MX2014012178A - Metodos para producir clorhidrato de anamorelina que tiene contenido de cloruro controlado. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a formas particuladas de monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tienen contenido de cloruro controlado, de preferencia aisladas en un estado particulado amorfo y/o fino, procesos para hacer las formas particuladas y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas particuladas.

Description

MÉTODOS PARA PRODUCIR CLORHIDRATO DE ANAMORELINA QUE TIENE CONTENIDO DE CLORURO CONTROLADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al clorhidrato de anamorelina, formas mejoradas de clorhidrato de anamorelina que tienen impurezas reducidas y contenido de cloruro controlado, y procesos mejorados para hacer y utilizar el clorhidrato de anamorelina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona de crecimiento es un participante mayor en el control de varios procesos fisiológicos complejos que incluyen el crecimiento y metabolismo. La hormona de crecimiento se sabe que tiene un número de efectos sobre los procesos metabólicos tal como la estimulación de síntesis de proteína y la movilización de ácidos grasos libres, y que causa una conmutación en el metabolismo de energía del carbohidrato al metabolismo de ácido graso. Las deficiencias en la hormona de crecimiento pueden dar por resultado enanismo y otros trastornos médicos severos.

La liberación de la hormona de crecimiento de la glándula pituitaria se controla directa e indirectamente por un número de hormonas y neurotransmisores. La liberación de hormona de crecimiento se puede estimular mediante la hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH) e inhibir mediante la somatostatina.

El uso de ciertos compuestos para incrementar los niveles de hormona de crecimiento en mamíferos se ha propuesto previamente. La anamorelina es uno de tales compuestos. La anamorelina es un compuesto oralmente activo sintético, sintetizado originalmente en los años de 1990 como un secretagogo de hormona de crecimiento para el tratamiento de la caquexia relacionada con cáncer. La base libre de anamorelina se define químicamente como: • 1,2,2-trimetilhidrazida de ácido (3R)l-(2-metilalanil-D-triptofil)-3-(fenilmetil)-3-piperidincarboxílico, • 3-{(2R)-3-{(3R)-3-bencil-3- [ (trimetilhidrazino)carbonil]piperidin-1-il}-2-[(2-metilalanil)amino]-3-oxopropil}-1H-indol, o • 2-Amino-N-[(IR)-2-[(3R)-3-bencil-3-(N,N',N" -trimetilhidrazino-carbonil)piperidin-l-il]-1(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida y tiene la siguiente estructura química; ’ .

La Patente de los Estados Unidos No. 6,576,648 de Ankerson reporta un proceso para preparar anamorelina como la sal de fumarato, con la sal de clorhidrato producida como un intermediario en la Etapa (j) del Ejemplo 1. La Patente de los Estados Unidos No. 7,825,138 de Lorimer describe un proceso para preparar formas de cristal de la base libre de anamorelina .

Hay una necesidad por desarrollar monoclorhidrato de anamorelina como un ingrediente farmacéutico activo con impurezas reducidas y estabilidad mejorada sobre las formas de la téenica previa de clorhidrato de anamorelina, tales como aquellas descritas en la Patente de los Estados unidos No. 6,576,648, que tenga buena solubilidad, biodisponibilidad y procesabilidad. También hay una necesidad por desarrollar métodos para producir formas farmacéuticamente aceptables de monoclorhidrato de anamorelina que tengan rendimiento mejorado sobre los procesos de la técnica previa, solventes residuales reducidos y distribución controlada del contenido de cloruro.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Inesperadamente se ha descubierto que el proceso para hacer la sal de clorhidrato de anamorelina descrito en la Etapa (j) de la Patente de los Estados Unidos No. 6,576,648 puede dar por resultado niveles excesivos de cloruro en el producto final, y que este cloruro en exceso conduce a la inestabilidad a largo plazo del producto final debido a por lo menos parcialmente un incremento en la cantidad de la sal de diclorhidrato menos estable de anamorelina. A la inversa, debido a que la base libre de anamorelina es menos soluble en agua que la sal de clorhidrato, el contenido de cloruro deficiente en el producto final puede conducir a solubilidad disminuida de la molécula. El proceso descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 6,576,648 también produce un producto final que contiene más de 5000 ppm (0.5%) de solventes residuales, que vuelve el producto menos deseable desde un punto de vista farmacéutico, como es descrito en ICH Harmonized Tripartite Guideline. Ver Impurities; Guideline for residual solvents Q3C (R3).

Con el fin de superar estos problemas, se han desarrollado métodos que, por primera vez, permiten el control eficiente y preciso de la reacción entre la base libre de anamorelina y el ácido clorhídrico ín si tu, para de esta manera incrementar los rendimientos de monoclorhidrato de anamorelina a partir de la reacción y reducir la incidencia de diclorhidrato de anamorelina indeseado. De acuerdo con el método, la base libre de anamorelina se disuelve en un solvente orgánico y se combina con agua y ácido clorhídrico, con la relación molar de anamorelina y cloruro estrechamente controlada para prevenir un exceso de cloruro en el producto final. El agua y el ácido clorhídrico se pueden adicionar ya sea secuencialmente o al mismo tiempo mientras que se forman dos fases separadas. Sin desear que sea limitado por alguna teoría, se cree que como la base libre de anamorelina en la fase orgánica es protonada por el ácido clorhídrico esta migra a la fase acuosa. La relación controlada de base libre de anamorelina y ácido clorhídrico y la distribución homogénea en la fase acuosa permite la formación controlada de la sal de monoclorhidrato sobre el diclorhidrato, y la distribución controlada de los niveles de cloruro resultantes dentro de lotes individuales y entre múltiples lotes de monoclorhidrato de anamorelina.

