[go: up one dir, main page]

RS56815B1 - Aril i heteroaril-fuzionisani laktami - Google Patents

Aril i heteroaril-fuzionisani laktami

Info

Publication number
RS56815B1
RS56815B1 RS20180103A RSP20180103A RS56815B1 RS 56815 B1 RS56815 B1 RS 56815B1 RS 20180103 A RS20180103 A RS 20180103A RS P20180103 A RSP20180103 A RS P20180103A RS 56815 B1 RS56815 B1 RS 56815B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
halo
membered heteroaryl
c4alkyl
group
Prior art date
Application number
RS20180103A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Paul Edwards
Robert Arnold Kumpf
Pei-Pei Kung
Indrawan James Mcalpine
Sacha Ninkovic
Eugene Yuanjin Rui
Scott Channing Sutton
John Howard Tatlock
Martin James Wythes
Luke Raymond Zehnder
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS56815B1 publication Critical patent/RS56815B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (II-A) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i soli, i na njihovu upotrebu. Jedinjenja, soli i kompozicije prema predmetnom pronalasku su korisni za lečenje ili poboljšanje abnormalnih proliferativnih poremećaja ćelija, kao što je kancer.
Osnova
[0002] Epigenetičke promene imaju važnu ulogu u regulaciji ćelijskih procesa, uključujući ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i ćelijsko preživljavanje. Epigenetičko utišavanje tumor supresor gena i aktivacija onkogena mogu da se jave preko promene obrazaca metilacije ostrvaca CpG, modifikacije histona i disregulacije proteina koji se vezuje za DNK. Polikomb geni su grupa epigenetičkih efektora. EZH2 (pojačivač zeste homologa 2) je katalitička komponenta polikomb represor kompleksa 2 (PRC2), kozervativnog multipodjediničnog kompleksa koji suzbija transkripciju gena metilacijom lizina 27 na histonu H3 (H3K27). EZH2 ima ključnu ulogu u regulaciji obrazaca genske ekspresije koja reguliše odluke ćelijske sudbine, kao što je diferencijacija i auto-obnova. EZH2 je prekomerno eksprimiran u određenim ćelijama kancera, gde je povezan sa ćelijskom proliferacijom, ćelijskom invazijom, hemorezistencijom i metastazom.
[0003] Visoka ekspresija EZH2 je u korelaciji sa slabom prognozom, visokog stepena i visokog stadijuma u nekoliko tipova kancera, uključujući kancer dojke, kolorektalni, endometrijalni, želudca, jetre, bubrega, pluća, melanom, jajnika, pankreasa, prostate i bešike. Videti Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193, i reference citirane u njemu; videti takođe Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori et al., Eur. J. Surg. Oncol. 2005, 31:376-80; Bachmann et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273; Matsukawa et al., Cancer Sci.2006, 97:484-491; Sasaki et al. Lab. Invest.2008, 88:873-882; Sudo et al., Br. J. Cancer 2005, 92(9):1754-1758; Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu et al., Cancer Res. 2007, 67:1757-1768; Ougolkov et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14:6790-6796; Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629; Wagener et al., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550; i Weikert et al., Int. J. Mol. Med.2005, 16:349-353.
[0004] Povratne somatske mutacije u EZH2 su identifikovane u difuznom krupnoćelijskom limfomu B ćelija (DLBCL) i folikularnim limfomima (FL). Mutacije koje menjaju EZH2 tirozin 641 (npr., Y641C, Y641 F, Y641 N, Y641 S i Y641 H) su navodno zabeležene kod do 22% DLBCL sa germinalnim centrom B ćelija i 7% FL. Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185. Mutacije alanina 677 (A677) i alanina 687 (A687) su takođe objavljene. McCAbe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451. Sugerisano je da aktivirajuće mutacije EZH2 menjaju specifičnost supstrata rezultujući u povišenim nivoima trimetilovanog H3K27 (H3K27me3).
[0005] Prema tome, jedinjenja koja inhibiraju aktivnost divljeg tipa i/ili mutantnih oblika EZH2 su od interesa za lečenje kancera.
Rezime
[0006] Predmetni pronalazak daje, delimično, nova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli koji mogu da moduliraju aktivnost EZH2, na taj način postižući biološke funkcije, uključujući, ali bez ograničenja na inhibiciju ćelijske proliferacije i ćelijske invazivnosti, inhibiciju metastaze, uključujući apoptozu ili inhibiciju angiogeneze. Takođe su date farmaceutske kompozicije i lekovi, koji sadrže jedinjenja ili soli prema pronalasku, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima ili palijativnim sredstvima. Predmetni pronalazak takođe daje, delimično, postupke za pripremu novih jedinjenja, njihovih soli i kompozicija, i upotrebe gore navedenih.
[0007] U jednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
L je C1-C4alkilen linker;
M je veza ili -O-;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkil, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN,-C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<X>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>,-NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>; svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; i gde svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>, ili R<x>i R<y>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>, R<8>, ili R<7>i R<8>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>, i svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<9>i R<10>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>; m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)nR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>-NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)nR<e>R<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<e>i R<f>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>, ili R<e>i R<f>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)nR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2,-NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)nR<c>R<d>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<c>i R<d>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>, ili R<c>i R<d>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>,-SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)nR<a>R<b>; gde svaka navedena C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člana heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)nR<a>R<b>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkila, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)nR142, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R<14>nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<a>i R<b>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde navedeni heterociklil ili heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; i
Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0008] U nekim aspektima, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A), (I-B) ili (I-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, M, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0009] U sledećem aspektu, opisano je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0010] U nekim aspektima, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A), (II-B) ili (II-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II-A):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>;
R<3>je H;
R<4>je H ili halo;
m je 0 i R<5>je odsutan;
svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril su izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkilom ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani;
X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H, prema patentnom zahtevu 1 ovde ("jedinjenje prema pronalasku").
[0012] U sledećem aspektu, opisano je jedinjenje formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0013] U nekim aspektima, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A), (III-B) ili (III-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0014] U sledećem aspektu, opisano je jedinjenje formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0015] U nekim aspektima, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A), (IV-B) ili (IV-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0016] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljiva nosača i/ili ekscipijensa.
[0017] Pronalazak takođe daje terapeutsku upotrebu jedinjenja formule (II-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući za lečenje abnormalnog ćelijskog rasta u subjektu.
[0018] U sledećem aspektu, pronalazak daje kombinaciju jedinjenja formule (II-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine anti-tumorskog sredstva, koje količine su zajedno aktivne u lečenju navedenog abnormalnog ćelijskog rasta. U nekim primerima izvođenja, anti-tumorsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih sredstava, anti-metabolita, interkalatnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksičnih sredstava, anti-hormona i antiandrogena.
[0019] U čestim primerima izvođenja upotreba koje su ovde date, abnormalni ćelijski rast je kancer. U nekim primerima izvođenja, date upotrebe rezultuju u jednom ili više od sledećih efekata: (1) inhibiciji proliferacije ćelija kancera; (2) inhibiciji invazivnosti ćelija kancera; (3) indukciji apoptoze ćelija kancera; (4) inhibiciji metastaze ćelija kancera; ili (5) inhibiciji angiogeneze.
[0020] U sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (II-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog preko EZH2 kod subjekta. Jedinjenja i soli prema predmetnom pronalasku inhibiraju divlji tip i određene mutantne oblike humane histon metiltransferaze EZH2.
[0021] U sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (II-A), koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta kod subjekta.
[0022] U sledećem aspektu, pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (II-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za lečenje abnormalnog ćelijskog rasta.
[0023] U čestim primerima izvođenja, abnormalni ćelijski rast je kancer i subjekat je čovek.
[0024] U nekim primerima izvođenja, pronalazak je kombinacija jedinjenja formule (II-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i anti-kancerskog terapeutskog sredstva ili palijativnog sredstva, koje količine su zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog ćelijskog rasta. U nekim takvim primerima izvođenja, jedno ili više anti-kancerskih terapeutskih sredstava su izabrani od anti-tumorskih sredstava, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora prenosa signala i antiproliferativnih sredstava, koje količine su zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog ćelijskog rasta.
[0025] U drugim primerima izvođenja, upotrebe koje su ovde opisane sadrže upotrebu kombinacije jedinjenja formule (II-A) koje je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedne ili više supstanci izabranih od anti-tumorskih sredstava, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora prenosa signala i antiproliferativnih sredstava.
[0026] U nekim primerima izvođenja, lekovi koji su ovde opisani su prilagođeni za upotrebu u kombinaciji sa jednom ili više supstanci izabranih od anti-tumorskih sredstava, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora prenosa signala i antiproliferativnih sredstava.
[0027] Svaki od opisanih primera izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti kombinovani sa jednim ili više drugih primera izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku koji su ovde opisani i koji nisu neusklađeni sa primerom (primerima) izvođenja sa kojim se kombinuju. Pored toga, svaki od primera izvođenja u daljem tekstu koji opisuju pronalazak koji predviđa unutar svog obima farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku. Prema tome, izraz "ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" je implicitan u opisivanju svih jedinjenja prema pronalasku koja su ovde opisana.
Detaljan opis
[0028] Predmetni pronalazak može biti lakše shvaćen u vezi sa sledećim detaljnim opisom poželjnih primera izvođenja jedinjenja prema pronalasku u Primerima koji su ovde obuhvaćeni. Treba razumeti da je terminologija koja je ovde korišćena samo za svrhe opisivanja specifičnih primera izvođenja i nije bila namera da bude ograničavajuća. Dalje treba razumeti da osim ukoliko je specifično ovde definisana, terminologija koja je ovde korišćena bi trebalo da ima svoje tradicionalno značenje kao što je poznato u relevantnoj tehnici.
[0029] Kao što je ovde korišćen, oblik u jedinini "a", "an", i "the" obuhvata množinu, osim ukoliko je naznačeno drugačije. Na primer, "a" supstituent obuhvata jedan ili više supstituenata.
[0030] "Alkil" označava zasićeni, monovalentni alifatični ugljovodonični radikal uključujući grupe sa linearnim ili granatim lancem koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Alkil supstituenti tipično sadrže 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-C20alkil"), poželjno 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-C12alkil"), poželjnije 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkil"), ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkil"), ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkil"). Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i slično. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Naročito, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, alkil grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više halo grupa, do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na alkil grupi. Na taj način, C1-C4alkil obuhvata halogenisane alkil grupe, npr., trifluorometil ili difluoroetil (tj., CF3i -CH2CHF2).
[0031] Alkil grupe opisane ovde kao izborno supstituisane mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa supstituenata, koje su izabrane nezavisno osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Ukupan broj grupa supstituenata može biti jednak ukupnom broju atoma vodonika na alkil grupi, do mere da takva supstitucija ima hemijski smisao. Izborno supstitusiane alkil grupe tipično sadrže od 1 do 6 izbornih supstituenata, nekada 1 do 5 izbornih supstituenata, poželjno od 1 do 4 izborna supstiuenta, ili poželjnije od 1 do 3 izborna supstituenta.
[0032] Izborne grupe supstituenti pogodne za alkil obuhvataju, ali bez ograničenja na C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril, halo, =O (okso), =S (tiono), =N-CN, =N-OR<X>, =NR<X>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<x>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>S2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; svaki R<x>i R<y>je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR’, =NR’, -CN, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)nR’2, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2NR’2, -NO2, -NR’2, -NR’C(O)R’, -NR’C(O)nR’2, -NR’C(O)OR’, -NR’SO2R’, -NR’SO2NR’2, -OR’, -OC(O)R’ i -OC(O)nR’2, gde je svaki R’ nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili C5-C12heteroaril; i gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan kao što je dalje opisano ovde.
[0033] Tipične grupe supstituenti na alkilu obuhvataju halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12aril, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 -člani heteroaril i 3-12 -člani heterociklil; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde svaki navedeni C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 -člani heteroaril i 3-12 -člani heterociklil je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila), i -N(C1-C4alkila)2.
[0034] U nekim primerima izvođenja, alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, i poželjno sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12arila, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila i 3-12 -članog heterociklila; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 -člani heteroaril i 3-12 -člani heterociklil je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0035] U drugim primerima izvođenja, alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, i poželjno sa 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>može biti uzet zajedno sa N za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; i gde je svaki navedeni cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0036] U nekim slučajevima, supstituisane alkil grupe mogu biti specifično imenovane u vezi sa grupom supstituentom. Na primer, "haloalkil" označava alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata, i tipično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj., "C1-C6haloalkil"). Na taj način, C1-C6haloalkil grupa obuhvata trifluorometil (-CF3) i difluorometil (-CF2H).
[0037] Slično, "hidroksialkil" označava alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više hidroksi supstituenata, i tipično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 hidroksi (tj., "C1-C6hidroksialkil"). Na taj način, C1-C6hidroksialkil obuhvata hidroksimetil (-CH2OH) i 2-hidroksietil (-CH2CH2OH).
[0038] "Alkoksialkil" označava alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više alkoksi supstituenata. Alkoksialkil grupe tipično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkil delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 C1-C4alkioksi supstituenata. Takve grupe su nekada opisane ovde kao C1-C4alkioksi-C1-C6alkil.
[0039] "Aminoalkil" označava alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednom ili više supstituisanih ili nesupstituisanih amino grupa, kao što su takve grupe dalje definisane ovde. Aminoalkil grupe tipično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkil delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 amino supstituenata. Na taj način, C1-C6aminoalkil grupa obuhvata, na primer, aminometil (-CH2NH2), N,N-dimetilamino-etil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciklopropilamino) propil (-CH2CH2CH2NH-cPr) i N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
[0040] "Alkenil" označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik dvogube veze. Tipično, alkenil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkenil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkenil"), poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkenil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkenil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkenil"). Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1- propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ili 3-butenil, i slično. Alkenil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su opisane ovde kao pogodne za alkil.
[0041] "Alkinil" označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Alkinil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkinil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkinil"), poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkinil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkinil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkinil"). Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil, 1-propinil, 2- propinil, 1-, 2-, ili 3-butinil, i slično. Alkinil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0042] "Alkilen" kao što je ovde korišćen označava dvovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koja može da poveže dve druge grupe zajedno. Nekada se on odnosi na -(CH2)n- gde n je 1-8, i poželjno n je 1-4. Tamo gde je naznačno, alkilen može takođe biti supstituisan sa drugim grupama i mogu da obuhvataju jedan ili više stepeni nezasićenja (tj., alkenilen ili alkinilen grupa) ili prstenova. Otvorene valence alkilena ne moraju biti na otvorenim krajevima lanca. Na taj način -CH(Me)- i -C(Me)2- su takođe uključeni unutar obima termina ’alkileni’, kao što su ciklične grupe kao je ciklopropan-1,1-diil i nezasićene grupe kao što je etilen (-CH=CH-) ili propilen (-CH2-CH=CH-). Tamo gde je alkilen grupa opisana kao izborno supstituisana, supstituenti obuhvataju one tipično prisutne na alkil grupama kao što je ovde opisano.
[0043] "Heteroalkilen" označava alkilen grupu kao što je opisana u prethodnom tekstu, gde su jedan ili više ne-uzastopnih atoma ugljenika alkilen lanca zamenjeni sa -N(R)-, -O- ili -S(O)q-, gde R je H ili C1-C4alkil i q je 0-2. Na primer, grupa -O-(CH2)1-4- je’C2-C5’-heteroalkilen grupa, u kojoj je jedan od atoma ugljenika odgovarajućeg alkilena zamenjen sa O.
[0044] "Alkoksi" označava monovalentnu -O-alkil grupu, u kojoj alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika. Alkoksi grupe tipično sadrže 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkoksi"), ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkoksi"), ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkoksi"). Na primer, C1-C4alkoksi obuhvata -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, i slično. Takve grupe mogu takođe biti označene ovde kao metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butiloksi, itd. Alkoksi grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane na alkil delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil. Naročito, alkoksi grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više halo grupa, do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na alkil delu. Na taj način, C1-C4alkoksi obuhvata halogenisane alkoksi grupe, npr., trifluorometoksi i 2,2-difluoroetoksi (tj., -OCF3i -OCH2CHF2).
[0045] Slično, "tioalkoksi" označava monovalentnu -S-alkil grupu, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika, i može biti izborno supstituisan na alkil delu istim grupama koje su opisane ovde kao pogodne za alkil. Na primer, C1-C4tioalkoksi obuhvata -SCH3i -SCH2CH3.
[0046] "Cikloalkil" označava nearomatičan, zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični sistem prstena koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, koji mogu biti monocikličan, premošćen ili fuzionisan bicikličan ili policikličan sistem prstena koji je povezan sa osnovnim molekulom preko atoma ugljenika cikloalkil prstena. Tipično, cikloalkil grupe prema pronalasku sadrže 3 do 12 atoma ugljenika ("C3-C12cikloalkil"), poželjno 3 do 8 atoma ugljenika ("C3-C8cikloalkil"). Reprezentativni primeri obuhvataju, npr., ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksen, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien, adamantan, i slično. Cikloalkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0047] Ilustrativni primeri cikloalkil prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće:
[0048] "Cikloalkilalkil" može biti korišćen za opisivanje cikloalkil prstena, tipično C3-C8cikloalkila, koji je vezan za osnovni molekul preko alkilen linkera, tipično C1-C4alkilen. Cikloalkilalkil grupe su opisane ukupnim brojem atoma ugljenika u karbocikličnom prstenu i linkerom, i tipično sadrže od 4-12 atoma ugljenika ("C4-C12cikloalkilalkil"). Na taj način ciklopropilmetil grupa je C4-cikloalkilalkil grupa i cikloheksiletil je C8-cikloalkilalkil. Cikloalkilalkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane na cikloalkil i/ili alkilen delovima istim grupama koje su opisane ovde kao pogodne za alkil grupe.
[0049] Termini "heterociklil", "heterociklil" ili "heteroaliciklik" mogu biti korišćeni naizmenično ovde za označavanje nearomatičnog, zasićenog ili delimično nezasićenog sistema prstena koji sadrži naznačeni broj atoma u prstenu, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao član prstena, pri čemu je heterocikličan prsten vezan za osnovni molekul preko atoma iz prstena, koji može biti C ili N. Heterociklični prstenovi mogu biti fuzionisani sa jednim ili više drugih heterocikličnih ili karbocikličnih prstenova, koji fuzionisani prstenovi mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični. Poželjno, heterociklični prstenovi sadrže 1 do 4 heteroatoma izabrana od N, O i S kao članove prstena, i poželjnije 1 do 2 heteroatoma prstena, uz uslov da takvi heterociklični prstenovi ne sadrže dva kontinuirana atoma kiseonika. Heterociklil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil, aril ili heteroaril. Pored toga, N atomi prstena mogu biti izborno supstituisani sa grupama pogodnim za amin, npr., alkil, acil, karbamoil, sulfonil supstituenti, itd., i S atomi prstena mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili dve okso grupe (tj., S(O)q, gde q je 0, 1 ili 2). Poželjni heterociklusi obuhvataju 3-12 -člane heterociklil grupe u skladu sa definicijom koja je ovde data.
[0050] Ilustrativni primeri zasićenih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0051] Ilustrativni primeri delimično nezsićenih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0052] Ilustrativni primeri premošćenih i fuzionisanih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0053] U čestim primerima izvođenja, heterociklične grupe sadrže 3-12 članova u prstenu, uključujući ugljenike i heteroatome, i poželjno 4-6 članova u prstenu. U određenim poželjnim primerima izvođenja, grupe supstituenti koje sadrže 3-12 -člane heterocikluse su izabrane od azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, mofolinil i tiomorfolinil prstenova, od kojih svaki može biti izborno supstituisan po određenoj grupi supstituentu, do te mere ta takva supstitucija ima hemijski smisao.
[0054] Razume se da su ne više od dva N, O ili S atoma obično povezana uzastopno, osim gde je okso grupa vezana za N ili S tako da formira nitro ili sulfonil grupu, ili u slučaju određenih heteroaromatičnih prstenova, kao što su triazin, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol, i slično.
[0055] Termin "heterociklilalkil" može biti korišćen za opisivanje heterociklične grupe naznačene veličine koja je vezana za osnovni molekul preko alkilen linkera naznačene dužine. Tipično, takve grupe sadrže izborno supstituisani 3-12 -člani heterociklus vezan sa osnovnim molekulom preko C1-C4alkilen linkera. Tamo gde je tako naznačeno, takve grupe mogu biti izborno supstituisane na alkilen delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil grupe i na heterocikličnom delu sa grupama koje su opisane kao pogodne za heterociklične prstenove.
[0056] "Aril" ili "aromatik" označavaju izborno supstituisani monocikličan ili fuzionisan bicikličan ili policikličan sistem prstena koji ima dobro poznate karakteristike aromatičnosti, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži potpuno konjugovani sistem pi elektrona. Tipično, aril grupe sadrže 6 do 20 atoma ugljenika ("C6-C20aril") kao članovi prstena, poželjno 6 do 14 atoma ugljenika ("C6-C14aril") ili poželjnije, 6 do 12 atoma ugljenika ("C6-C12aril"). Fuzionisane aril grupe mogu da obuhvataju aril prsten (npr., fenil prsten) fuzionisan sa drugim aril prstenom, ili fuzionisan sa zasićenim ili delimično nezasićenom karbocikličnom ili heterocikličnom prstenu. Tačka vezivanja za osnovni molekul na takvim fuzionisanim aril sistemima prstena može biti C atom aromatičnog dela ili C ili N atom nearomatičnog dela sistema prstena. Primeri, bez ograničenja, aril grupa obuhvataju fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i tetrahidronaftil. Aril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kao dodatno opisana ovde.
[0057] Slično, "heteroaril" ili "heteroaromatik" označava monociklične ili fuzionisane biciklične ili policiklične sisteme prstena koji imaju dobro poznate karakteristike aromatičnosti koji sadrže naznačeni broj atoma u prstenu i obuhvataju najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao član prstena u aromatičnom prstenu. Uključivanje heteroatoma dozvoljava aromatičnsot u 5—članim prstenovima kao i 6—članim prstenovima.
Tipično, heteroaril grupe sadrže 5 do 20 atoma u prstenu ("5-20 -člani heteroaril"), poželjno 5 do 14 atoma u prstenu ("5-14 -člani heteroaril"), i poželjnije 5 do 12 atoma u prstenu ("5-12 -člani heteroaril"). Heteroaril prstenovi su vezani za osnovni molekul preko atoma prstena heteroaromatičnog prstena, tako da je zadržana aromatičnost. Na taj način, 6--člani heteroaril prstenovi mogu biti vezani za osnovni molekul preko C atoma prstena, dok 5--člani heteroaril prstenovi mogu biti vezani za osnovni molekul preko C ili N atoma prstena. Primeri nesupstituisanih heteroaril grupa često obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, benzofuran, benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, hinolin, izohinolin, purin, triazin, naftiridin i karbazol. U često poželjnim primerima izvođenja, 5-6 -člane heteroaril grupe su izabrani iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil prstenova. Heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kao što je ovde dalje opisano.
[0058] Aril, heteroaril i heterociklil grupe koje su ovde opisane kao izborno supstituisane mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa supstituenata, koje su izabrane nezavisno osim ukoliko je drugačije naznačeno. Ukupan broj grupa supstituenata može biti isti ukupnom broju atoma vodonika na aril, heteroaril ili heterociklil grupi, u meri u kojoj takva supstitucija ima hemijski smisao i aromatičnost je održavana u slučaju aril i heteroaril prstenova. Izborno supstituisane aril, heteroaril ili heterociklil grupe tipično sadrže od 1 do 5 izbornih supstituenata, nekada 1 do 4 izborna supstituenta, poželjno 1 do 3 izborna supstituenta, ili poželjnije od 1-2 izborna supstituenta.
[0059] Izborne grupe supstituenti pogodne za aril, heteroaril i heterociklil prstenove sadrže, ali bez ograničenja na: C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril; i halo, =O, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, - SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<x>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; svaki R<x>i R<y>je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR’, =NR’, -CN, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)nR’2, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2NR’2, -NO2, -NR’2,-NR’C(O)R’, -NR’C(O)nR’2, -NR’C(O)OR’, -NR’SO2R’, -NR’SO2NR’2, -OR’, -OC(O)R’ i -OC(O)nR’2, gde je svaki R’ nezavisno H, C1C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril; i svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan kao što je ovde dodatno opisano.
[0060] U tipičnim primerima izvođenja, izborna supstitucija na aril, heteroaril i heterociklil prstenovima obuhvata jedan ili više supstituenata, i poželjno 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -OH, C1-C8alkoksi, -CN, =O, -C(O)R<x>, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>-NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>, -OC(O)nR<x>R<y>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, -O-(C3-C8cikloalkila), -O-(3-12 -članog heterociklila), -O-(C6-C12arila) i -O-(5-12 –članog heteroarila); gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; i gde svaki navedeni C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 -člani heteroaril, -O-(C3-C8cikloalkil), -O-(3-12 -člani heterociklil), -O-(C6-C12aril) i -O-(5-12 -člani heteroaril) koji je opisan kao izborni supstituent ili je deo R<x>ili R<y>je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila), -N(C1-C4alkila)2i N-pirolidinila.
[0061] Ilustrativni primeri monocikličnih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0062] Ilustrrativni primeri fuzionisanih prstenastih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0063] "Arilalkil" grupa označava aril grupu kao što je opisana ovde koja je vezana za osnovni molekul preko alkilena ili sličnog linkera. Arilalkil grupe su opisane preko ukupnog broja atoma ugljenika u prstenu i linkerom. Na taj način benzil grupa je C7-arilalkil grupa i feniletil je C8-arilalkil. Tipično, arilalkil grupe sadrže 7-16 atoma ugljenika ("C7-C16arilalkil"), gde aril deo sadrži 6-12 atoma ugljenika i alkilen deo sadrži 1-4 atoma ugljenika. Takve grupe mogu takođe biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-C6-C12aril.
[0064] "Heteroarilalkil" označava heteroaril grupu kao što je opisana u prethodnom tekstu koja je vezana za osnovni molekul preko alkilen linkera, i razlikuje se od "arilalkila" po tome što je najmanje jedan atom prstena aromatične grupe - heteroatom izabran od N, O i S. Heteroarilalkil grupe su nekada ovde opisane prema ukupnom broju atoma koji nisu vodonici (tj., C, N, S i O atomi) u prstenu i linkeru u kombinaciji, isključujući grupe supstituente. Na taj način, na primer, piridinilmetil može biti označen kao "C7"-heteroarilalkil. Tipično, nesupstituisane heteroarilalkil grupe sadrže 6-20 atome koji nisu vodonici (uključujući C, N, S i O atome), gde heteroaril deo tipično sadrži 5-12 atoma i alkilen deo tipično sadrži 1-4 atoma ugljenika. Takve grupe takođe mogu biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-5-12 -člani heteroaril.
[0065] Slično, "arilalkoksi" i "heteroarilalkoksi" označavaju aril i heteroaril grupe, vezane za osnovni molekul preko heteroalkilen linkera (tj., -O-alkilen-), gde su grupe opisane prema ukupnom broju atoma koji nisu vodonici (tj., C, N, S i O atomi) u prstenu i linkeru u kombinaciji. Na taj način, -O-CH2-fenil i -O-CH2-piridinil grupe bi bile označene kao C8-arilalkoksi i C8-heteroarilalkoksi grupe, respektivno.
[0066] Tamo gde je arilalkil, arilalkoksi, heteroarilalkil ili heteroarilalkoksi grupa opisana kao izborno supstituisana, supstituenti mogu biti na delu - dvovalentnom linkeru ili na aril ili heteroaril delu grupe. Supstituenti izborno prisutni na alkilen ili heteroalkilen delu su isti kao oni opisani u prethodnom tekstu za alkil ili alkoksi grupe generalno, dok supstituenti izborno prisutni na aril ili heteroaril delu su isti kao oni opisani u prethodnom tekstu za aril ili heteroaril grupe generalno.
[0067] "Hidroksi" označava -OH grupu.
[0068] "Aciloksi" označava monovalentnu grupu -OC(O)alkil, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4) i može biti izborno supstituisan sa grupama pogodnim za alkil. Na taj način, C1-C4aciloksi obuhvata -OC(O)C1-C4alkil supstituent, npr., -OC(O)CH3.
[0069] "Acilamino" označava monovalentnu grupu, -NHC(O)alkil ili -NR<C>(O)alkil, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4) i može biti izborno supstituisan sa grupama pogodnim za alkil. Na taj način, C1-C4acilamino obuhvata -NHC(O)C1-C4alkil supstituent, npr., -NHC(O)CH3.
[0070] "Ariloksi" ili "heteroariloksi" označavaju izborno supstituisan -O-aril ili -O-heteroaril, u svakom slučaju gde su aril i heteroaril dodatno definisani ovde.
[0071] "Arilamino" ili "heteroarilamino" označavaju izborno supstituisani -NH-aril, -NR-aril, -NH-heteroaril ili -NR-heteroaril, u svakom slučaju gde su aril i heteroaril dodatno definisani ovde i R predstavlja supstituent pogodan za amin, npr., alkil, acil, karbamoil ili sulfonil grupu, ili slično.
[0072] "Cijano" označava -C≡N grupu.
[0073] "Nesupstituisani amino" označava grupu -NH2. Tamo gde je amino opisan kao supstituisan ili izborno supstituisan, ovaj termin obuhvata grupe oblika -NR<x>R<y>, gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, acil, tioacil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju ima naznačeni broj atoma i izborno je supstituisan kao što je ovde opisano. Na primer, "alkilamino" označava grupu -NR<x>R<y>, gde je jedan od R<x>i R<y>alkil grupa i drugi je H, i "dialkilamino" označava -NR<x>R<y>gde su oba R<x>i R<y>- alkil grupe, gde alkil grupe imaju naznačeni broj atoma ugljenika (npr., -NH-C1-C4alkil ili -N(C1-C4alkil)2). Tipično, alkil supstituenti na aminima sadrže 1 do 8 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6 atoma ugljenika, ili poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika. Ovaj termin takođe obuhvata oblike u kojima R<x>i R<y>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki može sam po sebi biti izborno supstituisan kao što je ovde opisano za heterociklil ili heteroaril prstenove, i koji može da sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S kao članove prstena, uz uslov da takvi prstenovi ne sadrže dva kontinuirana atoma kiseonika.
[0074] "Halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo i jodo (F, Cl, Br, I). Poželjno, halo označava fluoro ili hloro (F ili Cl).
[0075] "Heteroform" je nekada korišćen ovde za označavanje derivata grupe kao što je, npr., alkil, aril, ili acil, gde je najmanje jedan atom ugljenika naznačene karbociklične grupe zamenjen heteroatomom izabranim od N, O i S. Na taj način, heteroforme alkila, alkenila, alkinila, acila, arila i arilalkila su heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroacil, heteroaril, i heteroarilalkil, respektivno. Razume se da ne više od dva N, O ili S atoma nisu obično povezani uzastopno, osim gde je okso grupa vezana za N ili S da bi se formirala nitro ili sulfonil grupa.
[0076] "Izborni" ili "izborno" označava da kasnije opisani događaj ili okolnost može, ali ne mora da se javi, i taj opis obuhvata slučajeve gde se događaj ili okolnost javlja i slučajeve u kojima se ne javlja.
[0077] Termini "izborno supstituisan" i "supstituisan ili nesupstituisan" mogu biti korišćeni naizmenično za označavanje da određena grupa koja je opisana može da nema supstituente koji nisu vodonik (tj., nesupstituisana), ili grupa može da ima jedan ili više supstituenata koji nisu vodonici (tj., supstiturisana). Ukoliko nije drugačije naznačeno, ukupan broj supstituenata koji mogu biti prisutni je jednak broju H atoma prisutnih na nesupstituisanom obliku grupe koja je opisana, do mere da takva supstitucija ima hemijski smisao. Tamo gde je izborni supstituent vezan preko dvogube veze, kao što je okso (=O) supstituent, grupa zauzima dve dostupne valence, tako da ukupan broj drugih supstituenata koji mogu biti uključeni je smanjen na dva. U slučaju gde su izborni supstituenti izabrani nezavisno iz liste alternativa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0078] U jednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
L je C1-C4alkilen linker;
M je veza ili -O-;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, -(C1-C4alkila)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>; svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; i gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>, ili R<x>i R<y>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N and S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>, R<8>, ili R<7>i R<8>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<9>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>, i svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<9>i R<10>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkil, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>; m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)nR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)nR<e>R<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<e>i R<f>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>, ili R<e>i R<f>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)nR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)nR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<c>i R<d>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>, ili R<c>i R<d>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)nR<a>R<b>; gde svaka navedena C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>,- SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)nR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, i 5-12 -člani heteroaril;
svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkila, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)nR14
2, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R<14>nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<a>i R<b>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je navedeni heterociklil ili heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; i
Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0079] U jedinjenjima formule (I), svaki od U i V je nezavisno izabran od N i supstituisanog atoma ugljenika (CR<3>i CR<4>, respektivno), tako da prsten jezgra koji sadrži U i V može biti različito fenil, piridinil ili piridazinil prsten. U nekim primerima izvođenja formule (I), ne više od jedan od U i V je N. U drugim primerima izvođenja formule (I), oba U i V su N. U drugim primerima izvođenja formule (I), jedan od U i V je N. U daljim primerima izvođenja, nijedan od U ili V nije N.
