RS56869B1 - Izolovani čvrsti oblik anamorelin monohidrohlorida sa niskim molarnim odnosom hlorida:anamolerina i niskim sadržajem rezidualnog organskog rastvarača - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na poboljšane oblike anamorelin hidrohlorida koji imaju redukovane nečistoće i kontrolisani sadržaj hlorida, i poboljšane postupke za pripremu i upotrebu anamorelin hidrohlorida.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Hormon rasta je glavni učesnik u kontroli nekoliko složenih fizioloških procesa uključujući rast i metabolizam. Poznato je da hormon rasta ima određeni broj efekata na metaboličke procese kao što su stimulacija sinteze proteina i mobilizacija slobodnih masnih kiselina, i uzrokovanje promene u metabolizmu eneregije od metabolizma ugljenih hidrata u metabolizam masne kiseline. Deficijencije u hormonu rasta mogu da imaju za rezultat patuljasti rast i druge teške medicinske poremećaje.

[0003] Oslobađanje hormona rasta iz hipofize je kontrolisano direktno i indirektno određenim brojem hormona neurotransmitera. Oslobađanje hormona rasta može biti stimulisano hormonom koji oslobađa hormon rasta (GHRH) i inhibirano somatostatinom.

[0004] Upotreba određenih jedinjenja za povećanje nivoa hormona rasta kod sisara predložena je prethodno. Anamorelin je jedno takvo jedinjenje. Anamorelin je sintetičko oralno aktivno jedinjenje originalno sintetisano 1990-tih kao sekretagog hormona rasta za lečenje kaheksije povezane sa kancerom. Slobodna baza anamorelina je hemijski definisana kao:

• 1,2,2trimetilhidrazid (3R)1-(2-metilalanil-D-triptofil)-3-(fenilmetil)-3-piperidinkarboksilne kiseline,

• 3-{(2R)-3-{(3R)-3-benzil-3-[(trimetilhidrazino)karbonil]piperidin-1-il}-2-[(2-metilalanil)amino]-3-oksopropil}-1H-indol, ili

• 2-Amino-N-[(1R)-2-[(3R)-3-benzil-3-(N,N’,N’-trimetilhidrazino-karbonil)piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oksoetil]-2-metilpropionamid i ima dole navedenu hemijsku strukturu:

[0005] SAD Patent br. 6,576,648 za Ankerson objaljuje postupak za pripremu anamorelina kao fumaratne soli, sa hidrohloridnom soli proizvedenom kao intermedijer u koraku (j) Primera 1. SAD Patent br. 7,825,138 za Lorimer opisuje postupak za pripremu kristalnih oblika slobodne baze anamorelina.

[0006] WO2010/099522 opisuje upotrebu opšte familije jedinjenja mimetika ghrelina, pored ostalih jedinjenja definisanog kao anamorelin hidrohlorid, u lečenju migrene. WO2008/100448 opisuje upotrebu opšte familije sekretagoga hormona rasta, pored ostalih jedinjenja definisanog kao anamorelin, u lečenju poremećaja prolifercije ćelija.

[0007] Postoji potreba za razvojem anamorelin monohidrohlorida kao aktivnog farmaceutskog sastojka sa redukovanim nečistoćama i poboljšanom stabilnošću u odnosu na oblike anamorelin hidrohlorida iz stanja tehnike, kao što su oni opisani u SAD patentu br.

6,576,648, koji imaju dobru rastvorljivost, biodostpunost i mogućnost obrade. Takođe postoji potreba za razvojem postupaka za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih oblika anamorelin monohidrohlorida koji bi imali poboljšani prinos u odnosu na postupke iz stanja tehnike, redukovane rezidulane rastvarače, i kontrolisanu raspodelu sadržaja hlorida.

REZIME PRONALASKA

[0008] Neočekivano je otkriveno da postupak za pripremu hidrohloridne soli anamorelina opisan u koraku (j) SAD patenta br. 6,576,648 može da ima za rezultat prekomerne nivoe hlorida u krajnjem proizvodu, i da ovaj višak hlorida dovodi do dugotrajne nestabilnosti krajnjeg proizvoda kao posledica najmanje delimično povećanja u količini manje stabilne dihidrohloridne soli anamorelina. Nasuprot tome, kako je anamorelin slobodna baza manje rastvorljiva u vodi od hidrohloridne soli, manji sadržaj hlorida u krajnjem proizvodu može da dovede do smanjene rastvorljivosti molekula. Postupak opisan u SAD patentu br. 6,576,648 takođe proizvodi krajnji proizvod koji sadrži više od 5000 ppm (0.5%) rezidualnih rastvarača, što čini proizvod manje poželjnim sa farmaceutske tačke gledišta, kao što je opisano u ICH Harmonized Tripartite Guideline. Videti Impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R3). U cilju prevazilaženja ovih problema, razvijeni su postupci koji, po prvi put, omogućavaju efikasnu i preciznu kontrolu reakcije između anamorelin slobodne baze i hlorovodonične kiseline in situ, na taj način povećavajući prinos anamorelin monohidrohlorida iz reakcije i redukujući incidencu neželjenog anamorelin dihidrohlorida. Prema postupku, slobodna baza anamorelina je rastvorena u organskom rastvaraču i kombinovana sa vodom i hlorovodoničnom kiselinom, sa molarnim odnosom anamorelina i hlorida strogo kontrolisanim za sprečavanje viška hlorida u krajnjem proizvodu. Voda i hlorovodonična kiselina mogu biti dodati bilo uzastopno ili u isto vreme sve dok se formiraju dve odvojene faze. Bez želje da se vežemo za bilo koju teoriju, veruje se da kako se anamorelin slobodna baza u organskoj fazi protonuje hlorovodoničnom kiselinom ona migrira u vodenu fazu. Kontrolisani odnos anamorelin slobodne baze i hlorovodonične kiseline i homogena raspodela u vodenoj fazi omogućava kontrolisano formiranje monohidrohloridne soli u odnosu na dihidrohlorid, i kontrolisanu raspodelu rezultujućih nivoa hlorida unutar pojedinačnih šarži i među višestrukim šaržama anamorelin monohidrohlorida.

