjenja iz primera navedenih u Tabeli 4 su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju LPS (lipopolisaharid) indukciju IL-6 kod miševa. Ženski miševi Fox Chase SCID® (Charles Rivers Labs, 8 po grupi) dobili su intraperitonealni izazov lipoposaharida (2,5 mg/kg, L2630 E. coli 0111:B4) jedan sat nakon oralne primene jedinjenja. Miševi su eutanizovani 2 sata nakon injekcije lipopolisaharida, krv je uklonjena kardijačnom punkturom, a zatim je serum izdvojen od uzoraka krvi i zamrznut na -80°C. Na dan ispitivanja serumski uzorci su dovedeni na sobnu temperaturu i zatim razblaženi 1:20 u fiziološkom fosfatnom rastvoru koji sadrži 2% goveđeg serum albumina. Interleukin-6 merenja su izvršena pomoću analize citokina iz Meso Scale Discoveri (Gaithersburg, Mariland) za analizu seruma miševa prema protokolu proizvođača i pročitana na instrumentu SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discoveri, Gaithersburg, Mariland). Statistička analiza izvršena je korišćenjem softvera Prism (verzija 5.0) sa Dunnettovom one way ANOVA opcijom. Srednja vrednost i standardna devijacija za IL-6 za grupe životinja tretiranih u prenosiocima upoređene su sa srednjim vrednostima i standardnom devijacijom za IL-6 za grupe tretirane ispitivanim jedinjenjem. Vrednost p <0,05 znači da postoji manje od 5% verovatnoće da su srednje vrednosti u dve grupe jednake. Vrednosti % inhibicije u Tabeli 4 pokazale su da je vrednost p manja od 0,05.
Tabela 4
2
1
Test inhibicije rasta ksenograft tumora
[0959] Procenjen je uticaj jedinjenja iz Primera 36 na inhibiciju rasta ksenograft tumora OPM-2 i MX-1 implantiranih kod miševa. Ukratko, 5x10<6>humanih ćelija karcinoma (OPM-2) ili 1:10 tumor brie (MKS-1) (u S-MEM (MEM, Suspenzija, bez kalcijuma, bez glutamina)) (Life Technologies Corporation) je inokulisano subkutano u desnu zadnju stranu ženskih SCID-bež ili ženskih Fox Chase SCID® (Charles River Labs) miševa u 0-tom danu ispitivanja. Administracija jedinjenja (u (2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG-400, 73% HPMC)) (PO, QDx14) je inicirana u vreme kada veličina odgovara na dan 17 (OPM-2) ili dan 12 (MX-1). Tumori su mereni parom kalipera dva puta nedeljno, počevši od vremena kada veličina odgovara i zapremine tumora su izračunate prema formuli V = L×W<2>/2 (V: zapremina, mm3; L: dužina, mm W: širina, mm). Zapremina tumora je merena tokom trajanja eksperimenta sve dok srednja vrednost volumena tumora u svakoj grupi nije dostigla krajnju tačku od > 1000 mm<3>za OPM-2 ili do 27 dana post inokulacije za MX-1. Rezultati su prikazani u tabelama 5 i 6.
Tabela 5. OPM-2 humani multipli mijelomni kancer ksenograftni model.
2
Tabela 6. Efikasnost BET inhibitora u modelu ksenografta karcinoma dojke MX-1.
[0960] Ksenograft studije efikasnosti sprovedene su sa dodatnim primerima jedinjenja korišćenjem OPM-2, MX-1, HT1080, MV4-11, SKM1 i Ramos humane ćelije karcinoma. Ćelije karcinoma su pripremljene iz kulture ili iz tumorske brie (MX-1) kao što je gore opisano i inokulisane subkutano u desnu stranu boka ženskih SCID-bež miševa (OPM-2, HT1080, MV4-11) ili ženskih Fox Chase SCID® (Charles River Labs) miševa (MX-1, SKM1, Ramos). Administracija jedinjenja je pokrenuta u trenutku odgovarajuće veličine. Tumori su mereni parom kalipera dvaput nedeljno, počevši od vremena odgovarajuće veličine a zapremine tumora su izračunate prema formuli V = L×W<2>/2 (V: zapremina, mm<3>; L: dužina, mm W: širina , mm). Zapremina tumora je merena tokom trajanja eksperimenta dok srednji volumen tumora u svakoj grupi ne dođe do konačne tačke zavisno od modela, od 500 do 2000 mm3. Rezultati su prikazani u Tabeli 7.
Tabela 7. Efikasnost BET inhibitora u humanim ksenograft modelima.
4
In vivo model kolagenom indukovanog artritisa kod pacova
[0961] Jedinjenje iz Primera 36 inhibira oticanje šape u modelu zapaljenja indukovanog artritisa (rCIA) izazvanog kolagenom kod pacova. Na dan 0 za rCIA modela, ženke Lewis pacova (n = 9/grupi) su imunizovane intradermalno (id) sa 600 µg goveđeg kolagena tipa II u emulziji sa nekompletnim Freundovim adjuvansom (IFA). Imunizacija je data na preko tri mesta pri čemu je primljeno 100 µL intradermalne injekcije na svakom mestu. Šestog dana, pacovi su bustirani sa 600 µg goveđeg kolagena tipa II na način identičan početnom protokolu imunizacije. Kontrolna grupa pacova je primila isti volumen samo IFA na dan 0 i 6. Korišćenjem pletizmografskog sistema dislokacije vode, zapremina šape je merena na dan 7 (merenje početne vrednosti) i u danima 10, 12, 14 i 17. Doziranje grupa uključivalo je IFA imuniziovane ne-artritične pacove, tretirane sa PBS prenosiocem, tretirane prednizolonom (3 mg/kg, pozitivna kontrola), tretirane prenosnim jedinjenjima (10% EtOH/30% PEG400/60% Fosal 53) i Primer 36 doziran oralno u koncentraciji 1,0, 0,3, 0,1 i 0,03 mg/kg. Doziranje je započelo 10. dana, a životinje su tretirane jednom dnevno do 17. dana putem oralnog doziranja sa zapreminom od 1,0 ml. Oticanje šapa je prijavljeno kao promena zapremine šape u odnosu na početne vrednosti, a površina ispod krive (AUC) izračunata je za oticanje šape u svakoj grupi doziranja. Primer 36 inhibirao je upale u artritičnoj šapi na način koji je zavisio od doze a vrednost ED50od 0,21 mg/kg i ED80od 0,69 mg/kg, odgovaraju maksimalnim koncentracijama u plazmi od 6,8 ng/mL i 22,3 ng/mL kod ED50i ED80, redom.