[0080] U jednom primeru izvođenja formule (I), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je fenil prsten. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili F, poželjno H.
[0081] U sledećem primeru izvođenja formule (I), U je N i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je [4,3- c]-fuzionisani piridin prsten.
[0082] U sledećem primeru izvođenja formule (I), U je CR<3>i V je N, tako da prsten koji sadrži U i V je [3,2- c]-fuzionisani piridin prsten. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili F, poželjno H.
[0083] U jedinjenjima formule (I), L je C1-C4alkilen linker. Poželjnim primerima izvođenja, L je C2-C3alkilen linker. U nekim specifičnim primerima izvođenja, L je metilen, etilen ili propilen linker. U nekim poželjnim primerima izvođenja, L je etilen linker. U drugim poželjnim primerima izvođenja, L je propilen linker.
[0084] U nekim primerima izvođenja formule (I), L je C1-C4alkilen linker i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim primerima izvođenja, m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen linker L supstituisan sa 1-4 R<5>grupa. U jednom poželjnom primeru izvođenja, L etilen linker i m je 0. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, L je propilen linker i m je 0.
[0085] U jedinjenjima formule (I), M je veza ili -O-. U nekim poželjnim primerima izvođenja, M je veza. U drugim poželjnim primerima izvođenja, M je -O-.
[0086] U nekim primerima izvođenja formule (I), L je C1-C4alkilen linker i M je veza. U nekim primerima izvođenja, L je C2-C3alkilen linker i M je veza. U drugim primerima izvođenja, L je metilen, etilen, ili propilen linker, i M je veza. U nekim takvim primerima izvođenja, L je etilen linker i M je veza. U drugim takvim primerima izvođenja, L je propilen linker i M je veza.
[0087] U dodatnim primerima izvođenja, L je C1-C4alkilen linker, M je veza i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim primerima izvođenja, L je C1-C4alkilen linker, M je veza i m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen linker L supstituisan sa 1 do 4 R<5>grupa. U nekim takvim primerima izvođenja, L je C2-C3alkilen linker. U drugim takvim primerima izvođenja, L je metilen, etilen, ili propilen linker.
[0088] U nekim primerima izvođenja formule (I), L je C1-C4alkilen linker i M je -O-. U nekim primerima izvođenja, L je C2-C3alkilen linker i M je -O-. U drugim primerima izvođenja, L je metilen, etilen, ili propilen linker, i M je -O-. U nekim takvim primerima izvođenja, L je etilen linker i M je -O-. U drugim takvim primerima izvođenja, L je propilen linker i M je -O-.
[0089] U dodatnim primerima izvođenja, L je C1-C4alkilen linker, M je -O- i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim primerima izvođenja, L je C1-C4alkilen linker, M je -O- i m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen linker L supstituisan sa 1 do 4 R<5>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, L je C2-C3alkilen linker. U drugim takvim primerima izvođenja, L je metilen, etilen, ili propilen linker.
[0090] U jednjenjima formule (I), svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>.
[0091] Kada R<5>sadrži -NR<9>R<10>ili -C(O)nR<9>R<10>, svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S. Svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>, i svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<9>i R<10>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0092] U nekim primerima izvođenja, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<5>je halo, poželjno fluoro. U jednom primeru izvođenja, m je 1 i R<5>je F. U sledećem primeru izvođenja, m je 2 i svaki R<5>je F. U nekim takvim primerima izvođenja, m je 2, svaki R<5>je F, i R<5>grupe su geminalno disupstituisane na jednom atomu ugljenika od L. U drugim primerima izvođenja, m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, =O, C1-C4alkila, i C1-C4alkoksi, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta halo, -OH, ili C1-C4alkoksi grupa. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2 i R<5>je -OH, metil ili metoksi.
[0093] U jednjenjima formule (I), R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<21>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je C1-C4alkil ili halo, gde je navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U drugim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan C1-C4alkil ili halo.
[0094] U nekim primerima izvođenja formule (I), R<1>je halo, poželjno hloro (CI) ili fluoro (F). U drugim primerima izvođenja formule (I), R<1>je C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, poželjno metil ili etil. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, hloro ili fluoro. U poželjnim primerima izvođenja, R<1>je metil. U drugim poželjnim primerima izvođenja, R<1>je Cl.
[0095] U jedinjenjima formule (I), R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkila, 3-12 –članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0096] U jednom primeru izvođenja, R<2>je C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa jednom ili više R<22>grupa. U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-C8alkil koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe nezavisno izabrane od halo, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, R<e>i R<f>su nezavisno H ili C1-C4alkil. U drugim primerima izvođenja, R<e>i R<f>su uzeti zajedno tako da formiraju 4-6 -člani heterociklil prsten izabran od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morffolinila ili tiomorfolinila, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi- C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0097] U nekim primerima izvođenja formule (I), R<2>je C1-C8alkoksi, gde je navedeni C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednom ili više R<22>grupa. U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 4 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupa.
[0098] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH, poželjno fluoro ili -OH. U specifičnim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkoksi je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može biti nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluoro ili OH grupa, do broja atoma vodonika. U nekim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkoksi je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, nbutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi. U jednom primeru izvođenja, R<2>je izopropoksi. U drugom primeru izvođenja, R<2>je etoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je sek-butoksi [0099] U sledećim primerima izvođenja, R<2>je C1-C8alkoksi nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluoro ili -OH grupa. Primeri izvođenja u kojima je navedeni C1-C8alkoksi supstituisan sa najmanje jednim F takođe mogu biti označeni kao C1-C8fluoroalkoksi grupe. Primeri C1-C8fluoroalkoksi grupa obuhvataju, bez ograničenja, grupe 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluorobutoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi i 2,2-difluoroetoksi.
[0100] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je C1-C8alkoksi supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa nezavisno izabrane od halo, -C(O)nR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0101] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je -OR<6>, gde R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>, gde n je 0 do 4. U takvim jedinjenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>. Poželjno, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili nesupstituisani C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H ili metil. U gore navedenim primerima izvođenja, R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim primerima izvođenja, n je 0 i R<13>je C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril, tako da -OR<6>sadrži C3-C8cikloalkioksi, 3-12 -člani heterocikloksi, C6-C12ariloksi ili 5-12 -člani heteroariloksi grupu, respektivno, od kojih svaka može biti izborno supstituisana sa jednim ili više R<32>. U čestim primerima izvođenja, n je 1 ili 2 i R<13>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>.
[0102] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, i -NR<7>SO2R<8>, gde je svaki R<7>i R<8>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>, R<8>, ili R<7>i R<8>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2. U nekim takvim primerima izvođenja, kada R<2>sadrži -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, ili -SO2NR<7>R<8>, svaki od R<7>i R<8>je nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0103] U sledećem primeru izvođenja formule (I), R<2>je 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0104] U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, tetrazolila, tienila, tiazolila, izotiazolila, furanila, oksazoila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila i piridazinila, od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U drugim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, tetrazolila, tienila, tiazolila, izotiazolila, furanila, oksazoila, izoksazolila, oksadiazolila, ili tiadiazolila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom poželjnom primeru izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, piridinila i pirimidinila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je pirazolil ili triazolil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je pirazolil, izoksazolil ili triazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0105] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>može biti izabran od sledećih 5-6 -članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovni molekul i izborne grupe supstituenti R<32>mogu biti prisutne na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji nosi H atom u njegovom nesupstituisanom obliku:
gde p je 0, 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; r je 0 ili 1; i s je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0106] U dodatnim primerima izvođenja, R<2>može biti izabran od sledećih 5--članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovni molekul i izborne grupe supstituenti R<32>mogu biti prisutne na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji nosi H atom u njegovom nesupstituisanom obliku,
uključujući tautomerne oblike: gde p je 0, 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2.
[0107] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>može biti izabran od sledećih 5--članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovni molekul:
[0108] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je 3-12 -člani heterociklil, gde je navedeni heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim primerima izvođenja, navedeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 3-12 -člani heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanila, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanila, dihidropiranila, tetrahidrofuranila i tetrahidropiranila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0109] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je C6-C12aril, gde navedeni aril je izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni aril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, navedeni aril je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, bifenil, naftil, indanil, indenil i tetrahidronaftil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0110] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je C3-C8cikloalkil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni C3-C8cikloalkil je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, navedeni cikloalkil je izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila ili cikloheptila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0111] U jedinjenjima formule (I), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa jednim ili više R<23>. U nekim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe izabrane od halo, -OH ili C1-C4alkoksi. U specifičnim primerima izvođenja, R<3>je -OMe. U drugim R<3>je H ili halo, poželjno H ili F. U poželjnim primerima izvođenja, R<3>je H. U drugim primerima izvođenja, R<3>je F. U drugim primerima izvođenja, R<3>je -CN.
[0112] U jedinjenjima formule (I), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, -(C1-C4alkila)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>, kao što je dalje definisano kao u formuli (I) u prethodnom tekstu.
[0113] Svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, ili R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S.
[0114] Svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila.
[0115] U svakom od gore navedenih primera izvođenja, svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>, ili R<x>i R<y>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0116] U jednom primeru izvođenja, R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je H. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je Cl ili Br. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je -CN.
[0117] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je -C(O)nR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, R<x>i R<y>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0118] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, od kojih je svaki dalje definisan i izborno supstituisan kao što je opisano u formuli (I).
[0119] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je -(C1-C4alkil)-R<z>, gde je R<z>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<z>izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0120] U jednom takvom primeru izvođenja, R<4>je -(C1-C4alkil)R<z>, gde R<z>je 3-12 -člani heterociklil, i gde je navedeni 3-12 -člani heterociklil u R<z>izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 3-12 -člani heterociklil u R<z>je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0121] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je -(C1-C4alkil)R<z>, gde R<z>je 5-12 -člani heteroaril, i gde navedeni 5-12 -člani heteroaril u R<z>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril u R<z>je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<z>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0122] U nekim primerima izvođenja kada R<4>je -(C1-C4alkil)-R<z>, -(C1-C4alkil) linker grupa koja formira deo -(C1-C4alkil)-R<z>je nesupstituisana C1-C4alkilen grupa, izabrana od metilen, etilen, propilen ili butilen grupe vezane za R<z>. U nekim primerima izvođenja, navedena -(C1-C4alkil) grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više R<24>grupa. U drugim primerima izvođenja, navedena -(C1-C4alkil) grupa je metilen, etilen, propilen ili butilen izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe.
[0123] U sledećem primeru izvođenja formule (I), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0124] U jednom takvom primeru izvođenja, R<4>je 3-12 -člani heterociklil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 3-12 -člani heterociklil je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, navedeni 3-12 -člani heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila i tiomorfolinila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0125] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<4>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0126] U nekim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril u R<4>ili R<z>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0127] U specifičnim primerima izvođenja svake od ovde navedenih formula, R<4>može biti izabran od sledećih 5-6 -članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovni molekul i izborne grupe supstituenti R<34>mogu biti prisutne na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji nosi H atom u njegovom nesupstituisanom obliku:
gde p’ je 0, 1, 2 ili 3; q’ je 0, 1 ili 2; r’ je 0 ili 1; i s’ je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0128] U dodatnom primeru izvođenja, R<4>je -OR<x>, gde je R<x>izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde svaki navedeni C1-C8alkil u R<x>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<x>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0129] U jedinjenjima formule (I), svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila. U takvim primerima izvođenja, svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>ili R<8>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>. U nekim primerima izvođenja formule (I), svaki R<7>i R<8>je nezavisno H ili C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni C1-C8alkil je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<27>grupe.
[0130] U drugim primerima izvođenja formule (I), R<7>i R<8>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S. U takvim primerima izvođenja, svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>i R<8>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>.
[0131] U jedinjenjima formule (I), svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)nR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)nR<e>R<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, kao što je dalje definisano u formuli (I).
[0132] U nekim primerima izvođenja formule (I), svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila.
[0133] U drugim primerima izvođenja formule (I), R<e>i R<f>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S.
[0134] Svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>, ili R<e>i R<f>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0135] U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<e>, -CN, -NR<e>R<f>, -C(O)nR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -SO2NR<e>R<f>i -NR<e>SO2R<f>, gde su R<e>i R<f>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0136] U drugim takvim primerima izvođenja, kada R<21>, R<22>, R<23>ili R<24>sadrži -NR<e>R<f>ili -C(O)nR<e>R<f>, svaki R<e>i R<f>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<e>i R<f>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0137] U drugim primerima izvođenja formule (I), svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je izborno supstituisani 3-12 -člani heterociklil ili izborno supstituisani 5-12 -člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, navedeni 3-12 -člani heterociklil ili navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0138] U određenim primerima izvođenja, svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)nH2, -C(O)nHCH3, C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, NHSO2CH3i -N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropila, izborno supstituisanog 4-6 -članog heterociklila, izborno supstituisanog fenila, i izborno supstituisanog 5-6 -članog heteroarila. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 4-6 -člani heterociklil je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, od kojih svaki može biti izborno supstituisan kao što je definisano u fromuli (I). U drugim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izborno supstituisani pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil ili pirimidinil. U nekim primerima izvođenja, navedeni 4-6 -člani heterociklil ili navedeni 5-6 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1-3 supstitenta nezavisno izabarna od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0139] U jedinjenjima formule (I), R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2. Kada je R<27>jednak -NR<9>R<10>, svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>, i svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<9>i R<10>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0140] U jedinjenjima formule (I), svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)nR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)nR<c>R<d>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili R<c>i R<d>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>, ili R<c>i R<d>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0141] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo, svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0142] U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropila, 4-6 -članog heterociklila, fenila i 5-6 -članog heteroarila, gde je navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisan kao što je definisano u formuli (I). U specifičnim primerima izvođenja, navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi. U drugim specifičnim primerima izvođenja, navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril su izborno supstituisani sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, -OH, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2.
[0143] U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 4-6 -člani heterociklil je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, od koji svaki može biti izborno supstituisan kao što je definisano u formuli (I). U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izborno supstituisani pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil ili pirimidinil. U drugim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izborno supstituisani piridil ili pirimidinil. U drugim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-6 -člani heteroaril je izborno supstituisan pirazolil ili triazolil.
[0144] U jedinjenjima formule (I), X i Z su7 nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>i -OC(O)nR<a>R<b>; gde navedene alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril grupe mogu biti izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)nR<a>R<b>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; gde su R<a>i R<b>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu.
[0145] U nekim primerima izvođenja, X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, od kojih svaki može biti uzborno supstituisan kao što je opisano u formuli (I) u prethodnom tekstu. U drugim primerima izvođenja, X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -NR<a>R<b>i -OR<a>, gde su R<a>i R<b>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu. U specifičnim primerima izvođenja formule (I), X i Z su svaki nezavisno C1-C8alkil, poželjno C1-C4alkil, gde je navedeni alkil izborno supstituisan sa halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2. U poželjnim primerima izvođenja, X i Z su svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0146] U jedinjenjima formule (I), Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi. U specifičnim primerima izvođenja, Y je H ili F. U nekim takvim primerima izvođenja, Y je H. U drugim takvim primerima izvođenja, Y je F. U drugim primerima izvođenja, Y je OH. U drugim primerima izvođenja, Y je C1-C4alkoksi.
[0147] U poželjnim primerima izvođenja formule (I), X i Z su svaki nezavisno izabrani od C1-C8alkila, i Y je H ili F. U poželjnijim primerima izvođenja formule (I), X i Z su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i Y je H.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A), (I-B) ili (I-C):
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, M, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0149] Primeri izvođenja koji su ovde opisani u vezi sa formulom (I), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formulama (I-A), (I-B) i (I-C).
[0150] U sledećem aspektu, opisano je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)nR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)nR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)nR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)nR<x>R<y>; svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 –članog heteroarila; ili
R<x>i R<y>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; i gde svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je izborno supstituisan sa jednim ili više R<24>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>, ili R<x>i R<y>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)nR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<7>, R<8>, ili R<7>i R<8>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>, i svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril u R<9>i R<10>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>; m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)nR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)nR<e>R<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<e>i R<f>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>, ili R<e>i R<f>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)nR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)nR<c>R<d>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila; ili
R<c>i R<d>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril prsten, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>, ili R<c>i R<d>uzeti zajedno je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2;
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C8alkila, C1-C8alkenila, C1-C8alkinila, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, 5-12 -članog heteroarila, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)nR<a>R<b>; gde je svaka navedena C1-C8alkil, C1-C8alkenil, C1-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člana heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člana heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)nR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)nR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)nR<a>R<b>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila;
svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8alkenil, C1-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C1-C8alkenil, C1-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkila, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)nR142, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R<14>nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<a>i R<b>mogu biti uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani tako da formiraju 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, od kojih svaki izborno sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde navedeni heterociklil ili heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; i Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0151] Primeri izvođenja koji su ovde opisani sa formulom (I), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe koje odgovaraju grupama u formuli (II).
[0152] U jedinjenjima formule (II), U je N ili CR<3>i V je N ili CR<4>, i U i V su nezavisno izabrani.
[0153] U čestim primerima izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je fenil prsten. Takva jedinjenja 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona su nekada predstavljena formulom (II-A). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0154] U sledećem primeru izvođenja formule (II), U je N i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je [4,3-c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona su nekada predstavljena formulom (II-B).
[0155] U sledećem primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je N, tako da prsten koji sadrži U i V je [3,2- c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona su nekada predstavljena formulom (II-C). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0156] U čestim primerima izvođenja formule (II), m je 0 i R<5>je odsutan. U nekim primerima izvođenja formule (II), m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -OH i metila.
[0157] U nekim primerima izvođenja formule (II), R<1>je C1-C4alkil ili halo, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, poželjno metil ili etil. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, hloro ili fluoro. U poželjnim primerima izvođenja, R<1>je Cl. U drugim poželjnim primerima izvođenja, R<1>je metil.
[0158] U nekim primerima izvođenja formule (II), R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili -OH, poželjno F ili -OH. U drugim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0159] U specifičnim primerima izvođenja formule (II), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može biti nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluoro ili OH grupa, do broja atoma vodonika. U nekim primerima izvođenja, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi. U jednom primeru izvođenja, R<2>je izopropoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je etoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je sek-butoksi.
[0160] U dodatnim primerima izvođenja formule (II), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, tj., C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, tj., C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U poželjnom primeru izvođenja formule (II), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0161] U sledećem primeru izvođenja formule (II), R<2>je 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, piridinila i pirimidinila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je pirazolil ili triazolil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja od svakog od gore navedenih, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril su izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani.
[0162] U drugim primerima izvođenja formule (II), R<2>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, - NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu.
[0163] U dodatnim primerima izvođenja formule (II), R<2>je OR<6>, gde R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>i n je 0 do 4. U takvim jedinjenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<22>. Poželjno, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili nesupstituisani C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H ili metil. U gore navedenim primerima izvođenja, R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>, poželjno 1 do 3 R<32>. U nekim takvim primerima izvođenja, n je 0 i R<13>je C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril, tako da -OR<6>sadrži C3-C8cikloalkioksi, 3-12 -članu heterocikloksi, C6-C12ariloksi ili 5-12 -članu heteroariloksi grupu, respektivno, od kojih svaka može biti izborno supstituisana sa jednim ili više R<32>, i poželjno 1 do 3 R<32>. U drugim primerima izvođenja, n je 1 ili 2 i R<13>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<32>, poželjno 1 do 3 R<32>. U nekim primerima izvođenja kada je R<2>jednak -OR<6>, svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo i C1-C8alkila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0164] U nekim primerima izvođenja formule (II), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim primerima izvođenja R<3>je H ili halo, poželjno H ili F. U poželjnim primerima izvođenja, R<3>je H. U drugim primerima izvođenja, R<3>je F.
[0165] U jednom primeru izvođenja formule (II), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je H. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je Cl ili Br. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je -CN.
[0166] U sledećem primeru izvođenja formule (II), R<4>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila, od kojih je svaki dodatno definisan i izborno supstituisan kao što je opisano u formuli (I).
[0167] U sledećem primeru izvođenja formule (II), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>izborno supstituisan sa jednim ili više R<3a>.
[0168] U poželjnom primeru izvođenja formule (II), R<4>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<4>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0169] U nekim primerima izvođenja, kada je R<4>jednak C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril, gde navedeni C1-C8alkil je izborno supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo, i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani.
[0170] U prvom poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0171] U drugom poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0172] U trećem poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih primera izvođenja: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H; R<4>je H ili halo; svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -OR<c>, -SR<c>, -SO2R<c>i -NR<c>R<d>, i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C8alkil; ili svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo i C1-C8alkila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksiC1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; m je 0 i R<5>je odsutan; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H.
[0173] U četvrtom poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je OR<6>; R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>; n je 0 ili 1; R<13>je 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril, gde je svaki navedeni 3-12 -člani heterociklil ili 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili R<13>je 3-12 -člani heterociklil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili R<13>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili R<13>je C3-C8cikloalkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili R<13>je C6-C12aril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; R<3>je H; R<4>je H ili halo; svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C8alkila, -OR<c>, -SR<c>, -SO2R<c>i -NR<c>R<d>, i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C8alkil; ili svaki R32 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo i C1-C8alkila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; m je 0 i R<5>je odsutan; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H.
[0174] U petom poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je OR<6>; R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>; n je 0 ili 1; R<13>je 3-12 -člani heterociklil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; R<3>je H; R<4>je H ili halo; svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo i C1-C8alkila, gde je svaki navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, =O, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C4alkoksi-C1-C6alkila, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkila) i -N(C1-C4alkila)2; m je 0 i R<5>je odsutan; X i Z are nezavisno C1-C4alkil; i Y je H.
[0175] U šestom poželjnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju od dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C4alkoksi; R<3>je H; R<4>je H ili halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H.
[0176] U sledećem primeru izvođenja formule (II), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0177] U sledećem primeru izvođenja formule (II), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0178] U sledećem primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0179] U dodatnom primeru izvođenja formule (II), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H ili F; svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0180] U nekim posebno poželjnim primerima izvođenja formule (II), jedinjenja imaju kombinaciju tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset od poželjnih karakteristika u svakoj od grupa poželjnih primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu.
[0181] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A), (II-B) ili (II-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0182] Primeri izvođenja opisani ovde u vezi sa formulom (II), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formulama (II-A), (II-B) i (II-C).
[0183] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema patentnom zahtevu 1 ovde ("jedinjenje prema pronalasku").
[0184] U sledećem aspektu, opisano je jedinjenje formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0185] Primeri izvođenja opisani ovde u vezi sa formulom (I), and i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formuli (III).
[0186] U jedinjenjima formule (III), U je N ili CR<3>i V je N ili CR<4>, i U i V su nezavisno izabrani.
[0187] U čestim primerima izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je fenil prsten. Takva jedinjenja 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-1-ona su nekada predstavljena formulom (IIIA). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0188] U sledećem primeru izvođenja formule (III), U je N i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je [4,3-c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-c]azepin-5-ona su nekada predstavljena formulom (III-B).
[0189] U sledećem primeru izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je N, tako da prsten koji sadrži U i V je [3,2- c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-5-ona su nekada predstavljena formulom (III-C). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0190] U čestim primerima izvođenja formule (III), m je 0 i R<5>je odsutan. U nekim primerima izvođenja formule (III), m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -OH, i metila.
[0191] U nekim primerima izvođenja formule (III), R<1>je C1-C4alkil ili halo, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, poželjno metil ili etil. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, hloro ili fluoro. U poželjnim primerima izvođenja, R<1>je Cl. U drugim poželjnim primerima izvođenja, R<1>je metil.
[0192] U nekim primerima izvođenja formule (III), R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili -OH, poželjno F ili -OH. U drugim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0193] U specifičnim primerima izvođenja formule (III), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može biti nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluoro ili OH grupa, do broja atoma vodonika. U nekim primerima izvođenja, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi. U jednom primeru izvođenja, R<2>je izopropoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je etoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je sek-butoksi
[0194] U dodatnim primerima izvođenja formule (III), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, tj., C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, tj., C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U poželjnom primeru izvođenja formule (III), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0195] U sledećem primeru izvođenja formule (III), R<2>je 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, piridinila i pirimidinila, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, -R<2>je pirazolil ili triazolil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja svakog od gore navedenih, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, - CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa halo, C1-C4alkilom ili C1-C4alkoksi.
[0196] U drugim primerima izvođenja formule (III), R<2>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 so 3 R<22>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu.
[0197] U nekim primerima izvođenja formule (III), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim primerima izvođenja R<3>je H ili halo, poželjno H ili F. U poželjnim primerima izvođenja, R<3>je H. U drugim primerima izvođenja, R<3>je F.
[0198] U jednom primeru izvođenja formule (III), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je H. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je Cl ili Br. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je -CN.
[0199] U sledećem primeru izvođenja formule (III), R<4>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, od kojih je svaki dalje definisan i izborno supstituisan kao što je opisano u formuli (I).
[0200] U sledećem primeru izvođenja formule (III), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 –članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>izborno supstituisan sa jednim ili više R<3a>.
[0201] U poželjnom primeru izvođenja formule (III), R<4>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<4>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prsten, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0202] U nekim primerima izvođenja kada R<4>je C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN,-C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo, i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisan sai halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0203] U jednom poželjno primeru izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0204] U drugom poželjnom primeru izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH,-CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0205] U trećem poželjnom primeru izvođenja formule (III), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0206] U četvrtom poželjnom primeru izvođenja formule (III), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odustan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0207] U petom poželjnom primeru izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0208] U šestom poželjnom primeru izvođenja formule (III), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H ili F; svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0209] U naročito poželjnim primerima izvođenja formule (III), jedinjenja imaju kombinaciju tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset poželjnih karakteristika u svakoj od grupa opisanih u prethodnom tekstu.
[0210] U nekim aspektima, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A), (III-B) ili (III-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0211] Primeri izvođenja koji su ovde opisani u vezi sa formulom (III), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formulama (III-A), (III-B) i (III-C).
[0212] U dodatnom aspektu, opisano je jedinjenje formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0213] Primeri izvođenja koji su ovde opisani u vezi sa formulom (I), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formuli (IV).
[0214] U jedinjenjima formule (IV), U je N ili CR<3>i V je N ili CR<4>, i U i V su nezavisno izabrani.
[0215] U čestim primerima izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je fenil prsten. Takva jedinjenja 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona su nekada predstavljena formulom (IVA). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0216] U sledećem primeru izvođenja formule (IV), U je N i V je CR<4>, tako da prsten koji sadrži U i V je [4,3-c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona su nekada predstavljena formulom (IV-B).
[0217] U sledećem primeru izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je N, tako da prsten koji sadrži U i V je [3,2- c]-fuzionisani piridin prsten. Takva jedinjenja 3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona su nekada predstavljena formulom (IV-C). U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je H ili halo, poželjno H ili F, i poželjnije H.
[0218] U čestim primerima izvođenja formule (IV), m je 0 i R<5>je odsutan. U nekim primerima izvođenja formule (IV), m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -OH i metila.
[0219] U nekim primerima izvođenja formule (IV), R<1>je C1-C4alkil ili halo, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, poželjno metil ili etil. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, hloro ili fluoro. U poželjnim primerima izvođenja, R<1>je Cl. U drugim poželjnim primerima izvođenja, R<1>je metil.
[0220] U nekim primerima izvođenja formule (IV), R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkoksi izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili -OH, poželjno F ili -OH. U drugim takvim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0221] U specifičnim primerima izvođenja formule (IV), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može biti nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluoro ili OH grupa, do broja atoma vodonika. U nekim primerima izvođenja, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi. U jednom primeru izvođenja, R<2>je izopropoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je etoksi. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je sek-butoksi
[0222] U dodatnim primerima izvođenja formule (IV), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, tj., C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, tj., C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, do broja atoma vodonika. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U poželjnom primeru izvođenja formule (IV), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0223] U sledećem primeru izvođenja formule (IV), R<2>je 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je 5-6 -člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, imidazolila, pirolila, triazolila, piridinila i pirimidinila, svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je pirazolil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim primerima izvođenja svaki od gore navedenih, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0224] U drugim primerima izvođenja formule (IV), R<2>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)nR<e>R<f>, -OR<e>,-NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao u formuli (I) u prethodnom tekstu.
[0225] U nekim primerima izvođenja formule (IV), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim primerima izvođenja R<3>je H ili halo, poželjno H ili F. U poželjnim primerima izvođenja, R<3>je H. U drugim primerima izvođenja, R<3>je F.
[0226] U jednom primeru izvođenja formule (IV), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je H. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je halo, poželjno Cl ili F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je Cl ili Br. U drugim takvim primerima izvođenja, R<4>je -CN.
[0227] U sledećem primeru izvođenja formule (IV), R<4>je C1-C8alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila, i 5-12 -članog heteroarila, od kojih je svaki dodatno definisan i izborno supstituisan kao što je opisano u formuli (I).
[0228] U sledećem primeru izvođenja formule (IV), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C8cikloalkila, 3-12 -članog heterociklila, C6-C12arila i 5-12 -članog heteroarila, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 -člani heteroaril u R<4>izborno supstituisan sa jednim ili više R<3a>.
[0229] U poželjnom primeru izvođenja formule (IV), R<4>je 5-12 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim primerima izvođenja, navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim primerima izvođenja, R<4>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0230] U nekim primerima izvođenja kada R<4>je C3-C8cikloalkil, 3-12 -člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 -člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN,-C(O)nR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil izborno supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo, i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0231] U jednom poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril je izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0232] U drugom poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<3>je H ili F; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH,-CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0233] U trećem poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0234] U četvrtom poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe; R<4>je H, halo ili 5-12 -člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe; svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0235] U petom poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je C1-C8alkoksi, izborno supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa; svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH; R<3>je H ili F; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkila; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0236] U šestom poželjnom primeru izvođenja formule (IV), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više od sledećih poželjnih karakteristika: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupa; R<3>je H ili F; svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>je odsutan; ili m je 1 ili 2, i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, -OH, i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H ili F.
[0237] U nekim posebno poželjnim primerima izvođenja formule (IV), jedinjenja imaju kombinaciju tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset od poželjnih karakteristika u svakoj od grupa opisanih u prethodnom tekstu.
[0238] U nekim aspektima, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A), (IV-B) ili (IV-C):
ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z su definisani kao u formuli (I).
[0239] Primeri izvođenja koji su ovde opisani u vezi sa formulom (IV), i njihove kombinacije, su takođe primenljivi na odgovarajuće grupe u formulama (IV-A), (IV-B) i (IV-C).
[0240] "Farmaceutska kompozicija" označava smešu jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata kao aktivnog sastojka, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa. Svrha farmaceutske kompozicije je olakšavanje primene jedinjenja na subjekta.
[0241] U sledećem aspektu opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje jedne od formula opisanih ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenasa.
[0242] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedno dodatno anti-kancersko terapeutsko sredstvo ili palijativno sredstvo. U nekim takvim primerima izvođenja, najmanje jedno dodatno medicinsko ili farmaceutsko sredstvo je antikancersko sredstvo kao što je opisano u daljem tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kombinacija daje aditivan, veći od aditivnog, ili sinergistički anti-kancerski efekat. U nekim takvim primerima izvođenja, jedno ili više anti-kancerskih terapeutskih sredstava je izabrano iz grupe koja se sastoji od anti-tumorskih sredstava, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora prenosa signala i antiproliferativnih sredstava.
[0243] U jednom aspektu, opisana je upotreba tretmana abnormalnog rasta ćelija kod subjekta koja sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0244] U sledećem aspektu je opisana upotreba za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod subjekta koja sadrži primenu na subjekta količinu jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa količinom anti-tumorskog sredstva, koje količine su zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog rasta ćelija. U nekim primerima izvođenja, anti-tumorsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih sredstava, anti-metabolita, interkalatnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksičnih sredstava, anti-hormona i antiandrogena.
[0245] U čestim primerima izvođenja postupaka koji su ovde dati, abnormalni ćelijski rast je je kancer. U nekim primerima izvođenja, dati postupci rezultuju u jednom ili više od sledećih efekata: (1) inhibiciji proliferacije ćelija kancera; (2) inhibiciji invazivnosti ćelija kancera; (3) indukciji apoptoze ćelija kancera; (4) inhibiciji metastaze ćelija kancera; ili (5) inhibiciji angiogeneze.
[0246] U sledećem aspektu je opisana upotreba za lečenje poremećaja posredovanog preko EZH2 kod subjekta koja sadrži primenu na subjekta jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna za lečenje navedenog poremećaja.
[0247] U poželjnim primerima izvođenja postupaka koji su ovde dati, subjekat je sisar, naročito čovek.
[0248] Osim ukoliko je naznačeno drugačije, sve reference ovde na jedinjenje prema pronalasku obuhvataju reference na njegove soli, solvate, hidrate i komplekse, i na solvate, hidrate i komplekse njegovih soli, uključujući polimorfe, stereoizomere, i njihove izotopski obeležene verzije.