Prema tome, prvi predmet predmetnog pronalaska je izolovani čvrsti oblik anamorelin monohidrohlorida, u kome navedeni anamorelin monohidrohlorid ima molarni odnos hlorida:anamorelina od 0.9 do 0.99, sadrži rezidualni sadržaj organskog rastvarača manji od 5000 ppm (na primer manje od 3000 ppm ili manje od 1000 ppm). Drugi predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) terapeutski efikasnu količinu anamorelin monohidrohlorida opisanog u prethodnom tekstu, i (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Treći predmet predmetnog pronalaska je postupak za pripremu farmaceutskog oblika doze koji sadrži: (a) kombinovanje terapeutski efikasne količine anamorelin monohidrhlorida opisanog u prethodnom tekstu, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa da bi se formirala smeša i (c) obradu navedene smeše u gotov oblik doze.

[0009] Ovde su opisani postupci za pripremu kompozicije koja sadrži navedeni anamorelin monohidrohlorid koja sadrži: (a) rastvaranje anamorelin slobodne baze u organskom rastvaraču da bi se formirao rastvor; (b) mešanje navedenog rastvora sa vodom i hlorovodoničnom kiselinom tokom vremena koje je dovoljno za: (i) reakciju navedene anamorelin slobodne baze sa navedenom hlorovodoničnom kiselinom i (ii) formiranje organske faze i vodene faze; (c) odvajanje vodene faze od organske faze; i (d) izolaciju anamorelin monohidrohlorida iz vodene faze.

[0010] Molarni odnos anamorelina prema hlorovodoničnoj kiselini korišćen u postupku je od 0.90 do 0.99, npr. od 0.93 do 0.97.

[0011] Kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid je izolovana iz vodene faze preko sušenja raspršivanjem, poželjno kome prethodi destilacija. Ova tehnika se dokazala kao naročito korisna u proizvodnji kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid zbog odlične redukcije u zabeleženim nivoima rastvarača i proizvodnji stabilnog amorfnog oblika kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0012]

SL. 1 je obrazac rentgenske difrakcije praha kompozicije koja sadrži amorfni anamorelin monohidrohlorid pripremljene prema postupcima predmetnog pronalaska.

SL.2 je infracrveni spektar u KBr kompozicije koja sadrži amorfni anamorelin monohidrohlorid pripremljene prema postupcima predmetnog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0013] Predmetni pronalazak se lakše može razumeti u vezi sa sledećim detaljnim opisom poželjnih primera izvođenja pronalaska i Primerima koji su u njega uključeni.

Definicije i upotreba termina

[0014] "A," "an" i "the" obuhvataju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na taj način, na primer, pozivanje na "sastojak" obuhvata smeše sastojaka, pozivanje na "aktivno farmaceutsko sredstvo" obuhvata više od jednog aktivnog farmaceutskog sredstva, i slično.

[0015] "Sadrže," ili varijacije kao što su "sadrži" ili "koji sadrži," biće shvaćene tako da ukazuju na uključenost naznačenog elementa, celog broja ili koraka, ili grupe elemenata, celih brojeva ili koraka, ali ne i isključenje bilo kog drugog elementa, celog broja ili koraka, ili grupe elemenata, celih brojeva ili koraka.

[0016] "Farmaceutski prihvatljiv" označava onog koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koji je generalno bezbedan, netoksičan i nije biološki niti na drugi način nepoželjan i obuhvata onog koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i humanu farmaceutsku upotrebu.

[0017] Svi procenti i delovi (tj. ppm) izraženi ovde su naznačeni na osnovu težine osim ukoliko je specifično drugačije naznačeno.

[0018] Osim ukoliko je drugačije naznačeno ovde, biće jasno da bi sve numeričke vrednosti i opsezi mogli biti kvalifikovani terminom "oko" ili "približno" da bi se prilagodio stepen nepreciznosti ili varijabilnosti dozvoljen u farmaceutskoj industiji za nepreciznost proizvodnje, razgradnje tokom vremena i generičke ekvivalencije. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, varijabilnost od /10% je dozvoljena i namenjena za bilo koju numeričku cifru ili ospeg dat u ovoj prijavi, i određena je terminom "oko" ili "približno."