Tabela 8

Claims (63)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
    naznačeno time što Rx je vodonik ili C1-C3alkil; Ry je C1-C3alkil, -(C2-C3alkilenil)-OH, ili C1-C3haloalkil; X1 je N ili CRx1 pri čemu Rx1 je vodonik, C2-C6alkenil, C 1 2-C6alkinil, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx , -C(O)Rdx1 , S(O) 1 2Rdx1 , -S(O)2NRbx1Rcx1 , Gx , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine ORax1 , SRax1 , S(O)Rdx1 , S(O)2Rdx1 , NRbx1Rcx1 , -C(O)Rax1 , -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , -S(O)2NRbx1Rcx1 , i Gx1; Rax1 , Rbx1 , i Rcx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga; Rdx1 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Ga, ili -(C1-C6alkilenil)-Ga; X2 je N ili CRx2; pri čemu Rx2 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -C(O)Rdx2 , -C(O)H, S(O)2Rdx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , Gx2 , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine OR<ax2>, SR<ax2>, S(O)R<dx2>, S(O)2R<dx2>, NR<bx2>R<cx2>, -C(O)R<ax2>, -C(O)OR<ax2>, -C(O)NRbx2Rcx2 , -S(O)2NRbx2Rcx2 , i Gx2; Rax2 , Rbx2 , i Rcx2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb, ili -(C1-C6alkilenil)-Gb; Rdx2 , u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, Gb, ili -(C1-C6alkilenil)-Gb; Y1 je N ili CRu; pri čemu R<u>je vodonik, C1-C6alkil, halogen, ili C1-C6haloalkil; A1 je N ili CR1 , A2 je N ili CR2 , A3 je N ili CR3; i A4 je N ili CR4; pod uslovom da nula, jedan, dva, ili tri A1 , A2 , A3, i A4 su N; R1 , R3, i R4 su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, CN, ili NO2; R2 je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, NO b 2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2 R2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)N2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, i-(C1-C6alkilenil)-CN; R2a, R2b, R2c, i R2e, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G2b, ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NRz1Rz2 , -C(O)ORz1 , -C(O)NRz1Rz2 , -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b; R2d, u svakom slučaju, je nezavisno C2-C6alkenil, C 2b2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, G , ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine -OR<z1>, NR<z1>R<z2>, -C(O)OR<z1>, -C(O)NR<z1>R<z2>, -S(O)2Rz1 , -S(O)2NRz1Rz2 , i G2b; Rz1 i Rz2 , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; Gx1 , Gx2 , Ga, Gb, G2a, i G2b, u svakom slučaju, su svaki nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki od kojih je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rv; L1 je odsutan, CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(O)npri čemu n je 0, 1, ili 2; ili (CH2)mN(Rz) pri čemu R<z>je vodonik, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, (C2-C3alkilenil)-OH, ili nesupstituisan ciklopropil; m je 0 ili 1; 4 G1 je C1-C6alkil, alkoksialkil, G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a; pri čemu svaki G<1a>je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw; Rv i Rw, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, -ORh , -OC(O)Ri , -OC(O)NRjRk , -SRh , -S(O)2Rh , -S(O)2NRjRk , -C(O)Rh , -C(O)-monociklični heterocikl, -C(O)-monociklični heteroaril,-C(O)ORh , -C(O)NRjRk , -NRjRk , -N(Rh)C(O)Ri , -N(Rh)S(O)2Ri , -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-ORh , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2Rh , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-C(O)Rh , -(C h 1-C6alkilenil)-C(O)OR , -(C1-C6alkilenil)-C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)S(O)2Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)NRjRk , ili-(C1-C6alkilenil)-CN; Rh , Rj, Rk , u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i R1 , u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    naznačeno time što Rx2 je vodonik, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -C(O)Rdx2 , S(O)2Rdx2 , -S(O) x2 2NRbx2Rcx2 , G , C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine ORax2 , SRax2 , S(O)Rdx2 , S(O)2Rdx2 , NRbx2Rcx2 , -C(O)Rax2 , -C(O)ORax2 , -C(O)NRbx2Rcx2 , -S(O)NRbx2Rcx2 , i Gx2; L1 je odsutan, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)npri čemu n je 0, 1, ili 2; ili (CH2)mN(Rz) pri čemu R<z>je vodonik, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, (C2-C3alkilenil)-OH, ili nesupstituisan ciklopropil; 41 G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a; pri čemu svaki G<1a>je nezavisno aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, ili cikloalkenil, i svaki G1a je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od RW; i Rv i Rw, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, -ORh , -OC(O)Ri , -OC(O)NRjRk , -SRh , -S(O)2Rh , -S(O)2NRjRk , -C(O)Rh , -C(O)ORh , -C(O)NRjRk , -NRjRk , -N(Rh)C(O)Ri , -N(Rh)S(O)2Ri , -N(Rh)C(O)O(R'), -N(Rh)C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-ORh , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-OC(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2Rh , -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-C(O)Rh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)ORh , -(C1-C6alkilenil)-C(O)NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-NRjRk , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)S(O)2Ri , -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6alkilenil)-N(Rh)C(O)NRjRk , ili -(C1-C6alkilenil)-CN.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<y>je C1-C3alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<y>je metil.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X<1>je CRx1; i X2 je CRx2.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y<1>je N.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y<1>je CRu.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<u>je vodonik ili C1-C3alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L<1>je CH2, C(O), (CH2)mO, ili (CH2)mN(Rz).