De esta manera, en una primera modalidad la invención proporciona métodos para preparar monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que comprenden: (a) disolver la base libre de anamorelina en un solvente orgánico para formar una solución; (b) mezclar la solución con agua y ácido clorhídrico durante un tiempo suficiente para: (i) reaccionar la base libre de anamorelina con el ácido clorhídrico y (ii) formar una fase orgánica y una fase acuosa; (c) separar la fase acuosa de la fase orgánica; y (d) aislar el monoclorhidrato de anamorelina de la fase acuosa.

En una modalidad particularmente preferida, la relación molar de anamorelina a ácido clorhídrico utilizada en el proceso es menor que o igual a 1:1, para reducir la producción de diclorhidrato de anamorelina y otras especies químicas indeseadas. De esta manera, por ejemplo, el ácido clorhídrico se puede adicionar en una relación molar de 0.90 a 1.0 con relación a la anamorelina, de 0.90 a 0.99 o de 0.93 a 0.97.

En otra modalidad particularmente preferida, el monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina se aísla de la fase acuosa por medio del secado por rocío, de preferencia precedido por destilación. Esta téenica se ha comprobado especialmente útil en la fabricación de monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina debido a la excelente reducción en los niveles de solvente observada, y la producción de una forma amorfa estable de monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina.

En otras modalidades, la invención se relaciona a las diversas formas de monoclorhidrato de anamorelina y composiciones que comprenden monoclorhidrato de anamorelina producidas por los métodos de la presente invención. En una primera modalidad, que deriva del contenido de cloruro controlado entre los lotes realizado por los presentes métodos, la invención proporciona monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tiene un contenido de cloruro de inter lotes de 5.8 a 6.2%, de preferencia de 5.8 a menor que 6.2%. Alternativamente, la invención proporciona monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tiene una relación molar de cloruro anamorelina menor que o igual a 1:1, tal como de 0.9 a 1.0 o 0.99. En todavía modalidad la invención proporciona una forma amorfa de monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina. Descripciones adicionales del monoclorhidrato de anamorelina y composiciones que comprenden el monoclorhidrato de anamorelina se dan en la descripción detallada que sigue.

Modalidades y ventajas adicionales de la invención serán expuestas en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias de la descripción, o se pueden aprender por la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención serán realizadas y obtenidas por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. Se va entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como es reclamada.

Es decir, la presente invención se relaciona a: [Par. 1] Monoclorhidrato de anamorelina que tiene un contenido de cloruro que varía de 5.8 a 6.2%.

[Par. 2] Monoclorhidrato de anamorelina que comprende una relación molar de cloruro:anamorelina de 0.9 a 0.99.

[Par.3] Monoclorhidrato de anamorelina en un estado amorfo.

[Par. 4] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 1, 2 o 3, en un estado aislado.

[Par. 5] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 1, 2 o 3, que comprende menor que 0.5% de impurezas.

[Par. 6] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 1, 2 o 3, que comprende de 1 a 3% de agua.

[Par. 7] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 5, en donde las impurezas se seleccionan de subproductos, contaminantes, productos de degradación y solventes residuales.

[Par. 8] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 7, que comprende un solvente residual seleccionado de metanol, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metiltetrahidrofurano y combinaciones de los mismos en una cantidad menor que 1000 ppm.

[Par. 9] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 8, es donde el solvente residual es acetato de isopropilo.

[Par. 10] El monoclorhidrato de anamorelina de Par. 1, 2 o 3 que tiene una pureza mayor que 99%.

[Par.11] Monoclorhidrato de anamorelina que tiene una pureza mayor que 99% y un contenido de cloruro de 5.8 a 6.2%, que comprende menor que 0.5% de solvente residual.

[Par.12] Una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina, en donde la composición comprende un contenido de cloruro de 5.8 a 6.2%.

[Par.13] Una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina en donde la composición comprende una relación molar de cloruro: anamorelina de 0.9 a 0.99.

[Par. 14] La composición de Par. 12 o 13, en la ausencia sustancial de clorhidrato de anamorelina diferente del monoclorhidrato de anamorelina.

[Par. 15] La composición de Par.12, 13 o 14, en un estado amorfo.

[Par. 16] La composición de Par.12, 13, 14 o 15, en un estado aislado.

[Par. 17] La composición de Par.12, 13, 14 o 15, que comprende menor que 0.5% de impurezas.

[Par. 18] La composición de Par.12, 13, 14 o 15, que comprende de 1 a 3% de agua.

[Par. 19] La composición de Par, 17, en donde las impurezas se seleccionan de subproductos, contaminantes, productos de degradación y solventes residuales.

[Par. 20] La composición de Par, 19, que comprende un solvente residual seleccionado de metanol, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metiltetrahidrofurano y combinaciones de los mismos en una cantidad menor que 1000 ppm.

[Par. 21] Una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina en la ausencia sustancial de clorhidrato de anamorelina diferente del monoclorhidrato de anamorelina, que tiene un contenido de cloruro de 5.8 a 6.2%, menor que 0.5% de solvente residual y una pureza mayor que 99%.

[Par. 22] Un proceso para preparar monoclorhidrato de anamorelina que comprende: a) disolver la base libre de anamorelina en un solvente orgánico para formar una solución; b) mezclar la solución con agua y ácido clorhídrico durante un tiempo suficiente para; i) reaccionar la base libre de anamorelina con el ácido clorhídrico, y ii) formar una fase orgánica y una fase acuosa; c) separar la fase acuosa de la fase orgánica; y d) aislar el monoclorhidrato de anamorelina de la fase acuosa.

[Par.23] El proceso de Par.22, en donde el agua y el ácido clorhídrico en la etapa b se adicionan secuencialmente o concurrentemente a la solución.