[0019] "Nečistoća" označava bilo koju hemikaliju u farmaceutskom sastojku osim anamorelin monohidrohlorida kao sam sastojak i vode. Nečistoće na taj način obuhvataju sporedne proizvode reakcije, kontaminante, prozvode razgradnje i rezidulane rastvarače kao što su organske isparljive nečistoće.

[0020] "Rezidulani rastvarač" označava bilo koji organski rastvarač koji je korišćen u pripremi anamorelin monohidrohlorida.

[0021] "Izolovan" označava stanje pogodno za upotrebu kao aktivni famraceutski sastojak u čvrstom obliku, pre mešanja sa bilo kojim farmaceutskim prihvatljivim ekscipijensima. Na taj način, ovaj termin generalno zahteva da je navedeni sastojak prisutan kao izolovani čvrsti materijal do isključenja bilo kojih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i poželjno koji ima manje od 10, 5, 3, 1 ili 0.5% nečistoća.

[0022] "Anamorelin monohidrohlorid" označava oblik soli anamorelina koji sadrži tačan 1:1 stehiometrijski odnos anamorelina i HCl (tj. 6.08 tež.% Cl-). Međutim, anamorelin monohidrohlorid mogu biti prisutni unutar kompozicije koja nema tačan 1:1 odnos anamorelina i HCl zbog toga što, na primer, kompozicija može da sadrži male količine anamorelin slobodne baze i/ili anamorelin hidrohlorida (npr., anamorelin dihidrohlorida) osim anamorelin monohidrohlorida koji ne utiče značajno na stabilnost kompozicije. Na taj način, izražen kao težinski procenat sadržaja hlorida, "anamorelin monohidrohlorid" ili "kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid" može da sadrži od 5.6 do 6.3 tež.%, i poželjno od 5.8 do 6.2 tež.%, poželjnije od 5.9 ili 6.0 do 6.1 tež.% hlorida. Sadržaj hlorida u kompoziciji je izračunat pomoću formule opisane u Primeru 1. "Anamorelin" je ovde korišćen za označavanje hidrohloridne soli anamorelina kao i slobodne baze, i ne bi trebalo da se razume da označava slobodnu bazu osim ukoliko je tako izričito navedeno.

[0023] "Kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid" označava aktivni farmaceutski sastojak koji sadrži anamorelin monohidrohlorid i ne obuhvata nikakve farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

[0024] "Čistoća" označava konvertovanu vrednost u anamorelin slobodnu bazu unutar uzorka kada je anamorelin monohidrohlorid ili kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid pripremljen pomoću postupaka predmetnog pronalaska merena preko HPLC pod uslovima opisanim u Primeru 3.

Postupci za proizvodnju

[0025] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak daje postupke za proizvodnju visoko kvalitetnog anamorelin monohidrohlorida kao aktivnog farmaceutskog sastojka, kao i proizvoda proizvedenog pomoću takvim postupcima. Rezultujući anamorelin hidrohlorid, čak ako je označen jednostavno kao anamorelin hidrohlorid, je kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid, zahvaljujući prisustvu nečistoća i proizvoda razlaganja.

[0026] Na taj način, u jednom primeru izvođenja predmetni pronalazak opisuje postupke za pripremu kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid koja ima kontrolisani sadržaj i raspodelu hlorida koji sadrži: (a) rastvaranje anamorelin slobodne baze u organskom rastvaraču da bi se formirao rastvor; (b) mešanje navedenog rastvora sa vodom i hlroovodoničnom kiselinom tokom vremena dovoljnog za: (i) reakciju navedene anamorelin slobodne baze sa navedenom hlorovodoničnom kiselinom; i (ii) formiranje organske faze i vodene faze; (c) odvajanje vodene faze od organske faze; i (d) izolaciju anamorelin monohidrohlorida iz vodene faze.

[0027] Organski rastvarač korišćen za pripremu početnog rastvora je poželjno onaj u kome (i) anamorelin slobodna baza je rastvorljivija nego u vodi (ii) anamorelin monohidrohlorid je manje rastvorljiv nego u vodi, (iii) organski rastvarač ima ograničenu mešljivost sa vodom, i (iv) organski rastvarač formira azeotrop sa vodom ili ima nižu tačku ključanja od vode. Primeri pogodnih organskih rastvarača za anamorelin slobodnu bazu obuhvataju, ali bez ograničenja na, butil acetat, propil acetat, etil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, metil acetat, metiletil keton, metilizobutil keton i 2-metiltetrahidrofuran, poželjno izopropil acetat.