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L1 je (CH 1 2)mO i G je G1a.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A1 je CR1; A2 je CR2; A3 je CR3; i A4 je CR4.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedan od A1 , A2 , A3, i A4 je N.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R2 je vodonik, C1-C6alkil, NO2, G2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR26R2c, -(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, (C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, ili -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y1 je N; X1 je CRx1; i X2 je CRx2. 4
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat; etil 4-[5-(etilamino)-2-fenoksifenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat; etil 4-{5-[etil(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilat; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksilna kiselina; 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid; 6-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid; 6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on; N-etil-N,6-dimetil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-2-karboksamid; 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-il)fenil]etansulfonamid; i 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ry je metil. 44
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 18 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L1 je CH2, C(O), (CH2)mO, ili (CH2)mN(Rz).
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L1 je (CH2)mO.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1 je G1a.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je aril nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je fenil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je cikloalkil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je monociklični cikloalkil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  26. 26. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je heterocikl nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je monociklični heterocikl nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y1 je CRu; X1 je CRx1; i X2 je CRx2. 4
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine 6-metil-4-(2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-(5-nitro-2-fenoksifenil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]acetamid; N-metil-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid; etil 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzoat; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzojeva kiselina; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-3-iloksi)fenil]metansulfonamid; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-etil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamid; N-ciklopentil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; N-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksi-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamid; N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzamid; 4-[5-(hidroksimetil)-2-fenoksifenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]etansulfonamid; 4 N,N-dimetil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]sumporni diamid; N-[5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-fenoksipiridin-3-il]metansulfonamid; N-[3-fluoro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid; N-[4-(2-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-hloro-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksifenil]metansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]metansulfonamid; 6-metil-4-[2-fenoksi-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid; N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(trifluorometil)fenoksi]fenil}metansulfonamid; N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; [4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]sirćetna kiselina; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamid; 4 N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamid; etil 4-(ciklopentilamino)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoat; 4-{5-[(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)metil]-2-fenoksifenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzil]amino}-4-oksobutanska kiselina; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(benziloksi)-5-(2-hidroksietil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; metil [4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetat; 2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-etilacetamid; 2-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N,N-dimetilacetamid; N-[4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]metansulfonamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamid; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)karbonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)benzamid; terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]pirolidin-3-il}karbamat; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(cikloheksiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(ciklopentiloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}metansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]metansulfonamid; 6-metil-4-[2-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid; N-[4-(benziloksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-metilsumporni diamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; metil 6-metil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; metil 1,6-dimetil-7-okso-4-(2-fenoksifenil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; etil 4-(5-amino-2-fenoksifenil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; 6-metil-4-(5-(metilsulfonamido)-2-fenoksifenil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina; etil 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; N-etil-6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4 6-metil-4-{5-[(metilsulfonil)amino]-2-fenoksifenil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4-{4-[(etilsulfonil)amino]-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi}benzamid; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-fenoksifenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid; N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid; 6-metil-4-(2-fenoksifenil)-2-fenil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-{3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]-4-fenoksifenil}metansulfonamid; N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; 2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid; N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]propan-1-sulfonamid; 3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-fenoksibenzensulfonamid; 6-(cikloheksilamino)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 6-(cikloheksilamino)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]sumporni diamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-{4-[(4,4-diftuorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid; N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-clpiridin-4-il)fenil}propan-1-sulfonamid; N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-2,2,2-trifluoroetansulfonamid; N-{4-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}-N'-metilsumporni diamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]propan-1-sulfonamid; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-metil-N'-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]sumporni diamid; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil]etansulfonamid; N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid; 5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid; N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(fenilamino)piridin-3-sulfonamid; N-[4-(4-cijanofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-fluoroetansulfonamid; 2-fluoro-N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(2,4,6-trifluorofenoksi)fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]propan-1-sulfonamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 1 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; N-(3,4-difluorobenzil)-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-[4-(trifluorometoksi)benzil]benzamid; 2-{4-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]-4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(furan-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 2 terc-butil {1-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}karbamat; terc-butil 4-{[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzoil]amino}piperidin-1-karboksilat; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]karbonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(4-hlorobenzoil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(4-hlorofenil)(hidroksi)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-{3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}etansulfonamid; N-{4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil}etansulfonamid; N-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4-[2-(cikloheksilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(4-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(3-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(4-hlorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 3-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril; 4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(izohinolin-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[2-hloro-5-(trifluorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 2-{4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}acetamid; 4-[2-(3-aminofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(4,4-difluorocikloheksil)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4 4-[2-(izohinolin-7-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(3,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(3,5-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[2-(4-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2-metoksifenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[3-(dimetilamino)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 2-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]benzonitril; 4-[2-(3-hloro-2-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(naftalen-1-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2-fluoro-5-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(5-fluoro-2-metilfenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(hinolin-7-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(propan-2-il)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(izohinolin-8-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(3,4,5-trifluorofenoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(2-benzilfenil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(bifenil-2-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-iloksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(4-oksocikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-iloksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(3-fluorooksetan-3-il)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 6-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 6-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 