[0249] Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što su, npr., kisele adicione soli i bazne adicione soli jedinjenja jedne od formula koje su ovde date. Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine matičnog jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kao što je ovde korišćeno, osim ukoliko je drugačije naznačeno, obuhvata soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenju prema pronalasku koje je ovde navedeno.
[0250] Na primer, jedinjenje prema pronalasku koja su bazna po prirodi su sposobna za formiranje širokog niza različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primenu na životinje, često je poželjno u praksi početno izolovati jedinjenje prema predmetnom pronalasku iz reakcione smeše kao što je farmaceutski neprihvatljiva so i zatim jednostavno prevesti poslednje navedenu nazad u jedinjenje slobodnu bazu tretmanom sa alkalnim reagensom i zatim prevesti poslednje navedenu slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisela adiciona so baznih jedinjenja ovog pronalaska prema ovom pronalasku može biti pripremljena tretmanom baznog jedinjenja sa značajno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u medijumu vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Posle isparavanja rastvarača, dobijena je željena čvrsta so. Željena kisela so takođe može biti istaložena iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem odgovarajuće mineralne ili organske kiseline u rastvor.
[0251] Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja od onih koji formiraju netoksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
[0252] Primeri soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetat, akrilat, benzensulfonat, benzoat (kao što je hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat i metoksibenzoat), bikarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromid, butin-1,4-dioat, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, kaproat, kaprilat, klavulanat, citrat, dekanoat, dihidrohlorid, dihidrogenfosfat, edetat, edisilat, estolat, esilat, etilsukcinat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolat, glikolilarsanilat, heptanoat, heksin-1,6-dioat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, γ-hidroksibutirat, jodid, izobutirat, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metafosfat, metan-sulfonat, metilsulfat, monohidrogenfosfat, mucat, napsilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenilacetati, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, suberat, sukcinat, sulfat, sulfonat, sulfit, tanat, tartrat, teoklat, tozilat, trietil jodid, i valerat soli.
[0253] Ilustrativni primeri pogodnih soli obuhvataju organske soli poreklom od aminokiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, i ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli poreklom od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0254] Jedinjenja prema pronalasku koja obuhvataju baznu grupu, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored kiselina koje su navedene u prethodnom tekstu.
[0255] Ona jedinjenja prema pronalasku koja su kisela po prirodi su sposobna da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli obuhvataju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala i naročito, soli natrijuma i kalijuma. Ove soli su sve pripremljene pomoću konvencionalnih tehnika. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima. Ove soli mogu biti pripremljene pomoću bilo kog pogodnog postupka, na primer, tretmana slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ove soli takođe mogu biti biti pripremljene tretmanom odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, i zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one takođe mogu biti pripremljene mešanjem nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja na isti način kao pre. U svakom slučaju, stehiometrijske količine reagenasa su poželjno korišćene u cilju osiguravanja završetka reakcije i maksimalnog prinosa željenog krajnjeg proizvoda.
[0256] Hemijske baze koje mogu bti korišćene kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli jedinjenja prema pronalasku koje su kisele po prirodi su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, one poreklom od takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr., kalijuma i natrijuma) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr., kalcijuma i magnezijuma), amonijuma ili adicione soli amina koje su rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0257] Hemisoli kiselina i baza takođe mogu biti formirane, na primer, hemisulfatne i hemikalcijum soli.
[0258] Za prikaz pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja prema pronalasku su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0259] Soli prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljene prema postupcima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku može biti lako pripremljena mešanjem zajedno rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, kako je odgovarajuće. So može da se taloži iz rastvora i može biti sakupljena filtracijom ili može biti izolovana isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od potpuno jonizovanog do skoro nejonizovanog.
[0260] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da jedinjenja prema pronalasku u obliku slobodne baze koji ima baznu funkcionalnu grupu mogu biti prevedena u kisele adicione soli tretmanom sa stehiometrijskim viškom odgovarajuće kiseline. Kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku mogu biti ponovo prevedene u odgovarajuću slobodnu bazu tretmanom sa stehiometrijskim viškom pogodne baze, kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidroksid, tipično u prisustvu vodenog rastvarača, i na temperaturi od između oko 0°C i 100°C. Oblik slobodne baze može biti izolovan pomoću konvencionalnih sredstava, kao što je ekstrakcija sa organskim rastvaračem. Pored toga, kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku mogu biti razmenjivane zahvaljujući diferencijalnoj rastvorljivosti soli, isparljivih materija ili kiselosti kiselina, ili tretmanom sa odgovarajuće sipanom jono-izmenjivačkom smolom. Na primer, razmena se može postići reakcijom soli jedinjenja prema pronalasku sa malim stehiometrijskim viškom kiseline niže pK od kisele komponente početne soli. Ovo prevođenje je tipično izvedeno na temperaturi između oko 0°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi kao medijum za postupak. Slične razmene su moguće sa baznim adicionim solima, tipično preko oblika slobodne baze.
[0261] Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao što je u kanalnim rastvaračima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača će biti zavistan od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, nestehiometrija biće norma. Termin ’solvat’ je ovde korišćen za opisivanje molekulanrog kompleksa koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivih rastvarača, na primer, etanol. Termin ’hidrat’ je korišćen kada je rastvarač –voda. Farmaceutski prihvatljivi rastvarači u skladu sa pronalaskom obuhvataju hidrate i solvate u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0262] Takođe uključeni unutar obima pronalaska su kompleksi kao što su klatrati, lekdomaćin inkluzioni kompleksi u kojima, nasuprot gore navedenim solvatima, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Rezultujući kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za prikaz takvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975). Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da formiraju prolekove. Na taj način, određeni derivati jedinjenja opisanih ovde koji mogu da imaju malu ili da nemaju farmakološku aktivnost sami po sebi mogu, kada su primenjeni na pacijenta, da budu prevedeni u opisana jedinjenja, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati su označeni kao ’prolekovi’. Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u ’Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) i ’Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0263] Prolekovi mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u opisanim jedinjenjima sa određenim grupama poznatim stručnjacima iz stanja tehnike kao ’pro-grupe’ kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" od H Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0264] Neki neograničavajući primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju: (i) tamo gde jedinjenje sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline (-COOH), njegov estar, na primer, zamenu vodonika sa (C1-C8)alkil; (ii) tamo gde jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenu vodonika sa (C1C6)alkanoiloksimetilom; i (iii) tamo gde jedinjenje sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R ≠ H), njegov amid, na primer, zamenu jednog ili oba vodonika sa pogodno metabolički nepostojanom grupom, kao što je amid, karbamat, urea, fosfonat, sulfonat, itd.
[0265] Dodatni primeri zamenskih grupa u skladu sa gore navedenim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u gore navedenim referencama.
[0266] Konačno, određena opisana jedinjenja mogu sama po sebi da deluju kao prolekovi drugih od opisanih jedinjenja.
[0267] Ovde su takođe opisani metaboliti opisanih jedinjenja, tj., jedinjenja formirana in vivo posle primene leka.
[0268] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da imaju asimetrični atom ugljenika. Ugljenikugljenik veze jedinjenja prema pronalasku mogu biti prikazane ovde upotrebom pune linije
( ), punog trougla ili isprekidanog trougla ( ).
Upotreba pune linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika je određena tako da označava da su uključeni svi mogući stereoizomeri (npr. specifični enantiomeri, racemske smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Upotreba punog ili isprekidanog trougla za prikazivanje veza za asimetrični atom ugljenika je određena tako da označava da je samo prikazani stereoizomer određen kao obuhvaćen. Moguće je da jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika je određena tako da označava da su svi mogući stereoizomeri određeni kao uključeni. Na primer, osim ukoliko je drugačije naznačeno, određeno je da jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje kao enantiomeri i diastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba pune linije za prikazivanje veza sa jednim ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju prema pronalasku i upotreba punog ili isprekidanog trougla za prikazivanje veza sa drugim asimtričnim atomima ugljenika u istom jedinjenju je određeno da označava da je prisutna smeša diastereomera.
[0269] Jedinjenja prema pronalasku koja imaju iste hiralne centre mogu da postoje kao stereoizomeri, kao što su racemati, enantiomeri, ili diastereomeri.
[0270] Stereoizomeri jedinjenja koja su ovde opisana mogu da obuhvataju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su (R) i (S) enantiomeri, diastereomere, geometrijske izomere, rotacione izomere, atropizomere, konformacioen izomere i tautomere jedinjenja prema pronalasku, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati diastereomerni parovi). Takođe su obuhvaćene kisele adicione ili bazne adicione soli u kojima je protiv-jon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartrat ili dl-arginin.
[0271] Kada bilo koji racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) navedeno ovde u prethodnom tekstu gde je proizveden jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde su proizvedena dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama od kojih svaki sadrži jedan enantiomer.
[0272] Jedinjenja prema pronalasku mogu da ispoljavaju fenomen tautomerizma i strukturnog izomerizma. Na primer, jedinjenja mogu da postoje u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik, i keto i enamin oblik i njihovi geometrijski izomeri i smeše. Svi takvi tautomerni oblici cu uključeni unutar obim jedinjenja prema pronalasku. Tautomeri postoje kao smeše tautmerne grupe. U čvrstom obliku, obično dominira jedan tautomer. Iako može biti opisan jedan tautomer, predmetni pronalazak obuhvata sve obezbeđene tautomere jedinjenja prema pronalasku.
[0273] Pored toga, neka od jedinjenja prema pronalasku mogu da formiraju atropizomere (npr., supstituisani biarili). Atropizomeri su konformacioni stereoizomeri koji se javljaju kada je sprečena rotacija oko jedne veze u molekulu, ili veoma usporena, kao rezultat sternih interkacija sa drugim delovima molekula i supstituenti na oba kraja jedne veze su nesimetrični. Interkonverzija atropizomera je dovoljno spora da omogući odvajanje i izolaciju pod unapred određenim uslovima. Energetska barijera termalnoj racemizaciji može biti određena pomoću prostorne prepreke za slobodnu rotaciju jedne ili više veza koje formiraju hiralnu osu.
[0274] Tamo gde jedinjenje prema pronalasku sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Cis/trans izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0275] Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu od pogodno optički čistog prekursora ili odvajanje od racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralna tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC).
[0276] Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnom optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom ili, u slučaju gde jedinjenje sadrži kiselu ili baznu grupu, kiselinom ili bazom kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena diastereomerna smeša može biti razdvojena hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereoizomera prevedena u odgovarajući čist enantiomer(e) pomoću sredstava dobro poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0277] Hiralna jedinjenja prema pronalasku (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-obogaćenom obliku upotrebom hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa pokretnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koja sadrži od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentrovanje eluata daje obogaćenu smešu.
[0278] Stereoizomerni konglomerati mogu biti odvojeni pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike; videti, na primer, "Stereochemistry of Organic Compounds" od E L Eliel (Wiley, New York, 1994), čiji opis je ovde obuhvaćencom u celini.
[0279] "Enantiomerno čist" kao što je ovde korišćen, opisuje jedinjenje koje je prisutno kao jedan enantiomer i koje je opisano prema enantiomernom viškom (e.e.). Poželjno, tamo gde je jedinjenje prisutno kao enantiomer, enantiomer je prisutan u enantiomernom višku većem od ili jednakom oko 80%, poželjnije, u enantiomernom višku većem od ili jednakom oko 90%, još poželjnije, u enantiomernom višku većem od ili jednakom oko 95%, još poželjnije, u enantiomernom višku većem od ili jednakom oko 98%, najpoželjnije, u enantiomernom višku većem od ili jednakom oko 99%. Slično, "diastereomerno čist" kao što je ovde korišćen, opisuje jedinjenje koje je prisutno kao diastereomer i koje je opisano prema diasteriomernom višku (d.e.). Poželjno, tamo gde je jedinjenje prisutno kao diastereomer, diastereomer je prisutan u diastereomernom višku većem od ili jednakom oko 80%, poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom oko 90%, još poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom oko 95%, još poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom oko 98%, najpoželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom oko 99%.
[0280] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku, koja su identična onima navedenim u datim formulama (II-A), ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
[0281] Izotopski-obeležan jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima koji su ovde opisani, upotrebom odgovarajućeg izotopskiobeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji je inače korišćen.
[0282] Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl. Određena izotropskiobeležena jedinjenja prema pronalasku, na primer ona u koje su ugrašeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u analizama raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detektabilnosti. Pored toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može da obezbedi određene terapeutske koristi koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu-života ili smanjenih potrebnih doza i, stoga, može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopski-obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljena izbođenjem postupaka navedenih u Šemama i/ili u Primerima i Pripremama u daljem tekstu, supstitucijom izotopski-obeleženog reagensa za ne-izotopski-obeleženi reagens.
[0283] Jedinjenja prema pronalasku namenjena za farmaceutski upotrebu mogu biti primenjivana kao kristalni ili amorfni proizvodi, ili njihove smeše. Ona mogu biti dobijena, na primer, kao čvrsti čepovi, prah ili filmovi pomoću postupaka kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršavanjem, ili sušenje isparavanjem. Sušenje mikrotalasima ili radio frekvencijom može se koristiti za ovu svrhu.
Terapeutski postupci i upotrebe
[0284] Opis dalje daje terapeutske upotrebe jedinjenja prema pronalasku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima ili palijativnim sredstvima.
[0285] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (II-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta kod subjekta.
[0286] U sledećem aspektu, pronalazak daje kombinaciju jedinjenja formule (II-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i količine anti-tumorskog sredstva, koje količine su zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog ćelijskog rasta. U nekim takvim primerima izvođenja, anti-tumorsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih sredstava, anti-metabolita, interkalatnih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksičnih sredstava, anti-hormona i antiandrogena.
[0287] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (II-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u inhibiciji ćelijske proliferacije ili invazivnosti ćelija kancera kod subjekta, ili u indukciji apoptoze u ćelijama kancera kod subjekta.
[0288] U čestim primerima izvođenja upotreba koje su ovde date, abnormalni ćelijski rast je kancer, gde je navedeni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera bazalnih ćelija, kancera meduloblastoma, kancera jetre, rabdomiosarkoma, kancera pluća, kancera kostiju, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave i vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera žekudca, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera materice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkin-ove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, neoplazmi centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumora kičmene osovine, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, ili kombinacije jednog ili više od gore navedenih kancera.
[0289] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su selektivna za mutantni oblik EZH2, tako da je inhibirana trimetilacija H3K27, koja je povezana sa određenim kancerima. Postupci i upotrebe koji su ovde dati mogu biti korišćeni za lečenje kancera uključujući folikularni limfom i difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija (DLBCL).
[0290] Jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje kancera, uključujući, npr., tumore kao što su karcinomi mozga, dojke, grlića materice, kolorektalni, endometrijalni, jednjaka, želudca, glave i vrata, hepatoćelijski, grkljana, pluća, oralni, jajnika, prostate, testisa i tireoidee i sarkomi.
[0291] Termin "terapeutski efikasna količina" kao št je ovde korišćen označava tu količinu jedinjenja koje se primenjuje koja će olakšati do izvesnog stepena jedan ili više od simptoma poremećaja koji se leči. U vezi sa lečenjem kancera, terapeutski efikasna količina označava onu količinu koja ima efekat (1) redukcije veličine tumora, (2) inhibicije (to jest, usporavanja do izvesnog stepena, poželjno zaustavljanja) metastaze tumora, (3) inhibicije do izvesnog stepena (to jest, usporavanja do izvesnog stepena, poželjno zaustavljanja) rasta tumora ili invazivnosti tumora, i/ili (4) olakšavanja do izvesnog stepena (ili , poželjno, eliminacije) jednog ili više znakova ili simptoma povezanih sa kancerom.
[0292] Kao što je ovde korišćen, "subjekat" označava humanog ili životinjskog subjekta. U određenim poželjnim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0293] Termin "lečenje/tretman", kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je drugačije naznačen, označava reverziju, ublažavanje, inhibiciju napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "lečenje/tretman", kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je drugačije naznačen, označava akt lečenja/tretiranja kao što je "lečenje/tretman" definisan neposredno u prethodnom tekstu. Termin "lečenje/tretman" takođe obuhvata tretman subjekta ađuvansom i neo-ađuvansom.
[0294] Termini "abnormalni ćelijski rast" i "hiperproliferativni poremećaj" su korišćeni naizmenično u ovoj prijavi.
[0295] "Abnormalni ćelijski rast", kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je naznačeno drugačije, označava ćelijski rast koji je nezavistan od normalnih regulatornih mehanizama (npr., gubitak kontaktne inhibicije). Abnormalni ćelijski rast može biti benigan (nije kancerozan), ili maligan (kancerozan). Ovo obuhvata abnormalni rast: (1) ćelije tumora (tumora) koje pokazuju povećanu ekspresiju EZH2; (2) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima je prekomerno eksprimiran EZH2; (3) tumori koji proliferišu pomoću aberantne aktivacije EZH2; i (4) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima se javlja aberantna aktivacija EZH2.
[0296] Kao što je ovde korišćen "kancer" označava bilo koji maligni i/ili invazivni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim ćelijskim rastom. Kao što je ovde korišćen "kancer" označava solidne tumore imenovane za tip ćelije koje ih formiraju, kancer krvi, koštane srži, ili limfatičnog sistema. Primeri solidnih tumora obuhvataju, ali bez ograničenja na, sarkome i karcinome. Primeri kancera krvi obuhvataju, ali bez ograničenja na, leukemije, limfome i mijelom. Termin "kancer" obuhvata, ali bez ograničenja na, primarni kancer koji potiče sa specifičnog mesta u telu, metastatički kancer koji se raširio sa mesta u kome je započeo da se širi na druge delove tela, ponovnu pojavu od originalnog primarnog kancera posle remisije, i drugog primarnog kancera koji je nov primarni kancer kod osobe sa istorijom prethodnog kancera različitog tipa od poslednje navedenog. Jedinjenja prema pronalasku inhibiraju EZH2, i na taj način su sva prilagođena za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativna sredstva (npr., kancer) ili antitumorsko sredstvo (npr., efekat protiv solidnih tumora) kod sisara, naročito kod ljudi. Naročito, jedinjenja prema pronalasku su korisna u prevenciji i lečenju različitih humanih hiperproliferativnih poremećaja uključujući maligni i benigni abnormalni ćelijski rast.
[0297] Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde dati su korisni za lečenje kancera uključujući, ali bez ograničenja na, kancere: sistema za cirkulaciju, na primer, srca (sarkom [angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom], miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom), mediastinuma i pleure, i drugih intratorakalnih organa, vaskularne tumore i vaskularnog tkiva povezanog sa tumorom; respiratornog trakta, na primer, nazalne šupljine i srednjeg uha, pomoćnih sinusa, grkljana, traheje, bronhija i pluća kao što je sitnoćelijski kancer pluća (SCLC), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija, nediferencirani sitnoćelijski, nediferencirani krupnoćelijski, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; gastrointestinalnog sistema, na primer, jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želudca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), želudca, pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karposi-ev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, leiomiom); genitourinarnog trakta, na primer, bubrega (adenokarcinom, Wilm-ov tumor [nefroblastom], limfom, leukemija), bešike i/ili uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); jetre, na primer, hepatom (hepatoćelijski karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatoćelijski adenom, hemangiom, endokrini tumori pankreasa (kao što je feohromocitom, insulinom, vazoaktivni intestinalni peptidni tumor, tumor ćelija ostrvaca i glukagonom); kostiju, na primer, osteogeni sarkom (ostesarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor džinovskih ćelija hordom, osteohronfroma (osteohrskavičave eksostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori džinovskih ćelija; nervnog sistema, na primer, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS-a, kancer lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), kancer mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], glioblastoma multiforme, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine, meningiom, gliom, sarkom); reproduktivnog sistema, na primer, ginekološki, materice (endometrijalni karcinom), grlića materice (karcinom grlića materice, pretumorska displazija grlića materice), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granuloza-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom providnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (ambrionalni rabdomiosarkom), jajnika (karcinom) i drugih mesta povezanih sa ženskim genitalnim organima; placente, penisa, prostate, testisa, i drugih mesta povezanih sa muškim genitalnim organima; hematološkog sistema, na primer, krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastična leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom), Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ov limfom [maligni limfom]; oralne šupljine, na primer, usne, jezika, desni, poda usta, nepca, i drugih delova usta, parotidne žlezde, i drugih delova pljuvačnih žlezda, krajnika, orofarinksa, nazofarinska, piriformnog sinusa, hipofarinksa, i drugih mesta u usni, oralnoj šupljini i grkljanu; kože, na primer, maligni melanom, kožni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karposi-ev sarkom, mladeži dysplastic nevi, lipom, angiom, dermatofibrom i keloidi; nadbubrežnih žlezda: neuroblastom; i drugih tkiva uključujući vezivno i meko tkivo, retroperitoneum i peritoneum, oko, intraokularni melanom, i adneksa, dojke, glave i/ili vrata, analnog regiona, tireoidee, paratiroidee, nadbubrežne žlezde i drugih endokrinih žlezdi i povezanih struktura, sekundarna i nespecificirana maligna neoplazma limfnih čvorova, sekundarna maligna neoplazma respiratornih i digestivnih sistema i sekundarna maligna neoplazma drugi mesta.
[0298] Specifičnije, primeri "kancera" kada su ovde korišćeni u vezi sa predmetnim pronalaskom obuhvataju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancera glave ili vrata, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera želudca, kancera dojke, kancera bubrega ili uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, ne-Hodgkins-ovog limfoma, tumora kičmene osovine, ili kombinacija jednog ili više od gore navedenih kancera.
[0299] Još specifičnije, primeri "kancera" kada su korišćeni ovde u vezi sa predmetnim pronalaskom obuhvataju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancera dojke, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera analnog regiona ili kombinacije jednog ili više od gore navedenih kancera.
[0300] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska ne-kancerozna stanja obuhvataju takva hiperplastična stanja kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (npr., BPH).
[0301] U sledećem aspektu, opisan je postupak za inhibiciju ćelijske proliferacije, koji sadrži dovođenje u kontakt ćelija sa jedinjenjem prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za inhibiciju proliferacije ćelija. U sledećem aspektu, opisani su postupci za indukciju ćelijske apoptoze, koji sadrže dovođenje u kontakt ćelija sa jedinjenjem koje je ovde opisano u količini koja je efikasna za indukciju apoptoze ćelija. "Dovođenje u kontakt" označava dovođenje u kontakt jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema pronalasku i ćelije koja eksprimira EZH2 zajedno na takav način da jedinjenje može da utiče na aktivnost EZH2, bilo direktno ili indirektno. Dovođenje u kontakt može biti postignuto in vitro (tj., u veštačkoj sredini kao što je, npr., bez ograničenja, u test epruveti ili medijumu za kulturu) ili in vivo (tj., unutar živog organizma kao što je, bez ograničenja, miš, pacov ili zec.)
[0302] U nekim primerima izvođenja, ćelije su ćelijskoj liniji, kao što je kancerska ćelijska linija. U drugim primerima izvođenja, ćelije su u tkivu ili tumoru, i tkivo ili tumor mogu biti u subjektu, uključujući čoveka.
Oblici i režimi doziranja
[0303] Primena jedinjenja prema pronalasku može se postići pomoću bilo kog postupka koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci obuhvataju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu i rektalnu primenu.
[0304] Režimi doziranja mogu se obezbediti za optimalan željeni odgovor. Na primer, jedan bolus može biti primenjen, nekoliko podeljenih doza se mogu primeniti tokom vremena ili doza može biti proporcionalno smanjena ili povećana kao što je naznačeno potrebama terapeutske situacije. Naročito je korisno formulisati parenteralne kompozicije u obliku jedinične doze radi lakoće primene i ujednačenosti doze. Jedinični oblik doze, kao što je ovde korišćen, označava fizički odvojene jedinice podešene kao jedinične doze za sisarske subjekte koji se leče; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za jedinične oblike doze prema pronalasku je diktirana i direktno zavisna od (a) jedinstvenih karakteristika hemoterapeutskog sredstva i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji se postiže, i (b) ograničenja koja su svojstvena stanju tehnike pripreme jedinjenja kao što je aktivno jedinjenje za lečenje senzitivnosti kod individua.
[0305] Na taj način, stručnjak iz date oblasti tehnike bi razumeo, na osnovu pronalaska koji je ovde dat, da su doza i režim doziranja podešeni u skladu sa postupcima dobro poznatim u terapeutskoj tehnici. To jest, maksimalna tolerabilna doza može se lako ustanoviti, i takođe se može odrediti efikasna količina koja obezbeđuje detektabilnu teapeutsku korist za pacijenta, kao i privremene potrebe za primenom svakog sredstva za obezbeđivanje detektabilne terapeutske koristi za pacijenta. Prema tome, dok su određena doza i režimi primene ovde ilustrovani, ovi primeri ni na koji način ne ograničavaju dozu i režim primene koji mogu biti obezbeđeni pacijentu u izvođenju predmetnog pronalaska.
[0306] Potrebno je zapaziti da vrednosti doze mogu da variraju sa tipom i težinom stanja koje se ublažava, i mogu da obuhvataju jednu ili višestruke doze. Dalje je potrebno razumeti da za svakog određenog subjekta, specifični režimi doziranja bi trebalo da su prilagođeni u vremenu prema individualnim potrebama i profesionalnom mišljenju osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu kompozicija, i da su opsezi doza koji su ovde navedeni samo ilustrativni i nisu određeni tako da ograniče obim ili primenu kompozicije za koju je tražena zaštita. Na primer, doze mogu biti prilagođene na osnovu farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih parametara, koji mogu da obuhvataju kliničke efekte kao što su toksični efekti i/ili laboratorijske vrednosti. Na taj način, predmetni pronalazak obuhvata povećanje unutar pacijenta kao što je određeno od strane stručnjaka iz date oblasti. Određivanje odgovarajućih doza i režima za primenu hemoterapeutskog sredstva su dobro poznati u relevantnoj tehnici i razumelo bi se da su obuhvaćeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike posle obezbeđivanja navoda opianih ovde.
[0307] Primenjena količina jedinjenja prema pronalasku buće zavisna od subjekta koji se leči, težine poremećaj ili stanja, stope primene, rasporeda jedinjenja i slobode odlučivanja nadležnog lekara. Međutim, efikasna doza je u opsegu od 0.001 do 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno 1 do 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, ovo bi iznosilo do 0.05 do 7 g/dan, poželjno 0.1 do 2.5 g/dan. U nekim slučajevma, nivoi doza ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima veće doze mogu biti korišćene bez izazivanja nikakvog štetnog sporednog efekta, uz uzslov da su takve veće doze prvo podeljene u nekoliko manjih doza za primenu tokom dana.
Formulacije i putevi primene
[0308] Kao što je ovde korišćen, "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju organizmu i ne ukida biološku aktivnost i osobine primenjenog jedinjenja.
[0309] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži bilo koji konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens. Izbor nosača i/ili ekscipijensa će u velikom stepenu zavisiti od faktora kao što su određeni način primene, efekat ekscpijensa na rastvorljivost i stabilnost, i priroda oblika doze.
[0310] Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače (kao što su hidrati i solvati). Farmaceutske kompozicije mogu, ako je poželjno, da sadrže dodatne sastojke kao što su sredstva za poboljšanje ukusa, vezujuća sredstva, ekscipijensi i slično. Na taj način za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijense, kao što je limunska kiselina mogu biti korišćene zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što je skrob, alginska kiselina i određeni složeni silikati i sa vezujućim sredstvima kao što su saharoza, želatin i akacija. Primeri, bez ograničenja, ekscipijenasa obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skroba, celulozne derivate, želatin, biljna ulja i politilen glikole. Pored toga, lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često korišćeni za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene u mekanim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama. Neograničavajući primeri materijala, prema tome, obuhvataju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikoli visoke molekulske težine. Kada su vodene suspenzije ili eliksiri željeni za oralnu primenu aktivno jedinjenje u njima može biti kombinovano sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za poboljšanje ukusa, matrijama za bojenje ili bojama i, ako je poželjno, emulgatorima ili suspendujućim sredstvima, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerol, ili njihove kombinacije.
[0311] Farmaceutska kompozicja može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, ptah, formulacije sa produženim oslobađanjem, suspenzijom rastvora, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu primenu kao supozitorija.
[0312] Primeri oblika za parenteralnu primenu obuhvataju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenene rastvore propilen glikola ili dekstroze. Takvi oblici doze mogu biti pogodno puferisani, ako je poželjno.
[0313] Farmaceutska kompozicija može biti u jedinični oblicima doze pogodnim za jednu primenu tačnih doza.
[0314] Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja prema pronalasku i postupci za njihovu pripremu biće očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike. Takve kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u ’Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), čiji opis je ovde obuhvaćen referencom u celini.
[0315] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana oralno. Oralna primena može da obuhvata gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinal trakt, ili može biti korišćena bukalna ili sublingvalna primena pomoću koje jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0316] Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti, ili prah, lozenge (uključujući punjene tečnosti), palatabilne preparate, multi- i nano-čestice, gelove, čvrsti rastvor, lipozom, filmove (uključujući muko-adheziv), ovule, sprejeve i tečne formulacije.
[0317] Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti kroišćene kao punioci u mekanim i tvrdim kapsulama i tipično obuhvataju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedan ili više emulgujućih sredstava i/ili suspendujućih sredstava. Tečne formulacije takođe mogu biti pripremljene rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz skrobne kapsule.
[0318] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korišćena u brzo-rastvarajućim, brzoraspadajućim oblicima doze kao što su one opisane u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), čiji opis je ovde obuhvaćen referencom u celini.
[0319] Za oblik doze tabletu, u zavisnosti od doze, lek može da čini 1 tež.% do 80 tež.% oblika doze, tipičnije od 5 tež.% do 60 tež.% oblika doze. Pored leka, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje obuhvataju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, nižim alkilsupstituisanu hidroksipropil celulozu, skrob, preželatinizirani skrob i natrijum alginat. Generalno, sredstvo za rasapadanje će sadržati od 1 tež.% do 25 tež.%, poželjno od 5 tež.% do 20 tež.% oblika doze.
[0320] Vezujuća sredstva su generalno korišćena za pružanje kohezivnih kvaliteta za formulaciju tablete. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani skrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što je laktoza (monohidrat, monohidrat sušen raspršivanjem, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, mikrokristalnu celulozu, skrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0321] Tablete mogu takođe izborno da obuhvataju površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i klizajuća sredstva kao što je silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva su tipično u količinama od 0.2 tež.% do 5 tež.% tablete, i klizajuća sredstva tipično od 0.2 tež.% do 1 tež.% tablete.
[0322] Tablete takođe generalno sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti su generalno prisutni u količinama od 0.25 tež.% do 10 tež.%, poželjno od 0.5 tež.% do 3 tež.% tablete.
[0323] Drugi konvencionalni sastojci ovbuhvataju anti-oksidante, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
[0324] Primeri tableta sadrže oko 80 tež.% leka, od 10 tež.% do 90 tež. % vezujućeg sredstva, od 0 tež. % do 85 tež. % razblaživača, od 2 tež. % do 10 tež. % sredstva za raspadanje, i od 0.25 tež. % do 10 tež. % lubrikanta.
[0325] Mešavine za tablete mogu biti presovane direktno ili pomoću rolera da bi se formirale tablete. Mešavine za tablete ili delovi mešavina mogu alternativno biti vlažne-, suve- ili istopljene-granulisane, rastopljene očvrsnule, ili ekstrudirane pre tabletiranja. Krajnja formulacija može da obuhvata jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; ili inkapsulirana.
[0326] Formulacija tableta je detaljno razmatrana u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", od strane H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), čiji opis je ovde obuhvaćen referencom u celini.
[0327] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0328] Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su opisane u SAD patentu br.
6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su disperzije visoke energije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298. Opisi ovih referenci su ovde obuhvaćeni preko reference u celini.
Parenteralna primena
[0329] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti takođe primenjivana direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu obuhvataju intravensko, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom (uključujući mikro-iglu), injektore bez igle i tehnike infuzije.
[0330] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense kao što su soli, ugljeni hidrati i puferujuća sredstva (poželjno do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, one mogu biti pogodnije formulisane kao sterilan nevodeni rastvor ili kao osušen oblik za upotrebu zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0331] Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0332] Rastvorljivost jedinjenja prema pronalasku korišćenih u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika formulacije, kao što je ugradnja sredstava koja povećavaju rastvorljivost.
[0333] Formulacije za parenteralnu primenu mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Na taj način jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao čvrsta supstanca, polu-čvrsta supstanca, ili tiksotropna tečnost za primenu kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija obuhvataju lekom obložene stentove i PGLA mikrosfere.
[0334] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti primenjivana topikalno na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formualcije za ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, prah za prašenje, obloge, pene, filmove, flastere za kožu, vafere, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi takođe mogu biti korišćeni. Tipični nosači obuhvataju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu biti ugrađena sredstva za pojačanje prodiranja; videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Drugi načini za topikalnu primenu obuhvataju isporuku elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekciju mikro-iglom ili bez igle (npr. Powderject™, Bioject™, itd.).