[Par.24] El proceso de Par. 23, en donde el solvente orgánico se selecciona de acetato de butilo, acetato de propílo, acetato de‘etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-mettiltetrahidrofurano y combinaciones de los mismos.

[Par. 25] El proceso de Par. 24, en donde el solvente orgánico es acetato de isopropilo.

[Par. 26] El proceso de Par. 22, en donde el monoclorhidrato de anamorelina se aísla de la fase acuosa mediante el secado por rocío.

[Par. 27] El proceso de Par. 22, en donde el monoclorhidrato de anamorelina se combina con 0.9 a 1.0 equivalentes molares de ácido clorhídrico.

[Par. 28] El proceso de Par, 22, que además comprende procesar el monoclorhidrato de anamorelina en una forma de dosificación terminada.

[Par. 29] El monoclorhidrato de anamorelina producido por el método de Par.22.

[Par. 30] Una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de anamorelina de Par. 1, 2, 3 o 29, o la composición de Par, 12; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[Par. 31] Un método para hacer una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de anamorelina de Par.1, 2, 3 o 29, o la composición de Par. 12, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla; y b) procesar la mezcla en una forma de dosificación terminada.

Las modalidades y ventajas adicionales de la invención serán expuestas en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de que la descripción, o se pueden aprender por la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención serán realizadas y obtenidas por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. Se va entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como es reclamada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG.l es un patrón de difracción de polvo por rayos X del monoclorhidrato de anamorelina amorfo o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina amorfo preparado de acuerdo con los métodos de la presente invención.

La FIG.2 es un espectro infrarrojo en KBr del monoclorhidrato de anamorelina amorfo o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina amorfo preparado de acuerdo con los métodos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se puede entender más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de modalidades preferidas de la invención y los Ejemplos incluidos en la misma.

Definiciones y Uso de Términos "Uno", "un" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un ingrediente" incluye mezclas de ingredientes, la referencia a "un agente farmacéutico activo" incluye más de un agente farmacéutico activo, y los similares.

"Comprende" o variaciones tales como "se comprende" o "que comprende" será entendido que implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa establecido, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye lo que es aceptable para el uso veterinario asi como el uso farmacéutico humano.

Todos los porcentajes y partes (es decir pp ) expresados en la presente se establecen en una base en peso a menos que se establezca especificamente de otra manera.

A menos que se especifique de otra manera en la presente, será entendido que todos los valores numéricos e intervalos podrían ser calificados por el término "alrededor de" o "aproximadamente" para justar el grado de imprecisión o variabilidad permitido en la industria farmacéutica para la fabricación, la imprecisión, degradación a través del tiempo y equivalencia genérica. A menos que se indique de otra manera, la variabilidad de +/10% se permite y se propone para cualquier cifra numérica o intervalo dado en esta solicitud, y se propone por el término "alrededor de" o "aproximadamente".

"Impureza" se refiere a cualquier producto químico en un ingrediente farmacéutico diferente del monoclorhidrato de anamorelina como el ingrediente mismo y agua. Las impurezas de esta manera incluyen subproductos de reacción, contaminantes, productos de degradación y solventes residuales tales como impurezas volátiles orgánicas.

"Solvente residual" se refiere a cualquier solvente orgánico que se utiliza en la preparación del monoclorhidrato de anamorelina.

"Aislado" se refiere a un estado adecuado para el uso como un ingrediente farmacéutico activo en forma sólida, antes del mezclado con cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables. De esta manera, el término generalmente requiere que el ingrediente citado este presente como un material sólido aislado con la exclusión de cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables, y de preferencia que tenga menor que 10, 5, 3, 1 o 0.5% de impurezas .

"Monoclorhidrato de anamorelina" se refiere a la forma de sal de anamorelina que comprende una relación estequiométrica precisa de 1:1 de anamorelina y HCl (es decir, 6.08% en peso de C1-). Sin embargo, el monoclorhidrato de anamorelina puede estar presente dentro de una composición que no tiene una relación precisa de 1:1 de anamorelina y HC1 debido a que, por ejemplo, la composición puede contener cantidades pequeñas de base libre de anamorelina y/o clorhidrato de anamorelina (por ejemplo, diclorhidrato de anamorelina) diferente del monoclorhidrato de anamorelina que no afectan sustancialmente la estabilidad de la composición. De esta manera, expresado como un porcentaje en peso de contenido de cloruro, el "monoclorhidrato de anamorelina" o "una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina" puede comprender de 5.6 a 6.3% en peso, y de preferencia de 5.8 a 6.2% en peso, más de preferencia de 5.9 o 6.0 a 6.1% en peso de cloruro. El contenido de cloruro en la composición se calcula por la fórmula descrita en el Ejemplo 1. La sal de "clorhidrato" de anamorelina, en contraste, abarca cualquier relación molar de anamorelina a HCl. La "anamorelina" se utiliza en la presente para referirse a la sal de clorhidrato de anamorelina asi como la base libre, y no debe ser tomada que significa la base libre a menos que se establezca expresamente de este modo.

"Una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina" se refiere al ingrediente farmacéutico activo que comprende monoclorhidrato de anamorelina y no incluye cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables. Más concretamente el término se refiere a la composición que tiene un contenido de cloruro que varia de 5.8 a 6.2%, de preferencia de 5.8 a 6.1%, en la ausencia sustancial de la base libre de anamorelina, clorhidrato de anamorelina diferente de monoclorhidrato de anamorelina, y sin cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables.

"Pureza" se refiere al valor convertido en base libre de anamorelina dentro de la muestra cuando el monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina preparada por los métodos de la presente invención se mide por medio de HPLC bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 3.