6-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklobutiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopentilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(cikloheksiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopentiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2-ciklopropiletoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(cikloheptiloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[2-(2-metilpropoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[2-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metoksi}-5-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{2-[(2-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(cikloheksilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{2-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2R)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-[5-(metilsulfonil)-2-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}fenil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(1-terc-butoksipropan-2-il)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(1S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{2-[(1-metilciklopropil)metoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-metil-4-{2-[(4-metilcikloheksil)oksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklobutilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]ciklopropansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-metoksietansulfonamid; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[triciklo[3.3.1.13,7]dek-2-iloksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4-[(ciklopropilmetil)amino]-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-6-metil-l,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-[(ciklopropilmetil)amino]-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 6-(2,4-difluorofenoksi)-N-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-metilfenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(cis-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4-(ciklopropilmetoksi)-N-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N-etil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-7-okso-N-(1,3-tiazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; etil 4-[2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(metilsulfonil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat; 4-[2-etoksi-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[(trans-4-metoksicikloheksil)oksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-metil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]metansulfonamid; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-(2,4-difluorofenoksi)-N,N-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 4-[2-(ciklopropilamino)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(5-(etilsulfonil)-2-(cis-4-metoksi-4-metilcikloheksiloksi)fenil)-6-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-N,N,6-trimetil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 6-metil-4-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(metilsulfonil)fenoksi]fenil}-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 6-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dietil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-sulfonamid; 4-(ciklopropilmetoksi)-N,N-dimetil-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(hidroksimetil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-(1-hidroksietil)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(fenilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(fenilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[5-(ciklopropilsulfonil)-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)fenil]-6-metil-2-(fenoksimetil)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 1 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(morfolin-4-il)etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]etansulfonamid; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(etilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[2-(etilsulfonil)propan-2-il]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-2-(dimetilamino)etansulfonamid; etil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)oksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]benzonitril; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(fenilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[2-(2-hidroksietil)fenoksi]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 2 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]sulfonil}fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]piridin-3-il}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; terc-butil 4-[4-(etilsulfonil)-2-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat; 4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-fenilbenzensulfonamid; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(piridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro,-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{5-(etilsulfonil)-2-[3-(hidroksimetil)fenoksi]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[2-cijano-4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; terc-butil 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat; 4-[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(ciklopropilmetoksi)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-5-(etilsulfonil)fenil}-6-metil-7-oksoN-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(pirolidin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-[5-(etilsulfonil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzensulfonamid; 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-3'-fluorobifenil-3-il]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4-{2-[(4-fluorofenil)amino]-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]acetonitril; N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[2-(hidroksimetil)-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid; 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(2-metoksietil)etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(piridin-2-ilmetil)etansulfonamid; N-(ciklopropilmetil)-N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)etansulfonamid; 4-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-fluorofenil)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)benzensulfonamid; 4 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(3-formil-6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[6-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]fenil}etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-{6-metil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}fenil]etansulfonamid; 4-{2-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on; 4'-(ciklopropilmetoksi)-3'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)bifenil-3-karbonitril; i 4-{2-(ciklopropilmetoksi)-5-[(4-hidroksipiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ry je metil.
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L1 je CH2, C(O), (CH2)mO, ili (CH2)mN(Rz).
  32. 32. Jedinjenje prema zahtevu 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što L1 je (CH2)mO.
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 32 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1 je G1a.
  34. 34. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je aril nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  35. 35. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je fenil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je cikloalkil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je monociklični cikloalkil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  38. 38. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je heterocikl nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  39. 39. Jedinjenje prema zahtevu 33 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što G1a je monociklični heterocikl nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 od Rw.
  40. 40. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Y1 je CRu; X1 je N; X2 je CRx2; i Ry je metil.
  41. 41. Jedinjenje prema zahtevu 40 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]etansulfonamid; 4-{2-(2,4-difluorofenoksi)-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; i 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonil)fenil]-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 16, 18-28, i 30-40, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A1 je CR1 , A2 je CR2 , A3 je CR3, i A4 je CR4; ili jedan od A1 , A2 , A3, i A4 je N.
  43. 43. Jedinjenje prema zahtevu 42 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je vodonik, C1-C6alkil, NO 2a 2, G , -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c,-(C1-C6alkilenil)-G2a, -(C1-C6alkilenil)-OR2a, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR2a, -(C1-C6alkilenil)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-NR2bR2c, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6alkilenil)-N(R2e)S(O)2R2d, ili-(C e 1-C6alkilenil)-N(R2 )S(O)2NR2bR2c.
  44. 44. Jedinjenje prema zahtevu 42 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, ili -N(R2e)S(O)2NR2bR2c.
  45. 45. Jedinjenje prema zahtevu 44 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx je vodonik ili metil.
  46. 46. Jedinjenje prema zahtevu 44 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx je vodonik.
  47. 47. Jedinjenje prema zahtevu 46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx1 je vodonik, -C(O)ORax1 , -C(O)NRbx1Rcx1 , Gx1 , ili C1-C6alkil pri čemu C1-C6alkil je opciono supstituisan sa ORax1.
  48. 48. Jedinjenje prema zahtevu 46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx1 je vodonik, -C(O)ORax1 , ili -C(O)NRbx1Rcx1.
  49. 49. Jedinjenje prema zahtevu 48 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx2 je vodonik.
  50. 50. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx je vodonik; Ry je metil; Y1 je CRu pri čemu R<u>je vodonik; X1 je CRx1 pri čemu R<x1>je vodonik ili -C(O)NR<bx1>R<cx1>; X2 je CRx2 pri čemu R<x2>je vodonik; L1 je (CH2)mO pri čemu m je 0; G1 je G1a ili -(C1-C6alkilenil)-G1a, pri čemu G<1a>je opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani cikloalkil; i R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, ili-(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d.
  51. 51. Jedinjenje prema zahtevu 50 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A1 je CR1 , A2 je CR2 , A3 je CR3, i A4 je CR4.
  52. 52. Jedinjenje prema zahtevu 50 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A1 je CR1 , A2 je CR2 , A3 je CR3, i A4 je N.
  53. 53. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rx je vodonik; Ry je metil; Y1 je CRu pri čemu R<u>je vodonik; X1 je CRx1 pri čemu R<x1>je vodonik; X2 je CRx2 pri čemu R<x2>je vodonik; L1 je (CH2)mN(Rz) pri čemu m je 0 i R<z>je vodonik; G1 je-(C1-C6alkilenil)-G1a, pri čemu G<1a>je opciono supstituisani cikloalkil; i R2 je -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, ili-(C1-C6alkilenil)-S(O)2R2d.
  54. 54. Jedinjenje prema zahtevu 53 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A1 je CR1 , A2 je CR2 , A3 je CR3, i A4 je CR4.
  55. 55. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  56. 56. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta, te pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na subjekta kom je to potrebno.