[0028] Koncentracija rastvora hlorovodonične kiseline je primarno određivana preko željenog molarnog odnosa anamorelina i hlorida u krajnjoj kompoziciji, koji će da diktira broj mola hlorovodonične kiseline u vodenoj fazi. U poželjnom primeru izvođenja, molaritet rastvora hlorovodonične kiseline je u opsegu od oko 0.1 do oko 13 ili od oko 1.0 do oko 10, i zapremina rastvora je određena preko molariteta rastvora i količine anamorelina koja će reagovati. Pošto je završena reakcija anamorelina sa hlorovodoničnom kiselinom, organska faza može biti odvojena od vodene faze pomoću bilo koje pogodne tehnike fazne ekstrakcije, uključujući fizičku ekstrakciju jedne faze iz smeše ili destilacije. Destilacija može biti izvedena upotrebom različitih načina, kao što su jednostavna destilacija, frakciona destilacija, vakuumska destilacija i poželjno azeotropna destilacija. Temperatura destilacije je određena na osnovu tačke ključanja određenog organskog rastvarača (jednog ili više) koji će se ukloniti.

[0029] Pošto je vodena faza odvojena od organske faze, anamorelin monohidrohlorid ili kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid može biti izolovana iz vodene faze preko poznatih tehnika, uključujući taloženje, sedimentaciju i koncentrovanje. Koncentrovanje je poželjan postupak, naročito koncentrovanje preko sušenja raspršivanjem, izborno u prisustvu inertnog gasa.

[0030] Sušenje raspršivanjem je postupak za proizvodnju suvog praha od tečnosti ili suspenzije brzim sušenjem sa vrelim gasom. Ono je prikladno za kontinuiranu proizvodnju suvih čvrstih supstanci u obliku praha, granulata ili aglomerata iz tečnih sirovih materijala kao rastvora, emulzija i pumpabilnih suspenzija. Sušenje raspršivanje je idealan postupak u kome krajnji proizvod mora da bude u skladu sa tačnim standardima kvaliteta u vezi sa raspodelom veličine čestica, sadržajem rezidualne vlage, gustine i/ili oblika čestica.

[0031] Sušenje raspršivanjem obuhvata atomizaciju tečnog sirovog materijala u kapljični sprej, i dovođenje u kontakt kapi sa vrelim vazduhom u komori za sušenje. Sprej je proizveden pomoću rotacionog (točak) raspršivača ili raspršivača sa mlaznicama. Isparavanje vlage iz kapi i formiranje suvih čestica nastavlja se pod kontrolisanom temperaturom i uslovima protoka vazduha. Prah je kontinuirano ispuštan iz komore za sušenje. Uslovi rada i dizajn sušača su izabrani prema karakteristikama sušenja proizvoda i specifikacija praha.

[0032] Sušač za sušenje raspršivanjem je uređaj koji je korišćen u sušenju raspršivanjem. On uzima tečnu struju i odvaja supstancu koja se rastvara ili suspenziju od tečne faze isparavanjem rastvarača. Čvrsta supstanca je obično sakupljena u bubnju ili ciklonu. Tečna ulazna struja je prskana kroz mlaznicu u struju vrele pare i isparavana. Čvrste supstance se formiraju kako vlaga brzo napušta kapi. Mlaznica je obično korišćena za stavaranje kapi što je moguće manjih, maksimizirajući transfer toplote i stopu isparavanja vode. Reprezentativan sušač za sušenje raspršivanjem sadrži pumpu za napajanje, raspršivač, vazdušni grejač, vazdušni disperzer, komoru za sušenje, i sisteme za izduvavanje vazduha za čišćenje i izolaciju praha. Izbor raspršivača, najboljeg obrasca protoka vazduha i dizajn komore za sušenje su određeni karakteristikama sušenja i zahtevima vezanim za kvalitet određenog proizvoda.

[0033] Početni kontakt između kapi spreja i vazduha za sušenje kontroliše stope isparavanja i temperature proizvoda u sušaču. Postoje tri načina kontakta: 1) paralelni protok: vazduh za sušenje i čestice se kreću kroz komoru za sušenje u istom smeru; 2) suprotni protok: vazduh za sušenje i čestice se kreću kroz komoru za sušenje u suprotnim smerovima; i 3) mešani protok: kretanje čestica kroz komoru za sušenje sadrži obe faze, paralelnog protoka i suprotnog protoka.

[0034] Mnogi komercijalno dostupni sušači za sušenje raspršivanjem mogu biti korišćeni u koraku sušenja raspršavanjem prema predmetnom pronalasku. Reprezentativni primer u Mini-Spray sušaču (Model: Buchi 190, Switzerland), koji funkcioniše na paralelni način, tj., raspršeni proizvod i protok gasa za sušenje su u istom smeru. Drugi pogodni sušači za sušenje raspršavanjem obuhvataju Niro Mobile Minor (žig, GEA Process Engineering Inc.), Niro QSD-3.6 (žig, GEA Process Engineering Inc.), L-8i (Ohkawara Kakoki Co., Ltd.) i tako dalje. Gas za sušenje može biti vazduh ili inertni gasovi kao što su azot, argon i ugljen dioksid. Sušenje raspršivanjem je poželjno izvedeno sa temperaturom gasa na ulazu u opsegu od oko 180 do oko 200°C i temperaturom gasa na izlazu u opsegu od oko 80 do oko 100°C. Poželjni postupci sušenja raspršivanjem anamorelin hidrohlorida su dati u primerima ovde.