Métodos de Producción Como se discutió en lo anterior, la presente invención proporciona métodos para producir monoclorhidrato de anamorelina de alta calidad como un ingrediente farmacéutico activo, asi como el producto producido por tales métodos. El clorhidrato de anamorelina de la presente invención es de preferencia referido simplemente como clorhidrato de anamorelina, pero también se podría considerar una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina, debido a la presencia de impurezas y productos de degradación.

De esta manera, en una modalidad la presente invención proporciona métodos para preparar monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tiene un contenido controlado y distribución de cloruro que comprenden: (a) disolver la base libre de anamorelina en un solvente orgánico para formar una solución; (b) mezclar la solución con agua y ácido clorhídrico durante un tiempo suficiente para: (i) reaccionar la base libre de anamorelina con el ácido clorhídrico; y (ii) formar una fase orgánica y una fase acuosa; (c) separar la fase acuosa de la fase orgánica; y (d) aislar el monoclorhidrato de anamorelina de la fase acuosa.

El solvente orgánico utilizado para preparar la solución inicial es de preferencia uno en el cual (i) la base libre de anamorelina es más soluble que éste en agua (ii) el monoclorhidrato de anamorelina es menos soluble que éste en agua, (iii) el solvente orgánico tiene miscibilidad limitada con agua y (iv) el solvente orgánico forma un azeótropo con agua o tiene un punto de ebullición menor que el agua. Ejemplos de solventes orgánico adecuados para la base libre de anamorelina incluyen pero no están limitados a acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona y 2-metiltetrahidrofurano de preferencia acetato de isopropilo.

La concentración de la solución de ácido clorhídrico es controlada principalmente por la relación molar deseada de anamorelina y cloruro en la composición final, que dictará el número de moles de ácido clorhídrico en la fase acuosa. En una modalidad preferida, la molaridad de la solución de ácido clorhídrico varia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 13 o de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10, y el volumen de la solución se determina por la molaridad de la solución y la cantidad de anamorelina que es reaccionada. En varias modalidades, la relación molar de cloruro a la base libre de anamorelina en el recipiente de reacción puede variar de aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1.04, de aproximadamente 0.92 a aproximadamente 1.02, de aproximadamente 0.92 a aproximadamente 1.00 o de aproximadamente 0.93 a aproximadamente 0.97.

Una vez que se completa la reacción de anamorelina con ácido clorhídrico, la fase orgánica se puede separar de la fase acuosa mediante cualquier téenica de extracción de fases adecuada, incluyendo la extracción física de una fase a partir de la mezcla o la destilación. La destilación se puede realizar utilizando varios medios, tal como la destilación simple, destilación fraccionaria, destilación al vacío y de preferencia la destilación azeotrópica. La temperatura de destilación se determina en base al punto de ebullición del solvente (s) orgánico particular propuesto para ser removido.

Una vez que la fase acuosa se ha separado de la fase orgánica, el monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina se puede aislar de la fase acuosa por medio de técnicas conocidas, incluyendo asentamiento, sedimentación y concentración. La concentración es el método preferido, particularmente la concentración por medio del secado por rocío, opcionalmente en la presencia de un gas inerte.

El secado por rocío es un método para producir un polvo seco a partir de un líquido o suspensión al secar rápidamente con un gas caliente. Es bien adecuado para la producción continua de sólidos secos en forma ya sea de polvo, granulado o aglomerado a partir de materiales de alimentación líquidos como soluciones, emulsiones y suspensiones bombeables. El secado por roclo es un proceso ideal donde el producto final debe cumplir con los estándares de calidad precisos considerando la distribución del tamaño de partícula, contenidos de humedad residual, densidad a granel y/o forma de la partícula.

El secado por rocío involucra la atomización de un material de alimentación líquido en un rocío de gotitas, y poner en contacto las gotitas con aire caliente en una cámara de secado. El rocío se produce ya sea mediante un atomizador rotatorio (rueda) o de boquilla. La evaporación de la humedad de las gotitas y la formación de partícula secas procede bajo condiciones de temperatura y flujo de aire controlada, el polvo se descarga continuamente a la cámara de secado. Las condiciones de operación y el diseño del secador se seleccionan de acuerdo con las características de secado del producto y las especificaciones del polvo.

Un secador por rocío es un dispositivo utilizado en el secado por roció. Este toma una corriente líquida y separa el soluto o suspensión de una fase líquida al evaporar el solvente. El sólido usualmente se recolecta en un tambor o cielón. La corriente de entrada de líquido se rocía a través de una boquilla en una corriente de vapor caliente y se vaporiza. La forma de sólidos como humedad rápidamente deja las gotitas. Una boquilla se utiliza usualmente para hacer las gotitas tan pequeñas como sea posible, maximizando la transferencia de calor y la velocidad de vaporización de agua. Un secador por rocío representativo comprende una bomba de alimentación, atomizador, calentador de aire, dispersador de aire, cámara de secado y sistemas para descargar el aire de limpieza y la recuperación del polvo. La selección del atomizador, el patrón de flujo de aire más adecuado y el diseño de la cámara de secado se determinan por las características de secar y los requerimientos de calidad para el producto particular.

El contacto inicial entre las gotitas de rocío y el aire de secado controla las velocidades de evaporación y las temperaturas del producto en el secador. Hay tres modos de contacto: 1) Co-corriente: El secado del aire y las partículas se mueven a través de la cámara de secado en la misma dirección; 2) Contra-corriente: El aire de secado y las partículas se mueven a través de la cámara de secado en direcciones opuestas; y 3) Flujo mezclado: El movimiento de la partícula a través de la cámara de secado experimenta ambas fases de co-corriente y contra-corriente.