  57. 57. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 56 naznačeno time što je kancer izabran iz grupe koju čine: akustični neurom, akutna leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna mijelocitna leukemija (monocitna, mijeloblastična, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitna i promijelocitna), akutna t-ćelijska leukemija, karcinom bazalnih ćelija, karcinom žučnog kanala, karcinom bešike, hronična mijelocitna (granulocitna) leukemija, hronična mijelogena leukemija, kancer debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringeom, cistadenokarcinom, difuzni veliki B ćelijski limfom, disproliferativne promene (displazije i metaplazije), embrionalni karcinom, kancer endometrijuma, endoteliosarkom, ependimom, epitelni karcinom, eritroleukemija, kancer jednjaka, estrogenreceptor pozitivan rak dojke, esencijalna trombocitemija, Evingov tumor, fibrosarkom, folikularni limfom, rak testisa germinativnih ćelija, gliom, glioblastom, gliosarkom, bolesti teškog lanca, hemangioblastom, hepatom, hepatocelularni kancer, hormonski neosetljivi rak prostate, leiomiosarkom, leukemija, liposarkom, kancer pluća, limfagioendoteliosarkom, limfagiosarkom, limfoblastna leukemija, limfom (Hodžkinov i ne-Hodžkinov), malignosti i hiperproliferativni poremećaji bešike, dojke, kolona, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, kože i materice, limfoidni maligniteti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, leukemija, limfom, medularni karcinom, meduloblastom, melanoma, meningiom, mezoteliom, multipli mijelom, mijelogena leukemija, mijelom, miksosarkom, neuroblastom, NUT srednjelinijski karcinom (NMC), kancer pluća ne-malih ćelija, oligodendrogliom, oralni kancer, osteogeni sarkom, kancer jajnika, kancer pankreasa, papilarni adenokarcinomi, papilarni karcinom, pinealom, policitemija vera, kancer prostate, kancer rektuma, kancer bubrežnih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, sarkom, karcinom lojne žlezde, seminom, kancer kože, karcinom pluća malih ćelija, solidni tumori (karcinomi i sarkomi), kancer pluća malih ćelija, kancer želuca, karcinom skvamoznih ćelija, sinoviom, karcinom znojne žlezde, kancer tiroidne žlezde, Valdenstrom-ova makroglobulinemija, tumori testisa, karcinom materice i Vilmsov tumor.
  58. 58. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 56, naznačeno time što pomenuti postupak dalje obuhvata primenu terapeutski efikasne količine bar jednog dodatnog terapeutskog agensa, pri čemu se dodatni terapeutski agens bira iz grupe koja sadrži citarabin, bortezomib, i 5-azacitidin.
  59. 59. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod subjekta, te pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, subjekta kom je to potrebno, pri čemu se pomenuta bolest ili stanje bira iz grupe koju čine: Addisonova bolest, akutni giht, ankilozantni spondilitis, astma, ateroskleroza, Behčetova bolest, bolesti kožne kože, hronična obstruktivna plućna bolest (HOPB), Crohnova bolest, dermatitis, ekcem, arteritis džinovskih ćelija, glomerulonefritis, hepatitis, hipofizitis, inflamatorna bolest creva, Kavasakijeva bolest, lupusni nefritis, multipla skleroza, miokarditis, miozitis, nefritis, odbacivanje transplantata organa, osteoartritis, pankreatitis, perikarditis, nodozni poliarteritis, pneumonitis, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, skleritis, sklerozantni holangitis, sepsa, sistemski eritemski lupus, Takayasuov arteritis, toksični šok, tiroiditis, dijabetes tipa I, ulcerozni kolitis, uveitis, vitiligo, vaskulitis, i Vegenerova granulomatoza.
  60. 60. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod subjekta, te pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu se pomenuta bolest ili stanje bira iz grupe koju čine: dijabetička nefropatija, hipertenzivna nefropatija, nefropatija povezana sa HIV-om, glomerulonefritis, lupusni nefritis, IgA nefropatija, fokalna segmentarna glomeruloskleroza, membranski glomerulonefritis, bolest minimalnih promena, policistička bolest bubrega i tubularni intersticijski nefritis.
  61. 61. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje akutne bolesti bubrega ili stanja kod subjekta, pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu se pomenuta akutna bolest bubrega ili stanje bira iz grupe koju čine: indukovana ishemija-reperfuzija, indukovana srčana i velika hirurška operacija, indukovana perkutana koronarna intervencija, indukovani radio-kontrastni agens, indukovana sepsa, indukovana pneumonija, indukovana toksičnost na lekove.
  62. 62. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) kod subjekta, te pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno.
  63. 63. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod subjekta, te pomenuti postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno, pri čemu se pomenuta bolest ili stanje bira iz grupe koju čine: gojaznost, dislipidemija, hiperholesterolemija, Alchajmerova bolest, metabolički sindrom, hepatična steatoza, dijabetes tipa II, insulinska rezistencija, dijabetička retinopatija i dijabetička neuropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180251A 2011-12-30 2012-12-11 Inhibitori bromodomena RS56978B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/002224 WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2011-12-30 Bromodomain inhibitors
EP12863599.2A EP2797918B1 (en) 2011-12-30 2012-12-11 Bromodomain inhibitors
PCT/CN2012/086357 WO2013097601A1 (en) 2011-12-30 2012-12-11 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56978B1 true RS56978B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=48696151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180251A RS56978B1 (sr) 2011-12-30 2012-12-11 Inhibitori bromodomena

Country Status (40)

Country Link
US (6) US9296741B2 (sr)
EP (2) EP2797918B1 (sr)
JP (3) JP6117238B2 (sr)
KR (1) KR102008975B1 (sr)
CN (2) CN104136435B (sr)
AR (2) AR089527A1 (sr)
AU (3) AU2012361967B2 (sr)
BR (1) BR112014016233B1 (sr)
CA (1) CA2859619C (sr)
CL (1) CL2014001752A1 (sr)
CO (1) CO7020912A2 (sr)
CR (1) CR20140332A (sr)
CY (1) CY1120287T1 (sr)
DK (1) DK2797918T3 (sr)
DO (1) DOP2014000152A (sr)
EC (1) ECSP14011359A (sr)
ES (1) ES2665890T3 (sr)
GT (1) GT201400133A (sr)
HK (1) HK1258414A1 (sr)
HR (1) HRP20180357T1 (sr)
HU (1) HUE038391T2 (sr)
IL (1) IL233454A (sr)
LT (1) LT2797918T (sr)
ME (1) ME03028B (sr)
MX (1) MX341740B (sr)
MY (1) MY172576A (sr)
NO (1) NO2797918T3 (sr)
PE (1) PE20142340A1 (sr)
PH (1) PH12014501469B1 (sr)
PL (1) PL2797918T3 (sr)
PT (1) PT2797918T (sr)
RS (1) RS56978B1 (sr)
RU (3) RU2647592C2 (sr)
SG (1) SG11201403717WA (sr)
SI (1) SI2797918T1 (sr)
TW (1) TWI602815B (sr)
UA (1) UA111770C2 (sr)
UY (2) UY34559A (sr)
WO (2) WO2013097052A1 (sr)
ZA (1) ZA201404616B (sr)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2799403C (en) 2010-05-14 2020-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
CA2799420C (en) 2010-05-14 2018-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
US9663533B2 (en) 2012-11-14 2017-05-30 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
AU2014230816B9 (en) * 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
EP2968263A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Treating th2-mediated diseases by inhibition of bromodomain-comprising proteins brd7 and brd9
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
TWI527811B (zh) * 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
ES2650562T3 (es) 2013-05-28 2018-01-19 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades
PL3004108T3 (pl) 2013-05-28 2018-03-30 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu jako inhibitory BET oraz ich zastosowanie w leczeniu chorób
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
AR096758A1 (es) * 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
HK1223364A1 (zh) * 2013-06-28 2017-07-28 Abbvie Inc. 布罗莫结构域抑制剂
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
JP2016531113A (ja) 2013-07-25 2016-10-06 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 転写因子の阻害剤およびその使用
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
SG11201602996RA (en) * 2013-10-18 2016-05-30 Celgene Quanticel Res Inc Bromodomain inhibitors
MX379463B (es) 2013-11-08 2025-03-10 Dana Farber Cancer Inst Inc Terapia de combinación para el cáncer usando inhibidores de la proteína bromodominio y extra-terminal.