[0335] Formulacije za topikalnu primenu mogu se formulisati tako da su za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju osloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0336] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti primenjivana intrabazalno ili putem inhalacije, tipično u obliku suvog praha (bilo pojedinačno, kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao mešana komponentna čestica, na primer, mešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora za suvi prah ili kao aerosol sprej iz spremnika pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera upotrebom elektrohidrodinamike da bi se proizvela fina magla), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan. Za intrabazalnu upotrebu, prah može da obuhvata bioadhezivno sredstvo, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
[0337] Spremnik pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizer sadrži rastvor ili suspenziju (jednog ili više) jedinjenja prema pronaalsku koji sadrži, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, solubilizaciju, ili produženje oslobađanja aktivnog sredstva, propelant(e) kao rastvarač i izborno surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina.
[0338] Pre upotrebe u suvom prahu ili formulaciji suspenzije, proizvod lek je mikronizovan do veličine pogodne za isporuku putem inhalacije (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići pomoću bilo kog odgovarajućeg postupka za pretvaranje u prah, kao što je spiralno mlazno mlevenje, mlazno mlevenje na tečnom sloju, superkritična fluidna obrada da bi se formirale nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.
[0339] Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili HPMC), blisteri i kertridži za upotrebu u inhalatoru inhaler ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja prema pronalasku, pogodne baze u prahu kao što je laktoza ili skrob i modifikator učinka kao što je I-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno poslednje navedeni. Drugi pogodni ekscipijensi obuhvataju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.
[0340] Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru upotrebom elektrodinamike za proizvodnju fine magle može da sadrži od 1mg do 20mg jedinjenja prema pronalasku po aktuaciji i zapremina aktuacije može da varira od 1µL do 100µL. Tipična formulacija obuhvata jedinjenje prema pronalasku, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji mogu biti korišćeni umesto propilen glikola obuhvataju glicerol i polietilen glikol.
[0341] Pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili saharin natrijum, mogu se dodati u ove formulacije prema pronalasku namenjene za innhalacionu/intranazalnu primenu.
[0342] Formulacije za inhalacionu/intranazalnu primenu mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje upotrebom, na primer, poli(DL-mlečne-koglikolne kiseline (PGLA). Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju osloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0343] U slučaju inhalatora i suvog praha i aerosolova, jedinica doze je određena pomoću ventila koji isporučuje izmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipično uređene tako da se primeni izmerena doza ili "puf" koji sadrži željenu količinu jedinjenja prema pronaalsku. Ukupna dnevna doza može biti primenjena u jednoj dozi ili, uobičajenije, kao podeljene doze tokom dana.
[0344] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, materičnog uloška ili klistira. Kako puter je trandicionalna baza za supozitorije, ali različite alternativne mogu biti korišćene kako je odgovarajuće.
[0345] Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0346] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti primenjivana direktno na oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu obuhvataju masti, biorazgradive (npr. apsorbujuće gel sunđere, kolagen) i ne-biorazgradive (npr. silikonske) implante, vafere, sočiva i čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu biti ugrađeni zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takve formulacije mogu takođe biti isporučene jontoforezom.
[0347] Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu biti formulisane za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje obuhvataju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano ili programirano oslobađanje.
Druge tehnologije
[0348] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovana sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, stope rastvaranja, maskiranja ukusa, biodostupnosti i/ili stabilnosti za upotrebu u bilo kom od gore navedenih načina primene.
[0349] Nađeno je da su kompleksi leka-ciklodekstrina, na primer, generalno korisni za većinu oblika doze i puteva primene. Mogu se koristiti inkluzioni i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom formiranju kompleksa sa lekom, ciklodekstrin može biti korišćen kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač, ili solubilizator. Najčešće korišćeni za ove svrhe su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri semogu naći u PCT objavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Doza
[0350] Primenjena količina aktivnog jedinjenja biće zavisna od subjekta koji se leči, težine poremećaja ili stanja, stope primene, rasporeda jedinjenja i mišljenja nadležnog lekara. Međutim, efikasna doza je tipično u oppsegu od 0.001 do 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno 0.01 do 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, ovo bi iznosilo 0.07 do 7000 mg/dan, poželjno 0.7 do 2500 mg/dan. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu biti korišćene bez izazivanja bilo kog štetnog sporednog efekta, pri čemu su takve doze tipično podeljene u nekoliko manjih doza za primenu tokom dana.
Komplet od delova
[0351] Pošto može biti poželjno primenjiivati kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, za svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, unutar obima predmetnog pronalaska tako da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, mogu pogodno biti kombinovane u obliku kompleta pogodnog za ko-primenu kompozicija. Na taj način komplet prema pronalasku obuhvata dve ili više posebnih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje prema pronalasku, i sredstva za posebno sadržanje navedenih kompozicja, kao što je spremnik, podeljena boca, ili podeljeni paket od folije. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje korišćeno za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0352] Komplet prema pronalasku je naročito pogodan za primenu različitih oblika doze, na primer, oralnih i parenteralih, za primenu posebnih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za titraciju posebnih kompozicija jedne naspram druge. Da bi se pomoglo u komplajansu, komplet tipično obuhvata uputstva za primenu i može biti obezbeđen podsetnikom.
Kombinovana terapija
[0353] Kao što je ovde korišćen, termin "kombinovana terapija" označava primenu jedinjenja prema pronalasku zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili medicinskim sredstvom (npr., anti-kancerskim sredstvom), bilo uzastopno ili istovremeno.
[0354] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antikancerskih sredstava koja su opisana u daljem tekstu. Kada je korišćena kombinovana terapija, jedno ili više dodatnih anti-kancerskih sredstava mogu biti primenjivani uzastopno ili istovremeno sa jedinjenjem prema pronalasku. U jednom primeru izvođenja, dodatno anti-kancersko sredstvo je primenjeno na sisara (npr., čovela) pre primene jedinjenja prema pronalasku. U sledećem primeru izvođenja, dodatno anti-kancersko sredstvo je primenjeno na sisara posle primene jedinjenja prema pronalasku. U sledećem primeru izvođenja, dodatno anti-kancersko sredstvo je primenjeno na sisara (npr., čoveka) istovremeno sa primenom jedinjenja prema pronalasku.
[0355] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja prema pronalaku, kao što je definisano u prethodnom tekstu (uključujući hidrate, solvate i polimorfe navedenog jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli), u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) anti-kancerskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od sredstava protiv angiogeneze i inhibitora prenosa signala i farmaceutski prihvatljivog nosača, gde su količine aktivnog sredstva i kombinacije anti-kancerskih sredstava kada su uzeti kao celina terapeutski efikasne za lečenje navedenog abnormalnog ćelijskog rasta.
[0356] U jednom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku anti-kancersko sredstvo korišćeno zajedno sa jedinjenjem prema pronalasku i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane je sredstvo protiv angiogeneze (npr., sredstvo koje zaustavlja razvoj novih krvnih sudova u tumorima). Primeri sredstava protiv angiogeneze obuhvataju na primer inhibitore VEGF, inhibitore VEGFR, inhibitore TIE-2, inhibitore PDGFR, inhibitore angiopoetina, inhibitore PKCβ, inhibitore COX-2 (ciklooksigenaze II), integrine (alfa-v/beta-3), inhibitore MMP-2 (matriksne-metaloprotienaze 2) i inhibitore MMP-9 (matriksnemetaloproteinaze 9).
[0357] Poželjna sredstva protiv angiogeneze obuhvataju sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™), aksitinib (AG 13736), SU 14813 (Pfizer), i AG 13958 (Pfizer).
[0358] Dodatna sredstva protiv angiogeneze obuhvataju vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar™), pegaptanib oktanatrijum (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), tetratiomolibdat (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352), i CP-868,596 (Pfizer).
[0359] Druga sredstva protiv angiogeneze obuhvataju enzastaurin (LY 317615), midostaurin (CGP 41251), perifosin (KR<X>0401), teprenon (Selbex™) i UCN 01 (Kyowa Hakko).
[0360] Drugi primeri sredstava protiv angiogeneze koja se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjem prema pronalasku i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane obuhvataju celekoksib (Celebrex™), parekoksib (Dynastat™), derakoksib (SC 59046), lumirakoksib (Preige™), valdekoksib (Bextra™), rofekoksib (Vioxx™), iguratimod (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) i etorikoksib (AR<c>oxia™).
[0361] Druga sredstva protiv angiogeneze obuhvataju eksisulind (Aptosyn™), salsalat (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofen (Motrin™), ketoprofen (Orudis™), nabumeton (Relafen™), piroksikam (Feldene™), naproksen (Aleve™, Naprosyn™), diklofenak (Voltaren™), indometacin (Indocin™), sulindak (Clinoril™), tolmetin (Tolectin™), etodolak (Lodine™), ketorolak (Toradol™), i oksaprozin (Daypro™).
[0362] Druga sredstva protiv angiogeneze obuhvataju ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciklinid (Metastat™), i PCK 3145 (Procyon).
[0363] Druga sredstva protiv angiogeneze obuhvataju acitretin (Neotigason™), plitidepsin (aplidine™), cilengtid (EMD 121974), kombretastatin A4 (CA4P), fenretinid (4 HPR), halofuginon (Tempostatin™), Panzem™ (2-metoksiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaksomab (Removab™), lenalidomid (Revlimid™), skvalamin (EVIZON™), talidomid (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522), i zolendronsku kiselinu (Zometa ™).
[0364] U sledećem primeru izvođenja anti-kancersko sredstvo je takozvani inhibitor prenosa signala (npr., inhibira sredstva pomoću kojih regulatorni molekuli koji upravljaju fundamentalnim procesima ćelijskoj rasta, diferencijacije i preživljavanja komuniciraju unutar ćelije). Inhibitori prenosa signala obuhvataju male molekule, antitela i antisens molekule. Inhibitori prenosa signala obuhvataju na primer inhibitore kinaze (npr., inhibitore tirozin kinaze ili inhibitore serin/treonin kinaze) i inhibitore ćelijskog ciklusa. Specifičnije inhibitori prenosa signala obuhvataju, na primer, inhibitore farnezil protein transferaze, inhibitor EGF, ERbB-1 (EGFR), ERbB-2, pan eRb, inhibitore IGF1R, MEK, inhibitore c-Kit, inhibitore FLT-3, inhibitore K-Ras, inhibitore PI3 kinaze, inhibitore JAK, inhibitore STAT, inhibitore Raf kinaze, inhibitore Akt, inhibitor mTOR, inhibitore P70S6 kinaze, inhibitore WNT puta i takozvane inhibitore kinaze sa višestrukim ciljnim mestom.
[0365] Poželjni inhibitori prenosa signala obuhvataju gefitinib (Iressa™), cetuksimab (Erbitux™), erlotinib (Tarceva™), trastuzumab (Herceptin™), sunitinib (Sutent™), imatinib (Gleevec™), i PD325901 (Pfizer).
[0366] Dodatni primeri inhibitora prenosa signala koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjem prema pronalasku i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane obuhvataju BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitreksol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200), nimotuzumab (TheraCIM h-R3™), panitumumab (Vectibix ™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), i Cervene™ (TP 38).
[0367] Drugi primeri inhibitora prenosa signala obuhvataju PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (CI 1033), pertuzumab (Omnitarg™), Lapatinib (TyceR<b>™), pelitinib (EKB 569), miltefosin (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™ (E75 vakcina za kancer), Osidem™ (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix™), lapatinib (Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569), i pertuzumab (Omnitarg™).
[0368] Drugi primeri inhibitora prenosa signala obuhvataju ARR<Y>142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican ™), zotarolimus (Endeavor™), temsirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD), i VX 680 (Vertex).
[0369] Dodatno, drugi inhibitori prenosa signala obuhvataju XL 647 (Exelixis), sorafenib (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University), i GI-4000 (Globelmmune).
[0370] Drugi inhibitori prenosa signala obuhvataju ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), seliciclib (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer), i AG 024322 (Pfizer).
[0371] Ovaj pronalazak razmatra upotrebu jedinjenja prema pronalasku zajedno sa klasičnim antineoplastičnim sredstvima. Klasična antineoplastična sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na hormonalne modulatore kao što su hormonalni, anti-hormonalni, agonist androgena, antagonist androgena i anti-estrogena terapeutska sredstva, inhibitori histon deacetilaze (HDAC), sredstva za utišavanje gena ili sredstva za aktivaciju gena, ribonukleaze, proteozomici, inhibitori topoizomeraze I, derivati kamaptotecina, inhibitori topoizomeraze II, alkulujuća sredstva, antimetaboliti, inhibitor poli(ADP-riboza) polimeraze-1 (PARP-1), inhibitori mikrotubulina, antibiotici, inhibitori deobnog vretena biljnog porekla, koordinaciona jedinjenja platine, genska terapeutska sredstva, antisens oligonukleotidi, vaskularna ciljna sredstva (VTAs), i statini.
[0372] Primeri klasičnih neoplastičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem prema pronalasku, izborno sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, glukokortikoide, kao što je deksametazon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, i progestini kao što su medroksiprogesteron, megestrol acetat (Megace), mifepriston (RU-486), selektivni modulatori estrogenskog receptora (SERMs; kao što su tamoksifen, raloksifen, lasofoksifen, afimoksifen, arzoksifen, bazedoksifen, fispemifen, ormeloksifen, ospemifen, tesmilifen, toremifen, trilostan i CHF 4227 (Cheisi)), selektivni nishodni regulatori estrogenskog receptora (SERD’s; kao što je fulvestrant), eksemestan (Aromazin), anastrozol (Arimidks), atamestan, fadrozol, letrozol (Femara), agonisti hormona za oslobađanje gonadotropina (GnRH; takođe uobičajeno označen kao hormon za oslobađanje luteinizirajućeg hormona [LHRH]) kao što su buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladeks), leuprorelin (Lupron), i triptorelin (Trelstar), abareliks (Plenaksis), bikalutamid (Casodeks), ciproteron, flutamid (Euleksin), megestrol, nilutamid (Nilandron), i osateron, dutasterid, epristerid, finasterid, Serenoa repens, PHL 00801, abareliks, goserelin, leuprorelin, triptorelin, bikalutamid, tamoksifen, eksemestan, anastrozol, fadrozol, formestan, letrozol, i njihove kombinacije.
[0373] Drugi primeri klasičnih antineoplastičnih sredstava korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na suberolanilid hidroksamnu kiselinu (SAHA, MeRck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptid (FR901228 ili FK228), G2M-777, MS-275, pivaloiloksimetil butirat i PXD-101; Onkonaza (ranpirnaza), PS-341 (MLN-341), Velkad (bortezomib), 9-aminokamptotecin, belotekan, BN-80915 (Roche), kamptotecin, diflomotekan, edotekarin, eksatekan (Daiichi), gimatekan, 10-hidroksikamptotecin, irinotekan HCl (Kamptosar), lurtotekan, Oratecin (rubitekan, Supergen), SN-38, topotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, topotekan, aklarubicin, adriamicin, amonafid, amrubicin, anamicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, etoposid, idarubicin, galarubicin, hidroksikarbamid, nemorubicin, novantron (mitoksantron), pirarubicin, piksantron, prokarbazin, rebekamicin, sobuzoksan, tafluposid, valrubicin, Zinekard (deksrazoksan), N-oksid azotnog iperita, ciklofosfamid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, busulfan, karbokvon, karmustin, hlorambucil, dakarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin, mafosfamid, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, mitomicin C, mitoksatron, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, i aliklujuća koordinaciona jedinjenja platine kao što je cisplatin, Paraplatin (karboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloksatin (oksaliplatin, Sanofi), streptozocin, satrplatin, i njihove kombinacije.
[0374] Pronalazak takođe poredviđa upotrebu jedinjenja prema pronalasku zajedno sa inhibitorima dihidrofolat reduktaze (kao što je metotreksat i NeuTrexin (trimetresat glukuronat)), antagonistima purina (kao što je 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 6-tioguanin, kladribin, klofarabin (Klolar), fludarabin, nelarabin, i raltitreksed), antagonistima pirimidina (kao što je 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetreksovani dinatrijum, LY231514, MTA), kapecitabin (Xeloda™), citozin arabinozid, Gemzar™ (gemcitabin, Eli Lilly), Tegafur (UFT ORZel ili Uforal i uključujući TS-1 kombinaciju tegafura, gimestata i otostata), doksifluridin, karmofur, citarabin (uključujući okfosfat, fosfat stearat, oblici sa produženim dejstvom i lipozomalni oblici), enocitabin, 5-azacitidin (Vidaza), decitabin, i etinilcitidin) i drugi antimetaboliti kao što su eflornitin, hidroksiurea, leukovorin, nolatreksed (Thymitaq), triapin, trimetreksat, N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) i GPI 18180 (GuilfoRD Pharm Inc) i njihove kombinacije.
[0375] Primeri klasičnih neoplastičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem prema pronalasku, izborno sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, Abraksan (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulin (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunin (Bristol- Myers Squibb Company), aktinomicin D, bleomicin, mitomicin C, neokarcinostatin (Zinostatin), vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin (Navelbine), docetaksel (Taxotere), Ortataksel, paklitaksel (uključujući Taxoprexin DHA/paklitaksel konjugat), cisplatin, karboplatin, Nedaplatin, oksaliplatin (Eloxatin), Satraplatin, Kamptosar, kapecitabin (Xeloda), oksaliplatin (Eloxatin), Taksotere alitretinoin, Kanfosfamid (Telcyta™), DMXAA (Antisoma), ibandronsku kiselinu, L-asparaginazu, pegaspargazu (Oncaspar™), Efaproksiral (Efaproksin ™ - terapija zračenjem)), beksaroten (Targretin™), Tesmilifen (DPPE – poboljšava citotoksični efekat)), Theratope ™ (Biomira), Tretinoin (Vesanoid™), tirapazamin (Trizaone™), moteksafin gadolinijum (Xcytrin™) Cotara™ (mAb), i NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamat-paklitaksel (Xyotax™) i njihove kombinacije.
[0376] Dodatni primeri klasičnih antineoplastičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem pronalaska, izborno sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, jedinjenje koje eksprimira TNFalfa kao odgovor na terapiju zračenjem), RB94 (Baylor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Kombretastatin A4P (CA4P), Oksi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatin (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatin (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatin (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatin (Lescol, Novartis), Cerivastatin (Baycol, Bayer), Rosuvastatin (Crestor, AstraZeneca), Lovostatin, Niacin (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib, i njihove kombinacije.
[0377] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska od naročitog značaja odnosi se na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretmanu kancera dojke kod ljudi, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) anti-kancerska sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od trastuzumaba, tamoksifena, docetaksela, paklitaksela, kapecitabina, gemcitabina, vinorelbina, ekeemestana, letrozola i anastrozola.
[0378] U jednom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera kod sisara, kao što je čovek, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) anti-kancerskih sredstava. Primeri naročitih antikancerskih sredstava uključuju ona koja se tipično koriste u ađuvantnoj hemoterapiji, kao što je FOLFOX, kombinacija 5-fluorouracila (5-FU) ili kapecitabina (Xeloda), leukovorina i oksaliplatina (Eloxatin). Sledeći primeri naročitih anti-kancerskih sredstava uključuju ona tipično korišćena u hemoterapiji za metastatske bolesti, kao što su FOLFOX ili FOLFOX u kombinaciji sa bevacizumabom (Avastin); i FOLFIRI, kombinacija 5-FU ili kapecitabina, leukovorina i irinotekana (Kamptosar). Sledeći primeri uključuju 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (CoFactor), aplidin (plitidepsin, Aplidin), Aroplatin, aksitinib (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, bacillus Calmette-Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Symadex), kantuzumab mertanzin, kapecitabin (Xeloda), cetuksimab (Erbitux), klofarabin (Clofarex), CMD-193, kombretastatin, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabin (Dacogen), E-7070, E-7820, edotekarin, EMD-273066, enzastaurin (LY-317615) epotilon B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, GCAN-101, gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Gleevec), indisulam, ING-1, irinotekan (CPT-11, Kamptosar) ISIS 2503, iksabepilon, lapatinib (Tykerb), mapatumumab (HGS-ETR<1>), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), Mitomicin, MK-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CI-1042), oksaliplatin (Eloxatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetreksed (Alimta), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD- 001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Reksin-G, S-1 (TS-1), seliciklib, SN-38 lipozom, Natrijum stiboglukonat (SSG), sorafenib (Nexavar), SU-14813, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdat, talomid, TLK-286 (Telcyta), topotekan (Hycamtin), trabectedin (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1, i ZYC300, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinovanih antikancerskih sredstava efikasne u tretiranju kolorektalnog kancera.
[0379] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska od naročitog značaja odnosi se na Jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenje karcinoma ćelija bubrega kod čoveka, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) antikancerska sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od aksitiniba (AG 13736), kapecitabina (Xeloda), interferona alfa, interleukina-2, bevacizumaba (Avastin), gemcitabina (Gemzar), talidomida, cetuksimaba (Erbitux), vatalaniba (PTK-787), sunitiniba (Sutent™), AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib i Gleevec, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinovanih antikancerskih sredstava efikasne u lečenju karcinoma ćelija bubrega.
[0380] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska od naročitog značaja odnosi se na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju melanoma kod čoveka, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) anti-kancerska sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od interferona alfa, interleukina-2, temozolomida (Temodar), docetaksela (Taxotere), paklitaksela, Dakarbazina (DTIC), karmustina (takođe poznatog kao BCNU), Cisplatina, vinblastina, tamoksifena, PD-325,901, aksitiniba (AG 13736), bevacizumaba (Avastin), talidomida, sorafaniba, vatalaniba (PTK-787), sunitiniba (Sutent™), CpG- 7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib i Gleevec, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinovanih antikancerskih sredstava efikasne u lečenju melanoma.
[0381] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska od naročitog značaja odnosi se na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju kancera pluća kod čoveka, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) anti-kancerskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od kapecitabina (Xeloda), aksitiniba (AG 13736), bevacizumaba (Avastin), gemcitabina (Gemzar), docetaksela (Taxotere), paklitaksela, premetreksovanog dinatrijuma (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbina, Irinotekana, Etoposida, Vinblastina, sunitiniba (Sutent™), i Paraplatina (karboplatina), gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinovanih antikancerskih sredstava efikasne u lečenju kancera pluća.
[0382] U ovde opisanim Primerima, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ilustrovana Primerima 66, 67, 75, 137, 178, 179, 187, 195, 229, 236, 243, 253, 273, 293 i 298. Svi drugi Primeri su samo Referentni Primeri i nisu jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Sintetički postupci
[0383] Jedinjenja prema pronalasku su pripremljena prema postupcima ovde obezbeđenim kao primer i njihovim modifikacijama poznatim stručnjacima. Pokazane su različiti putevi za formiranje raznih fuzionisanih laktam jedinjenja. Jedan opšti put pripreme jedinjenja prema pronalasku uključuje širenje prstena 5-članog prstena oksima da bi se dobio 6-člani laktam prsten preko Beckman rearanžmana (Postupak A). Slično, šesto-člani oksim prsten se može podvrgnuti širenju prstena da bi se obezbedio 7-člani laktam prsten. Dodatna funkcionalna grupa na prekursoru laktama može se modifikovati konvencionalnim manipulacijama funkcionalne grupe, kao što su koraci protekcije/deprotekcije, alkilacije, acilacije, aktivacije ili kuplovanja. Alternativno, željena supstitucija se može instalirati na aromatičnom prstenu fuzionisanom sa laktamom pre širenja prstena (npr., Postupak C). Nezavisno od redosleda koraka, piridinon deo se može ugraditi alkilacijom atoma azota laktama pod standardnim uslovima. U nekim primerima izvođenja, može biti poželjna modifikacija supstituenata na fuzionisanom aromatičnom prstenu nakon instalacije piridinona (npr., Postupci B i D).
[0384] Alternativni put pripreme početnih materijala fuzionisanog laktama uključuje rearanžman hinolin ili izohinolin N-oksida u odgovarajuće nezasićene laktame (npr., Postupci E i I). Redukcija, npr., hidrogenovanjem, obezbeđuje zasićeni laktam, koji se može modifikovati da se ugradi piridinon deo i željena funkcionalna grupa na fuzionisanom aromatičnom prstenu kao ranije. U nekim slučajevima, poželjno je ugraditi reaktivnu funkcionalnu grupu, kao što je aril halid ili triflat na fuzionisani aromatični prsten. Takve grupe se mogu koristiti kao držeće funkcionalne grupe u različitim reakcijama kuplovanja da bi se ugradile dodatne grupe supstituenti.
[0385] Na primer, u Postupku F, Curtius rearanžman acil azid intermedijera ugrađuje Boczaštićenu amino funkcionalnu grupu. Takva grupa se može upotrebiti u reakcijama kuplovanja, npr., sa aktiviranim karbonil jedinjenjima sa acilovanim proizvodima. Deprotektovana aril amino grupa se takođe može prevesti u različite druge funkcionalne grupe posredovanjem preko aril diazonijum jona. Na primer, formiranje diazonijum jona upotrebom NaNO2u prisustvu CuBr rezultuje u aril bromidnom intermedijeru (Postupak F). Bilo bi očekivano da reakcija takvog diazonijum jona sa drugim solima bakra, npr., CuCl ili CuCN, obezbedi hloro ili cijano supstituente, respektivno. Diazonijum joni se takođe mogu konvertovati u jodide ili fluoride reakcijom sa KI ili HBF4, ili sa fenolima preko reakcije sa H2O i jake kiseline, kao što je H2SO4na povišenoj temperaturi. U drugim postupcima, aril halogenid se može ugraditi upotrebom poznatih uslova halogenovanja. U postupku L, aril bromid je ugrađen reakcijom fenolnog intermedijera sa NBS. U zavisnosti od drugih prisutnih funkcionalnih grupa, aromatično halogenovanje se može postići upotrebom različitih elktrofilnih halogenih izvora (npr., Br2, I2, Cl2, NBS, NIS, NCS), ili preko Friedel-Crafts halogenovanja, itd.
[0386] Aril halid intermedijeri se mogu upotrebiti za unakrsno kuplovanje upotrebom različitih reakcija posredovanih metalom. Kao što je pokazano u Postupcima F i P, Suzuki kuplovanje sa aril bornim kiselinama ili estrima aril borne kiseline može se koristiti da bi se formirale aril-aril veze. Slično, aril bromid se može koristiti u raznim drugim reakcijama unakrsnog kuplovanja, kao što su Stille ili Sonigashara reakcije. U nekim slučajevima, aril halid se može inkorporisati u originalne početne materijale (npr., Postupak I), i može se koristiti u sličnim reakcijama.
[0387] Druge reaktivne funkcionalne grupe na fuzionisanom aril prstenu mogu se modifikovati preko standardnih transformacija funkcionalnih grupa. Na primer, estarski supstituent se može hidorlizovati i kuplovati sa aminima, kao što je pokazano u Postupku G. Alternativno, estar ili kiseline se mogu redukovati do alkohola, ili konvertovati do ketona ili aldehida. Takve grupe mogu same podleći daljim modifikacijama. Na primer, alkoholni intermedijeri se mogu alkilovati da bi se obezbedile alkiloksi ili benziloksi grupe. Alkoholi se takođe mogu konvertovati u odlazeće grupe (npr., mezilat, tozilat, halid) koje se mogu izmestiti nukleofilima kao što su amini, tiols, alkoksidi, fenoksidi i slično, ili su podvrgnute Mitsunobu ili drugim reakcijama, što mnogo proširuje diverzitet grupa koje se mogu instalirati. Slično, ketoni ili aldehidi se mogu podvrgnuti reakcijama nukleofilne adicije, reduktivnim alkilacijama i slično.
[0388] Dodatni putevi formiranja fuzionisanih laktama obezbedenjeni su u Postupcima H i J. U svakom slučaju, maskirana alkilamino grupa odgovarajuće dužine je instalirana na atomu ugljenika orto u odnosu na karboksilat estar na aril prstenu. Deprotekcija grupa amina i estra omogućava da se odigra intramolekularna ciklizacija da bi se obezbedio fuzionisani laktam. Slično, u Postupku U, peto-člani laktam prsten je formiran N-alilacijom 2-(bromometil)-benzoat estra sa pogodnim aminometil-substituisanim piridin-2(1H)-onom nakon čega sledi laktamizacija. U postupku V, laktam prsten je generisan redukcijom 2-cijanometil-benzoat estra da bi se obezbedio 2-aminometil-benzoat estar, koji slično podleže laktamizaciji.
[0389] Različiti sintetički putevi su obezbeđeni za pripremanje benzoksazepin jedinjenja, uključujući, npr., formiranje ugljenik-kiseonik ili ugljenik-azot veza. U postupku K, intramolekulska Mitsunobu ciklizacija je korišćena za formiranje oksazepin prstena uspostavljanjem veze između fenolnog kiseonika i aktiviranog alkohola odlazeće grupe. U postupcima L i M, amidna veza laktama je formirana reakcijom derivatizovanog amina sa aktiviranom benzoevom kiselinom. U postupcima N i Q, oksazepin prsten je formiran ciklizacijom katalizovanom bazom N-hidroksietil fluorobenzamidnog intermedijera. Postupak O obezbeđuje sledeći put koji uključuje laktamizaciju katalizovanu Lewis-ovom kiselinom sekundarnog amina na benzoat. U postupku R, oksazepin prsten je formiran laktamizacijom katalizovanom bazom 2-aminoetoksi supstituisanog aromatika koji nosi orto karboksilat. Takva jedinjenja se mogu dodatno funkcionalizovati, npr., Suzuki kuplovanjem (Postupak P), ili analogno manipulacijama funkcionalnih grupa opisanih ovde.
[0390] U nekim postupcima, pogodni laktam intermedijer može biti lako dostupan, i može se modifikovati da bi se ugradile odgovarajuće grupe supstituenti (npr., Postupci S, T i W). Naročito, atom azota laktama može se modifikovati N-alkilacijom sa pogodnim zaštićenim piridin-2(1H)-onom, kao što je 2-benziloksi-3-hlorometil-4,6-dimetil-piridin, koji se može deprotektovati da bi se obezbedio supstituisani piridin-2(1H)-on.
[0391] Ovi i drugi postupci su dati primerima za pripremu ovde obezbeđenih primera. Stručnjaci će shvatiti da izbor početnih materijala i naročitog redosleda koraka, uključujući, npr., formiranje laktam prstena, instalaciju ili manipulaciju različitim supstituentskim grupama na fuzionisanom laktamu ili njegovim prekursorima, i ugradnju piridinon dela, može se varirati izborom pogodne sintetičke strategije.
[0392] Sintetički primeri su obezbeđeni kroz Primere i u Tabelama 1 i 2 u nastavku. EZH2 IC50vrednosti (µM) za divlji tip EZH2 i mutantni Y641 N EZH2 su obezbeđeni u Tabeli 3 za jedinjenja prema pronalasku data primerima.
[0393] Sledeće skraćenice su korišćene u primerima: "Ac" označava acetil, "AcO" ili "OAc" označava acetoksi, "AC2O" označava anhidrid sirćetne kiseline, "ACN" ili "MeCN" označava acetonitril, "AlBN" označava azobisizobutironitril, "BOC", "Boc" ili "boc" označava N-tercbutoksikarbonil, "Bn" označava benzil, "BPO" označava dibenzoil peroksid, "Bu" označava butil, "iBu" označava izobutil, "sBu" označava sek-butil, "tBu" označava terc-butil, "tBuOK" ili "KOtBu" označava kalijum terc-butoksid, "CDI" označava karbonildiimidazol, "DCM" (CH2Cl2) označava metilen hlorid, "DEAD" označava dietil azodikarboksilat, "DIAD" označava diizopropil azodikarboksilat, "DIPEA" ili "DIEA" označava diizopropil etil amin, "DBU" označava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, "DIBAL-H" označava diizobutilaluminijum hidrid, "DMA" označava N,N-dimetilacetamid, "DMAP" označava 4-dimetilaminopiridin, "DME" označava dimetoksietan, "DMF" označava N-N-dimetil formamid, "DMS" označava dimetilsulfid, "DMSO" označava dimetilsulfoksid, "dppf" označava (difenilfosfino)ferocen, "DPPP" označava 1,3-bis(difenilfosfino)propan, "Et" označava etil, "EtOAc" označava etil acetat, "EtOH" označava etanol, "HATU" označava 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, "HOAc" od "AcOH" označava sirćetnu kiselinu, "i-Pr" ili "iPr" označava izopropil, "IPA" označava izopropil alkohol, "KHMDS" označava kalijum heksametildisilazid (kalijum bis(trimetilsilil)amid), "LiHMDS" označava litijum heksametildisilazid (litijum bis(trimetilsilil)amid), "mCPBA" označava meta-hloroperoksi-benzoevu kiselinu, "Me" označava metil, "MeOH" označava metanol, "Ms" označava metansulfonat (uobičajeno označava’mezilat’), "MTBE" označava metil t-butil etar, "NBS" označava N-bromosukcinimid, "NCS" označava N-hlorosukcinimid, "NIS" označava N-jodosukcinimid, "NMM" označava N-metilmorfolin, "NMP" označava 1-metil 2-pirolidinon, "Ph" označava fenil, "RuPhos" označava 2-Dicikloheksilfosfino- 2’,6’-diizopropoksibifenil, "Selectfluor" označava Hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat), "TEA" označava trietil amin, "TFA" označava trifluorosirćetnu kiselinu, "Tf" označava trifluorometansulfonat (uobičajeno oznčen kao ’triflat’), "THF" označava tetrahidrofuran, "TMS" označava trimetilsilil, "TMSA" označava trimetilsililazid, "TsCl" označava toluensulfonil hlorid (uobičajno označen kao ’tozilat’), "SFC" označava superkritičnu tečnu hromatografiju, "TLC" označava hromatografiju na tankom sloju, "Rf" označava retencionu frakciju, "-" označava približno, "rt" označava sobnu temperaturu, "h" označava časove, "min" označava minute, "ekv." označava ekvivalente.