Muchos secadores por rocío, comercialmente disponibles se pueden utilizar en la etapa de secado por rocío de acuerdo con la presente invención. Un ejemplo representativo es el Secador Mini-Rocío (Modelo: Buchi 190, Suiza), que opera en una manera de co-corriente, es decir, el producto rociado y el gas de secado fluyen en la misma dirección. Otros secadores por rociado adecuados incluyen el Niro Mobile Minor (marca comercial, GEA Process Engineering Inc.), Niro QSD-3.6 (marca comercial, GEA Process Engineering Inc.), L-8i (Ohkawara Kakoki Co., Ltd,) y así sucesivamente. El gas de secado puede ser aire o gases inertes tales como nitrógeno, argón y dióxido de carbono. El secado por rocío de preferencia se lleva a cabo con la temperatura de gas de entrada en el intervalo de aproximadamente 180 a aproximadamente 200°C y la temperatura de gas de salida en el intervalo de aproximadamente 80 a aproximadamente 100°C. Métodos preferidos de secado por rocío del clorhidrato de anamorelina se dan en los ejemplos aqui en la presente. Monoclorhidrato de Anamorelina Todavía otras modalidades pertenecen a las formas novedosas de monoclorhidrato de anamorelina o composiciones que comprenden monoclorhidrato de anamorelina producidos por la presente invención. Por ejemplo, en una primera modalidad principal, la invención proporciona monoclorhidrato de anamorelina o composiciones que comprenden monoclorhidrato de anamorelina que tienen un contenido de cloruro uniformemente controlado entre los lotes. En esta modalidad la invención proporciona monoclorhidrato de anamorelina que tiene un contenido de cloruro de inter-lote (es decir lote a lote) que varía por no más de 7%, 5%, 3% o aún 2% de contenido de cloruro, por ejemplo, la invención puede proporcionar monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tiene un contenido de cloruro de inter-lotes que varía de 5.8 a 6.2%, 5.9 a 6.2%, 5.9 a 6.1% o 6.0 a 6.1%.

En una segunda modalidad principal, la invención proporciona monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina que tiene una relación molar de cloruro a anamorelina de 0.92 a 1.02, o de 0.95 a 1.00. Esta relación puede existir por todo un lote completo, como un promedio de las muestras tomadas del lote, o como una o más muestras dentro de un lote.

Una tercera modalidad principal proporciona monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina en un estado amorfo. El estado amorfo se puede representar por un patrón de difracción de polvo por rayos X sustancialmente como es representado en la Figura 1 o, alternati amente o además, mediante el espectro de resonancia infrarrojo representado en la Figura 2.

El monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina de cada una de las modalidades principales anteriores es de preferencia altamente soluble en agua. Por ejemplo, la solubilidad en agua del monoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina es de preferencia mayor que aproximadamente 100 mg/ml. El monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina también de preferencia tiene un bajo contenido de solvente residual. Por ejemplo, las impurezas volátiles orgánicas totales tales como metanol, isopropanol, acetato de isopropilo, acetato de etilo u otros solventes orgánicos utilizados en la preparación de la sustancia de fármaco son de preferencia menor que 5,000 ppm, 3,000 ppm o aún 1,000 ppm. Alternativamente o además, el monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina tiene un contenido de solvente residual menor que aproximadamente 0.5%, 0.3% o aún 0.1% en base al peso total del monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina.

El monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina de cada una de las modalidades anteriores de preferencia tiene alta pureza y bajas impurezas incluyendo solventes residuales, por ejemplo, las impurezas totales tales como subproductos, contaminantes, productos de degradación y solventes residuales en la preparación de la sustancia de fármaco son de preferencia menor que 3%, 2%, 1%, 0.5%. En otras palabras, el monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina está en una forma farmacéuticamente aceptable que tiene mayor que 97%, 98% o aún 99% de pureza.

Alternativamente o además, el monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina de cada una de las modalidades anteriores se puede caracterizar por el porciento en peso de cloruro en la composición, o en una muestra de la composición, y en varias modalidades el monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina se define por un contenido de cloruro que varia de aproximadamente 5.8% a aproximadamente 6.2%, y de preferencia de aproximadamente 5.9% a aproximadamente 6.1% (o 6.08%). El monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina también se puede caracterizar por su contenido de agua, alternativamente o además de las otras características del compuesto, y en varias modalidades los compuestos de la presente invención comprenden menor que 5, 4, 3 o 2% de agua. Usos Médicos Debido a que el monoclorhidrato de anamorelina o la composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina de la presente invención tiene actividad de secretagogo de hormona de crecimiento, éste es útil para prevenir y/o tratar condiciones que requieren niveles de hormona de crecimiento en el plasma incrementados, como en humanos deficientes de hormona de crecimiento, pacientes de edad avanzada y en el ganado. El onoclorhidrato de anamorelina o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina se encuentra particularmente útil en el tratamiento de la caquexia relacionada con el cáncer.

Formas de Dosificación Farmaceuticas El monoclorhidrato de anamorelina o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina de la presente invención se puede presentar en un estado aislado o, alternativamente, se puede formular en una forma de dosificación farmacéutica (es decir, composición farmacéutica) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente el lenguaje "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , agentes de tonicidad, soluciones amortiguadoras, antioxidantes, conservadores, agentes retardantes de absorción y los similares, compatibles con la administración farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para la administración.

Una composición farmacéutica se formula para ser compatible con su ruta de administración propuesta. Ejemplos de rutas de administración incluyen la administración parenteral, oral, transmucosal y rectal. Los compuestos para el uso del método de la invención se pueden formular para la administración mediante cualquier ruta adecuada, tal como para oral o parenteral, por ejemplo, administración transmucosal (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, nasal, (trans)dérmica y (trans)rectal).