CN105916857B (zh) 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US20150148372A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081280A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution
EP3089970B1 (en) * 2013-12-09 2018-10-17 AbbVie Inc. Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
US9994581B2 (en) 2013-12-10 2018-06-12 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015092118A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015117087A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
MX2016009974A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos.
RU2016134941A (ru) 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диазепана и их применения
RU2722179C2 (ru) 2014-02-28 2020-05-28 Тэнша Терапеутикс, Инк. Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
EP3129373B1 (en) * 2014-04-11 2021-09-01 Taipei Medical University Histone deacetylase inhibitors
NZ763740A (en) * 2014-04-23 2023-06-30 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
WO2015183883A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Systems and methods for identifying drug combinations for reduced drug resistance in cancer treatment
KR20170032474A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
EP3177626A4 (en) 2014-08-08 2017-12-27 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
HK1246273B (en) 2014-12-01 2019-12-06 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016138332A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b] indoles as bet bromodomain inhibitors
GB201503720D0 (en) * 2015-03-05 2015-04-22 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Chemical compound
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
GB201504689D0 (en) * 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2016168565A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for treatment of chronic obstructive pulmonary disease and/or therapy monitoring
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AU2016288534A1 (en) * 2015-07-02 2018-01-04 Orion Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
CA2995374A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors
KR20180049058A (ko) 2015-09-11 2018-05-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 시아노 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
CA2996977A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
SG10201913450PA (en) * 2015-11-25 2020-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
US20190263799A1 (en) * 2015-12-14 2019-08-29 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
EP3412669A4 (en) * 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
ES2882066T3 (es) 2016-02-15 2021-12-01 Univ Michigan Regents 1,4-oxazepinas fusionadas y análogos relacionados como inhibidores de bromodominio BET
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN109415336B (zh) 2016-04-06 2023-08-29 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
MX384905B (es) 2016-04-12 2025-03-14 Univ Michigan Regents Degradadores de proteínas de bromodominio y dominioextraterminal (bet).
EP3442972B1 (en) * 2016-04-15 2020-03-04 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
MD3472157T2 (ro) 2016-06-20 2023-10-31 Incyte Corp Forme cristaline solide ale unui inhibitor BET
CN110072866A (zh) 2016-09-13 2019-07-30 密执安大学评议会 作为bet蛋白降解剂的稠合的1,4-二氮杂*
US11466028B2 (en) 2016-09-13 2022-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
EP3800182A1 (en) * 2016-10-14 2021-04-07 AbbVie Inc. Pyridin-2(1h)-one derivatives as bromodomain inhibitors
BR112019007591A2 (pt) * 2016-10-14 2019-07-02 Abbvie Inc inibidores de bromodomínios
EP3539960A4 (en) 2016-11-10 2020-03-18 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. NITROGEN MACROCYCLIC COMPOUND, ITS PREPARATION METHOD, ITS PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS APPLICATION
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110198941B (zh) * 2017-01-25 2021-09-28 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
CN108627577A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 武汉宏韧生物医药科技有限公司 一种人血浆中小檗碱含量的定量检测方法
WO2018188047A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
CN108976278B (zh) * 2017-06-05 2021-04-06 海创药业股份有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109384784B (zh) * 2017-08-10 2021-01-12 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
AU2018321291A1 (en) * 2017-08-21 2020-03-26 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11267822B2 (en) 2017-09-13 2022-03-08 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain protein degraders with cleavable linkers
WO2019141131A1 (zh) 2018-01-16 2019-07-25 中国科学院上海药物研究所 溴结构域抑制剂化合物及其用途
CN110305123B (zh) * 2018-03-27 2021-12-10 海创药业股份有限公司 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2019268333A1 (en) * 2018-05-15 2020-10-29 Abbvie Inc. Treating solid tumors with bromodomain inhibitors
CN110577526B (zh) * 2018-06-07 2023-10-27 上海翰森生物医药科技有限公司 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用
WO2020007322A1 (zh) * 2018-07-04 2020-01-09 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
EP3828183A4 (en) * 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CN110776508B (zh) * 2018-07-27 2021-07-16 海创药业股份有限公司 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
TWI816881B (zh) * 2018-09-13 2023-10-01 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 用於治療三陰性乳癌之組合療法
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CN111377934B (zh) * 2018-12-29 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物，其制备及用途
WO2020187123A1 (zh) * 2019-03-17 2020-09-24 上海凌达生物医药有限公司 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
WO2020232214A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
WO2020253711A1 (zh) * 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CA3145827A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
JP2023510610A (ja) * 2020-01-19 2023-03-14 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法
MX2022010952A (es) 2020-03-05 2022-10-07 C4 Therapeutics Inc Compuestos para la degradacion dirigida de brd9.