Priprema sintetičkih intermedijera
Jedinjenje F: Metil 8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilat
[0394]
[0395] Smeša 3,5-dibromo-4-metil-fenola (11.2 g, 42.1 mmol), 2-jodopropana (8.50 mL, 85.0 mmol), kalijum karbonata (17.5 g, 126 mmol), i anhidrovanog DMF (100 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etra (300 mL) i vode (300 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (2 x 300 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 1,3-dibromo-5-izopropoksi-2-metil-benzen (Jedinjenje A, 12.8 g, 99% prinos) kao ulje.
[0396] U rastvor 1,3-dibromo-5-izopropoksi-2-metil-benzena (Jedinjenje A, 12.8 g, 41.6 mmol) u MeOH (250 mL) u Parr-ovoj bombi od 500mL dodati su KOAc (20.0 g, 204 mmol), DPPP (1.25 g, 3.03 mmol), i Pd(OAc)2(532 mg, 2.38 mmol). Bomba je hermetički zatvorena, prečišćena azotom (3x) i CO (4x), napunjena sa CO (160 psi), i zagrevana na 100°C. Unutrašnji pritisak je porastao do 190-200 psi usled zagrevanja. Posle zagrevanja na 100°C preko noći reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Posuda je ventilirana, i prečišćena azotom (2x). Talozi su filtrirani kroz čep od CELITE® i isprani sa MeOH. Posle koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata (300 mL) i vode (300 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (1 x 300 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio dimetil estar 5-izopropoksi-2-metil-izoftalne kiseline (Jedinjenje B, 10.9 g, 99% prinos) kao ulje.
[0397] U rastvor dimetil estra 5-izopropoksi-2-metil-izoftalne kiseline (Jedinjenje B, 14.5 g, 54.5 mmol) u CCl4(250 mL) dodat je NBS (11.2 g, 60.0 mmol). Posle mešanja smeše na 85°C u trajanju od 5 minuta, dodat je AIBN (2.69 g, 16.4 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i talozi su filtrirani i odbačeni. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0-40%, EtOAc/heptani) da bi se dobio dimetil estar 2-bromometil-5-izopropoksi-izoftalne kiseline (Jedinjenje C, 17.5 g, 93% prinos) kao bistro ulje koje je očvrslo usled stajanja.
[0398] U rastvor dimetil estra 2-bromometil-5-izopropoksi-izoftalne kiseline (Jedinjenje C, 17.4 g, 50.5 mmol) u DMSO (200 mL) dodat je NaCN (3.71 g, 75.7 mmol) u H2O (20 mL). Dobijena reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu (500 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 300 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (1 x 300 mL), sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane pod vakuumom, i prečišćene pomoću hromatografije na koloni (0-40%, EtOAc/heptani) da bi se dobio dimetil 2-(cijanometil)-5-(propan-2-iloksi)benzen-1,3-dikarboksilat (Jedinjenje D, 12.8 g, 87% prinos) kao bistro ulje koje usled stajanja očvršćava.
[0399] Dimetil 2-(cijanometil)-5-(propan-2-iloksi)benzen-1,3-dikarboksilat (Jedinjenje D, 1.04 g, 3.57 mmol) i kobalt (II) hlorid heksahidrat (2.56 g, 10.7 mmol) su rastvoreni u MeOH (60 mL) i hlađeni u ledenom kupatilu. NaBH4(853 mg, 21.4 mmol) je dodavan u delovima i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova. U reakcionu smešu je dodat NH4Cl (zasićeni, vodeni, 25 mL), H2O (25 mL), i EtOAc (50 mL). Rastvor je ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Preostale čvrste supstance su filtrirane i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (0-60%, EtOAc/heptani) da bi se dobio metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilat (Jedinjenje E, 644 mg, 69% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.35 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 3.52 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H); MS 264.1 [M+H].
[0400] U rastvor metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata (Jedinjenje E, 400 mg, 1.52 mmol) u AcOH (5 mL) dodat je NCS (416 mg, 3.04 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen sa H2O i NaHCO3(zasićen, vodeni). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i organski sloj je prečišćen hromatografijom na koloni (50% EtOAc/heptani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje F, 180 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.40 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 4.62 (dt, J=12.07, 6.13 Hz, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 7.61 (s, 1 H); MS 298.0 [M+H].
Jedinjenje K: 2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-(hlorometil)-6-metilpiridin
[0401]
[0402] U -40°C rastvor terc-butil(dimetil)(prop-2-in-1-iloksi)silana (1.70 g, 10 mmol) u THF (6 mL) ukapavanjem je dodat iPrMgCl·LiCl (8.46 mL, 11 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -20°C. Rastvor N-metoksi-N-metilacetamida (1.13 g, 11.0 mmol) u THF (4 mL) je hlađen do -10°C i rastvor alkina je dodat u rastvor Weinreb amida preko kanile. Reakciona smeša je mešana je na -10°C u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u smešu zasićenog NH4Cl i leda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen sa Mg2SO4, filtriran, zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}pent-3-in-2-on (Jedinjenje G, 1.5 g, 64%) kao ulje.
[0403] U 0°C rastvor 2-cijanoacetamida (1.74g, 20.7 mmol) i tBuOK (2.32g, 20.7 mmol) u DMSO (48 mL) ukapavanjem je dodat 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pent-3-in-2-on (Jedinjenje G, 4.4 g, 21.0 mmol). Reakciona smeša je dobila svetlo narandžastu boju. Reakciona smeša je mešana 2 časa na 0°C, zatim ugašena sa NH4Cl (zasićeni, vodeni) i razblažena vodom što izaziva taloženje čvrstih supstanci. Čvsrte supstance su sakupljene filtracijom i sušene pod vakuumom da bi se dobio 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Jedinjenje H, 5.0 g, 86%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca.
[0404] Smeša 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje H, 6.6 g, 24 mmol), Ag2O (6.3 g, 27 mmol), i benzilhlorida (4.1 g, 33 mmol) u toluenu (79 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 21 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE®, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-30%, EtOAc/heptan) da bi se dobio 2-(benziloksi)-4-({[tercbutil(dimetil)-silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-karbonitril (Jedinjenje I, 6.5 g, 74%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca.
[0405] U 0°C rastvor 2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje I, 1.0 g, 2.8 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NaBH4(81 mg, 2.1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio [2-(benziloksi)-4-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-il]metanol (Jedinjenje J, 147 mg, 14%) kao čvrsta supstanca.
[0406] U 0°C rastvor NCS (70.2 mg, 0.515 mmol) u DCM (2 mL) dodat je DMS (34.9 mg, 0.562 mmol). Reakciona smeša je hlađena do -40°C, zatim je ukapavanjem dodat rastvor [2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-il]metanola (Jedinjenje J, 175 mg, 0.468 mmol) u DCM (1 mL) održavajući untrašnju temperaturu ispod -30°C. Pošto je dodavanje završeno reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 3 časa. Reakciona smeša je isprana fiziološkim rastvorom, sušena sa MgSO4, filtrirana, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-30% EtOAc/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje K, 120 mg, 65%) kao ulje.
<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 6.94 (s, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H); MS 392 [M+H].
Jedinjenje P : 8-hloro-6-fluoro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on [0407]
[0408] Rastvor 4-fluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (1.30 g, 7.64 mmol) i TEA (1.25 mL, 8.97 mmol) u sulfolanu (6.0 mL) tretiran je sa HATU (3.25 g, 8.55 mmol). Posle 10 minuta, dodat je aminoacetaldehid dimetilacetal (0.925 mL, 8.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sa konc. H2SO4(15 mL) i mešana na 60°C u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je sipana preko leda i dovedena do pH~4 sa 10M NaOH (~55mL.). Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio 6-fluoro-7-metoksiizohinolin-1(2H)-on (Jedinjenje L, 1.32 g, 89%) kao beli prah.
[0409] Suspenzija 6-fluoro-7-metoksiizohinolin-1(2H)-ona (Jedinjenje L, 0.531 g, 2.75 mmol) i 10% Pd/C u EtOH (20 mL) je snažno mešana pod pokrivačem od H2(baloon) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-fluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Jedinjenje M, 430 mg, 80%) kao beli prah.
[0410] U 0°C rastvor 6-fluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Jedinjenje M, 0.428 g, 2.19 mmol) u DCM (15 mL) dodat je boron tribromid (1.0M u DCM, 6.00 mL, 6.00 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas, zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja od 4 časa, dodati su voda (25 mL) i EtOAc (100 mL) i smeša je snažno mešana. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-fluoro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on (Jedinjenje N, 355 mg, 89%).
[0411] U rastvor 6-fluoro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Jedinjenje N, 0.110 g, 0.607 mmol) u DMF (1 mL) dodat je n-hlorosukcinamid (0.0780 g, 0.584 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i rastvor je ekstrahovan sa DCM (x 3). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 8-hloro-6-fluoro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Jedinjenje O, 131 mg, 100%) kao bistro ulje.
[0412] U rastvor 8-hloro-6-fluoro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Jedinjenje O, 131 mg, 0.607 mmol) u DMF (3.0 mL) dodat je cezijum karbonat (0.210 g, 0.645 mmol) i izo-propil jodid (0.0850 mL, 0.850 mmol). Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom (2 X) i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (40-100% EtOAc/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje P, 62 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca. MS 258 [M+H].
Jedinjenje R: 8-hloro-4,4-difluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0414] U rastvor Jedinjenja-a (0.451 g, 2.15 mmol) u acetonitrilu (25 mL) dodata je voda (0.30 mL) i 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (0.831 g, 2.35 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 časa. Reakciona smeša je sipana u etil acetat i isprana sa 1:1 vodom/fiziološkim rastvorom i zatim fiziološkim rastvorom. Etil acetatni sloj je koncentrovan, i dobijeni svetlo žuti prah (Jedinjenje-b) je rastvoren u dihlorometanu (15 mL) i tretiran metilsulfonskom kiselinom (0.90 mL, 14 mmol). Posle 3 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dihlorometanski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da bi se dobilo Jedinjenje-c (0.269 g, 56%) kao svetlo narandžasti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s., 1 H), 7.62 (s, 2H), 7.15 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H); MS 228 [M H]<+>.
[0415] U rastvor 8-hloro-4-fluoro-7-metoksiizohinolin-1(2H)-ona (Jedinjenje-c, 0.267 g, 1.17 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodata je voda (1.0 mL) i 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (0.505 g, 1.43 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 1:1 vodom/fiziološkim rastvorom i zatim fiziološkim rastvorom. Etil acetatni sloj je koncentrovan da bi se dobio 8-hloro-4,4-difluoro-3-hidroksi-7-metoksi-3,4-dihidro-izohinolin-1(2H)-on (Jedinjenje Q, 309 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (12.0 mL) i tretirana sa trietilsilanom (1.00 mL, 6.26 mmol) i metilsulfonskom kiselinom (0.300 mL, 4.26 mmol). Posle 8 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je odlivena iz čvrstih supstanci, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (Biotage SNAP Ultra, 10g, gradijent od 40-90% etil acetata u heptanu) da bi se dobilo Jedinjenje R (0.038 g, 13%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (dt, J=3.54, 12.25 Hz, 2H); MS 248 [M H]<+>.
Jedinjenje V: 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-on
[0416]
[0417] Natrijum (23 g, 0.99 mol) je u delovima dodat u suvi MeOH (800 mL). Posle dodavanja, smeša je mešana jedan čas sve dok veći deo natrijuma nije rastvoren. U reakcionu smešu je dodat 2-hloro-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (110 g, 0.66 mol). Dobijena smeša je zagrevana na 70°C i mešana četiri časa. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/ EtOAc, 10:1) da bi se dobio 2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Jedinjenje S, 103 g, 100 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0418] LiAlH4(48.0 g, 1.27 mol) je u delovima dodat u MTBE (600 mL) na sobnoj temperaturi. U suspenziju je u delovima dodat 2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Jedinjenje S, 103 g, 0.636 mol) u MTBE/THF (1:1,600 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas, zatim je ugašena vodom (75 mL). Talog je sakupljen filtracijom i čvrste supstance su isprane sa THF (3 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 1-(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamin (Jedinjenje T), koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0419] U rastvor 1-(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamina (Jedinjenje T) u THF (500 mL) u delovima je dodat BoC2O (138.1 g, 0.636 mol). Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol estar/ EtOAc, 10:1) da bi se dobio terc-butil [(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamat (Jedinjenje U, 140g, 83% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
[0420] Rastvor terc-butil [(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamata (Jedinjenje U, 140 g, 0.52 mol) u 6N HCl (500 mL) zagrevan je na 100°C i mešan šest časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rekristalizovan sa EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje V, 77 g, 55%) kao hidrohloridne soli.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.31 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.31-2.30 (s, 6H); MS 175.1 [M+Na].
Jedinjenje Z: 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin
[0421]
[0422] U rastvor 2-hidroksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (85.0 g, 0.574 mol) i benzil hlorida (87.0 g, 0.688 mol) u toluenu (800 mL) dodat je Ag2O (146 g, 0.631 mol). Reakciona smeša je mešana je na 110°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i čvrste supstance su isprane sa CH2Cl2. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (petrol etar/EtOAc) da bi se dobio 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin- 3-karbonitril (Jedinjenje W, 89 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca.
[0423] 44.5 g X 2 serije: U mešani rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje W, 44.5 g, 187 mmol) u CH2Cl2(500 mL) ukapavanjem je dodat DIBAL-H (224 mL, 224 mmol, 1 M u toluenu) na 0 ~ 5°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatna 3 časa. Smeša je ugašena sa 1 N HCl (200 mL) i snažno je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa 4N NaOH (20 mL) i dvofazna smeša je filtrirana i isprana sa CH2Cl2(500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(200 mL), spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc) da bi se dobio 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehid (Jedinjenje X, 70 g, 78%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0424] 35 g X 2 serije: U 0°C rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehida (Jedinjenje X, 35.0 g, 145 mmol) u CH3OH (1000 mL) u delovima je dodat NaBH4(6.60 g, 174 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen sa NaHCO3(zasićeni, vodeni). Pošto je oslobađanje mehurića prestalo, vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (petrol etar/EtOAc) da bi se dobio [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanol (Jedinjenje Y, 43 g, 61 %) kao bezbojno ulje.
[0425] 21.5 g x 2 serije: U rastvor [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanola (Jedinjenje Y, 21.5 g, 88.5 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(400 mL) dodat je SOCl2(16.0 g, 133 mmol) na -40°C pod N2. Smeša je mešana na -40°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u led-vodu (300 mL) i podešena do pH 7-8 sa NaHCO3(čvrst). Smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 100:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje Z, 27.5 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS 261.9 [M H].
Jedinjenje EE: 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4-etil-6-metilpiridin
[0426]
[0427] Rastvor 2-cijano-acetamida (841 mg, 10.0 mmol) u DMSO (20 mL) i kalijum tercbutoksida (1.18 g, 10.5 mmol) mešan je na 23°C u trajanju od 30 minuta. Smeša je hlađena do 0°C, zatim je dodat pent-3-in-2-on (1.1 mL, 10 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (3 mL), zatim razblažena vodom (10 mL) što izaziva taloženje čvrste supstance. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su sušene pod vakuumom da bi se dobio 4-etil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Jedinjenje AA, 1.2 g, 71 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0428] Smeša 4-etil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje AA, 1.1 g, 6.8 mmol), (hlorometil) benzena (1.1 mL, 9.4 mmol, 1.4 ekviv.) i srebro (I) oksida (1.8 g, 7.7 mmol) u anhidrovanom toluenu (22.7 mL) je zagrevana na 110°C u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je hlađena do 23°C, zatim filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da bi se dobio 2-(benziloksi)- 4-etil-6-metilpiridin-3-karbonitril (Jedinjenje BB, 1.42 g, 83%) kao bezbojno ulje.
[0429] U -5°C rastvor 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje BB, 0.687 g, 2.72 mmol) u dihlorometanu (9 mL) dodat je 1M diizobutilaluminijum hidrid u dihlorometanu (3 mL, 3 mmol). Posle 3 časa reakciona smeša je ugašena sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 mL), zatim mešana u trajanju od 15 minuta. Dodat je 2M vodeni rastvor Rochelle-ove soli (3 mL), zatim je dobijena smeša filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (40 mL), ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran, zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da bi se dobio 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbaldehid (Jedinjenje CC, 323 mg, 46%) kao bezbojno ulje.
[0430] U 0°C rastvor 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbaldehida (Jedinjenje CC, 323 mg, 1.28 mmol) u metanola (4.27 mL) dodat je natrijum borohidrid (54 mg, 1.41 mmol). Posle 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim razblažena etil acetatom (20 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim sušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da bi se dobio [2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-il]metanol (Jedinjenje DD, 280 mg, 85% prinos) kao bezbojno ulje.
[0431] U 0°C rastvor N-hloro sukcinamida (81.5 mg, 0.598 mmol) u dihlorometanu (2.47 mL) dodat je dimetil sulfid (48 ul, 0.653 mmol). Reakciona smeša je zatim hlađena do -20°C i ukapavanjem je dodat rastvor [2-(benziloksi)- 4-etil-6-metilpiridin-3-il]metanola (Jedinjenje DD, 140 mg, 0.554 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Posle 2 časa reakciona smeša je sipana u fiziološki rastvor (5 mL), zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (10 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran, zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje EE, 35 mg, 23% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (hloroform-d) δ 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.65 (s, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Jedinjenje HH: metil 3-bromo-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi]benzoat
[0432]
[0433] Rastvor 3-bromo-2-metilbenzoeve kiseline (2.98 g, 13.9 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran cezijum karbonatom (4.56 g, 13.9 mmol) i jodometanom (0.900 mL, 14.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Rastvor je sipan u etil acetat i ispran vodom (3 X) i fiziološkim rastvorom. Etil acetatni sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 3-bromo-2-metilbenzoat (Jedinjenje FF, 2.70 g, 85% prinos) kao bistro ulje.
[0434] Rastvor metil 3-bromo-2-metilbenzoata (Jedinjenje FF, 2.40 g, 10.5 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (50 mL) i anhidridu trifluorosirćetne kiseline (20 mL) u hermetički zatvorenoj epruveti je tretiran kalijum persulfatom (3.12 g, 11.5 mmol) i dihloro(pcimen)rutenijum(II) dimerom (0.170 g, 0.278 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 85°C preko noći. Ispraljive materije su uklonjene pod vakuumom i dobijeni ostatak je apsorbovan u dihlorometanu i vodi. Vodena faza je dovedena do pH~5 sa K3PO4(zasićeni vodeni). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je prečišćen hromatografijom na koloni (0-30% etil acetat/heptan) da bi se dobio metil 3-bromo-6-hidroksi-2-metilbenzoat (Jedinjenje GG, 1.94 g, 75%) kao bistro ulje.
[0435] Rastvor metil 3-bromo-6-hidroksi-2-metilbenzoata (Jedinjenje GG, 1.94 g, 7.90 mmol) u DMF (25 mL) je tretiran cezijum karbonatom (3.45 g, 10.0 mmol) i zatim 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom (2.06 g, 9.84 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, i isprana vodom (2X) i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo braon ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (0-25%, etil acetat/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje HH, 2.11 g, 67% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.68 (t, J=3.36 Hz, 1 H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.00 (td, J=4.77, 11.37 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=3.06, 8.59, 11.34 Hz, 1 H), 3.74-3.80 (m, 1 H), 3.49-3.56 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 1 H), 1.67-1.77 (m, 1 H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H).
Jedinjenje LL: terc-butil((2-benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)2-hidroksietil)karbamat [0436]
[0437] Smeša 2-hidroksi-4,6-dimetilnikotinonitrila (5.3 g, 36 mmol), benzil hlorida (5.7 mL, 45 mmol), srebro(I)oksida (9.2 g, 40 mmol) i toluena (50 mL) zagrevana je na 110°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 20 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i čvrste supstance su filtrirane i isprane dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (40% EtOAc/ Heptan) da bi se dobio 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinonitril (Jedinjenje II, 8.1 g, 94% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0438] U ohlađeni (0°C) rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinonitrila (Jedinjenje II, 8.1 g, 34 mmol) u dihlorometanu (100 mL) ukapavanjem je dodat rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u dihlorometanu, 41 mL, 41 mmol). Dobijena mseša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, zatim pažljivo ugašena ukapavanjem 1N hlorovodonične kiseline (75 mL). Rastvor je neutralizovan sa 4N natrijum hidroksidom, zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 75 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinaldehid (Jedinjenje JJ, 6.4 g, 78% prinos) kao narandžasto ulje.
[0439] U suspenziju 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinaldehida (Jedinjenje JJ, 6.4 g, 27 mmol) u metanolu (100 mL) dodat je 2-aminoetanol (8.34 mL, 133 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je hlađena do 0°C. U jednom deluje dodat natrijum cijanoborohidrid (4.9 g, 66 mmol) i reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Metanol je uklonjen pod vakuumom, zatim je ostatak razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (EtOAc) da bi se dobio 2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)-etanol (Jedinjenje KK, 4.2 g, 55% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0440] U suspenziju 2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)etanola (Jedinjenje KK, 3.0 g, 10 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je trietilamin (4.4 mL, 32 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (2.8 g, 13 mmol). Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 75 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje LL, 4 g, 98% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (2 H, d, J=7.07 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 5.34 (2 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 4.47 (2 H, s), 3.23 - 3.30 (2 H, m), 2.92 - 3.06 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.36 (9 H, br. s.); MS 387 [M H]. Jedinjenje PP: metil 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat
[0441]
[0442] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (6.00 g, 40.0 mmol) u DMF (40 mL) dodat je K2CO3(11.4 g, 82.8 mmol) aind 2-jodopropan (8.28 g, 82.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim zagrevana na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen sa Na2SO4, odliven i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-30%, EtOAc/heptan) da bi se dobio propan-2-il 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat (Jedinjenje MM, 4.0 g, 40%) kao bezbojno ulje.
[0443] U rastvor propan-2-il 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoata (Jedinjenje MM, 3.97 g, 16.8 mmol) u THF (40 mL) dodat je 2N NaOH (25.2 mL, 50.4 mmol). Reakciona smeša je dobila svetlo žutu boju i zagrevana je na 65°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je zakišeljen sa 10% HCl (vodeni), zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen sa Na2SO4, zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeva kiselina (Jedinjenje NN, 4.0 g, 100%) kao ulje.
[0444] U rastvor 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeve kiseline (Jedinjenje NN, 1.08 g, 5.56 mmol) u AcOH (5 mL) dodat je Br2(888 mg, 5.56 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo ulje. Sirovo ulje je rastvoreno u MeOH (20 mL), zatim je dodata H2SO4i dobijena smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen sa Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeva kiselina (Jedinjenje OO, 1.3 g, 86%) kao ulje koje usled stajanja očvršćava do žuto-mrke čvrste supstance.
[0445] U 0°C rastvor 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeve kiseline (Jedinjenje OO, 1.30 g, 4.80 mmol) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (810 mg, 6.19 mmol), a zatim DMF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1.5 časa, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH (15 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen sa Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50%, EtOAc/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje PP, 894 mg, 65%) kao ćilibarno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.33 (d, J=6.11 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.50 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H); MS 287 [M H].
Jedinjenje QQ: 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzoeva kiselina
[0446]
[0447] U 0°C rastvor 2-fluoro-6-metil-benzoeve kiseline (1.48 g, 9.60 mmol) u konc. H2SO4(40 mL) dodat je NBS (1.79 g, 10.1 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa.
Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (200 mL), i ekstrahovana sa etrom (2 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Jedinjenje QQ, 2.15 g, 96% prinos) kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.64 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H); MS 231.0 [M+H].
Primeri
Opštio postupci i reprezentativni primeri
Postupak A
Primer 1: 8-hloro-7-(difluorometoksi)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on
[0448]
[0449] U mešanu suspenziju 6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (15.0 g, 93.0 mmol) i Et3N (28.2 g, 279 mmol) u MeOH (200 mL) dodat je NH2OH.HCl (12.8 g, 186 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodat EtOAc (300 mL). Rastvor je ispran vodom (2 x 150 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL), sušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio (1E)-N-hidroksi-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (1a, 17 g, >100%) kao bela čvrsta supstanca.
[0450] U rastvor (1E)-N-hidroksi-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (1a, 28.0 g, 158 mmol), DMAP (1.93 g, 15.8 mmol) i Et3N (63.8 g, 632 mmol) u suvom DCM (200 mL) ukapavanjem je dodat MsCl (27.5 g, 239 mmol) na 0°C. Posle dodavanja, dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je isprana vodom (150 mL), zasićenim NH4Cl (130 mL) i fiziološkim rastvorom (130 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1:1) da bi se dobio (1E)-6-metoksi-N-[(metilsulfonil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (1b, 27 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0451] U mešanu suspenziju (1E)-6-metoksi-N-[(metilsulfonil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (1b, 27 g, 106 mmol), BF3/MeOH (14% u MeOH, 16.8 g, 170 mmol) i TiCl4(32.3 g, 170 mmol) u suvom DCM (200 mL) ukapavanjem je dodat MsCl (20.9 g, 183 mmol) na 0°C. Posle dodavanja, dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. U reakcionu smešu je dodat DCM (200 mL) i rastvor je ispran zasićenim NaHCO3do pH ~ 7. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (150 mL), sušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/ MeOH) da bi se dobio 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1c, 22 g, 100%) kao siva čvrsta supstanca.
[0452] U smešu 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1c, 13.0 g, 73.9 mmol) u konc. H2SO4(120 mL) u delovima je dodavan NCS (10.4 g, 77.6 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je sipana na ledvodu (200 mL). Rastvor je bazifikovan sa Na2CO3(s) do pH 8. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol estar/EtOAc, 1:1) da bi se dobio 8-hloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1d, 7.8 g, 50%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0453] U 0°C rastvor 8-hloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1d, 7.8 g, 3.7 mmol) u suvom CH2Cl2(120 mL) ukapavanjem je dodavan BBr3(11 mL, 111 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je ukapavanjem dodat H2O (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (8 x 200 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodat EtOAc (20 mL) i petrol etar (40 mL). Smeša je filtrirana i čvrste supstance su sušene pod vakuumom da bi se dobio 8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1e, 6.6 g, 91%) kao braon čvrsta supstanca.
[0454] Smeša 8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 5.6 g, 28 mmol), i hlorida dietilkarbaminske kiseline (4.3 g, 31 mmol) u piridinu (100 mL) mešana je na 100°C u trajanju od 5 časova. U reakcionu smešu je dodat H2O (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 1 N HCl (2 x 300 mL) i fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc) da bi se dobio 8-hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamat (1f, 7.6 g, 90%) kao braon ulje.
[0455] U suspenziju NaH (2.2 g, 54 mmol, 60% u ulju) u suvom DMF (20 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 8-hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamata (1f, 8.0 g, 27 mmol) u suvom DMF (40 mL) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta. Dodat je 2-(Benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 8.5 g, 32.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je pažljivo ukapavanjem dodat H2O (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 200 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8- hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamat (1g, 14 g, 99%) kao žuto ulje.
[0456] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamata (1g, 14.0 g, 26.8 mmol) i NaOH (10.7 g, 268 mmol) u EtOH (200 mL) je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. U reakcionu smešu je dodat H2O (200 mL) i rastvor je zakišeljen sa 1 N HCl do pH 3. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. U ostatak je dodat EtOAc (20 mL) i petrol etar (100 mL). Smeša je filtrirana i čvrste supstance su sušene pod vakuumom da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1 h, 9.8 g, 87%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0457] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1 h, 0.1 g, 0.237 mmol) i KOH (0.265 g, 4.74 mmol) u CH3CN/H2O (10 mL/1 mL) dodat je dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonat (0.126 g, 0.474 mmol) na -78°C pod atmosferom N2. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 30 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i H2O (5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prelišćen pomoću prep. TLC (petrol etar/EtOAc, 4:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1i, 0.08 g, 72%) kao žuto ulje.
[0458] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1i, 0.08 g, 0.169 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je TFA (10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je rastvoren u CH2Cl2(20 mL) i zatim isprana zasićenim NaHCO3(5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep. TLC (EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 1, 43.1 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.00-6.63 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS 382.9 [M 1].
Postupak B
Primer 53: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 6-karbonitril
[0459]
[0460] U smešu 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53a, 1.7 g, 9.6 mmol) u konc. H2SO4(40 mL) ukapavanjem je dodat NIS (2.4 g, 11 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Smeša je ohlađena do 0°C i bazifikovana sa vodenim rastvorom NaOH do pH 8. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5 x 60 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (3 x 60 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1:1) da bi se dobio 8-jodo-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (53b, 2.1 g, 79%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0461] U rastvor 8-jodo-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53b, 2.08 mg, 5.22 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL) dodat je NaH (420 mg, 10.4 mmol, 60% u ulju) na 0°C pod atmosferom N2u trajanju od 30 minuta. 2-(benziloksi)- 3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 1.89 g, 7.83 mmol) je dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Smeša je ugašena sa H2O (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 80 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-jodo-7- metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (53c, 2.5 g, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0462] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-jodo-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53c, 300 mg, 0.568 mmol) u NMP (8 mL, suv) dodat je CuCN (152 mg, 1.705 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 190°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i u smešu je dodata H2O (20 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc (5 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karbonitril (53d, -0.568 mmol, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0463] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karbonitrila (53d, -0.568 mmol) u CH2Cl2(25 mL) dodata je TFA (12 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodat MeOH (100 mL) i mešan u trajanju od 0.5 časova. Smeša je filtrirana i čvsrte supstance su sušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 53, 15.9 mg, 6.7%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.58 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, 2H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS 338.1 [M+1].
Postupak C
Primer 58: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on
[0464]
[0465] Smeša 8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 120 mg, 0.610 mmol), 1,1,1-trifluoropropan- 2-il metansulfonata (526 mg, 2.74 mmol), i K2CO3(420 mg, 3.05 mmol) u suvom DMF (8 mL) mešana je u hermetički zatvorenoj epruveti na 140°C u trajanju od 48 časova. U reakcionu smešu je dodat H2O (40 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 30 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (EtOAc, Rf ~ 0.65) da bi se dobio 8-hloro-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (58a, 27 mg, 15%) kao žuto ulje.
[0466] U rastvor 8-hloro-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (58a, 50 mg, 0.17 mmol) u suvom DMF (6 mL) u delovima je dodavan NaH (60% u ulju, 21 mg, 0.51 mmol) na 0°C pod atmosferom N2. Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 minuta i zatim je dodat 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 76 mg, 0.29 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat H2O (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 15 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 6:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (58b, 70 mg, 80%) kao bezbojno ulje.
[0467] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (58b, 70 mg, 0.14 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodata je TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 58, 20 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform): δ 11.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (d, 1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57-4.54 (t, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.33-2.25 (d, 6H), 1.55 (s, 3H); MS 428.9 [M+H].
Primer 296: 1,4-anhidro-3-deoksi-2-O-{5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-okso- 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il}-L-treo-pentitol
Deo 1.
[0468]
Deo 2.
[0469]
[0470] Deo 1. Oksalil hlorid (34 mL, 0.395 mol) je dodat u rastvor 3-metoksi-2-nitrobenzoeve kiseline (60 g, 0.305 mol) u suvom dihlorometanu (600 mL), a zatim N,N-dimetilformamid (0.6 mL, 7.8 mmol), koji započinje blago oslobađanje gasa. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa, zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonile ispraljive materije. Sirovi kiseli hlorid je rastvoren u suvom dihlorometanu (150 mL), zatim je dodavan ukapavanjem u ohlađeni (5°C) rastvor aminoacetaldehid dietilacetala (48 mL, 0.33 mol) i trietilamina (52 mL, 0.374 mol) u suvom dihlorometanu (250 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa, zatim isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobio N-(2,2-dietoksietil)-3-metoksi-2-nitrobenzamid (296a, 92 g, 97% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 335 [M+1].
[0471] Smeša N-(2,2-dietoksietil)-3-metoksi-2-nitrobenzamida (296a, 92 g, 0.295 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (1 L) mešana je na 70°C tri časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je lagano sipana u ledenu vodu (3 L), izazivajući formiranje čvrstog taloga. Talog je sakupljen filtracijom. Filter kolač je ispran vodom (1 L) i sušen da bi se proizveo 7-metoksi-8-nitroizohinolin-1(2H)-on (296b, 60 g, 92% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 6.66-6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H).
[0472] Suspenzija 7-metoksi-8-nitroizohinolin-1(2H)-ona (296b, 30 g, 0.136 mol) i 10% paladijum na uglju (15 g, 0.014 mol) u etanolu (1 L) mešana je na 40°C pod vodonikom (20 psi) u trajanju od 72 časa. Smeša je filtrirana kroz celit, posuda i filter traka su isprani etanolom (1 L), i spojeni filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 8-amino-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296c, 24 g, 92% prinos) kao braon ulje. MS: 193 [M+1].