Las composiciones y formas de dosificación adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, caplets, pildoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, cuentas, geles, polvos, pelotillas, magmas, pastillas, discos, supositorios, roclos líquidos o polvos secos.

Se prefiere que el monoclorhidrato de anamorelina o la composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina, sea administrada oralmente. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas o caplets preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio); y/o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Si se desea, las tabletas se pueden recubrir, por ejemplo, para proporcionar facilidad de tragado o para proporcionar una liberación retardada de ingredientes activos, utilizando métodos adecuados. Las tabletas se forman típicamente por métodos de compresión, mientras que las cápsulas se forman al rellenar una mezcla seca en una cubierta exterior dura.

Las preparaciones líquidas pueden estar en la forma de soluciones, jarabes o suspensiones, y se preparan al mezclar los excipientes juntos con el clorhidrato de anamorelina en un medio líquido adecuado tal como agua o alcohol. Las preparaciones líquidas (por ejemplo, soluciones, suspensiones y jarabes) adecuados para la administración oral se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ásteres aceitosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, hidroxi benzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a aquellos de habilidad ordinaria en la téenica con una divulgación y descripción completa de cómo los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos reclamados en la presente se hacen y se evalúan, y se proponen para ser meramente ejemplares y no se proponen para limitar la descripción. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores y desviaciones deben ser tomados en cuenta. A menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, la temperatura es en "C o está a temperatura ambiente, y la presión está en o casi la presión atmosférica.

EJEMPLO 1. PREPARACIÓN DEL CLORHIDRATO DE ANAMORELINA Varios métodos se han desarrollado para preparar la sal de ácido clorhídrico de anamorelina, con diferentes resultados.

En un primer método, que es el método preferido de la presente invención, la base libre de anamorelina se mide cuidosamente y se disuelve en acetato de isopropilo. La base libre de anamorelina se preparó de acuerdo con el método conocido (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,576,648). Un volumen fijado de HCl en agua que contiene varias relaciones molares (0.80, 0.95, 1.00 o 1.05) de HC1 con relación a la base libre de anamorelina luego se combinó con la solución de anamorelina/acetato de isopropilo, para formar una mezcla que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, la fase acuosa de la mezcla se separó de la fase orgánica y la fase acuosa resultante se concentró mediante el secado por rocío para obtener los lotes de monoclorhidrato de anamorelina (o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) mostrado en la Tabla 1A.

Aproximadamente 150 mg de la muestra secada por rocío resultante del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) se pesó de manera precisa y se disolvió en metanol (50 mL). Ácido acético (5 mL) y agua destilada (5 mi) se adicionaron a la mezcla. La mezcla resultante se tituló potenciométricamente utilizando nitrato de plata 0.01 N y se determinó el punto final. Una determinación objetivo también se realizó y se hizo la corrección, si es necesario. El contenido de cloruro en la muestra se calculó mediante la siguiente fórmula. Este método de medición de contenido de cloruro se realizó sin cualquiera de los cationes diferentes de protón (H+).

Contenido de cloruro (%) = VxNx35.453 x 100 x 100/{Wx[100- (contenido de agua (%))-(solvente residual(%))]} V: volumen en el punto final (mL) N: normalidad real de 0.01 mol/L de nitrato de plata 35.453: peso atómico del cloro W: peso de la muestra (mg) TABLA 1A Estos datos mostraron que el monoclorhidrato de anamorelina producido por un volumen fijado de HC1 en agua que contiene 0.80 o 1.05 equivalentes molares de HC1 con relación a la base libre de anamorelina tuvieron niveles de cloruro que fueron indeseables, y asociados con la inestabilidad del producto como se muestra en el Ejemplo 3.

Alternativamente, un volumen fijado de HC1 en agua que contiene 0.95 moles de HC1 con relación a la base libre de anamorelina se utilizó para monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) como sigue. La base libre de anamorelina (18.8 g, 34.4 mmol) y acetato de isopropilo (341.8 g) se mezclaron en un matraz de 1000 mL. La mezcla se calentó a 40 ± 5°C para confirmar la disolución de los cristales y luego se enfrió a 25 ± 5°C. Agua destilada (22.3 g) y ácido clorhídrico diluido al 3.6% (33.1 g, 32.7 mmol, 0.95 equivalentes) se adicionaron en el matraz y se lavaron con agua destilada. Después de 30 minutos de agitación, la reacción fue estática por más de 15 minutos y la capa inferior (capa acuosa) se transfirió a un matraz de 250 mL separado. El agua destilada se adicionó al matraz y se concentró bajo presión a 50 ± 5°C. La solución acuosa resultante luego se filtró y el producto se aisló mediante el secado por rocío para proporcionar monoclorhidrato de anamorelina A (la presente invención).

Las propiedades físicas del monoclorhidrato de anamorelina A se compararon con el monoclorhidrato de anamorelina producido por un método comparativo tradicional ("monoclorhidrato de anamorelina B") (ejemplo comparativo). El monoclorhidrato de anamorelina B en el ejemplo comparativo se produjo al burbujear gas de HCl en acetato de isopropilo para producir una solución 2M de HC1, y al hacer reaccionar 0.95 equivalentes molares del HC12M en acetato de isopropilo con base libre de anamorelina. Las propiedades físicas del monoclorhidrato de anamorelina B se reportan en la Tabla IB. Estos datos muestran que cuando 0.95 equivalentes de HC1 se adicionan a la base libre de anamorelina, el contenido de cloruro (o cantidad de diclorhidrato de anamorelina) se incrementa, aun cuando se utiliza una relación estequiométrica de clorhidrato a anamorelina de menor que 1.0, posiblemente debido a la precipitación no controlada. Además, estos datos muestran que la concentración de solventes residuales en el monoclorhidrato de anamorelina B fue mayor que la concentración en el monoclorhidrato de anamorelina A.