Anamorelin monohidrohlorid

[0035] Predmetne kompozicije koje sadrže anamorelin monohidrohlorid imaju ujednačeno kontrolisani sadržaj hlorida među šaržama, npr. inter-šaržni (tj. šarža-prema-šarži) sadržaj hlorida koji varira ne više od 7%, 5%, 3% ili čak 2%, na primer, inter-šaržni sadržaj hlorida koji je u opsegu od 5.8 do 6.2%, 5.9 do 6.2%, 5.9 do 6.1%, ili 6.0 do 6.1%.

[0036] Predmetne kompozicije koje sadrže anamorelin monohidrohlorid imaju molarni odnos hlorida prema anamorelinu od 0.9 do 0.99, na primer 0.92 ili 0.95. Ovaj odnos može da postoji u celoj šarži, kao srednja vrednost uzoraka uzetih iz šarže, ili kao jedan ili više uzoraka unutar šarže.

[0037] Predmetne kompozicije sadrže anamorelin monohidrohlorid u amorfnom stanju. Amorfno stanje može biti predstavljeno obrascem rentgenske difrakcije praha značajno kao što je prikazan na Slici 1 ili, alternativno ili dodatno, infracrvenim rezonantnim spektrom prikazanim na Slici 2.

[0038] Predmetna kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid je poželjno visoko rastvorljiva u vodi. Na primer, rastvorljivost u vodi je poželjno veća od oko 100 mg/ml.

U skladu sa predmetnim pronalaskom, predmetna kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid ima nizak sadržaj rezidualnog rastvarača, tj. manje od 5,000 ppm, na primer manje od 3,000 ppm, ili čak manje od 1,000 ppm.

[0039] Predmetna kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid je u farmaceutski prihvatljivom obliku koji ima čistoću veću od 97%, 98%, ili čak 99%.

Medicinske upotrebe

[0040] Kako kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid prema predmetnom pronalasku ima aktivnost sekretagoga hormona rasta, ona je korista za prevenciju i/ili lečenje stanja koja zahtevaju poećane nivoe hormona rasta u plazmi, kao kod ljudi sa deficijencijom hormona rasta, starijih pacijenata i stoke. Nađeno je da je kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid naročito korisna u lečenju kaheksije povezane sa kancerom.

Farmaceutski oblici doze

[0041] Kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid prema predmetnom pronalasku može biti prisutna u izolovanom stanju ili, alternativno, može biti fomulisana u farmaceutskom obliku doze (tj., farmaceutskoj kompoziciji) koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Kao što je ovde korišćen izraz "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakterijska i antigljivična sredstva, sredstva koja regulišu toničnost, pufere, antioksidante, konzervanse, sredstva za odlaganje apsorpcije i slično, kompatibilne sa farmaceutskom primenom.

[0042] Farmaceutske kompozicije mogu biti uključene u spremnik, pakovanje, ili dispenzer zajedno sa uputstvima za primenu.

[0043] Farmaceutska kompozicija je formulisana tako da je kompatibilna sa njenim namenjenim putem primene. Primeri puteva primene obuhvataju parenteralnu, oralnu, transmukozalnu i rektalnu primenu. Jedinjenja za upotrebu u postupku prema pronalasku mogu biti formulisana za primenu preko bilo kog pogodnog puta, kao što je za oralnu ili parenteralnu, na primer, transmukozalnu (npr., sublingvalnu, lingvalnu, (trans)bukalnu, nazalnu, (trans)dermalnu i (trans)rektalnu) primenu.

[0044] Pogodne kompozicije i oblici doze obuhvataju tablete, kapsule, kaplete, pilule, kesice praška, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, sirupe, granule, kuglice, gelove, praškove, pelete, magme, lozenge, diskove, supozitorije, tečne sprejeve ili suve praškove.

[0045] Poželjno je da se kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid oarlno primenjuje. Pogodni oralni oblici doze obuhvataju, na primer, tablete, kapsule ili kaplete pripremljene pomoću konvencionalnih načina sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su vezujuća sredstva (npr., polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); punioci (npr., laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikanti (npr., magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); sredstva za raspadanje (npr., natrijum skrob glikolat); i/ili sredstva za vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat). Ako je poželjno, tablete mogu biti obložene, npr., za obezbeđivanje lakšeg gutanja ili za obezbeđivanje odloženog oslobađanja aktivnih sastojaka, upotrebom pogodnih postupaka. Tablete su tipično formirane pomoću postupaka presovanja, dok su kapsule formirane punjenjem suve mešavine u tvrdu spoljašnju ljusku.

[0046] Tečni preparati mogu biti u obliku rastvora, sirupa ili suspenzija, i pripremljeni su mešanjem ekscipijenasa zajedno sa anamorelin hidrohloridom u stabilnom tečnom medijumu kao što je voda ili alkohol. Tečni preparati (npr., rastvori, suspenzije i sirupi) pogodni za oralnu primenu mogu biti pripremljeni pomoću konvencionalnih načina sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su suspendujuća sredstva (npr., sirup sorbitola, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti); emulgujuća sredstva (npr., lecitin ili akacija); nevodeni vehikulumi (npr., bademovo ulje, uljani estri ili etil alkohol); i konzervansi (npr., metil ili propil hidroksi benzoati ili sorbinska kiselina).