[0473] N-hlorosukcinimid (20 g, 0.147 mol) je dodat u rastvor 8-amino-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296c, 24 g, 0.125 mol) u N,N-dimetilformamidu (250 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je podeljen između vode (100 mL) i etil acetata (5 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (5 x 100 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani do sušenja. Ostatak je triturisan sa acetonitrilom (200 mL), i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Posle sušenja, 8-amino-5-hloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296d, 12.5 g, 44% prinos) je dobijen kao plava čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.81-2.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
[0474] Izopentil nitrit (20 mL, 0.149 mol) je ukapavanjem dodavan u zagrejanu (55°C) suspenziju bakar (II) hlorida (40 g, 0.298 mol) i litijum hlorida (38 g, 0.905 mol) u acetonitrilu (500 mL). Smeša je mešana na toj temperaturi u trajanju od 5 minuta, zatim je u delovima dodat 8-amino-5-hloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296d, 20 g, 0.089 mol). Pošto je dodavanje završeno, mešanje je nastavljeno na 55°C u trajanju od 45 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim vodenim rastvorom ammonijum hlorida (300 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi 5,8-dihloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296e, 20 g, 90% čistoća, 92% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS: 245 [M+1].
[0475] Di-terc-butil dikarbonat (76 g, 0.352 mol) je dodavan u delovima u ohlađeni (0°C) rastvor sirovog 5,8-dihloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296e, 20 g, 0.082 mol) i 4-dimetilaminopiridina (30 g, 0.246 mol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL). Pošto je dodavanje završeno, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim podeljen između vode (200 mL) i etil acetata (5 x 200 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa petrol etrom/etil acetatom 100:1 do 10:1) da bi se dobio terc-butil 5,8-dihloro-7-metoksi-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (296f, 11 g, 39% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (s, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
[0476] Bor tribromid (10 mL) je dodat u ohlađeni (0°C) rastvor terc-butil 5,8-dihloro-7-metoksi-1-okso-3,4- dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (296f, 14.5 g, 45.4 mmol) u suvom dihlorometanu (100 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dodata voda (10 mL), izazivajući formiranje taloga. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (500 mL), i sušen da bi se dobio 5,8-dihloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296g, 9.2 g, 95% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.83-2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H). MS: 232 [M+1].
[0477] Deo 2. U ledeno hladnu smešu (2R)-oksiran-2-ilmetanola (2.00 g, 27.0 mmol) i imidazola (3.68 g, 54.0 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (60 mL) ukapavanjem je dodat terc-butil(hloro)difenilsilan (8.40 mL, 32.4 mmol), izazivajući formiranje belog taloga. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta, zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa. Dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida (2M, 100 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (100 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heptanu), dajući terc-butil[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]difenilsilan (296h, 8.40 g, 99% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.76 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 3.88 (dd, J=11.86, 3.30 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J=11.80, 4.71 Hz, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 2.76 (dd, J=5.14, 4.16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.14, 2.69 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H). MS: 330 [M+1].
[0478] Bakar (I) cijanid (3.60 g, 40.2 mmol) je postavljen u posudu od tri grlića pod azotom i sušen pažljivim zagrevanjem sa toplotnim pištoljem pod vakuumom. Zatim je ostavljen da se hladi do sobne temperature pod azotom. Ovaj postupak je ponovljen tri puta, i zatim je dodat anhidrovani tetrahidrofuran (80 mL). Dobijena smeša je hlađena do -78°C, i zatim je ukapavanjem dodat vinil magnezijum bromid (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 88.5 mL, 88.5 mmol) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -68°C. Heterogena smeša je zagrevana do -20°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Posle hlađenja rastvor anazad do -78°C, ukapavanjem je dodat terc-butil[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]difenilsilan (296h, 8.38 g, 26.8 mmol). Smeša je mešana, i ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature, preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 100 mL amonijum hidroksida/amonijum hlorida (1/10 2M NH4Cl), i ekstrahovana sa etil acetatom (200mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200mL), sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan do sušenja i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-20% etil acetata u heptanu), da bi se dobio (2S)-1-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}pent-4-en-2-ol (296i, 5.68 g, 62% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 5.75 - 5.87 (m, 1 H), 5.03 - 5.14 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 2.45 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS: 358 [M+18].
[0479] Rastvor (2S)-1-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}pent-4-en-2-ola (296i, 5.60 g, 16.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL) je hlađen do 0°C i tretiran rastvorom tetrabutilamonijum fluorida (1 M u tetrahidrofuranu, 18.3 mL, 18.3 mmol). Smeša je mešana i ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom jednog časa, zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heptanu), dajući (2S)-pent-4-en-1,2-diol (296j, 1.25 g, 73% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (ddt, J=17.16, 10.10, 7.15, 7.15 Hz, 1H), 5.08 - 5.21 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=10.94, 7.40 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 1 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.17 - 2.32 (m, 2H).
[0480] Smeša (2S)-pent-4-en-1,2-diola (296j, 1.20g, 11.7 mmol) i natrijum bikarbonata (2.96 g, 35.2 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (40 mL) je mešana deset minuta na sobnoj temperaturi, zatim hlađena do 0°C u ledenom kupatilu. Dodat je jod (8.95 g, 35.2 mmol) i mešanje je nastavljeno dva časa, kako je smeša ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Rastvor je razblažen dietil etrom (100 mL), ispran sa 1M vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heptanu), dajući smešu (3S,5S)-5-(jodometil)tetrahidrofuran-3-ola i (3S,5R)-5-(jodometil)tetrahidrofuran-3-ola (296k, 2.19 g, 82% prinos).
[0481] Smeša (3S,5S)-5-(jodometil)tetrahidrofuran-3-ola i (3S,5R)-5-(jodometil)tetrahidrofuran-3-ola (296k, 2.16 g, 9.47 mmol) je rastvorena u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (40 mL). Dodati su kalijum 4-nitrobenzoat (2.98 g, 14.2 mmol) i 18-kruna-6 (3.76 g, 14.2 mmol) i smeša je mešana na 90°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (100mL). Organska faza je isprana vodom (100mL) i fiziološkim rastvorom (100mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana do sušenja, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetate u heptanu), da bi se dobio proizvod kao smeša diastereomera: ((2S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata i ((2R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata (296l, 1.13 g, 45% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.33 (m, 4H), 4.46 - 4.64 (m, 3H), 4.36 (dd, J=11.68, 6.66 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=9.90, 4.03 Hz, 0.76H), 3.93 - 3.99 (m, 0.24H), 3.80 -3.88 (m, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 0.25H), 2.08 - 2.17 (m, 0.77H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 1.57 (br. s., 1 H).
[0482] Smeša ((2S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata i ((2R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata (296l, 700 mg, 2.62 mmol) je spojena sa trietilaminom (1.10 mL, 7.89 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (12 mL). Dodat je metansulfonil hlorid (400 µL, 5.17 mmol), izazivajući neznatnu egzotermu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od tri časa, reakciona smeša je podeljena između vode (50 mL) i dihlorometana (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 20-100% etil acetata u heptanu). Manje polarni pik je bio željeni pojedinačni diastereomer, ((2R,4S)-4-((metilsulfonil)oksi)tetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoat (296m, 672 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 2H), 5.34 - 5.43 (m, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.47 (dd, J=14.24, 5.81 Hz, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H).
[0483] Rastvor ((2R,4S)-4-((metilsulfonil)oksi)tetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata (296m, 300 mg, 0.869 mmol), 5,8-dihloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296g, 222 mg, 0.956 mmol), i cezijum karbonata (566 mg, 1.74 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) je zagrevan do 100°C u trajanju od tri časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50mL), isprana vodom (2 x 50mL) i fiziološkim rastvorom (50mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana do sušenja, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heptanu) da bi se dobio 2,5-anhidro-3-deoksi-4-O-(5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 7-il)-1-O-(4-nitrobenzoil)-L-treo-pentitol (296n, 128 mg, 31% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.33 (m, 4H), 7.03 (s, 1 H), 6.09 (br. s., 1 H), 4.99 (td, J=4.28, 1.96 Hz, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 4.27 (d, J=10.64 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=10.58, 4.34 Hz, 1 H), 3.48 (td, J=6.36, 3.91 Hz, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=14.24, 8.19, 6.42 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=14.12, 5.07 Hz, 1H). MS: 481 [M+1]
[0484] Rastvor kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 645 µL, 0.645 mmol) je dodavan ukapavanjem u ohlađeni (0°C) rastvor 2,5-anhidro-3-deoksi-4-O-(5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1-O-(4-nitrobenzoil)- L-treo-pentitola (296n, 120 mg, 0.249 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (4 mL). Posle mešanja u trajanju od 30 minuta, dodat je rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 71 mg, 0.273 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) i mešanje je nastavljeno na 0°C još 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL), isprana vodom (2 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana do sušenja, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heptanu), dajući 1,4-anhidro-2-O-(2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-deoksi-L-treo-pentitol (296o, 36 mg, 26% prinos) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 3H), 6.94 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10.39, 3.91 Hz, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 2.16 (m, 2H). MS: 557 [M+1].
[0485] Rastvor 1,4-anhidro-2-O-(2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-deoksi-L-treo-pentitola (296o, 36 mg, 0.065 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tri časa. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je podeljen između etil acetata (20 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 mL). Vodeni sloj je nazad ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanola u etil acetatu) da bi se dobio 1,4-anhidro-3-deoksi-2- O-{5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il}-L-treo-pentitol (Primer 296, 12 mg, 40% prinos), kao čvrsta supstanca, posle liofilizacije.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.14 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.93 - 5.02 (m, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=10.39, 4.28 Hz, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J=14.09, 7.79, 6.60 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (dd, J=13.94, 5.50 Hz, 1 H).
Postupak D
Primer 253: 5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4- dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0486]
[0487] Smeša 3-hloro-2-metilbenzoeve kiseline (100 g, 0.58 mol), N-hlorosukcinimida (90 g, 0.67 mol) i paladijum (II) acetata (14.7 g, 65.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 L) mešana je na 110°C pod atmosferom azota preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su cezijum karbonat (378 g, 1.16 mol) i jodoetan (317 g, 2.03 mol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je sišana u smešu vode (1 L) i metil terc-butil etra (800 mL). Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i slojevi filtrata su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa novom količinom metil terc-butil etra (600 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1.2 L), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 50:1 petrol etrom/etil acetatom), dajući etil 3,6-dihloro-2-metilbenzoat (253b, 110 g, ~ 80% čist, 80% prinos) kao žuto ulje.
[0488] Rastvor 3,6-dihloro-2-metilbenzoata (253b, 120 g, 0.52 mol) i N-bromosukcinimida (147 g, 0.82 mol) u hloroformu (1 L) je tretiran sa azobisizobutironitrilom (25.3 g, 0.15 mol) i smeša je refluksovana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena dihlorometanom (800 mL) i isprana vodom (1.2 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (800 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1.5 L), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio etil 2-(bromometil)-3,6-dihlorobenzoat (253c, 160 g, 100% prinos) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0489] Rastvor natrijum cijanida (75.12 g, 1.53 mol) u vodi (300 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor etil 2-(bromometil)-3,6-dihlorobenzoata (253c, 320 g, 1.03 mol) u dimetilsulfoksid (2.4 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je sipana us mešu vode (4 L) i metil terc-butil etra (2 L), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (2L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 L), sušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 30:1 petrol etrom/etil acetatom), dajući etil 3,6-dihloro-2-(cijanometil)benzoat (253d, 150 g, ~ 75% čist, 47% prinos) kao žuto ulje.
[0490] Kobalt (II) hlorid heksahidrat (166 g, 0.70 mol) je dodat u rastvor na sobnoj temperaturi etil 3,6- dihloro-2-(cijanometil)benzoata (253d, 90 g, 0.35mol) u etanolu (1.5 L), i dobijena smeša je hlađena do 0°C. U delovima je dodat natrijum borohidrid (66.3 g, 1.74 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim refluksovana preko noći. Dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Čvrste supstance u filter kolaču su mešane u etil acetatu (600 mL), i zatim ponovo filtrirane. Ovaj postupak je ponovljen drugi put. Spojeni filtrati su dodati u originalni filtratni ostatak, i ovaj organski rastvor je ispran vodom (800 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), sušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253e, 29.3 g, 39% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0491] U rastvor 5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253e, 40 g, 0.186 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (200 mL) na 60°C u delovima je dodat N-bromosukcinimid (49.7 g, 0.279 mol). Mešanje je nastavljeno na 60°C u trajanju od 2 časa, zatim je dodata nova količina N-bromosukcinimida (5 g.28 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od još 1 časa, smeša je sipana na ledenu vodu (500 mL), zatim ekstrahovana dihlorometanom (3 x 500 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani in vacuo. Ostatak je mešan u etil acetatu (40 mL) i petrol etru (20 mL), i dobijene čvrste supstance su sakupljene filtracijom i sušene pod vakuumom da bi se dobio 7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253f, 41 g, 75% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0492] Rastvor kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 190 mL, 0.19 mol) je ukapavanjem dodavan u ohlađeni (0°C) rastvor 7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253f, 47 g, 0.16 mol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (500 mL) pod atmosferom azota. Mešanje je nastavljeno na 0°C u trajanju od 5 minuta, zatim je 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 40.2 g, 0.15 mol) dodat u jednom delu. Posle mešanja u trajanju od 10 minuta na 0°C, smeša je tretirana sa koncentrovanom sirćetnom kiselinom (2 mL) i sipana u metil terc-butil etar (600 mL). Organski rastvor je ispran vodom (800 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), sušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 30:1 do 20:1 petrol etrom/etil acetatom), dajući 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253g, 50 g, 64% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1 H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS: 521 [M+1].
[0493] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253g, 500 mg, 0.96 mmol), pinakol estra 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline (320 mg, 1.44 mmol), cezijum fluorida (437 mg, 2.88 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (70.0 mg, 0.06 mmol) u dioksanu (20 mL) je degazirana sa azotom, zatim mešana na 100°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, smeša je podeljena između vode (15 mL) i etil acetata (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10:1 petrol etrom/etil acetatom), dajući 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}- 5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253h, 400 mg, 78% prinos) kao žuto ulje.
[0494] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253h,400 mg, 0.75 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) mešan je na 45°C u trajanju od 3 časa, zatim je koncentrovan pod vakuumom da bi se uklonile isparljive materije. Ostatak je podeljen između dihlorometana (15 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (4 x 20 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10:1 dihlorometanom/metanolom) da bi se dobio 5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2[(4,6- dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 253, 250 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ 11.57 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS: 446 [M+1].
Primer 229: 5,8-dihloro-7-(1,4-dimetil-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]- 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0495]
[0496] U smešu 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253g, 500 mg, 0.96 mmol), i 1,4-dimetil-5-(tributilstananil)-1H-1,2,3-triazola (CAS: 1047637-17-1, 754 mg, 1.95 mmol) u mikrotalasnoj epruveti dodat je 1,4-dioksan (10 mL), bakar (I) jodid (28 mg, 0.14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (160 mg, 0.14 mmol). Rastvor je degaziran upotrebom struje gasa argona i degaziranje je nastavljeno u trajanju od 10 minuta. Bočica za mikrotalasni reaktor je hermetički zatvorena i smeša je zagrevana na 125°C u trajanju od 2 časa pod mikrotalasnim zračenjem. TLC (petrol etar/etil acetat =1:1, Rf: 0.5) je pokazala da je ostalo oko 50% 253g. Međutim, dodatno zagrevanje nije se pokazalo korisnim. Smeša je razblažena metil terc-butil etrom (100 mL), isprana vodom (3 x100 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom eluiranjem sa petrol etrom/etil acetatom = 1:1 da bi se dobio -{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (229a, 108 mg, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1 H), 7.44 (d, J=1.35 Hz, 2 H), 7.28 7.34 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H) MS: 446.1 [M+1].
[0497] Rastvor 229a (1.1 g, 2.1 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (25 mL) i mešan na 45°C u trajanju od 3 časa. TLC (dihlorometan/metanol =10:1, Rf: 0.5) pokazala je da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i razblažena sa dihlorometanom (30 mL), isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 20 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluiranjem sa 10: 1 dihlorometanom: metanolom) da bi se dobio 5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 229, 514 mg, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.73 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (t, J =12.8 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS: 446.1 [M+1].
Primer 66: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0498]
[0499] U rastvor 8-hloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 535 mg, 2.71 mmol) u DCM (10 mL) dodat je N-feniltrifluorometansulfonimid (870 mg, 2.44 mmol) i Et3N (630 mg, 6.23 mmol). Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 8-hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonat (66a, 795 mg, 89%) kao bezbojno ulje koje usled stajanja očvršćava.
[0500] U rastvor 8-hloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonata (66a, 300 mg, 0.910 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (205 mg, 0.956 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (74.3 mg, 0.0910 mmol), i Na2CO3(289 mg, 2.73 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa N2i mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 80°C u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je podešena do pH 7 i prečišćena pomoću preparativne hromatografije da bi se dobio 8-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (66b, 48 mg, 20%) kao ulje.
[0501] Rastvor 8-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (66b, 48.0, 0.180 mmol), 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 71.7 mg, 0.274 mmol), i KHMDS (182 mg, 0.915 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je zagrevan na 80°C preko noći. U reakcionu smešu je dodat H2O (10 mL), rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL), organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen pomoću prep hromatografije da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on (66c, 60 mg, 67%) kao bezbojno ulje.
[0502] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-ona (66c, 60 mg, 0.12 mmol) u TFA (3 mL) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću prep hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 66, 8.5 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br. s, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H); MS 397.0 [M 1].
Postupak E
Primer 76: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid
[0503]
[0504] Rastvor 8-metilizohinolin 2-oksida (1.4 g, 8.8 mmol) u AC2O (20 mL) je refluksovan u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL). U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor NaOH (20 mL, 1M). Smeša je refluksovana u trajanju od 1 časa i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da bi se dobio 8-metilizohinolin-1(2H)-on (76a, 1 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0505] Smeša 8-metilizohinolin-1(2H)-ona (76a, 1 g, 6.29 mmol) i 10% Pd/C (0.5 g) u MeOH (20 mL) je hidrogenizovana pod H2(60 psi) na 80°C u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeOH (2 x 20 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76b, 1 g, ~100%) kao siva čvrsta supstanca.
[0506] U ohlađenu konc. H2SO4(10 mL) dodat je 8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76b, 1 g, 6.21 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. Dodat je NBS (1.1 g, 6.21 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i supana u led-vodu (30 mL) uz mešanje. Suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da bi se dobio 7-bromo-8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76c, 0.63 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.
[0507] Smeša 7-bromo-8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (76c, 0.6 g, 2.5 mmol), DIPEA (2mL) i PdCl2(dppf) (0.12 g) u MeOH (20 mL) je mešana pod CO (4 MPa) na 120°C u trajanju od 48 časova u 50 mL autoklavu. Smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeOH (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da bi se dobio metil 8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat (76d, 0.41 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
[0508] U mešani rastvor metil 8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilata (76d, 100 mg, 0.46 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (0.032 g, 1.32 mmol, 60% u ulju) na 0°C pod N2. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 30 minuta, dodat je 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)-3,5-dimetilbenzen benzil 2-(hlorometil)-3,5-dimetilfenil etar (Jedinjenje Z, 180 mg, 0.69 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u led-vodu (20 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da bi se dobila 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin- 3-il]metil}-8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina (76e, 120 mg, 61%) kao žuta guma.
[0509] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilne kiseline (76e, 120 mg, 0.28 mmol), (CH3)2NH·HCl (34 mg, 0.42 mmol) i DIPEA (181 mg, 1.4 mmol) u DMF (5 mL) pod atmosferom N2dodat je HATU (214 mg, 0.56 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (10 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid (76f, 80 mg, 63%) kao bezbojna guma.
[0510] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida (76f, 80 mg, 0.175 mmol) i 10% Pd/C (10 mg) u MeOH (10 mL) je hidrogenizovana pod H2balonom na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Smeša je filtrirana i lvrste supstance su isprane sa MeOH (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc /MeOH = 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 76, 32 mg, 49.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.22-7.2 (d, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.45-3.43(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.9-2.85(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H); MS 367.9 [M+H].
Postupak F
Primer 77: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-7-(propan- 2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0511]
[0512] U rastvor metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizoamid-5-karboksilat (Jedinjenje E, 1.00 g, 3.80 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je NaOH (3.00 mL, 12.0 mmol). Dobijena reakciona smeša mešana je na 50°C u trajanju od 3 časa. Ispraljive materije su uklonjene pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (30 mL), i neutralizovan sa 1 M HCl do pH = 2-3. Talozi su formirani, sakupljeni filtracijom, isprani vodom, i sušeni u peći na 60°C pod vakuumom da bi se dobila 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilna kiselina (77a, 918 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca.
[0513] U suspenziju 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizoamid-5-karboksilne kiseline (77a, 1.76 g, 7.06 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 mL) dodat je CDl (1.43 g, 8.83 mmol). Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zatim je mešana na 100°C u trajanju od 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je TMSA (1.50 mL, 10.8 mmol). Posle mešanja reakcione smeše u trajanju od 2 časa, dodat je tbutanol (25.0 mL). Dobijena smeša mešana je na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature i koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da bi se dobio terc-butil [1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamat (77b, 958 mg, 42%) kao čvrsta supstanca.
[0514] Rastvor terc-butil [1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamata (77b, 875 mg, 2.73 mmol) i NCS (401 mg, 3.00 mmol) u MeCN (80 mL) mešan je na 75°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature i koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da bi se dobio terc-butil [8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamat (77c, 893 mg, 92%) kao čvrsta supstanca.
[0515] U rastvor terc-butil [8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamata (77c, 500 mg, 0.282 mmol) u THF (20 mL) dodat je HBr (10.0 mL, 88.4 mmol, 48% vodeni rastvor). Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, dodat je CuBr (303 mg, 2.11 mmol), a zatim je usledilo dodavanje NaNO2(1.07 mL, 1.55 mmol, 100 mg/mL rastvor). Dobijena reakciona smeša mešana je na 0°C u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je neutralizovana sa NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL), sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane pod vakuumom, i prečišćene pomoću hromatografije na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da bi se dobio 5-bromo-8-hloro-7-(propan- 2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (77d, 188 mg, 42% u dva koraka) kao čvrsta supstanca.
[0516] U rastvor 5-bromo-8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (77d, 188 mg, 0.590 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je KHMDS (2.00 mL, 2.00 mmol). Posle dodavanja, formirana je tamno crvena pasta. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, dodat je 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 170 mg, 0.649 mmol). Dobijena reakciona smeša mešana je na 100°C u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena vodom, i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane pod vakuumom, i prečišćene pomoću hromatografije na koloni (0-40% EtOAc/heptani) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hloro- 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (77e, 140 mg, 44%).
[0517] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-ona (77e, 60 mg, 0.110 mmol), terc-butil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazin-1-karboksilata (64 mg, 0.164 mmol), Na2CO3(200 µL, 0.400 mmol, 2 M rastvor), PdCl2(dppf)-DCM (9 mg, 0.011 mmol), i 1,4-dioksana (2 mL) mešana je na 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom, i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da bi se dobio terc-butil 4-{5-[2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]piridin-2-il}piperazin-1-karboksilat (77f, 46 mg, 58% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0518] Smeša terc-butil 4-{5-[2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]piridin-2-il}piperazin-1-karboksilata (77f, 46 mg, 0.063 mmol) u TFA (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Posle koncentrovanja isparljivih materija pod vakuumom, dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata (30 mL) i natrijum bikarbonata (30 mL). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (1 x 30mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane pod vakuumom, i prečišćene pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 77, 5.0 mg, 15% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.35 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=5.81 Hz, 6 H); MS 536.3 [M+H].
Postupak G
Primer 90: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N-dimetil-1-okso-7-propan-2-iloksi)- 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid
[0519]
[0520] U smešu metil 8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata (Jedinjenje F, 92.0 mg, 0.310 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 97.1 mg, 0.371 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je KHMDS (308 mg, 1.54 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je razblažen sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). pH vodenog sloja je podešena do 3-4 upotrebom 1 N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL) i organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, heptani/ EtOAc) da bi se dobila 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilna kiselina (90a, 52 mg, 33% prinos) kao ulje.
[0521] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-l-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidroizoamid-5-karboksilne kiseline (90a, 17 mg, 0.033 mmol) u DMF (1 mL) dodat je trietilamin (0.023 mL, 0.165 mmol) i HATU (14 mg, 0.035 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodat dimetilamin-HCl (4.10 mg, 0.050 mmol). Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (5 mL) i čvrsta supstanca koja se istaložila je sakupljena filtracijom i sušena pod vakuumom da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-N,N-dimetil-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid (90b, 16 mg, 89% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0522] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-N,N-dimetil-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizoamid-5-karboksamida (90b, 16 mg, 89% prinos) i TFA (1.5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 90, 11 mg, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.57 (br. s, 2 H) 2.17(s,3H) 2.13 (s,3H) 1.28 (s,3H) 1.28 (s,3H); MS:446.1 [M+1].
Modifikacije postupka G
Primer 143. N-({8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}metil)-2-(pirolidin-1-il)acetamid [0523]
[0524] Jedinjenje F je redukovano upotrebom lithium borohidrida pod standardnim uslovima za obezbeđivanje intermedijera primarnog alkohola, 143a, koji je reagovao sa jedinjenjem Z pod uslovima postupka G da bi se dobio N-alkilovani laktam 143b. Slobodan hidroksil u 143b je preveden u mezilat 143c pod standardnim uslovima, i zatim podvrgnut nukleofilnoj zameni sa kalijum ftalimidom da bi se dobio zaštićeni amin 143d. Deprotekcija ftalimida sa hidrazinom dala je primarni amin 143e, koji je spojen sa 1-pirolidinsirćetnom kiselinom upotrebom HATU da bi se dobio amid 143f. Tretman 143f sa TFA pod uslovima postupka G za uklanjanje benzil etar grupe dalo je jedinjenje iz Primera 143:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 8.34 (br. s., 1 H) 8.24 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 4.24 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 2 H) 3.09 (s, 2 H) 2.71 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 2.50 (br. s., 4 H) 2.15 (s, 3 H) 2.13 (s, 2 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.28 (d, J=6.05 Hz, 6 H); MS: 515 [M 1].
[0525] Primeri 94, 95, 96 i 144 pripremljeni su analogno Primeru 143, kuplovanjem amidne veze intermedijera amina 143e sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom, nakon čega je usledilo uklanjanje benzil etra sa TFA kao u postupku G.
[0526] Primeri 100, 102, 106 i 254 su pripremljeni od intermedijera mezilata 143c nukleofilnom zamenom sa odgovarajućim aminom pod standardnim uslovima, nakon čega je usledilo uklanjanje benzil etra sa TFA kao u postupku G.
[0527] Primer 92 je pripremljen uklanjanjem benzil etra u intermedijeru 143b sa TFA, kao u postupku G.
[0528] Primeri 97, 98, 99 i 103 su pripremljeni O-alkilacijom intermedijera 143b sa pogodnim alkil halogenidom, nakon čega je usledilo uklanjanje benzil etra sa TFA kao u postupku G.
[0529] Primer 91 i 101 su pripremljeni oksidacijom intermedjera 143b da bi se dobio intermedijerni karboksaldehid, dodavanjem odgovarajućeg nukleofila sa centralnim ugljenikom, i uklanjanjem benzil etra sa TFA kao u postupku G.
Postupak H
Primer 107: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil-7-(propan-2 iloksi)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on
[0530]
[0531] Smeša metil 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoata (Jedinjenje PP, 154 mg, 0.536 mmol), kalijum {2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}(trifluoro)borata (269 mg, 1.07 mmol, 2 ekviv.) i cezijum karbonata (613 mg, 1.88 mmol) u smeši 3:1 toluena:vode (2.22 mL) je degazirana sa N2. Dodati su paladijum acetat (7.2 mg, 0.032 mmol) i RuPhos (30.5 mg, 0.064 mmol) i smeša je degazirana sa N2, zatim zagrevana na 95°C u trajanju od 19 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, zatim zakišeljena sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do pH~6. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan pod vakuumom, i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (EtOAc/heptani, 0-100%). Supstrat je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i 4N hlorovodoničnoj kiselini u anhidrovanom dioksanu (0.3 mL) i mešan u trajanju od 16 časova, zatim koncentrovan do ulja pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (3 mL), zatim je dodat diizopropiletilamin (25 µL). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 50 časova, koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc /heptani, 0-100) da bi se dobio 8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (107a, 18.6 mg, 15.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0532] U 0°C rastvor 8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (107a, 30 mg, 0.14 mmol) u tetrahidrofuranu (0.46 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (18 mg, 0.45 mmol). Posle 30 minuta dodat je 2-(benziloksi)- 3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 43 mg, 0.16 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (1 mL), zatim ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/heptani, 0-100), da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil- 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (107b, 46 mg, 76%) kao bezbojno ulje.
[0533] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-ona (107b, 46 mg, 0.10 mmol) i 10% paladijuma na uglju (10 mg) u metanolu (3 mL) je hidrogenizovana na 1 atmosferi upotrebom balona u trajanju od 26 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE®, zatim je filtrat koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/heptani, 50/50 - 100/0 zatim EtOAc/MeOH, 100/0 - 70/30), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 107, 27 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.01 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (td, J=5.9, 12.1 Hz, 1 H), 2.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.25 (d, J=5.9 Hz, 6H); MS 355 (M H).
Postupak I
Primer 108: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan- 2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0534]
[0535] U suspenziju LiAlH4(1.90 g, 50.2 mmol) u suvom THF (60 mL) ukapavanjem je dodavan metil 5-bromo-2- metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat (Jedinjenje PP, 17.0 g, 65.6 mmol) u THF (40 mL) na -5°C. Posle dodavanja, dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 20% NaOH (10 mL) na -5°C i zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Dobijena smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa EtOAc (3 x 30 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio [5-bromo-2-metil-3-(propan-2- iloksi)fenil]metanol (108a, 8 g, 74%) kao žuto ulje.
[0536] U rastvor [5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)fenil]metanola (108a, 25.0 g, 96.5 mmol) u CHCl3(300 mL) dodat je MnO2(42.0 g, 487 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzaldehid (108b, 18 g, 73%) kao bezbojno ulje.
[0537] U rastvor 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzaldehida (108b, 4.5 g, 18 mmol) i 2,2-dimetoksietanamina (2.2 g, 21 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NaBH3CN (1.4 g, 22 mmol) i HOAc (1 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL). Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 30 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da bi se dobio N-[5-bromo-2-metil-3-(propan- 2-iloksi)benzil]-2,2-dimetoksietanamin (108c, 3.5 g, 58%) kao bezbojno ulje.
[0538] U smešu N-[5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzil]-2,2-dimetoksietanamina (108c, 3.5 g, 10 mmol) i Na2CO3(1.6 g, 15 mmol) u THF (40 mL) i H2O (20 mL) dodat je TsCl (2.0 g, 11 mmol). Reakciona smeša je mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova, zatim ekstrahovana sa EtOAc (4 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (2 x 30 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc=5:1) da bi se dobio N-[5-bromo-2-metil- 3-(propan-2-iloksi)benzil]-N-(2,2-dimetoksietil)-4-metilbenzene-sulfonamid (108d, 4.7 g, 93%) kao bezbojno ulje.
[0539] Smeša N-[5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzil]-N-(2,2-dimetoksietil)-4-metilbenzenesulfonamida (108d, 4.7 g, 9.4 mmol) u 6M HCl (75 mL) i 1,4-dioksanu (75 mL) je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 50°C u trajanju od 18 časova. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i vodeni rastvor je bazifikovan do pH 8-9 sa Na2CO3(s). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 40 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin (108e, 1.6 g, 61 %) kao braon ulje.
[0540] U rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolina (108e, 1.60 g, 5.71 mmol) u DCM (40 mL) dodat je m-CPBA (1.47 g, 8.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 časova. Reakciona smeša je isprana sa NaHSO3(vodeni, 2 x 20 mL), 10% vodenim rastvorom NaOH (2 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin 2-oksid (108f, 1.3 g, 77%) kao braon čvrsta supstanca.
[0541] Rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin 2-oksida (108f, 1.3 g, 4.4 mmol) u AC2O (20 mL) je refluksovan u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL). Dobijeni rastvor je ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 10:1) da bi se dobio 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1-il acetat (108g, 0.28 g, 17%).
[0542] U rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1-il acetata (108g, 0.28 g, 0.83 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je 1 M NaOH (2 mL). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 1 časa, zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen u vodi i pH je podešena do 4-5 sa 1M HCl. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-on (108h, 0.21 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0543] Smeša 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-ona (108h, 150 mg, 0.507 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (210 mg, 1.01 mmol) i Pd(Ph3P)4(29 mg, 0.025 mmol) u 1 M vodenom rastvoru Na2CO3(1 mL) i DME (5 mL) je degazirana sa N2u trajanju od 3 minuta. Reakciona smeša je mešana je na 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 35 minuta. Reakciona smeša je sušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc) da bi se dobio 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-on (108i, 0.14 g, 92.9%) kao bela čvrsta supstanca.