TABLA IB Una disminución similar en la concentración de solvente residual se observó cuando se utilizó 2-metiltetrahidrofurano como el solvente disolvente para la base libre de anamorelina en lugar de acetato isopropilo en el proceso para preparar monoclorhidrato de anamorelina A secado por rocío (datos no reportados).

La concentración de solvente residual (impurezas volátiles orgánicas) (específicamente acetato de isopropilo) del monoclorhidrato de anamorelina en la Tabla IB se midió utilizando la cromatografía de gases (GC-2010, Shimadzu Corporation) de acuerdo con las condiciones mostradas en la TABLA 1C.

TABLA 1C EJEMPLO 2. MÉTODOS DE SECADO POR ROCÍO Varios métodos de secado por roclo se han desarrollado al variar el tipo de boquilla, las condiciones en la boquilla, las temperaturas de entrada y de salida, la temperatura del condensador, y el gasto de alimentación. La cantidad de monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) producida, el rendimiento de cada proceso y los parámetros del proceso representativos de acuerdo con la presente invención utilizando Niro QSD-3.6 (marca comercial, GEA process engineering Inc.) se reportan en la Tabla 2D.

TABLA 2A Varias propiedades físicas del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) preparado de acuerdo con los ejemplos anteriores se evaluaron y se reportan enseguida en la Tabla 2B.

TABLA 2B *Pureza determinada por HPLC e incluye solamente compuestos relacionados.

**OVI: Impurezas Volátiles Orgánicas.

De manera similar, cantidad de monoclorhidrato de anamorelina (o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) producida, el rendimiento de cada proceso y parámetros del proceso representativos de acuerdo con la presente invención utilizando Niro Mobile Minor (marca comercial, GEA process engineering Inc.) se reportaron en las Tablas 2C y 2D.

TABLA 2C TABLA 2D Como se puede observar el monoclorhidrato de anamorelina (o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) preparado por el método de la presente invención tuvo contenido de cloruro deseable, solvente residual reducido y alta pureza cuando se produjo bajo un intervalo de condiciones de secado por rocío.

EJEMPLO 3. PRUEBA DE ESTABILIDAD La estabilidad del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) preparado de acuerdo con los ejemplos anteriores se evaluó en 25°C/75% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa por uno, tres y seis meses. La pureza del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) se midió utilizando la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) (Hewlett-Packard HP 100 HPLC System, Agilent Technologies Inc.). La solución acuosa concentrada de monoclorhidrato de anamorelina A del Ejemplo 1 se concentró mediante el secado por rocío utilizando Niro QSD-3.6 (marca comercial, GEA Process Engineering Inc.) para proporcionar el monoclorhidrato de anamorelina referido como Lote A en las Tablas 2A y 2B) en un estado amorfo. El producto amorfo resultante se disolvió en acetonitrilo:agua (1:1) y se midió bajo las condiciones reportadas en la Tabla 3A. Los resultados se presentan enseguida en la Tabla 3B. RRT se refiere al tiempo de retención relativo de la impureza contra anamorelina. Además, la pureza se convirtió en la cantidad de base libre de anamorelina dentro de una muestra sin cualquier otro solvente orgánico puesto que el monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) se disolvió en el solvente que es medido mediante la condición de HPLC.

TABLA 3A ¡ I I TABLA 3B Como se puede observar, la estabilidad del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) preparado de acuerdo con la presente invención estuvo casi sin cambio, y la alta pureza se mantuvo durante seis meses bajo cada conjunto de condiciones.

La estabilidad a largo plazo de tres lotes separados de monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) que tiene diferentes contenidos de cloruro se evaluaron para la estabilidad a 25°C/60% de humedad relativa por uno, dos y tres años, y 40°C/75% de humedad relativa por uno, tres y seis meses. Los resultados se presentan enseguida en la Tabla 3C, el % de incremento en la Tabla 3C se calculó por la siguiente fórmula. % de incremento = (M - I)/Ix 100 I: impureza total inicial (%) M: impureza total medida (%) en el tiempo especifico (por ejemplo, 3 meses, 6 meses y asi sucesivamente) TABLA 3C Como se puede observar, la estabilidad a largo plazo del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) (de 5.3% a 6.3% de contenido de cloruro) preparado de acuerdo con la presente invención estuvo casi sin cambio, y la alta pureza se mantuvo durante tres años bajo condiciones de almacenamiento ambientales (25°C/60% de RH).

La prueba de estabilidad para el diclorhidrato de anamorelina con relación al monoclorhidrato y la base libre de anamorelina a 40°C/75% de humedad relativa se reporta enseguida en la Tabla 3D. Para la preparación de diclorhidrato de anamorelina, la base libre de anamorelina se disolvió en acetato de etilo y un exceso molar de ácido clorhídrico en acetato de etilo se adicionó a la mezcla para precipitar el diclorhidrato de anamorelina. El diclorhidrato de anamorelina resultante se filtró y se secó (contenido de cloruro de aproximadamente 12.2%). El % de Area de HPLC en la Tabla 3D se refiere a la cantidad del valor convertido de la base libre de anamorelina en las muestras.

Como se puede observar, la estabilidad a largo plazo del diclorhidrato de anamorelina fue fácil de ser cambiado con relación al monoclorhidrato. De esta manera, cuando se incrementa el contenido de diclorhidrato de anamorelina en la composición, la composición resulta en menos estable.