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022012456A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds as bet inhibitors
GB202016977D0 (en) 2020-10-26 2020-12-09 In4Derm Ltd Compounds
CN115427407B (zh) * 2020-12-01 2024-02-27 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
EP4294382A4 (en) * 2021-02-18 2024-12-25 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl ether compounds as tead modulators
WO2022258044A1 (zh) * 2021-06-11 2022-12-15 杭州中美华东制药有限公司 吡咯并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
US12527741B2 (en) 2021-06-17 2026-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modular dendron micelles for treatment of pulmonary diseases related to fibrosis and viral infection including COVID-19
WO2023275542A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Tay Therapeutics Limited Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
CN115611890B (zh) * 2021-07-15 2024-05-31 成都硕德药业有限公司 一种新型噻吩类bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
AU2023205889A1 (en) * 2022-01-06 2024-08-15 Design Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating friedreich's ataxia
CN116554171B (zh) * 2022-05-30 2024-11-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种brd4抑制剂类化合物的晶型、用途及其制备方法
WO2024193527A1 (zh) * 2023-03-20 2024-09-26 山东新时代药业有限公司 作为溴结构域抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物
WO2024220589A2 (en) * 2023-04-18 2024-10-24 Vyne Therapeutics Inc. Uses of pan bet inhibitors cross-reference to related applications
WO2024238871A1 (en) * 2023-05-18 2024-11-21 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamide compounds and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATA210876A (de) 1975-03-25 1979-01-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von neuen nidrofuryl- pyrazolderivaten
US4004012A (en) 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
DE2845456A1 (de) 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4298609A (en) 1979-08-30 1981-11-03 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
FR2478640A1 (fr) 1980-03-24 1981-09-25 Sanofi Sa Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique
US4346221A (en) 1980-04-28 1982-08-24 Sterling Drug Inc. Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4338446A (en) 1980-04-28 1982-07-06 Sterling Drug Inc. Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4337253A (en) 1980-04-28 1982-06-29 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4304776A (en) 1980-04-28 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4486431A (en) 1981-01-14 1984-12-04 Sterling Drug Inc. Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4305943A (en) 1980-04-28 1981-12-15 Sterling Drug Inc. 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4559352A (en) 1981-03-30 1985-12-17 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4515797A (en) 1981-09-08 1985-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4465686A (en) 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4599423A (en) 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4734415A (en) 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3321012A1 (de) 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB8323553D0 (en) 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5112625A (en) 1989-02-15 1992-05-12 Wm. Wrigley Jr. Company Aqueous zein coated sweeteners and other ingredients for chewing gum
US5192563A (en) 1986-10-22 1993-03-09 Wm. Wrigley, Jr. Company Strongly mint-flavored chewing gums with reduced bitterness and harshness
US5221543A (en) 1986-10-22 1993-06-22 Firma Wilhelm Fette Gmbh Method of making a fast release stabilized aspartame ingredient for chewing gum
US5217735A (en) 1986-10-22 1993-06-08 Wm. Wrigley Jr. Company Method of making chewing gum with delayed release ingredients
US4863745A (en) 1986-10-22 1989-09-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing zein coated high-potency sweetener and method
US4908371A (en) 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
US4919941A (en) 1987-12-18 1990-04-24 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing delayed release protein sweetener and method
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1991012251A1 (fr) 1990-02-19 1991-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau compose heterocyclique condense et agent anti-asthme prepare a partir de ce compose
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
EP0503079A4 (en) 1990-10-02 1992-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CN1038249C (zh) 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
KR100263494B1 (ko) 1991-10-09 2000-08-01 헤르빅 폰 모르체 피리도피리다지논 및 피리다진티온 화합물
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
WO1994010151A1 (en) 1992-11-02 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
TW263498B (sr) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3247540B2 (ja) 1994-05-12 2002-01-15 株式会社日立製作所 パケット化通信装置および切替え装置
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
IL115889A0 (en) 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
JPH11508267A (ja) 1995-06-26 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 ピラゾール化合物および医薬組成物
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
EA001732B1 (ru) 1996-09-13 2001-08-27 Велфайд Корпорейшн Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
SK133399A3 (en) 1997-04-01 2000-05-16 Astra Pharma Prod Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
HUP0100059A3 (en) 1997-11-19 2002-08-28 Kowa Co Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CN1284079A (zh) 1997-12-05 2001-02-14 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 新化合物
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6365589B1 (en) * 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
CA2336832A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Shionogi & Co., Ltd. Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
CN1297916A (zh) 1999-11-26 2001-06-06 上海博容基因开发有限公司 一种新的多肽——人含溴基结构域的蛋白95和编码这种多肽的多核苷酸
DE10010423A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung
CN1315397A (zh) 2000-03-28 2001-10-03 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人溴基结构域10和编码这种多肽的多核苷酸
WO2002001935A1 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Robert John Eyre Harvesting machine
JP2003313169A (ja) 2002-04-19 2003-11-06 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd ４，４−ジフルオロ−３−ブテニル化合物及び農園芸用殺虫・殺ダニ剤