[0544] Smeša 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-ona (108i, 0.14 g, 0.47 mmol) i 10% Pd/C (0.3 g) u EtOH (20 mL) je hidrogenizovana pod H2(1.6 MPa) na 80°C u trajanju od 48 časova u 50 mL autoklavu. Reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa EtOH (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (108j, 0.11 g, 78.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0545] U mešani rastvor 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-ona (108j, 60 mg, 0.2 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (9.6 mg, 0.4 mmol, 60% u ulju) na 0°C pod N2. Posle 30 minuta, dodat je 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)-3,5-dimetilbenzen benzil 2-(hlorometil)-3,5-dimetilfenil etar (Jedinjenje Z, 115 mg, 0.44 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je sipana u led-vodu (20 mL), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (108k, 40 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca.
[0546] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan- 2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (108k, 40 mg, 0.076 mmol) i 10% Pd/C (20 mg) u MeOH (10 mL) je hidrogenizovana pod H2balonom na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatk je prečišćen pomoću prep. TLC (EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 108, 19 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78(s, 3H), 4.6-4.57 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.82-2.81 (m,2H), 2.47(s, 3H), 2.28-2.24 (m,5H), 1.34-1.32(d, 6H); MS 435.2 [M+H].
Postupak J
Primer 112: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6- naftiridin-1(2H)-on
[0547]
[0548] Rastvor metil 5-bromo-2-hidroksipiridin-4-karboksilata (3.00 g, 12.9 mmol), izopropil jodida (3.30 g, 19.4 mmol) i Ag2CO3(4.66 g, 16.8 mmol) u toluenu (40 mL) je zagrevan na 100°C u trajanju od 2 časa. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0-20% etil acetate/heptani) da bi se dobio metil 5-bromo-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112a, 3.5 g, 99%) kao bezbojno ulje.
[0549] U rastvor metil 5-bromo-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (112a, 3.40 g, 12.4 mmol) i N-vinilftalimida (2.58 g, 14.9 mmol) u toluenu (124 mL) dodat je K2CO3(5.19 g, 37.2 mmol), a zatim Pd(P(tBu)3)2(0.400 g, 0.775 mmol). Reakciona smeša je degazirana i zagrevana u hermetički zatvorenoj epruveti na 110°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz CELITE®. Dodata je H2O (100 mL), organski sloj je odvojen i koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-80%, etil acetat/heptani) da bi se dobio metil 5-[(E)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etenil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112b, 1.56 g, 34%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0550] Rastvor metil 5-[(E)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etenil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (112b, 1.56 g, 4.26 mmol) u THF/EtOH (25 mL/5 mL) je hidrogenizovan na H-Cube sa Wilkinson-ovim katalizatorom (10 bar, 75°C, 18 časova). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijena guma je prečišćena hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat/heptani) da bi se dobio metil 5-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112c, 0.63 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[0551] U metil 5-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112c, 0.630 g, 1.71 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je hidrazin monohidrat (0.850 mL, 17.1 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i bele čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane sa EtOH. Matična tečnost je koncentrovana i dodata je H2O (25 mL), zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL) Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (0-80% etil acetat/heptani) da bi se dobio 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-on (112d, 337 mg, 96%) kao bela čvrsta supstanca.
[0552] Rastvor 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (112d, 75 mg, 0.36 mmol)) i NCS (498 mg, 3.64 mmol) u AcOH (3 mL) je zagrevan na 100°C u trajanju od 4.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, AcOH je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-80% etil acetat/heptani) da bi se dobio 8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-on (112e, 60 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca.
[0553] U smešu 8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (112e, 60.0 mg, 0.250 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 78 mg, 0.3 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je KHMDS u THF (1.0 M, 1.24 mL, 1.24 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je H2O (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-on (112f, 22 mg, 19% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0554] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hloro-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6- naftiridin-1(2H)-ona (112f, 22 mg, 0.05 mmol) u TFA (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i ostatak je razblažen u MeOH (1 mL). Rastvor je neutralizovan sa 7N NH3u MeOH (1.5 mL) i proizvod je prečišćen pomoću prep TLC (100% EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (Primer 112, 8 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 5.21 - 5.30 (m, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 11.56 (br. s., 1 H); MS 376.2 [M 1].
Postupak K
Primer 114: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin- 5(2H)-on
[0555]
[0556] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (3.80 g, 25.0 mmol) u metanolu (3.0 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat tionil hlorid (3.00 mL, 41.2 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je zagrevana na 50°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijene čvrste supstance su rastvorene u etil acetatu i isprane sa NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor). Etil acetatni sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 3-hidroksi-2-metilbenzoat (114a, 3.49 g, 84% prinos) kao svetlo žuto-mrka čvrsta supstanca.
[0557] U rastvor metil 3-hidroksi-2-metilbenzoata (114a, 3.557 g, 21.40 mmol) u dihlorometanu (100 mL) u kupatilu sa suvim ledom/acetonitrilom (~-45°C) ukapavanjem je dodat brom (1.15 mL, 22.5 mmol). Reakcija je mešana na -45°C u trajanju od 2 časa pre dodavanja Na2S2O3(zasićeni vodeni rastvor, 2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Dihlorometanski sloj je koncentrovan pod vakuumom, i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat/heptan) da bi se dobio metil 6-bromo-3-hidroksi-2-metilbenzoat (114b, 4.8 g, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0558] U rastvor metil 6-bromo-3-hidroksi-2-metilbenzoata (114b, 0.701 g, 2.86 mmol) u DMF (6 mL) dodat je cezijum karbonat (0.997 g, 3.0 mmol) i zatim jodoetan (0.400 mL, 5.00 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u etil acetat i isprana vodom (x 2). Etil acetatni sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 6-bromo-3-etoksi-2-metilbenzoat (114c, 0.75 g, 96% prinos) kao bistro ulje.
[0559] Rastvor metil 6-bromo-3-etoksi-2-metilbenzoata (114c, 0.298 g, 1.09 mmol) u DMSO (4mL) tretiran je sa 10M NaOH (1.0 mL, 10 mmol) i zagrevan na 95°C. Posle 1 časa, estar hje hidrolizovan. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodati su natrijum bikarbonat (0.850 g, 10.1 mmol) i voda (3mL). Suspenzija je ultrazvučno obrađivana sve dok nije postala homogena. Dodat je rastvor bakar (II) sulfata (0.0348 g, 0.218 mmol) i trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0.071 mL, 0.44 mmol) u vodi (2.0mL). Reakciona smeša je zagrevana na 95°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u etil acetat, i isprana sa 1N HCl i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 3-etoksi-6- hidroksi-2-metilbenzoeva kiselina (114d, 0.168 g, 79% prinos) kao čvrsta supstanca boje lososa.
[0560] U rastvor 3-etoksi-6-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (114d, 0.168 g, 0.856 mmol) u THF (4.0 mL) dodat je 1,1’-karbonildiimidazol (0.155 g, 0.91 mmol), i reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, i dodat je 2-({[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}amino)etanol (Jedinjenje KK, 330 mg, 1.10 mmol). Zagrevanje je zatim nastavljeno na 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i dodat je 10M NaOH (0.3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i sipana je u etil acetat i isprana sa 1 M KH2PO4i vodom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0-80% etil acetat/dihlorometan) da bi se dobio N-{[2-(benziloksi)- 4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-3-etoksi-6-hidroksi-N-(2-hidroksietil)-2-metilbenzamid (114e, 0.274 g, 69% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0561] Rastvor trifenilfosfina (0.176 g, 0.671 mmol) u THF (5 mL) u ledenom kupatilu je tretiran ukapavanjem diizopropil azodikarboksilata (0.140 mL, 0.67 mmol). Posle 10 minuta, u jednoj porciji je dodat N-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-3-etoksi-6-hidroksi-N-(2-hidroksietil)-2-metilbenzamid (114e, 0.155 g, 0.334 mmol). Reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu preko noći i reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (0-40% etil acetat/heptan) da bi se dobio 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (114f, 0.087 g, 58%) kao bistro, gusto ulje.
[0562] Rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin- 5(2H)-ona (114f, 0.085 g, 0.19 mmol) u 4N HCl u dioksanu (5.0 mL, 20 mmol) mešan je na 45°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, i dobijeni žuti ostatak je rastvoren u vrelom DMSO (1.5 mL). Dodata je mala količina MeOH (1 mL) i bela čvrsta supstanca je počela da se taloži iz rastvora. Suspenzija je ostavljena preko noći. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 114, 0.061 g, 90% prinos) kao svetlo beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1 H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.32 Hz, 2H), 3.33 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.91 Hz, 3H); MS 357 [M H]<+>.
Postupak L
Primer 116: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-5-okso-7-(propan-2-iloksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzoksazepin-9-karbonitril
[0563]
[0564] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (2.0 g, 13 mmol) u apsolutnom etanolu (20 mL) dodata je sumporna kiselina (2.0 mL, 37 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je ohlađena do sobne temperature zatim razblažena vodom (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio etil 3-hidroksi-2-metilbenzoat (116a, 2.4 g, 99% prinos) kao žuto ulje.
[0565] U ohlađeni (0°C) rastvor etil 3-hidroksi-2-metilbenzoata (116a, 2.4 g, 13 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (5.8 mL, 33 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ukapavanjem je dodat metansulfonil hlorid (1.4 mL, 17 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta, zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 25 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (30% EtOAc/Heptan) da bi se dobio etil 2-metil-3-[(metilsulfonil) oksi]benzoat (116b, 3.0 g, 88% prinos) kao žuto ulje.
[0566] U rastvor etil 2-metil-3-[(metilsulfonil)oksi]benzoata (116b, 3.0 g, 12 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (35 mL) i anhidridu trifluorosirćetne kiseline (15 mL) dodat je kalijum persulfat (3.5 g, 13 mmol) i dihloro(p-cimen)rutenijum(II) dimer (0.36 g, 0.59 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 22 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 75 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (40% EtOAc/Heptan) da bi se dobio etil 6-hidroksi-2-metil-3-[(metilsulfonil) oksi]benzoat (116c, 1.3 g, 41% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0567] U rastvor etil 6-hidroksi-2-metil-3-((metilsulfonil)oksi)benzoata (116c, 1.3 g, 4.8 mmol) u acetonitrilu (63 mL) dodat je N-bromosukcinimid (1.1 g, 6.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (30% EtOAc/ Heptan) da bi se dobio etil 3-bromo-2-hidroksi-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoat (116d, 1.3 g, 79% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0568] Rastvor etil 3-bromo-2-hidroksi-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoata (116d, 593 mg, 1.5 mmol), trifenilfosfina (0.50 g, 1.9 mmol), i terc-butil ((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(2-hidroksietil)karbamata (Jedinjenje LL, 0.54 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) je hlađen do 0°C, zatim je ukapavanjem dodavanjem diizopropil azodikarboksilat (0.40 mL, 1.9 mmol). Reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (20% EtOAc/ Heptan) da bi se dobio etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoat (116e, 0.58 g, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0569] U rastvor etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(tercbutoksikarbonil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoata (116e, 0.58 g, 0.80 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodata je 85% fosforna kiselina (0.20 mL, 2.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim je dodata dodatna 85% fosforna kiselina (0.20 mL, 2.8 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 časa. Reakcija je pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (20% EtOAc/ Heptan) da bi se dobio etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoat (116f, 0.25 g, 50% prinos) kao providna lepljiva čvrsta supstanca.
[0570] U rastvor etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)-etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulfonil)oksi)benzoata (116f, 0.54 g, 0.86 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (50% u vodi, 0.73 g, 9.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa, zatim je razblažena vodom i zakišeljena koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH ~ 4. Dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom, zatim je apsorbovan u N,N-dimetilacetamidu (5 mL). Dodati su N,N-diizopropiletil amin (0.38 mL, 2.2 mmol) i O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 0.39 g, 1.0 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilacetamidu (5 mL) i dodati su cezijum karbonat (0.51 g, 1.6 mmol) i 2-jodopropan (0.12 mL, 1.2 mmol). Smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 1 časa, hlađena do sobne temperature, zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko magnezijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (30% EtOAc/ Heptan) da bi se dobio 4-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)9-bromo-7-izopropoksi-6-metil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (116g, 242 mg, 48% prinos) kao providna lepljiva čvrsta supstanca.
[0571] U rastvor 4-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-9-bromo-7-izopropoksi-6-metil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (116g, 98 mg, 0.18 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL) dodat je bakar (I) cijanid (50 mg, 0.55 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 20 časova, hlađena do sobne temperature, zatim je dodato još bakar (I) cijanida (25 mg, 0.26 mmol) i reakcija je zagrevana na 150°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 5 časova. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa metil terc-butil etrom (2 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je apsorbovan u dihlorometanu (0.5 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.5 mL, 2 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 116, 13 mg, 19% prinos).
<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.12 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=12.91 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.02 Hz, 6H): MS 396 [M H]. Postupak M
Primer 123: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-9-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin- 5(2H)-on
[0572]
[0573] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (42.0 mL, 300 mmol) je dodavan ukapavanjem u ohlađeni (-5°C) rastvor 2,3-dihidroksibenzoeve kiseline (8.30 g, 53.9 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (83 mL), uz mešanje. Zatim je ukapavanjem dodavan aceton (14.0 mL, 190 mmol) u trajanju od 27 minuta, i smeša je mešana i ostavljena da se zagreva postepeno do sobne temperature u trajanju od 16.5 časova. Isparljive materije su koncentrovane pod vakuumom, ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), i rastvor je lagano dodavan u brzo mešajući zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 mL). Pošto je prestalo oslobađanje gasa, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan) da bi se dobio 8-hidroksi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioksin-4-on (123a, 3.55 g, 34% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0574] Cezijum karbonat (5.46 g, 16.6 mmol) je dodat u rastvor 8-hidroksi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioksin- 4-ona (123a, 1.50 g, 7.73 mmol) u N,N-dimetilformamidu (31 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od pet minuta pre dodavanja 2-jodopropana (1.00 mL, 10.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 80 minuta, zatim podeljena između dejonizovane vode (30 mL) i etil acetata (2 x 75 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (etil acetat/heptan) da bi se dobio 2,2-dimetil-8(propan-2-iloksi)-4H-1,3-benzodioksin-4-on (123b, 1.41 g, 77% prinos) kao bezbojni gel koji sporo kristalizuje do bele čvrste supstance.
[0575] Rastvor 2,2-dimetil-8-(propan-2-iloksi)-4H-1,3-benzodioksin-4-ona (123b, 1.40 g, 5.92 mmol) u metanolu (12 mL) tretiran je natrijum metoksidom u metanolu (0.5 M, 24 mL, 12 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, 40 minuta. Rastvarači su isparavani i ostatak je podeljen između rastvora amonijum hlorida (zasićeni vodeni rastvor, 20 mL) i etil acetata (2 x 30 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio metil 2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)benzoat (123c, 1.24 g, 93% prinos) kao bezbojna čvrsta suptanca.
[0576] Cezijum karbonat (2.05 g, 6.2 mmol) je dodat u rastvor metil 2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)benzoata (123c, 539 mg, 2.40 mmol) u N,N-dimetilformamidu (9.6 mL), izazivajući formiranje guste paste. Dodat je alil bromid (0.25 mL, 3.0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Dodata je dejonizovaan voda (15 mL) i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (etil acetat/heptan) da bi se dobio metil 3-(propan-2-iloksi)-2-(prop-2-en-1-iloksi)benzoat (123d, 474.5 mg, 79% prinos) kao bezbojno ulje.
[0577] Ozon je barbotiran kroz ohlađeni (-78°C) rastvor metil 3-(propan-2-iloksi)-2-(prop-2-en-1-iloksi)benzoata (123d, 438.1 mg, 1.75 mmol) u dihlorometanu (17.5 mL) sve dok nije dobijena istrajna ljubičasto-plava boja (oko 5 minuta). Azot je barbotiran u rastvor u trajanju od 3 minuta, izazivajući nestajanje boje, zatim je dodat dimetil sulfid (1.0 mL, 13.5 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od jednog časa. Rastvarači su isparavani i ostatak je podeljen između rastvora natrijum karbonata (zasićeni vodeni rastvor, 10 mL) i etil acetata (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak. Ovaj sirovi aldehid je rastvoren u metanolu (10.0 mL) i tretiran sa 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-on hidrohloridom (Jedinjenje V, 334 mg, 1.87 mmol) na sobnoj temperaturi u trajanju od pet minuta, zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (332 mg, 4.50 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14.5 časova. Rastvarači su isparavani pod vakuumom i ostatak je podeljen između dejonizovane vode (10 mL) i etil acetata (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod vakuumom, i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (EtOH 5% NH4OH u etil acetatu) da bi se dobio metil 2-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso- 1,2-dihidropiridin-3il)metil]amino}etoksi)-3-(propan-2-iloksi)benzoat (123e, 76 mg, 11% prinos) kao bezbojno staklo.
[0578] Rastvor metil 2-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-amino}etoksi)-3-(propan-2- iloksi)benzoata (123e, 76.2 mg, 0.196 mmol) u metanolu (5.0 mL) mešan je sa natrijum hidroksidom (1.0 M vodeni rastvor, 0.800 mL, 0.800 mmol) u trajanju od 28 časova na sobnoj temperaturi, zatim je dodat 4.0 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.5 mL, 2.0 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 25 časova na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala da je deo materijala spontano ciklizovan, dok je ostalo nešto neciklizovanog materijala. Rastvarači su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je zakišeljen do pH~2 sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijeni beli talog je sakupljen usisavajućom filtracijom. Matična tečnost je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL), i spojeni ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod vakuumom, i spojeni sa talogom. Vodeni sloj je liofilizovan i ostatak je resuspendovan u N,N-dimetilformamidu (6.0 mL), propušten kroz 0.2 mikronski špric filter da bi se uklonile neorganske soli, i zatim tretiran trietilaminom (0.08 mL) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 87.0 mg, 0.23 mmol) u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Ova smeša je podeljena između dejonizovane vode (5 mL) i etil acetata (3 x 15 mL); i spojene organske materije su sušene, filtrirane, i koncentrovane pod vakuumom. Ova serija je spojena sa prvom serijom proizvoda i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-9-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (Primer 123, 11 mg, 16% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11.58 (br. s., 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (spt, J=6.03 Hz, 1 H), 4.01 (t, J=5.38 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.11 Hz, 6H). MS: 357 [M+H].
Postupak N
Primer 124: 6-hloro-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3,4-dihidro-1,4- benzoksazepin-5(2H)-on
[0579]
[0580] U rastvor 2-hloro-6-fluoro-3-metoksi-benzoeve kiseline (1.00 g, 4.89 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL) dodati su HATU (2.30 g, 5.85 mmol) i TEA (1.36 mL, 9.76 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, zatim je dodat 2-[(2-benziloksi-4,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-etanol (Jedinjenje KK, 1.47 g, 5.12 mmol) kao čvrsta supstanca u jednoj porciji. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (2 x 200 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio N-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-2-hloro-6-fluoro-N-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid (124a, 2.31 g, 100%) kao guma.
[0581] U rastvor N-(2-benziloksi-4,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-2-hloro-6-fluoro-N-(2-hidroksi-etil)-3-metoksi-benzamida (124a, 2.31 g, 4.88 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) dodat je KOtBu (1 M rastvor u THF, 12.2 mL, 12.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (2 x 200 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da bi se dobio 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124b, 668 mg, 30% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0582] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (124b, 636 mg, 1.40 mmol) u TFA (10 mL) mešana je na 60°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je podeljen između etra (100 mL) i natrijum bikarbonata (100 mL). Organska faza je odvojena, i isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 6-hloro-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124c, 503 mg, 99% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0583] U 0°C rastvor 6-hloro-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-3,4-dihidro- 1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (124c, 500 mg, 1.38 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL) lagano je dodavan rastvor BBr3(1 M u DCM, 4.00 mL, 4.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa, zatim je ugašena vodom i dodatno razblažena vodom do 100 mL. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 6-hloro-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-hidroksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124d, 456 mg, 95% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0584] Smeša 6-hloro-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-hidroksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin- 5(2H)-ona (124d, 100 mg, 0.287 mmol), 2,2,2-trifluoro-etil estra toluen-4-sulfonske kiseline (73.0 mg, 0.287 mmol), kalijum karbonata (79.0 mg, 0.574 mmol), i anhidrovanog DMF (6 mL) zagrevana je na 150°C u trajanju od 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 124, 18 mg, 16% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br. s., 1 H), 7.33 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.84 (q, J=8.60 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.02 (br. s., 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H); MS 431.1 [M 1].
Postupak O
Primer 126: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-3,4-dihidro- 1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0585]
[0586] Rastvor metil 3-bromo-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi]-benzoata (Jedinjenje HH, 162 mg, 0.434 mmol) u MeOH (4 mL) je tretiran sa 6N HCl (0.2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 1 mL i rastvor je podeljen između DCM (25 mL) i NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor, 25 mL). Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 3-bromo-6-(2-hidroksietoksi)-2-metilbenzoat (126a, 138 mg, 110% prinos) kao bezbojno ulje.
[0587] U rastvor metil 3-bromo-6-(2-hidroksietoksi)-2-metilbenzoata (126a, 126 mg, 0.436 mmol) u DCM (5 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0.429 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvor je prečišćen direktno pomoću hromatografije na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da bi se dobio metil 3-bromo- 2-metil-6-(2-oksoetoksi)benzoat (126b, 111 mg, 90% prinos) kao bistro ulje.
[0588] U rastvor metil 3-bromo-2-metil-6-(2-oksoetoksi)benzoata (126b, 109 mg, 0.380 mmol) u MeOH (5 mL) dodato je jedinjenje V (122 mg, 0.538 mmol). Suspenzija je ultrazvučno obrađivana sve dok reakciona smeša nije bila homogena. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (59 mg, 0.800 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana 3 časa, zatim je rastvarač koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (25 mL) i organski sloj je ispran vodom (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i spojeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio metil 3-bromo-6-(2-{[(4,6-dimetil- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]amino}etoksi)-2-metilbenzoat (126c, 161 mg, 83%) kao bela pena.
[0589] U rastvor metil 3-bromo-6-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]amino}etoksi)-2- metilbenzoata (126c, 134 mg, 0.317 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je trimetilaluminijum (2.0M u heptanima, 32.0 mg, 0.440 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zagrevana na 55°C u trajanju od 2 časa, i zatim 75°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod vakuumomi ostatak je snažno mešan sa EtOAc (25 mL) i 10% vodenim rastvorom Rochell-ovih soli. Pošto je smeša postala homogena, slojevi su razdvojeni i organski sloj je prečišćen direktno pomoću hromatografije na koloni (silika gel, (7N NH3u MeOH) u EtOAc) da bi se dobio 7-bromo-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (126d, 36 mg, 27% prinos) kao svetlo žuto-mrka čvrsta supstanca.
[0590] Suspenzija 7-bromo-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-3,4-dihidro-1,4- benzoksazepin-5(2H)-ona (126d, 36 mg), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (34 mg, 0.092 mmol), i natrijum karbonata (2M vodeni rastvor, 32 mg, 0.30 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je degazirana sa N2u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa PdCl2(DPPF)-DCM (8.2 mg, 0.010 mmol) i zagrevana na 100°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa, zatim na 120°C u mikrotalasnom reaktoru dodatni 1 čas. Reakciona smeša je sipana u DCM (25 mL) i isprana vodom (3 x 25 mL). Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 126, 7 mg, 19% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.44 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS 407.1 [M 1].
Postupak P
Primer 128: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]- 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0591]
[0592] Rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-9-bromo-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro- 1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (116g, 121 mg, 0.224 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (52.7 mg, 0.224 mmol) i natrijum karbonata (2.0 M, 71.2 mg, 0.672 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) je degaziran (N2) u trajanju od 5 min, zatim je dodat PdCl2(dppf)-DCM (50.0 mg, 0.0610 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je razblažena vodom (25 mL) i EtOAc (25 mL). Slojevi su razdvojeni i organska faza je sušena magnezijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da bi se dobio 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (128a, 94 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0593] U rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (128a, 94 mg, 0.17 mmol) u DCM (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 128, 40 mg, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 7.19 (q, J=4.63 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59-4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.83 (d, J=4.80 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (d, J=2.27 Hz, 6H), 1.27 (d, J=6.06 Hz, 6H); MS 478.2 [M 1].
Postupak Q
Primer 130: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,6-trimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzoksazepin-7-karboksamid
[0594]
[0595] Smeša 4-metoksibenzaldehida (10 g, 74 mmol), 2-aminoetanola (4.9 g, 81 mmol) i NaHCO3(9.3 g, 110 mmol) u MeOH (100 mL) je refluksovana u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do 15°C. U smešu je u porcijama dodavan NaBH4(3.3 g, 88 mmol) na 15°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-[(4-metoksibenzil)amino]etanol (130a, 20 g) kao braon ulje.
[0596] U rastvor 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline (Jedinjenje QQ, 4.8 g, 2.4 mmol), 2-[(4-metoksibenzil)amino] etanola (130a, 5.5 g, 23 mmol) i DIPEA (8 g, 62 mmol) u suvom DMF (80 mL) dodat je HATU (12 g, 31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. U reakcionu smešu je dodat EtOAc (130 mL). Rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (4 x 60 mL), sušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 2/1) da bi se dobio 3-bromo-6-fluoro-N-(2-hidroksietil)-N-(4- metoksibenzil)-2-metilbenzamid (130b, 4 g, 48.8%) kao bezbojno ulje.
[0597] Smeša 3-bromo-6-fluoro-N-(2-hidroksietil)-N-(4-metoksibenzil)-2-metilbenzamida (130b, 5.00 g, 12.6 mmol) i Cs2CO3(8.20 g, 25.3 mmol) u suvom DMF (60 mL) mešana je na 65°C u trajanju od 14 časova. U reakcionu smešu je dodat fiziološki rastvor (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 60 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 5/1) da bi se dobio 7-bromo-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (130c, 2.8 g, 59%) kao bezbojno ulje.
[0598] Smeša 7-bromo-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (130c, 2.8 g, 7.4 mmol) u TFA (30 mL) je refluksovana u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3/1) da bi se dobio 7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin- 5(2H)-on (7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (130d, 1.2 g, 63%) kao braon čvrsta supstanca.
[0599] Smeša 7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4- benzoksazepin-5(2H)-ona (130d, 0.80 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.16 mmol) i DIPEA (0.80 g, 6.3 mmol) u MeOH (40 mL) je degazirana sa CO i smeša je mešana na 100°C pod 4 MPa u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1/1) da bi se dobio metil 6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilat (130e, 0.34 g, 46%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0600] U rastvor metil 6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilata (130e, 0.10 g, 0.45 mmol) u DMF (8 mL) dodat je NaH (54 mg, 1.36 mmol, 60% u ulju) na 0°C. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 10 minuta, dodat je 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 0.20 g, 0.77 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat H2O (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa konc. HCl do pH 3 i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 30 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila 4-{[2-(benziloksi)- 4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilna kiselina (130f, 0.17 g, 84.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0601] U rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin- 7-karboksilne kiseline (130f, 0.17 g, 0.38 mmol), dimetilamin hidrohlorida (47 mg, 0.57 mmol) i DIPEA (0.25 g, 1.90 mmol) u DMF (10 mL) dodat je HATU (0.29 g, 0.76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2u trajanju od 5 časova. U reakcionu smešu je dodat H2O (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (4 x 30 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1/1) da bi se dobio 4-{[2-(benziloksi)- 4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,6-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksamid (130g, 0.17 g, 94.6%) kao bela čvrsta supstanca.
[0602] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,6-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin- 7-karboksamida (130g, 0.17 g, 0.36 mmol) i Pd/C (93 mg) u MeOH (15 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod H2balonom u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 130, 130 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d): δ 11.34 (s, 1H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 4.90-4.86 (d, 2H), 4.12 (s, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.53 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 6H), 2.27 (s, 3H); MS 256.8 [M+H].
Postupak R
Primer 131: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[ 4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on
[0603]
[0604] Suspenzija fenil 5-(benziloksi)-2-bromo-3-metilpiridin-4-karboksilata (2.4 g, 6.0 mmol) i Cs2CO3(6.1 g, 19 mmol) u i-PrOH (36 mL) je degazirana sa N2u trajanju od 2 minuta. U reakcionu smešu je dodat Pd2(dba)3(0.31 g, 0.34 mmol) i t-Bu-BippyPhos (0.34 g, 0.66 mmol, cas:894086-00-1). Smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 115°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu je dodat 4M NaOH (7 mL) i MeOH (7 mL) i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodat EtOAc (60 mL) i H2O (80 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa konc. HCl do pH 4 i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (60 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilna kiselina (131a, 1.1 g, 60%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0605] U rastvor 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karbopksilne kiseline (131a, 1.4 g, 4.7 mmol) u suvom CH2Cl2(50 mL) i suvom MeOH (5 mL) ukapavanjem je dodat TMSCHN2(2.6 mL, 5.1 mmol, 2M u heksanu) na 0°C pod N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da bi se dobio metil 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131b, 1.1 g, 75%) kao bezbojno ulje.
[0606] Smeša metil 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131b, 1.1 g, 3.5 mmol) i Pd/C (0.5 g) u MeOH (60 mL) je hidrogenizovana pdo H2balonom na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 5-hidroksi-3- metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131c, 0.7 g, 89%) kao žuto ulje.
[0607] Smeša metil 5-hidroksi-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131c, 0.70 g, 3.1 mmol), terc-butil (2-bromoetil)karbamata (0.76 g, 3.4 mmol) i K2CO3(0.86 g, 6.2 mmol) u CH3CN (24 mL) je degazirana sa N2i refluksovana u trajanju od 15 časova. U reakcionu smešu je dodat fiziološki rastvor (40 mL) i EtOAc (40 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (60 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da bi se dobio metil 5-{2-[(tercbutoksikarbonil)amino]etoksi}-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131d, 0.74 g, 65%) kao žuto ulje.
[0608] U rastvor metil 5-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etoksi}-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131d, 0.74 g, 2.0 mmol) u suvom CH2Cl2(20 mL) dodata je TFA (5 mL) na 5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio metil 5-(2-aminoetoksi)- 3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131e, 1.4 g) kao braon ulje.
[0609] Smeša metil 5-(2-aminoetoksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131e, 1.2 g, 2.2 mmol) i NaOEt (3.0 g, 45 mmol) u suvom EtOH (60 mL) refluksovana je u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u H2O (30 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (131f, 0.34 g) kao braon čvrsta supstanca.
[0610] U rastvor 6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (131f, 70 mg, 0.30 mmol) u suvom DMF (6 mL) dodat je NaH (36 mg, 0.90 mmol, 60% u ulju) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 minuta. U smešu je dodat 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 155 mg, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. U reakcionu smešu je dodat EtOAc (20 mL). Rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (5 x 15 mL), sušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da bi se dobio 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin- 3-il]metil}-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (131g, 0.14 g, 100%) kao bezbojno ulje.
[0611] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (131g, 140 mg, 0.30 mmol) i 10% Pd/C (80 mg) u MeOH (15 mL) mešana je pod H2balonom u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od CELITE® i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 131, 110 mg, 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd): δ 11.45 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.26-5.21 (m, 1 H), 4.87 (s, 2H), 4.00-3.97 (t, 2H), 3.56-3.53 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.26 (d, 6H), 1.35-1.33 (d, 6H); MS 372.2 [M+H].
Postupak S
Primer 132-A: 9-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepin-1-on i Primer 132-B: 7-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoksi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-on
[0612]
[0613] Rastvor 8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (25.0 mg, 0154 mmol) i n-hlorosukcinamida (20.6 mg, 0.154 mmol) u AcOH (3 mL) mešan je na 100°C u trajanju od 4.5 časa. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila smeša 9-hloro-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132a) i 7-hloro-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132b) (35 mg, 100%) kao bistro ulje.
[0614] U smešu 9-hloro-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132a) i 7-hloro-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132b) (35.0 mg, 0.150 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 2-(benziloksi)- 3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 47.1 mg, 0.180 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je sipana u NaOAc-HOAc pufer (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno braon ulje je rastvoreno u MeOH (1 mL) i dodata je HCl (3 M u n-butanolu, 0.05 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 24 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 132-A, prvi eluirajući proizvod, 20 mg, 36%);<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ 7.09-7.14 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (dd, J=5.93, 14.86 Hz, 1 H), 2.92-3.01 (m, 1 H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H); MS 361.1 [M 1]; i (Primer 132-B, drugi eluirajući proizvod, 4 mg, 7%);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.63 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (t, J=6.66 Hz, 2H); MS 361.1 [M 1]; kao bele čvrste supstance.
Postupak T
Primer 133: 7-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-(propan-2-iloksi)-2,3-dihidro-1H-izoindol- 1-on
[0615]
[0616] Smeša 7-hloro-6-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (500 mg, 2.72 mmol), 2-jodopropana (556 mg, 3.27 mmol), i cezijum karbonata (1.33 mg, 4.08 mmol) u DMF (20 mL) mešana je na 80°C preko noći. Rastvor je hkađen do sobne temperature i reakciona smeša je podeljena izmešu etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da bi se dobio 7-hloro-6- izopropoksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on (133a, 300 mg, 65% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0617] Smeša 7-hloro-6-izopropoksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (133a, 120 mg, 0.532 mmol), 2-benziloksi-3- hlorometil-4,6-dimetil-piridina (Jedinjenje Z, 139 mg, 0.532 mmol), cezijum karbonata (260 mg, 0.798 mmol), i kalijum jodida (132 mg, 0.798 mmol) u DMF (6 mL) mešana je na 100°C preko noći. Rastvor je hlađen do sobne temperature i reakciona smeša je podeljena između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) i ostatak je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je tretiran sa TFA na sobnoj temperaturi preko noći. Višak TFA je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata (50 mL) i natrijum bikarbonata (50 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/EtOAc, 1/10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 133, 20 mg, 12% prinos u dva koraka) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.09 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.06 Hz, 6 H): MS 361 [M H].