PRIMERI

[0047] Sledeći primeri su dati da bi se stručnjaci iz date oblasti tehnike obezbedili sa kompletnim navodima i opisom kako se pripremaju i procenjuju jedinjenja, kompozicije, artikli, uređaji i/ili postupci. Činjeni su napori za osiguravanje tačnosti u vezi sa brojevima (npr., količinama, temperaturom, itd.), ali bi trebalo uračunati izvesne greške i odstupanja. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, delovi su težinski delovi, temperatura je u °C ili je na temperaturi sredine, i pritisak je na ili blizu atmosferskog.

PRIMER 1. PRIPREMA ANAMORELIN HIDROHLORIDA

[0048] Razvijeni su različiti postupci za pripremu soli hlorovodonične kiseline i anamorelina, sa različitim rezultatima.

[0049] U prvom postupku, koji je poželjan postupak predmetnog pronalaska, anamorelin slobodna baza je pažljivo merena i rastvorena u izopropil acetatu. Anamorelin slobodna baza je pripremljena prema poznatom postupku (npr., SAD Patent br. 6,576,648). Fiksna zapremina HCl u vodi koja sadrži različite molarne odnose (0.80, 0.95, 1.00 ili 1.05) HCl u odnosu na anamorelin slobodnu bazu je zatim kombinovana sa rastvorom anamorelina/izopropil acetata, da bi se formirala smeša koja ima organsku i vodenu fazu. Vodena faza smeše je odvojena od organske faze i rezultujuća vodena faza je koncentrovana sušenjem putem raspršivanja da bi se dobile šarže anamorelin monohidrohlorida (ili kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) prikazane u Tabeli 1A.

[0050] Približno 150 mg rezultujućeg uzorka anamorelin monohidrohlorida (ili kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) osušenog raspršivanjem je precizno izmereno i rastvoreno u metanolu (50 mL). U smešu su dodati sirćetna kiselina (5 mL) i destilovana voda (5 mL). Dobijena smeša je potenciometrijski titrirana upotrebom 0.01N srebro nitrata i određena je krajnja tačka. Takođe je izvedeno određivanje kontrole i napravljena je korekcija, ako je neophodno. Sadržaj hlorida u uzorku je izračunat pomoću sledeće formule. Ovaj postupak merenja sadržaja hlorida je izveden bez bilo kakvih katjona osim protona (H<+>).

Sadržaj hlorida (%) = V x N x 35.453 x 100 x 100/{W x [100 - (sadržaj vode (%)) – (rezidualni rastvarač (%)]}

V: zapremina na krajnjoj tački (mL)

N: stvarna normalnost od 0.01 mol/L srebro nitrata

35.453: atomska masa hlora

W: težina uzorka (mg)

TABELA 1A

[0051] Ovi podaci su pokazali da je anamorelin monohidrohlorid proizveden pomoću fiksne zapremine HCl u vodi koja sadrži 0.80 ili 1.05 molarnih ekvivalenata HCl u odnosu na anamorelin slobodnu bazu imao nivoe hlorida koji su bili nepoželjni, i povezani sa nestabilnošću proizvoda kao što je prikazano na Slici 3.

[0052] Alternativno, fiksirana zapremina HCl u vodi koja sadrži 0.95 mola HCl u odnosu na anamorelin slobodnu bazu je korišćena za pripremu anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) kao što sledi. Anamorelin slobodna baza (18.8 g, 34.4 mmol) i izopropil acetat (341.8 g) su mešani u posudi od 1000 mL. Smeša je zagrevana na 40±5°C da bi se potvrdilo rastvaranje kristala i zatim hlađena na 25±5°C. Destilovana voda (22.3 g) i 3.6% razblžena hlorovodonična kiselina (33.1 g, 32.7 mmol, 0.95 ekvivalenata) su dodati u posudu i isprani destilovanom vodom. Posle 30 minuta mešanja, reakcija je bila statička više od 15 minuta i donji sloj (vodeni sloj) je prebačen u posebnu posudu od 250 mL. Destilovana voda je dodata u posudu i izvršeno je koncentrovanje pod pritiskom na 50±5°C. Rezultujući vodeni rastvor je zatim filtriran i proizvod je izolovan sušenjem putem raspršivanja da bi se dobio anamorelin monohidrohlorid A (predmetni pronalazak).

[0053] Fizičke osobine anamorelin monohidrohlorida A su upoređivane sa anamorelin monohidrohloridom proizvedenim pomoću tradicionalnog komparativnog postupka ("anamorelin monohidrohlorid B") (komapartivan primer). Anamorelin monohidrohlorid B u komparativnom primeru je proizveden barbotiranjem HCl gasa u izopropil acetat da bi se proizveo 2M rastvor HCl, i reakcijom 0.95 molarnih ekvivalenata 2M HCl u izopropil acetatu sa anamorelin slobodnom bazom. Fizičke osobine anamorelin monohidrohlorida B su prikazane u Tabeli 1B. Ovi podaci pokazuju da kada je 0.95 ekvivalenata HCl dodato u anamorelin slobodnu bazu, sadržaj hlorida (ili količina anamorelin dihidrohlorida) je povećan, čak kada je korišćen stehiometrijski odnos hidrohlorida prema anamorelinu od manje od 1.0, moguće zbog nekontrolisanog taloženja. Pored toga, ovi podaci pokazuju da je koncentracija rezidualnih rastvarača u anamorelin monohidrohloridu B bila veća od koncentracija u anamorelin monohidrohloridu A.