TABLA 3D EJEMPLO 4 PRUEBA DE SOLUBILIDAD Se preparó una solución de curva estándar a 356 mmoI/L al diluir la sustancia estándar (base libre de anamorelina (valor cuantitativo: 93.90%), 86.6 mmol/L, solución de acetato de isopropilo) con acetonitrilo. Además, se preparó una solución de muestra de acuerdo con el proceso de aquel del compuesto de prueba (aproximadamente 100 mg) adicionado en agua destilada (10.00 g), la solución se mezcló durante 10 minutos a 50°C y luego se colocó durante la noche, la suspensión obtenida se filtró mediante una jeringa con filtro (0.2 mm) y el filtrado (48.93 mg) se diluyó con acetonitrilo (10 mL). Una solución de curva estándar y una solución de muestra (cada una 5 mE) se determinaron al inyectar en HPLC (GULLIVER1500 HPLC System, JASCO Corporation). Puesto que el monoclorhidrato de anamorelina se disolvió completamente en la solución al 25% de monoclorhidrato de anamorelina (es decir, monoclorhidrato de anamorelina (1 g) se disolvió en agua destilada (3 mL)), una solubilidad de monoclorhidrato de anamorelina fue >333 mg/mL.

TABLA 4 Como se puede observar, la solubilidad del monoclorhidrato de anamorelina es superior a aquella de la base libre de anamorelina en agua destilada, ilustrando que una reducción de contenido de cloruro en el monoclorhidrato de anamorelina (o una composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) puede conducir a solubilidad disminuida.

EJEMPLO 5. CARACTERIZACIÓN FÍSICA La forma amorfa del monoclorhidrato de anamorelina (o composición que comprende monoclorhidrato de anamorelina) producida mediante el secado por roclo se evaluó utilizando la difracción de polvo por Rayos X y resonancia infrarroja bajo las siguientes condiciones de medición. Los espectros de XRPD y los espectros de IR observados se representan en las Figuras 1 y 2.

Aparato de espectros de difracción de polvo por rayos X:BRUKER D8 DISCOVER con GADDS fabricado por BRUKER axs Objetivo: Cu, Filtro: Ninguno Voltaje: 40 kV, Corriente: 40 mA, Exposición a la luz: 5 min.

Espectro de resonancia infrarroja Aparato: FTIR-660 Plus producido por JASCO Corporación DURASCOPE producido por el método de Medición SENSIR: Bromuro de potasio se adicionó en la máquina de formación de tableta y se presionó mediante el prensado manual para preparar la película delgada. Esta muestra se midió como el fondo. Subsecuentemente, la muestra amorfa (1 mg) y bromuro de potasio (100 mg) se combinó y la mezcla se adicionó en la máquina formadora de tabletas para preparar la película delgada y luego se midió.

Desempeño de disolución: 2 cm-1 Número de tiempos de exploración: 16 tiempos Por toda esta solicitud, son referidas varias publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en sus totalidades se incorporan en la presente por referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la téenica a la cual esta invención pertenece. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita aquí. Se propone que la especificación y los ejemplos sean considerados como únicamente ejemplares, con un alcance verdadero y espíritu de la invención que es indicado por las siguientes reivindicaciones.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Monoclorhidrato de anamorelina, caracterizado porque tiene un contenido de cloruro que varía de 5.8 a 6.2%.

2. Monoclorhidrato de anamorelina, caracterizado porque comprende una relación molar de cloruro:namorelina de 0.9 a 0.99.

3. Monoclorhidrato de anamorelina, caracterizado porque está en un estado amorfo.

4. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación l , 2 o 3, caracterizado porque está en un estado aislado.

5. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque comprende menor que 0.5% de impurezas.

6. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque comprende de 1 a 3% de agua.

7. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las impurezas se seleccionan de subproductos, contaminantes, productos de degradación y solventes residuales.

8. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende un solvente residual seleccionado de metanol, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metiltetrahidrofurano y combinaciones de los mismos en una cantidad menor que 1000 ppm.

9. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente residual es acetato de isopropilo.

10. El monoclorhidrato de anamorelina de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque tiene una pureza mayor que 99%.

11. Una composición, caracterizada porque comprende monoclorhidrato de anamorelina, en donde la composición comprende un contenido de cloruro que varía de 5.8 a 6.2%.

12. Una composición, caracterizada porque comprende monoclorhidrato de anamorelina, en donde la composición tiene una relación molar de cloruro:anamorelina de 0.9 a 0.99.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizada porque está en la ausencia sustancial de clohidrato de anamorelina diferente del monoclorhidrato de anamorelina.

14. Un proceso para preparar monoclorhidrato de anamorelina, caracterizado porque comprende: a) disolver base libre de anamorelina en un solvente orqánico para formar una solución; b) mezclar la solución con agua y ácido clorhídrico durante un tiempo suficiente para: i) reaccionar la base libre de anamorelina con el ácido clorhídrico y ii) formar una fase orgánica y una fase acuosa; c) separar la fase acuosa de la fase orgánica y d) aislar el monoclorhidrato de anamorelina de la fase acuosa.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agua y el ácido clorhídrico en la etapa b) se adicionan secuencialmente o concurrentemente en la solución.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona de acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona y 2-metiltetrahidrofurano.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de isopropilo.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el monoclorhidrato de anamorelina se aísla de la fase acuosa mediante secado por rocío.

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el monoclorhidrato de anamorelina se combina con 0.9 a 1.0 equivalentes molares de ácido clorhídrico .

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende procesar el monoclorhidrato de anamorelina en una forma de dosificación terminada.

21. Monoclorhidrato de anamorelina, caracterizado porque se produce por el método de la reivindicación 14.

22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de anamorelina de la reivindicación 1, 2, 3 o 21; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

23. Un método para hacer una forma de dosificación farmacéutica, caracterizado porque comprende: a) combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de anamorelina de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 21 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla; y b) procesar la mezcla en una forma de dosificación terminada.