Postupak U
Primer 134: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-etoksi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
[0618]
[0619] U 0°C rastvor metil 5-amino-2-metilbenzoata (6.25 g, 37.8 mmol) u H2SO4(10 mL) i H2O (160 mL) dodat je NaNO2(vodeni rastvor, 3.78 N, 10 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 minuta. Posle 10 minuta, smeša je dodata u refluksujući rastvor CuSO4(1 N, 100 mL) i refluksovana u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 200 mL). Organski slojevi su isprani sa H2O (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da bi se dobio metil 5-hidroksi-2-metilbenzoat (134a, 4.2 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0620] U smešu metil 5-hidroksi-2-metilbenzoata (134a, 0.600 g, 3.63 mmol) i etil jodida (1.13 g, 7.26 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je K2CO3(1.00 g, 7.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (25 mL) i H2O (10 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa NaOH (2 N, 5 mL), H2O (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 5-etoksi-2-metilbenzoat (134b, 0.7 g, 99%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0621] U rastvor metil 5-etoksi-2-metilbenzoata (134b, 0.700 g, 3.61 mmol) u CCl4(12 mL) dodat je BPO (18.0 mg, 0.0720 mmol) i NBS (0.706 g, 3.97 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 12 časova pod atmosferom N2. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(10 mL) i fiziološkim rastvorom (3 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa NaHCO3(2 N, 10 mL), H2O (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da bi se dobio metil 2-(bromometil)-5-etoksibenzoat (134c, 0.85 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0622] U rastvor metil 2-(bromometil)-5-etoksibenzoata (134c, 0.636 g, 2.33 mmol) i 3-(aminometil)- 4,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (Jedinjenje V, 0.390 g, 2.56 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je TEA (0.258 g, 2.56 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (CH2Cl2/MeOH =20:1) i zatim rekristalizovan iz MeOH (15 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 134, 32.6 mg, 4.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.24-7.14 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09-4.07 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43-1.40 (t, 3H); MS 313.0 [M 1].
Postupak V
Primer 217: 8-Hloro-2-(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin- 1-on
[0623]
[0624] Smeša metil estra 2-hloro-6-jodo-3-metoksi-benzoeve kiseline (217a, 8.1 g, 24.8 mmol), terc-butil cijanoacetata (7.0 g, 49.6 mmol), Cul (0.47 g, 2.48 mmol), i Cs2CO3(12.1 g, 37.2 mmol) mešana je u 82.7 mL DMSO. Reakciona smeša je degazirana 3 puta i zagrevana u uljanom kupatilu na 120°C preko noći da bi se dobio 217b. Reakcija je hlađena do sobne temperature; dodat je metil jodid (3.59 g, 24.8 mmol), mešan na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodato 300 mL H2O, ekstrahovana je sa EtOAc (300 mL, zatim 2x150 mL). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa 30% EtOAc/heptanom da bi se dobio metil 6-(1-(terc-butoksi)-2-cijano-1-oksopropan- 2-il)-2-hloro-3-metoksibenzoat, 217c, kao crveno ulje (2.75 g, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 1.49 (s, 9 H).
[0625] U rastvor 217c (2.66 g, 7.52 mmol) u 20 mL DCM dodato je 20 mL TFA. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu je dodato 50 mL H2O, slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, organski slojevi su spojeni, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni sa 20% EtOAc/heptanima da bi se dobio metil 2-hloro-6-(1-cijanoetil)-3-metoksibenzoat, 217d, kao bezbojno ulje (300 mg, 15.7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.89 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=7.21 Hz, 3 H).
[0626] Estar 217d (0.35 g, 1.4 mmol) i kobalt (II) hlorid heksahidrat (0.98 g, 4.1 mmol) su rastvoreni u 15 mL MeOH, i ljubičasti rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. U porcijama je dodavan NaBH4(0.26 g, 6.9 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zagrevana na 50°C u trajanju od 36 časova. Rastvarač je isparavan, u ostatak je dodata H2O 50 mL i EtOAc 50 mL, podešena je pH do 3-4 laganim dodavanjem koncentrovane HCl, izvršena je ultrazvučna obrada da bi se osiguralo da je sva neorganska so rastvorena, i vodeni sloj je podešen do pH 8-9 pomoću 30% KOH i ekstrahovan sa EtOAc 3 x 75 mL. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani, prečišćeni pomoću hromatografije na koloni sa 30% EtOAc/heptanom da bi se dobio 8-Hloro-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, 217e, kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 62% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.51 (dt, J=12.41, 3.88 Hz, 1 H) 3.16 (ddd, J=12.56, 6.14, 4.40 Hz, 1 H) 2.93 -3.04 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
[0627] U smešu 217e (50 mg, 0.22 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 61 mg, 0.23 mmol) u 3 mL dioksana dodat je KHMDS u THF (1.0 M, 0.55 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa, i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana i dodato je 20 mL H2O. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc 3 x 20 mL, zatim koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni sa 100% EtOAc da bi se dobio 2-((2-(Benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-8-hloro-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on, 217f, kao bela čvrsta supstanca (94 mg, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 5.37 - 5.50 (m, 2 H) 4.97 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.30 (dd, J=12.72, 4.16 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=12.72, 6.11 Hz, 1 H) 2.76 (td, J=6.54, 4.28 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
[0628] U 217f (90 mg, 0.2 mmol) dodato je 1 mL TFA, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Višak TFA je uklonjen pompću sniženog pritiska. U ostatak je dodato 1 mL MeOH, i rastvor je neutralizovan sa 1.5 mL 7N NH3u MeOH. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje Primera 217 kao bela čvrsta supstanca (56 mg, 77%).<1>H NMR (700 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 11.54 (br. s., 1 H) 7.23 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 4.64 (d, J=13.86 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=13.65 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=12.87, 3.85 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=12.98, 5.50 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=11.00, 5.72 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.06 (d, J=6.82 Hz, 3 H); MS: 361 [M 1] Postupak W
Primer 145: 8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-4,4-difluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on
[0629]
[0630] U rastvor Jedinjenja R (0.0370 g, 0.149 mmol) u DMF (4.0 mL) u ledenom kupatilu dodat je kalijum t-butoksid (1.0M u THF, 0.145 mL, 0.145 mmol). Posle 5 minuta, dodato je Jedinjenje Z (0.0421 g, 0.161 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 0.5 časova u ledenom kupatilu. Reakcija je zakišeljena sa AcOH (1 kap), razblažena etil acetatom, isprana vodom (2Xs) i fiziološkim rastvorom, i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno ulje je prečišćeno na silika gelu (Biotage SNAP, 10g, gradijent od 0-50% etil acetata u heptanu) da bi se dobio 145a (0.059 g, 84%) kao bistro ulje koje usled stajanja očvršćava.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.51 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, J=11.62 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS 473 [M H]<+>.
[0631] U rastvor 145a (0.057 g, 0.12 mmol) u sirćetnoj kiselini (2.0 mL) dodat je kalijum jodid (0.062 g, 0.37 mmol). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodata tiourea (0.018 g, 0.24 mmol) da bi se sakupio benzil jodid. Posle dodatnih 20 minuta na 50°C, potrošen je benzil jodid. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i dodata je voda (10 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtration, ispran vodom, i sušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz Primera 145 (0.042 g, 91%) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (t, J=12.17 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS 383 [M H]<+>.
Postupak X
Primer 293: 5-bromo-8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0632]
[0633] Rastvor metil 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoata (29.0 g, 106 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (42.0 mL, 317 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) mešan je na 110°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (300mL) i vode (300mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (2 x 300mL) i fiziološkim rastvorom (1 x300mL), koncentrovana do sušenja u prisustvi silika gela, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0-80% etil acetata u heptanu) da bi se dobio 7-bromo-5-nitro-1H-isochromen-1-on (293a, 9.62 g, 32% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.76 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=6.11 Hz, 1 H). MS: 269 [M+1]
[0634] Hermetički zatvorena epruveta koja sadrži 7-bromo-5-nitro-1H-izohromen-1-on (293a, 9.20 g, 34.1 mmol) i 7 N rastvor amonijaka u metanolu (100 mL) mešan je na 60°C preko noći. Posle hlađenja u ledenom kupatilu, dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran hladnim metanolom, i sušen na vazduhu da bi se dobio 7-bromo-5-nitroizohinolin-1(2H)-on (293b, 7.6 g, 83% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br. s., 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 2 H), 7.48 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H). MS: 267/269 [M-1].
[0635] Smeša 7-bromo-5-nitroizohinolin-1(2H)-ona (293b, 4.00 g, 14.9 mmol), 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazola (2.17 g, 22.3 mmol), paladijum acetata (334 mg, 1.49 mmol), CatacXiumA (butil di-1-adamantilfosfina) (1.10 g, 2.97 mmol), i kalijum acetata (7.30 g, 74.3 mmol) u 2-metil-2-butanolu (100 mL) je degazirana sa azotom, i zagrevana na 120°C u hermetički zatvorenoj epruveti preko noći. Psole hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (300mL) i vode (300mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (1 x 300mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana do sušenja, i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 0%-10% metanola u etil acetatu), dajući 7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-nitroizohinolin-1(2H)-on (293c, 2.55 g, 60% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 2 H), 7.55 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). MS: 284 [M-1].
[0636] Rastvor 7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-nitroizohinolin-1(2H)-ona (293c, 1.0 g, 3.5 mmol) i Raney nikla (6 g) u izopropanolu (60 mL) u hermetički zatvorenoj epruveti je zagrevan na 110-120°C u trajanju od tri dana. Šesnaest serija od 1 g (16 g 293c ukupno) pripremljeno je pomoću ovog postupka, i zatim kombinovano za prečišćavanje. Kombinovani rastvori su hlađeni do sobne temperature i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom do -30 mL, izazivajući formiranje taloga. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293d, 4.0 g, 26% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Prvi filter kolač koji sadrži Raney nikl je rastvoren u metanolu/dihlorometanu (1:1, 400 mL x 4), mešan u trajanju od 30 minuta, filtriran, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila druga serija 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293d, 8.0 g, 54% prinos) kao siva čvrsta supstanca.
[0637] N-jodosukcinimid (5.27 g, 23.43 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293d, 5.5 g, 21.3 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (400 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od tri dana. Zatim je dodata druga porcija N-jodosukcinimida (2.6 g, 12.7 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonila sirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u metanolu (200 mL), koncentrovan do sušenja, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 1:1 do 1:2 petrol etrom/etil acetatom i zatim sa 100:1 do 50:1 dihlorometana/ metanola), da bi se dobio 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293e, 5.0 g, 60% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0638] Dve serije 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jodo-3,4-dihidroizo-hinolin-1(2H)-ona (293e, 2.5 g/6.5 mmol svaka serija, 5.0 g/13 mmol total) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 mL svaka serija) su tretirane sa sulfuril hloridom (1 g, 75 mmol svaka serija), ukapavanjem na 20-25°C. Smeše su mešane u trajanju od 2 časa, zatim su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se uklonile ispraljive materije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10:1 dihlorometan/ metanol) da bi se dobio 5-amino-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jodo-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on (293f, 5.5 g, 90% čistoća, 90% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0639] Dve serije su pripremljene pomoću sledećeg postupka: Smeša 5-amino-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293f, 2.9 g, 6.9 mmol svaka serija) i paladijuma na uglju (2.9 g) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (29 mL) i metanolu (290 mL) je mešana pod balonom vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. Spojene reakcione smeše su filtrirane kroz celit, i filter traka je isprana metanolom (300 mL). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10:1 dihlorometanom/ metanolom) dajući 5-amino-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293g, 3.6 g, 65% kombinovani prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). MS: 292 [M+1].
[0640] U rastvor 5-amino-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293g, 300 mg, 1.03 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) ohlađen u ledenomvodenom kupatilu dodat je 40% vodeni rastvor bromovodonične kiseline (6.86 g, 33.93 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od tri časa, i zatim ponovo hlađena do 0°C. Dodat je bakar (I) bromid (295 mg, 2.06 mmol), a zatim natrijum nitrit (78 mg, 1.13 mmol), i dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od dva časa. Smeša je neutralizovana sa čvrstim natrijum hidroksidom i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 5-bromo-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293h, 60 mg, 16.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0641] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 18 mg, 0.45 mmol) je dodat u ledenim kupatilom ohlađeni rastvor 5-bromo-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293h, 80 mg, 0.225 mmol) u anhidrovanom N,Ndimetilformamidu (15 mL), i dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Dodat je čvrsti 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 59 mg, 0.225 mmol) i mešanje je nastavljeno na 0°C u trajanju od jednog časa. Dok je bila još uvek hladna, reakcija je ugašena vodom (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (5 x 50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 1:1 petrol etrom/etil acetatom) da bi se dobio 2-{[2-(benziloksi)- 4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin- 1(2H)-on (293i, 76 mg, 58% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0642] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293i, 76 mg, 0.13 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je hlađen u ledenom-vodenom kupatilu. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (6 mL) i smeša je mešana i ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Posle uklanjanja isparljivih materija pod vakuumom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10:1 dihlorometanom/metanolom) da bi se dobio 5-bromo-8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]- 7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 293, 56.9 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHZ, Metanol-d4): δ 7.79 (s, 1H), 6.10 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS: 492 [M 1].
[0643] Dodatna jedinjenja pronalaska su pripremljena modifikacijama postupaka koji su ovde ilustrovani. Pripremljena izabrana jedinjenja i odgovarajući podaci karakterizacije su predstavljeni u Tabeli 1 i Tabeli 2 u daljem tekstu.
Tabela 1
Tabela 2
Biološke analize i podaci
Prečišćavanje WT i mutantnog EZH2 Y641N
[0644] WT i mutantni EZH2 su prečišćeni upotrebom istog postupka. Geni za EZH2, EED, SUZ12, i RBBP4 proteine su klonirani u pBacPAK9 vektore (Clontech). RBBP4 je FLAG obeležen na N-terminalnom kraju. Baculovirusna ekspresija ovih proteina je korišćena za koinfekciju SF9 ćelija insekata. Peleti ćelija insekata su lizirani u puferu koji sadrži 25mM Tris pH8.0, 300mM NaCl, 0. 5mM TCEP, kompetnog inhibitora proteaze bez EDTA (Roche), 0.1% NP-40. Supernatant iz lizata je inkubiran sa FLAG® M2 smolom antitela (Sigma). Smola je isprana na hromatografskoj koloni i eluirana sa 0.2 mg/ml FLAG peptida. Eluirana supstanca je inkubirana sa „omnicleave“ nukleazama (Epicentre Technologies) na 4°C preko noći, zatim koncentrovana i sipana na SupeRdex 200 (GE Healthcare) koloni. SupeRdex 200 kolona je eluirana sa 25mM Tris pH8.0, 150mM NaCl, 0.5mM TCEP. Frakcije koje sadrže PRC2 kompleks su sakupljene.
Protokol analize nukleozoma:
[0645] Isti protokol je korišćen za analize divljeg tipa i mutantnog EZH2 Y6412N.
A. Pripreme jedinjenja
1. Pripremiti 10 mM stok rastvore u 100 % DMSO od čvrstog materijala
2. Serijski razblažiti 10 mM stokove jedinjenja 2 ili 3-puta u 100% DMSO da bi se dobila jedinjenja za odgovor na dozu od 11 tačaka
B. Priprema reagensa
1. Pripremiti 1x pufer za analizu koji sadrži 100 mM Tris pH 8.5, 4 mM DTT i 0.01% Tween-20
2. Razblažiti prečišćene HeLA oligonukleozome i rekombinantni histon H1 (New England Biolabs) u puferu za analizu do 1.67x.
3. Razblažiti PRC24 proteinski kompleks (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) do 3.5x u puferu za analizu
4. Pripremiti 10x<3>H SAM rastvor u puferu za analizu upotrebom 0.94 µCi/komorici radioaktivnog SAM (Perkin Elmer) i dovoljno neobeleženog SAM (Sigma) za krajnju koncentraciju od 1.5 µM.
5. Razblažiti TCA do 20% u DI vodi
C. Reakcija enzima
1. Uslovi krajnje reakcije su PRC24-proteinski kompleks u 4 nM kada se koristi WT EZH2ili 6 nM kada se koristi Y641N mutantni EZH2, 1.5 µM SAM, 25 µg/mL oligonukleozomi, 50 nM rH1 u 50 µl reakcionoj zapremini.
2. Dodati 1 µl razblaženog jedinjenja u ploču za analizu (96-komorne polipropilenske ploče sa dnom oblika slova V) ili 1 µl DMSO za kontrolne komorice.
3. Dodati 30 µl nukleozoma u ploču za analizu
4. Dodati 14 µl WT ili Y641 N mutantnog PRC24 proteinskog kompleksa u ploču za analizu 5. Dodati 5 µl<3>H SAM da bi se započela reakcija.
6. Zaustaviti reakciju posle 60 minuta uz dodavanje 100 µl 20% TCA
7. Prebaciti 150 µl ugašene reakcije u pripremljenu filter-ploču (Millipore #MSIPN4B10) 8. Primeniti vakuum na filter-ploču da bi se reakciona mešavina izfiltrirala kroz membranu.
9. Isprati filter-ploču sa 5x200 µl PBS, blot sušiti i sušiti u peći u trajanju od 30 minuta 10. Dodati 50 µl microscint-20 scintilacione tečnosti (Perkin Elmer) u svaku komoricu, čekati 30 minuta i brojati na tečnom scintilacionom uređaju za brojanje.
D. Analiza podataka
1. Vrednosti IC50su određene aproksimacijom podataka sa 4-parametarskom IC50jednačinom upotrebom vlasničkog softvera za aproksimaciju krive.
Priprema HeLA oligonukleozoma:
Reagensi
[0646]
- Ćelijski talog: 15L HeLa S3 (Accelgen) 6L HeLa S3 (interni)
- Mnaza (Worthington Biochemicals)
Oprema
[0647]
- SW-28 Rotor
- Dounce homogenizator/ B tučak
Puferi
[0648]
- Liza: 20 mM Hepes pH 7.5, 0.25M saharoza, 3 mM MgCl2, 0.5% Nonidet P-40, 0.5 mM TCEP, 1 tableta Roche proteaze
- B: 20 mM Hepes pH7.5, 3 mM MgCl2, 0.5mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 1 tableta Roche proteaze
- MSB: 20 mM Hepes pH7.5, 0.4 M NaCl, 1 mM EDTA, 5% zapr./zapr. glicerol, 0.5 mM TCEP, 0.2mM PMSF
- LSB: 20 mM Hepes pH7.5, 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5mM TCEP, 0.2 mM PMSF
- NG: 20 mM Hepes pH7.5, 1 mM EDTA, 0.4m NaCl, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
- Čuvanje: 20 mM Hepes pH7.5, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
Protokol
[0649]
A. Jedra
1. Resuspendovati ∼10L taloga u 2x40 mL lize upotrebom Dounce homogenizatora
2. Centrifugirati 3000xg 15’
3. Ponoviti još 2 puta
4. Resuspendovati talog u 2x40 mL B
5. Centrifugirati 3000xg 15’
B. Resuspenzija jedara
1. Resuspendovati talog u 2x40 mL MSB. Centrifugirati 5000xg 20’
2. Resuspendovati talog u 2x15 mL HSB
3. Sakupiti i homogenizovati sa 40 udara za razlaganje DNK
4. Taložiti 10000xg 20’
5. Dijalizirati O/N 4°C u LSB osim za seriju A koja je dijalizirala LSB na 50nM NaCl u trajanju od 3 časa
C. Digestija Mnaze
Test digestije Mnaze (200ul)
1. Zagrevati do 37°C u trajanju od 5’
2. Dodati CaCl2u 3µM i dodati 10U Mnaze
3. 37°C 30’ uzimajući 25µL uzorka na svakih 5’
4. obraditi reakciju sa 1 µL 0.5M EDTA, 40 µL H2O, 15 µL 10% SDS, 10 µL 5M NaCl, i 100 µL fenolhloroforma vorteksovanjem posle svakog dodavanja
5. Centrifugirati 5’ 13k
6. Propustiti 5 µL vodene faze na 1% agaroznom gelu
7. Trajanje je ono koje omogućava proizvodnju ∼2kb fragmenata
8. Izabrati 15’ za A & B i 20’ za C & D za povećanje razmere
Dodati NaCl do 0.6M
D. Gradijent saharoze 1
1. Sipati 6x 34 mL gradijenta od 5 do 35% saharoze u NG upotrebom AKTA prečišćivača u 38.5 mL polialomerskim epruvetama
2. Dovesti∼4.0mL na vrh digestiranog MN1
3. Centrifugirati 26k 16 časova 4°C
4. Uzeti 2 mL frakcije sa vrha
5. Propustiti na Page gelu
6. dijalizirati frakcije 7-140/N 4°C u 4L LSB osim serije D koja je imala 2x 2 časa
7. Ponoviti 3X
E. Finalno
1. Sakupiti sve i koncentrovati u Amicon (donekle mutan)
2. Dodati 10% glicerola
3. Centrifugirati 5K 15’
4. 1.8 mg/mL u 80 mL za ukupno 144mg
Biološka aktivnost
[0650] Biološka aktivnost izabranih uzoraka u analizi EZH2 nukleozoma je data u Tabeli 3. podaci su prikazani kao IC50vrednosti divljeg tipa EZH2 i mutantnog Y641 N EZH2 (µM).
Tabela 3

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II-A):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R<1>je C1-C4alkil ili halo; R<2>je 5-6 –člani heteroaril izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>; R<3>je H; R<4>je H ili halo; m je 0 i R<5>je odsutan; svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 -člani heterociklil, fenil ili 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i Y je H.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je hloro.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R<2>je 5-6 -člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila ili triazolila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 do 3 R<32>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -CH3i -CH2CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što R<4>je halo.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 5-bromo-8-hloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta kod subjekta.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što abnormalni ćelijski rast je kancer.
  10. 10. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antikancerskog sredstva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180103A 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril-fuzionisani laktami RS56815B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261740596P 2012-12-21 2012-12-21
PCT/IB2013/060682 WO2014097041A1 (en) 2012-12-21 2013-12-05 Aryl and heteroaryl fused lactams
EP13817739.9A EP2935238B1 (en) 2012-12-21 2013-12-05 Aryl and heteroaryl fused lactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56815B1 true RS56815B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=49917684

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200917A RS60582B9 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril kondenzovani laktami
RS20180103A RS56815B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril-fuzionisani laktami

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200917A RS60582B9 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril kondenzovani laktami

Country Status (46)

Country Link
US (3) US9040515B2 (sr)
EP (2) EP3339303B9 (sr)
JP (1) JP5909308B2 (sr)
KR (1) KR101712441B1 (sr)
CN (1) CN104870435B (sr)
AP (1) AP2015008574A0 (sr)
AR (1) AR094174A1 (sr)
AU (1) AU2013365908C1 (sr)
BR (1) BR112015014678B1 (sr)
CA (1) CA2893339C (sr)
CL (1) CL2015001733A1 (sr)
CR (2) CR20200273A (sr)
CU (1) CU24414B1 (sr)
CY (2) CY1119883T1 (sr)
DK (2) DK2935238T3 (sr)
DO (1) DOP2015000157A (sr)
EA (1) EA028317B1 (sr)
EC (1) ECSP15031579A (sr)
ES (2) ES2658974T3 (sr)
GE (1) GEP201706718B (sr)
GT (1) GT201500190A (sr)
HR (2) HRP20180060T1 (sr)
HU (2) HUE050009T2 (sr)
IL (1) IL239520B (sr)
LT (2) LT3339303T (sr)
MA (1) MA38175B1 (sr)
MD (1) MD4664C9 (sr)
ME (2) ME03793B (sr)
MX (2) MX2015008058A (sr)
MY (2) MY192259A (sr)
NO (1) NO2961649T3 (sr)
NZ (1) NZ708801A (sr)
PE (1) PE20151090A1 (sr)
PH (1) PH12015501367B1 (sr)
PL (2) PL3339303T3 (sr)
PT (2) PT3339303T (sr)
RS (2) RS60582B9 (sr)
SG (1) SG11201504076XA (sr)
SI (2) SI3339303T1 (sr)
TN (1) TN2015000281A1 (sr)
TR (1) TR201802791T4 (sr)
TW (1) TWI546293B (sr)
UA (1) UA111305C2 (sr)
UY (2) UY38712A (sr)
WO (1) WO2014097041A1 (sr)
ZA (1) ZA201504437B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2013216721B2 (en) 2012-02-10 2017-09-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102788773B1 (ko) 2012-12-21 2025-03-28 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
DK3157915T3 (en) * 2014-06-17 2019-04-23 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
WO2015193768A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
US20170334891A1 (en) * 2014-10-28 2017-11-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US20180271857A1 (en) 2014-12-23 2018-09-27 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CR20170418A (es) * 2015-03-27 2017-11-09 Syngenta Participations Ag Derivados heterobicíclicos microbicidas
TW201708210A (zh) * 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
TW201718598A (zh) * 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
ES2760510T3 (es) 2015-11-19 2020-05-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de benzofurano, método de preparación del mismo y uso del mismo en medicina
BR112018072740A2 (pt) * 2016-05-05 2019-02-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. realçador de inibidores de homólogo 2 de zeste
CN109843870A (zh) 2016-10-19 2019-06-04 星座制药公司 Ezh2抑制剂的合成
US20200262813A1 (en) * 2016-11-11 2020-08-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 1,5,7-trisubstituted isoquinoline derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
MX386586B (es) 2017-05-18 2025-03-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co Cristal de base libre de derivados benzofurano y método de preparación.
CN109937041B (zh) 2017-05-18 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
RU2754131C1 (ru) 2017-11-14 2021-08-27 Пфайзер Инк. Комбинированная терапия ингибитором ezh2
FI4043466T3 (fi) 2018-01-31 2024-10-30 Mirati Therapeutics Inc Prc2:n estäjiä
EP3813784B1 (en) * 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
EP3870173A4 (en) * 2018-10-24 2022-06-22 Vanderbilt University WDR5 INHIBITORS AND MODULATORS
CN111320582A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
KR102689665B1 (ko) * 2019-02-19 2024-07-31 한미약품 주식회사 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
EP3959214A1 (en) 2019-04-22 2022-03-02 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
JP7541538B2 (ja) 2019-06-05 2024-08-28 ミラティ セラピューティクス，インク． 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体
KR102386403B1 (ko) * 2020-08-13 2022-04-15 한미약품 주식회사 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도
UA129557C2 (uk) 2020-08-13 2025-05-28 Ханмі Фармасьютікал Ко., Лтд. Похідні діоксолоізохінолінону та їх застосування
WO2022179584A1 (zh) * 2021-02-26 2022-09-01 南京药石科技股份有限公司 新型ezh2抑制剂及其用途
CN120476107A (zh) 2022-12-15 2025-08-12 先正达农作物保护股份公司 可用作杀有害生物剂的新型的二环-甲酰胺化合物
CN118978498B (zh) * 2024-10-22 2025-04-01 浙江雅辰药物科技股份有限公司 一种5-羟甲基四氢呋喃-3-醇的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846412A (en) 1971-03-18 1974-11-05 Lepetit Spa Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007022280A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2011103016A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
WO2011140325A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indazoles
US8637509B2 (en) 2010-05-07 2014-01-28 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
SG185431A1 (en) 2010-05-07 2012-12-28 Glaxosmithkline Llc Indoles
KR102511807B1 (ko) 2010-09-10 2023-03-20 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3323820B1 (en) * 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TW201733984A (zh) * 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
EP2760452A4 (en) 2011-09-30 2015-04-01 Glaxosmithkline Llc METHOD FOR TREATING CARCINOMA
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20150239842A1 (en) 2012-09-28 2015-08-27 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
KR102788773B1 (ko) 2012-12-21 2025-03-28 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
CA2894765A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
SMT201800230T1 (it) 2012-12-21 2018-07-17 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi e loro indicazioni
EA026687B1 (ru) 2012-12-21 2017-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пептиды в качестве агонистов окситоцина
ME02400B (me) 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
FR3000059A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Saint Gobain Placo Composition pour plaques de platre et produits obtenus
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
LT2935222T (lt) 2012-12-21 2018-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 slopikliai ir jų panaudojimas
DK3157915T3 (en) 2014-06-17 2019-04-23 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO2961649T3 (sr) 2018-02-17
CR20150279A (es) 2015-09-03
EP2935238A1 (en) 2015-10-28
SI2935238T1 (en) 2018-04-30
TN2015000281A1 (fr) 2016-10-03
DK2935238T3 (en) 2018-01-22
ECSP15031579A (es) 2017-08-31
EA201590879A1 (ru) 2015-12-30
WO2014097041A1 (en) 2014-06-26
IL239520A0 (en) 2015-08-31
UY38712A (es) 2020-06-30
EA028317B1 (ru) 2017-11-30
HK1208866A1 (en) 2016-03-18
EP3339303B9 (en) 2021-07-21
HRP20180060T1 (hr) 2018-02-23
ZA201504437B (en) 2016-07-27
MA38175A1 (fr) 2018-08-31
US10246433B2 (en) 2019-04-02
TWI546293B (zh) 2016-08-21
GT201500190A (es) 2016-01-21
CL2015001733A1 (es) 2015-10-23
HUE038238T2 (hu) 2018-10-29
MX2020002924A (es) 2020-07-22
UA111305C2 (uk) 2016-04-11
ES2808987T9 (es) 2021-11-29
ME02980B (me) 2018-10-20
PT2935238T (pt) 2018-02-09
SG11201504076XA (en) 2015-06-29
CA2893339A1 (en) 2014-06-26
EP2935238B1 (en) 2017-12-27
ME03793B (me) 2021-04-20
PH12015501367A1 (en) 2015-09-02
MY176307A (en) 2020-07-28
CY1119883T1 (el) 2018-06-27
NZ708801A (en) 2018-08-31
PL2935238T3 (pl) 2018-05-30
CA2893339C (en) 2017-06-13
AU2013365908C1 (en) 2018-01-25
CU20150062A7 (es) 2015-11-27
AU2013365908A1 (en) 2015-06-11
LT2935238T (lt) 2018-02-26
US20170233368A1 (en) 2017-08-17
UY35225A (es) 2014-07-31
MX2015008058A (es) 2015-10-30
CU24414B1 (es) 2019-05-03
AP2015008574A0 (en) 2015-07-31
BR112015014678B1 (pt) 2021-12-07
IL239520B (en) 2018-05-31
ES2658974T3 (es) 2018-03-13
CN104870435B (zh) 2016-12-07
PH12015501367B1 (en) 2018-08-03
JP5909308B2 (ja) 2016-04-26
US9040515B2 (en) 2015-05-26
AR094174A1 (es) 2015-07-15
PT3339303T (pt) 2020-07-30
MA38175B1 (fr) 2018-11-30
US20150175572A1 (en) 2015-06-25
HUE050009T2 (hu) 2020-11-30
ES2808987T3 (es) 2021-03-02
TR201802791T4 (tr) 2018-03-21
PE20151090A1 (es) 2015-08-07
RS60582B9 (sr) 2021-09-30
SI3339303T1 (sl) 2020-09-30
EP3339303B1 (en) 2020-06-24
RS60582B1 (sr) 2020-08-31
DK3339303T3 (da) 2020-08-10
CN104870435A (zh) 2015-08-26
US20140179667A1 (en) 2014-06-26
AU2013365908B2 (en) 2017-07-20
TW201446753A (zh) 2014-12-16
PL3339303T3 (pl) 2021-01-25
KR101712441B1 (ko) 2017-03-07
CY1123237T1 (el) 2021-10-29
BR112015014678A2 (pt) 2017-07-11
MD4664C9 (ro) 2020-07-31
MD4664B1 (ro) 2019-12-31
HRP20201194T2 (hr) 2021-09-17
DOP2015000157A (es) 2015-11-30
GEP201706718B (en) 2017-08-10
HRP20201194T1 (hr) 2020-11-13
KR20150100823A (ko) 2015-09-02
MD20150052A2 (ro) 2015-12-31
EP3339303A1 (en) 2018-06-27
LT3339303T (lt) 2020-09-10
JP2016507497A (ja) 2016-03-10
CR20200273A (es) 2020-09-23
MY192259A (en) 2022-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2935238T3 (en) ARYL- AND HETEROARYL-Fused LACTAMES
DK3157915T3 (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
EP2900653A1 (en) Benzamide and heterobenzamide compounds
RS55814B1 (sr) Derivati makrociklina za tretman proliferativnih bolesti
WO2015193768A1 (en) Aryl fused lactams as ezh2 modulators
HK1208866B (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
HK1240585B (zh) 被取代的二氢异喹啉酮化合物