TABELA 1B

Slično smanjenje u koncentraciji rezidualnog rastvarača je zabeleženo kada je 2-metiltetrahidrofuran korišćen kao rastvarajući rastvarač za anamorelin slobodnu bazu umesto izopropil acetata u postupku za pripremu anamorelin monohidrohlorida A osušenog raspršivanjem (podaci nisu prikazani).

[0054] Koncentracija rezidualnog rastvarača (organske isparljive nečistoće) (specifično izopropil acetat) anamorelin monohidrohlorida u TABELI 1B je merena upotrebnom gasne hromatografije (GC-2010, Shimadzu Corporation) prema uslovima prikazanim u TABELI 1C.

TABELA 1C

PRIMER 2. POSTUPCI SUŠENJA RASPRŠIVANJEM

[0055] Nekoliko postupaka za sušenje raspršivanjem razvijeni su menjanjem tipa mlaznice, uslova na mlaznici, ulazne i izlazne temperature, temperature kondenzatora, i stope napajanja.

Količina proizvedenog anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid), prinos svakog postupka i reprezentativni parametri postupka prema predmetnom pronalasku uz upotrebu Niro QSD-3.6 (žig, GEA process engineering Inc.) su prikazani u Tabeli 2A.

TABELA 2A

nastavak

[0056] Različite fizičke osobine anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) pripremljenog prema gore navedenim primerima su procenjivane i prikazane u daljem tekstu u Tabeli 2B.

TABELA 2B

[0057] Slično, količina proizvedenog anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid), prinos svakog postupka i reprezentativni parametri postupka prema predmetnom pronalasku uz upotrebu Niro Mobile Minor (žig, GEA process engineering Inc.) prikazani su u Tabelama 2C i 2D.

TABELA 2C

TABELA 2D

[0058] Kao što se može videti, anamorelin monohidrohlorid (tj. kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) pripremljen pomoću postupka prema predmetnom pronalasku imao je željeni sadržaj hlorida, redukovani rezidualni rastvarač i visoku čistoću kada je proizveden pod opsegom uslova za sušenje raspršivanjem.

PRIMER 3. TESTIRANJE STABILNOSTI

[0059] Stabilnost anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) pripremljenog prema gore navedenim primerima je procenjivana na 25°C / 75% relativne vlažnosti i 40°C / 75% relativne vlažnosti u trajanju od jednog, tri i šest meseci. Čistoća anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) je merena upotrebom tečne hromatografije visokog učinka (HPLC) (Hewlett-Packard HP 1100 HPLC System, Agilent Technologies Inc.). Koncentrovan vodeni rastvor anamorelin monohidrohlorida A iz primera 1 je koncentrovan sušenjem putem raspršivanja upotrebom Niro QSD-3.6 (žig, GEA process engineering Inc.) da bi se dobio anamorelin monohidrohlorid označen kao Šarža A u Tabelama 2A i 2B) u amorfnom stanju. Rezultujući amorfni proizvod je rastvoren u acetonitrilu:vodi (1:1) i meren pod uslovima prikazanim u Tabeli 3A. Rezultati su prikazani u daljem tekstu u Tabeli 3B. RRT se odnosi na relativno retenciono vreme nečistoće naspram anamorelina. Pored toga, čistoća je prevedena u količinu anamorelin slobodne baze unutar uzorka bez bilo kakvog drugog organskog rastvarača s obzirom da je anamorelin monohidrohlorid (tj. kompozicija koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) rastvoren u rastvaraču za merenje pomoću HPLC uslova.

TABELA 3B

TABELA 3B

[0060] Kao što se može videti, stabilnost anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorida) pripremljenog prema predmetnom pronalasku je skoro nepromenjena, i visoka čistoća je održavana u trajanju od šest meseci pod svakom grupom uslova.

[0061] Dugotrajna stabilnost tri posebne šarže anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) koje imaju različit sadržaj hlorida su procenjivane za stabilnost na 25°C / 60% relativne vlažnosti u trajanju od jedne, dve i tri godine, i 40°C / 75% relativne vlažnosti u trajanju od jednog, tri i šest meseci. Rezultati su predstavljeni u daljem tekstu u tabeli 3C. % Povećanja u Tabeli 3C je izračunat pomoću sledeće formule.

% Povećanja = (M-1)/I x 100

I: početna ukupna nečistoća (%)

M: merena ukupna nečistoća (%) na specifičnom vremenu (npr., 3 meseca, 6 meseci i tako dalje)

TABELA 3C

[0062] Kao što se može videti, dugotrajna stabilnost anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) (od 5.3% do 6.3% sadržaja hlorida) pripremljenog prema predmetnom pronalasku je skoro nepromenjena, i visoka čistoća je održavana u u trajanju od tri godine pod sredinskim uslovima čuvanja (25°C / 60% rel. vlaž.).