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
CA2494014A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
SE527371C2 (sv) * 2003-04-24 2006-02-21 Volvo Lastvagnar Ab Hjulupphängning för fordon samt fordon försett med sådan hjulupphängning
CN1812981A (zh) 2003-06-27 2006-08-02 万有制药株式会社 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
DE602004025258D1 (de) 2003-08-06 2010-03-11 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase-hemmer
EP1677599A4 (en) 2003-10-20 2008-10-22 Merck & Co Inc HYDROXYPYRIDOPYRROLOPYRAZINDION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
SG115845A1 (en) 2004-03-31 2005-10-28 Univ Singapore Modulation of trip-br function and method of treating proliferative disorders
GB0420970D0 (en) 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
JP2008521806A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アーテシアン セラピューティクス， インコーポレイテッド 心不全を治療するための混合型のＰＤＥ−阻害活性およびβ−アドレナリン作用性アンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性を有する化合物
CA2588867A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridone derivative
US7994325B2 (en) 2005-03-14 2011-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
WO2006129623A1 (ja) * 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
WO2007008145A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
WO2007008144A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
BRPI0617948A2 (pt) 2005-10-28 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical composto, pró-droga de um composto, agente farmacêutico, método para inibir uma metaloproteinase de matriz, e, uso de um composto
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
US20080119457A1 (en) 2006-08-24 2008-05-22 Serenex, Inc. Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN101605797A (zh) 2006-11-13 2009-12-16 伊莱利利公司 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
EP2183229B1 (en) 2007-07-26 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CA2701275C (en) 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
WO2009054790A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
JP5451752B2 (ja) 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2421537T3 (es) 2008-05-01 2013-09-03 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
DK2324018T3 (da) 2008-07-25 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Cykliske inhibitorer af 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2743562C (en) 2008-11-20 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
KR20120061771A (ko) 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR101424989B1 (ko) 2009-11-05 2014-07-31 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
ES2564318T3 (es) 2009-11-05 2016-03-21 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20120095956A (ko) 2009-11-11 2012-08-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 2차 루프 냉동 시스템 내의 냉매 저장소
CA2799420C (en) * 2010-05-14 2018-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
WO2011161031A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9012642B2 (en) * 2011-09-22 2015-04-21 Viiv Healthcare Uk Limited Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating HIV
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN104334526A (zh) * 2012-04-20 2015-02-04 艾伯维公司 异吲哚酮衍生物
BR112014031068A2 (pt) * 2012-06-12 2017-06-27 Abbvie Inc derivados piridinona e piridazinona
HK1223364A1 (zh) * 2013-06-28 2017-07-28 Abbvie Inc. 布罗莫结构域抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP3360874A1 (en) 2018-08-15
RU2671571C1 (ru) 2018-11-02
HK1203508A1 (en) 2015-10-30
RU2018137194A (ru) 2020-04-23
WO2013097052A1 (en) 2013-07-04
ES2665890T3 (es) 2018-04-30
GT201400133A (es) 2015-09-17
ME03028B (me) 2018-10-20
CN104136435A (zh) 2014-11-05
US20160143916A1 (en) 2016-05-26
IL233454A0 (en) 2014-08-31
AU2017219100A1 (en) 2017-09-14
MX2014008143A (es) 2014-11-25
JP6117238B2 (ja) 2017-04-19
ECSP14011359A (es) 2015-09-30
ZA201404616B (en) 2015-12-23
CL2014001752A1 (es) 2014-10-10
JP6371430B2 (ja) 2018-08-08
AU2019203939A1 (en) 2019-06-20
WO2013097601A1 (en) 2013-07-04
CA2859619C (en) 2022-01-04
AU2017219100B2 (en) 2019-01-31
CR20140332A (es) 2014-11-10
MY172576A (en) 2019-12-03
EP2797918A1 (en) 2014-11-05
KR20140113704A (ko) 2014-09-24
CO7020912A2 (es) 2014-08-11
LT2797918T (lt) 2018-03-26
AU2012361967B2 (en) 2017-09-07
AU2017219100C1 (en) 2019-05-16
CA2859619A1 (en) 2013-07-04
MX341740B (es) 2016-08-31
PT2797918T (pt) 2018-03-07
IL233454A (en) 2016-03-31
US20140162971A1 (en) 2014-06-12
DK2797918T3 (en) 2018-03-12
AR089527A1 (es) 2014-08-27
CY1120287T1 (el) 2019-07-10
BR112014016233A8 (pt) 2017-07-04
UY34559A (es) 2013-07-31
HUE038391T2 (hu) 2018-10-29
RU2647592C2 (ru) 2018-03-16
UY39630A (es) 2022-03-31
AU2012361967A1 (en) 2014-07-03
JP2017128594A (ja) 2017-07-27
NO2797918T3 (sr) 2018-04-28
CN104136435B (zh) 2017-05-10
EP2797918B1 (en) 2017-11-29
US20210236508A1 (en) 2021-08-05
PH12014501469B1 (en) 2019-01-25
AR125222A2 (es) 2023-06-28
PH12014501469A1 (en) 2014-10-08
US20230158039A1 (en) 2023-05-25
PL2797918T3 (pl) 2018-05-30
TW201339158A (zh) 2013-10-01
US9296741B2 (en) 2016-03-29
EP2797918A4 (en) 2015-07-01
US20250152600A1 (en) 2025-05-15
PE20142340A1 (es) 2015-02-07
BR112014016233B1 (pt) 2020-04-28
SI2797918T1 (en) 2018-05-31
DOP2014000152A (es) 2014-08-31
BR112014016233A2 (pt) 2017-06-13
RU2014131378A (ru) 2016-02-20
US20180296566A1 (en) 2018-10-18
KR102008975B1 (ko) 2019-08-08
HK1258414A1 (en) 2019-11-08
UA111770C2 (uk) 2016-06-10
CN106986872B (zh) 2020-04-21
TWI602815B (zh) 2017-10-21
HK1203511A1 (en) 2015-10-30
CN106986872A (zh) 2017-07-28
HRP20180357T1 (hr) 2018-04-06
JP2018172428A (ja) 2018-11-08
NZ725267A (en) 2018-04-27
SG11201403717WA (en) 2014-07-30
JP2015503529A (ja) 2015-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017219100B2 (en) Bromodomain inhibitors
US10035800B2 (en) Substituted 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulenes, substituted 1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulenes and substituted 1,4,5,7,10-pentaazadibenzo[cd,f]azulenes as bromodomain inhibitors
AU2012382373A1 (en) Pyridinone and pyridazinone derivatives
HK1241374B (zh) 溴结构域抑制剂
HK1241374A1 (en) Bromodomain inhibitors
NZ725267B2 (en) Bromodomain inhibitors
HK1203508B (en) Bromodomain inhibitors
HK1203511B (en) Bromodomain inhibitors