[0063] Testiranje stabilnosti za anamorelin dihidrohlorid u odnosu na monohidrohlorid i anamorelin slobodnu bazu na 40°C/ 75% relativne vlažnosti je prikazan u daljem tekstu u Tabeli 3D. Za pripremu anamorelin dihidrohlorida, anamorelin slobodna baza je rastvorena u etil acetatu i molarni višak hlorovodonične kiseline u etil acetatu je dodat u smešu da bi se istaložio anamorelin dihidrohlorid. Rezultujući anamorelin dihidrohlorid je filtriran i sušen (sadržaj hlorida približno 12.2%). % Površine HPLC u Tabeli 3D označava količinu konvertovane vrednosti anamorelin slobodne baze u uzorcima.

[0064] Kao što se može videti, dugotrajna stabilnost anamorelin dihidrohlorida je lako menjana u odnosu na monohidrohlorid. Na taj način, kada je povećan sadržaj anamorelin dihidrohlorida u kompoziciji, dobijena kompozicija je manje stabilna.

TABELA 3D

PRIMER 4 – TEST RASTVORLJIVOSTI

[0065] Rastvor standardne krive je pripremljen do 356 μmol/L razblaženjem standardne supstance (anamorelin slobodna baza (kvantitativna vrednost: 93.90%), 86.6 mmol/L, rastvor izopropil acetata) sa acetonitrilom. Pored toga, rastvor uzorka je pripremljen prema postupku koji testira jedinjenje (oko 100 mg) dodato u destilovanu vodu (10.00 g), rastvor je mešan u trajanju od 10 minuta na 50°C i zatim je postavljen preko noći, dobijena suspenzija je filtrirana pomoću šprica sa filterom (0.2 μm) i filtrat (48.93 mg) je razblažen sa acetonitrilom (10 mL). Rastvor standardne krive i rastvor uzorka (po 5 μL) su određeni injektiranjem u HPLC (GULLIVER1500 HPLC sistem, JASCO Corporation). S obzirom na to da je anamorelin monohidrohlorid potpuno rastvoren u 25% rastvor anamorelin monohidrohlorida (tj., anamorelin monohidrohlorid (1 g) je rastvoren u destilovanu vodu (3 mL)), rastvor anamorelin monohidrohlorida bio je >333 mg/mL.

TABELA 4

[0066] Kao što se može videti, rastvorljivost anamorelin monohidrohlorida je bolja od one od anamorelin slobodne baze u destilovanoj vodi, što ilustruje da redukcija sadržaja hlorida u anamorelin monohidrohloridu (tj. kompoziciji koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) može da dovede do smanjene rastvorljivost.

PRIMER 5. FIZIČKA KARAKTERIZACIJA

[0067] Amorfni oblik anamorelin monohidrohlorida (tj. kompozicije koja sadrži anamorelin monohidrohlorid) koji je proizveden sušenjem putem raspršivanja je procenjivan upotrebom rentgenske difrakcije praha i infracrvene rezonance pod sledećim uslovima merenja. Zabeleži XRPD spektri i IR spektri su prikazani na Slikama 1 i 2.

[0068] Aparat za spektre rentgenske difrakcije praha: BRUKER D8 DISCOVER sa GADDS proizveden od strane BRUKER axs

Cilj: Cu,

Filter: nijedan

Voltaža: 40 kV,

Struja: 40 mA,

Izlaganje svetlosti: 5 min.

Infracrveni rezonantni spektar

Aparat: FTIR-660 Plus proizveden od strane JASCO Corporation

DURASCOPE proizveden od strane SENSIR

Postupak merenja: Kalijum bromid je dodat u mašinu za formiranje tableta i presovan je ručnom presom za pripremu tankog filma. Ovaj uzorak je meren kao osnova. Zatim, amorfni uzorak (1 mg) i kalijum bromid (100 mg) su spojeni i smeša je dodata u mašinu za formiranje tableta za pripremu tankog filma i zatim mereni.

Učinak rastvaranja: 2 cm<-1>

Broj puta skeniranja: 16 puta

[0069] U ovoj prijavi, pozivamo se na različite publikacije.

Claims (5)

Patentni zahtevi

1. Izolovani čvrsti oblik anamorelin monohidrohlorida, naznačen time što navedeni anamorelin monohidrohlorid ima molarni odnos hlorida:anamorelina od 0.9 do 0.99, i sadrži rezidualni sadržaj organskog rastvarača koji je manji od 5000 ppm.

2. Izolovani čvrsti oblik anamorelin monohidrohlorida prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je rezidualni sadržaj organskog rastvarača manji od 3000 ppm.

3. Izolovani čvrsti oblik anamorelin monohidrohlorida prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je rezidualni sadržaj organskog rastvarača manji od 1000 ppm.

4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:

a) terapeutski efikasnu količinu anamorelin monohidrohlorida prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3; i

b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

5. Postupak za pripremu fartmaceutskog oblika doze koji sadrži:

a) spajanje terapeutski efikasne količine anamorelin monohidrohlorida prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3 sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa da bi se formirala smeša; i

c) obradu navedene smeše u gotov oblik doze.